Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Page 1

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

ISSN 1792-4944

Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Volume 4 • No 1 • JANUARY-MARCH 2013

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

Αθηροσκλήρωσησ

Τόμος 4 • Τεύχος 1 • ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ–ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Υπηρεσίες διατροφής και υγεία του πληθυσμού Η χρήση προγνωστικών scores στα ισχαιμικά ΑΕΕ Compliance and cardiovascular risk. Βenefits of fixed-dose combinations Υπολιπιδαιμικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες σησαμιού και παραγώγων του Η HDL ως μεταφορέας των MicroRNAs στο πλάσμα. Πιθανός παθοφυσιολογικός ρόλος Η γλυκαγόνη και η ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης Effect of hypolipidemic treatment on platelet indices Ινσουλινοαντίσταση και νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος σε διαβητικούς

Ε ίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκ Επ κλή λήρω ρ σης

Ηellenic journal of Atherosclerosis Official Publication of the Hellenic Atherosscl c erosis Society

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 23, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 092

PUBLISHER Tselepis Alexandros

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος

Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χατζητόλιος Απόστολος Χρυσοχόου Χριστίνα ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

Πρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ

Ταμίας Μπιλιανού Ελένη

Αντιπρόεδρος Τσελέπης Αλέξανδρος

Μέλη Άθυρος Βασίλειος Ελισάφ Μωϋσής Κώτσης Βασίλειος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Νικολάου Βασίλειος Πίτσαβος Χρήστος

Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Τζιόμαλος Κωνσταντίνος

Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 23, Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 092

ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος

Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

www.atherosclerosis-gr.org

EDITORIAL BOARD

Editor-in-Chief Tselepis Alexandros

MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Hatzitolios Apostolos Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos

Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pitsavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos

EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Ganotakis Emmanouil

Treasurer Bilianou Eleni

Vice-Chairman Tselepis Alexandros

Members Athyros Vassilios Elisaf Moses Kotsis Vasilios Liberopoulos Evangelos Nikolaou Vasileios Pitsavos Christos

Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Tziomalos Konstantinos

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

info@atherosclerosis-gr.org

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

CONTENTS

AΡΘΡΟ ΣΥΝΤΑΞΗΣ ............................................................................ 7

EDITORIAL ............................................................................................. 7

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEWS

Οι διατροφικές υπηρεσίες στο σύστημα υγείας, την υγεία και μακροζωία του πληθυσμού Στ. Τυροβολάς, Ευ. Πολυχρονόπουλος, Δ.Β. Παναγιωτάκος ................................................................................8

The nutritional services through the health care system, on population’s health and longevity St. Tyrovolas, Ev. Polychronopoulos, D.Β. Panagiotakos .............8

Η χρήση υπολογιστικών μοντέλων (scores) στην πρόληψη, αντιμετώπιση και πρόγνωση των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων Β. Παπαβασιλείου, Χ. Μηλιώνης, Κ. Μακαρίτσης, Κ. Βέμμος, Γ. Ντάιος ............................................................................ 19

Application of scores in prevention, treatment and prognosis of acute ischemic strokes V. Papavasileiou, H. Milionis, K. Makaritsis, K. Vemmos, G. Ntaios ......................................................................... 19

Συσχέτιση της συμμόρφωσης με την αντιυπερτασική και υπολιπιδαιμική θεραπεία και της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα οφέλη των έτοιμων συνδυασμών Φ. Μπάρκας, Ευ. Λυμπερόπουλος, Μ. Ελισάφ.............................. 31

Impact of compliance with antihypertensive and lipid-lowering treatment on cardiovascular risk. Benefits of fixed-dose compinations F. Barkas, Ev. Liberopoulos , M. Elisaf ............................................. 31

Υπολιπιδαιμικές και αντιοξειδωτικές ιδιότητες σησαμιού και παραγώγων του Λ-M.A. Κορού, Ε.Π. Τζανετάκου, Ι.Σ. Βλάχος, Η.Π. Δουλάμης, Δ.Ν. Περρέα ............................................................ 39

Hypolipidemic and antioxidant properties of sesame and of its products L-M.A. Korou, I.P. Tzanetakou, I.S. Vlachos, I.P. Doulamis, D.N. Perrea ................................................................. 39

Η HDL ως μεταφορέας των microRNAs στο πλάσμα. Πιθανός παθοφυσιολογικός ρόλος Α.Ι. Γατσιού, K. Stellos, Α.Δ. Τσελέπης ............................................. 45

HDL as a transporter of microRNAs in plasma. Potential pathophysiological role A.I. Gatsiou, K. Stellos, A.D. Tselepis ............................................... 45

Η γλυκαγόνη και η ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης Aθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ιφ. Παπαγεωργίου, Δ.Φ. Σφαντού, Στ.Ι. Παππάς............................................................... 51

Glucagon and regulation of glucose metabolism Ath.K. Papazafiropoulou, If. Papageorgiou, D.F. Sfadou, St.I. Pappas .................................................................... 51

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL PAPERS

Η επίδραση της σιμβαστατίνης ή του συνδυασμού σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη στον μέσο όγκο αιμοπεταλίων σε ασθενείς με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία Ε. Μουτζούρη, Α. Κέη, Μ. Ελισάφ .................................................... 56

The effect of simvastatin or its combination with ezetimibe on mean platelet volume in patients with primary dyslipidemia Ε. Moutzouri, Α. Kei, Μ. Elisaf ........................................................... 56

Συσχέτιση ινσουλινοαντίστασης και διαβητικής νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος στα άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη Μ.Π. Κουκούλη, Α. Μελιδώνης, Ε. Μπιλιανού, Ι. Σκουλαρίγκης, Η. Ζιντζαράς, Φ. Τρυποσκιάδης ....................... 59

The association between insulin resistance and diabetic autonomic neuropathy in Diabetic patients M.P. Koukouli, A. Melidonis, E. Bilianou, I. Skoularigis, H. Zintzaras, F. Triposkiadis .............................................................. 59

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ .....................................................................66

BOOK PRESENTATION ...................................................................66

ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ................................................. 67

INSTRUCTIONS TO AUTHORS.................................................... 67

Α Ρ Θ Ρ Ο

Σ Υ Ν Τ Α Ξ Η Σ

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):7

E D I TO R I A L Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):7

Αγαπητoί αναγνώστες, Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης είναι το επίσημο περιοδικό της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, το οποίο συμπλήρωσε 2 χρόνια κυκλοφορίας. Βασικός στόχος του περιοδικού είναι να ενημερώνει τους αναγνώστες του για την πρόοδο που συντελείται διεθνώς και στη χώρα μας ως προς την κατανόηση των πολύπλοκων παθοφυσιολογικών μηχανισμών της αθηροσκλήρωσης, την ανάπτυξη σύγχρονων μεθόδων πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της αθηρωματικής νόσου καθώς και των επιπλοκών της. Η επιλογή της ύλης για κάθε τεύχος του περιοδικού γίνεται με τέτοιον τρόπο ώστε να απευθύνεται σε ένα όσο το δυνατόν ευρύτερο φάσμα ιατρικών ειδικοτήτων καθώς και επιστημόνων άλλων ειδικοτήτων όπως διαιτολόγοι, επιδημιολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμακοποιοί, βιοχημικοί κ.λπ. Η συντακτική επιτροπή του περιοδικού δίνει ιδιαίτερη σημασία στην προσέλκυση πρωτότυπων ερευνητικών εργασιών από Έλληνες επιστήμονες με στόχο την ανάδειξη του σημαντικού ερευνητικού έργου που επιτελείται στη χώρα μας στο πεδίο της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου. Στα πλαίσια αυτά η συντακτική επιτροπή ενθαρρύνει νέους Έλληνες ερευνητές να υποβάλουν στο περιοδικό πρωτότυπες εργασίες με τα πρόσφατα ερευνητικά τους αποτελέσματα. Επιπρόσθετα ενθαρρύνεται η υποβολή επίκαιρων άρθρων ανασκόπησης τα οποία να περιέχουν όλη τη σύγχρονη γνώση και επιπλέον να είναι διατυπωμένα έτσι ώστε να είναι κατανοητά σε όλους τους αναγνώστες, ανεξάρτητα από την επιστημονική τους εξειδίκευση. Στα 2 χρόνια κυκλοφορίας της, η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης δημοσίευσε 32 άρθρα ανασκόπησης, 10 πρωτότυπες ερευνητικές εργασίες, 4 ενδιαφέροντα περιστατικά, ένα γράμμα προς τη σύνταξη, τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών, καθώς και τις περι-

λήψεις του 4ου και 5ου Πανελληνίου Συνεδρίου και του 4ου Συμποσίου των ομάδων εργασίας της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. Ο μέσος χρόνος διακίνησης των εργασιών από την ημέρα υποβολής μέχρι την ημερομηνία αποδοχής ή απόρριψής τους, ήταν 63 ημέρες. Οι υπό δημοσίευση εργασίες καθώς και η ηλεκτρονική μορφή του περιοδικού είναι προσβάσιμες διαμέσου της ιστοσελίδας της Εταιρείας. Το ΔΣ της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης καθώς και η συντακτική επιτροπή του περιοδικού καταβάλλουν κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε η επιλογή της ύλης και η ποιότητα παρουσίασής της, να καθιστούν την Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης ελκυστική και αναγνώσιμη από ένα ευρύ φάσμα επιστημόνων που ασχολούνται ερευνητικά ή κλινικά με την αθηρωματική νόσο. Επίσης, καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια για τη συντόμευση του χρόνου διακίνησης των εργασιών που υποβάλλονται στο περιοδικό. Πιστεύουμε ότι η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης έχει συμβάλει και θα εξακολουθεί να συμβάλει κατά τον πληρέστερο δυνατό τρόπο στη διάδοση και επέκταση της έρευνας στη χώρα μας στο πεδίο της αθηροσκλήρωσης καθώς και στη συνεχιζόμενη ιατρική εκπαίδευση. Αντικρίζουμε αυτή την πρόκληση με ενθουσιασμό και φιλοδοξία και σας καλούμε να εξακολουθήσετε να υποστηρίζετε την προσπάθεια αυτή, υποβάλλοντας στο περιοδικό υψηλής ποιότητας επιστημονικά άρθρα. Επίσης σας καλούμε να συμβάλετε στην προσπάθειά μας για την περαιτέρω βελτίωση της ποιότητας της Ελληνικής Επιθεώρησης Αθηροσκλήρωσης με τις προτάσεις και τα σχόλιά σας προς τη σύνταξη. Αλέξανδρος Τσελέπης Διευθυντής Σύνταξης

Α Î? Α ÎŁ Κ Î&#x; ΠΗ ÎŁ Η

R E V I E W

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):8–18

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):8–18

Î&#x;Κ δΚιĎ„Ď ÎżĎ†ΚκέĎ‚ Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒÎŻÎľĎ‚ ĎƒĎ„Îż ĎƒĎ?ĎƒĎ„ΡΟι Ď…γξίιĎ‚, Ď„Ρν Ď…γξίι κιΚ ÎźÎąÎşĎ ÎżÎśĎ‰ÎŻÎą του Ď€ΝΡθĎ…ĎƒΟοĎ?

The nutritional services through the health care system, on population’s health and longevity

ÎŁĎ„. ΤĎ…Ď ÎżÎ˛ÎżÎťÎŹĎ‚, Ευ. ΠοΝĎ…Ď‡Ď ÎżÎ˝ĎŒĎ€ÎżĎ…ΝοĎ‚, Δ.Î’. ΠινιγΚωτΏκοĎ‚

St. Tyrovolas, Ev. Polychronopoulos, D.Î’. Panagiotakos Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens, Greece

ΤΟΎΟι ΕπΚĎƒĎ„ΎΟΡĎ‚ ΔΚιΚĎ„οΝογίιĎ‚-ΔΚιĎ„Ď ÎżĎ†ÎŽĎ‚, Î§ÎąĎ ÎżÎşĎŒĎ€ξΚο ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο, ΑθΎνι

ΑIM: Population’s status has started to change and the group of older people arises. This higher portion of older people, leads to an increased number of deaths due to cancer and cardiovascular disease. Limited studies have investigated the effect of health care services on longevity. In this work, findings from studies throughout the world are presented in order to evaluate the effect of nutritional and health services on population’s health status. MATERIAL-METHODS: Studies that have assessed the associations of nutritional and other health care services (i.e., physicians supply, etc.) on longevity and health status were retrieved (searches in PubMed, EMBASE, Scopus, up to January 2012) and summarized here. RESULTS: Few studies, have evaluated the role of health care services on population’s health status. The majority of the studies reported a beneficial association between the frequency of physicians and mortality. Furthermore some other studies reported weak or no associations between physician’s supply and longevity. Also nutritional services in clinical environment seem to benefit clinical outcome, while there is a lim-

ΣΚÎ&#x;Î Î&#x;ÎŁ: Η δοΟΎ του Ď€ΝΡθĎ…ĎƒΟοĎ? ιΝΝΏΜξΚ κιΚ οΚ ΡΝΚκΚωΟένοΚ ÎąĎ…ΞΏνονĎ„ιΚ. Η ÎąĎ?ΞΡĎƒΡ Ď„Ď‰ν Ď…Ď€ÎľĎ ÎŽÎťÎšÎşĎ‰ν οδΡγξί ĎƒÎľ ιυΞΡΟένΡ ξΟφΏνΚĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ νοĎƒÎˇĎ ĎŒĎ„Ρτις ÎąĎ€ĎŒ ÎşÎąĎ ÎşÎŻÎ˝ÎżĎ…Ď‚ κιΚ ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎŹ νοĎƒΎΟιĎ„Îą. Î•ΝΏĎ‡ΚĎƒĎ„ÎľĎ‚ ξίνιΚ οΚ ΟξΝέτξς ΟέĎ‡Ď Îš ĎƒÎŽÎźÎľĎ Îą που έχουν Î´ÎšÎľĎ ÎľĎ…νΎĎƒξΚ Ď„Ρν ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡ Ď„Ď‰ν Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒΚĎŽν Ď…γξίιĎ‚ ĎƒĎ„Ρ ÎźÎąÎşĎ ÎżÎśĎ‰ÎŻÎą. ÎŁÎľ ιυτΎ Ď„Ρν ÎľĎ ÎłÎąĎƒÎŻÎą θι Ď€ÎąĎ ÎżĎ…ĎƒΚιĎƒĎ„ÎżĎ?ν ÎľĎ…Ď ÎŽÎźÎąĎ„Îą ÎąĎ€ĎŒ ΏΝΝξĎ‚ ΟξΝέτξς Οξ ĎƒκοĎ€ĎŒ Ď„Ρ ĎƒĎ…νοΝΚκΎ ÎąĎ€ÎżĎ„ίΟΡĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡĎ‚ των Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒΚĎŽν δΚιĎ„Ď ÎżĎ†ÎŽĎ‚ ĎƒĎ„Ρν Ď…γξίι του Ď€ΝΡθĎ…ĎƒΟοĎ?. μΛΙΚÎ&#x;-ΜΕΘÎ&#x;ΔÎ&#x;ÎŁ: ΑνιΜΡĎ„ΎθΡκιν κιΚ ĎƒĎ…νοĎˆÎŻĎƒĎ„Ρκιν ΟξΝέτξς που έχουν ιποτΚΟΎĎƒξΚ Ď„ΚĎ‚ ĎƒĎ…ĎƒĎ‡ÎľĎ„ÎŻĎƒξΚĎ‚ ΟξĎ„ιΞĎ? των δΚιĎ„Ď ÎżĎ†ΚκĎŽν κιΚ ΏΝΝων Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒΚĎŽν Ď…γξίιĎ‚ (Ď€.χ δΚιθξĎƒΚΟĎŒĎ„ΡĎ„Îą ΚιĎ„Ď ĎŽν Îş.Νπ.) ĎƒĎ„Ρ ÎźÎąÎşĎ ÎżÎśĎ‰ÎŻÎą κιΚ Ď„Îą ξπίπξδο Ď…γξίιĎ‚ (ινιΜΎĎ„ΡĎƒΡ ĎƒĎ„Îż PubMed, EMBASE, Scopus έως Ď„ον ΙινοĎ…ÎŹĎ ÎšÎż του 2012). ΑΠÎ&#x;ΤÎ•Î›Î•ÎŁÎœÎ‘ΤΑ: ÎœÎšÎşĎ ĎŒĎ‚ ÎąĎ ÎšÎ¸ÎźĎŒĎ‚ ΟξΝξĎ„ĎŽν έχξΚ ÎąĎ€ÎżĎ„ΚΟΎĎƒξΚ Ď„ον Ď ĎŒΝο των Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒΚĎŽν Ď…γξίιĎ‚ ĎƒĎ„Îż ξπίπξδο Ď…γξίιĎ‚ του Ď€ΝΡθĎ…ĎƒΟοĎ?. Η Ď€ΝξΚοĎˆΡφίι τους ινιĎ†Î­Ď ÎľÎš ÎľĎ…ÎľĎ ÎłÎľĎ„ΚκΎ ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡ ΟξĎ„ιΞĎ? Ď„ΡĎ‚ ĎƒĎ…Ď‡νĎŒĎ„Ρτις των ΚιĎ„Ď ĎŽν κιΚ Ď„ΡĎ‚ θνΡĎƒΚΟĎŒĎ„Ρτις. Î‘ÎşĎŒΟΡ, ÎżĎ ÎšĎƒΟένξĎ‚ ΟξΝέτξς ινέĎ†ÎľĎ ÎąÎ˝ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ ÎŽ κιθĎŒΝοĎ… ĎƒĎ…ĎƒĎ‡ÎľĎ„ÎŻĎƒξΚĎ‚ ΟξĎ„ιΞĎ? Ď„ΡĎ‚ δΚιθξĎƒΚΟĎŒĎ„Ρτις ΚιĎ„Ď ĎŽν κιΚ Ď„ΡĎ‚ ÎźÎąÎşĎ ÎżÎśĎ‰ÎŻÎąĎ‚. Î‘Ď€ĎŒ Ď„Ρν ΏΝΝΡ ÎźÎľĎ ÎšÎŹ, οΚ δΚιĎ„Ď ÎżĎ†ΚκέĎ‚ Ď…Ď€ÎˇĎ ÎľĎƒÎŻÎľĎ‚ φιίνξĎ„ιΚ νι ĎƒĎ…νξΚĎƒĎ†έ-

ΔΡΟοĎƒθένΡĎ‚ Î’. ΠινιγΚωτΏκοĎ‚, PhD ΠιΝιΚĎŽν ΠοΝξΟΚĎƒĎ„ĎŽν 46, 166 74 ΓΝυφΏδι, ΑθΎνι ΤΡΝ.: 210-96 03 116, Fax.: 210-96 00 719 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

Demosthenes B. Panagiotakos, PhD 46 Paleon Polemiston street, GR-166 74 Glyfada, Athens, Greece Τel.: (+30) 210-96 03 116, Fax.: (+30) 210-96 00 719 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ

9

ρουν σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα, ενώ ελάχιστος είναι ο αριθμός των μελετών παγκοσμίως που έχουν διερευνήσει τη σχέση των υπηρεσιών διατροφής με το επίπεδο υγείας του πληθυσμού, αναδεικνύοντας παρόλ’ αυτά ελπιδοφόρα μηνύματα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Παρόλο που ελάχιστα στοιχεία είναι διαθέσιμα, παρουσιάζεται μια θετική σχέση μεταξύ της ποιότητας και της ποσότητας των υπηρεσιών υγείας και της μακροζωίας. Ισχυρή δομή της πρωτοβάθμιας περίθαλψης φαίνεται να είναι αποτελεσματική στη συνολική πληθυσμιακή υγεία. Η ενίσχυση των διατροφικών υπηρεσιών και των υπηρεσιών υγείας διαμέσου του συστήματος υγείας μπορεί να συνεισφέρει στη βελτίωση της συνολικής υγείας του πληθυσμού.

ited number of studies worldwide investigated the role of nutritional services on population’s health. CONCLUSIONS: Although very few data are available, the areas with strong primary health care and adequate physician’s supplies have better population’s health status. The health care system, have to shift the provided health care services from curative to preventive; and therefore, strong emphasis should be given on health promotion, enhancement of nutritional services and education.

Λέξεις ευρετηρίου: Σύστημα υγείας, διατροφικές υπηρεσίες, ιατροί, μακροζωία.

Key words: Health care systems, nutritional services, physicians, longevity.

1. Εισαγωγή

μπορούν να έχουν και θεραπευτική υπόσταση και βεβαίως να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής τόσο σε ατομικό επίπεδο όσο και σε επίπεδο κοινότητας διαμέσου της συμβουλευτικής και της εκπαίδευσης.7

Η φροντίδα για την υγεία μπορεί να αποδοθεί ως ένα σύστημα που συμπεριλαμβάνει ιατρούς, φάρμακα, υπηρεσίες κ.λπ. και αλληλεπιδρά με τον πληθυσμό διαμέσου ενός αριθμού διαδικασιών όπως είναι οι ιατρικές συνεδρίες, χειρουργεία κ.λπ. με τελικό αποτέλεσμα την υγεία του ατόμου.1 Η Δημόσια υγεία, σαν μια οργανωμένη προσπάθεια από την κοινωνία, υιοθετεί ορισμένες αρχές οι οποίες διακρίνονται ονομαστικά: (α) έμφαση στη συνολική υπευθυνότητα και στον ρόλο της πολιτείας, (β) εστίαση σε ολόκληρο τον πληθυσμό, (γ) έμφαση στην πρόληψη, (δ) ενδιαφέρον για υποκείμενους καθοριστικούς παράγοντες της υγείας και των ασθενειών, (ε) πολυπαραγοντική προσέγγιση (ποσοτική και ποιοτική), (στ) συνεργασία με τους πληθυσμούς που βρίσκονται υπό βοήθεια. 2,3 Είναι βέβαια γνωστό πως οι υπηρεσίες υγείας κατηγοριοποιούνται σε 3 διαφορετικές ομάδες: την πρωτοβάθμια, τη δευτεροβάθμια και την τριτοβάθμια φροντίδα προσφέροντας αποτελεσματικές και ολοκληρωμένες υπηρεσίες.4,5 Επιπροσθέτως, η διατροφική φροντίδα αποτελεί ένα βασικό στοιχείο των υπηρεσιών υγείας. Η διατροφική υποστήριξη περιλαμβάνει 4 βήματα: τη διατροφική εκτίμηση, τη διάγνωση, τη διατροφική παρέμβαση και τέλος τη διατροφική παρακολούθηση και αξιολόγηση.6 Μέσω της διατροφικής φροντίδας οι διαιτολόγοι προωθούν αλλαγές στον τρόπο ζωής που

Υπάρχουν αρκετοί προσδιοριστές που επηρεάζουν την υγεία του πληθυσμού και που διακρίνονται σε άμεσους και έμμεσους. 8 Αυτοί οι καθοριστικοί για την υγεία παράγοντες έχουν βαθιά επίδραση στο προσδόκιμο της ζωής. Το σύστημα υγείας, το οποίο ενεργεί σε αυτό το άμεσο «επίπεδο», παρουσιάζει μια αλληλεπίδραση με άλλους τομείς των οργανωμένων κοινωνιών όπως είναι τα κοινωνικά, πολιτικά και οικονομικά συστήματα. Οι ιατροί, η ιατρική τεχνολογία, οι υγειονομικοί παράγοντες καθώς και η ιατρική τεχνολογία μπορεί να είναι το αποτέλεσμα της μεταξύ των τομέων δυναμικής και των κοινωνικών επιλογών. Αναμένεται ότι τα συστήματα δημόσιας υγείας μπορούν να επηρεάσουν αρκετούς από τους άμεσους και μη φαρμακευτικούς προσδιοριστές υγείας και να αποτρέψουν ή να ελαχιστοποιήσουν τις ανάγκες για ακριβή ιατρική φροντίδα. Αυτός είναι και ο λόγος που η στροφή των υπηρεσιών υγείας στην πρόληψη ελπίζει να «εντοπίσει» τους κύριους παράγοντες που εμπλέκονται στην παγκόσμια επιβάρυνση από χρόνια νοσήματα.9 Οι δυτικές κοινωνίες τις τελευταίες δεκαετίες απολαμβάνουν ευημερία και μακροζωία.10 Τα τελευταία © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

10

150–200 χρόνια το προσδόκιμο επιβίωσης του ανθρώπου ακολούθησε έναν έντονο ρυθμό αύξησης παγκοσμίως.10 Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), ο πληθυσμός σε παγκόσμιο επίπεδο γερνάει (π.χ. στις αναπτυγμένες χώρες). Πιο συγκεκριμένα οι ηλικιωμένοι άνω των 60 ετών αυξάνονται ταχύτερα από οποιαδήποτε άλλη ηλικιακή ομάδα.11 Με την αυξανόμενη έμφαση στην υγεία και την προοδευτική αύξηση στον μέσο όρο ζωής, η επιστημονική κοινότητα εξετάζει τρόπους να βελτιώσει την ποιότητα ζωής και να προλάβει όλες τις χρόνιες ασθένειες. Παγκοσμίως τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο καρκίνος είναι οι κύριες αιτίες για θνησιμότητα και εμφάνιση χρόνων ζωής με «ανικανότητα».12 Αναμένεται βέβαια ότι τα δημόσια σύστηματα υγείας, όπως αναφέραμε και προηγουμένως, μπορούν να επηρεάσουν αρκετούς από τους παράγοντες κινδύνου και να οδηγήσουν σε αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης. Οι υπηρεσίες υγείας, αποτελούμενες από τις υπηρεσίες πρόληψης και αρκετές θεραπευτικές παρεμβάσεις, φαίνεται να προσθέτουν, σύμφωνα με ορισμένους ερευνητές, 5 χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης ήδη από το 1900, και περίπου 7 χρόνια από το 1950 και μετά.13 Υπήρξε μια μεγάλη συζήτηση μεταξύ των ερευνητών όσον αφορά στο αν η μακροζωία αυτή συσχετίζεται με μείωση ή με επέκταση της νοσηρότητας ή με έναν συνδυασμό και των δύο, δηλαδή με έναν αυξημένο επιπολασμό εμφάνισης χρόνιων ασθενειών ο οποίος να αντισταθμίζεται από τη μείωση στη σοβαρότητα και στις συνέπειες των ασθενειών αυτών.14 Υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι ο επιπολασμός της χρόνιας αναπηρίας μειώνεται σε άτομα που ζουν περισσότερο. Η μακροζωία λοιπόν, φαίνεται να συνοδεύεται και από καλύτερη ποιότητα ζωής.15,16 Ο πολύ σημαντικός ρόλος ενός υγιούς τρόπου ζωής και καθημερινών συνηθειών, όπως είναι μια υγιεινή δίαιτα που περιλαμβάνει μέτριες ποσότητες αλκοόλ, χαμηλά λιπαρά και είναι πλούσια σε κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, η καθημερινή άσκηση, η αποφυγή του καπνίσματος και τα χαμηλά επίπεδα κατάθλιψης και άγχους, έχουν επαληθευτεί πως συμβάλουν στην πρόληψη και τον έλεγχο της νοσηρότητας και της πρόωρης θνησιμότητας, από αρκετές επιδημιολογικές μελέτες των προηγούμενων τριών δεκαετιών.17–21 Βέβαια αυτό που επιθυμούν οι υπερήλικες δεν είναι μόνο η μακροζωία αλλά και η καλύτερη ποιότητα ζωής, ελεύθερη αναπηρίας ή ασθενειών, που σημαίνει μεγαλύτερη δυνατότητα «ανεξαρτησίας». Έτσι λοιπόν το να αναγνωρίσουμε ποιοι παράγοντες συνεισφέρουν στην © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στ. Τυροβολάς και συν

απόκτηση της υγιούς γήρανσης, είναι το κλειδί για την αύξηση του ποσοστού του πληθυσμού που απολαμβάνει τη μακροζωία του. 22 Οι υπηρεσίες υγείας είναι ένα επιστημονικό θέμα που απαρτίζεται από πληθώρα διαφορετικών χαρακτηριστικών (όπως είναι η διαθεσιμότητα των ια τρών και τα αποτελέσματα για την υγεία, οι σχέσεις των ανθρώπων με ιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας ή ειδικευμένους, τα έξοδα για τις υπηρεσίες και η ιατρική φροντίδα, οι υπηρεσίες υγείας κ.λπ.). Αρκετές θεωρίες σχετικά με την επίδραση των υπηρεσιών υγείας στη συνολική υγεία του πληθυσμού έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία. 23–26 Ειδικότερα σύμφωνα με τη Starfield23,24 αλλά και άλλους μελετητές 24–26 η ισχυρή οργάνωση της πρωτοβάθμιας φροντίδας και η ενίσχυση του αριθμού των γενικών ιατρών μπορεί να συνεισφέρει στη βελτίωση του επιπέδου υγείας του πληθυσμού. Η παρούσα εργασία ανασκόπησης επικεντρώνεται στις μελέτες που διερεύνησαν τη σχέση των υπηρεσιών υγειονομικής περίθαλψης με τα αποτελέσματα εμφάνισης των χρόνιων ασθενειών, σε μέσης ηλικίας και γηραιότερους πληθυσμούς, και ειδικά τον ρόλο των γενικών και των ειδικευμένων ιατρών καθώς και τον ρόλο των διατροφολόγων και της διατροφικής φροντίδας.

2. Υλικό και μέθοδος 2.1. Επιλογή των μελετών Οι ερευνητικές μελέτες που δημοσιοποιήθηκαν στα αγγλικά, στο διάστημα μεταξύ 1975 και Ιανουαρίου του 2012, επιλέχθηκαν μέσω έρευνας της βιβλιογραφίας στον υπολογιστή (π.χ. PubMed, EMBASE και Scopus www.scopus.com). Λόγω του σκοπού της συγκεκριμένης ανασκόπησης που ήταν η συνολική αποτίμηση της επίδρασης των υπηρεσιών υγείας και διατροφής στην πληθυσμιακή υγεία, η ηλεκτρονική έρευνα επικεντρώθηκε σε δύο βασικά στάδια. Πρώτον, χρησιμοποιήθηκαν συνδυασμοί λέξεων-κλειδιών (MeSH) που σχετίζονταν με την υγεία του πληθυσμού (καρδιαγγειακές και ογκολογικές ασθένειες, θνητότητα από οποιοδήποτε αίτιο, μακροζωία, συνολική έκβαση της υγείας, συνολική υγεία πληθυσμού) και τις υπηρεσίες υγείας (διαθεσιμότητα των ιατρών της πρωτοβάθμιας φροντίδας, διαθεσιμότητα των ειδικευμένων και οικογενειακών ιατρών). Κατά δεύτερον, χρησιμοποιήθηκαν λέξεις-κλειδιά (MeSH) που σχετίζονταν με την κλινική υγεία αλλά και την υγεία του πληθυσμού (π.χ. καρδιαγγειακός κίνδυνος, κλινική έκβαση, συνολι-

11

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ

κή έκβαση της υγείας) και με διατροφικές υπηρεσίες (υπηρεσίες διατροφής, διατροφική υποστήριξη, διατροφική παρακολούθηση, διαιτολογικές συμβουλές κ.λπ.). Επιπρόσθετα, οι βιβλιογραφικές αναφορές των άρθρων που εντοπίστηκαν μας βοήθησαν να εντοπίσουμε άρθρα που ξέφυγαν από την προαναφερθείσα διαδικασία.

2.2. Συλλογή πληροφοριών Ακολουθήθηκε ένα συγκεκριμένο πρωτόκολλο για τις πληροφορίες που συλλέχθηκαν από κάθε άρθρο: ο σχεδιασμός έρευνας (συγχρονική, διαχρονικές ή ανασκοπήσεις, παρεμβάσεις) έρευνες από αναπτυγμένες χώρες, το μέγεθος του δείγματος, η ηλικία (ενήλικος πληθυσμός) και το φύλο των συμμετεχόντων, πειραματικές μέθοδοι που ακολουθήθηκαν, βαθμός προσαρμογής με τους πιθανούς συμπαράγοντες (π.χ. γεωγραφικές ρυθμίσεις, μεταβλητές των συστημάτων υγείας, εισόδημα κ.λπ.). Ωστόσο, μελέτες που περιελάμβαναν έγκυες γυναίκες ή άλλες μελέτες σε ασθενείς νεότερους των 18 ετών αποκλείστηκαν. Μελέτες που εξέταζαν την τεχνητή διατροφική υποστήριξη (π.χ. διατροφικά σκευάσματα από του στόματος, εντερική ή παρεντερική δια τροφή), επίσης αποκλείστηκαν. Έτσι, 32 μελέτες παρατήρησης επιλέχθηκαν στις υπηρεσίες υγείας: οι 10 ήταν διαχρονικές, οι 21 συγχρονικές και η μία ήταν αναδρομική μελέτη με παρουσίαση των δευτερογενών δεδομένων (σχήμα 1, πίνακας 1). Επιπρόσθετα, στις υπηρεσίες διατροφής έχουν επίσης τοποθετηθεί και συμπεριληφθεί εδώ 3 συγχρονικές μελέτες και έξι μελέτες παρέμβασης.

3. Συζήτηση 3.1. Υπηρεσίες υγείας και υγεία του πληθυσμού Μια σειρά πρόσφατων ερευνών έχει περιγράψει τη σχέση μεταξύ της διαθεσιμότητας των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας και των επιπέδων υγείας, όπως η καρδιαγγειακή θνησιμότητα και η θνησιμότητα από καρκίνο. 23–54 Αυτή η ευεργετική επίδραση των υπηρεσιών υγείας δεν ήταν όμως πάντα αποδεκτή. Οι αναλύσεις των δεδομένων για τη θνησιμότητα στις ΗΠΑ από το 1900 έως το 1973 έδειχναν ότι η ιατρική φροντίδα έχει ελάχιστη επίδραση στη συνολική μείωση των επιπέδων θνησιμότητας. 27,28 Οι McKeown et al καθώς και άλλοι ερευνητές αμφέβαλλαν για το κατά πόσο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο η ιατρική φρο-

ντίδα σε αυτή τη μείωση. Ήδη από το 1950, ο ιατρός και ιστορικός Thomas McKeown υποστήριξε την άποψη ότι η αύξηση του πληθυσμού στον αναπτυγμένο κόσμο από τα τέλη του 1700 μέχρι και το 1970 δεν οφειλόταν στα πλεονεκτήματα στην υγεία από τον τομέα της ιατρικής ή της δημόσιας υγείας. Οι κύριοι παράγοντες για τις συνολικές βελτιώσεις στο επίπεδο ζωής, σύμφωνα με τον ερευνητή, ήταν η δίαιτα και η διατροφική κατάσταση γενικότερα, αποτέλεσμα των καλύτερα οικονομικών καταστάσεων που είχαν αρχίσει να επικρατούν την εποχή εκείνη. Η ιστορική του ανάλυση έθεσε υπό αμφισβήτηση την αποτελεσματικότητα μερικών από τις πιο δημοφιλείς και ευρέως διαδεδομένες εφαρμοσμένες τεχνικές της δημόσιας υγείας. Άλλοι ερευνητές όπως ο Mackenbach29,30 και οι Bukner et al31 είχαν την αντίθετη άποψη, θεωρώντας πως οι ιατρικές υπηρεσίες έχουν σημαντικά συνεισφέρει στη μείωση της θνησιμότητας του πληθυσμού. Σύμφωνα με τον Mackenbach, 29,30 η μείωση των επιπέδων θνησιμότητας λόγω καταστάσεων που υπόκεινται στην ιατρική παρέμβαση έχουν συνεισφέρει σημαντικά στο να προστεθούν αρκετά χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης. Χωρίς αυτή τη συνεισφορά, το προσδόκιμο επιβίωσης θα έπρεπε να είχε μειωθεί κατά έναν χρόνο στους άντρες και να είχε αυξηθεί μόνο κατά δύο έτη στις γυναίκες. Ακόμη οι Bunker et al, 31 παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία, οι ιατρικές υπηρεσίες με τη συνεισφορά τους, φαίνεται

Αναζήτηση μελετών σε (PubMed, EMBASE, Scopus)

Υπηρεσίες υγείας

Υπηρεσίες διατροφής

Επιλεγμένες μελέτες (ν=32)

Επιλεγμένες μελέτες (ν=9)

Διαχρονικές μελέτες (ν=10)

Συγχρονικές μελέτες (ν=3)

Συγχρονικές μελέτες (ν=21)

Μελέτες παρέμβασης (ν=6)

Αναδρομική μελέτη (ν=1)

Σχήμα 1. Eπιλογή μελετών για τις υπηρεσίες υγείας και τις υπηρεσίες διατροφής. © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη, ανάλυση χρονολογικών σειρών

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη, ανάλυση χρονολογικών σειρών

Συγχρονική μελέτη, ανάλυση χρονολογικών σειρών

Διαχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Διαχρονική μελέτη

Διαχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Starfield et al23,24

Masinco et al8

Young32

Or,35 Or et al36

Gulliford et al45,46

Aakvik & Holmas44

Robst & Graham37

Mackenbach et al29,30,40

McKeown & Brown27,38,39

Cochrane et al41

Σχεδιασμός

Shi et al25,26,33,34

Μελέτες

Δείγμα

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Πληθυσμός από 18 αναπτυγμένες χώρες

Ενήλικος αγγλικός πληθυσμός

Ολλανδικός πληθυσμός

Ενήλικος πληθυσμός των ΗΠΑ

Ενήλικος νορβηγικός πληθυσμός

Ενήλικος αγγλικός πληθυσμός

Ενήλικος πληθυσμός 21 χωρών του OCED*

Ενήλικος πληθυσμός από την Ιαπωνία, επαρχίες των ΗΠΑ και Ευρωπαϊκές χώρες

Ενήλικος πληθυσμός 18 χωρών του OCED*

Πληθυσμός των ΗΠΑ

Ενήλικος πληθυσμός των ΗΠΑ

Πίνακας 1. Αποτίμηση των υπηρεσιών υγείας στην υγεία του πληθυσμού.

Συνεχίζεται

Οι δείκτες των υπηρεσιών υγείας δεν φάνηκε να σχετίζονται με τη θνησιμότητα του πληθυσμού. Φάνηκε να υπάρχει μια θετική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των ιατρών και της θνησιμότητας σε νεαρότερες ηλικιακές ομάδες

Η αύξηση του πληθυσμού οφείλεται κυρίως στη μείωση της θνησιμότητας και κύριος παράγοντας είναι η βελτίωση των οικονομικών και κοινωνικών παραγόντων

Αντίστροφες συσχετίσεις μεταξύ της θνησιμότητας και της παρουσίας πανεπιστημιακών νοσοκομείων. Βρέθηκε επίσης θετική σχέση μεταξύ θνησιμότητας και του αριθμού των γενικών ιατρών

Ο αριθμός των ιατρών σε μια χώρα έχει θετική επίδραση στο επίπεδο υγείας των ατόμων ειδικότερα στις αγροτικές περιοχές. Οι ηλικιωμένοι φαίνεται να ευνοούνται περισσότερο από την παρουσία των ιατρών σε σχέση με τους νέους

Καμία συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των κατά κεφαλήν ιατρών και της θνησιμότητας του πληθυσμού. Όμως φάνηκε να υπάρχει σημαντική σχέση με την προέλευση των ιατρών (εργαζόμενοι ιατροί στην κοινότητα κ.λπ.)

Η θνησιμότητα σχετίζεται ασθενώς με την οργάνωση των υπηρεσιών υγείας αλλά όχι με τη διαθεσιμότητα των γενικών ιατρών

Ο αριθμός των ιατρών είναι σημαντικός προσδιοριστής της θνησιμότητας

Η διαθεσιμότητα των ειδικών ιατρών έχει μικρή επίδραση στη θνησιμότητα σε σχέση με την επίδραση άλλων οικονομικών και κοινωνικών παραγόντων

Ισχυρή οργάνωση πρωτοβάθμιας φροντίδας σχετίζεται με βελτιωμένη συνολική υγεία

Η υγεία του πληθυσμού δεν ευνοείται από την υπερδιαθεσιμότητα ειδικών ιατρών αντίθετα με τους ιατρούς πρωτοβάθμιας φροντίδας που φαίνεται ότι ευνοούν την πληθυσμιακή υγεία

Η ενίσχυση της πρωτοβάθμιας φροντίδας και ειδικότερα της οικογενειακής ιατρικής οδηγεί σε μικρότερα επίπεδα θνησιμότητας απ’ όλες τις αιτίες

Κύρια ευρήματα

12 Στ. Τυροβολάς και συν

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Συγχρονική μελέτη

Διαχρονική μελέτη

Poikolainen et al43

Mansfield et al47

Alter et al48

Lee et al49

Campbell J et al50

Gorey et al51,52

*Organisation for Economic Co-operation and Development

Συγχρονική μελέτη

Διαχρονική μελέτη

Bunker J31

Roetzheim et al53,54

Αναδρομική μελέτη με παρουσίαση δευτερογενών δεδομένων

Σχεδιασμός

McKinlay & McKinlay28

Μελέτες

Πληθυσμός από την Πολιτεία της Φλόριντα

17.820 Καναδές με καρκίνο του μαστού

Πληθυσμός των ΗΠΑ

Ενήλικος κορεάτικος πληθυσμός

Ενήλικος καναδικός πληθυσμός

Πληθυσμός των ΗΠΑ

Ενήλικος φινλανδικός πληθυσμός

Αγγλικός πληθυσμός και πληθυσμός των ΗΠΑ

Πληθυσμός των ΗΠΑ

Δείγμα

Πίνακας 1. Αποτίμηση των υπηρεσιών υγείας στην υγεία του πληθυσμού (συνέχεια).

Οριακή συσχέτιση μεταξύ της πρόωρης θνησιμότητας και της διαθεσιμότητας των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας Η αναντιστοιχία μεταξύ της διαθεσιμότητας των ιατρών και των καρδιαγγειακών νοσημάτων εξηγεί τον λόγο που οι υπηρεσίες υγείας δεν σχετίζονται με τον επιπολασμό των καρδιαγγειακών νοσημάτων και με τη θνησιμότητα του πληθυσμού Ο αριθμός των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας σχετίζεται θετικά με μικρότερη θνησιμότητα απ’ όλες τις αιτίες, θνησιμότητα από καρκίνο και καρδιαγγειακά νοσήματα. Το κλάσμα ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας προς τους ειδικούς ιατρούς δεν φάνηκε να σχετίζεται με τη θνησιμότητα όλων των αιτιών στον πληθυσμό Ο μεγαλύτερο αριθμός των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας σχετίζεται με μικρότερη εμφάνιση συμβαμάτων καρκίνου του αυχένα Η διαθεσιμότητα των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας φαίνεται να έχει κύριο ρόλο στην αποτελεσματική προετοιμασία της φροντίδας για τον καρκίνο Η επίπτωση και η θνησιμότητα από καρκίνο του παχέος εντέρου μειώθηκε στις επαρχίες της Φλόριντα που είχαν αυξημένη διαθεσιμότητα ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας

Η θνησιμότητα σχετίστηκε αντίστροφα με το ακαθάριστο εγχώριο προϊόν και όχι με τον αριθμό των ιατρών, νοσηλευτών, νοσοκομειακών κρεβατιών κ.λπ.

