ΚΑΦΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

ΚΑΦΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Άννα Γαβριέλη Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

Συγγραφέας προς επικοινωνία: Άννα Γραβριέλη, MSc Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Ελ. Βενιζέλου 70 ΤΚ: 17671 Τηλ: 210 9549181 Email: a.gavrieli@gmail.com

Ο καφές είναι ένα ευρέως καταναλισκόμενο ρόφημα σχεδόν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες [1]. Η επιστημονική κοινότητα δείχνει μεγάλο ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια για τη μελέτη του καφέ καθώς η κατανάλωσή του φαίνεται να σχετίζεται με πολλές παραμέτρους της υγείας [2]. Αρκετά εκτεταμένη είναι η έρευνα σχετικά με την επίδραση του καφέ στα καρδιαγγειακά νοσήματα και στους παράγοντες που τα επηρεάζουν. Ωστόσο, τα αποτελέσματα δεν είναι καταληκτικά. Σύμφωνα με μετα-αναλύσεις επιδημιολογικών μελετών και πιο πρόσφατες από τις μετα-αναλύσεις έρευνες, υπάρχει διχογνωμία μεταξύ των μελετών ασθενών μαρτύρων και των προοπτικών μελετών. Οι μελέτες ασθενών μαρτύρων υποδεικνύουν αύξηση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και στεφανιαίας νόσου για τις υψηλότερες κατηγορίες κατανάλωσης καφέ ή/και καφεΐνης (>4 φλιτζάνια καφέ/ημέρα σε σχέση με ≤1 φλιτζάνια καφέ/ημέρα) [3-7], ενώ οι προοπτικές μελέτες παρουσιάζουν πολύ μικρή ή καθόλου συσχέτιση της κατανάλωσης καφέ ή/και καφεΐνης και του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και στεφανιαίας νόσου με μεγάλη ετερογένεια αποτελεσμάτων (αύξηση, μείωση, καμία επίδραση, επίδραση τύπου J ή U στον κίνδυνο) [3-4, 8-11]. Οι μελέτες που δεν καταλήγουν σε συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης καφέ και καρδιαγγειακών νοσημάτων αφορούν και μετεμφραγματικούς [12] και διαβητικούς ασθενείς [13], ενώ σε μεγαλύτερο κίνδυνο φαίνεται να βρίσκονται οι καπνιστές [14] και οι περιστασιακοί καταναλωτές καφέ που διάγουν καθιστική ζωή και έχουν περισσότερους από τρεις παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο [15]. Όσον αφορά στον ντεκαφεϊνέ καφέ δεν έχει συσχετιστεί με αύξηση του κινδύνου, ούτε στις μελέτες ασθενών μαρτύρων ούτε στις προοπτικές μελέτες [3]. Πέρα από τις επιδράσεις στο έμφραγμα του μυοκαρδίου και στη στεφανιαία νόσο, δεν έχει βρεθεί συσχέτιση του καφέ ή/και της καφεΐνης με τις καρδιακές αρρυθμίες ούτε στις κλινικές [16-19] ούτε και στις επιδημιολογικές μελέτες [20-21]. Δεν έχει, επίσης, βρεθεί συσχέτιση μεταξύ της κατανάλωσης καφέ και του κινδύνου για έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας σύμφωνα με πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες στους άντρες αν και στις γυναίκες τα αποτελέσματα δείχνουν την απουσία συσχέτισης ή αντίστροφη σχέση με το μικρότερο κίνδυνο να φαίνεται σε κατανάλωση 3-4 φλιτζανιών καφέ/ημέρα [22-24]. Επιπρόσθετα, αντιφατικά είναι τα αποτελέσματα επιδημιολογικών μελετών σχετικά με την επίδραση του καφέ στον κίνδυνο εγκεφαλικών επεισοδίων, όπου οι μη καπνιστές φαίνεται να είναι σε πλεονεκτικότερη θέση, ενώ οι μη συστηματικοί καταναλωτές καφέ σε δυσχερέστερη

