3rd_SS2010_ebook

ÅËËÇÍÉÊÇ ÅÔÁÉÑÅÉÁ ÁÈÇÑÏÓÊËÇÑÙÓÇÓ

3ï Èåñéíü Ó÷ïëåßï 2010 ÁèçñïóêëÞñùóç - ÊáñäéáããåéáêÞ Íüóïò: áðü ôçí Ðáèïöõóéïëïãßá óôçí ÊëéíéêÞ ÐñÜîç

ÁèçñïóêëÞñùóç êáé ÁñôçñéáêÞ ÕðÝñôáóç

1 - 3 Éïõëßïõ 2010 Îåíïäï÷åßï Stratos Vassilikos, ÁèÞíá

Ðñüãñáììá - Êåßìåíá Ïìéëéþí

ΟΡΓΑΝΩΣΗ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ. / Φαξ: 210 7210055 E-mail: info@atherosclerosis-gr.org Web site: www.atherosclerosis-gr.org ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γενικός Γραμματέας: Ειδικός Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη:

Μ. Ελισάφ Β. Άθυρος Η. Χειμώνας Δ. Παναγιωτάκος Ε. Μπιλιανού Ε. Γανωτάκης Α. Καραγιάννης Γ. Κολοβού Β. Νικολάου Χ. Πίτσαβος Α. Τσελέπης

ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Τόπος - Ημερομηνίες διεξαγωγής 1 - 3 Ιουλίου 2010, Ξενοδοχείο Stratos Vassilikos - Αθήνα Εγγραφές Η παρακολούθηση του Θερινού Σχολείου είναι δωρεάν και υποχρεωτική για όλους τους συμμετέχοντες καθ’ όλη τη διάρκεια του. Η εγγραφή περιλαμβάνει: • • •

Παρακολούθηση της επιστημονικής εκδήλωσης Καφέ - Γεύματα Συνεδριακό Υλικό - Πιστοποιητικό παρακολούθησης

Γραμματεία EVENT MAKERS ΕΠΕ Κ. Παλαιολόγου 14, 171 21 Ν. Σμύρνη Τηλ.: 210 9311004-6 (εσωτ. 209) Φαξ: 210 9370207-8 E-mail: chgastounioti@eventmakers.gr, congress@eventmakers.gr Summer School is endorsed by the European Atherosclerosis Society

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Αγαπητοί Συνάδελφοι, Ως Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχω την τιμή και τη χαρά να σας προσκαλέσω στο 3ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., που θα πραγματοποιηθεί στο Ξενοδοχείο Stratos Vassilikos από την 1 έως τις 3 Ιουλίου 2010. Το Θερινό Σχολείο αποτελεί μέρος της προσπάθειας που καταβάλει η Ε.Ε.Α. για την επιστημονική κατάρτιση των νέων συναδέλφων, σε όλο το φάσμα της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου που εκτείνεται από την παθοφυσιολογία μέχρι την κλινική πράξη. Με βασική αρχή «Από την ιατρική βασισμένη στις αποδείξεις, στις κατευθυντήριες οδηγίες και στην κλινική πράξη», καταρτίσαμε ένα επιστημονικό πρόγραμμα που φέτος επικεντρώνεται στην αρτηριακή υπέρταση. Το πρόγραμμα περιλαμβάνει κλινικά φροντιστήρια, διαλέξεις και συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive), για την καλύτερη αφομοίωση της ύλης. Θα δοθεί ένα βιβλίο προσαρμοσμένο στις ανάγκες σας. Η παρουσία και η ενεργός συμμετοχή σας στο 3ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., είναι στοιχεία που θα οδηγήσουν στην πραγματοποίηση μιας επιτυχημένης εκπαίδευσης σε ένα τόσο ευρύ και σημαντικό θέμα.

Ελισάφ Μωϋσής Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Η σημαντική πρόοδος που συνεχώς συντελείται στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της αθηροσκλήρωσης έχει οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις ως προς τις μεθόδους πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου. Παράλληλα, έχει αναδείξει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου με αποτέλεσμα να είναι σήμερα αναγκαία η σύνθεση και η συμπληρωματική δραστηριότητα επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων προκειμένου να καταστεί δυνατή η πολύπλευρη και ολοκληρωμένη προσέγγιση του επιστημονικού πεδίου της αθηροσκλήρωσης. Με δεδομένο ότι καμία ιατρική ειδικότητα ή μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών στις πανεπιστημιακές σχολές της χώρας μας δεν παρέχει το σύνολο των απαιτούμενων γνώσεων για την κατανόηση και περαιτέρω εμβάθυνση στο επιστημονικό αυτό πεδίο, η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης διοργανώνει ετησίως ένα θερινό σχολείο με θέμα την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. Το σχολείο αυτό παρέχει σε μεταπτυχιακό επίπεδο τις σύγχρονες γνώσεις για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης παρουσιάζονται τα πρόσφατα δεδομένα για την επιδημιολογία, την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Τα μαθήματα διαρκούν 3 συνεχόμενες ημέρες και μπορούν να τα παρακολουθήσουν οι πτυχιούχοι ΑΕΙ ή ΤΕΙ που ασχολούνται ερευνητικά με θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο ή δραστηριοποιούνται επαγγελματικά σε χώρους που σχετίζονται με το παραπάνω θέμα, όπως ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων, διαιτολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμακοποιοί, βιοχημικοί που εργάζονται σε εργαστήρια νοσοκομείων, επιστημονικό προσωπικό φαρμακευτικών εταιρειών, κλπ. Η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε το επίπεδο του θερινού σχολείου να είναι υψηλό. Στα πλαίσια αυτά επιλέγει ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους Έλληνες επιστήμονες που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων, από τη βιοχημεία, τη μοριακή βιολογία, τη διαιτολογία και την επιδημιολογία, μέχρι τις ιατρικές ειδικότητες που καλύπτουν τα γνωστικά αντικείμενα της καρδιολογίας, της λιπιδιολογίας, της υπέρτασης, του σακχαρώδη διαβήτη, κλπ. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εξαιτίας του υψηλού επιπέδου του εκπαιδευτικού προγράμματος, το θερινό σχολείο έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης και διεξάγεται υπό την αιγίδα της, γεγονός που δίνει τη δυνατότητα να συμμετέχουν ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους επιστήμονες από άλλες Ευρωπαϊκές χώρες.

H συμμετοχή των εκπαιδευόμενων Ελλήνων επιστημόνων στο θερινό σχολείο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης είναι μεγάλη και τα οφέλη που αποκομίζουν σημαντικά, γεγονός που αναδεικνύει το θερινό σχολείο ως μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές εκπαιδευτικές δραστηριότητες στη χώρα μας. Αθήνα, Ιούλιος 2010 Εκ μέρους του Προέδρου και των Μελών του Δ.Σ. της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, Ο Συντονιστής του Θερινού Σχολείου Αλέξανδρος Τσελέπης Καθηγητής

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΩΝ

Benetos A.

MD. Phd Professor of Internal Medicine and Geriatrics University of Nancy and Chief of the Geriatric Department, University Hospital of Nancy, France

Mikhailidis DP.

Academic Head of Department, Department of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics), Royal Free Hospital, University College of London, UK

Nilsson P.

MD, Phd, Professor of Clinical Cardiovascular Research, Department of Clinical Sciences Medicine, Lund University, University Hospital, Malmö, Sweden

Parhofer K.

Professor of Endocrinology and Metabolism, Medical Department II – Grosshadern, University of Munich, Germany

Αβραμόπουλος Η.

Ειδικός Παθολόγος, Διαβητολόγος - Υπερτασιολόγος, Υπερτασικό Ιατρείο, Νοσοκομείο "Υγεία"

Ανδρεάδης Ε.

Αναπληρωτής Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών "Ευαγγελισμός"

Αχείμαστος Α.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Γ' Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο "Σωτηρία"

Βαρσαμής Ε.

τ. Διευθυντής της Παθολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου "Αγία Όλγα"

Βέμμος Κ.

Παθολόγος, Υπεύθυνος Μονάδας Οξέων Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων Θεραπευτικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών

Βλαχάκος Δ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Νεφρολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Γανωτάκης Εμμ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Κρήτης

Ελισάφ Μ.

Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Κολοβού Γ.

Ιατρός - Καρδιολόγος, Αναπληρώτρια Διευθύντρια Α' Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

Κοντογιάννη Μ.

Λέκτορας Κλινικής Διατροφής Χαροκοπείου Πανεπιστήμιου

Κώτσης Β.

Λέκτορας Παθολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης

Λυμπερόπουλος Ε.

Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Μακρής Θ.

Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος Νοσοκομείου "Ελ. Βενιζέλου"

Μπιλιανού Ε.

Καρδιολόγος, Διευθύντρια Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Τζάνειο Νοσοκομείο Πειραιά

Νικολάου Β.

Καρδιολόγος, Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Νοσοκομείο Ελληνικός Ερυθρός Σταυρός

Παλέτας Κ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

Παναγιωτάκος Δ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας της Διατροφής Τμήματος Επιστήμης Διαιτολογίας - Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο

Παπαδάκης Ι.

Διευθυντής Παθολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Υπερτασικού Ιατρείου, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου

Παπαδογιάννης Δ.

Καρδιολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής στον τομέα Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Παππάς Σ.

Ιατρός – Παθολόγος, Διευθυντής Γ' Παθολογικού Τμήματος και Διαβητολογικού Κέντρου Γενικού Νοσοκομείου Νίκαιας - Πειραιά

Πίτσαβος Χ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Πιτταράς Α.

Καρδιολόγος, Ειδικός Υπερτασιολόγος, Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Υπέρτασης

Πρωτογέρου Α.

Παθολόγος, Επιστημονικός Συνεργάτης Ιατρείου Υπέρτασης Α' Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Στεργίου Γ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας & Υπέρτασης, Κέντρο Υπέρτασης, Γ’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο "Σωτηρία"

Τζιόμαλος Κ.

Λέκτορας Παθολογίας, Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο "ΑΧΕΠΑ"

Τσιούφης Κ.

Επίκουρος Καθηγητής, Α' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Υπεύθυνος Μονάδας Υπέρτασης, Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών

ΚΕΙΜΕΝΑ ΟΜΙΛΙΩΝ

«Ορισμός και κατάταξη της αρτηριακής υπέρτασης. Η έννοια του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου» Β. ΚΩΤΣΗΣ Λέκτορας Παθολογίας ΑΠΘ Υπεύθυνος ιατρείου Υπέρτασης - 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκη Εισαγωγή Ιστορικά είχε δοθεί μεγαλύτερη έμφαση στην διαστολική αρτηριακή πίεση ως προγνωστικός δείκτης της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Μέχρι και πριν από μερικές δεκαετίες κατά την ταξινόμηση της υπέρτασης οι κατευθυντήριες οδηγίες, δεν θεωρούσαν σημαντική τη συστολική αρτηριακή πίεση και τη μεμονωμένη συστολική υπέρταση. Μάλιστα στο σχεδιασμό των κλινικών μελετών της εποχής κριτήριο επιλογής των ασθενών αποτελούσε η διαστολική αρτηριακή πίεση. Στην πραγματικότητα ένας μεγάλος αριθμός από μελέτες παρατήρησης έχουν αποδείξει ότι η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα παρουσιάζουν γραμμική συσχέτιση με τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Η σχέση αυτή είναι ιδιαίτερα εμφανής για τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, που για αυτό το λόγο έχουν χαρακτηριστεί ως η σημαντικότερη σχετιζόμενη με την υπέρταση επιπλοκή και λιγότερο για τα στεφανιαία επεισόδια.

Θνησιμότητα από ΑΕΕ σε σχέση με την ηλικία και την αρτηριακή πίεση

Τόσο η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σχετίζονται θετικά με την εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας, περιφερικής αρτηριακής νόσου και νεφρικής νόσου τελικού στα

1

δίου. Η υπέρταση θεωρείται ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για μια σειρά από καρδιαγγειακές ασθένειες και η αυξημένη επίπτωση της εμφάνισης υψηλής αρτηριακής πίεσης στον πληθυσμό, μπορεί να εξηγήσει γιατί ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας θεωρεί ότι η υψηλή αρτηριακή πίεση αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως.

Ο Επιπολασμός της Υπέρτασης Αυξάνεται με την Ηλικία Επιπολασμός της Υπέρτασης (%) 80 65,2

70 60 50 40

29,1

30 20 10 0

6,7

20−39

40−59

≥60

Ηλικία Εκτίμηση των μη νοσηλευόμενων ενηλίκων στις ΗΠΑ, 1999−2002 Στοιχεία από το Centers for Disease Control and Prevention Brown. BMJ 2006;332:833−6

Ταξινόμηση της υπέρτασης Η αρτηριακή πίεση έχει κανονική κατανομή στον πληθυσμό. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης έως και τα επίπεδα των 115-110 mmHg για την συστολική και 75-70 mmHg για την διαστολική, αντίστοιχα σχετίζεται με μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

2

Smoothed weighted frequency distribution, median, and 90th percentile of SBP for ages 60 to 74 years, United States, 1960 to 1991

Chobanian, A. V. et al. Hypertension 2003;42:1206-1252

Το γεγονός αυτό καθιστά την λέξη υπέρταση επιστημονικά αμφισβητήσιμη και την ταξινόμηση της, η οποία βασίζεται σε συγκεκριμένες τιμές (διχοτόμηση σε τιμές κάτω και πάνω από 140/80 mmHg) σχετικά αυθαίρετη. Ωστόσο, οι αλλαγές από μια ευρέως γνωστή και αποδεκτή ορολογία μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση, ενώ η χρήση των τιμών 140/80 mmHg απλοποιεί διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις στην καθημερινή πρακτική.

3

Παρατηρήσεις Όταν συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση του ασθενούς εμπίπτουν σε διαφορετικές κατηγορίες, η υψηλότερη κατηγορία πρέπει να χρησιμοποιείται για τον ποσοτικό προσδιορισμό του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Σε ασθενείς ηλικίας >65 ετών η χαμηλή διαστολική αρτηριακή πίεση (π.χ. 60-70 mmHg), πρέπει να θεωρηθεί ως πρόσθετος κίνδυνος. Το ανώτατο και κατώτατο όριο για την υπέρταση (και η ανάγκη θεραπείας) θα πρέπει να θεωρηθούν ευέλικτα με βάση το επίπεδο και το προφίλ του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι Αμερικανοί, στην εθνική επιτροπή κατευθυντήριων οδηγιών τους (JNC 7) σχετικά με υπέρταση, ενώνουν τις ομάδες με την φυσιολογική και υψηλή φυσιολογική αρτηριακή πίεση σε μια ενιαία ομάδα που ονομάζεται προυπέρταση. Αυτό βασίστηκε σε στοιχεία από τη μελέτη Framingham ότι, τέτοια άτομα αναπτύσσουν υπέρταση σε μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση από ό, τι ασθενείς με αρτηριακή πίεση <120/80 mmHg σε όλες τις ηλικίες. Η ESH αποφάσισε να μην χρησιμοποιήσει αυτή την ορολογία για τους εξής λόγους: 1) ακόμη και στη μελέτη Framingham ο κίνδυνος εμφάνισης υπέρτασης ήταν σίγουρα μεγαλύτερος σε άτομα με υψηλή φυσιολογική (130-139/85-89 mmHg) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική αρτηριακή πίεση (120-129/80-84 mmHg) και ως εκ τούτου δεν υπάρχει λόγος να συνενωθούν οι δύο ομάδες 2) ο όρος προυπέρταση εμπεριέχει τον όρο υπέρταση, ο οποίος μπορεί να δημιουργήσει άγχος και αίτημα για περιττές ιατρικές επισκέψεις και εξετάσεις στον ασθενή 3) πιο σημαντικό είναι ίσως το γεγονός ότι η κατηγορία αυτή είναι ετερογενής ιδιαίτερα στις ακραίες τιμές της. Αν και οι αλλαγές στον τρόπο ζωής που συνιστώνται από την JNC 7 για όλα τα προυπερτασικά άτομα μπορεί να αποτελέσει αξιόλογη στρατηγική υγείας στον πληθυσμό, πιθανόν να μην είναι σωστή προσέγγιση για όλα τα άτομα της ομάδας. Ένα ηλικιωμένο άτομο με αρτηριακή πίεση 120/80 mmHg σε καμία περίπτωση δεν χρειάζεται ιατρική παρέμβαση, ενώ αντίθετα ένας ασθενής με αρτηριακή πίεση 135/90 μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο ή με διαβήτη πιθανόν να χρειάζεται φαρμακευτική αγωγή. Συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος •

Δισλιπιδαιμία ή άλλοι μεταβολικοί παράγοντες κινδύνου και υποκλινική βλάβη οργάνων στόχων είναι συχνές σε υπερτασικούς ασθενείς.

•

Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να κατατάσσονται όχι μόνο σε σχέση με ταξινόμηση της αρτηριακής πίεσης, αλλά και από την άποψη του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου,

4

που προκύπτει από τη συνύπαρξη διαφόρων παραγόντων κινδύνου, τη βλάβη των οργάνων στόχων και άλλων συνυπαρχόντων ασθενειών.

•

Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι με τις οποίες μπορεί να εκτιμηθεί ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος με πλεονεκτήματα αλλά και περιορισμούς. Η κατηγοριοποίηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου σε τέσσερις ομάδες κινδύνου τον οποίο προτείνει η ESH έχει το προσόν της απλότητας. Οι τέσσερις ομάδες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι ο χαμηλός, μέτριος, υψηλός, και πολύ υψηλός επιπρόσθετος καρδιαγγειακός κίνδυνος. Ο όρος «επιπρόσθετος κίνδυνος» αναφέρεται στον κίνδυνο, επιπροσθέτως προς τη μέση τιμή.

•

Συνολικός κίνδυνος είναι ο απόλυτος κίνδυνος της εμφάνισης ενός καρδιαγγειακού επεισοδίου μέσα σε 10 χρόνια.

Εκτίμηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου Η εκτίμηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου είναι απλή, ιδίως σε υποομάδες ασθενών, όπως άτομα με 1) μια προγενέστερη διάγνωση των καρδιαγγειακών παθήσεων, 2) ο διαβήτης τύπου ΙΙ, 3) διαβήτη τύπου Ι, και 4) τα άτομα με σοβαρά αυξημένους μεμονωμένους παράγοντες κινδύνου. Σε όλες αυτές τις ομάδες ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι υψηλός. Ωστόσο, μεγάλος αριθμός των υπερτασικών ασθενών δεν ανήκει σε καμία από τις παραπάνω κατηγορίες και η εκτίμηση όσων διατρέχουν υψηλό κίνδυνο απαιτεί τη χρήση μαθηματικών μοντέλων για να εκτιμηθεί ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος. Πολλοί ηλεκτρονικοί μέθοδοι έχουν αναπτυχθεί για την εκτίμηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου, δηλαδή την πιθανότητα εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου τα επόμενα

5

10 χρόνια. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές βασίζονται σε δεδομένα της μελέτης Framingham, τα οποία δεν είναι δυνατόν να εφαρμοστούν σε όλους τους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς λόγω των σημαντικών διαφορών στη συχνότητα των στεφανιαίων και εγκεφαλικών επεισοδίων σε σύγκριση με τον Αμερικανικό πληθυσμό της μελέτης Framingham. Ένα ευρωπαϊκό μοντέλο έχει καταστεί διαθέσιμο με βάση την μεγάλη βάση δεδομένων από τη μελέτη SCORE. Γραφήματα είναι διαθέσιμα για τις χώρες υψηλού και χαμηλού καρδιαγγειακού κινδύνου στην Ευρώπη. Προβαίνουν σε εκτίμηση του κινδύνου θανάτου από καρδιαγγειακή (όχι μόνο στεφανιαία) νόσο. Αυτές είναι διαθέσιμες στην ιστοσελίδα της Ευρωπαϊκής καρδιολογικής εταιρείας (www.escardio.org). Οι κλινικές μεταβλητές που θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου στηρίζονται σε κλασσικούς παράγοντες κινδύνου (δημογραφικά, ανθρωπομετρικά στοιχεία, οικογενειακό ιστορικό πρόωρης καρδιαγγειακής νόσου, η αρτηριακή πίεση, το κάπνισμα, η γλυκόζη και τα λιπιδίων), την ύπαρξη βλαβών σε όργανα-στόχους και τη διάγνωση του διαβήτη. Σημεία που πρέπει να τονιστούν: 1.

Το μεταβολικό σύνδρομο έχει αναφερθεί διότι αποτελεί ένα σύμπλεγμα παραγόντων κινδύνου και συχνά συνδέεται με την υψηλή αρτηριακή πίεση.

2.

Περαιτέρω έμφαση έχει δοθεί στην αναγνώριση βλαβών οργάνων-στόχων, δεδομένου ότι η υπέρταση σχετίζονται με υποκλινική αλλοιώσεις σε διάφορα όργανα μέχρι τελικά την εμφάνιση κλινικής εκδήλωσης της καρδιαγγειακής νόσου

3.

Ο κατάλογος των δεικτών νεφρικής βλάβης έχει επεκταθεί, ώστε να συμπεριλάβει εκτιμήσεις της κάθαρσης κρεατινίνης από τον τύπο Cockroft-Gault ή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης από τον τύπο MDRD

6

4.

Η μικρολευκωματινουρία πλέον θεωρείται ως ένα ουσιαστικό στοιχείο για την εκτίμηση των βλαβών οργάνων-στόχων, διότι η ανίχνευση της είναι εύκολη και σχετικά φθηνή.

5.

Η συγκεντρική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας έχει χαρακτηριστεί ως η καρδιακή παράμετρος που αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

6.

Όποτε είναι δυνατόν γίνεται μέτρηση βλαβών οργάνων-στόχων σε διαφορετικούς ιστούς (π.χ. καρδιά, αγγεία, νεφροί, εγκέφαλος), επειδή βλάβη σε πολλά όργαναστόχους σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση.

7.

Η αυξημένη ταχύτητα κύματος παλμού προστίθεται στον κατάλογο των παραγόντων που επηρεάζουν την πρόγνωση ως πρώιμος δείκτης αρτηριακής σκληρίας των μεγάλων αρτηριών.

8.

Ο δείκτης ΑΒΙ (ankle/brachial BP ratio) <0,9 αποτελεί ένα εύκολο τρόπο αδρής εκτίμησης της περιφερικής αρτηριακής νόσου και όταν είναι χαμηλός προκαλεί αύξηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

9.

Η εκτίμηση των βλαβών οργάνων-στόχων πρέπει να γίνεται και κατά τη διάρκεια της θεραπείας, γιατί η ελάττωση της υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και τη μείωση της πρωτεϊνουρίας εξαιτίας της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

10. Οι αποφάσεις σχετικά με τις στρατηγικές θεραπείας (έναρξη της θεραπείας, η πίεση στόχος μετά από θεραπεία, η χρήση συνδυαστικής θεραπείας, η ανάγκη για χορήγηση στατίνης ή άλλων μη-αντιυπερτασικών φαρμάκων) εξαρτώνται από το αρχικό επίπεδο του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Οδηγίες της Ευρωπαϊκής Υπερτασικής Εταιρίας για την Θεραπεία της Υπέρτασης Απόλυτος κίνδυνος

Χαμηλός

Μέτριος

ΣΑΠ 130–139 ΔΑΠ 85–89

ΣΑΠ 140–179 ΔΑΠ 90–109

Ίσως Όχι παρέμβαση στην φαρμακοθεραπεία αν ΑΠ η ΑΠ παραμένει υψηλή Έναρξη Συχνή φαρμακοθεραπείας παρακολούθηση της αν η ΑΠ παραμένει ΑΠ υψηλή

ΣΑΠ ? 180 ΔΑΠ ? 110 Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Υψηλός

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Πολύ υψηλός

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

Άμεση έναρξη φαρμακοθεραπείας

ESH-ESC Hypertension guidelines. J Hypertens 2003; 21:1011-53

7

Σύγχρονες τεχνικές μέτρησης και παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης ΓΕΩΡΓΙΟΣ Σ. ΣΤΕΡΓΙΟΥ Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας & Υπέρτασης Κέντρο Υπέρτασης, Γ’ Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Νοσοκομείο «Σωτηρία», Αθήνα Τα τελευταία 100 χρόνια η χρήση υδραργυρικού πιεσόμετρου με την ακρόαση των ήχων Korotkov από τον γιατρό θεωρείται μέθοδος αναφοράς για την αξιόπιστη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης. Τέσσερα σημαντικά στοιχεία διαμορφώνουν την εφαρμογή των τεχνικών μέτρησης της αρτηριακής πίεσης στο εγγύς μέλλον.

1.

Τον Οκτώβριο 2009 η επιστημονική επιτροπή European Commission Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR) της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τα υδραργυρικά πιεσόμετρα και τις εναλλακτικές συσκευές (http://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_025.pdf) διατύπωσε τη γνώμη ότι τα υδραργυρικά πιεσόμετρα θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε εξειδικευμένα ερευνητικά κέντρα για την αξιολόγηση νέων συσκευών μέτρησης της αρτηριακής πίεσης.

2.

Στην κλινική πράξη η ακροαστική τεχνική μέτρησης της αρτηριακής πίεσης σπάνια εφαρμόζεται με την σωστή μεθοδολογία και την απαιτούμενη σχολαστικότητα.

3.

Έχει αναγνωριστεί η σημασία της αξιολόγησης της αρτηριακής πίεσης εκτός ιατρείου (με 24ωρη καταγραφή ή στο σπίτι) για την διάγνωση των φαινομένων της υπέρτασης λευκής μπλούζας (υπέρταση ιατρείου) και της συγκαλυμμένης υπέρτασης.

4.

Έχουν διατεθεί στην αγορά αξιόπιστα ταλαντωσιμετρικά (ηλεκτρονικά) πιεσόμετρα με σχετικά μικρό κόστος.

Τεχνικές και συσκευές μέτρησης της αρτηριακής πίεσης Κάθε μη υδραργυρικό πιεσόμετρο για να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση ασθενών στην κλινική πράξη πρέπει να έχει ελεγχθεί συγκριτικά με το κλασσικό υδραργυρικό πιεσόμετρο και με βάση ένα από τα αναγνωρισμένα πρωτόκολλα αξιολόγησης (USA AΑMI Protocol, British Hypertension Society Protocol, European Society of Hypertension International Protocol). Ανανεωμένοι κατάλογοι αξιόπιστων πιεσομέτρων για το ιατρείο, το σπίτι και την

9

24ωρη καταγραφή υπάρχουν στο διαδίκτιο στις διευθύνσεις www.dableducational.org, www.bhsoc.org, www.hypertension.gr. Τα αξιόπιστα μη υδραργυρικά πιεσόμετρα για μετρήσεις της πίεσης στο ιατρείο, το σπίτι και με 24ωρη καταγραφή φαίνονται στον πίνακα 1 (από www.dableducational.org και www.hypertension.gr - Μάϊος 2010). Τα μεταλλικά πιεσόμετρα (aneroid) είναι αξιόπιστη λύση υπό την προϋπόθεση ότι έχουν τεκμηριωμένη ακρίβεια και ότι η στηθοσκοπική τεχνική μέτρησης εφαρμόζεται σωστά. Όμως, τα περισσότερα από αυτά δεν έχουν ελεγχθεί ή είναι αξιόπιστα και επιπλέον η αξιοπιστία τους μπορεί να αλλάξει με τη συνεχή χρήση, συχνά χωρίς αυτό να γίνεται αντιληπτό. Επιπλέον, απαιτείται η εφαρμογή της στηθοσκοπική τεχνικής, η οποία όπως προαναφέρθηκε συνήθως δεν γίνεται σωστά. Λίγα από τα αυτόματα ταλαντωσιμετρικά (ηλεκτρονικά) πιεσόμετρα που διατίθενται στην αγορά έχουν μελετηθεί ως προς την αξιοπιστία στους και είναι αξιόπιστα. Τα πιεσόμετρα αυτά έχουν δύο κύρια πλεονεκτήματα: (α) αποφεύγουν το σφάλμα του παρατηρητή και (β) η αξιοπιστία τους δεν αλλάζει με τον χρόνο. Τα κύρια προβλήματά τους είναι ότι: (α) χρειάζονται ξεχωριστή αξιολόγηση της αξιοπιστίας τους σε ειδικές ομάδες (εγκυμοσύνη, παιδιά, ηλικιωμένοι, κ.λπ.) και (β) προς το παρόν δεν θεωρούνται αξιόπιστα σε ασθενείς με αρρυθμίες (κυρίως κολπική μαρμαρυγή). Μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης από γιατρό με υδραργυρικό πιεσόμετρο θεωρείται η πλέον αξιόπιστη τεχνική για το ιατρείο. Με την προωθούμενη κατάργηση της χρήσης υδραργυρικών συσκευών υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για το ποιες συσκευές θα υποκαταστήσουν το υδραργυρικό πιεσόμετρο. Υπάρχουν ήδη διαθέσιμα ταλαντωσιμετρικά (ηλεκτρονικά) πιεσόμετρα που προορίζονται για επαγγελματική χρήση με ενδιαφέροντα τεχνικά χαρακτηριστικά (αυτόματα επαναλαμβανόμενες μετρήσεις και υπολογισμός μέσου όρου, ταυτόχρονη μέτρηση της πίεσης και στους δύο βραχίονες, μέτρηση σφυροβραχιόνιου δείκτη (ΑΒΙ), σύνδεση USB ή Bluetooth με ηλεκτρονικό φάκελο ασθενών, κλπ). Επίσης υπάρχουν στην αγορά πιεσόμετρα με ψηφιακή στήλη που μοιάζουν με τα υδραργυρικά και χρειάζονται ακουστικά (Α&D UM101, Nissei DM3000), τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν και στις περιπτώσεις που τα ηλεκτρονικά δεν είναι αξιόπιστα (π.χ. σε κολπική μαρμαρυγή). Μερικά πιεσόμετρα διαθέτουν δύο διαφορετικές τεχνικές μέτρησης της πίεσης, δηλαδή με αυτόματη ταλαντωσιμετρική τεχνική ή με ακροαστική μέθοδο και ακουστικά, η οποία είναι αυτόματα επιλεγόμενη από τη συσκευή ή επιλέγεται κατά περίπτωση από τον χρήστη. Υπό την προϋπόθεση ότι η αξιοπιστία τους έχει μελετηθεί, τα πιεσόμετρα αυτά είναι τα καταλληλότερα για χρήση στο ιατρείο επειδή καλύπτουν όλες τις περιπτώσεις ασθενών (Omron HEM907, Microlife WatchBP Office, Nissei DM300, κλπ).

10

24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης Για την εφαρμογή της μεθόδου αυτής η ταλαντωσιμετρική τεχνική έχει επικρατήσει απόλυτα. Κύριες ενδείξεις της 24ωρης καταγραφής είναι η διάγνωση της υπέρτασης λευκής μπλούζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης και η αξιολόγηση της οριακής υπέρτασης και της υπέρτασης των παιδιών και των εφήβων. Η τεχνική αυτή πρέπει κατά κανόνα να εφαρμόζεται σε συνθήκες καθημερινής εργάσιμης μέρας. Για την αυτόματη αξιολόγηση των δεδομένων έχει αναπτυχθεί online software για την ανάλυση των δεδομένων σύμφωνα με τις ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες, το οποίο λαμβάνει υπόψη τα διαγνωστικά όρια των ενηλίκων αλλά και των παιδιών, όπως και τον μεσημεριανό ύπνο που συνηθίζεται στη χώρα μας και παρέχει ηλεκτρονική αξιολόγηση (διάγνωση) των αποτελεσμάτων (www.dabl.ie). Η χρησιμότητα της 24ωρης καταγραφής έχει τεκμηριωθεί με μεγάλες μελέτες επιβίωσης. Όμως, η τεχνική αυτή δεν είναι ευρέως διαθέσιμη, έχει σχετικά αυξημένο κόστος και δεν προσφέρεται για επαναλαμβανόμενη εφαρμογή. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της βασίζεται στην ανάλυση της μέσης τιμής του 24ώρου, την ημέρας, της νύκτας και της % νυκτερινής πτώσης. Και στην περίπτωση αυτή είναι απαραίτητη η χρήση συσκευών με τεκμηριωμένη αξιοπιστία όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Σημειώνεται ότι η επαναληψιμότητα της μεθόδου είναι βέβαια σημαντικά καλύτερη από αυτή των μετρήσεων της πίεσης στο ιατρείο, όμως δεν είναι άριστη ώστε να μπορεί να τεθεί ακριβής διάγνωση σε 24 ώρες σε όλες τις περιπτώσεις. Μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης προτείνει τα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα για την παρακολούθηση της πίεσης από τους ίδιους τους ασθενείς στο σπίτι. Προτιμώνται τα ηλεκτρονικά πιεσόμετρα του βραχίονα. Τα πιεσόμετρα του καρπού είναι λιγότερο αξιόπιστα και δεν συνιστώνται. Κύριες ενδείξεις για τη μέτρηση της πίεσης στο σπίτι είναι κυρίως η μακροχρόνια παρακολούθηση της υπέρτασης (1 ή 2 στιγμιότυπα την εβδομάδα και πριν από κάθε επίσκεψη στο γιατρό μετρήσεις σε 7 εργάσιμες μέρες, πρωί πριν τα φάρμακα και απόγευμα, διπλές μετρήσεις κάθε φορά μετά 5 λεπτά ανάπαυση σε καθιστή θέση) και η διάγνωση της υπέρτασης λευκής μπλούζας, της συγκαλυμμένης υπέρτασης και της οριακής υπέρτασης. Η καθημερινή παρακολούθηση της πίεσης στο σπίτι και οι αλλαγές της θεραπείας από τους αρρώστους με βάση μεμονωμένες μετρήσεις στο σπίτι πρέπει να αποφεύγονται. Η αξιόπιστη και αντικειμενική καταγραφή της πίεσης στο σπίτι είναι αξιόπιστες προϋποθέσεις για τη δυνατότητα αξιοποίησης της μεθόδου στη λήψη αποφάσεων. Ως εκ τούτου προτιμώνται πιεσόμετρα βραχίονα, με τεκμηριωμένη αξιοπιστία και αυτόματη μνήμη ώστε 11

να μπορεί ο γιατρός να επιβεβαιώσει την αξιοπιστία των μετρήσεων. Σύγκριση των πλεονεκτημάτων της 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης και των μετρήσεων της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι φαίνονται στον πίνακα 2. Αξιοποίηση μετρήσεων στο ιατρείο και εκτός ιατρείου Η βάση για τη λήψη αποφάσεων τόσο για τη διάγνωση όσο και για την έναρξη και τιτλοποίηση της φαρμακευτικής θεραπείας στη υπέρταση παραμένει η μέτρηση της πίεσης στο ιατρείο από γιατρό. Όμως, ακόμα και επανειλημμένες σχολαστικές μετρήσεις της πίεσης στο ιατρείο μπορεί να είναι παραπλανητικές, κυρίως λόγω των φαινομένων της υπέρτασης λευκής μπλούζας και της συγκαλυμμένης υπέρτασης, οι οποίες παρατηρούνται συχνά τόσο σε άτομα υπό αντιυπερτασική θεραπεία όσο και σε αυτά χωρίς θεραπεία. Έχει υπολογιστεί ότι σχεδόν στο 1/3 των ατόμων που παρακολουθούνται σε ιατρεία υπέρτασης οι κλασσικές μετρήσεις στο ιατρείο δεν είναι αντιπροσωπευτικές των πραγματικών επιπέδων της καθημερινής πίεσης. Στις περιπτώσεις αυτές η αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης εκτός ιατρείου με μετρήσεις στο σπίτι ή με 24ωρη καταγραφή είναι απαραίτητη για τη σωστή διάγνωση και την επιλογή της καταλληλότερης αντιμετώπισης. Η 24ωρη καταγραφή είναι χρήσιμη κυρίως για την αρχική αξιολόγηση της υπέρτασης σε άτομα χωρίς θεραπεία, ενώ η μετρήσεις στο σπίτι είναι πιο χρήσιμες για τη μακροχρόνια παρακολούθηση ασθενών υπό αντιυπερτασική θεραπεία. Σημειώνεται ότι καμιά από τις δύο μεθόδους δεν υπερτερεί της άλλης, δηλαδή οι δύο μέθοδοι είναι περισσότερο συμπληρωματικές παρά ανταγωνιστικές (Πίνακας 2). Αν και οι δύο μέθοδοι παρέχουν πολλαπλές μετρήσεις μακριά από στρεσογόνο περιβάλλον του ιατρείου και στις συνήθεις συνθήκες του κάθε ατόμου, έχουν και σημαντικές διαφορές. Η 24ωρη καταγραφή παρέχει πληροφορίες για την πίεση στο σπίτι, αλλά και στον χώρο της εργασίας και κατά τη διάρκεια του ύπνου, ενώ η πίεση στο σπίτι παρέχει πληροφορίες για την διακύμανση της πίεσης σε μεγάλο διάστημα (ημερών ή μηνών). Η επιλογή των μεθόδων εξατομικεύεται ανάλογα με τη διαθεσιμότητά τους, το κόστος και τις προτιμήσεις των ασθενών. Σε περιπτώσεις διαφωνίας ως προς τη διάγνωση μεταξύ μετρήσεων στο ιατρείο και εκτός ιατρείου (υπέρταση λευκής μπλούζας ή συγκαλυμμένη υπέρταση), λόγω της μη άριστης επαναληψιμότητας των μετρήσεων αυτών χρειάζεται επιβεβαίωση σε δεύτερο χρόνο (μετά από μερικές εβδομάδες ή μήνες) με την εφαρμογή της ίδιας ή της εναλλακτικής τεχνικής (24ωρη καταγραφή ή μετρήσεις στο σπίτι).

12

Πίνακας 1. Αξιόπιστα μη υδραργυρικά πιεσόμετρα για μετρήσεις της πίεσης στο ιατρείο, το σπίτι και με 24ωρη καταγραφή (από www.dableducational.org και www.hypertension.gr - Μάϊος 2010). ΠΙΕΣΟΜΕΤΡΑ ΓΙΑ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΙΑΤΡΕΙΟ

ΠΙΕΣΟΜΕΤΡΑ ΓΙΑ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ ΣΤΟ ΣΠΙΤΙ A&D UA-631 (UA-779 Life Source) A&D UA-705 A&D UA-767 A&D UA-774 (UA-767 Plus) A&D UA-778 A&D UA-787 A&D UA-853 Andon KD - 391 Artsana CSI 610 Braun BP4600 Citizen CH-432B Colson MAM BP3AA1-2 Foracare Fora D 30 Hartmann Tensoval duo control Health & Life HL-868BA Honsun LD - 578 IEM Stabil-O-Graph Medel Idea (91913 IDEA) Microlife BP 3AC1-1 PC Microlife BP 3AC1-2 Microlife BP 3AG1 Microlife BP 3BTO-1 Microlife BP 3BTO-A Microlife BP 3BTO-A(2) Microlife BP A 100 Microlife BP A 100 Plus Microlife Exact BP (BP3MD1-3) Microlife RM 100 Microlife WatchBP Home Microlife WatchBP Home A Microlife WatchBP Home S Microlife WatchBP O3 3MZO Nissei DS-400 Nissei DS-500 Omron 705IT Omron HEM-705CP * Omron HEM-705CP-II (HEM-759-E2 Omron HEM-706/711 * Omron HEM-713C * Omron HEM-722C (M4) * Omron HEM-735C * Omron M3 Intellisense (HEM-7051-E) Omron HEM-7080IC Omron IA2 (HEM-7011-C1) Omron i-C10 (HEM-7070-E) Omron M1 Classic (HEM-442-E) Omron M1 Compact (HEM-7102-E) Omron M1 Plus (HEM-4011C-E) Omron M4-I (HEM-752-E) Omron M5-I (HEM-757-E) Omron M6 (HEM-7001-E) Omron M6 HEM - 4500 - SOLE Omron M6 Comfort (HEM-7000-E) Omron M10-IT( HEM-7080IT-E) Omron MX3 Plus (HEM-742-E) Oregon Scientific BPU 330 Panasonic EW3106 Panasonic EW3109 Pic Indolor (Artsana) Classic Check Pic Indolor (Artsana) Comfort Check Pic Indolor (Artsana) CS 410 Pic Indolor (Artsana) CSI 610 Pic Indolor (Artsana) My Check Pic Indolor (Artsana) One Check Pic Indolor (Artsana) Personal Check Rossmax ME 701 series Seinex SE-9400 Sensacare SAA-102 (Standard) Spengler KP7500D Spengler Pro M UEBE Visomat Comfort 20/40 UEBE Visomat Comfort Eco UEBE Visomat Comfort Form

ΜΗ ΥΔΡΑΡΓΥΡΙΚΑ ΠΙΕΣΟΜΕΤΡΑ ΜΕ ΑΚΟΥΣΤΙΚΑ A&D UM-101 Accoson Greenlight 300 Heine Gamma G7 Heine Gamma XXL-LF Microlife BP 3AS1-2 Microlife WatchBP Office Microlife WatchBP Office AFIB Pic Indolor (Artsana) Professional Check PMS Mandaus PyMaH Mercury Rossmax Mandaus II Welch-Allyn Maxi Stabil 3

ΑΥΤΟΜΑΤΑ ΜΗ ΥΔΡΑΡΓΥΡΙΚΑ ΠΙΕΣΟΜΕΤΡΑ BpTRU,BPM-100,BPM-300 Datascope Accutorr Plus Dinamap ProCare Hartmann Tensoval duo control Microlife BP 3AS1-2 Microlife WatchBP O3 3MZ0 Microlife WatchBP Office Microlife WatchBP Office AFIB Microlife WatchBP Office Target Omron 705IT (HEM-759-E) Omron 907 (HEM-907) Omron HEM-T105 Omron M4-I (HEM-752-E) Omron MIT* Omron (Colin) Pressmate BP10 SunTech Medical SunTech 247 Welch Allyn 'Vital Signs'

ΠΙΕΣΟΜΕΤΡΑ ΓΙΑ 24ΩΡΗ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗ A&D TM-2420 Model 6* A&D TM-2420 Model 7* A&D TM-2421* A&D TM-2430 Advantage Medical Reaserch Daypress 500* Cardiette BP One Disetronic CH-DRUCK* Disetronic Profilomat* IEM Mobil O Graph (version 12) Meditech ABPM-04 Meditech ABPM-05 Meditech card(X)plore Microlife WatchBP O3 3MZ0 Novacor DIASYS Integra* Save 33, Model 2 Schiller BR-102* Spacelabs 90202* Spacelabs 90207 Spacelabs 90217 Suntech Medical AGILIS Suntech Medical OSCAR 2 Tensioday Terumo ES-H531* Tycos Instruments QuietTrak*

* Πιεσόμετρα που έχουν αποσυρθεί από την αγορά

13

Πίνακας 2. Σύγκριση των πλεονεκτημάτων της 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης και των μετρήσεων στο σπίτι.

24ωρη Καταγραφή

Μετρήσεις στο Σπίτι

Διάγνωση υπέρτασης λευκής μπλούζας

+

+

Διάγνωση συγκαλυμμένης υπέρτασης

+

+

Εκτίμηση νυκτερινής πτώσης της πίεσης

+

-

Εκτίμηση πρωινής αρτηριακής πίεσης

+

+

+

+

Αξιολόγηση διάρκειας δράσης θεραπείας

+

+

Μακροχρόνια παρακολούθηση υπέρτασης

-

+

Βελτίωση συνεργασιμότητας ασθενών

-

+

Βελτίωση ρύθμισης της υπέρτασης

-

+

Επαναληψιμότητα

+

+

Προγνωστική αξία

+

+

Διαθεσιμότητα

-

+

Κόστος

-

+

Αξιολόγηση αποτελεσματικότητας θεραπείας

14

Βιβλιογραφία 1.

O'Brien E, Asmar R, Beilin L, Imai Y, Mallion JM, Mancia G, Mengden T, Myers M, Padfield P, Palatini P, Parati G, Pickering T, Redon J, Staessen J, Stergiou G, Verdecchia P; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 2003; 21:821-48.

2.

Pickering TG, Hall JE, Appel LJ, Falkner BE, Graves J, Hill MN, Jones DW, Kurtz T, Sheps SG, Roccella EJ; Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Recommendations for blood pressure measurement in humans and experimental animals: Part 1: blood pressure measurement in humans: a statement for professionals from the Subcommittee of Professional and Public Education of the American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hypertension 2005; 45:142-61.

3.

De Jong W, Hartemann P, Thomsen M, Ibsen H, Markandu N, Mieke S, Parati G, Shennan A, Stergiou G. Mercury Sphygmomanometers in Healthcare and the Feasibility of Alternatives. European Commission, Directorate General for 'Health and Consumers'. Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR). http://ec.europa.eu/health/ph_risk. Assessed 20 April 2010.

4.

Parati G, Stergiou GS, Asmar R, Bilo G, de Leeuw P, Imai Y, Kario K, Lurbe E, Manolis A, Mengden T, O'Brien E, Ohkubo T, Padfield P, Palatini P, Pickering T, Redon J, Revera M, Ruilope LM, Shennan A, Staessen JA, Tisler A, Waeber B, Zanchetti A, Mancia G; ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens 2008; 26:1505-26.

5.

Pickering TG, White WB, Giles TD, Black HR, Izzo JL, Materson BJ, Oparil S, Weber MA. When and how to use self (home) and ambulatory blood pressure monitoring. J Am Soc Hypertens 2010;4:56-61.

6.

Stergiou GS, Siontis KC, Ioannidis JP. Home blood pressure as a cardiovascular outcome predictor: it's time to take this method seriously. Hypertension 2010; 55:1301-3.

7.

dabl® Educational Trust. Devices for blood pressure measurement. http://www.dableducational.org.

Assessed 24 April 2010.

8.

Pickering TG. What will replace the mercury sphygmomanometer? Blood Press Monit 2003; 8:23-5.

9.

Stergiou GS. Office blood pressure measurement with electronic devices: has the time come? Am J Hypertens 2008; 21:246.

10. Stergiou GS. How to cope with unreliable office blood pressure measurement? Am J Hypertens 2005; 18:1519-21.

11. Pickering TG. Should doctors still measure blood pressure? J Clin Hypertens 2006; 8:394-396.

12. Myers MG, Godwin M. Automated measurement of blood pressure in routine clinical practice. J Clin Hypertens 2007; 9:267-70.

13. Pickering TG, Gerin W, Schwartz JE, Spruill TM, Davidson KW. Franz Volhard lecture: should doctors still measure blood pressure? The missing patients with masked hypertension. J Hypertens 2008; 26:2259-67.

15

Διαγνωστική προσέγγιση του υπερτασικού ασθενή ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΒΑΡΣΑΜΗΣ τ. Διευθυντής της Παθολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Αγία Όλγα» Οι πιθανοί κίνδυνοι της υπέρτασης είναι γνωστοί. Όλοι γνωρίζουν ότι η υψηλή πίεση μπορεί να προκαλέσει αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή διάφορες άλλες καρδιαγγειακές επιπλοκές. Για τους λόγους αυτούς, οι Έλληνες ασθενείς φαινομενικά τουλάχιστον, δείχνουν ένα ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την πίεση τους, και ρωτούν πάντοτε γι' αυτήν. Αποδίδουν όμως στην πίεση διάφορα ακαθόριστα συμπτώματα, δίνουν συχνά δικές τους ερμηνείες σχετικά με τα αίτια των μεταβολών της Α.Π., εφησυχάζουν δε, όταν πληροφορούνται από τον γιατρό τους ότι η πίεση τους είναι φυσιολογική και ενδεχομένως ξεχνούν ποιο είναι το πραγματικό τους πρόβλημα. Το πραγματικό πρόβλημα είναι ότι η υπέρταση δεν είναι ένας απλός παράγων κινδύνου που η εξουδετέρωσή του θα οδηγήσει στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα δεν εξαρτάται μόνο από την υπέρταση, αλλά και από πολλούς άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου όπως την παχυσαρκία, τον σακχαρώδη διαβήτη, την υπερλιπιδαιμία κ.λπ. Σε πολλές περιπτώσεις οι ασθενείς πανικοβάλλονται όταν διαπιστώσουν ότι η αρτηριακή τους πίεση παρουσίασε μία μέτρια αύξηση. Η υπέρταση όμως δεν πρέπει να θεωρείται ως μία πάθηση που προκαλεί πάντοτε άμεσες σοβαρές επιπλοκές. Το πνευμονικό οίδημα, η εγκεφαλική αιμορραγία και το διαχωριστικό ανεύρυσμα της αορτής αποτελούν βέβαια άμεσες επιπλοκές της υψηλής αρτηριακής πίεσης δεν εμφανίζονται όμως συχνά. Η συντριπτική πλειοψηφία των υπερτασικών είναι άτομα ασυμπτωματικά που πάσχουν από υπέρταση ήπιας ή μέτριας βαρύτητας. Υπάρχει όμως πάντοτε το ενδεχόμενο να εμφανίσουν μετά από ορισμένα χρόνια σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές. Αυτές οι εξελίξεις πρέπει να αποφευχθούν. Για να επιτευχθεί όμως αυτό χρειάζεται προσεκτική και τακτική παρακολούθηση της μεγάλης αυτής ομάδας των υπερτασικών. Όσο υψηλότερη είναι η αρτηριακή πίεση τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος για καρδιαγγειακά επεισόδια. Ο κανόνας αυτός ισχύει, αναλογικά βέβαια, ακόμα και όταν τα επίπεδα της πιέσεως βρίσκονται στα όρια της υψηλής φυσιολογικής πιέσεως. Έχει υπολογιστεί ότι κάθε σταθερή αύξηση της διαστολικής αρτηριακής πιέσεως κατά 5-6 mmHg συνδέεται, για τα επόμενα πέντε χρόνια, με αύξηση του κινδύνου για στεφανιαία νόσο κατά 20-25% και για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 35-40%. (WHO/ISH 1999).

17

Έχοντας υπόψη το δεδομένο αυτό εύλογα θα μπορούσε να συμπεράνει κανείς ότι αν μειώσουμε σημαντικά την αρτηριακή πίεση θα προλάβουμε σοβαρές καρδιαγγειακές επιπλοκές. Είναι όμως πάντοτε έτσι; Η αριθμητική μείωση της Α.Π. δεν πρέπει να αποτελεί τον μοναδικό στόχο της αντιυπερτασικής θεραπείας. Η αντιυπερτασική αγωγή, έχει σήμερα πολλαπλούς στόχους που τελικός της σκοπός είναι, η εξουδετέρωση όλων των δυνητικά αναστρέψιμων παραγόντων κινδύνου και η βελτίωση όλων των αιμοδυναμικών διαταραχών που οδηγούν σε βλάβη των οργάνων στόχων ης υπέρτασης. Ο υπερτασικός πρέπει να έχει μία πολυσύνθετη αντιμετώπιση δεδομένου ότι συχνά οι συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου συνδέονται μεταξύ τους, και έχουν κοινούς αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς. Επί παραδείγματι, η παχυσαρκία έχει άμεση σχέση με την δυσλιπιδαιμία, τον σακχαρώδη διαβήτη, τη νατριοευαισθησία και την υπερινσουλιναιμία. Η νατριοευαισθησία και η υπερινσουλιναιμία εμπλέκονται στους αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς της ιδιοπαθούς υπέρτασης, ο δε σακχαρώδης διαβήτης εκτός από τις μάκρο και μικροαγγειακές βλάβες προάγει τη νεφρική βλάβη που με τη σειρά της επιδεινώνει την υπέρταση. Ο τρόπος ζωής η και η έλλειψη σωματικής δραστηριότητας προάγουν στην αύξηση της αρτηριακής πιέσεως, ταυτόχρονα όμως επιβαρύνουν και τον σακχαρώδη διαβήτη και την υπερχοληστεριναιμία, οι οποίοι, με τη σειρά τους έχουν άμεση σχέση με την υπέρταση. Η πολύπλευρη αντιμετώπιση λοιπόν, των παραγόντων αυτών θα οδηγήσει σε ουσιαστικά αποτελέσματα. Η εξουδετέρωση των παραγόντων κινδύνου επιτυγχάνεται όχι μόνο με τη φαρμακευτική αγωγή αλλά και με τους σωστούς υγιεινοδιαιτητικούς κανόνες. Αυτό έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες. Παρατηρήθηκε ότι άτομα που άλλαξαν τον τρόπο ζωής τους και ακολούθησαν μία αγωγή που περιλάμβανε διακοπή του καπνίσματος, διατροφή φυτικής προελεύσεως και χαμηλού λίπους, σωματικές ασκήσεις και μεθόδους περιορισμού του άγχους παρουσίασαν σημαντική μείωση των βλαβών στα στεφανιαία αγγεία σε σύγκριση με την αντίστοιχη ομάδα ελέγχου. Τα νεότερα φάρμακα είναι απαλλαγμένα από πολλές ανεπιθύμητες παρενέργειες που παρουσίαζαν τα παλαιότερα. Η επιλογή του κατάλληλου αντιυπερτασικού για τον κατάλληλο ασθενή θα οδηγήσει όχι μόνο στη μείωση της Α.Π. αλλά και στον περιορισμό των άλλων παραγόντων κινδύνου και των αιμοδυναμικών διαταραχών που επηρεάζουν τις συνυπάρχουσες πιθανές βλάβες στα όργανα στόχους της υπέρτασης. Αυτό επιτυγχάνεται, μόνο αν μελετηθεί το υπερτασικό "προφίλ" του ασθενούς. Τούτο συντίθεται από ορισμένους παραμέτρους οι οποίοι είναι οι παράγοντες κινδύνου, οι ενδεχόμενες βλάβες στα όργανα στόχους, τα συμπαρομαρτούντα νοσήματα, τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενούς, δηλαδή η ηλικία του, το

18

επάγγελμα, το επίπεδο συμμόρφωσης στη θεραπεία η ποιότητα ζωής του υπερτασικού και τέλος το κόστος του φαρμάκου. ΑΙΤΙΑ ΤΗΣ ΙΔΙΟΠΑΘΟΥΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Στην δευτεροπαθή υπέρταση τα αίτια είναι δεδομένα Η εξουδετέρωση δε, αυτών οδηγεί συνήθως και στην θεραπεία αυτής. Στην ιδιοπαθή όμως υπέρταση η θεραπευτική προσπάθεια στρέφεται στον έλεγχο των αλυσιδωτών μηχανισμών που εμπλέκονται στην αιτιοπαθογένεια της. Η προσπάθεια ορισμένων ερευνητών να αναζητήσουν ένα και μοναδικό αίτιο το οποίο προκαλεί ή πυροδοτεί μία σειρά μεταβολών που οδηγούν τελικά στην εκδήλωση της ιδιοπαθούς υπέρτασης δεν είχε αποτελέσματα. Η κληρονομικότητα, η υπερινσουλιναιμία, η παχυσαρκία, η νεφρική λειτουργία, η κατακράτηση νατρίου, οι προσταγλανδίνες, οι διαταραχές ομοιοστασίας του ασβεστίου, του καλίου και άλλων ιχνοστοιχείων, η έκκριση ορμονών από το ενδοθήλιο των αγγείων και η δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος είναι οι κυριότεροι παράγοντες που απαρτίζουν και συνθέτουν τους αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς που έχουν σχέση με την ιδιοπαθή υπέρταση. Οι παράγοντες αυτοί αλληλοσυνδέονται μεταξύ τους σε μία δυναμική ισορροπία και ενεργοποιούν διάφορους μηχανισμούς που τελικό τους αποτέλεσμα είναι η αύξηση της αρτηριακής πιέσεως. Διακρίνονται δε, σε ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες. Γεγονός πάντως είναι ότι δύο παράγοντες, ο σακχαρώδης διαβήτης και η νεφροπάθεια είναι δύο ισχυροί παράμετροι που επιταχύνουν την απόφαση για έναρξη φαρμακευτικής αγωγής. Τι σημαίνει ο όρος ήπια υπέρταση Ο όρος «ήπια» υπέρταση δεν εκφράζει ουσιαστικά την βαρύτητα της παθήσεως, αλλά αναφέρεται απλώς σε μία αριθμητική παράμετρο και συγκεκριμένα σε ένα μέγεθος πιέσεως που παρουσιάζεται ελαφρά αυξημένο σε σύγκριση με τη φυσιολογική Α.Π. Άτομα με ήπια υπέρταση είναι πιθανό να παρουσιάζουν εκτεταμένες βλάβες στα όργανα στόχους. Στα άτομα αυτά απαιτείται ένα διαφορετικό είδος θεραπείας. Ο όρος ήπια υπέρταση ουσιαστικά είναι μία συμβατική τεχνητή κατηγορία που καθορίζεται από ένα μεταβλητό αριθμητικό μέγεθος. Η βαρύτητα της παθήσεως δεν καθορίζεται μόνο από το ύψος της Α.Π. αλλά και από την συνύπαρξη ή όχι άλλων παραγόντων κινδύνου και από τις ενδεχόμενες βλάβες που έχουν αναπτυχθεί στα όργανα στόχους της υπέρτασης. Η απόφαση επομένως θα ληφθεί εφόσον συνεκτιμηθούν και οι άλλοι (πλην της υπερτάσεως) παράγοντες. Το ερώτημα είναι: με τι κριτήρια θα αξιολογήσουμε τις παραμέτρους αυτές, δεδομένου ότι ορισμένοι παράγοντες κινδύνου 19

είναι περισσότερο επικίνδυνοι από τους άλλους και δεν είναι δυνατό να προβλέψουμε ακριβώς τις επιπτώσεις αυτών σε βάθος χρόνου. Την απάντηση στα ερωτήματα αυτά τις δίνουν οι μακροχρόνιες μελέτες όπως η μελέτη Framingham όπου στους κατοίκους της πόλης Framingham εδώ και 60 χρόνια παρακολουθείται η εξέλιξη των καρδιαγγειακών παθήσεων σε συνάρτηση με διαφόρους παράγοντες κινδύνου. Η αξιολόγηση των ευρημάτων αυτών καθορίζει και τις αποφάσεις για την θεραπεία. Αυτή είναι η «Ιατρική βασισμένη σε ενδείξεις» (evidence based medicine) η οποία είναι μία στρατηγική προσέγγισης της κλινικής ιατρικής, που σύμφωνα με τους θιασώτες της, είναι η μόνη που μπορεί να γεφυρώσει το χάσμα ανάμεσα στις σύγχρονες εξελίξεις της ιατρικής επιστήμης και στον τρόπο άσκησης της Ιατρικής στην καθημερινή πράξη. Ο τρόπος αυτός άσκησης της ιατρικής σήμερα διαφέρει από εκείνον που ίσχυε πριν από χρόνια όπου ο εκπαιδευόμενος διδασκόταν ότι οι διαγνωστικές και θεραπευτικές επιλογές πρέπει να βασίζονται στην εμπειρία και την κρίση που συνάγεται λογικά από τη γνώση των βιολογικών φαινομένων. Σήμερα οι αποφάσεις βασίζονται στις συστάσεις συναινετικών σωμάτων (όπως της Διεθνούς Εταιρείας Υπερτάσεως της JNC των ΗΠΑ κλπ ) όπου μετά από ανάλυση και αξιολόγηση των διαθέσιμων βιβλιογραφικών δεδομένων διαμορφώνουν και δίνουν τον γιατρό τις συστάσεις για τον τρόπο χειρισμού των ιατρικών προβλημάτων. Ποιος είναι ο σωστός τρόπος μέτρησης της Α.Π.; Oι διάφορες αντιυπερτασικές εταιρείες και οι ομάδες εργασίας της JNCT της ESH και της American Society of Hypertension έδωσαν ορισμένες κατευθυντήριες οδηγίες σχετικά με τον τρόπο μετρήσεως της Α.Π., οι κυριότερες των οποίων είναι οι ακόλουθες.

1) Η Α.Π. πρέπει να λαμβάνεται μετά από πεντάλεπτη ηρεμία, ο ασθενής να βρίσκεται σε ύπτια θέση (όταν νοσηλεύεται) ή αναπαυτική καθιστική (στο ιατρείο), σε αίθουσα με κανονική θερμοκρασία περιβάλλοντος. Είναι γνωστό ότι η υψηλή θερμοκρασία μειώνει ελαφρά την Α.Π. ενώ η χαμηλή και το κρύο την αυξάνουν. Aν η Α.Π. ληφθεί σε όρθια θέση παρατηρείται συνήθως μικρή μείωση της συστολικής και μικρά αύξηση της διαστολικής πιέσεως (περίπου 10mm Hg.) 2) Σε ηλικιωμένα άτομα η Α.Π. πρέπει να λαμβάνεται και σε όρθια θέση, διότι τα άτομα αυτά παρουσιάζουν διαταραχές του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

3) Δεν πρέπει να έχουν καπνίσει τα προηγούμενα 15 λεπτά και δεν πρέπει να έχουν πιει καφέ για μία ώρα τουλάχιστον πριν από τη μέτρηση.

4) Σε κάθε εξέταση πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο μετρήσεις, να επαναλαμβάνεται δε και τρίτη ή τέταρτη φορά, αν οι αρχικές μετρήσεις έχουν δείξει σημαντική απόκλιση 20

μεταξύ τους. Πρέπει να εξηγείται από την αρχή στον ασθενή ότι θα γίνουν 2,3 ή και περισσότερες μετρήσεις. Γιατί όταν αντιλαμβάνεται ότι μετά την πρώτη μέτρηση ακολουθούν και άλλες, υποπτεύεται ότι ο γιατρός διαπίστωσε υψηλή πίεση και επαναλαμβάνει τις μετρήσεις για να επιβεβαιώσει την διάγνωση. Το γεγονός αυτό αυξάνει την ανησυχία του και ανεβάζει την Α.Π. σε υψηλότερα επίπεδα.

5) Η επιβεβαίωση της υπέρτασης πρέπει να γίνεται μετά από τρεις τουλάχιστον επισκέψεις. Μεταξύ δύο επισκέψεων πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία εβδομάδα. Εξαίρεση του κανόνα αυτού αποτελούν οι περιπτώσεις κατά τις οποίες διαπιστώνεται από την αρχή υπέρταση βαριάς μορφής., και συγκεκριμένα όταν η Σ.Π. είναι μεγαλύτερη των 210mmHg. και η Δ.Π. μεγαλύτερη των 120 mmHg. Στις περιπτώσεις αυτές το άτομο τίθεται αμέσως σε θεραπευτική αγωγή αφού βέβαια προηγηθεί ο σχετικός κλινικοεργαστηριακός έλεγχος.

6) Πριν από την μέτρηση της Α.Π. πρέπει να προσδιορίζεται με την ψηλάφηση η θέση της βραχιονίου αρτηρίας, ώστε το κέντρο του αεροθαλάμου να τοποθετείται ακριβώς πάνω από αυτό. Η μέση Α.Π. υπολογίζεται από το άθροισμα της διαστολικής πιέσεως και του ημίσεως του εύρους πιέσεως (δηλαδή της διαφοράς Σ.Π. και Δ.Π.). Δηλαδή αν κάποιος έχει Α.Π. 140/80 η μέση Α.Π. είναι 110. Η μέση Α.Π. δεν έχει πρακτική σημασία στην καθημερινή ιατρική πράξη. Τεχνικά λάθη που οδηγούν σε λανθασμένες μετρήσεις.

1) Όταν η περιχειρίδα του σφυγμομανομέτρου είναι πολύ στενή. Η περιχειρίδα πρέπει να έχει το κατάλληλο μέγεθος έτσι ώστε ο αεροθάλαμος να περιβάλλει τουλάχιστον τα 2/3 της περιμέτρου του βραχίονα.

2) Όταν κατά την μέτρηση της Α.Π. η περιχειρίδα δεν βρίσκεται στο επίπεδο της καρδιάς. Σημειώνεται ότι, όταν ο βραχίονας βρίσκεται σε υψηλότερη θέση από την καρδιά λαμβάνονται χαμηλότερες τιμές Α.Π. ενώ όταν βρίσκεται σε χαμηλότερη λαμβάνονται υψηλότερες.

3) Όταν το χέρι δεν στηρίζεται σε κάποιο σταθερό αντικείμενο, διότι όταν το χέρι είναι μετέωρο η ισομετρική άσκηση που υποχρεωτικά ασκεί αυτό, μπορεί να οδηγήσει σε μικρή άνοδο της Α.Π.

4) Όταν είναι χαλασμένη η βαλβίδα, οπότε αποβάλλεται πολύ γρήγορα ο αέρας από τον αεροθάλαμο και έτσι τρέχει πολύ γρήγορα ο δείκτης μετρήσεως της Α.Π. και δεν εκτιμάται σωστά το πραγματικό μέγεθος της.

5) Όταν η στήλη του υδραργυρικού μανόμετρου δεν είναι κάθετη ή όταν υπάρχει περισσότερος υδράργυρος στο μανόμετρο και η μέτρηση δεν αρχίζει από το μηδέν. Αυτό όμως δεν έχει πρακτική σημασία γιατί τα υδραργυρικά μανόμετρα καταργούνται.

21

6) Όταν η περιχειρίδα είναι χαλαρά τυλιγμένη στον βραχίονα οπότε η ταχεία έξοδος του αέρα από τον αεροθάλαμο οδηγεί ενδεχομένως σε λανθασμένες εκτιμήσεις της Α.Π. όπως στην περίπτωση.

7) Όταν ο εξετάζων έχει προβλήματα ακοής οπότε στην περίπτωση αυτή είναι δυνατόν να υποτιμήσει την συστολική και να υπερεκτιμήσει την διαστολική Υπέρταση της λευκής μπλούζας Ως “υπέρταση λευκής μπλούζας” ή “επίδραση λευκής μπλούζας ή ιατρείου” ορίζεται ή σταθερά επαναλαμβανόμενη άνοδος της αρτηριακής πιέσεως όταν αυτή μετρείται στο χώρο του ιατρείου. Η πίεση όμως αυτή είναι φυσιολογική ή χαμηλότερη εκείνης του ιατρείου, όταν μετρείται στο σπίτι, ή καταγράφεται με 24ωρη μέτρηση. Στην καθημερινή ιατρική πράξη, ποσοστό μέχρι και 20% των υπερτασικών, εμφανίζει το φαινόμενο της υπέρτασης της “λευκής μπλούζας”. Στην ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνονται όλες οι ομάδες των υπερτασικών, και οι ηλικιωμένοι, όπου εκεί επικρατεί η συστολική υπέρταση. Στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτείται αντιυπερτασική φαρμακευτική θεραπεία και κατά συνέπεια η αναγνώριση του φαινομένου αυτού είναι ουσιαστική διότι προλαμβάνει άσκοπες θεραπείες. Θεωρείται δε, ότι ένα άτομο έχει υπέρταση της “λευκής μπλούζας”, όταν παρά την υψηλή πίεση ιατρείου, η 24ωρος καταγραφή καταδεικνύει ότι ο μέσος όρος αρτηριακής πιέσεως κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν ήταν υψηλότερος των 131/86 mmHg για τις γυναίκες και των 136/87mmHg για τους άνδρες. Σχετικά με τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα αρτηριακής πιέσεως στο σπίτι δεν υπάρχει ομοφωνία. Τιμές όμως πιέσεως άνω των 135/85 πρέπει να θεωρούνται υψηλές. Σε ασθενείς με ανθεκτική ή μακροχρόνια “βαριά” υπέρταση, η απουσία κλινικών ενδείξεων σοβαρής παθήσεως, πρέπει να προβληματίσει τον θεράποντα γιατρό για το ενδεχόμενο υπέρτασης της “λευκής μπλούζας”. Στις περιπτώσεις αυτές αξιολογούνται και οι εκτός ιατρείου τιμές της αρτηριακής πιέσεως. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς και ιδιαίτερα οι γυναίκες, δέχονται συχνότερα την επίδραση της λευκής μπλούζας και του ιατρείου. Η ψυχολογία του ασθενούς και το άγχος δεν φαίνεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο, η δε αύξηση της πίεσης τους στο ιατρείο δεν συνοδεύεται από ταχυκαρδία. Έχει συμπτώματα η υπέρταση; Έμμονη ιδέα των Ελλήνων ασθενών είναι ότι η άνοδος της Α.Π. εκδηλώνεται με διάφορα συμπτώματα όπως κεφαλαλγία, ζάλη, ταχυπαλμίες κλπ. Δυστυχώς όμως η υπέρταση είναι ασυμπτωματική και για τους λόγους αυτούς αποκαλείται και "σιωπηλή δολοφόνος". Ακόμα 22

και σε άτομα με βαριάς μορφής υπέρταση και εκτεταμένες βλάβες στα όργανα στόχους συνήθως δεν εκδηλώνουν συμπτώματα. Τα "συμπτώματα" της υπέρτασης συνήθως δε, η κεφαλαλγία, εμφανίζονται όταν ο ασθενής πληροφορηθεί ότι έχει υπέρταση.

H κεφαλαλγία βέβαια είναι ένα σύμπτωμα που δεν πρέπει ποτέ να παραμελείται. Πρωινή κεφαλαλγία που εντοπίζεται στην ινιακή περιοχή, διάρκειας 1-2 ωρών και δεν υποχωρεί με τα συνήθη αναλγητικά μπορεί να οφείλεται σε βαριάς μορφής υπέρταση και να αποτελεί εκδήλωση σοβαρής νευρολογικής επιπλοκής. Ρινορραγία και ίλιγγος είναι δύο άλλα συμπτώματα που αποδίδονται στην υπέρταση. Η αυξημένη Α.Π. που ενδεχομένως παρατηρείται ορισμένες φορές στις περιπτώσεις αυτές, είναι ενδεχομένως συνέπεια της αγωνίας και του stress που προκλήθηκε από τον ίλιγγο ή την ρινορραγία. Κλινική εξέταση του υπερτασικού Η κλινική εξέταση, στόχο έχει: 1)την αναζήτηση τυχόν ευρημάτων ενδεικτικών δευτεροπαθούς υπέρτασης. Η στένωση του ισθμού της αορτής και η στένωση της νεφρικής αρτηρίας είναι δυνητικά ιάσιμες παθήσεις και αν διαγνωστούν εγκαίρως, η αντιμετώπιση τους θα οδηγήσει συνήθως και στην εξουδετέρωση της υπέρτασης. Η διαπίστωση τυχόν φυσήματος στις εστίες ακροάσεως της νεφρικής αρτηρίας, ή η ανεύρεση των χαρακτηριστικών κλινικών ευρημάτων της στενώσεως του ισθμού της αορτής (Συστολικό φύσημα στο 2ο μεσοπλεύριο διάστημα ή στη μεσοκλείδιο χώρα, διαφορά πιέσεως μεταξύ άνω και κάτω άκρων κ.α.) θα κατευθύνουν τις διαγνωστικές σκέψεις στις αναφερθείσες διαγνώσεις, ο δε εργαστηριακός έλεγχος που θα ακολουθήσει ενδεχομένως θα επιβεβαιώσει την διάγνωση.

H παχυσαρκία του κορμού με κυανέρυθρες ραβδώσεις είναι ενδεικτικές του συνδρόμου Cushing, ενώ η διαπίστωση διογκωμένων νεφρών κατά την ψηλάφηση είναι ενδεικτική πολυκυστικής νόσου.

2) Να αναγνωρίσει άλλους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου ή συμπαρομαρτούντα νοσήματα που επηρεάζουν την υπέρταση και τη θεραπεία της και να αξιολογήσει μέσω του ιστορικού τον τρόπο ζωής του ασθενούς. Πολυουρία, πολυδιψία είναι κλασσικά συμπτώματα σακχαρώδους Διαβήτη, ξανθελάσματα της δυσόπιδαιμίας, ενώ ο υπολογισμός του Δείκτη Μάζας Σώματος (Kg/m2) θα υπολογιστεί από τον υπολογισμό του βάρους σώματος προς το ύψος του σώματος εις το τετράγωνο. Χρήσιμος δείκτης είναι επίσης η μέτρηση της μέσης (παχυσαρκία άνδρες>102, γυναίκες>88)

23

3) Αναγνώριση βλαβών στα όργανα στόχους της υπέρτασης (εγκέφαλος, καρδιά, νεφρά, περιφερικά αγγεία, αμφιβληστροειδής) (Β πίνακας JNC 7) Η βυθοσκόπηση δίνει πληροφορίες σχετικά με την βαρύτητα και τη χρονιότητα της υπέρτασης. Η κλινική εξέταση του καρδιαγγειακού συστήματος θα δώσει πληροφορίες αν υπάρχει βλάβη στα όργανα στόχους της υπέρτασης. Η διαπίστωση καλπαστικού ρυθμού και υγρών ρόγχων, επί παραδείγματι, στις βάσεις είναι ενδεικτικές καρδιακής ανεπάρκειας. Η απουσία περιφερικών σφίξεων και το ιστορικό διαλείπουσας χωλότητας είναι ενδεικτικά περιφερικής αγγειοπάθειας. Η χρόνια νεφροπάθεια πρέπει να διαπιστώνεται έγκαιρα και σημαντική βοήθεια σε αυτό προσφέρει η ανίχνευση της μικρολευκωματινουρίας.

4) Καταγραφή ατομικών χαρακτηριστικών Πρέπει να καταγράφεται και να λαμβάνεται υπόψη πάντοτε η ηλικία τους ασθενούς (η μεγάλη ηλικία είναι παράγων κινδύνου) και το οικογενειακό ιστορικό καρδιακής νόσου. Εργαστηριακός έλεγχος Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει τα ακόλουθα: Γενική αίματος, Γενική ούρων, Ουρία αίματος, Κρεατινίνη ορού, Ουρικό οξύ αίματος, Σάκχαρο αίματος, Κάλιο, Νάτριο, και Ασβέστιο ορού, Χοληστερίνη, Τριγλυκερίδια, Α/φία Θώρακος, Ηλεκτροκαρδιογράφημα και σύμφωνα με την άποψη ορισμένων ειδικών, υπερηχοκαρδιογράφημα. Ο αναφερθείς έλεγχος σκοπό έχει: 1) την αναζήτηση τυχόν άλλων παραγόντων κινδύνου. Η υπερχοληστεριναιμία, ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπερουριχαιμία εμφανίζονται συχνότερα σε άτομα με ιδιοπαθή υπέρταση.

2) Την αξιολόγηση τυχόν ευρημάτων ενδεικτικών δευτεροπαθούς υπέρτασης. Επί παραδείγματι, η διαπίστωση σημαντικής υποκαλιαιμίας οδηγεί τις διαγνωστικές σκέψεις προς τον υπεραλδοστερονισμό και το Σύνδρομο Conn. Στην ακτινογραφία θώρακος η απεικόνιση οδοντοειδών αποτυπωμάτων στο κάτω χείλος των πλευρών είναι ενδεικτικές στενώσεως ισθμού αορτής.

3) Την ανίχνευση τυχόν βλαβών στα όργανα στόχους της υπέρτασης. Ουρία και κρεατινίνη δεν είναι συνήθως αυξημένες εκτός αν υπάρχει προχωρημένη νεφρική βλάβη. Δύο εργαστηριακές εξετάσεις που είναι δυνατόν να ανιχνεύσουν αρχόμενη υποκείμενη νεφρική βλάβη που δεν έχει εκδηλωθεί ακόμα είναι η ανίχνευση στα ούρα μικρολευκωματινουρίας.

4) Την διαπίστωση τυχόν άλλων παθήσεων που δεν έχουν σχέση με την υπέρταση. Αν από το Η.Κ.Γ. διαπιστωθεί καρδιακή αρρυθμία ή η Α/φία θώρακος δείξει εικόνα αποφρακτικής

24

πνευμονοπάθειας, αυτό θα επηρεάσει το είδος της φαρμακευτικής αγωγής που θα χορηγηθεί στον ασθενή.

5) Οι αρχικές αυτές εργαστηριακές εξετάσεις αποτελούν και δείκτη συγκρίσεως της μετέπειτα πορείας του ασθενούς. Επί παραδείγματι, η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας υποστρέφεται με την αντιυπερτασική αγωγή. Η παρακολούθηση των υπερηχοκαρδιογραφημάτων θα επιβεβαιώσουν ενδεχομένως την εξέλιξη αυτή. Ορισμένα αντιυπερτασικά φάρμακα είναι ενδεχόμενο να προκαλέσουν ηλεκτρολυτικές και μεταβολικές διαταραχές. Στη προκειμένη περίπτωση συγκριτικός έλεγχος των τιμών των λιπιδίων, της γλυκόζης και των ηλεκτρολυτών πριν και μετά τη θεραπεία θα συμβάλλει σημαντικά στη σωστή παρακολούθηση της υπέρτασης. Οι ηλεκτρολυτικές διαταραχές είναι ορισμένες φορές και ενδεικτικές δευτεροπαθούς υπέρτασης όπως επί παραδείγματι, η υποκαλιαιμία, του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού. Αμφιλεγόμενες εξετάσεις «ρουτίνας» Β.4.4.2. ΑΜΦΙΛΕΓΟΜΕΝΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΡΟΥΤΙΝΑΣ Ε.Φ. ΠΥΕΛΟΓΡΑΦΙΑ. Η Ε.Φ. Πυελογραφία έχει καταργηθεί. Είναι μία εξέταση που μπορεί να αποπροσανατολίσει τον γιατρό στις διαγνωστικές του σκέψεις, επιπρόσθετα δε, δεν στερείται και κινδύνων. Ρενίνη. Aν και οι περισσότεροι συγγραφείς υποστηρίζουν ότι ο προσδιορισμός των επιπέδων ρενίνης δεν πρέπει να αποτελεί εξέταση ρουτίνας, υπάρχει η άποψη του Laragh και ορισμένων άλλων συγγραφέων που ισχυρίζονται ότι είναι ουσιώδης εξέταση και καθοριστική του είδους της θεραπευτικής αγωγής. Είναι γνωστό ότι οι υπερτασικοί είναι δυνατόν να είναι υψηλής, μέσης και χαμηλής ρενίνης. Ασθενείς με υψηλά επίπεδα ρενίνης δεν ανταποκρίνονται καλά στα διουρητικά, ενώ αντίθετα οι α-ΜΕΑ και οι β-αναστολείς έχουν καλά αποτελέσματα. Υπερτασικοί με χαμηλά επίπεδα ρενίνης ανταποκρίνονται καλύτερα στους ανταγωνιστές του Ca, τα διουρητικά και τους α1 περιφερικούς αναστολείς Η υπέρταση όμως είναι μία πολυπαραγοντική νόσος και το είδος της θεραπείας δεν καθορίζεται μόνο από τις τιμές της ρενίνης. Η μελέτη του συνόλου των παραγόντων προσδιορίζει το είδος της θεραπείας και οδηγεί στη σωστή εξατομίκευση της θεραπείας. Μεγάλος αριθμός εργασιών έχει αποδείξει ότι η παρακολούθηση των επιπέδων ρενίνης δεν προσφέρει σημαντική βοήθεια στην παρακολούθηση της αντιυπερτασικής θεραπείας. Εξ' άλλου η μέτρηση ρενίνης είναι μία εξέταση που δεν πραγματοποιείται στα περισσότερα εργαστήρια ως εξέταση ρουτίνας. Είναι υψηλού κόστους, χρονοβόρα και συχνά ανακριβής.

