Παθοφυσιολογία του σακχαρώδη διαβήτη: Διαταραχές έκκρισης-δράσης ινσουλίνης. Ρόλος της γλυκαγόνης και των ινκρετινών. Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Εισαγωγή Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί πλέον μια από τις μεγαλύτερες απειλές για την υγεία του ανθρώπου. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες παρατηρείται μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και παράλληλα του ΣΔ παγκοσμίως. Σημαντικές αλλαγές στο ανθρώπινο περιβάλλον, την ανθρώπινη συμπεριφορά και τον τρόπο ζωής, οδήγησαν σε προοδευτική κλιμάκωση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του ΣΔ. Ο ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ 2), αποτελεί το 90-95% των περιπτώσεων ΣΔ. Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία αλλά τα τελευταία χρόνια εμφανίζεται όλο και πιο συχνά και σε νέα άτομα. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η μεγάλη αύξηση στην επίπτωση του ΣΔ οφείλεται στην παράταση της επιβίωσης, την παχυσαρκία, την καθιστική ζωή, την πλούσια σε κεκορεσμένα λίπη διατροφή κλπ. που επιδεινώνουν την γενετικά καθοριζόμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (1). Παθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Οι ασθενείς με ΣΔ 2 εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης (2). Η αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται ως η ανεπαρκής (υποφυσιολογική) βιολογική απάντηση στην εξωγενή ή ενδογενή ινσουλίνη. Θεωρείται βέβαιο ότι η συνύπαρξη αντίστασης στην ινσουλίνη και διαταραχής της έκκρισης της ινσουλίνης είναι απαραίτητη για την εκδήλωση ΣΔ 2. Πριν
από
την
εμφάνιση
μεταγευματικής
υπεργλυχαιμίας
ή
υπεργλυχαιμίας νηστείας άτομα γενετικά προδιατεθειμένα να εμφανίσουν ΣΔ 2 έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά η ομοιοστασία της γλυκόζης δεν διαταράσσεται λόγω της σημαντικής αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης (3).
Με την εμφάνιση της παθολογικής ανοχής της γλυκόζης (IGT) η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει σημαντικά και η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται μειονεκτική διότι υπάρχει μείωση της πρώτης φάσης και καθυστερημένη δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης η οποία στα αρχικά στάδια της νόσου μπορεί να προκαλεί μεταγευματική υπογλυχαιμία (4). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι μονογονιδιακές διαταραχές όπως του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης, παρά το ότι προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη, εν τούτοις δεν προκαλούν πάντοτε ΣΔ. Χρειάζεται δηλαδή για την εκδήλωση ΣΔ 2 να συνυπάρχει μειονεκτική έκκριση ινσουλίνης η οποία καθορίζεται γενετικά αλλά η επιδείνωση της επιταχύνεται από την παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης εμφανίζεται χρονικά τελευταία και συσχετίζεται πολύ καλά με τη γλυκόζη νηστείας. Οι προοπτικές μελέτες παρακολούθησης ομάδων υψηλού κινδύνου από την φυσιολογική κατάσταση μέχρι να εμφανίσουν ΣΔ 2 είναι οι πλέον χρήσιμες για να απαντήσουν στο ερώτημα του αν εμφανίζεται πρώτη η αντίσταση στην ινσουλίνη ή η διαταραχή της έκκρισης, πλην όμως υπάρχουν ελάχιστες. Οι Warram και συνεργάτες έδειξαν, σε παιδιά διαβητικών γονέων, ότι η μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης και οι αυξημένες πρώτη και δεύτερη φάσεις έκκρισης της ινσουλίνης κατά την ΕΦ δοκιμασία γλυκόζης (IVGTT), δηλαδή η αντίσταση στην ινσουλίνη προηγείται δεκαετίες πριν την εμφάνιση του ΣΔ 2 (5). Προοπτική μελέτη στους Pima Indians έδειξε ότι κατά τον αρχικό έλεγχο σε άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, η ομάδα που εμφάνισε στην συνέχεια ΣΔ είχε μικρότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη, με την τεχνική της ευγλυκαιμικής-υπερινσουλιναιμικής clamp, και ότι η μετάπτωση σε IGT σχετιζόταν με μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης και μειωμένη πρώτη φάση έκκριση της ινσουλίνης στην IVGTT χωρίς να μεταβληθεί η ηπατική παραγωγή γλυκόζης, η οποία αυξήθηκε κατά την μετάπτωση από IGT σε ΣΔ (6). Φαίνεται δηλαδή ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη κληρονομείται και είναι παρούσα από νεαρή ηλικία και ακολουθεί η μείωση της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης πριν από την εμφάνιση της IGT, όπως δείχνουν μελέτες σε συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με ΣΔ 2 (4). Για να εμφανισθεί επομένως ΣΔ δεν αρκεί η παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη αλλά
πρέπει και η έκκριση της ινσουλίνης να είναι ανεπαρκής για τον βαθμό της αντίστασης. Η διαταραγμένη σχέση έκκρισης ινσουλίνης / ευαισθησίας στην ινσουλίνη έχει μεγάλη προγνωστική αξία για την εκδήλωση ΣΔ. Πράγματι, σε ομάδες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ 2 όπως είναι τα παιδιά διαβητικών γονέων, οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ή με ιστορικό ΣΔ της κύησης, η σχέση αυτή είναι σαφώς παθολογική που σημαίνει ότι η έκκριση της ινσουλίνης είναι μειωμένη για τον βαθμό της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η μείωση της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης αρχίζει όταν οι τιμές της γλυκόζης νηστείας υπερβούν τα 100mg/dl και πρακτικά καταργείται όταν υπερβούν τα 115mg/dl. Το γινόμενο της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης επί την ευαισθησία στην ινσουλίνη (όπως αυτή προσδιορίζεται με την τεχνική της υπερινσουλιναιμικής – ευγλυχαιμικής clamp) έχει την μεγαλύτερη προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΣΔ 2, ενώ η κάθε μία παράμετρος χωριστά έχει πολύ μικρότερη προγνωστική αξία (4, 6). Από τα μέχρι τώρα δεδομένα προκύπτει ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι πολύ πρώιμη διαταραχή και ποσοτικά μάλλον έχει μεγαλύτερη συμμετοχή στην πρόκληση της επιδημίας του ΣΔ 2 στην σύγχρονη εποχή, δεδομένου ότι το 80% των ασθενών είναι παχύσαρκοι και από το σύνολο των ασθενών με ΣΔ 2 μόνο ένα μικρό ποσοστό δεν έχει αντίσταση στην ινσουλίνη. Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και ανεπάρκεια του β-κυττάρου Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης Η έκκριση της ινσουλίνης από το β-κύτταρο διεγείρεται από τον μεταβολισμό της γλυκόζης που αυξάνει τον λόγο ATP:ADP με αποτέλεσμα να κλείσουν τα ευαίσθητα στην ΑΤΡ κανάλια K+ (KATP) που επιτρέπουν την έξοδο K+ από τον ενδοκυττάριο στον εξωκυττάριο χώρο ώστε να διατηρείται η πόλωση της μεμβράνης του β-κυττάρου. Αυτό οδηγεί στην εκπόλωση της μεμβράνης και άνοιγμα των καναλιών Ca2+. Η είσοδος Ca2+ μέσα στο κύτταρο και
η
αύξηση
της
ενδοκυττάριας
συγκέντρωσής
του
προκαλεί
την
εξωκυττάρωση των κοκκίων της ινσουλίνης. Ο μηχανισμός αυτός είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την ταχεία (Α΄ φάση) έκκρισης της ινσουλίνης που συμβαίνει τα πρώτα 10 λεπτά. Η δεύτερη και παρατεταμένη φάση έκκρισης
της ινσουλίνης που ακολουθεί δεν εξαρτάται στον ίδιο βαθμό από την ΑΤΡ και το Ca2+ αλλά από άλλα προϊόντα του μεταβολισμού της γλυκόζης καθώς και άλλους τροφικούς, νευρικούς και ορμονικούς παράγοντες (7). Ο ΣΔ 2 χαρακτηρίζεται από την πρώιμη απώλεια της γλυκοζοεξαρτώμενης έκκρισης της ινσουλίνης όπως γίνεται φανερό από την απώλεια της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης. Υπάρχει δηλαδή από ενωρίς στην εξέλιξη προς ΣΔ 2 μειωμένη ευαισθησία του β-κυττάρου στην γλυκόζη. Η απάντηση σε άλλα ερεθίσματα που δεν μεταβολίζονται π.χ. αργινίνη, διατηρείται, μπορεί όμως να είναι μειωμένη. Η μείωση της Α΄ φάσης γίνεται ήδη αντιληπτή όταν οι τιμές γλυκόζης νηστείας ξεπερνούν τα 100mg/dl και είναι πλήρης σε τιμές >115mg/dl (8). Συνολικά η μέγιστη εκκριτική ικανότητα του β-κυττάρου είναι μειωμένη και η διαταραχή επιδεινώνεται προοδευτικά. Η βασική έκκριση της ινσουλίνης γίνεται κατά ώσεις με περίοδο με 5-10 λεπτών και φαίνεται ότι ο τρόπος αυτός της έκκρισης αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Στον ΣΔ 2 η κατά ώσεις έκκριση διαταράσσεται και αποτελεί έναν επιπλέον παράγοντα που συμβάλει στην εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη. Άλλη διαταραχή στον ΣΔ 2 είναι ο αυξημένος λόγος έκκρισης προϊνσουλίνης / ινσουλίνης που οδηγεί σε σχετική έλλειψη ινσουλίνης. Οι διαταραχές αυτές που είναι εμφανείς στα αρχικά στάδια του ΣΔ 2 είναι αναστρέψιμες σε άτομα με ΣΔ 2 διάρκειας μικρότερης των 5 ετών όταν αποκατασταθεί ευγλυχαιμία και φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη (9). Διαταραχή της έκκρισης της γλυκαγόνης Εκτός
από
την
δυσλειτουργία
του
β-κυττάρου
συνυπάρχει
δυσλειτουργία του α-κυττάρου δηλαδή, διαταραγμένη έκκριση γλυκαγόνης σε άτομα με IGT ή ΣΔ 2. Από το 1970 είναι γνωστό ότι τα άτομα με ΣΔ 2 έχουν υψηλότερα επίπεδα γλυκαγόνης μεταγευματικά σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα καθώς και στην διάρκεια του 24/ώρου γενικά. Επίσης η έκκριση της γλυκαγόνης δεν καταστέλλεται φυσιολογικά σε άτομα με IGT ή ΣΔ 2 μετά χορήγηση ινσουλίνης ή γεύματος. Ήδη πριν την εμφάνιση IGT τα άτομα αυτά εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία των α-κυττάρων ως προς την καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης (10). Η διαταραχή αυτή όμως μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ανεπαρκούς καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω παρακρινικών μηνυμάτων από τα β-κύτταρα. Τα αυξημένα επίπεδα
γλυκαγόνης όπως είναι φυσικό αυξάνουν τα επίπεδα της γλυκόζης και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Το φαινόμενο των ινκρετινών Η έκκριση της ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα με ερέθισμα την γλυκόζη είναι πολλαπλάσια μετά χορήγηση γλυκόζης από το στόμα σε σύγκριση με την ισογλυκαιμική αύξηση της γλυκόζης μετά ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης. Αυτό αποδόθηκε στην έκκριση παραγόντων ενισχυτικών της έκκρισης της ινσουλίνης που εκκρίνονται από το πεπτικό κατά την από του στόματος πρόσληψη γλυκόζης και οι παράγοντες αυτοί, άγνωστοι τότε, ονομάστηκαν ινκρετίνες. Οι γνωστές σήμερα ινκρετίνες είναι δύο πρωτεΐνες: 1) το GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) που παράγεται από τα L-κύτταρα του κατώτερου πεπτικού σωλήνα, κυρίως από τον ειλεό και το κόλον και 2) το GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide ή Gastric Inhibitory Peptide) που παράγεται από τα Κ-κύτταρα του εγγύς εντέρου, κυρίως το δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα. Εκκρίνονται με την πρόσληψη της τροφής και ενισχύουν σε τέτοιο βαθμό την έκκριση της ινσουλίνης ώστε θεωρείται ότι οι δύο αυτοί παράγοντες είναι υπεύθυνοι για την συνολική ινκρετινική δράση. Οι υποδοχείς του GLP-1 εκφράζονται στην