e-Book // 2nd Summer School 2009 // HAS

ÅËËÇÍÉÊÇ ÅÔÁÉÑÅÉÁ ÁÈÇÑÏÓÊËÇÑÙÓÇÓ

2ï Èåñéíü Ó÷ïëåßï 2009 ÁèçñïóêëÞñùóç - ÊáñäéáããåéáêÞ Íüóïò: áðü ôçí Ðáèïöõóéïëïãßá óôçí ÊëéíéêÞ ÐñÜîç

Óáê÷áñþäçò ÄéáâÞôçò êáé ÁèçñïóêëÞñùóç

3 - 5 Éïõëßïõ 2009 Îåíïäï÷åßï Stratos Vassilikos, ÁèÞíá

Ðñüãñáììá - Êåßìåíá Ïìéëéþí

ΟΡΓΑΝΩΣΗ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ. / Fax: 210-7210055, E-mail: info@atherosclerosis-gr.org Web site: www.atherosclerosis-gr.org

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γενικός Γραμματέας: Ειδικός Γραμματέας Ταμίας: Μέλη:

Μ. Ελισάφ Β. Άθυρος Η. Χειμώνας Δ. Παναγιωτάκος Ε. Μπιλιανού Ε. Γανωτάκης Α. Καραγιάννης Γ. Κολοβού Β. Νικολάου Χ. Πίτσαβος Α. Τσελέπης

ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ - ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Τόπος - Ημερομηνίες διεξαγωγής 3 - 5 Ιουλίου 2009, Ξενοδοχείο Stratos Vassilikos, Αθήνα Εγγραφές Η παρακολούθηση του Θερινού Σχολείου είναι δωρεάν και υποχρεωτική για όλους τους συμμετέχοντες καθ’ όλη τη διάρκειά του. Η εγγραφή περιλαμβάνει: • • •

Παρακολούθηση της επιστημονικής εκδήλωσης Καφέ - Γεύματα Πιστοποιητικό παρακολούθησης

Γραμματεία EVENT MAKERS ΕΠΕ Κ. Παλαιολόγου 14 171 21, Ν. Σμύρνη Τηλ.: 210 9311004-6 (εσ. 209) Φαξ: 210 9370207-8 e-mail chgastounioti@eventmakers.gr , congress@eventmakers.gr Summer School is endorsed by the European Atherosclerosis Society

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Αγαπητοί Συνάδελφοι, Ως Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχω την τιμή και τη χαρά να σας καλωσορίσω στο 2ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., που πραγματοποιείται στο Ξενοδοχείο Stratos Vassilikos από 3 έως 5 Ιουλίου 2009. Το Θερινό Σχολείο αποτελεί μέρος της προσπάθειας που καταβάλλει η Ε.Ε.Α. για την επιστημονική κατάρτιση των νέων συναδέλφων, σε όλο το φάσμα της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου που εκτείνεται από την παθοφυσιολογία μέχρι την κλινική πράξη. Με βασική αρχή «Από την ιατρική βασισμένη στις αποδείξεις, στις κατευθυντήριες οδηγίες και στην κλινική πράξη», καταρτίσαμε ένα επιστημονικό πρόγραμμα που φέτος επικεντρώνεται στον σακχαρώδη διαβήτη. Το πρόγραμμα περιλαμβάνει διαλέξεις, κλινικά φροντιστήρια και συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive), για την καλύτερη αφομοίωση της ύλης. Θα δοθεί επίσης ένα βιβλίο προσαρμοσμένο στις ανάγκες σας. Η παρουσία και η ενεργός συμμετοχή σας στο 2ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., είναι στοιχεία που θα οδηγήσουν στην πραγματοποίηση μιας επιτυχημένης εκπαίδευσης σε ένα τόσο ευρύ και σημαντικό θέμα.

Ελισάφ Μωϋσής Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Η σημαντική πρόοδος που συνεχώς συντελείται στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της αθηροσκλήρωσης έχει οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις ως προς τις μεθόδους πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου. Παράλληλα, έχει αναδείξει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου με αποτέλεσμα να είναι σήμερα αναγκαία η σύνθεση και η συμπληρωματική δραστηριότητα επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων προκειμένου να καταστεί δυνατή η πολύπλευρη και ολοκληρωμένη προσέγγιση του επιστημονικού πεδίου της αθηροσκλήρωσης. Με δεδομένο ότι καμία ιατρική ειδικότητα ή μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών στις πανεπιστημιακές σχολές της χώρας μας δεν παρέχει το σύνολο των απαιτούμενων γνώσεων για την κατανόηση και περαιτέρω εμβάθυνση στο επιστημονικό αυτό πεδίο, η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης αποφάσισε να διοργανώνει ετησίως ένα θερινό σχολείο με θέμα την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. Το σχολείο αυτό θα παρέχει σε μεταπτυχιακό επίπεδο τις σύγχρονες γνώσεις για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης θα παρουσιάζονται τα πρόσφατα δεδομένα για την επιδημιολογία, την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Τα μαθήματα θα διαρκούν 3 συνεχόμενες ημέρες και μπορούν να τα παρακολουθήσουν οι πτυχιούχοι ΑΕΙ ή ΤΕΙ που ασχολούνται ερευνητικά με θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο ή δραστηριοποιούνται επαγγελματικά σε χώρους που σχετίζονται με το παραπάνω θέμα, όπως ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων, διαιτολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμακοποιοί, βιοχημικοί που εργάζονται σε εργαστήρια νοσοκομείων, επιστημονικό προσωπικό φαρμακευτικών εταιρειών, κ.λπ. Η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης θα καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε το επίπεδο του θερινού σχολείου να είναι υψηλό. Στα πλαίσια αυτά έχει επιλέξει ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους Έλληνες επιστήμονες που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων, από τη βιοχημεία, τη μοριακή βιολογία, τη διαιτολογία και την επιδημιολογία, μέχρι τις ιατρικές ειδικότητες που καλύπτουν τα γνωστικά αντικείμενα της καρδιολογίας, της λιπιδιολογίας, της υπέρτασης, του σακχαρώδη διαβήτη, κ.λπ. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εξαιτίας του υψηλού επιπέδου του εκπαιδευτικού προγράμματος, το θερινό σχολείο έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης και θα διεξάγεται υπό την αιγίδα της, γεγονός που δίνει τη δυνατότητα να συμμετέχουν ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους επιστήμονες από άλλες Ευρωπαϊκές χώρες. Πιστεύουμε ότι η συμμετοχή των εκπαιδευόμενων Ελλήνων επιστημόνων στο θερινό σχολείο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης θα είναι μεγάλη και τα οφέλη που θα προκύψουν γι αυτούς σημαντικά, γεγονός που θα αναδείξει το θερινό σχολείο ως μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές - εκπαιδευτικές δραστηριότητες στη χώρα μας. Αθήνα, Ιούλιος 2009 Ο Συντονιστής των Σεμιναρίων Αλέξανδρος Τσελέπης Καθηγητής, Μέλος του Δ.Σ. της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

2ο ΘΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ - ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ: ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Σακχαρώδης Διαβήτης και Αθηροσκλήρωση 3 - 5 Ιουλίου 2009, Ξενοδοχείο Stratos Vassilikos - Αθήνα

Πρόγραμμα

Παρασκευή 3 Ιουλίου 08.00-08.45 Εγγραφές 08.45-09.00 Χαιρετισμός από τον Πρόεδρο της Ε.Ε.Α. Καθηγητή Μ. Ελισάφ 09.00-10.00 Παθοφυσιολογία του σακχαρώδη διαβήτη: Διαταραχές έκκρισης - δράσης ινσουλίνης. Ρόλος της γλυκαγόνης και των ινκρετινών Θ. Αλεξανδρίδης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 10.00-11.00 Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων στο σακχαρώδη διαβήτη Μ. Ελισάφ Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11.00-11.30 Διάλειμμα καφέ 11.30-12.30 Επιδημιολογία του σακχαρώδη διαβήτη και των επιπλοκών του Δ. Παναγιωτάκος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

12.30-13.30 Clinical and laboratory investigation of patients with diabetes mellitus RDG. Leslie (UK) Discussion with trainees on multiple-choice questionnaire provided electronically (interactive) 13.30-16.00 Γεύμα 16.00-17.00 Η αθηρωματική πλάκα του διαβητικού ασθενή Α. Τσελέπης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 17.00-18.00 Συσχέτιση του σακχαρώδη διαβήτη με την καρδιαγγειακή νόσο Α. Μελιδώνης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18.00-18.30 Διάλειμμα καφέ 18.30-20.00 Οδηγίες για τη σωστή συγγραφή ενός επιστημονικού άρθρου. Μέθοδοι αξιολόγησης μιας επιστημονικής εργασίας D. Mikhailidis (UK), Δ. Παναγιωτάκος, Ε. Λυμπερόπουλος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

Σάββατο 4 Ιουλίου 09.00-10.00 Insulin resistance and microvascular complications of diabetes mellitus P. Valensi (France) Discussion with trainees on multiple-choice questionnaire provided electronically (interactive) 10.00-11.00 Επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη Νεφροπάθεια. Α. Αλαβέρας

Αμφιβληστροειδοπάθεια. Κ. Πέτρου Νευροπάθεια. Ν. Τεντολούρης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11.00-11.30 Διάλειμμα καφέ 11.30-12.30 Ο ρόλος της σωματικής άσκησης και της διατροφής στην πρόληψη και την αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη Η. Μυγδάλης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 12.30-13.30 Θεραπευτικοί στόχοι στο σακχαρώδη διαβήτη. Τι μάθαμε από τις κλασσικές (DCCT - UKDDS) και νεώτερες μελέτες (ACCORD - ADVANCE - VADT) Σ. Παππάς Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 13.30-16.00 Γεύμα 16.00-17.00 Θεραπεία σακχαρώδη διαβήτη με αντιδιαβητικά δισκία (Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία, Γλιταζόνες, Γλινίδες Ακαρβόζη) Σ. Μπούσμπουλας Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 17.00-18.00 New oral antidiabetic drugs: Incretin mimetics and DPP-4 inhibitors NM. Lalić (Serbia) Discussion with trainees on multiple-choice questionnaire provided electronically (interactive) 18.00-18.30 Διάλειμμα καφέ

18.30-19.30 Αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη με ινσουλίνη. Χρήση αναλόγων της ινσουλίνης και αντλίας ινσουλίνης 1. Σε παιδιά (Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1) Α. Βαζαίου 2. Σε ενήλικες (Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2) Ι. Ιωαννίδης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

Κυριακή 5 Ιουλίου 09.00-10.00 Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση του ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη πέραν της γλυκόζης (Ι) Ο διαβητικός ασθενής με υπέρταση Α. Καραγιάννης Σφάλματα και παραλείψεις στη θεραπεία του διαβητικού ασθενή με υπέρταση Α. Αχείμαστος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 10.00-11.00 Πολυπαραγοντική αντιμετώπιση του ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη πέραν της γλυκόζης (IΙ) Βασικές αρχές θεραπείας της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας. Χ. Πίτσαβος Σφάλματα και παραλείψεις στη θεραπεία του διαβητικού ασθενή με δυσλιπιδαιμία. Β. Άθυρος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11.00-11.30

