ATHRYROS_V

Σφάλματα και παραλείψεις στη θεραπεία του διαβητικού ασθενή με δυσλιπιδαιμία Β. ΑΘΥΡΟΣ, Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ 1. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να μην αφιερώνει ο ιατρός τον απαραίτητο χρόνο για να εξηγήσει στον διαβητικό ασθενή ότι η υπερχοληστερολαιμία, αν και δεν προκαλεί συμπτώματα, αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) και ότι για το λόγο αυτό θα πρέπει να υποβάλετε σε υπολιπιδαιμική δίαιτα - άσκηση και πιθανώς να λαμβάνει υπολιπιδαιμική αγωγή του εφ’ όρου ζωής.

2. Είναι σφάλμα η θεραπεία της υπερτριγλυκεριδαιμίας (TRG > 500 mg/dl) με μονοθεραπεία με στατίνες. Οι στατίνες αποτελούν πάντα την πρώτη επιλογή στην υπολιπιδαιμική θεραπεία εκτός από την παραπάνω περίπτωση, γιατί εδώ υπερέχει ο άμεσος κίνδυνος της παγκρεατίτιδας από υπερτριγλυκεριδαιμία (δυνητικά θανατηφόρος πάθηση), ή οποία κατά κανόνα επιδεινώνει και το σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), παρά ο κίνδυνος της αθηροθρόμβωσης που είναι απώτερος και τα τριγλυκερίδια αποτελούν μεν παράγοντα κινδύνου, ήσσονος όμως σημασίας.

3. Είναι σφάλμα η υποεκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου (ΚΑΚ) που σχετίζεται με υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς με ΣΔ. Στις Αμερικάνικες οδηγίες [National Cholesterol Expert Program - NCEP, Adult treatment Panel - ATP II (1998)] σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) κύριος θεραπευτικός στόχος ήταν η Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-Χ) να είναι <100 mg/dl. Ο στόχος αυτός παραμένει στις νέες οδηγίες (ΑΤΡ ΙΙΙ) του 2001 καθώς και στην τροποποίηση των οδηγιών ΑΤΡ ΙΙΙ το 2004 (Εικόνα 1) και επεκτείνεται σε άλλες κατηγορίες ασθενών με ισοδύναμα ΣΝ που πρακτικά έχουν 10-ετή κίνδυνο ΣΝ >20%. Τα ισοδύναμα αυτά είναι: Ι. Σακχαρώδης διαβήτης ΙΙ. Άλλες αγγειακές νόσοι α. περιφερική αρτηριοπάθεια β. ανεύρυσμα της αορτής γ. συμπτωματική νόσος των καρωτίδων

207

Εικόνα 1

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category

LDL-C Goal

Initiate TLC

Consider Drug Therapy

Lower risk: 0–1 risk factor

<160 mg/dL

≥160 mg/dL

≥190 mg/dL

Moderate risk: ≥2 risk factors (1010-year risk<10%)

<130 mg/dL

≥130 mg/dL

≥160 mg/dL

Moderately high risk: ≥2 risk factors (10(10-year risk 10%– 10%–20%)

<130 mg/dL optional: <100 mg/dL

≥130 mg/dL

≥130 mg/dL (100– (100–129 mg/dL: consider drug options)

<100 mg/dL optional: <70 mg/dL

≥100 mg/dL

≥100 mg/dL (<100 mg/dL: consider drug options)

High risk: CHD or CHD risk equivalents* (1010-year risk >20%)

Επίσης όταν η ΣΝ συνδυάζεται με ΣΔ ή μεταβολικό σύνδρομο, ή κάπνισμα ή στην οξεία φάση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ο στόχος για την LDL-Χ είναι <70 mg/dl (Εικόνα 1). Επομένως είναι σφάλμα η μη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΣΝ για την επίτευξη των στόχων της LDL-Χ, ακόμη και εάν η αρχική LDL-Χ είναι ελάχιστα ψηλότερη από το στόχο.