πλασματική μεμβράνη του β-κυττάρου και η διέγερση τους από το GLP-1 οδηγεί στην ενδοκυττάρια αύξηση του κυκλικού ΑΜΡ (E). Οι υποδοχείς του GLP-1 δεν εκφράζονται στα α-κύτταρα. Εκφράζονται όμως σε πολλούς άλλους ιστούς όπως στους πόρους του παγκρέατος, νεφρούς, πνεύμονες, γαστρεντερικό, δέρμα, υπόφυση, c-κύτταρα του θυρεοειδους, περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι υποδοχείς του GIP ανήκουν στην ίδια κατηγορία με αυτούς του GLP-1 και εκφράζονται στα β και τα α-κύτταρα των νησιδίων και σε πολλούς άλλους ιστούς όπως το γαστρεντερικό, λιπώδη ιστό, φλοιό επινεφριδίων, νεφρούς, πνεύμονες, θύμο, σπλήνα, θυρεοειδή, υπόφυση, εγκέφαλο, καρδιά, ενδοθήλιο των αγγείων και οστά (11). Το GLP-1 είναι ισχυρός ινσουλινοτρόπος παράγων πολύ ισχυρότερος του GIP σε ισομοριακή βάση, αλλά τα επίπεδα του είναι πολύ χαμηλότερα αυτών του GIP. Ενισχύει πολύ την έκκριση της ινσουλίνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο, όταν δηλαδή αυξάνουν τα επίπεδα της γλυκόζης ενώ η δράση του παρέρχεται όταν τα επίπεδα της γλυκόζης επανέρχονται στο
φυσιολογικό. Είναι σημαντικός παράγων για την μεταγευματική ομοιοστασία της γλυκόζης και για την φυσιολογική Α΄και Β΄φάση έκκρισης της ινσουλίνης. Εκτός από την δράση του στην έκκριση της ινσουλίνης αυξάνει την σύνθεσή της, και προάγει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων. Επίσης το GLP-1 καταστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο σε αντίθεση με το GIP που δεν την καταστέλλει. Άλλες σημαντικές δράσεις του GLP-1 είναι η καθυστέρηση της κένωσης του στομάχου η οποία συμβάλλει επίσης στην μείωση της μεταγευματικής αύξησης
της
γλυκόζης,
ενώ
παράλληλα
αυξάνει
την
περιφερική
χρησιμοποίηση της γλυκόζης και την ευαισθησία στην ινσουλίνη (11). Επίσης μειώνει την όρεξη και επάγει τον κορεσμό. Η ινκρετινική δράση του GLP-1 διατηρείται στον ΣΔ 2 αντίθετα με του GIP. Οξεία ΕΦ έγχυση αναλόγου του GLP-1 σε άτομα με ΣΔ 2 αποκαθιστά την Α΄φάση έκκρισης της ινσουλίνης μετά ΕΦ έγχυση γλυκόζης. Το GIP αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης όμως αυξάνει και την έκκριση της γλυκαγόνης. Επίσης όπως και το GLP-1 προάγει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων και μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Και οι δύο ινκρετίνες έχουν χρόνο ημιζωής λίγων λεπτών διότι μεταβολίζονται ταχύτατα από μια διπεπτιδάση την DPP-4, η οποία αποκόπτει τα δύο πρώτα αμινοξέα και χάνουν την ινκρετινική τους δράση. Το φαινόμενο των ινκρετινών είναι σοβαρά μειωμένο στον ΣΔ 2 (12). Όσον αφορά την έκκριση του GIP στον ΣΔ 2 διατηρείται ή είναι αυξημένη όμως η ινσουλινοτρόπος δράση του είναι σημαντικά μειωμένη. Σχετικά με την δράση του GLP-1 υπάρχει συμφωνία ότι διατηρείται σε άτομα με ΣΔ 2 πλην όμως υπάρχει διχογνωμία αναφορικά με την έκκριση του. Πιο παλιές μελέτες αναφέρουν
μειωμένη
έκκριση
του
GLP-1
αλλά
πιο
πρόσφατες
σε
νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με ΣΔ 2 που δεν είχαν λάβει θεραπεία και με την χρησιμοποίηση πιο ευαίσθητων και ειδικών μεθόδων προσδιορισμού αναφέρουν φυσιολογική έκκριση (13). Επιπλέον το μέγιστο της έκκρισης του GLP-1 στην OGTT συμβαίνει στα 17 έως 20 λεπτά και στις πιο παλιές μελέτες η πρώτη αιμοληψία ήταν στα 30 λεπτά και είχαν βρει μειωμένες τιμές στα 120 και 150 λεπτά και σε άτομα με βαρύτερο ΣΔ 2 υπό διάφορες θεραπείες. Αλλά ο ΣΔ 2 χαρακτηρίζεται από πρώιμη απώλεια της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης και επομένως η διαταραχή δεν μπορεί να συσχετισθεί με
διαταραγμένη έκκριση του GLP-1. Αντίθετα η χρόνια σημαντικού βαθμού υπεργλυχαιμία μπορεί δευτερογενώς να επηρεάζει την έκκριση του GLP-1. Όπως ήδη αναφέρθηκε η δράση του GLP-1 διατηρείται σε άτομα με ΣΔ 2 και η ΕΦ έγχυσή του επαναφέρει την πρώτη φάση έκκρισης της ινσουλίνης και επαναφέρει την καταστολή της γλυκαγόνης μετά ΕΦ χορήγηση γλυκόζης. Η θεραπευτική χορήγηση αναλόγων του GLP-1 όπως είναι η εξενατίδη και η λιραγλουτίδη που έχουν μακρό χρόνο ημιζωής διότι είναι ανθεκτικές στην διάσπαση
από
την
DPP-4
μειώνει
σημαντικά
την
μεταγευματική
υπεργλυκαιμία και σε μικρότερο βαθμό την γλυκόζη νηστείας. Παρόμοια αποτελέσματα αν και πιο ήπια έχουν και οι αναστολείς της DPP-4 οι οποίοι αυξάνουν τα επίπεδα των ενδογενών GLP-1 και GIP χωρίς όμως να επιτυγχάνουν τα υψηλά επίπεδα των αναλόγων στην κυκλοφορία. Επιπλέον τα ανάλογα του GLP-1 καθυστερούν την κένωση του στομάχου, μειώνουν την κινητικότητα του εντέρου και προκαλούν ναυτία ενώ με την δράση τους στο νευρικό σύστημα μειώνουν την όρεξη και επάγουν τον κορεσμό με αποτέλεσμα την μείωση του σωματικού βάρους. Ενδιαφέρον
είναι
ότι
η
χορήγηση
αναστολέα
της
DPP-4
(βιλνταγλιπτίνης), σε ασθενείς με ΣΔ 2 που ελάμβαναν ινσουλίνη βελτίωσε όχι μόνον τον γλυχαιμικό έλεγχο αλλά μείωσε και της υπογλυχαιμίες (14). Σε πολύ πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει την απάντηση των α-κυττάρων των νησιδίων τόσο στην καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης σε συνθήκες υπεργλυχαιμίας όσον και την αύξηση της έκκρισή της σε συνθήκες υπογλυχαιμίας (15). Μείωση του αριθμού των β-κυττάρων Η μάζα των β-κυττάρων είναι σημαντικά μειωμένη σε άτομα με ΣΔ 2 και ήδη κατά την εκδήλωση του διαβήτη θεωρείται ότι έχει χαθεί περισσότερο από το 50%, κατ’ άλλους 70-80%, των β-κυττάρων. Ο μειωμένος αριθμός οφείλεται σε αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων ενώ φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός είναι φυσιολογικός καθώς και η νεογένεση των νησιδίων (16). Για την αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων συμβάλουν πολλοί μηχανισμοί. Ο γενετικός παράγων είναι σημαντικός και τα περισσότερα γονίδια που έχουν συσχετισθεί με τον ΣΔ 2 αφορούν την λειτουργικότητα και την διάπλαση των νησιδίων (βλέπε παρακάτω). Η αντίσταση στην ινσουλίνη
