Θεραπεία σακχαρώδη διαβήτη με αντιδιαβητικά δισκία (Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία, Γλιταζόνες, Γλινίδες Ακαρβόζη) Δρ Σταύρος Μπούσμπουλας
Για την επίτευξη και διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) έχουμε στη διάθεσή μας αντιδιαβητικά φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης και διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια αναφέρονται τα χαρακτηριστικά των φαρμάκων που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη (μετφορμίνη, γλιταζόνες), αυτών που προάγουν την έκκριση ινσουλίνης (σουλφονυλουρίες, γλινίδες) καθώς και εκείνων που μεταβάλλουν το ρυθμό με τον οποίο οι σύνθετοι υδατάνθρακες απορροφώνται από το γαστρεντερικό σύστημα (αναστολείς α-γλυκοσιδάσης). Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι σήμερα το μοναδικό χρησιμοποιούμενο διγουανίδιο. Αυξάνει τη δραστικότητα της ινσουλίνης σε κάποια άγνωστη ενδοκυττάρια θέση και δεν έχει άμεση δράση στα β-κύτταρα του παγκρέατος. Η κύρια δράση της μετφορμίνης είναι η μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, κυρίως μέσω της ελάττωσης του ρυθμού της νεογλυκογένεσης αλλά και της γλυκογονόλυσης. Στο επίπεδο των μυών βελτιώνει εμμέσως την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μάλλον λόγω της καλύτερης γλυκαιμικής ρύθμισης. Στις μεταβολικές δράσεις της μετφορμίνης πρόσφατα αναφέρεται η αύξηση των επιπέδων του GLP-1, χωρίς να ασκείται ανασταλτική δράση στο ένζυμο DPP4. Η μετφορμίνη απορροφάται από το λεπτό έντερο και δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δε μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται αμετάβλητη από τους νεφρούς, με το 90% να καθαίρεται σε 12 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής (ΧΗΖ) είναι 2-3 ώρες. Το μέγιστο όφελος για τον έλεγχο της γλυκαιμίας επιτυγχάνεται με 1700-2000mg, σε δύο δόσεις ημερησίως. Η άμεση χορήγηση μετφορμίνης μαζί με την αλλαγή του τρόπου ζωής είναι πλέον η προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση με τη διάγνωση του
διαβήτη. Χορηγούμενη, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια του ΣΔτ2, εξασφαλίζει μείωση της HbA1c περίπου κατά 1.5%, ενώ συμβάλλει στη βελτίωση των λιπιδαιμικών παραμέτρων, με ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος ή ακόμα και μικρή απώλεια αυτού. Στις ευεργετικές δράσεις της μετφορμίνης καταγράφεται, από τη μελέτη UKPDS, η επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα, εύρημα που πρέπει όμως να επιβεβαιωθεί. Η έναρξη χορήγησης γίνεται με χαμηλή δόση σε μία ή δύο δόσεις ημερησίως. Η αύξηση της δόσης γίνεται προοδευτικά για την αποφυγή γαστρεντερικών διαταραχών (μεταλλική γεύση, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια,
ανορεξία).
Στις
ανεπιθύμητες
ενέργειες
της
μετφορμίνης
καταγράφεται η παρεμπόδιση της απορρόφησης της βιταμίνης Β12 αλλά σπάνια η χορήγησή της συνδέεται με αναιμία. Η γαλακτική οξέωση είναι εξαιρετικά σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια (λιγότερο από 1 περιστατικό ανά 100000 θεραπευόμενοι). Δεν οφείλεται στη δράση της μετφορμίνης αυτής καθ’ αυτής αλλά μάλλον σε συμπαρομαρτούντα αίτια αναερόβιας γλυκόλυσης, τα οποία σχετίζονται με καρδιαγγειακή ή νεφρική ανεπάρκεια. Στις αντενδείξεις χορήγησης του φαρμάκου περιλαμβάνεται η νεφρική
ανεπάρκεια
(GFR<30ml/min),
η
καρδιακή
ή
αναπνευστική
ανεπάρκεια και γενικά οποιαδήποτε υποξική κατάσταση, το ιστορικό γαλακτικής οξέωσης, η σοβαρή λοίμωξη, η ηπατική νόσος ή αλκοολισμός και η εγκυμοσύνη. Η ηλικία από μόνη της δεν αποτελεί αντένδειξη, ενώ σε περίπτωση χορήγησης σκιαγραφικής ουσίας θα πρέπει να διακόπτεται για 48 ώρες προ και μετά την εξέταση. Γενικά, η μετφορμίνη είναι αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο και χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρίες, γλιταζόνες, γλινίδες, αναστολείς των α-γλυκοσιδασών, μιμητικά/ανάλογα ινκρετινών, αναστολείς DPP-4 και ινσουλίνη. Οι θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) αποτελούν αντιϋπεργλυκαιμικά φάρμακα, που μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, αφού κατά κύριο λόγο βελτιώνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης (ευαισθητοποιητές ινσουλίνης). Δρουν μέσω της σύνδεσής τους με τους πυρηνικούς
υποδοχείς
ΡΡΑR-γ
(ενεργοποιημένοι
υποδοχείς
των
πολλαπλασιαστών των υπεροξυσωματίων-γ), χωρίς ο μηχανισμός της υπογλυκαιμικής
δράσης
τους
να
είναι
πλήρως
διευκρινισμένος.