Διάλειμμα καφέ

11.30-12.30 Επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής: Η κατάλληλη θεραπεία βάσει ιατρικής βασισμένης στις αντενδείξεις για τον κατάλληλο ασθενή. Συστάσεις – Αλγόριθμος Σ. Παππάς Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 12.30

Λήξη Θερινού Σχολείου

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΩΝ Corresponding Member of Serbian Academy of Sciences and Arts Professor of Medicine and Endocrinology School of Medicine, University of Belgrade Head of Diabetes Center Institute for Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia Professor of Diabetes and Autoimmunity, St. Bartholomew's Hospital, Leslie D. London Academic Head of Dept., Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Mikhailidis D. Prevention Clinics), Royal Free Hospital Royal Free and University College School of Medicine (University of London), UK Professor of Nutrition, Diabetologist and endocrinologist Head of the deValensi P. partment of Endocrinology-Diabetology-Nutrition of Jean Verdier Hospital, Bondy. France. Director of the Laboratory of Nutrition, Metabolic diseases and cardiovascular prevention, Paris-Nord University Επίκ. Καθηγητής Παθολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Άθυρος Β. Ιατρός-Παθολόγος, Αναπλ. Διευθυντής Α' Παθολογικού Τμήματος Ερυθρού Αλαβέρας Α. Σταυρού, Πρόεδρος της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας Αλεξανδρίδης Θ. Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών, Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ρίου Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Διευθυντής Γ' Παθολογικής Κλινικής ΠανεΑχείμαστος Α. πιστημίου Αθηνών, Π.Γ.Ν.Θ. «Η Σωτηρία» Παιδίατρος - Αναπλ. Διευθύντρια της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής & Υπεύθυνη Βαζαίου Α. Διαβητολογικού Κέντρου, Νοσοκομείο Παίδων «Π & Α Κυριακού» Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Πρόεδρος Ελισάφ Μ. της Ελλ. Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Επιμελητής Α', Υπεύθυνος Διαβητολογικού Ιατρείου και Ιατρείου ΠαχυσαρΙωαννίδης Ι. κίας, Κωνσταντοπούλειο Γενικό Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Καραγιάννης Α. Λυμπερόπουλος Ε. Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστήμιου Ιωαννίνων Αναπλ. Διευθυντής Α' Παθολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Μελιδώνης Α. Κέντρου, Ιατρείο Παχυσαρκίας και Μεταβολισμού, «Τζάνειο» Νοσοκομείο Μπούσμπουλας Σ. Παθολόγος, Αναπλ. Διευθυντής, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Γ.Ν. Νίκαιας - Πειραιά Διευθυντής Β' Παθολογικής Κλινικής, Νοσοκομείο ΝΙΜΙΤΣ Μυγδάλης Η. Παναγιωτάκος Δ. Λέκτορας Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας της Διατροφής, Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας - Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Ιατρός - Παθολόγος, Διευθυντής Γ’ Παθολογικού Τμήματος και ΔιαβητολογιΠαππάς Σ. κού Κέντρου Γ.Ν. Νίκαιας - Πειραιά Αναπλ. Διευθυντής, Υπεύθυνος Οφθαλμολογικού - Διαβητολογικού Ιατρείου, Πέτρου Κ. Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο» Αναπλ. Καθηγητής Καρδιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Πίτσαβος Χ. Επίκ. Καθηγητής Παθολογίας, Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική ΠανεΤεντολούρης Ν. πιστημίου Αθηνών, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό» Καθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Τσελέπης Α. Ιωαννίνων Lalic N.

KEIMENA ΟΜΙΛΙΩΝ

Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη: Διαταραχές Έκκρισης - Δράσης Ινσουλίνης. Ρόλος της Γλυκαγόνης και των Ινκρετινών ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΙΔΗΣ Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πανεπιστημίου Πατρών Εισαγωγή Ο Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί πλέον μια από τις μεγαλύτερες απειλές για την υγεία του ανθρώπου. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες παρατηρείται μεγάλη αύξηση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και παράλληλα του ΣΔ παγκοσμίως. Σημαντικές αλλαγές στο ανθρώπινο περιβάλλον, την ανθρώπινη συμπεριφορά και τον τρόπο ζωής, οδήγησαν σε προοδευτική κλιμάκωση της επίπτωσης της παχυσαρκίας και του ΣΔ. Ο ΣΔ τύπου 2 (ΣΔ 2), αποτελεί το 90-95% των περιπτώσεων ΣΔ. Η επίπτωση αυξάνει με την ηλικία αλλά τα τελευταία χρόνια εμφανίζεται όλο και πιο συχνά και σε νέα άτομα. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Η μεγάλη αύξηση στην επίπτωση του ΣΔ οφείλεται στην παράταση της επιβίωσης, την παχυσαρκία, την καθιστική ζωή, την πλούσια σε κεκορεσμένα λίπη διατροφή κλπ. που επιδεινώνουν την γενετικά καθοριζόμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (1). Παθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Οι ασθενείς με ΣΔ 2 εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης (2). Η αντίσταση στην ινσουλίνη ορίζεται ως η ανεπαρκής (υποφυσιολογική) βιολογική απάντηση στην εξωγενή ή ενδογενή ινσουλίνη. Θεωρείται βέβαιο ότι η συνύπαρξη αντίστασης στην ινσουλίνη και διαταραχής της έκκρισης της ινσουλίνης είναι απαραίτητη για την εκδήλωση ΣΔ 2. Πριν από την εμφάνιση μεταγευματικής υπεργλυχαιμίας ή υπεργλυχαιμίας νηστείας άτομα γενετικά προδιατεθειμένα να εμφανίσουν ΣΔ 2 έχουν αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά η ομοιοστασία της γλυκόζης δεν διαταράσσεται λόγω της σημαντικής αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης (3). Με την εμφάνιση της παθολογικής ανοχής της γλυκόζης (IGT) η αντίσταση στην ινσουλίνη αυξάνει σημαντικά και η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται

1

μειονεκτική διότι υπάρχει μείωση της πρώτης φάσης και καθυστερημένη δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης η οποία στα αρχικά στάδια της νόσου μπορεί να προκαλεί μεταγευματική υπογλυχαιμία (4). Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι μονογονιδιακές διαταραχές όπως του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης, παρά το ότι προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη, εν τούτοις δεν προκαλούν πάντοτε ΣΔ. Χρειάζεται δηλαδή για την εκδήλωση ΣΔ 2 να συνυπάρχει μειονεκτική έκκριση ινσουλίνης η οποία καθορίζεται γενετικά αλλά η επιδείνωση της επιταχύνεται από την παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η αυξημένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης εμφανίζεται χρονικά τελευταία και συσχετίζεται πολύ καλά με τη γλυκόζη νηστείας. Οι προοπτικές μελέτες παρακολούθησης ομάδων υψηλού κινδύνου από την φυσιολογική κατάσταση μέχρι να εμφανίσουν ΣΔ 2 είναι οι πλέον χρήσιμες για να απαντήσουν στο ερώτημα του αν εμφανίζεται πρώτη η αντίσταση στην ινσουλίνη ή η διαταραχή της έκκρισης, πλην όμως υπάρχουν ελάχιστες. Οι Warram και συνεργάτες έδειξαν, σε παιδιά διαβητικών γονέων, ότι η μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης και οι αυξημένες πρώτη και δεύτερη φάσεις έκκρισης της ινσουλίνης κατά την ΕΦ δοκιμασία γλυκόζης (IVGTT), δηλαδή η αντίσταση στην ινσουλίνη προηγείται δεκαετίες πριν την εμφάνιση του ΣΔ 2 (5). Προοπτική μελέτη στους Pima Indians έδειξε ότι κατά τον αρχικό έλεγχο σε άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, η ομάδα που εμφάνισε στη συνέχεια ΣΔ είχε μικρότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη, με την τεχνική της ευγλυκαιμικής - υπερινσουλιναιμικής clamp, και ότι η μετάπτωση σε IGT σχετιζόταν με μεγαλύτερη αύξηση του σωματικού βάρους, μειωμένη χρησιμοποίηση γλυκόζης και μειωμένη πρώτη φάση έκκριση της ινσουλίνης στην IVGTT χωρίς να μεταβληθεί η ηπατική παραγωγή γλυκόζης, η οποία αυξήθηκε κατά την μετάπτωση από IGT σε ΣΔ (6). Φαίνεται δηλαδή ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη κληρονομείται και είναι παρούσα από νεαρή ηλικία και ακολουθεί η μείωση της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης πριν από την εμφάνιση της IGT, όπως δείχνουν μελέτες σε συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με ΣΔ 2 (4). Για να εμφανισθεί επομένως ΣΔ δεν αρκεί η παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη αλλά πρέπει και η έκκριση της ινσουλίνης να είναι ανεπαρκής για τον βαθμό της αντίστασης. Η διαταραγμένη σχέση έκκρισης ινσουλίνης / ευαισθησίας στην ινσουλίνη έχει μεγάλη προγνωστική αξία για την εκδήλωση ΣΔ. Πράγματι, σε ομάδες υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ 2 όπως είναι τα παιδιά διαβητικών γονέων, οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ή με ιστορικό ΣΔ της κύησης, η σχέση αυτή είναι σαφώς παθολογική που σημαίνει ότι η έκκριση της ινσουλίνης είναι μειωμένη για τον βαθμό της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η μείωση της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης αρχίζει όταν οι τιμές της γλυκόζης νηστείας υπερβούν τα 100mg/dl και πρακτικά καταργείται όταν υπερβούν τα 115mg/dl.