και η σχετιζόμενη με αυτήν παχυσαρκία μέσω της χρόνιας υπερλειτουργίας που προκαλούν επιταχύνουν την απόπτωση. Επίσης οι διαταραχές που συνοδεύουν την αντίσταση στην ισουλίνη και την παχυσαρκία όπως η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών, το αυξημένο οξειδωτικό stress, τα αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων και η διήθηση των νησιδίων από τριγλυκερίδια και μεταβολίτες των λιπαρών οξέων όπως είναι τα κεραμίδια αυξάνουν με διάφορους μηχανισμούς την απόπτωση. Στην ίδια κατεύθυνση φαίνεται να συμβάλουν προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης (AGEs), τα οποία προσλαμβάνουμε σε αυξημένες ποσότητες με τον σύγχρονο τρόπο διατροφής. Η υπεργλυχαιμία είναι επίσης σημαντικός παράγων διότι από την ώρα που εμφανίζεται δρα τοξικά στα β-κύτταρα και επιταχύνει την απόπτωση (17). Όλοι αυτοί οι παράγοντες δρουν συνεργικά και συνεχώς και με μεγαλύτερους ρυθμούς μειώνουν την μάζα των β-κυττάρων με αποτέλεσμα ο ΣΔ 2 συνεχώς να επιβαρύνεται. Η μείωση της μάζας των β-κυττάρων αλλά και της λειτουργικότητας φαίνεται ότι είναι άλλος ένας σημαντικός παράγων που ευθύνεται για την δυσλειτουργία των α-κυττάρων των οποίων η λειτουργία επηρεάζεται σημαντικά από τα β-κύτταρα. Γενετικός παράγων Η συμμετοχή του γενετικού παράγοντα είναι ισχυρή όπως προκύπτει από πολλές μελέτες. Σε μονοζυγωτικούς διδύμους, το ποσοστό συμφωνίας για την εκδήλωση ΣΔ 2 είναι περίπου 90%, ενώ στους διζυγωτικούς είναι της τάξης του 50%. Συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με ΣΔ 2 έχουν 3.5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα από τον υπόλοιπο πληθυσμό να εμφανίσουν ΣΔ 2. Από μελέτες σε οικογένειες δεν έχει εντούτοις προκύψει συγκεκριμένος τρόπος μεταβίβασης και θεωρείται βέβαιο ότι είναι πολυγονιδιακή. Πολλά γονίδια προδιαθέτουν στην εκδήλωση ΣΔ 2 και φαίνεται ότι η συμβολή του καθενός χωριστά είναι σχετικά μικρή (2). Μονογονιδιακές μορφές σακχαρώδη διαβήτη Μεταλλαγές
γονιδίων
που
προκαλούν
σοβαρή
συγκεκριμένων γονιδίων και οδηγούν σε ΣΔ έχουν τεκμηριωθεί:
διαταραχή
Α. ΣΔ των νέων τύπου ενηλίκων (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) Είναι σχετικά σπάνιος τύπος ΣΔ, εκδηλώνεται σε νεαρή ηλικία, μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης. Έχουν βρεθεί έξι γονίδια, μεταλλαγές των οποίων προκαλούν την νόσο και όλα σχετίζονται με την λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου. Το πρώτο γονίδιο που βρέθηκε ήταν της γλυκοκινάσης του β-κυττάρου που φωσφορυλιώνει την γλυκόζη μόλις μπει στο β-κύτταρο και συμβάλει στην ανίχνευση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος από το β-κύτταρο (MODY 2). Τα άλλα πέντε γονίδια κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες: τον ηπατοκυτταρικό πυρηνικό (HNF) 4α (MODY 1), τον HNF-1α (MODY 3), τον παράγοντα 1 του υποκινητή της ινσουλίνης (IPF-1) (MODY4), τον HNF-1β (MODY 5) και τον παράγοντα 1 νευρογενούς διαφοροποίησης (NeuroD1) (MODY 6). Όλα αυτά τα γονίδια εκφράζονται στο β-κύτταρο και η μεταλλαγή καθενός οδηγεί σε δυσλειτουργία του β-κυττάρου και ΣΔ (18). Β. Μεταλλαγή του γονιδίου του υποδοχέα-1 των σουλφονυλουριών (SUR 1) Μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Η μεταλλαγή είναι ενεργοποιητική και οι ασθενείς εμφανίζουν υπογλυχαιμία λόγω υπερινσουλιναιμίας στην νεογνική και βρεφική ηλικία, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης ως έφηβοι και ΣΔ ως ενήλικες. Είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα που αποδεικνύει ότι η χρόνια υπερλειτουργία του β-κυττάρου οδηγεί σε ταχύτερη απόπτωσή του και εμφάνιση ΣΔ 2 (19). Γ. Μιτοχονδριακός ΣΔ (MELAS, MIDD) Οφείλεται σε μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν διαταραχή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και δυσλειτουργία των κυττάρων. Μεταβιβάζεται
από
την
μητέρα
και
συνοδεύεται
από
μυοπάθεια,
εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (MELAS). Η ίδια μεταλλαγή βρέθηκε ότι προκαλεί ΣΔ και νευροαισθητήριο βαρηκοΐα (MIDD) (20). Σημαντικό παράδειγμα ότι η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων οδηγεί στην εμφάνιση ΣΔ διότι προκαλεί και
αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά και διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης, κάτι που χαρακτηρίζει τον ΣΔ 2. Οι παραπάνω μορφές ΣΔ είναι μάλλον σπάνιες και όλες μαζί αντιστοιχούν σε ποσοστό που είναι σαφώς μικρότερο του 5% των περιπτώσεων ΣΔ 2. Οφείλονται σε μεταλλαγές που οδηγούν σε βαριά διαταραχή της λειτουργίας του γονιδίου και είναι ικανές να προκαλέσουν ΣΔ από μόνες τους. Όμως πολυμορφισμοί των γονιδίων αυτών ενδεχομένως συμμετέχουν στην παθογένεια του ΣΔ 2. Μονογονιδιακές μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη Μεταλλαγές του υποδοχέα της ινσουλίνης Έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 60 διαφορετικές. Είναι σπάνιες και προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη (21). Ο συχνότερος φαινότυπος είναι το σύνδρομο αντίστασης τύπου Α που εμφανίζει μελανίζουσα ακάνθωση και