Οι ιατρικές υπηρεσίες έχουν σημαντικά συνεισφέρει στη μείωση της θνησιμότητας του πληθυσμού

Η ιατρική φροντίδα έχει μικρή επίδραση στη συνολική μείωση της θνησιμότητας του πληθυσμού

Κύρια ευρήματα

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ

13

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

14

να προσθέτουν σχεδόν πέντε χρόνια στο προσδόκιμο επιβίωσης από το 1900 και περίπου επτά χρόνια από το 1950 και έπειτα. Άλλες μελέτες δείχνουν ότι ο αριθμός των ιατρών παρουσιάζει μια «συνεχόμενη αλλά κλιμακούμενη θετική συσχέτιση» με τα επίπεδα θνησιμότητας, η οποία δεν σταματά να ισχύει ακόμα και μετά από διάφορες προσαρμογές από συμμεταβλητές όπως το εισόδημα. Η θετική συσχέτιση (περισσότεροι ιατροί σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα θνησιμότητας) μεταξύ του αριθμού των ιατρών και της σταθμισμένης για την ηλικία θνησιμότητας παρουσιάστηκε επανειλημμένα από το 1978. Αυτή η συσχέτιση φαίνεται να είναι ψευδής όμως και προκύπτει από τις δυναμικές που ανακύπτουν από τις νέες βιομηχανικές περιοχές. 32 Πιο συγκεκριμένα, η θνησιμότητα αυξάνει στις περιοχές όπου οι άνθρωποι χαμηλού μορφωτικού επιπέδου καταλαμβάνουν τις νέες δουλειές, ενώ παράλληλα μια υπερδιαθεσιμότητα των ιατρών παρατηρείται να μετακινείται στις περιοχές αυτές για αναζήτηση νέων ευκαιριών. Από την άλλη μεριά, αρνητικές συσχετίσεις (περισσότεροι ιατροί σχετίζονται με χαμηλότερα επίπεδα θνησιμότητας) έχουν αναφερθεί για την περιοχή των ΗΠA αναφορικά με τον συνολικό αριθμό ιατρικού προσωπικού, 23–26,33–37 καθώς και τη διαθεσιμότητα των ιατρών πρωτοβάθμιας φροντίδας. 24 Σε μία από τις πρώτες μελέτες του είδους, οι Shi et al25 παρουσίασαν το αποτέλεσμα ότι η πρωτοβάθμια φροντίδα είχε μια ανεξάρτητη και θετική επίπτωση στους δείκτες υγείας του πληθυσμού μελέτης. Επιπρόσθετα, σύμφωνα με τους Shi et al, ο μεγαλύτερος αριθμός ιατρικού προσωπικού σχετίζεται με χαμηλότερη θνησιμότητα από χρόνια νοσήματα, όπως είναι τα καρδιαγγειακά νοσήματα και ο καρκίνος, την περίοδο 1980–1995. Ειδικότερα, μια αύξηση της τάξης του ενός ιατρού πρωτοβάθμιας φροντίδας ανά 10.000 άτομα φάνηκε να σχετίζεται με μια αύξηση της τάξης των 0,67 ετών ζωής στο προσδόκιμο επιβίωσης (P<0,001). 26 Από την άλλη μεριά, η αύξηση της ανισότητας στο κοινωνικοοικονομικό επίπεδο του πληθυσμού (μια αύξηση 1% στην ανομοιογένεια μεταξύ πλούσιων και φτωχών) σχετίστηκε με μείωση 0,26 ετών προσδόκιμου επιβίωσης (t=–2,921, P<0,01). Ειδικότερα η έρευνα των Shi et al ανέδειξε πως τα μέτρα για την ενίσχυση της δευτεροβάθμιας φροντίδας και ειδικότερα της αύξησης των ειδικών ιατρών σχετίσθηκαν με υψηλότερη θνησιμότητα στον πληθυσμό (π.χ., η αύξηση ενός ειδικού ιατρού ανά 10.00 άτομα σχετίστηκε με περίπου 15 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στ. Τυροβολάς και συν

επιπλέον θανάτους ανά 100.000 άτομα) (P<0,05 όλες τις χρονικές περιόδους, εκτός του 1990, όπου P<0,1). Τέλος οι ερευνητές διαχώρισαν την πρωτοβάθμια φροντίδα σε οικογενειακούς ιατρούς, παθολόγους και γενικούς παιδιάτρους και διαπίστωσαν πως μόνο η οικογενειακή ιατρική παρέμεινε σημαντική σε όλες τις διερευνούμενες χρονικές περιόδους. Πιο συγκεκριμένα, η αύξηση ενός οικογενειακού ιατρού ανά 10.000 άτομα σχετίστηκε με μείωση 71 θανάτων ανά 100.000 άτομα το 1980 και 39 θανάτους ανά 100.000 άτομα το 1995. Επιπρόσθετα, η αύξηση του αριθμού των παθολόγων κατά 1 για 10.000 άτομα σχετίστηκε με μείωση 30 θανάτων ανά 100.000 άτομα το 1995 (P<0,01). 26 Υποστηρίζοντας αυτή την άποψη οι Macinko et al, παρουσίασαν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία η ισχυρή δομή πρωτοβάθμιας φροντίδας σχετίζεται με βελτίωση της υγείας του πληθυσμού. 8 Συγκεκριμένα στη λογαριθμική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε, φάνηκε ότι η πρωτοβάθμια φροντίδα σχετίζεται αρνητικά και ανεξάρτητα με τη θνησιμότητα για όλες τις αιτίες. Σε όλα τα μοντέλα παλινδρόμησης το σκορ για την πρωτοβάθμια φροντίδα ήταν στατιστικά σημαντικό (P<0,05), αν και η επίδρασή της παρουσιάστηκε εν μέρει μειωμένη με την παρουσία περιβαλλοντικών παραγόντων, και επιπρόσθετα μειωμένη με την παρουσία των αθροιστικών ατομικών προσδιοριστών υγείας. Να σημειώσουμε εδώ ότι ο αριθμός των ιατρών και το κατά κεφαλήν ακαθάριστο εγχώριο προϊόν (ΑΕΠ) ήταν σύμφωνα με τους ερευνητές οι παράγοντες που σχετίζονταν αρνητικά με θνησιμότητα όλων των αιτιών (P<0,001). 8 Η θετική επίδραση του αριθμού των ιατρών στην υγεία του πληθυσμού φαίνεται να επιβεβαιώνεται και από άλλους ερευνητές. 23,24 Ειδικότερα το κλάσμα πρωτοβάθμιας φροντίδας προς τον πληθυσμό φάνηκε να σχετίζεται με μικρότερη συνολική θνησιμότητα αλλά και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα και καρκίνο, όμως αντίστοιχα το ίδιο κλάσμα για τους ειδικούς ιατρούς φάνηκε να σχετίζεται γενικότερα με υψηλότερα επίπεδα θνησιμότητας. 23 Γίνεται λοιπόν εμφανές πως η ενίσχυση της πρωτοβάθμιας φροντίδας και του αντίστοιχου ιατρικού προσωπικού μπορεί να οδηγήσει μέσω της πρόληψης στη βελτίωση της καρδιαγγειακής υγείας του πληθυσμού. Παρόλ’ αυτά, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπ’ όψιν, καθώς διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο μετριάζοντας τη σημαντικότητα της προαναφερθείσας σχέσης. Αντίθετα με την προηγούμενη άποψη, ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν την ύπαρξη ενός παραδόξου

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ

στην πρωτοβάθμια φροντίδα. Ορισμένες μελέτες παρουσιάζουν ότι υπάρχει συσχέτιση η οποία εμφανίζεται κυρίως ανά περιοχές, δηλαδή μεταξύ του αριθμού των ιατρών και της θνησιμότητας ενώ άλλες παρουσίασαν αδύναμη ή καθόλου σχέση. 38–41 Πιο συγκεκριμένα, οι Ricketts & Holmes παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία η συσχέτιση που περιγράψαμε δεν φαίνεται να είναι σύμφωνη σε όλες τις περιοχές των ΗΠΑ. Στην έρευνά τους παρουσιάστηκαν περιοχές όπου εμφανίζονται ισχυρότερες και αδύναμες συσχετίσεις μεταξύ του είδους του ιατρικού προσωπικού και της συνολικής θνησιμότητας, ενώ ορισμένες περιοχές φαίνεται να μην παρουσιάζουν καμία συσχέτιση.42 Ορισμένες ακόμη μελέτες παρουσίασαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία κατά την παλινδρόμηση η σχέση μεταξύ του αριθμού των γενικών ιατρών και της θνησιμότητας δεν ήταν σημαντική.43 Αντιθέτως παρουσιάστηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της εργασιακής ιδιότητας των ιατρών, δηλαδή η θνησιμότητα μειώθηκε σε περιοχές με περισσότερους ιδιώτες (ανεξάρτητους) ιατρούς σε σχέση με περιοχές που διέθεταν περισσότερο ιατρικό προσωπικό εργαζόμενο στο δημόσιο σύστημα. 44 Στη Μεγάλη Βρετανία, οι Gulliford et al ανέδειξαν αποτελέσματα σύμφωνα με τα οποία μία μονάδα αύξησης στον αριθμό των γενικών ιατρών συσχετίστηκε με μείωση στην προσέλευση ασθενών στο νοσοκομείο για οξείες και χρόνιες καταστάσεις (P<0,001).45 Ειδικότερα φάνηκε πως στη Μεγάλη Βρετανία η θνησιμότητα σχετίζεται ασθενώς με τον βαθμό οργάνωσης των υπηρεσιών υγείας και κυρίως όσον αφορά στη συνεργασία μεταξύ των υπηρεσιών ιατρικής περίθαλψης αλλά όχι με τον αριθμό των γενικών ιατρών.46 Τέλος, μια πρόσφατη ανασκόπηση συμπεραίνει την ύπαρξη του παράδοξου μεταξύ των πρωτοβάθμιων και δευτεροβάθμιων και άνω υπηρεσιών υγείας. Όταν οι ερευνητές συνέκριναν την πρωτοβάθμια με τις άλλες βαθμίδες υπηρεσιών υγείας διαπίστωσαν πως σχετιζόταν με «χειρότερη» ποιότητα προσφερόμενων υπηρεσιών για το κάθε άτομο με χρόνια νόσο. Όμως οι πρωτοβάθμιες υπηρεσίες υγείας σχετίσθηκαν με καλύτερη ποιότητα ζωής, καλύτερους δείκτες υγείας και χαμηλότερο κόστος για τον πληθυσμό. 55 Σύμφωνα με τους Shi et al, 26 η βελτίωση της πληθυσμιακής υγείας εξαρτάται από πολλούς παράγοντες περιβαλλοντικούς και συμπεριφοριστικούς. Παρόλ’ αυτά, η πρωτοβάθμια φροντίδα μπορεί να παίξει έναν εξισορροπιστικό ρόλο, απέναντι σε ορισμένους από αυτούς (π.χ οικονομική ανισότητα) συνεισφέροντας στη βελτίωση της συνολικής υγείας. 26 Συμπερασματικά λοιπόν, η πλειο-

15

ψηφία των μελετών ανέδειξε τη θετική συνεισφορά του ιατρικού προσωπικού (γενικοί και ειδικοί ιατροί) και των υπηρεσιών πρωτοβάθμιας φροντίδας σε επίπεδο πληθυσμού. Σύμφωνα με τη Starfield, οι κύριες προκλήσεις της πρωτοβάθμιας φροντίδας αφορούν: στην αναγνώριση και διαχείριση της νοσηρότητας, την πρόληψη των «αρνητικών» επιδράσεων των ιατρικών παρεμβάσεων (ειδικότερα από τις αντιδράσεις της χρήσης φαρμακευτικών σκευασμάτων), διατήρηση της υψηλής ποιότητας των χαρακτηριστικών της πρωτοβάθμιας φροντίδας και τη βελτίωση της ισότητας στην προσφορά των υπηρεσιών υγείας σε όλες τις πληθυσμιακές ομάδες. Παρόλ’ αυτά, οι προαναφερθείσες συσχετίσεις χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση. 56 Υπάρχουν ερευνητικά στοιχεία σύμφωνα με τα οποία οι χώρες με ισχυρές δομές και οργάνωση στην πρωτοβάθμια φροντίδα παρουσιάζουν καλύτερα στοιχεία υγείας στον πληθυσμό τους σε σχέση με τις χώρες που βασίζονται σε ένα σύστημα υγείας επάνω στην εξειδικευμένη φροντίδα. 23–25 Σε ό,τι αφορά στην Ευρώπη, φαίνεται πως η αναδιάρθρωση του συστήματος υγείας δεν έχει ενιαία εστιαστεί στην πρωτοβάθμια φροντίδα. Οι χώρες αυτές που ξεκίνησαν την αναδιάρθρωση των υπηρεσιών πρωτοβάθμιας φροντίδας το 1970 και το 1980 έχουν ήδη παρουσιάσει ισχυρή πρόοδο σε όλη τη δομή και τα χαρακτηριστικά του συστήματος υγείας που διαθέτουν. Να σημειώσουμε εδώ, ότι οι βασικοί στόχοι της αναδιάρθρωσης ήταν η πρόσβαση όλων των πολιτών στις υπηρεσίες υγείας, η καλύτερη γεωγραφική αναδιανομή του ανθρώπινου προσωπικού και των μονάδων υγείας καθώς και η αποτελεσματικότερη διαχείριση του κόστους τους.57 Από την άλλη μεριά, οι χώρες με ασθενέστερη οργάνωση στο πρωτοβάθμιο σύστημα υγείας τους δεν παρουσιάζουν την ίδια πρόοδο.8 Τελειώνοντας, η υπερδιαθεσιμότητα ιατρών στη Νότια Ευρώπη είναι εμφανής, ενώ ταυτόχρονα την ίδια στιγμή είναι ανεπαρκής ο αριθμός του νοσηλευτικού προσωπικού. Στην Ελλάδα το σύστημα υγείας οργανώθηκε το 1983 στο εθνικό σύστημα υγείας σύμφωνα με το μοντέλο Beveridge. 58 Δεν πρέπει να ξεχνάμε πως εκτός από το Εθνικό Σύστημα Υγείας ο ιδιωτικός τομέας και η κοινωνική ασφάλιση διαδραματίζουν έναν πολύ σημαντικό ρόλο στο υγειονομικό σύστημα της χώρας. Με βάση τα μέχρι τώρα ελληνικά δεδομένα παρατηρείται υπερδιαθεσιμότητα του αριθμού των ιατρών με ταυτόχρονη παρουσία μειωμένου αριθμού νοσηλευτικού προσωπικού, τα οποία βέβαια παρου© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

16

σιάζουν αρκετές διακυμάνσεις στην κατανομή τους από περιοχή σε περιοχή της χώρας. Το 2000, καταμετρήθηκαν 53.200 ιατροί ή 42 ιατροί ανά 100.000 κατοίκους, κάνοντας την Ελλάδα τη δεύτερη στην Ευρώπη χώρα, μετά την Ισπανία, σε ποσοστό ιατρών/ κάτοικο. 58 Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί μια αύξηση στο νοσηλευτικό προσωπικό της Ελλάδας, μια αύξηση που είναι συγκριτικά χαμηλότερη όμως με την αύξηση που έχει πραγματοποιηθεί στις υπόλοιπες ευρωπαϊκές χώρες. Παρά λοιπόν την αύξηση συνεχίζουν να υπάρχουν διακυμάνσεις του αριθμού των νοσηλευτών μεταξύ αγροτικών και αστικών περιοχών. 58 Η πλειοψηφία των μελετών που αφορούν στην Ελλάδα αναδεικνύουν την ανάγκη αναδιοργάνωσης του εθνικού συστήματος υγείας με μια ισχυρή οργάνωση πρωτοβάθμιας φροντίδας. 59,60 Ωστόσο, ο αριθμός των μελετών που έχουν αποτιμήσει τη σχέση των υπηρεσιών υγείας (αριθμός ιατρικού προσωπικού και άλλων επιστημόνων υγείας) και του επιπέδου υγείας του πληθυσμού στην Ελλάδα είναι περιορισμένος. Περισσότερες μελέτες στον ελληνικό χώρο είναι απαραίτητες, για την ανάδειξη της θετικής επίδρασης ή όχι της πρωτοβάθμιας φροντίδας υγείας στη νοσηρότητα και θνησιμότητα των καρδιαγγειακών νοσημάτων στον πληθυσμό.

3.2. Διατροφικές υπηρεσίες και υγεία του πληθυσμού Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν πως η χαμηλή πρόσβαση στην πρωτοβάθμια φροντίδα σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα θνησιμότητας στον πληθυσμό.25,33 Η πλειοψηφία των μελετών εστιάζει στα επίπεδα θνησιμότητας σε νοσοκομειακό επίπεδο 61 ενώ ένα μικρό ποσοστό μελετών διερευνά την επίδραση των υπηρεσιών υγείας στον πληθυσμό. 35–37 Σε ό,τι αφορά στις διατροφικές υπηρεσίες η πλειοψηφία των μελετών έχει διερευνήσει την επίδρασή τους σε νοσοκομειακό επίπεδο. Η περιοχή αυτή διερευνήθηκε κυρίως λόγω της αύξησης του επιπολασμού του υποσιτισμού σε νοσοκομειακούς ασθενείς που επιδρά σε πολυάριθμους κλινικούς δείκτες υγείας.62 Παρόλ’ αυτά, ακόμη και στο νοσοκομειακό περιβάλλον οι μελέτες διερεύνησης των διαιτητικών υπηρεσιών (συμβολή του διαιτολόγου) είναι μειωμένες. Ένας αριθμός μελετών έχει διερευνήσει την επίδραση της διατροφικής υποστήριξης με τη μορφή παρεμβάσεων σε νοσοκομειακούς ηλικιωμένους ασθενείς σχετικά με τον χρόνο παραμονής τους στο νοσοκομειακό περιβάλλον, την αλλαγή του βάρους τους, την αναγνώριση του υποσιτισμού, καθώς και το κόστος επιβάρυνσης για το νοσοκομείο. 63–69 Γενικό συμπέ© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στ. Τυροβολάς και συν

ρασμα των μελετών αυτών ήταν πως η διατροφική υποστήριξη μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα για τον νοσοκομειακό ασθενή. Παρόλ’ αυτά χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να επιβεβαιωθούν τα παραπάνω συμπεράσματα. Όμως, μέχρι σήμερα σε παγκόσμιο επίπεδο ελάχιστες είναι οι μελέτες που έχουν διερευνήσει τη σχέση των διατροφικών υπηρεσιών με το επίπεδο υγείας του πληθυσμού και ακόμη περισσότερο σε ό,τι αφορά στην ευαίσθητη ομάδα των ατόμων της τρίτης ηλικίας. Τρεις μελέτες αυτού του είδους αναδεικνύουν την αναγκαιότητα των διατροφικών υπηρεσιών διαμέσου του συστήματος υγείας.70–72 Πιο συγκεκριμένα, οι μελέτες αυτές παρουσιάζουν τους λόγους που οι ηλικιωμένοι επισκέπτονται τον διαιτολόγο για διατροφικές συνεδρίες αλλά και τις αιτίες που τις σταματούν. Ακόμη παρουσιάζουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία όσο μεγαλύτερη είναι η χρονική διάρκεια εργασιακής παρουσίας του διαιτολόγου στις περιοχές της μελέτης, τόσο μικρότερη είναι και η πιθανότητα παρουσίας υπέρτασης, υπερχοληστερολαιμίας, διαβήτη και παχυσαρκίας στον υπό μελέτη ηλικιωμένο πληθυσμό. Τέλος, ένα ακόμη σημαντικό εύρημα των μελετών αυτών ήταν ότι στις περιοχές μελέτης όπου οι δημόσιες μονάδες υγείας (νοσοκομεία, κέντρα υγείας κ.λπ.) διέθεταν ενεργό διαιτολογικό τμήμα που πρόσφερε τις υπηρεσίες του, ο πληθυσμός παρουσίασε μικρότερο επιπολασμό στους κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου (π.χ. υπέρταση, διαβήτη κ.λπ.) σε σχέση με τις περιοχές όπου δεν υπήρχαν παρεχόμενες διατροφικές υπηρεσίες από το δημόσιο σύστημα περίθαλψης. Έτσι, παρά τον μειωμένο αριθμό των μελετών σχετικά με την επίδραση των διατροφικών υπηρεσιών στην υγεία του πληθυσμού, φαίνεται πως η διατροφική υποστήριξη και εκπαίδευση μπορεί να συνεισφέρει θετικά στο επίπεδο υγείας και στην ποιότητα ζωής των ατόμων και ειδικότερα στην ευαίσθητη ομάδα των ηλικιωμένων.

4. Συμπεράσματα Η πλειοψηφία των μελετών έχει διερευνήσει την επίδραση του αριθμού των ιατρών στη μακροζωία του πληθυσμού. Συμπεραίνεται πως οι περιοχές με ισχυρή πρωτοβάθμια φροντίδα και επαρκή αριθμό ιατρικού προσωπικού παρουσιάζουν καλύτερο πληθυσμιακό επίπεδο υγείας. Επιπροσθέτως, οι διατροφικές υπηρεσίες συνεισφέρουν θετικά στους κλινικούς δείκτες των νοσοκομειακών ασθενών ενώ ελπιδοφόρα είναι τα μηνύματα για τον ρόλο τους στην υγεία του πληθυσμού. Παρόλ’ αυτά, ο αριθμός των μελετών στις υπηρεσίες διατροφής είναι αρκετά

ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ ΤΟΥ ΠΛΗΘΥΣΜΟΥ

περιορισμένος. Γίνεται λοιπόν εμφανές πως ο ρόλος των διαιτολόγων και των υπηρεσιών ολοκληρωμένης διατροφικής εκπαίδευσης που προσφέρουν σε σχέση με την υγεία του πληθυσμού, διαμέσου του συστήματος περίθαλψης, δεν έχει επαρκώς διερευνηθεί. Το σύστημα υγείας είναι αναγκαίο να στρέψει τις υπηρεσίες υγείας που προσφέρει από το «θεραπεύειν» στο «προλαμβάνειν». Κρίνεται λοιπόν αναγκαία η συνεργασία όλων των φορέων υγείας για την επίτευξη του στόχου. Απαραίτητη είναι η προώθηση ενός υγιούς τρόπου ζωής, η διατροφική εκπαίδευση του πληθυσμού, η προώθηση από την πολιτεία κατάλληλων διατροφικών προγραμμάτων ειδικότερα στις ευαίσθητες ομάδες και τέλος η πρόληψη των χρόνιων νοσημάτων και η ενίσχυση της προσφοράς δημόσιων διατροφικών υπηρεσιών.

Βιβλιογραφία 1. Donabedian A. Aspects of Medical Care Administration: Specifying Requirements for Health Care. Harvard University Press, Cambridge, 1973 2. American Public Health Association. National Public Health Performance Standards Program. http://www.apha.org/ppp/phipmain/ Last assessed 1 March, 2010 3. Jamrozik K, Hobbs M. Medical care and public health. In: Detels R, McEwen J, Beaglehole R, Tanaka H (eds) Oxford Textbook of Public Health. Oxford University Press, Oxford, 2002:213–242 4. Gröne O, Garcia-Barbero M. WHO European Office for Integrated Health Care Services. Integrated care: a position paper of the WHO European Office for Integrated Health Care Services. Int J Integr Care 2001, 1:e21 5. Wallace R. Public Health and Preventive Medicine. Mc Graw Hill, 2008 6. Writing Group of the Nutrition Care Process/Standardized Language Committee. Nutrition care process and model part I: the 2008 update. J Am Diet Assoc 2008, 108:1113–1117 7. Stitzel KF, American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: the roles of registered dietitians and dietetic technicians, registered in health promotion and disease prevention. J Am Diet Assoc 2006, 106:1875–1884 8. Macinko J, Starfield B, Shi L. The Contribution of Primary Care Systems to Health Outcomes within Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) Countries, 1970–1998. Hlth Serv Res 2003, 38:831–865 9. World Health Organization. The World Health Report 2002. Reducing Risks, Promoting Healthy Life Geneva. World Health Organization, 2002 10. Mathers CD, Iburg KM, Salomon JA et al. Global patterns of healthy life expectancy in the year 2002. BMC Publ Hlth 2004, 4:66 11. World Health Organization. Active Ageing: A Policy Framework. http://whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO_NMH_NPH_02.8.pdf. Last assessed 18 February, 2010 12. Yusuf S, Hawken S, Ỏunpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004, 364:937–952

17 13. Watt GCM, Ecob R. Analysis of falling mortality rates in Edinburgh and Glasgow. J Public Hlth Med 2000, 22:300–336 14. Manton KG. Changing concepts of morbidity and mortality in the elderly population. Milbank Mem Fund Q 1982, 60:183–244 15. Manton KG, Gu X, Lamb VL. Change in chronic disability from 1982 to 2004/2005 as measured by long-term changes in function and health in the U.S. elderly population. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103:18374–18379 16. Melzer D, McWilliams B, Brayne C et al. Profile of disability in elderly people: estimates from a longitudinal population study. BMJ 1999, 318:1108–1111 17. Menotti A, Kromhout D, Blackburn H et al. Food intake patterns and 25-year mortality from coronary heart disease: Cross-cultural correlations in the Seven Countries Study. Eur J Epidemiol 1999, 15:507–515 18. WHO. Mental Health: New Understanding, New Hope: World Health Report 2001. World Health Organization, Geneva, 2001 19. Keys A, Menotti A, Karoven MI. The diet and the 15-year death rate in the Seven Countries Study. Am J Epidemiol 1986, 124:903–915 20. Haveman-Nies A, de Groot LCPGM, van Staveren WA. Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in Europe: the SENECA study. Age Aging 2003, 32:427–434 21. Tyrovolas S, Psaltopoulou T, Pounis G et al. Nutrient intake in relation to central and overall obesity status among elderly people living in the Mediterranean islands: The MEDIS study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010, Feb 11 22. Idler EL, Benyamini Y. Self-rated health and mortality: a review of twenty-seven community studies. J Hlth Soc Behav 1997, 38:21– 37 23. Starfield B, Shi L, Grover A et al. The Effects of Specialist Supply on Populations’ Health: Assessing the Evidence. Hlth Aff 2005, 5:98–107 24. Starfield B, Shi L, Macinko J. Contribution of primary care to health systems and health. Milbank Q 2005, 83:457–502 25. Shi L. Primary care, specialty care and life chances. Int J Health Serv 1994, 24:431–458 26. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. The relationship between primary care, income inequality and mortality in US States, 1980–1995. J Am Board Fam Med 2003, 16:412–422 27. McKeown T. The Role of Medicine: Dream, Mirage, or Nemesis? Nuffield Provincial Trust, 1976 28. McKinlay JB, McKinlay SM. The questionable effect of medical measures on the decline in mortality in the United States in the twentieth century. Milbank Q 1977, 55:405–428 29. Mackenbach JP, Looman CW, Kunst AE et al. Post-1950 mortality trends and medical care: gains in life expectancy due to declines in mortality from conditions amenable to medical intervention in The Netherlands. Soc Sci Med 1988, 27:889–894 30. Mackenbach JP. The contribution of medical care to mortality decline: McKeown revisited. J Clin Epidemiol 1996, 49:1207–1213 31. Bunker JP, Frazier HS, Mosteller F. Improving health: measuring effects of medical care. Milbank Q 1994, 72:225–258 32. Young FW. An explanation of the persistent Doctor-Mortality association. J Epidemiol Community Health 2001, 55:80–84 33. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. Primary care, income inequality, and stroke mortality in the United States: A longitudinal analysis. Stroke 2003, 34:1958–1964 34. Shi L, Macinko J, Starfield B et al. Primary care, social inequalities and all-cause, heart disease and cancer mortality in US coun© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

18 ties: A comparison between urban and non-urban areas. Publ Hlth 2005, 119:699–710 35. Or Z. Determinants of Health in Industrialized Countries: A Pooled Cross country Time Series Analysis Paris. Organisation for Economic Cooperation and Development, 2000 36. Or Z, Wang J, Jamison D. International differences in the impact of doctors on health: a multilevel analysis of OECD countries. J Hlth Econ 2005, 25:531–560 37. Robst J, Graham GG. Access to health care and current health status: do physicians matter? Appl Econ Lett 1997, 4:45–48 38. McKeown T, Brown RG. Medical evidence related to English population changes in the eighteenth century. Popul Stud 1955, 9:119–141 39. McKeown T, Record RG. Reasons for the decline in mortality in England and Wales during the nineteenth century. Popul Stud 1962, 16:94–122 40. Mackenbach JP, Kunst AE, Looman CW et al. Regional differences in mortality from conditions amenable to medical intervention in The Netherlands: a comparison of four time periods. J Epidemiol Commun Hlth 1988, 42:325–332 41. Cochrane AL, Leger AS, Moore F. Health service "input" and mortality "output" in developed countries. J Epidemiol Commun Hlth 1978, 32:200–205 42. Ricketts T, Holmes GM. Mortality and Physician Supply: Does Region Hold the Key to the Paradox? Hlth Serv Res 2007, 42:6 43. Poikolainen K, Eskola J. Health services resources and their relation to mortality from causes amenable to health care intervention: a cross-national study. Int J Epidemiol 1988, 17:86–89 44. Aakvik A, Holmås TH. Access to primary health care and health outcomes: the relationships between GP characteristics and mortality rates. J Hlth Econ 2006, 25:1139–1153 45. Gulliford MC. Availability of primary care doctors and population health in England: is there an association? J Publ Hlth Med 2002, 24:252–254 46. Gulliford MC, Jack RH, Adams G et al. Availability and structure of primary medical care services and population health and health care indicators in England. BMC Health Serv Res 2004, 4:12 47. Mansfield CJ, Wilson JL, Kobrinski EJ et al. Premature Mortality in the United States: The Roles of Geographic Area, Socioeconomic Status, Household Type, and Availability of Medical Care. Am J Publ Hlth 1999, 89:893–898 48. Alter DA, Stukel TA, Newman A. The relationship between physician supply, cardiovascular health service use and cardiac disease burden in Ontario: supply-need mismatch. Can J Cardiol 2008, 24:187–193 49. Lee J, Park S, Choi K et al. The association between the supply of primary care physicians and population health outcomes in Korea. Fam Med 2010, 42:628–635 50. Campbell RJ, Ramirez AM, Perez K et al. Cervical cancer rates and the supply of primary care physicians in Florida. Fam Med 2003, 35:60–64 51. Gorey KM, Luginaah IN, Holowaty EJ et al. Associations of physician supplies with breast cancer stage at diagnosis and survival in Ontario, 1988 to 2006. Cancer 2009, 115:3563–3570 52. Gorey KM, Luginaah IN, Fung KY et al. Physician supply and breast cancer survival. J Am Board Fam Med 2010, 23:104–108 53. Roetzheim RG, Gonzalez EC, Ramirez A et al. Primary care physician supply and colorectal cancer. J Fam Pract 2001, 50:1027–1031 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στ. Τυροβολάς και συν 54. Roetzheim RG, Pal N, Gonzalez EC et al. The effects of physician supply on the early detection of colorectal cancer. J Fam Pract 1999, 48:850–858 55. Kurt C. Ferrer RL. The paradox of primary care. Ann Fam Med 2009, 7:293–299 56. Starfield B. New paradigms for quality in primary care. Br J Gen Pract 2001, 51:303–309 57. Mossialos E, McKee M. A new European health strategy. BMJ 2000, 321:6 58. Tountas Y, Karnaki P, Pavi E. Reforming the reform: the Greek national health system in transition. Hlth Pol 2002, 62:15–29 59. Noula M, Gesouli E, Vobiris G et al. Projection of the use of primary health care services in a Greek Primary Health centre: a pilot study. J Hlth Sci 2007, 4:1–10 60. Souliotis K, Lionis C. Creating an integrated health care system in Greece: A primary care perspective. J Med Syst 2005, 29:187–196 61. Kessler D, McClellan M. Is hospital competition socially wasteful? Q J Econ 2000, 115:577–615 62. Thomas JM, Isenring E, Kellett E. Nutritional status and length of stay in patients admitted to an Acute Assessment Unit. J Hum Nutr Diet 2007, 20:320–328 63. Bourdel-Marchasson I, Barateau M, Sourgen C et al. Prospective audits of quality of PEM recognition and nutritional support in critically ill elderly patients. Clin Nutr 1999, 18:233–240 64. Jordan S, Snow D, Hayes C et al. Introducing a nutrition screening tool: an exploratory study in a district general hospital. J Adv Nurs 2003, 44:12–23 65. Brugler LJ, DiPrinzio MJ, Bernstein L. The five-year evolution of a malnutrition treatment program in a community hospital. Jt Comm J Qual Improv 1999, 25:191–206 66. Rypkema G, Adang E, Dicke H et al. Cost-effectiveness of an interdisciplinary intervention in geriatric inpatients to prevent malnutrition. J Nutr Hlth Aging 2003, 8:122–127 67. Kruizenga HM, Van Tulder MW, Seidell JCet al. Effectiveness and cost effectiveness of early screening and treatment of malnourished patients. Am J Clin Nutr 2005, 82:1082–1089 68. O’Flynn J, Peake H, Hickson M et al. The prevalence of malnutrition in hospitals can be reduced: results from three consecutive cross-sectional studies. Clin Nutr 2005, 24:1078–1088 69. Pepersack T. Outcomes of continuous process improvement of nutritional care program among geriatric units. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005, 60:787–792 70. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. A parametric model of the role of nutritional services within the health care system, in relation to cardiovascular disease risk among older individuals. Int J Cardiol 2012, 155(Suppl 1):110–114 71. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. A classificationand-regression-tree analysis for the evaluation of the role of nutritional services on cardiovascular disease risk status of older people living in Greek islands and Cyprus. Int J Food Sci Nutr 2011, Dec 12 72. Tyrovolas S, Tountas Y, Polychronopoulos E et al. Modelling nutritional services, in relation to the health status of older individuals living on Mediterranean islands. Rur Reme Hlth 2011, 11(Suppl 3):1776

Ημερομηνία Υποβολής 09/02/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 07/06/2012

Α Î? Α ÎŁ Κ Î&#x; ΠΗ ÎŁ Η

R E V I E W

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):19–30

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):19–30

Η Ď‡Ď ÎŽĎƒΡ Ď…Ď€οΝογΚĎƒĎ„ΚκĎŽν ΟονĎ„έΝων (scores) ĎƒĎ„Ρν Ď€Ď ĎŒΝΡĎˆΡ, ινĎ„ΚΟξĎ„ĎŽĎ€ΚĎƒΡ κιΚ Ď€Ď ĎŒγνĎ‰ĎƒΡ Ď„Ď‰ν ΚĎƒĎ‡ιΚΟΚκĎŽν ιγγξΚικĎŽν ξγκξφιΝΚκĎŽν ξπξΚĎƒοδίων Î’. ΠιπιβιĎƒΚΝξίοĎ…,1 Χ. ÎœΡΝΚĎŽνΡĎ‚,2 Κ. ÎœÎąÎşÎąĎ ÎŻĎ„ĎƒΡĎ‚,1 Κ. Î’έΟΟοĎ‚,3 Γ. Î?Ď„ΏΚοĎ‚1

V. Papavasileiou,1 H. Milionis,2 K. Makaritsis,1 K. Vemmos,3 G. Ntaios1

1

1

ΠιθοΝογΚκΎ ÎšΝΚνΚκΎ & Î&#x;ΟώνĎ…Οο Î•Ď ÎľĎ…νΡĎ„ΚκĎŒ Î•Ď ÎłÎąĎƒĎ„ÎŽĎ ÎšÎż ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΡΟίοĎ… Î˜ÎľĎƒĎƒιΝίιĎ‚, Î›ÎŹĎ ÎšĎƒÎą, 2 ΤοΟέιĎ‚ ΠιθοΝογίιĎ‚, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, ΙωΏννΚνι 3 Hellenic Cardiovascular Research Society, ΑθΎνι

Department of Medicine, University of Thessaly, Larissa, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, 3 Hellenic Cardiovascular Research Society, Athens, Greece 2

ΠΕΥΙΛΗΨΗ: Î&#x; ĎƒκοĎ€ĎŒĎ‚ Ď„ΡĎ‚ Ď€ÎąĎ ÎżĎ?ĎƒÎąĎ‚ ινιĎƒÎşĎŒĎ€ΡĎƒΡĎ‚ ξίνιΚ Ρ Ď€ÎąĎ ÎżĎ…ĎƒÎŻÎąĎƒΡ Ď„Ď‰ν ÎşĎ…Ď ÎšĎŒĎ„ÎľĎ Ď‰ν Ď…Ď€οΝογΚĎƒĎ„ΚκĎŽν ΟονĎ„έΝων (scores) ĎƒĎ„Îą Ď€ΝιίĎƒΚι του ιγγξΚικοĎ? ξγκξφιΝΚκοĎ? ξπξΚĎƒοδίοĎ… (ΑΕΕ), που βοΡθοĎ?ν ĎƒĎ„Ρ ΝΎĎˆΡ ÎąĎ€ÎżĎ†ÎŹĎƒÎľĎ‰ν ĎƒĎ„Ρν ÎşÎąÎ¸ÎˇÎźÎľĎ ÎšÎ˝ÎŽ κΝΚνΚκΎ Ď€Ď ÎŹÎžÎˇ. Î ÎąĎ ÎżĎ…ĎƒΚΏΜονĎ„ιΚ Ď„Îą ĎƒΡΟινĎ„ΚκĎŒĎ„ÎľĎ Îą scores Οξ Ď„Îą ξΞξΝΚκĎ„ΚκΏ Ď„ÎżĎ…Ď‚ ΟονĎ„έΝι, Ď„Îą Ď€ΝξονξκĎ„ΎΟιĎ„Îą κιΚ Ď„ÎżĎ…Ď‚ Ď€ÎľĎ ÎšÎżĎ ÎšĎƒΟοĎ?Ď‚ τους ĎƒĎ„ÎżĎ…Ď‚ ικĎŒΝοĎ…θοĎ…Ď‚ Ď„οΟξίĎ‚: (1) ΚίνδĎ…νοĎ‚ ξΟφΏνΚĎƒΡĎ‚ ΑEΕ ĎƒÎľ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ Οξ κοΝĎ€ΚκΎ ÎźÎąĎ ÎźÎąĎ Ď…γΎ, (2) ΚίνδĎ…νοĎ‚ ÎąÎšÎźÎżĎ Ď ÎąÎłÎŻÎąĎ‚ Οξ Ď„Ρ Ď‡Ď ÎŽĎƒΡ ινĎ„ΚĎ€ΡκĎ„ΚκΎĎ‚ ιγωγΎĎ‚ ÎąĎ€ĎŒ του ĎƒĎ„ĎŒΟιτος, (3) ΚίνδĎ…νοĎ‚ ξΟφΏνΚĎƒΡĎ‚ ξγκιĎ„ÎľĎƒĎ„ΡΟένοĎ… ΚĎƒĎ‡ιΚΟΚκοĎ? ΑΕΕ ĎƒÎľ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ Οξ Ď€ÎąĎ ÎżÎ´ÎšÎşĎŒ ΑΕΕ, (4) ΚίνδĎ…νοĎ‚ Ď…Ď€ÎżĎ„Ď ÎżĎ€ÎŽĎ‚ ΑΕΕ, (5) Î Ď ĎŒγνĎ‰ĎƒΡ ΟξĎ„ÎŹ ÎąĎ€ĎŒ ΑΕΕ κιΚ (6) ΑποτξΝξĎƒΟιĎ„ΚκĎŒĎ„ΡĎ„Îą κιΚ κίνδĎ…νοĎ‚ ÎąÎšÎźÎżĎ Ď ÎąÎłÎŻÎąĎ‚ ΟξĎ„ÎŹ ÎąĎ€ĎŒ ξνδοφΝέβΚι Î¸Ď ÎżÎźÎ˛ĎŒÎťĎ…ĎƒΡ.

ΑΒSTRACT: In this review we present the most important risk-predicting scores in acute ischemic stroke that might service decision making in every-day clinical practice. The most well-known and widely used scores, their evolution, their advantages and restrictions in the following fields, including: (1) Risk of stroke in patients with atrial fibrillation, (2) Risk of bleeding with oral anticoagulant treatment, (3) Risk of stroke after a transient ischemic attack, (4) Risk of stroke recurrence, (5) Prognosis after stroke and (6) Efficacy and risk of hemorrhage after intravenous thrombolysis, are unfolded.

Key words: Ischemic stroke, transient ischemic attack, score(s), prognosis, hemorrhage.

ΛέΞξΚĎ‚ ÎľĎ…Ď ÎľĎ„ÎˇĎ ÎŻÎżĎ…: ΑγγξΚικĎŒ ξγκξφιΝΚκĎŒ ξπξΚĎƒĎŒδΚο, Ď€ÎąĎ ÎżÎ´ÎšÎşĎŒ ιγγξΚικĎŒ ξγκξφιΝΚκĎŒ ξπξΚĎƒĎŒδΚο, Ď…Ď€οΝογΚĎƒĎ„ΚκĎŒ ΟονĎ„έΝο (score), Ď€Ď ĎŒγνĎ‰ĎƒΡ, ÎąÎšÎźÎżĎ Ď ÎąÎłÎŻÎą.

Î’ÎąĎƒίΝξΚοĎ‚ ΠιπιβιĎƒΚΝξίοĎ…, MD ΠιθοΝογΚκΎ ÎšΝΚνΚκΎ & Î&#x;ΟώνĎ…Οο Î•Ď ÎľĎ…νΡĎ„ΚκĎŒ Î•Ď ÎłÎąĎƒĎ„ÎŽĎ ÎšÎż ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΡΟίοĎ… Î˜ÎľĎƒĎƒιΝίιĎ‚, Î’ΚĎŒĎ€οΝΚĎ‚ 411 10 Î›ÎŹĎ ÎšĎƒÎą ΤΡΝ.: 6977-216 063 e-mail: vpapavasileiou@gmail.com Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

Application of scores in prevention, treatment and prognosis of acute ischemic strokes

Vasileios Papavasileiou, MD Department of Medicine, University of Thessaly, Biopolis GR-411 10 Larissa, Greece Τel.: (+30) 6977-216 063 e-mail: vpapavasileiou@gmail.com

20

Β. Παπαβασιλείου και συν

1. Εισαγωγή

scores που έχουν αναπτυχθεί όσον αφορά στα ΑΕΕ και χρησιμεύουν στην καθημερινή κλινική πράξη.