2

Το γινόμενο της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης επί την ευαισθησία στην ινσουλίνη (όπως αυτή προσδιορίζεται με την τεχνική της υπερινσουλιναιμικής - ευγλυχαιμικής clamp) έχει την μεγαλύτερη προγνωστική αξία για την εμφάνιση ΣΔ 2, ενώ η κάθε μία παράμετρος χωριστά έχει πολύ μικρότερη προγνωστική αξία (4, 6). Από τα μέχρι τώρα δεδομένα προκύπτει ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι πολύ πρώιμη διαταραχή και ποσοτικά μάλλον έχει μεγαλύτερη συμμετοχή στην πρόκληση της επιδημίας του ΣΔ 2 στην σύγχρονη εποχή, δεδομένου ότι το 80% των ασθενών είναι παχύσαρκοι και από το σύνολο των ασθενών με ΣΔ 2 μόνο ένα μικρό ποσοστό δεν έχει αντίσταση στην ινσουλίνη. Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης και ανεπάρκεια του β-κυττάρου Διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης Η έκκριση της ινσουλίνης από το β-κύτταρο διεγείρεται από τον μεταβολισμό της γλυκόζης που αυξάνει τον λόγο ATP:ADP με αποτέλεσμα να κλείσουν τα ευαίσθητα στην ΑΤΡ κανάλια K+ (KATP) που επιτρέπουν την έξοδο K+ από τον ενδοκυττάριο στον εξωκυττάριο χώρο ώστε να διατηρείται η πόλωση της μεμβράνης του β-κυττάρου. Αυτό οδηγεί στην εκπόλωση της μεμβράνης και άνοιγμα των καναλιών Ca2+. Η είσοδος Ca2+ μέσα στο κύτταρο και η αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσής του προκαλεί την εξωκυττάρωση των κοκκίων της ινσουλίνης. Ο μηχανισμός αυτός είναι ιδιαίτερα σημαντικός για την ταχεία (Α΄ φάση) έκκρισης της ινσουλίνης που συμβαίνει τα πρώτα 10 λεπτά. Η δεύτερη και παρατεταμένη φάση έκκρισης της ινσουλίνης που ακολουθεί δεν εξαρτάται στον ίδιο βαθμό από την ΑΤΡ και το Ca2+ αλλά από άλλα προϊόντα του μεταβολισμού της γλυκόζης καθώς και άλλους τροφικούς, νευρικούς και ορμονικούς παράγοντες (7). Ο ΣΔ 2 χαρακτηρίζεται από την πρώιμη απώλεια της γλυκοζο-εξαρτώμενης έκκρισης της ινσουλίνης όπως γίνεται φανερό από την απώλεια της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης. Υπάρχει δηλαδή από ενωρίς στην εξέλιξη προς ΣΔ 2 μειωμένη ευαισθησία του β-κυττάρου στην γλυκόζη. Η απάντηση σε άλλα ερεθίσματα που δεν μεταβολίζονται π.χ. αργινίνη, διατηρείται, μπορεί όμως να είναι μειωμένη. Η μείωση της Α΄ φάσης γίνεται ήδη αντιληπτή όταν οι τιμές γλυκόζης νηστείας ξεπερνούν τα 100mg/dl και είναι πλήρης σε τιμές >115mg/dl (8). Συνολικά η μέγιστη εκκριτική ικανότητα του β-κυττάρου είναι μειωμένη και η διαταραχή επιδεινώνεται προοδευτικά. Η βασική έκκριση της ινσουλίνης γίνεται κατά ώσεις με περίοδο με 5-10 λεπτών και φαίνεται ότι ο τρόπος αυτός της έκκρισης αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Στον ΣΔ 2 η κατά ώσεις έκκριση διαταράσσεται και αποτελεί έναν επιπλέον 3

παράγοντα που συμβάλει στην εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη. Άλλη διαταραχή στον ΣΔ 2 είναι ο αυξημένος λόγος έκκρισης προϊνσουλίνης / ινσουλίνης που οδηγεί σε σχετική έλλειψη ινσουλίνης. Οι διαταραχές αυτές που είναι εμφανείς στα αρχικά στάδια του ΣΔ 2 είναι αναστρέψιμες σε άτομα με ΣΔ 2 διάρκειας μικρότερης των 5 ετών όταν αποκατασταθεί ευγλυχαιμία και φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη (9). Διαταραχή της έκκρισης της γλυκαγόνης Εκτός από την δυσλειτουργία του β-κυττάρου συνυπάρχει δυσλειτουργία του α-κυττάρου δηλαδή, διαταραγμένη έκκριση γλυκαγόνης σε άτομα με IGT ή ΣΔ 2. Από το 1970 είναι γνωστό ότι τα άτομα με ΣΔ 2 έχουν υψηλότερα επίπεδα γλυκαγόνης μεταγευματικά σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα καθώς και στην διάρκεια του 24/ώρου γενικά. Επίσης η έκκριση της γλυκαγόνης δεν καταστέλλεται φυσιολογικά σε άτομα με IGT ή ΣΔ 2 μετά χορήγηση ινσουλίνης ή γεύματος. Ήδη πριν την εμφάνιση IGT τα άτομα αυτά εμφανίζουν μειωμένη ευαισθησία των α-κυττάρων ως προς την καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης (10). Η διαταραχή αυτή όμως μπορεί να είναι αποτέλεσμα της ανεπαρκούς καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω παρακρινικών μηνυμάτων από τα β-κύτταρα. Τα αυξημένα επίπεδα γλυκαγόνης όπως είναι φυσικό αυξάνουν τα επίπεδα της γλυκόζης και την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Το φαινόμενο των ινκρετινών Η έκκριση της ινσουλίνης σε φυσιολογικά άτομα με ερέθισμα την γλυκόζη είναι πολλαπλάσια μετά χορήγηση γλυκόζης από το στόμα σε σύγκριση με την ισογλυκαιμική αύξηση της γλυκόζης μετά ενδοφλέβια χορήγηση γλυκόζης. Αυτό αποδόθηκε στην έκκριση παραγόντων ενισχυτικών της έκκρισης της ινσουλίνης που εκκρίνονται από το πεπτικό κατά την από του στόματος πρόσληψη γλυκόζης και οι παράγοντες αυτοί, άγνωστοι τότε, ονομάστηκαν ινκρετίνες. Οι γνωστές σήμερα ινκρετίνες είναι δύο πρωτεΐνες: 1) το GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) που παράγεται από τα L-κύτταρα του κατώτερου πεπτικού σωλήνα, κυρίως από τον ειλεό και το κόλον και 2) το GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide ή Gastric Inhibitory Peptide) που παράγεται από τα Κ-κύτταρα του εγγύς εντέρου, κυρίως το δωδεκαδάκτυλο και τη νήστιδα. Εκκρίνονται με την πρόσληψη της τροφής και ενισχύουν σε τέτοιο βαθμό την έκκριση της ινσουλίνης ώστε θεωρείται ότι οι δύο αυτοί παράγοντες είναι υπεύθυνοι για την συνολική ινκρετινική δράση. Οι υποδοχείς του GLP-1 εκφράζονται στην πλασματική μεμβράνη του β-κυττάρου και η διέγερση τους από το GLP-1 οδηγεί στην ενδοκυττάρια αύξηση του κυκλικού ΑΜΡ (E). Οι 4

υποδοχείς του GLP-1 δεν εκφράζονται στα α-κύτταρα. Εκφράζονται όμως σε πολλούς άλλους ιστούς όπως στους πόρους του παγκρέατος, νεφρούς, πνεύμονες, γαστρεντερικό, δέρμα, υπόφυση, c-κύτταρα του θυρεοειδους, περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι υποδοχείς του GIP ανήκουν στην ίδια κατηγορία με αυτούς του GLP-1 και εκφράζονται στα β και τα α-κύτταρα των νησιδίων και σε πολλούς άλλους ιστούς όπως το γαστρεντερικό, λιπώδη ιστό, φλοιό επινεφριδίων, νεφρούς, πνεύμονες, θύμο, σπλήνα, θυρεοειδή, υπόφυση, εγκέφαλο, καρδιά, ενδοθήλιο των αγγείων και οστά (11). Το GLP-1 είναι ισχυρός ινσουλινοτρόπος παράγων πολύ ισχυρότερος του GIP σε ισομοριακή βάση, αλλά τα επίπεδα του είναι πολύ χαμηλότερα αυτών του GIP. Ενισχύει πολύ την έκκριση της ινσουλίνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο, όταν δηλαδή αυξάνουν τα επίπεδα της γλυκόζης ενώ η δράση του παρέρχεται όταν τα επίπεδα της γλυκόζης επανέρχονται στο φυσιολογικό. Είναι σημαντικός παράγων για την μεταγευματική ομοιοστασία της γλυκόζης και για την φυσιολογική Α΄και Β΄φάση έκκρισης της ινσουλίνης. Εκτός από την δράση του στην έκκριση της ινσουλίνης αυξάνει την σύνθεσή της, και προάγει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων. Επίσης το GLP-1 καταστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης με γλυκοζο-εξαρτώμενο τρόπο σε αντίθεση με το GIP που δεν την καταστέλλει. Άλλες σημαντικές δράσεις του GLP-1 είναι η καθυστέρηση της κένωσης του στομάχου η οποία συμβάλλει επίσης στην μείωση της μεταγευματικής αύξησης της γλυκόζης, ενώ παράλληλα αυξάνει την περιφερική χρησιμοποίηση της γλυκόζης και την ευαισθησία στην ινσουλίνη (11). Επίσης μειώνει την όρεξη και επάγει τον κορεσμό. Η ινκρετινική δράση του GLP-1 διατηρείται στον ΣΔ 2 αντίθετα με του GIP. Οξεία ΕΦ έγχυση αναλόγου του GLP-1 σε άτομα με ΣΔ 2 αποκαθιστά την Α΄φάση έκκρισης της ινσουλίνης μετά ΕΦ έγχυση γλυκόζης. Το GIP αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης όμως αυξάνει και την έκκριση της γλυκαγόνης. Επίσης όπως και το GLP-1 προάγει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των β-κυττάρων και μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Και οι δύο ινκρετίνες έχουν χρόνο ημιζωής λίγων λεπτών διότι μεταβολίζονται ταχύτατα από μια διπεπτιδάση την DPP-4, η οποία αποκόπτει τα δύο πρώτα αμινοξέα και χάνουν την ινκρετινική τους δράση. Το φαινόμενο των ινκρετινών είναι σοβαρά μειωμένο στον ΣΔ 2 (12). Όσον αφορά την έκκριση του GIP στον ΣΔ 2 διατηρείται ή είναι αυξημένη όμως η ινσουλινοτρόπος δράση του είναι σημαντικά μειωμένη. Σχετικά με την δράση του GLP-1 υπάρχει συμφωνία ότι διατηρείται σε άτομα με ΣΔ 2 πλην όμως υπάρχει διχογνωμία αναφορικά με την έκκριση του. Πιο παλιές μελέτες αναφέρουν μειωμένη έκκριση του GLP-1 αλλά πιο πρόσφατες σε νεοδιαγνωσμένους ασθενείς με ΣΔ 2 που δεν είχαν λάβει θεραπεία και με την χρησιμοποίηση πιο ευαίσθητων και ειδικών μεθόδων προσδιορισμού αναφέρουν φυσιολογική έκκριση (13). Επιπλέον το μέγιστο 5