[25-31]. Πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε ότι η κατανάλωση 1-6 φλιτζανιών καφέ την ημέρα σχετίζεται αντιστρόφως με τον κίνδυνο εγκεφαλικών επεισοδίων, με τη μέτρια κατανάλωση καφέ (3-4 φλιτζάνια/ημέρα) να σχετίζεται με τον μικρότερο κίνδυνο [32]. Ένας έμμεσος τρόπος που ο καφές μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών ασθενειών είναι μέσω της επίδρασής του στους παράγοντες κινδύνου τους. Οι επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με την επίδρασή του στο λιπιδαιμικό προφίλ παρουσιάζουν συγκεχυμένα αποτελέσματα [13, 33-42]. Όσον αφορά στις μελέτες παρέμβασης, μετα-ανάλυση έδειξε ότι η κατανάλωση 6 φλιτζανιών καφέ τη μέρα αυξάνει σημαντικά την ολική χοληστερόλη κατά 11,8 mg/dl, την LDL χοληστερόλη κατά 6,5 mg/dl, τα τριγλυκερίδια κατά 5,9 mg/dl και την απολιποπρωτεΐνη β κατά 3,9 mg/dl, χωρίς να επηρεάζει την HDL χοληστερόλη και την απολιποπρωτεΐνη α [43]. Η επίδραση του καφέ στην ολική χοληστερόλη οφειλόταν σχεδόν αποκλειστικά στην αύξηση της LDL χοληστερόλης και ήταν πιο έντονη στα άτομα που είχαν υπερλιπιδαιμία, έπιναν τουλάχιστον 6 φλιτζάνια καφέ τη μέρα, κατανάλωναν βρασμένο καφέ και ήταν μεγάλοι σε ηλικία [43]. Όσον αφορά στην αρτηριακή πίεση τα αποτελέσματα των επιδημιολογικών μελετών δεν είναι καταληκτικά [33, 39, 41, 44-47]. Πρόσφατη μετα-ανάλυση έδειξε σχέση τύπου αντίστροφου J μεταξύ της κατανάλωσης καφέ και του κινδύνου για εμφάνιση υπέρτασης, με μικρή αύξηση του κινδύνου για κατανάλωση 1-3 φλιτζάνια καφέ/ημέρα και μη επίδραση στον κίνδυνο για μικρότερη ή μεγαλύτερη κατανάλωση [48]. Από την άλλη, οι κλινικές μελέτες και οι μελέτες παρέμβασης, καθώς και οι μετα-αναλύσεις τους δείχνουν ότι η καφεΐνη και ο καφεϊνούχος καφές, του οποίου τη δράση την αποδίδουν κυρίως στην καφεΐνη, αυξάνουν την αρτηριακή πίεση, με μη ξεκάθαρες επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό [49-57]. Μετα-ανάλυση σε υπερτασικά άτομα έδειξε ότι η καφεΐνη (200-300 mg) αυξάνει την αρτηριακή πίεση (κατά 8,1 mmHg τη συστολική και 5,7 mmHg τη διαστολική πίεση) μέσα στην πρώτη ώρα μετά την κατανάλωση με διάρκεια επίδρασης τουλάχιστον 3 ωρών, ενώ η πρόσληψη καφεΐνης για μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα δεν αυξάνει την αρτηριακή πίεση πιθανώς λόγω ανάπτυξης ανοχής στις δράσεις της [58]. Ο ντεκαφεϊνέ καφές παρουσιάζει θετική ή ουδέτερη δράση [52, 59-60]. Επίσης, η επίδραση του καφέ ή/και της καφεΐνης φαίνεται πιο έντονη στα άτομα νεότερης ηλικίας και μειώνεται καθώς αυξάνεται η διάρκεια των μελετών λόγω ανάπτυξης ανοχής [56]. Επιπρόσθετα, ο καφεϊνούχος καφές καθώς και η καφεΐνη προκαλούν μία οξεία

δυσμενή επίδραση στην αρτηριακή ελαστικότητα και στα κύματα ροής των αρτηριών [52-54]. Για το ντεκαφεϊνέ καφέ δε βρέθηκε κάποια επίδραση [52-53]. Ο καφές ή/και η καφεΐνη παρουσιάζουν ευεργετική δράση στους παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση, καθώς αυξάνουν την αντίσταση της LDL στην οξείδωση [61-62], παρεμποδίζουν την προσκόλληση των αιμοπεταλίων, και κατά επέκταση τον κίνδυνο θρομβογένεσης