25

Προσδιορισμός των επιπέδων ρενίνης γίνεται μόνο στις ακόλουθες περιπτώσεις: 1) Όταν υπάρχουν ενδείξεις δευτεροπαθούς υπέρτασης, διότι η δραστηριότητα της ρενίνης παίζει σημαντικό ρόλο όπως π.χ. στον πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, σύνδρομο Barter's κ.λπ. 2) Ανθεκτικές μορφές υπέρτασης, όπου ενδεχομένως υπάρχει υποκείμενη νεφραγγειακή νόσος και 3) Νεαρά άτομα με βαριά υπέρταση. Κλινικοεργαστηριακός έλεγχος επί ενδείξεων δευτεροπαθούς υπέρτασης.

1) Χρόνια νεφροπάθεια: Γενική ούρων, Καλλιέργεια ούρων, Ουρία, Κρεατινίνη, μικρολευκωματίνη ούρων, λεύκωμα ούρων 24ωρου, και υπερηχογράφημα νεφρών. Επί θετικών ευρημάτων, ραδιοϊσοτοπικός έλεγχος νεφρών, νεφρόγραμμα και ενδεχομένως αξονική τομογραφία και βιοψία.

2) Νεφραγγειακή νόσος: Ρενίνη πλάσματος πριν και μία ώρα μετά τη χορήγηση καπτοπρίλης. Επί θετικών ευρημάτων νεφραγγειογραφικός έλεγχος. Η Μαγνητική νεφροαγγειογραφία αποτελεί σήμερα μία πολύ αξιόπιστη εξέταση σε αυτού του είδους τις παθήσεις.

3) Στένωση ισθμού αορτής: Α.Π. των κάτω άκρων, υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος και κατόπιν αορτογραφία.

4) Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός: Κάλιο, Ρενίνη και αλδοστερόνη πλάσματος, Κάλιο ούρων 24ωρου, Αλδοστερόνη πλάσματος και ούρων μετά από χορήγηση ΝαCl. 5) Σύνδρομο Cushing: Πρωϊνή μέτρηση κορτιζόλης αίματος μετά από δοκιμασία δεξαμεθαζόνης. Προσδιορισμός κορτιζόλης ούρων.

6) Φαιοχρωμοκύττωμα: Εξέταση αίματος και ούρων για κατεχολαμίνες. Εξέταση ούρων για μετανεφρίνη. Δυστυχώς οι περιπτώσεις ιάσιμης δευτεροπαθούς υπέρτασης δεν είναι πολλές. Ο πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός, η στένωση της νεφρικής αρτηρίας και το φαιοχρωμοκύττωμα είναι δυνητικά ιάσιμες παθήσεις. Το ποσοστό όμως αυτών επί του συνόλου των υπερτασικών είναι περίπου 2%. Πρέπει να σημειωθεί επίσης ότι η χειρουργική αποκατάσταση του εύρους της νεφρικής αρτηρίας δεν συνοδεύεται πάντοτε και από επαναφορά της Α.Π. στα φυσιολογικά επίπεδα. Ο τύπος της στενώσεως της νεφρικής αρτηρίας (ινομυώδης υπερπλασία ή αθηροσκλήρυνση), η ηλικία του ασθενούς και η λειτουργικότητα του νεφρού είναι οι κυριότεροι παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση και την εξέλιξη της παθήσεως. Στόχος της αντιυπερτασικής αγωγής μετά την ολοκλήρωση του κλινικοεργαστηριακού ελέγχου Το επόμενο βήμα είναι η εφαρμογή αντιυπερτασικής θεραπείας με στόχο να επιτύχουμε: 26

1) Α.Π. μικρότερη 140 /90 mm Hg και μικρότερη των 130/80 mmHg αν το άτομο είναι διαβητικό ή/και νεφροπαθής. Πολλοί ειδικοί προτείνουν ότι τα όρια αυτά (Α.Π.<130/80) πρέπει να ισχύουν και για τους υπερτασικούς που έχουν ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου (Έμφραγμα μυοκαρδίου, Ανεύρυσμα, ΑΕΕ κ.α.)

2) Να εξουδετερωθούν όλοι οι δυνητικά αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου.

3) Να αποτραπούν ή να περιοριστούν οι αιμοδυναμικές διαταραχές που οδηγούν σε βλάβες στα όργανα στόχους της υπέρτασης.

4) Ο ασθενής να είναι ελεύθερος συμπτωμάτων και οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων παρενεργειών που είναι δυνατόν να προκαλέσουν τα αντιυπερτασικά φάρμακα. Η επίτευξη των ανωτέρω στόχων θα πραγματοποιηθεί αν γίνει σωστή εξατομίκευση της αντιυπερτασικής θεραπείας με την εφαρμογή σωστών υγιεινοδιαιτητικών κανόνων και την επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου.

27

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Giuseppe Mancia et al Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hypertension 2009, 27:000–000 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European. Society of Cardiology (ESC) Journal of Hypertension 2007, 25:1105–1187 2003 World Health Organization – International Society of Hypertension. Statement on Management of Hypertension. J. Hypertension 2003; 21:1983-92 British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV): summary. BMJ 2004; 328: 634-640 Treatment of Hypertension in the Prevention and Management of Ischemic Heart Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007; 115; 2761-2788; Turnbull, F, Neal, B, Ninomiya, T, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336:1121.

Shafiq, MM, Menon, DV, Victor, RG. Oral direct renin inhibition: premise, promise, and potential limitations of a new antihypertensive drug. Am J Med 2008; 121:265.

28

Η αρτηριακή σκληρία ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΚΟΛΛΙΑΣ1 και ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΠΡΩΤΟΓΕΡΟΥ2 1

Ειδικευόμενος Παθολόγος, Γ’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Σωτηρία»

2

Παθολόγος, Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Λαϊκό»

Αρτηριακή ελαστικότητα / σκληρία - Ορισμός Οι φυσικές αρχές που περιγράφουν τη σχέση τάσης/πίεσης (stress/pressure) και διάτασης (strain) των ομοιογενών υλικών, δηλαδή της ελαστικότητας (ή αντιστρόφως της σκληρίας)είναι καλά τεκμηριωμένες. Οι αρχές αυτές βρίσκουν εφαρμογή και στην περιγραφή της ελαστικότητας των αρτηριών, εξάλλου πολλοί από τους θεμελιωτές των αρχών αυτών ασχολήθηκαν και με τις αρτηριακές ιδιότητες. Ωστόσο, εφαρμόζοντας αυτές τις αρχές σε βιολογικά υλικά, όπως είναι τα δομικά συστατικά του αρτηριακού τοιχώματος και σε in vivo συνθήκες, αυτές γίνονται αποδεκτές υπό παραδοχές δεδομένου ότι το τοίχωμα των αρτηριών δεν είναι ομοιογενές και παρουσιάζει ιξωδο-ελαστικές ιδιότητες. Οι θεωρητικοί όροι που χρησιμοποιούνται για να περιγράψουν τις αρτηριακές ιδιότητες παρέχονται στον πίνακα 1. Από μεθοδολογικής σκοπιάς, επειδή η συστολική πίεση διαφέρει από αρτηρία σε αρτηρία (π.χ. η διαφορά μεταξύ της βραχιόνιας αρτηρίας και της αορτής μπορεί να είναι και 30mmHg), είναι απαραίτητη η γνώση της τοπικής πίεσης προκειμένου να υπολογιστούν με ακρίβεια οι δείκτες αυτοί. Από τους δείκτες αυτούς, ο πιο απλός είναι αυτός της ελαστικότητας που συσχετίζει την πίεση με τη διάταση τοιχώματος και πιο συγκεκριμένα ορίζεται ως η πίεση που απαιτείται για να επιμηκύνει το τοίχωμα κατά 100%. Η αρτηριακή διατασιμότητα είναι μικρή, από 2 ως 10% του αρχικού εύρους με κάθε παλμό 30-60 mmHg. Συγκεκριμένα, ο δείκτης ελαστικότητας φυσιολογικά είναι της τάξης των 300-3000 mmHg ή 4*105 ως 4*106 dynes. Αποτελεί απλό, χρήσιμο και άμεσο δείκτη που όμως μπορεί να εφαρμοστεί σε συγκεκριμένη αρτηρία και για συγκεκριμένη μέση πίεση. Οι κεντρικές αρτηρίες όπως π.χ. η θωρακική αορτή περιέχουν περισσότερο ελαστίνη και είναι περισσότερο ελαστικές/διατάσιμες. Ωστόσο, όλες οι αρτηρίες έχουν σύνθετη δομή τοιχώματος με μείγμα ελαστίνης, κολλαγόνου και μυϊκού ιστού. Σε φυσιολογικές πιέσεις η δύναμη μεταφέρεται κυρίως από τις ελαστικές ίνες. Καθώς η πίεση αυξάνει ‘στρατολογούνται’ και οι ίνες κολλαγόνου και η αρτηρία γίνεται περισσότερο ‘σκληρή’. Το όφελος αυτού 29

του φαινομένου είναι η πρόληψη υπερβολικής διάτασης της αρτηρίας που θα οδηγούσε στη ρήξη της σε υψηλές πιέσεις. Όμως η συνέπεια είναι ότι η σχέση πίεσης-διάτασης γίνεται καμπύλη και βέβαια διαφέρει από αρτηρία σε αρτηρία [σχήμα 1]. Ο ρόλος των ελαστικών αρτηριών στη φυσιολογία / παθοφυσιολογία του καρδιαγγειακού συστήματος Το αρτηριακό σύστημα δέχεται διακοπτόμενα το αίμα από την αριστερή κοιλία. Οι αρτηρίες έχουν ως εκ τούτου δύο λειτουργίες: α) η αορτή δρα ως «μαξιλάρι απόσβεσης» μετατρέποντας την διακοπτόμενη και έντονα παλμική ροή της αριστεράς κοιλίας σε συνεχή αλλά και περιοδικά αυξομειούμενη ροή και β) δρουν ως κανάλι μεταφοράς του αίματος με στόχο τη διατήρηση ικανής ροής για την άρδευση των περιφερικών ιστών. Ο Stevens Hales πρώτος κατανόησε αυτές τις λειτουργίες και παρομοίασε το αρτηριακό δέντρο με την πυροσβεστική αντλία σύμφωνα με το μοντέλο Windkessel. O αεροθάλαμος (Windkessel), που αποσβένει τους παλμούς ροής που δημιουργεί η πυροσβεστική (καρδιακή) αντλία, παρομοιάζεται με τις μεγάλες αρτηρίες, ενώ η μάνικα και το ακροφύσιο παρομοιάζονται με τα περιφερικά αρτηριόλια. Το μοντέλο αυτό έχει μειονεκτήματα. Πρώτον, το αρτηριακό δέντρο δεν έχει διακεκριμένες λειτουργίες μεταφοράς και απόσβεσης: και οι δύο αυτές λειτουργίες αποτελούν χαρακτηριστικά τόσο της αορτής όσο και των κλάδων της. Επιπλέον, υπάρχει προοδευτική μείωση της ελαστικότητας και συνεπώς απώλεια της λειτουργίας απόσβεσης από την ανιούσα αορτή προς τις περισσότερο μυϊκού τύπου περιφερικές αρτηρίες και μια προοδευτική επικράτηση της «μεταφορικής» λειτουργίας των μεγάλων αρτηριών από την καρδιά προς την περιφέρεια. Επιπλέον, το μοντέλο Windkessel δεν λαμβάνει υπόψη του την παρουσία των ανακλωμένων κυμάτων πίεσης που δημιουργούνται σε διάφορα σημεία του αρτηριακού δικτύου. Η ανάκλαση των κυμάτων πίεσης δημιουργείται κατά κύριο λόγο στους περιφερικούς διχασμούς των αρτηριών, αλλά και σε σημεία απότομης αλλαγής της διαμέτρου-ελαστικότητας αυτών, καθώς και σε σημεία ασβεστώσεων-αθηρωματικών πλακών. Η γεωμετρία, ο αριθμός των αρτηριολίων και η αρχιτεκτονική του μικροαγγειακού δικτύου διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάκλαση των κυμάτων. Επιπλέον, η λειτουργική σύσπαση των αρτηριών και των αρτηριολίων μεταβάλει (αυξάνει) το δείκτη ανάκλασης των αρτηριών. Τέλος, η αύξηση της αρτηριακής σκληρίας όπως π.χ. σε υπερτασικούς ή σε ηλικιωμένους, οδηγεί σε ταχύτερη μεταφορά του ανακλώμενου κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δέντρου. Έτσι, μέσω της αύξησης της έντασης του ανακλώμενου κύματος ή της ταχύτητας επιστροφής του προς την αορτή, τόσο οι μικρές, όσο και οι μεγάλες αρτηρίες συμβάλλουν στην πρώιμη (νωρίς στη 30

συστολική περίοδο) και αυξημένη ενίσχυση του προωθούμενου κύματος πίεσης στο σημείο της αορτής. Αυτό έχει αποτέλεσμα την ενίσχυση της συστολικής πίεσης και αντίθετα τη μείωση της διαστολικής. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του προφόρτιου της αριστεράς κοιλίας και τη μείωση της παροχής των στεφανιαίων αρτηριών κατά τη διαστολική φάση. Οι δύο αυτές αιμοδυναμικές συνέπειες μαζί με την αύξηση του παλμικού στρες, αποτελούν τους βασικούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που θεωρούνται υπεύθυνοι για την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στα άτομα με αυξημένη αρτηριακή σκληρία. Συνοψίζοντας λοιπόν, το πλέον αποδεκτό μοντέλο του αρτηριακού δέντρου φαίνεται ότι είναι ένα συνδυαστικό μοντέλο το οποίο παρομοιάζεται με έναν ελαστικό-ιξώδη σωλήνα του οποίου οι ελαστικές ιδιότητες επιτρέπουν την παραγωγή ενός προωθητικού κύματος που ταξιδεύει κατά μήκος του σωλήνα και του οποίου τα πολυάριθμα σημεία διακλάδωσης και το υψηλό επίπεδο αντιστάσεων στο τέλος του, παράγουν ανακλώμενα (προς τα πίσω) κύματα. Όσο μεγαλύτερη είναι η αρτηριακή σκληρία, τόσο μεγαλύτερη και η ταχύτητα των προωθούμενων αλλά και των ανακλώμενων κυμάτων με αποτέλεσμα τη διαταραχή της καρδιαγγειακής λειτουργίας. Μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας στην κλινική έρευνα και πράξη Σε αντίθεση με τη συστηματική αρτηριακή σκληρία που μπορεί να εκτιμηθεί μόνο με μοντέλα κυκλοφορίας, η τμηματική (regional) και τοπική (local) αρτηριακή σκληρία μπορεί να μετρηθεί άμεσα και μη επεμβατικά σε διάφορες θέσεις κατά μήκος του αρτηριακού δέντρου. Το πλεονέκτημα των τμηματικών-τοπικών εκτιμήσεων της αρτηριακής σκληρίας είναι ότι βασίζονται σε άμεσες μετρήσεις των παραμέτρων που σχετίζονται με τη σκληρία του τοιχώματος. Οι πίνακες 1 και 2 περιλαμβάνει τα κυριότερα χαρακτηριστικά των διαφόρων μεθόδων εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας. Ο «χρυσός κανόνας» για τον υπολογισμό της ελαστικότητας της αορτής, που έχει τη μεγαλύτερη κλινική αξία, είναι η μέτρηση της ταχύτητας αγωγής του κύματος πίεσης από την καρωτίδα στη μηριαία αρτηρία (pulse wave velocity, PWV [m/sec]). Η μέθοδος αυτή είναι σχετικά απλή στη εφαρμογή της και έχει στέρεο θεωρητικό υπόβαθρο. Παθοφυσιολογία της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης και αρτηριοσκλήρυνσης Τα αγγεία διαθέτουν αυτοκρινείς και παρακρινείς ορμονικούς μηχανισμούς που τους επιτρέπουν να αντιδρούν άμεσα σε τοπικές αιμοδυναμικές μεταβολές της πίεσης συμπεριλαμβανομένων των εγκάρσιων μηχανικών δυνάμεων διάτασης (mechanical stretch) καθώς και της εφαπτόμενης διατμητικής τάσης (shear stress) που αυξάνουν με τη ροή αίματος. Ο αγγειακός 31

τόνος μεταβάλλεται άμεσα για να αντιρροπήσει τις αλλαγές αυτές του περιβάλλοντος και στις περισσότερες περιπτώσεις αυτό αρκεί για να αποκαταστήσει τις μηχανικές δυνάμεις στις φυσιολογικές τιμές. Ενίοτε οι αλλαγές αυτές στον αγγειοκινητικό τόνο δεν επαρκούν για να αντιρροπήσουν τα μηχανικά φορτία και ο φαινότυπος των αγγειακών κυττάρων αλλάζει (remodeling) με σύνθετους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς. Αυτή η αναδιαμόρφωση με την πάροδο του χρόνου τείνει να αποκαταστήσει τις μηχανικές δυνάμεις σε φυσιολογικές τιμές.Οι αλλαγές αυτές και το αγγειακό remodeling παρατηρούνται σε καταστάσεις όπου οι τοπικές πιέσεις και ροές μεταβάλλονται όπως αρτηριακή υπέρταση, αθηροσκλήρυνση, αρτηριοφλεβικές αναστομώσεις, στενώσεις και ανευρύσματα. Πολλά ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μονοπάτια ενέχονται στις αλλαγές αυτές και οδηγούν σε αλληλεπιδράσεις μεταξύ τοπικών σημείων προσκόλλησης, ιντεγκρινών, μεταλλοπρωτεϊνασών της θεμέλιας εξωκυττάριας ουσίας, αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών. Μονοπάτια όπως αυτά της MAP κινάσης και του NF-κΒ τροποποιούν τη γονιδιακή έκφραση και συμβάλλουν στην επαγωγή των σύνθετων αυτών απαντήσεων. Σημαντικό ρόλο στη βιολογία του αρτηριακού τοιχώματος διαδραματίζει το αγγειακό ενδοθήλιο μέσω της απελευθέρωσης αγγειοδραστικών και τροφικών παραγόντων. Μάλιστα η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί πρώιμο γεγονός στην αθηροσκλήρυνση παρουσία καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου και νοσημάτων και αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακών συμβαμάτων.Μεταξύ των παραγόντων που προέρχονται από το ενδοθήλιο, το μονοξείδιο του αζώτου (NO) έχει ιδιαίτερη σημασία καθώς μετέχει στη ρύθμιση του βασικού τόνου των αρτηριών που καθορίζουν τις αντιστάσεις, ανταγωνίζεται τη νευρογενή αγγειοσύσπαση και συμβάλλει στην αγγειοδιαστολή την εξαρτώμενη από τη ροή. Επιπλέον, ολοένα και περισσότερα δεδομένα τονίζουν το ρόλο του ΝΟ στη ρύθμιση των μηχανικών αρτηριακών ιδιοτήτων. Συγκεκριμένα, το εξωγενές ΝΟ αυξάνει τη διάμετρο και μειώνει την αρτηριακή σκληρία στις καρωτίδες και στις μυϊκού τύπου αρτηρίες «μεταφοράς», ενώ η χρόνια μείωση στη βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ οδηγεί σε αρτηριοσκλήρυνση και εξηγεί την αυξημένη σκληρία του αρτηριακού τοιχώματος που παρατηρείται με τη γήρανση, τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου και τη συστολική υπέρταση. Οι ελαστικές ιδιότητες και η συμπεριφορά της ελαστίνης του αρτηριακού τοιχώματος επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες. Έτσι για παράδειγμα, η διήθηση του τοιχώματος από λιποπρωτεΐνες μεταβάλλει την ελαστική-ιξώδη φύση των ινών ελαστίνης, ενώ η ασβέστωση της ελαστίνης του τοιχώματος που παρατηρείται με την αύξηση της ηλικίας μειώνει την ελαστικότητά της per se ή συμβάλλει στη συμμετοχή των ινών κολλαγόνου (αύξηση αρτηριακής σκληρίας) στην αντιμετώπιση των μηχανικών φορτίσεων.

32

Αναφορά θα πρέπει να γίνει και στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης το οποίο μετέχει ενεργά στις αλληλεπιδράσεις μικρο- και μακροκυκλοφορίας που παρατηρούνται σε διάφορα μοντέλα υπέρτασης. Συγκεκριμένα το σύστημα αυτό μετέχειστη συνεχή αλληλεπίδραση (cross talk)μεταξύ αυτών των τμημάτων του αγγειακού δικτύου με δομικές και λειτουργικές αλλαγές οι οποίες παρατηρούνται με την ηλικία και ευθύνονται εν μέρει αφενός για την ανάπτυξη της αρτηριακής σκληρίας και των κυμάτων ανάκλασης και αφετέρου για την υποάρδευση του μικροαγγειακού δικτύου. Τέλος, η αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα συνδυάζεται με μειωμένη αρτηριακή διατασιμότητα και ο συνδυασμός αυτός παρατηρείται σε καταστάσεις όπως γήρανση, υπέρταση, νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια, διαβήτης. Αρτηριακή σκληρία και καρδιαγγειακός κίνδυνος Η αύξηση της αρτηριακής σκληρίας σχετίζεται με αύξηση της συστολικής και μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΑΠ), δηλαδή αύξηση της διαφορικής πίεσης (pulse pressure). Η διαφορική πίεση αποτελεί λοιπόν ένα αξιόπιστο έμμεσο δείκτη της αρτηριακής σκληρίας. Από την πρώτη παρατήρηση ότι η διαφορική πίεση προβλέπει θνητότητα από στεφανιαία νόσο σε γυναίκες ηλικίας άνω των 55 ετών, ακολούθησαν αρκετές επιδημιολογικές μελέτες που τεκμηρίωσαν την προγνωστική αξία της διαφορικής πίεσης όσον αφορά την καρδιαγγειακή θνητότητα και στα δύο φύλα και σε διαφορετικούς πληθυσμούς ηλικίας άνω των 55 ετών. Συγκεκριμένα αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη διαφορική πίεση έχει πιο σημαντική προγνωστική αξία για τα καρδιακά συγκριτικά με τα εγκεφαλικά συμβάματα, ενώ το επίπεδο της βραχιόνιας διαφορικής πίεσης που προβλέπει καρδιαγγειακά συμβάματα σε υπερτασικούς είναι μεγαλύτερο από 60-63 mmHg. Η ομάδα του Michel Safar έδειξε αρχικά ότι η αυξημένη διαφορική πίεση αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για καρδιαγγειακή θνητότητα όχι μόνο σε υπερτασικούς αλλά και σε νορμοτασικούς άντρες ηλικίας 4069 ετών. Αργότερα, η ίδια ομάδα έδειξε ότι η αυτόματη(μη σχετιζόμενη με θεραπεία) αύξηση της συστολικής ΑΠ και σύγχρονη μείωση της διαστολικής ΑΠ μακροπρόθεσμα σχετιζόταν με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα από τις απόλυτες τιμές ΑΠ και άλλους παράγοντες κινδύνου. Η προγνωστική σημασία της διαφορικής πίεσης έχει δειχτεί και σε άλλους πληθυσμούς όπως σε ρυθμισμένους υπερτασικούς, σε άτομα με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας, με νεφρική ανεπάρκεια, όπως και σε διαβητικούς. Να σημειωθεί ωστόσο ότι η βραχιόνια διαφορική πίεση έχει μάλλον φτωχή προγνωστική αξία σε άτομα ηλικίας κάτω των 50 ετών λόγω της παρουσίας του φαινομένου της αυξημένης ενίσχυσης της διαφορικής

33

πίεσης (η αορτική διαφορική πίεση αναμένεται να παράσχει περισσότερες πληροφορίες στο πεδίο αυτό). Ο προγνωστικός ρόλος της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος ως δείκτη αρτηριακής σκληρίας μελετήθηκε αρχικά σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Οι συγκεκριμένες μελέτες ανέδειξαν την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος ως προγνωστικό παράγοντα της ολικής αλλά και ειδικότερα της καρδιαγγειακής θνητότητας ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου συμπεριλαμβανομένου και του σακχαρώδη διαβήτη στους ασθενείς αυτούς. Στη συνέχεια άλλες μελέτες τεκμηρίωσαν την προγνωστική αξία της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος όσον αφορά καρδιαγγειακή νόσο και θνητότητα σε υπερτασικούς ασθενείς καθώς και στην τρίτη ηλικία. Ο δείκτης ενίσχυσης (AIx) επίσης έχει συνδεθεί με την παρουσία διάφορων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και φάνηκε να προβλέπει τη στεφανιαία νόσο. Μελετώντας το δείκτη αυτό σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου αποδείχτηκε ότι η αύξησή του σχετιζόταν με την ολική και καρδιαγγειακή θνητότητα ανεξάρτητα ηλικίας, διαστολικής ΑΠ, αορτικής ταχύτητας του σφυγμικού κύματος και προϋπάρχουσας καρδιαγγειακής νόσου. Δεδομένα από άλλες μελέτες παρέχουν έμμεσα στοιχεία για το ρόλο του δείκτη αυτού στη συνολική αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Συνοψίζοντας, οι δείκτες αρτηριακής σκληρίας και συγκεκριμένα η διαφορική πίεση, η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος και ο δείκτης ενίσχυσης παρέχουν πρόσθετη πληροφορία για το συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αναστρεψιμότητα αρτηριακής σκληρίας Από τη στιγμή που η αυξημένη αρτηριακή σκληρία αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα πρόβλεψης καρδιαγγειακών επεισοδίων, είναι λογικό η μείωσή της να αποτελεί έναν ελκυστικό στόχο των θεραπευτικών στρατηγικών. Αρκετές μελέτες έχουν αξιολογήσει τις δράσεις ποικίλων φαρμακευτικών παραγόντων στη μείωση της αρτηριακής σκληρίας, ωστόσο διάφορες παράμετροι θα πρέπει να ληφθούν υπόψη στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων τους όπως: 1) οι μεταβολές στην αρτηριακή σκληρία μπορεί να είναι άμεσες και ανεξάρτητες από τις μεταβολές της ΑΠ ή έμμεσες και εξαρτώμενες από τη μείωση στα επίπεδα της ΑΠ, 2) οι δράσεις στις ελαστικού τύπου αρτηρίες μπορεί να είναι διαφορετικές από αυτές στις μυϊκού τύπου, 3) η διαστολή των μικρών μυϊκού τύπου αρτηριών μειώνει την ανάκλαση του κύματος και επιφέρει εξαρτώμενες από την ΑΠ μειώσεις στην σκληρία των μεγάλων αρτηριών, 4) υπάρχουν μέθοδοι που αξιολογούν διαφορετικές παραμέτρους της αρτηριακής σκληρίας σε τοπικό ή συστηματικό επίπεδο, 5) οι οξείες μεταβολές δεν εξασφαλίζουν και μακροπρό34

θεσμες αλλαγές, 6) οι δράσεις είναι συχνά δοσοεξαρτώμενες και απαιτούν μακροχρόνιες μελέτες που δεν υπάρχουν ακόμα, και 7) οι αλλαγές στις ανακλάσεις των κυμάτων δεν μεταφράζονται πάντα και σε αλλαγές στην αρτηριακή σκληρία. Οι υπάρχουσες μελέτες έχουν αξιολογήσει διάφορες φαρμακευτικές κατηγορίες-κατά κύριο λόγο αντιϋπερτασικά- ως προς τις οξείες, βραχυ-, μεσο- (<3 μήνες) ή μακροπρόθεσμες (> 3 μήνες) δράσεις τους στην αρτηριακή σκληρία. Ο μεγαλύτερος όγκος δεδομένων υπάρχει για τους αποκλειστές του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Πιο συγκεκριμένα, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑΜΕΑ) έχουν συνδεθεί τόσο με άμεσες όσο και με μακροπρόθεσμες ευεργετικές δράσεις, ενώ φαίνεται ότι η μείωση στην αρτηριακή σκληρία εν μέρει είναι ανεξάρτητη της μείωσης της ΑΠ. Πρόσφατα, ο Tropeano και συν. έδειξαν ότι η περινδοπρίλη μειώνει τη σκληρία των καρωτίδων σε διαβητικούς ασθενείς σε μακροπρόθεσμη χορήγηση, δράση η οποία ήταν δοσοεξαρτώμενη και ανεξάρτητη της μείωσης της ΑΠ. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης τύπου 1 (ΑΥΑ1) επίσης βελτιώνουν την αρτηριακή σκληρία σε βαθμό συγκρίσιμο με αυτό των ΑΜΕΑ. Επιπλέον, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οι ΑΜΕΑ (σε υψηλές δόσεις ή σε συνδυασμό με ΑΥΑ1) μειώνουν τη σκληρία των ελαστικού και μυϊκού τύπου αρτηριών. Μία σημαντική παρατήρηση ήταν ότι η αρτηριακή σκληρία σε υπερτασικούς ασθενείς σχετίζεται με τα επίπεδα της αλδοστερόνης. Ωστόσο, ενώ η σπιρονολακτόνη μειώνει την αορτική ταχύτητα του σφυγμικού κύματος με τρόπο ανεξάρτητο της ΑΠ, δεν έχει επίδραση στην αρτηριακή σκληρία στο επίπεδο της βραχιονίου αρτηρίας. Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου επίσης έχουν συγκρίσιμες δράσεις με αυτές των ΑΜΕΑ όσον αφορά τη μείωση της αρτηριακής σκληρίας μολονότι οι μηχανισμοί δράσης διαφέρουν. Τα διουρητικά φαίνεται να μειώνουν τις ανακλάσεις των κυμάτων και οι υπάρχουσες μελέτες δείχνουν θετικά ή ουδέτερα αποτελέσματα. Οι β-αναστολείς μειώνουν την αρτηριακή σκληρία, ωστόσο αυξάνουν τις ανακλάσεις των κυμάτων. Τα νιτρώδη έχουν ευεργετική δράση κυρίως στις μυϊκού τύπου αρτηρίες. Τέλος, στοιχεία υπάρχουν και για άλλες κατηγορίες φαρμάκων όπως στατίνες, γλιταζόνες, αντιφλεγμονώδη και οιστρογόνα. Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί ανάλογα και με τη φαρμακευτική κατηγορία (π.χ. οι αναστολείς ασβεστίου και τα νιτρώδη προκαλούν χάλαση των λείων μυϊκών ινών ενώ οι ΑΜΕΑ και ΑΥΑ1 έχουν την ίδια δράση έμμεσα μέσω αναστολής της επαγόμενης από την αγγειοτασίνη αγγειοσύσπασης). Ωστόσο, φαίνεται ότι και άλλοι μηχανισμοί που έχουν σχέση με τη λειτουργία του ενδοθηλίου, τη χαμηλού βαθμού φλεγμονή, το μεταβολισμό του κολλαγόνου και το γενετικό υπόβαθρο μετέχουν σε άλλοτε άλλο βαθμό. Δυστυχώς δεν υπάρχουν μελέτες που να τεκμηριώνουν τη θετική προγνωστική αξία της υποστροφής της αυξημένης αρτηριακής σκληρίας όσον αφορά την καρδιαγγειακή θνητότητα.

35

Για την ακρίβεια μέχρι σήμερα υπάρχει μόνο μία μελέτη που έχει συσχετίσει τη μείωση της αρτηριακής σκληρίας με τη μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, και η οποία διενεργήθηκε σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Συγκεκριμένα, στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η επιβίωση ήταν καλύτερη σε αυτούς που παρατηρήθηκε μείωση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος παράλληλα με τη μείωση της ΑΠ. Εκτός από την αρτηριακή σκληρία υπάρχει και η παράμετρος της ανάκλασης των κυμάτων που καθορίζουν την κεντρική συστολική ΑΠ και είναι γνωστό ότι οι κατηγορίες των αντιϋπερτασικών δεν είναι ισοδύναμες ως προς τη μείωση της ανάκλασης των κυμάτων και συνεπώς των κεντρικών πιέσεων. Συγκεκριμένα, οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου και τα διουρητικά μειώνουν σημαντικά την αορτική συστολική ΑΠ ενώ και οι ΑΜΕΑ έχουν μια ενδιάμεση τέτοια δράση. Αντίθετα οι β-αναστολείς δεν είναι αποτελεσματικοί στη μείωση των κεντρικών πιέσεων λόγω αδυναμίας μείωσης των ανακλώμενων κυμάτων. Στη μελέτη REASON ο συνδυασμός περινδοπρίλης-ινδαπαμίδης οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση της συστολικής πίεσης συγκριτικά με την ατενολόλη λόγω της εκλεκτικής δράσης του πρώτου συνδυασμού να μειώνει την ανάκλαση των κυμάτων και ενώ η μείωση της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος ήταν συγκρίσιμη και με τους 2 συνδυασμούς. Επιπλέον στη μελέτη CAFΕ ο συνδυασμός αμλοδιπίνης-περινδοπρίλης ήταν αποτελεσματικότερος συγκριτικά με αυτόν που είχε ατενολόλη όσον αφορά τη μείωση των κεντρικών πιέσεων και της ανάκλασης των κυμάτων μολονότι οι μειώσεις της ΑΠ στο επίπεδο της βραχιονίου ήταν συγκρίσιμες και ενώ δεν υπήρχαν διαφορές στην ταχύτητα του σφυγμικού κύματος μεταξύ των δύο συνδυασμών. Οι ανωτέρω μελέτες υπογραμμίζουν το γεγονός ότι η αρτηριακή σκληρία και η ανάκλαση των κυμάτων δεν ακολουθούν πάντα την ίδια κατεύθυνση και δεν μοιράζονται κοινή προγνωστική σημασία δημιουργώντας παράλληλα την ανάγκη για περισσότερες νέες μελέτες. Καθώς μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν ειδικά φάρμακα που να δρουν άμεσα και να μειώνουν την αρτηριακή σκληρία η τελική κρίση σχετικά με το θέμα υποστροφή αρτηριακής σκληρίας και μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου εκκρεμεί.

36

Πίνακας 1. Δείκτες αρτηριακής σκληρίας (από Safar ME, O’Rourke MF. Arterial stiffness in hypertension. Handbook of hypertension 2006)

Μέτρο ελαστικότητας (elastic modulus)

Η πίεση (ΔP) που απαιτείται για (θεωρητική) διάταση (ΔD) 100% από την αρχική διάμετρο (ηρεμίας, D) για δεδομένο μήκος αγγείου, (ΔΡ*D)/ΔD (mmHg)

Αρτηριακή διατασιμότητα (arterial distensibility)

Σχετική αλλαγή διαμέτρου για συγκεκριμένη αύξηση πίεσης - το αντίθετο του δείκτη ελαστικότητας, ΔD/(ΔP*D) (mmHg-1)

Αρτηριακή ενδοτικότητα (arterial compliance)

Απόλυτη αλλαγή διαμέτρου για εφαρμογή συγκεκριμένης πίεσης, ΔD/ΔP (cm*mmHg-1)

Μέτρο ελαστικότητας όγκου (volume elastic modulus)

Η πίεση που απαιτείται για (θεωρητική) αύξηση 100% του όγκου, ΔΡ/(ΔV/V) (mmHg) = ΔΡ/(ΔΑ/Α) (mmHg) (χωρίς αλλαγή στο μήκος)

Ενδοτικότητα όγκου (volume compliance)

Απόλυτη αλλαγή όγκου για συγκεκριμένη πίεση ή για συγκεκριμένο αρτηριακό τμήμα, ΔV/ΔΡ (cm3*mmHg-1) ή ΔΑ/ΔΡ (cm2*mmHg-1) αν δεν υπάρχει αλλαγή στο μήκος

Μέτρο ελαστικότητας του Young (Young’s modulus)

Δείκτης ελαστικότητας ανά μονάδα επιφανείας- η πίεση που απαιτείται ανά cm2 για (θεωρητική) διάταση 100% από το αρχικό μήκος ηρεμίας, ΔΠ*D/(ΔD*h) (mmHg*cm-1)

Ταχύτητα σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity)

Η ταχύτητα κίνησης του σφυγμού σε ένα αρτηριακό τμήμα, Απόσταση/Δt (cm*s-1)

Χαρακτηριστική εμπεδηση (characteristic impedance)

Σχέση μεταξύ της αλλαγής της πίεσης και της ταχύτητας ροής απουσία ανακλώμενων κυμάτων, (ΔΡ/Δv) (mmHg*cm-1*s)

Δείκτης σκληρίας (stiffness index)

Λόγος του λογαρίθμου (συστολικές/διαστολικές πιέσεις) προς (σχετική αλλαγή διαμέτρου), β=ln (Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd] (χωρίς μονάδες)

37

Πίνακας 2. Συσκευές και μέθοδοι εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας και ανακλώμενων κυμάτων (από Laurent S et al. Eur Heart J 2006;27:2588-2605). Συσκευή

Μέθοδος

Θέση μέτρησης

Τμηματική

Complior

Μechanotransducer

Αορτική ταχύτητα σφυγμικού

αρτηριακή

Sphygmocor

Tonometer

κύματος

σκληρία

WallTrack

Echotracking

>>

Artlab

Echotracking

>>

Συστήματα υπερήχων

Doppler

>> >>

Τοπική

Wall Track

Echotracking

Κοινή καρωτίδα, μηριαία,

αρτηριακή

NIUS

>>

βραχιόνια

σκληρία

Artlab

>>

Κερκιδική

Συστήματα αγγειακών

>>

Κοινή καρωτίδα, μηριαία, βραχιόνια

υπερήχων MRI

Cine-MRI

Κοινή καρωτίδα, μηριαία, βραχιόνια Αορτή

Συστηματικ

Μέθοδος επιφανείας

ή αρτηριακή HDI PW CR-2000

Διαστολική εξασθένιση

σκληρία

Όγκος παλμού/διαφορική Windkessel

(ανάλυση

πίεση

τροποποίηση

κυματο-

Όγκος

μορφών)

παλμού/διαφορική πίεση

Ανάκλαση

Sphygmocor

Δείκτης ενίσχυσης

κυμάτων

Pulse trace

(AIx) Φωτοπληθυσμογραφ ία δακτύλου

38

Επιφανειακές αρτηρίες

Σχήμα 1. Σχέση πίεσης-διάτασης

39

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Safar ME, O’Rourke MF. Arterial stiffness in hypertension. Handbook of hypertension 2006;23:1-221.

Blacher J, Protogerou A, Safar ME. Cardiovascular risk and the macrocirculation. In: Macro- and microcirculation in hypertension 2005;83-97.

Vlachopoulos C, Stefanadis C. The pharmacodynamics of arterial stiffness. In: Central aortic blood pressure 2008:75-81.

Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, Pannier B, Vlachopoulos C, Wilkinson I, Struijker-Boudier H; European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries.

Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588-2605.

Benetos A, Rudnichi A, Safar M, Guize L. Pulse pressure and cardiovascular mortality in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1998;32:560-564.

Tropeano AI, Boutouyrie P, Pannier B, Joannides R, Balkestein E, Katsahian S, Laloux B, Thuillez C, Struijker-Boudier H, Laurent S. Brachial pressure-independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic hypertensives. Hypertension 2006;48:80-86.

Guerin AP, Blacher J, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME, London GM. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001;103:987-992.

Asmar RG, London GM, O'Rourke ME, Safar ME; REASON Project Coordinators and Investigators.

Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient: a comparison with atenolol. Hypertension 2001;38:922-926.

Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H, O'Rourke M; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study.

Circulation 2006;113:1213-1225.

40

Νεφροπρεγχυματική υπέρταση ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Β. ΒΛΑΧΑΚΟΣ Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας - Νεφρολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Υπεύθυνος Νεφρολογικής Μονάδας ΑΤΤΙΚΟΝ Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ο κεντρικός παθογενετικός ρόλος του νεφρού στην ανάπτυξη και διατήρηση της υπερτάσεως καταδεικνύεται με πειράματα μεταμόσχευσης του οργάνου μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών ατόμων. Για παράδειγμα, σε μία από τις πολλές εργασίες χρησιμοποιήθηκαν δύο γένη επιμύων: ένα γενετικό μοντέλο υπερτάσεως το Prague Hypertensive Rat (PHR) και ένα παρόμοιο γένος με φυσιολογική πίεση το Prague Normotensive Rat (PNR). Μονόπλευρη νεφρεκτομή σε PHR επίμυ και λήψη νεφρικού μοσχεύματος από δότη PHR ή PNR επίμυ δεν επηρεάζει την υψηλή αρτηριακή πίεση. Αντίθετα, μεταμόσχευση νεφρού από PNR σε PHR, που είχε υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή, έχει σαν αποτέλεσμα την πλήρη αποδρομή της υπερτάσεως. Παρομοίως, μεταμόσχευση νεφρού από PΗR επίμυ σε PΝR δέκτη, που είχε υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή, έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση υπερτάσεως. Παρόμοιες παρατηρήσεις έγιναν και σε μεταμοσχευμένους ασθενείς, που έλαβαν νεφρικά μοσχεύματα από νορμοτασικούς ή υπερτασικούς δότες. Με άλλα λόγια η υπέρταση «ταξιδεύει» με τον νεφρό! Σε όλες τις μορφές υπερτάσεως, είτε λόγω υπερεκκρίσεως ή εγχύσεως αγγειοσυσπαστικών ή αντινατριουρητικών ορμονών (αγγειοτασίνη ΙΙ, αλδοστερόνη και άλλα αλατοκορτικοειδή, νοραδρεναλίνη/αδρεναλίνη), είτε λόγω γενετικών μεταλλάξεων σε αντλίες επαναρροφήσεως νατρίου στα ουροφόρα σωληνάρια, ακόμη όμως και στην πρωτοπαθή υπέρταση, ο νεφρός αδυνατεί να αποβάλλει με τον πρέποντα ρυθμό το καθημερινό φορτίο άλατος και για τούτο προς διατήρηση του ισοζυγίου άλατος και ύδατος απαιτείται υψηλότερη πίεση. Αντίθετα, αύξηση της ικανότητας του νεφρού να απεκκρίνει φορτία νατρίου μετά χορήγηση διουρητικών ή με την έκθεση του νεφρού σε αγγειοδιασταλτικές ουσίες, όπως τα διάφορα νατριουρητικά πεπτίδια, οι αγγειοδιασταλτικές προσταγλανδίνες (PGΕ2) και οι διάφορες κινίνες, προκαλεί μείωση της αρτηριακής πιέσεως.

41

Κληρονομούμενη νατριοευαισθησία έχει αναπτυχθεί με διαδοχικές διασταυρώσεις σε διάφορα πειραματικά μοντέλα επιμύων, όπως οι επίμυες Dahl, οι επίμυες SHR (spontaneously hypertensive rat) και οι επίμυες ΜΗS (Milan hypertensive rats). Σύγκριση των γονιδίων μεταξύ των υπερτασικών και νορμοτασικών επιμύων αναδεικνύει μεταλλάξεις, που εμποδίζουν την απέκκριση νατρίου, όπως στην περίπτωση των ΜΗS, που βρέθηκε μετάλλαξη στην α-adducin, που προκαλεί αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου στα ουροφόρα σωληνάρια. Παρόμοιες μεταλλάξεις έχουν βρεθεί σε ανθρώπους, ιδιαίτερα σε σπάνια κληρονομούμενα νοσήματα, όπως η νόσος του Liddle. Η πρωτοπαθής υπέρταση ευθύνεται για > 90% των περιστατικών υπερτάσεως στον γενικό πληθυσμό. Δεύτερη αιτία υπερτάσεως αποτελεί η νεφροπαρεγχυματική νόσος (3-4%). Πράγματι, υπέρταση παρατηρείται στο 45% των ατόμων με ρυθμό σπειραματικής διήθησης > 60 ml/min, αλλά στο 80% των νεφροπαθών με ρυθμό σπειραματικής διήθησης < 60 ml/min. Ισως και η μεγάλη επίπτωση της υπέρτασης στα ηλικιωμένα άτομα να συσχετίζεται με την νεφροσκλήρυνση, που παρατηρείται με την πάροδο της ηλικίας. Άλλωστε ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης μειώνεται κατά 1 ml/min/έτος σε άτομα με ηλικία άνω των 40 ετών. Μεταξύ αρτηριακής υπέρτασης και νεφροπαρεγχυματικής νόσου αναπτύσσεται ένας φαύλος κύκλος, κατά τον οποίο, η υπέρταση επιδεινούται όσο εκπίπτει η νεφρική λειτουργία και η νεφρική λειτουργία χειροτερεύει όσο υψηλότερη είναι η αρτηριακή πίεση. Ετσι, για παράδειγμα ένα άτομο με αρύθμιστη πίεση > 160/110 mmHg έχει 22 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα να καταλήξει σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπαρκαίας και Τεχνητό Νεφρό από ότι ένα άτομο με φυσιολογική αρτηριακή πίεση 110/70 mmHg. Η επιθετική ρύθμιση της υπέρτασης σπάζει αυτόν τον φαύλο κύκλο και καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου. Αν η αρτηριακή πίεση παραμένει > 160/110 mmHg, η νεφρική λειτουργία απώλυται με ρυθμό 12 ml/min/έτος. Αν η αρτηριακή πίεση ρυθμισθεί στα συμβατικά επίπεδα 140/90 mmHg, η νεφρική λειτουργία απώλυται με ρυθμό 6 ml/min/έτος. Αν τέλος η αρτηριακή πίεση ρυθμισθεί σε επίπεδα 120/70 mmHg, η νεφρική λειτουργία απώλυται με ρυθμό 1-2 ml/min/έτος, που δεν διαφέρει πολύ από την φυσιολογική φθορά του οργάνου με την πάροδο της ηλικίας αυτής καθεαυτής. ΝΕΦΡΑΓΓΕΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η νεφραγγειακή υπέρταση (1-3%) αποτελεί το τρίτο σε συχνότητα αίτιο δευτεροπαθούς υπερτάσεως. Ως νεφραγγειακή ορίζεται η υπέρταση, που προκαλείται από τη στένωση της μιας ή και των δύο νεφρικών αρτηριών ή κάποιου κλάδου τους. Η στένωση λόγω ινομυϊκής

42

δυσπλασίας παρατηρείται συχνότερα σε νέες (<40 ετών) γυναίκες και ευθύνεται για το 1/3 των περιπτώσεων νεφραγγειακής υπερτάσεως. Παρατηρείται συνήθως δυσπλασία του μέσου χιτώνα, που στην αγγειογραφία δίδει κομβολογιοειδή μορφολογία. Η στένωση από αρτηριοσκληρωτική πλάκα ανευρίσκεται στα 2/3 των ασθενών με νεφραγγειακή υπέρταση και

αποτελεί

εκδήλωση

γενικευμένης αρτηριοσκληρώσεως. Ετσι, εμφανίζεται

σε

ηλικιωμένους (>50 ετών) άνδρες καπνιστές (88%) και συνυπάρχει με στεφανιαία νόσο, ανεύρυσμα της αορτής ή νόσο των περιφερικών αρτηριών, εξιδρώματα και αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς και με νόσο των καρωτίδων. Η αρτηριοσκληρωτική πλάκα αυξάνεται κατά 1% περίπου ανά μήνα παρακολουθήσεως και προκαλεί σταδιακά τελεία απόφραξη του αγγείου σε 16% των περιπτώσεων. Περί το 10% των ασθενών, που καταλήγουν στην αιμοκάθαρση έχουν ισχαιμική νόσο των νεφρών και γι’ αυτό η επεμβατική διόρθωση της στενώσεως των νεφρικών αρτηριών δεν αποσκοπεί μόνο στην ρύθμιση της υπερτάσεως αλλά και στην βελτίωση ή έστω διατήρηση της νεφρικής λειτουργίας. Διερεύνηση για στένωση της νεφρικής αρτηρίας πρέπει να διενεργείται επί υψηλής κλινικής υποψίας. Η αρτηριογραφία. αποτελεί την καταλληλότερη και αποτελεσματικότερη μέθοδο (gold standard) για τη διάγνωση της στενώσεως των νεφρικών αρτηριών και προσφέρει συγχρόνως τη δυνατότητα διορθώσεως της βλάβης με αγγειοπλαστική στην ίδια συνεδρία. Οι άλλες μη-επεμβατικές διαγνωστικές μέθοδοι έχουν σαφώς μικρότερη ευαισθησία, αλλά και μικρότερη νοσηρότητα και κόστος και είναι κατάλληλες για τον αρχικό έλεγχο. Το ραδιοϊσοτοπικό νεφρόγραμμα είναι ευαίσθητο επί μονόπλευρης στενώσεως και όχι τόσο χρήσιμο σε αμφοτερόπλευρη στένωση και ωεφρική ανεπάρκεια. Η ευαισθησία και η ειδικότητα του απλού νεφρογράμματος είναι 75% και 85% αντίστοιχα, όταν υπάρχει ετερόπλευρος νόσος και αυξάνουν > 90%, μετά την χορήγηση καπτοπρίλης με ή χωρίς φουροσεμίδη. Η υπερηχογραφική με Doppler μελέτη της ροής των νεφρικών αρτηριών έχει πολύ καλή ευαισθησία και ειδικότητα (άνω του 90%), που εξαρτώνται από την πείρα του ακτινολόγου και παρουσιάζει τεχνικές δυσκολίες στα παχύσαρκα άτομα. Η CT ψηφιακή αγγειογραφία (DSA) ενέχει τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπαρκείας, λόγω του ακτινοσκιερού υλικού, που χορηγείται σε μεγάλες ποσότητες, και ιδίως σε διαβητικούς ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Η μαγνητική τομογραφία είναι ακριβή, αλλά δεν επιδεινώνει τη νεφρική λειτουργία, υπερεκτιμά την σοβαρότητα της στενώσεως και δεν αναδεικνύει στενώσεις σε μικρούς κλάδους ή πολικές αρτηρίες. Οι θεραπευτικές δυνατότητες στην περίπτωση της νεφραγγειακής υπερτάσεως είναι η συντηρητική αντιμετώπιση και η διόρθωση της στενώσεως με αγγειοπλαστική ή χειρουργική

43

επέμβαση. Σύγχρονες μελέτες κατέδειξαν πως και οι τρεις μέθοδοι έχουν παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την θνησιμότητα. Στην περίπτωση της ινομυϊκής δυσπλασίας η διόρθωση της βλάβης με αγγειοπλαστική επιφέρει ίαση σε >80% των ασθενών 1-5 χρόνια μετά την επέμβαση. Αντίθετα, στην αρτηριοσκληρωτική νόσο τα αποτελέσματα της αγγειοπλαστικής - όπως και της χειρουργικής διορθώσεως άλλωστε - είναι λιγότερο ικανοποιητικά. Εάν η πλάκα είναι στομιακή απαιτείται κατά την αγγειοπλαστική η τοποθέτηση stent. Προς χειρουργική διόρθωση πρέπει να αποστέλλονται νεώτεροι γενικά ασθενείς, με λογικό χειρουργικό κίνδυνο, όταν για τεχνικούς λόγους αποτυγχάνει η προσπάθεια για αγγειοπλαστική και όταν συνυπάρχουν ανευρύσματα της κοιλιακής αορτής ή των νεφρικών αρτηριών, και σε. Μετά την διόρθωση της στενώσεως αρτηριοσκληρωτικής αιτιολογίας δεν παρατηρείται ίαση, αλλά βελτίωση της υπερτάσεως με μείωση του αριθμού των χορηγουμένων αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Οσον αφορά στη νεφρική λειτουργία βελτίωση παρατηρείται στο 25% των ασθενών, σταθεροποίηση στο 50% και χειροτέρευση στο 25%.

44

Ενδοκρινική υπέρταση ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΤΖΙΟΜΑΛΟΣ Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Εισαγωγή Υπολογίζεται ότι 1,5-3% των υπερτασικών ασθενών έχουν ενδοκρινική υπέρταση. Η αναγνώριση της ενδοκρινικής υπέρτασης έχει μεγάλη σημασία διότι πολλά αίτιά της μπορούν να θεραπευτούν με αποτέλεσμα και τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ). Εκτός από τους ασθενείς με συμπτώματα και σημεία ενδεικτικά ενδοκρινολογικού νοσήματος, έλεγχος για ενδοκρινική υπέρταση ενδείκνυται σε νέους ασθενείς με υπέρταση, σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και πρόσφατη ανεξήγητη αύξηση της ΑΠ και σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση. Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός Ο πρωτοπαθής αλδοστερονισμός είναι η συχνότερη αιτία ενδοκρινικής υπέρτασης. Τα κύρια αίτια του πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού είναι το αδένωμα του φλοιού των επινεφριδίων (30-35%) και η αμφοτερόπλευρη υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων (60-65%). Οι ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό έχουν μεγαλύτερη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα από ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση παρόμοιας ηλικίας, φύλου και επιπέδων ΑΠ. Το πρώτο βήμα για τη διάγνωση είναι ο προσδιορισμός του λόγου της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης πλάσματος (σε ng/dl) προς τη δραστικότητα της ρενίνης πλάσματος (σε ng/ml/h). Ο προσδιορισμός διενεργείται το πρωί με τον ασθενή σε καθιστή θέση και τιμές λόγου >20-40 με ταυτόχρονη ύπαρξη αυξημένων επιπέδων αλδοστερόνης πλάσματος (>15 ng/dl ή >416 pmol/l) θεωρούνται παθολογικές. Πρέπει να σημειωθεί ότι η υποκαλιαιμία (παρατηρείται μόνο στο 9-37% των περιπτώσεων) ελαττώνει την έκκριση της αλδοστερόνης και πρέπει να διορθώνεται πριν τον προσδιορισμό του λόγου αλδοστερόνης/ρενίνης. Επιπλέον, οι β-αποκλειστές, τα θειαζιδικά διουρητικά, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (Α-ΜΕΑ) και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ΑΤ) πρέπει να διακόπτονται 2 εβδομάδες πριν τον προσδιορισμό του λόγου αλδοστερόνης / ρενίνης, η σπιρονολακτόνη και η επλερενόνη 6 εβδομάδες πριν, ενώ η δοξαζοσίνη και οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης δεν επηρεάζουν το λόγο αλδοστερόνης / ρενίνης. Σε ασθενείς με αυξημένο λόγο αλδοστερόνης/ρενίνης, πρέπει ακολούθως να πραγματο-

45

ποιηθεί κάποια δοκιμασία καταστολής της αλδοστερόνης, όπως η δοκιμασία ενδοφλέβιας έγχυσης φυσιολογικού ορού και η δοκιμασία καταστολής με φθοριοκορτιζόνη. Στην 1η δοκιμασία, τα επίπεδα αλδοστερόνης πλάσματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση 4l φυσιολογικού ορού είναι >10 ng/dl στο αδένωμα ενώ στην αμφοτερόπλευρη φλοιοεπινεφριδική υπερπλασία είναι 5-10 ng/dl. Στη 2η δοκιμασία χορηγείται φθοριοκορτιζόνη 0,1mg ανά 6ωρο για 4 μέρες σε συνδυασμό με δισκία χλωριούχου νατρίου 2g τρις ημερησίως και επίπεδα αλδοστερόνης πλάσματος >6 ng/dl στις 10πμ της 4ης μέρας σε όρθια θέση είναι διαγνωστικά πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού. Σε ασθενείς με ευρήματα ενδεικτικά πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού, το επόμενο βήμα είναι η διάκριση του αδενώματος από την αμφοτερόπλευρη υπερπλασία. Δοκιμασία εκλογής είναι ο καθετηριασμός των επινεφριδικών φλεβών και ο προσδιορισμός του λόγου αλδοστερόνη/κορτιζόλη μεταξύ των δύο επινεφριδίων. Λόγος >4 είναι διαγνωστικός αδενώματος, <3 αμφοτερόπλευρης υπερπλασίας, ενώ σε τιμές 3-4 και οι 2 διαγνώσεις είναι πιθανές. Όταν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί η ανωτέρω εξέταση, μπορεί να διενεργηθεί αξονική τομογραφία επινεφριδίων, η οποία όμως δεν μπορεί να διακρίνει αδενώματα διαμέτρου < 1cm. Επιπλέον, ασθενείς με αμφοτερόπλευρη υπερπλασία μπορεί να έχουν κι επινεφριδικούς όζους. Η μαγνητική τομογραφία δεν υπερτερεί της αξονικής τομογραφίας. Άλλες εναλλακτικές μέθοδοι είναι η δοκιμασία έγερσης (ελάττωση ή απουσία μεταβολής των επιπέδων αλδοστερόνης σε ασθενείς με αδένωμα και αύξηση σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη υπερπλασία), το σπινθηρογράφημα με

131

I-χοληστερόλη και ο προσδιορισμός των επιπέδων 18-

υδροξυκορτικοστερόνης (>2.76 nmol/l ή >100 ng/dl στις 8 π.μ. είναι ενδεικτικά αδενώματος). Η λαπαροσκοπική επινεφριδεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με αδένωμα επινεφριδίου και οδηγεί σε πτώση της ΑΠ σε όλους σχεδόν τους ασθενείς. Ωστόσο, επίτευξη φυσιολογικών τιμών ΑΠ επιτυγχάνεται μόνο στο 30-85% των ασθενών. Ηλικιωμένοι ασθενείς, με οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης ή μακράς διάρκειας υπέρταση ή ασθενείς που λάμβαναν >2 αντιυπερτασικά φάρμακα προεγχειρητικά έχουν μικρότερη πιθανότητα να έχουν φυσιολογική ΑΠ μετεγχειρητικά. Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη υπερπλασία και σε ασθενείς που δεν θέλουν ή δεν μπορούν λόγω άλλων προβλημάτων υγείας να χειρουργηθούν, θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση σπιρονολακτόνης. Η σπιρονολακτόνη είναι μη εκλεκτικός αναστολέας της αλδοστερόνης και μπορεί να προκαλέσει στους άνδρες επώδυνη γυναικομαστία, στυτική δυσλειτουργία και ελάττωση της libido (μέσω ανταγωνισμού της τεστοστερόνης) ενώ στις γυναίκες διαταραχές της εμμήνου ρύσης (διεγείροντας τον υποδοχέα της προγεστερόνης). Σε ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν τη σπιρονολακτόνη, εναλλακτική επιλογή είναι η επλερενόνη, ένας πιο εκλεκτικός αναστολέας της αλδοστερόνης, που 46

φαίνεται ότι επιφέρει παρόμοια ελάττωση της ΑΠ και είναι καλύτερα ανεκτή από τη σπιρονολακτόνη. Σε ασθενείς που η μονοθεραπεία με σπιρονολακτόνη ή επλερενόνη δεν επιτυγχάνουν έλεγχο της ΑΠ, μπορούν να προστεθούν αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, Α-ΜΕΑ, ΑΤ, αμιλορίδη ή τριαμτερένη. Φαιοχρωμοκύτωμα Υπολογίζεται ότι 0,1-0,6% των υπερτασικών ασθενών έχουν φαιοχρωμοκύτωμα. Περίπου 10-20% των φαιοχρωμοκυτωμάτων ανακαλύπτονται τυχαία (ιδιαίτερα σε ηλικιωμένα άτομα) ενώ 1.5-11% των επινεφριδικών όζων που ανακαλύπτονται τυχαία είναι φαιοχρωμοκυτώματα. Το 15% των φαιοχρωμοκυτωμάτων σχετίζονται με διάφορα οικογενή σύνδρομα (νευροϊνωμάτωση τύπου 1, σύνδρομο von Hippel-Lindau, πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 και 2, κ.ά.). Ωστόσο, το 25% των ασθενών με φαιοχρωμοκύτωμα αλλά χωρίς αντίστοιχο οικογενειακό ιστορικό έχουν μετάλλαξη σχετιζόμενη με τα παραπάνω σύνδρομα και επομένως πιθανώς θα πρέπει να πραγματοποιείται αντίστοιχος γενετικός έλεγχος στους συγγενείς ασθενών με φαιοχρωμοκύτωμα. Πρέπει να σημειωθεί ότι η υπέρταση στο φαιοχρωμοκύτωμα είναι παροξυσμική μόνο στο 48% των ασθενών ενώ στο 29% είναι μόνιμη και το 13% έχουν φυσιολογική ΑΠ. Το 8% των ασθενών δεν έχουν κανένα σύμπτωμα και κυρίως αυτοί είναι ασθενείς με οικογενή σύνδρομα ή με μεγάλους κυστικούς όγκους. Η πρώτη εξέταση σε ασθενείς με υπόνοια φαιοχρωμοκυτώματος είναι ο προσδιορισμός των επιπέδων των μετανεφρινών (δηλ. των ο-μεθυλιωμένων μεταβολιτών των κατεχολαμινών) στο πλάσμα ή τα ούρα διότι παράγονται συνεχώς σε αντίθεση με τις κατεχολαμίνες. Ο προσδιορισμός των μετανεφρινών στο πλάσμα έχει μεγαλύτερη ευαισθησία αλλά μικρότερη ειδικότητα από τις ολικές μετανεφρίνες ούρων. Επίπεδα νορμετανεφρίνης στο πλάσμα <112 pg/ml και μετανεφρίνης <61 pg/ml αποκλείουν την ύπαρξη φαιοχρωμοκυτώματος ενώ επίπεδα νορμετανεφρίνης πλάσματος >400 pg/ml ή μετανεφρίνης >236 pg/ml επιβάλλουν τη διενέργεια απεικονιστικού ελέγχου. Στα ούρα, επίπεδα ολικών μετανεφρινών >1.8 mg/24h, νορεπινεφρίνης >170 μg/24h, επινεφρίνης >35 μg/24h ή βανιλυλ-μανδελικού οξέος >11 mg/24h είναι επίσης ενδεικτικά φαιοχρωμοκυτώματος. Σε ασθενείς με αμφίβολα αποτελέσματα ενδείκνυται η διενέργεια κατασταλτικής δοκιμασίας με κλονιδίνη κατά την οποία χορηγείται 1 δισκίο κλονιδίνης 0,3mg και ελάττωση των επιπέδων των κατεχολαμινών πλάσματος <50% ή επίπεδα >500 pg/ml μετά 3 ώρες θεωρούνται παθολογικά. Σε ασθενείς με παθολογικά επίπεδα μετανεφρινών πλάσματος θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα μετανεφρινών στα ούρα, χρωμογρανίνης στον ορό (παθολογικές τιμές >100 ng/ml) ή να διενεργείται δοκιμασία με κλονιδίνη. Στην συνέχεια, διενεργείται είτε αξονική είτε μαγνητική τομογραφία για τον 47

εντοπισμό του φαιοχρωμοκυτώματος και ακολουθεί σπινθηρογράφημα με 123I-μετα-ιωδοβενζυλγουανιδίνη (123I-MIBG) για την επιβεβαίωση ότι ο ανιχνευθείς όγκος είναι φαιοχρωμοκύτωμα. Όταν το σπινθηρογράφημα με

123

I-MIBG είναι αρνητικό, διενεργείται PET

scan και αν και το τελευταίο είναι αρνητικό, πραγματοποιείται σπινθηρογράφημα με οκτρεοτίδη. Η θεραπεία εκλογής για το φαιοχρωμοκύτωμα είναι η χειρουργική εξαίρεση του όγκου. Ο προεγχειρητικός έλεγχος της ΑΠ πραγματοποιείται με χορήγηση εκλεκτικών α1-αποκλειστών (πραζοσίνη, τεραζοσίνη ή δοξαζοσίνη) ή αποκλειστών διαύλων ασβεστίου. Οι β-αποκλειστές μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο της καρδιακής συχνότητας αλλά μόνο μετά τη χορήγηση α1-αποκλειστών. Οι ασθενείς με φαιοχρωμοκύτωμα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για το ενδεχόμενο υποτροπής, ιδίως σε οικογενείς περιπτώσεις ή σε εξωεπινεφριδικούς όγκους. Σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή κακόηθες φαιοχρωμοκύτωμα, εναλλακτικές επιλογές είναι η χορήγηση α-μεθυλ-παρατυροσίνης (αναστολέας της σύνθεσης κατεχολαμινών), ακτινοθεραπεία συμβατική ή με 131I-MIBG ή με ανάλογα σωματοστατίνης καθώς και χημειοθεραπεία με κυκλωφοσφαμίδη, βινκριστίνη και δακαρβαζίνη. Σύνδρομο Cushing Υπέρταση παρατηρείται στο 80% των ενηλίκων ασθενών και στο 50% των παιδιών και εφήβων με ενδογενές σύνδρομο Cushing. Σε ασθενείς με ιατρογενές σύνδρομο Cushing η συχνότητα της υπέρτασης είναι 20% κι εξαρτάται από τη δόση των γλυκοκορτικοειδών. Σε ασθενείς με υποκλινικό σύνδρομο Cushing (με αδένωμα επινεφριδίου που εκκρίνει γλυκοκορτικοειδή αλλά χωρίς τα χαρακτηριστικά συμπτώματα και σημεία του συνδρόμου) η συχνότητα της υπέρτασης είναι 60%. Η παθογένεια της υπέρτασης στο σύνδρομο Cushing είναι πολυπαραγοντική και θεωρείται ότι συμβάλλουν τα αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης, τα ελαττωμένα επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου, προστακυκλίνης και βραδυκινίνης, η αυξημένη καρδιακή παροχή, ο αυξημένος ενδαγγειακός όγκος, η ενεργοποίηση του συμπαθητικού και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ), η αντίσταση στην ινσουλίνη και η παχυσαρκία. Η διάγνωση του συνδρόμου Cushing πραγματοποιείται με τη μικρή δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη (χορήγηση 1mg δεξαμεθαζόνης στις 11μμ οπότε επίπεδα κορτιζόλης ορού >5 μg/dl (<138 nmol/l) την επομένη στις 8πμ θεωρούνται παθολογικά), με τον προσδιορισμό κορτιζόλης ούρων 24ώρου (επίπεδα >80-120 μg/24h (220-330 nmol/24h) θεωρούνται παθολογικά) ή με την μεγάλη δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη (χορήγηση 0,5mg δεξαμεθαζόνης κάθε 6 ώρες για 2 μέρες οπότε επίπεδα κορτιζόλης ορού >1,8 μg/dl στις 48 ώρες και κορτιζόλης ούρων 24ώρου κατά τη 2η μέρα >20 μg/24h θεωρούνται 48

παθολογικά). Για τη διάγνωση απαιτούνται 2 διαφορετικές παθολογικές δοκιμασίες. Ακολουθεί προσδιορισμός των επιπέδων ACTH (επίπεδα <1.1 pmol/l υποδεικνύουν επινεφριδικό όγκο ενώ >10 pg/ml αυτόνομη έκκριση ACTH). Σε ασθενείς με αυτόνομη έκκριση ACTH, ο αμφοτερόπλευρος καθετηριασμός των λιθοειδών κόλπων με προσδιορισμό των επιπέδων ACTH πριν και μετά την χορήγηση CRH είναι η εξέταση εκλογής για τη διάκριση αδενώματος υπόφυσης από έκτοπη έκκριση ACTH ενώ η μαγνητική τομογραφία ανιχνεύει <70% των αδενωμάτων. Η θεραπεία εκλογής του συνδρόμου Cushing εξαρτάται από το υποκείμενο αίτιο. Ωστόσο, το 33% και 75% των ασθενών έχουν αντίστοιχα συστολική και διαστολική υπέρταση μετεγχειρητικά. Σε ασθενείς με υποκλινικό σύνδρομο Cushing συνιστάται είτε επινεφριδεκτομή (που επιφέρει ίαση της υπέρτασης στο 67% των ασθενών) είτε παρακολούθηση. Παθήσεις θυρεοειδούς Το 1/3 των ασθενών με υπερθυρεοειδισμό εμφανίζουν συστολική υπέρταση, η οποία αποδίδεται στην ενεργοποίηση του συμπαθητικού και του ΣΡΑΑ, ενώ η διαστολική ΑΠ είναι συχνά χαμηλή λόγω των ελαττωμένων συστηματικών αγγειακών αντιστάσεων. Αντίθετα, το 20-40% των ασθενών με έκδηλο ή υποκλινικό υποθυρεοειδισμό έχουν διαστολική υπέρταση που αποδίδεται στις αυξημένες συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την απώλεια της ελαστικότητας των αρτηριών. Η ΑΠ συνήθως επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα μετά την επίτευξη ευθυρεοειδικής κατάστασης. Πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός Το 10-40% των ασθενών με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό έχουν υπέρταση, στην παθογένεια της οποίας εμπλέκονται η υπερασβεστιαιμία, τα αυξημένα επίπεδα παραθορμόνης (που προκαλεί σύσπαση των λείων μυϊκών ινών), η απώλεια της ελαστικότητας των αρτηριών, η νεφρική βλάβη και η αντίσταση στην ινσουλίνη. Ωστόσο, η παραθυρεοειδεκτομή δε φαίνεται να οδηγεί σε φυσιολογικά επίπεδα ΑΠ. Μεγαλακρία Το 35-40% των ασθενών με μεγαλακρία έχουν υπέρταση, η οποία αποδίδεται στον αυξημένο ενδαγγειακό όγκο, την αντίσταση στην ινσουλίνη, την αυξημένη καρδιακή παροχή, την αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και τα ελαττωμένα επίπεδα των νατριουρητικών πεπτιδίων. Η διάγνωση στηρίζεται στον προσδιορισμό των επιπέδων της αυξητικής ορμόνης 2 ώρες μετά τη χορήγηση 75g γλυκόζης (επίπεδα <1μg/l αποκλείουν 49

την μεγαλακρία) και των επιπέδων του insulin-like growth factor-I. Στη συνέχεια διενεργείται μαγνητική τομογραφία υπόφυσης και ακολουθεί χειρουργική εξαίρεση του αδενώματος, η οποία επιτυγχάνει βιοχημική ύφεση (φυσιολογικά επίπεδα αυξητικής ορμόνης και insulin-like growth factor-I) στο 75-95% και 40-68% των ασθενών με μικρο- και μακροαδενώματα αντίστοιχα. Σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνεται ύφεση μετεγχειρητικά χορηγούνται ανάλογα σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη και λανρεοτίδη) που επιτυγχάνουν ύφεση στο 70-80% των ασθενών. Τρίτη επιλογή είναι η χορήγηση ανταγωνιστών των υποδοχέων της αυξητικής ορμόνης (pegvisomant), αγωνιστών της ντοπαμίνης (cabergoline) και ακτινοθεραπείας. Η βιοχημική ύφεση συνοδεύεται από ελάττωση της ΑΠ αλλά συνήθως όχι στα φυσιολογικά επίπεδα. Οικογενή σύνδρομα Ο οικογενής υπεραλδοστερονισμός διακρίνεται σε τύπου Ι και τύπου ΙΙ. Ο τύπου Ι (καταστελλόμενος από τα γλυκοκορτικοειδή υπεραλδοστερονισμός) κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται στον ανασυνδυασμό των γονιδίων CYP11B1 και CYP11B2 τα οποία κωδικοποιούν την 11-β-υδροξυλάση (μετατρέπει την 11δεοξυκορτιζόλη σε κορτιζόλη στη δικτυωτή ζώνη και ρυθμίζεται από την ACTH) και τη συνθετάση της αλδοστερόνης (εκφράζεται στη σπειροειδή ζώνη) αντίστοιχα. Το προκύπτον χιμαιρικό γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 8 και προκαλεί έκτοπη έκφραση της συνθετάσης της αλδοστερόνης στην δικτυωτή ζώνη η οποία πλέον ρυθμίζεται από την ACTH. Οι ασθενείς εμφανίζουν βαριά υπέρταση από νεαρή ηλικία, έχουν συνήθως οικογενειακό ιστορικό αλδοστερονισμού και αυξημένη συχνότητα εγκεφαλικών ανευρυσμάτων και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η διάγνωση στηρίζεται στην ανίχνευση του χιμαιρικού γονιδίου, τη δοκιμασία καταστολής της αλδοστερόνης με χορήγηση δεξαμεθαζόνης (δοκιμασία Liddle, κατά την οποία η χορήγηση 0.5mg δεξαμεθαζόνης κάθε 6 ώρες για 2 μέρες ελαττώνει την αλδοστερόνη πλάσματος σε επίπεδα <4 ng/dl) και την ανίχνευση στα ούρα των «υβριδικών» στεροειδών 18-οξο- και 18-υδροξυ-κορτιζόλη. Η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση δεξαμεθαζόνης ή πρεδνιζολόνης. Ο τύπου ΙI οικογενής υπεραλδοστερονισμός δεν σχετίζεται με το παραπάνω χιμαιρικό γονίδιο, δεν καταστέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή, είναι γενετικά ετερογενές νόσημα και φαίνεται να σχετίζεται κυρίως με την χρωμοσωμική περιοχή 7p22. Η συγγενής επινεφριδική υπερπλασία είναι ομάδα αυτοσωματικών υπολειπόμενων νοσημάτων που προκαλείται από την έλλειψη ενός από τα 5 ένζυμα που συμμετέχουν στην σύνθεση της κορτιζόλης. Δύο από αυτά τα νοσήματα συνοδεύονται από υπέρταση, η ανεπάρκεια της 11β-υδροξυλάσης και της 17α-υδροξυλάσης. Η 11β-υδροξυλάση μετατρέπει 50

την 11β-δεοξυκορτιζόλη σε κορτιζόλη καθώς και τη δεοξυκορτικοστερόνη σε κορτικοστερόνη. Η άθροιση δεοξυκορτικοστερόνης (η οποία διαθέτει αλατοκορτικοειδή δράση) προκαλεί υπέρταση που συνοδεύεται από χαμηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης καθώς και υποκαλιαιμία. Παρατηρείται επίσης υπερέκκριση ACTH με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα προδρόμων στεροειδών των ανδρογόνων (17-υδροξυπρογεστερόνη και ανδροστενδιόνη) και πρώιμη ήβη. Η διάγνωση στηρίζεται στα παραπάνω κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα και την διαπίστωση της έλλειψης του γονίδιου CYP11B1. Από την άλλη, η 17α-υδροξυλάση μετατρέπει την πρεγνενολόνη σε 17-υδροξυπρεγνενολόνη και η έλλειψή της προκαλεί άθροιση της δεοξυκορτικοστερόνης και κορτικοστερόνης με αποτέλεσμα υπέρταση, χαμηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης, υποκαλιαιμία, ψευδοερμαφροδιτισμό στους άρρενες και σεξουαλικό παιδισμό στα θήλεα. Η διάγνωση στηρίζεται στα παραπάνω κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα και την διαπίστωση της έλλειψης του γονίδιου CYP17 στο χρωμόσωμα 10q24. Και τα 2 ανωτέρω νοσήματα αντιμετωπίζονται με χορήγηση δεξαμεθαζόνης (που καταστέλλει την υπερέκκριση ACTH) ενώ ενίοτε απαιτούνται και σπιρονολακτόνη ή αποκλειστές διαύλων ασβεστίου. Το σύνδρομο φαινομενικής περίσσειας αλατοκορτικοειδών κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται στην έλλειψη της 11β-υδροξυστεροειδοδευδρογενάσης τύπου 2 η οποία μετατρέπει την κορτιζόλη σε ανενεργό κορτιζόνη στα νεφρικά σωληνάρια. Η αθροιζόμενη κορτιζόλη ασκεί αλατοκορτικοειδή δράση και το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από υπέρταση, υποκαλιαιμία, χαμηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης, μεταβολική οξέωση και κοντό ανάστημα. Η διάγνωση στηρίζεται στην ανίχνευση αυξημένου λόγου κορτιζόλης/κορτιζόνης ή των μεταβολιτών τους (τετραϋδροκορτιζόλη και αλλοτετραϋδροκορτιζόλη/τετραϋδροκορτιζόνη) στα ούρα και η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση σπιρονολακτόνης που αναστέλλει τη σύνδεση της κορτιζόλης στον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών. Εναλλακτικά χορηγούνται τριαμτερένη, αμιλορίδη, β-αποκλειστές και Α-ΜΕΑ. Το σύνδρομο Liddle κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται στην μετάλλαξη των γονιδίων που κωδικοποιούν τη β ή γ υπομονάδα της αντλίας νατρίου στα νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα με αποτέλεσμα αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου, υπέρταση, υποκαλιαιμία, μεταβολική οξέωση και χαμηλά επίπεδα ρενίνης και αλδοστερόνης. Η διάγνωση τίθεται με την ανίχνευση μετάλλαξης στα υπεύθυνα γονίδια στο χρωμόσωμα 16p13 και η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση αμιλορίδης ή τριαμτερένης που αναστέλλουν την αντλία νατρίου στα αθροιστικά σωληνάρια.

51

Το σύνδρομο Gordon (ψευδοϋποαλδοστερονισμός τύπου 2) κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και οφείλεται στην μετάλλαξη των γονιδίων που κωδικοποιούν τις κινάσες της σερίνης-θρεονίνης WNK4 and WNK1 στα χρωμοσώματα 12 και 17 αντίστοιχα. Χαρακτηρίζεται από υπέρταση που οφείλεται σε αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου ενώ παρατηρείται και ελαττωμένη απέκκριση καλίου με αποτέλεσμα το σύνδρομο να προσομοιάζει με υποαλδοστερονισμό. Επίσης υπάρχουν χαμηλά επίπεδα ρενίνης, χαμηλά ή φυσιολογικά επίπεδα αλδοστερόνης, υπερκαλιαιμία και μεταβολική οξέωση. Η διάγνωση στηρίζεται στα ανωτέρω εργαστηριακά ευρήματα και την ανίχνευση μετάλλαξης στα υπεύθυνα γονίδια ενώ η θεραπεία περιλαμβάνει ελάττωση της πρόσληψης νατρίου ή χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών. Τέλος, το σύνδρομο αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο ή επικρατούντα χαρακτήρα ενώ υπάρχουν και σποραδικές μορφές. Χαρακτηρίζεται από μερική αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή λόγω μετάλλαξης του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα τους. Η προκαλούμενη αύξηση της έκκρισης ACTH οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή επινεφριδικών στεροειδών με αλατοκορτικοειδική (όπως η δεοξυκορτικοστερόνη και η κορτικοστερόνη) και ανδρογόνο δράση (όπως η Δ4-ανδροστενδιόνη και η δεϋδροεπιανδροστερόνη) με αποτέλεσμα υπέρταση με ή χωρίς υποκαλιαιμική αλκάλωση και συμπτώματα υπερανδρογοναιμίας (ακμή, υπερτρίχωση, διαταραχές της εμμήνου ρύσης, ολιγο-αμηνόρροια και στειρότητα στις γυναίκες, ολιγοσπερμία και στειρότητα στους άνδρες και πρόωρη ψευδοήβη στα παιδιά). Η διάγνωση στηρίζεται στην ανεύρεση αυξημένων επιπέδων κορτιζόλης χωρίς σημεία και συμπτώματα υπερκορτιζολαιμίας και επιβεβαιώνεται με γενετικό έλεγχο. Η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση δεξαμεθαζόνης (1-3mg/ημέρα) που ενεργοποιούν τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και καταστέλλουν την έκκριση της ACTH. Συμπεράσματα Πολλά ενδοκρινικά νοσήματα συνοδεύονται από αρτηριακή υπέρταση. Αν και τα περισσότερα από τα νοσήματα αυτά είναι σπάνια, η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία τους έχει μεγάλη σημασία διότι επιτρέπει τον έλεγχο της ΑΠ και την πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων αλλά και επιπλοκών από άλλα όργανα και συστήματα.