της έκκρισης του GLP-1 στην OGTT συμβαίνει στα 17 έως 20 λεπτά και στις πιο παλιές μελέτες η πρώτη αιμοληψία ήταν στα 30 λεπτά και είχαν βρει μειωμένες τιμές στα 120 και 150 λεπτά και σε άτομα με βαρύτερο ΣΔ 2 υπό διάφορες θεραπείες. Αλλά ο ΣΔ 2 χαρακτηρίζεται από πρώιμη απώλεια της πρώιμης έκκρισης της ινσουλίνης και επομένως η διαταραχή δεν μπορεί να συσχετισθεί με διαταραγμένη έκκριση του GLP-1. Αντίθετα η χρόνια σημαντικού βαθμού υπεργλυχαιμία μπορεί δευτερογενώς να επηρεάζει την έκκριση του GLP-1. Όπως ήδη αναφέρθηκε η δράση του GLP-1 διατηρείται σε άτομα με ΣΔ 2 και η ΕΦ έγχυσή του επαναφέρει την πρώτη φάση έκκρισης της ινσουλίνης και επαναφέρει την καταστολή της γλυκαγόνης μετά ΕΦ χορήγηση γλυκόζης. Η θεραπευτική χορήγηση αναλόγων του GLP-1 όπως είναι η εξενατίδη και η λιραγλουτίδη που έχουν μακρό χρόνο ημιζωής διότι είναι ανθεκτικές στην διάσπαση από την DPP-4 μειώνει σημαντικά την μεταγευματική υπεργλυκαιμία και σε μικρότερο βαθμό την γλυκόζη νηστείας. Παρόμοια αποτελέσματα αν και πιο ήπια έχουν και οι αναστολείς της DPP-4 οι οποίοι αυξάνουν τα επίπεδα των ενδογενών GLP-1 και GIP χωρίς όμως να επιτυγχάνουν τα υψηλά επίπεδα των αναλόγων στην κυκλοφορία. Επιπλέον τα ανάλογα του GLP-1 καθυστερούν την κένωση του στομάχου, μειώνουν την κινητικότητα του εντέρου και προκαλούν ναυτία ενώ με την δράση τους στο νευρικό σύστημα μειώνουν την όρεξη και επάγουν τον κορεσμό με αποτέλεσμα την μείωση του σωματικού βάρους. Ενδιαφέρον είναι ότι η χορήγηση αναστολέα της DPP-4 (βιλνταγλιπτίνης), σε ασθενείς με ΣΔ 2 που ελάμβαναν ινσουλίνη βελτίωσε όχι μόνον τον γλυχαιμικό έλεγχο αλλά μείωσε και της υπογλυχαιμίες (14). Σε πολύ πρόσφατη μελέτη βρέθηκε ότι η βιλνταγλιπτίνη ενισχύει την απάντηση των α-κυττάρων των νησιδίων τόσο στην καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης σε συνθήκες υπεργλυχαιμίας όσον και την αύξηση της έκκρισή της σε συνθήκες υπογλυχαιμίας (15). Μείωση του αριθμού των β-κυττάρων Η μάζα των β-κυττάρων είναι σημαντικά μειωμένη σε άτομα με ΣΔ 2 και ήδη κατά την εκδήλωση του διαβήτη θεωρείται ότι έχει χαθεί περισσότερο από το 50%, κατ’ άλλους 70-80%, των β-κυττάρων. Ο μειωμένος αριθμός οφείλεται σε αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων ενώ φαίνεται ότι ο πολλαπλασιασμός είναι φυσιολογικός καθώς και η νεογένεση των νησιδίων (16). Για την αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων συμβάλουν πολλοί μηχανισμοί. Ο γενετικός παράγων είναι σημαντικός και τα περισσότερα γονίδια που έχουν συσχετισθεί με τον ΣΔ 2 αφορούν την λειτουργικότητα και την διάπλαση των νησιδίων (βλέπε παρακάτω). Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η σχετιζόμενη με αυτήν παχυσαρκία μέσω της χρόνιας υπερλειτουργίας που 6

προκαλούν επιταχύνουν την απόπτωση. Επίσης οι διαταραχές που συνοδεύουν την αντίσταση στην ισουλίνη και την παχυσαρκία όπως η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών, το αυξημένο οξειδωτικό stress, τα αυξημένα επίπεδα ελεύθερων λιπαρών οξέων και η διήθηση των νησιδίων από τριγλυκερίδια και μεταβολίτες των λιπαρών οξέων όπως είναι τα κεραμίδια αυξάνουν με διάφορους μηχανισμούς την απόπτωση. Στην ίδια κατεύθυνση φαίνεται να συμβάλουν προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης (AGEs), τα οποία προσλαμβάνουμε σε αυξημένες ποσότητες με τον σύγχρονο τρόπο διατροφής. Η υπεργλυχαιμία είναι επίσης σημαντικός παράγων διότι από την ώρα που εμφανίζεται δρα τοξικά στα β-κύτταρα και επιταχύνει την απόπτωση (17). Όλοι αυτοί οι παράγοντες δρουν συνεργικά και συνεχώς και με μεγαλύτερους ρυθμούς μειώνουν την μάζα των β-κυττάρων με αποτέλεσμα ο ΣΔ 2 συνεχώς να επιβαρύνεται. Η μείωση της μάζας των β-κυττάρων αλλά και της λειτουργικότητας φαίνεται ότι είναι άλλος ένας σημαντικός παράγων που ευθύνεται για την δυσλειτουργία των α-κυττάρων των οποίων η λειτουργία επηρεάζεται σημαντικά από τα β-κύτταρα. Γενετικός παράγων Η συμμετοχή του γενετικού παράγοντα είναι ισχυρή όπως προκύπτει από πολλές μελέτες. Σε μονοζυγωτικούς διδύμους, το ποσοστό συμφωνίας για την εκδήλωση ΣΔ 2 είναι περίπου 90%, ενώ στους διζυγωτικούς είναι της τάξης του 50%. Συγγενείς πρώτου βαθμού ατόμων με ΣΔ 2 έχουν 3.5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα από τον υπόλοιπο πληθυσμό να εμφανίσουν ΣΔ 2. Από μελέτες σε οικογένειες δεν έχει εντούτοις προκύψει συγκεκριμένος τρόπος μεταβίβασης και θεωρείται βέβαιο ότι είναι πολυγονιδιακή. Πολλά γονίδια προδιαθέτουν στην εκδήλωση ΣΔ 2 και φαίνεται ότι η συμβολή του καθενός χωριστά είναι σχετικά μικρή (2). Μονογονιδιακές μορφές σακχαρώδη διαβήτη Μεταλλαγές γονιδίων που προκαλούν σοβαρή διαταραχή συγκεκριμένων γονιδίων και οδηγούν σε ΣΔ έχουν τεκμηριωθεί: Α. ΣΔ των νέων τύπου ενηλίκων (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) Είναι σχετικά σπάνιος τύπος ΣΔ, εκδηλώνεται σε νεαρή ηλικία, μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα και οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης. Έχουν βρεθεί έξι γονίδια, μεταλλαγές των οποίων προκαλούν την νόσο και όλα σχετίζονται με την λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου. Το πρώτο γονίδιο που βρέθηκε ήταν της γλυκοκινάσης του β-κυττάρου που φωσφορυλιώνει την γλυκόζη μόλις μπει στο β-κύττα7

ρο και συμβάλει στην ανίχνευση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος από το β-κύτταρο (MODY 2). Τα άλλα πέντε γονίδια κωδικοποιούν μεταγραφικούς παράγοντες: τον ηπατοκυτταρικό πυρηνικό (HNF) 4α (MODY 1), τον HNF-1α (MODY 3), τον παράγοντα 1 του υποκινητή της ινσουλίνης (IPF-1) (MODY4), τον HNF-1β (MODY 5) και τον παράγοντα 1 νευρογενούς διαφοροποίησης (NeuroD1) (MODY 6). Όλα αυτά τα γονίδια εκφράζονται στο β-κύτταρο και η μεταλλαγή καθενός οδηγεί σε δυσλειτουργία του β-κυττάρου και ΣΔ (18). Β. Μεταλλαγή του γονιδίου του υποδοχέα-1 των σουλφονυλουριών (SUR 1) Μεταβιβάζεται κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Η μεταλλαγή είναι ενεργοποιητική και οι ασθενείς εμφανίζουν υπογλυχαιμία λόγω υπερινσουλιναιμίας στην νεογνική και βρεφική ηλικία, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης ως έφηβοι και ΣΔ ως ενήλικες. Είναι χαρακτηριστικό παράδειγμα που αποδεικνύει ότι η χρόνια υπερλειτουργία του βκυττάρου οδηγεί σε ταχύτερη απόπτωσή του και εμφάνιση ΣΔ 2 (19). Γ. Μιτοχονδριακός ΣΔ (MELAS, MIDD) Οφείλεται σε μεταλλαγές του μιτοχονδριακού DNA που προκαλούν διαταραχή της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης και δυσλειτουργία των κυττάρων. Μεταβιβάζεται από την μητέρα και συνοδεύεται από μυοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (MELAS). Η ίδια μεταλλαγή βρέθηκε ότι προκαλεί ΣΔ και νευροαισθητήριο βαρηκοΐα (MIDD) (20). Σημαντικό παράδειγμα ότι η δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων οδηγεί στην εμφάνιση ΣΔ διότι προκαλεί και αντίσταση στην ινσουλίνη αλλά και διαταραχή της έκκρισης της ινσουλίνης, κάτι που χαρακτηρίζει τον ΣΔ 2. Οι παραπάνω μορφές ΣΔ είναι μάλλον σπάνιες και όλες μαζί αντιστοιχούν σε ποσοστό που είναι σαφώς μικρότερο του 5% των περιπτώσεων ΣΔ 2. Οφείλονται σε μεταλλαγές που οδηγούν σε βαριά διαταραχή της λειτουργίας του γονιδίου και είναι ικανές να προκαλέσουν ΣΔ από μόνες τους. Όμως πολυμορφισμοί των γονιδίων αυτών ενδεχομένως συμμετέχουν στην παθογένεια του ΣΔ 2. Μονογονιδιακές μορφές αντίστασης στην ινσουλίνη Μεταλλαγές του υποδοχέα της ινσουλίνης Έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 60 διαφορετικές. Είναι σπάνιες και προκαλούν ακραία αντίσταση στην ινσουλίνη (21). Ο συχνότερος φαινότυπος είναι το σύνδρομο αντίστασης τύπου Α που εμφανίζει μελανίζουσα ακάνθωση και υπερανδρογοναιμία χωρίς παχυσαρκία ή 8

λιποδυστροφία, σε ετεροζυγωτία. Σε ομοζυγωτία προκαλεί το βαρύ σύνδρομο Donohue (Leprechaunism) και το ηπιώτερο σύνδρομο Rabson-Mendelhall. Μεταλλαγές του γονιδίου LMNA Το γονίδιο κωδικοποιεί τις λαμινίνες Α και C. Μεταλλαγές προκαλούν την οικογενή μερική λιποδυστροφία του Dunnigan. Οι ασθενείς εμφανίζουν προοδευτική απώλεια του λίπους στα κάτω άκρα κατά την εφηβεία, μεγάλου βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη και συχνά ΣΔ, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και πρώιμη στεφανιαία νόσο. Οι περιπτώσεις της λιποδυστροφίας αναδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο του λιπώδους ιστού όχι μόνο στην ομοιοστασία του λίπους αλλά και στην προστασία των άλλων ιστών από εναπόθεση λίπους και την πρόκληση αντίστασης στην ινσουλίνη (22). Οι μορφές αυτές ΣΔ είναι επίσης σπάνιες και αποτελούν πολύ μικρό ποσοστό στο σύνολο των περιπτώσεων. Επομένως στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔ 2 τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για την διαταραχή της έκκρισης της αλλά και την αντίσταση στην ινσουλίνη δεν είναι γνωστά. Μελέτες των γονιδίων των πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην έκκριση και την δράση της ινσουλίνης δεν έδωσαν απάντηση όσον αφορά τα γονίδια που καθορίζουν την γενετική συμμετοχή στην παθογένεια του ΣΔ 2, παρά το γεγονός ότι είναι ισχυρή, όπως ήδη έχει αναφερθεί. Πολυμορφισμοί που προδιαθέτουν σε ΣΔ2 Σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος με τις νεώτερες τεχνικές (genome-wide scanning) έχει επιτρέψει την ανίχνευση πολυμορφισμών (genome-wide associations) που συσχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ 2. Πολυμορφισμοί γονιδίων για τα οποία φαίνεται ότι υπάρχει συμφωνία ότι προδιαθέτουν στην εμφάνιση ΣΔ2 αφορούν: 1.