[63-65], και μειώνουν τις στεφανιαίες

ασβεστοποιήσεις [66-67]. Σχετικά με τη λειτουργία του ενδοθηλίου, επιδημιολογική μελέτη έδειξε προστατευτική δράση του καφεϊνούχου και ντεκαφεϊνέ καφέ στην ενδοθηλιακή λειτουργία διαβητικών και υγιών γυναικών, αντίστοιχα [68], ενώ κλινικές μελέτες δείχνουν άμεση δυσμενή επίδραση του καφεϊνούχου καφέ [69] και θετική του ντεκαφεϊνέ καφέ [70]. Επιπρόσθετα, ο καφεϊνούχος καφές, και πιο συγκεκριμένα η περιεχόμενη σε αυτόν καφεΐνη, φαίνεται να δρα ευεργετικά στην επιδιόρθωση του ενδοθηλίου [71]. Η ομοκυστεΐνη αποτελεί έναν ακόμη παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα [72-74] και μελέτες παρέμβασης [75-78] καθώς και επιδημιολογικές μελέτες [35, 79] δείχνουν ότι ο καφεϊνούχος καφές, ανεξάρτητα από το είδος του, αυξάνει τα επίπεδα ομοκυστεΐνης, με δοσοεξαρτώμενο τρόπο κατά τις επιδημιολογικές. Τέλος, δεδομένα από τη μελέτη The Nurses’ Health Study δείχνουν ότι η κατανάλωση καφέ και καφεΐνης δε σχετίζεται με τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα ή με την ολική θνησιμότητα σε γυναίκες με καρδιαγγειακά νοσήματα [80]. Συμπερασματικά, παρότι η βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση του καφέ είναι εκτεταμένη, οι μελέτες παρουσιάζουν μεγάλη ετερογένεια στα αποτελέσματά τους είτε πρόκειται για τις επιδημιολογικές μελέτες μεταξύ τους είτε για τις επιδημιολογικές σε σχέση με τις κλινικές. Για το λόγο αυτό δεν είναι δυνατή η εξαγωγή ενός ασφαλούς συμπεράσματος σχετικά με την επίδραση του καφέ και της καφεΐνης στον κίνδυνο για καρδιαγγειακά νοσήματα. Περισσότερη έρευνα είναι απαραίτητη προκειμένου να μπορέσει η επιστημονική κοινότητα να οδηγηθεί σε ασφαλή συμπεράσματα και στη συνέχεια να προτείνει συστάσεις ημερήσιας κατανάλωσης καφέ.

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

Storey, M.L., R.A. Forshee, and P.A. Anderson, Beverage consumption in the US population. J Am Diet Assoc, 2006. 106(12): p. 1992-2000.

Higdon, J.V. and B. Frei, Coffee and health: a review of recent human research. Crit Rev Food Sci Nutr, 2006. 46(2): p. 101-23.

Sofi, F., et al., Coffee consumption and risk of coronary heart disease: a metaanalysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2007. 17(3): p. 209-23.

Kawachi, I., G.A. Colditz, and C.B. Stone, Does coffee drinking increase the risk of coronary heart disease? Results from a meta-analysis. Br Heart J, 1994. 72(3): p. 269-75.

Kabagambe, E.K., A. Baylin, and H. Campos, Nonfatal acute myocardial infarction in Costa Rica: modifiable risk factors, population-attributable risks, and adherence to dietary guidelines. Circulation, 2007. 115(9): p. 107581.

Hammar, N., et al., Association of boiled and filtered coffee with incidence of first nonfatal myocardial infarction: the SHEEP and the VHEEP study. J Intern Med, 2003. 253(6): p. 653-9.

Nilsson, L.M., et al., Consumption of filtered and boiled coffee and the risk of first acute myocardial infarction; a nested case/referent study. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009.

Myers, M.G. and A. Basinski, Coffee and coronary heart disease. Arch Intern Med, 1992. 152(9): p. 1767-72.