υπερανδρογοναιμία
χωρίς
παχυσαρκία
ή
λιποδυστροφία,
σε
ετεροζυγωτία. Σε ομοζυγωτία προκαλεί το βαρύ σύνδρομο Donohue (Leprechaunism) και το ηπιώτερο σύνδρομο Rabson-Mendelhall. Μεταλλαγές του γονιδίου LMNA Το γονίδιο κωδικοποιεί τις λαμινίνες Α και C. Μεταλλαγές προκαλούν την οικογενή μερική λιποδυστροφία του Dunnigan. Οι ασθενείς εμφανίζουν προοδευτική απώλεια του λίπους στα κάτω άκρα κατά την εφηβεία, μεγάλου βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη και συχνά ΣΔ, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και πρώιμη στεφανιαία νόσο. Οι περιπτώσεις της λιποδυστροφίας αναδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο του λιπώδους ιστού όχι μόνο στην ομοιοστασία του λίπους αλλά και στην προστασία των άλλων ιστών από εναπόθεση λίπους και την πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη (22). Οι μορφές αυτές ΣΔ είναι επίσης σπάνιες και αποτελούν πολύ μικρό ποσοστό στο σύνολο των περιπτώσεων. Επομένως στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ 2 τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για την διαταραχή της έκκρισης της αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι γνωστά. Μελέτες των γονιδίων των πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην έκκριση και την δράση της ινσουλίνης δεν έδωσαν απάντηση όσον αφορά τα γονίδια που
καθορίζουν την γενετική συμμετοχή στην παθογένεια του ΣΔ 2, παρά το γεγονός ότι είναι ισχυρή, όπως ήδη έχει αναφερθεί. Πολυμορφισμοί που προδιαθέτουν σε ΣΔ2 Σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος με τις νεώτερες τεχνικές (genome –wide scanning) έχει επιτρέψει την ανίχνευση πολυμορφισμών (genome-wide associations) που συσχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ 2. Πολυμορφισμοί γονιδίων για τα οποία φαίνεται ότι υπάρχει συμφωνία ότι προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ2 αφορούν: 1. Το γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα TCF7L2 (transcription factor 7 like 2) στο χρωματόσωμα 10. Η συσχέτιση του έχει επιβεβαιωθεί σε πολλούς πληθυσμούς (23, 24). 2. Το γονίδιο SLC30A8 το οποίο κωδικοποιεί για έναν μεταφορέα ψευδαργύρου που εκφράζεται αποκλειστικά στα εκκριτικά κοκκία των β-κυττάρων και συμμετέχει στα τελικά στάδια έκκρισης της ινσουλίνης που περιλαμβάνει την δημιουργία κρυστάλλων εξαμερών ινσουλίνης με 2 άτομα Zn (23, 24). 3. Το ομοιμορφικό (homeodomain) γονίδιο HHEX ((hematopoietically expressed homeobox), σημαντικό για την ανάπτυξη του ήπατος και της πρόσθιας μοίρας του παγκρέατος. Είναι στόχος της σηματοδοτικής οδού του Wnt όπως επίσης είναι και το TCF7L2 (23, 24). 4. Ο πολυμορφισμός Pro12Ala του γονιδίου PPARγ. Το συχνότερο αλλήλιο Pro (συχνότητα 0.85) σχετίζεται με μεγαλύτερο ΒΜΙ, αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ2 (25). Ενδιαφέρον είναι ότι ο
αυξημένος
κίνδυνος
εξαρτάται
από
την
ποιότητα
του
προσλαμβανομένου με την τροφή λίπους. 5. Ο πολυμορφισμός Glu23Lys των διαύλων καλίου του β-κυττάρου KIR6.2 που κωδικοποιούνται από το γονίδιο KCNJ11 (23, 24) 6. Το γονίδιο της δεσμευτικής πρωτεΐνης του mRNA του IGF2, IGF2BP2 (insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2) η οποία δεσμεύεται στο 5΄ άκρο του mRNA του IGF2 και ρυθμίζει την μετάφραση του (24).
7. Τόπος πλησίον των γονιδίων των cyclin-dependent kinase inhibitors 2A και 2B (CDKN2A/B) (p15). Περιοχή που συσχετίζεται και με το έμφραγμα του μυοκαρδίου (24, 26). 8. Το γονίδιο της CDKAL1 (cyclin dependent kinase 5 (CDK5) regulatory subunit associated protein–1–like 1) έχει ομοιότητες με την
CDK5
regulatory subunit–associated protein 1 (CDK5RAP1), η οποία αναστέλλει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της CDK5 από την CDK5 regulatory subunit 1 (CDK5R1) (23). Η δραστηριότητα των CDK5 και CDK5R1 επηρεάζεται από την γλυκόζη και θα μπορούσε να επιδράσει στις λειτουργίες του β-κυττάρου. Υπερδραστηριότητα της CDK5 στο πάγκρεας μπορεί να οδηγήσει σε εκφύλιση των β-κυττάρων ιδιαίτερα σε συνθήκες υπεργλυχαιμίας. 9. Πολυμορφισμοί της exostosin 2 (EXT2), στο τελομερές άκρο του χρωματοσώματος 11q. Η EXT2 τροποποιεί την σηματοδότηση μέσω της οδού του hedgehog, μιας οδού που συμμετέχει στην πρώιμη ανάπτυξη του παγκρέατος και την ρύθμιση της σύνθεσης της ινσουλίνης (23). Η περιοχή αυτή περιέχει επίσης την ALX4, μια ομοιομορφική πρωτείνη με πιθανή συμμετοχή στην οδό του Wnt. 10. Πολυμορφισμοί του γονιδίου FTO (fatso/fat mass and obesity associated) πρόσφατα βρέθηκε ότι συσχετίζονται με ΣΔ2 και παχυσαρκία (27). Παλαιότερες μελέτες πριν από την ανάπτυξη της τεχνικής σάρωσης ολόκληρου του γονιδιώματος είχαν δείξει συσχέτιση του ΣΔ 2 με πολυμορφισμούς: 1. Του γονιδίου της calpain-10 (calcium-activated neutral protease). Οι calpains είναι μια οικογένεια μη λυσοσωματικών ενδοπρωτεασών που καταλύουν την διάσπαση ειδικών κυτταρικών υποστρωμάτων και τροποποιούν πολλές κυτταρικές λειτουργίες (28). 2. Του γονιδίου της ENPP1 (Pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) (29). 3. Του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα HNF4A του οποίου μεταλλαγές προκαλούν το MODY 1 (30, 31).