Το γονίδιο του μεταγραφικού παράγοντα TCF7L2 (transcription factor 7 like 2) στο χρωματόσωμα 10. Η συσχέτιση του έχει επιβεβαιωθεί σε πολλούς πληθυσμούς (23, 24).

2.

Το γονίδιο SLC30A8 το οποίο κωδικοποιεί για έναν μεταφορέα ψευδαργύρου που εκφράζεται αποκλειστικά στα εκκριτικά κοκκία των β-κυττάρων και συμμετέχει στα τελικά στάδια έκκρισης της ινσουλίνης που περιλαμβάνει τη δημιουργία κρυστάλλων εξαμερών ινσουλίνης με 2 άτομα Zn (23, 24).

3.

Το ομοιμορφικό (homeodomain) γονίδιο HHEX ((hematopoietically expressed homeobox), σημαντικό για την ανάπτυξη του ήπατος και της πρόσθιας μοίρας του

9

παγκρέατος. Είναι στόχος της σηματοδοτικής οδού του Wnt όπως επίσης είναι και το TCF7L2 (23, 24).

4.

Ο πολυμορφισμός Pro12Ala του γονιδίου PPARγ. Το συχνότερο αλλήλιο Pro (συχνότητα 0.85) σχετίζεται με μεγαλύτερο ΒΜΙ, αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ2 (25). Ενδιαφέρον είναι ότι ο αυξημένος κίνδυνος εξαρτάται από την ποιότητα του προσλαμβανομένου με την τροφή λίπους.

5.

Ο πολυμορφισμός Glu23Lys των διαύλων καλίου του β-κυττάρου KIR6.2 που κωδικοποιούνται από το γονίδιο KCNJ11 (23, 24)

6.

Το γονίδιο της δεσμευτικής πρωτεΐνης του mRNA του IGF2, IGF2BP2 (insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2) η οποία δεσμεύεται στο 5΄ άκρο του mRNA του IGF2 και ρυθμίζει την μετάφραση του (24).

7.

Τόπος πλησίον των γονιδίων των cyclin-dependent kinase inhibitors 2A και 2B (CDKN2 A/B) (p15). Περιοχή που συσχετίζεται και με το έμφραγμα του μυοκαρδίου (24, 26).

8.

Το γονίδιο της CDKAL1 (cyclin dependent kinase 5 (CDK5) regulatory subunit associated protein-1-like 1) έχει ομοιότητες με την CDK5 regulatory subunit-associated protein 1 (CDK5RAP1), η οποία αναστέλλει εκλεκτικά την ενεργοποίηση της CDK5 από την CDK5 regulatory subunit 1 (CDK5R1) (23). Η δραστηριότητα των CDK5 και CDK5R1 επηρεάζεται από την γλυκόζη και θα μπορούσε να επιδράσει στις λειτουργίες του β-κυττάρου. Υπερδραστηριότητα της CDK5 στο πάγκρεας μπορεί να οδηγήσει σε εκφύλιση των β-κυττάρων ιδιαίτερα σε συνθήκες υπεργλυχαιμίας.

9.

Πολυμορφισμοί της exostosin 2 (EXT2), στο τελομερές άκρο του χρωματοσώματος 11q. Η EXT2 τροποποιεί την σηματοδότηση μέσω της οδού του hedgehog, μιας οδού που συμμετέχει στην πρώιμη ανάπτυξη του παγκρέατος και την ρύθμιση της σύνθεσης της ινσουλίνης (23). Η περιοχή αυτή περιέχει επίσης την ALX4, μια ομοιομορφική πρωτείνη με πιθανή συμμετοχή στην οδό του Wnt.

10. Πολυμορφισμοί του γονιδίου FTO (fatso/fat mass and obesity associated) πρόσφατα βρέθηκε ότι συσχετίζονται με ΣΔ2 και παχυσαρκία (27). Παλαιότερες μελέτες πριν από την ανάπτυξη της τεχνικής σάρωσης ολόκληρου του γονιδιώματος είχαν δείξει συσχέτιση του ΣΔ 2 με πολυμορφισμούς: 1.

Του γονιδίου της calpain-10 (calcium-activated neutral protease). Οι calpains είναι μια οικογένεια μη λυσοσωματικών ενδοπρωτεασών που καταλύουν την διάσπαση ειδικών κυτταρικών υποστρωμάτων και τροποποιούν πολλές κυτταρικές λειτουργίες (28).

2.

Του γονιδίου της ENPP1 (Pyrophosphatase/phosphodiesterase 1) (29).

10

3.

Του ηπατοκυτταρικού πυρηνικού παράγοντα HNF4A του οποίου μεταλλαγές προκαλούν το MODY 1 (30, 31).

4.

Του γονιδίου του PGC-1 (PPARγ Coactivator-1) συνδέονται με αντίσταση στην ινσουλίνη, διαταραχή της Α΄ φάσης έκκρισης της ινσουλίνης, διαταραχή της οξείδωσης του λίπους, της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ΣΔ 2 και καρδιαγγειακή νόσο. Ο PGC-1 είναι συνεργοποιητής των PPARγ και PPARα, προάγει την βιογένεση των μιτοχονδρίων καθώς και την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων (32).

5.

Λειτουργικό πολυμορφισμό της περιοχής VTNR πριν από το 5΄ του γονιδίου της ινσουλίνης (33). Συνοψίζοντας μπορεί να λεχθεί ότι τα γονίδια τα οποία ενέχονται στην παθογένεια του ΣΔ

2 αποκαλύπτονται τα τελευταία χρόνια με αυξανόμενους ρυθμούς αφού έγινε πλέον εφικτή η σάρωση ολόκληρου του γονιδιώματος. Προς το παρόν οι περισσότεροι πολυμορφισμοί σχετίζονται με γονίδια που εμπλέκονται στην λειτουργία και την οντογένεση του β-κυττάρου, αυξάνουν δε σε μικρό σχετικά ποσοστό το καθένα την εκδήλωση ΣΔ 2. Οι πληθυσμοί που έχουν μελετηθεί αφορούν κυρίως μη παχύσαρκα άτομα με ΣΔ 2 και φαίνεται ότι τα γονίδια που αφορούν την ευαισθησία στην ινσουλίνη υποαντιπροσωπεύονται. Ο ρόλος της παχυσαρκίας Η αύξηση της μάζας του λιπώδους ιστού, που χαρακτηρίζει την παχυσαρκία, οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Η μεγάλου βαθμού ή πλήρης λιποατροφία

χαρακτηρίζονται

επίσης από μεγάλη αντίσταση στην ινσουλίνη όπως είναι γνωστό από τα σύνδρομα λιποατροφίας ή λιποδυστροφίας. Στην περίπτωση της παχυσαρκίας και ιδίως της σπλαγχνικής μορφής (κεντρικού τύπου) υπάρχει: 1) Αυξημένη λιπόλυση και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων, λόγω της υπάρχουσας αντίστασης στην ινσουλίνη, τα οποία εναποτίθενται ως τριγλυκερίδια σε άλλους ιστούς και προκαλούν: α) αντίσταση στην ινσουλίνη στον σκελετικό μυ, β) μειονεκτική έκκριση της ινσουλίνης από το β-κύτταρο και ταχύτερη απόπτωση των β-κυττάρων και γ) αυξάνουν την ηπατική παραγωγή πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL (34).

2) Αυξημένη παραγωγή TNFα και ιντερλευκίνης-1 και 6 που προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη και δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και αυξημένο ρυθμό απόπτωσης των βκυττάρων. Η αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών και χημειοτακτικών πρωτεϊνών, όπως η 11

MCP-1, από τον λιπώδη ιστό στην παχυσαρκία προσελκύει μακροφάγα στον λιπώδη ιστό, περαιτέρω αύξηση των κυτταροκινών και συνεχή επιδείνωση των διαταραχών (35).

3) Μειωμένη παραγωγή λιπονεκτίνης η οποία μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και έχει αντιφλεγμονώδεις δράσεις. Η αντίσταση που χαρακτηρίζει τα σύνδρομα λιποατροφίας ή λιποδυστροφίας οφείλεται: 1) στην αδυναμία του λιπώδους ιστού να προσλάβει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και να τα αποθηκεύσει με την μορφή τριγλυκεριδίων με αποτέλεσμα να εναποτίθενται σε άλλους ιστούς και να προκαλούν τις διαταραχές που ήδη αναφέρθηκαν, 2) στην έλλειψη παραγωγής πρωτεϊνών όπως η λεπτίνη και η λιπονεκτίνη οι οποίες ασκούν παρακρινική ή ενδοκρινική δράση και ρυθμίζουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Ο ρόλος της υπεργλυχαιμίας Πρόκληση σχετικής έλλειψης ινσουλίνης και υπεργλυχαιμίας σε πειραματόζωα μετά παγκρεατεκτομή προκαλεί αντίσταση στην ινσουλίνη όπως αυτή ελέγχεται με την υπερινσουλιναιμική-ευγλυκαιμική clamp, η οποία αναστρέφεται πλήρως με την χορήγηση phlorizin η οποία μέσω γλυκοζουρίας επαναφέρει τα επίπεδα γλυκόζης στο φυσιολογικό χωρίς να επηρεάζει τα επίπεδα της ινσουλίνης. Η οδός των εξοζαμινών έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται στην μειωμένη μεταφορά γλυκόζης που παρατηρείται στην υπεργλυκαιμία, μέσω αυξημένης παραγωγής UDP-Ν-ακετυλ-γλυκοζαμίνης και άλλων νουκλεοτιδίων που φέρουν εξοζαμίνες (36). Το ένζυμο που καθορίζει την ταχύτητα παραγωγής των νουκλεοτιδίων με εξοζαμίνες είναι η γλουταμινική: φρουκτόζη-6φωσφορική αμινοτρανσφεράση (GFAT). Αναστολή της GFAT εμποδίζει την προς τα κάτω ρύθμιση του GLUT4 που προκαλεί η υπεργλυκαιμία. Έχει επίσης διαπιστωθεί ότι η αυξημένη δραστηριότητα της οδού των εξοζαμινών αναστέλλει και τη συνθετάση του γλυκογόνου. Υπερέκφραση της GFAT σε διαγονιδιακά ποντίκια (σκελετικό μυ και λιπώδη ιστό) οδηγεί σε αντίσταση στην ινσουλίνη λόγω μειωμένης μεταφοράς γλυκόζης και σύνθεσης γλυκογόνου. Η δραστηριότητα της GFAT έχει βρεθεί αυξημένη στον σκελετικό μυ ασθενών με ΣΔ 2 και εμφανίζει ισχυρή συσχέτιση με την παρατηρούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη (37). Η πρόκληση υπεργλυκαιμίας σε φυσιολογικά άτομα για ένα 24/ωρο οδηγεί στο ίδιο αποτέλεσμα, δηλαδή μείωση της μεταφοράς γλυκόζης, μείωση της μη οξειδωτικής κατανάλωσης γλυκόζης και αντίσταση στην ινσουλίνη. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι πλην της παχυσαρκίας και της υπεργλυχαιμίας, σημαντική αρνητική επίδραση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη ασκούν η μεγάλη ηλικία, η καθιστική 12

