Bilianou

Αντίσταση στην Ασπιρίνη Μηχανισµοί Εργαστηριακή διερεύνηση Κλινική σηµασία

Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος Τζάνειο Νοσοκοµείο

100 και πλέον έτη χρήσης της ασπιρίνης

αντιπυρετικό, αναλγητικό

Κατά τις τελευταίες δεκαετίες πρόληψη ΚΑΝ

Ιπποκράτης 4ος πχ αιώνας Συνιστά ως ίαµα κατά του πυρετού και των πόνων ουσία που περιέχεται στον φλοιό της Ιτιάς (Salix) και ονοµάζεται << σαλικίνη >>

Μετά τον Ιπποκράτη ιστορικά δεδοµένα 1763 Ο E. Stone περιγράφει σκόνη από το φλοιό της Ιτιάς µε αντιπυρετικές ιδιότητες 1828 Ο J. Buchner αναφέρεται σε µια κίτρινη,πικρή κρυσταλλική σκόνη και την ονοµάζει σαλικίνη 1853 O C.F. Gerchard είναι ο πρώτος που παρασκευάζει το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναµιγνύοντας ακετυλοχλωρίδιο µε σαλικυλικό Να



Διαφήµιση του1923



1897 ο Felix Hoffmann, χηµικός της γερµανικής εταιρείας Bayer, άρχισε την έρευνα πάνω στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ



1900 η Bayer είχε δηµιουργήσει νέο φάρµακο και το κυκλοφόρει στο εµπόριο µε την επωνυµία "Ασπιρίνη". Οι πωλήσεις εκτοξεύονται



1915 κυκλοφορεί σε δισκία



1919 «σπάει η πατέντα της ασπιρίνης» (όρος στο Σύµφωνο των Βερσαλλιών)

1ο

σκεύασµα Ασπιρίνης 1899



1950 οι πωλήσεις της ασπιρίνης γνωρίζουν σηµαντική πτώση, λόγω κυκλοφορίας της παρακεταµόλης



1948 ο Lawrence Craven παρατηρεί ότι κανείς από τους 400 ασθενείς του, στους οποίους είχε χορηγήσει ασπιρίνη, δεν είχε υποστεί καρδιακή προσβολή. Καταλήγει στο συµπέρασµα ότι "µια ασπιρίνη την ηµέρα" µπορεί να µειώσει σηµαντικά τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής

Aspirin has been thoroughly evaluated as an antiplatelet drug and was found to prevent vascular death ~ 15% & nonfatal vascular events 30% in a metaanalysis of >100 randomized trials inâ&#x2020;&#x2018;risk patients

Vascular disorders for which Aspirin has been shown to be effective Disorder

TIA and ischemic stroke * Men at high cardiovascular risk Hypertension Stable angina

Lowest Effective Daily Dose in mg 50 75 75 75

Unstable angina * 75 Severe carotid artery stenosis * 75 Polycythemia vera 100 Acute MI 160 *Higher doses have been tested in other trials and were not found to Acute ischemic stroke * 160 confer any greater risk reduction

ISIS2 (162,5mg ASA within 24h of the onset of a suspected MI & continued daily for 5w) shown:

â&#x2020;&#x201C;risk of

CVD mortality 23% non fatal reinfraction 49% non fatal stroke 46%

Treatment of 1000 pts with suspected MI for 5w in approximately 40 pts a vascular event will be prevented (odds reduction 30%)

Aspirin Efficacy - Aspirin plays an important role in primary and secondary prevention of vascular events.

- Aspirin is very effective therapy for patients suffering an acute M.I, as demonstrated by (ISIS-2) trial in which aspirin administration reduced mortality by 23%, a comparable effect to thrombolytic therapy.

Risk of vascular disease and aspirin recommendations for aspirin use in men and women of different ages Age, y 40–49 •Average risk •2x average risk •5x average risk 50–59 •Average risk •2x average risk •5x average risk 60–69 •Average risk •2x average risk •5x average risk 70—79 •Average risk •2x average risk •5x average risk

Women 10-y vascular Aspirin risk (%) recommended

Men 10-y vascular Aspirin risk (%) recommended

1 3 7

No No No

4 7 18

No No No

3 6 15

No No No

8 15 34

No No Yes

8 15 34

No No Yes

14 26 53

No Yes Yes

16 30 60

No Yes Yes

20 35 66

Yes Yes Yes

Algra A and Greving JP. Lancet 2009; 373: 1821-1822.