Η βασισμένη σε αποδείξεις (evidence-based) αντιμετώπιση των ασθενών που καθιερώθηκε στη διεθνή ιατρική κοινότητα τις τελευταίες δεκαετίες έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη κατευθυντήριων οδηγιών και την ανάγκη ποσοτικών εκτιμήσεων διαφόρων παραμέτρων όπως ο κίνδυνος εμφάνισης και η πρόγνωση μιας νοσολογικής οντότητας ή οι επιπλοκές μιας θεραπείας. Ως αποτέλεσμα αναπτύχθηκαν πολλά υπολογιστικά μοντέλα (scores), συμπεριλαμβανομένων εξαιρετικών προσπαθειών και από τον Ελλαδικό χώρο (π.χ. Hellenic SCORE1). Με βάση τα στοιχεία της Εθνικής Στατιστικής Υπηρεσίας της Ελλάδος (ΕΣΥΕ) για το 2003, 18.468 θάνατοι (περίπου 17,5%) σε σύνολο 105.529 θανάτων οφείλονταν σε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ). Δεδομένα προηγούμενων επιδημιολογικών μελετών στην περιοχή της Πελοποννήσου, στις ηλικίες 45–85 έτη, ανέδειξαν μια ετήσια επίπτωση των ΑΕΕ περίπου 320/100.000,2 ενώ ένα έτος μετά το ΑΕΕ η θνητότητα υπολογίστηκε σε 37% και η αδυναμία αυτοεξυπηρέτησης περίπου στο 1/3 των επιζώντων. 3 Η παρούσα δημοσίευση αποσκοπεί στην παρουσίαση των σπουδαιότερων και ευρύτερα διαδεδομένων

2. Κίνδυνος εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ) Η κολπική μαρμαρυγή αποτελεί έναν από τους σπουδαιότερους δυνητικά τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΑΕΕ. Επιδημιολογικά δεδομένα από τη μελέτη του Framingham αναδεικνύουν σχεδόν 5πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς με ΚΜ, σε σύγκριση με ασθενείς της ίδιας ηλικίας σε φλεβοκομβικό ρυθμό.4 Το CHADS2 και το CHA2DS2-VASc, τα δύο πιο πρόσφατα scores που έχουν αναπτυχθεί για να προβλέψουν την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ, έχουν υπερκεράσει όλα τα προηγούμενα μοντέλα όπως αυτά των ομάδων SPAF (Stroke Prevention and Atrial Fibrillation), AFI (Atrial Fibrillation Investigators) και ACCP (American College of Chest Physicians). 5 Το CHADS2 (πίνακας 1), προήλθε από τη συγχώνευση των SPAF και AFI το 2001.6 Σημαντικά πλεονεκτήματα αποτελούν η χρήση παραμέτρων που αξιολογούνται άμεσα από το ιστορικό ή τη βασική κλινική εξέταση, ο μικρός αριθμός μεταβλητών και το μηδενικό κόστος

Πίνακας 1. Το ακρωνύμιο των scores CHADS2 και CHA2DS2-VASc, η βαθμολόγησή τους και η διαστρωμάτωση κινδύνου βάσει των τιμών τους. Μεταβλητές

CHADS2

CHA2DS2-VASc

Congestive Heart Failure (CHA2DS2-VASc only: or left ventricular systolic dysfunction)

1

1

Hypertension (BP>140/90 mmHg constantly or antihypertensive medication)

1

1

Age ≥75 years

1

2

Diabetes mellitus

1

1

Prior Stroke or TIA or Thomboembolism

2

2

Vascular Disease (e.g. peripheral artery disease, myocardial infarction, aortic plaque)

–

1

Age 65–74 years

–

1

Sex category (female gender)

–

1 CHA2DS2-VASc

CHADS2 Διαστρωμάτωση κινδύνου

Βαθμοί (αρχικό/αναθεωρημένο)

Κίνδυνος ΑΕΕ (%/έτος)*

Βαθμοί

Κίνδυνος ΑΕΕ (%/έτος)**

Χαμηλός κίνδυνος

0/0

1,9/1,9

0

0

Μέτριος κίνδυνος Αυξημένος κίνδυνος

1–2/1

2,8-4,0/2,8

1

1,3

3–6/2–6

5,9–18,2/2,8–18,2

2–9

2,2–15,2

BP: Blood pressure * Gage et al6, ** Lip et al11 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

21

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ

για τον υπολογισμό του. Σε συνδυασμό με το γεγονός πως αποτέλεσε το ευρύτερα επικυρωμένο score της κατηγορίας, 5 κατάφερε να κερδίσει την καθιέρωση για σχεδόν μία δεκαετία, μέχρι που άρχισαν να αναγνωρίζονται κάποιες αδυναμίες του με προεξάρχουσα την απουσία άλλων συνήθων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου από το μοντέλο υπολογισμού.7 Επιπρόσθετα, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση ανέδειξε την υψηλή ειδικότητα του score να διακρίνει: (α) τη σχεδόν μηδενική πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ, όταν οι ασθενείς βαθμολογούνται με CHADS2=0 και (β) την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ σε ασθενείς που βαθμολογούνται με CHADS2≥4. Αμφισβήτησε όμως συγχρόνως την ικανότητά του να προβλέπει με την ίδια ακρίβεια την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ στις διάφορες κατηγορίες κινδύνου (χαμηλός, μέτριος, υψηλός) στην αρχική τους ή αναθεωρημένη προσέγγιση (πίνακας 1). Οι συγγραφείς δεν δίστασαν μάλιστα να εισηγηθούν την ανάγκη περαιτέρω επικύρωσης του CHADS2 στηριγμένοι στη μεγάλη ετερογένεια των επιμέρους μελετών, τον μικρό αριθμό συμβαμάτων σε κάθε κατηγορία κινδύνου και τις μεθοδολογικές διαφορές μεταξύ της μελέτης ανάπτυξης και των μελετών επικύρωσης. 8 Για να ξεπεραστούν τα προαναφερθέντα προβλήματα, η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία αποδέχτηκε τη χρήση του CHA2DS2-VASc (πίνακας 1),9 το οποίο αποτελεί την εξέλιξη του CHADS2 με την προσθήκη και άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, όπως αυτό αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε στη μελέτη Euroheart για την ΚΜ.10 Παρά τα προβλήματα κυρίως με το ατελές διάστημα παρακολούθησης στη μελέτη Euroheart, το CHA2DS2-VASc επικυρώθηκε με επιτυχία και σε μεταγενέστερες μελέτες. Έκτοτε, αναλύσεις σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες κατάφεραν να αναδείξουν αφενός την εξαιρετική αρνητική προγνωστική του αξία της τάξης του 99,5%11 και αφετέρου την ξεκάθαρη υπεροχή του έναντι του CHADS2 σε βάθος χρόνου μέχρι και 10 έτη παρακολούθησης, ως προς την πρόβλεψη θρομβοεμβολικού επεισοδίου, όπως αυτή αξιολογείται με τον υπολογισμό του c-statistic.12–15 Άξια αναφοράς πάντως είναι η μειωμένη προγνωστική ικανότητα της εμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου, και των δύο scores, όταν εφαρμόζονται σε ηλικιωμένους πληθυσμούς.15 Για τις διάφορες κατηγορίες κινδύνου με βάση την αναθεωρημένη διαστρωμάτωση του CHADS2 ή το CHA2DS2-VASc (πίνακας 1), η τρέχουσα βιβλιογραφία συνιστά στους ασθενείς χαμηλού κινδύνου τη μη χορήγηση οποιασδήποτε προφυλακτικής αγωγής, στους

ασθενείς μέτριου κινδύνου τη χορήγηση αντιθρομβωτικής αγωγής με σαφή όμως προτίμηση στα από του στόματος αντιπηκτικά έναντι της ασπιρίνης και στους ασθενείς αυξημένου κινδύνου την υποχρεωτική χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών.16,17

3. Κίνδυνος αιμορραγίας με τη χρήση από του στόματος αντιπηκτικής αγωγής Ο κίνδυνος αιμορραγίας αποτελεί σημαντικό μειονέκτημα κατά τη χορήγηση προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με υποκείμενη κολπική μαρμαρυγή. Αρκετά προγνωστικά μοντέλα έχουν αναπτυχθεί στο συγκεκριμένο πεδίο χωρίς όμως κάποιο εξ αυτών να παρουσιάζει σαφή υπεροχή ως προς την πρόβλεψη αιμορραγίας έναντι των υπολοίπων.18–20 Εξαίρεση ενδεχομένως αποτελεί η υπεροχή του HASBLED έναντι του HEMORR2HAGES στους ασθενείς που λαμβάνουν αντιαιμοπεταλιακά ή καμία αντιθρομβωτική/αντιπηκτική αγωγή. 21 Παράλληλα, η ανομοιογένεια των διαφόρων πληθυσμών αλλά και οι διαφορές στον ορισμό της αιμορραγίας δυσχεραίνουν την αξιόπιστη σύγκριση.18–20 Το HAS-BLED (πίνακας 2) που αναπτύχθηκε μετά από αναδρομική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης Euro Heart21 φάνηκε να επικρατεί στην κατηγορία με βάση την ενσωμάτωσή του σε διεθνείς οδηγίες.9,22 Στηρίζεται στο ιστορικό, σε κλινικά και απλά εργαστηριακά δεδομένα που δεν απαιτούν δαπανηρές εξετάσεις όπως ο γονιδιακός έλεγχος του HEMORR2HAGES (πίνακας 1) και το εύρος πρόβλεψης φαίνεται να επεκτείνεται και σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτική/αντιαιμοπεταλική αγωγή. 21 Ενδεικτικά αναφέρουμε πως στη μελέτη ανάπτυξης του HAS-BLED, η εμφάνιση αιμορραγίας ανά 100 χρόνια παρακολούθησης ασθενούς (patient-years) ήταν 1,13, 1,02, 1,88, 3,74, 8,70 και 12,50 επεισόδια για βαθμολογία από το 0 έως το 5 αντίστοιχα. 21 Παρόλ’ αυτά, στις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες αποφεύγεται διακριτικά η προώθηση του HASBLED ή ακόμα και κάποιου άλλου από τα προγνωστικά μοντέλα αιμορραγίας με κύρια κριτήρια την περιορισμένη ικανότητα πρόβλεψης στις μελέτες εξωτερικής επικύρωσης (τιμές c-statistic <0,8),20,23 τη σχετικά περιορισμένη επικύρωση αλλά και την απουσία σαφούς υπεροχής κάποιου από τα scores έναντι των υπολοίπων.16 Σαφείς οδηγίες για την ασφαλή χορήγηση ή την αναστολή της χορήγησης αντιπηκτικής αγωγής με βάση αποκλειστικά τα scores που αξιολογούν τον κίνδυνο αιμορραγίας δεν έχουν καθοριστεί και η βαθμολογία © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

22

Β. Παπαβασιλείου και συν

Πίνακας 2. Το ακρωνύμιο των scores HAS-BLED και HEMORR2HAGES, η βαθμολόγησή τους και η διαστρωμάτωση κινδύνου βάσει των τιμών τους. HAS-BLED

Μεταβλητές

HEMORR2HAGES

1

Hypertension (systolic blood pressure >160 mmHg)

Hepatic or renal disease

1

1

Abnormal renal function or/and liver function (1 point each)

Ethanol abuse

1

1

Stroke

Malignancy

1

1

Bleeding

Older age (>75 years)

1

1

Labile INRs

Reduced platelet count or function

1

1

Elderly (age ≥65 years)

Re-bleeding risk

2

1

Drug therapy or alcohol intake

Anemia

1

Genetic factors (CYP2C9 variant)

1

Excessive fall risk

1

Stroke

1

HAS-BLED

Διαστρωμάτωση κινδύνου

HEMORR2HAGES

0

Χαμηλός κίνδυνος

0–1

1–2

Μέτριος κίνδυνος

2–3

≥3

Αυξημένος κίνδυνος

≥4

INR: International Normalized Ratio

του ασθενούς θα πρέπει πάντοτε να συναξιολογείται με την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ. Ειδικά δε σε περιπτώσεις που η ένδειξη αντιπηκτικής αγωγής δεν είναι ξεκάθαρη (π.χ. CHADS2=1) ενώ ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι αυξημένος (πίνακας 2), συνιστάται η δυνατότητα επιλογής της θεραπείας από τον ίδιο τον ασθενή. Μεμονωμένες πρόσφατες προσπάθειες για μια πιο απόλυτη προσέγγιση του θέματος στην κλινική πράξη, με βάση όλους τους πιθανούς συνδυασμούς στις τιμές του HAS-BLED και του CHA2DS2-VASc, δεν έχουν προς το παρόν τύχει καθολικής αποδοχής.24

4. Κίνδυνος εμφάνισης εγκατεστημένου ισχαιμικού ΑΕΕ σε ασθενείς με παροδικό ΑΕΕ Μετά από την εμφάνιση ενός παροδικού ΑΕΕ, ο κίνδυνος εκδήλωσης εγκατεστημένου ΑΕΕ είναι σημαντικά αυξημένος τις πρώτες 90 ημέρες και ιδιαίτερα την πρώτη εβδομάδα. Πρόσφατες μελέτες προσδιορίζουν την πιθανότητα εμφάνισης εγκατεστημένου ΑΕΕ μετά από ένα παροδικό ισχαιμικό ΑΕΕ σε 4–20% μέσα στις πρώ© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

τες 90 ημέρες, ενώ τα μισά επεισόδια από αυτά εκτιμάται ότι θα εμφανιστούν εντός του πρώτου 48ώρου. 25–27 Στις αρχές της προηγούμενης δεκαετίας ο Κανόνας της Καλιφόρνια (California Rule) ποσοτικοποίησε για πρώτη φορά τον κίνδυνο αυτό.26 Σύντομα ωστόσο παραμερίστηκε από το ABCD score και τις παραλλαγές του, παρότι ουδέποτε αποδείχθηκε πως ο Κανόνας της Καλιφόρνια υπολείπεται σημαντικά του ABCD score σε προγνωστική αξία.28 Το ABCD αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε το 2005 σε έναν μικρό αριθμό ασθενών (N=209 και N=190 αντίστοιχα) από τις μελέτες OCSP (Oxfordshire Community Stroke Project) και OXVASC (Oxford Vascular Study) αντίστοιχα.29 Στηρίζεται αποκλειστικά σε επιδημιολογικά και κλινικά δεδομένα και αποδείχθηκε αποτελεσματικό στην πρόβλεψη εμφάνισης ΑΕΕ τις πρώτες 7 (πρόγνωση κατά τη φάση επικύρωσης στη μελέτη OXVASC: 0% κίνδυνος για βαθμολογία 0–3, 2,2% για βαθμολογία 4, 16,3% για βαθμολογία 5 και 35,5% για βαθμολογία 6), 30 και 90 ημέρες μετά από ένα παροδικό ΑΕΕ. 29 Ειδικότερα όμως για τον χρονικό ορίζοντα των 90 ημερών υπάρχει ένας σοβαρός περιορισμός στους ασθε-

23

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ

νείς με βαθμολογία 0–3 όπου το score αδυνατεί να προβλέψει με ακρίβεια ένα ποσοστό 10–20% που τελικά θα παρουσιάσει ΑΕΕ. 30 Το ABCD2 (πίνακας 3) προέκυψε από τη συγχώνευση του Κανόνα της Καλιφόρνια και του ABCD με σκοπό την ακριβέστερη πρόβλεψη της πιθανότητας εμφάνισης ΑΕΕ μέσα στις πρώτες 48 ώρες από την εμφάνιση ενός παροδικού ΑΕΕ. 28 Κάθε επιμέρους μεταβλητή του αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα του κινδύνου για εμφάνιση ΑΕΕ στις 90 ημέρες (με παρόμοιους συντελεστές για τις 2 και 7 ημέρες) ισχυροποιώντας τη θέση του score αλλά και επιβεβαιώνοντας την καλή προγνωστική του αξία και για τις 7 και 90 ημέρες. 28 Χωρίς να απαιτεί σύνθετους υπολογισμούς, πολύτιμο χρόνο ή υψηλό κόστος αποτελεί ένα σημαντικό εργαλείο στα χέρια του κλινικού ιατρού: (1) για να αποφασίσει την εισαγωγή ή αποδέσμευση του ασθενούς από το τμήμα επειγόντων, (2) για να επιταχύνει τον απαιτούμενο διαγνωστικό έλεγχο (π.χ. απεικόνιση των αγγείων του τραχήλου), (3) για να επισπεύσει και να τροποποιήσει τη θεραπευτική αντιμετώπιση (π.χ. ενδαρτηρεκτομή) με άμεσο αντίκτυπο στην πρόγνω-

ση. 31 Τα όρια (cut-off values) που θα καθορίσουν τη διαφορετική αντιμετώπιση του ασθενούς, φαίνεται να ποικίλουν ανάλογα και με τις δυνατότητες παρέμβασης σε κάθε κέντρο ειδικότερα όσον αφορά στη ζώνη βαθμολόγησης 4–5. 32 Αντίθετα, ασθενείς με βαθμολογία <4 μπορούν να εξέλθουν με σχετική ασφάλεια από το τμήμα επειγόντων περιστατικών ενώ ασθενείς με βαθμολογία >5 (21% του συνολικού αριθμού των ασθενών με παροδικό ΑΕΕ στη μελέτη ανάπτυξης και εξωτερικής επικύρωσης του ABCD2) πιθανόν να επωφεληθούν από την ενδονοσοκομειακή παρακολούθηση και την επείγουσα διερεύνηση και πιθανώς αντιμετώπιση. Ο κίνδυνος εμφάνισης εγκατεστημένου ΑΕΕ για τις δύο τελευταίες κατηγορίες ασθενών ανέρχεται σε 1,0% έναντι 8,1% στις 2 ημέρες, 1,2% έναντι 11,7% στις 7 ημέρες και 3,1% έναντι 17,8% στις 90 ημέρες, αντίστοιχα. 28 Μολονότι κατά την ανάπτυξη και αρχική επικύρωση το ABCD2 φάνηκε να υπερτερεί στην πρόβλεψη των πρώτων 48 ωρών συγκριτικά προς τα scores από τα οποία δημιουργήθηκε,28 το πλεονέκτημα αυτό αμφισβητήθηκε ανοικτά σε μεταγενέστερες ανασκοπή-

Πίνακας 3. Το ακρωνύμιο των scores ABCD, ABCD 2, ABCD2-I, ABCD3 και ABCD3-I και η βαθμολόγησή τους. Προγνωστικό μοντέλο ABCD2-I

ABCD2

Μεταβλητές ABCD

Πόντοι

Age ≥60 years

1

Blood pressure (≥140/90 mmHg)

1

Clinical features (focal weakness and/or speech impairment)

2

Duration of symptoms

≥60 min

2

10–59 min

1

<10 min

ABCD3-I

ABCD3

0

Diabetes mellitus

1

Infarction in cerebral CT or DWI MRI

3

Age ≥ 60 years

1

Blood pressure (≥140/90 mmHg)

1

Clinical features (focal weakness and/or speech impairment)

2

Duration of symptoms

≥60 min

2

10–59 min

1

<10 min

0

Diabetes mellitus

1

Dual TIA (an earlier TIA within 7 days of the index event)

2

Imaging

≥50% stenosis on carotid imaging

2

Abnormal DWI MRI

2

CT: Computed tomography, DWI: Diffusion Weighted Imaging, MRI: Magnetic Resonance Imaging, TIA: Transient Ischemic Attack © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

24

σεις. 33 Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 16 μελετών ανέδειξε εφάμιλλη ικανότητα πρόβλεψης των ABCD και ABCD2 για τις 7 και 90 ημέρες. 34 Το επόμενο βήμα εξέλιξης των ABCD και ABCD2 ήταν η προσθήκη απεικονιστικών παραμέτρων οι οποίες όμως αυξάνουν το κόστος και την πολυπλοκότητα. Την τελευταία 4ετία, αποδείχθηκε πως ο συνδυασμός ABCD2<4 σε συνδυασμό με αρνητική DWI μαγνητική τομογραφία (MRI) έχει 100% ευαισθησία στην αναγνώριση των χαμηλού κινδύνου ασθενών35 και πως η προσθήκη των απεικονιστικών ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας (CT) στα ABCD και ABCD2 βελτιώνει σημαντικά την προγνωστική τους αξία. 36 Η αναδρομική ανάλυση δεδομένων 4574 ασθενών από 12 ιατρικά κέντρα, σε βάθος 11 χρόνων, ανέδειξε (παρά την απουσία προοπτικού σχεδιασμού αλλά και τα θεαματικά άλματα στην εφαρμογή των απεικονιστικών μεθόδων) τη σημαντική συμβολή της παρουσίας εμφράκτου στη CT ή την DWI-MRI στη βελτιστοποίηση της προγνωστικής αξίας του ABCD2 και οδήγησε στην ανάπτυξη του ABCD2-Ι (πίνακας 3). 37 Η πιθανότητα εκδήλωσης εγκατεστημένου ΑΕΕ, στις 7 ημέρες από το παροδικό ΑΕΕ, ανέρχεται σε 0%, 2,1%, 9,0%, 18,6%, 32,4%, 42,8%, 71,7%, 96,6% και 100% για βαθμολογίες 0–2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 και 10 αντίστοιχα με βάση το ABCD2-Ι. 37 Η συνέχεια της εξελικτικής διαδικασίας των ABCD scores περιέλαβε τη δημιουργία και εξωτερική επικύρωση των ABCD3 και ABCD3-I (πίνακας 3). 38 Στη μελέτη ανάπτυξης, και τα δύο προγνωστικά scores υπερείχαν στην πρόβλεψη εμφάνισης ΑΕΕ έναντι του ABCD2, με την αποτελεσματικότητα να μην είναι στατιστικά σημαντική στις 2 ημέρες για το ABCD3 και στις 90 ημέρες για το ABCD3-I. Η προσθήκη των απεικονιστικών παραμέτρων βελτίωσε σημαντικά την προγνωστική αξία του ABCD3-I την πρώτη εβδομάδα από το παροδικό ΑΕΕ αναφοράς. 38 Αντίθετα προς τα ανωτέρω και συγκριτικά προς το ABCD2, το ABCD3 στη μελέτη επικύρωσης απέτυχε να διακρίνει τους ασθενείς με πρώιμο ΑΕΕ όπως επίσης και να αναδείξει όφελος από την επαναταξινόμηση των ασθενών σε ομάδες κινδύνου. Η πιο πρόσφατη πάντως σύγκριση των ευρύτερα χρησιμοποιούμενων προγνωστικών scores της κατηγορίας, στα πλαίσια μιας προοπτικής πολυκεντρικής μελέτης, έδειξε ξεκάθαρα ανεπάρκεια των scores, που δεν περιλαμβάνουν τις απεικονίσεις των αγγείων ή την αξιολόγηση παροδικού ΑΕΕ την εβδομάδα πριν το επεισόδιο αναφοράς, να διαστρωματώσουν με επιτυχία τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ στις 7 και 90 ημέρες. 39 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Β. Παπαβασιλείου και συν

Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός πως έχουν αναπτυχθεί μοντέλα και για την πρόβλεψη σε βάθος 2 ετών αλλά η προγνωστική τους αξία είναι περιορισμένη.40

5. Κίνδυνος υποτροπής ΑΕΕ Ο κίνδυνος υποτροπής μετά από το πρώτο ΑΕΕ ανέρχεται σε 10–16% για τους πρώτους 12 μήνες, κίνδυνος 15 φορές μεγαλύτερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού και φτάνει στο 30% στην 5-ετία.41 Μόλις δύο ποσοτικά μοντέλα, το Essen Stroke Risk42 και το Stroke Prognostic Instrument II43 έχουν σχεδιαστεί για τον σκοπό αυτόν και αφορούν τόσο σε μικρής βαρύτητας ΑΕΕ όσο και παροδικά ΑΕΕ. Το πρώτο απαρτίζεται από την ηλικία (1 βαθμός από 65–75 έτη ή 2 βαθμοί >75 έτη), το κάπνισμα μέσα στην τελευταία 5ετία (1 βαθμός), την παρουσία αρτηριακής υπέρτασης (1 βαθμός), σακχαρώδη διαβήτη (1 βαθμός), προηγούμενου οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (1 βαθμός), καρδιαγγειακής νόσου εκτός ΚΜ ή οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου (1 βαθμός), περιφερικής αρτηριοπάθειας (1 βαθμός) και προηγούμενου παροδικού ή εγκατεστημένου ΑΕΕ (1 βαθμός συνολικά). Στο Stroke Prognostic Instrument II βαθμολογούνται η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (3 βαθμοί), ο σακχαρώδης διαβήτης (3 βαθμοί), το προηγούμενο ΑΕΕ (3 βαθμοί), η ηλικία >70 έτη (2 βαθμοί), η παρουσία εγκατεστημένου ΑΕΕ (2 βαθμοί), η σοβαρή αρτηριακή υπέρταση (1 βαθμός) και η στεφανιαία νόσος (1 βαθμός). Η μεταξύ τους σύγκριση καθώς και η σύγκριση με άλλα scores σχεδιασμένα κυρίως για παροδικά ΑΕΕ ή παροδικά ΑΕΕ και ήπια εγκεφαλικά αναδεικνύουν την εφάμιλλη, περιορισμένη προγνωστική τους αξία σε βάθος χρόνου μεγαλύτερο του ενός έτους.40,44 Επιπρόσθετα, δεν επαρκούν για αξιόπιστες προβλέψεις ούτε για το διάστημα των πρώτων 90 ημερών μετά το ΑΕΕ. Στο χρονικό αυτό παράθυρο υπολείπονται ακόμη και της προγνωστικής ισχύος του ABCD2 για την εμφάνιση ΑΕΕ, μολονότι το ABCD2 δημιουργήθηκε αποκλειστικά για εφαρμογή σε ασθενείς με παροδικό ΑΕΕ.45 Τα πλεονεκτήματά τους που συνοψίζονται στην απλότητα των απαιτούμενων υπολογισμών με τη λήψη του ιστορικού και την κλινική εξέταση, την επέκταση της εξωτερικής επικύρωσης46–48 και τις προσπάθειες εξέλιξης49 δεν θεωρήθηκαν επαρκή προς το παρόν για να καθιερώσουν κάποιο από τα δύο scores. Αναμφισβήτητα, υπάρχουν σημαντικά περιθώρια βελτίωσης στο συγκεκριμένο πεδίο.

25

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ

6. Έκβαση μετά από ΑΕΕ Ένας από τους πιο ανεπτυγμένους τομείς στα υπολογιστικά μοντέλα είναι εκείνος της πρόγνωσης μετά από ΑΕΕ, κυρίως λόγω της μεγάλης κοινωνικο-οικονομικής του σημασίας. Υπολογίζεται ότι 10–20% των ασθενών που επιβιώνουν μετά από ένα ΑΕΕ παρουσιάζουν μετρίου (Barthel index 10–14) ως σοβαρού βαθμού (Barthel index<9) επιδείνωση της λειτουργικότητας στα 10 χρόνια μετά από το ΑΕΕ. 50 Η αναφορά θα περιοριστεί σε scores που αναπτύχθηκαν σε μελέτες που συμπεριέλαβαν περισσότερους από 500 ασθενείς. Το ASTRAL score (πίνακας 4) αποτελείται από 6 κλινικο-εργαστηριακές μεταβλητές άμεσα διαθέσιμες

ήδη από τα πρώτα λεπτά μετά την προσέλευση του ασθενούς στο νοσοκομείο. 51 Αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε σε προοπτικές σειρές ασθενών από διαφορετικά κέντρα του Ευρωπαϊκού χώρου και παρουσιάζει πολύ αξιόπιστη πρόβλεψη της λειτουργικότητας του ασθενούς στους 3 μήνες, όπως αυτή αξιολογείται με την εφαρμογή της τροποποιημένης κλίμακας Rankin (modified Rankin Scale, mRS). Αξίζει να σημειωθεί πως η μελέτη εξωτερικής επικύρωσης συμπεριελάμβανε και 1659 ασθενείς της Athens Stroke Registry όπου το μοντέλο παρουσίαζε ιδιαίτερα ακριβή δυνατότητα πρόβλεψης [Area under the curve (AUC) 0,937 έναντι 0,771 στη Vienna Stroke Registry και 0,850 στην Acute Stroke Registry and Analysis of Lausanne].51 Ενδεικτικά,

Πίνακας 4. Το ακρωνύμιο των scores ASTRAL,SEDAN και DRAGON και η βαθμολόγησή τους. Μεταβλητές

Προγνωστικό μοντέλο ASTRAL

Age (for every 5 years)

1

Severity (for every NIHSS point on admission)

1

Time delay from onset to admission >3 hours

2

Range of visual field defect

2

Acute glucose >7.3 or <3.7 mmol/L

1

Level of consciousness decreased

3 SEDAN

Sugar (glucose) level on admission

1 2

8.1–12.0 mmol/L >12.0 mmol/L

Early infarct signs on admission CT head scan

1

Dense or hyperdense cerebral artery sign on admission CT

1

Age >75 years

1

NIHSS on admission >10 points

1 DRAGON

(Hyper)Dense cerebral artery sign or/and early infarct signs on admission CT head scan mRS>1, prestroke Age

1 point each 1 0 1 2

<65 years 65–79 years ≥80 years

Glucose level on admission >8 mmol/L

1

Onset to treatment time >90 min

1

NIHSS on admission

0 1 2 3

0–4 5–9 10–15 >15

NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale, CT: Computed tomography, mRS: modified Rankin Scale © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

26

οι τιμές 24, 30 και 36 αντιστοιχούν σε 25%, 50% και 75% πιθανότητα οι ασθενείς να έχουν mRS>2, 3 μήνες μετά το ΑΕΕ. Σημαντικά πλεονεκτήματά του είναι ότι δεν συμπεριλαμβάνει απεικονιστικές παραμέτρους και δεν απαιτεί κόστος. Στα μειονεκτήματά του περιλαμβάνονται η εφαρμογή μόνο σε ασθενείς που παρουσιάζονται εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων και που χαρακτηρίζονται ως λειτουργικά ανεξάρτητοι (mRS≤2) πριν το ΑΕΕ. Επιθυμητή κρίνεται η επικύρωσή του και σε πληθυσμούς εκτός Ευρώπης πριν εδραιωθεί η χρήση του. Το iScore (πίνακας 5) αναπτύχθηκε σε 8223 ασθενείς του Canadian Stroke Network με σκοπό την πρόγνωση της θνητότητας στις 30 ημέρες και τους 12 μήνες, καταληκτικά σημεία στα οποία αποδείχθηκε ακριβές. Επικυρώθηκε εσωτερικά σε 4039 ασθενείς της ίδιας βάσης και εξωτερικά σε 3720 ασθενείς του Ontario Stroke Audit. 52 Μεταγενέστερες αναλύσεις στα δεδομένα της βάσης ανάπτυξης ανέδειξαν πως υστερεί στην πρόγνωση φτωχής έκβασης (mRS=3–6 ή νοσηλεία σε κέντρο αποκατάστασης ή ίδρυμα χρόνιας φροντίδας) συγκριτικά με την πρόγνωση της θνητότητας. Επιπρόσθετα, σε μέτρια επίπεδα κυμαίνεται η προγνωστική του ικανότητα στα δεδομένα της βάσης εξωτερικής επικύρωσης. 53 Στα πλεονεκτήματά του συμπεριλαμβάνονται η δυνατότητα εφαρμογής από τις πρώτες ώρες νοσηλείας, η ανάπτυξη και επικύρωση (εσωτερική και εξωτερική) σε μεγάλο αριθμό ασθενών και η απουσία σύνθετων απεικονιστικών ή εργαστηριακών μεταβλητών. Ως σημαντικότερα μειονεκτήματα θα πρέπει να θεωρηθούν η ανάγκη της εκ νέου βαθμονόμησης στη μελέτη εξωτερικής επικύρωσης, γεγονός που περιορίζει τη δυνατότητα της άμεσης ευρείας εφαρμογής του, καθώς και η χρήση της Canadian Neurological Scale αντί της σχεδόν εκτενέστερα χρησιμοποιούμενης NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale). Δύο scores έχουν αναπτυχθεί ως τώρα από τα δεδομένα της German Stroke Study, για την πρόβλεψη της λειτουργικής κατάστασης και του θανάτου στις 100 ημέρες. Το παλαιότερο από τα δύο χρησιμοποιεί μεταβλητές των πρώτων 72 ωρών από την προσέλευση, περιλαμβάνει απεικονιστικές παραμέτρους και δεν έχει υποβληθεί σε εξωτερική επικύρωση. 54 Υπολείπεται έτσι σημαντικά σε ταχύτητα, κόστος, πολυπλοκότητα και αξιοπιστία του ASTRAL. 51 Το πιο πρόσφατο score περιλαμβάνει μόλις δύο μεταβλητές, την ηλικία και την κλίμακα NIHSS, γεγονός που το καθιστά ταχύ και εύχρηστο. 55 Έχει μάλιστα επικυρωθεί σε εξωτερικά δεδομένα με καλή ικανότητα πρόβλεψης. 56 Παρόλ’ αυ© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Β. Παπαβασιλείου και συν

Πίνακας 5. Η βαθμολόγηση του iScore για τις προβλέψεις των 30 ημερών (θνητότητα και φτωχή πρόγνωση) και ενός έτους (θνητότητα). Μεταβλητές

30-day mortality or poor outcome

1-year mortality

Age

Age

10

5

0*

105

70

≤4

65

40

5-7

40

25

≥8

0

0

0

0

Non-lacunar

30

15

Undetermined origin

35

20

Atrial fibrillation

10

5

Congestive heart failure

10

10

Previous myocardial infarction

–

5

Current smoker

–

5

Cancer

10

15

Renal dialysis

35

40

Age (years) Male Sex Stroke Severity (Canadian Neurological Scale)

Stroke subtype Lacunar

Risk factors

Comorbid condition

Preadmission disability Independent

0

0

15

20

<7.5

0

0

≥7.5

15

10

Dependent Glucose on admission (mmol/L)

* Patients in a coma should be assigned a score of 0

τά, η χρήση μεταβλητών των πρώτων 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων περιορίζει το εύρος εφαρμογής του score σε όσους ασθενείς προσέρχονται στο νοσοκομείο μέσα στο στενό αυτό χρονικό διάστημα. Επιπρόσθετα, στις μελέτες εξωτερικής επικύρωσης η αποτελεσματικότητά του υπολείπεται σημαντικά της αντίστοιχης του ASTRAL. 51

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ

Το score SSV έχει στηριχτεί στα δεδομένα του μικτού πληθυσμού ασθενών με ισχαιμικό και αιμορραγικό επεισόδιο της μελέτης OCSP και χρησιμοποιεί 6 απλές μεταβλητές από το ιστορικό και την κλινική εξέταση (ηλικία, εάν ο ασθενής ζει μόνος του πριν το ΑΕΕ, mRS<2 πριν το ΑΕΕ, βαθμολογία 5 στο λεκτικό τμήμα της κλίμακας Γλασκώβης, ικανότητα να σηκώσει και τα δύο χέρια στο οριζόντιο επίπεδο, ικανότητα να βαδίζει χωρίς βοήθεια ή υποστήριξη). Διακρίνονται δύο παραλλαγές που προβλέπουν την επιβίωση στις 30 ημέρες και την ανεξάρτητη λειτουργική κατάσταση στους 6 μήνες. 57 Έχει επικυρωθεί εξωτερικά στα δεδομένα δύο βάσεων από την Αυστραλία και την Ιταλία με πολύ αξιόπιστη ικανότητα πρόβλεψης. 57 Στις ιδιαιτερότητές του περιλαμβάνονται το μεγάλο εύρος της χρονικής στιγμής πρώτης αξιολόγησης των ασθενών (median: 4 ημέρες) που φτάνει μέχρι και τις 30 ημέρες. Αξιοσημείωτο είναι πως κατά την εξωτερική επικύρωση σε δεδομένα ασθενών με ΑΕΕ στην υπεροξεία φάση διατηρεί την υψηλή ικανότητα πρόβλεψης, 58,59 μικρότερη όμως από ό,τι στις αρχικές μελέτες αλλά και από την αντίστοιχη του ASTRAL στην εξωτερική του επικύρωση. Στα μειονεκτήματά του περιλαμβάνονται η ανάγκη χρήσης σύνθετων μαθηματικών τύπων για τον υπολογισμό του καθώς και η χρήση της Oxford Handicap Scale για την αξιολόγηση του λειτουργικού αποτελέσματος, μιας κλίμακας περιορισμένης χρήσης συγκριτικά με την mRS τόσο στην κλινική πράξη όσο και στις μελέτες.

7. Αποτελεσματικότητα και κίνδυνος αιμορραγίας μετά από ενδοφλέβια θρομβόλυση Η θρομβόλυση ασθενών με οξύ ισχαιμικό ΑΕΕ, εντός των πρώτων 4,5 ωρών από την εμφάνιση των συμπτωμάτων, αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα (ως και 34%) οι ασθενείς να είναι λειτουργικά ανεξάρτητοι 3 μήνες μετά το επεισόδιο.60,61 Ο κίνδυνος όμως συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας αποτελεί τη σοβαρότερη επιπλοκή με συχνότητα η οποία κυμαίνεται μεταξύ 1,7% και 10,3%.61,62 Το DRAGON score (πίνακας 4) αναπτύχθηκε και επικυρώθηκε εξωτερικά σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ που υπεβλήθησαν σε θρομβόλυση εντός 4,5 ωρών.63 Προβλέπει τη λειτουργική κατάσταση των ασθενών, όπως αξιολογείται με την εφαρμογή της mRS, σε διάστημα 3 μηνών. Στα πλεονεκτήματά του περιλαμβάνονται η χρήση παραμέτρων οι οποίες είναι άμεσα διαθέσιμες προ της θρομβόλυσης, η επιτυχής εξωτερική

27

επικύρωση σε μια βάση ασθενών με σημαντικές διαφορές από τη βάση ανάπτυξης και η 100% ειδικότητα στις ακραίες τιμές (0–1 και 9–10). Παρόλ’ αυτά, αναγκαία θεωρείται από τους δημιουργούς του η πιο εκτεταμένη εξωτερική επικύρωση. Το SEDAN score (πίνακας 4) προβλέπει με ακρίβεια την πιθανότητα συμπτωματικής εγκεφαλικής αιμορραγίας σε ασθενείς με ισχαιμικό ΑΕΕ, που αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια θρομβόλυση εντός 4,5 ωρών.64 Ασθενείς με τιμές SEDAN score 0, 1, 2, 3, 4 και 5 έχουν αντίστοιχα 0,19 (95%CI: 0,06–0,59), 0,40 (95%CI: 0,21– 0,76), 1,23 (95%CI: 0,85–1,79), 1,85 (95%CI: 1,26–2,72), 3,68 (95%CI: 2,10–6,45) και 5,66 (95%CI: 2,40–13,40) πιθανότητα συμπτωματικής ενδοκράνιας αιμορραγίας. Σημαντικά πλεονεκτήματά του αποτελούν η εξωτερική επικύρωση, ο προσδιορισμός μόλις πέντε επιμέρους μεταβλητών και η απλότητα των απαιτούμενων υπολογισμών. Μειονεκτήματα αποτελούν η ανάγκη αξιολόγησης σημείων πρώιμης ισχαιμίας (early ischemic signs) και υπέρπυκνης αρτηρίας (hyperdense artery signs) στη CT εγκεφάλου που απαιτούν προηγούμενη εμπειρία. Συγκριτικά με προηγούμενα μοντέλα το SEDAN score υπερτερεί σημαντικά.65–67 Στο Hemorrhage After Thrombolysis score (HAT) βαθμολογούνται το ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη ή τα επίπεδα γλυκόζης αίματος >11,1 mmol/L κατά την προσέλευση του ασθενούς (1 βαθμός), η νευρολογική κατάσταση του ασθενούς προ της θρομβόλυσης με βάση την κλίμακα NIHSS (1 βαθμός για τιμές 15–20 ή 2 βαθμοί για τιμές ≥20) και η παρουσία εύκολα αναγνωρίσιμης υπόπυκνης περιοχής στην αρχική CT εγκεφάλου (1 βαθμός αν καταλαμβάνει <1/3 της περιοχής κατανομής της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας ή 2 βαθμοί αν καταλαμβάνει ≥1/3)65 ενώ στο Multicentre Stroke Survey score αξιολογούνται η ηλικία >60 έτη (1 βαθμός), η βασική τιμή στην κλίμακα NIHSS (1 βαθμός), τα επίπεδα γλυκόζης ορού >8,3 mmol/L (1 βαθμός) και ο μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων σε επίπεδα της τάξης του <150.000/mm3.67 Τα δύο αυτά scores έχουν στηριχθεί σε αναδρομικές μελέτες σημαντικά μικρότερου αριθμού ασθενών με όριο θρομβόλυσης τις 3 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Επιπρόσθετα, στο HAT score παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στον ορισμό της συμπτωματικής εγκεφαλικής αιμορραγίας, μεταξύ των ομάδων ανάπτυξης και επικύρωσης και η κατηγοριοποίηση ορισμένων μεταβλητών του, όπως π.χ. τα σημεία πρώιμης ισχαιμίας, περιλαμβάνει τιμές για τις οποίες δεν είναι πλέον αποδεκτή η ενδοφλέβια θρομβόλυση.64,65 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

28

8. Συμπεράσματα Ανακεφαλαιώνοντας τα ανωτέρω και υπενθυμίζοντας πως πρωταρχικός σκοπός αυτής της ανασκόπησης δεν ήταν η δημιουργία κατευθυντήριων γραμμών, θα πρέπει να τονίσουμε πως υπάρχουν πλέον τρόποι να ποσοτικοποιήσουμε αρκετά από τα συχνότερα διλήμματα της καθημερινής κλινικής πράξης στην αντιμετώπιση των ασθενών με ισχαιμικό ΑΑΕ, όπως ο κίνδυνος θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε ασθενείς με ΚΜ αλλά και αιμορραγίας μετά τη χορήγηση από του στόματος αντιπηκτικών, ο κίνδυνος υποτροπής εγκατεστημένου ΑΕΕ ή πρωτο-εμφάνισης μετά από παροδικό ΑΕΕ, η πρόγνωση του πρώτου τριμήνου καθώς και η πρόγνωση ή ο κίνδυνος αιμορραγίας μετά από θρομβόλυση. Λαμβάνοντας υπ’ όψιν πως ο κάθε ασθενής και το πρόβλημά του συνθέτουν ένα ξεχωριστό διαγνωστικό ερώτημα, μπορούμε με τη βοήθεια των scores να καθοδηγηθούμε καλύτερα προς την πιο ασφαλή και αποτελεσματική απόφαση προς όφελος του ασθενούς.