ζωή και η διατροφή που είναι πλούσια σε ζωικά λίπη. Οι μηχανισμοί που οδηγούν σε επιδείνωση της αντίστασης σε αυτές τις περιπτώσεις αρχίζουν να γίνονται κατανοητοί και αφορούν τα μιτοχόνδρια. Ο ρόλος των μιτοχονδρίων Στον ΣΔ 2 η αντίσταση στην ινσουλίνη σε σχέση με την πρόσληψη της γλυκόζης αφορά εκλεκτικά τον σκελετικό μυ και είναι ήδη εμφανής δεκαετίες πριν από την εκδήλωση του ΣΔ. Τελευταία έγινε αντιληπτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη συσχετίζεται πολύ καλά με την εναπόθεση λίπους στον σκελετικό μυ. Αρχικά θεωρήθηκε ότι η αυξημένη εναπόθεση λίπους οφειλόταν στην αυξημένη λιπόλυση ιδιαίτερα στο σπλαγχνικό λίπος λόγω αντίστασης στην ινσουλίνη! Όμως αυτό δεν εξηγεί την αντίσταση στην ινσουλίνη που παρατηρείται σε νέους και λεπτόσωμους απογόνους ατόμων με ΣΔ 2 (38). Σε πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι τα άτομα αυτά έχουν λιγότερα και μικρότερα μιτοχόνδρια στο μυϊκό ιστό σε σύγκριση με άτομα που δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΔ 2. Επιπλέον η οξείδωση των λιπαρών οξέων και η παραγωγή ΑΤΡ ανά γραμμάριο μυϊκού ιστού ήταν σημαντικά μειωμένες. Τα ευρήματα αυτά συσχετίζονταν με αυξημένη εναπόθεση λίπους ενδομυϊκά και δεν συνοδεύονταν από διαφορές του ρυθμού της λιπόλυσης ή διαφορές στα επίπεδα λιπονεκτίνης, TNFα, ιντερλευκίνης-6 και αντιστασίνης (resistin). Παρόμοια ήταν τα ευρήματα σε άτομα μεγάλης ηλικίας, τα οποία ως γνωστόν εμφανίζουν αντίσταση στην ινσουλίνη, σε σχέση με νέους ενήλικες. Φαίνεται δηλαδή ότι ο αριθμός και το μέγεθος των μιτοχονδρίων, ο οξειδωτικός μεταβολισμός και κατά συνέπεια η παραγωγή ΑΤΡ καθορίζονται γενετικά στην περίπτωση των παιδιών ατόμων με ΣΔ 2, ενώ στους υπερήλικες είναι διαταραχές που εμφανίζονται με την πρόοδο της ηλικίας και πιθανά αφορούν βλάβες στο μιτοχονδριακό DNA (32). Σημαντικός παράγων για την βιογένεση των μιτοχονδρίων και τις οξειδωτικές λειτουργίες στα μιτοχόνδρια είναι, όπως ήδη αναφέρθηκε παραπάνω, ο PGC1 ο οποίος είναι συνενεργοποιητής (coactivator) των PPARs. Οι τελευταίοι είναι σημαντικοί μεταγραφικοί παράγοντες για την οξείδωση των λιπαρών οξέων, την διαφοροποίηση του λιπώδους ιστού και επιπλέον οι μεν PPARα είναι υποδοχείς υπολιπιδαιμικών φαρμάκων των φιμπρατών, οι δε PPARγ των γλιταζονών, που είναι αντιδιαβητικά φάρμακα και αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Πολυμορφισμοί του PGC1α βρέθηκε ότι σχετίζονται με την ευαισθησία στην ινσουλίνη, την έκκριση της ινσουλίνης και τον ΣΔ 2.

13

Ο μικρός αριθμός και μέγεθος των μιτοχονδρίων και η μειωμένη οξείδωση των λιπαρών οξέων φαίνεται ότι είναι υπεύθυνα για την αύξηση του ενδομυϊκού λίπους και την αντίσταση στην ινσουλίνη. Φαίνεται δε ότι καθορίζονται γενετικά. Η καθιστική ζωή και το γήρας έχουν παρόμοιες επιπτώσεις ενώ η άσκηση αντίστροφες. Επιπλέον η ίδια διαταραχή φαίνεται ότι συμβαίνει και στα β-κύτταρα του παγκρέατος των ατόμων με οικογενειακό ιστορικό ΣΔ 2 με αποτέλεσμα τα μιτοχόνδρια να παράγουν λιγότερη ΑΤΡ. Η παραγωγή ΑΤΡ είναι το κύριο ερέθισμα για την έκκριση της ινσουλίνης (39). Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπεργλυχαιμία επιταχύνουν την απόπτωση των β-κυττάρων Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί χρόνια υπερλειτουργία των β-κυττάρων, αυξημένο οξειδωτικό stress, αυξημένη λιπόλυση και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων σε αυξημένες ποσότητες στην κυκλοφορία και αυξημένη παραγωγή κυτταροκινών. Όλοι αυτοί οι παράγοντες είναι γνωστό ότι οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση των β-κυττάρων (16). Η υπέργλυχαιμία επίσης αυξάνει την υπερλειτουργία στα εναπομείναντα β-κύτταρα και το οξειδωτικό stress και επάγει την απόπτωση τους. Η αυξημένη παραγωγή προϊόντων τελικής γλυκοζυλίωσης και η αυξημένη έκφραση των υποδοχέων τους είναι πρόσθετοι παράγοντες που οδηγούν σε αυξημένη απόπτωση β-κυττάρων. Φαίνεται λοιπόν ότι αρχίζει να γίνεται κατανοητή η γενετική βάση και όχι μόνον της παθογένειας του ΣΔ 2 καθώς και ο κοινός μηχανισμός που οδηγεί στις δύο αλληλένδετες και κύριες διαταραχές στον ΣΔ 2, δηλαδή της αντίστασης στην ινσουλίνη και της διαταραγμένης έκκρισης της ινσουλίνης, οι οποίες είναι οι κύριες διαταραχές που οδηγούν στην εμφάνιση του ΣΔ αλλά και στην συνεχή επιδείνωση του με την πρόοδο του χρόνου. Βέβαια η μεγάλη αύξηση της επίπτωσης του ΣΔ 2 τα τελευταία χρόνια πρέπει πρωτίστως να αποδοθεί στην επιδημία της παχυσαρκίας, την έλλειψη σωματικής δραστηριότητας και στην διατροφή, παράγοντες που οδηγούν στην αύξηση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Όμως ΣΔ 2 θα εκδηλώσουν τα άτομα που έχουν γενετική επιβάρυνση στην οποία οφείλονται αφενός η κληρονομούμενη αντίσταση στην ινσουλίνη που εκδηλώνεται από νεαρή ηλικία και αφετέρου η δυσλειτουργία του β-κυττάρου, η αδυναμία του να αντιρροπήσει χρονίως τις αυξημένες ανάγκες σε ινσουλίνη και η ταχύτερη απόπτωση του.

14

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

P. Zimmet, K.G.M.M. Alberti & J. Shaw. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 414: 782-787, 2001.

DeFronzo RA Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 4:177-269, 1997.

Pratipanawatr W, Pratipanawatr T, Cusi K, Berria R, Adams JM, Jenkinson CP, Maezono K, DeFronzo RA, Mandarino LJ Skeletal muscle insulin resistance in normoglycemic subjects with a strong family history of type 2 diabetes is associated with decreased insulin-stimulated insulin receptor substrate- 1 tyrosine phosphorylation.

Diabetes 50:2572-2578, 2001.

Kahn SE The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 86:4047-4058, 2001.

Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, Soeldner JS, Kahn CR. Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med, 113: 909-914, 1990.

Weyer C, Bogardus C, Mott D, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest, 104: 787-794, 1999.

Henquin, J. C., Ravier, M. A., Nenquin, M., Jonas, J. C. & Gilon, P. Hierarchy of the β-cell signals controlling insulin secretion. Eur. J. Clin. Invest. 33, 742-750 (2003) Brunzell JD, Robertson RP, Lerner RL, et al. 1976 Relationships between fasting plasma glucose levels and insulin secretion during intravenous glucose tolerance tests. J Clin Endocrinol Metab 42:222-229 Polyzogopoulou EV, Kalfarentzos F, Vagenakis AG, Alexandrides TK (2003) Restoration of euglycemia and normal acute insulin response to glucose in obese subjects with type 2 diabetes following bariatric surgery.

Diabetes 52:1098-1103 Ahren Β. β- and α-cell dysfunction in subjects developing impaired glucose tolerance: Outcome of a 12-year prospective study in postmenopausal Caucasian women. Diabetes 58:726-731, 2009 Kim W, Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev 60:470512, 2008 Nauck M, Sto¨ckmann F, Ebert R, and Creutzfeldt W (1986) Reduced incretin effect in type 2 (non-insulindependent) diabetes. Diabetologia 29:46-52.

Vollmer K, Holst JJ, Baller B, Ellrichmann M, Nauck MA, Schmidt WE, and Meier JJ (2008) Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Diabetes 57:678-687 Fonseca V, Schweizer A, Albrecht D, Baron MA, Chang I, Dejager S 2007 Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia 50:1148-1155 Ahren Β, Schweizer Α, Dejager S, Dunning BE, Nilsson PM, Persson M, and Foley JE. Vildagliptin Enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes J Clin Endocrinol Metab 94: 1236-1243, 2009 Rhodes, C. J. Type 2 diabetes - a matter of β-cell life and death? Science 307: 380-384, 2005.

Donath ΜΥ, Halban PA Decreased beta-cell mass in diabetes: significance, mechanisms and therapeutic implications. Diabetologia (2004) 47:581-589 S. Fajans, G. Bell, K. Polonsky Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of the maturity onset diabetes of the young. N Engl J Med, 345: 971-980, 2001.