52

Βιβλιογραφία 1) Anagnostis P, Karagiannis A, Tziomalos K, Athyros VG, Kita M, Mikhailidis DP. Endocrine hypertension: diagnosis and management of a complex clinical entity. Curr Vasc Pharmacol 2010 Feb 25. [Epub ahead of print].

2) Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al; Endocrine Society. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3266-81.

3) Karagiannis A, Mikhailidis DP, Athyros VG, Harsoulis F. Pheochromocytoma: an update on genetics and management. Endocr Relat Cancer 2007;14:935-956.

4) Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev 2003;24:539-53.

5) Anagnostis P, Karagiannis A, Tziomalos K, Kakafika AI, Athyros VG, Mikhailidis DP. Adrenal incidentaloma: a diagnostic challenge. Hormones (Athens) 2009;8:163-84.

6) Magiakou MA, Smyrnaki P, Chrousos GP. Hypertension in Cushing's syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:467-82.

7) Fountoulakis S, Tsatsoulis A. Molecular genetic aspects and pathophysiology of endocrine hypertension.

Hormones (Athens) 2006;5:90-106.

8) Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116:1725-35.

9) Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 2004;25:102-52.

10) Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:776-88.

11) Wilson RC, Nimkarn S, New MI. Apparent mineralocorticoid excess. Trends Endocrinol Metab 2001;12:104-11.

12) Mazza A, Zamboni S, Armigliato M, et al. Endocrine arterial hypertension: diagnostic approach in clinical practice. Minerva Endocrinol 2008;33:127-46.

13) Karagiannis A, Tziomalos K, Kakafika A, Athyros V, Harsoulis F, Mikhailidis D. Medical treatment as an alternative to adrenalectomy in patients with aldosterone-producing adenomas. Endocr Relat Cancer 2008;15: 693-700.

14) Karagiannis A, Tziomalos K, Papageorgiou A, et al. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother 2008;9:509-15.

53

Management of Dyslipidemia and Hypertension in Diabetic Patients KLAUS PARHOFER Professor of Endocrinology and Metabolism / Medical Department II - Grosshadern, University of Munich, Germany

Numerous studies have shown that diabetic patients have an increased risk for cardiovascular diseases. In fact, the diagnosis of diabetes confers an equivalent risk to aging 15 years [1]. Since the rate of cardiovascular events is related to HbA1c a number of studies have tested the hypothesis that lowering HbA1c will prevent cardiovascular disease. As it is well known these studies (ACCORD, ADVANCE, VADT) have failed to reach this result. [2, 3, 4]. Since obviously lowering HbA1c is not sufficient to prevent cardiovascular disease in diabetic patients other factors must be addressed. Since many patients with diabetes are also characterized by an abnormal lipid profile and an elevated blood pressure, these factors are obvious targets. During this presentation I will discuss the management of dyslipidemia and hypertension in type 2 diabetes.

Dyslipidemia Patients with type 2 diabetes are characterized by an elevated total cholesterol, elevated triglycerides, low HDL-cholesterol and a moderately elevated LDL-cholesterol level. However, this LDL-cholesterol level represents predominantly small-dense LDL-particles and therefore represents a higher risk than the same LDL-cholesterol level observed in nondiabetic patients [5].

The pathophysiology behind this lipid abnormality is closely linked to an increased secretion of triglyceride-rich lipoproteins from the liver. This, in turn is related to an increased flux of substrate (free fatty acids, glucose, etc.) to the liver. An increased concentration of triglyceride-rich lipoproteins results in lower levels of HDL-cholesterol and the predominance of small-dense LDL-particles (both mediated trough the action of CETP).

While lowering HbA1c has overall failed to prevent cardiovascular disease, lowering LDLcholesterol has been highly successful in this situation [6, 7]. However, it should also be noted that lipid lowering therapy only results in a risk reduction of approximately 35%. Thus, the majority of events can not be prevented. Further strategies to improve this rate are either to 55

further lower LDL-cholesterol (i.e. <70 mg/dl) or to also address HDL-cholesterol and triglycerides. Both strategies are currently used.

In patients at very high risk (for example patients with diabetes and established cardiovascular disease) LDL-cholesterol should be <70 mg and HDL and triglycerides should be normalized. Therefore, in many patients statin therapy by itself is not sufficient. In these patients additional drugs may be used.

One such drug would be a fibrate. However, 2 recent trials have been disappointing in this respect [8, 9]. In both studies diabetic patients as a group did not benefit from fenofibrate (either in monotherapy or in combination with simvastatin). Another possibility is the use of nicotinic acid (niacin), but few data are available in diabetic patients. Nevertheless, a number of studies indicate that the additional use of nicotinic acid may be beneficial in high risk patients [10]. Therefore the current strategy with respect to dyslipidemia in diabetic patients is outlined in figure 1. First line therapy should be statins. If lipid goals are not achieved, then additional drugs may be necessary. This may include ezetimibe to further lower LDLcholesterol or niacin to also address HDL-cholesterol and triglycerides. In rare occasions fibrates and/or omega 3 fish oils may be used.

Hypertension Several studies have shown that lowering blood pressure in diabetic patients can reduce cardiovascular events and even mortality. In the hot trial [11] it was even shown that diabetic patients benefit particularly from lowering blood pressure. However, in a more recent trial it was shown that lowering systolic blood pressure below 120 mmHg (compared to <140 mmHg) did not confer any additional benefit [12]. However, it must be acknowledged that even the control group had an average blood pressure value of 133 mmHg. Thus, it seems wise to try to achieve a systolic blood pressure below 135 mmHg or even below 130 mmHg. There are currently a number of different drugs available which can decrease blood pressure in diabetic patients. These drugs differ in their metabolic effects. A meta-analysis indicates that ARBs and ACE inhibitors are metabolically beneficial, calcium channel blockers are neutral, and beta blockers and diuretics may worsen glucose and lipid metabolism [13]. However, in a more recent study directly comparing the metabolic effect of irbesartan vs. hydrochlorothiazide we did not observe such an effect [14]. It should be noted that in the same study we observed that irbesartan decreased hs-CRP and albuminuria compared to hydrochlorothiazide. This is in good agreement with previous study showing that ACE inhibitors or ARBs can improve renal function [15].

56

Therefore, it is recommended that the primary antihypertensive medication consists of an ARB or ACE inhibitor. If this is not sufficient then either of these drugs can be combined with hydrochlorothiazide or a calcium channel blocker. Beta blockers are primarily indicated in patients with established coronary heart disease. Beta 1-selective beta blockers should be preferred. In many patients with diabetes and hypertension several drugs are necessary to successfully decrease blood pressure to target values.

In summary, it currently seems wise to address HbA1c, lipid values and hypertension.

While earlier studies achieving less strict target values have shown benefits the recent studies trying to achieve very strict target values have been disappointing. This may relate to the fact that such strict target values are often only achievable by very aggressive drug therapy. This aggressive therapy may be associated with side effects which may balance the beneficial effects. Thus, therapy must be individualized especially with respect to very strict targets.

57

References 1. Booth GL et al. Lancet 2006 (366):29-36 2. ACCORD Study Group. N. Engl. J. Med. 2008 (358):2545-2559 3. ADVANCE Collaborative Group N. Engl. J. Med. 2008 (358):2560-2572 4. Duckworth W. et al. N. Engl. J. Med. 2009 (360):129-139 5. Geiss HC et al. Metabolism 2001 (50):983-988 6. Colhoun HM et al. Lancet 2004 (364):685-696 7. CCT Collaborators Lancet 2008 (371):117-125 8. Keech A. et al. Lancet 2005 (366) :1849-1961 9. ACCORD Study Group N. Engl. J. Med. 2010 (362): 1563-1574) 10. Bruckert E. et al. Atherosclerosis 2010: In Press 11. Hansson et al. Lancet 1998 (351):1755-1762 12. ACCORD Study Trial N. Engl. J. Med. 2010 (362): 1575-1585 13. Elliott WJ et al. Lancet 2007 (369):201-211 14. Parhofer K. et al. Int J. Clin. Pract. 2010 (64):160-168 15. Parving HH et al. N. Engl. J. Med. 2001 (345): 870-878

Treatment of Dyslipidemias Define lipid goals Life Style Modification Drug Therapy Hypertriglyceridemia

Combined dyslipidemia LDL-hypercholesterolemia

Fibrate/ ω3FS/ Niacin

(

Statin

)

Statin + Fibrate

Statin + ω3FS

Statin + Niacin

Parhofer K Vasc Health Risk Man. 2009 (5): 901-8

Statin + Statin + Ezetimibe Colesev. end

58

Αρτηριακή υπέρταση σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο ΘΕΟΔΟΣΙΟΣ ΦΙΛΙΠΠΑΤΟΣ, ΜΩΫΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Οι κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ2), το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία και η υπέρταση. Ιδιαίτερη συζήτηση γίνεται τα τελευταία έτη για το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ), το οποίο χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη πολλαπλών και αλληλοσυσχετιζόμενων παραγόντων κινδύνου, όπως η σπλαγχνική παχυσαρκία, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η υπερουριχαιμία και οι διαταραχές της ομοιοστασίας των υδατανθράκων. Υπάρχουν διάφοροι ορισμοί για το μεταβολικό σύνδρομο, από τους οποίους πιο συχνά χρησιμοποιείται ο ορισμός της Εθνικής Επιτροπής των ΗΠΑ για τη Χοληστερόλη (πίνακας 1)1.

Πίνακας 1: Κριτήρια για τη διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου σύμφωνα με την Εθνική Επιτροπή των ΗΠΑ για τη Χοληστερόλη Παράγοντας κινδύνου

Απαιτούμενα επίπεδα

Περίμετρος μέσης Άνδρες Γυναίκες

>102 cm >88 cm

Τριγλυκερίδια ορού

≥150 mg/dl

HDL χοληστερόλη Άνδρες Γυναίκες

<40 mg/dl <50 mg/dl

Αρτηριακή πίεση

≥130/≥85 mmHg

Γλυκόζη νηστείας

≥100 mg/dl

Η διάγνωση τίθεται όταν συνυπάρχουν ≥3 από τα παραπάνω κριτήρια.

59

Οι ασθενείς με υπέρταση εμφανίζουν σε σημαντικό ποσοστό διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Σε μία μελέτη σε υπερτασικά άτομα βρέθηκε ότι το 68,5% των ασθενών εμφάνιζε διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων, ενώ το 47,9% εμφάνιζε ΜΣ2. Επιπρόσθετα, η μελέτη PAMELA έδειξε ότι η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί τη συχνότερη διαταραχή σε ασθενείς με ΜΣ3. Παράλληλα, σε μη διαβητικά άτομα με υπέρταση η παρουσία του ΜΣ φαίνεται ότι σχετίζεται με πρώιμες ενδείξεις βλάβης οργάνου-στόχου και συγκεκριμένα με βλάβες της καρδιάς, των νεφρών και του αγγειακού τοιχώματος4. Πράγματι, στη μελέτη EPIC-HTA σε 8331 μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς, η παρουσία του ΜΣ συσχετίσθηκε με ένα κατά 31% μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας5. Επίσης, μία άλλη σημαντική βλάβη οργάνου-στόχου αποτελεί η υπερτροφία των κόλπων ανεξάρτητα από τη μάζα και τη γεωμετρία της αριστεράς κοιλίας. Όσον αφορά τους νεφρούς, σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ παρατηρείται συχνά μικροαλβουμινουρία και μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Πράγματι, σε ασθενείς με αρρύθμιστη αρτηριακή υπέρταση και ΜΣ η επίπτωση της αλβουμινουρίας ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με άτομα που δεν πληρούσαν τα κριτήρια για τη διάγνωση του ΜΣ6. Στη μελέτη EPIC-HTA, η παρουσία του ΜΣ συσχετίσθηκε με ένα κατά 45% μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση διαταραχών της νεφρικής λειτουργίας σε μη διαβητικούς ασθενείς με υπέρταση. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι η παρουσία του ΜΣ σε ασθενείς με υπέρταση σχετίζεται με πάχυνση του τοιχώματος των καρωτίδων και μείωση της ενδοτικότητας των αγγείων7. Με βάση τα παραπάνω στοιχεία, αλλά και συγκεκριμένα αποτελέσματα μελετών που έδειξαν διπλάσιο κίνδυνο νοσηρότητας και θνητότητας σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ, το ΜΣ θεωρείται σήμερα ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ σε υπερτασικά άτομα8. Σε ασθενείς με ΜΣ και υπέρταση είναι απαραίτητη η ανίχνευση υποκλινικής βλάβης οργάνων - στόχων. Έτσι, σε κάθε ασθενή πρέπει να γίνεται ΗΚΓ (ενδείξεις παρουσίας μυοκαρδιακής νόσου αποτελούν η υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, ο αριστερός σκελικός αποκλεισμός και η αύξηση του κύματος R στην απαγωγή αVL) και, πιθανά, υπερηχογραφικός έλεγχος της καρδιάς και των καρωτίδων, να εκτιμάται ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (μία τιμή <60 ml/min υποδηλώνει την ύπαρξη χρόνιας νεφρικής νόσου) και η παρουσία πρωτεϊνουρίας (σε stick ούρων, καθώς και με το λόγο αλβουμίνης/κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων), καθώς και να διενεργείται βυθοσκόπηση και επί ενδείξεων CT ή

60

MRI εγκεφάλου. Η παρουσία βλάβης οργάνου-στόχου αυτόματα κατατάσσει τον ασθενή ως άτομο υψηλού κινδύνου (>20% πιθανότητα εμφάνισης ΚΑΝ σε 10 έτη).

Oι μηχανισμοί που έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση υπέρτασης σε ασθενείς με ΜΣ συμπεριλαμβάνουν την αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ), τη διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΙΙ), την κατακράτηση νατρίου και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Σημαντικός, επίσης, θεωρείται ο ρόλος της υπερινσουλιναιμίας και της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, που χαρακτηρίζουν τα άτομα με ΜΣ. Πράγματι, η ινσουλίνη προάγει την εμφάνιση αυξημένης αρτηριακής πίεσης αφού αυξάνει την κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς, με αποτέλεσμα αύξηση του όγκου του πλάσματος, ενώ παράλληλα αυξάνει τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1, μειώνει τα επίπεδα του NO και προάγει την ενεργοποίηση του ΣΝΣ. Επιπρόσθετα, η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης έχει συσχετισθεί με αυξημένη παραγωγή ΑΙΙ από το λιπώδη ιστό, η οποία συμβάλει σημαντικά στην εμφάνιση της υπέρτασης. Σημαντικό ρόλο επίσης φαίνεται ότι διαδραματίζει και η αυξημένη συγκέντρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων, που αυξάνουν την αντιδραστικότητα των λείων μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος. Ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ΚΑΝ υπογραμμίζει τη σημασία της θεραπευτικής παρέμβασης σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ. Σε αυτούς τους ασθενείς η υγιεινοδιαιτητική αγωγή αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες συνιστάται η σταδιακή μείωση του σωματικού βάρους κατά 7-10%, η αύξηση της πρόσληψης χόρτων, λαχανικών, φρούτων και σιτηρών ολικής αλέσεως, καθώς και η αύξηση της καθημερινής σωματικής δραστηριότητας. Έμφαση πρέπει επίσης να δοθεί στη μείωση της πρόσληψης νατρίου, η οποία συμβάλλει στη μείωση των επιπέδων της αρτηριακής πίεσης ανεξάρτητα από την απώλεια σωματικού βάρους. Παρά την υγιεινοδιαιτητική αγωγή οι ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ συχνά χρειάζονται τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής. Σε αυτούς τους ασθενείς οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ) και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης Ι (σαρτάνες) θεωρούνται τα φάρμακα πρώτης επιλογής. Ως φάρμακα δεύτερης επιλογής μπορούν να χορηγηθούν ανταγωνιστές ασβεστίου ή β-αποκλειστές με αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Αντίθετα, σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση διουρητικών ως μονοθεραπεία ή σε υψηλές δόσεις, καθώς και η χορήγηση β-αποκλειστών ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με διουρητικά.

61

Οι αΜΕΑ και οι σαρτάνες βελτιώνουν τις παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων και μειώνουν την επίπτωση του ΣΔ2. Πράγματι, σε μία μετα-ανάλυση πολλών μελετών η χορήγηση σαρτανών και αΜΕΑ συσχετίσθηκε με σημαντικά μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ2 (-43% και -33%, αντίστοιχα) σε σύγκριση με τη χορήγηση διουρητικών9. Επίσης, στην ίδια μετα-ανάλυση η χορήγηση ανταγωνιστών ασβεστίου μείωσε κατά 25% την επίπτωση του ΣΔ2 σε σύγκριση με τη χορήγηση διουρητικών. Οι σαρτάνες και οι αΜΕΑ μειώνουν το οξειδωτικό στρες που συσχετίζεται με την ΑΙΙ, ενώ παράλληλα αυξάνουν τα επίπεδα του καλίου, με αποτέλεσμα βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης και αύξηση της έκκρισης της ινσουλίνης από τα βκύτταρα. Συνολικά αυτοί οι μηχανισμοί έχουν ως αποτέλεσμα τη βελτίωση του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Επιπρόσθετα, τόσο οι σαρτάνες όσο και οι αΜΕΑ αυξάνουν τα επίπεδα της αδιπονεκτίνης και μειώνουν τη δραστηριότητα του ΣΝΣ και την απελευθέρωση λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό και διαμέσου αυτών των μηχανισμών επίσης βελτιώνουν τις παραμέτρους του μεταβολισμού των υδατανθράκων. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι σαρτάνες εμφανίζουν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Μελέτες έδειξαν ότι η τελμισαρτάνη είναι η μόνη σαρτάνη που ενεργοποιεί τους πυρηνικούς υποδοχείς PPARγ σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στο πλάσμα με τη χορήγηση της σε δόσεις που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη10. Επιπλέον μελέτες έδειξαν ότι η τελμισαρτάνη είναι ένας μερικός αγωνιστής των PPARγ υποδοχέων, σε αντίθεση με τις θειαζολιδινεδιόνες (αντιδιαβητικά φάρμακα) που αποτελούν πλήρεις αγωνιστές αυτών των υποδοχέων. Έτσι, η χορήγηση της τελμισαρτάνης βελτιώνει την ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης διαμέσου της ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων, χωρίς όμως τις ανεπιθύμητες ενέργειες των θειαζολιδινεδιονών (αύξηση του σωματικού βάρους και οιδήματα). Σε μία μελέτη συγκρίθηκε η χορήγηση τελμισαρτάνης 80 mg/d με τη χορήγηση λοσαρτάνης 50 mg/d σε 40 ασθενείς με ΜΣ11. Μετά από 3 μήνες θεραπείας η χορήγηση της τελμισαρτάνης είχε ως αποτέλεσμα σημαντική βελτίωση (μείωση) των παραμέτρων του μεταβολισμού των υδατανθράκων, όπως της γλυκόζης πλάσματος νηστείας, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και του δείκτη αντίστασης των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (HOMA), σε σύγκριση με τη χορήγηση της λοσαρτάνης. Επίσης, σε ασθενείς με ΜΣ η χορήγηση τελμισαρτάνης μείωσε το βαθμό της σπλαγχνικής παχυσαρκίας σε σύγκριση με τη χορήγηση ενός ανταγωνιστή ασβεστίου, της αμλοδιπίνης.

62

Πρόσφατα, η ερευνητική μας ομάδα έδειξε ότι η χορήγηση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με διαταραχή γλυκόζης νηστείας είχε ως αποτέλεσμα μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση του δείκτη ΗΟΜΑ, δηλαδή της αντίστασης των ιστών στη δράση της ινσουλίνης12. Με βάση αυτή την παρατήρηση μελετήσαμε την επίδραση του συνδυασμού της ροσουβαστατίνης με σαρτάνες, οι οποίες προκαλούν διαφορετικού βαθμού ενεργοποίηση των PPARγ υποδοχέων. Έτσι, σε μία ανοικτή τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 159 άτομα με μικτή δυσλιπιδαιμία (LDL χοληστερόλη > 160 mg/dl και τριγλυκερίδια > 150 mg/dl), υπέρταση σταδίου 1 (συστολική αρτηριακή πίεση 140-159 mmHg και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση 90-99 mmHg) και διαταραχή γλυκόζης νηστείας (γλυκόζη 100-125 mg/dl) δόθηκε αρχικά σε όλους τους ασθενείς υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση για 12 εβδομάδες13. Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν αυτή τη φάση της μελέτης (n = 151) τυχαιοποιήθηκαν για 6 μήνες σε ροσουβαστατίνη 10 mg/d με τελμισαρτάνη 80 mg/d ή ιρβεσαρτάνη 300 mg/d ή ολμεσαρτάνη 20 mg/d. Στο τέλος της μελέτης μόνο στην ομάδα των ασθενών που πήραν τελμισαρτάνη παρατηρήθηκε βελτίωση των παραμέτρων του μεταβολισμού των υδατανθράκων και συγκεκριμένα μείωση του δείκτη ΗΟΜΑ και των επιπέδων της ινσουλίνης του πλάσματος, ενώ στις άλλες δύο ομάδες παρατηρήθηκε μικρή αύξηση της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης. Φαίνεται, λοιπόν, ότι η μερική ενεργοποίηση των PPARγ υποδοχέων μπορεί να αναστείλει τις δυσμενείς επιδράσεις των στατινών στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Είναι γνωστό ότι τόσο η παχυσαρκία όσο και η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλούν νατριοευαίσθητη, δηλαδή ογκοεξαρτώμενη, υπέρταση. Επομένως, τα διουρητικά είναι χρήσιμα φάρμακα σε ασθενείς με παχυσαρκία. Πρέπει, όμως, να αναφερθεί ότι τα διουρητικά προκαλούν μείωση των επιπέδων του καλίου με αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης. Τα διουρητικά σε μικρές δόσεις προκαλούν λίγες μεταβολικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ μειώνουν τα επίπεδα του καλίου σε μικρότερο βαθμό, με συνέπεια μικρότερη δυσμενή επίδραση στο μεταβολισμό των υδατανθράκων. Έτσι, συνιστάται η χορήγηση μικρών δόσεων (όχι μεγαλύτερων από 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης). Όταν χορηγούνται υψηλότερες δόσεις απαιτείται έλεγχος του καλίου, της κρεατινίνης, της ουρίας και της γλυκόζης. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 30 ml/min) πρέπει να χορηγείται φουροσεμίδη σε 2 δόσεις, αφού τα θειαζιδικά διουρητικά δεν είναι αποτελεσματικά. Τέλος, σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση ή υποκαλιαιμία είναι χρήσιμη η

63

χορήγηση σπειρονολακτόνης ή επλερενόνης με παράλληλο έλεγχο των επιπέδων του καλίου. Οι β-αποκλειστές επάγουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης, ενώ αυξάνουν το σωματικό βάρος (όπως και τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, οι σουλφονυλουρίες και οι γλιταζόνες). Μάλιστα, μία μελέτη παρατήρησης διάρκειας 28 ετών σε ασθενείς με υπέρταση έδειξε ότι η επίπτωση του νεοεμφανιζόμενου ΣΔ2 ήταν 20,4%, ενώ η χορήγηση β-αποκλειστών αποτελούσε τον τρίτο κατά σειρά παράγοντα (μετά τον αυξημένο δείκτη μάζας σώματος και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων) που συσχετίσθηκε με την εμφάνιση του διαβήτη. Επιπρόσθετα, ο συνδυασμός διουρητικών, που μειώνουν την έκκριση της ινσουλίνης, με β-αποκλειστές, που μειώνουν την κυτταρική πρόσληψη γλυκόζης, ασκεί ιδιαίτερα δυσμενή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων και αυξάνει την επίπτωση του ΜΣ και του ΣΔ2. Για αυτό το λόγο οι κοινές οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης δεν συνιστούν τη χορήγηση του συνδυασμού διουρητικού με β-αποκλειστή σε ασθενείς με ΜΣ ή με υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΔ2. Γενικότερα, οι β-αποκλειστές δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ΜΣ ή προδιαβήτη, ενώ δεν πρέπει να συνδυάζονται με θειαζιδικά διουρητικά. Πρέπει να σημειωθεί ότι πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση της ατενολόλης, ενώ είναι προτιμότερο να χρησιμοποιούνται οι αγγειοδιασταλτικοί β-αποκλειστές (π.χ. η καρβεντιλόλη και η νεμπιβολόλη), αφού προκαλούν λιγότερες μεταβολικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Πράγματι, μελέτες έδειξαν ότι οι αγγειοδιασταλτικοί β-αποκλειστές έχουν ουδέτερη επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Όσον αφορά την επίδραση των άλλων αντιϋπερτασικών φαρμάκων στην ομοιοστασία των υδατανθράκων πρέπει να σημειωθεί ότι οι α-αποκλειστές βελτιώνουν την αιματική ροή και έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης, ενώ προκαλούν παράλληλα αύξηση της HDL χοληστερόλης και μείωση των τριγλυκεριδίων του πλάσματος. Τα τελευταία έτη υπάρχει ιδιαίτερη συζήτηση στη βιβλιογραφία για την πιθανή αντιϋπερτασική δράση των στατινών14-15. Μία μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χορήγηση στατινών μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά 4 mmHg σε άτομα με ΣΑΠ > 130 mmHg, ενώ μειώνει τη ΔΑΠ κατά 1,2 mmHg σε άτομα με ΔΑΠ > 80 mmHg16. Φαίνεται, λοιπόν, ότι οι στατίνες μειώνουν την ΑΠ, ενώ αυτή η μείωση είναι μεγαλύτερη σε άτομα με υψηλά επίπεδα ΑΠ ή (σε ορισμένες μελέτες) χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι στατίνες μπορεί να είναι χρήσιμα φάρμακα για την πρόληψη

64

της υπέρτασης και μπορεί να συμβάλουν στην καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ σε υπερτασικούς ασθενείς. Οι μηχανισμοί που πιθανά διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην αντιϋπερτασική δράση των στατινών περιλαμβάνουν τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, την αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του NO, τη μείωση του οξειδωτικού στρες, την αντιφλεγμονώδη δράση τους στο τοίχωμα των αγγείων και τη μείωση της σύνθεσης της ενδοθηλίνης. Οι στατίνες επίσης μειώνουν τις αγγειακές αντιστάσεις διαμέσου της μείωσης των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της μείωσης της αλδοστερόνης. Συνοψίζοντας, στην κλινική πράξη οι ασθενείς με υπέρταση εμφανίζουν συχνά ΜΣ. Η παρουσία του ΜΣ σε υπερτασικούς ασθενείς αυξάνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ είναι απαραίτητος ο έλεγχος για την ύπαρξη βλάβης οργάνων-στόχων, ενώ ο στόχος της αντιϋπερτασικής θεραπείας είναι η μείωση της ΑΠ < 130/80 mmHg. Τέλος, οι αΜΕΑ και οι σαρτάνες αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής σε ασθενείς με υπέρταση και ΜΣ.

65

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Jr., Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720-32.

Garcia-Puig J, Ruilope LM, Luque M, Fernandez J, Ortega R, Dal-Re R. Glucose metabolism in patients with essential hypertension. Am J Med 2006;119:318-26.

Mancia G, Bombelli M, Corrao G, Facchetti R, Madotto F, Giannattasio C, et al. Metabolic syndrome in the Pressioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis. Hypertension 2007;49:40-7.

Leoncini G, Ratto E, Viazzi F, Vaccaro V, Parodi D, Parodi A, et al. Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients. J Intern Med 2005;257:454-60.

Navarro J, Redon J, Cea-Calvo L, Lozano JV, Fernandez-Perez C, Bonet A, et al. Metabolic syndrome, organ damage and cardiovascular disease in treated hypertensive patients. The ERIC-HTA study.

Blood Press 2007;16:20-7.

Cuspidi C, Meani S, Fusi V, Severgnini B, Valerio C, Catini E, et al. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives. J Hypertens 2004;22:1991-8.

Kawamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A. Metabolic syndrome amplifies the LDLcholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern Med 2005;44:1232-8.

Redon J, Cifkova R, Laurent S, Nilsson P, Narkiewicz K, Erdine S, et al. The metabolic syndrome in hypertension: European society of hypertension position statement. J Hypertens 2008;26:1891-900.

Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis. Lancet 2007;369:201-7.

Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARgamma-modulating activity. Hypertension 2004;43:993-1002.

Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, Cornoldi A, Tulli A, Fini M, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005;4:6.

Kostapanos MS, Milionis HJ, Agouridis AD, Rizos CV, Elisaf MS. Rosuvastatin treatment is associated with an increase in insulin resistance in hyperlipidaemic patients with impaired fasting glucose. Int J Clin Pract 2009;63:1308-13.

Rizos C, Milionis HJ, Kostapanos MS, Florentin M, Kostara CE, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Effects of rosuvastatin combined with olmesartan, irbesartan, or telmisartan on indices of glucose metabolism in greek adults with impaired fasting glucose, hypertension, and mixed hyperlipidemia: A 24- week , randomized, open-label, prospective study. Clin Ther 2010;32: 492-505.

Milionis HJ, Liberopoulos EN, Achimastos A, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Statins: another class of antihypertensive agents? J Hum Hypertens 2006;20:320-35.

Milionis HJ, Liberopoulos EN, Elisaf MS, Mikhailidis DP. Analysis of antihypertensive effects of statins. Curr Hypertens Rep 2007;9:175-83.

Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A, Versiero M, D'Elia L, Cappuccio FP. Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension 2007;49:792-8.

66

Αντιμετώπιση των ασθενών με δύσκολη και ανθεκτική υπέρταση ΑΧΕΙΜΑΣΤΟΣ Α. Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Γ' Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Σωτηρία» Οι υπερτασικοί ασθενείς με δυσκολία στη ρύθμιση της πίεσής τους είναι αρκετοί χωρίς ωστόσο να αποτελούν την πλειονότητα των υπερτασικών στους οποίους η ρύθμιση της πίεσης μπορεί να επιτευχθεί με βάση τους απλούς κανόνες του συνδυασμού των αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Είναι περισσότεροι τα τελευταία χρόνια αφού στην πράξη είναι αυτοί στους οποίους έχουμε καθορίσει αρκετά χαμηλό στόχο της αρτηριακής πίεσης, όπως οι διαβητικοί και οι νεφροπαθείς. Στις κατηγορίες αυτές πρέπει να προστεθούν οι ηλικιωμένοι υπερτασικοί που έχουν, κατά κανόνα, μεμονωμένη συστολική υπέρταση. Η μορφή αυτή της υπέρτασης έχει αποδειχθεί πολύ ανθεκτική στη συνήθη θεραπεία - τουλάχιστον σε σύγκριση με τη διαστολική υπέρταση. Τέλος, υπερτασικοί με δύσκολα ρυθμιζόμενη πίεση είναι και αυτοί με μεταβολικό σύνδρομο αλλά και οι Αφροαμερικανοί. Ανθεκτική υπέρταση σύμφωνα με τον πλέον πρακτικό ορισμό είναι αυτή που παραμένει αρρύθμιστη μετά από «καθημερινά τριπλή φαρμακευτική αγωγή, στη μέγιστη προβλεπόμενη δοσολογία, με το ένα από τα φάρμακα να είναι διουρητικό». Στην πράξη, πολλές φορές, κάποιο από τα στοιχεία που συνιστούν αυτό τον κανόνα δεν τηρείται με αποτέλεσμα να παραπέμπονται ως αρρύθμιστοι υπερτασικοί άτομα που θα είχαν ρυθμιστεί με μεγαλύτερη προσοχή. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν υπερτασικοί στους οποίους χορηγείται διουρητικό παρ’ ημέρα ή μερικές μέρες την εβδομάδα, φάρμακα με μικρής διάρκειας δράση (π.χ. καπτοπρίλη μία ή δύο φορές την ημέρα), ανεπαρκής δοσολογία, δύο φάρμακα ίδιας κατηγορίας ή θειαζιδικά διουρητικά όταν χρειάζονται διουρητικά της αγκύλης (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια). Το συνηθέστερο αίτιο ανθεκτικής υπέρτασης αποτελεί η ανεπαρκής δοσολογία των φαρμάκων και ιδιαίτερα αυτή των διουρητικών. Επιπλέον, δεν πρέπει να υποτιμάται η σημαντική συχνότητα συγχορήγησης φαρμάκων που επηρεάζουν αρνητικά τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης όπως τα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη, τα συμπαθητικομιμητικά, τα αντισυλληπτικά και πιο πρόσφατα η ερυθροποιητίνη, η κυκλοσπορίνηκαι η κοκαΐνη. Στην καθημερινή πρακτική, η αντιμετώπιση ασθενών με δύσκολη υπέρταση απαιτεί εστίαση σε κάποια σημεία - κλειδιά. Το κύριο είναι η προσοχή στην υπερφόρτωση όγκου με την 67

κατάλληλη χρήση των διουρητικών. Η καλή γνώση των δόκιμων και αδόκιμων συνδυασμών και των αντενδείξεων των αντιϋπερτασικών φαρμάκων είναι ένα δεύτερο σημείο - κλειδί. Εδώ, πρέπει να σημειωθεί ότι στην πράξη μπορεί να συνδυασθούν και φάρμακα που δεν συνιστούν συνδυασμό πρώτης γραμμής όπως π.χ. διουρητικά με ανταγωνιστές ασβεστίου ή ΑΜΕΑ με ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Το προσδοκώμενο αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα είναι μικρότερο από αυτό ενός συνδυασμού πρώτης γραμμής αλλά ικανό. Η αναπροσαρμογή του τρέχοντος συνδυασμού με τη χρήση μεγαλύτερων δόσεων ή την προσθήκη άλλων φαρμάκων συνήθως είναι αποτελεσματική. Το σημείο - κλειδί στην περίπτωση αυτή είναι ο αριθμός των φαρμάκων. Στη δύσκολη υπέρταση δεν αρκούν τα δύοτρία φάρμακα. Πρέπει να υπερνικήσει κανείς το δισταγμό και να προχωρήσει στη χρήση τεσσάρων, πέντε ή και έξη αντιϋπερτασικών ακόμη και αν χρειαστεί να καταφύγει στα φάρμακα δεύτερης ή και τρίτης επιλογής. Η πιθανότητα να μην ελέγχεται η αρτηριακή πίεση λόγω πρόσφατης αύξησης του σωματικού βάρους ή αύξηση στην κατανάλωση οινοπνεύματος είναι ένα τελευταίο σημείο-κλειδί που πρέπει πάντοτε να εξετάζεται. Τέλος, υπάρχει και ένας μικρός αριθμός ασθενών στους οποίους δεν είναι εφικτή η επίτευξη της πίεσης - στόχου. Στις ελάχιστες αυτές περιπτώσεις η προσπάθεια με τα παραπάνω μέτρα είναι να μείνει η πίεση όσο το δυνατόν πλησιέστερα στο στόχο με ενημέρωση παράλληλα του ασθενούς. Σημαντικό σημείο που δεν πρέπει να αγνοηθεί αποτελεί η αναγκαιότητα ελέγχου για αίτιο δευτεροπαθούς υπέρτασης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση με την προϋπόθεση ότι πρόκειται εξακριβωμένα για πραγματική ανθεκτική υπέρταση.

68

Υπέρταση και Καρδιά ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΙΤΣΑΒΟΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας, Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΜΕΤΑΞΑ Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου και μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια (στεφανιαία νόσο, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια) των ανεπτυγμένων χωρών. Η συχνότητα εμφάνισης της αρτηριακής υπέρτασης αυξάνει με την ηλικία. Περίπου το 65% του πληθυσμού ηλικίας 65-75 ετών είναι υπερτασικοί. Οι άνδρες αντιμετωπίζουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης συγκριτικά με τον γυναικείο πληθυσμό μέχρι την ηλικία των 50 ετών(≈33% έναντι 27%) ενώ μετά τα 50 οι γυναίκες εμφανίζουν υπέρταση με μεγαλύτερη συχνότητα1. Στον Ελλαδικό χώρο, σύμφωνα με την μελέτη Αττική που διεξήχθη από την Ά Καρδιολογική κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών, την πενταετία 20012006, απεδείχθη ότι η επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης είναι περίπου 8 άνδρες στους 100 ηλικίας 45±13 και 10 γυναίκες στις 100 ηλικίας, 45±14 2. ΟΡΙΣΜΟΣ Η διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης στους ενηλίκους τίθεται όταν ο μέσος όρος δύο ή περισσότερων μετρήσεων της διαστολικής πίεσης(μικρή) σε δύο τουλάχιστον επισκέψεις στο ιατρείο ανευρίσκεται πάνω από 90 mmHg ή ο μέσος όρος πολλαπλών μετρήσεων της συστολικής πίεσης(μεγάλη) σε δύο ή περισσότερες επισκέψεις είναι σταθερά πάνω από 140 mmHg. Την τελευταία 25ετία τα επίπεδα της αρτηριακής υπέρτασης που θεωρούνται φυσιολογικά ελαττώνονται συνεχώς, αφού από πληθώρα επιδημιολογικών μελετών έχει πλέον αποδειχθεί ότι για κάθε 20 mmHg αύξηση πάνω από τα επίπεδα 115 mmHg για την συστολική πίεση και κάθε 10 mmHg αύξηση πάνω από τα επίπεδα 75 mmHg για την διαστολική, διπλασιάζεται ο κίνδυνος για θανατηφόρα στεφανιαία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια1.

69

Σύμφωνα με τις Εθνικές Αμερικανικές Οδηγίες για την Υπέρταση, τιμές συστολικής πίεσης μεταξύ 130-139 mmHg ή/και διαστολικής πίεσης μεταξύ 80-89 mmHg χαρακτηρίζονται ως οριακή αρτηριακή πίεση και προϋπέρταση γιατί συνδέονται με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υπέρτασης και μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, από ότι χαμηλότερες τιμές αρτηριακής πίεσης. Για την έγκαιρη διάγνωση και βέλτιστη θεραπευτική αντιμετώπιση των υπερτασικών ατόμων, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας έχει ταξινομήσει την αρτηριακή πίεση σε κατηγορίες ανάλογα με τα επίπεδα αυτής4.(Πίνακας 1) Πίνακας 14 Ταξινόμηση της αρτηριακής πίεσης

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ

ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ

Άριστη αρτηριακή πίεση

<120 mmHg ή/και

<80 mmHg

Φυσιολογική αρτ. πίεση

120-129 ή/και

80-84

Οριακή αρτ. πίεση

130-139 ή/και

85-89

Στάδιο 1

140-149 ή/και

90-99

Στάδιο 2

160-179 ή/και

100-109

Στάδιο 3

≥180 ή/και

≥110

≥140 και

<90

ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Μεμονωμένη συστολική υπέρταση

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Οι περισσότερες, των νεοδιεγνωσθέντων περιπτώσεων (>90%) υπερτασικών ατόμων, αποδίδονται στην ιδιοπαθή (πρωτοπαθή) υπέρταση. Ιδιοπαθής καλείται η υπέρταση χωρίς σαφή αίτια, η οποία είναι αποτέλεσμα της σύνθετης αλληλεπίδρασης γενετικών, περιβαλλοντικών και δημογραφικών παραγόντων όπως η ηλικία, η φυλή, το φύλο, η παχυσαρκία, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, η κληρονομικότητα, το στρες, η υιοθέτηση μη ισορροπημένης διατροφής, το κάπνισμα, η κατάχρηση αλκοόλ, κ.ά. Η δευτεροπαθής υπέρταση αφορά λιγότερο από το 10-15% των υπερτασικών ατόμων και οφείλεται σε νεφρικά, ενδοκρινικά ή νευρογενή αίτια(π.χ. νεφροπάθειες, σύνδρομο Cushing, φαιοχρωμοκύτωμα, ενδοκράνια υπέρταση, νευροφυτικές διαταραχές), στην λήψη φαρμάκων(π.χ. αντισυλληπτικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη,

70

κορτιζόνη, ερυθροποιητίνη, αναστολείς ΜΑΟ κλπ), στην στένωση ισθμού αορτής (με αισθητή διαφορά πιέσεως μεταξύ των άνω και κάτω άκρων), στην κύηση κ.ά. ΠΡΟΓΝΩΣΗ Την πρόγνωση της πορείας της αρτηριακής υπέρτασης και του μελλοντικού καρδιαγγειακού κινδύνου επηρεάζουν όχι μόνο τα υψηλά επίπεδα αυτής αλλά και η συνύπαρξη άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, η ηλικία(>55 έτη στους άνδρες και >65 έτη στις γυναίκες), το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία( υψηλή LDL χοληστερόλη>130 mg/dl, χαμηλή HDL χοληστερόλη, <50 στο γυναικείο φύλο, <40 στο ανδρικό φύλο, TGL>150 mg/dl), ο σακχαρώδης διαβήτης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η κοιλιακή παχυσαρκία(περίμετρος μέσης >88 cm στις γυναίκες, >102 cm στους άνδρες). Δυσμενές προγνωστικό στοιχείο, αποτελεί επίσης η υποκλινική βλάβη των οργάνων στόχων όπως υπερτροφία και μειωμένη διατασιμότητα

της αριστερής κοιλίας,

πάχυνση του ενδοθηλίου των καρωτίδων ή η ύπαρξη αθηρωματικής πλάκας, η μειωμένη προσαρμοστική ικανότητα των αρτηριών και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (μικρολευκωματινουρία ή GFR<69 ml/min) ή χρόνια νεφρική νόσος, η καρδιαγγειακή νόσος(αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσος, περιφερική αρτηριοπάθεια), η αμφιβληστροειδοπάθεια σταδίου III. Η σωστή ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης μειώνει τον κίνδυνο για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά περίπου 40%, για στεφανιαία νόσο 25% και για ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας κατά 50%4 Για την καλύτερη πρόγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση είναι απαραίτητος ο υπολογισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου που αντιμετωπίζει ένας ασθενής4.

71

Άλλοι παράγοντες κινδύνου

Οριακή ΑΠ

ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 1

ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 2

ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 3

ΣΑΠ 130-139 ή

ΣΑΠ 140-159 ή

ΣΑΠ 160-179 ή

ΣΑΠ ≥180 ή

ΔΑΠ 85-89

ΔΑΠ 90-99

ΔΑΠ 100-109

ΔΑΠ ≥ 110

ΜΙΚΡΟΣ

ΜΙΚΡΟΣ

ΜΕΣΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

ΜΙΚΡΟΣ

ΜΕΣΟΣ

ΜΕΣΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

ΜΕΓΑΛΟΣ

Χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου

1-2 παράγοντες κινδύνου

Τουλάχιστον 3 παράγοντες κινδύνου, βλάβη οργάνων στόχων, ΣΔ, ΜΣ

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΑ - ΣΤΟΧΟΙ Η αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα που συνοδεύουν την υπέρταση οφείλονται στις βλάβες που προκαλεί η μακροχρόνια αύξηση των επιπέδων της στα όργανα-στόχους, την καρδιά, τα αγγεία, τον εγκέφαλο, τα νεφρά και τον αμφιβληστροειδή. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση στα αγγεία προκαλεί σκλήρυνση του τοιχώματος τους, επιταχύνει την ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και ευνοεί την δημιουργία ανευρυσμάτων κυρίως της αορτής. Στην καρδιά αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας λόγω συγκεντρικής υπερτροφίας του τοιχώματος της. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ-ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η αρτηριακή πίεση εξαρτάται από την καρδιακή παροχή και τις περιφερικές αντιστάσεις(ΑΠ= καρδιακή παροχή x περιφερικές αντιστάσεις). Στην ιδιοπαθή υπέρταση, η αυξημένη αρτηριακή πίεση οφείλεται κυρίως στις αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις (μεταφόρτιο), λόγω της αγγειοσύσπασης των αρτηριολίων και των μικρών αρτη-

72

ριών. Αρχικά παρατηρείται αυξημένος τόνος των αγγείων (αυξημένος τόνος του συμπαθητικού) με αποτέλεσμα στην συνέχεια να προκαλούνται δομικές διαταραχές του τοιχώματος τους (βλάβη του ενδοθηλίου, υπερτροφία και πολλαπλασιασμό των λείων μυικών ινών, πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα των αγγείων από τον χημειοτακτισμό διαφόρων συστατικών του αίματος και παραγωγή εξωκυττάριου συνδετικού ιστού) που οδηγούν σε βεβλαμένη αγγειοκινητική λειτουργία των αγγείων, αγγειακή αναδιαμόρφωση και χρόνια αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Στην αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων έχει ενοχοποιηθεί ακόμη η ευαισθησία των λείων μυικών ινών στο νάτριο όπως και το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Οι αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις οδηγούν σε αύξηση του καρδιακού έργου με σκοπό την διατήρηση της αντλητικής ικανότητας της καρδιάς και της καρδιακής παροχής. Η αύξηση του καρδιακού έργου επιτυγχάνεται με την αύξηση της έντασης συστολής μέσω υπερτροφίας των μυοκαρδιακών κυττάρων (συγκεντρική υπερτροφία), όπου νέα σαρκομερίδια δημιουργούνται «εν παραλλήλω» με αποτέλεσμα αύξηση του πάχους του τοιχώματος της καρδιάς, αλλά όχι της διαμέτρου. Η υπερτασική καρδιοπάθεια εκδηλώνεται είτε με καρδιακή δυσλειτουργία και ανεπάρκεια ή με αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών. Από τις πρώτες μεταβολές που ανιχνεύονται στην αρτηριακή υπέρταση είναι η διαστολική δυσλειτουργία. Κατά την διάρκεια ενός πλήρους καρδιακού κύκλου, στην φάση της διαστολής (χάλαση) της αριστερής κοιλίας επιμηκύνονται οι μυοκαρδιακές ίνες για να δεχθούν το αίμα από τον αριστερό κόλπο ενώ οι πιέσεις της αριστερής κοιλίας δεν αυξάνονται. Ακολουθούν οι εξής φάσεις: η φάση της ισοογκωτικής χάλασης, όπου η αορτική και η μιτροειδής βαλβίδα είναι και οι δύο κλειστές, η φάση της ταχείας διαστολικής πλήρωσης και η φάση της βραδείας πλήρωσης κατά τις οποίες η μιτροειδής βαλβίδα είναι ανοικτή και το αίμα ρέει από τον αριστερό κόλπο προς την αριστερή κοιλία. Όταν αναπτύσσεται διαστολική δυσλειτουργία προκαλείται μείωση της ταχείας φάσης πλήρωσης, επιμήκυνση του χρόνου ταχείας πλήρωσης, αύξηση της πιέσεως του αριστερού κόλπου στην φάση της ταχείας πλήρωσης και έντονη κολπική συστολή στη βραδεία διαστολική πλήρωση. Η συγκεντρική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, η οποία αποτελεί αντιρροπιστικό μηχανισμό των αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων λόγω της αρτηριακής υπέρτασης, επιτείνει τη διαστολική δυσλειτουργία μειώνοντας ακόμη περισσότερο την ενδοτικότητα της αριστερής κοιλίας. Σε προχωρημένα στάδια αρτηριακής υπέρτασης η αριστερή κοιλία λόγω της υπερτροφίας γίνεται όλο και λιγότερο «ευένδοτη» με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι τελοδιαστολικές πιέσεις 73

της, οι πιέσεις του αριστερού κόλπου και η πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών. Δημιουργείται έτσι συμφόρηση της πνευμονικής κυκλοφορίας και ο ασθενής παρουσιάζει δύσπνοια και κλινικά εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια. Όταν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας διατηρείται φυσιολογικό ονομάζεται διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Πολλές φορές η διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, καταλήγει σε συστολική καρδιακή ανεπάρκεια είτε λόγω της υπερτροφίας και της ίνωσης που προκαλούν υπενδοκάρδια ισχαιμία και έκπτωση της συστολικής λειτουργίας της καρδιάς είτε λόγω εμφάνισης στεφανιαίας νόσου(από αθηροσκληρωτικές βλάβες). Η στεφανιαία νόσος είναι πολύ συχνή σε υπερτασικούς ασθενείς και ακόμη περισσότερο σε εκείνους οι οποίοι εμφανίζουν και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως δυσλιπιδαιμία και σακχαρώδη διαβήτη. Η στεφανιαία κυκλοφορία λόγω της υπερτροφίας του καρδιακού τοιχώματος συναντά αυξημένες αντιστάσεις και παρατηρείται διαταραχή της οξυγόνωσης. Οι βλάβες των στεφανιαίων αγγείων είναι αντίστοιχες με αυτές που προαναφέρθηκαν με αποτέλεσμα να δημιουργείται πρόσφορο έδαφος, από την βλάβη του ενδοθηλίου, για την εναπόθεση στο τοίχωμα των αγγείων μορίων LDL, τα οποία υφίστανται οξείδωση, καθώς και μονοκυττάρων που τελικά μετατρέπονται σε μακροφάγα. Τα μακροφάγα με την σειρά τους, εκκρίνουν διάφορες χημειοτακτικές πρωτεΐνες για την προσέλκυση περισσότερων μονοκυττάρων στην περιοχή της βλάβης καθώς και αυξητικών παραγόντων που διευκολύνουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών κυττάρων και την παραγωγή συνδετικού ιστού. Κατά αυτό τον τρόπο δημιουργείται και αυξάνεται σταδιακά η αθηρωματική πλάκα. Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, η οποία ακολούθως μπορεί να προκληθεί με τη δραστηριοποίηση των μακροφάγων και την αποδιοργάνωση της ινώδους κάψας της πλάκας, έχει ως αποτέλεσμα την εκκίνηση ενός καταρράκτη αντιδράσεων και διεργασιών που συνιστούν τον παράγοντα της τοπικής φλεγμονής και θρόμβωσης. Η χρόνια αθηροσκληρυντική νόσος εκδηλώνεται κλινικά ως στηθάγχη προσπάθειας ή μπορεί να είναι και ασυμπτωματική. Η ρήξη της πλάκας εκδηλώνεται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο(οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, αιφνίδιος θανατος). Τις τελευταίες δεκαετίες έχει διεξαχθεί πληθώρα επιδημιολογικών και κλινικών μελετών για την αρτηριακή υπέρταση, την επίπτωση των επιπλοκών της και την θεραπευτική αντιμετώπιση της για την μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μία από τις πρώτες ήταν η μελέτη Framingham5 η οποία έδειξε ότι ασθενείς με πίεση στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα, εμφάνισαν περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με νορμοτασικούς ασθενείς. Σημαντική ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου με 74

άμεση και ικανοποιητική ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης, απεδείχθη και με τα ευρήματα των μελετών HOT6, στους διαβητικούς και SHEP7 (Systolic Hypertension in the Elderly Program), σε ηλικιωμένους. Λίγο αργότερα ακολούθησε η Syst-Eur8 (Systolic Hypertension in Europe), η οποία έδειξε μία κατά 30% ελάττωση του κινδύνου ΟΕΜ και κατά 29% του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας καθώς και η ALLHAT9, τα ευρήματα της οποίας τόνιζαν το ευεργετικό αποτέλεσμα των θειαζιδών στην ελάττωση της επίπτωσης θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου και καρδιακής ανεπάρκειας.

Cumulative Event Rates for the Primary Outcome (Fatal CHD or Nonfatal MI)

by ALLHAT Treatment Group

Cumulative Event Rates for Heart Failure by ALLHAT Treatment Group

75

Σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με την χορήγηση αντιϋπερτασικής αγωγής με α-ΜΕΑ έδειξαν και τα ευρήματα της μελέτης HOPE10(Risk Reductionof CV Events Associated with ACEI-RAS Inhibition Treatment) και συγκεκριμένα ελάττωση των καρδιαγγειακών θανάτων κατά 26%, των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου κατά 20% και ελάττωση των διαστάσεων της αριστερής κοιλίας κατά 13% όπως και η ONTARGET12, έχοντας να επιδείξει σημαντικό όφελος από την χορήγηση α-ΜΕΑ. Σχετικά πρόσφατα, η μελέτη Val-HeFT11 (Valsartan Heart Failure Trial), απέδειξε ότι η προσθήκη βαλσαρτάνης στην αντιυπερτασική αγωγή (β-αποκλειστές ή/και α-ΜΕΑ), μειώνει κατά 27% τις επανεισαγωγές στο νοσοκομείο από καρδιακή ανεπάρκεια. Παρομοίως η LIFE12, απέδειξε ότι η ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης με χορήγηση λοσαρτάνης έναντι ατενολόλης, μειώνει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τις επανεισαγωγές για καρδιακή ανεπάρκεια, τις επεμβάσεις επαναιμάτωσης και ελαττώνει τις διαστάσεις της αριστερής κοιλίας.

LIFE: Cardiovascular Mortality

76

LIFE: Other Classified Endpoints

77

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. National Heart, Lung, and Blood Institute National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) 2. Renal function, cardiovascular disease risk factors' prevalence and 5-year disease incidence; the role of diet, exercise, lipids and inflammation markers: the ATTICA study. Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Skoumas J, Toutouza M, Papaioannou I, Stefanadis C. QJM. 2010 Jun;103(6):413-22 3. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction. Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management.

1995:127-144 4. 2007 ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Mansia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A; European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. Blood Press. 2007;16(3):135-232 5. 4-Year Progression To Hypertension: The Framingham Heart Study. Vasan, et al. Lancet 2001;358:1682-86 6. HOT Study: Significant Benefit From Intensive Treatment in the Diabetic Subgroup. Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762 7. Association of increased pulse pressure with the development of heart failure in SHEP. Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) Cooperative Research Group. Kostis JB, Lawrence-Nelson J, Ranjan R, Wilson AC, Kostis WJ, Lacy CR. Am J Hypertens. 2001 Aug;14(8 Pt 1):798-803 8. Syst-Eur: Outcomes. Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764.

9. Heart failure in ALLHAT: did blood pressure medication at study entry influence outcome?

Grimm RH, Davis BR, Piller LB, Cutler JA, Margolis KL, Barzilay J, Dart RA, Graumlich JF, Murden RA, Randall OS; ALLHAT Collaborative Research Group.J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Sep;11(9):466-74 10. HOPE: Risk Reduction of CV Events Associated with ACEI (RAS Inhibition) Treatment. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

11. Val-HeFT: do angiotensin-receptor blockers benefit heart failure patients already receiving ACE inhibitor therapy? McMurray JJ. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005 Mar;2(3):128-9.

12. Cardiac and vascular protection: the potential of ONTARGET. Mancia G, Jakobsen A, Heroys J, Ralph A, Rees T, Shaw M. Medscape J Med. 2008 Mar 26;10 Suppl:S7 13. Changes in electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of major cardiovascular events in isolated systolic hypertension: The LIFE study. Larstorp AC, Okin PM, Devereux RB, Olsen MH, Ibsen H, Dahlöf B, Kjeldsen SE, Wachtell K. J Hum Hypertens.

78

Υπέρταση και εγκέφαλος ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΒΕΜΜΟΣ Παθολόγος Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» Τα εγκεφαλικά επεισόδια είναι η δεύτερη κύρια αιτία του θανάτου παγκοσμίως μετά από τις ισχαιμικές καρδιακές παθήσεις. Ευθύνεται για περίπου 4.4 εκατομμύρια θανάτους σε όλο το κόσμο [1]. Τα εγκεφαλικά είναι επίσης μια σημαντική αιτία της μακροπρόθεσμης αναπηρίας με τεράστιες συναισθηματικές και κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις στους ασθενείς, τις οικογένειές τους, και τις υγειονομικές υπηρεσίες. Η αρτηριακή υπέρταση είναι ο ισχυρότερος παράγοντας κινδύνου για τα εγκεφαλικά [2]. Τα εγκεφαλικά παρά το ότι είναι μια ετερογενής ομάδα νευρολογικών συνδρόμων από πλευράς αιτίου, η υπέρταση είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για όλα τα είδη: ισχαιμικών εμφράκτων και εγκεφαλικών αιμορραγιών. Πρωτογενής πρόληψη Πληθυσμιακές μελέτες δείχνουν ότι για κάθε 10 mmHg μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) ο κίνδυνος εγκεφαλικού μειώνεται κατά 1/3 για τις ηλικίες 60-79 ετών. χαμηλότερο συστολικό σημείο βρασμού συνδέονται με μια μείωση στον κίνδυνο κτυπήματος περίπου ενός τρίτου στα θέματα ηλικίας 60 έως 79 έτη [3, 4]. Η συσχέτιση αυτή διαπιστώνεται και σε χαμηλότερες πιέσεις, μέχρι και σε επίπεδα ΣΑΠ τουλάχιστον 115/75 mmHg και είναι ανεξάρτητη από το φύλο, τις υποκατηγορίες εγκεφαλικών, θανατηφόρα ή μη συμβάντα. Η συσχέτιση είναι σίγουρα εξαρτώμενη από την ηλικία (νεώτεροι ασθενείς έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο διαχρονικά), αλλά παραμένει επίσης ισχυρή και για άτομα μεγαλύτερα των 80 ετών. Δεδομένα από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες παρέμβασης, στις οποίες η μέση ηλικία των ασθενών ήταν περίπου 70 έτη, δείχνουν ότι για κάθε 10 mmHg μείωση της ΣΑΠ μειώνεται ο κίνδυνος εγκεφαλικού κατά το 1/3. Το όφελος παρατηρείται τόσο σε νέους όσο και σε ηλικιωμένους και είναι επίσης ανεξάρτητο από το αν ο ασθενής είχε ή όχι προηγούμενο καρδιοαγγειακό συμβάν. Οξεία φάση εγκεφαλικών Η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) αυξάνεται κατά την οξεία φάση των εγκεφαλικών και μειώνεται σταδιακά τις επόμενες ημέρες. [5]. Νευροενδοκρινείς παράγοντες, stress λόγω της εισαγωγής

79

στο νοσοκομείο, αντανακλαστικό Cushing, μέγεθος και θέση της βλάβης και εγκεφαλικό οίδημα είναι από τους κυριότερους παράγοντες που επηρεάζουν τελικά την έκκριση αδρεναλίνης με συνέπεια αύξηση της ΑΠ. Εντούτοις, ο ακριβής μηχανισμός παραμένει ασαφής και είναι επίσης άγνωστο εάν η υπέρταση μετά από ένα εγκεφαλικό αντιπροσωπεύει μια παθοφυσιολογική απάντηση για την διατήρηση επαρκούς ή αυξημένης εγκεφαλικής ροής στην περιοχή της ισχαιμικής ζώνης ή είναι απλά ένας δείκτης βαρύτητας της νόσου [6]. Κατά συνέπεια, αν και συστάσεις για ρύθμιση της ΑΠ στην οξεία φάση εγκεφαλικών υπάρχουν [7.8], στοιχεία από τυχαιοποιημένες μελέτες είναι ελλειπή έως ανύπαρκτα. Το ενδιαφέρον έχει στραφεί πρόσφατα στον έλεγχο της ΑΠ πριν και κατά της χορήγησης θρομβολυτικής αγωγής επειδή πολύ υψηλές τιμές ΑΠ έχουν συσχετιστεί με εγκεφαλικές αιμορραγίες [8,19]. Η πρώιμη φυσική εξέλιξη της πορείας της ΑΠ διαφέρει στις υποομάδες των εγκεφαλικών, υποδεικνύοντας έναν διαφορετικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό, μας παρέχει χρήσιμες πληροφορίες για την αντιμετώπιση της ΑΠ στις πρώτες ώρες όταν ο γιατρός καλείται να πάρει απόφαση για χορήγησης θεραπείας.[10]. Έως ότου τυχαίες ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες μελέτες είναι διαθέσιμες, υπάρχει γενική συμφωνία για προσεκτική μείωση της ΑΠ κατά την οξεία φάση. Για τα ισχαιμικά εγκεφαλικά υπάρχει σύσταση για θεραπευτική παρέμβαση όταν η ΣΑΠ είναι ≥220 mmHg ή η ΔΑΠ ≥120 mmHg [8]. Φάρμακα που δρουν και μεταβολίζονται γρήγορα είναι προτιμητέα, όπως η λαβεταλόλη ή εσμολόλη, κ.λπ. Δευτερογενής πρόληψη Σημαντική προσφορά στη δευτερογενή πρόληψη εγκεφαλικών με ρύθμιση της ΑΠ προήλθε από τη τυχαιοποιημένη μελέτη PROGRESS. Στη μελέτη αυτή φάνηκε ότι μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο η χορήγηση του συνδυασμού ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου (περιντοπρίλη) και ενός διουρητικού (ινταπαμίδη) μειώνουν σημαντικά τα νέα εγκεφαλικά καθώς και τα εμφράγματα του μυοκαρδίου [11]. Ο συνδυασμός αυτός μειώνει τα εγκεφαλικά κατά 43%, ενώ ένα μείζον καρδιακό συμβάν αποφεύγεται όταν θεραπεύουμε 11 ασθενείς για 5 χρόνια. Το ενδιαφέρον είναι ότι το όφελος ήταν στους υπερτασικούς αλλά και στους νορμοτασικούς ασθενείς καθώς και ανεξάρτητα αν είχαν αιμορραγικό ή ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο.

80

References 1. Sarti C, Rastenyte D, Cepaitis Z, Tuomilehto J. International trends in mortality from stroke, 1968 to 1994.

Stroke 2000; 31: 1588–01.

2. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease, part 1: prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias.

Lancet. 1990;335:765–774.

3. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13000 strokes in 450000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346:1647–53.

4. Lawes C, Bennett D, Feigin V, Rodgers A. Blood Pressure and Stroke: An Overview of Published Reviews Stroke. 2004;35:776-785.

5. Wallace JD, Levy LL. Blood pressure after stroke. JAMA 1981; 246: 2177–2180.

6. Powers WJ. Acute hypertension after acute stroke: the scientific basis for treatment decisions. Neurology 1993; 43: 461–467.

7. Hacke W, Kaste M, Skyhoj Olsen T, Bogousslavsky J, Orgogozo JM. Acute treatment of ischemic stroke.

European Stroke Initiative (EUSI). Cerebrovasc Dis 2000; 10(Suppl 3): 22–33.

8. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB et al. Stroke Council of the American Stroke Association. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34:1056– 1083.

9. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. Stroke 1997;28:2109–2118.

10. Vemmos K, Tsivgoulis G, Spengos K, Synetos A, Manios E, Vassilopoulou S, Zis V, Zakopoulos N. Blood pressure course in acute ischaemic stroke in relation to stroke subtype. Blood Pressure Monitoring 2004;9:107–114 11. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.

81

Υπέρταση στους ηλικιωμένους ΒΑΣΙΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΥ Καρδιολόγος, Διευθυντής Ν.Ε.Ε.Σ. Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) είναι η συχνότερη καρδιοαγγειακή νόσος και αποτελεί ένα σημαντικό δημόσιο πρόβλημα υγείας σε ανεπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες, επηρεάζοντας περίπου το 20% του πληθυσμού. Η επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης αυξάνεται με την ηλικία. Σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες πάνω από το 50% του πληθυσμού, ηλικίας μεγαλύτερης των 60 χρονών έχει υπέρταση . Αν και αποτελούν το 12% του πληθυσμού, απορροφούν >35% των κονδυλίων για την υγεία. Οι ηλικιωμένοι αυξήθηκαν κατά 14% σε παγκόσμιο επίπεδο από 1990-1995. Το φαινόμενο θα λάβει μεγαλύτερες διαστάσεις με δεδομένο ότι στις επόμενες δεκαετίες (έως 2050), λόγω της αναμενομένης γήρανσης του πληθυσμού, περιμένουμε το ποσοστό των άνω των 65 ετών να αποτελεί το 35%. Η συστολική αρτηριακή πίεση όπως δείχνουν μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες αυξάνεται γραμμικά, τόσο στους άνδρες αλλά και στις γυναίκες με την αύξηση της ηλικίας, σε αντίθεση με την διαστολική που αυξάνει έως την 6η δεκαετία και ακολούθως υφίσταται μικρή σταδιακά μείωση. Με την πάροδο της ηλικίας, επέρχονται δομικές επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα. Οι επιδράσεις αυτές είναι μικροσκοπικές και ανατομικές:

Μικροσκοπικές

Ανατομικές Αύξηση αορτικής διαμέτρου

Αύξηση κολλαγόνου Αύξηση αμυλοειδούς Μείωση αριθμού μυοκυτάρων

Αύξηση αριστερού κόλπου Αύξηση αριστεράς κοιλότητας Ασβέστωση δακτυλίων μιτροειδούς/αορτής Επιμήκυνση αορτής

Οι λειτουργικές επιδράσεις της ηλικίας στο καρδιαγγειακό σύστημα αφορούν την αριστερά κοιλία και την αορτή:

83

Αριστερά κοιλία

Αορτή

Φυσιολογικό ΚΕ

Μειωμένη ελαστικότητα

Μειωμένη διατασιμότητα

Αυξημένη ΣΑΠ

Παθολογική διαστολική πλήρωση

Αυξημένη πίεση σφυγμού

Στην Παθοφυσιολογία της ΑΥ στους ηλικιωμένους έχουμε μειωμένη διατασιμότητα των μεγάλων αρτηριών λόγω ανελαστικότητας του τοιχώματος των αγγείων και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, με αποτέλεσμα αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις, αυξημένη ταχύτητα αγωγής σφυγμικού κύματος και πρώιμη επιστροφή των ανακλώμενων κυμάτων (εικόνα 3). Η Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης και η Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας το 2007, ταξινόμησαν την αρτηριακή πίεση και την υπέρταση (mmHg).

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ

ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ

ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ

Άριστη αρτηριακή πίεση

<120

και

<80

Φυσιολογική αρτηριακή πίεση

120–129

και/ή

80–84

Οριακή αρτηριακή πίεση

130–139

και/ή

85–89

Στάδιο 1

140–159

και/ή

90–99

Στάδιο 2

160–179

και/ή

100–109

Στάδιο 3

>180

και/ή

>110

Μεμονωμένη συστολική

>140

και

<90

Υπέρταση

Στους ηλικιωμένους (>65 ετών), η ΑΥ αποτελεί τον σπουδαιότερο τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου για ΑΕΕ, ΣΝ, καρδιακή ανεπάρκεια, η επίπτωση των οποίων αυξάνει σημαντικά στους ασθενείς αυτούς, συνυπάρχοντας σε 70% αυτών . Η συχνότητα της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης αυξάνεται με την πάροδο της ηλικίας και στα δύο φύλα ενώ μειώνεται εκείνη της μεμονωμένης διαστολικής υπέρτασης.

Framingham Heart Study. Ανάλογα αυξητική είναι και η σημαντικότητα του ρόλου της συστολικής ΑΥ σε ηλικιωμένα άτομα.

84

Η μεμονωμένη συστολική υπέρταση υπερδιπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως φαίνεται σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες (Framingham, MRFIT). Η σχέση συστολικής ΑΥ με ΣΝ και ΑΕΕ είναι γραμμική. Σε μετανάλυση τριών μελετών (EWPHE, SYST-EUR, SYST-CHINA με περίπου 8000 ασθενείς), φαίνεται για οποιοδήποτε επίπεδο διαστολικής πίεσης, η μεμονωμένη συστολική υπέρταση αυξανόμενη πολλαπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το ΑΕΕ στους ηλικιωμένους υπερτασικούς είναι συχνό. Η ηλικία είναι ο πιο ισχυρός προδιαθεσικός παράγοντας ΑΕΕ. Τα δύο τρίτα όλων των ΑΕΕ συμβαίνουν σε ασθενείς > 65 ετών. Τα ΑΕΕ μετά το 1990 είναι περισσότερα από τα Εμφράγματα μυοκαρδίου στους υπερήλικες ασθενείς. Η αύξηση των ΑΕΕ για την ηλικιακή κατηγορία > 65 ετών υπολογίζεται σε 82% μεταξύ 1996-2020 σε παγκόσμιο επίπεδο. Η ΑΥ εξαπλασιάζει τον κίνδυνο σε σχέση με τους νορμοτασικούς υπερήλικες και με δεδομένο την μεγάλη συχνότητα της ΑΥ στα άτομα αυτά (>35%) κατανοούμε την μεγάλη συχνότητα του ΑΕΕ. Σημαντικότερος δε παράγων είναι η μεμονωμένη συστολική υπέρταση (Copenhagen City Heart Study). Στους ηλικιωμένους η ιδιοπαθής ΑΥ είναι η συχνότερη μορφή αλλά δεν αποκλείεται και η δευτεροπαθής ΑΥ (πχ νεφραγγειακή ΑΥ αθηροσκληρυντικής αιτιολογίας) Οι ηλικιωμένοι υπερτασικοί πρέπει να ελεγχθούν για συνυπάρχουσα: • Πολυφαρμακία (μη στεροειδή, ψυχιατρικά) • Νεφρική λειτουργία • Οστεοπόρωση • ΧΑΠ • Διατ/χή ηλεκτρολυτών, ουρικού • Διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγιμότητας • Ανικανότητα • Τρόμος, άνοια, γλαύκωμα, • Ανεύρυσμα αορτής, βαλβιδοπάθειες Στη μέτρηση της ΑΠ στον ηλικιωμένο πρέπει να γίνεται έλεγχος για ορθοστατική υπόταση που μπορεί να οφείλεται σε νόσους ή φάρμακα (αντιυπερτασική αγωγή, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, α-αναστολείς κλπ). Επίσης πρέπει να εκτιμάται για ψευδουπέρταση (τεχνική Osler, ενδαρτηριακή μέτρηση) και τέλος αποφυγή ακροαστικού χάσματος που υποεκτιμά την

85

ΣΑΠ και υπερεκτιμά την ΔΑΠ ενώ είναι σημείο βαριάς αρτηριοσκλήρυνσης. Πρέπει να γίνεται ελεγχος ΑΥ λευκής μπλούζας, και επειδή η προσαρμοστικότητα των τασεουποδοχέων στους ηλικιωμένους είναι ελαττωμένη, η ΣΑΠ έχει αυξημένη ανταπόκριση σε καταστάσεις ψυχικής ή σωματικής φόρτισης και υποτασική απόκριση μετά από άσκηση ή από γεύμα. ΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΣΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ < 140mmHg για τους περισσότερους υπερτασικούς < 130mmHg για τους διαβητικούς και τους έχοντες χρόνια νεφρική νόσο Θεραπεία Η αντιυπερτασική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά περίπου 40%, για στεφανιαία νόσο κατά 25% και για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 50%. Το όφελος της θεραπείας εξαρτάται κυρίως από τη μείωση της πίεσης και λιγότερο από το είδος των φαρμάκων. Όσο μεγαλύτερος είναι ο καρδιακός κίνδυνος τόσο μεγαλύτερο είναι το όφελος της θεραπείας. Σε άτομα με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο (με πολλαπλούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, βλάβη οργάνων-στόχων ή καρδιαγγειακή νόσο), το όφελος της θεραπείας είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο σε άτομα με μικρό κίνδυνο. Η υγειονοδιατιτική αγωγή και στους υπερτασικούς ηλικιωμένους ασθενείς παίζει σημαντικό ρόλο. Πρέπει να: 1. Περιορίσει το διαιτητικό άλας Θα πρέπει να περιορίσει το χλωριούχο νάτριο που προσλαμβάνει με το φαγητό στα 2 γραμμάρια την ημέρα. Θα πρέπει να προτιμά φυσικές τροφές που περιέχουν μικρή ποσότητα Νατρίου και υψηλότερη ποσότητα Καλίου. Να αποφεύγει τα έτοιμα φαγητά που έχουν μεγάλη ποσότητα αλατιού.

2. Περιορίσει του σωματικού βάρους Σε πειράματα που έχουν γίνει κατά καιρούς έχει διαπιστωθεί άμεση σχέση της αύξησης της αρτηριακής πίεσης με την αύξηση του σωματικού βάρους. Αντιθέτως, η μείωση του σωματικού βάρους οδηγεί και σε μείωση της αρτηριακής πίεσης. Αυτό μας οδηγεί στην βεβαιότητα ότι ο πιο πρακτικός τρόπος πρόληψης της εμφάνισης αρτηριακής υπέρτασης είναι ο περιορισμός του σωματικού βάρους.

86

3. Περιορισμός του αλκοόλ Η κατανάλωση οινοπνεύματος μέχρι 8Ο γραμμ. την εβδομάδα δεν ανεβάζει την πίεση. Η υπερκατανάλωση οινοπνεύματος (πάνω από 3-4 ποτήρια κρασιού, μπύρας, ουίσκι την ημέρα), ανεβάζει την αρτηριακή πίεση.

4. Σωματική άσκηση Η μέτρια συστηματική σωματική άσκηση μειώνει την αρτηριακή πίεση κατά 5-10 mm Hg. 5. Καφές , Κάπνισμα Δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η κατανάλωση του καφέ ή το κάπνισμα ανεβάζει την πίεση. Βεβαίως το κάπνισμα είναι σοβαρός παράγων κινδύνου και η διακοπή του είναι επιβεβλημένη. Στο μέγιστο ποσοστό των ηλικιωμένων υπερτασικών ασθενών η φαρμακευτική θεραπεία είναι επιβεβλημένη, η έναρξη της οποίας πρέπει να γίνεται με μικρότερες δόσεις που θα αυξάνονται σταδιακά, πρέπει να γίνεται η τακτικότερη εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας, αλλά και την αντιμετώπιση συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου. Βεβαίως για την επίτευξη αυτών των τιμών στόχων θα απαιτηθούν 2 έως 4 φάρμακα. Η πολυκεντρική μελέτη HYVET σε 3845 ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς στην οποία η ομάδα της ενεργού φαρμάκου (Indapamide - Peridopril), έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου είχε λιγότερα ΑΕΕ 30%, ολική θνητότητα 21%, θανατηφόρο ΑΕΕ 39% και καρδιακή ανεπάρκεια 64% και σε όλες τις ανωτέρω ομάδες διαπιστώνεται στατιστικά σημαντική διαφορά. Στους ηλικιωμένους υπερτασικούς η σταδιακή μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν είναι αυξημένη, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του κινδύνου νόσησης και θανάτου από καρδιαγγειακά νοσήματα στους ηλικιωμένους, όπως ακριβώς και στους νέους. Η προστασία μάλιστα των ηλικιωμένων από την θεραπεία είναι ακόμα μεγαλύτερη, από εκείνη που πετυχαίνουμε στους νεότερους υπερτασικούς. Παρά τις προσπάθειες μας , αλλά και την όποια ενημέρωση του πληθυσμού, υπάρχει μεγάλο έλλειμμα θεραπευτικής προσέγγισης που αφορά τη διάγνωση και την αποτελεσματική θεραπεία τους. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Αντιυπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους

87

Οι μελέτες συνιστούν: οι ηλικιωμένοι ασθενείς με συστολική-διαστολική ή μεμονωμένη συστολική υπέρταση επωφελούνται από την αντιυπερτασική αγωγή, (μειωμένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα). Η έναρξη αντιυπερτασικής αγωγής σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να ακολουθεί τις γενικές κατευθυντήριες οδηγίες, αλλά θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα σταδιακή, κυρίως σε ευπαθή άτομα. Η μέτρηση της ΑΠ πρέπει επίσης να γίνεται και σε όρθια θέση. Συχνά συνυπάρχει, βλάβη οργάνου στόχου και καρδιαγγειακές παθήσεις, στα οποία πρέπει να προσαρμόζεται η επιλογή του πρώτου φαρμάκου. Πολλοί ηλικιωμένοι ασθενείς θα χρειασθούν δύο ή περισσότερα φάρμακα για της ρύθμιση της ΑΠ, ιδιαίτερα αφού είναι συχνά δύσκολο να μειωθεί η συστολική ΑΠ σε επίπεδα κάτω των 140 mmHg. Σε ότι αφορά άτομα ηλικίας 80 ετών και άνω, μία πρόσφατη μετα-ανάλυση κατέληξε ότι τα μοιραία και μη μοιραία καρδιαγγειακά επεισόδια, αλλά όχι και η θνησιμότητα, μειώνονται με την αντιϋπερτασική αγωγή. Τέλος οι ανταγωνιστές ασβεστίου και τα αναστολείς του άξονα φαίνεται να υπερέχουν.

88

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1) 2) 3) 4) 5) 6)

Framingham Study , Kannel et al 1978 NHANES III , Franklin S J Hypertens 1999; 17 (suppl 5):S29-S36.

Asmar R Arterial Stiffness Framingham Study , American Heart Journal Sept. 1999 MRFIT, Neaton JD, Wentworth D. Arch Intern Med. 1992;152:56-64.

Kjeldsen SE, Julius S, Hedner T, Hansson L. Blood Pressure 2001;10:190-2 , Stroke:MI Ratio in Hypertension Trials, 7) Isolated ambulatory hypertension predicts cardiovascular morbidity in elderly men, Circulation: 2003: 107: 1297-1302 8) Wing LM, et al. N Engl J Med 2003 Feb 13, A comparison of outcomes with ACE- I and diuretics for hypertension in the elderly 9) JHH 2003;21:697-700, ΗΟΤ Study, 10) Pepine CJ, et al. JAMA. 2003;290:2805-2816, International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST) 11) ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Μed, 2008 ;358 : 256 ACCORD – Blood Pressure 12) Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus, The ACCORD Study Group , N Engl J Med 362(17):1563-1574 April 29, 2010.