Clinical Guidelines for ASA use as CV protection in women

ESC ACS Guidelines 2007 Recommendation for oral antiplatelet drugs: •

•

• •

Aspirin is recommended for all patients presenting with NSTEACS without contraindications at an initial dose of 160-325 mg (non-enteric)(I-A) and a maintenance dose of 75-100 mg longterm (I-A) For all patients, an immediate 300 mg loading dose of clopidogrel is recommended, followed by 75 mg clopidogrel daily (I-A).

Clopidogrel should be maintained for 12 months unless there is an excessive risk of bleeding (I-A) For all patients with contraindications to aspirin clopidogrel should be given instead (I-B) In patients considered for an invasive procedure a loading dose of 600 mg of clopidogrel may be used to achieve more rapid inhibition of platelet function (IIa-B)

ASA actions 

Acetylates COX blocks the release of TxA2 (permanent action with duration time equal with the PLT life-time)



Action on endothelium inactivating COX leading ↓prostacycline formatting (endothelial COX recomposes in a few hours)

Antithrombotic drugs: mechanism of

inhibition can be achieved with 竊電oses of ASA given once daily

φαρµακοκινητική της ασπιρίνης Ταχεία απορρόφηση από το γαστρεντερικό µε peak επιπέδων στο πλάσµα σε 30′-40′ Χρόνος ηµίσειας ζωής 20′ Σηµαντική - µόνιµη δράση στα αιµοπετάλια σε 60′ από τη λήψη

Η δράση των αιµοπεταλίων Τα αιµοπετάλια προσκολλώνται στο κολλαγόνο και µεταξύ τους ώστε να σχηµατίσουν προστατευτικό φραγµό στην απώλεια αίµατος στα σηµεία των τραυµατισµών Επιταχύνουν τη δραστηριοποίηση πρωτεϊνών της πήξης και απελευθερώνουν κοκκία που περαιτέρω προωθούν τη δραστηριοποίησή των

Συναγωνιστές των αιµοπεταλίων

Θροµβίνη Θροµβοξάνη Α2 ADP

Αντιαιµοπεταλιακοί παράγοντες

ασπιρίνη κλοπιδογρέλη διπυριδαµόλη αναστολείς της θροµβίνης (bivalirudin,lepirudin) αναστολείς των υποδοχέων IIb/IIIa

Μηχανισµός δράσης της Ασπιρίνης

Προκαλεί ακετυλίωση της σερίνης 529 στο ενεργό τµήµα του ενζύµου κυκλοοξυγενάση-1 (συνθετάση-1 της προσταγλανδίνης Η2) και προκαλεί µόνιµη απενεργοποίησή του, οδηγώντας σε απαγόρευση της ενεργοποίησης της θροµβοξάνης Α2

Aspirin

Membrane Phospholipids (Phospholipase A)

Platelet COX-1 Arachidonic Acid inhibition (COX-1/PGH-Synthase) Prostaglandin G2 (HOX/PGH-Synthase) Prostaglandin H2 (PGH-Synthase) TXA2 - Increased platelet aggregation.

- Vasoconstriction.

Βραβείο Nobel Ιατρικής 1982 Sir John Vane Για την ανακάλυψη του τρόπου δράσης της ασπιρίνης

Ασθενείς υπό αγωγή µε ασπιρίνη συνεχίζουν να προσβάλλονται από καρδιαγγειακά επεισόδια

Αντίσταση στην ασπιρίνη ή αποτυχία της θεραπείας;

Definition(s) of “APT Resistance?”

The fact that some patients may experience recurrent vascular events despite the use of APT should be properly defined as “treatment failure” rather than “APT resistance” (multiple pathways mediate thrombotic events).