Βιβλιογραφία 1. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C et al. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellen J Cardiol 2007, 48:55–63 2. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK et al. Stroke incidence and case fatality in southern Greece: the Arcadia stroke registry. Stroke 1999, 30:363–370 3. Vemmos KN, Bots ML, Tsibouris PK et al. Prognosis of stroke in the south of Greece: 1 year mortality, functional outcome and its determinants: the Arcadia Stroke Registry. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 69:595–600 4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991, 22:983–988 5. Hughes M, Lip GY. Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation: a systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data. Thromb Haemost 2008, 99:295–304 6. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001, 285:2864– 2870 7. Karthikeyan G, Eikelboom JW. The CHADS2 score for stroke risk stratification in atrial fibrillation--friend or foe? Thromb Haemost 2010, 104:45–48 8. Keogh C, Wallace E, Dillon C et al. Validation of the CHADS2 clinical prediction rule to predict ischaemic stroke. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2011, 106:528–538 9. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Β. Παπαβασιλείου και συν atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010, 31:2369–429 10. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest 2010, 137:263–272 11. Lip GY, Frison L, Halperin JL et al. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke 2010, 41:2731–2738 12. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011, 342:d124 13. Boriani G, Botto GL, Padeletti L et al. Improving stroke risk stratification using the CHADS2 and CHA2DS2-VASc risk scores in patients with paroxysmal atrial fibrillation by continuous arrhythmia burden monitoring. Stroke 2011, 42:1768–1770 14. Van Staa TP, Setakis E, Di Tanna GL et al. A comparison of risk stratification schemes for stroke in 79,884 atrial fibrillation patients in general practice. J Thromb Haemost 2011, 9:39–48 15. Poli D, Lip GY, Antonucci E et al. Stroke risk stratification in a “real-world” elderly anticoagulated atrial fibrillation population. J Cardiovasc Electrophysiol 2011, 22:25–30 16. You JJ, Singer DE, Howard PA et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines. Chest 2012, 141:531–575 17. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010, 12:1360–420 18. Lip GY, Andreotti F, Fauchier L et al. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation patients: a position document from the European Heart Rhythm Association, endorsed by the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Europace 2011, 13:723–746 19. Loewen P, Dahri K. Risk of bleeding with oral anticoagulants: an updated systematic review and performance analysis of clinical prediction rules. Ann Hematol 2011, 90:1191–200 20. Lip GY, Frison L, Halperin JL et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J Am Coll Cardiol 2011, 57:173–180 21. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010, 138:1093–1100 22. Cairns JA, Connolly S, McMurtry S et al. Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines 2010: prevention of stroke and systemic thromboembolism in atrial fibrillation and flutter. Can J Cardiol 2011, 27:74–90

Η ΧΡΗΣΗ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΩΝ SCORES ΣΤΑ ΙΣΧΑΙΜΙΚΑ ΑΕΕ 23. Gage BF, Yan Y, Milligan PE et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J 2006, 151:713–719 24. Lahaye SA, Gibbens SL, Ball DG et al. A clinical decision aid for the selection of antithrombotic therapy for the prevention of stroke due to atrial fibrillation. Eur Heart J 2012, 33:2163–2171 25. Kleindorfer D, Panagos P, Pancioli A et al. Incidence and shortterm prognosis of transient ischemic attack in a population-based study. Stroke 2005, 36:720–723 26. Johnston SC, Gress DR, Browner WS et al. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000, 284:2901–2906 27. Lovett JK, Dennis MS, Sandercock PA et al. Very early risk of stroke after a first transient ischemic attack. Stroke 2003, 34:138–140 28. Johnston SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN et al. Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack. Lancet 2007, 369:283–292 29. Rothwell PM, Giles MF, Flossmann E et al. A simple score (ABCD) to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack. Lancet 2005, 366:29–36 30. Cucchiara BL, Messe SR, Taylor RA et al. Is the ABCD score useful for risk stratification of patients with acute transient ischemic attack? Stroke 2006, 37:1710–1714 31. Galvin R, Geraghty C, Motterlini N et al. Prognostic value of the ABCD(2) clinical prediction rule: a systematic review and metaanalysis. Fam Pract 2011, 28:366–376 32. Nguyen-Huynh MN, Johnston SC. Is hospitalization after TIA cost-effective on the basis of treatment with tPA? Neurology 2005, 65:1799–1801 33. Bhatt A, Jani V. The ABCD and ABCD2 Scores and the Risk of Stroke following a TIA: A Narrative Review. ISRN Neurol 2011, 2011:518621 34. Giles MF, Rothwell PM. Systematic review and pooled analysis of published and unpublished validations of the ABCD and ABCD2 transient ischemic attack risk scores. Stroke 2010, 41:667–673 35. Asimos AW, Rosamond WD, Johnson AM et al. Early diffusion weighted MRI as a negative predictor for disabling stroke after ABCD2 score risk categorization in transient ischemic attack patients. Stroke 2009, 40:3252–3257 36. Sciolla R, Melis F. Rapid identification of high-risk transient ischemic attacks: prospective validation of the ABCD score. Stroke 2008, 39:297–302 37. Giles MF, Albers GW, Amarenco P et al. Addition of brain infarction to the ABCD2 Score (ABCD2I): a collaborative analysis of unpublished data on 4574 patients. Stroke 2010, 41:1907–1913 38. Merwick A, Albers GW, Amarenco P et al. Addition of brain and carotid imaging to the ABCD(2) score to identify patients at early risk of stroke after transient ischaemic attack: a multicentre observational study. Lancet Neurol 2010, 9:1060–1069 39. Purroy F, Jimenez Caballero PE, Gorospe A et al. Prediction of early stroke recurrence in transient ischemic attack patients from the PROMAPA study: a comparison of prognostic risk scores. Cerebrovasc Dis 2012, 33:182–189 40. Wijnhoud AD, Maasland L, Lingsma HF et al. Prediction of major vascular events in patients with transient ischemic attack or

29 ischemic stroke: a comparison of 7 models. Stroke 2010, 41:2178– 2185 41. Burn J, Dennis M, Bamford J et al. Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1994, 25:333–337 42. Diener HC, Ringleb PA, Savi P. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother 2005, 6:755–764 43. Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM et al. The stroke prognosis instrument II (SPI-II): A clinical prediction instrument for patients with transient ischemia and nondisabling ischemic stroke. Stroke 2000, 31:456–462 44. Weimar C, Benemann J, Michalski D et al. Prediction of recurrent stroke and vascular death in patients with transient ischemic attack or nondisabling stroke: a prospective comparison of validated prognostic scores. Stroke 2010, 41:487–493 45. Chandratheva A, Geraghty OC, Rothwell PM. Poor performance of current prognostic scores for early risk of recurrence after minor stroke. Stroke 2011, 42:632–637 46. Navi BB, Kamel H, Sidney S et al. Validation of the Stroke Prognostic Instrument-II in a large, modern, community-based cohort of ischemic stroke survivors. Stroke 2011, 42:3392–3396 47. Meng X, Wang Y, Zhao X et al. Validation of the Essen Stroke Risk Score and the Stroke Prognosis Instrument II in Chinese patients. Stroke 2011, 42:3619–3620 48. Fitzek S, Leistritz L, Witte OW et al. The Essen Stroke Risk Score in one-year follow-up acute ischemic stroke patients. Cerebrovasc Dis 2011, 31:400–407 49. Sumi S, Origasa H, Houkin K et al. A modified Essen stroke risk score for predicting recurrent cardiovascular events: development and validation. Int J Stroke 2012 50. Wolfe CD, Crichton SL, Heuschmann PU et al. Estimates of outcomes up to ten years after stroke: analysis from the prospective South London Stroke Register. PLoS Med 2011, 8:e1001033 51. Ntaios G, Faouzi M, Ferrari J et al. An integer-based score to predict functional outcome in acute ischemic stroke: the ASTRAL score. Neurology 2012, 78:1916–1922 52. Saposnik G, Kapral MK, Liu Y et al. IScore: a risk score to predict death early after hospitalization for an acute ischemic stroke. Circulation 2011, 123:739–749 53. Saposnik G, Raptis S, Kapral MK et al. The iScore predicts poor functional outcomes early after hospitalization for an acute ischemic stroke. Stroke 2011, 42:3421–3428 54. Weimar C, Ziegler A, Konig IR et al. Predicting functional outcome and survival after acute ischemic stroke. J Neurol 2002, 249:888–895 55. Weimar C, Konig IR, Kraywinkel K et al. Age and National Institutes of Health Stroke Scale Score within 6 hours after onset are accurate predictors of outcome after cerebral ischemia: development and external validation of prognostic models. Stroke 2004, 35:158–162 56. Konig IR, Ziegler A, Bluhmki E et al. Predicting long-term outcome after acute ischemic stroke: a simple index works in patients from controlled clinical trials. Stroke 2008, 39:1821–1826 57. Counsell C, Dennis M, McDowall M et al. Predicting outcome after acute and subacute stroke: development and validation of new prognostic models. Stroke 2002, 33:1041–1047 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

30 58. Reid JM, Gubitz GJ, Dai D et al. External validation of a six simple variable model of stroke outcome and verification in hyper-acute stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, 78:1390–1391 59. Lewis SC, Sandercock PA, Dennis MS. Predicting outcome in hyper-acute stroke: validation of a prognostic model in the Third International Stroke Trial (IST3). J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008, 79:397–400 60. Wardlaw JM, Murray V, Berge E et al. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD000213 61. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E et al. Thrombolysis with alteplase 3–4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008, 359:1317–1329 62. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007, 369:275–282 63. Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm FJ et al. Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients: the DRAGON score. Neurology 2012, 78:427–432

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Β. Παπαβασιλείου και συν 64. Strbian D, Engelter S, Michel P et al. Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis: the SEDAN score. Ann Neurol 2012, 71:634–641 65. Lou M, Safdar A, Mehdiratta M et al. The HAT Score: a simple grading scale for predicting hemorrhage after thrombolysis. Neurology 2008, 71:1417–1423 66. Cucchiara B, Kasner S, Tanne D et al. Validation assessment of risk scores to predict postthrombolysis intracerebral haemorrhage. Int J Stroke 2011, 6:109–111 67. Cucchiara B, Tanne D, Levine SR et al. A risk score to predict intracranial hemorrhage after recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008, 17:331–333

Ημερομηνία Υποβολής 10/10/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 13/12/2012

R E V I E W

Α Î? Α ÎŁ Κ Î&#x; ΠΗ ÎŁ Η

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):31–38

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):31–38

Impact of compliance ÎŁĎ…ĎƒĎ‡έĎ„ΚĎƒΡ with antihypertensive Ď„ΡĎ‚ ĎƒĎ…ΟΟĎŒĎ Ď†Ď‰ĎƒΡĎ‚ and lipid-lowering Οξ Ď„Ρν ινĎ„ΚĎ…Ď€ÎľĎ Ď„ÎąĎƒΚκΎ treatment κιΚ Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκΎ on cardiovascular risk Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι κιΚ Ď„ΡĎ‚ ΟξίĎ‰ĎƒΡĎ‚ Benefits of fixed-dose του ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎżĎ? combinations κΚνδĎ?νοĎ… Τι οφέΝΡ Ď„Ď‰ν έĎ„οΚΟων ĎƒĎ…νδĎ…ÎąĎƒÎźĎŽν F. Barkas, Ev. Liberopoulos, M. Elisaf

ÎŚ. ÎœĎ€ÎŹĎ ÎşÎąĎ‚, Ευ. Î›Ď…ÎźĎ€ÎľĎ ĎŒĎ€ÎżĎ…ΝοĎ‚, Îœ. ΕΝΚĎƒÎŹĎ†

Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece

ΤοΟέιĎ‚ ΠιθοΝογίιĎ‚, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, ΙωΏννΚνι

ΑBSTRACT: Despite the favorable impact of antihypertensive and lipid-lowering treatment on cardiovascular (CV) morbidity and mortality, patient compliance is frequently poor in clinical practice even in high risk populations. This leads to worsening of clinical outcomes and higher long-term healthcare costs. Several measures have been proposed to improve compliance. Single-pill formulations that would contain various drugs treating CV risk factors can improve the compliance and lead to a long overdue reduction in vascular events. The aim of this review is to emphasize the lack of compliance with prescribed lipid-lowering and antihypertensive drugs along with its impact on CV mortality and morbidity

ΠΕΥΙΛΗΨΗ: Î ÎąĎ ÎŹ Ď„Ρν ξυνοĎŠκΎ ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ινĎ„ΚĎ…Ď€ÎľĎ Ď„ÎąĎƒΚκΎĎ‚ κιΚ Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκΎĎ‚ ιγωγΎĎ‚ ĎƒĎ„Ρν ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎŽ νοĎƒÎˇĎ ĎŒĎ„ΡĎ„Îą κιΚ θνΡĎƒΚΟĎŒĎ„ΡĎ„Îą, Ρ ĎƒĎ…ΟΟĎŒĎ Ď†Ď‰ĎƒΡ Ď„Ď‰ν ÎąĎƒθξνĎŽν ξίνιΚ ĎƒĎ…Ď‡νΏ ινξĎ€ÎąĎ ÎşÎŽĎ‚ ĎƒĎ„Ρν κΝΚνΚκΎ Ď€Ď ÎŹÎžÎˇ ικĎŒΟι κιΚ ĎƒÎľ ÎŹĎ„οΟι Ď…ĎˆΡΝοĎ? κΚνδĎ?νοĎ…. Η ΟξΚωΟένΡ ĎƒĎ…ΟΟĎŒĎ Ď†Ď‰ĎƒΡ Οξ Ď„Ρ Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι οδΡγξί ĎƒÎľ ΟξίĎ‰ĎƒΡ Ď„ÎżĎ… οφέΝοĎ…Ď‚ Ď„ΡĎ‚ ιγωγΎĎ‚ κιΚ Ď…ĎˆΡΝĎŒĎ„ÎľĎ Îż ÎźÎąÎşĎ ÎżĎ€Ď ĎŒθξĎƒΟο ÎşĎŒĎƒĎ„ÎżĎ‚ Ď…γξΚονοΟΚκΎĎ‚ Ď€ÎľĎ ÎŻÎ¸ÎąÎťĎˆΡĎ‚. ΠοΝΝΏ ΟέĎ„Ď Îą έχουν Ď€Ď ÎżĎ„ιθξί γΚι Ď„Ρ βξΝĎ„ÎŻĎ‰ĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ĎƒĎ…ΟΟĎŒĎ Ď†Ď‰ĎƒΡĎ‚. ΣκξĎ…ÎŹĎƒΟιĎ„Îą έĎ„οΚΟων ĎƒĎ…νδĎ…ÎąĎƒÎźĎŽν Ď†ÎąĎ ÎźÎŹÎşĎ‰ν ĎƒÎľ ένι δΚĎƒκίο που Ď€ÎľĎ ÎšÎ­Ď‡ÎżĎ…ν δΚΏĎ†ÎżĎ Îą Ď†ÎŹĎ ÎźÎąÎşÎą γΚι Ď„Ρ Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι των Ď€ÎąĎ ÎąÎłĎŒντων ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎżĎ? κΚνδĎ?νοĎ… ÎźĎ€ÎżĎ ÎżĎ?ν νι βξΝĎ„ΚĎŽĎƒÎżĎ…ν Ď„Ρ ĎƒĎ…ΟΟĎŒĎ Ď†Ď‰ĎƒΡ κιΚ νι οδΡγΎĎƒÎżĎ…ν ĎƒÎľ ĎƒΡΟινĎ„ΚκΎ ΟξίĎ‰ĎƒΡ Ď„Ď‰ν ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşĎŽν ĎƒĎ…ΟβιΟΏ-

Evangelos Liberopoulos, MD, PhD Assistant Professor in Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR-45 110 Ioannina, Greece Τel.: (+30) 2651-007 502, Fax.: (+30) 2651-007 016 e-mail: vaglimp@yahoo.com Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

ΕυΏγγξΝοĎ‚ Î›Ď…ÎźĎ€ÎľĎ ĎŒĎ€ÎżĎ…ΝοĎ‚, MD, FASA, FRSH ΕπίκοĎ…Ď ÎżĎ‚ ΚιθΡγΡĎ„ÎŽĎ‚ ΠιθοΝογίιĎ‚, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, 45 110 ΙωΏννΚνι ΤΡΝ.: 2651-007 502, Fax.: 2651-007 016 e-mail: vaglimp@yahoo.com

32

F. Barkas et al

and present the benefits of fixed-dose combinations in regard to patient compliance and CV risk.

των. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να περιγράψει την έλλειψη συμμόρφωσης στα συνταγογραφούμενα υπολιπιδαιμικά και αντιυπερτασικά φάρμακα, καθώς και τις επιπτώσεις στην καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα. Επιπρόσθετα, παρουσιάζονται τα οφέλη των έτοιμων συνδυασμών σε σχέση με τη συμμόρφωση και τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου

Key words: Compliance, cardiovascular morbidity, mortality, antihypertensive treatment, hypolipidemic treatment, fixed-dose combinations, statins.

Λέξεις ευρετηρίου: Συμμόρφωση, καρδιαγγειακή νοσηρότητα, θνησιμότητα, αντιυπερτασική θεραπεία, υπολιπιδαιμική θεραπεία, έτοιμοι συνδυασμοί, στατίνες.

1. Introduction

risk of stroke by 35–40%, acute myocardial infarction (AMI) by 20–25% and heart failure by >50%.15 Reduction of systolic BP of just 2 mmHg can reduce the risk of CVD by 7–10%.15 These results have been incorporated into evidence-based guidelines for the treatment of hypertension.14,16,17 These guidelines recommend that BP should be reduced to <140/90 mmHg in patients with uncomplicated hypertension and to <130/80 mmHg in those with diabetes or chronic kidney disease.14,16,17

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide.1 Major risk factors for CVD include hypertension, dyslipidemia, smoking, age, male gender, diabetes mellitus, obesity and family history of premature CVD.2,3 A large scale of clinical trials and meta-analyses has shown that antihypertensive and lipidlowering treatment reduces the risk of coronary heart disease (CHD), stroke and death.4–7 Nevertheless, adherence to antihypertensive and hypolipidemic treatment is poor in clinical practice.8,9 The aim of this review is to focus on the lack of compliance with prescribed lipidlowering and antihypertensive drugs in clinical practice, present its impact on CVD morbidity and mortality and discuss the benefits of fixed-dose drug combinations in regard to patient compliance and CV risk.

2. Methods We searched PubMed up to 30 September 2012 using combinations of the following keywords: compliance, CV morbidity, mortality, stroke, myocardial infarction, antihypertensive, single pill, compliance, adherence, combination therapy, lipid-lowering, hypolipidemic and statins. Original papers, review articles and case reports are included in the present review. The references of these articles were scrutinized for relevant articles. For articles not written in English, only the abstracts were considered.

3. Compliance with antihypertensive treatment 3.1. Benefits of reduction in blood pressure (BP) Several large clinical trials have shown that reduction of elevated blood pressure (BP) by treatment reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events.10–14 Specifically, antihypertensive treatment reduced the © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3.2. Poor compliance with antihypertensive treatment Despite the obvious benefits of BP control and the availability of many effective antihypertensive drugs, only a small proportion of hypertensive individuals are properly treated and even fewer achieve guideline targets.18 BP is inadequately controlled in one third to one half of patients receiving antihypertensive treatment in the United States and Canada and in 40–66% of patients with concurrent hypertension and diabetes.19–23 In the European Union BP is inadequately treated in more than two thirds of treated patients.22,24 There are several factors responsible for the inadequate control of BP, such as the multifactorial nature of hypertension, the presence of concurrent medical conditions, and the presence of resistant secondary hypertension.25,26 A consensus however exists that the poor worldwide rate of BP control is largely due to patients frequently taking antihypertensive treatment in a highly irregular fashion or even permanently discontinue the prescribed drugs.27–35 It is estimated that 24–51% of hypertensive patients are non-compliant (compliance defined as drugs taken for >80% of the days in year) and 29–58% of hypertensive patients are non-persistent with therapy (persistence defined as remaining on treatment for 12 months). 36

33

COMPLIANCE AND CARDIOVASCULAR RISK – BENEFITS OF FIXED-DOSE COMBINATIONS

The lack of compliance with antihypertensive treatment has been attributed to factors which are grouped into 5 categories: patient related, condition related, therapy related, health system related and socioeconomic factors. 37 Patients may not understand and be aware of the long-term consequences of elevated BP as hypertension is often asymptomatic. 36 In addition, complex medication regimens that include multiple drugs or multiple doses per day decrease patient compliance. 38 A meta-analysis of 11,485 patients showed that adherence rate was higher in patients with oncedaily dosing of antihypertensive drugs compared with those on multiple dosing (91.4 vs 83.2%, respectively, P<0.001). 39 The consequences of poor adherence and compliance with antihypertensive therapy encompasses a higher risk of CVD, hospitalization and increased health care utilization cost.40 Patients being highly compliant were 45% more likely to achieve BP goal in comparison with those showing medium or poor compliance.41 A large cohort of newly treated hypertensive patients (n=31,306) demonstrated that the risk of allcause death, stroke, or AMI was significantly lower in patients with good [hazard ratio (HR)=0.69, P<0.001)] and excellent adherence (HR=0.53, P<0.001) compared with those with poor adherence.42 Another study that evaluated the compliance with angiotensin-converting enzyme (ACE), angiotensin II blockers (ARBs) and/ or b-blockers in patients with ischemic heart disease and diabetes mellitus (n=3998) demonstrated that patients with higher compliance had lower mortality rates (6.7%) compared with patients with poor compliance (12.1%) (P<0.01).43 The impact of persistence on the primary prevention of AMI and stroke has also been analyzed.44 Nonpersistence with antihypertensive therapy was associated with a 15% increase in the risk of AMI and a 28% increase in the risk of stroke in patients being watched initially for a 2-year period followed by an additional 2-year period or until a CV event occurred.44 Likewise, a cohort study included 83,267 patients newly treated for hypertension in the primary prevention setting.45 Taking >80% of the prescribed antihypertensive medication was associated with reduced risk for CV events compared with taking <80% [relative risk (RR)=0.90, 95% confidence intervals (CI) 0.86– 0.95].45 Interestingly, a post-hoc analysis of the CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) study showed that mortality was significantly lower in compliant patients with congestive heart failure whatever the treatment (placebo or candesartan).46 This may imply that compliance is a marker of a general "healthier" behavior. As far as hos-

pitalization risk is concerned, it has been demonstrated that the 1-year risk of hospitalization was significantly lower for patients who were highly compliant and adherent (80–100%) compared with those with poor compliance (<59%) (P<0.05).47

3.3. Fixed-dose combinations improve compliance with antihypertensive treatment Measures to increase compliance with antihypertensive treatment may reduce CV risk.48 These include reducing the complexity of the prescribed scheme, such as the number of prescribed medications and oncedaily dosing since patients prefer to take as few pills as possible.49 Therefore, the use of once-daily single-pill combination therapy with effective and well-tolerated agents will reduce pill burden, simplify treatment regimens and improve treatment adherence, which will in turn help patients to reach and maintain their BP target. 50 Indeed, adherence to fixed-dose combinations of two or three agents given as a single pill is better than the adherence to free combinations of the same agents.51–53 A recent large study studying adherence to first-line antihypertensive drug class in a large Chinese population (n=147,914) demonstrated that more favorable adherence profiles were associated with initial antihypertensive prescriptions of fixed-dose combination therapies. 54 An older retrospective US database analysis compared compliance in 2754 patients receiving single-pill combination therapy (amlodipine/ benazepril) with that in 2,978 patients receiving an ACE inhibitor and a long-acting calcium channel blocker (CCB) as separate drugs.55 The single-pill combination group demonstrated better compliance (80.8% vs 73.8%, P<0.001) and significantly lower average annual cost of cardiovascular-related care per subject (P<0.001). 55 A meta-analysis (n=32,331) performed to assess compliance, persistence, BP control and safety associated with fixed-dose combinations compared with their free-drug components demonstrated that fixed-dose combinations were associated with a significant improvement in compliance and non-significant beneficial trends in BP and adverse effects. 56 Likewise, other studies demonstrated better patient compliance with single-pill combinations of two or three antihypertensive agents,57–60 along with better efficacy.61–63

4. Compliance with lipid-lowering treatment 4.1. Benefits of lipid-lowering treatment Dyslipidemia is one of the major CVD risk factors and lipid-lowering treatment, mainly statins, has well-established benefits in the primary and secondary preven© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

34

tion of coronary heart disease and stroke.64,65 Analysis of data from primary prevention studies showed that statin therapy, on average, reduces the risk of total mortality by 7% and AMI by 27%.66 Likewise, other studies demonstrated the benefit of statin therapy to both primary67–71 and secondary prevention of CHD events.72–76 On average, statin therapy reduces CVD events by 25% and total mortality by 16% in secondary prevention.77

4.2. Poor compliance with lipid-lowering treatment Despite the well-known favorable effects of lipidlowering treatment on CVD morbidity and mortality, compliance with prescribed medications remains poor in everyday practice, especially in the primary care setting.78,79 A large cohort study in Canada (n=143,505) demonstrated that the 2-year compliance rates were 40.1% for patients with acute coronary syndrome, 36.1% for patients with chronic stable coronary artery disease and 25.4% for primary prevention individuals.80 Overall, statin discontinuation rates after the first year of treatment vary between 15 and 60%.78,81,82 Of note, compliance with lipid-lowering therapy is lower in primary than in secondary prevention.83 Responsible factors that contribute to poor compliance can be categorized into patient factors, physician factors, and health system factors.84 For example, patients with other health problems might be more compliant because they have accepted the idea of a longterm treatment.85 In addition, the number of tablets and the adverse effects associated with medication use may reduce compliance.86–88 It has been suggested that poor adherence to lipidlowering treatment increases CV morbidity and mortality.89 A recent population-based retrospective cohort study (n=19,232) investigated the association between adherence to treatment and all-cause mortality and hospitalization for AMI or stroke.90 Adherence to statins was low in 4,427 patients (23.0%), intermediate-low in 3,117 (16.2%), intermediate-high in 3,784 (19.7%), and high in 7,904 (41.1%).90 High adherence was significantly associated with decreased risk of all-cause death, AMI, or stroke.90 Specifically, compared with low adherence, the risk was lower in intermediate-low adherence (HR=0.83; 95% CI, 0.71–0.98; P<0.05), much lower in intermediate-high (HR=0.60; 95% CI, 0.51–0.70; P<0.001) and high adherence (HR=0.61; 95% CI, 0.54– 0.71; P<0.001).90 Another cohort study (n=90,832) investigated whether an association exists between statin adherence when used as primary prevention and risk of subsequent ischemic heart disease.91 Patients with low, intermediate, or high statin adherence had HR © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

F. Barkas et al

(95% CI) values of 0.85 (0.72–0.98), 0.82 (0.71–0.95), and 0.81 (0.71–0.94) respectively, compared with patients with very low adherence.91 An interesting study conducted in primary prevention subjects (n=579) with ≥3 CVD risk factors showed that only a quarter of patients taking lipid-lowering drugs attained the therapeutic goal of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) <130 mg/dL during all 3 study years.92 The CVD risk in individuals who partially achieved the therapeutic goal [odds ratio (OR)=2.4; 95% CI 1.01–5.39] or never during the study period (OR=2.99; 95% CI 1.26–7.08) was significantly higher compared with those who attained the therapeutic goal.92 Although this study did not evaluate the adherence to lipid-lowering treatment, lack of compliance with the prescribed drugs might be the reason for not achieving the therapeutic goals of LDL-C. Similarly, in patients with coronary heart disease, a 26% rate of noncompliance was found, which in turn was associated with an 85% increase in total mortality.93 Another cohort study (n=137,217) showed that patients non-adherent to a statin regimen over a 3-year period (76% of the cohort) had by more than 40% higher odds of CV events, irrespective of risk factors, when compared with adherent patients.94 Other studies have demonstrated the positive impact of increased adherence on CV risk.95,96 A large cohort study in Italy (n=84,262) demonstrated that interventions to increase the average level of adherence from 45% (baseline) to 50% ("soft" intervention) or to 90% ("hard" intervention) reduced the number of patients who experienced ischemic heart disease (from 38.9 to 38.4 or 35.8 events every 10,000 person-year, respectively).95 A similar reduced incidence of major coronary events has also been noticed in diabetic patients with good adherence to statins.97

4.3. Fixed-dose combinations improve compliance with lipid-lowering treatment High levels of adherence and longer persistence with statins are associated with progressively increasing clinical benefits in primary and secondary prevention.98 Simple measures, such as educating physicians and patients, distributing printed guidelines and brochures and completing a 1-page form, motivated physicians and patients to achieve multiple CVD risk factor goals.99 Fixed-dose combinations might also improve patient compliance with lipid-lowering treatment. 57,100 One fixed combination of lipid-lowering agents is the combination simvastatin/ezetimibe.101 Many studies have demonstrated that the fixed-dose combination of simvastatin with ezetimibe in one tablet is safe, tolerable and has better effectiveness on lowering LDL-C

COMPLIANCE AND CARDIOVASCULAR RISK – BENEFITS OF FIXED-DOSE COMBINATIONS

compared with simvastatin monotherapy.102 In addition, a retrospective study used pharmacy and medical claims and laboratory result data from a national managed care dataset to evaluate patients who were newly prescribed simvastatin plus ezetimibe, simvastatin plus niacin, and lovastatin plus niacin either as single-pill combination or multi-pill combination.103 Patients receiving single-pill combination were 32% (OR=1.32; 95% CI: 1.27–1.36; P<0.01) more likely to be adherent to treatment than patients receiving multiple lipid-lowering drugs separately.103 Likewise, another study showed that adherence was significantly higher among patients initiating fixed-dose combination versus multi-pill combination dyslipidemia therapies.104 Patients receiving separate pills of niacin/simvastatin and niacin/lovastatin were respectively 31.3% (95% CI: 22.9–39.5%) and 39.1% (95% CI: 26.7–49.4%) less likely to be optimally adherent than fixed-dose combination patients (P<0.01).104 In addition, optimally adherent patients had 8% and 40% decreases in annual CVD-attributable total healthcare resource utilization (OR=0.92; 95% CI: 0.857–0.989; P=0.023) versus sub-optimally adherent patients.104

4.4. Single-pill formulations As mentioned above, compliance with both antihypertensive and lipid-lowering treatment is irreversibly related to CV risk. Also, fixed-dose combinations improve patient compliance. Hence, single-pill formulations may help since the simultaneous initiation of antihypertensive treatment and lipid-lowering treatment together with a reduced pill burden can increase the probability of good compliance. 52 In this concept, the single pill amlodipine with atorvastatin (AML/ATOR) at various doses has been developed for patients with hypertension and dyslipidemia.105,106 The AML/ATOR has been associated with better compliance and adherence compared with two-pill regimens of amlodipine with atorvastatin or other statins.105,106 In a retrospective cohort study based on pharmacy claims data, patients newly initiated on a CCB (including amlodipine) or statin (including atorvastatin) simultaneously or within 30 days, regardless of sequence, were followed (n=4,703).89 After 6 months, patients taking AML/ATOR were more adherent to treatment compared with those taking amlodipine and atorvastatin (OR=1.95, 95% CI, 1.80–2.13, P<0.0001) or other statins (OR=3.10, 95% CI, 2.85–3.38, P<0.0001) separately.105 The concept of a ‘polypill’ which would contain different drugs to treat many of the CV risk factors has moved one step further by The Indian Polycap Study (TIPS).107,108 TIPS assessed the effects of 9 different pills containing either single

35

agents or combinations of 2, 3, 4 or 5 drugs, to evaluate their effects on risk factors such as blood pressure and cholesterol concentrations, along with the tolerability of administering a single pill to a relatively unselected group of patients.107 The polypill which contained statin (20 mg simvastatin), 3 antihypertensive agents (12.5 mg thiazide, 50 mg atenolol and 5 mg ramipril) and 100 mg aspirin did what was intended.109 The statin reduced LDL-C by 27 mg/dL (95% CI 0.62–0.78), the 3 antihypertensives reduced systolic blood pressure by 7.4 mmHg (95% CI 6.1–8.1) and diastolic blood pressure by 5.6 mmHg (4.7–6.4) and aspirin reduced the clotting ability of the blood.109 The FOCUS (fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention) project will compare adherence to treatment in 1340 post-myocardial infarction patients either receiving a fixed-dose combination comprising aspirin (100 mg), ramipril (2.5 mg, 5 mg, or 10 mg) and simvastatin (40 mg) or receiving the same 3 drugs separately.110 Therefore, the polypill may have several advantages such as improved patient compliance, reduced cost of therapy and improved delivery of care by avoiding complex algorithms, increasing the ease of prescribing, and avoiding multiple steps for dose titration of each drug.111 However, there are a few potential disadvantages and uncertainties of the polypill that have to be mentioned. For instance, there is no available data on the benefits and long-term safety of a polypill in primary prevention in individuals with average levels of risk factors.111 Pharmaceutical formulation issues need to be documented due to the complex of the combination of 4 or 5 active components into a single polypill.111 Furthermore, the clinical outcome of a polypill, patient compliance and the actual rates of adverse effects in a long-term treatment are still unknown.111 Apart from the potential interference of a polypill with lifestyle since there are concerns that a single "magic bullet" for CVD prevention may lead people to abandon healthy lifestyle, a polypill might change the conventional thinking of the physicians, leading them to abandon the individualized, titrated, target-driven approach to CVD prevention.111

5. Conclusion Despite the undoubtable benefits of antihypertensive and lipid-lowering treatment to CV morbidity and mortality, patient compliance is frequently disappointing in clinical practice even in high-risk populations. Statin and antihypertensive withdrawal leads to unfavorable clinical outcomes and higher long-term healthcare costs. Several measures have been proposed © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

36

to improve compliance, such as reducing treatment complexity and the pill burden along with improving patient motivation. Indeed, fixed-dose combinations of antihypertensive and lipid-lowering drugs increase patient compliance. Therefore, single-pill formulations containing various drugs for CV risk factors may improve compliance and lead to a long overdue reduction in vascular events.

Βιβλιογραφία 1. Mathers C et al. The global burden of disease: 2004 update2008, Geneva, Switzerland: World Health Organization. vii, 146 p 2. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285:2486–2497 3. Grundy SM et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004, 110:227–239 4. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000, 356:1955–1964 5. Law MR et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003, 326:1427 6. Thavendiranathan P et al. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006. 166(21):2307–13 7. Ford I et al. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study. N Engl J Med 2007, 357:1477–1486 8. Chapman RH et al. Predictors of adherence to concomitant antihypertensive and lipid-lowering medications in older adults: a retrospective, cohort study. Drugs Aging 2008 25:885–892 9. Naderi SH, Bestwick JP, Wald DS. Adherence to Drugs That Prevent Cardiovascular Disease: Meta-analysis on 376,162 Patients. Am J Med 2012, 125:882–887 e1 10. Hansson L et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998 351:1755–1762 11. Cushman WC et al. Success and predictors of blood pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens (Greenwich) 2002, 4:393–404 12. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005, 366:895–906 13. Weber MA et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial. Lancet 2004, 363:2049–2051 14. Mancia G et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25:1105–1187 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

F. Barkas et al 15. Lewington S et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002, 360:1903–1913 16. Chobanian AV et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003, 42:1206–1252 17. Hackam DG et al. The 2010 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2-therapy. Can J Cardiol 2010, 26:249–258 18. Mancia G, Seravalle G, Grassi G. Systolic blood pressure: an underestimated cardiovascular risk factor. J Hypertens Suppl 2002, 20:21–27 19. Fang J et al. Hypertension control at physicians’ offices in the United States. Am J Hypertens 2008, 21:136–142 20. Feldman RD et al. A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009, 53:646–653 21. Leenen FH et al. Results of the Ontario survey on the prevalence and control of hypertension. CMAJ 2008, 178:1441–1449 22. Steinberg BA et al. Nine-year trends in achievement of risk factor goals in the US and European outpatients with cardiovascular disease. Am Heart J 2008, 156:719–727 23. Ong KL et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999–2004. Hypertension 2007, 49:69–75 24. Kjeldsen SE et al. Increased prevalence of metabolic syndrome in uncontrolled hypertension across Europe: the Global Cardiometabolic Risk Profile in Patients with hypertension disease survey. J Hypertens 2008, 26:2064–2070 25. Banegas JR et al. Blood pressure control and physician management of hypertension in hospital hypertension units in Spain. Hypertension 2004, 43:1338–1344 26. Dickerson JE et al. Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999, 353:2008–2013 27. Degli Esposti E et al. Long-term persistence with antihypertensive drugs in new patients. J Hum Hypertens 2002, 16:439–444 28. Bourgault C et al. Persistence and discontinuation patterns of antihypertensive therapy among newly treated patients: a population-based study. J Hum Hypertens 2005, 19:607–613 29. Fitz-Simon N, Bennett K, Feely J. A review of studies of adherence with antihypertensive drugs using prescription databases. Ther Clin Risk Manag 2005, 1:93–106 30. Mazzaglia G et al. Patterns of persistence with antihypertensive medications in newly diagnosed hypertensive patients in Italy: a retrospective cohort study in primary care. J Hypertens 2005, 23:2093–2100 31. Burke TA et al. Discontinuation of antihypertensive drugs among newly diagnosed hypertensive patients in UK general practice. J Hypertens 2006, 24:1193–200 32. Van Wijk BL et al. Rate and determinants of 10-year persistence with antihypertensive drugs. J Hypertens 2005 23:2101–2107 33. Elliott WJ et al. Persistence, adherence, and risk of discontinuation associated with commonly prescribed antihypertensive drug monotherapies. J Am Board Fam Med 2007, 20:72–80 34. Corrao G et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a populationbased study in Italy. J Hypertens 2008, 26:819–824 35. Vrijens B et al. Adherence to prescribed antihypertensive drug treatments: longitudinal study of electronically compiled dosing histories. BMJ 2008, 336:1114–1117

COMPLIANCE AND CARDIOVASCULAR RISK – BENEFITS OF FIXED-DOSE COMBINATIONS 36. Gerth WC. Compliance and persistence with newer antihypertensive agents. Curr Hypertens Rep 2002, 4:424–433 37. Burkhart PV, Sabate E. Adherence to long-term therapies: evidence for action. J Nurs Scholarsh 2003, 35:207 38. Krousel-Wood M et al. Medication adherence: a key factor in achieving blood pressure control and good clinical outcomes in hypertensive patients. Curr Opin Cardiol 2004, 19:357–362 39. Iskedjian M et al. Relationship between daily dose frequency and adherence to antihypertensive pharmacotherapy: evidence from a meta-analysis. Clin Ther 2002, 24:302–316 40. Burnier M. Medication adherence and persistence as the cornerstone of effective antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2006, 19:1190–1196 41. Bramley TJ et al. Relationship of blood pressure control to adherence with antihypertensive monotherapy in 13 managed care organizations. J Manag Care Pharm 2006, 12:239–245 42. Esposti LD et al. Adherence to antihypertensive medications and health outcomes among newly treated hypertensive patients. Clinicoecon Outcom Res 2011, 3:47–54 43. Ho PM et al. Adherence to cardioprotective medications and mortality among patients with diabetes and ischemic heart disease. BMC Cardiovasc Disord 2006, 6:48 44. Breekveldt-Postma NS et al. The effect of discontinuation of antihypertensives on the risk of acute myocardial infarction and stroke. Curr Med Res Opin 2008, 24:121–127 45. Perreault S et al. Adherence level of antihypertensive agents in coronary artery disease. Br J Clin Pharmacol 2010, 69:74–84 46. Granger BB et al. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: double-blind, randomised, controlled clinical trial. Lancet 2005, 366:2005–2011 47. Sokol MC et al. Impact of medication adherence on hospitalization risk and healthcare cost. Med Care 2005, 43:521–530 48. Karagiannis A et al. Implementation of guidelines for the management of arterial hypertension. The impulsion study. Open Cardiovasc Med J 2009, 3:26–34 49. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005, 353:487–497 50. Bangalore S, Ley L Improving treatment adherence to antihypertensive therapy: the role of single-pill combinations. Expert Opin Pharmacother 2012, 13:345–355 51. Zeng F et al. Adherence and persistence of single-pill ARB/CCB combination therapy compared to multiple-pill ARB/CCB regimens. Curr Med Res Opin 2010, 26:2877–2887 52. Chapman RH et al. Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 2005, 165:1147– 1152 53. Breitscheidel L et al. Real-life treatment patterns, compliance, persistence, and medication costs in patients with hypertension in Germany. J Med Econ 2012 15:155–165 54. Wong MC et al. Medication adherence to first-line antihypertensive drug class in a large Chinese population. Int J Cardiol 2012 (Epub ahead of print) 55. Taylor AA, Shoheiber O. Adherence to antihypertensive therapy with fixed-dose amlodipine besylate/benazepril HCl versus comparable component-based therapy. Congest Heart Fail 2003, 9:324–332 56. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010, 55:399–407 57. Bangalore S et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007, 120:713–719

37

58. Dickson M, Plauschinat CA. Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed-dose combination amlodipine/benazepril versus component-based free-combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8:45–50 59. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2001, 10(2 Suppl):6–10 60. Borghi C, Santi F. Fixed combination of lercanidipine and enalapril in the management of hypertension: focus on patient preference and adherence. Pat Prefer Adher 2012, 6:449–455 61. Calhoun DA et al. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009, 54:32–39 62. Ferdinand KC et al. Aliskiren-based dual- and triple-combination therapies in high-risk US minority patients with stage 2 hypertension. J Am Soc Hypertens 2012, 6:219–227 63. Kereiakes DJ et al. Long-term efficacy and safety of triple-combination therapy with olmesartan medoxomil and amlodipine besylate and hydrochlorothiazide for hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012, 14:149–157 64. Smith SC Jr et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006, 113:2363–2372 65. Goldstein LB et al. Primary prevention of ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group; Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2006, 113:873–923 66. Mills EJ et al. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008, 52:1769–1781 67. Shepherd J et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995, 333:1301– 1307 68. Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006, 368:1155–1163 69. Furberg CD et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Circulation 1994, 90:1679–1687 70. Sever PS et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003, 361:1149–1158 71. Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–2207 72. Sacks FM et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996, 335:1001–1009 73. Schwartz GG et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001, 285:1711–1718 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

38 74. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994, 344:1383–1389 75. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998, 339:1349–1357 76. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002, 360:7–22 77. Wilt TJ et al. Effectiveness of statin therapy in adults with coronary heart disease. Arch Intern Med 2004, 164:1427–1436 78. Andrade SE et al. Discontinuation of antihyperlipidemic drugs – do rates reported in clinical trials reflect rates in primary care settings? N Engl J Med 1995, 332:1125–1131 79. Berg JS et al. Medication compliance: a healthcare problem. Ann Pharmacother 1993, 27(9 Suppl):S1–S24 80. Jackevicius CA, Mamdani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in elderly patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002, 288:462–467 81. Avorn J et al. Persistence of use of lipid-lowering medications: a cross-national study. JAMA 1998, 279:1458–1462 82. Simons LA, Levis G, Simons J. Apparent discontinuation rates in patients prescribed lipid-lowering drugs. Med J Aust 1996, 164:208–211 83. Perreault S et al. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patients for primary and secondary prevention. Br J Clin Pharmacol 2005, 59:564–573 84. Mauskop A, Borden WB. Predictors of statin adherence. Curr Cardiol Rep 2011, 13:553–558 85. Compliance and adverse event withdrawal: their impact on the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J 1997, 18:1718–1724 86. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296–1310 87. Kiortsis DN et al. Statin-associated adverse effects beyond muscle and liver toxicity. Atherosclerosis 2007, 195:7–16 88. Pan F, Chernew ME, Fendrick AM. Impact of fixed-dose combination drugs on adherence to prescription medications. J Gen Intern Med 2008, 23:611–614 89. Liberopoulos EN et al. Compliance with lipid-lowering therapy and its impact on cardiovascular morbidity and mortality. Expert Opin Drug Saf 2008, 7:717–725 90. Degli Esposti L et al. Adherence to statin treatment and health outcomes in an Italian cohort of newly treated patients: results from an administrative database analysis. Clin Ther 2012, 34:190–199 91. Corrao G et al. Results of a retrospective database analysis of adherence to statin therapy and risk of nonfatal ischemic heart disease in daily clinical practice in Italy. Clin Ther 2010, 32:300–310 92. Van Ganse E et al. Long-term achievement of the therapeutic objectives of lipid-lowering agents in primary prevention patients and cardiovascular outcomes: an observational study. Atherosclerosis 2006, 185:58–64 93. Ho PM et al. Medication nonadherence is associated with a broad range of adverse outcomes in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2008, 155:772–779 94. Poluzzi E et al. Cardiovascular events in statin recipients: impact of adherence to treatment in a 3-year record linkage study. Eur J Clin Pharmacol 2011, 67:407–414 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

F. Barkas et al 95. Corrao G et al. Cost-effectiveness of enhancing adherence to therapy with statins in the setting of primary cardiovascular prevention. Evidence from an empirical approach based on administrative databases. Atherosclerosis 2011, 217:479–485 96. Pittman DG et al. Adherence to statins, subsequent healthcare costs, and cardiovascular hospitalizations. Am J Cardiol 2011, 107:1662–1666 97. Ruokoniemi P et al. Statin adherence and the risk of major coronary events in patients with diabetes: a nested case-control study. Br J Clin Pharmacol 2011, 71:766–776 98. Simpson RJ Jr, Mendys P. The effects of adherence and persistence on clinical outcomes in patients treated with statins: a systematic review. J Clin Lipidol 2010, 4:462–471 99. Nieuwkerk PT et al. Intervention to improve adherence to lipid-lowering medication and lipid-levels in patients with an increased cardiovascular risk. Am J Cardiol 2012, 110:666–672 100. Athyros VG et al. Do we need a statin-nicotinic acid-aspirin mini-polypill to treat combined hyperlipidaemia? Expert Opin Pharmacother 2007, 8:2267–2277 101. Vytorin: a combination of ezetimibe and simvastatin. Med Lett Drugs Ther 2004, 46:73–74 102. Goldman-Levine JD, Bohlman LG. Ezetimibe/Simvastatin (vytorin) for hypercholesterolemia. Am Fam Physician 2005, 72: 2081–2082 103. Kamat SA et al. Adherence to single-pill combination versus multiple-pill combination lipid-modifying therapy among patients with mixed dyslipidemia in a managed care population. Curr Med Res Opin 2011, 27:961–968 104. Balu S et al. Impact of fixed-dose and multi-pill combination dyslipidemia therapies on medication adherence and the economic burden of sub-optimal adherence. Curr Med Res Opin 2009, 25:2765–2775 105. Patel BV et al. Adherence with single-pill amlodipine/atorvastatin vs a two-pill regimen. Vasc Health Risk Manag 2008, 4:673–681 106. Hussein MA et al. Does a single-pill antihypertensive/lipid-lowering regimen improve adherence in US managed care enrolees? A non-randomized, observational, retrospective study. Am J Cardiovasc Drugs 2010, 10:193–202 107. Urquhart J. The Indian Polycap Study (TIPS). Lancet 2009, 374:781–782 (Author reply 782) 108. Yusuf S et al. Comparison of Risk Factor Reduction and Tolerability of a Full-Dose Polypill (With Potassium) Versus Low-Dose Polypill (Polycap) in Individuals at High Risk of Cardiovascular Diseases: The Second Indian Polycap Study (TIPS-2) Investigators. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012, 5:463–471 109. Yusuf S et al. Effects of a polypill (Polycap) on risk factors in middleaged individuals without cardiovascular disease (TIPS): a phase II, double-blind, randomised trial. Lancet 2009, 373:1341–1351 110. Sanz G et al. The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project: improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives. Am Heart J 2011, 162:811–817 111. Lonn E, Bosch J, Teo KK, Pais P, Xavier D, Yusuf S. The polypill in the prevention of cardiovascular diseases: key concepts, current status, challenges, and future directions. Circulation 2010, 122:2078–2088 Ημερομηνία Υποβολής 15/10/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 21/01/2013