89

Πρέπει οι β-αποκλειστές να χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης; ΝΑΙ ΠΑΠΑΔΟΓΙΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Καρδιολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής στον Τομέα Παθολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών ΟΙ Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ. ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΙ ΑΠΟΨΕΙΣ Οι β-αδρενεργικοί αποκλειστές χρησιμοποιούνται ευρύτατα από 40ετίας περίπου στη θεραπεία της ιδιοπαθούς αρτηριακής υπέρτασης σαν φάρμακα πρώτης γραμμής. Πρόσφατες μετα-αναλύσεις υποστηρίζουν το γεγονός ότι υστερούν σημαντικά σε σχέση με τις υπόλοιπες κατηγορίες φαρμάκων (Θειαζιδικά Διουρητικά, Αναστολείς Διαύλων Ασβεστίου, Ανταγωνιστές Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης και Αναστολείς Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ). Το γεγονός αυτό οδήγησε στο να εκπέσουν σε φάρμακα τέταρτης γραμμής αντιμετώπισης στις πρόσφατες οδηγίες από την Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης. Σκοπός της ανασκόπησης αυτής είναι να κάνει εμφανή την ιστορική διαδρομή στη χρήση των β-αποκλειστών μέχρι σήμερα στη θεραπεία της υπέρτασης, να παρουσιάσει τα πιο πρόσφατα δεδομένα από μετααναλύσεις που τους υποβαθμίζουν από αντιυπερτασικά φάρμακα πρώτης επιλογής, καθώς και να εκθέσει τις απόψεις που παρουσιάζονται στις πιο πρόσφατες οδηγίες για την θεραπεία της υπέρτασης της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας που διαφέρουν από τις προηγούμενες. Ιστορικά στοιχεία Η απαρχή της θεωρίας του αδρενεργικού αποκλεισμού προήλθε από την συμπερασματική σκέψη του Ahlquist το 1948 ότι υπάρχουν δύο διακριτοί τύποι αδρενεργικών υποδοχέων που ταξινομούνται ως α- και β- υποδοχείς. Οι θεωρίες περί αδρενεργικών υποδοχέων έγιναν δεκτές με σκεπτικισμό και αμφισβήτηση ως την ανακάλυψη της διχλωροϊσοπροτερενόλης το 1958 από τους Powell και Slater. Η ουσία αυτή αναστέλλει εκλεκτικά την δράση της ισοπροτερενόλης, που κατά τον Ahlquist δρούσε μέσω των β-υποδοχέων, και υπήρξε η απόδειξη ότι οι υποδοχείς αυτοί υφίστανται. Ο James Black έδειξε ότι ο αποκλεισμός του συμπαθητικού νευρικού συστήματος με τον κατάλληλο παράγοντα μπορεί να ωφελήσει ασθενείς με καρδιακές αρρυθμίες και στηθάγχη. Η εργασία του έδωσε σαν αποτέλεσμα δύο νέους μη 91

εκλεκτικούς β-αποκλειστές, την προνεθαλόλη με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση (ΕΣΔ), και την προπρανολόλη χωρίς ΕΣΔ, καθώς και το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής και Φυσιολογίας στον ίδιο το 1988. Η προνεθαλόλη εγκαταλείφθηκε γρήγορα ως καρκινογόνος. Η προπρανολόλη έγινε στη συνέχεια η πρότυπη φαρμακευτική ουσία στην κλινική πράξη για ασθενείς με στηθάγχη και αρρυθμίες. Οι Prichard και Gillam έκαναν φανερό ότι η προπρανολόλη είχε αντιυπερτασικές ιδιότητες και έγινε δεκτή ως από του στόματος αντιυπερτασικό φάρμακο, ενώ στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε και ως συμπληρωματική θεραπεία της φαιντολαμίνης στην θεραπεία του φαιοχρωμοκυτώματος. Ακολούθως, η λαβηταλόλη με συνδυασμένη δράση στους α- και β- υποδοχείς, σε ενδοφλέβια και από του στόματος μορφή, αποδείχθηκε χρήσιμη στην αντιμετώπιση περιπτώσεων με επείγουσα υπέρταση. Οι Lands και συν. το 1967 περιέγραψαν δύο τύπους β-υποδοχέων, τους β1 και β2 και οι βαποκλειστές ταξινομήθηκαν αντίστοιχα σε β1-εκλεκτικούς και μη εκλεκτικούς ανάλογα με την ικανότητά τους να ανταγωνίζονται τη δράση συμπαθητικομιμητικών αμινών σε χαμηλές δόσεις σε κάποιους ιστούς σε σχέση με άλλους. Η πρακτολόλη εμφανίστηκε στο προσκήνιο το 1970 ως ο πρώτος β1- εκλεκτικός αποκλειστής, αλλά μετά από 4 χρόνια κλινικής χρήσης φάνηκε να είναι ιδιαιτέρως τοξική. Τα επόμενα χρόνια πήραν έγκριση για την αντιμετώπιση της συστηματικής υπέρτασης παράγοντες με διαφορετικό φαρμακολογικό προφίλ μεταξύ των οποίων οι μη εκλεκτικοί βαποκλειστές προπρανολόλη, ναδολόλη και τιμολόλη, οι β1-εκλεκτικοί μετοπρολόλη, ατενολόλη, βηταξαλόλη και βισοπρολόλη, οι β-αποκλειστές με ΕΣΔ πινδολόλη, οξπρενολόλη και σελιπρολόλη και ο α-/β- αποκλειστής λαβηταλόλη. Η νέα τάση στην υπέρταση όσον αφορά τους β-αποκλειστές εκφράζεται με τους νεότερους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες, καρβεδιλόλη και νεμπιβολόλη. Η καρβεδιλόλη είναι αδρενεργικός αποκλειστής με ανταγωνιστική δράση τόσο προς τους α1- όσο και προς τους β1, β2υποδοχείς και άμεση αγγειοδιασταλτική δράση. Η καρβεδιλόλη εμφανίζει μικρότερη συγγένεια για τους α1- αδρενεργικούς υποδοχείς από την λαβηταλόλη (καρβεδιλόλη σχέση α1:β 1:10, λαβηταλόλη σχέση α1:β 1:4) και έχει μελετηθεί ιδιαίτερα σε ασθενείς με συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε αντίθεση με την λαβηταλόλη, η καρβεδιλόλη εμφανίζει αποδεδειγμένη αντιοξειδωτική, αντιφλεγμονώδη και αντιαιμοπεταλιακή δράση. Δεδομένα από την μελέτη GEMINI επίσης εμφανίζουν την καρβεδιλόλη με ιδιαίτερα ευνοϊκό φαρμακολογικό προφίλ για το γλυκαιμικό και μεταβολικό έλεγχο ασθενών με διαβήτη και υπέρταση. Η νεμπιβολόλη είναι β-αποκλειστής με μεγάλη εκλεκτικότητα για τους β₁-αδρενεργικούς υποδοχείς, χωρίς ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση και με ικανότητα να προάγει την 92

ενδοθηλιακή παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου ΝΟ, οδηγώντας με αυτόν τον τρόπο σε αγγειοδιαστολή. Το ΝΟ συντίθεται από το αμινοξύ L- αργινίνη στο ενδοθήλιο των αγγείων. Η μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα σε ΝΟ σχετίζεται με σκλήρυνση των αρτηριών, υπέρταση, αθηροσκλήρωση και καρδιαγγειακή νόσο. Με τα δεδομένα αυτά η νεμπιβολόλη καθίσταται πολύτιμος αντιυπερτασικός παράγοντας με ευρεία χρήση στην κλινική πράξη. Νεότερα στοιχεία από μεγάλες μετα-αναλύσεις β-αποκλειστές συγκριτικά με εικονικό φάρμακο Οι β-αποκλειστές χρησιμοποιούνται από μακρού ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την αντιμετώπιση της υπέρτασης, καθώς υπήρχε η εδραιωμένη πεποίθηση ότι βελτίωναν το προσδόκιμο επιβίωσης και την θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια. Η σύγκρισή τους με εικονικό φάρμακο καθορίζει τη χρήση που έχουν στη θεραπεία της υπέρτασης. Επτά μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί πάνω σε αυτή τη βάση, πέντε από τις οποίες χρησιμοποιούν την ατενολόλη. Οι μελέτες έδειξαν διαφορετικού βαθμού μείωση της αρτηριακής πίεσης. Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις, των Lindholm και συν. και Bradley και συν., εστιασμένες στη χρήση β-αποκλειστή ως θεραπεία πρώτης γραμμής, μελέτησαν, μεταξύ άλλων, την επίδραση των β-αποκλειστών συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Οι Lindholm και συν, σε μεταανάλυση συνολικά 18 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών, συμπεριέλαβαν επτά μελέτες συγκριτά με εικονικό φάρμακο. Καταγράφηκαν ως καταληκτικά σημεία τα ΑΕΕ, το έμφραγμα μυοκαρδίου και η ολική θνησιμότητα. Ο Σχετικός Κίνδυνος για ΑΕΕ με β-αποκλειστή ήταν ελαττωμένος κατά 19% (ΣΚ 0.81 95% ΔΕ, 0.71-0.93). Όταν οι μελέτες με χρήση ατενολόλης αναλύθηκαν χωριστά έδειξαν μείωση του ΣΚ για ΑΕΕ μόνο κατά 15% (ΣΚ 0.85 95% ΔΕ, 0.72-1.01). Για τους β-αποκλειστές εκτός ατενολόλης το αντίστοιχο ποσοστό ήταν ίδιο 16% (ΣΚ 0.86 95% ΔΕ, 0.64-1.10). Η μελέτη STOP ήταν η μόνη μελέτη με συνδυασμό β-αποκλειστή και θειαζιδικού διουρητικού έναντι εικονικού φαρμάκου και εμφάνισε μείωση του ΣΚ κατά 45% για ΑΕΕ (95% ΔΕ, 0,35-0,85) και κατά 43% για θνητότητα από κάθε αίτιο (95% ΔΕ, 0,39-0,85). Στη μελέτη HEP [Hypertension in Elderly Patients] (ατενολόλη έναντι μη φαρμακευτικής αγωγής) η μέση μείωση του ΣΚ για ΑΕΕ ήταν εξίσου ικανοποιητική 42% (95% ΔΕ, 0,36-0,94) και πιθανά οφείλεται στο γεγονός ότι οι ασθενείς αυτοί έλαβαν από νωρίς επιπλέον αγωγή, κυρίως θειαζιδικά διουρητικά. Οι Bradley και συν. σε μετα-ανάλυση συνολικά 13 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών συμπεριέλαβαν τέσσερις μελέτες έναντι placebo. Τα καταληκτικά σημεία της μετα-ανάλυσης ήταν ολική θνησιμότητα, στεφανιαία νόσος, ΑΕΕ, καρδιαγγειακή θνησιμότητα, συνολικά καρδιαγγειακά συμβάματα και διακοπή/απόσυρση από τη θεραπεία. Η μετα-ανάλυση έκανε 93

φανερό ότι οι β-αποκλειστές ελάττωσαν σημαντικά το κίνδυνο για ΑΕΕ κατά 20% (ΣΚ 0,80, 95% ΔΕ 0,66-0,96) και συνολικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 12% (ΣΚ 0,88, 95% ΔΕ 0,79-0,97). Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν τα αποτελέσματα του Lindholm. Δεν υπήρξε απόδειξη ότι η δράση των β-αποκλειστών ελάττωσε τον κίνδυνο ολικής θνητότητας, στεφανιαίας νόσου, ή καρδιαγγειακής θνητότητας. Από τη μετα-ανάλυση προέκυψε ότι η πιθανότητα για διακοπή της θεραπείας ήταν ίδια για τους ασθενείς που έλαβαν β-αποκλειστή και για εκείνους που έλαβαν placebo. Για το τελευταίο αυτό αποτέλεσμα, ωστόσο, υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών (I2= 99.5%). Δεν υπήρχε διαφορά στην πιθανότητα διακοπής της θεραπείας όσον αφορά την οξπρενολόλη (αποτελέσματα μίας μελέτης23, ΣΚ 0,95 95% ΔΕ, 0.87-1.04) ενώ υπήρχε αυξημένη πιθανότητα διακοπής με την προπρανολόλη ή την ατενολόλη (αποτελέσματα δύο μελετών, ΣΚ 3,67 95% ΔΕ, 1,99-6,79). Νεότερα στοιχεία από μεγάλες μετα-αναλύσεις β-αποκλειστές συγκριτικά με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών Η έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας με β- αποκλειστή έχει αμφισβητηθεί έντονα τον τελευταίο καιρό. Οι δύο μετα-αναλύσεις των Lindholm και συν και Bradley και συν έπαιξαν βασικό ρόλο σε αυτό ενώ και μια τρίτη μετα-ανάλυση από την Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης, στα πλαίσια της αναθεώρησης των οδηγιών της, εστιασμένη στη σύγκριση μεταξύ των διαφόρων κατηγοριών αντιυπερτασικών, έκαναν εμφανή την μειονεξία των β- αποκλειστών και ειδικότερα της ατενολόλης. Οι τρεις μετα-αναλύσεις συμπεριέλαβαν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες δημοσιευμένες ως τα τέλη του 2005. Η μελέτη ASCOT συμπεριλήφθηκε ως εκ τούτου και στις τρεις. Οι Lindholm και συν., όπως προαναφέρθηκε, συμπεριέλαβαν συνολικά 18 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στις οποίες β-αποκλειστές χρησιμοποιήθηκαν ως πρώτης γραμμής αντιϋπερτασική θεραπεία στο 50% τουλάχιστον των ασθενών στο ένα σκέλος. Το κριτήριο αυτό είχε αποτέλεσμα να συμπεριληφθούν μελέτες που το ένα σκέλος δεν είχε έναρξη με μονοθεραπεία με β-αποκλειστή ή/ και δεν ήταν τυχαιοποιημένες. Οι μελέτες αυτές αναφέρονται από τους συγγραφείς ξεχωριστά ως «μικτές» μελέτες. Μελέτες που το ένα σκέλος τους ήταν εικονικό φάρμακο επίσης συμπεριλήφθηκαν. Όλες οι μελέτες παρείχαν στοιχεία για την ολική θνησιμότητα, ΑΕΕ και ΕΜ. Η καρδιακή ανεπάρκεια δεν συμπεριλήφθηκε ως καταληκτικό σημείο καθώς πολλές μελέτες δεν παρείχαν επαρκή στοιχεία. Η ανάλυση έγινε σε δύο συνιστώσες. Σύγκριση των β-αποκλειστών έναντι όλων των άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων και σύγκριση έναντι εικονικού φαρμάκου (τα δεύτερα απο94

τελέσματα έχουν ήδη αναφερθεί). Έγινε επίσης ανάλυση των στοιχείων σε τρεις επιμέρους κατηγορίες από τους συγγραφείς: β-αποκλειστές εκτός της ατενολόλης, β-αποκλειστές μαζί με διουρητικά όπου άνω του 50% των ασθενών άρχισαν με β αποκλειστή («μικτές» μελέτες), και τέλος την ατενολόλη. Τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης έδειξαν ότι σε όλες τις μελέτες που οι β-αποκλειστές συγκρίθηκαν με άλλα αντιυπερτασικά, ο ΣΚ για ΑΕΕ ήταν 16% μεγαλύτερος με τους β-αποκλειστές (95% ΔΕ 4-30% p=0,009). Για την ολική θνητότητα ο ΣΚ ήταν 3% μεγαλύτερος για τους β-αποκλειστές (95% ΔΕ -1-8% p=0,14), ενώ δεν υπήρχε σημαντική διαφορά για το ΕΜ. Όταν οι μελέτες αναλύθηκαν ανά κατηγορίες χωριστά, η πιο σημαντική διαφορά έγινε εμφανής για την ατενολόλη που εμφάνιζε ΣΚ αυξημένο κατά 26% για ΑΕΕ (95% ΔΕ, 15-38% p<0,0001) ενώ για τους άλλους β-αποκλειστές στις «μικτές» μελέτες ο ΣΚ ήταν αυξημένος κατά 9% (95% ΔΕ, -2-21% p=0,13). Για τους β-αποκλειστές εκτός της ατενολόλης, καταγράφηκε μικρός αριθμός κλινικών συμβαμάτων (μόλις 77 ΑΕΕ, Ν=9004) και τα αποτελέσματα δεν ήταν σαφή. Οι Bradley και συν. στην μετα-ανάλυση που δημοσίευσαν συμπεριέλαβαν 13 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες στις οποίες είχε γίνει έναρξη με μονοθεραπεία με β-αποκλειστή και έλεγξαν ως πρωτεύουσα έκβαση την ολική θνησιμότητα και δευτερεύουσες τις στεφανιαία νόσο, ΑΕΕ, καρδιαγγειακή θνητότητα, συνολικά καρδιαγγειακά συμβάματα και διακοπή θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Μελέτες με εικονικό φάρμακο επίσης χρησιμοποιήθηκαν. Σε αντίθεση με τους Lindholm και συν. δεν συγκρίνανε τους β-αποκλειστές με όλα τα άλλα αντιυπερτασικά μαζί, αλλά έγινε σύγκριση ανά κατηγορία (Θειαζιδικά Διουρητικά, Αναστολείς Συστήματος Ρενίνης -Αγγειοτασίνης, Αναστολείς Διαύλων Ασβεστίου), καθώς και σύγκριση με εικονικό φάρμακο (τα τελευταία αποτελέσματα έχουν ήδη αναλυθεί). Η σύγκριση β-αποκλειστών και διουρητικών δεν αποκάλυψε διαφορά στο αποτέλεσμα της δράσης όσον αφορά την ολική θνησιμότητα, στεφανιαία νόσο, ΑΕΕ, καρδιαγγειακή θνητότητα και το συνολικό αριθμό καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Τα αποτελέσματα αυτά όμως οι συγγραφείς τα ανακοινώνουν με κάθε επιφύλαξη καθώς υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των σχετικών μελετών. Η έλλειψη ομοιογένειας μεταξύ των μελετών (όσον αφορά το ΑΕΕ η ετερογένεια φτάνει το Ι2=72,9%, p=0,01) πιθανά σχετίζεται με τον τύπο του βαποκλεισμού. Υπήρχε μια αύξηση του κινδύνου για ΑΕΕ με την χρήση μη εκλεκτικών βαποκλειστών (προπρανολόλη) (ΣΚ 2,28, 95% ΔΕ 1,31-3,95) αλλά δεν υπήρχε διαφορά με τους καρδιοεκλεκτικούς β-αποκλειστές (ατενολόλη ή μετοπρολόλη) (ΣΚ 1,00, 95% ΔΕ 0,7495

1,33). Σημαντικό είναι ότι σε σχέση με αυτούς που έλαβαν διουρητικό, οι ασθενείς υπό βαποκλειστή ήταν πιο πιθανό να διακόψουν την θεραπεία εξαιτίας παρενεργειών (ΣΚ 1,86, 95% ΔΕ 1,39-2,50). Συγκρινόμενοι με τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, οι β-αποκλειστές ήταν λιγότερο αποτελεσματικοί κατά 7% στο να ελαττώσουν τον κίνδυνο θνητότητας από κάθε αίτιο (ΣΚ 1,07 95% ΔΕ, 1,00-1,14), τον κίνδυνο ΑΕΕ κατά 24% (ΣΚ 1,24, 95% ΔΕ 1,11-1,40) και τον κίνδυνο ολικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 18% (ΣΚ 1,18, 95% ΔΕ 1,08-1,29). Οι Bradley και συν. συνδύασαν τα δεδομένα για τις δύο τάξεις αναστολέων του συστήματος ρενίνης (Αναστολείς Μετατρεπτικού Ενζύμου και Ανταγωνιστές Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ). Ο β-αποκλεισμός απέτυχε να μειώσει το κίνδυνο ΑΕΕ στο ίδιο επίπεδο που κατάφεραν οι αναστολείς του συστήματος ρενίνης (ΣΚ 1,30, 95% ΔΕ 1,11-1,53) και οδήγησε σε σημαντικό ποσοστό διακοπής της θεραπείας (ΣΚ 1,41, 95% ΔΕ 1,29-1,54) αλλά δεν υπήρξε σημαντική διαφορά όσον αφορά την ολική θνητότητα, τη στεφανιαία νόσο, την καρδιαγγειακή θνητότητα και το σύνολο καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Παρόλα αυτά υπήρχε σημαντική ετερογένεια στον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων (Ι2=73,8%, Ρ=0,02), με την επίδραση των β-αποκλειστών να είναι παρόμοια με αυτή των αΜΕΑ αλλά μικρότερη από αυτή των Ανταγωνιστών των Υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ΙΙ. Δεδομένων των παραπάνω αποτελεσμάτων, η Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης αναθεώρησε τις οδηγίες της για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης. Στα πλαίσια αυτά ανέλυσε 20 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για το συνδυασμό αντιυπερτασικών παραγόντων μεταξύ των πέντε βασικών κατηγοριών. Δεν συμπεριλήφθηκαν μελέτες με εικονικό φάρμακο καθώς στόχος ήταν η αναθεώρηση των οδηγιών για την θεραπεία της υπέρτασης. Αντίθετα, συμπεριλήφθηκαν μελέτες με εικονικό φάρμακο για τη μεμονωμένη συστολική υπέρταση λόγω έλλειψης συγκρίσιμων μελετών. Καταγράφηκαν, όπου υπήρχαν στοιχεία, η ολική θνησιμότητα, ΑΕΕ (ισχαιμικό ή αιμορραγικό), ΕΜ συμπεριλαμβανομένου σιωπηρού ΕΜ, καρδιακή ανεπάρκεια, νεοεμφανιζόμενος ΣΔ, επεμβάσεις επαναιμάτωσης (στεφανιαίες και καρωτίδες αρτηρίες), ασταθής στηθάγχη και διακοπή από τη μελέτη. Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 7 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που συγκρίνανε β- αποκλειστή με άλλη αντιϋπερτασική θεραπεία. Η μετα-ανάλυση, βεβαίως, δεν περιορίστηκε στους β-αποκλειστές αλλά επεκτάθηκε σε όλες τις κατηγορίες. Μεταξύ β- αποκλειστών και διουρητικών δεν υπήρξε σημαντική διαφορά όσον αφορά τη θνητότητα. Η ετερογένεια μεταξύ των μελετών (Ι2>75%) δεν επέτρεψε και σε αυτή τη μεταανάλυση να δείξει καταληκτικά αποτελέσματα για ΑΕΕ και ΕΜ.

96

Σε σύγκριση με τους Ανταγωνιστές Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ, η μόνη μελέτη που συμπεριλήφθηκε ήταν η μελέτη LIFE (λοσαρτάνη συγκριτικά με ατενολόλη). Αυτή περιλάμβανε περισσότερους από 9000 υπερτασικούς ασθενείς με ηλεκτροκαρδιογραφικά τεκμηριωμένη Υπερτροφία Αριστερής Κοιλίας και έδειξε μείωση στον ίδιο βαθμό της αρτηριακής πίεσης στις δύο ομάδες της λοσαρτάνης και της ατενολόλης. Το follow up ανέδειξε τους Ανταγωνιστές Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ να συνδέονται με μειωμένη συχνότητα AEE κατά 25% (ΣΚ 0,75, 95% ΔΕ 0,63-0,88), αλλά και μειωμένη συχνότητα νεοεμφανιζόμενου διαβήτη κατά 25% (ΣΚ 0,75, 95% ΔΕ 0,64-0,88) και επίσης μειωμένη συχνότητα διακοπής του φαρμάκου 14% (ΣΚ 0,86, 95% ΔΕ 0,82-0,91). Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο θεραπευτικών προσεγγίσεων όσον αφορά το ΕΜ, την καρδιακή ανεπάρκεια ή την στηθάγχη. Η θνητότητα ήταν μειωμένη στην ομάδα της λοσαρτάνης ωστόσο το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Σε ασθενείς με μεμονωμένη συστολική υπέρταση και ΥΑΚ η έναρξη θεραπείας με λοσαρτάνη είχε σαν αποτέλεσμα τη μείωση της συχνότητας των ΑΕΕ κατά 40% (ΣΚ 0,60, 95% ΔΕ 0.38-0.92) και της θνητότητας κατά 46% (ΣΚ 0,54, 95% ΔΕ 0.34-0.87). Από την άλλη πλευρά, η ίδια μελέτη κατέδειξε ότι σε ασθενείς της μαύρης φυλής με υπέρταση και ΥΑΚ η θεραπεία με λοσαρτάνη σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα ΑΕΕ έναντι της ατενολόλης (ΣΚ 2.18, 95% ΔΕ 1.08-4.40). Από τη σύγκριση Ανταγωνιστών Διαύλων Ασβεστίου και β-αποκλειστών προέκυψε ότι οι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου συνδέονται με μειωμένη κατά 23% συχνότητα ΑΕΕ (ΣΚ 0,77, 95% ΔΕ 0.67-0.88) και δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη θνητότητα ή στο ΕΜ. Συζήτηση Οι τρεις μετα-αναλύσεις συμφωνούν σε μία κοινή παράμετρο, οι β-αποκλειστές είναι κατώτεροι στην θεραπεία της υπέρτασης σε σύγκριση με τα υπόλοιπα αντιυπερτασικά διαθέσιμα φάρμακα πρώτης επιλογής και για το λόγο αυτό δεν θα πρέπει να επιλέγονται ως φάρμακα πρώτης γραμμής. Οι Lindholm και συν. συγκρίνανε τους β-αποκλειστές με όλες τις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών μαζί και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι μειονεκτούν όσον αφορά τη συχνότητα των ΑΕΕ. Η προσέγγιση αυτή, όμως, θα μπορούσε να οδηγήσει σε λανθασμένα συμπεράσματα καθώς οι β-αποκλειστές μπορεί να υπερτερούν ή να υστερούν για μια συγκεκριμένη έκβαση έναντι μιας κατηγορίας αντιυπερτασικών. Το κενό αυτό ήρθε να καλύψει η μετα-ανάλυση των Bradley και συν. που έκανε σύγκριση κάθε κατηγορίας χωριστά με τους β-αποκλειστές. Η μετα-ανάλυση αυτή έκανε εμφανή την ανωτερότητα των ανταγωνιστών διαύλων ασβεστίου και των αναστολέων του συστήματος ρενίνης για την ολική 97

θνητότητα και το ΑΕΕ. Η Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης επισφραγίζει τα αποτελέσματα αυτά και συστήνει στις οδηγίες της έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας με ανταγωνιστή ασβεστίου ή θειαζιδικό διουρητικό για ασθενείς άνω των 55 ετών και έναρξη με αΜΕΑ για ασθενείς κάτω των 55 ετών. Μεγάλη σημασία έχει η ανάλυση των αποτελεσμάτων ως προς την συμμετοχή της ατενολόλης στις μελέτες και τα αποτελέσματα που αυτή έχει να δείξει. Στην μετα-ανάλυση των Lindholm και συν. αναλύθηκαν χωριστά οι μελέτες που αφορούν την ατενολόλη και η εντυπωσιακή αύξηση του ΣΚ σε 26% για τα ΑΕΕ επιβαρύνει σημαντικά τη θέση της. Θα πρέπει να επισημανθεί ωστόσο ότι ο αριθμός μελετών που δεν περιελάμβαναν ατενολόλη ήταν πολύ μικρός, με λίγα κλινικά συμβάματα. Μόλις τρεις μελέτες στην μετα-ανάλυση των Lindholm και συν (εκ των οποίων δύο παρείχαν πληροφορίες για ΑΕΕ), πέντε στην ανάλυση των Bradley και συν. και μία μόλις στην ανάλυση από την Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης. Πρέπει να γίνει περαιτέρω διερεύνηση για τη επίδραση των β-αποκλειστών πλην της ατενολόλης στην ΑΠ και τα καρδιαγγειακά συμβάματα με σχεδιασμό κατάλληλων για το σκοπό αυτό μελετών. Σε όλες τις μετα-αναλύσεις, οι μελέτες που περιλήφθηκαν σε μεγάλο βαθμό χρησιμοποίησαν συνδυασμένη θεραπεία για την επίτευξη της ΑΠ-στόχου, και αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την εξαγωγή συμπερασμάτων. Επίσης θα πρέπει να έχουμε στο νου το πάντα εύστοχο σχόλιο του Zanchetti, ότι δηλαδή οι μελέτες για την υπέρταση στοχευμένες στο καρδιαγγειακό σύμβαμα περιορίζονται, γενικά, σε μεγάλες ηλικίες και δεν περιλαμβάνουν όλη την εικόνα. Όπως χαρακτηριστικά αναφέρει στο πόρισμά της η Βρετανική Εταιρεία Υπέρτασης, οι ομάδα των ασθενών κάτω των 55 ετών αντιπροσωπεύεται σε πολύ μικρό βαθμό στις κλινικές μελέτες και τα στοιχεία που αφορούν την επίτευξη ΑΠ-στόχου σε νέους ασθενείς είναι περιορισμένα. Συνεχίζει δε, αναφέροντας ότι η αρχική θεραπεία με έναν β-αποκλειστή ή αναστολέα συστήματος ρενίνης μπορεί να παρέχει ιδανικότερη μείωση της ΑΠ σε σχέση με κάποιον αναστολέα διαύλων ασβεστίου ή θειαζιδικό διουρητικό, καταλήγοντας στην οδηγία ότι, σε νέους ασθενείς επί μη ανοχής ή αντένδειξης για την λήψη αΜΕΑ/ Ανταγωνιστή Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ, οι β-αποκλειστές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Γυναίκες με επιθυμία για κύηση καθώς και ασθενείς με αυξημένη συμπαθητικοτονία επίσης θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για έναρξη με β-αποκλειστή. Τέλος σε ασθενείς με καλά ρυθμισμένη την ΑΠ και υπό αγωγή που περιλαμβάνει ήδη β-αποκλειστή, δεν υπάρχει ανάγκη αντικατάστασής του με εναλλακτικό παράγοντα.

98

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης στις πρόσφατες οδηγίες που συνέταξε51 αναφέρεται στο θέμα με περίσκεψη και χαρακτηριστικά λέει ότι τα συμπεράσματα που προκύπτουν από τις μετα-αναλύσεις των Lindholm και συν και Bradley και συν καθώς και από τις οδηγίες της Βρετανικής Εταιρείας Υπέρτασης πρέπει να αντιμετωπίζονται με κριτική σκέψη και προσοχή. Επισημαίνει ότι οι β-αποκλειστές έχουν αποδειχθεί ευεργετικοί σε ασθενείς με στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια και πρόσφατο ΕΜ, που είναι σημαντικές επιπλοκές σχετικές με την υπέρταση. Αναφορικά με το κλίμα αμφισβήτησης της αποτελεσματικότητας των β-αποκλειστών που προέκυψε από τις παραπάνω μετα-αναλύσεις, η ΕΕΥ σχολιάζει ότι οι δύο κύριες μελέτες στα αποτελέσματα των οποίων στηρίχθηκαν οι μετα-αναλύσεις, δηλαδή η μελέτη LIFE και η μελέτη ASCOT, έδειξαν ανωτερότητα ενός Ανταγωνιστή Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ και ενός Ανταγωνιστή Διαύλων Ασβεστίου αντίστοιχα έναντι της ατενολόλης όσον αφορά τα ΑΕΕ (LIFE) και τα ΑΕΕ και θνητότητα (ASCOT). Ωστόσο, και οι δύο μελέτες σχεδιάστηκαν με τρόπο ώστε σε πρώιμο στάδιο να χρησιμοποιείται συνδυασμένη θεραπεία, και η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών υπό β- αποκλειστή να λαμβάνει τελικά συνδυασμό βαποκλειστή με θειαζιδικό διουρητικό. Από την άλλη πλευρά, στη μελέτη INVEST, όπου την αρχική χορήγηση β-αποκλειστή ακολούθησε στους περισσότερους ασθενείς η χορήγηση ενός θειαζιδικού διουρητικού, η συχνότητα καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήταν παρόμοια με το σκέλος εκείνο που η αρχική θεραπεία με βεραπαμίλη συνδυάστηκε στην πορεία με τον αΜΕΑ τραντολαπρίλη. Εξάλλου, οι β-αποκλειστές συγκρινόμενοι με εικονικό φάρμακο, κατάφεραν να μειώσουν σημαντικά τον κίνδυνο για ΑΕΕ. Αυτό δείχνει ότι τουλάχιστον μέρος της μειονεκτικότητας που εμφάνισε ο συνδυασμός β-αποκλειστή με θειαζίδη στη μελέτη ASCOT μπορεί να οφείλεται στο μικρότερο βαθμό μείωσης της ΑΠ και ειδικότερα της κεντρικής ΑΠ. Ένας μηχανισμός που πιθανά εξηγεί τη μειονεκτική θέση των β-αποκλειστών, είναι ο μικρότερος βαθμός υποστροφής της ΥΑΚ που προκαλούν. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει μεγαλύτερη υποστροφή με διάφορους Ανταγωνιστές Υποδοχέων Αγγειοτασίνης ΙΙ (βαλσαρτάνη, ιρβεσαρτάνη, λοσαρτάνη αντίστοιχα) απ’ ότι με την ατενολόλη. Το συμπέρασμα αυτό ενισχύθηκε σημαντικά από τα αποτελέσματα της ηχοκαρδιογραφικής υπομελέτης της LIFE που αφορούσε 960 ασθενείς και επιβεβαίωνε μια σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της ΥΑΚ με τη λοσαρτάνη απ’ ότι με την ατενολόλη. Η LIFE έδειξε ότι η υποστροφή της ΥΑΚ διατηρείται στο χρόνο αλλά αγγίζει ένα μέγιστο όριο μετά από δύο ή τρία χρόνια θεραπείας, ενώ έκανε επίσης εμφανές ότι η με θεραπεία μείωση της ΥΑΚ είναι σημαντικός και ανεξάρτητος παράγοντας σχετιζόμενος με τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, τα ΑΕΕ, την καρδιαγ-

99

γειακή και την ολική θνησιμότητα, ενισχύοντας ευρήματα από άλλες μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες. Νεότερα δεδομένα από τη μελέτη LIFE έδειξαν ότι μετά από παρακολούθηση κατά μέσο όρο 4,5 ετών ο αιφνίδιος καρδιακός θάνατος και η συχνότητα νεοεμφανιζόμενου ΣΔ σχετίζονται με την υποστροφή της ΥΑΚ (με χρήση ηλεκτροκαρδιογραφικών δεικτών) ανεξάρτητα από το είδος θεραπείας (λοσαρτάνη ή ατενολόλη), άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και μείωση της ΑΠ. Ωστόσο η λοσαρτάνη είχε καλύτερα αποτελέσματα στην υποστροφή των ηλεκτροκαρδιογραφικών δεικτών της ΥΑΚ. Σε μια μικρότερη μελέτη ένας άλλος αΑΤ1, η ιρβεσαρτάνη, επίσης βρέθηκε πιο αποτελεσματική από την ατενολόλη στην υποστροφή των ηλεκτροκαρδιογραφικών δεικτών της ΥΑΚ. Στη μελέτη REASON έγινε σύγκριση του σταθερού συνδυασμού αΜΕΑ-διουρητικού (περινδοπρίλη-ινδαπαμίδη) με την ατενολόλη αλλά η μεγαλύτερη μείωση της μάζας της αριστερής κοιλίας με τον συνδυασμό σχετίστηκε με την μεγαλύτερη πτώση της ΑΠ και με την ικανή μείωση της κεντρικής ΑΠ. Σε μια μικρή μελέτη όπου μελετήθηκε ηχοκαρδιογραφικά και με μαγνητική τομογραφία η επίδραση της τελμισαρτάνης συγκριτικά με την καρβεδιλόλη, αναφέρθηκε σημαντικά μεγαλύτερη υποστροφή της υπερτροφίας με την πρώτη για τον ίδιο βαθμό μείωσης της 24ωρης ΑΠ. Σε αντιδιαστολή με τις βρετανικές οδηγίες, οι πρόσφατες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης συμπεριλαμβάνουν τους β-αποκλειστές στις επιλογές πρώτης γραμμής αντιυπερτασικής θεραπείας. Από την άλλη πλευρά, τονίζουν το γεγονός ότι οι β-αποκλειστές ευνοούν την αύξηση του βάρους, επιδρούν αρνητικά στο μεταβολισμό των λιπών και αυξάνουν (συγκριτικά με άλλα φάρμακα) την συχνότητα νεοεμφανιζόμενου διαβήτη. Για τους λόγους αυτούς δεν θα πρέπει να προτιμώνται σε υπερτασικούς ασθενείς με επιβαρυμένο μεταβολικό προφίλ και παράγοντες κινδύνου όπως το μεταβολικό σύνδρομο και τα επιμέρους στοιχεία του, (κοιλιακή παχυσαρκία, υψηλή φυσιολογική ή παθολογική γλυκόζη νηστείας και διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη), συνθήκες δηλαδή που αυξάνουν τον κίνδυνο σακχαρώδους διαβήτη. Το ίδιο ισχύει και για τα θειαζιδικά διουρητικά, τα οποία όταν χρησιμοποιούνται σε μεγάλες δόσεις, επιδρούν αρνητικά στο λιπιδαιμικό προφίλ και στην εμφάνιση ΣΔ. Στις μελέτες οι θειαζίδες χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με β-αποκλειστές, κάνοντας έτσι δύσκολη τη διάκριση μεταξύ των δύο παραγόντων για το βαθμό που κάθε ένας συνεισφέρει στην εμφάνιση νεοεμφανιζόμενου διαβήτη. Τα παραπάνω συμπεράσματα ωστόσο, πιθανά να μην ισχύουν για τους νεότερους αγγειοδιασταλτικούς β-αποκλειστές, καρβεδιλόλη και νεμπιβολόλη, οι οποίοι έχουν μικρότερη ή και καμία επιβάρυνση στο μεταβολικό προφίλ καθώς και ελαττωμένη συχνότητα νεοεμφανιζόμενου διαβήτη συγκριτικά με τους κλασσικούς β-αποκλειστές.

100

Η θέση των νεότερων αγγειοδιασταλτικών β-αποκλειστών παραμένει ένα ερωτηματικό καθώς δεν υπάρχουν μελέτες έκβασης αυτών των παραγόντων σε υπερτασικούς ασθενείς. Κατά τους Bradley και συν. ο μηχανισμός αποτυχίας των β-αποκλειστών να μειώσουν τα ΑΕΕ ήταν διπλός˙ αφενός, ο μεγαλύτερος κίνδυνος με τον β-αποκλεισμό νεοεμφανιζόμενου ΣΔ και αφετέρου, η αποτυχία ελάττωσης της κεντρικής αορτικής πίεσης στον ίδιο βαθμό με την περιφερική βραχιόνιο πίεση. Καθόσον ο νεοεμφανιζόμενος διαβήτης απαιτεί χρόνια για εξέλιξη σε καρδιαγγειακές επιπλοκές, οι συγγραφείς θεωρούν πιο πιθανό το δεύτερο μηχανισμό, δηλαδή την αποτυχία ελάττωσης των κεντρικών πιέσεων από τους β-αποκλειστές. Θεωρητικά επομένως οι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες καρβεδιλόλη και νεμπιβολόλη είναι σε καλύτερη θέση να μειώσουν τις κεντρικές πιέσεις από τους συμβατικούς β-αποκλειστές. Η αγγειοδιαστολή, ενδεχομένως, επιδρά ευνοϊκά στο ανακλώμενο από την περιφέρεια σφυγμικό κύμα, μειώνοντας με τον τρόπο αυτό τις κεντρικές πιέσεις. Παρά ταύτα, η προκαλούμενη και από αυτούς τους παράγοντες βραδυκαρδία πιθανά σχετίζεται με την μειωμένη ικανότητα των β-αποκλειστών να ελαττώσουν τις κεντρικές πιέσεις όπως φάνηκε από την σύγκριση ατενολόλης ± θειαζίδης και αμλοδιπίνης ± περινδοπρίλης στην μελέτη CAFE. Το γόνιμο προβληματισμό που έχουν προκαλέσει οι αντικρουόμενες σε πολλά σημεία απόψεις που εκτέθηκαν παραπάνω, τροφοδότησαν νεότερα δεδομένα που έγιναν γνωστά και αφορούν την δράση των β-αποκλειστών στις αθηρωματικές βλάβες των στεφανιαίων αγγείων. Πιο συγκεκριμένα, οι Sipahi και συν. αναφέρουν ότι η θεραπεία με β-αποκλειστή μειώνει σε στατιστικά σημαντικό βαθμό τον ετήσιο ρυθμό εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων σε ασθενείς με ΣΝ. Η μελέτη αφορούσε 1515 ασθενείς με ΣΝ και ελέγχθηκε ο βαθμός υποστροφής του όγκου της αθηρωματικής βλάβης σε ασθενείς με και χωρίς τη λήψη β-αποκλειστή με τη χρήση ενδοαρτηριακού υπερηχογραφήματος (IVUS) και επί της βάσης ότι οι ασθενείς ελάμβαναν υπολιπιδαιμική αγωγή. Συμπεράσματα Οι β-αποκλειστές ως κατηγορία αντιυπερτασικών παραγόντων έχουν βρεθεί στο στόχαστρο σοβαρών επικρίσεων που αφορούν κατά κύριο λόγο την αδυναμία τους να προστατέψουν στον ίδιο βαθμό με άλλους παράγοντες από τον κίνδυνο ΑΕΕ. Οι περισσότερες όμως μελέτες έχουν γίνει με ατενολόλη και περιλαμβάνουν ασθενείς μεγάλης ηλικίας. Στο σημείο που επιτρέπει η αντικειμενική θεώρηση των υπαρχόντων δεδομένων, πρέπει να θεωρήσουμε ότι οι β-αποκλειστές συνιστούν μια κατηγορία φαρμάκων με διαφορετικό φαρμακολογικό προφίλ και ιδιότητες και η γενίκευση των συμπερασμάτων μπορεί να μην είναι ακριβής. Οι νεότεροι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες και η επίδρασή τους στην ελάττωση των κεντρικών 101

πιέσεων δεν έχει διερευνηθεί ακόμη. Η γνώση ότι η μείωση της ΑΠ αυτής καθαυτής, ανεξαρτήτως αντιυπερτασικού παράγοντα, είναι ευεργετική για όλα τα καρδιαγγειακά συμβάματα, παραμένει η ουσία της θεραπευτικής προσέγγισης. Έτσι λοιπόν, οι β-αποκλειστές μπορεί να θεωρούνται φάρμακα πρώτης επιλογής στη θεραπεία της υπέρτασης, όπως προτείνουν στις πρόσφατες οδηγίες η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης και η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία. Όμως, η δυσμενής επίδραση των β-αποκλειστών στο μεταβολικό προφίλ ασθενών με επιβαρυντικούς παράγοντες (μεταβολικό σύνδρομο, κοιλιακή παχυσαρκία, διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη, κληρονομικό ιστορικό ΣΔ) καθώς και η μικρότερη αποτελεσματικότητα αυτών στην υποστροφή της ΥΑΚ, είναι γεγονότα που πρέπει πάντα να λαμβάνονται υπόψη όταν ο θεράπων ιατρός καλείται να αντιμετωπίσει συνυπάρχουσα υπέρταση.

102

Πρέπει οι β-αποκλειστές να χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της υπέρτασης; ΟΧΙ ΗΡΑΚΛΗΣ ΑΒΡΑΜΟΠΟΥΛΟΣ Παθολόγος, Ιατρείο Υπέρτασης, Νοσοκομείο «Υγεία» Οι β αποκλειστές έχουν μακρά ιστορία στη θεραπεία της υπέρτασης. Άρχισαν να χρησιμοποιούνται από το 1960 όταν οι επιλογές στη φαρμακευτική θεραπεία της υπέρτασης ήταν πολύ περιορισμένες1. Από το 1984 και μετά θεωρήθηκαν ως φάρμακα πρώτης γραμμής μαζί με τα θειαζιδικά διουρητικά. Όμως, τα δεδομένα των τελευταίων ετών δείχνουν ότι οι β-αποκλειστές δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως φάρμακα πρώτης γραμμής στη θεραπεία της υπέρτασης. Υπάρχουν πολλοί λόγοι γι’ αυτό. Πρωταρχικά τα φάρμακα αυτά είχαν ανακαλυφθεί ως καρδιολογικά φάρμακα και αργότερα χρησιμοποιήθηκαν ως αντιυπερτασικά. Σήμερα χρησιμοποιούνται στην υπέρταση, τη στεφανιαία νόσο, την καρδιακή ανεπάρκεια και στις αρρυθμίες. Διακρίνονται σε 3 γενεές. Οι πρώτης γενεάς (προπρανολόλη, οξπρενολόλη) είναι μη εκλεκτικοί και αποκλείουν τους β1 και β2 αδρενεργικούς υποδοχείς. Οι δευτέρας γενεάς (όπως μετοπρολόλη, ατενολόλη, βισοπρολόλη) είναι καρδιοεκλεκτικοί και αποκλείουν κυρίως τους β1 υποδοχείς. Οι β-αποκλειστές 3ης γενεάς (λαμπεταλόλη, καρβεδιλόλη, βουσινδολόλη) έχουν περιφερικές αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες μέσω του διπλού αποκλεισμού των α και β υποδοχέων2. Αυτά τα φάρμακα εκτός των β υποδοχέων αποκλείουν και τους α1 υποδοχείς, οι οποίοι συμβάλλουν στη λειτουργία του ενδοθηλίου και προκαλούν αγγειοσύσπαση στα περιφερικά αγγεία. Η νεμπιβολόλη ανήκει στην 3η γενεά έχοντας τη μεγαλύτερη εκλεκτικότητα προς τους β1 υποδοχείς και προκαλώντας αγγειοδιαστολή μέσω ενεργοποίησης του συστήματος αργινίνης και μονοξειδίου του αζώτου. Αυτοί οι β αποκλειστές 3ης γενεάς διαφέρουν από τους παλιούς και ως προς τη δράση αλλά και ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μηχανισμός δράσης β αποκλειστών Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης των β-αποκλειστών παραμένει μέχρι σήμερα άγνωστος. Η ελάττωση της καρδιακής παροχής μέσω αποκλεισμού των καρδιακών υποδοχέων, η μείωση της δραστηριότητας του συμπαθητικού συστήματος, η αναστολή απελευθέρωσης ρενίνης μέσω αποκλεισμού των β1 υποδοχέων των νεφρών, η επαναφορά των ωσμωϋποδοχέων και η μείωση του όγκου πλάσματος έχουν διατυπωθεί ως πιθανοί μηχανισμοί.

103

Μελέτες με β αποκλειστές Παρά την έλλειψη ενδείξεων από κλινικές μελέτες αυτή η κατηγορία φαρμάκων έχει θεωρηθεί από πολύ παλιά ως πρώτης γραμμής στη θεραπεία της υπέρτασης. Οι πρώτες μελέτες από τις οποίες οι β αποκλειστές φάνηκε ότι μειώνουν σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, χρησιμοποίησαν στην πλειονότητα των ασθενών συνδυασμό β αποκλειστή με διουρητικό3, 4, 5, 6, 7, 8. Στις μελέτες αυτές φάνηκε ότι ο καρδιαγγειακός κίνδυνος μειώνεται κατά 38% κι έτσι εσφαλμένα βγήκε το συμπέρασμα ότι οι β αποκλειστές θα πρέπει να είναι φάρμακα πρώτης γραμμής στην υπέρταση. Στις μελέτες αυτές δεν έγινε προσπάθεια διάκρισης του οφέλους από το διουρητικό και από το β αποκλειστή. Οι επόμενες μελέτες, όπως η MRC (British Medical Research Council)9, που χρησιμοποίησε μονοθεραπεία με β αποκλειστή έδειξε ότι όχι μόνο οι β αποκλειστές ήταν αναποτελεσματικοί, αλλά και όταν προστίθεντο σε διουρητικό μείωναν το όφελος της αντιυπερτασικής θεραπείας. Στη μελέτη ASCOT10 οι β αποκλειστές είχαν 14% περισότερο κίνδυνο στεφανιαίων επεισοδίων και 23% εγκεφαλικών συγκριτικά προς τους ανταγωνιστές ασβεστίου. Στη μελέτη LIFE11 η θεραπεία με β αποκλειστή είχε σημαντικά μεγαλύτερη συνολική θνητότητα και εγκεφαλικά επεισόδια συγκριτικά προς τη θεραπεία με λοσαρτάνη. Ακολούθησαν μετα-αναλύσεις12 στις οποίες φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα ακόμη και σε σύγκριση προς το εικονικό φάρμακο. Μοναδική εξαίρεση η μείωση κατά 19% του κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια που είναι όμως πολύ κατώτερη του 38% που επιτυγχάνουν τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα για το ίδιο επίπεδο μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Αίτια αναποτελεσματικότητας των β αποκλειστών Φαίνεται από διάφορες μελέτες αλλά και από μία μετα-ανάλυση13 ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν το ίδιο καλά την αρτηριακή πίεση όπως τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Αυτό είναι μια εξήγηση για την κατωτερότητά τους έναντι των άλλων αντιυπερτασικών. Επίσης, από τη μελέτη CAFE14 φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δε μειώνουν το ίδιο καλά την κεντρική αορτική πίεση συγκριτικά προς τα άλλα αντιυπερτασικά, ιδιότητα που ονομάστηκε ως ψευδο-αντιυπερτασική δράση των β αποκλειστών. Πιθανολογείται ότι η κεντρική αορτική πίεση μπορεί να είναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης του κινδύνου για εγκεφαλικά επεισόδια και έμφραγμα παρά η παραδοσιακή περιφερική (δηλ. στο βραχίονα) αρτηριακή πίεση. Έτσι, παρά τη μείωση της περιφερικής πίεσης υστερούν στη μείωση της κεντρικής. Οι β αποκλειστές αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και προδιαθέτουν σε σακχαρώδη διαβήτη. Αυτό έχει φανεί από πολλές μελέτες ενώ από μετα-αναλύσεις υπολογίστηκε ότι αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη σημαντικά συγκριτικά προς τις άλλες 104

κατηγορίες φαρμάκων – εξαιρουμένων των θειαζιδικών διουρητικών που επίσης αυξάνουν αυτό τον κίνδυνο15. Είναι γνωστό ότι ο διαβήτης διπλασιάζει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Εκτός του διαβήτη μία άλλη μεταβολική ανεπιθύμητη δράση των β αποκλειστών είναι η δυσλιπιδαιμία. Η χορήγησή τους αυξάνει κατά 20 – 50% τα επίπεδα τριγλυκεριδίων και μειώνει την ΗDL χοληστερόλη κατά 10 – 20%16. Επίσης, έχει διαπιστωθεί ότι αυτά τα φάρμακα αυξάνουν το βάρος σώματος17. Τέλος, τα φάρμακα αυτά δε γίνονται καλά ανεκτά από τους ασθενείς. Παρουσιάζουν αρκετές ανεπιθύμητες δράσεις όπως υπνηλία, λήθαργο, διαταραχές του ύπνου, οπτικές παραισθήσεις, καταστολή, θάμβος οράσεως, εφιάλτες, μειωμένη αντοχή στην άσκηση, βρογχόσπασμο στους ασθματικούς, ψυχρά άκρα, φαινόμενο Raynaud και διαταραχή της στύσης. Γι’ αυτό το λόγο η πιθανότητα διακοπής του φαρμάκου από τους ασθενείς είναι 40 – 80% μεγαλύτερη συγκριτικά προς τις άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών18. Νεότεροι ασθενείς Δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα γι’ αυτή την κατηγορία ασθενών διότι στις μελέτες περιλαμβάνονται ως επί το πλείστον ασθενείς μεγάλης ηλικίας. Σε μία μετα-ανάλυση μελετών με νεότερους ασθενείς (< 60 ετών) φάνηκε ότι οι β αποκλειστές δεν αυξάνουν τον κίνδυνο εγκεφαλικών συγκριτικά προς τα άλλα αντιυπερτασικά (όπως συμβαίνει στα μεγαλύτερης ηλικίας άτομα) αλλά δεν έχουν κανένα επιπρόσθετο όφελος στη συνολική θνητότητα, το έμφραγμα και το εγκεφαλικό19. Με δεδομένες τις μεταβολικές επιδράσεις (κίνδυνος διαβήτη, δυσλιπιδαιμία) από τη χρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων που ήδη αναφέρθηκαν, δεν είναι φρόνιμο να χορηγεί κανείς αυτή την κατηγορία φαρμάκων σε νέα άτομα. Νεότεροι β αποκλειστές Οι νεότεροι αγγειοδιασταλτικοί (νεμπιβολόλη, καρβεδιλόλη) β αποκλειστές μπορεί να έχουν καλύτερα αποτελέσματα στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου από τους παλιότερους. Επειδή αυτά τα φάρμακα είναι αγγειοδιασταλτικά διατηρούν την καρδιακή παροχή, μειώνουν τις περιφερικές αντιστάσεις και έχουν μικρότερη επίδραση στην καρδιακή συχνότητα. Φαίνεται ότι είναι πιο αποτελεσματικοί και στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Επίσης, φαίνεται ότι έχουν καλύτερες μεταβολικές επιδράσεις, όπως βελτίωση της ινσουλινοευαισθησίας, του οξειδωτικού stress και των επιπέδων αδιπονεκτίνης ενώ επηρεάζουν λιγότερο τη γλυκόζη αίματος και τα λιπίδια. Τέλος, γίνονται καλύτερα ανεκτοί από τους ασθενείς. Όμως, δεν υπάρχουν μελέτες καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας με αυτά τα φάρμακα κι έτσι δε μπορεί να συστήσει κανείς τη χρήση τους στη θεραπεία της υπέρτασης.

105

Ειδικές ενδείξεις Η χρησιμότητα των β αποκλειστών στην καρδιακή ανεπάρκεια, στη στηθάγχη και στις αρρυθμίες δεν αμφισβητείται20. Όμως, οι ασθενείς με αυτά τα νοσήματα διαφέρουν σημαντικά από το συνηθισμένο υπερτασικό άτομο. Τελευταία αρχίζει να αμφισβητείται η χρησιμότητα των β αποκλειστών και στα άτομα που έχουν υποστεί έμφραγμα. Πρόσφατα σε μια μετα-ανάλυση φάνηκε ότι οι β αποκλειστές μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου δε μειώνουν το βραχυπρόθεσμο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Για το μακροπρόθεσμο όφελος τα δεδομένα προέρχονται από μελέτες που επί το πλείστον έγιναν αρκετά χρόνια πριν. Σήμερα, με την ευρεία χρήση των στατινών, των ανταγωνιστών του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης, των αντιαιμοπεταλιακών, αλλά και της αγγειοπλαστικής σε άτομα μετά έμφραγμα μυοκαρδίου, το επιπρόσθετο όφελος από τη χρήση των β αποκλειστών τίθεται σε αμφισβήτηση. Στην περιεγχειρητική περίοδο οι β αποκλειστές εθεωρούντο αντιυπερτασικά εκλογής. Τελευταία υπάρχουν δεδομένα που διαψεύδουν τη χρησιμότητά τους. Συγκεκριμένα σε μια μετα-ανάλυση βρέθηκε ότι όταν χορηγούνται περιεγχειρητικά σε μη καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις δε μειώνουν καθόλου τη συνολική θνητότητα, την καρδιαγγειακή θνητότητα ούτε την καρδιακή ανεπάρκεια21, επομένως δεν υπάρχει λόγος να χορηγούνται. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν αρκετές ενδείξεις ότι η αυξημένη καρδιακή συχνότητα ηρεμίας σε άτομα χωρίς καρδιαγγειακά νοσήματα είναι παράγων κινδύνου. Η υπόθεση ότι οι β αποκλειστές μέσω της βραδυκαρδίας που προκαλούν θα μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο φαινόταν δελεαστική. Το επιχείρημα αυτό καταρρίφθηκε πρόσφατα από μια μεταανάλυση22 στην οποία φάνηκε το αντίθετο: η μείωση της συχνότητας με β αποκλειστές σε υπερτασικά άτομα συνδυάστηκε με μεγαλύτερη καρδιαγγειακή θνητότητα και μεγαλύτερο κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής ανεπάρκειας. Συμπέρασμα Επί 30 χρόνια οι γιατροί χρησιμοποιούσαν τους β αποκλειστές ως θεραπεία πρώτης γραμμής μαζί με τα διουρητικά στη θεραπεία της υπέρτασης. Οι τελευταίες κλινικές ενδείξεις δείχνουν ότι οι β αποκλειστές είναι κατώτεροι των άλλων αντιυπερτασικών στην πρόληψη του καρδιαγγειακού κινδύνου. Συνυπολογιζομένων των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών τους, της πτωχής αντιυπερτασικής τους δράσης, της κακής ανοχής τους από τους ασθενείς, αλλά και των πολλών άλλων επιλογών που υπάρχουν σήμερα, αυτά τα φάρμακα δεν θα πρέπει να χορηγούνται στην ανεπίπλοκη υπέρταση.

106

Βιβλιογραφία 1. Prichard BNC, Gillam PMS. Treatment of hypertension with propranolol. BMJ 1969; 1: 7–16.

2. Kalinowski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M, et al. Third-generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action.

Circulation. 2003; 107:2747–52.

3. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255–64.

4. Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T, Wester PO. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. 1991;338:1281–5.

5. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999;354: 1751–6.

6. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, et al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289: 2073–82.

7. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet. 2000;356:359–65.

8. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999;353:611–6.

9. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ. 1992;304:405–12.

10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.

11. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation. 2004; 110:1456–62.

12. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005;366:1545–53.

13. Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998;279:1903–7.

14. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113:1213–25.

15. William J Elliott, Peter M Meyer. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201–07 16. Weir MR, Moser M. Diuretics and beta-blockers: is there a risk for dyslipidemia? Am Heart J. 2000;139:174–83.

17. Pischon T, Sharma AM. Use of beta-blockers in obesity hypertension: potential role of weight gain. Obes Rev. 2001;2:275–280.

18. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens.

2006;24:2131–41.

19. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ. 2006;174:1737–42.

20. Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ. Cardiovascular protection using beta-blockers: a critical review of the evidence. J Am Coll Cardiol. 2007;50:563–72.

21. Bangalore S, Wetterslev J, Pranesh S, Sawhney S, Gluud C, Messerli F. Perioperative β blockers in patients having non-cardiac surgery: a meta-analysis. Lancet 2008; 372: 1962–76 22. Bangalore S, Sawhney S, Messerli F, MD. Relation of Beta-Blocker–Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52;1482-1489

107

Είναι αποτελεσματικός ο συνδυασμός των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης στη θεραπεία της υπέρτασης; ΝΑΙ ΤΣΙΟΥΦΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ Επίκουρος Καθηγητής, Α' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Υπεύθυνος Μονάδας Υπέρτασης, «Ιπποκράτειο» Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Η συνδυασμένη χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου (ACEIs) και ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ARBs) θεωρείτο ότι αποτελούσε ενδεδειγμένη θεραπεία υπερτασικών ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο, ειδικά αυτών με πρωτεϊνουρία, όπως επίσης και ασθενών με διαβητική νεφροπάθεια. Οι ενδείξεις αυτές τέθηκαν υπό αμφισβήτηση με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης ONTARGET, στην οποία χρησιμοποιήθηκε συνδυασμός μέγιστων δόσεων τελμισαρτάνης και ραμιπρίλης. Η συνδυασμένη αυτή χορήγηση οδήγησε σε μικρή μόνο επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς όμως ευνοϊκή επίδραση στην επίπτωση τόσο των καρδιαγγειακών τελικών σημείων όσο και αυτών που αφορούσαν στην νεφρική λειτουργία. Παρατηρήθηκε μάλιστα αυξημένος αριθμός νεφρικών επιπλοκών και πιο συχνή αναγκαστική διακοπή της θεραπείας. Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι η μελέτη ONTARGET αναφερόταν σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου και τα συμπεράσματά της δε δύναται να επεκταθούν σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Ειδικά μάλιστα σε ότι αφορά την αντιμετώπιση της πρωτεϊνουρίας, αποτελέσματα μετααναλύσεων αποδεικνύουν την ευεργετική επίδραση του συνδυασμού ACEIs και ARBs και τον νεφροπροστατευτικό τους ρόλο.

109

Είναι αποτελεσματικός ο συνδυασμός των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης στη θεραπεία της υπέρτασης; ΟΧΙ ΘΩΜΑΣ Κ. ΜΑΚΡΗΣ Διευθυντής Καρδιολογικού Τμήματος Γ.Ν.Μ. «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ» Η αρτηριακή υπέρταση (ΑΥ) παραμένει ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές. Η έγκαιρη διάγνωση και η χορήγηση σύγχρονης και αποτελεσματικής θεραπείας, με επίτευξη των θεραπευτικών στόχων ( ΑΠ< 140/90 mmHg για το σύνολο των υπερτασικών και ΑΠ 130/80 mmHg για ασθενείς υψηλού κινδύνου) έχει ευεργετικά αποτελέσματα. Στη καθημερινή θεραπευτική προσέγγιση του υπερτασικού ασθενούς παραμένουν ορισμένα κρίσιμα ερωτήματα. Πότε πρέπει να αρχίζει η αντιϋπερτασική θεραπεία; Πόσο πρέπει να μειώνεται η αρτηριακή πίεση; Ποια φάρμακα πρέπει να επιλέγονται; Η πρόσφατη αναθεώρηση (2009) των κατευθυντήριων οδηγιών για τη πρόληψη και θεραπεία της ΑΥ από την Ευρωπαϊκή Αντιϋπερτασική Εταιρεία (ESH) του 2007 προσπάθησε να δώσει απάντηση με βάση τα αποτελέσματα πρόσφατων μελετών. Το σημαντικότερο όφελος από τη χορήγηση αντιϋπερτασικής αγωγής προκύπτει από την ελάττωση της ΑΠ και όχι από την επιλογή συγκεκριμένης κατηγορίας (πρώτης γραμμής) αντιϋπερτασικών φαρμάκων (β αναστολείς, διουρητικά, ανταγωνιστές ασβεστίου, αΜΕΑ, ARBS). Όμως σε αρκετές περιπτώσεις και ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου φαίνεται, ότι η επιλογή φαρμάκων του άξονα (αΜΕΑ, ARBS) έχει σημαντικά πλεονεκτήματα. Σύμφωνα με τα υπάρχοντα στοιχεία η επιπρόσθετη μείωση της ΑΠ με τη συγκεκριμένη αγωγή έχει ευνοϊκά αποτελέσματα στην ελάττωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, και ευεργετική επίδραση σε μια σειρά παραμέτρους (υπερτροφία αριστεράς κοιλίας, μίκρο - μάκρο λευκωματινουρία, πρόληψη σακχαρώδους διαβήτη, πρόληψη καρδιακής ανεπάρκειας), η παρουσία των οποίων καθορίζει την πορεία και την πρόγνωση των υπερτασικών ασθενών. Επίσης ένας σημαντικός αριθμός μελετών (LIFE, ASCOT, ADVANCE, ACCOMPLISH, HYVET) επιβεβαίωσαν την αναγκαιότητα χορήγησης φαρμακευτικών συνδυασμών για τη ρύθμιση της ΑΠ . Μάλιστα τα αποτελέσματα δείχνουν την υπεροχή των σταθερών σε σχέση με τους ελεύθε111

ρους συνδυασμούς, σε ότι αφορά την αποτελεσματικότητα και τη συμμόρφωση των ασθενών καθώς και το κόστος θεραπείας. Ο συνδυασμός αΜΕΑ με ARBs είχε γεννήσει πολλές προσδοκίες, με βάση το σκεπτικό ότι πληρέστερος αποκλεισμός του άξονα θα προσέφερε επιπρόσθετα οφέλη. Ένας αριθμός μικρών μελετών έδειξε ότι ο συγκεκριμένος συνδυασμός οδηγεί σε μεγαλύτερη μείωση της μικρο - μακρο λευκωματουρίας ενώ όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, μελέτη CHARM, προσέφερε επιπρόσθετα οφέλη , Η επιλογή ενός συνδυασμού για την ρύθμιση της ΑΠ έχει βασικούς στόχους την καλύτερη αποτελεσματικότητα, την περαιτέρω ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβάντων, την μείωση των ανεπιθύμητων ενεργειών και το μικρότερο κόστος. Σε επίπεδο αποτελεσματικότητας, το γεγονός ότι και τα δυο φάρμακα δρουν προς την ιδία κατεύθυνση είναι μειονέκτημα. Παράλληλα η χορήγηση του συνδυασμού σε ασθενείς με ΟΕΜ και μειωμένη λειτουργικότητα της αριστεράς κοιλίας δεν έδειξε επιπρόσθετα οφέλη ως προς την ελάττωση της καρδιακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε σχέση με μονοθεραπεία με α-ΜΕΑ. Ανάλογα ήταν τα ευρήματα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Αντίθετα περισσότεροι διέκοψαν την θεραπεία λόγο ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και υπερκαλιαιμία. Επίσης το κόστος του συνδυασμού είναι αρκετά υψηλό. Πρόσφατα η μελέτη ONTARGET έδωσε πολύτιμες πληροφορίες. Στη συγκεκριμένη μελέτη οι ασθενείς οι οποίοι έλαβαν το συνδυασμό, δεν είχαν επιπρόσθετα οφέλη σε ότι αφορά τη μείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας και νοσηρότητας συγκριτικά με αυτούς που πήραν μονοθεραπεία με αΜΕΑ παρά το γεγονός ότι υπήρξε επιπρόσθετη μείωση της ΑΠ. Αντίθετα υπήρξαν περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (υποτασικά φαινόμενα - επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας - μεγαλύτερο ποσοστό διακοπής της θεραπείας) . Με βάση αυτά τα ευρήματα, ο συνδυασμός δεν θεωρείται δόκιμος και η χορήγηση του επιφυλάσσεται σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή με λευκωματινουρία η οποία δεν ελέγχεται με αΜΕΑ ή ARBs και αυτό κάτω από στενή παρακολούθηση, σύμφωνα με τις αναθεωρημένες οδηγίες της ESH2009. Ανάλογες είναι οι οδηγίες της Καναδικής εταιρείας υπέρτασης, η οποία υποστηρίζει ότι ο συνδυασμός δεν πρέπει να χορηγείται σε ανεπίπλεκτη υπέρταση, σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητικούς χωρίς μικρολευκωματινουρία και υπερτασικούς μετά από ΑΕΕ. Προς το παρόν μόνο ο συνδυασμός των αναστολέων της ρενίνης με ARBS έχει δώσει δείγματα γραφής για την αποτελεσματικότητα στη μείωση της ΑΠ, την ευνοϊκή επίδραση στην υποστροφή της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας και τη νεφροπροστασία σε διαβητι112

κούς ασθενείς. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα να εγκριθεί η χορήγηση του από το FDA. Σημαντικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη αναμένεται να επιβεβαιώσουν την ευνοϊκή δράση από την χορήγηση του. Συμπερασματικά, οι συνδυασμοί των φαρμάκων του άξονα με θειαζιδικό διουρητικό ή αναστολέα ασβεστίου παραμένουν συνδυασμοί πρώτης γραμμής με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα και καρδιαγγειακή προστασία. Αντίθετα αυτός των αΜΕΑ με ARBs κρίνεται αδόκιμος και χορηγείται μόνο σε ειδικές περιπτώσεις.

113

Βιβλιογραφία 1. J of hypertension 2009;27:2121–58 2. Mancia G. et al. J Hypertens 2007;25:1105–1187 3. Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

4. Bakris GL. Am J Med. 2004;116:30S-38S 5. Shafi T et al. Hypertension 2008; 52: 1022-29 6. N Engl J Med 2008;359:2417-28 7. The OnTarget Investigators, NEJM 2008; 358: 1547 8. Mann et al., Lancet 2008; 372: 547

114

New concepts and approaches for the evaluation of arteriosclerosis and the assessment of arterial aging ATHANASE BENETOS MD, PhD, Professor of Internal Medicine and Geriatrics, University of Nancy and Chief of the Geriatric Department, University Hospital of Nancy 1 - Age-related cardiovascular alterations Aging is accompanied by significant structural changes reflecting a gradual remodeling of the arteries and the heart (1). This remodeling is characterized by an increase in the size of large arteries and heart cavities as well as a reorganization of the cardiovascular walls: parietal hypertrophy, fragmentation and disruption of arterial elastic fibers, increased collagen content, non-enzymatic glycation of collagen. These structural alterations lead to an increased stiffness of cardiac and arterial walls. On a functional level, arterial stiffness is responsible for a reduction in distensibility and the amplification of reflected pressure waves from the periphery to the aorta, these two phenomena being responsible for the increase in both systolic blood pressure and pulse pressure (2). Although arterial stiffening is a common situation, it is now confirmed that older subjects with increased arterial stiffness and elevated systolic and pulse pressure have higher cardiovascular morbidity and mortality (3). Moreover, we have now solid evidence for the beneficial effects of the treatment of systolic hypertension in the elderly (3) and very recently even in the very elderly i.e. in subjects over 80 years old (4).

Age-related cardiac dysfunction is not only dependent on intrinsic structural and dynamic changes of the myocardial tissue, but also in the aforementioned arterial changes responsible for heart-artery mismatching and an increase in cardiac post-load. Hence, large artery stiffness, notably of the aorta, leads to left ventricular hypertrophy and impaired coronary perfusion. Cardiac fibrosis causes a defect in diastolic expansion of the ventricular walls but also an increase in the risk of arrhythmia. The other consequence of large-artery stiffness is the dysregulation of local tissue efflux, such as in the brain for example. Arterial stiffness and cardiac fibrosis are both considered to be factors leading to ineffective heart-vessel coupling and thereby increasing cardiovascular risk (5).

These changes are responsible for several cardiovascular diseases in which prevalence dramatically increases with age: heart failure, ischemic disease and arrhythmias. In addition, 115

age-related arterial changes play an important role in the development of vascular dementia and eventually in degenerative dementias of the Alzheimer's type, even though the relationship between arterial aging and Alzheimer's disease is still poorly understood (6).

2 - Cellular and molecular mechanisms of cardiovascular stiffening.

Oxidative stress and non-enzymatic glycation of the ECM (extracellular matrix): The role of inflammatory factors and oxidative stress is increasingly evoked in the development of degenerative cardiovascular diseases (7). It has been demonstrated that the metabolic syndrome is characterized by a strong activation of inflammatory factors and largely contributes to the acceleration of age-related cardiovascular changes. On the other hand, the formation of advanced glycation end-products (AGEs) appears to contribute both to cardiovascular stiffness as well as to the elevation of oxidative stress during aging. Thus, inter-and intramolecular crosslinks of elastin and collagen, a direct consequence of nonenzymatic glycation, are involved in arterial stiffness (8,9).

Collagen turnover and cardiovascular stiffness (10,11): Cardiac imaging techniques (MRI, tomoscintigraphy, ultrasound) as well as biomarkers whose serum levels attest to the turnover of ECM components, and which are also strongly correlated with the degree of cardiac and arterial fibrosis and stiffness, can also be of considerable use in identifying these degenerative alterations of the myocardium. They are witness to the synthesis of collagen, such as procollagen type III amino-terminal peptide (PIIINP) and procollagen type I carboxy-terminal peptide (PICP), or to the degradation of the collagen fiber network, such as ICTP and certain metalloproteinases.

Telomere length and arterial alterations (12,13): For some time now, investigators have been pondering whether telomere length could potentially be a cellular marker of arterial aging. Telomeres are essential in protecting the terminal ends of chromosomes. These noncoding repetitive DNA sequences (TTAGGG) located, as their name indicates, at the ends of chromosomes, play a crucial role in cellular replicative capacity and in chromosome stability.

Telomere length is genetically determined at birth, decreasing thereafter with age. The reduction in telomere size is due to the fact that during cellular replication, the DNA located at the extreme end of chromosomes is not replicated, leading to telomere attrition. A reverse transcriptase, telomerase, is capable of adding TTAGGG sequences at the ends of chromosomes and thus offset telomere attrition. Telomerase is active in both embryonic and 116

germ cells whereas, in adult somatic cells in culture, telomerase activity is low or even nonexistent. The shortening of telomeres entails consequences on chromosome integrity, chromatin stability and cellular replicative capacities, the final result being the cessation of cellular replication and cell death. Consequently, telomere length is both an indicator of "the life" of the cell and its future. In humans, telomere length is considered as an indicator of biological age, and although this biological age is largely associated with chronological age, other factors can accelerate the reduction in telomere length.

The most powerful factor in the loss of DNA bases by replication is the level of oxidative stress. Indeed, one of the predominant assumptions in the field of aging is that it may be the result of the life-long accumulation of lesions, and that these lesions are essentially due to the actions of reactive oxygen species - ROS on the cell. In vitro studies show that increased oxidative stress is likely responsible for a higher rate of telomere attrition. Although the role of oxidative stress on telomere regulation in vivo remains poorly investigated, two recent studies from our laboratory have been able to demonstrate its involvement in telomere shortening (14,15). In mice, we have shown that the induction of oxidative stress by chronic inhibition of glutathione was able to induce telomere shortening in various tissues (brown fat, white fat, skin, tail and testes).

We also suggested that the anti-oxidative capacity of certain tissues could explain the absence of reduction in telomere length in the more proliferative tissues such as liver or kidney (14). In humans, we found that elevated concentrations of aldosterone, a hormone which accelerates the cardiovascular aging process by promoting the production of free radicals, were also associated with a higher rate of telomere attrition (15).

Thus, at a given age, telomere length essentially depends on their initial size at birth and the chronic effects of oxidative stress. Clinical studies have shown that individuals with shorter telomeres exhibited more frequent manifestations of arterial aging along with increased cardiovascular risk (16-20). Nevertheless, there is currently no in vivo evidence as to whether shorter telomeres increase the risk of developing atherothrombosis, or to whether short telomeres are the consequence of increased oxidative stress and the inflammatory condition that are part of the atherothrombotic process. Studies undertaken by our investigative team have also involved measuring telomere length in white blood cells and tissue lesions in patients with atherosclerosis and accelerated arterial aging (17-19). Type 2 diabetes with microalbuminuria was found to be associated with increased oxidative stress, shorter telomere length and accrued arterial stiffness (20).

117

3 - Hemodynamic consequences of large artery stiffness Arterial aging induces an increase in differential pressure, also known as pulse pressure (PP = SBP-DBP). Indeed, this increase in PP is due both to the decline in systolic-diastolic expansion of the aorta and of the other major arteries, as well as an increase in arterial wave reflections (4,5,21,22).

Systolic-diastolic expansion capacity : Large arteries (aorta and other conduit arteries) have a key physiological role in circulation, which consists in transporting blood from the heart to peripheral organs, and to cushion pressure and flow pulsatility generated by the heart pump (4,5). The attenuation of cardiac pulsatility is ensured by expansion of the vessel wall which, during the systolic period, is due to the elastic properties of the arterial walls. Thus, during ventricular contraction (systolic phase), the aorta and other large arteries distend; during diastole, arteries recoil and regain their original volume, thus expediting blood stored during systole to the periphery. Large arteries therefore function as a counter-pulse pump, which transforms exclusively systolic ventricular flow into systolic-diastolic arterial flow.

Wave reflections (5): The aortic pressure wave results from the summation of 2 waves : an incident wave generated by the heart (in conjunction with left ventricular systolic ejection) and a reflected wave, stemming from the periphery (originating primarily in resistance arterioles) (7). Normally, the sum of these two waves occurs during diastole, allowing to adequately maintain mean arterial pressure (MAP) and, more importantly, proper coronary perfusion (which occurs during diastole). Over the age of fifty and especially in hypertensive individuals, this reflected wave returns more quickly to the heart during systole, because of the increased propagation speed of the pulse wave (PWV). PWV is considered to be a very reliable index of arterial wall stiffness. The early return of reflected waves to the aorta and other central arteries not only leads to a disruption in coronary perfusion but also incurs an additional increase in peak systolic pressure, consequently exacerbating the changes in arterial blood pressure already induced by the loss of arterial distensibility. The precocious return of these reflective waves also explains the disappearance of SBP amplification observed in young subjects. Indeed, in the latter, central SBP and PP are well below that of peripheral pressures; conversely, the massive arrival of reflected waves at the central level in the older subject further increases central pressure and induces an equalization of systolic and pulse pressures on the entire arterial tree. Under these same conditions, the reflected systolic wave opposes ventricular ejection and promotes the development of left ventricular hypertrophy and heart failure (4,5).

118

Since 2003, recommendations of the International Society of Hypertension and of the World Health Organization on the management of hypertension (23) have suggested that the PP may represent an independent risk factor, and that therapeutic studies should be conducted to assess the benefits of reducing PP in terms of cardiovascular morbidity and mortality, especially among the elderly over 60 years of age (21). The prognostic role of PP has been assessed in several clinical trials in the elderly population. In these studies and analyses, pulsed pressure was predictive of heart failure, stroke, myocardial infarction and decline in kidney function (24-26). In hypertensive patients aged 60 and over with isolated systolic hypertension, PP was significantly associated with death. This was also confirmed in another meta-analysis published in 2002 during which seven clinical trials in the elderly were analyzed (EWPHE, HEP, MRC1, MRC2, SHEP, STOP, Syst-Eur). The subjects were mostly elderly patients with systolic-diastolic hypertension or isolated systolic hypertension. SBP and PP (but not DBP) were predictors of cardiovascular mortality (27). Threshold PP risk values have been proposed, notably a value of 65 mmHg (28).

4 - Methodological approaches in understanding the effects of aging on the arteries - Measurement of central pressure and assessment of wave reflections by applanation tonometry (29-31): This validated non-invasive technique, used by several investigative teams, is able to quantify the amplification of pressure by reflected waves and represents a reliable marker of overall arterial health. Several devices allowing to measure the arterial pressure curve through analysis software are currently available. The author has experience with the Sphygmocor (30) and Pulsepen (31) systems. Both devices use similar algorithm systems for analysis of the arterial pressure curve and assessment of the augmentation index.

- Vascular ultrasound: static and dynamic measurements of arterial diameter and thickness (32,33): Vascular ultrasound imaging techniques (echotomography) allow to identify, in certain easily accessible arterial regions (carotid, humeral and femoral arteries), minute alterations of the arterial wall. Carotid and femoral ultrasound examinations enable to measure intima-media thickness, arterial and lumen diameter as well as assessing cross-sectional arterial distensibility. Furthermore, arterial diameter measurements performed before, during and after occlusion can quantify flow-dependent dilation, thus allowing to assess endothelial function. Analysis of the ultrasound signal with specialized softwares, especially those based on radiofrequency analysis, enable a resolution capable of assessing small-scale differences as well as changes in diameter during the systolic-diastolic cycle.

119

- Measurement of pulse wave velocity (PWV) (31,34). PWV is the speed with which the pulse wave spreads across an arterial segment. In order to measure this velocity, it is important to record the pressure waves (or blood velocity waves) on two arterial segments and to know the distance that separates these two segments. This parameter is inversely proportional to the square root of the volumic distensibility of the arteries. Measurement of the PWV is based on a non-invasive technique that is both reproducible and easy to achieve.

Carotid-femoral PWV is measured using two mechanical sensors: one is placed at the root of the right primitive carotid artery and the other at the level of the right primitive femoral artery.

Acquisition and calculation of the PWV are achieved using various analysis softwares. The COMPLIOR速 system is currently the most widely used device (34), although other devices are capable of measuring PWV including the Sphygmocor (30) and Pulsepen (31) tonometers, already used for analysis of wave reflections. At the present time, PWV is considered to be the most reliable method for measuring arterial stiffness and cardiovascular risk.

5 - PWV and cardiovascular morbi-mortality Over the past few years, PWV has been shown to be a more powerful cardiovascular risk factor than MAP, SBP and PP values (35,36). This relationship has been demonstrated not only in the general population but also in subgroups of patients, especially among hypertensive patients, coronary patients, very old subjects and hemodialysis patients (35-38).

Pulse wave velocity is also considered a marker of early atherosclerosis. Risk assessment by use of the Framingham equations has indeed allowed to demonstrate that this cardiovascular risk was linearly correlated with the sole measurement of PWV (38).

PWV increases with age, being more pronounced after the age of 55 to 60 years (39). This age-related increase pertains essentially to aortic PWV, conventionally measured between the carotid and femoral arteries, and much less to PWV measured in peripheral arteries, particularly of the upper and lower limbs (40). This is due to the fact that the effects of age are more pronounced on the extracellular matrix, which is abundant in central arteries, and much less in smooth muscle cells, which are more abundant in peripheral arteries.

All of the above data has led to the recognition of PWV as an independent factor of cardiovascular risk (3,40). The recommendations of the European Societies of Hypertension (ESH) and of Cardiology (ESC) in 2007 (3) recognized for the first time the independent role of PWV in the risk of cardiovascular morbidity and mortality, and set the foundations for the clinical use of this parameter for predicting cardiovascular risk in hypertensive patients, and ultimately in other patients with risk factors. These guidelines have hence proposed that a 120

PWV > 12 m / sec should be regarded as an abnormally high value and thus associated with increased cardiovascular risk. Nevertheless, PWV values still remain quite variable according to the method used, and will therefore require further investigations to clarify a normal threshold value.