4. Είναι σφάλμα να μην θεωρούνται όλοι οι ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη (Τ2ΣΔ) ασθενείς δευτερογενούς πρόληψης, ακόμη και εάν δεν έχουν κλινική εκδήλωση αθηροθρόμβωσης (έμφραγμα, εγκεφαλικό, περιφερική αρτηριοπάθεια, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να μην παίρνει ο ασθενής με Τ2ΣΔ στατίνη, ακόμη και στην περίπτωση που ο ασθενής έχει αρχικά επίπεδα LDL-Χ κοντά στο στόχο (π.χ. 105 ή 110 mg/dl). Στη μελέτη CARDS (Εικόνα 2) υπήρξε σημαντικό όφελος για τους ασθενείς αυτούς. Το συνδυασμένο τελικό σημείο θάνατος ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ελαττώθηκε κατά 37% ενώ το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 48% στους ασθενείς με ΣΔ που πήραν 10 mg/ημέρα ατορβαστατίνη, και η LDL-Χ έπεσε σε επίπεδα χαμηλότερα των 100 mg/dl, σε σύγκριση με τους ασθενείς που πήραν εικονικό φάρμακο. Αυτό διαπιστώθηκε σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 4 ετών, ενώ ο αρχικό σχεδιασμός ήταν για 5 χρόνια.

208

Εικόνα 2

CARDS: 37% Reduction in primary outcome 15 15

Relative Relative risk risk reduction reduction 37% 37% 95% 95% CI CI = = 17% 17% – – 52% 52% P P= = 0.001 0.001

10 10 Cumulative Cumulative hazard hazard 55 (%) (%) 00

Placebo Placebo 127 127 events events Atorvastatin Atorvastatin 83 83 events events

00

Placebo Placebo 1410 1410 Atorvastatin Atorvastatin 1428 1428

11

22

1351 1351 1392 1392

1306 1306 1361 1361

33

44

4.75 4.75

1022 1022 1074 1074

651 651 694 694

305 305 328 328

Years Years

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

5. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να αγνοήσουμε τον υπολειπόμενο ΚΑΚ (ΥΚΑΚ) σε ασθενείς με Τ2ΣΔ. Ως υπολειπόμενος ΚΑΚ θεωρείται αυτός που υπάρχει μετά την επίτευξη του στόχου της LDL-Χ και την αποτελεσματική αντιμετώπιση των υπολοίπων παραγόντων κινδύνου. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και σε άτομα που κάνουν αλλαγές στο τρόπο ζωής (δίαιτα άσκηση), διέκοψαν το κάπνισμα, παίρνουν ισχυρές στατίνες, συνδυασμό αντιυπερτασικών φαρμάκων και έχουν αποτελεσματική ρύθμιση του Τ2ΣΔ, εξακολουθεί να υπάρχει νοσηρότητα ή θνητότητα από ΚΑΝ (Εικόνα 3). Διαπιστώνεται μάλιστα ότι ο ΥΚΑΚ σε διαβητικούς είναι υψηλότερος από αυτόν σε μη διαβητικούς ασθενείς (Εικόνα 3). Αυτός οφείλετε σε ένα βαθμό σε μη αναστρέψιμούς παράγοντες κινδύνου της ΚΑΝ (ηλικία, φύλο, επιβαρημένο οικογενειακό ιστορικό), άρα η νοσηρότητα και θνητότητα από την ΚΑΝ δεν είναι δυνατό να μηδενιστούν. Υπάρχει όμως η δυνατότητα να ελαττωθούν εάν αντιμετωπιστούν άλλοι λιπιδαιμικοί παράμετροι όπως τα υψηλά τριγλυκερίδια (Εικόνα 4) και χαμηλή HDL-X (Εικόνα 5) που είναι αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου. Αυτό μπορεί να γίνει ή με εντατικοποίηση των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων ή το συνδυασμό στατίνης με άλλα φάρμακα (φιμπράτη ή νιασίνη).

209

Εικόνα 3

Εικόνα 4

210

Εικόνα 5

Η ελάττωση των τριγλυκεριδίων μπορεί να γίνει με: Θεραπευτικές αλλαγές τρόπου ζωής 9 Διακοπή καπνίσματος 9 Κανονική αεροβική άσκηση 9 Απώλεια βάρους Φαρμακολογική θεραπεία 9 Υψηλή δόση των ισχυρών στατινών 9 Φιμπράτες 9 Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα 9 Νιασίνη Οι συνδυασμοί στατίνης φιμπράτης (ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης των ασθενών με ΥΚΑΚ που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό σε αυξημένα τριγλυκερίδια) αποφεύγονταν στο παρελθόν, άλλα με τα νεότερα σκευάσματα μπορεί να χορηγηθεί με προσοχή και στενή παρακολούθηση σε επιλεγμένους ασθενείς (Εικόνα 6).