Α Î? Α ÎŁ Κ Î&#x; ΠΗ ÎŁ Η

R E V I E W

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):39–44

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):39–44

ÎĽĎ€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκέĎ‚ κιΚ ινĎ„ΚοΞξΚδωτΚκέĎ‚ ΚδΚĎŒĎ„Ρτξς ĎƒΡĎƒιΟΚοĎ? κιΚ Ď€ÎąĎ ÎąÎłĎŽÎłĎ‰ν του

Hypolipidemic and antioxidant properties of sesame and of its products

Λ-M.A. ÎšÎżĎ ÎżĎ?, Ε.Î . ΤΜινξĎ„ΏκοĎ…, Ι.ÎŁ. Î’ΝΏĎ‡ÎżĎ‚, Η.Î . Î”ÎżĎ…ΝΏΟΡĎ‚, Δ.Î?. Î ÎľĎ Ď Î­Îą

L-M.A. Korou, I.P. Tzanetakou, I.S. Vlachos, I.P. Doulamis, D.N. Perrea

Î•Ď ÎłÎąĎƒĎ„ÎŽĎ ÎšÎż Î ÎľÎšĎ ÎąÎźÎąĎ„ΚκΎĎ‚ Î§ÎľÎšĎ ÎżĎ…Ď ÎłÎšÎşÎŽĎ‚ κιΚ Î§ÎľÎšĎ ÎżĎ…Ď ÎłÎšÎşÎŽĎ‚ Î•Ď ÎľĎ?νΡĎ‚ ÂŤÎ?.ÎŁ. Î§Ď ÎˇĎƒĎ„έιĎ‚Âť, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο ΑθΡνĎŽν, ΑθΎνι

Laboratory for Experimental Surgery and Surgical Research "N.S. Christeas", Medical School, University of Athens, Athens, Greece

ΑΒSTRACT: Sesame belongs to the species Sesamum indicum (Pedaliaceae family). It has been extensively used as a traditional food in the orient but it is also considered to have important medical properties. Sesame is referred to have potential health benefits in relation to cardiovascular disorders. There is abundant data supporting the hypolipidemic and antioxidant action of many components of sesame seed and its oil. The results of experimental and clinical studies on the lipid lowering and antioxidant effects of sesame and of its products are described in the present review. Recent research has focused on the unique sesame lignans found in abundance in the seeds, which exhibit great potential in reducing blood lipid levels, enhancing body’s antioxidant capacity, and increasing vitamin E bioavailability. Sesame lignans such as sesamin, sesamolin and sesamol can affect fatty acid metabolism while they can influence serum cholesterol levels by inhibiting intestinal cholesterol absorption and by suppressing hepatic cho-

ΠΕΥΙΛΗΨΗ: TÎż ĎƒΡĎƒΏΟΚ ινΎκξΚ ĎƒĎ„Îż ξίδοĎ‚ Sesamum indicum Ď„ΡĎ‚ οΚκογένξΚιĎ‚ Pedaliaceae. Î§Ď ÎˇĎƒΚΟοĎ€οΚξίĎ„ιΚ ξδĎŽ κιΚ ÎşÎąÎšĎ ĎŒ ως Ď€ÎąĎ ÎąÎ´ÎżĎƒΚικĎŒ Ď„Ď ĎŒĎ†ΚΟο ĎƒĎ„Ρν ΑνιĎ„οΝΎ ιΝΝΏ Ď€ÎąĎ ÎŹÎťÎťÎˇÎťÎą του έχουν ιποδοθξί ĎƒΡΟινĎ„ΚκέĎ‚ Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ÎľĎ…Ď„ΚκέĎ‚ ΚδΚĎŒĎ„Ρτξς. Το ĎƒΡĎƒΏΟΚ θξĎ‰Ď ÎľÎŻĎ„ιΚ ĎŒĎ„Κ Ď€ÎąĎ ÎżĎ…ĎƒΚΏΜξΚ ĎƒΡΟινĎ„ΚκΏ ÎżĎ†έΝΡ ινιĎ†ÎżĎ ÎšÎşÎŹ Οξ Ď„ΚĎ‚ Ď€ιθΎĎƒξΚĎ‚ του ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎżĎ? ĎƒĎ…ĎƒĎ„ΎΟιτος, ξνĎŽ Ď„ĎŒĎƒÎż Ď„Îą ĎƒĎ€Î­Ď ÎźÎąĎ„Îą ĎƒΡĎƒιΟΚοĎ? ĎŒĎƒÎż κιΚ Ď„Îż ĎƒΡĎƒιΟέΝιΚο έχουν Ď‡ÎąĎ ÎąÎşĎ„ÎˇĎ ÎšĎƒθξί Ď‰Ď‚ Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκοί Ď€ÎąĎ ÎŹÎłÎżÎ˝Ď„ÎľĎ‚. Η Ď€ÎąĎ ÎżĎ?ĎƒÎą ινιĎƒÎşĎŒĎ€ΡĎƒΡ ĎƒĎ„ÎżĎ‡ÎľĎ?ξΚ νι ÎľĎƒĎ„ΚΏĎƒξΚ ĎƒĎ„ΚĎ‚ Ď€ÎľÎšĎ ÎąÎźÎąĎ„ΚκέĎ‚ κιΚ κΝΚνΚκέĎ‚ ΟξΝέτξς οΚ ÎżĎ€οίξĎ‚ Î´ÎšÎľĎ ÎľĎ…νοĎ?ν Ď„Ρν Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκΎ κιΚ ινĎ„ΚοΞξΚδωτΚκΎ Î´Ď ÎŹĎƒΡ Ď„ÎżĎ… ĎƒΡĎƒιΟΚοĎ? κιΚ Ď„Ď‰ν Ď€ÎąĎ ÎąÎłĎŽÎłĎ‰ν του. Î&#x;Κ ΝΚγνΏνξĎ‚ που Ď€ÎľĎ ÎšÎ­Ď‡ονĎ„ιΚ ĎƒĎ„Îż ĎƒΡĎƒΏΟΚ θξĎ‰Ď ÎżĎ?νĎ„ιΚ ΚδΚιίĎ„ÎľĎ ÎˇĎ‚ ĎƒΡΟιĎƒÎŻÎąĎ‚ κιθĎŽĎ‚ ĎƒĎ‡ÎľĎ„ίΜονĎ„ιΚ ΏΟξĎƒÎą Οξ Ď„Ρν Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκΎ Î´Ď ÎąĎƒĎ„ÎˇĎ ÎšĎŒĎ„ΡĎ„Îą του ĎƒΡĎƒιΟΚοĎ?, ξνΚĎƒĎ‡Ď?οντις Ď„Ρν ινĎ„ΚοΞξΚδωτΚκΎ ΚκινĎŒĎ„ΡĎ„Îą του ÎżĎ ÎłÎąÎ˝ÎšĎƒΟοĎ? κιΚ ÎąĎ…ΞΏνοντις Ď„Ρ βΚοδΚιθξĎƒΚΟĎŒĎ„ΡĎ„Îą Ď„ΡĎ‚ βΚĎ„ιΟίνΡĎ‚ Ε. ÎˆĎ„ĎƒΚ ÎżĎ…ĎƒÎŻÎľĎ‚ που Ď€ÎľĎ ÎšÎ­Ď‡ονĎ„ιΚ ĎƒĎ„Îż ĎƒΡĎƒΏΟΚ ĎŒĎ€Ď‰Ď‚ Ρ ĎƒΡĎƒιΟίνΡ, Ρ ĎƒΡĎƒιΟĎŒΝΡ κιΚ Ρ ĎƒΡĎƒιΟοΝίνΡ ÎźĎ€ÎżĎ ÎżĎ?ν νι ÎľĎ€ÎˇĎ ÎľÎŹĎƒÎżĎ…ν Ď„ον ΟξĎ„ιβοΝΚ-

ΔέĎƒĎ€οΚνι Î?. Î ÎľĎ Ď Î­Îą, PhD Î’ΚοχΡΟΚκĎŒĎ‚, ΚιθΡγΎĎ„Ď ÎšÎą, ΔΚξĎ…θĎ?νĎ„Ď ÎšÎą Î•Ď ÎłÎąĎƒĎ„ÎˇĎ ÎŻÎżĎ… Î ÎľÎšĎ ÎąÎźÎąĎ„ΚκΎĎ‚ Î§ÎľÎšĎ ÎżĎ…Ď ÎłÎšÎşÎŽĎ‚ κιΚ Î§ÎľÎšĎ ÎżĎ…Ď ÎłÎšÎşÎŽĎ‚ ÎˆĎ ÎľĎ…νιĎ‚ ÂŤÎ?.ÎŁ. Î§Ď ÎˇĎƒĎ„έιĎ‚Âť, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο ΑθΡνĎŽν, ΑγίοĎ… Î˜Ď‰ΟΏ 15β, 115 27 ΓουδΎ, ΑθΎνι ΤΡΝ.: 210-74 62 501 e-mail: dperrea@med.uoa.gr Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

Despina N. Perrea, PhD Biochemist, Professor, Head in the Department of Experimental Surgery and Surgical Research "N.S. Christeas", Medical School, University of Athens, 15B Agiou Thoma street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece Τel.: (+30) 210-74 62 501 e-mail: dperrea@med.uoa.gr

40

Λ-Μ.Α. Κορού και συν

σμό των λιπαρών οξέων, ενώ επιδρούν στα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα παρεμποδίζοντας την απορρόφησή της στο έντερο και μειώνοντας την ηπατική βιοσύνθεσή της. Τέλος, η μεγάλη περιεκτικότητα του σησαμιού και του ελαίου του σε πολυακόρεστα λιπαρά οξέα φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο αναφορικά με τα διαταραγμένα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα, τόσο στον άνθρωπο όσο και σε ζωικά πειραματικά μοντέλα δυσλιπιδαιμίας.

lesterol synthesis. Polyunsaturated fatty acids in sesame seeds and sesame oil are also considered to improve the disturbed serum lipid levels in human and animal models.

Λέξεις ευρετηρίου: Σησάμι, χοληστερόλη, λιπίδια αίματος, λιγνάνες, υπολιπιδαιμικοί παράγοντες.

Key words: Sesame, cholesterol, blood lipids, lignans, hypolipidemic agends.

1. Εισαγωγή

2. Σύσταση σησαμιού

Το σησάμι ανήκει στο είδος Sesamum indicum της οικογένειας Pedaliaceae. Το όνομα σησάμι προέρχεται από την αραβική λέξη "sesmin". Από πολύ παλιά χρησιμοποιείται στην Ανατολή τόσο στη μαγειρική όσο και στην ιατρική αφού θεωρείται ότι έχει σημαντικές θεραπευτικές ιδιότητες. Ο Ιπποκράτης επισήμανε τη σπουδαία διατροφική αξία του σησαμιού. Στην Ιαπωνία παραδοσιακά θεωρείται ότι το σησάμι είναι ιδιαίτερα ευεργετικό για την υγεία του ανθρώπου.1,2 To σησάμι καλλιεργείται κυρίως στην Κίνα, την Ινδία, τη Βιρμανία, το Σουδάν, την Κεντρική Αμερική και άλλες τροπικές και υποτροπικές χώρες. Παλαιότερα, η Ινδία θεωρούνταν η χώρα καταγωγής του σησαμιού, αλλά σήμερα πιστεύεται ότι η πραγματική χώρα καταγωγής του είναι το Σουδάν, στην Κεντρική Αφρική, όπου έχουν βρεθεί πολλά άγρια είδη. Το 2002 η συνολική παραγωγή σησαμιού έφτανε τους 2.800.000 τόνους ενώ το ίδιο έτος παρήχθησαν 1.900.000 τόνοι σησαμέλαιου. 3 Αναφορικά με τη μέση ημερήσια κατανάλωση σησαμιού/κάτοικο αυτή είναι μεγαλύτερη στη Νότια Κορέα και υπολογίζεται σε 6–7 g/ημέρα ενώ ακολουθεί η Ιαπωνία με 3 g/ημέρα. Η Ιαπωνία πραγματοποιεί τις περισσότερες εξαγωγές σπερμάτων σησαμιού, περίπου 150.000 τόνους ετησίως, εκ των οποίων το 60% επεξεργάζονται για την παραγωγή ελαίου. H παραγωγή σπερμάτων σησαμιού στην Ινδία είναι η μεγαλύτερη στον κόσμο. Το σησαμέλαιο χρησιμοποιείται στη χώρα αυτή για την παρασκευή μαργαρίνης ή για επάλειψη σώματος σε παραδοσιακές ινδικές ιατρικές πρακτικές. Σε άλλες ασιατικές χώρες όπως η Κίνα και η Κορέα, προτιμώνται τα καβουρδισμένα σπέρματα σησαμιού, ενώ σε ορισμένα αφρικανικά κράτη, η πάστα σησαμιού γνωστή στην Ελλάδα και ως ταχίνι, είναι ιδιαίτερα δημοφιλής σε συνταγές μαγειρικής.2

Tα κυριότερα συστατικά του σπέρματος σησαμιού είναι τα λιπίδια, οι πρωτεΐνες και οι υδατάνθρακες, ενώ σε ελάχιστα ποσά περιέχονται διάφορες βιταμίνες και μέταλλα. Ανάμεσα στις βιταμίνες του σησαμιού, σπουδαιότερη για τις ευεργετικές της δράσεις είναι η βιταμίνη Ε.2 Αναφορικά με το έλαιο (παράγωγο του σησαμιού έπειτα από ψυχρή πίεση) αυτό αποτελεί το 47–55% του βάρους των σπερμάτων σησαμιού, ανάλογα με την ποικιλία του φυτού και είναι πλούσιο σε μονοακόρεστα (Μonounsaturated fatty acids, MUFA) και πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (Polyunsaturated fatty acids, PUFA). Τα κυριότερα λιπαρά οξέα στο σησαμέλαιο είναι το ελαϊκό και το λινελαϊκό οξύ (κατά προσέγγιση περιέχει 47% ελαϊκό οξύ και 39% λινελαϊκό οξύ), το παλμιτικό όπως και το στεαρικό βρίσκονται σε μικρότερο ποσοστό, ενώ σε ίχνη περιέχεται το λινολενικό οξύ. Διαφορές στη σύσταση σε λιπαρά οξέα στο σησάμι έχουν διαπιστωθεί ανάμεσα σε μια καλλιεργούμενη και σε τρεις άγριες ποικιλίες σησαμιού.4 Επιπρόσθετα το σησάμι περιέχει λιγνάνες όπως τη σησαμίνη και τη σησαμολίνη και κάποια αντιοξειδωτικά συστατικά, όπως τη σησαμινόλη. Οι λιγνάνες του σησαμιού θεωρούνται τα σπουδαιότερα συστατικά του σησαμιού, λόγω των πολυάριθμων λειτουργικών τους δράσεων.2 Σε διάφορες μελέτες που διεξήχθησαν σχετικά με την περιεκτικότητα των λιγνανών στο σησάμι και έπειτα από ανάλυση της σύστασης 42 ποικιλιών του είδους Sesamum indicum διαπιστώθηκε θετική συσχέτιση ανάμεσα στην περιεκτικότητα του σησαμιού σε έλαιο και την περιεκτικότητα του ελαίου σε σησαμίνη. Δηλαδή όσο μεγαλύτερη ήταν η περιεκτικότητα των σπερμάτων σησαμιού σε έλαιο τόσο μεγαλύτερη ήταν η περιεκτικότητα της σησαμίνης στο έλαιο από το σησάμι αυτό. Αντίθετα, δεν βρέθηκε αντίστοιχη συσχέτιση ανάμεσα στην περιεκτικότητα του σησαμιού σε έλαιο και την πε-

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

41

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΣΗΣΑΜΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΟΥ

ριεκτικότητα του ελαίου σε σησαμολίνη. Μεγάλες εξάλλου διαφορές υπάρχουν στη συγκέντρωση σε λιγνάνες μεταξύ των διάφορων άγριων ποικιλιών σησαμιού.1

πιδίων προκαλούμενων από το οξείδιο της 4-νιτροκινολίνης (4-nitroquinoline-1-oxide, 4-NQO) διαπιστώθηκε σε επίμυες.19

3. Ευεργετικές δράσεις του σησαμιού, των συστατικών και των παραγώγων του

5. Διερεύνηση της υπολιπιδαιμικής δράσης του σησαμιού-σησαμέλαιου και των συστατικών τους 5.1. Μελέτες σε πειραματικά μοντέλα

Βιβλιογραφικά αναφέρεται ότι η κατανάλωση σησαμέλαιου μπορεί να επιβραδύνει τη διαδικασία της γήρανσης, ενώ η τοπική εφαρμογή σησαμέλαιου αποτελεί πρακτική χρόνων.5 Η υποκατάσταση άλλων λιπαρών με σησαμέλαιο στη μαγειρική αναφέρεται να συμβάλει στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης.6 H επιστημονική βάση που δικαιολογεί τις θεραπευτικές ιδιότητες του ελαίου αυτού δεν έχει κατανοηθεί πλήρως. Στη σησαμίνη, το κυριότερο υδατοδιαλυτό συστατικό των σπόρων σησαμιού, αποδίδονται πληθώρα ευεργετικών δράσεων.7–10 Η σησαμίνη σε δόσεις 5–10 mg/kg εμφανίζει υποχοληστερολαιμική και αντιυπερτασική δράση, προστατεύει το ήπαρ από βλάβη έπειτα από κατανάλωση αλκοόλης ή έπειτα από πειραματική πρόκληση καρκινογένεσης μαστού σε επίμυες με τετραχλωράνθρακα (CCl4).7 Η σησαμολίνη, η δεύτερη σημαντικότερη λιγνάνη του σησαμιού, παρεμποδίζει τον πολλαπλασιασμό, ενισχύοντας την απόπτωση σε ανθρώπινη λεμφοειδή λευχαιμία Μolt 4B κυττάρων.11

4. Αντιοξειδωτική δράση Το σησάμι και τα συστατικά του αναφέρονται βιβλιογραφικά ως ισχυροί αντιοξειδωτικοί παράγοντες.12 Το σησαμέλαιο βελτίωσε σημαντικά την αντιοξειδωτική δραστηριότητα επίμυων έπειτα από πειραματική πρόκληση σήψης.13 Η αντιοξειδωτική δράση του σησαμέλαιου έχει άλλωστε διερευνηθεί κατά την εγκεφαλική ισχαιμία.14 H σησαμολίνη μεταβολίζεται σε σησαμινόλη και σησαμόλη in vivo αναστέλλοντας την οξείδωση των λιπιδίων.15 H σησαμόλη και η σησαμινόλη μπορούν να παρεμποδίσουν την οξείδωση των λιπιδίων που περιέχονται στο έλαιο, συμβάλλοντας στη μεγαλύτερη σταθερότητά του.16,17 Η ισχυρή αντιοξειδωτική δραστηριότητα του σησαμέλαιου που προέρχεται από ψημένο-καβουρδισμένο σησάμι, σε σχέση με το έλαιο που παράγεται από μη ψημένα σπέρματα σησαμιού, είναι πιθανότατα αποτέλεσμα της συνεργικής δράσης της σησαμολίνης, της σησαμίνης, της γ-τοκοφερόλης, της σησαμόλης και άλλων συστατικών που προκύπτουν κατά τη θερμική επεξεργασία του σησαμιού, όπως της μελανοϊδίνης.18 Προστατευτική δράση του σησαμελαίου ενάντια στην καταστροφή του DNA και στην οξείδωση των λι-

Η υποκατάσταση των κορεσμένων λιπαρών σε μια αθηρογόνο δίαιτα από σησαμέλαιο, μπορεί να εμποδίσει αποτελεσματικά τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.20 Παρά το γεγονός ότι το σησαμέλαιο είναι μια τροφή υψηλής θερμιδικής αξίας και περιέχει κάποιο ποσοστό κορεσμένων λιπαρών οξέων (περίπου 6%), η ιδιαίτερη σύστασή του, του προσδίδει σημαντικό αντιοξειδωτικό χαρακτήρα ενώ παράλληλα στο έλαιο αυτό αποδίδονται υπολιπιδαιμικές ιδιότητες (πίν. 1).2 Κάτι ανάλογο άλλωστε έχει βρεθεί και για το ελαιόλαδο.21,22 Προσθήκη 10% ελαιόλαδου στη δίαιτα επίμυων των οποίων η τροφή ήταν εμπλουτισμένη με 1% χοληστερόλη, συνετέλεσε στη μείωση της ολικής χοληστερόλης και των LDL-λιποπρωτεϊνών του πλάσματός τους.23 Η προσθήκη σε υπερχοληστερολαιμική δίαιτα επίμυων 24% σησαμέλαιου (με υποκατάσταση άλλων λιπαρών), συνετέλεσε στη μείωση των επιπέδων της ολικής και LDL-χοληστερόλης στον ορό τους, σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές, στους επίμυες που λάμβαναν μόνο την υπερχοληστερολαιμική δίαιτα.24 Σε πρόσφατη μελέτη άλλωστε, επιβεβαιώθηκε η ευεργετική αντιοξειδωτική και υπολιπιδαιμική δράση προσθήκης σκόνης από ολόκληρα σπέρματα σησαμιού (και όχι έπειτα από αφαίρεση των λιπαρών του) σε επίμυες που ελάμβαναν υπερχοληστερολαιμική δίαιτα.25 Μάλιστα η μελέτη αυτή είχε ως συμπέρασμα ότι η σκόνη σησαμιού παρουσίαζε ευεργετική υπολιπιδαιμική δράση μόνο κατά τη χορήγηση σε υπερχοληστερολαιμικούς επίμυες και όχι σε επίμυες των οποίων οι τιμές των λιπιδίΠίνακας 1. Χημική σύσταση σησαμιού (Namiki 2007). Σύσταση σπερμάτων σησαμιού (ανά 100 g) Ενέργεια (kcal) 578 Υγρασία (%) 4,7 Λίπος (g) 51,9 Πρωτεΐνες (g) 19,8 Yδατάνθρακες (g) 18,4 Ίνες (g) 10,8 Tέφρα (g) 5,2 Ca (mg) 1200 Mg (mg) 370 P (mg) 540

Fe (mg) Na (mg) K (mg) Βιταμίνη Α (IU) Καροτένιο (ug) Bιταμίνη Β1 (mg) Βιταμίνη Β2 (mg) Nιασίνη (mg) Bιταμίνη C

9,6 2 400 0 17 0,95 0,25 511 0

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Alipoor et al 201234 Μείωση επιπέδων ολικής και LDL-χοληστερόλης, TBARS, βελτιωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα Υπερλιπιδαιμικοί ασθενείς Σησάμι, 40 g/ημέρα

60 ημέρες

Wu et al 200935 Δεν διαπιστώθηκε επίδραση στο λιπιδαιμικό προφίλ Υπέρβαροι ή παχύσαρκοι ασθενείς (γυναίκες και άνδρες)

5 εβδομάδες

Μείωση επιπέδων ολικής και LDL-χοληστερόλης, βελτιωμένη αντιοξειδωτική ικανότητα 4 εβδομάδες

Μείωση επιπέδων ολικής, LDL- χοληστερόλης και apo Β 8 εβδομάδες

Σησάμι, 25 g/ημέρα

Σε πρόσφατη κλινική μελέτη η χορήγηση 40 g καθημερινά σπερμάτων σησαμιού σε υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς αφού είχε γίνει αφαίρεση 240 kcal από τη δίαιτά τους, για χρονικό διάστημα 60 ημερών, οδήγησε σε μείωση των επιπέδων ολικής και LDL-χοληστερόλης

Άνδρες ασθενείς με υπερλιπιδαιμία

Αναφορικά με μελέτες στον άνθρωπο (πίνακας 2), άτομα με αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης τα οποία κατανάλωναν καβουρδισμένο σησάμι (40 g/ημέρα) για χρονικό διάστημα τεσσάρων εβδομάδων, παρουσίασαν βελτιωμένη λιπιδαιμική εικόνα σε σχέση με άτομα τα οποία ακολουθούσαν δίαιτα ισοθερμιδικής αξίας, χωρίς όμως κατανάλωση σησαμιού. 33 Μάλιστα στην ερευνητική αυτή μελέτη, το σησάμι εμφάνισε έντονη αντιοξειδωτική δραστηριότητα, εμποδίζοντας την οξείδωση της LDL και δρώντας έτσι αντιαθηροσκληρωτικά.

«Καβουρδισμένο» σησάμι 40 g/ημέρα

5.2. Κλινικές μελέτες

Μελετούμενα άτομα

Η σησαμίνη διαπιστώθηκε ότι μειώνει τα επίπεδα λιπιδίων στα τρωκτικά.2,7,24,28–30 Mάλιστα, διαπιστώθηκε ότι η σησαμίνη έχει υποχοληστερολαιμική δράση σε επίμυες ανεξάρτητα από την ενίσχυση ή όχι της δίαιτάς τους με επιπρόσθετη χοληστερόλη.8 Σε ανάλογα συμπεράσματα οδήγησαν μελέτες σε υπερχοληστερολαιμικούς επίμυες στους οποίους είχε προκληθεί πειραματικά υπέρταση. 31 Κάποιοι ερευνητές παρατήρησαν συνεργική δράση της σησαμίνης και της α-τοκοφερόλης στη μείωση της χοληστερόλης σε επίμυες. 32

Πίνακας 2. Κλινικές έρευνες σχετικά με την υπολιπιδαιμική δράση του σησαμιού.

Αρκετές άλλωστε μελέτες αναδεικνύουν την υπολιπιδαιμική δράση των επιμέρους συστατικών του σησαμιού σε πειραματικά μοντέλα.2

Είδος παρέμβασης

Σε προγενέστερη άλλωστε μελέτη στο εργαστήριό μας, η χορήγηση σησαμέλαιου σε ποσοστό 10% επί της δίαιτας υπερχοληστερολαιμικών μυών δεν βελτίωσε το διαταραγμένο λιπιδαιμικό προφίλ των ζώων, ωστόσο οδήγησε σε μείωση της ολικής οξειδωτικής ικανότητας του ορού.27

Διάρκεια παρέμβασης

Αποτέλεσμα παρέμβασης

Η υποκατάσταση ενός μέρους των λιπιδίων της αθηρογόνου δίαιτας σε μύες LDLR –/– από σησαμέλαιο οδήγησε σε μείωση των επιπέδων των τριακυλογλυκερολών του ορού των πειραματόζωων σε σχέση με τους μύες που δεν ελάμβαναν σησαμέλαιο.20 Εντούτοις ανάλογη δράση του σησαμέλαιου δεν διαπιστώθηκε όταν το έλαιο αυτό χορηγήθηκε σε ποσοστό 12% και 24% στην ενισχυμένη με χοληστερόλη και χολικό οξύ δίαιτα επίμυων.24

Άνδρες ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία

Η χορήγηση απομονωμένης πρωτεΐνης σησαμιού σε επίμυες που ελάμβαναν δίαιτα ενισχυμένη ή όχι σε χοληστερόλη οδήγησε σε μείωση των επιπέδων ολικής χοληστερόλης και αύξηση της HDL-χοληστερόλης.26

Σησαμίνη και α-τοκοφερόλη (σε μορφή κάψουλας που περιείχε 3,6 mg σησαμίνη και 18 mg α-τοκοφερόλη) (9 κάψουλες/ημέρα τις πρώτες 4 εβδομάδες και 18 κάψουλες/ημέρα για τις τελευταίες 4 εβδομάδες)

Bιβλιογραφική αναφορά

ων του πλάσματος ήταν φυσιολογικές. Κάτι που ίσως δεν ήταν αναμενόμενο καθώς η σκόνη σησαμιού σε επίπεδο 6% περιείχε κορεσμένα λιπαρά οξέα και θα ανέμενε κανείς να επηρεάσει αρνητικά το λιπιδαιμικό προφίλ.

Chen et al 200533

Λ-Μ.Α. Κορού και συν

Hirata et al 199636

42

43

ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΣΗΣΑΜΙΟΥ ΚΑΙ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΤΟΥ

στον ορό, σε μείωση των ενώσεων που αντιδρούν με θειοβαρβιτουρικό οξύ (TBARS) και σε ενίσχυση της αντιοξειδωτικής τους κατάστασης. 34 Ωστόσο, σε μια άλλη έρευνα, η κατανάλωση 25 g σησαμιού/ημέρα για χρονικό διάστημα 5 εβδομάδων από παχύσαρκους άνδρες και γυναίκες δεν επηρέασε εμφανώς τους βιοχημικούς δείκτες στο αίμα που έχουν σχέση με τη λειτουργία του καρδιαγγειακού και μεταξύ αυτών το λιπιδαιμικό προφίλ των ατόμων. 36

από το έντερο, αφού μπορεί επιλεκτικά να παρακωλύει τη διάλυση της χοληστερόλης σε μικύλλια χολικού οξέος και να αυξάνει την αποβολή χοληστερόλης διαμέσου των κοπράνων.7 Παράλληλα, oι Hirose et al (1991)7 αναφέρουν στη μελέτη τους ότι η σησαμίνη μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και μάλιστα παρά το ότι η απορρόφηση της χοληστερόλης είχε εμποδιστεί, η σύνθεσή της ήταν παραδόξως και αυτή μειωμένη στον ηπατικό ιστό.

Oι Hirata et al (1996)36 διαπίστωσαν ότι η χορήγηση σησαμίνης και α-τοκοφερόλης, καθημερινά για 8 εβδομάδες σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, μείωσε σημαντικά τη συγκέντρωση της ολικής και LDL-χοληστερόλης στον ορό τους, ενώ μείωσε και τα επίπεδα της απολιποπρωτεΐνης Β (apo B) που αποτελεί σημαντική απολιποπρωτεΐνη της LDL.

Οι Visavadiya & Narasimhacharya (2008)25 συσχετίζουν τη βελτίωση της λιπιδαιμικής εικόνας υπερχοληστερολαιμικών επίμυων στους οποίους χορηγήθηκε δίαιτα ενισχυμένη με σκόνη σησαμιού, με την περιεκτικότητα του τελευταίου σε φυτικές ίνες, στερόλες, πολυφαινόλες και φλαβονοειδή, τα οποία από τη μία ενισχύουν την απέκκριση χοληστερόλης με τη χολή και την παραγωγή χολικών οξέων και από την άλλη ενδυναμώνουν την αντιοξειδωτική κατάσταση των πειραματοζώων. Είναι γνωστό ότι τροφές πλούσιες σε φλαβονοειδή και πολυφαινόλες εξουδετερώνουν τις ελεύθερες ρίζες και επιπλέον διεγείρουν τη δράση των ενζύμων καταλάση και υπεροξειδική δισμουτάση, βελτιώνοντας το λιπιδαιμικό προφίλ.42

5.3. Μηχανισμοί υπολιπιδαιμικής δράσης σησαμιού Πολλά από τα συστατικά του σησαμιού θεωρούνται υπεύθυνα για τις υπολιπιδαιμικές του ιδιότητες. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα μονοακόρεστα και πολυακόρεστα λιπαρά του οξέα που ως γνωστό μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων στο πλάσμα,37 καθώς και παράγοντες όπως οι πολλαπλασσιαστές των υπεροξυσωμάτων (peroxisome proliferators, PPs). Παράλληλα, οι λιγνάνες που περιέχει, επηρεάζοντας τη σύνθεση και δράση διάφορων ενζύμων στα ηπατικά κύτταρα όπως της αναγωγάσης του, 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλικού συνενζύμου Α ή της συνθάσης των λιπαρών οξέων και της πυρουβικής κινάσης, μειώνουν τη βιοσύνθεση χοληστερόλης και των λιπαρών οξέων στο ήπαρ.2,7,28,38,39 Η σησαμίνη ενισχύει τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων στο ήπαρ, ενώ μειώνει τη λιπογενετική δραστηριότητα σε αυτό, βελτιώνοντας το λιπιδαιμικό προφίλ σύμφωνα με έρευνες σε επίμυες. 28,29 H σησαμινόλη βρέθηκε να δρα ως αντιοξειδωτικός παράγοντας ενάντια στην in vitro οξειδωτική βλάβη των LDL-λιποπρωτεϊνών του ανθρώπου,40 και επιπρόσθετα διαπιστώθηκε πως αυξάνει την έκκριση χοληστερόλης στη χολή. 31 Η σησαμίνη ενδέχεται να είναι αποτελεσματικότερη στην πρόληψη της συσσώρευσης χοληστερόλης στο ήπαρ, ενώ η επισησαμίνη δρα περισσότερο ευεργετικά στη ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης στον ορό και το ήπαρ.2 Σε ανάλογα συμπεράσματα κατέληξαν οι Owaga et al (1994)41 σε μελέτες με κρικητούς που αποτελούν καταλληλότερα πειραματικά μοντέλα για τη μελέτη του μεταβολισμού της χοληστερόλης. Στα ζώα αυτά, η εναπόθεση χοληστερόλης στο ήπαρ παρεμποδίστηκε από τη χορήγηση σησαμίνης. Η υπολιπιδαιμική δράση της σησαμίνης στη συγκέντρωση χοληστερόλης ενδεχομένως να οφείλεται, στην παρεμπόδιση της απορρόφησης της χοληστερόλης

6. Συμπεράσματα Το σησάμι και τα παράγωγά του αποτελούν τρόφιμα υψηλής θρεπτικής αξίας. Τα προϊόντα αυτά διαθέτουν σημαντική αντιοξειδωτική δράση δρώντας ευεργετικά στο διαταραγμένο λιπιδαιμικό προφίλ. Πολλές μελέτες εστιάζουν στη διερεύνηση της υπολιπιδαιμικής δράσης του σησαμιού μελετώντας τα επιμέρους συστατικά του, πολλά από τα οποία δρουν παρεμποδίζοντας τη βιοσύνθεση χοληστερόλης και αναστέλλοντας την απορρόφησή της. Η περαιτέρω έρευνα της δράσης του σησαμιού αναφορικά με τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και λιπιδίων και το γενικότερο μεταβολικό προφίλ μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά ευρήματα και στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών δράσης του. Η υποκατάσταση μέρους των κορεσμένων λιπαρών της καθημερινής διατροφής με τα ευεργετικά λιπαρά που περιέχονται στο σησάμι και τα προϊόντα του θα συμβάλει στην καλύτερη αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμιών και στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου.

Βιβλιογραφία 1. Namiki M. The chemistry and physiological functions of sesame. Food Rev Intern 1995, 11:281–329 2. Namiki M. Nutraceutical functions of sesame: a review. Crit Rev Food Sci Nutr 2007, 47:651–673 3. Food and Nutrition Board. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein, and amino acids (macronutrients) 2002, Internet: http://www.nap.edu/catalog/10490.html © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

44 4. Kamal-Eldin A, Pettersson D, Appelqvist LA. Sesamin (a compound from sesame oil) increases tocopherol levels in rats fed ad libitum. Lipids 1995, 30:499–505 5. Budowsky P, Narkley KS. The chemical and physiological properties of sesame oil. Chem Rev 1951, 48:125–151 6. Sankar D, Sambandam G, Ramakrishna Rao M et al. Modulation of blood pressure, lipid profiles and redox status in hypertensive patients taking different edible oils. Clin Chim Acta 2005, 355:97–104 7. Hirose N, Inoue T, Nishihara K et al. Inhibition of cholesterol absorption and synthesis in rats by sesamin. J Lipid Res 1991, 32:629–638 8. Sugano M and Akimoto K. Sesamin: a multifunctional gift from nature. J Chin Nutr Soc 1993, 18:1–11 9. Matsumura Y, Kita S, Morimoto S et al. Antihypertensive effect of sesamin. I. Protection against deoxycorticosterone acetatesalt-induced hypertension and cardiovascular hypertrophy. Biol Pharm Bull 1995, 18:1016–1019 10. Matsumura Y, Kita S, Tanida Y et al. Antihypertensive effect of sesamin. III. Protection against development and maintenance of hypertension in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Biol Pharm Bull 1998, 21:469–473 11. Miyahara Y, Hibasami H, Katsuzaki H et al. Sesamolin from sesame seed inhibits proliferation by inducing apoptosis in human lymphoid leukemia Molt 4B cells. Int J Mol Med 2001, 7:369–371 12. Wichitsranoi J, Weerapreeyakul N, Boonsiri P et al. Antihypertensive and antioxidant effects of dietary black sesame meal in pre-hypertensive humans. Nutr J 2011, 10:82 13. Hsu CC, Huang CN, Hung YC et al. Five cysteine-containing compounds have antioxidative activity in Balb/cA mice. J Nutr 2004, 134:149–152 14. Ahmad S, Yousuf S, Ishrat T et al. Effect of dietary sesame oil as antioxidant on brain hippocampus of rat in focal cerebral ischemia. Life Sci 2006, 79:1921–1928 15. Kang MH, Naito M, Tsujihara N et al. Sesamolin inhibits lipid peroxidation in rat liver and kidney. J Nutr 1998, 128:1018–1022 16. Fukuda Y, Nagata M, Osawa T et al. Chemical Aspects of the Antioxidative Activity of Roasted Sesame Seed Oil, and the Effect of Using the Oil for Frying. Agric Biol Chem 1986, 50:857–862 17. Fukuda Y, Nagata M, Osawa T et al. Contribution of Lignan Analoguest to Antioxidant Activity of Refined Unroasted Sesame Seed Oil. J Am Oil Chem Soc 1986, 63:1027–1031 18. Fukuda Y, Koizumi Y, Ito R et al. Synergistic Action of the Antioxidative Components in Roasted Sesame Seed Oil. Food Sci Tech Res 1996, 43:1272–1277 19. Arumugam P, Ramesh S. Protective effects of sesame oil on 4NQO-induced oxidative DNA damage and lipid peroxidation in rats. Drug Chem Toxicol 2011, 34:116–119 20. Bhaskaran S, Santanam N, Penumetcha M et al. Inhibition of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-negative mice by sesame oil. J Med Food 2006, 9:487–490 21. Calleja L, París MA, Paul A et al. Low-cholesterol and high-fat diets reduce atherosclerotic lesion development in ApoE-knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19: 2368–2375 22. De La Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic potential of olive oil administration in rabbits with elevated cholesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315 23. Gorinstein S, Leontowicz H, Lojek A et al. Olive oils improve lipid metabolism and increase antioxidant potential in rats fed diets containing cholesterol. J Agric Food Chem 2002, 50:6102–6108 24. Satchithanandam S, Chanderbhan R, Kharroubi AT, Calvert RJ et al. Effect of sesame oil on serum and liver lipid profiles in the rat. Int J Vitam Nutr Res 1996, 66:386–392 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Λ-Μ.Α. Κορού και συν 25. Visavadiya NP, Narasimhacharya AV. Sesame as a hypocholesteraemic and antioxidant dietary component. Food Chem Toxicol 2008, 46:1889–1895 26. Biswas A, Dhar P, Ghosh S. Antihyperlipidemic effect of sesame (Sesamum indicum L) protein isolate in rats fed a normal and high cholesterol diet. J Food Sci 2010, 75:274–279 27. Korou LM, Agrogiannis G, Pantopoulou A et al. Comparative antilipidemic effect of N-acetylcysteine and sesame oil administration in diet-induced hypercholesterolemic mice. Lip Hlth Dis 2010,9:23 28. Ashakumary L, Rouyer I, Takahashi Y et al. Sesamin, a sesame lignan, is a potent inducer of hepatic fatty acid oxidation in the rat. Metabolism 1999, 48:1303-1313 29. Sirato-Yasumoto S, Katsuta M, Okuyama Y et al. Effect of sesame seeds rich in sesamin and sesamolin on fatty acid oxidation in rat liver. J Agric Food Chem 2001, 49:2647–2651 30. Jeng KC, Hou RC, Wang JC et al. Sesamin inhibits lipopolysaccharide-induced cytokine production by suppression of p38 mitogenactivated protein kinase and nuclear factor-kappaB. Immunol Lett 2005, 97:101–106 31. Ogawa H, Sasagawa S, Murakami T et al. Sesame lignans modulate cholesterol metabolism in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 1995, 22:310–312 32. Nakabayashi A, Kitagawa Y, Suwa Y et al. alpha-Tocopherol enhances the hypocholesterolemic action of sesamin in rats. Int J Vitam Nutr Res 1995, 65:162–168 33. Chen PR, Chien KL, Su TC. Dietary sesame reduces serum cholesterol and enhances antioxidant capacity in hypercholesterolemia. Nutr Res 2005, 25:559–567 34. Alipoor B, Haghighian MK, Sadat BE et al. Effect of sesame seed on lipid profile and redox status in hyperlipidemic patients. Int J Food Sci Nutr 2012, Jan 23 (Epub ahead of print) 35. Wu JH, Hodgson JM, Puddey IB et al. Sesame supplementation does not improve cardiovascular disease risk markers in overweight men and women. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009,19:774–780 36. Hirata F, Fujita K, Ishikura Y et al. Hypocholesterolemic effect of sesame lignan in humans. Atherosclerosis 1996,122:135–136 37. Mensink RP, Katan MB. Effect of a diet enriched with monounsaturated or polyunsaturated fatty acids on levels of low-density and high-density lipoprotein cholesterol in healthy women and men. N Engl J Med 1989, 321:436–441 38. Dhar P, Chattopadhya K, Bhattacharyya D et al. Ameliorative influence of sesame lignans on lipid profile and lipid peroxidation in induced diabetic rats. J Agric Food Chem 2007, 55:5875–5880 39. Sugano M, Inoue T, Koba K et al. Influence of sesame lignans on various lipid parameters in rats. Agric Biol Chem 1990, 54:2669– 2673 40. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol. Modification of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989, 320:915–924 41. Ogawa T, Makino T, Hirose N et al. Lack of influence of low blood cholesterol levels on pancreatic carcinogenesis after initiation with N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine in Syrian golden hamsters. Carcinogenesis 1994, 15:1663–1666 42. Ralay Ranaivo H, Diebolt M et al. Polyphenolic compounds from Cognac induce vasorelaxation in vitro and decrease post-ischaemic cardiac infarction after an oral administration. Fundam Clin Pharmacol 2004, 18:331–338 Ημερομηνία Υποβολής 27/7/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 15/10/2012