Huopio H, Reimann F, Ashfield R, et al. Dominantly inherited hyperinsulinism caused by a mutation in the sulfonylurea receptor type 1. J Clin Invest 106: 897-906, 2000.

J. A. Maassen Mitochondrial diabetes: Pathophysiology, clinical presentation, and genetic analysis. American Journal of Medical Genetics (Semin. Med. Genet.) 115: 66-70, 2002.

Tritos NA, Mantzoros C. Syndromes of severe insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 83: 3025-3030, 1998.

R. A. Hegele Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome.

TRENDS in Endocrinology and Metabolism, 14: 371-377, 2003.

Sladek R, et al. A genome-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes. Nature 445: 881885, 2007.

L. J. Scott et al. A Genome-Wide Association Study of Type 2 Diabetes in Finns Detects Multiple Susceptibility Variants Science 316: 1341-1345, 2007.

Deeb, S.S. et al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nature Genetics 20: 284-287, 1998.

Wellcome Trust Case Control Consortium: Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 447: 661- 678, 2007.

Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, et al.: A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 316: 889-894, 2007.

Horikawa Y et al. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 is associated with type 2 diabetes mellitus.

Nat Genet 26: 163-175, 2000.

15

29. Pizzuti A et al. A polymorphism (K121Q) of the human glycoprotein PC-1 gene coding region is strongly associated with insulin resistance. Diabetes 48: 1881-1884, 1999.

30. Love-Gregory LD et al. A common polymorphism in the upstream promoter region of the hepatocyte nuclear factor-4_ gene on chromosome 20q is associated with type 2 diabetes and appears to contribute to the evidence for linkage in an Ashkenazi Jewish population. Diabetes 53: 1134 -1140, 2004.

31. Silander K et al. Genetic variation near the hepatocyte nuclear factor-4_ gene predicts susceptibility to type 2 diabetes. Diabetes 53: 1141-1149, 2004.

32. Chao-Qiang Lai et al. PPARGC1A variation associated with DNA damage, diabetes, and cardiovascular diseases. Diabetes 57: 809-816, 2008.

33. Huxtable SJ et al. Analysis of parent-offspring trios provides evidence for linkage and association between the insulin gene and type 2 diabetes mediated exclusively through paternally transmitted class III variable number tandem repeat alleles. Diabetes. 2000 Jan;49(1):126-30.

34. H. Bays, L. Mandarino, R.A. DeFronzo. Role of the Adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: Peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 89:463-478, 2004.

35. Kahn S.E. et al. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 444: 840-6, 2006.

36. McClain DA, Crook ED. Hexosamines and insulin resistance. Diabetes 45: 1003-1009, 1996.

37. Yki-Jarvinen H, Daniesl MX, Virkamaki A, et al. Increased glutamine: fructokinase amidotransferase activity in skeletal muscle of patients with NIDDM. Diabetes 45:302-307, 1996.

38. Petersen K, Dufour S, Befoy D, Garcia R, Shulman GI: Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 350:664-671, 2004.

39. Wiederkehr A. and Wollheim C.B. Implication of mitochondria in insulin secretion and action. Endocrinology 147: 2643-2649, 2006.

16

Διαταραχές του Μεταβολισμού των Λιπιδίων στο Σακχαρώδη Διαβήτη ΘΕΟΔΟΣΙΟΣ ΦΙΛΙΠΠΑΤΟΣ, ΜΩΫΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων Τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) εμφανίζουν συχνά δυσλιπιδαιμία, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, αυξημένα επίπεδα πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL, πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες), καθώς και από αυξημένες συγκεντρώσεις μικρών πυκνών χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (sdLDL) και απολιποπρωτεΐνης Β (apoB), ενώ τα επίπεδα των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) και της apoA1 είναι συνήθως μειωμένα. Πράγματι, στη μελέτη UKPDS οι ασθενείς με ΣΔ2 εμφάνιζαν υψηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p<0.05 τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες)[1]. Πολλές άλλες μελέτες (όπως η Framingham Heart Study[2]) έδειξαν ότι υψηλότερο ποσοστό ανδρών και γυναικών με ΣΔ2 εμφανίζει αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με υγιή άτομα. Παθοφυσιολογία της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας και αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης Η εμφάνιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας προηγείται της εμφάνισης του ΣΔ2. Η διαβητική δυσλιπιδαιμία φαίνεται ότι συσχετίζεται με την αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Πράγματι, σε φυσιολογικές συνθήκες η ινσουλίνη μειώνει τη δραστηριότητα της ενδοκυττάριας λιπάσης του λιπώδους ιστού, η οποία διασπά τα αποθηκευμένα στα λιποκύτταρα τριγλυκερίδια σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) και γλυκερόλη, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της απελευθέρωσης FFA από το λιπώδη ιστό. Αντίθετα, η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης FFA από το λιπώδη ιστό και, στη συνέχεια, της πρόσληψής τους από τα ηπατοκύτταρα, τα οποία συνθέτουν τριγλυκερίδια. Στο ηπατοκύτταρο η apoΒ συνδέεται με τα τριγλυκερίδια και έτσι σχηματίζονται τα VLDL σωματίδια. Σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία διαδραματίζει μία πρωτεΐνη του ενδοπλασματικού δικτύου, η μικροσωμιακή πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP). Τα VLDL σωματίδια αρχικά είναι πτωχά σε τριγλυκερίδια και ονομάζονται VLDL2. Στο σύ-

17

μπλεγμα Golgi ή στο ενδοπλασματικό δίκτυο τα VLDL2 σωματίδια εμπλουτίζονται με τριγλυκερίδια και έτσι σχηματίζονται τα μεγαλύτερα VLDL1 σωματιδία. Η ινσουλίνη υπό φυσιολογικές συνθήκες μειώνει την παραγωγή των VLDL1 σωματιδίων διαμέσου τόσο της ελάττωσης των FFA που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό, όσο και διαμέσου της μείωσης της δραστηριότητας της MTP. Πρέπει να επισημανθεί ότι τα σπλαγχνικά λιποκύτταρα εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στη λιπόλυση που επάγεται από τις κατεχολαμίνες, με συνέπεια την αυξημένη απελευθέρωση FFA, τα οποία επάγουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ (πυλαία θεωρία για την αντίσταση στην ινσουλίνη). Η αύξηση του αριθμού των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL1 σωματιδίων είναι η πιο σημαντική διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων σε άτομα με ΣΔ2. Παράλληλα, σε άτομα με ΣΔ2 παρατηρείται συχνά μείωση του καταβολισμού των VLDL, των ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (IDL) και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL). Σημαντικό ρόλο στη μείωση του καταβολισμού των VLDL διαδραματίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη, που οδηγεί σε ελάττωση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Η αύξηση της παραγωγής των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών σε συνδυασμό με τη μείωση του καταβολισμού τους έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα σε άτομα με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Σε απόλυτη συνάρτηση με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων της ινσουλίνης μεταγευματικά (που αποτελεί ένα δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη) και της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (r = 0.73, p < 0.0001)[3]. Η αύξηση της συγκέντρωσης των VLDL1 ευθύνεται για τις άλλες ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές των λιπιδίων σε άτομα με ΣΔ2, δηλαδή την ελάττωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης και την αύξηση της συγκέντρωσης των sdLDL σωματιδίων. Οι υψηλές συγκεντρώσεις των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη ανταλλαγή τριγλυκεριδίων από αυτά τα σωματίδια με εστέρες χοληστερόλης από τα HDL σωματίδια. Τα τριγλυκερίδια των HDL σωματιδίων διασπώνται στη συνέχεια από την ηπατική λιπάση, με αποτέλεσμα τόσο τη μετατροπή των μεγάλων HDL2 σωματίδιων σε μικρά πυκνά HDL3 σωματίδια, όσο και την απελευθέρωση της apoA1, η οποία απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Τελικό αποτέλεσμα είναι η μείωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Σημαντικό ρόλο στην ανταλλαγή τριγλυκεριδίων και εστέρων χοληστερόλης μεταξύ των λιποπρωτεϊνών διαδραματίζει η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP). Μελέτες έδειξαν ότι τα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένη μάζα αυτής της 18

πρωτεΐνης[4]. Η CETP διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο και στην ανταλλαγή τριγλυκεριδίων από τα VLDL σωματίδια με εστέρες χοληστερόλης από τα LDL σωματίδια. Η διάσπαση αυτών των τριγλυκεριδίων των LDL σωματιδίων από τη λιποπρωτεϊνική ή την ηπατική λιπάση οδηγεί στο σχηματισμό των sdLDL σωματιδίων. Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και λιποτοξικότητα Η αυξημένη συγκέντρωση των FFA σε ασθενείς με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα μακροπρόθεσμα τη διαταραχή της λειτουργίας των β κυττάρων του παγκρέατος και τη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης. Παράλληλα, η αυξημένη συγκέντρωση των FFA διεγείρει την έκκριση γλυκόζης από το ήπαρ και επάγει αντίσταση των σκελετικών μυών στη δράση της ινσουλίνης με συνέπεια τη μείωση της περιφερικής πρόσληψης γλυκόζης. Η αύξηση της συγκέντρωσης των FFA επηρεάζει επίσης το αγγειακό τοίχωμα. Μελέτες έδειξαν ότι σε περίπτωση αυξημένης συγκέντρωσης FFA υπάρχει μεγαλύτερη ευαισθησία των α-αδρενεργικών υποδοχέων του τοιχώματος των αγγείων με συνέπεια αγγειοσύσπαση, ενώ παρατηρείται μείωση της παραγωγής του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), με συνέπεια ελάττωση της αγγειακής χάλασης. Έτσι, η σπλαγχνική παχυσαρκία, διαμέσου της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, επηρεάζει τη λειτουργία του ήπατος, του παγκρέατος, των σκελετικών μυών και του αγγειακού τοιχώματος. Αξίζει να αναφερθεί ότι η σπλαγχνική παχυσαρκία συντελεί στην εμφάνιση της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης όχι μόνο διαμέσου της αύξησης των FFA, αλλά και διαμέσου της αύξησης της απελευθέρωσης κυτταροκινών από το λιπώδη ιστό, οι οποίες ευοδώνουν τη φλεγμονή του αγγειακού τοιχώματος και επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη στους μυς, το ήπαρ, αλλά και τοπικά στο λιπώδη ιστό (παρακρινική δράση). Διαβητική δυσλιπιδαιμία και αθηρωμάτωση Η μελέτη Framingham Heart Study έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα των τριγλυκεριδίων συσχετίζονται με αύξηση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ). Επίσης, μια πρόσφατη μεταανάλυση 29 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι για κάθε αύξηση της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων κατά 100 mg/dl παρατηρείται αύξηση του κινδύνου για ΚΑΝ κατά 72%[5]. Η υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται ότι αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο τόσο διαμέσου της άμεσης επίδρασης των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, όσο και διαμέσου των μεταβολικών διαταραχών που συνυπάρχουν, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν τη μεταγευματική λιπαιμία, την