211

Εικόνα 6 Efficacy and safety of ABT-335 (fenofibric acid) in combination with rosuvastatinin patients with mixed dyslipidaemia

Jones PH, et al. Atherosclerosis 2008 Oct 5. [Epub ahead of print]

Η αύξηση της HDL-X μπορεί να γίνει με: Θεραπευτικές αλλαγές τρόπου ζωής 9 Διακοπή καπνίσματος 9 Κανονική αεροβική άσκηση 9 Απώλεια βάρους 9 Χρήση οινοπνεύματος; Φαρμακολογική θεραπεία 9 Apo AI Μιλάνο 9 Αναστολή της δράσης CETP 9 Στατίνες 9 Φιμπράτες 9 Νιασίνη Οι μέθοδοι ενδοφλέβια χορήγηση Apo AI Μιλάνο και η αναστολή της δράσης CETP είναι σε φάσεις 2 και 3. Ενδιαφέρον έχει η χρήση νιασίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με λαροπιπράντη που αποτρέπει την εμφάνιση φλας από τη νιασίνη. Ο σταθερός συνδυασμός αυτός θα κυκλοφορήσει στην Ελλάδα σε 2 μήνες.

212

Εικόνα 7

Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS): 10-Year Follow-up Results Usual Care (n=101)

Event Rate (%)

25

Triple Therapy (n=75)

19.8

18.8

20

* p<0.05

15 10

5.3* 1.3*

5 0

Deaths

CV Events

LDL-C 188→166 mg/dL; HDL-C 38→40 mg/dL ; TG 208→220 mg/dL LDL-C 202→106 mg/dL; HDL-C 43→53 mg/dL; TG 210→134 mg/dL Brown BG et al. Circulation 1998;98:I-635.

Εικόνα 8

HATS: Primary Clinical Endpoint

Patients Free of Events (%)

CAD Death, NonNon-fatal MI, CVA or Revascularization 100

1

Simvastatin-niacin

90

91% No simvastatinniacin

80

70 0

~

Relative Risk = 0.40 p = 0.02

78%

~ 0

0

1st

Years

2nd

3rd

HATS=HDL-atherosclerosis treatment study; CAD=coronary artery disease; MI=myocardial infarction; CVA=cerebrovascular accident

Brown BG et al. N Engl J Med 2001;345:1583-1592.

213

Στις Εικόνες 7 και 8 φαίνεται το κλινικό όφελος από το συνδυασμό στατίνης νικοτινικού οξέως (νιασίνης) σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία (7) και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με μικτή υπερλιπιδαιμία (8). Εικόνα 9

Laropiprant (MK-0524)

Suppresses Niacin-Induced Increases in Skin Blood Flow 1.4

9

Laser Doppler Perfusion Imaging

Placebo-Corrected LDPI Measurement (Volt)

1.2 Laropiprant 30mg + ER niacin 1500 mg

1

Laropiprant 100 mg + ER niacin 1500 mg Laropiprant 300 mg + ER niacin 1500 mg

0.8

Aspirin 325 mg Pretreatment + ER niacin 1500 mg ER niacin 1500 mg

0.6 0.4 0.2 0 2

0

0

30

ER=extended-release

60

90

120 150

180 210 240

270 300

330 360

Time (minute, post dose)

Lai E et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:849-857.

Στην εικόνα 9 φαίνεται πως η προσθήκη λαροπιπράντης στην παρατεταμένης αποδέσμευσης νιασίνη ελαττώνει την αιματική ροή στο δέρμα.

6. Είναι σφάλμα ή παράλειψη κατά την χορήγηση στατίνης σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας να μην λαμβάνεται υπόψη ότι υπάρχουν στατίνες που έχουν περιορισμούς στην χορήγησή τους στην συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, ενώ άλλες μπορεί να είναι ωφέλιμες και δεν χρειάζονται τροποποίηση της δόσης τους. Ανακοινώσαμε προ 5-ετίας στα πλαίσια post hoc ανάλυσης της μελέτης GREACE ότι σε μη υποβληθέντες σε θεραπεία με στατίνες ασθενείς με ΚΑΝ, με οριακή ή ελαφρώς επηρεασμένη νεφρική λειτουργία στην έναρξη της μελέτης, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει μια ελάττωση της σπειραματικής διήθησης κατά 5.2% σε μία περίοδο 3 ετών. Η χορήγηση ατορβαστατίνης (μέση δόση 24 mg/ημέρα) προκάλεσε αύξηση της σπειραματικής διήθησης κατά 12% σε 3