Α Î? Α ÎŁ Κ Î&#x; ΠΗ ÎŁ Η

R E V I E W

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):45–50

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):45–50

Η HDL ως ΟξĎ„ÎąĎ†ÎżĎ Î­ÎąĎ‚ των microRNAs ĎƒĎ„Îż Ď€ΝΏĎƒΟι

HDL as a transporter of microRNAs in plasma

ΠΚθινĎŒĎ‚ Ď€ιθοĎ†Ď…ĎƒΚοΝογΚκĎŒĎ‚ Ď ĎŒΝοĎ‚

Potential pathophysiological role

Α.Ι. Î“ÎąĎ„ĎƒΚοĎ?,1 K. Stellos,2 Α.Δ. ΤĎƒξΝέĎ€ΡĎ‚1

A.I. Gatsiou,1 K. Stellos,2 A.D. Tselepis1

1

1

Î•Ď ÎľĎ…νΡĎ„ΚκĎŒ ΚένĎ„Ď Îż Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżÎ¸Ď ĎŒΟβĎ‰ĎƒΡĎ‚, Î•Ď ÎłÎąĎƒĎ„ÎŽĎ ÎšÎż Î’ΚοχΡΟξίιĎ‚, ΤΟΎΟι ΧΡΟξίιĎ‚, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, ΙωΏννΚνι, 2 Vascular Inflammation Group, Institute for Cardiovascular Regeneration, Centre of Molecular Medicine & Centre of Internal Medicine, J.W. Goethe University Frankfurt am Main, Germany

Atherothrombosis Research Centre, Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, Ioannina, Greece. 2 Vascular Inflammation Group, Institute for Cardiovascular Regeneration, Centre of Molecular Medicine & Centre of Internal Medicine, J.W. Goethe University Frankfurt am Main, Germany

ΠΕΥΙΛΗΨΗ: Τι microRNAs (miRNAs, miRs) ξίνιΚ ÎźÎšÎşĎ ÎŹ Ď ÎšÎ˛ÎżÎ˝ÎżĎ…κΝξοĎ„ΚδΚκΏ ÎźĎŒĎ ÎšÎą Ď„Îą οποίι Ď Ď…θΟίΜοĎ…ν Ď„Ρ γονΚδΚικΎ έκĎ†Ď ÎąĎƒΡ Ď„Ď‰ν mRNAs-ĎƒĎ„ĎŒĎ‡Ď‰ν τους. Η βΚογένξĎƒÎŽ τους ΞξκΚνΏ ĎƒĎ„ον Ď€Ď…Ď ÎŽÎ˝Îą κιΚ ÎżÎťÎżÎşÎťÎˇĎ ĎŽνξĎ„ιΚ ĎƒĎ„Îż ÎşĎ…Ď„Ď„ÎąĎ ĎŒĎ€ΝιĎƒΟι Οξ Ď„Ρ ĎƒĎ…Î˝Î´Ď ÎżÎźÎŽ ÎąĎ ÎşÎľĎ„ĎŽν ξνΜĎ?Οων ξνĎŽ γΚι Ď„Ρ Î´Ď ÎŹĎƒΡ Ď„ÎżĎ…Ď‚ ιπιΚĎ„ξίĎ„ιΚ ένι Ď€οΝĎ…Ď€Ď Ď‰Ď„ÎľĎŠνΚκĎŒ ĎƒĎ?ΟπΝοκο (RISC). ÎŚĎ…ĎƒΚοΝογΚκΏ, ĎƒĎ„Îż Ď€ΝΏĎƒΟι του ιίΟιτος Ď„Îą miRs κυκΝοĎ†ÎżĎ ÎżĎ?ν ξίĎ„Îľ ĎƒĎ…νδξδξΟένι ĎƒÎľ Ď†ÎżĎ ÎľÎŻĎ‚, ĎŒĎ€Ď‰Ď‚ Ď„Îą ÎşĎ…Ď„Ď„ÎąĎ ÎšÎşÎŹ ÎźÎšÎşĎ ÎżĎƒĎ‰ΟιĎ„ίδΚι ÎŽ οΚ ΝΚĎ€ÎżĎ€Ď Ď‰Ď„ÎľÎ?νξĎ‚, ξίĎ„Îľ ĎƒÎľ ĎƒĎ?ΟπΝοκι Οξ Ď€Ď Ď‰Ď„ÎľÎ?νξĎ‚ (free circulating miRs). Î Ď ĎŒĎƒĎ†ÎąĎ„Îą, Î˛Ď Î­Î¸ÎˇÎşÎľ ĎŒĎ„Κ Ď€ΝΡθĎŽĎ Îą miRs ξίνιΚ ĎƒĎ…νδξδξΟένι ĎƒĎ„Ρ ΝΚĎ€ÎżĎ€Ď Ď‰Ď„ÎľÎ?νΡ HDL του ÎąÎ˝Î¸Ď ĎŽĎ€ΚνοĎ… Ď€ΝΏĎƒΟιτος. Αν κιΚ Îż ÎąÎşĎ ÎšÎ˛ÎŽĎ‚ ΟΡχινΚĎƒÎźĎŒĎ‚ που ξνέχξτιΚ ĎƒĎ„Ρν Ď€Ď ĎŒĎƒΝΡĎˆΡ Ď„Ď‰ν miRs ÎąĎ€ĎŒ Ď„Ρν HDL δξν ξίνιΚ ΟέĎ‡Ď Îš ĎƒĎ„ΚγΟΎĎ‚ γνĎ‰ĎƒĎ„ĎŒĎ‚, ĎƒΡΟινĎ„ΚκĎŒ Ď ĎŒΝο ĎƒĎ„Ρ ĎƒĎ…ÎłÎşÎľÎşĎ ÎšÎźÎ­Î˝Îˇ δΚιδΚκιĎƒÎŻÎą φιίνξĎ„ιΚ Ď€Ď‰Ď‚ Î´ÎšÎąÎ´Ď ÎąÎźÎąĎ„ίΜξΚ Îż Ď…Ď€οδοχέιĎ‚ ABCA1 κιΚ Ď€ΚθινĎŽĎ‚ Ρ Ď†Ď‰ĎƒĎ†ÎąĎ„ΚδĎ…ΝοχοΝίνΡ. ΕνδΚιĎ†Î­Ď ÎżÎ˝ Ď€ÎąĎ ÎżĎ…ĎƒΚΏΜξΚ ĎŒĎ„Κ Ď„Îą miRs ΟξĎ„ÎąĎ†Î­Ď ÎżÎ˝Ď„ιΚ ÎąĎ€ĎŒ Ď„Ρν HDL κιΚ ÎąĎ€οδίδονĎ„ιΚ ĎƒÎľ ÎşĎ?Ď„Ď„ÎąĎ Îą-δέκτξς (ĎŒĎ€Ď‰Ď‚ Ď€.χ. Ď„Îą ΡπιτοκĎ?Ď„Ď„ÎąĎ Îą) κιĎ„ÎąĎƒĎ„έΝΝοντις Ď„Ρ γονΚδΚικΎ έκĎ†Ď ÎąĎƒΡ Ď„Ď‰ν mRNAs-ĎƒĎ„ĎŒĎ‡Ď‰ν τους κιΚ ĎƒĎ…νξπώς ΟξĎ„ιβΏΝΝοĎ…ν Ď„Ρ ΝξΚĎ„ÎżĎ…Ď ÎłÎŻÎą των ÎşĎ…Ď„Ď„ÎŹĎ Ď‰ν-δξκĎ„ĎŽν. Η δΚιδΚκιĎƒÎŻÎą ιυτΎ ξπΚτυχγΏνξĎ„ιΚ δΚιΟέĎƒÎżĎ… του Ď…Ď€οδοχέι ÎľÎşÎşÎąÎ¸ÎąĎ ÎšĎƒĎ„ÎŽ B1 (scavenger

ΑΒSTRACT: MicroRNAs (miRNAs, miRs) are small ribonucleic molecules which modulate the gene expression of their mRNA-targets. MiRNAs biogenesis initiates in the nucleus of the cell and is completed in the cytoplasm with the contribution of several enzymes. Binding of miRs into a multi-protein complex named RISC is required for their function. Circulating miRNAs are transported either bound in microparticles or as extracellular free molecules in complex with specific proteins. Recently, it has additionally been shown that an abundance of miRs array is bound on plasma HDL. However, the mechanism which mediates the uptake of miRs from HDL has not been elucidated yet. It has been shown though that ABCA1 receptor is important for the efflux of miRs to nascent HDL and that phosphatidylocholine may contribute to this process. Of interest, miRs are carried by HDL and delivered to recipient cells (e.g. hepatocytes) where miRs suppress the gene expression of their mRNAs-targets. As a result, miRs modulate the function of the recipient cells. This process is mediated by the scavenger receptor B1 (SRB1). Although, there are specific miRs detected exclusively or in higher concentrations in HDL from patients with familial hypercholesterolemia (FH), oth-

Î‘ÎťÎ­ÎžÎąÎ˝Î´Ď ÎżĎ‚ ΤĎƒξΝέĎ€ΡĎ‚, MD, PhD ΚιθΡγΡĎ„ÎŽĎ‚ Î’ΚοχΡΟξίιĎ‚-ΚΝΚνΚκΎĎ‚ ΧΡΟξίιĎ‚, ΤΟΎΟι ΧΡΟξίιĎ‚, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, 451 10 ΙωΏννΚνι ΤΡΝ.: 26510-083 65, Fax.: 26510-087 85 e-mail: atselep@uoi.gr Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

Alexandros Tselepis, MD, PhD Professor of Biochemistry-Clinical Chemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece Τel.: (+30) 26510-083 65, Fax.: (+30) 26510-087 85 e-mail: atselep@uoi.gr

46

Α.Ι. Γατσιού και συν

receptor B1, SRB1). Από το πλήθος των miRs που έχουν περιγραφεί στην HDL, άλλα εντοπίζονται αποκλειστικά ή σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις σε άτομα με FH, ενώ άλλα miRs εντοπίζονται αποκλειστικά ή σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις σε υγιή άτομα. Τέλος οι συγκεντρώσεις ορισμένων miRs είναι παρόμοιες σε υγιή άτομα και σε άτομα με FH. Συνεπώς, εύλογα προκύπτει η υπόθεση πως τα miRs της HDL θα μπορούσαν να αποτελέσουν πιθανούς βιοδείκτες του πλάσματος και να συμβάλουν στην πρόγνωση/διάγνωση διαταραχών του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και κατ’ επέκταση των νοσημάτων του καρδιαγγειακού συστήματος.

ers are shown to be signatures miRs of HDL from healthy subjects. There are also commonly expressed HDL-bound miRs in healthy subjects and FH. A possible prognostic/diagnostic role of HDL-bound miRs as plasma biomarkers for disorders of lipoprotein metabolism and further for cardiovascular disease appears to emerges.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, καρδιαγγειακή νόσος, HDL, λιποπρωτεΐνες, miRNAs.

Key words: Atherosclerosis, cardiovascular disease, HDL, lipoproteins, miRNAs.

1. Τι είναι τα microRNAs και πώς λειτουργούν;

κουν στο ίδιο ή σε διαφορετικά mRNAs. 5 Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι τα miRs στοχεύουν κυρίως περιοχές που εδράζονται στην 3΄ αμετάφραστη περιοχή (3΄ UTR) των διαφόρων mRNA-στόχων.6

Η πρώτη αναφορά για την ύπαρξη των microRNAs (miRNAs ή miRs) έγινε από τους Ambros V et al το 1993. Τα miRs είναι μικρά μόρια που αποτελούνται από 16–35 νουκλεοτίδια μη κωδικοποιημένου ριβονουκλεοτιδικού οξέος (RNA), τα οποία εντοπίζονται σε ευκαρυωτικά κύτταρα. Το πρόθεμα "miR" ακολουθείται από μία παύλα και έναν αριθμό ο οποίος υποδεικνύει συνήθως τη σειρά ονοματοδοσίας. Για παράδειγμα, το miR-126 ανακαλύφθηκε πριν το miR-424. Τα miRs λειτουργούν ως ρυθμιστικοί παράγοντες της γονιδιακής έκφρασης καθότι αλληλεπιδρούν με τα αγγελιαφόρα ριβονουκλεοτιδικά μόρια (messenger RNAs, mRNAs), σύμφωνα με την αρχή της συμπληρωματικότητας κατά WatsonCrick. Ανάλογα με το ποσοστό της συμπληρωματικότητας που διέπει κάθε αλληλεπίδραση miR με το mRNAστόχο του, επάγεται είτε μεταφραστική καταστολή (ατελής συμπληρωματικότητα) είτε αποικοδόμηση του συγκεκριμένου mRNA (πλήρης συμπληρωματικότητα) αλλά αυτό δεν είναι απόλυτο. Το γεγονός αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μειώνεται αισθητά και να διατηρείται σε βασικά επίπεδα η έκφραση του mRNA-στόχου.1,2 Συνεπώς, τα miRs ασκούν μια μετα-μεταγραφική ρύθμιση στη γονιδιακή έκφραση. Στο ανθρώπινο γονιδίωμα κωδικοποιούνται πάνω από 1000 miRs τα οποία στοχεύουν δυνητικά περίπου το 60% των γονιδίων σε πολλά είδη κυττάρων. 3,4 H περιοχή αλληλεπίδρασης του ετεροδιμερούς miR: mRNA έχει έκταση 2–7 βάσεις στο 5΄ άκρο του miR (τη γνωστή και ως seed region). Το κάθε miR έχει τη δυνατότητα να αλληλεπιδρά με πολλές περιοχές που ανή© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

2. Η δημιουργία των miRs Η πλειονότητα των ταυτοποιημένων γονιδιακών περιοχών από τις οποίες προέρχονται τα miRs εντοπίζονται είτε σε διαγονιδιακές περιοχές (intergenic, περιοχές μεταξύ δύο γονιδίων) του DNA είτε σε εσώνια γονιδίων και μεταγράφονται ως ανεξάρτητες μονάδες. Παρόλ’ αυτά, η μεταγραφή δύο miRs μπορεί να υπόκειται σε κοινό έλεγχο συνιστώντας μία πολυκιστρονική μονάδα7,8 (σχήμα 1). Τα γονίδια των miRNAs συνήθως μεταγράφονται από την RNA πολυμεράση ΙΙ (Pol II).8 Αρχικά, το κάθε miR μεταγράφεται ως μέρος ενός βραχίονα περίπου 80 νουκλεοτιδίων σε δομή στελέχους-βρόγχου (hairpin loop), που ονομάζεται πρωταρχικό miR (primary/pri-miRNA). Η δίκλωνη RNA δομή των βρόγχων σε ένα pri-miRNA αναγνωρίζεται από μια πυρηνική πρωτεΐνη γνωστή ως DiGeorge Syndrome Critical Region 8 (DGCR8), η οποία συνεργάζεται με το ένζυμο Drosha, μία ριβονουκλεάση, για τον σχηματισμό ενός συμπλόκου (Microprocessor complex).9 Το σύμπλοκο αυτό αποκόπτει περίπου 11 νουκλεοτίδια από τη βάση του βρόγχου και η προκύπτουσα δομή miR ονομάζεται pre-miR (precursor miR). Τα pre-miRs μεταφέρονται έξω από τον πυρήνα με μία διαδικασία που εξαρτάται από την πυρηνική διαμεμβρανική πρωτεΐνη Εξπορτίνη 5 (Exportin- 5, Exp5).10,11

47

Η HDL ΩΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΤΩΝ MicroRNAs ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ Διαγονιδιακό

Εσώνιο

miRNA

Πολυκιστρονικό

miRNA

Pri-miRNA

miRNA miRNA

Pri-miRNA Drosha

Drosha

Pri-miRNA Εξπορτίνη 5

Πυρήνας Κυτταρόπλασμα

Dicer miRNA: miRNA*

Δίκλωνο

RISC miRNA Μεταφραστική καταστολή

Aποικοδόμηση mRNA ΑΑA

ORF Ριβόσωμα

ΑΑA

ΑΑA

Σχήμα 1. Βιογένεση των miRNAs (adapted by van Rooij E. J Clin Invest 2007).

Στο κυτταρόπλασμα, το κάθε pre-miR διασπάται από μία ενδοριβονουκλεάση ΙΙΙ, την Dicer και παράγεται ένα ημισυμπληρωματικό miR:miR δίκλωνο μόριο μήκους περίπου 22 νουκλεοτιδίων.12 Το ώριμο miR αποτελεί συστατικό ενός ενεργού πολυπρωτεϊνικού συμπλόκου, του RISC (RNA-induced silencing complex). Το σύμπλοκο αυτό περιέχει την Dicer και πολλές ακόμη πρωτεΐνες, όπως η Ago2.13 Γενικά, μόνο ένας κλώνος ενσωματώνεται στο σύμπλοκο ενώ ο άλλος κλώνος αποικοδομείται [ο αστερίσκος (*) συμβολίζει τον υπο-εκφραζόμενο κλώνο].14 Σπάνια και οι δύο κλώνοι διατηρούνται και γίνονται λειτουργικοί στοχεύοντας διαφορετικά mRNAs.15

2.1. Τα miRs του πλάσματος Τα miRs αρχικά ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα ενσωματωμένα σε σύμπλοκα πρωτεϊνών. Επίσης, κάποια miRs του πλάσματος κυκλοφορούν συνδεδεμένα σε μικρά εξωσώματα, τα μικροκυστίδια (ιδίως κυτταρικά μικροσωματίδια).16–20 Πρόσφατα, μια πολύ ενδιαφέρουσα μελέτη απέδειξε ότι εντοπίζονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στην υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) του πλάσματος. 21

2.2. miRs συνδεδεμένα με πρωτεΐνες Στην κυκλοφορία του αίματος υπάρχουν ελεύθερα miRs που επιδεικνύουν εντυπωσιακή ανθεκτικότητα στα ένζυμα αποικοδόμησης ριβονουκλεοτιδίων (RNAάσες), τα οποία αφθονούν στο αίμα. Συνεπώς, η ανθεκτικότητα αυτών των miRs τα καθιστά ιδανικούς υποψήφιους για να χρησιμοποιηθούν ως βιοδείκτες σε διάφορες ασθένειες συμπεριλαμβανομένης και της καρδιαγγειακής νόσου.17 Ενώ αρχικά η ανθεκτικότητά τους στις RNAάσες αποδόθηκε σε ένα ιδιαίτερο, ενδογενές χαρακτηριστικό αυτών των μορίων, νέες έρευνες που εστιάστηκαν στην εξέταση αυτού του φαινομένου, δοκίμασαν αυτούσια μόρια miRs σε περιβάλλον RNAασών τα οποία όμως αποικοδομήθηκαν αμέσως. Αντίθετα, miRNAs που κυκλοφορούν συνδεδεμένα με πρωτεΐνες όπως η Ago2, είναι ανθεκτικά στη δράση RNAασών και μπορούν να απομονωθούν από το πλάσμα.19,20

2.3. miRs συνδεδεμένα σε μικροκυστίδια και μικροσωματίδια των αιμοπεταλίων Για πρώτη φορά ανιχνεύθηκαν στο πλάσμα miRs τα οποία εντοπίζονται στο εσωτερικό των μικροκυστιδίων από τους Valadi et al. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές εντόπισαν περίπου 121 miRNAs σε μικροκυστίδια που απελευθερώνονται από κύτταρα τόσο στο πλάσμα του ανθρώπου όσο και στο πλάσμα του ποντικού.22 Τα μικροκυστίδια που απελευθερώνονται από τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, τα μικροσωματίδια (platelet microparticles, PMPs), εκπροσωπούν περίπου το 70% του συνόλου των μικροκυστιδίων στο αίμα.18,23–25 Τα PMPs βρέθηκαν ότι περιέχουν miRs, χωρίς ωστόσο να έχει αποδειχθεί προς το παρόν ότι η απόδοσή τους σε κύτταρα-δέκτες επάγει τη ρύθμιση της έκφρασης κάποιων mRNAs-στόχων τους. Ενδέχεται όμως miRs που βρίσκονται σε μικρο-κυστίδια να προσλαμβάνονται από κύτταρα-δέκτες και να έχουν λειτουργική σημασία ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων στα κύτταρα-δέκτες (μορφή δια-κυτταρικής επικοινωνίας). Για παράδειγμα, το αιμοπεταλιακό miR-126, το οποίο στρατολογεί κυκλοφορούντα πρόδρομα κύτταρα με στόχο την αναγέννηση του αγγειακού τοιχώματος, βρίσκεται εκφραζόμενο σε υψηλά επίπεδα στα PMPs και συνεπώς μπορούμε να υποθέσουμε πως η απόδοσή του από τα PMPs σε αγγειακά κύτταρα δύναται να ενισχύσει περαιτέρω τις διαδικασίες της φλεγμονής του αγγειακού τοιχώματος.18 Βέβαια, πέραν των miRs αιμοπεταλιακής προέλευσης, στα PMPs, ενδέχεται να υφίστανται και miRs που έχουν προέλθει από άλλα κύτταρα και έχουν προσληφθεί από τα αιμοπετάλια. Μελλοντικές έρευνες απαιτούνται © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

48

ώστε να αποσαφηνιστεί η προέλευση αυτών των miRs καθώς και ο ρόλος τους. 2.3.1. Οι λιποπρωτεΐνες του πλάσματος ως φορείς των miRNAs. Λιπίδια που εντοπίζονται στις λιποπρωτεΐνες, π.χ. η φωσφατιδυλοχολίνη, έχουν καταδειχθεί ότι σχηματίζουν σύμπλοκα με νουκλεϊνικά οξέα. 26 Για αυτόν τον λόγο, χρησιμοποιήθηκαν τα λιποσώματα ως φορείς για τη συστηματική και εξειδικευμένη μεταφορά μορίων small interfering RNA (siRNA) σε πειραματικά μοντέλα in vivo.27 Τα λιποσώματα αυτά περιέχουν την απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (apoA-I) η οποία αποτελεί το κυριότερο πρωτεϊνικό συστατικό των HDL. Έτσι, οι Vickers et al οδηγήθηκαν στην εξαιρετικά ενδιαφέρουσα υπόθεση ότι η HDL του πλάσματος μπορεί να προσδένει και να μεταφέρει ενδογενή miRNAs.21 Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις HDL-χοληστερόλης (>60 mg/dL) έχουν προστατευτική δράση έναντι της καρδιαγγειακής νόσου, ενώ χαμηλά επίπεδα της HDL-χοληστερόλης (<40 mg/dL για τους άνδρες και <50 mg/dL για τις γυναίκες) αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ο καρδιοπροστατευτικός ρόλος των HDL οφείλεται στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης καθώς και σε αντιφλεγμονώδεις, αντιοξειδωτικές, αντιαποπτωτικές και αντιθρομβωτικές δράσεις της. 28 Με διαδοχικές υπερφυγοκεντρήσεις, οι Vickers et al απομόνωσαν υψηλής καθαρότητας κλάσματα HDL από το πλάσμα ατόμων.21 Στη συνέχεια, απομόνωσαν το ολικό RNA από την HDL και ταυτοποίησαν την παρουσία μικρού μήκους RNAs τα οποία ήταν miRs. Επίσης, απέδειξαν πως η HDL έχει την ικανότητα να προσλαμβάνει miRs τόσο in vitro όσο και in vivo αποτελώντας όντως έναν σημαντικό φορέα των miRs στο πλάσμα. Στα πλαίσια αυτά, διερευνήθηκε ο ρόλος του υποδοχέα ABCA1 στη μεταφορά των miRs από τα κύτταρα στην HDL. Ο συγκεκριμένος υποδοχέας διαμεσολαβεί την πρόσληψη της χοληστερόλης (όπως και των φωσφολιπιδίων) στην HDL. Πράγματι, όταν μακροφάγα, που υπερεκφράζουν τον υποδοχέα, ήρθαν σε αλληλεπίδραση με συνθετικά σωματίδια HDL, μετρήθηκε η έκφραση του miR-223 και βρέθηκε αυξημένη στην HDL μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα. Συνεπώς, φαίνεται ότι στη μεταφορά των miRs από τα κύτταρα στην HDL συμβάλλει ο υποδοχέας ABCA1. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η ιδιότητα της HDL να μεταφέρει σε κύτταρα-δέκτες λειτουργικά miRs που ρυθμίζουν την έκφραση του γονιδιώματος των κυττάρων. Συγκεκριμένα, ηπατοκύτταρα βρέθηκαν να περιέχουν αυξημένα επίπεδα των miR-375 και miR223 αφού προηγουμένως είχαν επωαστεί με σύμπλοκα HDL-miR-375 και HDL-miR-223. Ειδικότερα, η μεταφορά του miR-223 στα ηπατοκύτταρα από την HDL επέφε© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Α.Ι. Γατσιού και συν

ρε την καταστολή της έκφρασης των mRNAs-στόχων του, της πρωτεΐνης RhoB και της εφρίνης Α1 (Ephrin A1, EFNA1). Η EFNA1 έχει αυξημένη έκφραση σε καταστάσεις ηπατικού καρκινώματος και συνεπώς η καταστολή της από το miR-223 μπορεί να αποτελεί μία τουλάχιστον οδό διαμέσου της οποίας αποτρέπεται η μεταλλαγή του ηπατοκυττάρου στον καρκινικό τύπο ενώ θα είχε ενδιαφέρον η εξωγενής χορήγηση ενός μιμητικού miR-223 ώστε να διαπιστωθεί αν καταστέλλεται η ανάπτυξη του καρκινώματος, όπως επίσης και η συσχέτιση της έκφρασης του miR-223 με την παρουσία ηπατικού καρκινώματος σε ασθενείς (σχήμα 2). Όσον αφορά στην οδό διαμέσου της οποίας αποδίδονται τα διάφορα HDL-συνδεδεμένα miRs, διερευνήθηκε ο ρόλος του υποδοχέα εκκαθαριστή Β1 (scavenger receptor 1, SRB1) ο οποίος, όπως είναι γνωστό, διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά της χοληστερόλης από τους περιφερικούς ιστούς προς το ήπαρ διαμέσου της HDL (αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης, reverse cholesterol transport), η οποία συνιστά έναν προστατευτικό μηχανισμό στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. 29–31 Αποδείχθηκε ότι ο συγκεκριμένος υποδοχέας αποδίδει τα διάφορα miRs στα κύτταρα-στόχους σύμφωνα με τη φυσιολογική πορεία που ακολουθείται κατά την πρόσληψη των εστέρων της χοληστερόλης της HDL. 21 Έτσι, η HDL φαίνεται να διαδραματίζει έναν νέο ρόλο στη γονιδιακή έκφραση και στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση. 2.3.2. Τα miRs της HDL σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι διαφορές στα επίπεδα έκφρασης των miRs που είναι συνδεδεμένα στην HDL μελετήθηκαν σε υγιή και σε άτομα που πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) (με αντίστοιχα επίπεδα HDL)21 με σκοπό να διερευνηθεί το συγκεκριμένο προφίλ των

miR HDL

HDL-miRs «υπογραφές» miR-223 Φυσιολογικά Ασθενείς με άτομα αθηροσκλήρωση Efna3 mRNA • miR-135* • miR-188-5p • miR-877

• miR-223 • miR-105 • miR-106a

EFNA1 ? Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

SRB1

Ηπατοκύτταρο

Ηπατοκυτταρικός καρκίνος

Σχήμα 2. miRs της HDL σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς με αθηροσκλήρυνση και ο πιθανός τους ρόλος στο ηπατικό καρκίνωμα.

49

Η HDL ΩΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΤΩΝ MicroRNAs ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ

miRs που μεταφέρονται με την HDL και συσχετίζεται με την παρουσία FH. Για τον λόγο αυτόν, απομονώθηκε το ολικό RNA από υψηλής καθαρότητας HDL από το πλάσμα υγιών ατόμων και ασθενών με FH και στη συνέχεια αναλύθηκαν τα επίπεδα έκφρασης των miRs τα οποία εντοπίζονται στην HDL.

ενώ δυνητικά θα μπορούσαν να αποτελέσουν αξιόπιστους προγνωστικούς ή διαγνωστικούς βιοδείκτες στην αθηροθρόμβωση και στην καρδιαγγειακή νόσο εξαιτίας των παρακάτω ιδιαίτερων χαρακτηριστικών τους.

Ας σημειωθεί πως το προφίλ των miRs που είναι συνδεδεμένα στην HDL διαφέρει πολύ (P<0,0001) από το αντίστοιχο που παρατηρείται στα μικροκυστίδια των ίδιων ατόμων. Τα κυριότερα miRs που βρέθηκαν στην HDL των υγιών ατόμων ήταν τα: miR-135* , miR-188-5p και miR-877. Αντίστοιχα, στην HDL των ασθενών με FH αφθονούν τα miR-223, miR-105 και miR-106a. Επίσης, τα miR-223, miR-24 και miR-342-5p είναι σημαντικά αυξημένα στην HDL των ασθενών με FH σε σχέση με τα αντίστοιχα της HDL των υγιών ατόμων. Στον αντίποδα, σημαντική μείωση στα επίπεδά τους εμφανίζουν τα miR-625*, miR-526b* και miR-520c-3p στην HDL ασθενών με FH σε σχέση με τα επίπεδά τους στην HDL φυσιολογικών ατόμων. Ο αριθμός των miRs που υπάρχουν στην HDL των ασθενών είναι μεγαλύτερος σε σχέση με τον αριθμό των miRs που υπάρχουν στην HDL των υγιών (99 miRs σε FH έναντι 74 στους υγιείς) ενώ 55 miRs εκφράζονται στην HDL και των δύο πληθυσμών. Συνεπώς, υφίστανται σημαντικές διαφορές στο προφίλ έκφρασης των miRs που συνδέονται στην HDL ανάμεσα σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς με FH πιθανολογώντας έναν επιπρόσθετο παθοφυσιολογικό ρόλο της HDL (διαμέσου των miRs) στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, στην αθηροσκλήρυνση και γενικά στα καρδιαγγειακά νοσήματα.21

β. Εμφανίζουν αυξημένη ανθεκτικότητα και προστασία από τις ενδογενείς ριβονουκλεάσες.

2.3.3. LDL-εξαρτώμενα miRNAs. Είναι γνωστό ότι η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) διαφέρει από την HDL σε μέγεθος, πρωτεϊνική και λιπιδιακή σύσταση και μεταβολισμό. Βρέθηκε πως υψηλής καθαρότητας κλάσματα της LDL περιέχουν miRs χωρίς όμως να έχει περιγραφεί μέχρι τώρα η δράση τους. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το εύρημα ότι τα miRs που προσδένονται στην LDL είναι περισσότερο κοινά με εκείνα που υπάρχουν στα μικροκυστίδια του πλάσματος παρά με εκείνα που βρίσκονται στην HDL. 21 Αυτή η διαφορά μπορεί να συμβάλει στον διαφορετικό παθοφυσιολογικό ρόλο της LDL σε σχέση με την HDL ως προς την αθηροσκλήρυνση.

3. Τα miRNAs ως βιοδείκτες στην καρδιαγγειακή νόσο Παρότι είμαστε ακόμη στην αρχή της ανάλυσης του φυσιολογικού ρόλου των miRs, η ιδιότητά τους ως βιοδείκτες στο αίμα έχει μελετηθεί όσον αφορά στον καρκίνο,32

α. Τα miRs έχουν αυξημένη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με άλλα ριβονουκλεοτιδικά μόρια.

γ. Είναι κατά το πλείστον ειδικά ως προς τον ιστό που παράγονται και έχουν συγκεκριμένη χρονική έκφραση ανάλογα με το στάδιο και την πορεία μίας νόσου ή φυσιολογικής διαδικασίας (π.χ. στάδια αιμοποίησης). δ. Είναι σταθερά ως κλινικά δείγματα πλάσματος ως προς την απόψυξη και την ψύξη. Βέβαια, η έλλειψη μέχρι σήμερα σταθερού εύρους φυσιολογικών τιμών, καθυστερεί προς το παρόν την άμεση εφαρμογή των miRs στην κλινική πράξη ως αξιόπιστων βιοδεικτών διαφόρων νοσημάτων συμπεριλαμβανομένης και της καρδιαγγειακής νόσου.

4. Συμπεράσματα Ο ανθρώπινος οργανισμός διαθέτει εγγενείς μεταφορείς των miRs στο πλάσμα, όπως τα μικροκυστίδια, τα μικροσωματίδια, και τις λιποπρωτεΐνες, αλλά και προστατευτικά πρωτεϊνικά μόρια που επιτρέπουν την ασφαλή μεταφορά και πρόσληψη των miRs από τα κύτταρα όπου δρουν ως ρυθμιστές της γονιδιακής έκφρασης. Η έρευνα στον τομέα της HDL ως προς τη θετική της επίδραση στην καρδιαγγειακή νόσο, παίρνει νέες διαστάσεις μετά από τη συσχέτισή της με το νέο επιστημονικό πεδίο των miRs. Η ανάπτυξη των αναστολέων των miRs (anti-miRs) ή των μιμητών (mimic-miRs) ως θεραπευτικά μόρια θα συμβάλλει στη βαθύτερη γνώση των ποικίλων παθοφυσιολογικών μηχανισμών στους οποίους εμπλέκονται τα miRs. Προς το παρόν, υπάρχουν κλινικές μελέτες σε εξέλιξη οι οποίες αξιολογούν τις ιδιότητες κάποιων αναστολέων των miRs ως ασφαλή για τον άνθρωπο μόρια τα οποία παρέχουν τη δυνατότητα καταστολής της δραστηριότητας κάποιων miRs που ενέχονται στην παθογένεια διαφόρων νοσημάτων.33–37 Καταληκτικά, η ταχέως εξελισσόμενη βασική έρευνα στον τομέα της βιολογίας των miRs θα αποτελέσει τον θεμέλιο λίθο πάνω στον οποίο σύντομα θα βασιστεί ο έλεγχος της λειτουργίας των κυττάρων που εμπλέκονται στην ομοιόσταση του αγγειακού τοιχώματος και στη φλεγμονή με απώτερο σκοπό τη θεραπεία των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Στις προοπτικές που ανοίγονται, κεντρική θέση φαίνεται να κατέχει η αλληλεπίδραση της HDL με τα miRs και ο ρόλος τους στην καρδιαγγειακή νόσο, ο οποίος πλέον αποκτά νέες διαστάσεις. © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

50

Βιβλιογραφία 1. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature 2004, 431: 350–355 2. Bartel DP. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism and function. Cell 2004, 116:281–297 3. Bentwich I, Avniel A, Karov Y et al. Identification of hundreds of conserved and nonconserved human microRNAs. Nat Genet 2005, 37:766–770 4. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mrnas are conserved targets of microRNAs. Genome Res 2009, 19: 92–105 5. Lewis BP, Shih IH, Jones-Rhoades MW et al. Prediction of mammalian microRNA targets. Cell 2003, 115:787–798 6. Zhang R, Su B. Small but influential: The role of microRNAs on gene regulatory network and 3’utr evolution. J Genet Genomics 2009, 36:1–6 7. van Rooij E, Olson EN. MicroRNAs: Powerful new regulators of heart disease and provocative therapeutic targets. J Clin Invest 2007, 117:2369–2376 8. Lee Y, Kim M, Han J et al. MicroRNA genes are transcribed by rna polymerase ii. EMBO J 2004, 23:4051–4060 9. Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R. MicroRNA biogenesis: Isolation and characterization of the microprocessor complex. Methods Mol Biol 2006, 342:33–47 10. Murchison EP, Hannon GJ. MiRNAs on the move: MiRNA biogenesis and the rnai machinery. Curr Opin Cell Biol 2004, 16:223–229 11. Lund E, Guttinger S, Calado A, Dahlberg JE, Kutay U. Nuclear export of microRNA precursors. Science 2004, 303:95–98 12. Lund E, Dahlberg JE. Substrate selectivity of exportin 5 and dicer in the biogenesis of microRNAs. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2006, 71:59–66 13. Rana TM. Illuminating the silence: Understanding the structure and function of small RNAs. Nat Rev Mol Cell Biol 2007, 8:23–36 14. Schwarz DS, Hutvagner G, Du T, Xu Z, Aronin N, Zamore PD. Asymmetry in the assembly of the RNAi enzyme complex. Cell 2003, 115:199–208 15. Lim LP, Lau NC, Garrett-Engele P et al. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs. Nature 2005, 433:769–773 16. Kosaka N, Iguchi H, Yoshioka Y et al. Secretory mechanisms and intercellular transfer of microRNAs in living cells. J Biol Chem 2010, 285:17442–17452 17. Zhu H, Fan GC. Extracellular/circulating microRNAs and their potential role in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Dis 2011, 1:138–149 18. Hunter MP, Ismail N, Zhang X et al. Detection of microRNA expression in human peripheral blood microvesicles. PLoS One 2008, 3:3694 19. Turchinovich A, Weiz L, Langheinz A et al. Characterization of extracellular circulating microRNA. Nucl Acids Res 2011, 39:7223–7233 20. Arroyo JD, Chevillet JR, Kroh EM et al. Argonaute 2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Α.Ι. Γατσιού και συν of vesicles in human plasma. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108:5003–5008 21. Vickers KC, Palmisano BT, Shoucri BM et al. MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by highdensity lipoproteins. Nat Cell Biol 2011, 13:423–433 22. Valadi H, Ekstrom K, Bossios A et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol 2007, 9:654–659 23. Horstman LL, Ahn YS. Platelet microparticles: A wide-angle perspective. Crit Rev Oncol Hematol 1999, 30:111–142 24. VanWijk MJ, VanBavel E, Sturk A et al. Microparticles in cardiovascular diseases. Cardiovasc Res 2003, 59:277–287 25. Janowska-Wieczorek A, Wysoczynski M, Kijowski J et al. Microvesicles derived from activated platelets induce metastasis and angiogenesis in lung cancer. Int J Cancer 2005, 113:752–760 26. Janas T, Janas T, Yarus M. Specific RNA binding to ordered phospholipid bilayers. Nucl Acids Res 2006, 34:2128–2136 27. Kim SI, Shin D, Choi TH, et al. Systemic and specific delivery of small interfering RNAs to the liver mediated by apolipoprotein A-I. Mol Ther 2007, 15:1145–1152 28. Toth PP. Cardiology patient page. The “good cholesterol”: Highdensity lipoprotein. Circulation 2005, 111:89–91 29. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT et al. Identification of scavenger receptor sr-bi as a high density lipoprotein receptor. Science 1996, 271:518–520 30. Bultel-Brienne S, Lestavel S, Pilon A et al. Lipid free apolipoprotein e binds to the class b type i scavenger receptor i (sr-bi) and enhances cholesteryl ester uptake from lipoproteins. J Biol Chem 2002, 277:36092–36099 31. Bellanger N, Orsoni A, Julia Z et al. Atheroprotective reverse cholesterol transport pathway is defective in familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31:1675–1681 32. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci USA 2008, 105:10513–10518 33. Fabani MM, Abreu-Goodger C, Williams D et al. Efficient inhibition of mir-155 function in vivo by peptide nucleic acids. Nucleic Acids Res 2010 38:4466–4475 34. Torres AG, Fabani MM, Vigorito E et al. Chemical structure requirements and cellular targeting of microRNA-122 by peptide nucleic acids anti-MIRs. Nucleic Acids Res 2011 35. Elmen J, Lindow M, Schutz S et al. LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates. Nature 2008, 452:896–899 36. Elmen J, Lindow M, Silahtaroglu A et al. Antagonism of microrna122 in mice by systemically administered lna-antimir leads to upregulation of a large set of predicted target mRNAs in the liver. Nucleic Acids Res 2008, 36:1153–1162 37. Lennox KA, Behlke MA. A direct comparison of anti-microRNA oligonucleotide potency. Pharm Res 2010, 27:1788–1799

Ημερομηνία Υποβολής 15/10/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 13/12/2012

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

R E V I E W

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):51–55

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):51–55

Η γλυκαγόνη και η ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης

Glucagon and regulation of glucose metabolism

Aθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου, Ιφ. Παπαγεωργίου, Δ.Φ. Σφαντού, Στ.Ι. Παππάς

Ath.K. Papazafiropoulou, If. Papageorgiou, D.F. Sfadou, St.I. Pappas

Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Πειραιάς

3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, Piraeus, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η γλυκαγόνη εκκρίνεται από τα α-κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος και ρυθμίζει την ομοιόσταση της γλυκόζης επιδρώντας στην ηπατική παραγωγή της. Η μείωση της δραστηριότητας του γονιδίου που κωδικοποιεί τον υποδοχέα της γλυκαγόνης αποτελεί έναν δυνητικό στόχο της θεραπείας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, καθώς τα υψηλά επίπεδα γλυκαγόνης πλάσματος συμμετέχουν στην παθοφυσιολογία της υπεργλυκαιμίας στα διαβητικά άτομα. Στην παρούσα ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τον ρόλο της γλυκαγόνης και του υποδοχέα της στην παθογένεια καθώς και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

ΑBSTRACT: Glucagon is secreted from the α-cells of the pancreatic islets and regulates glucose homeostasis through modulation of hepatic glucose production. As elevated glucagon levels contribute to the pathophysiology of hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes, reduction of glucagon receptor gene activity represents a potential target for the treatment of type 2 diabetes. Herein, we review literature data of glucagon in the pathogenesis of type 2 diabetes and evaluate its therapeutic potential mechanisms of action for the treatment of type 2 diabetes.

Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, γλυκαγόνη, υποδοχέας της γλυκαγόνης.

Key words: Type 2 diabetes, glucagon, glucagon receptor.

1. Εισαγωγή

σουλίνη πλάσματος, εξαρτώνται από τη διατροφική κατάσταση του οργανισμού με τον λόγο γλυκαγόνη προς ινσουλίνη πλάσματος να είναι αυξημένος στον ΣΔ.1–3 Επιπλέον, ο ΣΔ συσχετίζεται με το γλυκαγόνωμα, έναν όγκο που προέρχεται από τα α-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων και εκκρίνει γλυκαγόνη.4 Επίσης, τα αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης πλάσματος συσχετίζονται με την αυξημένη ηπατική παραγωγή

Όπως είναι γνωστό η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη είναι οι κύριες ρυθμιστικές ορμόνες της ομοιόστασης της γλυκόζης. Επίσης, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μελετών, η γλυκαγόνη κατέχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ). Τα επίπεδα γλυκαγόνης, και κυρίως ο λόγος γλυκαγόνης προς ιν-

Aθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, MD, PhD Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο, ΓΝ, Νίκαιας «Άγιος Παντελεήμων», Δ. Μαντούβαλου 3, 184 54 Nίκαια, Πειραιάς Τηλ.: 213-20 77 662, Fax.: 213-20 76 404 e-mail: pathan@ath.forthnet.gr © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Athanasia K. Papazafiropoulou, MD, PhD 3rd Department of Internal Medicine & Center of Diabetes, General Hospital of Nikaia “Ag. Panteleimon”, 3 D. Mantouvalou street, GR-184 54 Nikaia, Piraeus, Greece Τel.: (+30) 213-20 77 662, Fax.: (+30) 213-20 76 404 e-mail: pathan@ath.forthnet.gr

52

γλυκόζης και την υπεργλυκαιμία που παρατηρείται στον ΣΔ τύπου 2. 5 Στον άνθρωπο τα επίπεδα της ινσουλίνης πλάσματος αυξάνονται μετά από κάθε γεύμα, ενώ τα επίπεδα της γλυκαγόνης μειώνονται. Αντίθετα, στα άτομα με ΣΔ τύπου 2, η έκκριση της ινσουλίνης μετά από κάθε γεύμα καθυστερεί ή/και είναι μειωμένη, ενώ η έκκριση της γλυκαγόνης δεν καταστέλλεται ή είναι αυξημένη.6–9 Η ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ υπεργλυκαγοναιμίας και υπεργλυκαιμίας φάνηκε σε μελέτες στις οποίες η μεταγευματική καταστολή της υπεργλυκαγοναιμίας διόρθωσε τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία σε άτομα με ΣΔ τύπου 2.10 Η απουσία καταστολής της υπεργλυκαγοναιμίας φαίνεται επίσης να συμμετέχει και στη μεταγευματική υπεργλυκαιμία στον ΣΔ τύπου 1.11 Επιπρόσθετα, ο πολυμορφισμός του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης αναφέρεται ότι σχετίζεται με τον ΣΔ τύπου 2. Μία μελέτη που πραγματοποιήθηκε στη Γαλλία έδειξε ότι η σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα της γλυκαγόνης, με την οποία η γλυκίνη αντικαθίσταται από σερίνη (Gly40Ser), έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2. Ο υποδοχέας, του οποίου το γονίδιο έχει υποστεί μετάλλαξη, παρουσιάζει μειωμένη συγγένεια δέσμευσης με τη γλυκαγόνη με τελικό αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή cAMP.12 Ωστόσο, η σημασία της μετάλλαξης αυτής στον ΣΔ είναι περιορισμένη καθώς δεν επαληθεύθηκε η συσχέτισή της με την εμφάνιση ΣΔ σε άλλες μελέτες σε διαφορετικούς πληθυσμούς.13,14 Στην παρούσα ανασκόπηση, συνοψίζουμε τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα σχετικά με τον ρόλο της γλυκαγόνης και του υποδοχέα της στην παθογένεια καθώς και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2.

Αθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν

γοποιούν τους Κ+ –ΑΤP διαύλους στα α-κύτταρα του παγκρέατος οδηγώντας στην έκκριση της γλυκαγόνης. Ωστόσο, παραμένει αδιευκρίνιστο εάν η ρυθμιστική επίδραση της γλυκόζης στην έκκριση της γλυκαγόνης είναι άμεση ή έμμεση. Μελέτες οι οποίες έγιναν σε α-κύτταρα από το πάγκρεας αρουραίων και ανθρώπων, έδειξαν ότι η γλυκόζη αναστέλλει άμεσα την έκκριση γλυκαγόνης. Αντίθετα, άλλες μελέτες, πάλι σε α-κύτταρα από το πάγκρεας αρουραίων, έδειξαν ότι η γλυκόζη ρυθμίζει την έκκριση της γλυκαγόνης με παρακρινή τρόπο.17 Η ινσουλίνη, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (gamma-aminobutyric acid, GABA) και ο ψευδάργυρος, επίσης, αναστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης.18 Οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για τη μεσολαβούμενη από την ινσουλίνη αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος πιθανόν περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση των υποδοχέων του GABA.19 Όμοια, η έκκριση ψευδαργύρου από τα β-κύτταρα του παγκρέατος φαίνεται να συμμετέχει στην καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης, ενώ αντίθετα, η μειωμένη έκκριση ψευδαργύρου προάγει την έκκρισή της όπως συμβαίνει στην υπογλυκαιμία.20 Παρόλ’ αυτά, ερευνητές χρησιμοποιώντας νησίδια προερχόμενα από αρουραίους και ανθρώπους έδειξαν ότι η διαμεσολαβούμενη από τη γλυκόζη καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης πιθανόν να συμβαίνει ανεξάρτητα από τα επίπεδα του GABA και του ψευδαργύρου και απαιτεί μόνο λειτουργικούς Κ+–ΑΤP διαύλους.21 Επίσης, η σωματοστατίνη αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης μέσω αναστολής της παραγωγής του cAMP. 22 Όμοια, το GLP-1 αναστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης κατά τρόπο γλυκοζοεξαρτώμενο μέσω μηχανισμών στους οποίους συμπεριλαμβάνεται ο υποδοχέας της σωματοστατίνης.23

2. Σύνθεση και έκκριση της γλυκαγόνης Η γλυκαγόνη είναι μια πεπτιδική ορμόνη αποτελούμενη από 29 αμινοξέα η οποία παράγεται μαζί με μια πρόδρομη ουσία την προγλυκαγόνη, η οποία περιέχει αλληλουχίες αμινοξέων για τα προσομοιάζοντα στη γλυκαγόνη (glucagon-like peptide) πεπτίδια GLP-1, GLP-2 και την οξυντομοντουλίνη. Με τη μεσολάβηση μίας κονβερτάσης στα α-κύτταρα του παγκρέατος γίνεται η διάσπαση της προγλυκαγόνης σε γλυκαγόνη. Αντίθετα, στα L-κύτταρα του εντέρου και τα κύτταρα του εγκεφάλου από τη διάσπαση της προγλυκαγόνης ελευθερώνονται τα GLP-1, GLP-2 και η οξυμοντουλίνη.15 Η έκκριση της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος ρυθμίζεται από πολλούς παράγοντες εκ των οποίων οι πιο σημαντικοί είναι η γλυκόζη και η ινσουλίνη.16 Τα χαμηλά επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ενερ© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3. Η δράση της γλυκαγόνης και ο υποδοχέας της Η βιολογική δράση της γλυκαγόνης είναι η διατήρηση γλυκαιμίας κατά τη διάρκεια νηστείας μέσω επαγωγής της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης. Η γλυκαγόνη ασκεί τη δράση της στους ιστούς στόχους μέσω ενεργοποίησης του υποδοχέα της, ο οποίος είναι συζευγμένος με μία G-πρωτεΐνη. 24 Η ενεργοποίηση του υποδοχέα της γλυκαγόνης οδηγεί στη μεταγωγή του σήματος από τις G-πρωτεΐνες, στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης, στην παραγωγή cAMP με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Στο ήπαρ, η ενεργοποίηση του υποδοχέα της γλυκαγόνης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της ηπατικής

53

Η ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ

παραγωγής γλυκόζης μέσω επαγωγής της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης και αναστολής της γλυκονεογένεσης. 25 Η επίδραση της γλυκαγόνης στην αύξηση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης είναι ταχύτατη και αντανακλά μεταβολές στη δραστηριότητα των ενζύμων που ρυθμίζουν τη γλυκονεογένεση και τη γλυκογονόλυση.26 Ο υποδοχέας της γλυκαγόνης εκφράζεται επίσης σε εξωηπατικούς ιστούς συμπεριλαμβανομένων της καρδιάς, των λείων μυïκών ινών του εντέρου, των νεφρών, του εγκεφάλου και του λιπώδους ιστού.27 Ωστόσο, πολύ λίγα είναι γνωστά σχετικά με τη δράση της γλυκαγόνης σε αυτούς τους ιστούς.

4. Γλυκαγόνη και καρδιαγγειακό σύστημα Έχει βρεθεί ότι στο μυοκάρδιο φαρμακολογικές δόσεις της γλυκαγόνης ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση κατά τρόπο ανεξάρτητο από τους β-αδρενεργικούς υποδοχείς, οδηγώντας σε παραγωγή cAMP με θετική ινότροπο και χρονότροπο δράση. Για τον λόγο αυτόν η γλυκαγόνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της δηλητηρίασης από φάρμακα, όπως οι β-αδρενεργικοί ανταγωνιστές και οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου.28 Εδώ, πρέπει να σημειωθεί ότι η θετική ινότροπη δράση που ασκεί η γλυκαγόνη στο καρδιαγγειακό σύστημα εντοπίζεται εκλεκτικά στο μυοκάρδιο των κοιλιών.29 Έχει βρεθεί ότι η έγχυση γλυκαγόνης σε καρδιές αρουραίων οδηγεί σε επαγωγή της γλυκόλυσης και της οξείδωσης της γλυκόζης, δράσεις παρόμοιες με τις αντίστοιχες της ινσουλίνης στην καρδιά. 30 Ως εκ τούτου, σε αντίθεση με τις επιδράσεις της γλυκαγόνης στο ήπαρ, στην καρδιά η δράση της γλυκαγόνης και της ινσουλίνης αλληλεπικαλύπτεται.

4. Γλυκαγόνη, νεφροί και γαστρεντερική οδός Παρόλο που ο ρόλος της γλυκαγόνης στον έλεγχο της παραγωγής γλυκόζης στους νεφρούς παραμένει αδιευκρίνιστος, έχει βρεθεί ότι η γλυκαγόνη καθορίζει τον ρυθμό της νεφρικής διήθησης, την έκκριση της ουρίας και την επαναρρόφηση του ύδατος από τους νεφρούς. 31,32 Παραδόξως, η μακροχρόνια χορήγηση γλυκαγόνης σε αρουραίους οδήγησε σε νεφρική βλάβη μέσω εμφάνισης υπέρτασης, υπερτροφίας και υπερπλασίας των μεσαγγειακών κυττάρων.33 Ο υποδοχέας της γλυκαγόνης εκφράζεται επίσης και στο έντερο όπου ρυθμίζει την κινητικότητα,34,35 ωστόσο, ελάχιστα είναι γνωστά σχετικά με τον ρόλο της γλυκαγόνης στη γαστρεντερική οδό.

5. Η δράση της γλυκαγόνης στον εγκέφαλο και τον λιπώδη ιστό Είναι γνωστό ότι προγλυκαγόνη παράγεται στο εγκεφαλικό στέλεχος και σε μικρότερο βαθμό στον υποθάλαμο. 36,37 Επίσης, η χορήγηση γλυκαγόνης εντός των εγκεφαλικών ημισφαιρίων σε δόσεις ικανές να παράγουν φαρμακολογικά επίπεδα γλυκαγόνης στον εγκέφαλο προκαλεί δοσοεξαρτώμενη υπεργλυκαιμία σε αρουραίους. 38 Η έγχυση γλυκαγόνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα αναστέλλει την πρόσληψη τροφής, μέσω της συμμετοχής του πνευμονογαστρικού νεύρου. 39,40 Επιπλέον, η εξουδετέρωση της ενδογενούς παραγόμενης γλυκαγόνης με τη χορήγηση αντισωμάτων μέσω της πυλαίας φλέβας αυξάνει το μέγεθος του γεύματος σε αρουραίους, επίδραση η οποία δεν παρατηρείται σε αρουραίους με εκλεκτική βαγοτομή.41 Η επίδραση της γλυκαγόνης στον κορεσμό πιθανόν να περιλαμβάνει την καταστολή της έκκρισης γκρελίνης, ενός πεπτιδίου που ρυθμίζει τη διατροφική συμπεριφορά.42 Παρόλο που έχει βρεθεί έκφραση του υποδοχέα της γλυκαγόνης στον λιπώδη ιστό, ο ρόλος του στη λιπόλυση είναι αμφιλεγόμενος. Αν και η γλυκαγόνη αυξάνει τη λιπόλυση σε λιποκύτταρα αρουραίων και ανθρώπων, η υποδόρια χορήγηση γλυκαγόνης σε υγιείς άνδρες δεν είχε καμία επίδραση στη λιπόλυση.43,44 Συνεπώς, ο ακριβής ρόλος της γλυκαγόνης στον έλεγχο της λιπόλυσης παραμένει υπό διερεύνηση.

6. Η γλυκαγόνη και ο υποδοχέας της ως θεραπευτικοί στόχοι στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Η γλυκαγόνη και ο υποδοχέας της αποτελούν δυνητικούς στόχους για τη θεραπεία του ΣΔ.45 Τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχουν συντελεστεί ενθαρρυντικά βήματα στην προσπάθεια επίτευξης ευγλυκαιμίας με τη χρήση αντισωμάτων έναντι της γλυκαγόνης, πεπτιδίων-ανάλογων της γλυκαγόνης και ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης. • Αντισώματα έναντι της γλυκαγόνης.

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι τα υψηλής συγγένειας αντισώματα έναντι της γλυκαγόνης προκαλούν σημαντική μείωση της γλυκαγόνης πλάσματος και βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.46–48

• Πεπτιδικά ανάλογα γλυκαγόνης.

Δεδομένα από in vivo πειράματα σε αρουραίους με ΣΔ έδειξαν ότι η χρήση ενός αναλόγου της γλυκαγόνης μείωσε σημαντικά την υπεργλυκαιμία.49 Ανάλογα ήταν τα αποτελέσματα από τη χρήση ενός άλλου αναλόγου της γλυκαγόνης που βρέθηκε ότι εμποδίζει την εμφάνιση υπεργλυκαι© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

54

μίας μετά από εξωγενή χορήγηση γλυκαγόνης σε μη διαβητικά κουνέλια.50 • Ανταγωνιστές

του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Μελέτες σε πειραματόζωα in vivo έδειξαν ότι οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης φαίνεται ότι μειώνουν τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας και εμποδίζουν την αύξησή της που προκαλείται από την εξωγενή χορήγηση γλυκαγόνης.51,52 Μια μελέτη έδειξε ότι η χρήση ενός ισχυρού ανταγωνιστή του υποδοχέα της γλυκαγόνης, που απορροφάται από το στόμα, εμποδίζει την αύξηση της γλυκόζης πλάσματος που επάγεται από τη γλυκαγόνη στους ανθρώπους.53

Συμπερασματικά, τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα ενισχύουν τον ρόλο της γλυκαγόνης στην παθογένεια του ΣΔ τύπου 2 και ιδίως του υποδοχέα της που ενδέχεται να αποτελέσει μελλοντικό θεραπευτικό στόχο.

Βιβλιογραφία 1. Burcelin R, Katz EB, Charron MJ. Molecular and cellular aspects of the glucagon receptor: role in diabetes and metabolism. Diabet Metab 1996, 22:373–396 2. Unger RH. Glucagon physiology and pathophysiology in the light of new advances. Diabetologia 1985, 28:574–578 3. Unger RH. Role of glucagon in the pathogenesis of diabetes: the status of the controversy. Metabolism 1978, 27:1691–709 4. Chastain MA. The glucagonoma syndrome: a review of its features and discussion of new perspectives. Am J Med Sci 2001, 321:306–320 5. Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM. Diabet Care 1992, 15:430–441 6. Butler PC, Rizza RA. Contribution to postprandial hyperglycemia and effect on initial splanchnic glucose clearance of hepatic glucose cycling in glucose intolerant or NIDDM patients. Diabetes 1991, 40:73–81 7. Basu A, Alzaid A, Dinneen S et al. Effects of a change in the pattern of insulin delivery on carbohydrate tolerance in diabetic and nondiabetic humans in the presence of differing degrees of insulin resistance. J Clin Invest 1996, 97:2351–2361 8. Larsson H, Ahren B. Islet dysfunction in insulin resistance involves impaired insulin secretion and increased glucagon secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance. Diabet Care 2000, 23:650–657 9. Mitrakou A, Kelley D, Veneman T et al. Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in NIDDM. Diabetes 1990, 39:1381–1390 10. Shah P, Vella A, Basu A et al. Lack of suppression of glucagon contributes to postprandial hyperglycemia in subjects with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85:4053–9 11. Dinneen S, Alzaid A, Turk D et al. Failure of glucagon suppression contributes to postprandial hyperglycaemia in IDDM. Diabetologia 1995, 38:337–343 12. Hansen LH, Abrahamsen N, Hager J et al. The Gly40Ser mutation in the human glucagon receptor gene associated with NIDDM results in a receptor with reduced sensitivity to glucagon. Diabetes 1996, 45:725–730 © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αθ.Κ. Παπαζαφειροπούλου και συν 13. Huang CN, Lee KC, Wu HP et al. Screening for the Gly40Ser mutation in the glucagon receptor gene among patients with type 2 diabetes or essential hypertension in Taiwan. Pancreas 1999, 18:151–155 14. Shiota D, Kasamatsu T, Dib SA et al. Role of the Gly40Ser mutation in the glucagon receptor gene in Brazilian patients with type 2 diabetes mellitus. Pancreas 2002, 24:86–390 15. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007, 132:2131–2157 16. Dunning BE, Gerich JE. The role of alpha-cell dysregulation in fasting and postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes and therapeutic implications. Endocr Rev 2007, 28:253–283 17. Quesada I, Tuduri E, Ripoll C et al. Physiology of the pancreatic alpha-cell and glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. J Endocrinol 2008, 199:5–19 18. Bansal P, Wang Q. Insulin as a physiological modulator of glucagon secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008, 295:E751–E761 19. Xu E, Kumar M, Zhang Y et al. Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABA(A) receptor system. Cell Metab 2006, 3:47–58 20. Zhou H, Zhang T, Harmon JS et al. Zinc, not insulin, regulates the rat alpha-cell response to hypoglycemia in vivo. Diabetes 2007, 56:1107–1112 21. MacDonald PE, De Marinis YZ, Ramracheya R et al. A K ATP channel dependent pathway within alpha cells regulates glucagon release from both rodent and human islets of Langerhans. PLoS Biol 2007, 5:143 22. Singh V, Grotzinger C, Nowak KW et al. Somatostatin receptor subtype-2-deficient mice with diet-induced obesity have hyperglycemia, nonfasting hyperglucagonemia, and decreased hepatic glycogen deposition. Endocrinology 2007, 148:3887–3899 23. de Heer J, Rasmussen C, Coy DH et al. Glucagon-like peptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, inhibits glucagon secretion via somatostatin (receptor subtype 2) in the perfused rat pancreas. Diabetologia 2008, 51:2263–70 24. Jelinek LJ, Lok S, Rosenberg GB et al. Expression cloning and signaling properties of the rat glucagon receptor. Science 1993, 259:1614–1616 25. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003, 284:E671–E678 26. Liu Y, Dentin R, Chen D et al. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. Nature 2008, 456:269–273 27. Hansen LH, Abrahamsen N, Nishimura E. Glucagon receptor mRNA distribution in rat tissues. Peptides 1995, 16:1163–1166 28. White CM. A review of potential cardiovascular uses of intravenous glucagon administration. J Clin Pharmacol 1999, 39:442–447 29. Gonzalez-Munoz C, Nieto-Ceron S, Cabezas-Herrera J et al. Glucagon increases contractility in ventricle but not in atrium of the rat heart. Eur J Pharmacol 2008, 587:243–247 30. Harney JA, Rodgers RL. Insulin-like stimulation of cardiac fuel metabolism by physiological levels of glucagon: involvement of PI3K but notcAMP. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008, 295:155–161 31. Bankir L, Ahloulay M, Devreotes PN et al. Extracellular cAMP inhibits proximal reabsorption: are plasma membrane cAMP receptors involved? Am J Physiol Renal Physiol 2002, 282:376–392

Η ΓΛΥΚΑΓΟΝΗ ΚΑΙ Η ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ 32. Gustavson SM, Chu CA, Nishizawa M et al. Effects of hyperglycemia, glucagon and epinephrine on renal glucose release in the conscious dog. Metabolism 2004, 53:933–941 33. Li XC, Liao TD, Zhuo JL. Long-term hyperglucagonaemia induces early metabolic and renal phenotypes of type 2 diabetes in mice. Clin Sci (Lond) 2008, 114:591–601 34. Patel GK, Whalen GE, Soergel KH et al. Glucagon effects on the human small intestine. Dig Dis Sci 1979, 24:501–508 35. Taylor I, Duthie HL, Cumberland DC, Smallwood R. Glucagon and the colon. Gut 1975, 16:973–978 36. Drucker DJ, Asa S. Glucagon gene expression in vertebrate brain. J Biol Chem 1988, 263:13475–13478 37. Jin SL, Han VK, Simmons JG et al. Distribution of glucagonlike peptide I (GLP-I), glucagon, and glicentin in the rat brain: an immunocytochemical study. J Comp Neurol 1988, 271:519–532 38. Marubashi S, Tominaga M, Katagiri T et al. Hyperglycemic effect of glucagon administered intracerebroventricularly in the rat. Acta Endocinol (Copenh) 1985, 108:6–10 39. Inokuchi A, Oomura Y, Nishimura H. Effect of intracerebroventricularly infused glucagon on feeding behavior. Physiol Behav 1984, 33:397–400 40. Weatherford SC, Ritter S. Lesion of vagal afferent terminals impairs glucagon-induced suppression of food intake. Physiol Behav 1988, 43:645–650 41. Geary N, Le Sauter J, Noh U. Glucagon acts in the liver to control spontaneous meal size in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1993, 264:116–122 42. Arafat AM, Perschel FH, Otto B et al. Glucagon suppression of ghrelin secretion is exerted at hypothalamus-pituitary level. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91:3528–3533 43. Gravholt CH, Moller N, Jensen MD et al. Physiological levels of glucagon do not influence lipolysis in abdominal adipose tissue as assessed by microdialysis. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:2085–2089

55

44. Heckemeyer CM, Barker J, Duckworth WC et al. Studies of the biological effect and degradation of glucagon in the rat perifused isolated adipose cell. Endocrinology 1983, 113:270–276 45. Zhang BB, Moller DE. New approaches in the treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Chem Biol 2000, 4:461–467 46. Brand CL, Jorgensen PN, Knigge U et al. Role of glucagon in maintenance of euglycemia in fed and fasted rats. Am J Physiol Endocrinol Metab 1995, 269:469–477 47. Brand CL, Jorgensen PN, Svendsen I et al. Evidence for a major role for glucagon in regulation of plasma glucose in conscious, nondiabetic, and alloxan-induced diabetic rabbits. Diabetes 1996, 45:1076–1083 48. Brand CL, Rolin B, Jorgensen PN et al. Immunoneutralization of endogenous glucagon with monoclonal glucagon antibody normalizes hyperglycaemia in moderately streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1994, 37:985–993 49. Johnson DG, Goebel CU, Hruby VJ et al. Hyperglycemia of diabetic rats decreased by a glucagon receptor antagonist. Science 1982, 215:1115–1116 50. Unson CG, Gurzenda EM, Merrifield RB. Biological activities of des-His1[Glu9]glucagon amide, a glucagon antagonist. Peptides 1989, 10:1171–1177 51. Ling A, Hong Y, Gonzalez J et al. Identification of alkylidene hydrazides as glucagon receptor antagonists. J Med Chem 2001, 44:3141–3149 52. Ling A, Plewe M, Gonzalez J et al. Human glucagon receptor antagonists based on alkylidene hydrazides. Bioorg Med Chem 2002, 12:663–666 53. Petersen KF, Sullivan JT. Effects of a novel glucagon receptor antagonist (Bay 27–9955) on glucagon-stimulated glucose production in humans. Diabetologia 2001, 44:2018–2024

Ημερομηνία Υποβολής 05/09/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 24/10/2012

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

O R I G I N A L

P A P E R

Ε ÎĄ Ε ÎĽ Î? Η Τ Î™ Κ Η

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):56–58

Ε Υ Γ Α Σ Ι Α

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):56–58

The effect Η ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡ of simvastatin Ď„ΡĎ‚ ĎƒΚΟβιĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡĎ‚ or its combination ÎŽ του ĎƒĎ…νδĎ…ÎąĎƒΟοĎ? with ezetimibe on mean ĎƒΚΟβιĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡĎ‚ platelet volume Οξ ξΜξĎ„ΚΟίΟĎ€Ρ ĎƒĎ„ον ΟέĎƒÎż in patients ĎŒγκο ιΚΟοπξτιΝίων with primary ĎƒÎľ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ Οξ Ď€Ď Ď‰Ď„ÎżĎ€ιθΎ dyslipidemia δĎ…ĎƒΝΚĎ€ΚδιΚΟίι Ε. Moutzouri, Α. Kei, Îœ. Elisaf

Ε. ÎœÎżĎ…Ď„ΜοĎ?Ď Îˇ, Α. ΚξΎ, Îœ. ΕΝΚĎƒÎŹĎ†

Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, Greece

B′ ΠιθοΝογΚκΎ ÎšΝΚνΚκΎ, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, ΙωΏννΚνι, ΕΝΝΏδι

INTRODUCTION: A growing body of evidence points towards mean platelet volume as an independent risk factor for cardiovascular disease. Statins are the cornerstone of lipid lowering treatment and are associated with improved outcomes either in primary or secondary prevention of cardiovascular disease. This benefit has been attributed not only to their lipid-lowering effects, but also to various pleiotropic properties. Ezetimibe is a newer hypolipidemic treatment, which effectively reduces low density lipoprotein cholesterol (LDL-C). Treatment with ezetimibe plus a low statin-dose is common in everyday clinical practice and induces similar or even greater reductions in LDL-C compared with a higher statin dose. MATERIAL-METHODS: To compare the effects of simvastatin 40 mg or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg, daily on mean platelet volume levels in dyslipidemic patients. This was a prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE) study. After a 3-month period of lifestyle changes patients (n=100) with LDL-C levels above those recommended by the NCEP ATP III based on each patient risk factors, were randomly al-

ΕΙΣΑΓΊÎ“Η: ÎŁĎ?ÎłĎ‡Ď ÎżÎ˝Îą δξδοΟένι δξίχνοĎ…ν ĎŒĎ„Κ Îż ΟέĎƒÎżĎ‚ ĎŒγκοĎ‚ ιΚΟοπξτιΝίων Ď€ΚθινĎŒν ιποτξΝξί ÎąÎ˝ÎľÎžÎŹĎ Ď„ΡĎ„Îż Ď€ÎąĎ ÎŹÎłÎżÎ˝Ď„Îą ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎżĎ? κΚνδĎ?νοĎ…. Η Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι Οξ ĎƒĎ„ÎąĎ„ίνξĎ‚ ιποτξΝξί Ď„ον ÎąÎşĎ ÎżÎłĎ‰νΚιίο Νίθο Ď„ΡĎ‚ Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚΟΚκΎĎ‚ ιγωγΎĎ‚ ξνĎŽ ĎƒĎ‡ÎľĎ„ίΜξĎ„ιΚ Οξ ξυνοĎŠκΏ ÎąĎ€ÎżĎ„ξΝέĎƒΟιĎ„Îą Ď„ĎŒĎƒÎż ĎƒĎ„Ρν Ď€Ď Ď‰Ď„ογξνΎ ĎŒĎƒÎż κιΚ ĎƒĎ„Ρ δξĎ…Ď„ÎľĎ ÎżÎłÎľÎ˝ÎŽ Ď€Ď ĎŒΝΡĎˆΡ Ď„ΡĎ‚ ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎłÎłÎľÎšÎąÎşÎŽĎ‚ νĎŒĎƒÎżĎ…. Î&#x;Κ Ď‰Ď†έΝΚΟξĎ‚ Î´Ď ÎŹĎƒξΚĎ‚ των ĎƒĎ„ÎąĎ„ΚνĎŽν δξν οφξίΝονĎ„ιΚ ÎźĎŒνο ĎƒĎ„ΚĎ‚ Ď…Ď€οΝΚĎ€ΚδιΚκέĎ‚ τους Î´Ď ÎŹĎƒξΚĎ‚ ιΝΝΏ κιΚ ĎƒĎ„ΚĎ‚ ιποκιΝοĎ?ΟξνξĎ‚ ÂŤĎ€ΝξΚοĎ„Ď ÎżĎ€ΚκέĎ‚ Î´Ď ÎŹĎƒξΚĎ‚Âť. Η Î¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι Οξ Ď„ον ĎƒĎ…νδĎ…ÎąĎƒÎźĎŒ ξΜξĎ„ΚΟίΟĎ€ΡĎ‚ κιΚ Ď‡ιΟΡΝΎĎ‚ δĎŒĎƒΡĎ‚ ΟίιĎ‚ ĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡĎ‚ ξίνιΚ ĎƒĎ…νΎθΡĎ‚ ĎƒĎ„Ρν κΝΚνΚκΎ Ď€Ď ÎŹÎžÎˇ κιΚ ÎľĎ€ΚτυγχΏνξΚ ÎŻĎƒΡ ÎŽ κιΚ ΟξγιΝĎ?Ď„ÎľĎ Îˇ ΟξίĎ‰ĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ LDL-χοΝΡĎƒĎ„ÎľĎ ĎŒΝΡĎ‚ ĎƒÎľ ĎƒĎ?ÎłÎşĎ ÎšĎƒΡ Οξ ÎźÎżÎ˝ÎżÎ¸ÎľĎ ÎąĎ€ξίι Οξ ĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡ ĎƒÎľ Ď…ĎˆΡΝĎŒĎ„ÎľĎ Îˇ δοĎƒοΝογίι. μΛΙΚÎ&#x;-ÎœEΘÎ&#x;ΔÎ&#x;ÎŁ: Η ĎƒĎ?ÎłÎşĎ ÎšĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ÎľĎ€ÎŻÎ´Ď ÎąĎƒΡĎ‚ Ď„ΡĎ‚ ĎƒΚΟβιĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡĎ‚ 40 mg ÎŽ του ĎƒĎ…νδĎ…ÎąĎƒΟοĎ? ĎƒΚΟβιĎƒĎ„ÎąĎ„ίνΡĎ‚ Οξ ξΜξĎ„ΚΟίΟĎ€Ρ 10/10 mg ÎˇÎźÎľĎ ÎˇĎƒÎŻĎ‰Ď‚, ĎƒĎ„ον ΟέĎƒÎż ĎŒγκο ιΚΟοπξτιΝίων ĎƒÎľ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ Οξ Ď…Ď€ÎľĎ Ď‡οΝΡĎƒĎ„ÎľĎ ÎżÎťÎąÎšÎźÎŻÎą. Η ΟξΝέĎ„Ρ ĎƒĎ‡ξδΚΏĎƒĎ„Ρκξ ως δοκΚΟΎ PROBE (Ď€Ď ÎżÎżĎ€Ď„ΚκΎ, τυχιΚοĎ€οΚΡΟένΡ, ινοΚχτΎ Οξ Ď„Ď…Ď†ΝΎ ιΞΚοΝĎŒγΡĎƒΡ Ď„ξΝΚκοĎ? ĎƒĎ„ĎŒĎ‡ÎżĎ…). ÎĽĎ€ÎľĎ Ď‡οΝΡĎƒĎ„ÎľĎ ÎżÎťÎąÎšÎźÎšÎşÎżÎŻ ÎąĎƒθξνξίĎ‚ (Î?=100), που δξν

Moses Elisaf 2nd Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece Tel.: (+30) 2651-007 509, Fax: (+30) 2651-007 516 e-mail: egepi@cc.uoi.gr Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

ÎœĎ‰Ď…ĎƒÎŽĎ‚ ΕΝΚĎƒÎŹĎ† Β΄ ΠιθοΝογΚκΎ ÎšΝΚνΚκΎ, Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşÎŽ ΣχοΝΎ, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Ιωιννίνων, 451 10 ΙωΏννΚνι ΤΡΝ.: 2651-007 509, Fax: 2651-007 516 e-mail: egepi@cc.uoi.gr

57

EFFΕCT OF HYPOLIPIDEMIC TREATMENT ON PLATELET INDICES

located to open-label simvastatin 40 mg (N=50) or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg (N=50) daily. Both groups were similar with regard to demographics, risk factors, medications and baseline lipid values. Mean platelet volume was blindly assessed at baseline and 3 months post-treatment in both groups. RESULTS: Both simvastatin 40 mg and simvastatin 10 mg with ezetimibe 10 mg daily for 12 weeks did not affect mean platelet volume (from 10.9±0.6 fl to 10.9±0.6 fl and from 11.1±0.9 fl to 11.2±0.9 fl, respectively, P=NS versus baseline, P=NS between groups). CONCLUSIONS: Neither simvastatin nor its combination with ezetimibe changes mean platelet volume in patients with primary hypercholesterolemia

πέτυχαν τον στόχο της LDL-χοληστερόλης μετά από 3 μήνες υγιεινοδιαιτητικής αγωγής, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με σιμβαστατίνη 40 mg (Ν=50) ή συνδυασμό σιμβαστατίνης 10 mg με εζετιμίμπη 10 mg (Ν=50). Οι δύο ομάδες δεν διέφεραν ως προς τα δημογραφικά στοιχεία, τους παράγοντες κινδύνου, τη φαρμακευτική αγωγή και τα επίπεδα λιπιδίων, πριν την έναρξη της θεραπείας. Ο μέσος όγκος αιμοπεταλίων μετρήθηκε και στις 2 ομάδες πριν και μετά από 3 μήνες θεραπείας. ΑΠΟΤΕΛEΣΜΑΤΑ: Τόσο η σιμβαστατίνη 40 mg όσο και ο συνδυασμός σιμβαστατίνης 10 mg με εζετιμίμπη. ΣΥΜΠEΡAΣΜΑTA: Ούτε η σιμβαστατίνη ούτε ο συνδυασμός της σιμβαστατίνης με εζετιμίμπη επηρεάζουν το μέσο όγκο αιμοπεταλίων σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία.

Key words: Simvastatin, ezetimibe, mean platelet volume, platelets.

Λέξεις ευρετηρίου: Σιμβαστατίνη, εζετιμίμπη, μέσος όγκος αιμοπεταλίων, αιμοπετάλια.

1. Introduction

criteria were randomly allocated to receive open-label simvastatin 40 mg or simvastatin/ezetimibe 10/10 mg for 12 weeks.

A growing body of evidence is pointing towards platelet indices as independent risk factors for cardiovascular disease. Increased mean platelet volume (MPV) has been associated with higher rate of myocardial infarction, stroke and vascular mortality.1–3 Statins are the cornerstone of both primary and secondary cardiovascular disease (CVD) prevention. Experimental and clinical studies have demonstrated that statins are associated with antiplatelet and antithrombotic effects via several mechanisms not yet completely elucidated.4–7 Whether ezetimibe exhibit non-lipid lowering related actions remains a controversy.8 We have previously described the effects of simvastatin 40 mg and simvastatin/ezetimibe 10/10 mg, on small dense low-density lipoprotein cholesterol (sdLDL-C) concentration in subjects with primary hypercholesterolemia.9 We now report on a pre-specified analysis regarding the effect of these treatment modalities on platelet indexes.

2. Patients and methods Study population and protocol have been previously described.9 In brief, consecutive patients with primary hypercholesterolemia (N=100) participated in the present study. After 12 weeks of dietary intervention, patients who continued to meet the inclusion

3. Results/Discussion Neither simvastatin 40 mg nor the combination of simvastatin 10 mg with ezetimibe 10 mg significantly affected MPV (from 10.9±0.6 fl to 10.9±0.6 fl and from 11.1±0.9 fl to 11.2±0.9 fl, respectively, P=NS versus baseline, P=NS between groups). In general, platelet size, expressed as MPV, reflects platelet activity as larger platelets represent immature, hyperactive platelets which release more prothrombotic mediators, thereby promoting atherothrombotic processes.10,11 MPV is an emerging risk factor for overall vascular mortality and ischemic heart disease.12,13 Experimental and clinical studies have demonstrated that statins are associated with antiplatelet and antithrombotic effects via several mechanisms not yet completely elucidated.4–7 It is not known whether this combination therapy has the same pleiotropic effects as a statin monotherapy. Ali et al showed that statins in vitro may inhibit platelet function, by activating peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in platelets.6 In a study in patients with stable coronary artery disease and type 2 diabetes or impaired glucose tolerance, high dose simvastatin or low dose simvastatin plus ezetimibe did not affect basal or adenosine diphos© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

58

phate (ADP), or thrombin-induced platelet P-selectin expression, or fibrinogen binding, platelet-leukocyte aggregation or ADP-induced platelet aggregation.14 In another study in 56 patients with coronary artery disease, atorvastatin 40 mg significantly reduced platelet activation markers (P-selectin) after ADP-induced stimulation, while its combination with ezetimibe did not significantly affected platelet activation.15

Data regarding the effects of drugs on MPV are few. Treatment with rosuvastatin (10 mg/day for 12 weeks) was associated with MPV reduction (from 8.4±1.2 fl to 8.1±1.3 fl, P<0.001) in dyslipidemic patients, in a lipid independent manner.7,16 In our study, we found that neither simvastatin nor its combination with ezetimibe affects MPV in hypercholesterolemic subjects. This difference as compared to rosuvastatin may be partly abscribed to the lipophilic nature of simvastatin compared with the hydrophilic nature of rosuvastatin.

References 1. Slavka G, Perkmann T, Haslacher H et al. Mean platelet volume may represent a predictive parameter for overall vascular mortality and ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31:1215–1218 2. Jindal S, Gupta S, Gupta R et al. Platelet indices in diabetes mellitus: indicators of diabetic microvascular complications. Hematology 2011, 16:86–89 3. Pikija S, Cvetko D, Hajduk M et al. Higher mean platelet volume determined shortly after the symptom onset in acute ischemic stroke patients is associated with a larger infarct volume on CT brain scans and with worse clinical outcome. Clin Neurol Neurosurg 2009, 111:568–573 4. Mitsios JV, Papathanasiou AI, Goudevenos JA et al. The antiplatelet and antithrombotic actions of statins. Curr Pharm Des 2010, 16:3808–3814

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε. Moutzouri et al 5. Matetzky S, Fefer P, Shenkman B et al. Statins have an early antiplatelet effect in patients with acute myocardial infarction. Platelets 2011, 22:103–110 6. Ali FY, Armstrong PC, Dhanji AR et al. Antiplatelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009, 29:706–711 7. Coban E, Afacan B. The effect of rosuvastatin treatment on the mean platelet volume in patients with uncontrolled primary dyslipidemia with hypolipidemic diet treatment. Platelets 2008, 19:111–114 8. Kalogirou M, Tsimihodimos V, Elisaf M. Pleiotropic effects of ezetimibe: do they really exist? Eur J Pharmacol 2010, 633:62–70 9. Florentin M, Liberopoulos EN, Moutzouri E et al. The effect of simvastatin alone versus simvastatin plus ezetimibe on the concentration of small dense low-density lipoprotein cholesterol in subjects with primary hypercholesterolemia. Curr Med Res Opin 2011, 27:685–692 10. Thompson CB, Jakubowski JA, Quinn PG et al. Platelet size and age determine platelet function independently. Blood 1984, 63:1372–1375 11. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007, 357:2482–2494 12. Wang RT, Li Y, Zhu XY et al. Increased mean platelet volume is associated with arterial stiffness. Platelets 2011 13. Lippi G, Filippozzi L, Salvagno GL et al. Increased mean platelet volume in patients with acute coronary syndromes. Arch Pathol Lab Med 2009, 133:1441–1443 14. Malmstrom RE, Settergren M, Bohm F et al. No effect of lipid lowering on platelet activity in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes or impaired glucose tolerance. Thromb Haemost 2009, 101:157–164 15. Piorkowski M, Fischer S, Stellbaum C et al. Treatment with ezetimibe plus low-dose atorvastatin compared with higher-dose atorvastatin alone: is sufficient cholesterol-lowering enough to inhibit platelets? J Am Coll Cardiol 2007, 49:1035–1042 16. Jagroop IA, Tsiara S, Mikhailidis DP. Mean platelet volume as an indicator of platelet activation: methodological issues. Platelets 2003, 14:335–336

Ημερομηνία Υποβολής 01/12/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 28/03/2012

Ε ÎĄ Ε ÎĽ Î? Η Τ Î™ Κ Η

Ε Υ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L

ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď€ΚθξĎŽĎ ÎˇĎƒΡ Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚ 4(1):59–65

P A P E R

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):59–65

ÎŁĎ…ĎƒĎ‡έĎ„ΚĎƒΡ The association ΚνĎƒÎżĎ…ΝΚνοινĎ„ÎŻĎƒĎ„ÎąĎƒΡĎ‚ κιΚ between insulin resistance δΚιβΡĎ„ΚκΎĎ‚ νξĎ…Ď ÎżĎ€ΏθξΚιĎ‚ and diabetic autonomic του ÎąĎ…Ď„ĎŒνοΟοĎ… νξĎ…Ď ÎšÎşÎżĎ? neuropathy ĎƒĎ…ĎƒĎ„ΎΟιτος ĎƒĎ„Îą ÎŹĎ„οΟι in Diabetic patients Οξ ΣικĎ‡ÎąĎ ĎŽδΡ Î”ΚιβΎĎ„Ρ Îœ.Î . ΚουκοĎ?ΝΡ,1 Α. ÎœξΝΚδĎŽνΡĎ‚,1 Ε. ÎœĎ€ΚΝΚινοĎ?,2 Ι. ΣκοĎ…ÎťÎąĎ ÎŻÎłÎşÎˇĎ‚,3 Η. ΖΚνĎ„ÎśÎąĎ ÎŹĎ‚,4 ÎŚ. Î¤Ď Ď…Ď€ÎżĎƒκΚΏδΡĎ‚3

M.P. Koukouli,1 A. Melidonis,1 E. Bilianou,2 I. Skoularigis,3 H. Zintzaras,4 F. Triposkiadis3

1

1

ΔΚιβΡĎ„οΝογΚκĎŒ ΚένĎ„Ď Îż, ΓÎ?ЍΤΜΏνξΚο, ÎšÎąĎ Î´ÎšÎżÎťÎżÎłÎšÎşÎŽ ΚΝΚνΚκΎ, ΓÎ?ЍΤΜΏνξΚο, Î ÎľÎšĎ ÎąÎšÎŹĎ‚ 3 ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΡΟΚικΎ ÎšÎąĎ Î´ÎšÎżÎťÎżÎłÎšÎşÎŽ ΚΝΚνΚκΎ Î˜ÎľĎƒĎƒιΝίιĎ‚, 4 ΤοΟέιĎ‚ ΚοΚνωνΚκĎŽν κιΚ Î™ÎąĎ„Ď ÎšÎşĎŽν ΕπΚĎƒĎ„ΡΟĎŽν, ΠινξĎ€ΚĎƒĎ„ΎΟΚο Î˜ÎľĎƒĎƒιΝίιĎ‚, Î›ÎŹĎ ÎšĎƒÎą

Diabetes Center, "Tzanio" Piraeus General Hospital, Cardiology Department, "Tzanio" Piraeus General Hospital, Piraeus 3 Cardiology Department, University Hospital of Thessaly, 4 Biomathematics-Biometry, University of Thessaly, Larissa, Greece

2

2

ΣΚÎ&#x;Î Î&#x;ÎŁ: Η ΔΚιβΡĎ„ΚκΎ Î?ÎľĎ…Ď ÎżĎ€ΏθξΚι του Î‘Ď…Ď„ĎŒνοΟοĎ… Î?ÎľĎ…Ď ÎšÎşÎżĎ? ÎŁĎ…ĎƒĎ„ΎΟιτος (ΔÎ?ΑÎ?ÎŁ) ξίνιΚ ΟΚι ĎƒÎżÎ˛ÎąĎ ÎŽ ξπΚĎ€ΝοκΎ Ď„ÎżĎ… δΚιβΎĎ„Ρ, ĎƒĎ…νέĎ€ξΚι Ď„ΡĎ‚ Ď…Ď€ÎľĎ ÎłÎťĎ…κιΚΟίιĎ‚ ιΝΝΏ κιΚ ΏΝΝων Ď€ÎąĎ ÎąÎłĎŒντων. Δξν ξίνιΚ ΟέĎ‡Ď Îš ĎƒĎ„ΚγΟΎĎ‚ Î˛ÎšÎ˛ÎťÎšÎżÎłĎ ÎąĎ†ΚκΏ ĎƒÎąĎ†ÎŽĎ‚ Ρ ĎƒĎ…ΟβοΝΎ Ď„ΡĎ‚ ΚνĎƒÎżĎ…ΝΚνοινĎ„ÎŻĎƒĎ„ÎąĎƒΡĎ‚ ĎƒĎ„Ρν ινΏĎ€Ď„Ď…ΞΡ Î”Î?ΑÎ?ÎŁ. Η Ď€ÎąĎ ÎżĎ?ĎƒÎą ΟξΝέĎ„Ρ ĎƒĎ„ÎżĎ‡ÎľĎ?ξΚ ĎƒĎ„Ρ Î´ÎšÎľĎ ÎľĎ?νΡĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ĎƒĎ…ĎƒĎ‡έĎ„ΚĎƒΡĎ‚ των δĎ?Îż ιυτών ξπΚĎ€ΝοκĎŽν. μΛΙΚÎ&#x;-ΜΕΘÎ&#x;ΔÎ&#x;ÎŁ: ÎŁĎ…ΟΟξĎ„ξίχιν ĎƒĎ„Ρ ΟξΝέĎ„Ρ 55 ÎąĎƒθξνξίĎ‚ Οξ δΚιβΎĎ„Ρ Ď„Ď?που 2 (26 γυνιίκξĎ‚ κιΚ 29 ÎŹÎ˝Î´Ď ÎľĎ‚) που Ď€ÎąĎ ÎąÎşÎżÎťÎżĎ…θοĎ?νĎ„ιΚ ĎƒĎ„Îż ΔΚιβΡĎ„οΝογΚκĎŒ κένĎ„Ď Îż. ÎŁĎ…ΝΝέχθΡκιν Ď€ÎťÎˇĎ ÎżĎ†ÎżĎ ÎŻÎľĎ‚ ĎƒĎ‡ÎľĎ„ΚκΏ Οξ ĎƒĎ‰ΟιĎ„οΟξĎ„Ď ÎšÎşÎŹ Ď‡ÎąĎ ÎąÎşĎ„ÎˇĎ ÎšĎƒĎ„ΚκΏ, ΚιĎ„Ď ÎšÎşĎŒ ΚĎƒĎ„ÎżĎ ÎšÎşĎŒ, Ď€Ď ÎąÎłÎźÎąĎ„ÎżĎ€οΚΎθΡκξ ιΚΟιĎ„οΝογΚκĎŒĎ‚ κιΚ βΚοχΡΟΚκĎŒĎ‚ έΝξγχος. Η ΚνĎƒÎżĎ…ΝΚνοινĎ„ÎŻĎƒĎ„ÎąĎƒΡ ξκĎ„ΚΟΎθΡκξ Οξ Ď„ον δξίκĎ„Ρ Î—Î&#x;ΜΑ (Homeostasis Model Assessment). Η ξκĎ„ίΟΡĎƒΡ Ď„ΡĎ‚ ΔÎ?ΑÎ?ÎŁ έγΚνξ ΟέĎƒĎ‰ 4 δοκΚΟιĎƒΚĎŽν: ΟξĎ„ιβΝΡĎ„ĎŒĎ„ΡĎ„Îą ÎşÎąĎ Î´ÎšÎąÎşÎŽĎ‚ ĎƒĎ…Ď‡νĎŒĎ„Ρτις κιĎ„ÎŹ Ď„Ρ Î´ÎšÎŹĎ ÎşÎľÎšÎą βιθΚΏĎ‚ ξκĎ€νοΎĎ‚/