Greenland, S., A meta-analysis of coffee, myocardial infarction, and coronary death. Epidemiology, 1993. 4(4): p. 366-74.

Rosner, S.A., et al., Coffee consumption and risk of myocardial infarction among older Swedish women. Am J Epidemiol, 2007. 165(3): p. 288-93. de Koning Gans, J.M., et al., Tea and coffee consumption and cardiovascular morbidity and mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010. 30(8): p. 166571.

Silletta, M.G., et al., Coffee consumption and risk of cardiovascular events after acute myocardial infarction: results from the GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico)-Prevenzione trial.

Circulation, 2007. 116(25): p. 2944-51.

Zhang, W.L., et al., Coffee consumption and risk of cardiovascular events and all-cause mortality among women with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009.

52(5): p. 810-7.

Klatsky, A.L., et al., The confounded relation of coffee drinking to coronary artery disease. Am J Cardiol, 2008. 101(6): p. 825-7.

Baylin, A., et al., Transient exposure to coffee as a trigger of a first nonfatal myocardial infarction. Epidemiology, 2006. 17(5): p. 506-11.

Chelsky, L.B., et al., Caffeine and ventricular arrhythmias. An electrophysiological approach. JAMA, 1990. 264(17): p. 2236-40.

Myers, M.G., Caffeine and cardiac arrhythmias. Ann Intern Med, 1991.

114(2): p. 147-50.

Myers, M.G. and L. Harris, High dose caffeine and ventricular arrhythmias.

Can J Cardiol, 1990. 6(3): p. 95-8.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

Myers, M.G., et al., Caffeine as a possible cause of ventricular arrhythmias during the healing phase of acute myocardial infarction. Am J Cardiol, 1987.

59(12): p. 1024-8.

Frost, L. and P. Vestergaard, Caffeine and risk of atrial fibrillation or flutter: the Danish Diet, Cancer, and Health Study. Am J Clin Nutr, 2005. 81(3): p.

578-82.

Wilhelmsen, L., A. Rosengren, and G. Lappas, Hospitalizations for atrial fibrillation in the general male population: morbidity and risk factors. J Intern Med, 2001. 250(5): p. 382-9.

Wang, Y., et al., Coffee consumption and the risk of heart failure in Finnish men and women. Heart, 2011. 97(1): p. 44-8.

Levitan, E.B., et al., Coffee consumption and incidence of heart failure in women. Circ Heart Fail, 2011. 4(4): p. 414-8.

Ahmed, H.N., et al., Coffee consumption and risk of heart failure in men: an analysis from the Cohort of Swedish Men. Am Heart J, 2009. 158(4): p. 66772.

Mostofsky, E., et al., Coffee and acute ischemic stroke onset: the Stroke Onset Study. Neurology, 2010. 75(18): p. 1583-8.

Adolfsson, R., K. Svardsudd, and G. Tibblin, 1913 men study - a longitudinal study of the development of stroke in a population. Scand J Soc Med Suppl, 1977. 14: p. 122-7.

Hakim, A.A., et al., Coffee consumption in hypertensive men in older middleage and the risk of stroke: the Honolulu Heart Program. J Clin Epidemiol, 1998. 51(6): p. 487-94.

Grobbee, D.E., et al., Coffee, caffeine, and cardiovascular disease in men. N Engl J Med, 1990. 323(15): p. 1026-32.

Gyntelberg, F., et al., Coffee consumption and risk of ischaemic heart disease--a settled issue? J Intern Med, 1995. 237(1): p. 55-61.

Heyden, S., et al., Coffee consumption and mortality. Total mortality, stroke mortality, and coronary heart disease mortality. Arch Intern Med, 1978.

138(10): p. 1472-5.

Lopez-Garcia, E., et al., Coffee consumption and risk of stroke in women.

Circulation, 2009. 119(8): p. 1116-23.

Larsson, S.C. and N. Orsini, Coffee consumption and risk of stroke: a doseresponse meta-analysis of prospective studies. Am J Epidemiol, 2011. 174(9): p. 993-1001.

Stensvold, I., A. Tverdal, and O.P. Foss, The effect of coffee on blood lipids and blood pressure. Results from a Norwegian cross-sectional study, men and women, 40-42 years. J Clin Epidemiol, 1989. 42(9): p. 877-84.