Οι
συγκεκριμένοι υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στο λιπώδη ιστό και σε μικρότερο βαθμό στους σκελετικούς μυς και το ήπαρ. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων στο λιπώδη ιστό προάγει τη λιπογένεση, την αποθήκευση λίπους, τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, το μεταβολισμό και την πρόσληψη της γλυκόζης, την ανοσορρύθμιση κ.ά. Επίσης, η ενεργοποίηση των υποδοχέων στο μυϊκό ιστό προάγει την πρόσληψη της γλυκόζης (αύξηση έκφρασης και κινητοποίησης των GLUT-4) αλλά και το μεταβολισμό της γλυκόζης. Κλινικά, οι γλιταζόνες, μειώνουν τη HbA1c κατά 0.4-1.4% και σε μονοθεραπεία δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Στο λιπιδαιμικό προφίλ η δράση τους είναι ή ευεργετική (πιογλιταζόνη) ή ουδέτερη (ροζιγλιταζόνη). Πέραν της βελτίωσης της γλυκαιμικής ρύθμισης και της επίδρασης στη λιπιδαιμική εικόνα,
οι
γλιταζόνες
εμφανίζουν
πλειοτροπικές
δράσεις.
Σ’
αυτές
περιλαμβάνεται η μείωση του TNF-α, της ιντερλευκίνης 1β (IL-1β) και της IL-6, η αύξηση της αδιπονεκτίνης κ.ά. Χορηγούμενες εμφανίζουν σταθερότερη δράση στη γλυκαιμική ρύθμιση έναντι των σουλφονυλουριών ή της μετφορμίνης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες των γλιταζονών περιλαμβάνονται η αύξηση του σωματικού βάρους, η κατακράτηση υγρών με περιφερικό οίδημα, ο αυξημένος κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, η αναιμία, καθώς και η αυξημένη επίπτωση καταγμάτων στις γυναίκες και ίσως στους άνδρες. Στις αντενδείξεις χορήγησης των γλιταζονών περιλαμβάνονται η ηπατική ανεπάρκεια, η αύξηση των τρανσαμινασών πάνω από 2.5 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές, η παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας (στάδιο Ι-ΙV κατά NYHA), και η βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (GFR<10ml/min). Σε ότι αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη χρήση τους, τα στοιχεία δεν είναι τελικά για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη ροζιγλιταζόνη ή το καρδιαγγειακό όφελος από την πιογλιταζόνη. Στη χώρα μας η πιογλιταζόνη κυκλοφορεί σε δισκία των 15, 30 και 45mg και χορηγείται σε μία δόση ημερησίως. Η ροζιγλιταζόνη κυκλοφορεί σε δισκία των 4 και 8mg και χορηγείται σε μία ή δύο δόσεις ημερησίως. Οι γλιταζόνες στη χώρα μας έχουν ένδειξη χορήγησης ως μονοθεραπεία, όταν η χρήση της μετφορμίνης δε συνιστάται και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά δισκία (μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, αναστολείς DPP-4,
εξενατίδη). Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με ινσουλίνη. Οι σουλφονυλουρίες (SU) έχουν άμεση δράση στα β-παγκρεατικά κύτταρα και διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, αφού συνδεθούν με τους υποδοχείς της σουλφονυλουρίας στην κυτταρική μεμβράνη και προκαλέσουν σύγκλειση των εξαρτώμενων από την ΑΤΡ διαύλων καλίου. Η διαδικασία αυτή αυτονόητα προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικά ικανών β-κυττάρων. Οι SU απορροφώνται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα και συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σ’ αυτές περιλαμβάνονται η γλιβενκλαμίδη, η γλικλαζίδη, η γλικλαζίδη σταδιακής και τροποποιημένης αποδέσμευσης και η γλιμεπιρίδη. Ο ηπατικός μεταβολισμός και η νεφρική απέκκριση των SU ποικίλλει και ως εκ τούτου είναι διαφορετικός ο ΧΗΖ στο πλάσμα. Οι εξωπαγκρεατικές τους δράσεις δεν είναι γενικά αποδεκτές και η κλινική τους σημασία δεν είναι σημαντική. Οι δράσεις αυτές ενδεχομένως προκύπτουν από την άρση της γλυκοτοξικότητας και λιποτοξικότητας. Για την επιλογή του καταλληλότερου σκευάσματος SU σημαντικό ρόλο έχουν οι φαρμακολογικές του ιδιότητες (υπογλυκαιμική ισχύς, διάρκεια δράσης, ΧΗΖ, όργανο όπου μεταβολίζεται) αλλά και τα χαρακτηριστικά του διαβητικού