214

χρόνια, αντί της αναμενόμενης ελάττωσης κατά 5.2%. Αυτό αποτέλεσε ανεξάρτητο ωφέλιμο παράγοντα για την μείωση των ΚΑ συμβαμάτων, όπως διαπιστώθηκε από πολυπαραγοντική ανάλυση. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα της μελέτης ΤΝΤ που περιέλαβε 10.000 ασθενείς με ΚΑΝ. (Εικόνα 10) Εικόνα 10

TNT: Time to First Major Cardiovascular Event By Treatment 0.20

Proportion of patients with major cardiovascular event*

Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) Atorvastatin 10 mg (n=1505)

0.15

Atorvastatin 80 mg (n=1602)

CKD Relative risk reduction = 32% (Absolute risk reduction = 4.1%) HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84) P = 0.0003

Normal eGFR Relative risk reduction = 15% (Absolute risk reduction = 1.4%)

0.10

HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00) P = 0.049 0.05

0

0

1

2

3 Time (years)

4

5

6

Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators. Clin J Am Soc Nephrol 2:11312:1131-1139, 2007.

Διαπιστώθηκε λοιπόν στην ΤΝΤ ότι: Α. Η ατορβαστατίνη στη δόση των 10 mg/ημέρα αύξησε τη σπειραματική διήθηση κατά 5.6% και με τη δόση των 80 mg/ημέρα κατά 8.4% σε χρονικό διάστημα 5 ετών αντί της αναμενόμενης ελάττωσης κατά 5% στο χρονικό αυτό διάστημα. Αυτή η δράση δεν έχει αναφερθεί με καμία άλλη στατίνη. Β. Από την άλλη η χαμηλή σπειραματική διήθηση (ήπια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας) αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης υποτροπής της ΚΑΝ (αύξηση κινδύνου κατά 35%). Γ. Οι ασθενείς με χαμηλή σπειραματική διήθηση ωφελήθηκαν περισσότερο από την επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα. Διαπιστώθηκε σε αυτούς μια

215

κατά 32% ελάττωση κινδύνου υποτροπής ΚΑΝ έναντι 15% ελάττωσης στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όλα τα παραπάνω μπορεί να συνέβαλαν στην εμφάνιση μεγαλύτερου κλινικού οφέλους στους διαβητικούς ασθενείς σε σχέση με τους μη διαβητικούς, ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας. Αυτό αποτελεί επίσης ένα τρόπο ελάττωσης του ΥΚΑΚ.

7. Είναι σφάλμα η έναρξη θεραπείας με στατίνη όταν: Α. Οι τρανσαμινάσες είναι >3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές (ΑΦΟ) Β. Η CPK >5 φορές τις ΑΦΟ, πριν από την έναρξη της θεραπείας. Δεν μπορεί να χορηγηθεί στατίνη σε ασθενείς με τρανσαμινάσες >3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές, με ενεργό δηλαδή χρόνια ηπατική νόσο, γιατί μπορεί να υπάρχει επιπρόσθετα τοξική δράση της στατίνης που μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια. Δεν μπορεί να χορηγηθεί στατίνη σε ασθενείς με CPK > 5 φορές τις πριν από την έναρξη της θεραπείας γιατί μπορεί να προκληθεί μυοσίτιδα - ραβδομυόλυση - νεφρική ανεπάρκεια θάνατος. Είναι χρήσιμο σε αυτούς τους ασθενείς να αποκλείεται ο υποθυρεοειδισμός που είναι συχνό αίτιο αύξησης της CPK. Άλλα αίτια αύξησης μυϊκών ενζύμων είναι η μυϊκή κόπωση, η υποκαλιαιμία, ο αλκοολισμός, η λοίμωξη, κ.ά. Όλα τα παραπάνω (ALT, AST, CPK) αφορούν και στους μη διαβητικούς ασθενείς.

216

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία 1. Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, et al, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): Case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.

2. Windler E, Choffauer M, Zyriax BC. The significance of low HDL-cholesterol levels in an ageing society at increased risk for cardiovascular disease. Diabetes Vasc Dis Res 2007; 4: 136-42.

3. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782-7.

4. Ford ES, Capewell S. Coronary heart disease mortality among young adults in the US from 1980 through 2002: concealed leveling of mortality rates. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 2128-32.

5. O’Flaherty M, Ford E, Allender S, Scarborough P, Capewell S. Coronary heart disease trends in England and Wales from 1984 to 2004; concealed levelling of mortality rates among young adults. Heart 2008; 94: 178-81.

6. McFarlane S, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-8.

7. Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Anagnostis P, Mikhailidis DP. Should adipokines be considered in the choice of treatment of obesity-related health problems? Curr Drug Targets 2009 (in press).