Green, M.S. and G. Harari, Association of serum lipoproteins and healthrelated habits with coffee and tea consumption in free-living subjects examined in the Israeli CORDIS Study. Prev Med, 1992. 21(4): p. 532-45.

Nygard, O., et al., Coffee consumption and plasma total homocysteine: The Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr, 1997. 65(1): p. 136-43.

Aro, A., et al., Coffee and tea consumption, dietary fat intake and serum cholesterol concentration of Finnish men and women. J Intern Med, 1989.

226(2): p. 127-32.

Pietinen, P., et al., Consumption of boiled coffee is correlated with serum cholesterol in Finland. Int J Epidemiol, 1990. 19(3): p. 586-90.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

Wilson, P.W., et al., Is coffee consumption a contributor to cardiovascular disease? Insights from the Framingham Study. Arch Intern Med, 1989. 149(5): p. 1169-72.

Lancaster, T., J. Muir, and C. Silagy, The effects of coffee on serum lipids and blood pressure in a UK population. J R Soc Med, 1994. 87(9): p. 506-7.

Donahue, R.P., et al., Lack of an association between coffee consumption and lipoprotein lipids and apolipoproteins in young adults: the Beaver County Study. Prev Med, 1987. 16(6): p. 796-802.

Lewis, C.E., et al., Inconsistent associations of caffeine-containing beverages with blood pressure and with lipoproteins. The CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults. Am J Epidemiol, 1993. 138(7): p.

502-7.

Nystad, T., et al., The effect of coffee consumption on serum total cholesterol in the Sami and Norwegian populations. Public Health Nutr, 2010. 13(11): p.

1818-25.

Jee, S.H., et al., Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol, 2001. 153(4): p. 35362.

Salvaggio, A., et al., Association between habitual coffee consumption and blood pressure levels. J Hypertens, 1990. 8(6): p. 585-90.

Salvaggio, A., et al., The independent effect of habitual cigarette and coffee consumption on blood pressure. Eur J Epidemiol, 1992. 8(6): p. 776-82.

Lang, T., et al., Blood pressure, coffee, tea and tobacco consumption: an epidemiological study in Algiers. Eur Heart J, 1983. 4(9): p. 602-7.

Lang, T., et al., Relation between coffee drinking and blood pressure: analysis of 6,321 subjects in the Paris region. Am J Cardiol, 1983. 52(10): p. 1238-42.

Zhang, Z., et al., Habitual coffee consumption and risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Am J Clin Nutr, 2011. 93(6): p. 1212-9.

Green, P.J. and J. Suls, The effects of caffeine on ambulatory blood pressure, heart rate, and mood in coffee drinkers. J Behav Med, 1996. 19(2): p. 111-28.

Smits, P., et al., Evidence for an antagonism between caffeine and adenosine in the human cardiovascular system. J Cardiovasc Pharmacol, 1987. 10(2): p.

136-43.

Robertson, D., et al., Tolerance to the humoral and hemodynamic effects of caffeine in man. J Clin Invest, 1981. 67(4): p. 1111-7.

Karatzis, E., et al., Acute effects of caffeine on blood pressure and wave reflections in healthy subjects: should we consider monitoring central blood pressure? Int J Cardiol, 2005. 98(3): p. 425-30.

Mahmud, A. and J. Feely, Acute effect of caffeine on arterial stiffness and aortic pressure waveform. Hypertension, 2001. 38(2): p. 227-31.

Vlachopoulos, C., K. Hirata, and M.F. O'Rourke, Effect of caffeine on aortic elastic properties and wave reflection. J Hypertens, 2003. 21(3): p. 563-70.

Noordzij, M., et al., Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens, 2005.

23(5): p. 921-8.

Jee, S.H., et al., The effect of chronic coffee drinking on blood pressure: a meta-analysis of controlled clinical trials. Hypertension, 1999. 33(2): p. 64752.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

McMullen, M.K., et al., The immediate and short-term chemosensory impacts of coffee and caffeine on cardiovascular activity. Food Funct, 2011. 2(9): p.

547-54.