ασθενούς
(ηλικία,
νεφρική
λειτουργία,
δίαιτα
/
άσκηση,
συγχορηγούμενα φάρμακα). Δεν πρέπει να χορηγούνται όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειωθεί κάτω από 30 ml/min. Η έναρξη της αγωγής πρέπει να γίνεται με μικρές δόσεις, για την αποφυγή υπογλυκαιμιών και η δοσολογία αυξάνεται κάθε 2 - 4 εβδομάδες. Η θεραπεία είναι αποτελεσματική στο 80% των ασθενών και ανταποκρίνονται καλύτερα άτομα ηλικίας > 40 ετών, με διάρκεια διαβήτη μικρότερη των 5 ετών. Στις κυριότερες αντενδείξεις χορήγησης των SU περιλαμβάνεται η διαβητική οξέωση, η βαρειά ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, οι σοβαρές λοιμώξεις, οι χειρουργημένοι ασθενείς και η εγκυμοσύνη. Οι SU είναι ισχυροί και χρήσιμοι υπογλυκαιμικοί παράγοντες και χορηγούμενες ως μονοθεραπεία ελαττώνουν τη HbA1c περίπου κατά 1.5%. Σύμφωνα με τον πρόσφατο αλγόριθμο της ADA-EASD, μπορούν να προστεθούν ως 2ο φάρμακο, σε περίπτωση που η μονοθεραπεία με μετφορμίνη αποτυγχάνει στη επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης. Επίσης, έχουν
ένδειξη χορήγησης συνδυασμού με
γλιταζόνες, ακαρβόζη, εξενατίδη,
αναστολείς του DPP-4 ή ινσουλίνη. Η υπογλυκαιμία είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των SU, που μπορεί να είναι σοβαρή, επικίνδυνη και δυνητικά θανατηφόρα για τον ασθενή. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας από τη χορήγηση γλικλαζίδης ή γλιμεπιρίδης είναι σημαντικά μικρότερος έναντι της γλιβενκλαμίδης, η συνταγογράφηση της οποίας θα πρέπει να αποφεύγεται. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση υπογλυκαιμίας είναι η μεγάλη ηλικία, η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, η παράλειψη γεύματος και η λήψη οινοπνεύματος. Επίσης, με τη χρήση των SU παρατηρείται αύξηση του σωματικού βάρους περίπου κατά 2Kg. Είναι γνωστό από το 1970 ότι, στη μελέτη UGPD (University Groups Diabetes Program), οι SU παλαιάς γενεάς (που σήμερα δε χρησιμοποιούνται) ενοχοποιήθηκαν για πιθανή αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Οι ανησυχίες αυτές για την κατηγορία αυτή των φαρμάκων δεν επιβεβαιώθηκε από σημαντικές και εγκυρότερες μελέτες (UKPDS, Advance). Όμως στη μελέτη UKPDS η ομάδα που ελάμβανε SU (γλιβενκλαμίδη) και μετφορμίνη παρουσίασε αυξημένο αριθμό θανάτων, εύρημα που χρειάζεται καλύτερη τεκμηρίωση. Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μετανάλυση μελετών παρατήρησης για την εκτίμηση της θεραπείας με SU και μετφορμίνη στη συνολική και καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Η έρευνα έδειξε ότι η συνδυασμένη αγωγή με SU και μετφορμίνη αυξάνει σημαντικά το σχετικό κίνδυνο νοσηλείας από καρδιαγγειακά συμβάματα (θανατηφόρα ή όχι), ανεξάρτητα της ομάδας αναφοράς (δίαιτα, μετφορμίνη ή SU). Ωστόσο δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική καρδειαγγειακή θνησιμότητα και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία. Όμως τονίζεται ότι τέτοιες μεταναλύσεις προβληματίζουν αλλά δε μπορούν να μεταφράσουν τα αποτελέσματα σε κλινικές συστάσεις. Οι μεγλιτινίδες (γλινίδες) είναι υπογλυκαιμικοί παράγοντες, που διεγείρουν τα β-κύτταρα του παγκρέατος για έκκριση ινσουλίνης (ταχεία δράση, βραδεία διάρκεια). Οι κύριοι εκπρόσωποι της κατηγορίας αυτής είναι η ρεπαγλινίδη (παράγωγο του βενζοϊκού οξέος) και η νατεγλινίδη (παράγωγο