6 - The determinants of accelerated arterial aging The effects of cardio-vascular Risk Factors on arterial stiffness: If chronological age is a major determinant of increased arterial stiffness, several other factors can also influence the more or less precocious appearance of changes associated with aging. The effects of dyslipidemia on arterial stiffness are not universally recognized and do not appear to be of major importance (unlike their leading action on atheroma). By contrast, diabetes is a major determinant of accelerated arterial aging and increased stiffness (41). Type II diabetics have been shown to exhibit a 20% increase in arterial stiffness comparatively to non-diabetic subjects of the same age. Studies have also shown a significant effect of type 1 diabetes on arterial structure and function. Non-enzymatic glycation of arterial collagen may represent a major mechanism of these effects of diabetes across the entire arterial tree and especially in large arteries. Endothelial dysfunction, commonly observed in diabetics, may also contribute to this effect, even if the relationship between endothelial function and arterial stiffness remains poorly understood. A relationship has also been demonstrated between the existence of metabolic syndrome and increased progression of arterial stiffness of the aorta and other large arteries (42). In a longitudinal study, we were able to show an acceleration of arterial aging over a period of 7 years, as a function of the number of components of the metabolic syndrome.

Systolic-diastolic hypertension has always been regarded as an accelerator of arterial aging (4,5). Admittedly, the increase in blood pressure (BP) reduces arterial distensibility since it brings about an increase in distention pressure. Nonetheless, arterial distensibility, to the same extent as BP, is not altered in hypertensive patients (especially the younger patients) compared to same-aged normotensive controls, indicating that the intrinsic mechanical properties of the arterial wall are not drastically altered by the presence of systolic-diastolic hypertension. However, in a longitudinal study, we demonstrated that the progression of arterial stiffness with age was twice as high in hypertensive subjects than in normotensive controls (39), leading us to the conclusion that long-term systolic-diastolic hypertension is an accelerator of arterial aging and increased large artery stiffness.

Experimental and clinical studies have shown that an accelerated heart rate (HR) is an 121

independent determinant of stiffness and structural changes of large arteries. The work of Glagov et al. in primates showed significant effects of HR acceleration on the formation of atherosclerotic plaques and especially in the regression of these lesions in the event of a slowdown of the HR. Of particular note is that, in these experiments, modulation of HR levels was achieved mechanically (pacemaker) and was therefore independent of changes in sympathetic tone (43). The positive relationship between HR and arterial stiffness has been reported in several cross-sectional studies (44). In addition, we demonstrated in a recent longitudinal study that an elevated HR represented one of the most powerful predictive factors of accelerated pulse wave velocity over a period of 7 years (39). It should be noted that this role of HR in increased arterial stiffness was mainly observed in hypertensive subjects. Hypertensive subjects who had an elevated HR (> 80 bpm) during their first visit demonstrated a 5-fold increase in arterial stiffness than subjects with low HR (<60 bpm). The results of this longitudinal study complement those showing that a chronic elevation in HR contributes to arterial deterioration and the progression of atherosclerotic lesions, and are consistent with the concept that high HR may be a determinant of accelerated arterial aging and thereby have deleterious effects on patient outcome.

Genetic determinants and arterial aging (45-47): Genetic factors can influence arterial aging at various levels: via an increase in arterial pressure or by a predisposition for developing metabolic and hemodynamic disorders leading to arterial damage. They can also render the arterial wall more vulnerable to the effects of age and other risk factors. For instance, the genetic determinants of the renin-angiotensin-aldosterone (RAA) system may be involved in the initiation and progression of arterial stiffness. Indeed, this system plays a major role in regulating vascular tone, growth and proliferation of smooth muscle cells and in the production of extracellular matrix proteins. Numerous elements indicate a significant influence of several genes that code for proteins of the RAA system (angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, aldosterone) in the development of aortic stiffness.

Lifestyle and arterial stiffness: Among environmental factors, sodium intake plays a major role in the acceleration of arterial aging. Studies have demonstrated that the age-related increase in arterial stiffness was more pronounced in populations with high NaCl consumption than in those who were accustomed to a low-salt diet (48,49). Reducing salt intake thus appears to have a beneficial effect in reducing arterial stiffness.

122

Cigarette smoking has no major effect on large artery stiffness (50). While it goes without saying that smoking can have "acute" effects on sympathetic tone, arterial pressure and thereby increase arterial stiffness in a modest and transitory manner; it does no appear to have chronic effects on the mechanical properties of large arteries. However, smoking, as is the case with dyslipidemia, is ultimately responsible for complications of atheromatous disease.

Physical activity is another environmental factor that appears to significantly influence large artery stiffness (51). Indeed, lack of physical activity has been shown to be associated with a significant increase in arterial stiffness with age. Several mechanisms have been proposed to explain this association between physical activity and arterial stiffness: physical activity among seniors helps lower blood pressure, improve glucose and lipid profiles and reduce body fat while increasing lean mass. Moreover, physical activity reduces sympathetic tone and heart rate. Thus, physical activity likely influences more or less directly all factors that modulate arterial stiffness in the elderly. Hence, promoting regular physical activity could have considerable input in the prevention of accelerated arterial aging.

Inflammation Recent studies have shown interesting associations between arterial stiffness and inflammation. It has been shown that systematic inflammation was associated with an increase in PWV (52), whereas in a recent study we have shown a correlation between local aortic inflammation in cancer patients and aortic stiffness (53). These results open new perspectives in the comprehension of the mechanisms involved in accelerated arterial aging and may lead to interesting preventive and therapeutic strategies.

7 - Conclusions and Perspectives The development of new tools, allowing for a more comprehensive assessment of the phenotypes of arterial and cardiac aging, is profoundly changing current diagnostic and prognostic approaches, particularly in patients with cardiovascular risk factors. The discovery of new biomarkers and cellular determinants of accelerated arterial and cardiac aging should lead to greater accuracy in the assessment of the risk of cardiovascular complications as well as to new pharmacological targets.

123

REFERENCES 1. Lakatta EG. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises: Part III: cellular and molecular clues to heart and arterial aging. Circulation. 2003;107:490-7.

2. Safar ME, Smulyan H. Coronary ischemic disease, arterial stiffness, and pulse pressure. Am J Hypertens.

2004;17:724-6.

3. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27:2121â&#x20AC;&#x201C;2158.

4. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, and the HYVET Study Group.Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008 1;358:1887-98.

5. Nichols WV, O'Rourke MF: McDonald's blood flow in arteries; Theoretical, experimental and principles.

Third Edition. ed, Arnold E, London, Melbourne, Auckland, 1990: 77-142, 216-269, 283-269, 398-437.

6. Forette F, Seux ML, Staessen JA, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med. 2002;162:2046-52.

7. Bedell-Hogan D, Trackman P, Abrams W, Rosenbloom J, Kagan H. Oxidation, cross-linking, and insolubilization of recombinant tropoelastin by purified lysyl oxidase. J Biol Chem. 1993;268:10345-50.

8. Wolin MS. Interactions of oxidants with vascular signaling systems. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2000;20:1430-42.

9. Mercier N, El Hadri K, Osborne-Pellegrin M, et al. Modifications of Arterial Phenotype in Response to Amine Oxidase Inhibition by Semicarbazide. Hypertension. 2007;50:234-41.

10. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales Investigators. Circulation.

2000;102:2700-6.

11. Radauceanu A, Moulin F, Djaballah W, et al. Residual stress ischaemia is associated with blood markers of myocardial structural remodeling. Eur J Heart Fail. 2007;9:370-6.

12. Chang E, Harley CB. Telomere length and replicative aging in human vascular tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:11190-4.

13. Aviv A, Levy D, Mangel M. Growth, telomere dynamics and successful and unsuccessful human aging.

Mech Ageing Dev. 2003;124:829-37.

14. Cattan V, Mercier N, Gardner JP, et al. Chronic oxidative stress induces a tissue-specific reduction in telomere length in CAST/Ei mice. Free Radic Biol Med. 2008;44:1592-8.

15. Benetos A, Gardner JP, Kimura M, et al. Aldosterone and Telomere Length in White Blood Cells J. Gerontology-Series A Medical Sciences 2005;60:1593-6.

16. Cawthon RM, Smith KR, Oâ&#x20AC;&#x2122;Brien E, Sivatchenko A, Kerber RA. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet. 2003;361:393-5.

17. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Telomere length as an indicator of biological aging: the gender effect and relation with pulse pressure and pulse wave velocity. Hypertension 2001 ; 37: 381-5.

18. Brouilette S, Singh RK, Thompson JR, Goodall AH, Samani NJ. White cell telomere length and risk of premature myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:842-6.

19. Benetos A, Gardner JP, Zureik M, et al. Short telomeres are associated with increased carotid atherosclerosis in hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:182-5.

20. Tentolouris N, Nzietchueng R, Cattan V, et al. White Blood Cells Telomere Length is Shorter in Males with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria. Diabetes Care. 2007;30:2909-15 21. Franklin SS, Larson MG, Khan SA, et al. Does the relation of blood pressure to coronary heart disease risk change with aging? The Framingham Heart Study. Circulation 2001;103:1245-49.

22. Benetos A, Thomas F, Safar ME, Bean KE, Guize L. Should diastolic as well as systolic blood pressure be considered for cardiovascular risk evaluation: a study in middle-aged women and men. J Am Coll Cardiol 2001;37:163-8.

23. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-52.

24. Vaccarino V, Berger AK, Abramson J, et al. Pulse pressure and risk of cardiovascular events in the systolic hypertension in the elderly program. Am J Cardiol 2001;88:980-6.

25. Mitchell GF, Moye LA, Braunwald E, et al. Sphygmomanometrically determined pulse pressure is a powerful independent predictor of ecurrent events after myocardial infarction in patients with impaired left ventricular function. SAVE investigators. Survival and ventricular enlargement. Circulation 1997;96:425460.

26. Young JH, Klag MJ, Muntner P, Whyte JL, Pahor M, Coresh J. Blood pressure and decline in kidney function: findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Am Soc Nephrol 2002;13:2776-82.

124

27. Gasowski J, Fagard RH, Staessen JA, et al. Pulsatile blood pressure component as predictor of mortality in hypertension: a meta-analysis of clinical trial control groups. J Hypertens 2002;20:145-51.

28. Benetos A, Rudnichi A, Safar M, Guize L. Pulse pressure and cardiovascular mortality in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1998;32:560-4.

29. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women. The Framingham Heart Study. Hypertension 2004;43:1239-45.

30. Shiburi CP, Staessen JA, Maseko M, et al. Reference values for SphygmoCor measurements in South Africans of African ancestry. Am J Hypertens. 2006;19:40-6.

31. Salvi P, Lio G, Labat C, Ricci E, Pannier B, Benetos A. Validation of a new non-invasive portable tonometer for determining arterial pressure wave and pulse wave velocity: the PulsePen device. J Hypertens. 2004;22:2285-93.

32. Touboul PJ, Hernández-Hernández R, Küçükoğlu S, et al. PARC-AALA Investigators. Carotid artery intima media thickness, plaque and Framingham cardiovascular score in Asia, Africa/Middle East and Latin America: the PARC-AALA study. Int J Cardiovasc Imaging. 2007;23:557-67.

33. Zureik M, Temmar M, Adamopoulos C, et al. Carotid plaques, but not common carotid intima-media thickness, are independently associated with aortic stiffness. J Hypertens. 2002 ;20:85-93.

34. Amar J, Ruidavets JB, Chamontin B, Drouet L, Ferrieres J. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study. J Hypertens 2001; 19:381-7.

35. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001 ;37 :1236-41.

36. Meaume S, Benetos A, Henry OF, Rudnichi A, Safar ME. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:2046-2050.

37. Willum-Hansen T, Staessen JA, Torp-Pedersen C, Rasmussen S, Thijs L, Ibsen H, Jeppesen J. Prognostic value of aortic pulse wave velocity as index of arterial stiffness in the general population. Circulation.

2006;113:664-70.

38. Blacher J, Asmar R, Djane S, London GM, Safar ME. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients. Hypertension. 1999;33:1111-7.

39. Benetos A, Adamopoulos C, Bureau J-M, et al. Determinants of accelerated progression of arterial stiffness in normotensive and treated hypertensive subjects over a 6-year period Circulation 2002;105:1202-7.

40. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. on behalf of the European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal 2006;27:2588-605.

41. Henry RM, Kostense PJ, Spijkerman AM, et al. Arterial stiffness increases with deteriorating glucose tolerance status: the Hoorn Study. Circulation. 2003;107:2089-95.

42. Safar ME, Thomas F, Blacher J, et al. Metabolic syndrome and age-related progression of aortic stiffness. J Am Coll Cardiol. 2006;47:72-5.

43. Bassiouny HS, Zarins CK, Kadowaki MH, Glagov S. Hemodynamic stress and experimental aortoiliac atherosclerosis. J Vasc Surg 1994;19:426-34.

44. Albaladejo P, Asmar R, Safar M, Benetos A. Association between 24-hour ambulatory heart rate and arterial stiffness. J Hum Hypertens. 2000;14:137-41.

45. Benetos A, Gautier S, Ricard S, et al. Influence of angiotensin converting enzyme and angiotensin II Type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation 1996;94: 698-703.

46. Balkenstein EJ, Staessen JA, Wang JG, et al. Carotid and femoral artery stiffness in relation to three candidate genes in a white population. Hypertension 2001; 38:1190-7.

47. Safar ME, Lajemi M, Rudnichi A, Asmar R, Benetos A. Angiotensin-converting enzyme D/I gene polymorphism and age-related changes in pulse pressure in subjects with hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:782-6.

48. Avolio AP, Clyde KM, Beard TC, Cooke HM, Ho KKL, O'Rourke MF. Improved arterial distensibility in normotensive subjects on a low salt diet. Arteriosclerosis 1986;6:166-9.

49. Safar ME, Benetos A. Factors influencing arterial stiffness in systolic hypertension in the elderly: role of sodium and renin-angiotensin system. Am J Hypertens 2003; 16:249-58.

50. Failla M, Grappiolo A, Carugo S, Calchera I, Giannattasio C, Mancia G. Effects of cigarette smoking on carotid and radial artery distensibility. J Hypertens 1997 ; 15 Suppl 12: 1659-64.

51. Boreham CA, Ferreira I, Twisk JW, Gallagher AM, Savage MJ, Murray LJ. Cardiorespiratory fitness, physical activity, and arterial stiffness: the Northern Ireland Young Hearts Project. Hypertension.

2004;44:721-6.

52. Vlachopoulos C, Dima I, Aznaouridis K, Vasiliadou C, Ioakeimidis N, Aggeli C, Toutouza M, Stefanadis C. Acute systemic inflammation increases arterial stiffness and decreases wave reflections in healthy individuals. Circulation. 2005; 112:2193-2200.

125

53. Joly L, Perret-Guillaume C, Kearney-Schwartz A, Salvi P, Mandry D, Marie PY, Karcher G, Rossignol P, Zannad F, Benetos A. Pulse wave velocity assessment by external noninvasive devices and phase-contrast magnetic resonance imaging in the obese. Hypertension. 2009;54:421-428.

126

MY CREDENTIALS

TWENTY YEARS AS AN EDITOR – WHAT DID I LEARN?

Editor-in-Chief • Curr Vasc Pharmacol (IF = 3.582) • Expert Opin Investig Drugs (IF = 4.058) • Expert p Opin p Therapeut p Targets g ((IF = 4.038)) • Curr Med Res Opin (IF = 2.596) • Expert Opin Pharmacotherapy (IF = 2.077) • Angiology (IF = 1.122) • Vasc Dis Prevention • The Open Cardiovasc Med J

D P Mikhailidis BSc MSc MD FACB FCP FFPM FRCP FRCPath Academic Head Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics) Royal Free campus, University College London

MY CREDENTIALS

MY CREDENTIALS

Principal Editor • Platelets (IF = 2.3)

REFEREEING Over 1,000 papers for 89 different journals

Editorial Board Member • Curr Pharmaceutical Design (IF = 4.4) • In vivo (IF = 1.0) • Clin Appl Thromb Hemostas (IF = 1.4) • J Cardiovasc Pharmacol Therapeut (IF = 1.7)

AUTHOR 761 entries on MEDLINE in June 2010 CITATIONS 9,794 on ISI site in June 2010

PROCEDURE

STRUCTURE OF PAPER • • • • • • • • •

Select a journal Format text in journal style Submit Receive response Respond to referee comments or resubmit Check proofs

127

Title page (+ short title) Abstract (+ key words) Introduction Methods (subheadings) Results (same subheadings) Discussion References (style, style, style!!!)

Acknowledgements Declaration of Interest (now essential)

STRUCTURE OF REVIEW • • • • • • • • • • •

STRUCTURE OF REVIEW

Title page Abstract Introduction Methods Results Discussion References Acknowledgements Declaration of Interest Size ???

Invited or submitted review???

• Theme (novelty etc) • Team (who does what?)

• Target (which journal?)

STRUCTURE OF LETTER • • • • • • • •

STRUCTURE OF EDITORIAL • PRESTIGIOUS, especially in high ranking journals • “Few” references • “Few” “F ” messages • Mostly related to material published in the same journal • Usually invited

Very short text Few references Few messages To contradict a finding g To re-interpret a finding To support a finding To present some early (unpublished?) findings Mostly related to material published in the same journal

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE ABSTRACT: • AMAZINGLY! Key findings are not included • Details are included in the Abstract but not in the text!

• Key words?

• Should include p values, species or number of patients, duration of treatment …..

ABBREVIATIONS: • Hour, hours, hrs, h • After first introduced in Abstract and in M i Text Main T t (li (listt off abbreviations?) bb i ti ?)

• Be consistent! (e.g. using several abbreviations to mean the same thing) • Be sensible! (e.g. VD) • Units mg/L or mg/l? Add mmol/l?

128

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

REFERENCES: • Consistent • In journal style in both reference list and i the in th ttextt

SPELLING: • Spellcheck • English/American (e.g. aemia/emia)

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

STATISTICS: • Gaussian or not?

• No SEM use SD • Median and range • Be sensible (e.g. cholesterol 123.45 mg/dl) • Separate section in METHODS • 95% CI?

This man’s height is?

This man’s weight is?

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE Rushing serves no purpose!

Discuss findings among the team and then write them

This man’ height is 176.83 cm This man’ weight is 100.27 Kg

Short sentences (up to 20 - 30 words. Not a whole paragraph!)

Decimal points not commas Read whole text (avoid repeating yourself)

129

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

You may only have minutes attention from an Editor before he decides not to further consider your submission.

Nobody is always right! The team opinion is your best bet. Also, several areas of expertise now in one paper.

Factors: • Does the Editor know you or your centre?

• What is the reputation of your centre (ranking list)?

• Presentation quality

Work on the success of the mission ĺ get your material published.

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

You must be able to defend every sentence.

You must be able to defend every sentence.

XX was markedly increased in patients with YY disease compared with control subjects.

XX was markedly increased in patients With YY disease compared with control subjects. But the p value is not significant!!

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

The obtained results showed ….

The obtained results showed ….

What is wrong with that wording?

What is wrong with that wording?

If they are results then they must have been obtained! Change to: Our results showed ….

130

SOME GENERAL ADVICE

SOME GENERAL ADVICE

These results were statistically significant (p = 0.001).

What is wrong with that wording?

These results were statistically significant (p = 0.001).

What is wrong with that wording?

If they are significant then they must have been obtained by a statistical test! Change to: These results were significant (p = 0.001).

SOME GENERAL ADVICE

PROCEDURE

ALL tables and figures must be able to “stand alone”.

Selecting a journal: • How many issues per year?

• Rejection rate?

• What are you sending (paper, review, editorial, letter) – what are the journal’s rules?

PROCEDURE

PROCEDURE

Selecting a journal: • Have you refereed for this journal?

• Have you previously published in this j journal?

• “Open” or “conventional” journal?

• Page, submission or colour illustration charges?

• Speed of response and publication?

Selecting a journal: What is the impact factor (IF)? Search ISI website by title or by topic.

An IF of 5 p places the journal j in the top p 4% of all listed journals.

An IF of 4 places the journal in the top 9% of all listed journals.

Most journals are not even listed!

131

PROCEDURE

PROCEDURE

Where is your journal listed?

Open journals:

PubMed/MEDLINE PubMed Central ISI SCOPUS Excerpta Medica EMBASE Biosis Google Scholar

• • • •

Full text available to anyone free of charge Publication fee (e.g. $600 – 800) Listed on MEDLINE? Open journals are favoured by many (e.g.

MEDLINE) • “New” fashion?

The next RAE will look at citations

MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS

MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS

1] MEDLINE entries

1] MEDLINE 2] CITATIONS (ISI) 3] H (Hirsch) factor 4] EDITORSHIPS

2]] C CITATIONS O S (ISI) (S) These markers are available on the internet.

Therefore, you cannot hide any more.

3] H (Hirsch) factor

List of most cited people in several fields (e.g. clinical medicine).

4] EDITORSHIPS (I will need him in the future?)

MARKERS OF ‘RESEARCH’ SUCCESS

Sound speech, that cannot be condemned; that he that is of the contrary part may be ashamed, having no evil thing to say of you.

• Sometimes these factors affect outcome • Even if your text is not accepted it is worth pointing out to the Editor that the referee quality was poor. Also, point out who is making these comments!

• Some of these comments are passed to the referee by the Editor. Next time he/she will be more careful! The Editor may never use this referee again!

Titus 2:8

132

Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ Β. ΠΑΝΑΓΙΩΤΑΚΟΣ Αναπλ. Καθηγητής Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας - Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Διεθνή δεδομένα Σύμφωνα με δεδομένα της Διεθνούς Ομοσπονδίας για το Διαβήτη (International Diabetes Federation) που περιλαμβάνει περισσότερες από 150 χώρες, ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου ΙΙ (Σχήμα 1) αυξάνει διαρκώς επηρεάζοντας περίπου το 4%-10% των ανθρώπων ηλικίας 20-79 ετών, με τους περισσότερους να βρίσκονται στις αναπτυσσόμενες χώρες (Mayor, 2006). Αντίστοιχα υψηλή είναι και η επίπτωση του διαβήτη (Σχήμα 2 και Σχήμα 3).

Σχήμα 1. Μεταβολές στον επιπολασμό του διαβήτη, παγκοσμίως

133

China Japan

40 35

India

30 25

USA New Zealand

20

UK

15

Denmark

10

Canada Sweden

5 0

Finland

Incidence (per 100.000)/year

Σχήμα 2. Επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη σε διάφορες χώρες του κόσμου Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία εξαιρετικά σημαντική συμβάλλουσα αιτία στο έμφραγμα, στην τύφλωση, στο εγκεφαλικό, στην νεφρική ανεπάρκεια και στην ανικανότητα (CDC, 2005). Επίσης, και οι προβλέψεις είναι δυσοίωνες πλησιάζοντας σε ανησυχητικά για τον πληθυσμό επίπεδα, ενώ ένα πολύ μεγάλο ποσοστό των διαβητικών δεν έχουν γνώση της κατάστασης τους (King, 1998). Επίσης, οι θάνατοι εξαιτίας του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνουν συνεχώς όπως φαίνεται στο Σχήμα 3 (Olefsky, 2001).

Σχήμα 3. Θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις και σακχαρώδη διαβήτη

134

Ευτυχώς, υπάρχουν πλέον αρκετά στοιχεία από επιδημιολογικές και κλινικές έρευνες ότι αλλαγές στον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων της υγιεινής διατροφής, της φυσικής δραστηριότητας, της διακοπής του καπνίσματος και της επιμόρφωσης, μειώνουν το φορτίο της νόσου στον πληθυσμό (vanDam, 2002, Patja, 2005, Panagiotakos, 2005, Tuomilehto, 2006). Ελληνικά δεδομένα Παρά την μείζονα κλινική σημασία του σακχαρώδη διαβήτη υπάρχει έλλειψη δεδομένων της επίπτωσης της νόσου ιδιαίτερα σε αναπτυσσόμενες χώρες και σε πληθυσμούς με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Στην Ελλάδα, αποτελέσματα μελετών παρατήρησης έδειξαν ότι το ποσοστό εμφάνισης του αυτοαναφερόμενου σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε από 2.4% σε 3.1% μεταξύ του 1974 και του 1990 (Katsilambros, 1993), ενώ ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ στην μελέτη ΑΤΤΙΚΗ το έτος 2001 ήταν 7.6% στους άντρες και 5.9% στις γυναίκες (Panagiotakos, 2005). Αυτοί οι αριθμοί είναι σε συμφωνία με τα ποσοστά σακχαρώδη διαβήτη σε παγκόσμιο επίπεδο. Με βάση πρόσφατα στοιχεία της μελέτης ΑΤΤΙΚΗ (2001-2006), η αδρή 5ετής επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη ήταν 58 ανά 1000 άνδρες και 53 ανά 1000 γυναίκες (p=0.64). Δηλαδή, μέσα σε μια πενταετία περίπου 50 άνδρες και 50 γυναίκες ανάμεσα σε 1000 άτομα του γενικού πληθυσμού θα εκδηλώσουν διαβήτη. Επομένως θα μπορούσε να υποτεθεί ότι το ετήσιο ποσοστό επίπτωσης είναι 1.16% στους άνδρες και 1.06% στις γυναίκες. Ο λόγος του ποσοστού επίπτωσης σακχαρώδη διαβήτη των ανδρών προς τις γυναίκες ήταν περίπου 1 προς 1 σε όλες σχεδόν τις ηλικιακές ομάδες. Ωστόσο στην ηλικιακή ομάδα των 65-75 ετών οι άνδρες ήταν 1.5 φορές πιο πιθανό να εμφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τις γυναίκες, ενώ στους συμμετέχοντες που ήταν πάνω από 75 ετών οι γυναίκες ήταν 1.56 φορές πιο πιθανό να εμφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τους άνδρες (Πίνακας 1). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 υπάρχει μια ισχυρή γραμμική τάση στην επίπτωση του διαβήτη τύπου ΙΙ σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και στα δύο φύλα. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη αυξάνεται κατά 5.6% ανά έτος ηλικίας (95% ΔΕ 4,0%-7,2%).

135

Πίνακας 1. Πενταετής επίπτωση διαβήτη τύπου ΙΙ σε άνδρες και γυναίκες ανά ηλικιακή ομάδα Άνδρες

Γυναίκες

Ηλικία στην αρχή

5-ετή επίπτωση

Λόγος

της μελέτης

σακχαρώδη διαβήτη

ανδρών / γυναικών

<35 ετών

0.0%

0.4%

-

35-45 ετών

5.6%

4.2%

1.33

45-55 ετών

6.3%

7.0%

0.90

55-65 ετών

11.3%

11.8%

0.95

65-75 ετών

15.8%

10.5%

1.50

> 75 ετών

10.8%

16.7%

0.64

Συνολικά

5.8%

5.3%

1.09

Η κατανομή των δημογραφικών παραμέτρων και των επιπέδων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου κατά την ένταξη των ατόμων στη μελέτη ΑΤΤΙΚΗ παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η στατιστική ανάλυση ανέδειξε διάφορες σημαντικές συσχετίσεις. Για παράδειγμα, οι συμμετέχοντες που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη δεν ακολουθούσαν το πρότυπο της παραδοσιακής Μεσογειακής διατροφής, όπως φαίνεται από τις τιμές του Μεσογειακού Διατροφικού σκορ, ήταν πιθανότερο να είχαν υπέρταση, παχυσαρκία και υπερχοληστερολαιμία στην αρχή της μελέτης και είχαν υψηλότερο Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) και περιφέρεια μέσης. Επιπρόσθετα, οι άνθρωποι που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ήταν οι λιγότερο μορφωμένοι με την επίπτωση της νόσου να φτάνει το 11.0% σε ανθρώπους με χαμηλή μόρφωση (<6 έτη εκπαίδευσης) ενώ σε ανθρώπους με υψηλή (>12 έτη εκπαίδευσης) ήταν 3.8% (p<0.001).

136

Πίνακας 2. Κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην αρχή της μελέτης ΑΤΤΙΚΗ σύμφωνα με την 5-ετή επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ Κατάσταση στην πενταετία Αρχικοί παράγοντες:

Μη διαβητικοί

Διαβητικοί

(n=1706)

(n=100)

43±11

53±13

0.001

Φύλο (% άνδρες)

49%

51%

0.64

Έτη εκπαίδευσης

13±3

10±4

0.001

Καπνιστές (%)

42%

31%

0.03

Φυσικά ανενεργοί συμμετέχοντες (%)

58%

63%

0.33

Μεσογειακό Διατροφικό Σκορ (0-55)

26±5

23±6

0.001

8.7±12

11.3±18

0.38

28%

45%

0.001

Συστολική αρτηριακή πίεση (mmHg)

121±18

128±17

0.001

Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmHg)

79±8

84±9

0.02

Υπερχοληστερολαιμία (%)

39%

55%

0.001

Ολική χοληστερόλη, (mg/dl)

193±41

208±42

<0.001

HDL- χοληστερόλη (mg/dl)

49±13

45±14

0.04

LDL- χοληστερόλη (mg/dl)

122±37

135±40

0.002

Τριγλυκερίδια (mg/dl)

111±67

156±70

0.001

Γλυκόζη αίματος νηστείας (mg/dl)

89±19

97±18

0.001

C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (mg/dl)

1.8±2.3

2.5±2.7

0.01

Παχυσαρκία (%)

16%

39%

0.001

Δείκτης Μάζας Σώματος (kg/m2)

26±5

29±4

0.001

Άνδρες

96±11

104±12

0.001

Γυναίκες

82±10

90±11

0.001

Ηλικία (έτη)

Πρόσληψη αιθανόλης (g/ημέρα) Υπέρταση (%)

p

Περιφέρεια μέσης (cm)

Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέσες τιμές ± σταθερή απόκλιση (SD). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως σχετικές συχνότητες.

137

Αν και παρατηρήθηκαν διάφορες συσχετίσεις μεταξύ των συμμετεχόντων που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη και αυτών που δεν νόσησαν όσον αφορά διάφορα χαρακτηριστικά στην αρχή της μελέτης μπορεί να υπάρχουν διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες που επηρεάζουν το αποτέλεσμα. Έτσι εφαρμόσθηκε ανάλυση προσαρμοσμένη για διάφορους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και η οποία έδειξε ότι η ηλικία, η περιφέρεια μέσης, η φυσική δραστηριότητα και το ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια ήταν οι κυριότεροι παράγοντες πρόγνωσης της εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στην 5ετία. Συγκεκριμένα, αύξηση 1 έτους στην ηλικία συσχετίζεται με 4% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στο διάστημα μια πενταετίας, διαφορά 10 εκατοστών στην αρχική μέτρηση περιφέρειας μέσης συσχετίζεται με 22% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ενώ η παρουσία ιστορικού διαβήτη στην οικογένεια αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου κατά 2,65 φορές. Εδώ θα πρέπει να τονισθεί ότι ο Δείκτης Μάζας Σώματος αποτελεί επίσης ένα παράγοντα πρόγνωσης της ασθένειας (Σχετικός Κίνδυνος ανά 1 kg/m2 =1,10, 95% ΔΕ 1,03-1,17), ωστόσο αφού ο Δείκτης Μάζας Σώματος συνδέεται ισχυρότατα με την περιφέρεια μέσης (r=0,74, p<0,0001) για να αποφευχθεί η συγγραμικότητα, αποφασίστηκε να διατηρηθεί η περιφέρεια μέσης στο μοντέλο δεδομένου ότι παρουσίασε καλύτερη επεξηγηματική ικανότητα μεταξύ όλων των ανθρωπομετρικών μετρήσεων. Επιπλέον, μη φυσιολογικές τιμές περιφέρειας μέσης (>102 cm για τους άνδρες και 88 cm για τις γυναίκες) συσχετίστηκαν με 1,52 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη (95% ΔΕ 0,88-2,78), ενώ δεν υπήρχε διαφορά στην πρόγνωση των ανθρωπομετρικών μετρήσεων στα δύο φύλα (p>0,70). Η φυσική δραστηριότητα ήταν αντιστρόφως ανάλογη με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη αφού οι συμμετέχοντες που ήταν δραστήριοι ήταν 0,62 φορές λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν τη νόσο. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η φυσική δραστηριότητα μέτρια έντασης μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 59% (p=0,04), ενώ η έντονη φυσική δραστηριότητα δεν έδειξε στατιστική σημαντικότητα (Σχετικός Κίνδυνος = 1,29, 95% ΔΕ 0,58-2,88). Όλες οι προαναφερθείσες συσχετίσεις ήταν ανεξάρτητες του φύλου, του μορφωτικού επιπέδου, του λιπιδαιμικού προφίλ, της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, της παρουσίας και της αντιμετώπισης της υπέρτασης και της υπερχοληστερολαιμίας, των διατροφικών και καπνιστικών συνηθειών όπως μετρήθηκαν στην αρχική φάση της μελέτης (το 2001). Επιπλέον, η 5-ετης επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη μεταξύ των συμμετεχόντων με μεταβολικό σύνδρομο ήταν 12.9% ενώ η επίπτωση μεταξύ των συμμετεχόντων χωρίς μεταβολικό σύνδρομο ήταν 3.9% (p<0,001).

138

Τα συμπεράσματα δείχνουν ότι η επίπτωση του διαβήτη τύπου ΙΙ στο δείγμα της μελέτης αυξήθηκε μεταξύ 2001 και 2006 κατά περίπου 6%, το οποίο σημαίνει ότι ο πληθυσμός που έχει σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε περίπου κατά 330.000 ανθρώπους κατά τη διάρκεια των πέντε προηγούμενων ετών. Δεδομένα περασμένων ετών στον ελληνικό πληθυσμό καταδεικνύουν ότι ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη σε ενήλικες αυξήθηκε από 250.000 το 1974 (Katsilambros, 1993) σε 800.000 από το 2000 και έπειτα (Gikas, 2004, Panagiotakos, 2005), αναδεικνύοντας τριπλασιασμό του πληθυσμού με σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 δεκαετιών. Αυτά τα συμπεράσματα είναι σύμφωνα με αποτελέσματα άλλων επιδημιολογικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν στη Βόρεια Αμερική και την περιοχή της Μεσογείου, που προτείνουν ότι εκτός από την αύξηση στον επιπολασμό του σακχαρώδη διαβήτη εμφανίστηκε επίσης μια αυξητική τάση στην επίπτωση της νόσου κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ετών (Geiss, 2006, Evans, 2007, Fox, 2006). Για παράδειγμα, ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη στη χώρα μας είναι κοντά στα επίπεδα των Η.Π.Α (9.6%) (Geiss, 2006), της Ισπανίας (11%) (Velverde, 2006) και της Κύπρου (10,3%) (Loizou, 2006). Επιπλέον, η παρατηρηθείσα τάση είναι σύμφωνη με την κατ' εκτίμηση προβολή του επιπολασμού του διαβήτη που αναφέρεται από τους Wild και συνεργάτες (δηλ., μια αύξηση της τάξεως του 57% από το 2000 ως το 2030) (Wild, 2004). Επίσης έχουμε παρατηρήσει ότι η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνεται κατά 48% ανά δεκαετία ηλικίας. Θα μπορούσε λοιπόν να υποθέσει κανείς ότι η υψηλή αύξηση του διαβήτη στους ηλικιωμένους μπορεί να απεικονίσει την ταυτόχρονα υψηλότερη αύξηση στα ποσοστά παχυσαρκίας και άλλους παράγοντες νοσηρότητας σχετικούς με το διαβήτη (Dinsmoor, 2006). Επιπλέον, είναι γνωστό ότι το οικογενειακό ιστορικό του διαβήτη συνδέεται έντονα με την εμφάνιση της ασθένειας, γεγονός που υπονοεί μια γενετική προδιάθεση (Harrison, 2003). Παρατηρήθηκε στη μελέτη ΑΤΤΙΚΗ ότι οι συμμετέχοντες που είχαν συγγενή πρώτου βαθμού ο οποίος έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη είχαν περίπου 3-φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε σύγκριση με αυτούς που δεν είχαν ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια. Ωστόσο ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ένα πολύπλοκο φαινόμενο που περιλαμβάνει έναν συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων και η ανάλυση DNA για γονίδια ευαισθησίας δεν εγγυάται τίποτα ακόμα. Παρόλα αυτά, οι Harisson και συνεργάτες πρότειναν ότι αφού το οικογενειακό ιστορικό του διαβήτη απεικονίζει, εκτός από άλλους παράγοντες, τη γενετική ευαισθησία, θα μπορούσε να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο δημόσιας υγείας για την πρόληψη ασθενειών (Harrison, 2003). Συμπερασματικά, ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε σημαντικά στον ελληνικό πληθυσμό κατά τη διάρκεια των προηγούμενων ετών. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο 139

πληθυσμός γερνά, αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι το αυξανόμενο φορτίο του διαβήτη θα είναι εξαιρετικά σημαντικό κατά τη διάρκεια των επόμενων ετών. Για να αντιστραφεί αυτή η τάση απαιτείται μια συνεχής και αποτελεσματική πολιτική δημόσιας υγείας, με την προώθηση των αλλαγών του τρόπου ζωής με στόχο την απώλεια βάρους και την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας.

140

Ενδεικτικές Βιβλιογραφικές Αναφορές CDC. National diabetes fact sheet: general information and national estimates on diabetes in the United States, 2005. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2005.

Dinsmoor RS. Healthy aging with diabetes. Diabetes Self Manag. 2006;23:20-2.

Eliasson M, Lindahl B, Lundberg V, Stegmayr B. No increase in the prevalence of known diabetes between 1986 and 1999 in subjects 25-64 years of age in northern Sweden. Diabet Med 2002;19:874-80.

Evans JM, Barnett KN, Ogston SA, Morris AD. Increasing prevalence of type 2 diabetes in a Scottish population: effect of increasing incidence or decreasing mortality? Diabetologia 2007;50:729-32.

Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).

JAMA. 2001; 285:2486-97.

Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-359.

Fox CS, Pencina MJ, Meigs JB, Vasan RS, Levitzky YS, D’Agostino RB Sr. Trends in the incidence of type 2 diabetes mellitus from the 1970s to the 1990s: the Framingham Heart Study. Circulation 2006;113:2914-8.

Geiss LS, Pan L, Cadwell B, Gregg EW, Benjamin SM, Engelgau MM. Changes in incidence of diabetes in U.S. adults, 1997-2003. Am J Prev Med 2006;30:371-7.

Gikas A, Sotiropoulos A, Panagiotakos D, Peppas T, Skliros E, Pappas S. Prevalence, and associated risk factors, of self-reported diabetes mellitus in a sample of urban population in Greece: MEDICAL Exit Poll Research in Salamis (MEDICAL EXPRESS 2002). BMC Public Health 2004;4:2.

Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1093-100.

Haffner SM. The metabolic syndrome: inflammation, diabetes mellitus, and cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2006;97:3A-11A. Harrison TA, Hindorff LA, Kim H, Wines RC, Bowen DJ, McGrath BB, Edwards KL. Family history of diabetes as a potential public health tool. Am J Prev Med. 2003;24:152-9.

International Physical Activity Questionnaire (accessed at http://www.ipaq.ki.se/ on February 28, 2006).

Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes.

Nature. 2006;444:840-6.

Kanjilal S, Gregg EW, Cheng YJ, Zhang P, Nelson DE, Mensah G, Beckles GL. Socioeconomic status and trends in disparities in 4 major risk factors for cardiovascular disease among US adults, 1971-2002. Arch Intern Med 2006;166:2348-55.

Kannel W.B., McGee D.L. and Gordon T. A general cardiovascular risk profile: The Framingham Study. Am J Cardiol 1976;38:46-51.

Katsilambros N, Aliferis K, Darviri Ch, Tsapogas P, Alexiou Z, Tritos. Evidence for an increase in the prevalence of known diabetes in a sample of an urban population in Greece. Diabet Med 1993; 10:87-90.

Katsouyanni K, Rimm EB, Gnardellis C, Trichopoulos D, Polychronopoulos E, Trichopoulou A. Reproducibility and relative validity of an extensive semi-quantitative food frequency questionnaire using dietary records and biochemical markers among Greek schoolteachers. Int J Epidemiol 1997;26:S118-S127.

King H, Aubert RE, Herman WH. Global Burden of diabetes, 1995-2025. Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431.

Leon A S, Connett J, Jacobs DR et al. Leisure-time physical activity levels and risk of coronary heart disease and death: the Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 1987; 258: 2388–2395.

Loizou T, Pouloukas S, Tountas C, Thanopoulou A, Karamanos V. An epidemiologic study on the prevalence of diabetes, glucose intolerance, and metabolic syndrome in the adult population of the Republic of Cyprus.

Diabetes Care 2006;29:1714-5.

Mayor S. Diabetes affects nearly 6% of the world’s adults. BMJ 2006;333:1191.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C. The epidemiology of Type 2 diabetes mellitus in Greek adults: the ATTICA study. Diabet Med. 2005;22:1581-8.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Manios Y, Polychronopoulos E, Chrysohoou CA, Stefanadis C. Socio-economic status in relation to risk factors associated with cardiovascular disease, in healthy individuals from the ATTICA study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12:68-74.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Dietary patterns: a Mediterranean diet score and its relation to clinical and biological markers of cardiovascular disease risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006;16:559-68.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Yannakoulia M, Chrysohoou C, Stefanadis C. The implication of obesity and central fat on markers of chronic inflammation: The ATTICA study. Atherosclerosis. 2005;183:308-15.

Panagiotakos DB, Tzima N, Pitsavos C, Chrysohoou C, Papakonstantinou E, Zampelas A, Stefanadis C. The Relationship between Dietary Habits, Blood Glucose and Insulin Levels among People without Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes; The ATTICA Study. Rev Diabet Stud. 2005;2:208-15.

Patja K, Jousilahti P, Hu G, Valle T, Qiao Q, Tuomilehto J. Effects of smoking, obesity and physical activity on the risk of type 2 diabetes in middle-aged Finnish men and women. J Intern Med. 2005;258:356-62.

141

Pekkanen J, Marti B, Nissinen A et al. Reduction of premature mortality by high physical activity: a 20-year follow-up of middle-aged Finnish men. Lancet 1987; 255: 1473â&#x20AC;&#x201C;1477.

Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Stefanadis C. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Public Health 2003;3:32.

Tuomilehto J, Wareham N. Glucose lowering and diabetes prevention: are they the same? Lancet.

2006;368:1218-9.

Valverde JC, Tormo MJ, Navarro C, Rodriguez-Barranco M, Marco R, Egea JM, Perez-Flores D, Ortola JB, Gonzalez-Sicilia L, Tebar J, Sanchez-Pinilla M, Flores M, Cava J. Prevalence of diabetes in Murcia (Spain): a Mediterranean area characterised by obesity. Diabetes Res Clin Pract 2006;71:202-9. van Dam RM, Rimm EB, Willett WC, Stampfer MJ, Hu FB. Dietary patterns and risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med. 2002;136:201-9.

Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047-53.

World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation presented at: the World Health Organization; June 3-5, 1997; Geneva, Switzerland, Publication WHO/NUT/NCD/98.1.

World Health Organization; Diabetes mellitus Fact Sheet No 138, revised April 2002.

Yoon KH, Lee JH, Kim JW, Cho JH, Choi YH, Ko SH, Zimmet P, Son HY. Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet. 2006;368:1681-8.

142

Αξιολόγηση μιας επιστημονικής εργασίας από κριτές (Peer Review) - Απάντηση στα σχόλια των κριτών ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων Ι. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΙΑΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΑΠΟ ΚΡΙΤΕΣ (PEER REVIEW) 1. Διαδικασία της αξιολόγησης μιας επιστημονικής εργασίας (Refereeing process) Η αξιολόγηση μιας εργασίας από κριτές αποτελεί μια κορυφαία επιστημονική διαδικασία που εξασφαλίζει την ποιότητα και εγκυρότητα των δημοσιευόμενων άρθρων. Το κάθε περιοδικό αναθέτει σε 2-4 κριτές την αξιολόγηση της εργασίας και τους ζητάει να του υποδείξουν αν η συγκεκριμένη εργασία είναι κατάλληλη για δημοσίευση, καθώς και ποιες αλλαγές και βελτιώσεις πρέπει να γίνουν. Η διαδικασία της κρίσης μίας εργασίας φαίνεται στο σχήμα που ακολουθεί:

REFEREEING PROCESS Paper Editor-in-chief Sectional Editor Rejection Referees (2-4) Sectional Editor Authors Revised Paper Όταν υποβάλλουμε μία εργασία αυτή περιέρχεται στη γνώση του διευθυντή σύνταξης του περιοδικού (Editor-in-Chief). Αυτός μπορεί να κρίνει ότι το θέμα της εργασίας δεν ενδιαφέρει

143

το περιοδικό και να την απορρίψει εξαρχής. Στην περίπτωση αυτή λαμβάνουμε άμεσα μια απαντητική επιστολή που ευγενικά μάς λέει ότι η εργασία δεν έγινε δεκτή. Αν ο διευθυντής σύνταξης κρίνει ότι η εργασία έχει ενδιαφέρον για το περιοδικό τότε την προωθεί στον αρμόδιο για το θέμα συντάκτη (Sectional editor). Ο τελευταίος μεριμνά ώστε να βρεθούν 2-4 κατάλληλοι επιστήμονες να κρίνουν την εργασία. Η επιλογή των κριτών αποτελεί μία περίπλοκη διαδικασία στην οποία λαμβάνονται υπόψη και τα εξής: α) ποιους κριτές έχουν προτείνει οι ίδιοι οι συγγραφείς κατά την υποβολή της εργασίας, β) με ποιους κριτές έχει συνεργασθεί με επιτυχία στο παρελθόν το περιοδικό σε παρόμοιου ενδιαφέροντος θέματα, γ) ποιους ερευνητές σχετικούς με το θέμα θα αναδείξει μία έρευνα π.χ. του PubMed χρησιμοποιώντας τις λέξεις-κλειδιά του άρθρου (συνήθως προτιμώνται ο πρώτος ή ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας σχετικών δημοσιεύσεων) και δ) η αποδοχή της πρόσκλησης να αξιολογήσει το άρθρο ένας συγκεκριμένος κριτής. Γενικά οι κριτές είναι ερευνητές που δουλεύουν στο ίδιο επιστημονικό πεδίο με τους συγγραφείς. Μάλιστα όσο πιο περιορισμένο είναι αυτό το πεδίο τόσο πιο δύσκολη είναι η ανεύρεση κριτών. Οι κριτές δεν είναι καλύτεροι επιστήμονες από τους συγγραφείς αλλά θεωρούνται peers, δηλαδή συνάδελφοι της ίδιας επιστημονικής αξίας. Άλλωστε οι ρόλοι συγγραφέα-κριτή εναλλάσσονται περιοδικά. Η επιλογή ενός κριτή γίνεται με το σκεπτικό ότι αυτός ασχολείται σε βάθος με το συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο και μπορεί να συμβουλεύσει με ορθό τρόπο για την καταλληλότητα ή μη ενός άρθρου. Ο συνήθης χρόνος που δίνεται στους κριτές για την ολοκλήρωση της αξιολόγησης είναι 2 εβδομάδες. Τα περιοδικά είναι ιδιαίτερα απαιτητικά σε αυτό το θέμα δεδομένου ότι υπόσχονται ταχύ χρόνο κρίσης προκειμένου να προσελκύσουν σημαντικά άρθρα. Αν πλησιάζει η ημερομηνία λήξης της κρίσης ο κριτής λαμβάνει υπενθυμητικά μηνύματα με το ηλεκτρονικό ταχυδρομείο. Οι κριτές εκφέρουν τη γνώμη τους για το συγκεκριμένο άρθρο και μπορεί να συστήσουν: α) άμεση αποδοχή της εργασίας χωρίς διορθώσεις (εξαιρετικά σπάνια), β) αποδοχή της εργασίας μετά από ελάσσονος σημασίας διορθώσεις (minor revision), γ) αποδοχή της εργασίας μετά από μείζονος σημασίας διορθώσεις (major revision) ή δ) άμεση απόρριψη της εργασίας. Αυτές οι κρίσεις φθάνουν στον υπεύθυνο συντάκτη, ο οποίος αφού τις λάβει υπόψη του και έχοντας διαμορφώσει και αυτός μία άποψη για το συγκεκριμένο άρθρο λαμβάνει την απόφασή του: είτε απορρίπτει αμέσως το άρθρο είτε το στέλνει πίσω στους συγγραφείς μαζί με τα σχόλια των κριτών για διορθώσεις. Αφού οι συγγραφείς απαντήσουν τότε είτε παίρνει μόνος του την απόφαση αν το άρθρο είναι πλέον αποδεκτό (ιδιαίτερα αν οι διορθώσεις που απαιτούνταν ήταν ελάσσονος σημασίας) είτε στέλνει το διορθωμένο άρθρο πίσω στους κριτές για να 144

λάβουν αυτοί την τελική απόφασή τους. Στο τέλος, ο υπεύθυνος συντάκτης μαζί με τον διευθυντή της σύνταξης παίρνουν την τελική απόφαση για την τύχη του άρθρου με βάση τις απαντήσεις των συγγραφέων και τις προτάσεις των κριτών. Αξίζει να σημειωθεί ότι για προφανείς λόγους η ταυτότητα των κριτών παραμένει μυστική στους συγγραφείς. Ωστόσο, τελευταία ορισμένα περιοδικά έχουν αποφασίσει να κοινοποιούν τόσο την ταυτότητα, όσο και τα σχόλια των κριτών στους συγγραφείς αλλά και σε κάθε ενδιαφερόμενο διαμέσου του διαδικτύου. Στην περίπτωση αυτή το έργο των κριτών γίνεται ακόμη πιο δύσκολο για προφανείς λόγους.

2. Τι πρέπει να προσέξουμε αν μας ζητηθεί να κρίνουμε ένα άρθρο Η πρόσκληση να κρίνει ένα άρθρο αποτελεί μεγάλη τιμή για έναν επιστήμονα και συνήθως γίνεται αποδεκτή εφόσον εκτιμά ότι το θέμα της εργασίας είναι μέσα στο πεδίο με το οποίο ασχολείται και έχει διαθέσιμο χρόνο να κάνει την κρίση εντός του χρονικού διαστήματος που θέτει το περιοδικό. Σε περίπτωση που κρίνει ότι δεν μπορεί να ανταποκριθεί σε αυτές τις δύο απαιτήσεις είναι καλύτερα να αρνηθεί ευγενικά και αν είναι εφικτό να προτείνει κάποιον συνάδερφό του. Πρέπει να σημειωθεί ότι το να έχει κανείς χρηματίσει κριτής είναι ένα από τα πλέον σημαντικά στοιχεία του βιογραφικού σημειώματος και μάλιστα όσο σημαντικότερο είναι το περιοδικό τόσο μεγαλύτερη είναι η αξία αυτού του γεγονότος. Ένα απαραίτητο στοιχείο ενός κριτή είναι η εχεμύθεια. Ο κριτής αποδέχεται αυτό το ρόλο με την προϋπόθεση ότι δεν θα αποκαλύψει σε κανένα το περιεχόμενο του άρθρου κατά τη διαδικασία της κρίσης. Υπάρχουν παραδείγματα κριτών που αποκάλυψαν σε φαρμακευτικές εταιρείες το περιεχόμενο δυσμενών προς αυτές άρθρων και οι οποίοι καταδικάσθηκαν από τη διεθνή επιστημονική κοινότητα. Επιπρόσθετα, ο κριτής πρέπει να είναι αντικειμενικός στο δυνατότερο δυνατό βαθμό. Εάν αισθάνεται ότι τίθεται θέμα σύγκρουσης συμφερόντων εξαιτίας π.χ. ανταγωνισμού στο ίδιο επιστημονικό πεδίο ή για οικονομικούς λόγους τότε πρέπει να αρνηθεί να προβεί στη συγκεκριμένη κρίση. Ορισμένα περιοδικά ζητούν πλέον δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων (conflicts of interest) από τους κριτές παρόμοια με αυτήν που υπογράφουν οι συγγραφείς. Ο κριτής δεν πρέπει να επηρεάζεται από τα ονόματα των συγγραφέων ούτε από το κέντρο και τη χώρα προέλευσης της εργασίας. Μάλιστα για αυτό το λόγο πολλά περιοδικά αποκρύπτουν αυτά τα στοιχεία από τους κριτές προκειμένου να εξασφαλίσουν μια όσο το δυνατό πιο αμερόληπτη εκτίμηση. Σε αυτό το σημείο αξίζει να σημειωθεί ότι ο κριτής οφείλει να είναι απόλυτα αντικειμενικός ανεξάρτητα για το εάν πρόκειται για κάποιο «φίλο» ή «εχθρό» συγγραφέα. Άλλωστε όταν ο κριτής κάνει ευνοϊκή πρόταση για ένα άρθρο πρέπει να έχει 145

υπόψη του ότι χρεώνεται όλη την ευθύνη αυτής της πρότασης. Αυτό σημαίνει ότι αν διαπιστωθούν μείζονα σφάλματα σε μια δημοσίευση εκ των υστέρων θα αναζητηθούν και ευθύνες από τους κριτές. Τέλος, υπάρχει διάχυτη η εντύπωση ότι αν κάποιος είναι κριτής για ένα περιοδικό τότε μπορεί εύκολα να δημοσιεύει σε αυτό το περιοδικό. Αυτό δεν είναι γενικά σωστό. Αν οι κριτές που θα αξιολογήσουν το άρθρο είναι αρνητικοί τότε και η στάση του περιοδικού θα είναι απορριπτική. Ενδεχόμενα σε ορισμένες οριακές περιπτώσεις να κλίνει η πλάστιγγα υπέρ της αποδοχής του άρθρου εφόσον ο συγγραφέας είναι γνωστός και αξιόπιστος κριτής για το περιοδικό. Ο κριτής πρέπει να διαβάσει προσεκτικά όλο το άρθρο και να ανασκοπήσει τη σχετική βιβλιογραφία. Στη συνέχεια πρέπει να απαντήσει στις ακόλουθες ερωτήσεις: 1) Τίτλος: Είναι ο τίτλος πλήρης, αντικειμενικός και κατατοπιστικός; Ανταποκρίνεται με σαφήνεια στο περιεχόμενο ή/και τα συμπεράσματα του κειμένου; 2) Περίληψη: Η περίληψη αποτελεί ίσως το σημαντικότερο κομμάτι ενός άρθρου δεδομένου ότι πολλοί αναγνώστες θα διαβάσουν μόνο αυτήν και όχι όλο το κείμενο. Η περίληψη πρέπει να περιγράφει σύντομα και με ακρίβεια το σκεπτικό της μελέτης, τον πληθυσμό, τις μεθόδους, τα αποτελέσματα, τους περιορισμούς και τα συμπεράσματα. Αν πρόκειται για μελέτη φαρμάκου πρέπει να δίνεται έμφαση όχι μόνο στην αποτελεσματικότητα αλλά και στην ασφάλεια.

3) Εισαγωγή: Πρέπει με συντομία να περιγράφει την υπάρχουσα γνώση και την ανάγκη να γίνει η παρούσα μελέτη. Ο σκοπός της μελέτης πρέπει να διατυπώνεται με σαφήνεια.

4) Ασθενείς και μέθοδοι: Πρέπει με ακρίβεια να περιγράφεται ο πληθυσμός της μελέτης, η διαδικασία επιλογής του, καθώς και οι εργαστηριακές εξετάσεις που έγιναν. Έχει άδεια η μελέτη από το επιστημονικό συμβούλιο του ιδρύματος; Έδωσαν οι ασθενείς τη γραπτή τους συγκατάθεση για τη συμμετοχή στη μελέτη; Είναι η στατιστική ανάλυση που ακολουθήθηκε σωστή; Έγιναν υπολογισμοί για το αριθμητικό μέγεθος του δείγματος που απαιτείται; Αν πρόκειται για παρεμβατική μελέτη είναι καταχωρημένη σε κάποια βάση δεδομένων (π.χ. clinicaltrials.gov); 5) Αποτελέσματα: Είναι σωστή η παρουσίαση των αποτελεσμάτων; Υπάρχουν παραστατικοί πίνακες και γραφήματα; Υπάρχει σημαντική αλληλεπικάλυψη μεταξύ κειμένου και πινάκων ή γραφημάτων; 6) Συζήτηση: Είναι η συζήτηση των αποτελεσμάτων πλήρης και ολόπλευρη; Χρησιμοποιείται όλη η διαθέσιμη και σύγχρονη βιβλιογραφία για αυτό το σκοπό; Αναγνωρίζονται οι περιορισμοί της μελέτης; Προτείνονται ιδέες για μελλοντική έρευνα; Προτείνονται εναλλα-

146

κτικοί τρόποι ερμηνείας των αποτελεσμάτων; Είναι ισορροπημένη η συζήτηση ή υπερτονίζει τη σημασία των αποτελεσμάτων; 7) Συμπεράσματα: Δικαιολογούνται τα συμπεράσματα από τα αποτελέσματα και τη συζήτηση; 8) Βιβλιογραφίες: Συμφωνούν με το στυλ του περιοδικού; Είναι οι πλέον πρόσφατες πάνω στο θέμα; 9) Πίνακες και γραφήματα: Είναι σαφή και κατανοητά; Δίνονται οι κατάλληλοι τίτλοι και επεξηγήσεις; 10) Γενικά: Είναι σωστή η χρήση της γλώσσας (αγγλικής); Γίνεται επεξήγηση των συντομογραφιών όταν εμφανίζονται για πρώτη φορά στο κείμενο; Υπάρχει υποψία ότι το κείμενο έχει γραφεί όχι από τους συγγραφείς αλλά από επαγγελματίες που αναλαμβάνουν τη συγγραφή άρθρων συνήθως για λογαριασμό κάποιας εταιρείας (ghost writing); Συνήθως ο κριτής καλείται να γράψει και μία ξεχωριστή παράγραφο που απευθύνεται μόνο στους εκδότες του περιοδικού και δεν κοινοποιείται ποτέ στους συγγραφείς. Εκεί ο κριτής αισθάνεται πιο ελεύθερος να πει τη γνώμη του για το άρθρο. Ωστόσο, η εμπιστευτική γνώμη που θα διατυπώσει πρέπει να συμφωνεί με αυτή που διατυπώνεται και στα σχόλια προς τους συγγραφείς. Παρακάτω δίνεται ένα παράδειγμα κρίσης για ένα άρθρο: MS#:

First author:

MS title: Reviewer:

E. N. Liberopoulos

Date:

28 MAR 2007

Reviewer’s Overall Recommendation: (double click box and select Default value > Checked) Accept (after minor editorial changes)

X Consider for acceptance after minor

revision Reconsider after major revision

Reject outright

Comments for the Editors This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in ‘real’ clinical practice. Some issues (please see

147

comments for the Authors) should be addressed by the authors before accepting the manuscript for publication.

Comments for the Authors Overall/General Comments: This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in ‘real’ clinical practice.

Major Comments 1. Authors state in the Abstract that one of the secondary endpoints was changes in 10-year cardiovascular risk using the PROCAM score. However, I could not find any analysis on this endpoint in the main text.

2. Abstract/Results: Authors state that ‘flushing occurred in 132 (out of 1053) patients (40.1%)’: this is certainly not 40.1%! In the main text (page 8; line 1 of the 3rd paragraph) it is stated that ‘flushing was reported by 40.1% of patients’. Therefore, it seems that the number ‘132’ in the Abstract is incorrect.

3. Changes in LDL cholesterol should also be reported in the Abstract.

4. Page 4; last paragraph: Authors state that prolonged-release nicotinic acid was administered once daily at bedtime. However, 2 lines below they write that this medication was given at ‘2times daily dosages of 500 mg from Weeks 4 to 7’. Was prolonged-release nicotinic acid administered once or twice daily?

5. Page 5; 1st paragraph: Authors state that ‘Less than one-third of the patients received aspirin for flush prophylaxis’: At what dose and when was aspirin administered to these patients? How were patients selected to be given aspirin? Was there any difference in flushing incidence between those who took aspirin and those who did not? Provided that the study population consisted of high cardiovascular risk individuals, it is rather surprising that less than one-third of patients were receiving aspirin.

6. Page 6; line 3 of the 2nd paragraph: What exactly do the authors mean by saying ‘at baseline’: is it before prolonged-release nicotinic acid initiation (but already on statin treatment) or even before statin initiation?

7. Page 6; Medical ethics: I am quite surprised by the author statement that ‘This was an observational, non-interventional study, which required neither approval by local institutional review boards nor written informed consent by patients’. Nowadays local institutional ethic 148

approval and patient informed consent are required for prospective studies, even for observational ones.

Minor Comments 1. Abbreviations should be defined when first used within the text (AIM-HIGH, HPS2, NSAIDs, HbA1C, NAUTILUS) as well as in figures and the footnotes of tables (LDL, HDL).

2. Authors should provide some details on the ongoing studies they refer to in the Introduction (AIM-HIGH and HPS2). ΙΙ. ΠΩΣ ΑΠΑΝΤΑΜΕ ΣΤΑ ΣΧΟΛΙΑ ΤΩΝ ΚΡΙΤΩΝ Η απάντηση στα σχόλια των κριτών του άρθρου μας είναι καθοριστικής σημασίας για το αν αυτό θα γίνει ή όχι αποδεκτό. Επομένως οι απαντήσεις πρέπει να δίνονται με εξαιρετική προσοχή. Ορισμένες χρήσιμες αρχές είναι οι παρακάτω: 1. Ποτέ δεν πρέπει να θεωρείται δεδομένη η αποδοχή της εργασίας όσο και ευνοϊκές να είναι οι κρίσεις αν δεν απαντήσουμε σωστά σε όλα τα ερωτήματα που τέθηκαν.

2. Όλα τα ερωτήματα πρέπει να απαντηθούν. Στις περισσότερες περιπτώσεις πρέπει να συμμορφωνόμαστε με τις παρατηρήσεις των κριτών. Μόνες εξαιρέσεις είναι όταν εμφανώς οι κριτές κάνουν λάθος ή όταν οι γνώμες των κριτών διίστανται πάνω σε ένα συγκεκριμένο θέμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχουμε το δικαίωμα της αιτιολογημένης διαφωνίας ή αδυναμίας απάντησης στις προτάσεις των κριτών.

3. Όλες οι αλλαγές που κάναμε μέσα στο κείμενο πρέπει να είναι υπογραμμισμένες. Παρακάτω φαίνεται ένα παράδειγμα: HF patients than in controls, suggesting a role of adhesion molecules in this setting. This may significantly contribute to the structural deterioration seen in HF, which may be the basis of reduced cardiac function [48].

Statins may decrease the production of TNFa, IL-1, and IL-6 from macrophages and may also inhibit monocyte endothelial cell interactions in the failing myocardium [49-52].

Moreover, statins reduce CRP concentration, which is increased and associated with poorer prognosis in HF patients [49]. Indeed, a significant (p<0.002) reduction in CRP levels following atorvastatin administration in HF patients was noticed in one study [49]. However it is not clear whether CRP is merely a marker of inflammation with no particular role in the development of cardiac disease or directly modulates the disease process [49].

149

4. Όλες οι απαντήσεις πρέπει να δίνονται μέσα σε μία προσεγμένη και εξαιρετικά ευγενική απαντητική αποστολή όπου τα σχόλια των κριτών θα απαντώνται ένα προς ένα και με παραπομπές μέσα στο κείμενο. Ακολουθεί ένα παράδειγμα: To the Editorial Office of the …

Dear Editor-in-Chief, Please find attached our manuscript entitled “…” revised according to the reviewers’ comments. All changes are highlighted in yellow in the revised text. At this point we would like to thank the reviewers for their constructive comments.

Specifically: Comments and replies: Reviewer #1: Comment 1: My only major concern is the standard population used in the analysis. The authors used the Greek population in 1961. Using this population, however, limits considerably the comparability of their results with studies conducted in other countries.

Therefore, I strongly recommend that they repeat their figures using the European standard population. I imagine that the changes will not be major, but still it will increase the value of the paper to other researchers.

Reply 1: We recalculated all mortality and hospitalization rates using the European standard population. There were slight changes in the joinpoint models, especially in the earlier years, but the overall pattern and the resulting conclusions remain unchanged (page 7; line 3. All numbers, figures and tables have been changed accordingly).

Comment 2: Title: The paper does not cover cause-specific mortality but CVD and total mortality. I recommend changing the title to 'Diverging trend in CVD mortality and morbidity in a low risk population, Greece 1956-2005'. Including the country and period in the title provides valuable information.

150

Reply 2: We have changed the title (page 1; lines 3-7). ….

We do hope that the revised manuscript now meets your requirements.

Yours sincerely, 5. Χρειάζεται προσοχή γιατί ορισμένες φορές αυτή η απαντητική αποστολή δεν φτάνει ποτέ στα χέρια των κριτών. Αντίθετα, οι κριτές λαμβάνουν το αναθεωρημένο κείμενο και καλούνται μόνοι τους να δουν αν έχουν απαντηθεί τα ερωτήματά τους. Έτσι, δεν έχουμε τη ευκαιρία σε αυτές τις περιπτώσεις της αιτιολογημένης διαφωνίας ή αδυναμίας και τα πράγματα γίνονται ακόμη πιο δύσκολα. Για αυτό το λόγο είναι σημαντικό μέσα στο κείμενο να υπάρχει πάντα κάποια απάντηση στα ζητήματα που έχουν εγείρει οι κριτές.

6. Τέλος, καλό είναι να λαμβάνουμε υπόψη τις παρατηρήσεις των κριτών ακόμη και αν εξαρχής απορρίφθηκε το άρθρο μας για δύο λόγους: α) ο κριτής πολύ πιθανό έχει δίκιο στα σχόλιά του και β) είναι πιθανό να πέσουμε πάλι στον ίδιο κριτή στο επόμενο περιοδικό που θα στείλουμε το άρθρο και ο οποίος δεν θα εκτιμήσει ιδιαίτερα το γεγονός ότι δεν λάβαμε υπόψη τις παρατηρήσεις του.

REFEREE COMMENTS ¾Απαντάμε σε ΟΛΑ τα σχόλια των κριτών ακόμη και αν το άρθρο απορρίφθηκε ¾Προσπαθούμε να συμμορφωθούμε με ό,τι προτείνουν οι κριτές. Ωστόσο, έχουμε το δικαίωμα αιτιολογημένης διαφωνίας ¾Προσοχή γιατί μερικές φορές οι κριτές δεν παίρνουν την απαντητική επιστολή μας

151

Διατροφή και υπέρταση ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗ ΜΕΡΟΠΗ Λέκτορας Κλινικής Διατροφής Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Η τροποποίηση του τρόπου ζωής για την πρόληψη και αντιμετώπιση της υπέρτασης αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι των παρεμβάσεων και αναγνωρίζεται από τους περισσότερους επιστημονικούς φορείς. Στον Πίνακα αναφέρονται επιγραμματικά οι οδηγίες αλλαγής του τρόπου ζωής που συνεισφέρουν στην αντιμετώπιση της υπέρτασης (1-3) . Η μείωση του σωματικού βάρους στο εύρος του δείκτη μάζας σώματος που αναφέρεται ως φυσιολογικός είναι κοινός στόχος αντιμετώπισης πολλών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης και της υπέρτασης. Ένα λογικό χρονοδιάγραμμα για την απώλεια βάρους είναι απώλεια του 10% του σωματικού βάρους σε διάστημα 6 μηνών. Αυτό για τα υπέρβαρα άτομα (ΔΜΣ 25 35 kg/m2) μεταφράζεται ως μείωση των ημερήσιων θερμίδων κατά 300-500 θερμίδες / ημέρα. Άτομα με σοβαρότερα προβλήματα παχυσαρκίας (ΔΜΣ> 35 kg/m2,) θα χρειαστούν μεγαλύτερο ενεργειακό έλλειμμα της τάξης των 500-1000 θερμίδων / ημέρα (4). Για άτομα τα οποία δεν είναι ικανά να επιτύχουν σημαντική απώλεια βάρους, η πρόληψη της περαιτέρω πρόσληψης βάρους αποτελεί εξίσου σημαντικό στόχο, ενώ σε άτομα με σοβαρό πρόβλημα υπέρβαρου τα οποία μόνο με διαιτητική παρέμβαση δεν επιτυγχάνουν απώλεια βάρους, η θεραπευτική ομάδα πρέπει να προσθέσει οργανωμένο πρόγραμμα άσκησης ή ακόμη και φαρμακοθεραπεία για την επίτευξη της απώλειας. Η συστηματική σωματική δραστηριότητα έχει αποδειχτεί ότι πέραν του οφέλους στο σωματικό βάρος αποτελεί ανεξάρτητο στόχο με θεραπευτικό αποτέλεσμα έναντι της υπέρτασης. Για άτομα τα οποία είναι υπερτασικά η εφαρμογή συστηματικής άσκησης ως συμπληρωματική θεραπεία βελτιώνει τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) και μειώνει τις δόσεις της φαρμακευτικής θεραπείας και τα δυσμενή επεισόδια (5). Όσον αφορά στην επίδραση της διατροφής στην αντιμετώπιση της υπέρτασης αυτή έχει διερευνηθεί κυρίως σε τρία επίπεδα, αυτό των θρεπτικών συστατικών, των ομάδων τροφίμων και των διατροφικών προτύπων. Σε επίπεδο θρεπτικών συστατικών η επίδραση της πρόσληψης νατρίου είναι η πλέον καλά τεκμηριωμένη. Μέτα-αναλύσεις κλινικών μελετών παρέμβασης με στόχο τη μείωση της πρόσληψης νατρίου και κατ’ επέκταση και άλατος παρέχουν ισχυρές ενδείξεις για τη θετική συσχέτιση της μείωσης του άλατος με τη μείωση της ΑΠ,

153

ιδιαίτερα όταν οι παρεμβάσεις διαρκούν τουλάχιστον 4 εβδομάδες (6). Πολύ πρόσφατα δημοσιεύτηκε μία μελέτη (7) σύμφωνα με την οποία ημερήσια μείωση της πρόσληψης άλατος κατά 3 γρ. (1200 mg νατρίου) υπολογίζεται πως μπορεί να μειώσει τον ετήσιο αριθμό νέων περιπτώσεων στεφανιαίας νόσου κατά 60.000-120.000, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 32.000-66.000 και εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 54.000-99.000 και να μειώσει τον αριθμό θανάτων ετησίως από κάθε αιτία κατά 44.000-92.000. Οι συγγραφείς της μελέτης αυτής υπογραμμίζουν επίσης πως τα καρδιαγγειακά οφέλη της μείωσης άλατος είναι αντίστοιχα αυτών της μείωσης καπνίσματος, παχυσαρκίας και των επιπέδων χοληστερόλης στον ορό. Σε υπερτασικούς η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη νατρίου κυμαίνεται στα 15002300 mg. Μία πρόσληψη της τάξης των 2300 mg νατρίου ημερησίως (~6 g αλάτι ημερησίως) επιτυγχάνεται με δραστική μείωση του προστιθέμενου στο φαγητό αλατιού, αποφυγή των ιδιαίτερα αλατισμένων τροφίμων (παστά, αλλαντικά, τουρσί), μείωση των επεξεργασμένων τροφίμων και προτίμηση των φυσικών (π.χ. φρέσκα λαχανικά και όχι κατεψυγμένα ή επεξεργασμένα) και αποφυγή των τροφίμων με πολλά συντηρητικά όπως είναι οι έτοιμες σάλτσες. Εκτός από αυτή τη σύσταση υπάρχουν ακόμη πέντε διαβαθμίσεις για την ημερήσια πρόσληψη αλατιού, οι οποίες χρησιμοποιούνται κατά περίσταση εάν μαζί με την υπέρταση συνυπάρχουν ανεπάρκειες οργάνων, οίδημα ή κάποιο αγγειακό επεισόδιο και επιβάλλουν πολύ πιο αυστηρούς διαιτητικούς περιορισμούς. Το νάτριο δρα σε συνδυασμό με άλλα μέταλλα επηρεάζοντας τη ρύθμιση της ΑΠ και από πληθυσμιακές κυρίως μελέτες έχει προκύψει ότι η πρόσληψη καλίου, μαγνησίου και ασβεστίου, κυρίως μέσα από τρόφιμα και όχι από συμπληρώματα διατροφής (8) σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα (αν και η σχέση είναι γενικά ασθενής) με την υπέρταση. Σε επίπεδο διατροφικών προτύπων δύο είναι κυρίως τα πρότυπα που έχουν εφαρμοστεί σε κλινικές μελέτες παρέμβασης και αφορούν τη δίαιτα DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) και τη μεσογειακού τύπου δίαιτα Το διατροφικό πρότυπο DASH που είναι πλούσιο σε φρούτα, λαχανικά, χαμηλά σε λίπος γαλακτοκομικά προϊόντα και φτωχό σε κορεσμένο λίπος και ολικό λίπος, έχει καταδειχτεί ότι μειώνει σημαντικά την ΑΠ τόσο σε υπερτασικά άτομα όσο και φυσιολογικά (9-11). Η σύσταση της δίαιτας αυτής είναι 27% των θερμίδων από λίπος συνολικά, 6% από κορεσμένα λιπαρά οξέα, 18% των θερμίδων από πρωτεΐνη και 55% από υδατάνθρακες, 150 mg χοληστερόλης και περιλαμβάνει δύο επίπεδα πρόσληψης νατρίου - 2400 mg ή 1500 mg. Το πρότυπο αυτό είναι επιπλέον πλούσιο σε κάλιο (~4700 mg) ασβέστιο (~1250 mg), μαγνήσιο και διαιτητικές ίνες (~30 γρ.). Αντίστοιχα, παρέμβαση με μεσογειακού τύπου δίαιτες έχουν μειώσει σημαντικά την ΑΠ σε άτομα με μεταβολικό σύνδρο-

154

μο (12), σε διαβητικούς τύπου 2 και σε άτομα με τουλάχιστον 3 παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου (13). Τέλος, σχετικά με την πρόσληψη αλκοόλ από υπερτασικά άτομα οι Ευρωπαϊκές συστάσεις για τη θεραπεία της υπέρτασης (1) αναφέρουν ξεκάθαρα πως οι υπερτασικοί άνδρες που συνηθίζουν να πίνουν αλκοόλ πρέπει να το περιορίσουν σε έως 20-30 γρ.αιθανόλης/ ημέρα (1020 γρ. για τις γυναίκες) και πρέπει να ενημερωθούν πως διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε περίπτωση περιστασιακής αυξημένης κατανάλωσης.

Πίνακας Συστάσεις τροποποίησης του τρόπου ζωής για την πρόληψη και θεραπεία της υπέρτασης.

9 Διακοπή του καπνίσματος.

9 Επίτευξη και διατήρηση υγιούς σωματικού βάρους (ΔΜΣ<25 kg/m2).

9 Αύξηση της σωματικής δραστηριότητας (30-60 λεπτά, ≥4 φορές/ εβδομάδα).

9 Περιορισμός της κατανάλωσης αλκοόλ (<30 γρ./ ημέρα για τους άνδρες και <15 γρ./ ημέρα για τις γυναίκες).

9 Μείωση της πρόσληψης άλατος (<6 γρ./ ημέρα). Πρόσληψη νατρίου <2300 mg/ ημέρα.

9 Μείωση του κορεσμένου και συνολικού λίπους της δίαιτας.

9 Αύξηση της πρόσληψης φρούτων και λαχανικών.

9 Κατανάλωση τουλάχιστον 1 φορά/ εβδομάδα λιπαρό ψάρι.

9 Κατανάλωση άπαχων ή ημίπαχων γαλακτοκομικών προϊόντων.

155

Βιβλιογραφία.

1. Mancia G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007 Jun;25(6):1105-87.

2. Khan NA et al. The 2009 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: Part 2--therapy. Can J Cardiol. 200925(5):287-98.

3. Appel LJ, et al. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2006 Feb;47(2):296-308.

4. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults-The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 1998;6 Suppl 2:51S-209S. 5. Kokkinos PF, Giannelou A, Manolis A, Pittaras A. Physical activity in the prevention and management of high blood pressure. Hellenic J Cardiol 2009;50(1):52-9.

6. Mohan S, Campbell NR. Salt and high blood pressure. Clin Sci (Lond). 2009;117(1):1-11.

7. Bibbins-Domingo K, et al. Projected effect of dietary salt reductions on future cardiovascular disease. N Engl J Med. 201;362(7):590-9.

8. Beyer FR, Dickinson HO, Nicolson DJ, Ford GA, Mason J. Combined calcium, magnesium and potassium supplementation for the management of primary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3.

9. Sacks FM, et al. Rationale and design of the Dietary Approaches to Stop Hypertension trial (DASH). A multicenter controlled-feeding study of dietary patterns to lower blood pressure. Ann Epidemiol 1995;5:108-18.

10. Moore TJ, Conlin PR, Ard J, Svetkey LP. DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) diet is effective treatment for stage 1 isolated systolic hypertension. Hypertension 2001;38:155-8.

11. Obarzanek E, et al. Effects on blood lipids of a blood pressure-lowering diet: the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) Trial. Am J Clin Nutr 2001;74:80-9.

12. Esposito K, et al. Effect of a mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. JAMA. 2004;292(12):1440-6.

13. Estruch R, et al.; PREDIMED Study Investigators. Effects of a Mediterranean-style diet on cardiovascular risk factors: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;145(1):1-11.

156

Θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ Α. ΑΝΔΡΕΑΔΗΣ Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος ΓΝΑ «Ο Ευαγγελισμός» Η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης αποβλέπει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) η οποία με τη σειρά της μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το ποσοστό επιτυχούς ρύθμισης της ΑΠ παγκοσμίως δεν υπερβαίνει το 30% και σε ασθενείς με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο, διαβητικούς και νεφροπαθείς, απαιτείται συχνά συνδυασμός αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Έναρξη φαρμακευτικής αγωγής προτείνεται όταν η εφαρμογή των υγιεινοδιαιτητικών μέσων αποτύχει στην επίτευξη του στόχου. Στα μέσα αυτά περιλαμβάνονται δίαιτες πλούσιες σε φρούτα και λαχανικά, άπαχα γαλακτοκομικά με χαμηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, τροφές με περιορισμένη ποσότητα άλατος, μειωμένη κατανάλωση οινοπνευματωδών ποτών (2-3 την ημέρα για τους άνδρες και 1-2 για τις γυναίκες) καθώς και συστηματική σωματική άσκηση. Στα μη φαρμακευτικά μέσα ανήκει και η διακοπή του καπνίσματος καθώς και η ελάττωση του σωματικού βάρους στους υπέρβαρους και παχύσαρκους υπερτασικούς. Έναρξη φαρμακευτικής αγωγής Έναρξη φαρμακευτικής αγωγής μπορεί να καθυστερήσει για ένα ή δύο μήνες μόνο σε υπερτασικούς σταδίου 1, δηλαδή σε άτομα με συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) 140-159 mmHg ή διαστολική (ΔΑΠ) 90-99 mmHg και με μικρό ή μέσο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Σε όλες τις άλλες περιπτώσεις η έναρξη της θεραπείας γίνεται άμεσα. Σε άτομα με οριακή αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ 130-139 ή ΔΑΠ 85-89 mmHg), όταν δεν συνυπάρχει σακχαρώδης διαβήτης ή καρδιαγγειακή νόσος, δεν απαιτείται φαρμακευτική αγωγή, ενώ αντίθετα, αυτή κρίνεται σκόπιμη στους διαβητικούς με υποκλινική βλάβη στα όργανα στόχους, ιδιαίτερα με μικροαλβουμινουρία ή λευκωματουρία. Γενικά, η έναρξη φαρμακοθεραπείας πρέπει να είναι έγκαιρη πριν εμφανιστούν βλάβες στα όργανα στόχους ή πριν αυτές γίνουν μη αναστρέψιμες και κυρίως πριν εκδηλωθεί καρδιαγγειακή νόσος γιατί στις περιπτώσεις αυτές ακόμη και η εντατικοποιημένη φαρμακευτική παρέμβαση, ενώ μειώνει την ΑΠ, δεν μπορεί να ελαττώσει τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο.