4. Του γονιδίου του PGC-1 (PPARγ Coactivator-1) συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, διαταραχή της οξείδωσης του λίπους, της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ΣΔ 2 και καρδιαγγειακή νόσο. Ο PGC-1 είναι συνεργοποιητής των PPARγ και PPARα, προάγει την βιογένεση των μιτοχονδρίων καθώς και την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων (32). 5. Λειτουργικό πολυμορφισμό της περιοχής VTNR πριν από το 5΄ του γονιδίου της ινσουλίνης (33). Συνοψίζοντας μπορεί να λεχθεί ότι τα γονίδια τα οποία ενέχονται στην παθογένεια του ΣΔ 2 αποκαλύπτονται τα τελευταία χρόνια με αυξανόμενους ρυθμούς αφού έγινε πλέον εφικτή η σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος. Προς το παρόν οι περισσότεροι πολυμορφισμοί σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στην λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου, αυξάνουν δε σε μικρό σχετικά ποσοστό το καθένα την εκδήλωση ΣΔ 2. Οι πληθυσμοί που έχουν μελετηθεί αφορούν κυρίως μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔ 2 και φαίνεται ότι
τα
γονίδια
που
αφορούν
την
ευαισθησία
στην
ινσουλίνη
υποαντιπροσωπεύονται. Ο ρόλος της παχυσαρκίας Η αύξηση της μάζας του λιπώδους ιστού, που χαρακτηρίζει την παχυσαρκία, οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Η μεγάλου βαθμού ή πλήρης λιποατροφία ινσουλίνη
όπως
χαρακτηρίζονται επίσης από μεγάλη αντίσταση στην
είναι
γνωστό
από
τα
σύνδρομα
λιποατροφίας
ή
λιποδυστροφίας. Στην περίπτωση της παχυσαρκίας και ιδίως της σπλαγχνικής μορφής (κεντρικού τύπου) υπάρχει: 1) αυξημένη λιπόλυση και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων, λόγω της υπάρχουσας αντίστασης στην ινσουλίνη, τα οποία εναποτίθενται ως τριγλυκερίδια σε άλλους ιστούς και προκαλούν: α) αντίσταση στην ινσουλίνη στον σκελετικό μυ, β) μειονεκτική έκκριση της ινσουλίνης από το β-κύτταρο και ταχύτερη απόπτωση των β-κυττάρων και γ) αυξάνουν την ηπατική παραγωγή πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL (34).
2)
αυξημένη παραγωγή TNFα και ιντερλευκίνης-1 και 6 που
προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αυξημένο ρυθμό απόπτωσης των β-κυττάρων. Η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών και χημειοτακτικών πρωτεϊνών, όπως η MCP-1, από τον λιπώδη ιστό στην παχυσαρκία προσελκύει μακροφάγα στον λιπώδη ιστό, περαιτέρω αύξηση των κυτταροκινών και συνεχή επιδείνωση των διαταραχών (35). 3) μειωμένη παραγωγή λιπονεκτίνης η οποία μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και έχει αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Η αντίσταση που
χαρακτηρίζει
τα
σύνδρομα
λιποατροφίας
ή
λιποδυστροφίας οφείλεται: 1) στην αδυναμία του λιπώδους ιστού να προσλάβει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και να τα αποθηκεύσει με την μορφή τριγλυκεριδίων με αποτέλεσμα
να εναποτίθενται σε άλλους ιστούς και να
προκαλούν τις διαταραχές που ήδη αναφέρθηκαν 2) στην έλλειψη παραγωγής πρωτεϊνών όπως η λεπτίνη και η λιπονεκτίνη οι οποίες ασκούν παρακρινική ή ενδοκρινική δράση και ρυθμίζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ο ρόλος της υπεργλυχαιμίας Πρόκληση σχετικής έλλειψης ινσουλίνης και υπεργλυχαιμίας σε πειραματόζωα μετά παγκρεατεκτομή προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη όπως αυτή ελέγχεται με την υπερινσουλιναιμική-ευγλυκαιμική clamp, η οποία αναστρέφεται πλήρως με την χορήγηση phlorizin η οποία μέσω γλυκοζουρίας επαναφέρει τα επίπεδα γλυκόζης στο φυσιολογικό χωρίς να επηρεάζει τα επίπεδα της ινσουλίνης. Η οδός των εξοζαμινών έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στην μειωμένη μεταφορά γλυκόζης που παρατηρείται στην υπεργλυκαιμία, μέσω αυξημένης παραγωγής UDP-Ν-ακετυλ-γλυκοζαμίνης και άλλων νουκλεοτιδίων που φέρουν εξοζαμίνες (36). Το ένζυμο που καθορίζει την ταχύτητα παραγωγής των νουκλεοτιδίων με εξοζαμίνες είναι η γλουταμινική : φρουκτόζη-6φωσφορική αμινοτρανσφεράση (GFAT). Αναστολή της GFAT εμποδίζει την προς τα κάτω ρύθμιση του GLUT4 που προκαλεί η υπεργλυκαιμία. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι η αυξημένη δραστηριότητα της οδού των εξοζαμινών αναστέλλει και τη συνθετάση του γλυκογόνου. Υπερέκφραση της GFAT σε
διαγονιδιακά ποντίκια (σκελετικό μυ και λιπώδη ιστό) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω μειωμένης μεταφοράς γλυκόζης και σύνθεσης γλυκογόνου. Η δραστηριότητα της GFAT έχει βρεθεί αυξημένη στον σκελετικό μυ ασθενών με ΣΔ 2 και εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με την παρατηρούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (37). Η πρόκληση υπεργλυκαιμίας σε φυσιολογικά άτομα για ένα 24/ωρο οδηγεί στο ίδιο αποτέλεσμα, δηλαδή μείωση της μεταφοράς γλυκόζης, μείωση της μη οξειδωτικής κατανάλωσης γλυκόζης και αντίσταση στην ινσουλίνη. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι πλην της παχυσαρκίας και της υπεργλυχαιμίας, σημαντική αρνητική επίδραση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη ασκούν η μεγάλη ηλικία, η καθιστική ζωή και η διατροφή που είναι πλούσια σε ζωικά λίπη. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σε επιδείνωση της αντίστασης σε αυτές τις περιπτώσεις αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί και αφορούν τα μιτοχόνδρια. Ο ρόλος των μιτοχονδρίων Στον ΣΔ 2 η αντίσταση στην ινσουλίνη σε σχέση με την πρόσληψη της γλυκόζης αφορά εκλεκτικά τον σκελετικό μυ και είναι ήδη εμφανής δεκαετίες πριν από την εκδήλωση του ΣΔ. Τελευταία έγινε αντιληπτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη συσχετίζεται πολύ καλά με την εναπόθεση λίπους στον σκελετικό μυ. Αρχικά θεωρήθηκε ότι η αυξημένη εναπόθεση λίπους οφειλόταν στην αυξημένη λιπόλυση ιδιαίτερα στο σπλαγχνικό λίπος λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη! Όμως αυτό δεν εξηγεί την αντίσταση στην ινσουλίνη που παρατηρείται σε νέους και λεπτόσωμους απογόνους ατόμων με ΣΔ 2 (38). Σε πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι τα άτομα αυτά έχουν λιγότερα και μικρότερα μιτοχόνδρια στο μυϊκό ιστό σε σύγκριση με άτομα που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΔ 2. Επιπλέον η οξείδωση των λιπαρών οξέων και η παραγωγή ΑΤΡ ανά γραμμάριο μυϊκού ιστού ήταν σημαντικά μειωμένες. Τα ευρήματα αυτά συσχετίζονταν με αυξημένη εναπόθεση λίπους ενδομυϊκά και δεν συνοδεύονταν από διαφορές του ρυθμού της λιπόλυσης ή διαφορές στα επίπεδα λιπονεκτίνης, TNFα, ιντερλευκίνης-6 και αντιστασίνης (resistin).
Παρόμοια ήταν τα ευρήματα σε άτομα μεγάλης ηλικίας, τα οποία ως γνωστόν εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, σε σχέση με νέους ενήλικες. Φαίνεται δηλαδή ότι ο αριθμός και το μέγεθος των μιτοχονδρίων, ο οξειδωτικός μεταβολισμός και κατά συνέπεια η παραγωγή ΑΤΡ καθορίζονται γενετικά στην περίπτωση των παιδιών ατόμων με ΣΔ 2, ενώ στους υπερήλικες είναι διαταραχές που εμφανίζονται με την πρόοδο της ηλικίας και πιθανά αφορούν βλάβες στο μιτοχονδριακό DNA (32). Σημαντικός παράγων για την βιογένεση των μιτοχονδρίων και τις οξειδωτικές λειτουργίες στα μιτοχόνδρια είναι, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, ο PGC1 ο οποίος είναι συνενεργοποιητής (coactivator) των PPARs. Οι τελευταίοι είναι σημαντικοί μεταγραφικοί παράγοντες για την οξείδωση των λιπαρών οξέων, την διαφοροποίηση του λιπώδους ιστού και επιπλέον οι μεν PPARα είναι υποδοχείς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων των φιμπρατών, οι δε PPARγ των γλιταζονών, που είναι αντιδιαβητικά φάρμακα και αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Πολυμορφισμοί του PGC1α βρέθηκε ότι σχετίζονται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την έκκριση της ινσουλίνης και τον ΣΔ 2. Ο μικρός αριθμός και μέγεθος των μιτοχονδρίων και η μειωμένη οξείδωση των λιπαρών οξέων φαίνεται ότι είναι υπεύθυνα για την αύξηση του ενδομυϊκού λίπους και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Φαίνεται δε ότι καθορίζονται γενετικά. Η καθιστική ζωή και το γήρας έχουν παρόμοιες επιπτώσεις ενώ η άσκηση αντίστροφες. Επιπλέον η ίδια διαταραχή φαίνεται ότι συμβαίνει και στα β-κύτταρα του παγκρέατος των ατόμων με οικογενειακό ιστορικό ΣΔ 2 με αποτέλεσμα τα μιτοχόνδρια να παράγουν λιγότερη ΑΤΡ. Η παραγωγή ΑΤΡ είναι το κύριο ερέθισμα για την έκκριση της ινσουλίνης (39). Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπεργλυχαιμία επιταχύνουν την απόπτωση των β-κυττάρων Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί χρόνια υπερλειτουργία των βκυττάρων,
αυξημένο
οξειδωτικό
stress,
αυξημένη
λιπόλυση
και
απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων σε αυξημένες ποσότητες στην κυκλοφορία και αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών. Όλοι αυτοί οι παράγοντες είναι γνωστό ότι οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων (16).
Η
υπέργλυχαιμία
επίσης
αυξάνει
την
υπερλειτουργία
στα
εναπομείναντα β-κύτταρα και το οξειδωτικό stress και επάγει την απόπτωση τους. Η αυξημένη παραγωγή προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης και η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων τους είναι πρόσθετοι παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση β-κυττάρων. Φαίνεται λοιπόν ότι αρχίζει να γίνεται κατανοητή η γενετική βάση και όχι μόνον της παθογένειας του ΣΔ 2 καθώς και ο κοινός μηχανισμός που οδηγεί στις δύο αλληλένδετες και κύριες διαταραχές στον ΣΔ 2, δηλαδή της αντίστασης στην ινσουλίνη και της διαταραγμένης έκκρισης της ινσουλίνης, οι οποίες είναι οι κύριες διαταραχές που οδηγούν στην εμφάνιση του ΣΔ αλλά και στην συνεχή επιδείνωση του με την πρόοδο του χρόνου. Βέβαια η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ 2 τα τελευταία χρόνια πρέπει πρωτίστως να αποδοθεί
στην
επιδημία
της
παχυσαρκίας,
την
έλλειψη
σωματικής
δραστηριότητας και στην διατροφή, παράγοντες που οδηγούν στην αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Όμως ΣΔ 2 θα εκδηλώσουν τα άτομα που έχουν γενετική επιβάρυνση στην οποία οφείλονται αφενός η κληρονομούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη που εκδηλώνεται από νεαρή ηλικία και αφετέρου η δυσλειτουργία του β-κυττάρου, η αδυναμία του να αντιρροπήσει χρονίως τις αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη και η ταχύτερη απόπτωση του.