της D-φαινυλαλανίνης). Οι δύο αυτές ουσίες διαθέτουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης και δρουν, όπως και οι SU, διεγείροντας τα β-κύτταρα για έκκριση ινσουλίνης. Προκαλούν σύγκλειση των εξαρτώμενων από την ΑΤΡ διαύλων των ιόντων καλίου αλλά δεσμεύονται σε διαφορετική θέση από εκείνη των SU, η δε σύνδεση και αποσύνθεσή τους με αυτούς είναι ταχύτερη. Οι γλινίδες μεταβολίζονται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως με τη χολή στο έντερο (ρεπαγλινίδη) και από τα ούρα (νατεγλινίδη). Με τη χορήγησή τους
προκαλούν
ταχεία
και
βραδείας
διάρκειας
έκκριση
ινσουλίνης,
αποκαθιστούν την 1η φάση έκκρισή της σε ασθενείς με ΣΔτ2 και με τον τρόπο αυτό αποτρέπεται η υπερβολική αύξηση των επιπέδων της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Σε σύγκριση με τη ρεπαγλινίδη η νατεγλινίδη έχει πιο γρήγορη αλλά βραχύτερη δράση. Για το λόγο αυτό, πρέπει να λαμβάνονται πριν από κάθε γεύμα. Η ρεπαγλινίδη είναι το ίδιο αποτελεσματική με τις SU στη μείωση της γλυκαιμίας (ελάττωση της HbA1c κατά 1.5%), όπως παρόμοια με τις SU είναι η προκαλούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, με μικρότερο όμως
κίνδυνο
υπογλυκαιμίας.
Αντίθετα
η
νατεγλινίδη
είναι
λιγότερο
αποτελεσματική και προκαλεί λιγότερες υπογλυκαιμίες από τη ρεπαγλινίδη. Επίσης, οι γλινίδες μπορούν μα χορηγηθούν σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η ρεπαγλινίδη χορηγείται σε δόσεις 0.5-4.0mg και η νατεγλινίδη 60180mg πριν από κάθε γεύμα και έχουν ένδειξη χορήγησης σε συνδυασμό με μετφορμίνη.
Τέλος,
η
ρεπαγλινίδη
έχει
ένδειξη
χορήγησης
και
ως
μονοθεραπεία όταν η δίαιτα, άσκηση και η απώλεια βάρους δεν επιτυγχάνουν γλυκαιμική ρύθμιση. Η ακαρβόζη είναι ο μοναδικός διαθέσιμος εκπρόσωπος από τους αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης. Με τη χορήγησή της επιτυγχάνεται καθυστέρηση
στο
ρυθμό
με
τον
οποίο
οι
σύνθετοι
υδατάνθρακες
απορροφώνται από το γαστρεντερικό σύστημα. Με τον τρόπο αυτό η ακαρβόζη μειώνει τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες της ακαρβόζης περιλαμβάνονται συμπτώματα, όπως μετεωρισμός, βορβορυγμοί, αέρια, κοιλιακά ενοχλήματα και διάρροια, πολλά από τα οποία βελτιώνονται ή εξαφανίζονται με τη συνέχιση της θεραπείας. Ως μονοθεραπεία η ακαρβόζη, όπως και η μετφορμίνη, δεν προκαλεί
υπογλυκαιμία ή αύξηση του σωματικού βάρους. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 50mg ημερησίως, προοδευτικά αυξανόμενη στα 100mg μέχρι τρεις φορές ημερησίως αμέσως πριν από την έναρξη των γευμάτων, τα οποία περιέχουν υδατάνθρακες. Λόγω του ιδιαίτερου μηχανισμού δράσης της, η δράση της ακαρβόζης στη γλυκαιμία είναι αθροιστική στη δράση των άλλων αντιϋπεργλυκαιμικών παραγόντων (αντιδιαβητικά δισκία, ινσουλίνη). Σε περίπτωση
υπογλυκαιμίας
σακχαρόζης (ζάχαρη).
απαιτείται
η
χορήγηση
γλυκόζης
και
όχι
Βιβλιογραφία 1. UK Prospective Diabetes Study Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34) Lancet 352: 854-865,1998 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS) 33: Lancet 352; 837-853, 1998 3. University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult onset diabetes. Diabetes 25; 1129-1153, 1976. 4. Ajay D Rao, Nitedh Kuhadiva, Kaisti Reynulds, Vivian Fonseca. Is the compination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all cause mortality? Diabetes Care, 31; 1672-78, 2008. 5. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes2008 (position statement). Diabetes Care 31 (suppl 1): S12-S54, 2008. 6. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, et al.: Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 27: 1265-1270, 2004. 7. Yki –Jarvinen H: Drug therapy: thiazolidinediones. N Engl J Med 351: 1106, 2004.