157

Στόχοι της θεραπείας Γενικά σε όλα τα υπερτασικά άτομα η πίεση-στόχος είναι <140/90 mmHg. Σε άτομα με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως είναι υπερτασικοί σταδίου 3 (ΣΑΠ≥180 ή/και ΔΑΠ ≥110 mmHg), με τρεις επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου, μεταβολικό σύνδρομο, ασυμπτωματική βλάβη στα όργανα-στόχους ή καρδιαγγειακή ή νεφρική νόσο, η πίεση στόχος είναι <130/80 mmHg. Στις αναθεωρημένες, όμως, κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης η σύσταση αυτή αμφισβητείται, αφού τα οφέλη από τη μείωση της ΑΠ σε τέτοια επίπεδα δεν υποστηρίζονται από τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών

1, 2

. Μάλιστα σε

ασθενείς με προχωρημένη αθηρωματική νόσο η μεγάλη μείωση της ΔΑΠ είχε δυσμενή αποτελέσματα λόγω του φαινομένου της καμπύλης J, δηλαδή η περαιτέρω μείωση της ΔΑΠ είχε σα συνέπεια την αύξηση της επίπτωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Με βάση, λοιπόν, τα υπάρχοντα δεδομένα η μείωση της ΣΑΠ/ΔΑΠ σε όλους τους υπερτασικούς πρέπει να κυμαίνεται σε επίπεδα 130-139/80-85 mmHg. Επιλογή αντιϋπερτασικών φαρμάκων Από μεγάλης κλίμακας μεταναλύσεις προκύπτει ότι οι κύριες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων, δηλαδή τα διουρητικά, οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ), οι ανταγωνιστές ασβεστίου, οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης και οι β-αποκλειστές δεν διαφέρουν σημαντικά αναφορικά με την ικανότητά τους να μειώνουν την πίεση. Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα, ότι οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την ικανότητά τους να προστατεύουν τον υπερτασικό και να μειώνουν τον ολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή τον κίνδυνο έναντι ειδικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων, όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και το έμφραγμα μυοκαρδίου, πέρα από το όφελος που προκαλεί η μείωση της ΑΠ. Επειδή, όμως, τα αποτελέσματα αυτά είναι αμφισβητήσιμα όλες οι προαναφερθείσες κατηγορίες φαρμάκων μπορούν να θεωρηθούν κατάλληλες για την έναρξη και συνέχιση της αντιϋπερτασικής αγωγής. Επιφυλάξεις υπάρχουν για τους βαποκλειστές τους οποίους οι Βρετανικές Κατευθυντήριες Οδηγίες για την υπέρταση δεν θεωρούν πρώτης επιλογής φάρμακα επειδή δεν προστατεύουν τους υπερτασικούς, ισάξια με τις άλλες κατηγορίες, από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Την τελευταία διετία στην κλινική πράξη είναι διαθέσιμη μία νέα κατηγορία αντιϋπερτασικού φαρμάκου που αναστέλλει τη δράση των υποδοχέων της ρενίνης. Η κατηγορία αυτή μειώνει την ΑΠ είτε ως μονοθεραπεία είτε ως συνδυασμένη αγωγή με διουρητικό, ανταγωνιστή ασβεστίου, α-ΜΕΑ και ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Το φάρμακο φαίνεται ότι μειώνει όχι μόνο την ΑΠ

158

αλλά και προστατεύει τα όργανα στόχους. Σε εξέλιξη βρίσκεται σειρά μελετών που εξετάζουν την επίδρασή του στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Συνδυασμένη θεραπεία Για να επιτευχθεί άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στην πλειονότητα των υπερτασικών απαιτείται συνδυασμός δύο τουλάχιστον φαρμάκων. Κατά κανόνα η έναρξη θεραπείας γίνεται με ένα φάρμακο σε μικρή δόση στο οποίο προστίθεται άλλης κατηγορίας φάρμακο. Αφαίρεση του αρχικού φαρμάκου συνιστάται όταν εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες ή το αντιυπερτασικό του αποτέλεσμα είναι μηδαμινό. Σε ασθενείς με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο, στους οποίους απαιτείται έγκαιρη ρύθμιση της πίεσης, έναρξη θεραπείας με συνδυασμό φαρμάκων μπορεί να γίνει όταν η πίεση είναι >150/90 mmHg. Σταθεροί συνδυασμοί δύο φαρμάκων απλουστεύουν το δοσολογικό σχήμα και βελτιώνουν τη μακροχρόνια συνεργασιμότητα. Οι διπλοί συνδυασμοί, που θεωρούνται αποτελεσματικοί και συνιστώνται από τις κατευθυντήριες οδηγίες, είναι θειαζιδικό διουρητικό με α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης και ανταγωνιστή ασβεστίου με α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Ο συνδυασμός ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης και ανταγωνιστή ασβεστίου φαίνεται περισσότερο αποτελεσματικός. Ο συνδυασμός β-αποκλειστή με διουρητικό πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο ή με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, εκτός αν υπάρχει απόλυτη ένδειξη. Ο συνδυασμός α-ΜΕΑ και ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτασίνης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται γιατί δεν ενισχύει το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα και αυξάνει τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ποσοστό περί το 15-20% που απαιτείται τριπλός συνδυασμός φαρμάκων για τη ρύθμιση της πίεσης συνιστάται ένα φάρμακο του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, ένας ανταγωνιστής ασβεστίου και ένα διουρητικό σε συνήθη ή πλήρη δοσολογία. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε ηλικιωμένους Η αντιϋπερτασική αγωγή στους ηλικιωμένους είναι εξαιρετικά ωφέλιμη και το αναλογικό όφελος σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών δεν υπολείπεται από εκείνο των νεότερων ασθενών. Επομένως, η επιλογή των χρησιμοποιουμένων φαρμάκων δεν θα πρέπει να γίνεται με γνώμονα την ηλικία. Με βάση τα παραπάνω θεραπεία σε ηλικιωμένους μπορεί να γίνει με θειαζιδικό διουρητικό, β-αποκλειστή, α-ΜΕΑ, ανταγωνιστή ασβεστίου ή ανταγωνιστή υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Έναρξη αγωγής πρέπει να γίνεται όταν η ΣΑΠ είναι >140 mmHg, στοχεύοντας σε επίπεδα πίεσης <140 mmHg, αρχίζοντας με μονοθεραπεία και προσθέτοντας ένα δεύτερο φάρμακο, αν χρειαστεί, σε μικρές δόσεις με παρακολούθηση της πίεσης και σε 159

όρθια θέση για την αποφυγή ορθοστατικής υπότασης. Στη μελέτη HYVET, η οποία έγινε σε άτομα ηλικίας άνω των 80 ετών, αποδείχθηκε ότι η μείωση της υψηλής ΑΠ είχε ιδιαίτερα οφέλη στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου και της θνησιμότητας 3. Αντιϋπερτασική θεραπεία σε διαβητικούς Στους διαβητικούς ασθενείς έναρξη αγωγής θα πρέπει να γίνεται όταν η ΑΠ ≥140/90 mmHg. Όταν η πίεση είναι σε οριακά επίπεδα (130-139 ή/και 85-89 mmHg) η έναρξη φαρμακευτικής αγωγής έδειξε ότι μπορεί να προκαλέσει υποστροφή της μικροαλβουμινουρίας. Σε διαβητικούς ο στόχος της θεραπείας είναι <130/80 mmHg. Επειδή όμως η επίτευξή του στην πλειονότητα των υπερτασικών είναι δύσκολη και το όφελος δεν υποστηρίζεται ισχυρά από μελέτες έκβασης επιδιώκεται η μείωση της πίεσης χωρίς να υποδεικνύεται ιδιαίτερα η επίτευξη του συγκεκριμένου στόχου. Μεταναλύσεις έδειξαν ότι όλες οι κύριες κατηγορίες φαρμάκων προστατεύουν έναντι των καρδιαγγειακών επιπλοκών, προφανώς λόγω της ευεργετικής επίδρασης που ασκεί αυτή καθαυτή η μείωση της ΑΠ. Κατά συνέπεια όλες οι κατηγορίες φαρμάκων συνιστώνται για θεραπεία. Επειδή στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζεται συνδυασμένη αγωγή, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια, πρέπει να χορηγείται μεταξύ των άλλων ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης γιατί η κατηγορία αυτή καθυστερεί την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Επίσης, στους υπερτασικούς διαβητικούς η αυστηρή ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος (HbA1c όχι μεγαλύτερη από 6.5%) είναι ιδιαίτερα ωφέλιμη ως προς τις μικροαγγειακές επιπλοκές. Μάλιστα, η αποτελεσματική ρύθμιση της πίεσης και της γλυκόζης του αίματος αυξάνει τη νεφροπροστασία. Η μείωση της υπεργλυκαιμίας πρέπει να γίνεται σταδιακά και με συχνή μέτρηση της γλυκόζης του αίματος λόγω του κινδύνου υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Οι μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη στα διάφορα όργανα επηρεάζονται διαφορετικά από την αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία είναι ιδιαίτερη προστατευτική στις νεφρικές και λιγότερο στις οφθαλμικές και νευρικές επιπλοκές. Θεραπεία των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου Παράλληλα με την υπέρταση πρέπει να αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά και οι άλλοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Θεραπεία με στατίνη σε υπερτασικούς συνιστάται όταν ο υπολογιζόμενος δεκαετής καρδιαγγειακός κίνδυνος είναι μεγαλύτερος από 20% ή όταν αυτός είναι περί τα 15% και συνυπάρχει αύξηση της CRP 4. Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, ιδιαίτερα με ασπιρίνη σε μικρή δόση, θα πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγ160

γειακή νόσο και σε άτομα χωρίς νόσο αλλά με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ή μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι ασθενείς που βρίσκονται σε αγωγή με ασπιρίνη έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας από το πεπτικό.

161

Βιβλιογραφία 1. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-2158.

2. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized control trial. Lancet 2007;370:829-840.

3. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE. et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-1898.

4.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA. et al. The JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.

162

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ « ȀȇǿȈǾ»

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ: ǹȞIJȚȝİIJȦʌȓȗİIJĮȚ İȞȚĮȓĮ?

•ȆȚșĮȞȩ ȈİȞȐȡȚȠ •ǹıșİȞȒȢ ȝİIJȡȐ ǹȆ : 180/100mmHg ȀȚȞȘIJȠʌȠȚİȓIJĮȚ Ƞ ȠȚțȠȖİȞİȚĮțȩȢ ȝȘȤĮȞȚıȝȩȢ •ȆĮȞȚțȩȢ țĮȚ ıʌȠȣįȒ ȞĮ ȟİțȚȞȒıȠȣȞ ȩȜȠȚ ȝĮȗȓ ȖȚĮ IJȠ İijȘȝİȡİȪȠȞ ȞȠıȠțȠȝİȓȠ.

•ȂİIJȐ Įʌȩ ĮȖȫȞĮ IJĮȤȪIJȘIJĮȢ, ĮijȠȪ ʌİȡȐıȠȣȞ ȩȜĮ IJĮ țȩțțȚȞĮ ijĮȞȐȡȚĮ, ĮȞȑȕȠȣȞ ıİ ȩȜĮ IJĮ ʌİȗȠįȡȩȝȚĮ, ıIJĮșȝİȪıȠȣȞ țĮȚ țȜİȓıȠȣȞ IJȘȞ İȓıȠįȠ IJȠȣ ȞȠıȠțȠȝİȓȠȣ……

ǹ.ȆǿȉȉǹȇǹȈ ȀĮȡįȚȠȜȩȖȠȢ ȆȡȩİįȡȠȢ ǼȜȜ. ǼIJĮȚȡ. ȊʌȑȡIJĮıȘȢ & ȀĮȡįȚĮȖ/țȒȢ ȆȡȠıIJĮıȓĮȢ Hypertension Specialist ESH ȊʌİȡIJĮıȚțȩ ȚĮIJȡİȓȠ ǹıțȜȘʌȚİȓȠ ǺȠȪȜĮȢ ȊʌİȡIJĮıȚțȩ & ȊʌİȡȘȤȠțĮȡįȚȠȖȡĮijȚțȩ IJȝȒȝĮ ȃȂȊǹ ǿȀǹ

•ǹȆ: 220/110mmHg

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

İʌȓȓʌIJȦıȘ İʌ ʌIJȦıȘ--ıȘȝĮıȓ ıȘȝĮıȓĮ ǿ

ǵȜȠ țĮȚ ıʌĮȞȚȫIJİȡȘ ȝİIJȐ IJȘ įȚĮįİįȠȝȑȞȘ ȤȡȒıȘ ijĮȡȝȐțȦȞ (1(1-2%).

ȈȣȞȒșȦȢ ıİ ȤȡȩȞȚĮ Ǿȉȃ, ĮȜȜȐ țĮȚ ıİ ʌȡȩıijĮIJĮ įȚĮȖȞȦıșİȓıĮ Ȓ ȝȚțȡȒȢ įȚȐȡțİȚĮȢ, įȚȐȡțİȚĮȢ, ȩʌȠȣ ȠȚ ȠȟİȓİȢ ĮȣȟȒıİȚȢ ʌȡȠțĮȜȠȪȞ ȝİȖĮȜȪIJİȡİȢ ȕȜȐȕİȢ ȠȡȖȐȞȦȞ.

ȀĮșȠȡȚıIJȚțȩ țȣȡȓȦȢ IJȠ İʌȓʌİįȠ IJȘȢ ǹȆ, ʌĮȡȐ Ș ĮȚIJȚȠȜȠȖȓĮ IJȘȢ Ǿȉȃ

ȈȘȝĮȞIJȚțȩ IJȠ ĮʌȩIJȠȝȠ IJȘȢ ĮȪȟȘıȘȢ (ʌĮȚįȚȐ ȝİ ȠȟİȓĮ ıʌİȚȡĮȝĮIJȠȞİijȡȓIJȚįĮ, IJȠȟȚȞĮȚȝȓĮ ț țȪȘ ȪȘıȘȢ, ıȘȢ, ijĮȡȝĮțİȣIJȚțȒ)

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǼȈ ȀȇǿȈǼǿȈ (ǼǿǻǾ)

İʌȓȓʌIJȦıȘİʌ ʌIJȦıȘ-ıȘȝĮı ıȘȝĮıȓȓĮ ǿǿ Ȉİ

ȝİȡȚțȑȢ ıȣȞȣʌȐȡȤȠȣıİȢ țĮIJĮıIJȐıİȚȢ ıȘȝĮȞIJȚțȒ Ș IJĮȤİȓĮ IJĮȤİȓĮ ȝİȓȦıȘ IJȘȢ ǹȆ (į (įȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ, Ȫ ȠȟİȓĮ ȟ ȓ CHF)

ȐıȤİIJĮ Įʌȩ IJȠ ȪȥȠȢ IJȘȢ BP

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ ȀȇǿȈǾ

EMERGENCIES

EMERGENCIES : ȀĮțȒ ʌȡȩȖȞȦıȘ, ȝİȓȦıȘ ǹȆ ıİ ȜȓȖİȢ ȫȡİȢ (ȩȤȚ ĮʌĮȡĮȓIJȘIJĮ ıİ ijȣıȚȠȜȠȖȚțȐ İʌȓʌİįĮ), ȖȚĮ ʌȡȩȜȘȥȘ Ȓ ʌİȡȚȠȡȚıȝȩ ȩ ȕȜȐȕȘȢ ȕȜȐȕ ıİ ȩȡȖĮȞĮ ȩ ıIJȩȤȠȣȢ ıIJȩȤȠȣȢ. ȩ .

URGENCIES : ȂȚțȡȩIJİȡȠȢ ȐȝİıȠȢ țȓȞįȣȞȠȢ ĮȜȜȐ ʌȚșĮȞȒ İʌȚįİȓȞȦıȘ ȂİȓȦıȘ ǹȆ ıİ ĮȡțİIJȑȢ ȫȡİȢ Ȓ țĮȚ ȘȝȑȡİȢ ǻİȞ ȣʌȐȡȤİȚ ȟİțȐșĮȡȠ İʌȓʌİįȠ ǹȆ ȞĮ IJȚȢ ȟİȤȦȡȓȗİȚ ȝİIJĮȟȪ IJȠȣȢ.

25% Ǽǿ İʌİȚȖȩȞIJȦȞ

2525-30%

ǻǹȆ>120mmHg ǻǹȆ>120mmHg

ȊʌİȡIJĮıȚțȒ İȖțİijĮȜȠʌȐșİȚĮ

16%

ǼȖțİijĮȜȚțȒ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ

4.5%

ȅȟȪ İȖțİijĮȜȚțȩ Ȝ ȩ ȑȝijȡĮțIJȠ ȑ

24%

ȅȟİȓĮ Ȁǹ + ȆȞİȣȝȠȞȚțȩ ȠȓįȘȝĮ 36.8%

ȅǼȂ, ĮıIJĮșȒȢ ıIJȘșȐȖȤȘ

12%

ǻȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ

2%

ǼțȜĮȝȥȓĮ

4.5%

Zampaglione et al Hypertension 1996; 27:144-47

163

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

EMERGENCIES ǿ

EMERGENCIES II

1. ȊʌİȡIJĮıȚțȒ İȖțİijĮȜȠʌȐșİȚĮ 2. ȀĮțȠȒșȘȢ ȣʌȑȡIJĮıȘ (ȝİȡȚțȑȢ ʌİȡȚʌIJȫıİȚȢ) 3. ȈȠȕĮȡȒ Ǿȉȃ ȝİ ȠȟİȓİȢ İʌȚʌȜȠțȑȢ ǹ. ǹȖȖİȚĮțȑȢ İȖțİijĮȜȚțȑȢ İʌȚʌȜȠțȑȢ ǼȞįȠİȖțİijĮȜȚțȒ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ ȊʌĮȡĮȤȞȠİȚįȒȢ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ ȅȟȪ İȖțİijĮȜȚțȩ ȑȝijȡĮțIJȠ (+Ǿȉȃ) Ǻ. ȃİijȡȚțȑȢ İʌȚʌȜȠțȑȢ ȉĮȤȑȦȢ İʌȚįİȚȞȠȪȝİȞȘ RF

ī. ȀĮȡįȚĮțȑȢ İʌȚʌȜȠțȑȢ ǻȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ ĮȠȡIJȒȢ ȅȟİȓĮ ȟ CHF + ʌȞİȣȝȠȞȚțȩ ȝ ȠȓįȘȝĮ Șȝ ȅǼȂ ǹıIJĮșȒȢ ıIJȘșȐȖȤȘ 4. ǼțȜĮȝȥȓĮ Ȓ ıȠȕĮȡȒ ȣʌȑȡIJĮıȘ ıIJȘȞ İȖțȣȝȠıȪȞȘ.

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

EMERGENCIES III

EMERGENCIES IV

5. ȀĮIJĮıIJȐıİȚȢ ȣʌİȡțĮIJİȤȠȜĮȝȚȞĮȚȝȓĮȢ ȀȡȓıȘ ijĮȚȠȤȡȦȝȠțȣIJȫȝĮIJȠȢ ǹȜȜȘȜİʌȓįȡĮıȘ IJȡȠijȒȢ, IJȡȠijȒȢ, ijĮȡȝȐțȦȞijĮȡȝȐțȦȞ-ijĮȡȝȐțȦȞ (Tyramine, ȈȣȝʌĮșȠȝȚȝȘIJȚțȐ + MAOI) (Tyramine, Rebound HTN (įȚĮțȠʌȒ țȜȠȞȚįȓȞȘȢ, ȖȠȣĮȞİșȚįȓȞȘȢ, ȝİșȣȜȞIJȩʌĮ) 6. ĭĮȡȝĮțİȣIJȚțȒ ȊʌİȡįȠıȠȜȠȖȓĮ ıȣȝʌĮșȠȝȚȝȘIJȚțȠȪ țȜʌ (LSD, ȀȠțĮȓȞȘ țȜʌ)

7. ǼȖțİijĮȜȚțȩ IJȡĮȪȝĮ 8.

8 ȂİIJȐ CABG 9. ȂİIJİȖȤİȚȡȘIJȚțȒ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ ıİ ĮȖȖİȚĮțȐ ȡȐȝȝĮIJĮ.

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ

URGENCIES I

URGENCIES II

1. ǼʌȚIJĮȤȣȞȩȝİȞȘ țĮȚ țĮțȠȒșȘȢ Ǿȉȃ

7. ȈȠȕĮȡȒ ȡȚȞȠȡĮȖȓĮ 8. Rebound ȝİIJȐ ȟĮijȞȚțȒ įȚĮțȠʌȒ ĮȞIJȚȣʌİȡIJĮıȚțȫȞ ijĮȡȝȐțȦȞ 9. ĭȐȡȝĮțĮ (*) ( ) ȊʌİȡįȠıȠȜȠȖȓĮ ıȣȝʌĮșȠȝȚȝȘIJȚțȠȪ Metoclopramide a-advenergic agonist + nonselective b b--b 10. ȋȡȩȞȚȠ IJȡĮȪȝĮ ȞȦIJȚĮȓȠȣ ȝȣİȜȠȪ (*) (autonomic hyperreflexia).

2. ǼțIJİIJĮȝȑȞĮ İȖțĮȪȝĮIJĮ 3. ȅȟİȓĮ ıʌİȚȡĮȝĮIJȠȞİijȡȓIJȚȢ (*) 4 ȀȡȓıȘ ıțȜȘȡȠįȑȡȝĮIJȠȢ 4.

5. ȅȟİȓĮ ıȣıIJȘȝĮIJȚțȒ ĮȖȖİȚȓIJȚȢ (*) 6. ȋİȚȡȠȣȡȖȚțȑȢ țĮIJĮıIJȐıİȚȢ

Ǿȉȃ ıİ ĮıșİȞİȓȢ ʌȠȣ ȤȡİȚȐȗȠȞIJĮȚ ȐȝİıȘ İȖȤİȓȡȘıȘ (*)

ȂİIJİȖȤİȚȡȘIJȚțȒ Ǿȉȃ (*)

ȂİIJȐ Įʌȩ ȝİIJĮȝȩıȤİȣıȘ ȞİijȡȠȪ (*)

164

ȀȁǿȃǿȀǹ ȋǹȇǹȀȉǾȇǿȈȉǿȀǹ ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾȈ ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ Ȉ ȀȇǿȈǾ ȀȇǿȈǾȈ Ȉ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ ȀȁǿȃǿȀǹ ȋǹȇǹȀȉǾȇǿȈȉǿȀǹ DBP > 140 mmHg ǺȣșȠıțȩʌȘıȘ : ǹȚȝȠȡȡĮȖȓİȢ, ǼȟȚįȡȫȝĮIJĮ, ȅȓįȘȝĮ șȘȜȒȢ. ȃİȣȡȠȜȠȖȚțȐ : ȆȠȞȠțȑijĮȜȠȢ, ȈȪȖȤȣıȘ, ȊʌȞȘȜȓĮ, Stupor, ȉȪijȜȦıȘ, ȈʌĮıȝȠȓ, ȀȫȝĮ. ȃİijȡȠȓ : ȅȜȚȖȠȣȡȓĮ, ǹȟȦșĮȚȝȓĮ. īĮıIJȡİȞIJİȡȚțȩ : ȃĮȣIJȓĮ, DzȝİIJȠȢ.

ǻǹȆ

> 1120 20--130 mmHg ǺȣșȠıțȩʌȘıȘ : ǹȚȝȠȡȡĮȖȓİȢ, ǼȟȚįȡȫȝĮIJĮ ȅȓįȘȝĮ șȘȜȒȢ ǼȟȚįȡȫȝĮIJĮ, șȘȜȒȢ. ȃİȣȡȠȜȠȖȚțȐ : ȆȠȞȠțȑijĮȜȠȢ, ȈȪȖȤȣıȘ, ȊʌȞȘȜȓĮ, Stupor, ȉȪijȜȦıȘ, ȈʌĮıȝȠȓ, ȀȫȝĮ. ȃİijȡȠȓ : ȅȜȚȖȠȣȡȓĮ, ǹȗ ǹȗȦșĮȚȝȓĮ. īĮıIJȡİȞIJİȡȚțȩ : ȃĮȣIJȓĮ, DzȝİIJȠȢ.

ǻ.ǻ. ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾȈ ȀȇǿȈǾȈ ǿǿ

ǻ.ǻ. ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾȈ ȀȇǿȈǾȈ ǿ

ȅȟİȓĮ ĮȞİʌȐȡțİȚĮ ĮȡȚıIJİȡȒȢ țȠȚȜȓĮȢ

ȅȣȡĮȚȝȓĮ țȣȡȓȦȢ Įʌȩ ȣʌİȡijȩȡIJȚıȘ ȩȖțȠȣ

ǹȖȖİȚĮțȩ İȖțİijĮȜȚțȩ İʌİȚıȩįȚȠ

ȊʌĮȡĮȤȞȠİȚįȒȢ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ

ǵȖțȠȢ İȖțİijȐȜȠȣ

ȉȡĮȪȝĮ țİijĮȜȒȢ

ǼʌȚȜȘȥȓĮ

ȃȩıȠȚ țȠȜȜĮȖȩȞȠȣ (ȈǼȁ ȝİ İȖțİijĮȜȚțȒ ĮȖȖİȚȓIJȚįĮ)

ǼȖțİijĮȜȓIJȚȢ

ȊʌİȡįȠıȠȜȠȖȓĮ țĮȚ ıIJȑȡȘıȘ ȞĮȡțȦIJȚțȫȞ, ĮȝijİIJĮȝȚȞȫȞ țȜʌ

ȊʌİȡĮıȕİıIJȚĮȚȝȓĮ

ȅȟȪ ȐȖȤȠȢ ȝİ ȣʌİȡĮİȡȚıȝȩ

ȊʌİȡIJĮıȚțȒ țȡȓıȘ «ȜİȣțȒȢ ȝʌȜȠȪȗĮȢ»

ǹȆ > 220/120 mmHg •ȃİȣȡȠȜȠȖȚțȐ ıȘȝİȓĮ (+) (İȖțİijĮȜȠʌȐșİȚĮ Ȓ ǹǼǼ) •ǹȝijȚȕȜȘıIJȡȠİȚįȠʌȐșİȚĮ ǿǿǿ-IV •ĬȦȡĮțȚțȩ ȐȜȖȠȢ (ȚıȤĮȚȝȓĮ Ȓ įȚĮȤ/țȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ) •ȆȞİȣȝȠȞȚțȩ ȠȓįȘȝĮ •ǼțȜĮȝȥȓĮ •ȊʌİȡțĮIJİȤȠȜĮȝȚȞĮȚȝȓĮ •ȅȟİȓĮ ȞİijȡȚțȒ ĮȞİʌȐȡțİȚĮ

ȊʌİȡIJĮıȚțȒ țȡȓıȘ «ȜİȣțȒȢ ȝʌȜȠȪȗĮȢ»

Emergency ǼȞįȠijȜȑȕȚĮ ĬİȡĮʌİȓĮ

165

ȆȠȞȠțȑijĮȜȠȢ ȃİȣȡȠȜȠȖȚțȐ ıȘȝİȓĮ (-) ǽȘȝȚȐ ıİ ȩȡȖĮȞĮ ıIJȩȤȠȣȢ(-)

Urgency ȉĮȣIJȠʌȠȓȘıȘ ĮȚIJȓĮȢ Ȉİ țȡȓıİȚȢ ʌĮȞȚțȠȪ Ȓ ĮȖȤȠȣȢ: ĮȞĮȜȖȘIJȚțȐ, ĮȖȤȠȜȣIJȚțȐ ȋȡȒıȘ ijĮȡȝȐțȦȞ ĮʌȠ IJȠ ıIJȩȝĮ ǼʌĮȞȑȜİȖȤȠȢ 6-24 h

Ȉȉȅȋȅǿ ĬǼȇǹȆǼǿǹȈ Ǿȉȃ ȀȇǿȈǾȈ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ : ĭǹȇȂǹȀǹ ȀǹȉǾīȅȇǿǹ ǹȂǼǹ Į-ĮʌȠțȜİȚıIJȒȢ īĮȖȖȜ.ĮʌȠțȜİȚıIJȘȢ

ǹȡȤȚțȐ ȝİȓȦıȘ ǹȆ < 25% (2min - 2h)

160/100 mmHg g (2 - 6h)

ǻȚȠȣȡȘIJȚțȩ Ǻ-ĮʌȠțȜİȚıIJȒȢ Ȝ Ȓ

Įȕ--ĮʌȠțȜİȚıIJȒȢ Įȕ

ǹʌȠijȣȖȒ ĮʌȩIJȠȝȘȢ ʌIJȫıȘȢ ǹȆ ȜȩȖȦ ȞİijȡȚțȒȢ,İȖțİijĮȜȚțȒȢ Ȓ ıIJİijĮȞȚĮȓĮȢ ȚıȤĮȚȝȓĮȢ.

BP / 15 15--30 min

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ : ĭǹȇȂǹȀǹ PER OS ĭǹȇȂǹȀȅ

ǻȅȈǾ

Capropril

ǻȅȈǾ

ĭȠȣȡȠıİȝȓįȘ Ǽ ǼıȝȠȜȩȜȘ ȜȩȜ ȂİIJȠʌȡȠȜȩȜȘ Labetalol

Labetalol Carvedilol ǹ2--ĮȖȦȞȚıIJȑȢ ǹ2 Clonidine Clonidine + (TTS) Guanfacine ǹȞIJĮȖȦȞȚıIJȑȢ Ca ȃȚțĮȡįȚʌȓȞȘ, ǺİȡĮʌĮȝȓȜȘ ȃȚIJȡȫįȘȃȚIJȡȫįȘ-ǹȖȖİȚȠįȚĮıIJ. ȃȚIJȡȠȖȜȣțİȡȓȞȘ ȃȚIJȡȠȖȜȣțİȡȓȞȘ

ĭǹȇȂǹȀȅ

ǻȅȈǾ

ǼȃǹȇȄǾ/ǻǿǹȇȀǼǿǹ ǻȇǹȈǾȈ

Nitroprusside 0.25 0.25--10 ȝg/Kg/min secs/1 secs/1--2min Labetalol 2020-80mg/10 80mg/10--15min 5-10min/3 10min/3--6h 2-4mg/min Enalaprilat 0.625--1.25 0.625 1.25mg mg 15min/4 15min/4--12h Diazoxide 5050-150 150mg mg;5min ;5min 1-5min/4 5min/4--12min Hydralazine 1010-20 20mg mg 5-30 30min/ min/3 3-9min Furosemide 4040-80 mg Nitroglycerin 3-100 100ȝ ȝg/min 1-5min/3 5min/3--5min

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ : ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ ĭǹȇȂǹȀȅ

Enalaprilat ĭĮȚȞIJȠȜĮȝȓȞȘ ȉȡȚȝİșĮijȐȞȘ

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ : ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

ǼȃǹȇȄǾ/ǻǿǹȇȀǼǿǹ ǻȇǹȈǾȈ

25 mg po 1515-30 min/6 min/6--8h ȊʌȠȖȜȫı.

1515-30 min/2 min/2--6h Clonidine 0.1--0.2mgpo/h 0.1 gp 30 30--60 min/8 min/8--16h max : 0.6mg Labetalol 200--400mgpo/2 200 400mgpo/2--3h 30 30``-2h/2 2h/2--12h Prazosin 1-2 mg po/h 11-2h/8 2h/8--12h Minoxidil 5-10 mg po 3030-60 min/12 min/12--16h Furosemide 40 40--80 mg Nitroglycerin 1.251.25-2.5 mg

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ

PER OS ȀĮʌIJȠʌȡȓȜȘ Terazosin Doxazosin Prazosin ĭȠȣȡȠıİȝȓįȘ Ȃ ȂİIJȠʌȡȠȜȩȜȘ ȜȩȜ

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ EMERGENCIES I

ǼȃǹȇȄǾ/ǻǿǹȇȀǼǿǹ ǻȇǹȈǾȈ

Esmolol 0.

0.55mg/Kg+50 /Kg+50--300 300ȝ ȝg/kg/min 11--2`/10 2`/10--20`

Trimethaphan 1-15mg/min

Fenoldopam 00.10.1 1-11.6ȝ 1.6 6ȝ 6ȝg/kg/min

Phentolamine 5-10 10mg mg;5min ;5min

Urapidil 12.52.5-25 25mg mg+5 +5--40mg/h 3-5min/4 5min/4--6h

Methyldopa

Nicardipine 5-15mg/h

250--500mg/6h 250

ȊʌİȡIJĮıȚțȒ İȖțİijĮȜȠʌȐșİȚĮ (+) (-)

1-10min/3 10min/3--10min

La Lab betalol Nicardipine Nitroprusside Trimethaphan

3-40min/60min 1-2min/3 2min/3--5min 30 30--60min/4 60min/4--6h

5-15min/30 15min/30--40min

166

Methyldopa Diazoxide Reserpine

ĬȇȅȂǺȍȉǿȀȅ ǹǼǼ

ǹǼǼ

n ǹȆ o ĮȪȟȘıȘ ȐȡįİȣıȘȢ ʌİȡȚȠȤȒȢ ȕȜȐȕȘȢ oȠȓįȘȝĮ oʌȓİıȘ ȣȖȚȠȪȢ ȚıIJȠȪ (p (pǹȆ ȝİ ʌȡȠıȠȤȒ).

ȉȠʌȚțȒ ĮȖȖİȚȠıȪıʌĮıȘo ĮȖȖİȚȠıȪıʌĮıȘo ĮȞȐȖțȘ ȝİȖĮȜȪIJİȡȘȢ ǹȆ ȐȡįİȣıȘȢ. ȡ ȘȢ

mmHg

BP>230/120

mmHg >20min

ȀĮȝʌȪȜȘ ĮȣIJȠȡȡȪșȝȚıȘȢ țȣțȜȠijȠȡȓĮȢ o įİȟȚȐ

Ȉȉȅȋȅǿ ȂǼǿȍȈǾȈ ǹȆ

(nǹȆ ȖȚĮ IJȘȞ ȓįȚĮ ȡȠȒ).

160160-170/95 170/95--100

ȈȣȞȒșȦȢ Ș ǹȆ ȝİȚȫȞİIJĮȚ ĮȣIJȩȝĮIJĮ ȝİıĮ ıIJȓȢ 4

(EMERGENCIES) III

< 48h p BP

ǿıȠȡȡȠʌȓĮ ĮȚȝȐIJȦıȘȢ – ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮȢ

ǹȆ ȩȤȚ < 20% ǹȆ ȑȞĮȡȟȘȢ

ǹǼǼ Ȓ IJȡĮȪȝĮ țİijĮȜȒȢ (+) Labetalol Trimethaphan Nitroprusside Esmolol

DBP > 140mmHg ȖȚĮ >20 min o i.v.

mmHg ȊʌİȡIJĮıȚțȠȓ

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

ǼȃǻȅǼīȀǼĭǹȁǿȀǾ ǹǿȂȅȇȇǹīǿǹ

i. v

mmHg ȃȠȡȝȠIJĮıȚțȠȓ

180180-185/105 185/105--110

ʌȡȫIJİȢ ȘȝȑȡİȢ.

IJȓʌȠIJĮ

BP<180/105

Nitroprusside, Labetalol, Fenoldopam, Urapidil, Nimodipine

(-)

Methyldopa Reserpine Hydralazine Diazoxide

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

(EMERGENCIES) IV 4)CHF (+) (-) Enalapril Enalaprilat at Labetalol Nitroglycerin Esmolol Nitroprusside p 5) ȈIJİijĮȞȚĮȓĮ ȚıȤĮȚȝȓĮ Nitroglycerin Hydralazine Labetalol Diazoxide Enalaprilat Nitroprusside

(EMERGENCIES) II 2) ǼʌȚIJĮȤȣȞȩȝİȞȘ țĮțȠȒșȘȢ (+) (- ) (Labetalol Enalaprilat Nicardipine Nitroprusside

167

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

ȆǹȇǼȃȉǼȇǿȀǹ ĭǹȇȂǹȀǹ

(EMERGENCIES) V

(EMERGENCIES) VI

6) ǻȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ (+) (-) Trimethaphan Hydralazine (co) Nitroprusside+ Nitroprusside + Diazoxide (co) Esmolol 7) ȊʌİȡțĮIJİȤȠȜĮȝȚȞĮȚȝȓĮ Phentolamine Labetalol

8) ȂİIJİȖȤİȚȡȘIJȚțȐ (+) Labetalol Nitroglycerin Nicardipine Hydralazine

(Ȇȇȅ) Ȇȇȅ)--ǼȀȁǹȂȌǿǹ

ȃǼĭȇǿȀǾ ǹȃǼȆǹȇȀǼǿǹ (+)

Nitroprusside (ʌĮȡĮțȠȜȠȪșȘıȘ (ʌĮȡĮțȠȜȠȪșȘıȘ

İʌȚʌȑįȦȞ șİȚȠțȣĮȞȚȠȪȤȦȞ) Labetalol, CCB,

Fenoldopam

(-)

bb-blockers o p RPF, GFR

(-) Trimethaphan

t170/110 mmHg o İʌİȓȖȠȣıĮ țĮIJȐıIJĮıȘ -ȞȠıȘȜİȓĮ p Ǻȇ o ǹȚȝȐIJȦıȘ ʌȜĮțȠȪȞIJĮ

(-) Hydralazine :ʌİȡȚȖİȞȞȘIJȚțȑȢ ĮȞİʌȚșȪȝȘIJİȢ įȡȐıİȚȢ

Labetalol, ȂİșȣȜȞIJȩʌĮ, ȃȚijİįȚʌȓȞȘ

ȃȚIJȡȠʌȡȦııȚțȩ (ȩȤȚ ʌĮȡĮIJİIJĮȝȑȞĮ oįȘȜȘIJȘȡȓĮıȘ)

ȃȚIJȡȠȖȜȣțİȡȓȞȘ (ʌȞİȣȝȠȞȚțȩ ȠȓįȘȝĮ)

ǹȞIJĮȖȦȞȚıIJȑȢ Ca++ (p ıȣıʌȐıİȚȢ ȝȒIJȡĮȢ, ĮʌȫȜİȚĮ İȝȕȡȪȠȣ

(-) ǻȚȠȣȡȘIJȚțȩ (ȝȩȞȠ ȠȜȚȖȠȣȡȓĮ), Trimethaphan, AMEA

ȈʌĮıȝȠȓ : ĬİȚȚțȩ ȝĮȖȞȒıȚȠ

ȀĮIJĮıIJȐıİȚȢ ȝİ ȣȥȘȜȒ ȡİȞȓȞȘ: ȡİȞȓȞȘ: R ȀĮțȠȒșȘȢ ȣʌȑȡIJĮıȘ ȀĮIJĮıIJȐıİȚȢ ȀĮIJĮıIJȐıİȚȢ ȝİ ȝȑıȘ ʌȡȩȢ ȣȥȘȜȒ ȡİȞȓȞȘ: ǼIJİȡȩʌȜİȣȡȘ ȞİijȡĮȖȖİȚĮțȒ ȣʌȑȡIJĮıȘ ȃİijȡȚțȒ ĮȖȖİȚȓIJȚȢ (ıțȜȘȡȩįİȡȝĮ, ȈǼȁ, ʌȠȜȣĮȡIJȘȡȚȓIJȚȢ) ȃİijȡȚțȩ IJȡĮȪȝĮ ǵȖțȠȚ İțțȡȓȞȠȞIJİȢ ȡİȞȓȞȘ ǹįȡİȞİȡȖȚțȑȢ țȡȓıİȚȢ (ijĮȚȠ, țȩțĮ,țȜȠȞȚįȓȞȘțȩțĮ,țȜȠȞȚįȓȞȘ-mDOPA( mDOPA(--)) ȆȚșĮȞĮ ȝȑıȘȝȑıȘ-ȣȥȘȜȒ ȡİȞȓȞȘ (PRA (PRAt t0.65 ng/ml/h) ȊʌİȡIJĮıȚțȒ İȖțİijĮȜȠʌȐșİȚĮ ȊʌİȡIJĮıȘ ȝİ İȖțİijĮȜȚțȒ ĮȚȝȠȡȡĮȖȓĮ Ȓ ǹǼǼ ȊʌİȡIJĮıȘ ȝİ ʌȞİȣȝȠȞȚțȩ ȠȓįȘȝĮ, ȅǼȂ,Ȓ ĮıIJ. ıIJȘșȐȖȤȘ ǻȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ĮȞİȪȡȣıȝĮ –ȆİȡȚİȖȤİȚȡȘIJȚțȒ ȣʌȑȡIJĮıȘ

ȊʌİȡijȩȡIJȚıȘ ȐȜĮIJȠȢ,ȤĮȝȘȜȒȢ ȡİȞȓȞȘȢ țĮIJĮıIJȐıİȚȢ (PRA (PRA< < 0.65 ng/ml/h)

ȅȟİȓĮ ıȦȜȘȞĮȡȚĮțȒ ȞȑțȡȦıȘ V ȅȟİȓĮ ıʌİȚȡĮȝĮIJȠȞİijȡȓIJȚȢ ȀĮIJĮıIJȐıİȚȢ ǹʌȩijȡĮȟȘ ijȡ ȟȘ ȠȣȡȠijȩȡȦȞ ȡ ij ȡ ȠįȫȞ ȆȡȦIJȠʌĮșȒȢ ĮȜįȠıIJİȡȠȞȚıȝȩȢ ȋĮȝȘȜȒȢ ȡİȞȓȞȘȢ ȚįȚȠʌĮșȒȢ ȣʌȑȡIJĮıȘ ȆȡȠİțȜĮȝȥȓĮ--İțȜĮȝȥȓĮ (PRA~1ng/ml/h, ȆȡȠİțȜĮȝȥȓĮ (PRA~1ng/ml/h, İȞȫ ıİ ijȣıȚȠȜȠȖȚțȒ İȖțȣȝȠıȪȞȘ İȓȞĮȚ 66-10 10ng/ml/h) ng/ml/h)

168

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ȀȇǿȈǾ ǺǾȂǹǺǾȂǹ-ǺǾȂǹ K,Na,Ca,U,Cr.,PRA ǹț/ijȓĮ,ǾȀī,ȀĮIJİȤ/ȞİȢ ǹȂǼǹ

ȊȆȅīȁȍȈȈǿǹ ȃǿĭǼǻǿȆǿȃǾ : «ȀǹȇǹȂǼȁǹ» ȉȍȃ Ǽǿ ǼȆǼǿīȅȃȉȍȃ

B-Ǻlocker

ǻİȞ įȚĮijȑȡİȚ Įʌȩ IJȘȞ PER OS ȤȠȡȒȖȘıȘ . ǻİȞ ĮʌȠȡȠijȐIJĮȚ ĮȝȑıȦȢ ȣʌȠȖȜȦııȓȦȢ ĮȜȜȐ ȤȡİȚȐȗȠȞIJĮȚ IJȠȣȜȐȤȚıIJȠȞ 10 min ȖȚĮ IJĮ ĮȡȤȚțȐ ĮʌȠIJİȜȑıȝĮIJĮ. ȉȠ ȝȑȖȚıIJȠ ĮʌȠIJȑȜİıȝĮ 3030-40 min ǹʌİȜİȣșȑȡȦıȘ țĮIJİȤȠȜĮȝȚȞȫȞ Ǿ ʌIJȫıȘ IJȘȢ ǹȆ ĮʌȡȩȕȜİʌIJȘ ĮʌȡȩȕȜİʌIJȘ,, ʌȠȚțȓȜȠȣıĮ țĮȚ ȩȤȚ İȪțȠȜĮ ĮȞĮıIJȡȑȥȚȝȘ. ĮȞĮıIJȡȑȥȚȝȘ.

ǻ.ǻ

(-)

ĭǹȇȂǹȀȅ

ǻȚĮȤȦȡȚıIJȚțȩ ǹȞİȪȡȣıȝĮ

ȃİijȡȚ(ĮȖȖİȚĮ)țȒ,ĭĮȚȠȤȡ/țȪIJȦȝĮ

nǹȆ

ĭĮȚȠȤ/ȝĮ, pȇİȞȓȞȘ

a-Blocker

ȁĮȝʌİIJĮȜȩȜȘ

nȇİȞȓȞȘ,ĭĮȚȠȤ/ȝĮ, ȇİȞȓȞȘ,ĭĮȚȠȤ/ȝĮ,l lĮȜțȠȩȜ

ĭȠȣȡȠıİȝȓįȘ

pȇİȞȓȞȘ,ȃİijȡȚțȒ ȞȩıȠȢ, ȞȩıȠȢ,CHF CHF

ȀȜȠȞȚįȓȞȘ

lȀȜȠȞȚįȓȞȘ,ǹȜțȠȩȜ

SHOULD A MORATORIUM BE PLACED ON SUBLINGUAL NIFEDIPINE CAPSULES GIVEN FOR HTN EMERGENCIES AND PSEUDOEMERGENCIES ?

ȊȆȅīȁȍȈȈǿǹ ȃǿĭǼǻǿȆǿȃǾ : «ȀǹȇǹȂǼȁǹ» ȉȍȃ Ǽǿ ǼȆǼǿīȅȃȉȍȃ ǿǿ ĭĮȚȞȩȝİȞȠ

ȣʌȠțȜȠʌȒȢ

ȆȡȠȕȜȘȝĮIJȚțȒ

ȤȠȡȒȖȘıȘ : Į)) ȈIJȑȞȦıȘ Ȉ ȑ țĮȡȦIJȓįȦȞ ȓį ȕ) DzȝijȡĮȖȝĮ ȝȣȠțĮȡįȓ ȝȣȠțĮȡįȓȠȣ Ƞȣ Ȗ) LVH ȝİ ȝȚțȡȒ țȠȚȜȩIJȘIJĮ ĮȡȚıIJİȡȒȢ țȠȚȜȓĮȢ.

“Given the seriousness of the reported adverse events and the lack of any clinical documentation attesting to a benefit, the use of Nifedipine caps should be abandoned” abandoned ”.

E.Grossman et.al JAMA 1996 ; 276 276:1328 :1328--31

ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǼȈ «ȀȇǿȈǼǿȈ»

ǹȃȉǿȂǼȉȍȆǿȈǾ «ȀȇǿȈǼȍȃ» Ș=196

ȃȅȈȅȀȅȂǼǿǹ ǹȉȉǿȀǾȈ 196 «ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǼȈ ȀȇǿȈǼǿȈ» 88 ( 45%) <180/100 180/100 mmHg 82 ( 42%) 180 180--200/100200/100-120 mmHg 25 ( 13%) >220/120 mmHg 5 (2.5%) ȊȆǼȇȉǹȈǿȀǾ ǼīȀǼĭǹȁȅȆǹĬǼǿǹ (İȚıĮȖȦȖȒ)

143 (73%) ȃǿĭǼǻǿȆǿȃǾ ( 55-10 mg ) 82 (42%) ĭȅȊȇȅȈǼȂǿǻǾ ( i.v, i.m, p.o ) 19 (10%) ȀȁȅȃǿǻǿȃǾ ( p.o, i.v ) 18 (9%) ǹȂǼǹ ( p.o, ȊʌȠȖȜȦııȚȦȢ ) 68 (35%) ȃǿĭǼǻǿȆǿȃǾ + ĭȅȊȇȅȈǼȂǿǻǾ 6 (3%) ǹȂǼǹ + ĭȅȊȇȅȈǼȂǿǻǾ 8 (4%) ȉȇȅȆȅȆȅǿǾȈǾ – ǼȃǿȈȋȊȈǾ ȊȆǹȇȋȅȊȈǹȈ ǹīȍīǾȈ , ǼȃǹȇȄǾ ǹīȍīǾȈ

6

169

Τελευταίες Μεγάλες Μελέτες ΙΩΑΝΝΗΣ Α. ΠΑΠΑΔΑΚΗΣ Παθολόγος - Κλινικός Υπερτασιολόγος (ESH) Διευθυντής Παθολογικής Κλινικής Παν/κου Νοσοκομείου Ηρακλείου (ΠαΓΝΗ) Υπεύθυνος Αντιϋπερτασικού Ιατρείου Η παρουσίαση των μεγάλων μελετών που δημοσιεύθηκαν στο χώρο της υπέρτασης τα τελευταία 4-5 έτη θα γίνει ανά κατηγορίες που αφορούν τόσο το τελικό καταληκτικό σημείο των μελετών, όσο και τις ιδιαιτερότητες του πληθυσμού στον οποίο πραγματοποιήθηκαν. Προϋπέρταση: Ο όρος προϋπέρταση εμφανίσθηκε πρώτη φορά το 2003 στις οδηγίες της JNC 71 και αφορούσε άτομα με συστολική ΑΠ 120-139 και/ή διαστολική 80-89mmHg. Η πρώτη και μοναδική μέχρι σήμερα μελέτη, που προσπάθησε να απαντήσει στο ερώτημα αν η χορήγηση θεραπείας σε αυτή τη κατηγορία ατόμων θα τα προστατέψει ή τουλάχιστον θα καθυστερήσει την εμφάνιση της υπέρτασης, ήταν η μελέτη TROPHY2. Τυχαιοποιήθηκαν 809 άτομα να λάβουν είτε καντεσαρτάνη για τα πρώτα 2 έτη και για τα επόμενα 2 placebo ή placebo για 4 έτη. Η χορήγηση της καντεσαρτάνης είχε σαν αποτέλεσμα την ελάττωση κατά 66% της εμφάνισης υπέρτασης στα 2 πρώτα έτη. Η διακοπή της όμως αύξησε και στην ομάδα αυτή το ποσοστό εμφάνισης Υπέρτασης τόσο ώστε στο τέλος των 4 ετών η διαφορά των 2 ομάδων όσον αφορά το ποσοστό ανάπτυξης υπέρτασης να περιορισθεί στο 15,6%. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δείχνουν ότι η χορήγηση θεραπείας στους προϋπερτασικούς είναι καλά ανεκτή και ελαττώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης υπέρτασης για όσο διάστημα φυσικά αυτή χορηγείται. Τα πλεονεκτήματα όμως αυτά δεν ήταν αρκετά ώστε να τροποποιηθούν οι οδηγίες για γενίκευση της χορήγησης θεραπείας σε αυτά τα άτομα. Το πιο εντυπωσιακό όμως εύρημα που ανέδειξε αυτή η μελέτη ήταν ότι σε μια περίοδο 4 ετών υπέρταση ανέπτυξαν σχεδόν τα 2/3 (63%) των ατόμων που είχαν προϋπέρταση και δεν έλαβαν θεραπεία. Καρδιαγγειακή προστασία: Στην πολυκεντρική μελέτη ASCOT-BPLA3 τυχαιοποιήθηκαν 19.257 υπερτασικοί ηλικίας 40-75 ετών με τουλάχιστον 3 επιπρόσθετους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, να λάβουν είτε amlodipine 5-10mg στην οποία μπορούσε να προστεθεί perindopril 4-8mg αν απαι-

171

τείτο ή atenolol 50-100mg στην οποία μπορούσε να προστεθεί bendroflumethiazide 1,25-2,5 mg. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά από 5,5 έτη λόγω υψηλότερου ποσοστού θανάτων στην ομάδα της atenolol + bendroflumethiazide. Η ομάδα που έλαβε amlodipine ± perindopril πέτυχε μείωση κατά 16% των σοβαρών καρδιαγγειακών επεισοδίων, 30% νέας εμφάνισης διαβήτου, 23% των ΑΕΕ και 11% της θνησιμότητας. Πολλές μελέτες τη δεκαετία του 1990 που περιέλαβαν πάνω από 150.000 ασθενείς έχουν δείξει ότι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) ελαττώνουν την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα ΑΕΕ και την καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή ασθενείς υψηλού κινδύνου με ή χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Η μελέτη HOPE4 ίσως αποτελεί το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτής της κατηγορίας. Η μελέτη ONTARGET5 τυχαιοποίησε 8576 ασθενείς υψηλού κινδύνου (στεφανιαίους, με περιφερική αρτηριοπάθεια, με ΑΕΕ ή ΤΙΑ, διαβητικούς με βλάβη σε όργανα στόχους) να λάβουν 10 mg ραμιπρίλης, 8542 80mg τελμισαρτάνης και 8502 συνδυασμό και των 2 φαρμάκων. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν θάνατος από καρδιαγγειακή αιτία, έμφραγμα, ΑΕΕ ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια. Η μελέτη αυτή χρησιμοποίησε ένα πληθυσμό παρόμοιο με την HOPE και προσπάθησε να δείξει αφ’ενός μεν ότι η τελμισαρτάνη δεν είναι κατώτερη από την ραμιπρίλη στην καρδιακή προστασία (όπως είχε ήδη δείξει η HOPE) και αφ’ετέρου ότι ο συνδυασμός των 2 φαρμάκων υπερέχει της ραμιπρίλης. Με μια μέση περίοδο παρακολούθησης 56 μηνών οι ομάδες των 2 φαρμάκων πέτυχαν παρόμοια επίπεδα ΑΠ (μικρή υπεροχή της τελμισαρτάνης κατά 0,9/0,6 mmHg), ενώ η ομάδα με τον συνδυασμό είχε χαμηλότερη ΑΠ κατά 2,4/1,4mmHg. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο συνέβη σε 1412 ασθενείς (16,5%) της ομάδας της ραμιπρίλης έναντι 1423 ασθενών (16,7%) της ομάδας της τελμισαρτάνης (relative risk: 1,01), δείχνοντας ξεκάθαρα ότι η τελμισαρτάνη δεν ήταν κατώτερη της ραμιπρίλης στην επίτευξη του ανωτέρω στόχου που ήταν ο ίδιος με τη μελέτη HOPE. Επιπλέον, η ομάδα της τελμισαρτάνης είχε λιγότερες παρενέργειες (βήχα και αγγειοοίδημα). Αντιθέτως, η ομάδα που έλαβε τον συνδυασμό ενώ δεν είχε καμία διαφορά ως προς την προσφερόμενη προστασία έναντι της ομάδας της ραμιπρίλης (RR=0.99; 95% CI, 0.92-1.07), είχε αυξημένο κίνδυνο για υποτασικά και συγκοπτικά επεισόδια, αλλά κυρίως για επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αν και σύμφωνα με της οδηγίες της JNC 71 η συνδυασμένη αντιϋπερτασική θεραπεία πρέπει να περιλαμβάνει διουρητικό, η μελέτη ACCOMPLISH6 σχεδιάστηκε για να αποδείξει υπεροχή του συνδυασμού ενός αΜΕΑ με ένα αναστολέα του ασβεστίου έναντι του συνδυα172

σμού αυτού με ένα διουρητικό. Σε αυτή τη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν 11.506 υπερτασικοί που ήταν σε υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (στεφανιαίοι, ΑΕΕ, νεφροπαθείς, περιφερική αρτηριοπάθεια, υπερτροφία αριστεράς κοιλίας, διαβητικοί) να λάβουν είτε benazepril & amlodipine ή benazepril & hydrochlorothiazide. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν θάνατος από καρδιαγγειακή αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα, μη θανατηφόρο ΑΕΕ, νοσηλεία για στηθάγχη ή επαναγγείωση. Η μελέτη τερματίσθηκε πρόωρα στους 36 μήνες καθώς η ομάδα της benazepril & amlodipine είχαν σημαντικά λιγότερα επεισόδια από την άλλη ομάδα (9,6% έναντι 11,8%) που αντιπροσωπεύει μια ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατά 20% (p<0,001). Δεν υπήρχαν δε διαφορές ως προς τα ανεπιθύμητα συμβάντα. Η Ιαπωνική πολυκεντρική μελέτη JIKEI7 τυχαιοποίησε 3.081 ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης, ισχαιμικής καρδιοπάθειας ή καρδιακής ανεπάρκειας να λάβουν είτε valsartan (40-160 mg/d) ή άλλη θεραπεία που να μην περιλαμβάνει ARBs. Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης 3,1 ετών η ομάδα της βαλσαρτάνης είχε μια μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και νοσηρότητας κατά 39% (p=0,0002). Αυτή η διαφορά οφειλότανε κυρίως στην μείωση των ΑΕΕ και TIA κατά 40% (p=0,028), της στηθάγχης κατά 65% (p<0,0001) και της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 47% (p=0,029). Η μελέτη ADVANCE8 τυχαιοποίησε 11.140 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη να λάβουν είτε το σταθερό συνδυασμό περιδοπρίλης και ινδαπαμίδης ή placebo επιπλέον της τρέχουσας θεραπείας. Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης 4,3 ετών οι ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό πέτυχαν μείωση τόσο της εμφάνισης ενός σοβαρού μάκρο ή μικροαγγειακού επεισοδίου κατά 9% (p=0,04), όσο και των θανάτων, τόσο από καρδιαγγειακό αίτιο κατά 18% (p=0,03) όσο και από οιανδήποτε αιτία κατά 14% (p=0,03). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη εμφάνιση μικρο ή μακροαγγειακών επιπλοκών όταν αυτές μελετήθηκαν ξεχωριστά. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η χορήγηση του ανωτέρω σταθερού συνδυασμού σε 79 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη για 5 έτη προλαβαίνει ένα θάνατο από οιανδήποτε αίτιο. Η μελέτη UKPDS9 που δημοσιεύθηκε το 1998 και αφορούσε 1.148 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση, έδειξε ότι η επιθετικότερη ρύθμιση της ΑΠ έναντι μιας πιο χαλαρής είχε σαν αποτέλεσμα μια θεαματική μείωση κατά 24% για κάθε συσχετιζόμενο με διαβήτη τελικό σημείο, 32% για θάνατο που είχε σχέση με τον διαβήτη, 44% των ΑΕΕ και τέλος 37% των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Μετά το πέρας της μελέτης 884 ασθενείς συνέχισαν να παρακολουθούνται αλλά πλέον δεν έγινε καμία προσπάθεια να συνεχίσουν την θεραπεία στην οποία είχαν τυχαιοποιηθεί κατά την διάρκεια της μελέτης. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα οι δια173

φορές που υπήρχαν στη τιμή της ΑΠ μεταξύ των 2 ομάδων να εξαφανισθούν μέσα σε 2 έτη από το τέλος της μελέτης. Το 200810 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της 10ετούς παρακολούθησης που έδειξαν ότι τα οφέλη που είχαν προκύψει από την καλή ρύθμιση της ΑΠ και είχαν δημοσιευθεί το 1998 εξαφανίσθηκαν μόλις έπαψε να υπάρχει διαφορά στο ύψος της ΑΠ μεταξύ των 2 ομάδων. Βέβαια η όσο το δυνατό πρωιμότερη καλή ρύθμιση της ΑΠ στους διαβητικούς σχετίζεται με ελάττωση του κινδύνου των καρδιαγγειακών επιπλοκών, αλλά φαίνεται ότι ο καλός αυτός έλεγχος της ΑΠ πρέπει να παραμένει για να συνεχίσουν να έχουν τα ανωτέρω οφέλη. Αντιϋπερτασική αγωγή και Σακχαρώδης Διαβήτης: Η μελέτη STAR11 που τυχαιοποίησε 240 άτομα με υπέρταση και διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη να λάβουν είτε τον συνδυασμό τραντολαπρίλη και βεραπαμίλη (T/V) ή το συνδυασμό λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης (L/H) για ένα έτος με στόχο συστολική ΑΠ <130 mmHg. Η χορήγηση του συνδυασμού T/V ελάττωσε τον κίνδυνο εμφάνισης νέου διαβήτου κατά 26%, βελτίωσε την αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς και τα επίπεδα της γλυκοζιομένης αιμοσφαιρίνης έναντι της ομάδος που έλαβε L/H θεραπεία. Η μελέτη NAVIGATOR12 συμπεριέλαβε 9.306 άτομα με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη και καρδιαγγειακή νόσο ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που πήραν είτε βαλσαρτάνη 160mg ή placebo για 5 έτη. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η χορήγηση της βαλσαρτάνης, μαζί με τροποποίηση του τρόπου ζωής, οδήγησε σε 14% μείωση της εμφάνισης διαβήτου, χωρίς όμως να πετύχει ελάττωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Θεραπεία υπέρτασης σε υπερήλικες: Δεν ήταν σαφές αν η θεραπεία της υπέρτασης σε πολύ ηλικιωμένους (>80) είναι επωφελής. Πιστεύεται ότι μάλλον μειώνει τον κίνδυνο για ΑΕΕ, αλλά θα μπορούσε να αυξάνει τον κίνδυνο για θάνατο. Η μελέτη HYVET13 σχεδιάστηκε για να δώσει απάντηση σε αυτό το ερώτημα. Συμπεριέλαβε 3.845 υπερτασικούς ηλικίας άνω των 80 (μέση ηλικία 83,6 έτη) με ΣΑΠ > 160mmHg να λάβουν το διουρητικό indapamide (sustained release, 1,5mg) ή placebo. Στην ομάδα του διουρητικού μπορούσε να προστεθεί περιδοπρίλη 2 ή 4mg με στόχο ΑΠ<150/80mmHg. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ. Μετά από 2 έτη η ομάδα που έλαβε θεραπεία πέτυχε μια μη στατιστικά σημαντικά μείωση κατά 30% στα ΑΕΕ (θανατηφόρα και μη) (p=0,06), ενώ τόσο η κατά 39% μείωση των θανάτων από ΑΕΕ, όσο και η κατά 21% μείωση των θανάτων από κάθε αιτία ήταν στατιστικώς 174

σημαντική. Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκε ελάττωση κατά 64% της καρδιακής ανεπάρκειας (p<0,001). Μάλιστα παρατηρήθηκαν λιγότερα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα στην ομάδα που έλαβε θεραπεία. Πρόληψη αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ) – Άνοιας: Στη μελέτη MOSES14 τυχαιοποιήθηκαν 1.405 υπερτασικοί που είχαν υποστεί ένα ΑΕΕ τους τελευταίους 24 μήνες να λάβουν επροσαρτάνη ή νιτρεδιπίνη για μια μέση περίοδο παρακολούθησης 2,5 ετών. Οι ασθενείς και των 2 ομάδων πέτυχαν σε πολύ σύντομα διάστημα (3 μήνες) να ελέγξουν την ΑΠ σε επίπεδα μιρότερα των 140/90mmHg σε ποσοστό άνω των 75%. Η ομάδα που έλαβε επροσαρτάνη παρουσίασε μείωση των ΑΕΕ ή ΤΙΑ κατά 25% (p=0,03) έναντι της ομάδας της νιτρεδιπίνης, ενώ η μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 25% δεν ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0,06). Στη μελέτη αυτή δευτεροπαθούς πρόληψης ΑΕΕ το πιο σημαντικό σημείο είναι ίσως η ταχύτητα που η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών κατέστη νορμοτασική. Στη μελέτη PRoFESS15 τυχαιοποιήθηκαν 20.332 ασθενείς που είχαν υποστεί ένα πρόσφατο (15 ημέρες) ισχαιμικό ΑΕΕ σε τελμισαρτάνη 80mg ή placebo. Η χορήγηση της τελμισαρτάνης σε αυτούς τους ασθενείς για 2,5 έτη δεν κατάφερε να μειώσει την πιθανότητα επανεμφάνισης ενός νέου ΑΕΕ, αλλά ούτε και τον κίνδυνο για ένα μείζον καρδιαγγειακό συμβάν ή την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη. Η χορήγηση eprosartan 600mg/d σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιϋπερτασικά σε ένα πληθυσμό 25.745 υπερτασικών ηλικίας άνω των 50 ετών για 6 μήνες στη μελέτη OSCAR16 είχε σαν αποτέλεσμα μείωση της ΑΠ κατά 25/12mmHg (P<0,0001) και την βελτίωση του Mini-Mental State Examination score στο τέλος της μελέτης σε 27,9+2,9 σε σχέση με 27,1+3,4 στην αρχή (P<0,0001). Ασθενείς που στο τέλος της μελέτης είχαν ΣΑΠ <140 mmHg είχαν μεγαλύτερη βελτίωση του Mini-Mental score. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής ενισχύουν την τρέχουσα αντίληψη ότι η θεραπεία της υπέρτασης με φάρμακα που αναστέλλουν τον άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης βελτιώνει την νοητική λειτουργία. Νεφροπροστασία: Η σημασία του συνδυασμού ACEIs και ARBs στην προστασία της διαβητικής νεφροπάθειας αποτέλεσε το αντικείμενο της μεταανάλυσης του Jennings DL et al17. Αυτή έδειξε ότι η χορήγηση του ανωτέρω συνδυασμού μείωσε την πρωτεϊνουρία (p=0,01), αλλά μείωσε παράλληλα την GFR κατά 3,87ml/min (p=0,03), αύξησε δε τόσο την κρεατινίνη κατά 6,86µmol/L (p=0,09), όσο και το κάλιο κατά 0,2mmol/L (p<0,01). Τα αποτελέσματα αυτά όμως πρέπει να 175

αξιολογηθούν με περίσκεψη καθώς οι περισσότερες μελέτες ήταν μικρής διαρκείας, ενώ οι λίγες μελέτες με μεγαλύτερο follow-up (>12 μήνες) δεν έδειξαν κανένα όφελος. Επίδραση των αναστολέων του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) στηΝ πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής (AF): Μεμονωμένες μελέτες για τη δράση των αναστολέων RAS στην πρόληψη της AF έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Η μεταανάλυση του Schneider et al18 έδειξε ότι η χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν τον RAS στην πρωτογενή πρόληψη είναι ωφέλιμη μόνο σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και στους υπερτασικούς που έχουν υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας, ενώ δεν έχουν δράση σε ασθενείς μετά από έμφραγμα. Σε δευτερογενή πρόληψη τα φάρμακα αυτά, χορηγούμενα συνήθως μαζί με άλλα αντιαρρυθμικά, μειώνουν το ποσοστό επανεμφάνισης AF κατά 45% (p=0,01) μετά από ηλεκτρική ανάταξη της AF και κατά 63% (p<0,00001) μετά από φαρμακευτική. Πόσο χαμηλά πρέπει να κατεβάσουμε την αρτηριακή πίεση: Η τελευταίες οδηγίες, τόσο της Αμερικάνικης1 όσο και της Ευρωπαϊκής19 εταιρείας υπέρτασης, συστήνουν ΑΠ<140/90mmHg (<130/80mmHg σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη, Νεφρική νόσο ή που ανήκουν σε άλλη ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου), επιθυμητές δε χαμηλότερες τιμές αν είναι καλά ανεκτές. Εν τούτοις μελέτες που να δείχνουν υπεροχή από την μείωση της συστολικής πίεσης (ΣΑΠ) κάτω από 130mmHg δεν υπήρχαν. Σε αυτό το ερώτημα απάντηση προσπαθούν να δώσουν 2 μελέτες που δημοσιεύθηκαν τους τελευταίους μήνες. Στην Ιταλική πολυκεντρική μελέτη Cardio-Sis20 συμμετείχαν 1.111 μη διαβητικοί υπερτασικοί με ΣΑΠ>150mmHg και ένα επιπρόσθετο καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, που τυχαιοποιήθηκαν σε μια ομάδα με εντατική αγωγή με στόχο ΣΑΠ<130mmHg και σε μια άλλη ομάδα με συνήθη αγωγή με στόχο ΣΑΠ<140mmHg. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό εμφάνισης υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, με ηλεκτροκαρδιογραφικά κριτήρια, 2 έτη μετά την έναρξη της μελέτης. Το 27,3% των ασθενών της ομάδας της εντατικής θεραπείας πέτυχε να έχει ΣΑΠ<130mmHg στο τέλος των 2 ετών, έναντι 66,9% των ασθενών της συνήθους αγωγής που είχε ΣΑΠ<140mmHg στο ίδιο διάστημα. Οι δύο ομάδες είχαν μια μέση διαφορά 3,8mmHg ΣΑΠ στο τέλος των 2 ετών. Παρά τη μικρή αυτή διαφορά στην επιτευχθείσα πίεση μεταξύ των 2 ομάδων, στην ομάδα της εντατικής θεραπείας επιτεύχθηκε μείωση του επιπολασμού της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας στο τέλος του δευτέρου έτους κατά 52% (p=0,01) σε σύγκριση με την άλλη 176

ομάδα. Επιπροσθέτως, οι δύο ομάδες διέφεραν σημαντικά και όσον αφορά το δευτερογενές καταληκτικό σημείο (συνδυασμός θανάτου από κάθε αίτιο, θανατηφόρο ή μη θανατηφόρο έμφραγμα ή ΑΕΕ, παροδικό αγγειακό, καρδιακή ανεπάρκεια, στηθάγχη, περιφερική αρτηριοπάθεια και νεφρική ανεπάρκεια) [9,4% στην ομάδα με τη συνήθη αγωγή έναντι 4,8% στην ομάδα με εντατική αγωγή (OR=0,50, 95%CI 0,31-0,79; p=0,003)]. Δεν υπήρχε διαφορά στο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των 2 ομάδων. Η μελέτη αυτή είναι η μόνη που έχει δείξει μέχρι στιγμής υπεροχή του αυστηρότερου θεραπευτικού στόχου (ΣΑΠ<130mmHg) έναντι του συνήθους στους μη διαβητικούς υπερτασικούς με ένα τουλάχιστον επιπλέον παράγοντα κινδύνου, τουλάχιστον όσο αφορά την υποστροφή της υπερτροφίας της αριστεράς κοιλίας. Η μελέτη ACCORD21 είναι μια πολυκεντρική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 4.733 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υπέρταση, που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εντατική θεραπεία με στόχο ΣΑΠ<120mmHg, είτε συνήθη θεραπεία με στόχο ΣΑΠ<140mmHg. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν ένα εκ των μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ΑΕΕ ή θάνατος από καρδιαγγειακή αιτία. Η δε μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 4,7 έτη. Στο τέλος του 1ου έτους η μέση ΣΑΠ στην ομάδα της εντατικής θεραπείας ήταν 119,3 mmHg, ενώ στην άλλη ομάδα ήταν 133,5mmHg όπου και σταθεροποιήθηκαν μέχρι το τέλος της μελέτης. Για να επιτευχθούν αυτά τα επίπεδα χρησιμοποίθηκαν κατά μέσον όρο 3,4 και 2,1 αντιϋπερτασικά, αντιστοίχως. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο ετήσιο ποσοστό των περιστατικών που έφθασαν στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο μεταξύ της ομάδας εντατικής έναντι συνήθους θεραπείας (1,87% έναντι 2,09% αντιστοίχως, p=0,20). Το ίδιο συνέβη για το ετήσιο ποσοστό θανάτων (1,28 έναντι 1,19%, p=0,55). Στο μόνο σημείο που η ομάδα της εντατικής θεραπείας υπερείχε ήταν η ετήσια μείωση των ΑΕΕ κατά 41% σε σύγκριση με την άλλη ομάδα (p=0,01). Στην ομάδα της εντατικής θεραπείας παρατηρήθηκαν στατιστικά περισσότερα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα από ότι στην άλλη ομάδα [77 σε 2362 συμμετέχοντες (3,3%) έναντι 30 σε 2371 (1,3%), p<0,001), καθώς και περισσότερες περιπτώσεις υποκαλιαιμίας και αύξησης της κρεατινίνης, με σημαντικά περισσότερα περιστατικά με μείωση της GFR κάτω από 30ml/min/1,73m2. Η μελέτη ACCORD λοιπόν έδειξε ότι σε διαβητικούς η μείωση της ΣΑΠ σε επίπεδα κάτω των 120mmHg, έναντι <140mmHg δεν έχει σαν αποτέλεσμα ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, με επιπλέον δε τίμημα την αύξηση των παρενεργειών.

177

Συμπεράσματα: • Τα υπάρχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν την ανάγκη χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής στα άτομα με προϋπέρταση. Πρέπει όμως αυτά να είναι σε παρακολούθηση και να καταβάλλεται προσπάθεια αλλαγής τρόπου ζωής καθώς η πλειοψηφία αυτών πολύ σύντομα θα αναπτύξει υπέρταση.

• Υπάρχει υπεροχή όσον αφορά την καρδιαγγειακή προστασία του συνδυασμού φαρμάκων που αναστέλλουν τον RAS και των αναστολέων διαύλων ασβεστίου έναντι του συνδυασμού β-αποκλειστών και διουρητικών.

• Ειδικά στους διαβητικούς, η αντικατάσταση του διουρητικού από ένα αναστολέα των διαύλων ασβεστίου, στο συνδυασμό με φάρμακο που αναστέλλει τον RAS, μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια, ενώ στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη.

• Στους διαβητικούς τα πλεονεκτήματα που προκύπτουν από την καλή ρύθμιση της ΑΠ (<130/80mmHg) εξαφανίζονται όταν η ρύθμιση αυτή χαθεί.

• Τα οφέλη από τη ρύθμιση της ΑΠ ειδικά στην μείωση των ΑΕΕ, αλλά και της καρδιακής ανεπάρκειας επεκτείνονται ακόμα και στους υπερήλικες άνω των 80 ετών.

• Η χορήγηση αναστολέα του RAS είναι επωφελής στην δευτερογενή πρόληψη των ΑΕΕ, αλλά και βελτιώνει την νοητική λειτουργία στους ηλικιωμένους.

• Ο συνδυασμός ACEIs & ARBs δεν προσφέρει κανένα πλεονέκτημα ούτε στην καρδιαγγειακή προστασία (έναντι της μονοθεραπείας), ούτε στην επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας.

• Οι αναστολείς του RAS είναι επωφελείς στην πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής (πρωτογενούς και δευτερογενούς).

• Από τις υπάρχουσες μελέτες δεν προκύπτει όφελος από την επιθετική μείωση της ΣΑΠ κάτω από 120mmHg τόσο για τον γενικό πληθυσμό των υπερτασικών, όσο και για τους διαβητικούς.

178

Βιβλιογραφία: 1. Chobanian AV et al. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC 7). JAMA 2003;289:2560–2572 2. Julius S, Nesbitt SD, Egan BE, Weber MA, Michelson EL, Kaciroti N, et al for the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of Treating Prehypertension with an AngiotensinReceptor Blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-1697.

3. Dahlöf B., et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

4. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study. Lancet 2000;355:253259.

5. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N Engl J Med 2008;358:1547-1559.

6. Jamerson K, et al. for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.

7. Mochizuki S., et al. for the Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbiditymortality study. Lancet 2007; 369: 1431-1439 8. Patel A, et al for the ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370(9590): 829-840.

9. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713.

10. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, H. Neil AW, Matthews DR. Long-Term Follow-up after Tight Control of Blood Pressure in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;359:1565-1576.

11. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, Bacher P, Sowers J. Differences in Glucose Tolerance Between Fixed-Dose Antihypertensive Drug Combinations in People With Metabolic Syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-2597.

12. McMurray JJ, et al for the NAVIGATOR Study Group. Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010; 362(16):1477-1490.

13. Beckett N.S., et al. for the HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older. N Engl J Med 2008; 358: 1887-1898.

14. Schrader J., et al. for the MOSES Study Group. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-1226.

15. Yusuf S. et al., for the PRoFESS Study Group. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008;359:1225-1237.

16. Hanon O, Berrou JP, Negre-Pages L, Goch JH, Nádházi Z, Petrella R, et al. Effects of hypertension therapy based on eprosartan on systolic arterial blood pressure and cognitive function: primary results of the Observational Study on Cognitive function And Systolic Blood Pressure Reduction open-label study. J Hypertens. 2008;26(8):1642-1650.

17. Jennings DL, Kalus JS, Coleman CI, Manierski C, Yee J. Combination therapy with an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for diabetic nephropathy: a meta-analysis. Diabet Med. 2007;24(5):486-493.

18. Schneider MP, Hua TA, Böhm M, Wachtell K, Kjeldsen SE, Schmieder RE. Prevention of Atrial Fibrillation by Renin-Angiotensin System Inhibition. J Am Coll Cardiol, 2010; 55:2299-2307.

19. ESH 2007 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25(6):1105-1187.

20. Verdecchia P, Staessen JA, Angeli F, de Simone G, Achilli A, Ganau A, Mureddu G, Pede S, Maggioni AP, Lucci D, Reboldi G; Cardio-Sis investigators. Usual versus tight control of systolic blood pressure in nondiabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial. Lancet 2009; 374(9689): 525-533.

21. Cushman WC, et al for the ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362: 1575-1585.

179

Early Vascular Ageing Syndrome could it be defined?

PETER M. NILSSON MD, PhD, Professor of Clinical Cardiovascular research, Department of Clinical Sciences, Lund University, University Hospital, Malmö, Sweden For more than 20 years the so called Metabolic syndrome has been in focus as a model to better understand the etiology of cardiovascular disease in relation to metabolic abnormalities.

However, during the last few years an increasing wave of criticism has made the metabolic syndrome disputed and now some people think that it should better be abandoned [1].

Therefore there is a need to find new models for both theoretical understanding and intervention on increased cardiovascular risk in order to prevent cardiovascular disease manifestations. In this perspective it is therefore of interest to discuss the most important cardiovascular risk factor of all – the ageing process and more specifically vascular ageing.

Cardiovascular risk is determined not only by conventional risk factors of importance in adult life, but also on early life programming based on intrauterine fetal growth retardation, often to be followed by rapid catch-up growth patterns [2]. This is called the early life developmental origins of cardiovascular disease [3], or sometimes even the “Mis-match” hypothesis [4], thereby depicting that there is a mis-match between the conditions that the fetus is programmed for in utero, and the environment that the new-born child meets in early postnatal life. There are several important consequences of this programming effect, as shown to influence glucose metabolism based both on changes in insulin sensitivity and beta-cell function [5,6], as well as haemodynamic control [7], neuroendocrine regulation [8,9] and also kidney function [10]. In addition, several reports have now documented that also vascular structure and function is more or less programmed in early life. This includes several mechanisms that can eventually lead to morphological and functional changes of importance for the development of adult cardiovascular risk. For example, it has been shown that an impaired fetal growth is associated with capillary rarefaction [11], endothelial dysfunction [12] and less arterial diameter [13], as compared to what has been recorded in children with normal fetal growth.