Βιβλιογραφία 1. P. Zimmet, K.G.M.M. Alberti & J. Shaw. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 414: 782-787, 2001. 2. DeFronzo RA Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 4:177–269, 1997. 3. Pratipanawatr W, Pratipanawatr T, Cusi K, Berria R, Adams JM, Jenkinson CP, Maezono K, DeFronzo RA, Mandarino LJ Skeletal muscle insulin resistance in normoglycemic subjects with a strong family history of type 2 diabetes is associated with decreased insulin-stimulated insulin
receptor substrate- 1 tyrosine phosphorylation. Diabetes 50:2572–2578, 2001. 4. Kahn SE The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86:4047–4058, 2001. 5. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med, 113: 909-914, 1990. 6. Weyer C, Bogardus C, Mott D, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 104: 787-794, 1999. 7. Henquin, J. C., Ravier, M. A., Nenquin, M., Jonas, J. C. & Gilon, P. Hierarchy of the β-cell signals controlling insulin secretion. Eur. J. Clin. Invest. 33, 742–750 (2003) 8. Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, et al. 1976 Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin Endocrinol Metab 42:222–229 9. Polyzogopoulou EV, Kalfarentzos F, Vagenakis AG, Alexandrides TK (2003) Restoration of euglycemia and normal acute insulin response to glucose in obese subjects with type 2 diabetes following bariatric surgery. Diabetes 52:1098–1103 10. Ahren Β. β- and α-cell dysfunction in subjects developing impaired glucose tolerance: Outcome of
a
12-year
prospective
study
in
postmenopausal Caucasian women. Diabetes 58:726–731, 2009 11. Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 60:470–512, 2008 12. Nauck M, Sto¨ckmann F, Ebert R, and Creutzfeldt W (1986) Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 29:46–52.
13. Vollmer K, Holst JJ, Baller B, Ellrichmann M, Nauck MA, Schmidt WE, and Meier JJ (2008) Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Diabetes 57:678–687 14. Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron MA, Chang I, Dejager S 2007 Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 50:1148–1155 15. Ahren Β, Schweizer Α, Dejager S, Dunning BE, Nilsson PM, Persson M, and Foley JE. Vildagliptin Enhances islet responsiveness to both hyperand hypoglycemia in patients with type 2 diabetes J Clin Endocrinol Metab 94: 1236–1243, 2009 16. Rhodes, C. J. Type 2 diabetes — a matter of β-cell life and death? Science 307: 380–384, 2005. 17. Donath ΜΥ, Halban PA Decreased beta-cell mass in diabetes: significance, mechanisms and therapeutic implications. Diabetologia (2004) 47:581–589 18. S. Fajans, G. Bell, K. Polonsky Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of the maturity onset diabetes of the young. N Engl J Med, 345: 971-980, 2001. 19. Huopio H, Reimann F, Ashfield R, et al. Dominantly inherited hyperinsulinism caused by a mutation in the sulfonylurea receptor type 1. J Clin Invest 106: 897–906, 2000. 20. J.
A.
Maassen
Mitochondrial
diabetes:
Pathophysiology,
clinical
presentation, and genetic analysis. American Journal of Medical Genetics (Semin. Med. Genet.) 115: 66–70, 2002. 21. Tritos NA, Mantzoros C. Syndromes of severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 83: 3025-3030, 1998. 22. R. A. Hegele Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome. TRENDS in Endocrinology and Metabolism, 14: 371-377, 2003. 23. Sladek R, et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 445: 881– 885, 2007.
24. L. J. Scott et al. A Genome-Wide Association Study of Type 2 Diabetes in Finns Detects Multiple Susceptibility Variants Science 316: 1341-1345, 2007. 25. Deeb, S.S. et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nature Genetics 20: 284–287, 1998. 26. Wellcome Trust Case Control Consortium: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 447: 661– 678, 2007. 27. Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al.: A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 316: 889–894, 2007. 28. Horikawa Y et al. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus. Nat Genet 26: 163–175, 2000. 29. Pizzuti A et al. A polymorphism (K121Q) of the human glycoprotein PC-1 gene coding region is strongly associated with insulin resistance. Diabetes 48: 1881–1884, 1999. 30. Love-Gregory LD et al. A common polymorphism in the upstream promoter region of the hepatocyte nuclear factor-4_ gene on chromosome 20q is associated with type 2 diabetes and appears to contribute to the evidence for linkage in an Ashkenazi Jewish population. Diabetes 53: 1134 –1140, 2004. 31. Silander K et al. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4_ gene predicts susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 53: 1141–1149, 2004. 32. Chao-Qiang Lai et al. PPARGC1A variation associated with DNA damage, diabetes, and cardiovascular diseases. Diabetes 57: 809–816, 2008. 33. Huxtable SJ et al. Analysis of parent-offspring trios provides evidence for linkage and association between the insulin gene and type 2 diabetes mediated exclusively through paternally transmitted class III variable number tandem repeat alleles. Diabetes. 2000 Jan;49(1):126-30.
34. H. Bays, L. Mandarino, R.A. DeFronzo. Role of the Adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: Peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 89:463–478, 2004. 35. Kahn S.E. et al. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 444: 840-6, 2006. 36. McClain DA, Crook ED. Hexosamines and insulin resistance. Diabetes 45: 1003-1009, 1996. 37. Yki-Jarvinen H, Daniesl MX, Virkamaki A, et al. Increased glutamine: fructokinase amidotransferase activity in skeletal muscle of patients with NIDDM. Diabetes 45:302-307, 1996. 38. Petersen K, Dufour S, Befoy D, Garcia R, Shulman GI: Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 350:664–671, 2004. 39. Wiederkehr A. and Wollheim C.B. Implication of mitochondria in insulin secretion and action. Endocrinology 147: 2643–2649, 2006.