APT Resistance/Non-responsiveness=failure to inhibit the target APT Resistance/Non-responsiveness≠clinical failure

Αντίσταση στην Ασπιρίνη Κλινική παρατήρηση Ανεπαρκής προστασία των ασθενών από ΚΑ επεισόδια Εργαστηριακό εύρηµα Απουσία δραστικότητας της ασπιρίνης σε test λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων

Αντίσταση στην Ασπιρίνη Επίπτωση Στο γενικό πληθυσµό υπολογίζεται 5% - 45%

Ορισµένες οµάδες έχουν αυξηµένη επίπτωση

Αίτια της αντίστασης στην ασπιρίνη • Διαταραχές στη φαρµακοκινητική Μη συµµόρφωση, Ακατάλληλη δοσολογία, Αλληλεπίδραση µε άλλα φάρµακα όπως NSAIDs και PPIs • Κλινικές καταστάσειςΣοβαρή στεφανιαία νόσος, οξέα στεφανιαία σύνδροµα, CABG, Σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία,Καρδιακή ανεπάρκεια, λοιµώξεις δυσλιπιδαιµία, υπέρταση • Γενετικά αίτιαCOX-1 γονιδιακή µετάλλαξη, COX-2 υπερέκφραση, GpIIb-IIIa πολυµορφισµοί • Μοριακά αίτιαΑυξηµένη παραγωγή των αιµοπεταλίων

Επίπτωση % της αντίστασης στην ασπιρίνη Υγιείς ενήλικες

8.3

Παράγοντες κινδύνου

0.7-23.4

Σταθερή στεφανιαία νόσος

0.4-29.2

Καρδιαγγειακή νόσος

12.5-56

CABG

7.1-54

PCI

12.7-26.2

Έµφραγµα µυοκαρδίου

0.5-70.1

Καρδιακή ανεπάρκεια

55.0

Περιφερική αγγειοπάθεια

9.6-60

Έλεγχος για την αντίσταση στην ασπιρίνη In vivo Θροµβοξάνη Β2 στα ούρα (σταθερός µεταβολίτης της θροµβοξάνης Α2) Χρόνος ροής διάρκεια αιµορραγίας µετά από τρύπηµα στο δέρµα. Σπάνια αναπαραγώγιµο test.

Έλεγχος για την αντίσταση στην ασπιρίνη In vitro Optical aggregometry Verify now (RPFA) PFA-100 (Platelet Function Analyser)

Platelet Function Tests . Platelet aggregation Light transmittance aggregometry (LTA)竊身old standard impedance platelet aggregation . Flow Cytometry GPIIb/IIIa receptors activation P-selectin expression Monocyte-platelet aggregates Vasodilator-associated stimulated phosphoprotein (VASP)

. Point-of-care Ultegra rapid platelet function analyzer (Verify Now) Thromboelastagraph (TEG) Platelet works Cone and platel(let) analyzer (IMPACT)

.Genetic testing

Potential mechanisms / causes of aspirin resistance Although the mechanism for aspirin resistance remains uncertain, it is likely due to a combination of clinical, biological, and genetic properties affecting platelet function.

Aspirin Resistance Patient Management - Educate patients on importance of compliance - Eliminate interfering substances (ibuprofen) - Increase aspirin dose(?) (â&#x20AC;Ś.increasing the dose of aspirin does not enhance COX-1 inhibition) - Use other anti-platelet medications (e.g. clopidogrel) (?) (â&#x20AC;Ś.no scientific evidence that switching to alternative treatment strategies improves outcomes).

Main points 1-Aspirin is effective antiplatelet agent with proven benefit in the prevention of atherothrombotic complications of cardiovascular; however, the absolute risk of recurrent vascular events among patients taking aspirin relatively high.

2-Although formal diagnostic criteria are lacking, aspirin resistance generally describes the failure of aspirin to produce an expected biological response (ie, platelet inhibition) or to prevent atherothrombotic events

3-Aspirin resistance has been estimated to exist in anywhere from 5% to 45% of the population, representing a phenomenon of possible clinical significance.

4-Traditionally, platelet aggregation has been measured in platelet-rich plasma using an optical aggregometer. Other effective means of analizing platelet function include the platelet function analyzer (PFA)-100 and the rapid platelet function assay (RPFA).

Conclusions

- Variability in individual responsiveness to antiplatelet agents is an emerging clinical problem: poor responsiveness has been associated with an increased risk of ischemic events, including stent thrombosis.

- WHAT and HOW to measure antiplatelet drug responsiveness still needs to be fully defined.

- WHAT do we do with the results coming from the â&#x20AC;&#x153;test tubeâ&#x20AC;?? (No demonstration of an association with clinical events conditioning cost-effective changes in treatment).

- responsiveness to antiplatelet therapy should be evaluated for mainly investigation purposes!!!