8. Sowers JR. Recommendations for special populations: diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Hypertens 2003; 16: 41S-45S. 9. Vinik AI. The metabolic basis of atherogenic dyslipidemia. Clin Cornerstone 2005;7:27-35.

10. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 379-87.

11. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008; 102 (10 Suppl): 1K-34K. 12. Betteridge DJ, Verges B. Long-term effects on lipids and lipoproteins of pioglitazone versus gliclazide addition to metformin and pioglitazone versus metformin addition to sulphonylurea in the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 2477-81.

13. Kannel WB. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 1985; 110: 1100-7.

14. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA1996; 276: 875-81.

15. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Cokkinos DV. Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Postgrad Med J 2005; 81: 358-66.

16. Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 325-31.

17. Adeli K, Taghibiglou C, Van Iderstine SC, Lewis GF. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends Cardiovasc Med 2001; 11: 170-6.

18. Semenkovich CF. Fatty acid metabolism and vascular disease. Trends Cardiovasc Med 2004; 14: 72-6.

19. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest 1999; 103: 253-9.

20. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J Cardiol 1999; 84: 3J–10J. 21. Bakhai A. Adipokines-targeting a root cause of cardiometabolic risk. Q J Med 2008; 101: 767-76.

22. Chapman MJ, Spositoc AC. Hypertension and dyslipidaemia in obesity and insulin resistance: Pathophysiology, impact on atherosclerotic disease and pharmacotherapy. Pharmacol Therapeut 2008; 117: 354-73.

23. Paradis ME, Badellino KO, Rader DJ, et al. Visceral adiposity and endothelial lipase. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3538-43.

24. Grundy SM. Atherogenic dyslipidaemia associated with metabolic syndrome and insulin resistance. Clin Cornerstone 2006; 8: S21-S27.

25. Kohen Avramoglu R, Basciano H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states.

Clin Chim Acta 2006; 368: 1-19.

26. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia 2005; 48: 634-42.

27. Faraj M, Lu HL, Cianflone K. Diabetes, lipids, and adipocyte secretagogues. Biochem Cell Biol 2004; 82: 170-90.

28. Morton RE. Cholesteryl ester transfer protein and its plasma regulator: lipid transfer inhibitor protein. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 321-7.

29. Arai T, Yamashita S, Hirano K, et al. Increased plasma cholesteryl ester transfer protein in obese subjects: a possible mechanism for the reduction of serum HDL cholesterol levels in obesity. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1129-36.

217

30. Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, et al. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J Clin Invest 1995; 95: 158-66.

31. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, et al; GREACE Collaborative Group. Effect of atorvastatin on high density lipoprotein cholesterol and its relationship with coronary events: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 627-37.

32. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1496-1504.

33. Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005; 5: 297-308.

34. Taskinen MR. Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev 1987; 3: 551-70.

35. Rashid S, Uffelman KD, Lewis GF. The mechanism of HDL lowering in hypertriglyceridemic, insulinresistant states. J Diabetes Complications 2002; 16: 24-8.

36. Kakafika AI, Liberopoulos EN, Karagiannis A, Athyros VG, Mikhailidis DP. Dyslipidaemia, hypercoagulability and the metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2006; 4: 175-83.

37. Rashid S, Watanabe T, Sakaue T, Lewis GF. Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepatic lipase activity. Clin Biochem 2003; 36: 421-9.

38. Wilson PW, Grundy SM. The metabolic syndrome: practical guide to origins and treatment: part I. Circulation 2003; 108: 1422-4.

39. Lewis GF, Rashid S, Uffelman KD, Lamarche B. Mechanism of HDL lowering in insulin resistant states.

Adv Exp Med Biol 2001; 498: 273-7.

40. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation 2003; 108: 154651.

41. Lagos KG, Filippatos TD, Tsimihodimos V, et al. Alterations in the high density lipoprotein phenotype and HDL-associated enzymes in subjects with metabolic syndrome. Lipids 2009; 44: 9-16.

42. Tchernof A, Lamarche B, Prud'Homme D, et al. The dense LDL phenotype. Association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity, and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care 1996; 19: 629-37.

43. Tack CJ, Smits P, Demacker PN, Stalenhoef AF. Troglitazone decreases the proportion of small, dense LDL and increases the resistance of LDL to oxidation in obese subjects. Diabetes Care 1998; 21: 796-9.