181

One consequence of this development is an increased risk of elevated blood pressure and later on overt hypertension, as now documented in numerous studies. This is accompanied by a tendency for early arterial changes included in the new concept of an early vascular ageing [14,15], that can also be called the EVA syndrome [16]. One typical clinical example of this is the early arterial ageing observed in young patients with essential hypertension. An increased “intrinsic” stiffness of the arterial wall material (Young’s elastic modulus) was found in younger hypertensive patients but not in middle-aged and older hypertensive patients compared with age- and gender-matched normotensive individuals. Several arguments favour an interaction between hypertension and diabetes to accelerate vascular aging and increase the cardiovascular risk [18].

Vascular ageing and arterial stiffening In normal ageing there is a well-known age-related arterial stiffening process (arteriosclerosis) due to quantitatively less elastin and more collagen, but also qualitative changes, in the content of the arterial vessel wall, in association with impaired endothelialmediated vasodilation [15]. In patient with hyperglycaemia and overt type-2 diabetes, an additional component of glycaemic changes in vessel wall proteins (glycosylation) will add to the process of arterial stiffening, a process that is reflected not only by HbA1c levels, but also by the Advanced Glycation End (AGE) products [19]. AGE has recently been shown to predict cardiovascular events in Finnish women with type 2 diabetes, even if no correlation with plasma glucose levels or HbA1c was found [20].

Aging is the major determinant of all measurements and indirect evaluations of arterial stiffness and wave reflection. One measure of arterial stiffening is the increased pulse wave velocity (PWV), also known to predict cardiovascular events, based on data from more than 13,000 subjects in 12 studies [21,22]. The risk increases linearly with PWV but is especially increased above 12 m/sec that is now recommended to be a threshold for increased risk according to the 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The measurement of pulse wave velocity (PWV) is generally accepted as the most simple, noninvasive, robust, and reproducible method with which to determine arterial stiffness. Carotidfemoral PWV is a direct measurement, and it corresponds to the widely accepted propagative model of the arterial system. Measured along the aortic and aorto-iliac pathway, it is the most clinically relevant, since the aorta and its first branches are what the left ventricle “sees”, and are thus responsible for most of the pathophysiological effects of arterial stiffness. PWV is usually measured using the foot-to-foot velocity method from various waveforms: PWV is 182

thus calculated as the ratio between the distance covered by the wave (i.e. the surface distance between the two recording sites) and the transit time (i.e. the time delay measured between the feet of the two waveforms). Ageing is the major determinant of PWV, explaining up to 33% of PWV variance in multivariate analysis.

New ways are currently investigated to increase our knowledge on arterial stiffness and wave reflection in human hypertension, as summarised in a European expert consensus document [22] and further detailed in a recent review [23]. First, local arterial stiffness of superficial arteries can be determined using ultrasound devices. Carotid stiffness may be of particular interest, since in that artery atherosclerosis is frequent. All types of classical, bidimensional vascular ultrasound systems can be used to determining diameter at diastole and stroke changes in diameter, but most of them are limited in the precision of measurements because they generally use a video-image analysis. At present some researchers also measure local arterial stiffness of deep arteries like the aorta using magnetic resonance imaging (MRI).

However, most of pathophysiological and pharmacological studies have used echo-tracking techniques. A major advantage is that local arterial stiffness is directly determined, from the change in pressure driving the change in volume, i.e. without using any model of the circulation. However, because it requires a high degree of technical expertise, and takes longer than measuring PWV, local measurement of arterial stiffness is only really indicated for mechanistic analyses in pathophysiology, pharmacology and therapeutics, rather than for epidemiological studies. In multivariate analysis, aging is the major determinant of carotid stiffness, and explains a larger part of the variance of carotid than aortic stiffness, up to 64% in normotensives.

Central aortic pressure Central pulse wave analysis has recently gained a large amount of popularity, after the publication of the CAFĂ&#x2030; study, showing that a combination of a calcium channel blocker and an ACE inhibitor could be more effective for lowering aortic systolic blood pressure than a combination of a diuretic and a beta-receptor blocker, despite similar effect of brachial blood pressure. Central augmentation index and central pulse pressure have shown independent predictive values for all-cause mortality in patients with end-stage renal disease, and CV events in patients undergoing percutaneous coronary intervention and in the hypertensive patients of the CAFĂ&#x2030; study [24]. Central systolic and pulse pressures are influenced by aortic stiffness and the geometry and vasomotor tone of small arteries. In the case of stiff arteries, like in the elderly, PWV rises and the reflected wave arrives back at the central arteries 183

earlier, adding to the forward wave, and augmenting the systolic pressure. Indeed, the arterial pressure waveform is a composite of the forward pressure wave created by ventricular contraction and a reflected wave. Waves are reflected from the periphery, mainly at branch points or sites of impedance mismatch. Wave reflection can be quantified through the augmentation index (AIx) - defined as the difference between the second and first systolic peaks of the pressure wave, expressed as a percentage of the pulse pressure. Apart from a high PWV, also changes in reflection sites can influence the augmentation index. In clinical investigation, age is a major determinant of AIx and central PP, in addition to aortic PWV, DBP and height.

Arterial pressure waveform should be analysed at the central level, i.e. the ascending aorta, since it represents the true load imposed to the left ventricle and central large artery walls [22].

Aortic pressure waveform can be estimated either from the radial artery waveform, using a transfer function, or from the common carotid waveform. On both arteries, the pressure waveform can be recorded non-invasively with a pencil-type probe incorporating a highfidelity Millar strain gauge transducer. The most widely used approach is to perform radial artery tonometry and then apply a transfer function to calculate the aortic pressure waveform from the radial waveform.

In summary, various methodologies are available for determining arterial aging in individuals, under non-invasive conditions of clinical investigation, and for comparing observed data with reference values of a normal â&#x20AC;&#x153;agingâ&#x20AC;? population.

The addition of atherosclerosis and inflammation Superimposed on the normal arterial ageing is pathological arterial ageing induced by chronic inflammation, lipid deposit and start of the atherosclerotic process. This is even more evident in patients with uncontrolled hypertension for whom the normal increase in pulse pressure above 60 years of age is more pronounced and can serve as an easy accessible measure of the combined effect of both processes: arteriosclerosis and superimposed atherosclerosis.

Using the methodologies described above, it has been shown that markers of inflammation, e.g. hs-CRP and the primary pro-inflammatory cytokines TNF-Îą and IL-6 are associated with morphological changes of both atherosclerosis and increased arterial stiffening. In addition, chronic inflammation, such as during rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus, has been reported to stiffen the large arteries. This may occur through various mechanisms including endothelial dysfunction, cell release of a number of inducible matrix 184

metalloproteinases (including MMP-9), medial calcifications, changes in proteoglycan composition and state of hydration, and cellular infiltration around the vasa vasorum leading to vessel ischaemia.

How to define EVA? Some controversy exists on how the EVA syndrome should best be defined. One might argue that there is no need of a definition as this concept is more like a biological model of understanding, and not a fixed model. On the other hand it should be possible to analyze the distribution of pulse wave velocity, as a marker of arterial stiffness and EVA, in various agegroups, stratified for gender. EVA could then be defined as the outliers more than highest +2SD of the distribution for a specific population and in relation to age-group and gender.

This is something that will soon be accomplished based on European collaboration within an extensive data-base on PWV measurements (Laurent S, personal communication). Another way to define EVA would be to analyze the remaining part of PWV that is not explained by conventional cardiovascular risk factors in a multiple regression analysis, when adjustment is made for age, gender, blood pressure, hyperlipideamia, smoking, hyperglycaemia and drug treatment. This is still something that is not fully explored and work in progress. An important aspect is how PWV or arterial stiffness is measured as different methods exist (Complior, Sphygmocor, Arterigraph, ultrasound devices) and should be validated against each other.

In summary, the EVA syndrome is a useful concept to increase awareness of the pathophysiological consequences of a heavy cardiovascular risk factor burden for CVD [24,25]. It is measurable and can be followed over time, for example for changes in pulse wave velocity. The broad evaluation and treatment of risk factors is necessary to achieve long-terms benefits, as most visibly shown in the Steno-2 study for patients with type 2 diabetes. The goal for systolic blood pressure in diabetes is still, however, not well defined.

185

References 1. Borch-Johnsen K, Wareham N. The rise and fall of the metabolic syndrome. Diabetologia 2010;53:597-9.

2. Barker DJP (ed). Fetal and infant origins of adult disease. 1st edition. British Medical Journal. London, 1992.

3. Nilsson PM, Holmäng A. Introduction to Mini-symposium on developmental origins of adult disease. J Internal Med 2007;261:410-1.

4. Gluckman P, Hanson M. Developmental origins of health and disease. Cambridge University Press.

Cambridge, 2006.

5. McKeigue PM, Lithell HO, Leon DA. Glucose tolerance and resistance to insulin-stimulated glucose uptake in men aged 70 years in relation to size at birth. Diabetologia 1998;41:1133-8.

6. Harder T, Rodekamp E, Schellong K, Dudenhausen JW, Plagemann A. Birth weight and subsequent risk of type 2 diabetes: a meta-analysis. Am J Epidemiol 2007;165:849-857.

7. Schreuder MF, van Wijk JA, Delemarre-van de Waal HA. Intrauterine growth restriction increases blood pressure and central pulse pressure measured with telemetry in aging rats. J Hypertens 2006;24:1337-43.

8. Ward AM, Syddall HE, Wood PJ, Chrousos GP, Phillips DI. Fetal programming of the hypothalamicpituitary-adrenal (HPA) axis: low birth weight and central HPA regulation. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1227-33.

9. Seckl JR, Holmes MC. Mechanisms of disease: glucocorticoids, their placental metabolism and fetal “programming” of adult pahophysiology. Nature Clinical Practice Endocrin Metab 2007;3:479-488.

10. Hershkovitz D, Burbea Z, Skorecki K, Brenner BM. Fetal programming of adult kidney disease: cellular and molecular mechanisms. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:334-342.

11. Pladys P, Sennlaub F, Brault S, Checchin D, Lahaie I, La NL, et al. Microvascular rarefaction and decreased angiogenesis in rats with fetal programming of hypertension associated with exposure to a lowprotein diet in utero. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289:R1580-8.

12. Halvorsen CP, Andolf E, Hu J, Pilo C, Winbladh B, Norman M. Discordant twin growth in utero and differences in blood pressure and endothelial function at 8 years of age. J Intern Med 2006;259:155-63.

14. Najjar SS, Scuteri A, Lakatta EG. Arterial aging: is it an immutable cardiovascular risk factor?

Hypertension 2005;46:454-62.

15. O´Rourke MF, Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging. A clinical perspective. J Am Coll Cardiol 2007;50:1-13.

16. Nilsson PM, Lurbe E, Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome (review). J Hypertens 2008; 26:1049-1057.

17. Bussy C, Boutouyrie P, Lacolley P, Challande P, Laurent S. Intrinsic stiffness of the carotid artery wall material in essential hypertensives. Hypertension 2000;35:1049-1054.

18. Franklin SS. Do diabetes and hypertension interact to accelerate vascular ageing? J Hypertens 2002;20:1693-6.

19. Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, Creager MA. Advanced glycation end products: sparking the development of diabetic vascular injury. Circulation 2006;114:597-605.

20. Kilhovd BK, Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, Torjesen PA, Birkeland KI, et al. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in nondiabetic women but not in nondiabetic men: a population-based 18-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:815-20.

21. Laurent S. Hypertension and macrovascular disease. ESH Newsletter 2007;8: no. 31.

22. Laurent S, Cockkroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:25882605.

23. Laurent S, Boutouyrie P. Recent advances in arterial stiffness and wave reflection in human hypertension.

Hypertension 2007;49:1202-1206.

24. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al; CAFE Investigators; AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee.

Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213-25.

25. Minamino T, Komuro I. Vascular aging: insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:637-48.

26. Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular aging: A tale of EVA and ADAM in cardiovascular risk assessment and prevention. (Brief Review) Hypertension. 2009; 54:3-10.

186

Αρτηριακή Υπέρταση και Δυσλιπιδαιμία ΚΟΛΟΒΟΥ ΓΕΝΟΒΕΦΑ Ιατρός - Καρδιολόγος, Αν. Διευθύντρια Α' Καρδιολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Ωνάσειο Καρδιοχειουργικό Κέντρο ΒΑΣΙΛΕΙΑΔΗΣ ΓΙΑΝΝΗΣ Η αρτηριακή υπέρταση είναι μία χρόνια νόσος μακράς διάρκειας, η οποία προσβάλλει πολλά ζωτικά όργανα και θεωρείται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Επίσης, η υπερχοληστερολαιμία αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Είναι γνωστό ότι η παρουσία της δυσλιπιδαιμίας είναι συχνότερη σε υπερτασικά άτομα σε σχέση με τους νορμοτασικούς [1]. Σύμφωνα με στοιχεία από τη μελέτη Framingham Heart Study, το 80% των ασθενών που πάσχουν από αρτηριακή υπέρταση έχουν και άλλους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Στην μελέτη National Health and Nutrition Examination Survey η επίπτωση συνδυασμού αρτηριακής υπέρτασης και υπερχοληστερολαιμίας ήταν 18% [2]. Επιπλέον η επίπτωση συνδυασμού αρτηριακής υπέρτασης και υπερχοληστερολαιμίας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο (37%), σακχαρώδη διαβήτη (41%) ή μεμονωμένη καρδιαγγειακή νόσο (44%) σε σχέση με μόνο 8,9% αυτών χωρίς μεταβολικό σύνδρομο, σακχαρώδη διαβήτη ή μεμονωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Ακόμα, στη μελέτη National Health and Nutrition Examination Survey η επίπτωση συνδυασμού αρτηριακής υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σχέση με την ηλικία, από 1,9% σε άτομα ηλικίας 20-29 ετών σε 56% σε εκείνους ηλικίας μεγαλύτερης των 80 ετών. Στην ίδια μελέτη, οι γυναίκες παρουσίαζαν ελαφρώς υψηλότερο ποσοστό συνδυασμού αρτηριακής υπέρτασης και υπερχοληστερολαιμίας από τους άνδρες (20% vs 16%, p=0,05). Οι Thomas και οι συνεργάτες παρατήρησαν σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη Γαλλική μελέτη (108.879 άνδρες και 84.931 γυναίκες ηλικίας 18-55 ετών), ότι η συχνότητα συνδυασμού αρτηριακής υπέρτασης και υπερχοληστερολαιμίας στους άνδρες ήταν 13% και στις γυναίκες ήταν 5%. Επίσης, οι Thomas και οι συνεργάτες [3] υποστήριξαν ότι στους άνδρες, μια οριακή αύξηση τόσο της συστολικής αρτηριακής πίεσης (130/139 mmHg) όσο και της τιμής της ολικής χοληστερόλης (200/239 mg/dl) οδηγεί σε τριπλάσια με τετραπλάσια αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακών παθήσεων και στεφανιαίας νόσου. Οι Neaton και οι συνεργάτες [4] μελετώντας αμερικανικό πληθυσμό (άνδρες από τη μελέτη Multiple Risk Factor

187

Intervention), βρήκαν ότι για άνδρες που ήταν μη καπνιστές και είχαν συστολική αρτηριακή πίεση και τιμή ολικής χοληστερόλης στο υψηλότερο τεταρτημόριο (συστολική αρτηριακή πίεση 142 mmHg και ολική χοληστερόλη 245 mg/dl), η προσαρμοσμένη με την ηλικία στεφανιαία θνησιμότητα ήταν περίπου 10 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τους μη καπνιστές με συστολική αρτηριακή πίεση και τιμή ολικής χοληστερόλης στο κατώτερο τεταρτημόριο (συστολική αρτηριακή πίεση 118 mmHg και ολική χοληστερόλη 182 mg/dl). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και στον Ευρωπαϊκό πληθυσμό. Ακόμα οι Houterman και οι συνεργάτες [5] δημοσίευσαν στοιχεία από τη μελέτη παρατήρησης Dutch 50.000 ανδρών και γυναικών ηλικίας 30 με 54 ετών. Διαπίστωσαν ότι ανάμεσα σε άτομα με υψηλή τιμή χοληστερόλης ο συνδυασμός αρτηριακής πίεσης και καπνίσματος συνδεόταν με σχετικό κίνδυνο 9,7 για στεφανιαία νόσο, 13,9 για καρδιαγγειακές νόσους και 5,7 για όλες τις αιτίες θανάτου στους άνδρες και 15,9, 9,3 και 4,3 αντίστοιχα στις γυναίκες. Επίσης, έχει αναφερθεί ότι οι υπερτασικοί ασθενείς παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα λιπιδίων σε σχέση με τα μη υπερτασικά άτομα. Στην μελέτη Oslo, [6] φάνηκε ότι άνδρες μέσης ηλικίας με διαστολική αρτηριακή πίεση μεγαλύτερη από 110 mmHg είχαν μέσο όρο συγκέντρωσης χοληστερόλης στο πλάσμα κατά 27 mg/dl υψηλότερο σε σχέση με αυτούς με διαστολική πίεση μικρότερη από 70 mmHg. Στη μελέτη πρωτογενούς πρόληψης του Gotenburg, [7] παρατηρήθηκε ότι, ακόμα και όταν η αρτηριακή πίεση ήταν μειωμένη, οι υπερτασικοί ασθενείς που εμφάνιζαν έμφραγμα του μυοκαρδίου είχαν υψηλότερα μέσα επίπεδα τιμών χοληστερόλης πλάσματος σε σχέση με εκείνους που δεν έχουν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η ομάδα μας βρήκε [8] ότι οι υπερτασικοί ασθενείς παρουσιάζουν παθολογική απάντηση στις τιμές των τριγλυκεριδίων μετά από γεύμα φόρτισης λίπους (η σχέση ανάμεσα στη μεταγευματική λιπαιμία και την στεφανιαία νόσο έχει περιγραφεί από πολλές ερευνητικές ομάδες) ακόμα και αν τα επίπεδα νηστείας των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών είναι φυσιολογικά. Αυτό υποδεικνύει ότι η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία συχνά εμφανίζονται μαζί. Η σχέση αυτή ενδεχομένως αντικατοπτρίζει την παρουσία κοινών αιτίων ή επιβαρυντικών παραγόντων για την υψηλή αρτηριακή πίεση και για τις υψηλές τιμές χοληστερόλης. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί είναι οι εξής. Πρώτον, τόσο η υπέρταση όσο και η υπερχοληστερολαιμία προξενούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι ένα παθολογικό γεγονός που σχετίζεται με την ηλικία, την παχυσαρκία, το σακχαρώδη διαβήτη και άλλους παράγοντες. Η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση απλώς προκαλεί πρώϊμη έναρξη και ταχύτερη επιδείνωση της συσχετιζόμενης με την ηλικία παραπάνω μεταβολής. Τόσο η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση όσο και η 188

δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζονται από υπολειμματική σύνθεση του νιτρικού οξέως (ΝΟ, nitric oxide) [9,10]. Το νιτρικό οξύ είναι ένας μείζονας μεσολαβητής της εξαρτώμενης της από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής, καθώς και ένας αποτελεσματικός αναστολέας της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, της μετανάστευσης και του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών κυττάρων, της προσκώλυσης των μονοκυττάρων και της έκφρασης των προσκολλητικών μορίων. Το δυσλειτουργικό ενδοθήλιο (εξαιτίας της υπέρτασης ή της δυσλιπιδαιμίας) χάνει την ικανότητα να προστατεύει το τοίχωμα του από την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Αυτό οδηγεί στην αύξηση της διείσδυσης των λιποπρωτεϊνών στο τοίχωμα των αγγείων, στην οξείδωση των σωματιδίων της LDL και στη δημιουργία αφρωδών κυττάρων. Δεύτερον σύγχρονες έρευνες στοχεύουν στην αλληλεπίδραση ανάμεσα στη αρτηριακή υπέρταση και την υπερχοληστερολαιμία μέσω της δράσης του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης. Αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ συσχετίζονται με την υπέρταση, η οποία αποτελεί ένα μείζονα πυροδοτικό μηχανισμό για την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ (σχήμα 1) προάγει την πρόσληψη λιποπρωτεϊνών από τα κύτταρα και τη συσσώρευση λιπιδίων στα τοιχώματα των αγγείων. Επιπλέον, η LDL προάγει την έκφραση του υποδοχέα τύπου Ι (ΑΤ1, στον οποίο συνδέεται η αγγειοτενσίνη ΙΙ). Ο ΑΤ1 υποδοχέας μεσολαβεί στις περισσότερες καρδιαγγειακές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένου του οξειδωτικού στρες, της αγγειοσύσπασης, της σύνθεσης της αλδοστερόνης, της επαναρρόφησης του νατρίου στους νεφρούς, της διέγερσης του συμπαθητικού, της απελευθέρωσης της αντιδιουρητικής ορμόνης, της υπερτροφίας των καρδιακών και αγγειακών κυττάρων και του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Σε υπερχοληστερολαιμικούς άνδρες έχει παρατηρηθεί υπερδραστηριότητα των ΑΤ1 υποδοχέων, γεγονός ενδεχομένως να εξηγεί για ποιο λόγο η υπερχοληστερολαιμία συνοδεύεται συχνά από τ αρτηριακή υπέρταση. Τρίτον η έκφραση και η δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) έχει παρατηρηθεί ότι αυξάνονται με την δυσλιπιδαιμία. Οι βλαβερές δράσεις του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης [11] στο καρδιαγγειακό σύστημα αρχικά θεωρήθηκε ότι αποτελούν συνέπεια του σχηματισμού της αγγειοτενσίνης ΙΙ, που ξεκινά έναν καταρράκτη γεγονότων ο οποίος περιλαμβάνει την αύξηση της παραγωγής ελεύθερων ριζών και το πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων. Ωστόσο καθώς η βραδυκινίνη (ισχυρά εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιασταλτική ουσία) υδρολύεται ευκολότερα από τον ΜΕΑ σε σχέση με την αγγειοτενσίνη Ι ενδέχεται και η υδρόλυση της βραδυκινίνης να συμβάλλει στις παραπάνω βλαβερές δράσεις του μετατρεπτικού ενζύμου. Επιπρόσθετα το ΜΕΑ, η αγγειοτενσίνη ΙΙ και οι υποδοχείς της έχουν εντοπιστεί σε περιοχές με φλεγμονή σε ανθρώπινες αθηρωσκληρωτικές βλάβες. Μολαταύτα, σημαντική συσσώρευση του ΜΕΑ και της αγ189

γειοτενσίνη ΙΙ έχει παρατηρηθεί στις άκρες της φλεγμένουσας αθηρωσκληρωτικής πλάκας οι οποίες είναι ευάλωτες σε ρήξη. Συνοψίζοντας, και οι δύο καταστάσεις- αρτηριακή υπέρταση και υπερλιπιδαιμία -οδηγούν σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αθηρογένεση. Για αυτόν το λόγο, η φαρμακευτική θεραπεία και των δύο με φάρμακα που ελαχιστοποιούν το υπερβολικό οξειδωτικό στρες, είναι σημαντική για την διατήρηση της φυσιολογικής ενδοθηλιακής κυτταρικής λειτουργίας και τη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας.

Σχήμα 1. Ο ρόλος της αγγειοτενσίνης II στην αθηρογένεση

Αγγειοτενσίνη II ↑ NADH ↑ox LDL

↑ O2

ox LDL

↑ LOX-1 υποδοχέας

O2 Μακροφάγα

O2

↓ NO ↑ oxLDL

↓ Αγγειοδιαστολή

Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία.

NADH = nicotinamide adenine dinucleotide, LOX= oxidized LDL receptors, ox LDL= oxidized LDL

190

Αφρώδη κύτταρα

Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στους υπερτασικούς ασθενείς ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ ΣΤ. ΓΑΝΩΤΑΚΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Πανεπιστημίου Κρήτης Κλινικό σενάριο Ένας νέος ασθενής διάβασε σε άρθρο περιοδικού ότι οι υπερτασικοί άνδρες θα πρέπει να λαμβάνουν σε καθημερινή βάση ασπιρίνη και σας ρωτάει αν συμφωνείτε με αυτήν τη άποψη. Κλινική ερώτηση Θα πρέπει σε όλους τους ασθενείς με υπέρταση να συνταγογραφούνται αντιαιμοπεταλιακά ή αντιπηκτικά; Απάντηση βασισμένη σε ενδείξεις Τα αντιαιμοπεταλιακά προς το παρόν δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με υπέρταση χωρίς προηγούμενο καρδιακό συμβάν ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ωστόσο, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε υπερτασικούς που ήδη έχουν αγγειακή νόσο. Τα αντιπηκτικά δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνα τους ή σε συνδυασμό με την ασπιρίνη (ΑΣΑ), σε ασθενείς με αυξημένη αρτηριακή πίεση. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την χρήση των κλοπιδογρέλης, τικλοπιδίνης και αναστολέων glycoprotein IIb/IIIa στην πρωτογενή πρόληψη αγγειακών συμβάντων. Εισαγωγή Η αρτηριακή υπέρταση αποτελεί μείζονα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος μυοκαρδίου (ΕΜ) και του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΑΕΕ) [1]. Οι μείζονες επιπλοκές της υπέρτασης (στεφανιαία νόσος [ΣΝ], ισχαιμικά ΑΕΕ και περιφερική αγγειακή νόσος [ΠΑΝ]) σχετίζονται κυρίως με θρόμβωση και όχι με αιμορραγία [2]. Επιπλέον μερικές επιπλοκές της, όπως η κολπική μαρμαρυγή και η καρδιακή ανεπάρκεια, σχετίζονται άμεσα με ΑΕΕ και θρομβοεμβολικά επεισόδια. Στην παθογένεια των επιπλοκών αυτών από το αγγειακό τοίχωμα σημαντικό ρόλο φαίνεται να παίζουν τα αιμοπετάλια τα οποία είναι ενεργοποιημένα στην υπέρταση [3].

191

Είναι γνωστό ότι η προσκόλληση των αιμοπεταλίων, η ενεργοποίηση και η συσσώρευσή τους προκαλούν την αρτηριακή θρόμβωση. Συνεπώς η αντιθρομβωτική θεραπεία κατέχει σημαντική θέση στη πρόληψη επιπλοκών που σχετίζονται με θρομβώσεις σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση. Επιπλέον η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης στους στόχους των οδηγιών, μειώνει αλλά δεν εξαλείφει τον κίνδυνο, οπότε η πρόληψη των θρομβωτικών επεισοδίων με την χρήση αντιαιμοπεταλιακών αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες, συνιστάται σ’ όλους τους ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακής θρόμβωσης. Ιδιαιτέρως στους ασθενείς με υπέρταση αφορά την δευτερογενή πρόληψη, δηλαδή στους ασθενείς που ήδη έχουν υποστεί κάποιο αγγειακό συμβάν. Επειδή ο κίνδυνος αιμορραγίας από την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι υπαρκτός, προτείνεται η προσεκτική και εξατομικευμένη στάθμιση του κινδύνου για αιμορραγία και του προσδοκώμενου οφέλους από τη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στις καρδιαγγειακές παθήσεις [4]. Δηλαδή θα πρέπει το αναμενόμενο όφελος να υπερτερεί των παρενεργειών της αγωγής. Τα αποτελέσματα των μελετών επιβεβαιώνουν ότι τα οφέλη της αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας υπερέχουν των κινδύνων, εκτός από τις περιπτώσεις που ο απόλυτος κίνδυνος αιμορραγίας είναι υψηλός ή ο απόλυτος κίνδυνος αποφρακτικής αγγειακής νόσου είναι χαμηλός. Μελέτες πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης Η ανάλυση της Anti-Thrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration του 2002, έδειξε σαφές όφελος της ασπιρίνης (ΑΣΑ) ή μερικών άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, σε ασθενείς με ήδη εγκατεστημένη αποφρακτική αγγειακή νόσο. Στην πρωτογενή πρόληψη η ισορροπία μεταξύ κινδύνου και οφέλους ήταν λιγότερο σαφής [5]. Το καθαρό όφελος της μακροχρόνιας λήψης ΑΣΑ έναντι εικονικού φαρμάκου καθώς τα σοβαρά αγγειακά συμβάντα (ΕΜ, ΑΕΕ, αγγειακός θάνατος) και οι μείζονες αιμορραγίες εκτιμήθηκε σε μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε 6 μελέτες πρωτογενούς πρόληψης (95.000 άτομα χαμηλού κινδύνου, 660.000 ανθρωποέτη, 3.554 σοβαρά αγγειακά συμβάντα) συγκριτικά με 16 μελέτες δευτερογενούς πρόληψης (17.000 άτομα υψηλού κινδύνου, 43.000 ανθρωποέτη, 3.306 σοβαρά αγγειακά συμβάντα). [5] Μελέτες πρωτογενούς πρόληψης: στις μελέτες αυτές η ΑΣΑ απέδωσε 12% αναλογική μείωση των μειζόνων αγγειακών συμβάντων (0.51% ΑΣΑ vs 0.57% εικονικό φάρμακο ανά έτος, p=0.0001) κυρίως λόγω μείωσης περίπου στο ένα πέμπτο των μη θανατηφόρων ΕΜ (0.18% vs 0.23% ανά έτος, p<0.0001) (εικόνα 1). Το καθαρό αποτέλεσμα 192

στα ΑΕΕ δεν ήταν

σημαντικό (0.20% vs 0.21% ανά έτος, p=0.4: αιμορραγικό ΑΕΕ 0.04% vs 0.03%, p=0.05; άλλα ΑΕΕ 0.16% vs 0.18% ανά έτος, p=0.08). Η αγγειακή θνητότητα δεν διέφερε σημαντικά (0.19% vs 0.19% ανά έτος, p=0.7) (εικόνα 1). Στην ομάδα της ΑΣΑ αυξήθηκαν οι μείζονες αιμορραγίες από το γαστρεντερικό και εξωκρανιακές αιμορραγίες (0.10% vs 0.07% ανά έτος, p<0.0001) (εικόνα 2) και οι κύριοι παράγοντες κινδύνου ΣΝ ήταν επίσης παράγοντες κινδύνου για αιμορραγία. Ιδιαιτέρως για τους ασθενείς με υπέρταση χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, ανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών σύγκρισης αντιαιμοπεταλιακών και εικονικού φαρμάκου έδειξε ότι η ασπιρίνη δεν ελάττωσε τα ΑΕΕ ή το σύνολο των καρδιαγγειακών συμβάντων. Στη μελέτη CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), ο συνδυασμός ΑΣΑ και κλοπιδογρέλης ήταν λιγότερο αποτελεσματικός από τη μονοθεραπεία με ΑΣΑ στην υποομάδα των ασθενών με πολλαπλούς αγγειακούς παράγοντες χωρίς ιστορικό ισχαιμικού επεισοδίου [6]. Μελέτες δευτερογενούς πρόληψης: στις μελέτες αυτές, η ομάδα της ΑΣΑ απέδωσε μεγαλύτερη απόλυτη μείωση στα μείζονα αγγειακά συμβάντα (6.7% vs 8.2% ανά έτος, p<0.0001) χωρίς σημαντική αύξηση στα αιμορραγικά ΑΕΕ (2.08% vs 2.54% ανά έτος, p=0.002) αλλά μείωσε περίπου στο ένα πέμπτο τα συνολικά ΑΕΕ και στα στεφανιαία συμβάντα (4.3% vs 5.3% ανά έτος, p<0.0001). Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα 1. Ασπιρίνη: ανεξάρτητα της χορηγούμενης δόσης (50 έως 1300 mg ημερησίως) η ΑΣΑ μειώνει τις υποτροπές. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ΑΣΑ χορηγούμενη σε ασθενείς με συμπτωματική στένωση ενδοκράνιας αρτηρίας είναι εξίσου αποτελεσματική και ασφαλέστερη από την χορήγηση αντιπηκτικών από του στόματος.

2. Διπυριδαμόλη: αναστέλλει την διέγερση των ΑΜΠ με αύξηση των επιπέδων της κυκλικής-AMP και κυκλικής guanosine monophosphate. Η διπυριδαμόλη είναι εξίσου αποτελεσματική με την ασπιρίνη. Η λήψη της μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία που όμως μπορεί να αποφευχθεί με τη βαθμιαία αύξηση της χορηγούμενης δόσης.

3. Τικλοπιδίνη: Η τικλοπιδίνη έχει εκτιμηθεί σε 2 μεγάλες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο και με υψηλή δόση ασπιρίνης σε 1.072 και 3.069 ασθενείς με παροδικό και ΑΕΕ [7,8]. Στη πρώτη μελέτη οι ασθενείς της ομάδας τικλοπιδίνης είχαν σημαντική μείωση κατά 23.3% στον συνδυασμένο τελικό στόχο για εγκεφαλικό, ΕΜ, ή αγγειακό θάνατο συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας εικονικού φαρμάκου (11.3% έναντι 14.8% 193

ανά έτος, p=0.02). Στη δεύτερη μελέτη υπήρχε 12% μείωση κατά 12% στο πρωταρχικό καταληκτικό σημείο του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου στους ασθενείς που έπαιρναν τικλοπιδίνη σε σχέση με αυτούς που έπαιρναν ασπιρίνη (17% έναντι 19%, p=0.048). Το μέγιστο του οφέλους αποδόθηκε στη δράση της τικλοπιδίνης στα ΑΕΕ (10% έναντι 13%, p=0.024). Ο σημαντικός κίνδυνος σοβαρής ουδετεροπενίας (περίπου 1%) και ο μικρότερος κίνδυνος θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας περιορίσει σημαντικά την χρήση της [9].

3. Τριφλουζάλη: η τριφλουζάλη έχει παραπλήσια αποτελεσματικότητα με την ασπιρίνη και λιγότερες παρενέργειες.

4. Κλοπιδογρέλη: η δομή της είναι παρόμοια με της τικλοπιδίνης. Η από του στόματος δόση φόρτησης προκαλεί αναστολή των αιμοπεταλίων σε 2-3 ώρες. Μειώνει την υποτροπή των συμβάντων σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και το ποσοστό επαναστένωσης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική με stenting. Έχει ασφαλέστερο προφίλ από την τικλοπιδίνη. Στη μελέτη CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) που συνέκρινε την κλοπιδογρέλη (75 mg) με την ασπιρίνη (325 mg) σε περισσότερους από 19.000 ασθενείς με συμπτωματική αγγειακή νόσο, βρέθηκε ότι η κλοπιδογρέλη είναι ελαφρώς πιο αποτελεσματική από την ασπιρίνη σε ό,τι αφορά την πρόληψη αγγειακών συμβάντων (RR 0.91; 95% CI 0.84-0.97). Πιθανόν το όφελος της κλοπιδογρέλης έναντι της ασπιρίνης να είναι πιο εμφανές σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (π.χ. ασθενείς με ιστορικό παλαιού ΑΕΕ, ΠΑΝ, συμπτωματική ΣΝ ή σακχαρώδη διαβήτη) [10].

5. Συνδυασμοί αντιαιμοπεταλιακών (α) Ασπιρίνη και Διπυριδαμόλη: στην European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) που είχε σχεδιασμό με 4 θεραπευτικές ομάδες (25 mg ΑΣΑ, 250 mg βραδείας αποδέσμευσης διπυριδαμόλη [ER-DP], 25 mg ΑΣΑ + ER-DP και εικονικό φάρμακο) φάνηκε ότι οι τρεις ενεργείς ομάδες μείωσαν σημαντικά την επίπτωση του ΑΕΕ σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (ΑΣΑ έναντι εικονικού φαρμάκου: 12.5% vs 15%, RRR 18.1%, p=0.01; ER-DP έναντι εικονικού φαρμάκου: 12.7% vs 15%, RRR 16.3%, p=0.04, ΑΣΑ + ER-DP: 9.5% vs 15%, RRR 37.0%, p=0.001) [11]. Ο συνδυασμός (ΑΣΑ 38-300 mg ημερησίως + διπυριδαμόλη 200 mg βραδείας αποδέσμευσης δις ημερησίως) έχει βρεθεί ότι μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο αγγειακού θανάτου, ΑΕΕ ή ΕΜ περισσότερο από τη μονοθεραπεία με ΑΣΑ (RR 0.82; 95% CI 0.74-0.91) [12]. (β) Κλοπιδογρέλη και Ασπιρίνη: Συνδυασμένη θεραπεία κλοπιδογρέλης με ΑΣΑ έχει δείξει να είναι πιο αποτελεσματική από την μονοθεραπεία με ΑΣΑ σε ασθενείς με οξύ ΕΜ, ασταθή στηθάγχη, ή στεφανιαίες επεμβάσεις. Στη μελέτη MATCH, δεν υπήρξε σημαντικό όφελος του συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη, στον κίνδυνο 194

ισχαιμικού ΑΕΕ, ΕΜ, αγγειακό θάνατο (15.7% vs 16.7%, p=0.24). Σχετίστηκε όμως με αύξηση του κινδύνου στο διπλάσιο τόσο για μείζονες (2% έναντι 1%, p=0.001), όσο και απειλητικές (2.6% έναντι 1.3%, p=0.001) αιμορραγίες [13]. Παρόμοια ήταν και τα αποτελέσματα του συνδυασμού σε σύγκριση με την ΑΣΑ, στη μελέτη CHARISMA (δεν μειώνεται ο κίνδυνος για ΕΜ, ΑΕΕ, ή ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας). Αντίθετα με το συνδυασμό αυτό ελαττώνεται ο κίνδυνος νέων αγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή τοποθέτηση στεφανιαίου stent εντός του προηγούμενου 12μηνου [14]. Τέλος η μελέτη ProFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) δεν έδειξε υπεροχή της κλοπιδογρέλης έναντι του συνδυασμού διπυριδαμόλης + ΑΣΑ (200mg και 25mg δύο φορές την ημέρα αντίστοιχα) στην πρόληψη νέου ΑΕΕ. [15]. Τόσο στις μελέτες πρωτογενούς όσο και δευτερογενούς πρόληψης η αναλογική μείωση όλων των μειζόνων αγγειακών συμβάντων ήταν παρόμοια στους άνδρες και γυναίκες (εικόνα 3). Συνοπτικά: Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία: •

Αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία και ιδιαίτερα χαμηλή δόση ΑΣΑ, θα πρέπει να δίνεται σε υπερτασικούς ασθενείς με προηγούμενο καρδιαγγειακό συμβάν, με την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχει μεγάλος κίνδυνος αιμορραγίας.

•

Υπερτασικοί ασθενείς >50 ετών με μικρή αύξηση της κρεατινίνης του ορού η με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι υποψήφιοι για λήψη χαμηλής δόσης ΑΣΑ. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις ο λόγος κόστους προς όφελος της παρέμβασης (η μείωση του ΕΜ είναι μεγαλύτερη από τον κίνδυνο αιμορραγίας) έχει αποδειχθεί ότι είναι επωφελής.

•

Για ελαχιστοποίηση του κινδύνου αιμορραγικού ΑΕΕ, η αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει μετά την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης [16].

195

Βιβλιογραφία 1. Mukherjee D, Campbell CL. Optimal management of hypertension in patients with ischemic heart disease.

Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2009 Jul;7(3):198-2.

2. Lip GY, Felmeden DC. Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4): CD003186.

3. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (second of two parts). N Engl J Med 1976;295:420–5.

4. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, Antman EM, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2008:52(18):1502–17.

5. Anti-Thrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Worldwide meta analyses of randomised trials of antithrombotic therapy. Lancet 2009;373:1849-60.

6. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events (CHARISMA). N Engl J Med 2006;354(16):1706-17.

7. Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;1(8649):1215-20.

8. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. Ticlopidine Aspirin Stroke in black patients: a randomized trial. N Engl J Med 1989;321:501-7 9. McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine. An updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs 1990;40:238-59.

10. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339.

11. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2.

Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention stroke. J Neurol Sci 1996;143:1-13 12. Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A: Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006;367:16651673.

13. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-337.

14. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006 Apr 20;354(16):1706-17.

15. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, et al. PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238-1251.

16. National Guideline Clearinghouse: 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. www.guideline.gov.

196

Εικόνα 1: Σοβαρά αγγειακά συμβάντα στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης

Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration. Lancet 2009;373:1849–60

Εικόνα 2:

197

Εικόνα 3:

198

Σακχαρώδης Διαβήτης και Υπέρταση ΣΤΑΥΡΟΣ Ι. ΠΑΠΠΑΣ - ΑΘΑΝΑΣΙΑ Κ. ΠΑΠΑΖΑΦΕΙΡΟΠΟΥΛΟΥ Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων» Εισαγωγή Είναι γνωστό ότι η αρτηριακή υπέρταση συχνά συνυπάρχει με το σακχαρώδη διαβήτη, προσβάλλει το 50-80% των διαβητικών ασθενών και αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακών επιπλοκών. Η συχνότητα της υπέρτασης στα διαβητικά άτομα είναι 1,5 έως 3 φορές υψηλότερη από εκείνη του γενικού πληθυσμού. Επίσης, μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι άτομα τα οποία πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση έχουν περίπου διπλάσιο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου, σε σύγκριση με άτομα τα οποία πάσχουν μόνο από αρτηριακή υπέρταση. Αντιστρόφως, η υπέρταση έχει αναγνωριστεί και ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση διαβήτη. Οι ασθενείς με υπέρταση έχουν 2-3 φορές υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν διαβήτη συγκριτικά με ασθενείς που έχουν φυσιολογική αρτηριακή πίεση.

A. Επιπλοκές Αρτηριακής Υπέρτασης Επίδραση στα αγγεία Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση έχουν περιγραφεί δομικές και λειτουργικές διαταραχές του αγγειακού ενδοθηλίου. Η υπεργλυκαιμία, μέσω ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C, έχει δυσμενείς επιδράσεις στο ενδοθήλιο των αγγείων, τον αγγειακό τόνο και προκαλεί αθηροσκλήρωση. Επίσης, τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης (ινσουλινοαντοχή) ασκούν αθηρογενετική δράση τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα όσο και στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγειακών τοιχωμάτων. Ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπέρταση σχετίζονται επίσης με αιματολογικές διαταραχές. Η αυξημένη συσσώρευση και συγκόλληση των αιμοπεταλίων καθώς και τα υψηλότερα από τα συνήθη επίπεδα ορισμένων παραγόντων πήξης συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας. Βλάβες στην καρδιά Ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου είναι περίπου 55% στον πληθυσμό των ενηλίκων διαβητικών σε σύγκριση με 2-4% στο γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, το ποσοστό καρδιαγγεια199

κών θανάτων είναι διπλάσιο στους άνδρες και τετραπλάσιο στις γυναίκες που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, μελέτες έδειξαν ότι το ποσοστό της επαναστένωσης μετά από αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών είναι περίπου 2 φορές υψηλότερο στους διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Η στεφανιαία νόσος είναι πολύ πιο συχνή σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη από ότι σε ασθενείς που πάσχουν από υπέρταση ή διαβήτη και μόνο. Στη μελέτη PROCAM, για 2.681 άνδρες που δεν είχαν κανένα παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, η συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου ήταν 6/1000 σε 4 έτη. Αντίθετα, η συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου στους συμμετέχοντες με υπέρταση ή διαβήτη ήταν 14 και 15/1000 σε 4 έτη, αντίστοιχα. Όταν και οι δύο παράγοντες κινδύνου ήταν παρόντες στον ίδιο ασθενή, η συχνότητα αυξήθηκε σε 48/1000. Αρκετές κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο σακχαρώδης διαβήτης σχετίζεται με μυοκαρδιοπάθεια, η οποία είναι ανεξάρτητη από την παρουσία στεφανιαίας νόσου. Οι μυοκαρδιακές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στα διαβητικά άτομα περιλαμβάνουν τη μυϊκή υπερτροφία, την πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών, την υπερτροφία του ενδοθηλίου των αρτηριολίων του μυοκαρδίου, τα μικροανευρύσματα των τριχοειδών και την εστιακή συσσώρευση κολλαγόνου. Οι παραπάνω αλλοιώσεις της μυοκαρδιακής δομής συνδέονται με διαταραχές της κοιλιακής λειτουργίας. Η διαστολική δυσλειτουργία είναι πρώιμο εύρημα της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας και μπορεί να διαγνωστεί ακόμη και σε νέα διαβητικά άτομα πριν από την έναρξη της συστολικής δυσλειτουργίας. Βλάβες στα νεφρά Οι πιο συχνές αιτίες νεφρικής νόσου τελικού σταδίου είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και η υπέρταση. Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη μπορούν να εμφανίσουν νόσο των νεφρών και περίπου το ένα τρίτο θα εμφανίσουν διαβητική νεφροπάθεια, η οποία αντιπροσωπεύει σχεδόν το 50% όλων των νέων περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου. Η πρώτη κλινική εκδήλωση της διαβητικής νεφροπάθειας είναι η μικρολευκωματινουρία (20-200 μg/min), η οποία, εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, μπορεί να εξελιχθεί σε εμφανή νεφροπάθεια σε 10-15 χρόνια , και είναι επίσης δείκτης καρδιαγγειακής νόσου. Η υπέρταση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου, και αντιπροσωπεύει το 27% όλων των περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις ΗΠΑ. Η χρόνια υπέρταση προκαλεί πτώση της νεφρικής λειτουργίας και όταν συνδυάζεται με το σακχαρώδη διαβήτη επιταχύνει την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η

200

διατήρηση της αρτηριακής πίεσης σε τιμές < 130/80 mmHg μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς με διαβήτη.

B. Θεραπευτικοί Στόχοι Αρτηριακής Πίεσης • Στους ασθενείς με διαβήτη η τιμές της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) πρέπει να διατηρηθούν < 130 mmHg. • Στους ασθενείς με διαβήτη η τιμές της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ) πρέπει να διατηρηθούν < 80 mmHg. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει τα οφέλη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε τιμές <140 mmHg για την ΣΑΠ και <80 mmHg για τη ΔΑΠ σε άτομα με διαβήτη (μείωση της στεφανιαίας νόσου, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και νεφροπάθειας). Γ. Συστάσεις για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης • Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να μετράται σε κάθε τακτική επίσκεψη στο διαβητολογικό ιατρείο. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν συστολική αρτηριακή πίεση ≥130 mmHg ή διαστολική αρτηριακή πίεση ≥80 mmHg θα πρέπει να έχουν μια δεύτερη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στην επόμενη επίσκεψη στο ιατρείο. Νέες τιμές της συστολικής αρτηριακής πίεσης ≥130 mmHg ή της διαστολικής αρτηριακής πίεσης ≥80 mmHg επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της υπέρτασης.

• Η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο θα πρέπει να ακολουθεί τις κατευθυντήριες οδηγίες για το γενικό πληθυσμό: μέτρηση σε καθιστή θέση, με τα πόδια στο πάτωμα, το βραχίονα στο ύψος της καρδιάς, και μετά από 5 λεπτά ανάπαυσης. Οι αυξημένες τιμές θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε ένα άλλο ραντεβού.

• Η παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι και η 24-ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης μπορούν να μας προσφέρουν περισσότερες πληροφορίες για την πιθανή «υπέρταση της λευκής μπλούζας» ή διαφορών μεταξύ μετρήσεων στο ιατρείο και της πραγματικής αρτηριακής πίεσης. Μελέτες σε μη διαβητικά άτομα έχουν δείξει καλύτερη συσχέτιση με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο των μετρήσεων στο σπίτι από τις μετρήσεις στο ιατρείο. Ωστόσο, η πλειοψηφία των αποδείξεων για τα οφέλη της θεραπείας της υπέρτασης σε άτομα με διαβήτη βασίζεται σε μετρήσεις στο ιατρείο.

201

Δ. Κριτήρια έναρξης και στόχος θεραπείας • Στους διαβητικούς ασθενείς η έναρξη αντιυπερτασικής φαρμακευτικής θεραπείας προτείνεται σε επίπεδα αρτηριακής πίεσης στα όρια της οριακής υπέρτασης, δηλαδή πάνω από 130/85 mmHg. Αν η αρτηριακή πίεση είναι πάνω από 150/95 mmHg, ο γιατρός μπορεί να επιλέξει να αρχίσει θεραπεία με συνδυασμό δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων.

• Στις τελευταίες Ευρωπαϊκές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπέρταση (2007) η παραπάνω στρατηγική προτείνεται και για άτομα με μεταβολικό σύνδρομο. Για την αποφυγή αδικαιολόγητης και ανώφελης θεραπείας, η έναρξη της φαρμακευτικής θεραπείας πρέπει να προτείνεται μετά την επιβεβαίωση της αύξησης της αρτηριακής πίεσης σε τουλάχιστον 2-3 επισκέψεις με τουλάχιστον 2 μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης σε κάθε επίσκεψη.

• Σε διαβητικούς ασθενείς με οριακές τιμές αρτηριακής πίεσης είναι σκόπιμη η αξιολόγηση της πίεσης εκτός ιατρείου, είτε με 24ωρη καταγραφή σε μια συνηθισμένη εργάσιμη ημέρα, ή με μετρήσεις στο σπίτι για 7 εργάσιμες μέρες (διπλές μετρήσεις, πρωί και απόγευμα, με αξιόπιστο ηλεκτρονικό πιεσόμετρο βραχίονα).

• Περίπου 30% των διαβητικών ασθενών με οριακές τιμές αρτηριακής πίεσης στο ιατρείο, οι μετρήσεις εκτός ιατρείου είναι ενδεικτικές υπέρτασης. Το φαινόμενο αυτό, που είναι γνωστό ως συγκαλυμμένη υπέρταση, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακό επεισόδιο όπως και η αρρύθμιστη υπέρταση. Τα άτομα με συγκαλυμμένη υπέρταση χρειάζονται αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία τιτλοποιείται με βάση τις μετρήσεις της αρτηριακής πίεσης εκτός ιατρείου. Ε. Επιλογή 1ου αντιυπερτασικού φαρμάκου Σύμφωνα με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης (2007), του Αμερικανικού Νεφρολογικού Ιδρύματος (2007) και της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας (2008) ως φάρμακα πρώτης γραμμής θεραπεία για την υπέρταση σε διαβητικούς ασθενείς προτείνονται οι αποκλειστές του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, δηλαδή οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τόσο οι αναστολείς ΜΕΑ όσο και οι ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης μακροπρόθεσμα μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ακόμα και όταν συνδυάζονται με θειαζιδικά διουρητικά. Αντίθετα, οι β-αποκλειστές χορηγούμενοι σε μονοθεραπεία και ακόμα περισσότερο σε συνδυασμό με διουρητικά αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη.

202

Η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Υπέρτασης προτείνει τους αποκλειστές του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε όλους τους υπερτασικούς αρρώστους με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (προδιαβήτη, μεταβολικό σύνδρομο, κ.λπ.). ΣΤ. Συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων • Στους διαβητικούς υπερτασικούς η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης είναι γενικά πιο δύσκολη από όσο στους μη διαβητικούς. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε παραπάνω στους διαβητικούς η πίεση-στόχος είναι χαμηλότερη. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι στις περισσότερες περιπτώσεις για την επίτευξη άριστης ρύθμισης χρειάζεται συνδυασμένη θεραπεία με 2-3 αντιυπερτασικά φάρμακα. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, σε αρκετές περιπτώσεις έναρξη θεραπείας μπορεί να γίνει με δύο φάρμακα μαζί.

• Οι αποτελεσματικότερες επιλογές δεύτερου φαρμάκου σε διαβητικούς ασθενείς υπό μονοθεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτασίνης και αρτηριακή πίεση πάνω από τον συνιστώμενο στόχο είναι τα θειαζιδικά διουρητικά και οι μακράς δράσης διυδροπυριδίνες.

• Στις τελευταίες οδηγίες της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας και του Αμερικανικού Νεφρολογικού Ιδρύματος ως δεύτερο θεραπευτικό βήμα στους διαβητικούς υπερτασικούς προτείνεται η χορήγηση θειαζιδικού διουρητικού. Η προσθήκη θειαζιδικών διουρητικών ακόμα και σε μικρές δόσεις μπορεί να έχει δυσμενή επίδραση στη ρύθμιση του σακχαρώδη διαβήτη. Σημειώνεται όμως ότι η χρησιμοποίηση μικρών δόσεων διουρητικών είναι συχνά απαραίτητη για την επίτευξη άριστης ρύθμισης σε διαβητικούς υπερτασικούς.

• H προσθήκη μιας μακράς δράσης διυδροπυριδίνης σε ασθενείς αρρύθμιστους υπό μονοθεραπεία με αποκλειστή του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης επίσης είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή.

• Σε πολλές περιπτώσεις άριστη ρύθμιση δεν επιτυγχάνεται με διπλό συνδυασμό πλήρων δόσεων αποκλειστή του άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και θειαζιδικού διουρητικού (συνήθως υδροχλωροθειαζίδη 12,5-25 mg).

• Στους τριπλούς συνδυασμούς πρέπει οπωσδήποτε να περιλαμβάνεται θειαζιδικό διουρητικό (αν δεν έχει ήδη χορηγηθεί ως δεύτερο φάρμακο) εκτός αν υπάρχει αντένδειξη (π.χ. ουρική αρθρίτιδα). Αν χρειαστεί μπορεί στη συνέχεια να προστεθούν αντιαδρενεργικά φάρμακα (α1-αποκλειστές, β-αποκλειστές, αγωνιστές κεντρικών Ι1 υποδοχέων) ή δεύτερος αποκλειστής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (αναστολέας 203

ΜΕΑ αν ήδη χορηγείται ανταγωνιστής υποδοχέων αγγειοτασίνης ή το αντίστροφο). Προτιμώνται φάρμακα με πλήρη 24ωρη διάρκεια δράσης τα οποία κατά κανόνα χορηγούνται όλα μαζί αμέσως μετά την πρωινή έγερση.

• Οι αναστολείς της ρενίνης είναι μια νέα κατηγορία φαρμάκων με ενδιαφέρουσα προοπτική στην θεραπεία της υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς. Ως παράγοντες που αποκλείουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης αναμένεται να παρέχουν αντίστοιχα πλεονεκτήματα με αυτά των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτασίνης. Επιπλέον, ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης με τα φάρμακα αυτά στην αρχή της ενεργοποίησής του, ίσως παρέχει επιπλέον πλεονεκτήματα, γεγονός το οποίο προς το παρόν παραμένει αναπάντητο. ΙΑ. Μελέτες αποτελεσματικότητας των αντιυπερτασικών φαρμάκων ως προς την μείωση των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη Σε 3 μελέτες (INSIGHT, NORDIL, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς διαύλων ασβεστίου, με διουρητικά ή β-αποκλειστές κανένα σχετικό πλεονέκτημα δεν παρατηρήθηκε σε κάποια ομάδα, όσον αφορά την ελάττωση της εμφάνισης μειζόνων καρδιοαγγειακών γεγονότων, καρδιοαγγειακού θανάτου ή συνολικής θνησιμότητας. Σε 3 μελέτες (UKPDS, CAPPP, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με διουρητικά ή β-αποκλειστές μόνο μία (η CAPPP) κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση μειζόνων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων και συνολικής θνησιμότητας στην ομάδα των ασθενών που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ, ενώ οι άλλες δύο έδωσαν αντιφατικά και μη σημαντικά αποτελέσματα. Σε 2 μελέτες (ABCD, STOP-2) που συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με αναστολείς διαύλων ασβεστίου βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά υπέρ των αναστολέων του ΜΕΑ σε μία από αυτές (ABCD-HT) μόνο ως προς τη μείωση μειζόνων καρδιοαγγειακών συμβαμάτων. Σε 2 μεγάλες μελέτες (IDNT, RENAAL) όπου συμπεριελήφθησαν διαβητικοί με νεφροπάθεια, οι ασθενείς που ελάμβαναν ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου είχαν σημαντικά λιγότερη επιδεινούμενη νεφρική λειτουργία, τελικού σταδίου νεφρική νόσο με διπλασιασμό της βασικής κρεατινίνης ορού, τελικού σταδίου νεφρική νόσο και θάνατο. Παρότι υπήρχε η ίδια διαφορά αρτηριακής πίεσης στην ομάδα με αναστολείς διαύλων ασβεστίου έναντι του placebo, όπως στην ομάδα με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης

204

έναντι του placebo δεν είχαμε μείωση στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας στην ομάδα με αναστολείς διαύλων ασβεστίου έναντι του placebo. Η μελέτη MARVAL σχεδιάστηκε προκειμένου να αξιολογήσει την ανεξάρτητη από την αρτηριακή πίεση επίδραση της βαλσαρτάνης στην μείωση της απέκκρισης αλβουμίνης στα ούρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικροαλβουμινουρία. Το πρωτογενές τελικό σημείο της μελέτης ήταν η ποσοστιαία αλλαγή στην απέκκριση αλβουμίνης από τη βασική απέκκριση μετά από 24 εβδομάδες. Στις 24 εβδομάδες η απέκκριση αλβουμίνης ήταν 56% της βασικής στην ομάδα βαλσαρτάνης και 92% της βασικής στην ομάδα της αμλοδιπίνης, αποτελέσματα που καταδεικνύουν πολύ σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (P<0,001). Η βαλσαρτάνη μείωσε την απέκκριση αλβουμίνης στον ίδιο βαθμό μεταξύ υπερτασικών και μη ασθενών. Περισσότεροι ασθενείς επανήλθαν σε νορμοαλβουμινουρία με την βαλσαρτάνη (29,9% vs 14,5%, P=0,001). Κατά την διάρκεια της μελέτης η μείωση της αρτηριακής πίεσης ήταν παρόμοια μεταξύ βαλσαρτάνης – αμιλοδιπίνης. Επομένως για τον ίδιο βαθμό ελάττωσης της αρτηριακής πίεσης η βαλσαρτάνη μείωσε την απέκκριση αλβουμίνης πιο αποτελεσματικά από ότι η αμλοδιπίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου και μικροαλβουμινουρία. Είναι προφανής λοιπόν η αντιπρωτεινουρική δράση της βαλσαρτάνης. Η μελέτη RENAAL είχε ως στόχο την μελέτη της επίδρασης της λοσαρτάνης να ανιχνεύσει παράγοντες κινδύνου για νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Τα αποτελέσματα βοήθησαν στην ανάπτυξη ενός συστήματος εκτίμησης κινδύνου για νεφρική νόσο τελικού σταδίου το οποίο τονίζει την σημασία του επιπέδου της αλβουμινουρίας, της αυξημένης κρεατινίνης και μειωμένης αιμοσφαιρίνης στην πρόβλεψη της ανάπτυξης νεφρικής νόσου τελικού σταδίου σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια. Η μελέτη IRMA 2 κατέδειξε τα ευεργετήματα της ιρβεσαρτάνης στην διαβητική νεφροπάθεια. Επιπλέον στην μελέτη IRMA 2 αποδείχτηκε ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η φλεγμονή αποτελούν παράγοντες πρόβλεψης της εξέλιξης της μικροαλβουμινουρίας σε διαβητική νεφροπάθειας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε μία ανασκόπηση που περιέλαβε 43 μελέτες. Σε 36 από τις 43 μελέτες συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με placebo (4.008 ασθενείς), σε 4 από τις 43 συνέκριναν ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης με placebo (3.331 ασθενείς) και σε 3 από τις 43 συνέκριναν αναστολείς ΜΕΑ με ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης (206 ασθενείς). Η παραπάνω ανασκόπηση είχε ως στόχο την έρευνα της επιρροής των αναστολέων ΜΕΑ και των ανταγωνιστών υποδοχέων αγγειοτασίνης στην θνησιμότητα και την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Τα αποτελέσματα της ανασκόπησης έδειξαν πλεονέκτημα επιβίωσης με την χρήση αναστολέων ΜΕΑ σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Το 205

σχετικό πλεονέκτημα επιβίωσης του ενός παράγοντα έναντι του άλλου είναι άγνωστο επειδή μόνο έμμεσες συγκρίσεις βασισμένες σε μικρές μελέτες είναι διαθέσιμες. Η μελέτη ADVANCE είναι μια πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία έλαβαν μέρος 1.1140 ασθενείς και στην οποία συμμετείχαν 215 κέντρα από 20 διαφορετικές χώρες. Η συνδυασμένη χορήγηση perindopril και indapamide (perindopril 2mg, indapamide 0,625 mg για 3 μήνες και ακολούθως 4mg perindopril και 1,25 indapamide) σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 μείωσε τον κίνδυνο θανάτου και τον κίνδυνο μειζόνων μακροαγγειακών ή μικροαγγειακών γεγονότων. Οι επιμέρους μειώσεις σε μακροαγγειακά ή μικροαγγειακά γεγονότα ήταν παρόμοιες αλλά όχι ανεξάρτητα σημαντικές. Διαπιστώθηκαν σημαντικές μειώσεις στις στεφανιαίες και νεφρικές επιπλοκές αλλά όχι στις αγγειακές εγκεφαλικές και οφθαλμικές επιπλοκές. Για έναν μέσο όρο 4,3 ετών παρακολούθησης, ο κίνδυνος για ένα μείζον μακροαγγειακό ή μικροαγγειακό γεγονός μειώθηκε από 16,8% σε 15,5%, υποδηλώνοντας ότι για κάθε 66 ασθενείς που ξεκινούν μια μακροπρόθεσμη θεραπεία με perindopril και indapamide, ένας ασθενής θα αποφύγει τουλάχιστον ένα μείζων αγγειακό γεγονός σε 5 χρόνια. Επίσης καταγράφηκε 18% μείωση στον κίνδυνο θανάτου από καρδιοαγγειακή νόσο, που ήταν κυρίως υπεύθυνη για μια μείωση της ολικής θνησιμότητας της τάξεως του 14%. Στη μελέτη UKPDS 38, έγινε σύγκριση του αυστηρού ελέγχου της αρτηριακής πίεσης που στόχευε σε επίπεδα <150/85mmHg όπου χρησιμοποιήθηκε αναστολέας ΜΕΑ (captopril 25mg x 2 αυξανόμενο σε 50mg x 2) ή β-blocker (atenolol 50mg x 1 αυξανόμενο σε 100mg x 1 εάν κρινόταν απαραίτητο) σαν κύρια θεραπεία, με λιγότερο αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης που στόχευε σε επίπεδα <180/105 mmHg. Άλλα φάρμακα προστέθηκαν αν τα κριτήρια ελέγχου της αρτηριακής πίεσης δεν πληρούνταν στην ομάδα αυστηρού ελέγχου της πίεσης. Το ίδιο συνέβη στην ομάδα λιγότερου αυστηρού ελέγχου όταν δεν επιτυγχάνονταν τα επιθυμητά όρια αρτηριακής πίεσης χωρίς φαρμακευτική θεραπεία. Η προτεινόμενη ακολουθία ήταν φουροσεμίδη 20mg ημερησίως, νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσμευσης 10mg x 2, μεθυλντόπα 250mg x 2, πραζοσίνη 1mg x 3. Στην ομάδα των ασθενών με αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης επιτεύχθηκε μια σημαντική μείωση του κινδύνου της τάξεως του 24% για όλα τα τελικά σημεία των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Επίσης υπολογίστηκαν μείωση 32% του κινδύνου για θάνατο σχετιζόμενο με διαβήτη, μείωση 44% του κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και μείωση 37% του κινδύνου για μικροαγγειακή νόσο, για την ομάδα του αυστηρού ελέγχου της αρτηριακής πίεσης. Στην μελέτη AVOID η προσθήκη ενός αναστολέα της ρενίνης (αλισκιρένη 300 mg) σε 599 ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια υπό θεραπεία με ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτα206

σίνης (λοσαρτάνη 100 mg) επί 6 μήνες προκάλεσε επιπλέον μείωση την πρωτεϊνουρίας κατά 20% (p<0.001) χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Μείωση της πρωτεϊνουρίας πάνω από 50% παρατηρήθηκε στο 25% των ασθενών υπό αλισκιρένη και στο 12.5% αυτών υπό εικονικό φάρμακο (p<0.001). Η αντιπρωτεϊνουρική δράση της προσθήκης της αλισκιρένης ήταν ανεξάρτητη της αντιυπερτασικής, δεδομένου ότι στη ομάδα αυτή η αρτηριακή πίεση ήταν μόλις 2/1 mmHg χαμηλότερη (συστολική/διαστολική). Στην μελέτη ACCOMPLISH, συνολικά 11.506 υπερτασικοί ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών με μεγάλο συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο εκ των οποίων 60% ήταν διαβητικοί πήραν θεραπεία με συνδυασμό ενός αναστολέα ΜΕΑ (μπεναζεπρίλη) με θειαζιδικό διουρητικό (υδροχλωροθειαζίδη) ή με ανταγωνιστή ασβεστίου (διυδροπυριδίνη αμλοδιπίνη). Η αρτηριακή πίεση με την θεραπεία διατηρήθηκε σε επίπεδα 132/84 mmHg, χωρίς διαφορά στις δύο ομάδες. Εν τούτοις, η μελέτη διεκόπη πρόωρα μετά από παρακολούθηση 3 ετών λόγω σημαντικά μικρότερου σχετικού κινδύνου για μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο στη ομάδα αναστολέα ΜΕΑ με ανταγωνιστή ασβεστίου κατά 19.6% (σχετικός κίνδυνος 0.80, 95% όρια αξιοπιστίας 0.72 και 0.90, p<0.001). Η μελέτη αυτή θέτει σε συζήτηση της επιλογή του δευτέρου φαρμάκου σε αρρώστους με μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο (διαβητικούς και μη) που δεν ρυθμίζονται με μονοθεραπεία με έναν αποκλειστή του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. ΙΒ. Σημασία της επίτευξης άριστης ρύθμισης Μεγάλης μελέτες επιβίωσης έχουν αποδείξει τη σημασία της άριστης ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης στους διαβητικούς υπερτασικούς. Έχει όμως αναγνωριστεί ότι όταν η συστολική αρτηριακή πίεση είναι λίγο πάνω από τον στόχο (π.χ. 135/70 mmHg) οι γιατροί συνήθως δεν επιμένουν με εντατικοποίηση και ενίσχυση της φαρμακευτικής θεραπείας. Στις περιπτώσεις αυτές, ακόμα κι αν ήδη χορηγείται τριπλή θεραπεία, το όφελος της επιπλέον μείωσης της συστολικής πίεσης κατά 10 mmHg ώστε να επιτευχθεί άριστη ρύθμιση (~125 mmHg) συμβάλλει σημαντικά στην περαιτέρω μείωση του κινδύνου για καρδιαγγειακό επεισόδιο. Ο γιατρός πρέπει να επιμείνει με σταδιακή ενίσχυση της φαρμακευτικής θεραπείας μέχρι την επίτευξη άριστης ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης. Οι λίγες περιπτώσεις με δύσκολη ή ανθεκτική υπέρταση πρέπει να παραπέμπονται σε εξειδικευμένα ιατρεία για πιθανή διερεύνηση και αντιμετώπιση.

207

Βιβλιογραφία 1.

American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes—3. 2008 (Position Statement).

Diabetes Care 31(Suppl. 1): S12–S54, 2008

2.

Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P: The treatment of hypertension 8. in adult patients with diabetes.

Diabetes Care 25:134 –147, 2002

3.

Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29:2592-2597.

4.

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007; 25:951-958.

5.

Brenner BM. Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH,et al Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathyN. Engl. J. Med 2001;345:851-60

6.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.

National Heart, Lung, and Blood Institute. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Hypertension 2003; 42:1206-1252.

7.

Cohn JN, Tognoni GValsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensinreceptor plocker valsartan in chronic heart failureN.Engl. J. Med 2001;345:1667-75

8.

David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davinson et al. Medical 2. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.

DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009, 32:1–11.

9.

Giovanni F M Strippoli, Maria Craig, Jonatathan Deeks, Francesco P Schena, Jonathan C Craig, Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic reviewBMJ. 2004 Oct 9;329(7470):828

10. Groosman E, Messerli FH, Goldbourt U, Intensive blood pressure control and drugs reduce morbidity and mortality in hypertension and diabetes mellitusEvidence based Med 2001;6:44 11. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators.

Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417-2428.

12. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations 3. for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2007; 49:S12-S154.

13. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-1553.

14. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-1187.

15. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24:310.

208

16. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T Combination treatment of angiotensinII receptor blocker and angiotensin â&#x20AC;&#x201C;converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised controlled trial Lancet 2003;361:117-24 17. NICE clinical guideline 34. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (partial update of NICE clinical guideline 18). London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2006. www.nice.org.uk/CG018.

18. Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358:2433-2446.

19. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, et alEffects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):829-40.

20. Rosendorff C, Black HR, Cannon CP, Gersh BJ, Gore J, Izzo JL Jr, et al. Treatment of hypertension in the prevention and management of ischemic heart disease: A scientific statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research and the Councils on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevention. Circulation 2007; 115:2761-2788.

21. Ruilope L, Kjeldsen SE, de la Sierra A, Mancia G, Ruggenenti P, Stergiou GS, Bakris GL, Giles TD. The kidney and cardiovascular risk: Implications for management: Consensus statement from the European Society of Hypertension. Blood Press 2007; 16:72-79.

22. Standards of Medical Care in Diabetes 2008. Position statement of the 2. American Diabetes Association.

Diabetes Care 2008; 31:S12-S54.

23. Stergiou GS, Salgami EV, Tzamouranis DG, Roussias LG. Masked hypertension assessed by ambulatory blood pressure versus home blood pressure monitoring: is it the same phenomenon? Am J Hypertens 2005; 18:772-778.

24. Stergiou GS, Salgami EV. European, American and International guidelines for hypertension management: agreement and disagreement. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:359-368.

25. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular disease â&#x20AC;&#x201C; pretarax and diamicron MR controlled evaluation 26. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group BMJ. 1998 Sep 12;317(7160):703-13 27. Zanchetti A, Ruilope LMAntihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled randomized trials? J Hypertens. 2002 Nov;20(11):2099-110

209

Παχυσαρκία και Υπέρταση ΚΩΣΤΑΣ ΠΑΛΕΤΑΣ Καθηγητής Παθολογίας Εισαγωγή Τις τελευταίες δύο - τρεις δεκαετίες είμαστε μάρτυρες μιας ραγδαίας αύξησης της παχυσαρκίας στις δυτικές, οικονομικά ανεπτυγμένες, κοινωνίες. Από στοιχεία που προέρχονται από τις ΗΠΑ διαπιστώνεται ότι περίπου το 34% του πληθυσμού άνω των 20 ετών είναι παχύσαρκοι, με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) >30 Kg/m2, ενώ οι υπέρβαροι με ΔΜΣ μεταξύ 25 και 30 Kg/m2 πλησιάζουν τα δύο τρίτα του πληθυσμού. Η χώρα μας έχει τη θλιβερή πρωτιά στην παχυσαρκία των γυναικών και η δεύτερη θέση στην ανδρική παχυσαρκία, μεταξύ των Ευρωπαϊκών χωρών. Εκείνο που είναι περισσότερο ανησυχητικό όμως, είναι ο αριθμός των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών και εφήβων που τριπλασιάσθηκε τις τρείς τελευταίες δεκαετίες. Στη χώρα μας η επίπτωση της παιδικής και εφηβικής παχυσαρκίας είναι περίπου στο 10%, ενώ το σύνολο των υπέρβαρων και παχύσαρκων παιδιών πλησιάζει το 20%. Η ύπαρξη της παχυσαρκίας αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο με πολλαπλούς μηχανισμούς στους οποίους περιλαμβάνονται ο διαβήτης, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία, η αθηρωμάτωση και η νεφρική νόσος. Παρόλο το γεγονός ότι οι καταστάσεις αυτές πολλές φορές συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή, και τότε χαρακτηρίζονται ως «μεταβολικό σύνδρομο», εντούτοις φαίνεται να έχουν κοινό μηχανισμό έναρξης, την παχυσαρκία, και ιδιαίτερα την κεντρική παχυσαρκία. Από πληθυσμιακές μελέτες φάνηκε ότι η σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης κατά 65% με 75%, ενώ αυξάνει τον κίνδυνο διαβήτη κατά 80% με 90%. Επιπλέον, πολλές φορές υποεκτιμούμε τη συμβολή της παχυσαρκίας στον καρδιαγγειακό κίνδυνο, διότι παραβλέπομε τόσο τη μακρά διάρκεια της παχυσαρκίας όσο και τη διαφορετική κατανομή του σωματικού λίπους. Έτσι για παράδειγμα, η μακρότερη διάρκεια της παχυσαρκίας αυξάνει προοδευτικά τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη, ενώ η κεντρική παχυσαρκία προκαλεί μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης και καρδιαγγειακής νοσηρότητας σε σχέση με την παχυσαρκία του κάτω τμήματος του σώματος.