ΑIM: Diabetic Autonomic Neuropathy (DAN) consists a serious complication of diabetes, commonly occurring as a result of hyperglycemia and other factors. The evidence already published in the literature has not clarified the contribution of insulin resistance in DAN. The current study aims to explore the association between those two implications. MATERIAL-METHODS: Fifty five patients diagnosed with diabetes type 2 (26 women and 29 men), who attended the Diabetes Center, participated to the study. Information on physical characteristics and medical history was collected and laboratory tests were performed. Insulin resistance was assessed by HOMA (Homeostasis Model Assessment). DAN was evaluated according to four specialized tests: heart-rate variation during deep breathing, heart-rate variation from lying to standing, Valsalva and blood pressure variation from lying to standing. Those who were found pathological

ÎœÎąĎ ÎŻÎą-ΠξΝιγίι ΚουκοĎ?ΝΡ Î ÎąĎ„Ď ĎŽν 7, 166 74 ΓΝυφΏδι, ΑθΎνι ΤΡΝ.: 6979-672 401 e-mail: koukoulimp@yahoo.com Š 2013 ΕΝΝΡνΚκΎ Î•Ď„ÎąÎšĎ ÎľÎŻÎą Î‘Î¸ÎˇĎ ÎżĎƒÎşÎťÎŽĎ Ď‰ĎƒΡĎ‚

Maria-Pelagia Koukouli 7 Patron street, GR-166 74 Glyfada, Athens, Greece Τel.: (+30) 6979-672 401 e-mail: koukoulimp@yahoo.com

60

Μ.Π. Κουκούλη και συν

εισπνοής, μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας από ύπτια σε όρθια θέση, Valsalva και μεταβολή αρτηριακής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση. Όσοι ασθενείς παρουσίαζαν παθολογικές δύο ή περισσότερες από τις παραπάνω δοκιμασίες, θεωρήθηκε ότι έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Τα δεδομένα αναλύθηκαν αρχικά με απλή και στη συνέχεια με πολλαπλή λογαριθμιστική παλινδρόμηση, μετά από προσαρμογή για πιθανούς παράγοντες κινδύνου, όπως το φύλο, την ηλικία, τον Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), την αναλογία μέσηςισχίων, τη διάρκεια διαβήτη και τη μικρολευκωματινουρία. Η ανεξάρτητη μεταβλητή HOMA εισήχθη στα στατιστικά μοντέλα ως συνεχής αλλά και ως κατηγορική μεταβλητή (ανά τεταρτημόρια). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν 58,56±9,87 έτη, η μέση διάρκεια διαβήτη 7,94±7,06 έτη, ο μέσος ΔΜΣ 30,05±5,37 kg/m2, η μέση αναλογία μέσης-ισχίων 0,93±0,08 cm και τα μέσα επίπεδα HOMA 82,70±64,92 mU/L*mg/dL. Τριάντα ένας (56,4%) συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Αφού ελήφθησαν υπ’ όψιν πιθανοί παράγοντες κινδύνου, δεν βρέθηκε ένδειξη για συσχέτιση της HOMA με τη ΔΝΑΝΣ, είτε η HOMA παρουσιάστηκε σε συνεχή (Σχετικός κίνδυνος, ΣΚ=1,00, P=0,31), είτε σε κατηγορική μορφή (ΣΚ=0,88, P=0,69). Περαιτέρω μελέτη των επιμέρους δοκιμασιών της ΔΝΑΝΣ με τη HOMA δεν ανέδειξε κάποια πιθανή συσχέτιση. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης, δεν τεκμηριώνεται η ύπαρξη πιθανής συσχέτισης μεταξύ ινσουλινοαντίστασης και ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς.

to two or more of the above mentioned tests, were considered to suffer from DAN. Data were analyzed with univariate and multivariate logistic regression, after adjustment for possible risk factors, such as gender, age, Body Mass Index (BMI), waist-to-hip ratio, microalbuminuria and diabetes duration. The independent variable HOMA was introduced in statistical models both as a continuous and as a categorical variable (by quartiles). RESULTS: The mean age was 58.56±9.87 years, mean diabetes duration 7.94±7.06 years, mean BMI 30.05± 5.37 kg/m2, mean waist-to-hip ratio 0.93±0.08 cm and the average levels of HOMA 82.70±64.92 mU/L*mg/dL. Thirty one (56.4%) participants suffered from DAN. After adjusting for potential risk factors, we found no evidence for a possible association between HOMA and DAN, either HOMA presented in continuous (odds ratio, OR=1.00, P=0.31) or in categorical form (OR=0.88, P=0.69). Further evaluation of individual specialized tests of DAN did not reveal any possible correlation. CONCLUSIONS: According to the findings of the current study, there was no evidence for a possible association between insulin resistance and DAN in diabetic patients.

Λέξεις ευρετηρίου: Ινσουλινοαντίσταση, διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, σακχαρώδης διαβήτης, ΗΟΜΑ.

Key words: Insulin resistance, diabetic autonomic neuropathy, diabetes mellitus, HOMA.

1. Εισαγωγή

πληθυσμιακών ομάδων, διαγνωστικών μεθόδων αλλά και κριτηρίων για τον καθορισμό της νόσου. Οι Ziegler et al εκτίμησαν ότι η επίπτωση της νόσου ανέρχεται σε 34,3% σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και σε 25,3% σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1),1 ενώ σε μια άλλη μελέτη, όπου οι συγγραφείς έκαναν χρήση πιο αυστηρών κριτηρίων για τον καθορισμό της ΔΝΑΝΣ, η επίπτωση υπολογίστηκε στο 16,6% των διαβητικών ασθενών.2 Τα ποσοστά θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών που πάσχουν από ΔΝΑΝΣ ποικίλλουν και κυμαίνονται από 9% όπως αναφέρουν οι Orchard et al3 έως 53% σύμφωνα με τους Ewing et al.4 Στην DIAD, μελέτη σε ασυμπτωματικούς διαβητι-

Η Διαβητική Νευροπάθεια του Αυτόνομου Νευρικού Συστήματος (ΔΝΑΝΣ), μια ετερογενής διαταραχή της οποίας η παθογένεια δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί, εμφανίζεται συχνά ως πρώιμη επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη. Ο επιβαρυντικός ρόλος του διαβήτη στο νευρικό σύστημα εμφανίζεται σπάνια στην παιδική ή εφηβική ηλικία, είναι όμως η πιο συχνή χρόνια επιπλοκή σε ηλικιωμένους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, η επίπτωση της νόσου παρουσιάζει μεγάλες διακυμάνσεις, γεγονός που οφείλεται πιθανότατα στη χρήση διαφορετικών © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ

κούς, αυτοί που παρουσίαζαν ΔΝΑΝΣ είχαν πενταπλάσια πιθανότητα εμφάνισης σιωπηλής ισχαιμίας.5 Οι βασικότερες αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ είναι οι εξής: ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα, θανατηφόρες αρρυθμίες, παράταση QT διαστήματος, αυξημένος τόνος συμπαθητικού, κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες, επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο, καρδιοαναπνευστική ανακοπή και άλλες επιπλοκές (π.χ. νεφροπάθεια).6 Η ινσουλινοαντίσταση είναι μια βιολογική διαδικασία κατά την οποία παρατηρείται υπολειτουργία της δράσης της ινσουλίνης στους ιστούς, με αποτέλεσμα η φυσιολογική συγκέντρωση ινσουλίνης να μην επαρκεί για να προκαλέσει την αντίστοιχη αντίδραση από τα κύτταρα του λιπώδους, του μυϊκού και του ηπατικού ιστού. Η εν λόγω υπολειτουργία αφορά κυρίως στην ιστική πρόσληψη γλυκόζης. Στα περισσότερα άτομα με ινσουλινοαντίσταση παρατηρούνται αυξημένες τιμές γλυκόζης και αυξημένες τιμές ινσουλίνης στο αίμα. Πρόκειται δηλαδή για μια μεταβολική κατάσταση που χαρακτηρίζει ιδιαίτερα τον σακχαρώδη διαβήτη. Στην αντίσταση στην ινσουλίνη υπάρχει αυξημένη καρδιακή παροχή ως αποτέλεσμα αυξημένου όγκου παλμού και αυξημένης καρδιακής συχνότητας, παρουσία αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων.7 Είναι σχεδόν πάντα μεταϋποδοχειακή και αφορά στην οδό της PI 3-κινάσης. Η ινσουλινοαντίσταση δεν είναι νόσος, είναι όμως κεν τρική μεταβολική διαταραχή, ένα σύνδρομο που μπορεί να αποτελέσει πρόδρομη κατάσταση για αθηρωμάτωση και καρδιαγγειακή νόσο. Στις ΗΠΑ το 24% των ενηλίκων εμφανίζει αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ στις ηλικίες άνω των 60 ετών το ποσοστό αυτό ανέρχεται σε 40%. 8 Στις σύγχρονες κοινωνίες, η επιστημονική ιατρική έρευνα έχει ως κύριο σκοπό τη βελτίωση της ποιότητας ζωής και την αντιμετώπιση των οξέων και χρόνιων νοσημάτων. Σε αυτό το πλαίσιο κρίνεται ιδιαιτέρως σημαντικός ο εντοπισμός ατόμων που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για μελλοντικές καρδιαγγειακές επιπλοκές. Δεδομένου ότι δεν έχει μέχρι στιγμής διαλευκανθεί η συμβολή της ινσουλινοαντίστασης στην ανάπτυξη της ΔΝΑΝΣ, θελήσαμε να διερευνήσουμε τη σχέση αυτών των δύο επιπλοκών.

2. Υλικό και μέθοδος 2.1. Πληθυσμός της μελέτης Η μελέτη βασίστηκε σε δεδομένα 55 ασθενών με ΣΔτ2 που προσήλθαν στο Διαβητολογικό Κέντρο στο ΓΝΠ «Τζάνειο» κατά το χρονικό διάστημα 6 μηνών, από 15/12/2007 έως 15/06/2008. Κριτήρια αποκλεισμού από

61

τη μελέτη αποτέλεσαν η στεφανιαία νόσος, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η περιφερική αγγειοπάθεια, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και οι νεοπλασίες. Επίσης από την ανάλυση προβλέπονταν να εξαιρεθούν όσοι ασθενείς εντοπίζονταν με θετικό SPECT.

2.2. Υπολογισμός δεικτών και εργαστηριακών μετρήσεων Στο σύνολο του δείγματος έγινε καταγραφή μέσω κωδικοποιημένου ερωτηματολογίου δημογραφικών (φύλο, ηλικία) και σωματομετρικών μεταβλητών (ύψος, βάρος, περιφέρεια μέσης, περιφέρεια ισχίων), ατομικού ιστορικού αρτηριακής υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας καθώς και οικογενειακού ιστορικού στεφανιαίας νόσου. Υπολογίστηκε η χρονική διάρκεια του διαβήτη, ενώ επίσης πραγματοποιήθηκαν όλες οι απαραίτητες αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις που σχετίζονται πιθανότατα με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και συγκεκριμένα οι εξής: γενική αίματος, ΤΚΕ, γλυκόζη, ουρία, κρεατινίνη, χοληστερόλη, HDL, LDL, TG, ουρικό οξύ, ολική χολερυθρίνη ορού, άμεση χολερυθρίνη, SGOT, SGPT, γGT, LDH, CPK, ALP, ολικά λευκώματα, λευκωματίνη, αμυλάση ορού, κάλιο, νάτριο, ασβέστιο, PT, αPΤT, INR, ινωδογόνο, φερριτίνη. Επίσης, οι ασθενείς, πριν την ένταξη τους στη μελέτη, υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα αιματώσεως του μυοκαρδίου σε κόπωση και ηρεμία (SPECT) και σε έλεγχο ΔΝΑΝΣ. Η εκτίμηση της ΔΝΑΝΣ έγινε μέσω τεσσάρων δοκιμασιών: (i) μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς εκπνοής/εισπνοής, (ii) μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας από ύπτια σε όρθια θέση, (iii) Valsalva και (iv) μεταβολή αρτηριακής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση. Όσοι παρουσίαζαν παθολογικές δύο ή περισσότερες από τις παραπάνω δοκιμασίες, θεωρήθηκε ότι έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Για τη μέτρηση της μικρολευκωματινουρίας χρησιμοποιήθηκε ο λόγος αλβουμίνη/κρεατινίνη (<16 mg/L και ≥16 mg/L). Η ινσουλινοαντίσταση προσδιορίστηκε με το μοντέλο εκτίμησης ομοιόστασης (homeostasis model assessment, HOMA), το οποίο υπολογίστηκε σύμφωνα με τον τύπο: (ινσουλίνη νηστείας x γλυκόζη αίματος)÷22,5, όπου η ινσουλίνη εκφράστηκε σε μU/mL και η γλυκόζη σε mmol/L.

2.3. Στατιστική μεθοδολογία Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση, ενώ οι κατηγορικές μεταβλητές ως απόλυτη και σχετική συχνότητα. Αρχικά έγινε χρήση των κριτηρίων χι-τετράγωνο και Student’s t test προκειμένου να ελεγχθούν πιθανές διαφορές μεταξύ των διαβητικών που έπασχαν και των διαβητικών που δεν © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

62

Μ.Π. Κουκούλη και συν

έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Στη συνέχεια τα δεδομένα αναλύθηκαν με λογαριθμιστική παλινδρόμηση, όπου υπολογίστηκαν οι σχετικοί κίνδυνοι και τα αντίστοιχα 95% όρια αξιοπιστίας προκειμένου να διερευνηθούν πιθανές μονοπαραγοντικές και πολυπαραγοντικές συσχετίσεις. Το στατιστικό πακέτο SAS (SAS Institute Inc, Cary, NC, version 9.1) χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των δεδομένων. Όλες οι τιμές P βασίστηκαν σε δίπλευρους ελέγχους και συγκρίθηκαν με επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ίσο με το 5%.

3. Αποτελέσματα Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε δείγμα 55 διαβητικών ασθενών με ΣΔτ2, εκ των οποίων 26 ήταν γυναίκες και 29 άντρες. Η μέση ηλικία του δείγματος ήταν 58,56±9,87 έτη, η μέση διάρκεια διαβήτη 7,94±7,06 έτη, ο μέσος ΔΜΣ (Δείκτης Μάζας Σώματος) 30,05±5,37 kg/m2, η μέση αναλογία μέσης-ισχίων 0,93±0,08 cm και τα μέσα επίπεδα HOMA 82,70±64,92 mU/L*mg/dL. Από τους συμμετέχοντες 31 (56,4%) έπασχαν από ΔΝΑΝΣ.

Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι μεταβλητές της μελέτης ανάλογα με το αν οι συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς την κατανομή του φύλου (P=0,20), του ατομικού ιστορικού υπέρτασης (P=0,26), του ατομικού ιστορικού δυσλιπιδαιμίας (P=0,13), του οικογενειακού ιστορικού στεφανιαίας νόσου (P=0,68) και της μικρολευκωματινουρίας (P=0,24). Οι μέσες τιμές της ηλικίας, του ΔΜΣ, της αναλογίας μέσης-ισχύων, της διάρκειας του διαβήτη και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ των διαβητικών ασθενών που έπασχαν από ΔΝΑΝΣ και των διαβητικών ασθενών που δεν έπασχαν από την εν λόγω νόσο. Επίσης συγκρίθηκαν όλες οι αιματολογικές και βιοχημικές εξετάσεις μεταξύ των δύο ομάδων, χωρίς όμως να παρατηρηθούν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Τα μέσα επίπεδα της HOMA ανέρχονταν σε 72,01±54,06 mU/L*mg/dL για όσους έπασχαν από ΔΝΑΝΣ και σε 96,50±75,69 mU/L*mg/dL για όσους δεν έπασχαν από ΔΝΑΝΣ, διαφορά η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P=0,17).

Πίνακας 1. Κατανομή και μέσες τιμές των μεταβλητών της μελέτης ανάλογα με το αν οι συμμετέχοντες έπασχαν από ΔΝΑΝΣ. Μεταβλητές

Νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος

P-value

Ναι

Όχι

17 (54,84) 14 (45,16)

9 (37,50) 15 (62,50)

Ηλικία (έτη)

60,45±7,62

56,13±11,91

0,11

2

Φύλο Θήλυ Άρρεν

0,20

ΔΜΣ (kg/m )

30,54±5,13

29,41±5,71

0,44

Αναλογία μέσης-ισχίων (cm)

0,92±0,08

0,93±0,08

0,56

Διάρκεια διαβήτη (έτη)

7,73±7,33

8,21±6,84

0,80

Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ΗbΑ1c (%)

6,92±1,25

6,79±1,22

0,70

Μικρολευκωματινουρία (mg/L) A/C<16 A/C≥16

20 (64,52) 11 (35,48)

19 (79,17) 5 (20,83)

Ατομικό ιστορικό υπέρτασης Όχι Ναι

16 (51,61) 15 (48,39)

16 (66,67) 8 (33,33)

Ατομικό ιστορικό δυσλιπιδαιμίας Όχι Ναι

13 (41,94) 18 (58,06)

15 (62,50) 9 (37,50)

Οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου Όχι Ναι

19 (65,52) 10 (34,48)

17 (70,83) 7 (29,17)

0,24

0,26

0,13

0,68

Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως Ν (%) ή ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ

Στη συνέχεια έγινε χρήση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης με εξαρτημένη δίτιμη μεταβλητή τη ΔΝΑΝΣ (ναι/ όχι) και ανεξάρτητη τη HOMA, με δύο εναλλακτικούς τρόπους, ως συνεχή και ως κατηγορική (ανά τεταρτημόρια). Δεν βρέθηκε ένδειξη για πιθανή συσχέτιση της HOMA με τη ΔΝΑΝΣ σύμφωνα με τα αποτελέσματα του πίνακα 2. Στη συνέχεια πραγματοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση με προσαρμογή για ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, αναλογία μέσης-ισχίων, διάρκεια διαβήτη και μικρολευκωματινουρία. Μετά την προσαρμογή, οι συσχετίσεις μεταξύ HOMA και ΔΝΑΝΣ παρέμειναν σχεδόν αμετάβλητες (πίνακας 3). Εναλλακτικά διερευνήσαμε το ενδεχόμενο συσχέτισης της HOMA μεμονωμένα με τις τέσσερεις επιμέρους δοκιμασίες της ΔΝΑΝΣ (μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας κατά τη διάρκεια βαθιάς εκπνοής/εισπνοής, μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας από ύπτια σε όρθια θέση, Valsalva και μεταβολή αρτηριακής πίεσης από ύπτια σε όρθια θέση) αλλά και σε αυτή την περίπτωση η στατιστική ανάλυση δεν ανέδειξε κάποια πιθανή συσχέτιση.

Πίνακας 2. Προτυπωμένος σχετικός κίνδυνος (ΣΚ) για νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τα αντίστοιχα P-values που προέκυψαν από μοντέλα απλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης κατόπιν μεταβολής των τιμών της HOMA. Μεταβλητές

Κατηγορία ή αύξηση

ΣΚ

P-value

Διαβητικοί ΗΟΜΑ*

1 επίπεδο επιπλέον

0,99

0,17

ΗΟΜΑ**

1 επίπεδο επιπλέον

0,77

0,29

*Η ΗΟΜΑ σε συνεχή μορφή, **Η ΗΟΜΑ σε κατηγορική μορφή (ανά τεταρτημόρια)

Πίνακας 3. Προτυπωμένος σχετικός κίνδυνος (ΣΚ) για νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και τα αντίστοιχα P-values που προέκυψαν από μοντέλα πολλαπλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης κατόπιν μεταβολής των τιμών της HOMA και έπειτα από προσαρμογή για ηλικία, φύλο, ΔΜΣ, αναλογία μέσης-ισχίων, διάρκεια διαβήτη και μικρολευκωματινουρία. Μεταβλητές

Κατηγορία ή αύξηση

ΣΚ

P-value

Διαβητικοί ΗΟΜΑ*

1 επίπεδο επιπλέον

1,00

0,31

ΗΟΜΑ**

1 επίπεδο επιπλέον

0,88

0,69

*Η ΗΟΜΑ σε συνεχή μορφή, **Η ΗΟΜΑ σε κατηγορική μορφή (ανά τεταρτημόρια)

63

4. Συζήτηση Υπολογίζεται ότι μεταξύ των ασθενών με ΣΔτ2, το 85–90% μπορεί να υποφέρει από κάποιας μορφής αντίσταση στην ινσουλίνη και το 70–75% από διαταραχή της έκκρισης ινσουλίνης.7 Ινσουλινοαντίσταση και σακχαρώδης διαβήτης θεωρούνται ως αλληλένδετες διαταραχές χωρίς ωστόσο τα αποτελέσματα της διεθνούς βιβλιογραφίας να συνηγορούν μέχρι πρότινος ως προς το ποια διαταραχή προηγείται χρονικά έναντι της άλλης.9–13 Από τους πιθανολογούμενους μηχανισμούς αντίστασης φαίνεται ότι μεγαλύτερη σημασία έχουν οι διαταραχές στους μεταφορείς γλυκόζης (GLUT 4), στη φωσφορυλίωση της γλυκόζης και τη σύνθεση γλυκογόνου, τα παράγωγα του λιπώδους ιστού και τα ελεύθερα λιπαρά οξέα. Φάρμακα όπως οι γλιταζόνες αυξάνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης και συμβάλλουν στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς. Επίσης, η πιογλιταζόνη έχει βρεθεί ότι βελτιώνει τη ΔΝΑΝΣ και ελαττώνει τον νευροπαθητικό πόνο.14 Τέλος, τα άτομα με ινσουλινοαντίσταση παρουσιάζουν συχνά φαινόμενα υποκλινικής συστηματικής φλεγμονής, όπως φανερώνουν τα αυξημένα επίπεδα της CRP και του ινωδογόνου.15,16 Από την άλλη πλευρά, όσον αφορά στη ΔΝΑΝΣ, θεωρείται σήμερα ως μια πρώιμη επιπλοκή στην πορεία του σακχαρώδους διαβήτη, η οποία οδηγεί σε αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας των διαβητικών ασθενών.17,18 Βάσει των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης δεν προέκυψαν επαρκείς ενδείξεις για στατιστικά σημαντική συσχέτιση της ινσουλινοαντίστασης με τη ΔΝΑΝΣ. Ωστόσο αρκετές μελέτες στο παρελθόν έχουν εντοπίσει παθογενετικούς μηχανισμούς μεταξύ των δύο αυτών επιπλοκών σε ομάδες διαβητικών ασθενών. Οι Gonzalez-Clemente σε μελέτη 120 ασθενών με ΣΔτ1 κάνουν λόγο για θετική συσχέτιση της ινσουλινοαντίστασης με τη ΔΝΑΝΣ, μέσω της διαμεσολάβησης της κυτοκίνης TNF-a,19 τα αυξημένα επίπεδα της οποίας έχει τεκμηριωθεί ότι προκαλούν συχνά ινσουλινοαντίσταση. Οι Lee et al μελέτησαν τον ρόλο της ινσουλινοαντίστασης στην ανάπτυξη ΔΝΑΝΣ σε 86 ασθενείς με ΣΔτ2 και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ινσουλινοαντίσταση, όπως επίσης η υπεργλυκαιμία και η χοληστερόλη HDL, σχετίζονται με τη ΔΝΑΝΣ. 20 Στην πρόσφατη κορεατική μελέτη των Jung et al που πραγματοποιήθηκε σε δείγμα 142 ασθενών με ΣΔτ2, βρέθηκε ότι τα υψηλά επίπεδα HOMA αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΔΝΑΝΣ.21 Για θετική συσχέτιση ινσουλινοαντίστασης και ΔΝΑΝΣ κάνουν επίσης λόγο οι Liao et al,22 οι Frontoni et al23 και οι Bondar et al. 24 Η μελέτη αυτή ανέδειξε το ήδη τεκμηριωμένο προφίλ κινδύνου ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς. Σύμφωνα με © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

64

τα αποτελέσματά μας, η επίπτωση της ΔΝΑΝΣ ανέρχεται σε 56,4% στην ομάδα των 55 ασθενών με ΣΔτ2, ποσοστό αρκετά υψηλό συγκριτικά με τις υπάρχουσες βιβλιογραφικές ενδείξεις. Οι Jung et al χρησιμοποιώντας δείγμα 142 ασθενών με ΣΔτ2, υπολόγισαν την επίπτωση της ΔΝΑΝΣ σε 32,4%. 21 Σύμφωνα με μια άλλη πρόσφατη κορεατική μελέτη 118 ασθενών με ΣΔτ2, η επίπτωση της νόσου εκτιμάται στο 26,3%, αν και οι συγγραφείς επισημαίνουν ότι το ποσοστό αυτό αυξάνεται στο 65,3% για ασθενείς που έχουν πρώιμες ενδείξεις ΔΝΑΝΣ. 25 Οι Ziegler et al χρησιμοποιώντας αυστηρά κριτήρια για τον καθορισμό της ΔΝΑΝΣ, κάνουν λόγο για επίπτωση της νόσου της τάξης του 46,6%, ενώ, με χρήση πιο ελαστικών κριτηρίων των Ewing και Clarke, το αντίστοιχο ποσοστό εκτιμήθηκε σε 38,8%. 26 Στη μελέτη μας δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση των δημογραφικών χαρακτηριστικών (φύλο και ηλικία) με τη ΔΝΑΝΣ. Ωστόσο συχνά αναφέρεται ότι αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΔΝΑΝΣ. 27,28 Αναφορικά με τον ρόλο του φύλου, τα ευρήματα των μελετών είναι συχνά αντιφατικά, με τους Αaberg et al να αναφέρουν ότι οι άντρες, συγκριτικά με τις γυναίκες, αναπτύσσουν ΔΝΑΝΣ σε μεγαλύτερο ποσοστό και μάλιστα τα συμπτώματα εμφανίζονται νωρίτερα και είναι πιο βαριάς μορφής,29 ενώ από την άλλη πλευρά οι Jung et al επισημαίνουν υψηλότερη επίπτωση της νόσου στις γυναίκες.21 Σύμφωνα με όσα προαναφέρθηκαν, παρατηρούμε σημαντικές αποκλίσεις των ευρημάτων διαφόρων μελετών που διερευνούν την επίπτωση της ΔΝΑΝΣ αλλά και τη σχέση ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης. Μια πιθανή εξήγηση αυτού του φαινομένου είναι πιθανότατα το γεγονός ότι, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει κάποια ενιαία μέθοδος που να χρησιμοποιείται διεθνώς για τον καθορισμό της ΔΝΑΝΣ. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη χρήση πληθώρας μεθόδων και διαγνωστικών εργαλείων, καθιστώντας με τον τρόπο αυτόν προβληματικές τις διακρατικές και διαχρονικές συγκρίσεις των δεδομένων. Επιπρόσθετα, σύμφωνα με τις υπάρχουσες βιβλιογραφικές ενδείξεις, δεν μπορεί κανείς να αποφανθεί με βεβαιότητα εάν τα αυξημένα επίπεδα της ινσουλινοαντίστασης διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση ΔΝΑΝΣ. Αρκετές μελέτες που αναφέρουν θετική συσχέτιση ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης δεν φαίνεται να λαμβάνουν υπ’ όψιν τους, κατά τη στατιστική επεξεργασία, διάφορους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, οι οποίοι ενδεχομένως να τροποποιούν τη σχέση των δύο υπό διερεύνηση επιπλοκών. Από την άλλη πλευρά, το σχετικά μικρό δείγμα των 55 διαβητικών ασθενών που συμπεριλάβαμε ίσως να αποτελεί έναν από τους περιορισμούς της παρούσας έρευνας, αν και σε γενικές γραμμές καμία από τις μελέτες που © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Μ.Π. Κουκούλη και συν

διερευνούν το θέμα ΔΝΑΝΣ και ινσουλινοαντίστασης δεν έχουν ιδιαιτέρως μεγάλο δείγμα. Ωστόσο παρά το σχετικά περιορισμένο μέγεθος δείγματος της παρούσας μελέτης, θα πρέπει να αποκλειστεί το ενδεχόμενο μεροληψίας κατά την επιλογή του δείγματος και τη συλλογή των δεδομένων, μιας και όλοι οι συμμετέχοντες επιλέχθησαν από την ίδια νοσοκομειακή βάση, δεν υπήρξαν αρνήσεις και τέλος όλες οι συνεντεύξεις και οι απαραίτητες μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν από τον ίδιο ιατρό. Δεδομένου ότι, μέχρι στιγμής, στη διεθνή βιβλιογραφία, τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών ως προς τη σχέση και τη συμβολή της ινσουλινοαντίστασης στην ανάπτυξη της ΔΝΑΝΣ είναι συχνά αντικρουόμενα, θελήσαμε να εξετάσουμε το ενδεχόμενο συσχέτισης των δύο αυτών παραμέτρων σε δείγμα διαβητικών ασθενών στην Ελλάδα. Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης μας, δεν τεκμηριώνεται η ύπαρξη πιθανής συσχέτισης μεταξύ ινσουλινοαντίστασης και ΔΝΑΝΣ σε διαβητικούς ασθενείς. Ας μην ξεχνούμε άλλωστε ότι στην παθογένεια της ινσουλινοαντίστασης καθοριστικό ρόλο διαδραματίζουν ορισμένοι περιβαλλοντικοί παράγοντες που μπορούμε να επηρεάσουμε, όπως π.χ. το σωματικό βάρος (ειδικότερα η κοιλιακή παχυσαρκία), τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας, η διατροφή και το κάπνισμα, αν και ως έναν βαθμό εικάζεται ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη οφείλεται εν μέρει και σε γενετικούς παράγοντες. Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος του σακχαρώδους διαβήτη μπορεί να προλάβει την εμφάνιση και να βελτιώσει ή και να αναστείλει την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣ.

Βιβλιογραφία 1. Ziegler D, Gries FA, Spuler M et al. The epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy Multicenter Study Group. J Diabet Complic 1992, 6:49–57 2. O’Brien IA, O’Hare JP, Lewin IG et al. The prevalence of autonomic neuropathy in insulin-dependent diabetes mellitus: a controlled study based on heart rate variability. Q J Med 1986, 61:957–967 3. Orchard TJ, CE LL, Maser RE et al. Why does diabetic autonomic neuropathy predict IDDM mortality? An analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabet Res Clin Pract 1996, 34(Suppl):165–171 4. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 1980, 49(193):95–108 5. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study. Diabet Care 2004, 27:1954– 1961 6. Διδάγγελος ΤΠ. Διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος και καρδιαγγειακό σύστημα. Ιατρική 2008, 94:377–397 7. Αλεξανδρίδης Θ. Αντίσταση στην ινσουλίνη: μοριακοί μηχανισμοί, σακχαρώδης διαβήτης, μεταβολικό σύνδρομο, αθηροσκλή-

ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΚΑΙ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ρυνση. Στο: Καρδιομεταβολικός Kίνδυνος. Γ. Παρισιάνος, Αθήνα, 2007:759–793 8. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:1595–1607 9. Ferrannini E. Insulin resistance versus insulin deficiency in noninsulin-dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 1998, 19:477–490 10. Kahn SE. The importance of the beta-cell in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2000, 108(Suppl 6a):2–8 11. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988, 37:667–687 12. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS et al. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990, 113:909–915 13. Weyer C, Bogardus C, Mott DM et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999, 104:787–794 14. Papanas N, Katsiki N, Hatzitolios AI et al. Pioglitazone: a valuable component of combination therapy for type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother 2011, 12:1457–1461 15. Haffner SM. Insulin resistance, inflammation and the prediabetic state. Am J Cardiol 2003, 92:18–26 16. Frohlich M, Imhof A, Berg G et al. Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome: a populationbased study. Diabet Care 2000, 23:1835–1839 17. Ewing DJ, Clarke BF. Autonomic neuropathy: its diagnosis and prognosis. Clin Endocrinol Metab 1986, 15:855–888 18. Bruna J, Navarro X. Autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Rev Neurol 2005, 40:102–110 19. Gonzalez-Clemente JM, Mauricio D, Richart C et al. Diabetic neuropathy is associated with activation of the TNF-alpha system in subjects with type 1 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 2005, 63:525–529

65

20. Lee KO, Nam JS, Ahn CW et al. Insulin resistance is independently associated with peripheral and autonomic neuropathy in Korean type 2 diabetic patients. Acta Diabetol 2012, 49:97–103 21. Jung CH, Kim BY, Kim CH et al. Association of serum adipocytokine levels with cardiac autonomic neuropathy in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol 2012, 11:24 22. Liao D, Cai J, Brancati FL et al. Association of vagal tone with serum insulin, glucose, and diabetes mellitus. The ARIC Study. Diabet Res Clin Pract 1995, 30:211–221 23. Frontoni S, Bracaglia D, Gigli F. Relationship between autonomic dysfunction, insulin resistance and hypertension, in diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005, 15:441–449 24. Bondar IA, Shabel’nikova O. Clinical and metabolic risk factors for cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Ter Arkh 2010, 82:15–19 25. Moon SS, Choi YK, Seo HA et al. Relationship between cardiovascular autonomic neuropathy and coronary artery calcification in patients with type 2 diabetes. Endocr J 2010, 57:445–454 26. Ziegler D, Dannehl K, Muhlen H et al. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med 1992, 9:806–814 27. Masaoka S, Lev-Ran A, Hill LR et al. Heart rate variability in diabetes: relationship to age and duration of the disease. Diabet Care 1985, 8:64–68 28. Tentolouris N, Liatis S, Moyssakis I et al. Aortic distensibility is reduced in subjects with type 2 diabetes and cardiac autonomic neuropathy. Eur J Clin Invest 2003, 33:1075–1083 29. Aaberg ML, Burch DM, Hud ZR et al. Gender differences in the onset of diabetic neuropathy. J Diabet Complic 2008, 22:83–87

Ημερομηνία Υποβολής 30/11/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 28/01/2013

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Β Ι Β Λ Ι Ο Π Α Ρ Ο Υ Σ Ι Α Σ Η Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1):66

B O O K

P R E S E N T A T I O N

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1):66

«Η Ιστορία της Ισλαμικής Ιατρικής» Ταξιδεύοντας στις χώρες και τις εποχές της Χρυσής Περιόδου του Ισλάμ. Σχορετσανίτης Γεώργιος, Δεκέμβριος 2011, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις, 25 Ευρώ. Δρ. Ανδρέας Μανιός, Πλαστικός Χειρουργός Διευθυντής ΕΣΥ, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου Διάβασα προσεκτικά το βιβλίο «Ισλαμική ιατρική» που εξέδωσε ο εκδοτικός οίκος ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις το 2011. Το βιβλίο είναι γραμμένο με μεγάλη συγγραφική δεξιοτεχνία, παρόλο που όπως λέγει ο δημιουργός του δεν διεκδικεί τον τίτλο του συγγραφέα. Ο κ. Γεώργιος Σχορετσανίτης γνωστός και ικανότατος χειρουργός, είναι διευθυντής του ΕΣΥ στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου. Ο κ. Σχορετσανίτης στο βιβλίο αυτό με απλά λόγια κάνει μύηση του αναγνώστη στην ισλαμική ιατρική που αναπτύχθηκε μετά την κατάρρευση του οικοδομήματος της αρχαίας ελληνικής και βυζαντινής ιατρικής. Ο συγγραφέας χωρίς να έχει κάποια ιδιαίτερη σχέση με το Ισλάμ, πέρα από τα πολλαπλά και επανειλημμένα ταξίδια του σε τόπους που ήταν κέντρα ανάπτυξης της ισλαμικής ιατρικής, προβάλλει την ουσία, το πνεύμα αλλά και τους ανθρώπους μιας περιόδου της ιατρικής που είναι σχετικά άγνωστη στη Δύση όχι μόνο στο ευρύ κοινό αλλά και στον ιατρικό κόσμο. Τα κεφάλαια που συνιστούν το βιβλίο είναι οργανωμένα με τέτοιο τρόπο που βοηθούν σημαντικά την αναγνωσιμότητα του βιβλίου, ενώ είναι διανθισμένα με πολυπληθείς εικόνες, οι περισσότερες των οποίων προέρχονται από τη φωτογραφική μηχανή του συγγραφέα και λήφθηκαν κατά την επίσκεψή του στις πόλεις και τα μουσεία που ήταν σταθμοί της ισλαμικής ιατρικής. Οι ιατροί του Ισλάμ βασίστηκαν κυρίως στις γνώσεις των Ελλήνων, των Περσών, των Ινδών κ.ά. και ανέπτυξαν δικές τους θεωρίες, με αποτέλεσμα ένα λαμπρό σύστημα ιατρικής. Η μεγάλη πρόοδος της ιατρικής έγινε στο Ισλάμ στη λεγόμενη Χρυσή Περίοδο που αφορά στο διάστημα από τον 7ο έως τον 14ο αιώνα. Στο πρώτο μέρος του βιβλίου παρουσιάζονται θέματα όπως, ο ρόλος του ιεροδιδασκαλείου και των τζαμιών στην ιατρική εκπαίδευση, τα Νοσοκομεία, τα Πανεπιστήμια και οι Ιατρικές Σχολές.

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στο δεύτερο μέρος προβάλλονται με πολύ κατατοπιστικό τρόπο, η συμβολή του Ισλάμ στους διάφορους κλάδους της Ιατρικής ενώ οι μουσουλμάνοι ιατροί και τα επιτεύγματα τους στο τρίτο μέρος του βιβλίου . Θα πρέπει να ακούμε και να βλέπουμε προσεκτικά οποιονδήποτε προσφέρει νέα τεκμηριωμένη γνώση για περιόδους της Ιστορίας της Ιατρικής που δεν έχουν φωτισθεί επαρκώς, όπως η περίοδος άνθησης της Ισλαμικής Ιατρικής. Με το βιβλίο του, ο κ. Σχορετσανίτης προσφέρει πληροφορίες και γνώσεις που συμβάλλουν στην κάλυψη ενός μεγάλου χάσματος πληροφόρησης, όχι μόνο για τον ελληνικό, αλλά και για τον διεθνή ιατρικό κόσμο. Το βιβλίο αυτό στις μέχρι τώρα βιβλιοκρισίες έχει αποσπάσει πολύ ευνοϊκά σχόλια, και μάλιστα η έκδοσή του έχει προβληθεί όχι μόνο από τα ελληνικά αλλά και από τα διεθνή ισλαμικά μέσα ενημέρωσης όπως το Al Jazeera. Πιστεύω ότι οφείλουμε να συγχαρούμε τον κ. Γ. Σχορετσανίτη για το βιβλίο του, που αποτελεί μια σπουδαία γέφυρα επικοινωνίας των ιατρών με το σχετικά άγνωστο οικοδόμημα της ισλαμικής ιατρικής. Επίσης, μπορεί να προκαλέσει ερέθισμα για τους νέους ιατρούς να διδαχθούν ένα μέρος από την ιστορία της ιατρικής, που όπως λέγει γι’ αυτή ο Henry Sigerist είναι η ίδια η ιατρική. Δρ. Ανδρέας Μανιός Πλαστικός Χειρουργός, Διευθυντής ΕΣΥ Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1)

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό: 1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής. 2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. 3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’ εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα. 4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου. 5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση. 6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. 7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς, η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης. 8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα. Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων αυτών σε μορφή PDF. Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή

67

PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@ cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης. Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000 λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις. Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες, τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων. Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις), (β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος, ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού. Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά. Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ. Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτη© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

68

ση. Η εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά. Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές. Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1)

αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472. Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία. Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org. Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης. Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική, επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών. Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου: 1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ. Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα. Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς. Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI. Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές. Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.

Hellenic Journal of Atherosclerosis 4(1)

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

The journal HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists, Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific papers on the following sections: 1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed. 2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease. 3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and epidemiological prospective or retrospective research in topics related to atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign journals by Greek scientists especially when their results are relevant for the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.

69

tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: hjathero@cc.uoi.gr). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement form signed by all authors. In case of submission of an original paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be republished without the written consent of the Editor in chief. Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to three figures. However, the Editorial Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000 words and letters to the Editor 500 words.

5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with proven results.

Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures and the figure legends.

6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of speakers participated in conferences, seminars or round tables related to atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.

Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address, telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.

4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the data for and against should be in algorithmic form.

7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date and the place of publication and the price. 8. Correspondence. Letters containing comments on papers published in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs, judgments concerning the journal etc. They must be signed. Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should report in the cover letter that the research work has not been published or submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the final research results that have been published as preliminary results or as an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically these previous publications in a PDF form. Submission of papers. Papers submitted to the journal should written in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-

Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the exception of clinical points of view and case reports whose length is limited to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms of Index Medicus. Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the objective of the study. The study protocol must be thoroughly described in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed in order that the research may be reproduced by future investigators. In the case of research related to human beings it must be stated that the research was performed according to the principles of the Declaration of Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned © 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

70

by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the study as well as the final conclusions are discussed. The results must not be repeated in this section. A comparison with the results of other similar studies may be done. The results may also be related to the objectives of the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging from the results themselves. Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially. References. They are numbered in the order in which they are first cited in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown in the reference section. The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text. Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al. The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations. For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472. Unpublished material as well as personal communications should not be used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-

© 2013 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 4(1)

lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org. Abstract in English. It must include the title, the names of the authors and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the journal in the international lists of Biomedical journals. Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g. 1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc. Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of the abbreviations should be made at the bottom of the table. Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using a computer and high resolution printer and the photographs, must be the original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend. Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case, a written consent of the patient allowing the photograph to be published should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and be numbered with Arabic numbers. Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus. Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are not accepted. Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed. Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.

Turn static files into dynamic content formats.

Create a flipbook
Issuu converts static files into: digital portfolios, online yearbooks, online catalogs, digital photo albums and more. Sign up and create your flipbook.