Mesas, A.E., et al., The effect of coffee on blood pressure and cardiovascular disease in hypertensive individuals: a systematic review and meta-analysis.

Am J Clin Nutr, 2011. 94(4): p. 1113-26.

Superko, H.R., et al., Effects of cessation of caffeinated-coffee consumption on ambulatory and resting blood pressure in men. Am J Cardiol, 1994. 73(11): p.

780-4. van Dusseldorp, M., et al., Effect of decaffeinated versus regular coffee on blood pressure. A 12-week, double-blind trial. Hypertension, 1989. 14(5): p.

563-9.

Natella, F., et al., Coffee drinking induces incorporation of phenolic acids into LDL and increases the resistance of LDL to ex vivo oxidation in humans. Am J Clin Nutr, 2007. 86(3): p. 604-9.

Yukawa, G.S., et al., Effects of coffee consumption on oxidative susceptibility of low-density lipoproteins and serum lipid levels in humans. Biochemistry (Mosc), 2004. 69(1): p. 70-4.

Varani, K., et al., Caffeine alters A2A adenosine receptors and their function in human platelets. Circulation, 1999. 99(19): p. 2499-502.

Lev, E.I., et al., Effect of caffeine on platelet inhibition by clopidogrel in healthy subjects and patients with coronary artery disease. Am Heart J, 2007.

154(4): p. 694 e1-7.

Bydlowski, S.P., et al., Coffee extracts inhibit platelet aggregation in vivo and in vitro. Int J Vitam Nutr Res, 1987. 57(2): p. 217-23. van Woudenbergh, G.J., et al., Coffee consumption and coronary calcification: the Rotterdam Coronary Calcification Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008. 28(5): p. 1018-23.

Reis, J.P., et al., Coffee, decaffeinated coffee, caffeine, and tea consumption in young adulthood and atherosclerosis later in life: the CARDIA study.

Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010. 30(10): p. 2059-66.

Lopez-Garcia, E., et al., Coffee consumption and markers of inflammation and endothelial dysfunction in healthy and diabetic women. Am J Clin Nutr, 2006.

84(4): p. 888-93.

Papamichael, C.M., et al., Effect of coffee on endothelial function in healthy subjects: the role of caffeine. Clin Sci (Lond), 2005. 109(1): p. 55-60.

Buscemi, S., et al., Dose-dependent effects of decaffeinated coffee on endothelial function in healthy subjects. Eur J Clin Nutr, 2009. 63(10): p.

1200-5.

Spyridopoulos, I., et al., Caffeine enhances endothelial repair by an AMPKdependent mechanism. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008. 28(11): p. 196774.

Guilland, J.C., et al., [Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease?. 1. Basic data]. Pathol Biol (Paris), 2003.

51(2): p. 101-10.

Guilland, J.C., et al., [Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor or a simple marker of vascular disease? 2. Epidemiological data]. Pathol Biol (Paris), 2003. 51(2): p. 111-21.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

Splaver, A., G.A. Lamas, and C.H. Hennekens, Homocysteine and cardiovascular disease: biological mechanisms, observational epidemiology, and the need for randomized trials. Am Heart J, 2004. 148(1): p. 34-40.

Verhoef, P., et al., Contribution of caffeine to the homocysteine-raising effect of coffee: a randomized controlled trial in humans. Am J Clin Nutr, 2002.

76(6): p. 1244-8.

Urgert, R., et al., Heavy coffee consumption and plasma homocysteine: a randomized controlled trial in healthy volunteers. Am J Clin Nutr, 2000.

72(5): p. 1107-10.

Strandhagen, E., S. Landaas, and D.S. Thelle, Folic acid supplement decreases the homocysteine increasing effect of filtered coffee. A randomised placebo-controlled study. Eur J Clin Nutr, 2003. 57(11): p. 1411-7.

Grubben, M.J., et al., Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentrations in healthy volunteers: a randomized trial. Am J Clin Nutr, 2000. 71(2): p. 480-4.

Ulvik, A., et al., Coffee consumption and circulating B-vitamins in healthy middle-aged men and women. Clin Chem, 2008. 54(9): p. 1489-96.

Lopez-Garcia, E., et al., Coffee consumption and mortality in women with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr, 2011. 94(1): p. 218-24.