44. Gazi IF, Tsimihodimos V, Tselepis AD, Elisaf M, Mikhailidis DP. Clinical importance and therapeutic modulation of small dense low-density lipoprotein particles. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 53-72.

45. Packard CJ. Triacylglycerol-rich lipoproteins and the generation of small, dense low-density lipoprotein.

Biochem Soc Trans 2003; 31: 1066-9.

46. Lamarche B, Tchernof A, Mauriege P, et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA 1998; 279: 1955-61.

47. Chait A, Brazg RL, Tribble DL, et al. Susceptibility of small, dense, low-density lipoproteins to oxidative modification in subjects with the atherogenic lipoprotein phenotype, pattern B. Am J Med 1993; 94: 350-6.

48. Kwiterovich PO Jr, Coresh J, Smith HH, et al. Comparison of the plasma levels of apolipoproteins B and A1, and other risk factors in men and women with premature coronary artery disease. Am J Cardiol 1992; 69: 1015-21.

49. Kwiterovich PO Jr, Coresh J, Bachorik PS. Prevalence of hyperapobetalipoproteinemia and other lipoprotein phenotypes in men (aged ≤50 years) and women (≤60 years) with coronary arterydisease. Am J Cardiol 1993; 71: 631-9.

50. Satoh N, Wada H, Ono K, et al. Small dense LDL-cholesterol relative to LDL-cholesterol is a strong independent determinant of hypoadiponectinemia in metabolic syndrome. Circ J 2008; 72: 932-9.

51. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B-12B. 52. van Oostrom AJ, Alipour A, Sijmonsma TP, et al. Comparison of different methods to investigate postprandial lipaemia. Neth J Med 2009; 67: 13-20.

53. Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, et al; GREACE Study Collaborative Group. Atorvastatin decreases triacylglycerol-associated risk of vascular events in coronary heart disease patients. Lipids 2007; 42: 999-1009.

54. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Cokkinos DV. Clinical relevance of postprandial lipaemia. Curr Med Chem 2005; 12: 1931-45.

55. Davignon J, Cohn JS. Triglycerides: a risk factor for coronary heart disease. Atherosclerosis 1996; 124(suppl): S57-S64.

56. O’Meara NM, Lewis GF, Cabana VG, Iverius PH, Getz GS, Polonsky KS. Role of basal triglyceride and high density lipoprotein in determination of postprandial lipid and lipoprotein responses. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 465-71.

57. Weintraub MS, Grosskopf I, Rassin T, et al. Clearance of chylomicron remnants in normolipidaemic patients with coronary artery disease: case control study over three years. BMJ 1996; 312: 936-9.

218

58. Karpe F, Steiner G, Uffelman K, Olivecrona T, Hamsten A. Postprandial lipoproteins and progression of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1994; 106: 83-97.

59. Ginsberg HN. Efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 383-92.

60. Ginsberg HN, Illingworth DR. Postprandial dyslipidemia: an atherogenic disorder common in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88 (6A): 9H-15H. 61. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2005-16 62. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EC, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goals versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002;18: 220-28 63. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. Editorial: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:215-9 64. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EC, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Attaining United Kingdom-European Atherosclerosis Society lowdensity lipoprotein cholesterol guideline target values in the Greek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002;18:499-502 65. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41 66. Kakafika A, Liamis G, Elisaf M, Mikhailidis D. Effect of atorvastatin on serum creatinine levels. Curr Med Res Opin 2001;17:230-31 67. Youssef F, Seifalian AM, Jagroop IA, Myint F, Baker D, Mikhailidis DP, Hamilton G. The early effect of lipid-lowering treatment on carotid and femoral intima media thickness (IMT). Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23:358-64 68. Elisaf M, Mikhailidis DP. Statins and renal function. Angiology 2002;53:493-502 69. Tsiara S, Elisaf M, Mikhailidis DP. Early vascular benefits of statin therapy. Curr Med Res Opin 2003; 19:540â&#x20AC;&#x201C;556.

70. Shepherd J, Wenger N, for the TNT Steering Committee and Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin is associated with a significant improvement in renal function: The Treating to New Targets (TNT) Study. American College of Cardiology 2006 Scientific Sessions; March 13, 2006; Atlanta, GA. Abstract 808-3.

71. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:1495-1504.

72. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators Intensive Lipid Lowering With Atorvastatin Offers Significant Vascular Benefits in Patients With Diabetes or With Chronic Kidney Disease: The Treating To New Targets (TNT) Study. Clin J Am Soc Nephrol 2:1131-1139, 2007.

219