211

Η υπέρταση εμφανίζεται συχνότερα στους παχύσαρκους από τους ισχνούς, εντούτοις, δεν εμφανίζουν υπέρταση όλοι οι παχύσαρκοι, σύμφωνα με τα κριτήρια των Εταιρειών Υπέρτασης. Μια πιθανή εξήγηση για τη διαφορετική επίπτωση της υπέρτασης στην παχυσαρκία είναι το γεγονός ότι η αύξηση του σωματικού βάρους μετακινεί την καμπύλη του Gauss για την αρτηριακή πίεση προς υψηλότερα επίπεδα, ώστε τα παχύσαρκα άτομα παρόλο ότι δεν χαρακτηρίζονται υπερτασικά, εντούτοις, θα είχαν χαμηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης εάν είχαν μικρότερο σωματικό βάρος. Πράγματι, αποδείχθηκε ότι η απώλεια βάρους συνοδεύθηκε από μείωση της αρτηριακής πίεσης ακόμη και σε νορμοτασικά άτομα. Μια άλλη πιθανότητα είναι η διαφορετική κατανομή του σωματικού λίπους, ώστε, όπως ήδη αναφέρθηκε, να συμβάλλει ισχυρότερα ή ασθενέστερα στην εμφάνιση αρτηριακής υπέρτασης, ανάλογα με την κατανομή του λίπους. Οι μηχανισμοί με τους οποίους η παχυσαρκία προκαλεί υπέρταση δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι. Η υπέρταση που σχετίζεται με την παχυσαρκία συνοδεύεται από αυξημένη κατακράτηση νατρίου και μειωμένη νεφρική αποβολή νατρίου από τα ούρα. Οι μηχανισμοί με τους οποίους η αύξηση του σωματικού βάρους προκαλεί αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου δεν είναι εντελώς ξεκάθαροι, φαίνεται όμως ότι τουλάχιστον κατά ένα μέρος προκαλούνται από : ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), τη μηχανική συμπίεση των νεφρών, και την αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (ΣΝΣ). Ενεργοποίηση του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος στην υπέρταση της παχυσαρκίας Από πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί, τόσο σε ανθρώπους όσο κι σε ζωικά πειραματικά μοντέλα με παχυσαρκία προκαλούμενη από υπερβολική διατροφή, ότι η σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται και από μεγάλη εναπόθεση σπλαχνικού λίπους, συνοδεύεται και από αυξημένη ενεργοποίηση του ΣΝΣ, και η αυξημένη αυτή ενεργοποίηση συμβάλλει στην ανάπτυξη υπέρτασης. Ακόμη και μικρές αυξήσεις του σωματικού βάρους σε ισχνά άτομα συνοδεύονται από αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ. Επιπλέον, ο φαρμακολογικός αποκλεισμός των αδρενεργικών υποδοχέων προκαλεί μεγαλύτερες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης στα παχύσαρκα άτομα απ’ ότι στα ισχνά, ενώ από την άλλη πλευρά η απονεύρωση του ΣΝΣ των νεφρών περιορίζει σημαντικά την κατακράτηση νατρίου και νερού καθώς και την αύξηση της αρτηριακής 212

πίεσης σε πειραματικά μοντέλα σκύλων. Συνεκτιμώντας τα δεδομένα αυτά καταλήγει κανείς εύκολα στο συμπέρασμα ότι η ενεργοποίηση του ΣΝΣ και ιδιαίτερα στους νεφρούς είναι ο καθοριστικός παράγοντας πρόκλησης της υπέρτασης από την παχυσαρκία, και όχι η γενικότερη ενεργοποίησή του. Πράγματι, είναι πιθανό η παχυσαρκία να μην οδηγεί σε γενικευμένη ενεργοποίηση του ΣΝΣ, αλλά σε εκλεκτική και διαφοροποιημένη αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας στα διάφορα όργανα και ιστούς. Για παράδειγμα, στους παχύσαρκους ανθρώπους η δραστηριότητα του ΣΝΣ είναι αυξημένη στους σκελετικούς μύες και τους νεφρούς, ενώ η καρδιακή συμπαθητική δραστηριότητα είναι ελάχιστα ανεβασμένη ή ακόμη και μειωμένη εξαιτίας της αναστολής των τασεο-αντανακλαστικών. Η αυξημένη καρδιακή συχνότητα που συχνά παρουσιάζεται στην παχυσαρκία οφείλεται στο μειωμένο τόνο του παρασυμπαθητικού στην καρδιά. Η κοιλιακή παχυσαρκία προκαλεί μεγαλύτερη ενεργοποίηση του ΣΝΣ απ’ ότι η υποδόρια. Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί που συνδέουν την κοιλιακή παχυσαρκία με την ενεργοποίηση του ΣΝΣ δεν έχουν ακόμη επαρκώς μελετηθεί, δεδομένου ότι στις περισσότερες μελέτες σε ανθρώπους μετρήθηκε η μυϊκή συμπαθητική δραστηριότητα και όχι η νεφρική, που κατ’ εξοχήν συνδέεται με την χρόνια υπέρταση της παχυσαρκίας. Εξαιτίας της σημαντικής ετερογένειας στην εκροή του συμπαθητικού στα διάφορα όργανα, οι μετρήσεις της μυϊκής συμπαθητικής δραστηριότητας δεν αντανακλούν κατ’ ανάγκη και τη νεφρική συμπαθητική δραστηριότητα. Μηχανισμοί ενεργοποίησης του συμπαθητικού νευρικού συστήματος στην παχυσαρκία Η αυξημένη αρτηριακή πίεση που προκαλείται από το υπερβάλλον σωματικό βάρος οφείλεται, όπως ήδη ελέχθη, σε ένα μεγάλο ποσοστό από την αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ, εντούτοις, οι παράγοντες που συνδέουν την παχυσαρκία με την ενεργοποίηση του ΣΝΣ δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι, παρόλο που υπάρχουν, όπως θα δούμε στη συνέχεια, πολλές ενδείξεις ή και πειραματικές αποδείξεις για αρκετούς από αυτούς. Έχουν προταθεί και μελετηθεί διάφοροι παράγοντες που συμβάλλουν στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ κατά την παχυσαρκία στους οποίους περιλαμβάνονται η υπερλεπτιναιμία, η ενεργοποίηση του κεντρικού υποδοχέα της προοπιομελανοκορτίνης/μελανοκορτίνης-4 (POMC/MC4R), η υπερινσουλιναιμία / αντίσταση στην ινσουλίνη, η υποαντιπονεκτιναιμία, η υπογκρελιναιμία, τα αυξημένα επί-

213

πεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ, και η δυσλειτουργία των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων. Υπερλεπτιναιμία Η λεπτίνη εκκρίνεται από τα λιποκύτταρα και η έκκρισή της είναι ανάλογη με τη μάζα των λιποκυττάρων, και δρα σε πολλαπλά κέντρα του κεντρικού νευρικού συστήματος, ιδιαίτερα στον υποθάλαμο, που τον ειδοποιεί για την κατάσταση του λίπους του σώματος. Η απάντηση του εγκεφάλου είναι αφενός ο περιορισμός της όρεξης και αφετέρου η αύξηση της ενεργειακής κατανάλωσης. Στην παχυσαρκία παρόλο ότι τα επίπεδα της λεπτίνης είναι αυξημένα, εντούτοις η συνολική ευαισθησία στη δράση της είναι μειωμένη, ώστε να αναπτύσσεται αντίσταση στη λεπτίνη. Οι πιθανοί μηχανισμοί ανάπτυξης αντίστασης στη λεπτίνη είναι: α) γενετικές μεταλλάξεις β) μειωμένη αυτορύθμιση τόσο των υποδοχέων της όσο και των οδών μετάδοσης του σήματός της, γ) μειωμένη ιστική πρόσβαση, λόγω κυρίως του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού, και δ) αναστολή της λεπτίνης τόσο από ενδοκυττάρια μόρια (SOCS) όσο και από κυκλοφορούντα (SLIPs). Εντούτοις, παρά την ύπαρξη αντίστασης στη λεπτίνη στους παχύσαρκους, κυρίως αναφορικά με τις ανορεξικές της δράσεις, διατηρείται ακέραια η ικανότητά της στην αύξηση της δραστηριότητας του ΣΝΣ. Υπάρχει δηλαδή ένα είδος εκλεκτικής αντίστασης στη λεπτίνη. Η άμεση δράση της λεπτίνης στα πειραματόζωα δεν είναι αγγειοσυσπαστική, και τούτο γιατί ενεργοποιείται η παραγωγή ΝΟ που έχει αγγειοδιασταλτική δράση. Η χρόνια όμως ενεργοποίηση του ΣΝΣ προκαλεί αγγειοσύσπαση και αύξηση της αρτηριακής πίεσης, μια δράση που επαυξάνεται λόγω της αναστολής σύνθεσης ΝΟ. Ενεργοποίηση στο ΚΝΣ του συστήματος μελανοκορτίνης Από μελέτες κυρίως σε πειραματόζωα αλλά και μερικές σε ανθρώπους φαίνεται ότι η χρόνια ενεργοποίηση του συστήματος προ-οπιο-μελανοκορτίνης είναι απαραίτητη για την αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ στον εγκέφαλο. Ιδιαίτερο ρόλο διαδραματίζει η χρόνια ενεργοποίηση των MC4R στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης από τη λεπτίνη. Υποαντονεκτιναιμία Η αντιπονεκτίνη εκκρίνεται από λιπώδη ιστό, όπως και η λεπτίνη, και πιθανό να παίζει ένα ρόλο στη μακροχρόνια ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Η αντιπονεκτίνη 214

κυκλοφορεί σε διάφορα πολυμερή συμπλέγματα που έχουν διαφορετική και διακριτή λειτουργία. Τα μεγάλου μοριακού βάρους μόρια φαίνεται να είναι εκείνα που έχουν τις ευεργετικές μεταβολικές και καρδιαγγειακές δράσεις της αντιπονεκτίνης. Τα επίπεδα της μεγάλου μοριακού βάρους αντιπονεκτίνης μειώνονται στην παχυσαρκία, και η ανεπάρκεια των επιπέδων της οδηγεί στις καταστροφικές μεταβολικές και καρδιαγγειακές δράσεις της. Πειραματόζωα με ένδεια αντιπονεκτίνης δεν είναι υπερτασικά, εντούτοις εάν προσλάβουν μεγάλες ποσότητες αλατιού καθίστανται νατριοευαίσθητα και αναπτύσσουν υπέρταση. Παρόλο ότι οι μηχανισμοί με τους οποίους η αντιπονεκτίνη ασκεί ρυθμιστικό ρόλο στην αρτηριακή πίεση δεν είναι πλήρως εξακριβωμένοι, φαίνεται ότι εμπλέκονται η ενεργοποίηση του RAAS που αναστέλλει τη σύνθεσή της, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μέσω αναστολής σύνθεσης ΝΟ και ενεργοποίηση του ΣΝΣ. Υπάρχουν μόνο άμεσες μελέτες που δείχνουν ότι η αντιπονεκτίνη παίζει ένα ρυθμιστικό ρόλο στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ στον εγκέφαλο στην αρτηριακή πίεση. Κατά πόσο ισχύει το ίδιο και σε μακροχρόνιες χορηγήσεις αντιπονεκτίνης μένει να αποδειχθεί. Υπερινσουλιναιμία Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία θεωρήθηκε ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ και τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Εντούτοις μελέτες τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους δεν επιβεβαίωσαν τις αρχικές υποθέσεις. Έτσι, σε ασθενείς με ινσουλίνωμα, οι οποίοι έχουν πολλαπλάσια επίπεδα ινσουλίνης δεν εμφανίζουν αρτηριακή υπέρταση. Παρόλα αυτά δεν αποκλείεται η αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερινσουλιναιμία να διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης μέσω της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και τη επακόλουθης νεφρικής βλάβης που προκαλούν. Αυξημένα επίπεδα Αγγειοτενσίνης ΙΙ Η ενεργοποίηση του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) είναι πιθανό να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην υπέρταση της παχυσαρκίας, είτε με άμεση δράση στους νεφρούς προάγοντας την αυξημένη κατακράτηση νατρίου και νερού είτε έμμεσα μέσω των αυξημένων επιπέδων της αλδοστερόνης. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην παχυσαρκία θεωρείται ότι αυξάνουν τη δραστηριότητα του ΣΝΣ. Παρόλο που αποδείχθηκε πειραματικά ότι η ταχεία χορήγηση αγγειοτενσίνης αυξάνει τη δραστηριότητα του ΣΝΣ, εντούτοις η χρόνια χορήγηση είχε 215

τα ακριβώς αντίθετα αποτελέσματα λόγω χρόνιας ενεργοποίησης των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων. Είναι πιθανό λοιπόν, η διαταραγμένη λειτουργία των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων, που υπάρχει στην παχυσαρκία, να είναι εκείνη που προκαλεί την ενεργοποίηση του ΣΝΣ από τα αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης χρόνια. Παρόλο ότι είναι βέβαιο ότι η αγγειοτενσίνη συμβάλλει αποφασιστικά στην υπέρταση που προκαλεί η παχυσαρκία, εντούτοις μένει ακόμη να εξακριβωθεί αν αυτό γίνεται μέσω ενεργοποίησης του ΣΝΣ, με άμεση δράση στην κατακράτηση νατρίου ή μέσω των αυξημένων επιπέδων αλδοστερόνης. Δυσλειτουργία των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων Τα αντανακλαστικά των τασεοϋποδοχέων ρυθμίζουν τη δραστηριότητα του ΣΝΣ ρυθμίζοντας έτσι, τις διακυμάνσεις της αρτηριακής πίεσης, αλλά η σημασία τους στη μακροχρόνια ρύθμιση της ΑΠ δεν είναι γνωστή. Στην παχυσαρκία η λειτουργία των αντανακλαστικών αυτών είναι μειωμένη, και ο βαθμός της μείωσης φαίνεται να εξαρτάται από την κατανομή του λίπους στο σώμα. Έτσι, τα άτομα με κεντρική παχυσαρκία έχουν μεγαλύτερη μείωση της ευαισθησίας των αντανακλαστικών αυτών σε σύγκριση με εκείνους με περιφερειακή παχυσαρκία. Θεραπευτική προσέγγιση της υπέρτασης της παχυσαρκίας Η γενικότερη θεραπευτική προσέγγιση της υπέρτασης της παχυσαρκίας συνίσταται στη συμβουλή για απώλεια βάρους. Όσοι όμως ασχολούνται σοβαρά με την παχυσαρκία και τις επιπλοκές της, γνωρίζουν ότι αυτό είναι από πολύ δύσκολο έως ακατόρθωτο. Στις περισσότερες περιπτώσεις η απώλεια βάρους είναι μόνο προσωρινή. Πράγματι από πολλές μελέτες έχει δειχθεί ότι η απώλεια βάρους συνδυάζεται με πτώση της αρτηριακής πίεσης. Άλλωστε και οι συστάσεις των διαφόρων Εταιρειών Υπέρτασης αυτή την οδηγία προτείνουν. Από την άλλη πλευρά δεν υπάρχουν μελέτες αποτελεσματικότητας ή επιβίωσης για παχύσαρκους, παρόλο ότι υπάρχουν για άλλες ειδικές ομάδες όπως οι ηλικιωμένοι, οι διαβητικοί ή οι υψηλού κινδύνου ασθενείς. Άλλωστε η παχυσαρκία αποτελεί λόγο αποκλεισμού από τα περισσότερα πρωτόκολλα. Ίσως, επειδή οι παχύσαρκοι παρουσιάζουν πολλές άλλες διαταραχές και συνήθως δεν επιτυγχάνουν τους θεραπευτικούς στόχους. Αυτό βέβαια δεν αποτελεί έκπληξη δεδομένου ότι οι παχύσαρκοι υπερτασικοί διαφέρουν από τους άλλους υπερτασικούς τόσο από παθοφυσιολογική όσο και από αιμοδυναμική σκοπιά, καθώς εμφανίζουν αυξημένο ενδαγγειακό όγκο, αυξη216

μένο ΚΛΟΑ και μικρότερες περιφερικές αντιστάσεις σε σύγκριση με τους ισχνούς. Επιπλέον, στους παχύσαρκους υπάρχει ενεργοποιημένο τόσο το ΣΝΣ όσο και το ΣΡΑΑ. Όσον αφορά στη φαρμακευτική αγωγή θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διαφορετική φαρμακοκινητική των διαφόρων σκευασμάτων ανάλογα εάν πρόκειται για υδρόφιλα ή λιπόφιλα μόρια. Διουρητικά Τα διουρητικά μειώνουν τον ενδαγγειακό όγκο και μπορεί να είναι χρήσιμα, σε χαμηλές δόσεις. Εντούτοις προκαλούν ενεργοποίηση του ΣΝΣ και του ΣΡΑΑ. Επιπλέον, η μακροχρόνια χορήγησή τους αυξάνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και προκαλεί διαταραχές των λιπιδίων. Επομένως τα διουρητικά καλά είναι να χορηγούνται σε χαμηλές δόσεις και σε συνδυασμό με άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών. Β-Αναστολείς Θεωρητικά, η κατηγορία αυτή δεδομένου ότι παρεμβαίνει στον κύριο μηχανισμό πρόκλησης της υπέρτασης της παχυσαρκίας θα έπρεπε να είναι το φάρμακο εκλογής. Επιπλέον, ελαττώνει τη δραστηριότητα του ΣΡΡΑ, και ελαττώνει τις καρδιακές αρρυθμίες και τους αιφνίδιους θανάτους που είναι συχνά στους παχύσαρκους υπερτασικούς. Εντούτοις, η χρήση τους αποδείχθηκε ότι αυξάνει το σωματικό βάρος που αποτελεί την κύρια επιδίωξη στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών καθώς και ότι έχουν δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις στους υδατάνθρακες και τα λιπίδια. Ως εκ τούτου δεν μπορεί να είναι φάρμακα πρώτης επιλογής, εκτός των περιπτώσεων που συνυπάρχει στεφανιαία νόσος. Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου Οι ανταγωνιστές ασβεστίου μειώνουν την αρτηριακή μέσω μείωσης των περιφερικών αντιστάσεων, ενώ οι διϋδροπυριδίνες και μέσω της νατριουρητικής τους δράσης, επομένως λειτουργούν καλά στους παχύσαρκους. Εντούτοις, με δεδομένες τις μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις στην παχυσαρκία, φαίνεται να είναι λιγότερο αποτελεσματικοί οι ανταγωνιστές ασβεστίου. Βέβαια είναι γνωστό ότι στερούνται μεταβολικών παρενεργειών. Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει στους μη-διϋδροπυριδινικούς ανταγωνιστές ασβεστίου, οι οποίοι πέραν της αντιϋπερτασικής τους δράσης, έχουν και βραδυκαρδιακή, που μπορεί να είναι χρήσιμη στους παχύσαρκους υπερτασικούς.

217

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της Αγγειοτενσίνης Ι. Οι αΜΕΑ είναι αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα στη ρύθμιση της υπέρτασης και ιδιαίτερα αποτελεσματικά όταν συνυπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι πιθανόν τα καταλληλότερα φάρμακα στους παχύσαρκους υπερτασικούς λόγω αναστολής του ΣΡΑΑ και ΣΝΣ. Έχουν επίσης ευνοϊκές δράσεις στις συνοδές μεταβολικές διαταραχές, βελτιώνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ δεν διαταράσσουν το προφίλ των λιπιδίων. Οι αΜΕΑ είναι ακόμη φάρμακα εκλογής για τους παχύσαρκους υπερτασικούς λόγω της συχνής συνύπαρξης υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρικής υπερδιήθησης και μικρολευκωματινουρίας, καταστάσεις που επηρεάζονται ευνοϊκά από τους αΜΕΑ. Είναι επίσης ενδιαφέρον, η πρόσφατη διαπίστωση ότι ο λιπώδης ιστός εκφράζει πολλά συστατικά του ΣΡΑΑ, και παράγει αγγειοτενσινογόνο την πρόδρομη πρωτεΐνη του ΣΡΑΑ. Που συμβάλλει πιθανόν στην υπέρταση της παχυσαρκίας. Ανταγωνιστές των υποδοχέων 1 της αγγειοτενσίνης Οι ΑΤ1 ανταγωνιστές της αγγειοτενσίνης είναι εξίσου αποτελεσματικοί με τους αΜΕΑ και στερούνται παρενεργειών. Όπως οι αΜΕΑ εμφανίζουν τις ίδιες επιπρόσθετες ευεργετικές δράσεις και είναι εξίσου χρήσιμα φάρμακα στην αντιμετώπισης της υπέρτασης της παχυσαρκίας. Κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά Δεδομένου ότι η ενεργοποίηση του ΣΝΣ εμπλέκεται στην υπέρταση της παχυσαρκίας, είναι πιθανό τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας, όπως η κλονιδίνη, η μοξονιδίνη ή α-μεθυλντόπα, να είναι χρήσιμα στην αντιμετώπιση της υπέρτασης της παχυσαρκίας. Εκτός των γνωστών παρενεργειών τους, τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας προκαλούν μείωση του βασικού μεταβολισμού και διαταραγμένη θερμική απάντηση στις τροφές, με αποτέλεσμα την αύξηση του σωματικού βάρους.

218

Προτεινόμενη βιβλιογραφία 1. da Silva A, do Carmo J, Dubinion J, Hall EJ. Role of Sympathetic Nervous System in Obesity Related Hypertension. Curr Hypertension Rep 2009; 11:206 2. 2. Mathieu P, Poirier P, Lemieux I, Despres JP. Visceral Obesity : The Link Among Inflammation, Hypertension and cardiovascular Disease. Hypertension 2009; 53:577-584.

3. Landsberg L. Teleological View of Obesity, Diabetes and Hypertension. Clin Experiment Pharmacol Physiol 2006; 33:863-867 4. Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin Resistance: A Possible Interfase of Inflammation and Metabolism In Obesity-Related Cardiovascular Disease. J Am Coll Card 2008; 52: 1201-1210 5. Tallam LS, daSilva A, Hall JE. Melanocortin-4 Receptor Mediates Chronic Cardiovascular and Metabolic Action of Leptin. Hypertension 2006; 48: 58-64 6. Wang ZV, Scherer PE. Adiponectin, Cardiovascular Function, and Hypertension. Hypertension 2008; 51: 8-14 7. Rasouli N, Kern PA. Adipocytokines and the Metabolic Complications of Obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: S64-S73 8. Sharma AM, Pischon T, Engeli S, Scholze J. Choice of Drug Treatment for Obesity-Related Hypertension : where is the evidence. J Hypertens 2001; 19: 667-674 9. Grassi G, Dell’Oro R, Facchini A, Trevano FQ, Bolla BG, Mancia G. Effect of Central and Peripheral body fat distribution onn sympathetic and baroreflex function in obese normotensives.

J Hypertens 2004; 22: 2363-2369 10. Davy KP, Orr JS. Sympathetic Nervous System Behaviour in Human Obesity. Neurosci Behavior Rev 2008; 33: 116-124.

219

Αρτηριακή Υπέρταση στην Παιδική Ηλικία ΜΠΙΛΙΑΝΟΥ ΕΛΕΝΗ Καρδιολόγος, «Τζάνειο» Νοσοκομείο Η στεφανιαία νόσος είναι σχεδόν ανύπαρκτη στην παιδική ηλικία. Εντούτοις, οι παράγοντες κινδύνου για τα καρδιαγγειακά νοσήματα εμφανίζονται νωρίς στη ζωή, ιδιαίτερα κατά τις τελευταίες δεκαετίες που έχει καταγραφεί αύξηση της παιδικής παχυσαρκίας. Παρατηρείται, παγκοσμίως, αύξηση των δυσλιπιδαιμιών, του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, της αρτηριακής υπέρτασης. Τα εν λόγω νοσήματα πυροδοτούν την έναρξη και αυξάνουν την ταχύτητα εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου προκαλώντας την εμφάνιση πρώιμης στεφανιαίας νόσου. Κατά τις τελευταίες δεκαετίες έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για την παιδική αρτηριακή υπέρταση διότι σύμφωνα με επιδημιολογικά στοιχεία παρατηρείται μία συνεχώς αυξανόμενη επίπτωση της νόσου. Επίσης, υπάρχουν ενδείξεις ότι η αρτηριακή υπέρταση κατά την παιδική ηλικία συνεχίζεται στην ενήλικο ζωή. Εξάλλου, το εν λόγω νόσημα είναι δυνατόν να προκαλέσει βλάβες οργάνων όπως π.χ. υπερτροφία της αριστερής κοιλίας και να οδηγήσει στην ανάπτυξη πρώιμης αθηρωμάτωσης. Παρόλα αυτά η αρτηριακή πίεση δεν μετράται καν στα επείγοντα παιδιατρικά τμήματα σε αντίθεση με τα τμήματα επειγόντων περιστατικών των ενηλίκων όπου η μέτρηση της αρτηριακής πίεσης είναι εξέταση ρουτίνας. Σε στοιχεία από διάφορα παιδιατρικά εξωτερικά ιατρεία αναφέρεται μέτρηση της αρτηριακής πίεσης σε ποσοστά που ποικίλουν από 5% - 66%. Η οδηγία είναι να μετράται η αρτηριακή πίεση στα παιδιά κάθε φορά που επισκέπτονται τα εξωτερικά ιατρεία για οποιοδήποτε λόγο. Η μέτρηση γίνεται με κατάλληλου μεγέθους περιχειρίδα, στο επίπεδο του βραχίωνα. Έχει καθιερωθεί η χρήση των εκατοστιαίων θέσεων για την εκτίμηση της αρτηριακής πίεσης σε σχέση με το φύλο, την ηλικία και το ύψος. Για να χαρακτηρισθεί ένα παιδί υπερτασικό είναι απαραίτητο να καταγραφούν τρεις παθολογικές μετρήσεις σε τρεις διαφορετικές ιατρικές επισκέψεις. Η προτιμότερη μέθοδος μέτρησης, εκείνη που προτείνεται εξάλλου και από τις οδηγίες, είναι με τη χρήση στηθοσκοπίου στο επίπεδο της βραχιώνιας αρτηρίας. Ορισμός και διάγνωση Ως αρτηριακή υπέρταση στα παιδιά ορίζεται η αρτηριακή πίεση που βρίσκεται σε θέση ίση ή μεγαλύτερη από την 95η εκατοστιαία ως προς το φύλο, την ηλικία και το ύψος σε τρεις

221

διαφορετικές μετρήσεις που έχουν καταγραφεί σε τρεις διαφορετικές ιατρικές επισκέψεις. Για την παιδική ηλικία δεν υπάρχει ενιαία αρτηριακή πίεση στόχος, όπως στους ενήλικες, διότι τα φυσιολογικά όρια αλλάζουν καθώς τα παιδιά αναπτύσσονται. Για τον λόγο αυτό, συχνά η παιδική αρτηριακή υπέρταση δεν αναγνωρίζεται. Έχει υιοθετηθεί ο όρος προϋπέρταση για πιέσεις που βρίσκονται μεταξύ των 90 και 95 εκατοστιαίων θέσεων. Επίσης, έχει θεσπισθεί η κατηγοριοποίηση της αρτηριακής υπέρτασης σε σταδίου 1 και σταδίου 2. Η πρώτη αφορά πιέσεις που βρίσκονται μεταξύ 95ης και 5mmHg πέραν της 99ης. Η σταδίου 2 αρτηριακή υπέρταση αφορά πιέσεις που καταγράφονται 12mm και πλέον πέραν της 95ης εκατοστιαίας θέσης. Κατά το πλείστον τα υπερτασικά παιδιά είναι ασυμπτωματικά. Είναι δυνατόν όμως να εμφανίσουν θωρακικό άλγος, κόπωση, δυσκολία συγκέντρωσης, κεφαλαλγία και δυσκολία στον ύπνο. Σε σοβαρές περιπτώσεις συνοδεύουν την αρτηριακή υπέρταση θολερότης της όρασης, δυσπνοϊκά φαινόμενα και σύγχυση. Αίτια Σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις όπως νεφρικά νοσήματα, καρδιοπάθειες, ορμονικές ή γενετικές διαταραχές είναι δυνατόν να συνυπάρχει αυξημένη αρτηριακή πίεση (πιν.1). Συνήθως, η δευτερογενής αρτηριακή υπέρταση αφορά μικρότερες ηλικίες. Στα μεγαλύτερα παιδιά και του εφήβους είναι συχνότερη η ιδιοπαθής αρτηριακή υπέρταση. Παράγοντες που προάγουν την εμφάνισή της είναι κυρίως η παιδική παχυσαρκία και η καθιστική ζωή, ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ και η ποσότητα του αλατιού στο φαγητό. Κλινικός - παρακλινικός έλεγχος και επιπλοκές Αφού διαγνωσθεί αρτηριακή υπέρταση στα παιδιά γίνεται σύσταση για πλήρη βιοχημικό και αιματολογικό έλεγχο καθώς επίσης ECHO καρδιάς και νεφρών. Εξατομικευμένα, είναι απαραίτητος ένας πιο ενδελεχής έλεγχος για την πιθανότητα υποκείμενης παθολογικής κατάστασης. Το ιστορικό και η κλινική εξέταση είναι τα πρώτα βήματα εκτίμησης για την αποκάλυψη π.χ. νεφρικής νόσου (αιματουρία, οίδημα), καρδιοπάθειας (δύσπνοια στην κόπωση, αίσθημα παλμών) κ.ά. Προηγούμενες νοσηλείες, ροχαλητό και άλλα αναπνευστικά προβλήματα στον ύπνο, οικογενειακό ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης, παχυσαρκίας, σακχαρώδη διαβήτη ή δυσλιπιδαιμίας αποτελούν σημαντικές πληροφορίες για τη διερεύνηση της αρτηριακής υπέρτασης. Κατά την κλινική εξέταση σημαντική είναι η γνώση του Δείκτη Μάζας Σώματος ( ΔΜΣ) διότι το 30% περίπου των υπέρβαρων παιδιών έχουν αρτηριακή υπέρταση. Η παρουσία φυσήματος στην περιοχή του επιγαστρίου σε υπερτασικό παιδί θέτει την υποψία νεφραγγειακής νόσου και γίνεται σύσταση για αγγειογραφία, σπινθηρογράφημα ή 222

μαγνητική αγγειογραφία για την ακριβή διάγνωση. Τα επίπεδα και η λειτουργικότητα της ρενίνης στο πλάσμα είναι συνήθως αυξημένα στους ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας ενώ παρατηρείται μείωση στα νοσήματα που αφορούν διαταραχές των αλατοκορτικοειδών. Όταν η αρτηριακή υπέρταση έχει επιβεβαιωθεί είναι απαραίτητη η μέτρηση της πίεσης και στους δύο βραχίωνες και στο ένα κάτω άκρο για να αποκλεισθεί η στένωση του ισθμού της αορτής, πάθηση που συνοδεύεται από έντονο φύσημα τύπου εξώθησης στην αορτή και τη ράχη. Φυσιολογικά η αρτηριακή πίεση στα κάτω άκρα είναι 10 – 20 mmHg υψηλότερη από εκείνη στο βραχίωνα. Στη στένωση του ισθμού της αορτής η αρτηριακή πίεση στα πόδια είναι χαμηλότερη από εκείνη των βραχιώνων και ο σφυγμός στις μηριαίες αρτηρίες αδύναμος ή ανύπαρκτος. Καταγράφεται επίσης διαφορά στις μετρήσεις μεταξύ των δύο άνω άκρων. Η αρτηριακή υπέρταση στα παιδιά μπορεί να προκαλέσει διαταραχές του ύπνου έως και άπνοια ύπνου, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, βλάβη στους νεφρούς, διαταραχές στην όραση, καθώς επίσης και εγκεφαλοπάθεια. Η παρουσία υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας είναι η πλέον εξέχουσα ένδειξη για βλάβη σε όργανο – στόχο και συνιστάται η έναρξη ή η εντατικοποίηση της θεραπείας με φάρμακα της ατηριακής υπέρτασης. Θεραπεία Η θεραπεία της υπέρτασης στα παιδιά αποτελείται από δύο σκέλη. Αλλαγή του τρόπου ζωής και χορήγηση φαρμάκων. Η μείωση του σωματικού βάρους αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης που σχετίζεται με παχυσαρκία. Η διατήρηση φυσιολογικού βάρους εξάλλου προλαμβάνει μελλοντικές αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης. Οι διατροφικές αλλαγές έχουν ιδιαίτερη σημασία για τα παιδιά με προϋπέρταση και είναι πολύ πιο αποτελεσματικές όταν συμμετέχει ολόκληρη η οικογένεια. Με τη μείωση του σωματικού βάρους και τις διατροφικές αλλαγές βελτιώνονται και τα προβλήματα δυσχέρειας της αναπνοής στον ύπνο που συχνά συνυπάρχουν με την αρτηριακή υπέρταση και την παχυσαρκία. Επίσης, η μείωση του βάρους δεν μειώνει απλώς την αρτηριακή πίεση αλλά μειώνει και την ευαισθησία της στο αλάτι καθώς επίσης βελτιώνει και άλλους παράγοντες κινδύνου όπως δυσλιπιδαιμίες και μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η μείωση του ΔΜΣ κατά 10% προκαλεί ελάττωση της αρτηριακής πίεσης 8-10 mmHg. Ο περιορισμός του αλατιού συνοδεύεται από ήπια μείωση της αρτηριακής πίεσης της τάξεως του 1-3 mmHg σε παιδιά και εφήβους. Παρόλα αυτά συνιστάται η περιορισμένη ημερήσια πρόσληψη σε 1.2 g/d για παιδιά ηλικίας 4 -8 ετών και 1.5 g/d για μεγαλύτερα παιδιά. Η σύσταση αυτή έχει θεσπισθεί, διότι φαίνεται ότι ο 223

περιορισμός του αλατιού στις μικρές ηλικίες συνοδεύεται από μελλοντικό όφελος στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Η συστηματική φυσική δραστηριότητα συμβάλει αφενός στη διατήρηση του φυσιολογικού σωματικού βάρους και αφετέρου είναι δυνατόν να προλάβει αυξήσεις της αρτηριακής πίεσης διαχρονικά. Συνιστάται η μείωση της ημερήσιας απασχόλησης με οθόνες ( τηλεόραση, computer) σε λιγότερο από δύο ώρες. Η καθημερινή άσκηση για περίπου 30-60 λεπτά αποτελεί γενικότερο στόχο για όλα τα παιδιά και τους εφήβους αλλά πρέπει να συνιστάται με έμφαση στα παιδιά με παχυσαρκία και αρτηριακή υπέρταση. Όλα τα είδη άσκησης έχουν ευεργετική επίδραση στην αρτηριακή υπέρταση με εξαίρεση την άρση βαρών. Επίσης συνιστάται η αποφυγή της συμμετοχής σε ανταγωνιστικά αθλήματα όταν πρόκειται για αρτηριακή υπέρταση σταδίου ΙΙ. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στα παιδιά, περιορίζεται σε εκείνα με δευτερογενή υπέρταση και σε εκείνα στα οποία έχει αποτύχει η αλλαγή του τρόπου ζωής. Όλα τα αντιϋπερτασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται στους ενήλικες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και στα παιδιά με προσαρμογή της δοσολογίας ανάλογα με το βάρος. Συνιστάται η έναρξη με μονοθεραπεία στη χαμηλότερη δόση. Ο θεραπευτικός στόχος είναι η αρτηριακή πίεση να βρίσκεται <95η εκ. θέση εκτός εάν συνυπάρχουν και άλλες παθολογικές καταστάσεις (νεφρική νόσος, ΣΔ, βλάβη σε όργανο-στόχο) οπότε μειώνεται σε επίπεδα αρτηριακής πίεσης < 90ης εκ. θέσης. Η οριστική απόφαση για τη χρήση φαρμάκων στη θεραπεία της υπέρτασης στα παιδιά, γίνεται με προσοχή διότι δεν υπάρχουν μεγάλες μελέτες που στηρίζουν και πιστοποιούν την ασφάλειά τους σχετικά με την ανάπτυξη των παιδιών. Υπάρχει μεγαλύτερη εμπειρία με ορισμένα διουρητικά και β-αναστολείς και βέβαια μικρότερη με τα νεώτερα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Ορισμένες κατηγορίες αντιϋπερτασικών φαρμάκων προτιμώνται σε ειδικές παθολογικές καταστάσεις. Η χρήση ΑΜΕΑ ή ARBS επί παραδείγματι συνιστώνται κατά προτίμηση στα παιδιά με ΣΔ και μικρολευκωματινουρία ή νεφρικές παθήσεις με πρωτεϊνουρία. Η χρήση β-αναστολέων συνιστάται σε παιδιά με αρτηριακή υπέρταση και ημικρανίες. Η συνεχής παρακολούθηση των παιδιών για την καλή ρύθμιση της αρτηριακής τους πίεσης και τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων είναι απαραίτητη. Ιδιαίτερης αποτελεσματικότητας για τη συνέχιση της προσπάθειας είναι η επιβράβευση των παιδιών που ακολουθούν υγιεινό τρόπο διαβίωσης. Η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης στα παιδιά είναι δυνατόν να διακοπεί σταδιακά εφόσον πρόκειται για παχύσαρκα υπερτασικά που έχουν μειώσει και διατηρούν φυσιολογικό βάρος, ώστε με τον τρόπο αυτό μειώνεται και η αρτηριακή τους πίεση.

224

Η πρόληψη και η θεραπεία της παιδικής παχυσαρκίας είναι ιδιαίτερης σημασίας για τη ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου για τη στεφανιαία νόσο και προβλέπει μελλοντικό όφελος σχετιζόμενο με την αθηρωμάτωση.

Πίνακας 1 Παθήσεις που συνδέονται με δευτερογενή υπέρταση Νεφροπάθειες Στένωση της νεφρικής αρτηρίας, πολυκυστικοί νεφροί, υδρονέφρωση, νεφρωσικό σύνδρομο, καρκινώματα, ΧΝΑ, δυσπλασία νεφρών. Καρδιοπάθειες Στένωση του ισθμού της αορτής, σ. Williams Συστηματικά νοσήματα Ερυθηματώδης λύκος, νοσήματα του κολλαγόνου γενικώς Ενδοκρινή νοσήματα Υπερθυρεοειδισμός, φαιοχρωμοκύτωμα, υπεραλδοστερονισμός

225

Βιβλιογραφία 1. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004;114;555-576.

2. BerensonGS, Srinivasan SR, Bao W,Newman WP III, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosisin children and young adults.The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338:1650-1656.

226

ΕΡΩΤΗΣΕΙΣ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΕΠΙΛΟΓΗΣ

BENETOS A.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Decrease in the length and the diameter of the large arteries Increase in the Systolic Blood Pressure Increase in both Systolic and Diastolic BP Increase in arterial thickness 2+4 1+2+4

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Aging High cholesterol Cigarette smoking High salt diet Diabetes 1+2+5 1+5

1.

2.

3.

4.

5.

6.

HT can induce ATH ATH can induce HT STIF can induce HT HT can induce STIF 1+2+4 All

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Systolic Hypertension Left Ventr. Hypertrophy Cor. Heart Disease Renal Failure CV mortality 1+2+5 All

Nilsson P. 1. The “Early Vascular Ageing” (EVA) syndrome consists of different entities. Please indicate which one(s)? a) Arteriosclerosis b) Endothelial dysfunction c) Increased leukocyte count d) Renal insufficiency e) Atherosclerosis 2. What consequences are seen associated with arterial stiffening? a) Increased systolic blood pressure b) Increased diastolic blood pressure c) Increased left ventricular hypertrophy d) Increased coronary blood flow e) Reduced vascular resistance 3. Shorter telomeres have been described associated with what? a) Type 1 diabetes b) Type 2 diabetes c) Alzheimer´s disease d) Hutchinson-Gilford syndrome e) All of above

Parhofer K. 1. Diabetic dyslipoproteinemia is characterized by the following abnormalities â&#x20AC;&#x201C; which statement is not correct? a) Increased triglycerides b) Low HDL-cholesterol c) Predominant of small-dense LDL particles d) Increased lipoprotein(a) e) Increased total cholesterol

2. Which statement with respect to treatment of diabetic dyslipoproteinemia is correct? a) The correct choice of treatment depends on the underlying dyslipoproteinemia b) Fibrates are usually first line therapy c) Treatment with niacin is rarely indicated d) Cholesterol resorption inhibitors should not be used in diabetic patients e) Bile acid binding substances should be used as first line therapy in moderate LDLhypercholesterolemia

3. Which statement is correct with respect to hypertension in diabetic patients? a) Newer data indicate that lowering systolic blood pressure below 120 mmHg provides additional benefit b) In diabetic patients ACE inhibitors or ARBs should not be combined with diuretics, because diuretics may worsen insulin sensitivity c) ACE inhibitors or ARBs are first line drugs to treat hypertension in diabetic patients d) Beta-blockers should only be used, if all other drugs fail to achieve good blood pressure control e) Calcium channel blocker have more beneficial effect on albuminurea than ACEinhibitors or ARBs

ΑΒΡΑΜΟΠΟΥΛΟΣ Η.

ΒΡΕΙΤΕ ΤΟ ΣΩΣΤΟ Από μετα-αναλύσεις σήμερα γνωρίζουμε ότι οι β αποκλειστές συγκριτικά προς τα άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα 1. μειώνουν τα εγκεφαλικά επεισόδια πιο αποτελεσματικά 2. μειώνουν τα εγκεφαλικά επεισόδια λιγότερο αποτελεσματικά 3. μειώνουν τα εγκεφαλικά επεισόδια εξίσου αποτελεσματικά ΒΡΕΙΤΕ ΤΟ ΛΑΘΟΣ Οι β αποκλειστές 1. Αυξάνουν τα τριγλυκερίδια και μειώνουν την HDL χοληστερόλη 2. Αυξάνουν το βάρος σώματος 3. Αυξάνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη και προδιαθέτουν σε διαβήτη 4. Γίνονται καλά ανεκτοί από τους ασθενείς ΒΡΕΙΤΕ ΤΟ ΛΑΘΟΣ Οι β αποκλειστές προκαλούν 1. Μειωμένη αντοχή στην άσκηση 2. Πολυουρία 3. Εφιάλτες 4. Βρογχόσπασμο στους ασθματικούς 5. Φαινόμενο Raynaud

3ο Θερινό Σχολείο της Ελληνικής Αθηροσκλήρωσης ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ- ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ: ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Ερωτήσεις: Θεραπεία της Αρτηριακής Υπέρτασης

Σάββατο 3 Ιουλίου 2010

Εμμανουήλ Α. Ανδρεάδης Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος Γ.Ν. Αθηνών «Ο Ευαγγελισμός»

Ερώτηση 1η Ποιος από τους παρακάτω συνδυασμούς θα πρέπει να αποφεύγεται : Α. Φάρμακο του άξονα και διουρητικό Β. Φάρμακο του άξονα και ανταγωνιστής ασβεστίου Γ. α-ΜΕΑ και ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης

Ερώτηση 2η Σε άτομα με οριακές τιμές αρτηριακής πίεσης (130-139/85-89 mmHg) έναρξη φαρμακευτικής αγωγής γίνεται : Α. Σε όλες τις περιπτώσεις Β. Σε καμιά περίπτωση Γ. Μόνο σε ηλικιωμένους υπερτασικούς Δ. Μόνο σε διαβητικούς με αλβουμινουρία

Ερώτηση 3η Η προσθήκη αναστολέα της ρενίνης σε διαβητικούς με αλβουμινουρία που βρίσκονται υπό αγωγή με ανταγωνιστή της αγγειοτασίνης προκαλεί : Α. Αύξηση της αλβουμινουρίας Β. Μείωση της αλβουμινουρίας Γ. Καμία μεταβολή στην αλβουμινουρία

ΑΧΕΙΜΑΣΤΟΣ Α. Α.Ασθενής άνδρας ηλικίας 68 ετών με αρτηριακή υπέρταση από 20 ετίας περίπου. Εχει υποστεί έμφραγμα και baypass πριν 9 χρόνια . Εκτοτε είναι ασυμπτωματικός. Είναι σε αγωγή με Ιρμπεσαρτάνη 300 mg, Αμλοδιπίνη 5 mg, Χλωρθαλιδόνη 12,5 mg. Η αρτηριακή του πίεση είναι 158/ 102 mmHg με σφύξεις 75/ λεπτό. Εχει ανθεκτική υπέρταση; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ Β.Ποια επιλογή θεωρείτε καταλληλότερη 1. Αύξηση της Αμλοδιπίνης στα 10 mg 2. Αύξηση της Χλωρθαλιδόνης στα 25 mg 3. Προσθήκη Ατενολόλης 25 mg 4. Προσθήκη Εναλαπρίλης 20 mg Γ.Τέσσερις εβδομάδες μετά την προσθήκη 25 mg Ατενολόλης η αρτηριακή του πίεση στο ιατρείο είναι 152/ 98 mmHg με σφύξεις 64/ λεπτό. Ποια τακτική θα επιλέξετε 1. Αύξηση της Αμλοδιπίνης στα 10 mg 2. Αύξηση της Χλωρθαλιδόνης στα 25 mg 3. Αύξηση της Ατενολόλης στα 50 mg 4. Προσθήκη Εναλαπρίλης 20 mg Δ.Μετά από ένα μήνα απ’ την αύξηση της χλωρθαλιδόνης η αρτηριακή του πίεση είναι 148/ 92 mmHg με σφύξεις 62/ λεπτό. Ποια τακτική θα επιλέξετε 1. Αύξηση της Αμλοδιπίνης στα 10 mg 2. Αύξηση της Χλωρθαλιδόνης στα 50 mg 3. Αύξηση της Ατενολόλης στα 50 mg 4. Προσθήκη Εναλαπρίλης 20 mg 5. Προσθήκη φαρμάκου με κεντρική δράση π.χ. Fisiotens 0.3 mg Ε.Μετά την αύξηση της Αμλοδιπίνης η Α.Π δεν βελτιώθηκε και επιπλέον παρουσίασε οιδήματα στα σφυρά. Ποια τακτική θα επιλέξετε 1. Μείωση της Αμλοδιπίνης στα 5 mg και προσθήκη Εναλαπρίλης 20 mg 2. Μείωση της Αμλοδιπίνης στα 5 mg και αύξηση της Χλωρθαλιδόνης στα 50 mg 3. Μείωση της Αμλοδιπίνης στα 5 mg και αύξηση της Ατενολόλης στα 50 mg 4. Αύξηση της Ατενολόλης στα 50 mg και προσθήκη φαρμάκου με κεντρική δράση π.χ.

Fisiotens 0.3 mg ΣΤ.Ο ασθενής σε αγωγή με Ιρμπεσαρτάνη 300 mg, Εναλαπρίλη 20 mg, Ατενολόλη 25 mg, Χλωρθαλιδόνη 25 mg, Αμλοδιπίνη 5 mg, επι τρεις εβδομάδες έχει αρτηριακή πίεση στο ιατρείο 140/90 mmHg και σφύξεις 64/λεπτό.

ΒΑΡΣΑΜΗΣ Ε. Α. Άνδρας 55 χρονών διαβητικός, υπερτασικός (ΑΠ 170/110mmHg) & Μικρολευκωματινουρία. Εργαστηριακός έλεγχος ήταν αρνητικός εκτός της κρεατινίνης ορού που ήταν 1,5mg%. Η αντιυπερτασική θεραπευτική αγωγή έχεις ως στόχο: 1. Α.Π. <140/90 2. Α.Π. 130-140 /80 -90 3. Α.Π. <130/80 4. Α.Π. <120/75 Β. Ποια επίπεδα αρτηριακής πιέσεως θεωρούνται ότι αποτελούν ένα από τα πέντε κριτήρια του Μεταβολικού Συνδρόμου.

1. Α.Π. > 120/ 75 2. Α.Π. > 130 / 80 3. Α.Π. > 130 / 85 4. Α.Π. > 135 / 85 5, Α.Π. > 140 / 90 Γ. Άνδρας 45 χρονών με χρόνια νεφροπάθεια και ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου έχει Α.Π. 125/85. Οι συστάσεις είναι: 1. Παρακολούθηση της αρτηριακής πιέσεως μόνο 2. Αλλαγή τρόπου ζωής με στόχο Α.Π. < 125/85 3. Αλλαγή τρόπου ζωής και αν μετά 2μηνο Α.Π. δεν είναι < 125/85 φαρμακευτική αγωγή 4. Αλλαγή τρόπου ζωής και άμεση έναρξη φαρμακευτικής αγωγής με στόχο Α.Π. < 120 / 80 Δ. Ένας υπερτασικός θεωρείται ότι είναι πολύ υψηλού κινδύνου όταν οι πιθανότητες να αναπτύξει καρδιακό επεισόδιο τα επόμενα 10 χρόνια είναι μεγαλύτερες του: 1. > 30% 2. > 40% 3. > 50% 4. > 60%

ΒΕΜΜΟΣ Κ. Περίπτωση 1η Γυναίκα ηλικίας 76 ετών, προσέρχεται στο ιατρείο αιτιώμενη ξαφνική απώλεια μνήμης από 24ώρου. Ιστορικό υπέρτασης από 15ετίας, λαμβάνει εναλαπρίλη. Tώρα η ΑΠ είναι 170/95. Κλινική εξέταση κφ. Ποια από τις κάτωθι εξετάσεις θα συστήνατε να κάνει ?

A. CT scan εγκεφάλου B. MRI εγκεφάλου C. ΜRI και ΜRAngio D. Υπερηχογράφημα τραχήλου Περίπτωση 2η Γυναίκα, ηλικίας 76 ετών, μεταφέρεται με το ΕΚΑΒ στα επείγοντα διότι από 2ώρου παρουσίασε αιφνίδια δεξιά ημιπάρεση και αφασία εκπομπής. Ιστορικό

υπέρτασης

ΑΠ=225/110mmHg,

και

διαβήτη

αναπνοές

τύπου

17/min,

2.

Κατά

την

εξέταση:

θερμοκρασία

37C,

σφύξεις,

120/min. ΗΚΓ=κολπική μαρμαρυγή. Ο ασθενής εισάγεται στη κλινική σας χωρίς μεταβολή της κλινικής εικόνας. Λάμβανε ασπιρίνη, λοσαρτάνη, μετοπρολόλη 25 mg/d. Θα αντιμετωπίζατε την ΑΠ με: Α. Νιφεδιπίνη subl B. Κλονιδίνη im Γ. Εσμολόλη iv Δ. Καπτοπρίλη po Ε. Άλλο φάρμακο ΣΤ. Θα κάνω πρώτα CT εγκεφάλου και μετά θα αποφασίσω Περίπτωση 3η Άνδρας,

ηλικίας

64

υπερχοληστεριναιμίας,

ετών

με

προσέρχεται

με

ιστορικό το

ΕΚΑΒ

υπέρτασης διότι

από

και 4ώρου

παρουσίασε αριστερά ημιπάρεση. Στην νευρολογική εξέταση ο ασθενής έχει άριστο επίπεδο συνείδησης, βαδίζει με κάποια βοήθεια, παρουσιάζει δεξιά ομότιμη ημιπάρεση, πάρεση προσωπικού, σύστοιχες διαταραχές της αισθητικότητας,

δεν

έχει

δυσκαταποσία.

ΑΠ=200/110mmHg.

Καρδιαγγειακή εξέταση: ήπιο συστολικό φύσημα μιτροειδούς, φύσημα αριστεράς καρωτίδας. Αξονική τομογραφία φυσιολογική. Θα αντιμετωπίζατε την ΑΠ με: Α. Εναλαπρίλη po B. Λοσαρτάνη po Γ. Νιφεδιπίνη subl Δ. Φουροσεμίδη iv Ε. Τίποτα

• ΒΛΑΧΑΚΟΣ Δ.

1. Ποιά από τις κάτωθι προτάσεις ισχύει επί στενώσεως των νεφρικών αρτηριών 1. Αναπτύσσεται πάντα ρενινοεξαρτώμενη υπέρταση και εάν χρησιμοποιήσουμε αΜΕΑ θα ανέβει η κρεατινίνη 2. Η ρενίνη παραμένει πάντα αυξημένη και αυτό αποτελεί την παθοφυσιολογική βάση της υπέρτασης 3. Αυξάνει μόνο η διαστολική πίεση, αφού η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι ισχυρότατος αγγειοσυσπαστικός παράγοντας 4. Δεν αποτελεί το συχνότερο αίτιο δευτεροπαθούς υπερτάσεως στον γενικό πληθυσμό

2. Οι εξετάσεις που διατίθενται για τον έλεγχο νεφραγγειακής υπέρτασης είναι: 1.

2.

3.

4.

Υπερηχογράφημα με Doppler Ραδιενερό νεφρόγραμμα με καπτοπρίλη Μαγνητική αγγειογραφία με γαδολίνιο CT αγγειογραφία με σκιαγραφικό

Ποιές θα προτιμούσατε ως αρχικές εξετάσεις; 1.

2.

3.

4.

Την 1 & 2 Την 1 & 3 Την 3 & 4 Την 2 & 4

3. Ποιά από τις κάτωθι προτάσεις ισχύει επί στενώσεως των νεφρικών αρτηριών 1. Μετά επιτυχημένη αγγειοπλαστική η υπέρταση θεραπεύεται σε 1/10 των ασθενών 2. Η επαναστένωση είναι σπάνια, ιδιαίτερα από τότε που χρησιμοποιούνται τα stents 3. Σε στομιακή βλάβη τα stents δεν είναι απαραίτητα, ενώ σε περιφερικότερη βλάβη πρέπει πάντα να χρησιμοποιούνται stents 4. Η χειρουργική διόρθωση της στένωσης έχει καταργηθεί, αφού δεν δίδει μακροχρόνια καλά αποτελέσματα

Γανωτάκης Μ.

1. Γυναίκα 46 ετών – Αρνητικό οικογενειακό ιστορικό ΚΑΝ Υπέρταση (-) Διαβήτης (-). Άρχισε να παίρνει χαμηλή δόση ASA για πρόληψη (από ΕΜ) μετά από δημοσίευμα σε περιοδικό. a) Σωστό b) Λάθος 2. Τι ποσοστό με υπέρταση έχουν δύο επιπλέον παράγοντες κινδύνου ΚΑΝ? a) 20% b) 30% c) 40% d) 50% e) >50% 3. Άνδρας 65 ετών – Θετικό οικογενειακό ιστορικό ΚΑΝ, Υπέρταση διαβήτης τύπου 2, Ιστορικό ελκοπάθειας υπερλιπιδαιμία. a) Σωστό b) Λάθος

ΕΛΙΣΑΦ Μ. Σε ασθενή με μεταβολικό σύνδρομο και υπέρταση όλες οι παρακάτω εξετάσεις είναι απαραίτητες, εκτός από: a) ΗΚΓ b) υπολογισμός eGFR c) προσδιορισμός ρενίνης / αλδοστερόνης d) εκτίμηση βαθμού πρωτεϊνουρίας / μικροαλβουμινουρίας Το φάρμακο πρώτης επιλογής για τη θεραπεία της υπέρτασης σε ασθενή 42 ετών με μεταβολικό σύνδρομο είναι: a) ατενολόλη 50mg/d b) καρβεντιλόλη 25mgx2/d c) χλωροθαλιδόνη 25mg/d d) καντεσαρτάνη 32mg/d e) αμλοδιπίνη 5mg/d Εάν η ΑΠ σε ασθενή με μεταβολικό σύνδρομο δεν ρυθμιστεί μετά τη χορήγηση σαρτάνης (ΑΠ 145/95mmHg) θα χορηγούσατε: a) υδροχλωροθειαζίδη 12.5mg/d b) υδροχλωροθειαζίδη 25mg/d c) καρβεντιλόλη 12.5mgx2/d d) αμλοδιπίνη 5mg/d e) μετοπρολόλη 50mgx2/d

Κολοβού Γ.

1. Ποιες από τις παρακάτω παθήσεις δεν προκαλεί ενδοθηλιακή δυσλειτουργία?

Α. Σιτοστερολαιμία Β. Υπερχοληστερολαιμία Γ. Οικογενής υποβηταλιποπρωτεϊναιμία Δ. Αρτηριακή υπέρταση Ε. Σακχαρώδης διαβήτης

2. Υπολειμματική σύνθεση του νιτρικού οξέος (ΝΟ) παρατηρείται στις παρακάτω αναφερόμενες καταστάσεις εκτός από: Α. Αρτηριακή υπέρταση Β. Δυσλιπιδαιμία Γ. Γήρανση Δ. Προεμμηνόπαυση Ε. Παχυσαρκία

3. Ποιες καταστάσεις δεν επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης?

Α. Αρτηριακή υπέρταση Β. Δυσλιπιδαιμία Γ. Αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων Δ. Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ε. Παχυσαρκία

ΚΟΝΤΟΓΙΑΝΝΗ Μ.

Ποια από τις παρακάτω προτάσεις είναι σωστή; Α) Ένας υπερτασικός ασθενής που λαμβάνει αντιυπερτασική θεραπεία δεν είναι απαραίτητο να τροποποιήσει τον τρόπο ζωής του (δίαιτα, άσκηση, κλπ). Β) Οι πλέον σημαντικές συστάσεις για έναν υπερτασικό ασθενή είναι ο περιορισμός της πρόσληψης νατρίου και η μείωση του σωματικού βάρους σε περίπτωση υπέρβαρου. Γ) Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής και η υιοθέτηση μίας δίαιτας DASH δε φαίνεται να είναι αποτελεσματικά στη διαχείριση της προ-υπέρτασης. Δ) Μελέτες έχουν δείξει ότι η υιοθέτηση μίας δίαιτας DASH για μακρά χρονικά διαστήματα είναι εύκολη και αποδεκτή από την πλειοψηφία των υπερτασικών ασθενών. Ε) Ένας υπερτασικός ασθενής θα ωφελούνταν από τη συμπληρωματική χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων, ασβεστίου και καλίου. Το διατροφικό πρότυπο DASH δίνει έμφαση: Α) Στη μείωση του κορεσμένου λίπους, του νατρίου και του καλίου. Β) Στη μείωση του νατρίου και του κορεσμένου λίπους και στη ενίσχυση καλίου ασβεστίου και μαγνησίου. Γ) Στην αύξηση της κατανάλωση φρούτων, λαχανικών και χαμηλών σε λιπαρά γαλακτοκομικών. Δ) Στα Α και Γ Ε) Στα Β και Γ Σε μία νεοδιαγνωσμένη ασθενή με υπέρταση θα συστήνατε: Α) Την πλήρη αποχή από το αλκοόλ. Β) Την κατανάλωση 1 μερίδας αλκοόλ την ημέρα, ανεξάρτητα από τις έως σήμερα συνήθειές της. Γ) Θα διερευνούσατε τη συνήθη κατανάλωση αλκοόλ και σε περίπτωση που συνήθιζε να καταναλώνει, θα το περιορίζατε στη μία μονάδα ημερησίως. Δ) Θα συστήνατε την καθημερινή κατανάλωση μικρής ποσότητας κόκκινου κρασιού για την πρόληψη της εξέλιξης καρδιαγγειακών νοσημάτων. Ε) Τα Β+Δ

ΚΩΤΣΗΣ Β.

1. Γυναίκα ασθενής 75 ετών εμφανίζει συστολική αρτηριακή πίεση 160 mmHg και διαστολική αρτηριακή πίεση 80 mmHg. Η ταξινόμηση της υπέρτασης είναι: Α. Φυσιολογική Β. Υψηλή φυσιολογική Γ. Υπέρταση σταδίου Ι Δ. Υπέρταση σταδίου ΙΙ Ε. Μεμονωμένη συστολική Υπέρταση 2. Άνδρας 40 ετών παρουσιάζει σωματικό βάρος 120 kg, ύψος 165cm, γλυκόζη νηστείας 130 mg%, ολική χοληστερόλη 280 mg% και αρτηριακή πίεση 140/80 mmHg. Ο συνολικός καρδιαγγειακός κίνδυνος του είναι: Α. Χαμηλός Β. Μέσος Γ. Υψηλός 3. Γυναίκα 50 ετών παρουσιάζει φυσιολογικό σωματικό βάρος, γλυκόζη νηστείας 100 mg%, ολική χοληστερόλη 200 mg% και αρτηριακή πίεση χωρίς αγωγή 160/90 mmHg. Θα πρέπει να γίνει κάτι από τα παρακάτω. Α. Θα συστήσουμε επανέλεγχο σε 3 μήνες μετά από αλλαγή του τρόπου ζωής, γιατί είναι χαμηλού επιπροσθέτου κινδύνου άρρωστη. Β. Θα συστήσουμε αγωγή και αλλαγή του τρόπου ζωής Γ. Θα συστήσουμε συνδυασμένη διπλή αντιυπερτασική αγωγή

ΜΙΧΑΗΛΙΔΗΣ Δ. – ΠΑΝΑΓΙΩΤΑΚΟΣ Δ. – ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Ε. Διαδικασία συγγραφής 1. Η στατιστική σημαντικότητα εξασφαλίζει πάντα την ορθή απόρριψη της Ηο υπόθεσης; (α) ΝΑΙ, (β) ΜΕΡΙΚΕΣ ΦΟΡΕΣ (σ), (γ) ΟΧΙ 2. Η στατιστική ισχύς είναι η πιθανότητα απόρριψης της Ηο όταν αυτή είναι ορθή στον πληθυσμό; (α) ΝΑΙ (σ), (β) ΟΧΙ 3. Ο έλεγχος των προϋποθέσεων των στατιστικών κριτηρίων εξασφαλίζει: (α) Την ορθή ερμηνεία του αποτελέσματος, (β) την ορθή γενίκευση του αποτελέσματος στον πληθυσμό; (σ)

Νικολάου Β.

1. Ποια είναι η πορεία της ΣΑΠ και της ΔΑΠ με την πάροδο της ηλικίας? ¾

Αυξάνει η συστολική πίεση

¾

Αυξάνει η διαστολική πίεση

¾

Αυξάνουν και οι δύο

¾

Αυξάνει η συστολική και μειώνει η διαστολική

2. Όσο μεγαλύτερο το PWV (διατασιμότητα) ¾

Τόσο μικρότερη η θνησιμότητα

¾

Τόσο μεγαλύτερη

¾

Δεν επηρεάζεται

¾

Δεν συσχετίζεται

3. Πόσοι ηλικιωμένοι υπερτασικοί παρουσιάζουν μόνο συστολική υπέρταση ή και διαστολική? ¾

<50%

¾

50 – 70%

¾

70 – 90%

¾

>90%

4. Η ΚΑΝ σε ηλικιωμένους υπερτασικούς επηρεάζεται περισσότερο από: ¾

Τη συστολική υπέρταση

¾

Τη διαστολική υπέρταση

¾

Και από τις δυο

¾

Από καμμία

5. Στους ηλικιωμένους υπερτασικούς πότε χορηγούμε φαρμακευτική θεραπεία και ποιος είναι ο στόχος της (ESH 2009)? ¾

>160mmHg – <140mmHg

¾

>180mmHg – 131 - 140mmHg

¾

>130mmHg – <130mmHg

¾

140 – 159mmHg - <140mmHg

ΠΑΛΕΤΑΣ Κ.

1.

Γιατί δεν εμφανίζουν όλοι οι παχύσαρκοι υπέρταση; α.Λόγω της καμπύλης του Gauss για την αρτηριακή πίεση β.Λόγω διαφορετικής κατανομής του λίπους γ.Περιβαλλοντικοί λόγοι δ.Λόγω διαφερικής σύνθεσης του διαιτολογίου

2. Ποιοί παράγοντες συμβάλλουν στην ενεργοποίηση του ΣΝΣ στην παχυσαρκία; α. Η υπερλεπτιναιμία / αντίσταση στην λεπτίνη β. Η υπερινσουλιναιμία / αντίσταση στην ινσουλίνη γ. Η υποαντιπονικτιναιμία δ. Τα αυξημένα επίπεδα Ang II ε. Όλοι οι παραπάνω 3. Ποιές κατηγορίες αντιυπερτασικών δεν είναι στην πρώτη επιλογή στην υπέρταση της παχυσαρκίας; α. Διουρητικά β. β-αναστολείς γ. Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου δ. Αναστολείς ΣΡΑΑ ε. Κεντρικώς δρώντα αντιυπερτασικά

ΠΑΠΑΔΑΚΗΣ Ι.

Μετά την δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης ACCORD ποιος πιστεύεται ότι πρέπει να είναι ο θεραπευτικός στόχος για την ΣΑΠ; A. <140mmHg κοντά στα 130mmHg B. <130mmHg C. <120mmHg

Ποια η γνώμη σας για τον συνδυασμό ACEI plus ARB A.

Παρέχει

μεγαλύτερη

καρδιαγγειακή

προστασία

από

ότι

η

μονοθεραπεία B.

Προστατεύει από την εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας

C.

Είναι χρήσιμος στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής υπέρτασης

D.

Δεν προσφέρει κανένα πλεονέκτημα ούτε στην καρδιαγγειακή προστασία (έναντι της μονοθεραπείας), ούτε στην επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας

Σε

ένα

υπερτασικό

με

μεταβολικό

σύνδρομο

προτιμούσατε; A.

Διουρητικό + β-αναστολέα

B.

Αναστολέα του ασβεστίου + β-αναστολέα

C.

ACEI ή ARB + Διουρητικό

D.

Διουρητικό + Αναστολέα του ασβεστίου

E.

ACEI ή ARB + Αναστολέα του ασβεστίου

πιο

συνδυασμό

θα

ΠΑΠΑΔΟΓΙΑΝΝΗΣ Δ.

Ερώτηση 1 Ποιο από τα παρακάτω είναι το κυριότερο κριτήριο στην επιλογή ενός αντιυπερτασικού φαρμάκου.

1. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός δράσεως που το χαρακτηρίζει 2. Το μέγεθος του αντιυπερτασικού αποτελέσματος που επιτυγχάνει 3. Η επίδραση του στο μεταβολικό προφίλ 4. Η επίδραση του στο σωματικό βάρος

Ερώτηση 2 Σε ποιόν ασθενή θα χορηγήσετε βήτα αποκλειστή; 1. Σε ασθενή με γνωστή στεφανιαία νόσο 2. Σε ασθενή με υπερτροφία αριστερής κοιλίας 3. Σε ασθενή με μεμονωμένη συστολική υπέρταση 4. Σε νέους αθλούμενους ανθρώπους

Ερώτηση 3 Οι νεώτεροι βήτα αποκλειστές πλεονεκτούν των παλαιοτέρων σε: 1. Αντιυπερτασικό αποτέλεσμα 2. Παρενέργειες 3. Δράση σε μεταβολικές και αιμοδυναμικές παραμέτρους 4. Κόστος

Παππάς Σ.

1. Σε ασθενείς με ΣΔτ2 και υπέρταση, ποιο αντιυπερτασικό θα απορρίπτατε ως αρχική θεραπεία? ¾

Θειαζιτικό Διουρητικό

¾

ΑΜΕΑ/Σαρτάνες

¾

Ανταγωνιστές – Ca++

¾

β-αποκλειστές

¾

Κανένα

2. Προσδιορίστε τα διαγνωστικά κριτήρια και τους θεραπευτικούς στόχους της υπέρτασης στα άτομα με ΔΣτ2 (mm/Hg) ¾

>130/85 <130/80

¾

>140/90 <140/90

¾

>140/90 <120/80

¾

>130/80 <130/80

3. Ποια από τα παρακάτω είναι λάθος? ¾

Ο ΣΔ είναι το πιο συχνό αίτιο Χ.Ν.Α τελικού σταδίου και το πιο συχνό αίτιο θνητότητας, δευτερογενώς λόγω καρδιαγγειακών αιτιών στους διαβητικούς με χρόνια νεφρική νόσο

¾

Η μείωση της ΑΠ μειώνει καρδιαγγειακό και νεφρικό κίνδυνο

¾

Η μείωση της ΑΠ < 130mmHg προλαμβάνει την εξέλιξη σε νεφροπάθεια σε όλους τους διαβητικούς με μικροαλβουμινορία

¾

Η μείωση της ΑΠ < 130mmHg μειώνει τη θνητότητα καλύτερα από τη μείωση <140mmHg

¾

1+3

¾

3+4

y ΠΙΤΣΑΒΟΣ Χ.

Αναφορά Περιστατικού y Γυναίκα ασθενής, 62 ετών, μη καπνίστρια, προσέρχεται στο αντιϋπερτασικό ιατρείο για εξέταση ρουτίνας(μετά από αποχή τριών χρόνων).

Αναφορά Περιστατικού y ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ y Θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου από την μητέρα της η οποία απεβίωσε σε ηλικία 58 ετών από καρδιακή ανεπάρκεια. y Πατέρας εν ζωή, υγιής.

Αναφορά Περιστατικού y ΑΤΟΜΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ y Ιστορικό στηθάγχης προσπαθείας, από 4ετίας y Ο στεφανιογραφικός έλεγχος στον οποίο υποβλήθηκε τότε ανέδειξε την ύπαρξη αθηρωματικών πλακών οι οποίες δεν προκαλούσαν σημαντική στένωση. y Τελευταία αναφέρει στηθάγχη στην μέτρια άσκηση(π.χ. όταν ανεβαίνει 2 ορόφους από τις σκάλες). y Η ίδια αρνείται την ύπαρξη ιστορικού υπέρτασης και επαγγελματίας υγείας που την εξέτασε προσφάτως της είπε ότι η πίεση της είναι φυσιολογική.

Αναφορά Περιστατικού y Συνήθειες τρόπου ζωής y Μη καπνίστρια y Αρνείται την κατανάλωση αλκοόλ.

Φυσική εξέταση y y y y y

Αρτηριακή πίεση: 149/97 mm Hg Σφύξεις: 85/min (φλεβοκομβικός ρυθμός) BMI: 28 Περιφέρεια μέσης: 36 Φυσική εξέταση χωρίς παθολογικά ευρήματα

Εργαστηριακές εξετάσεις y Εργαστηριακές εξετάσεις: y Κρεατινίνη: 1.0 mg/dl y Kάλιο: 4.0 mmol/L y y y y y y

Γλυκόζη νηστείας: 97 mg/dl Ολική χοληστερόλη: 199 mg/dl LDL‐C 121 mg/dl HDL‐C 48 mg/dl TG 150 mg/dl Γενική ούρων χωρίς παθολογικά ευρήματα

y ΗΚΓ : μη ειδικές αλλοιώσεις του ST χωρίς ευρήματα υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας

Τρέχουσα φαρμακευτική αγωγή y Υπογλώσσια νιτρώδη, με την εμφάνιση στηθαγχικού πόνου y Ασπιρίνη 100 mg ημερησίως με το βραδινό φαγητό

1η Ερώτηση Ποιοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου συνοδεύουν την ασθενή?

Απάντηση Η αντιμετώπιση του υπερτασικού ασθενούς προϋποθέτει : 1. Αναγνώριση όλων των άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου ή συνοδές καταστάσεις που μπορεί να επηρεάζουν την πρόγνωση και την θεραπευτική αντιμετώοιση.

2. Αξιολόγηση της βλάβης των οργάνων στόχων. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες υπέρτασης, το προφίλ των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου της ασθενούς περιλαμβάνει αρτηριακή υπέρταση, αυξημένη χοληστερόλη πλάσματος(με γνωστή στεφανιαία νόσο, τα επιθυμητά επίπεδα‐ στόχος της LDL‐C είναι <100 mg/dl) και οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Η στεφανιαία νόσος θεωρείται βλάβη των οργάνων στόχων.

Chobanian AV, JAMA. 2003;289:2560‐2572.

Adult Treatment Panel III. JAMA. 2001;285:2486‐2497

2η Ερώτηση Ποιος είναι ο στόχος στα επίπεδα της αρτηριακής υπέρτασης της ασθενούς? Α. 130/85 mm Hg Β. 140/90 mm Hg Γ. 130/80 mm Hg Δ. 120/80 mm Hg

Απάντηση y Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες ο στόχος στα επίπεδα της ΑΥ είναι <140/90 mm Hg. Χαμηλότερος στόχος <130/80 mmHg συστήνεται για ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, καρδιαγγειακή ή νεφρική νόσο.

Chobanian AV, JAMA. Mancia G, J of Hypertension 2009; 27, 2121‐2158

3η Ερώτηση Τι θα κάνατε πρώτα σχετικά με την αρτηριακή υπέρταση της ασθενούς? Α. Επανάληψη της μέτρησης Β. Σύσταση για απώλεια βάρους Γ. Έναρξη αντιϋπερτασικής αγωγής Δ. Όλα τα ανωτέρω

Απάντηση y Η διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης πρέπει να βασίζεται στο μέσο όρο 2 ή περισσότερων μετρήσεων της πίεσης σε καθιστή θέση, σε 2 ή περισσότερες επισκέψεις στο ιατρείο. Η «υπέρταση λευκής μπλούζας» πρέπει να ληφθεί υπόψη και να αποκλειστεί.

Chobanian AV,The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560‐2572.

Απάντηση y Η υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής είναι σημαντική για όλους. Η απώλεια βάρους σε υπέρβαρα άτομα έχει δειχθεί ότι ελαττώνει την αρτηριακή πίεση. Αν είναι βέβαιη η διάγνωση συστηματικής αρτηριακής υπέρτασης και έχει προκληθεί ήδη βλάβη των οργάνων στόχων, είναι σωστό να ξεκινήσει αμέσως η αντιϋπερτασική αγωγή μαζί με την βελτίωση του τρόπου ζωής.

Chobanian AV,The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560‐2572.

4η Ερώτηση y Ποιο αντιϋπερτασικό φάρμακο θα επιλέγατε να χορηγήσετε πρώτο? Α. Α‐ΜΕΑ Β. Διουρητικό Γ. Β‐αναστολέα Δ. Αναστολέα του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης Ε. Αναστολέα του διαύλου ασβεστίου

Απάντηση y Η ισχαιμική καρδιοπάθεια είναι η πιο συχνή βλάβη των οργάνων στόχων, που συνοδεύει την υπέρταση. Σε ασθενείς με υπέρταση και σταθερή στηθάγχη, η πρώτη επιλογή στην φαρμακευτική αγωγή είναι συνήθως οι β‐αναστολείςς, για την ελάττωση της εμφάνισης του συμπτώματος της στηθάγχης και την ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η υψηλή καρδιακή συχνότητα ηρεμίας της ασθενούς (85 παλμοί/min) υποδεικνύει ενεργοποίηση του παρασυμπαθητικού συστήματος. Η θεραπεία με β‐ αναστολείς θα ελαττώσει την καρδιακή συχνότητα όπως και την αρτηριακή υπέρταση. Η ένταξη μιας στατίνης στην θεραπευτική αγωγή θα βοηθήσει στην επίτευξη του στόχου στα επίπεδα της LDL‐C<100 mg/dl.

Chobanian AV, JAMA. 2001;285:2486‐2497

5η Ερώτηση Σε δύο διαφορετικές μετρήσεις η αρτηριακή πίεση της ασθενούς βρέθηκε 142/91 mm Hg και 143/92 mm Hg. Δεν αναφέρει πλέον στηθαγχικά ενοχλήματα.

5η Ερώτηση Τι θα κάνατε τώρα? Α. Τίποτα. Η αρτηριακή υπέρταση είναι μόνο ελάχιστα mm Hg πάνω από τον στόχο. Β. Σύσταση για απώλεια βάρους. Γ. Πιο επιθετική αντιϋπερτασική αγωγή. Δ. Α και Β Ε. B και Γ

Απάντηση y Τα επιθυμητά επίπεδα‐στόχος της αρτηριακής πίεσης της ασθενούς είναι <130/80 mm Hg. Ακόμη και αν ξεπερνά ελάχιστα αυτά τα επίπεδα, η επιπλέον ελάττωση της αρτηριακής πίεσης κάτω από τα προτεινόμενα επίπεδα είναι σημαντική για την ρύθμιση της υπέρτασης. Υπάρχει μία αναλογική σχέση ανάμεσα στα επίπεδα της συστολικής και διαστολικής πίεσης και του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων, συμπεριλαμβανομένων της στεφανιαίας νόσου και των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.

Chobanian AV, JAMA. 2003;289:2560‐2572, Cook N, Arch Intern Med. 1995;155:701‐709

NHANES II‐Framingham Heart Study y Σύμφωνα με τις μελέτες Framingham Heart Study και την NHANES II, ακόμη και μικρές μειώσεις, κατά 2 mm Hg, στην διαστολική πίεση, ελάττωναν σημαντικά την επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου και των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, κατά 6% και 15% αντίστοιχα.

Chobanian AV, JAMA. 2003;289:2560‐2572, Cook N, Arch Intern Med. 1995;155:701‐709

Απάντηση y Οι απαντήσεις Α και Β είναι σωστές. y Πρέπει πάντα να γίνεται σύσταση για απώλεια βάρους, όπου είναι αναγκαία και να ενισχύεται η φαρμακευτική αγωγή για την άριστη ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης.

Chobanian AV, JAMA. 2003;289:2560‐2572, Cook N, Arch Intern Med. 1995;155:701‐709

6η Ερώτηση y Πως θα ενισχύατε την αντιϋπερτασική αγωγή προϋποθέτοντας ότι οι β‐αναστολείς είναι το φάρμακο πρώτης γραμμής? Α. Αύξηση της δοσολογίας του β‐αναστολέα Β. Προσθήκη α‐ΜΕΑ Γ. Προσθήκη αναστολέα υποδοχέα αγγειοτενσίνης. Δ. Προσθήκη αναστολέα διαύλων ασβεστίου Ε. Προσθήκη θειαζιδικού διουρητικού

Απάντηση y Οι απαντήσεις Α και Ε είναι και οι δύο σωστές. Η φαρμακευτική αγωγή με β‐αναστολέα πρέπει να ενισχυθεί είτε αυξάνοντας την αρχική δοσολογία ή με την προσθήκη ενός δεύτερου αντιϋπερτασικού, για την επίτευξη των επιθυμητών επιπέδων αρτηριακής πίεσης. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες, συστήνεται η προσθήκη ενός διουρητικού τύπου θειαζίδης, σε συνδυασμό με β‐αναστολέα.

Chobanian AV, JAMA. 2003;289:2560‐2572.

Πιτταράς Α. ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΙΚΗ ΚΡΙΣΗ 1.Αποφυγή απότομης πτώσης ΑΠ λόγω νεφρικής,εγκεφαλικής ή στεφανιαίας ισχαιμίας. Α) ΣΩΣΤΟ Β) ΛΑΘΟΣ 2.Πιθανή εμφάνιση “rebound” υπερτασικής κρίσης από διακοπή φαρμάκων του άξονα RAAS (ΑΜΕΑ, ARBs, Aliskiren). Α) ΣΩΣΤΟ Β) ΛΑΘΟΣ 3.Μετράμε την ΑΠ και στα δύο χέρια για πιθανή ύπαρξη στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Α) ΣΩΣΤΟ Β) ΛΑΘΟΣ 4.Σε ΑΕΕ επίπεδα ΣΑΠ>185 ή ΔΑΠ>110 mmHg αποτελούν αντένδειξη για rtPA Α) ΣΩΣΤΟ Β) ΛΑΘΟΣ 5. Η χορήγηση υπογλώσσιας νιφεδιπίνης δεν προκαλεί απρόβλεπτη και όχι εύκολα αναστρέψιμη πτώση της ΑΠ, στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Α) ΣΩΣΤΟ Β) ΛΑΘΟΣ

ΠΡΩΤΟΓΕΡΟΥ Α. Η συστολική πίεση στη βραχιόνια αρτηρία είναι κατά κανόνα: 1. Ίση 2. Μικρότερη 3. Μεγαλύτερη από ότι στην αορτή. Η σκλήρυνση της αορτής οδηγεί: 1. Σε αύξηση της συστολικής και αύξηση της διαστολικής πίεσης 2. Σε αύξηση της συστολικής και μείωση της διαστολικής πίεσης 3. Σε μείωση της συστολικής και μείωση της διαστολικής πίεσης 4. Σε μείωση της συστολικής και αύξηση της διαστολικής πίεσης Τα

νεώτερα

αντιυπερτασικά

φάρμακα

(αναστολείς

διαύλου

Ca

και

αναστολείς του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης) πλεονεκτούν σε σχέση με τα παλαιότερα (διουρητικά και βήτα-αναστολείς) ως προς την επίδραση τους στις αιμοδυναμικές παραμέτρους της αορτής.

1. Ναι 2. Όχι 3. Δεν έχουν διαφορά

ΣΤΕΡΓΙΟΥ Γ.

1. Η κυριότερη πηγή σφάλματος στη μέτρηση της πίεσης είναι: 1.

Το πιεσόμετρο

2.

Η περιχειρίδα

3.

Ο παρατηρητής

4.

Ο βραχίονας

5.

Η αρτηρία

2. Τα πιο κατάλληλα πιεσόμετρα σε αντικατάσταση των υδραργυρικών στο ιατρείο είναι: 1. Μεταλλικά 2. Επαγγελματικά αυτόματα ηλεκτρονικά 3. Επαγγελματικά αυτόματα ηλεκτρονικά και με ακροαστική μέθοδο 4. Υβριδικά με στήλη LCD η LED 5. Υδραργυρικά τυχαίου μηδενός (RZ) 3. Ποιο από τα παρακάτω δεν αποτελεί πρόβλημα των μετρήσεων της πίεσης στο σπίτι: 1.

Ακατάλληλες συνθήκες μέτρησης

2.

Καταγραφή επιλεγμένων μετρήσεων από ασθενείς

3.

Έλλειψη δεδομένων μεγάλων μελετών επιβίωσης

4.

Μη στανταρισμένο πρόγραμμα μετρήσεων

4. Ποιο από τα παρακάτω δεν αποτελεί πρόβλημα της 24ωρης καταγραφής της πίεσης: 1.

Μη εξατομικευμένος υπολογισμός πίεσης ημέρας και νύκτας

2.

Αδυναμία μέτρησης της πίεσης σε κίνηση

3.

Επίδραση φουσκώματος περιχειρίδας στη νυκτερινή πίεση

4.

Αβεβαιότητα φυσιολογικών ορίων

5.

Μη αποδοχή επανειλημμένων 24ωρων καταγραφών από ασθενείς

5. Για τις περιχειρίδες ένα από τα παρακάτω είναι λάθος: 1.

Μικρότερη περιχειρίδα υπερτιμά την πίεση

2.

Μεγαλύτερη περιχειρίδα υποτιμά την πίεση

3.

Παχύς, βραχύς, κωνικός βραχίονας είναι ο δυσκολότερος για μέτρηση

4.

Ο αεροθάλαμος πρέπει να καλύπτει 80-100% της περιμέτρου του βραχίονα

5.

Μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια της μέτρησης μέχρι 5-10 mmHg

6.

Υπάρχουν πιεσόμετρα με μια περιχειρίδα κατάλληλη για μεγαλύτερο εύρος περιμέτρου βραχίονα

ΤΖΙΟΜΑΛΟΣ Κ.

U

1. Πότε θεωρείται ο λόγος της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης πλάσματος

προς

τη

δραστικότητα

της

ρενίνης

πλάσματος

ενδεικτικός πρωτοπαθούς αλδοστερονισμού?

A. Όταν είναι >20-40 B. Όταν είναι >5-10 C. Όταν είναι >20-40 και τα επίπεδα αλδοστερόνης πλάσματος είναι >15 ng/dl D.

Όταν είναι >5-10 και τα επίπεδα αλδοστερόνης πλάσματος είναι >15 ng/dl

2. Ποια

αντιυπερτασικά

φάρμακα

δεν

επηρεάζουν

το

λόγο

της

συγκέντρωσης της αλδοστερόνης πλάσματος προς τη δραστικότητα της ρενίνης πλάσματος?

A. Τα διουρητικά B. Οι β-αναστολείς C. Οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης D. Οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου μακράς δράσης 3. Ποια είναι η πρώτη εξέταση που πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς με υπόνοια φαιοχρωμοκυτώματος?

A. Ο προσδιορισμός των επιπέδων των μετανεφρινών στο πλάσμα B. Ο προσδιορισμός των επιπέδων των μετανεφρινών στα ούρα C. Ο προσδιορισμός των επιπέδων των κατεχολαμινών στο πλάσμα ή τα ούρα D. Το Α ή το Β

ΤΣΙΟΥΦΗΣ Κ.

1. Σε περίπτωση υπέρτασης με εμμένουσα πρωτεινουρία, ποιά αγωγή είναι προτιμότερη Α. Χορήγηση α ΜΕΑ σε μέγιστη δόση Β.Χορήγηση ΑΤ1 σε μέγιστη δόση Γ. Χορήγηση αναστολέα ρενίνης σε μέγιστη δόση Δ.Χορήγηση αΜΕΑ και ΑΤ1 σε μέγιστη δόση Ε. Χορήγηση αΜΕΑ και ΑΤ1 σε υπομέγιστη δόση

2. Ο συνδυασμός αΜΕΑ/ΑΤ1 αναστολέων Α. Δεν θα πρέπει να χορηγείται στη ρύθμιση της ανεπίπλεκτης υπέρτασης Β. Δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ήπια ΧΝΑ Γ. Είναι κατάλληλος για ασθενείς με υπέρταση και υπερτροφίατης αρ κοιλίας Δ. Είναι κατάλληλος για ασθενείς με υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια

3. Ο συνδυασμός αΜΕΑ/ΑΤ1 αναστολέων πρέπει να διακοπεί αν Α. Μειωθεί η πίεση περισσότερο από 20mmHg Β. Η κρεατινίνη αυξηθεί πέραν των 2.2mg/dl Γ. Το κάλιο αυξηθεί πέραν των 5.5mEq/l