19

υπερπηκτικότητα, τη μείωση της HDL χοληστερόλης και την αύξηση της συγκέντρωσης των sdLDL σωματιδίων. Πράγματι, η αύξηση των τριγλυκεριδίων νηστείας συνοδεύεται και από μεταγευματική λιπαιμία, η οποία συσχετίζεται με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΚΑΝ. Η αύξηση της μεταγευματικής λιπαιμίας οφείλεται στο γεγονός ότι τα κατάλοιπα των χυλομικρών, που περιέχουν την apoB48 και τα κατάλοιπα των VLDL, που περιέχουν την apoB100, συναγωνίζονται για τον ίδιο υποδοχέα λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων (remnants) με αποτέλεσμα τη σημαντική καθυστέρηση του καταβολισμού των καταλοίπων των χυλομικρών και την εμφάνιση της μεταγευματικής λιπαιμίας. Μελέτες έδειξαν ότι άτομα με στεφανιαία νόσο εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων έως και 8 ώρες μετά από γεύμα σε σύγκριση με υγιή άτομα (ένα αποτέλεσμα που διατηρείται ακόμη και μετά από συνυπολογισμό των επιπέδων των τριγλυκεριδίων νηστείας)[6]. Τα άτομα με υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίζουν υπερπηκτικότητα, η οποία σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1), την αύξηση του παράγοντα VIIc και την ενεργοποίηση της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Επιπλέον, τα άτομα με ΣΔ2 συχνά εμφανίζουν υψηλά επίπεδα ινωδογόνου και αυξημένη ικανότητα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων[7]. Η μείωση της συγκέντρωσης της HDL χοληστερόλης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΚΑΝ, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Τα HDL σωματίδια έχουν αντιαθηρογόνες ιδιότητες, η πιο σημαντική από τις οποίες θεωρείται ότι είναι η διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, τα αρχέγονα HDL σωματίδια προσλαμβάνουν χοληστερόλη από τα περιφερικά μακροφάγα διαμέσου του μεταφορέα ABCA1. Η χοληστερόλη εστεροποιείται με τη δράση του ενζύμου LCAT και σταδιακά το μέγεθος του HDL σωματιδίου αυξάνεται. Τα HDL σωματίδια μεταφέρουν τους εστέρες χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα, διαμέσου του υποδοχέα SR-BI. Άλλες αντιαθηρογόνες δράσεις των HDL σωματιδίων είναι η αναστολή της έκφρασης μορίων προσκόλλησης και της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, καθώς και η επαγωγή της παραγωγής NO. Επίσης, το μέγεθος των LDL σωματιδίων φαίνεται ότι συσχετίζεται με την εμφάνιση της ΚΑΝ. Πράγματι, στη μελέτη Quebec Cardiovascular Study η συγκέντρωση των sdLDL σωματιδίων ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ[8]. Αντίθετα, στη μελέτη US Phycisians Health Study τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και όχι το μέγεθος των LDL σωματιδίων αποτελούσαν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ[9]. Σύμφωνα με τα πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα sdLDL σωματίδια θεωρούνται ότι έχουν μεγαλύτερη αθηρογόνο δυνατότητα σε σύγκριση με τα μεγαλύτερου μεγέ20

θους LDL σωματίδια. Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την αθηρογόνο δράση των sdLDL, όπως η αυξημένη ευαισθησία τους στην οξείδωση, η μεγαλύτερη δυνατότητα διείσδυσης τους στο αγγειακό τοίχωμα και η μειωμένη συγγένεια τους με τους LDL υποδοχείς, η οποία αυξάνει το χρόνο παραμονής τους στην κυκλοφορία[10]. Στη διαδικασία της αθηρογένεσης, εκτός από το μέγεθος του LDL σωματιδίου, σημαντικό ρόλο φαίνεται ότι διαδραματίζει η οξείδωση της LDL. Τα άτομα με ΣΔ2 εμφανίζουν αυξημένες συγκεντρώσεις οξειδωμένης LDL χοληστερόλης. Η οξειδωμένη LDL ενεργοποιεί την έκφραση του ιστικού παράγοντα και προάγει την υπερπηκτικότητα, ενώ αυξάνει την παραγωγή του PAI-1 και αναστέλλει την ινωδόλυση. Δείκτες παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ Ο αυξημένος λόγος τριγλυκεριδίων/HDL χοληστερόλη θεωρείται ότι αποτελεί ένα σχετικά αξιόπιστο δείκτη των υψηλών συγκεντρώσεων των sdLDL σωματιδίων στο πλάσμα, ενώ ο μειωμένος λόγος HDL χοληστερόλης/apoA1 αποτελεί ένα σχετικά αξιόπιστο δείκτη των υψηλών συγκεντρώσεων των μικρών πυκνών HDL σωματιδίων. Πολλές μελέτες έδειξαν ότι σε άτομα με αυξημένα τριγλυκερίδια ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση ΚΑΝ είναι η nonHDL χοληστερόλη, η οποία υπολογίζεται αφαιρώντας την HDL χοληστερόλη από την ολική χοληστερόλη. Η nonHDL χοληστερόλη εκφράζει τη συγκέντρωση των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB. Στη μελέτη Framingham Heart Study, η nonHDL χοληστερόλη ήταν καλύτερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης[11]. Με βάση αυτά τα ευρήματα προκύπτει το ερώτημα εάν τελικά ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης είναι τα επίπεδα της apoB, που εκφράζουν το σύνολο των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα. Οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA και του ACCF συμπεριλαμβάνουν τη μείωση των επιπέδων της apoB στους στόχους της υπολιπιδαιμικής θεραπείας σε άτομα υψηλού κινδύνου[12]. Πρέπει επίσης να επισημανθεί ο ρόλος της λεγόμενης αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας, η οποία περιλαμβάνει την υπερινσουλιναιμία και την αύξηση των επιπέδων των sdLDL και της apoB. Η παρουσία της αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας θεωρείται ότι αυξάνει σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα από τους υπόλοιπους παράγοντες κινδύνου. Στη μελέτη Quebec Cardiovascular Study η παρουσία της αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ κατά 20 φορές σε ασυμπτωματικούς άνδρες μέσης ηλικίας.

21

Στη βιβλιογραφία γίνεται τελευταία συζήτηση για το ρόλο του συνδυασμού της αυξημένης περιμέτρου της μέσης και των αυξημένων επιπέδων των τριγλυκεριδίων (hypertriglyceridemic waist), που θεωρείται ότι αποτελεί ένα δείκτη παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για ΚΑΝ. Πράγματι, η αθηρογόνος μεταβολική τριάδα συσχετίζεται με την περίμετρο της μέσης και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Έτσι, σε άτομα ηλικίας >40 ετών, περίμετρος μέσης ≥90 cm είναι ένας καλός δείκτης για την παρουσία αυξημένων επιπέδων ινσουλίνης και apoB, ενώ επίπεδα τριγλυκεριδίων ≥178 mg/dl αποτελούν ένδειξη για την ύπαρξη αυξημένων συγκεντρώσεων sdLDL στο πλάσμα[13]. Επίσης, η ερευνητική μας ομάδα πρόσφατα έδειξε ότι ο συνδυασμός υπερτριγλυκεριδαιμίας με αυξημένη περίμετρο μέσης (ανδρες: περίμετρος μέσης ≥90 cm και τριγλυκερίδια >180 mg/dl, γυναίκες: περίμετρος μέσης ≥88 cm και τριγλυκερίδια >150 mg/dl) αποτελεί ένα αξιόπιστο δείκτη για την παρουσία πολλών καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου και αυξημένων συγκεντρώσεων sdLDL[14]. Πρέπει επίσης να επισημανθεί ότι πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο λόγος apoB/apoA1 αποτελεί όχι μόνο τον καλύτερο αθηρωματικό δείκτη, αλλά και τον καλύτερο δείκτη παρουσίας sdLDL στο πλάσμα[15, 16]. Συμπεράσματα Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της δυσλιπιδαιμίας σε άτομα με ΣΔ2, διαμέσου της αυξημένης προσφοράς FFA στο ήπαρ και της αύξησης της παραγωγής VLDL1 σωματιδίων. Αποτέλεσμα αυτών των μηχανισμών είναι οι ποσοτικές (αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση της HDL χοληστερόλης) και ποιοτικές (αύξηση των μικρών πυκνών LDL και HDL σωματιδίων) διαταραχές των λιποπρωτεϊνών, που συσχετίζονται με την αυξημένη επίπτωση ΚΑΝ σε άτομα με ΣΔ2.

22

Βιβλιογραφία 1.

U.K. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 20:1683-7, 1997.

2.

Garg A, Grundy SM: Management of dyslipidemia in NIDDM. Diabetes Care 13:153-69, 1990.

3.

Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM: Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia. Am J Med 57:551-60, 1974.

4.

Sandhofer A, Kaser S, Ritsch A, Laimer M, Engl J, Paulweber B, Patsch JR, Ebenbichler CF: Cholesteryl ester transfer protein in metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring) 14:812-8, 2006.

5.

Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Boekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V: Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 115:450-8, 2007.

6.

Patsch JR, Miesenbock G, Hopferwieser T, Muhlberger V, Knapp E, Dunn JK, Gotto AM, Jr., Patsch W: Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state.

Arterioscler Thromb 12:1336-45, 1992.

7.

Thompson SG, Kienast J, Pyke SD, Haverkate F, van de Loo JC: Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med 332:635-41, 1995.

8.

St-Pierre AC, Ruel IL, Cantin B, Dagenais GR, Bernard PM, Despres JP, Lamarche B: Comparison of various electrophoretic characteristics of LDL particles and their relationship to the risk of ischemic heart disease. Circulation 104:2295-9, 2001.

9.

Sacks FM, Campos H: Clinical review 163: Cardiovascular endocrinology: Low-density lipoprotein size and cardiovascular disease: a reappraisal. J Clin Endocrinol Metab 88:4525-32, 2003.

10. Gazi IF, Tsimihodimos V, Tselepis AD, Elisaf M, Mikhailidis DP: Clinical importance and therapeutic modulation of small dense low-density lipoprotein particles. Expert Opin Biol Ther 7:53-72, 2007.

11. Liu J, Sempos CT, Donahue RP, Dorn J, Trevisan M, Grundy SM: Non-high-density lipoprotein and verylow-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease. Am J Cardiol 98:1363-8, 2006.

12. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, Witztum JL: Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 51:1512-24, 2008.

13. Lemieux I, Pascot A, Couillard C, Lamarche B, Tchernof A, Almeras N, Bergeron J, Gaudet D, Tremblay G, Prud'homme D, Nadeau A, Despres JP: Hypertriglyceridemic waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 102:179-84, 2000.

14. Gazi IF, Filippatos TD, Tsimihodimos V, Saougos VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Tselepis AD, Elisaf M: The hypertriglyceridemic waist phenotype is a predictor of elevated levels of small, dense LDL cholesterol. Lipids 41:647-54, 2006.

15. McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J, Steyn K, Sanderson JE, Hasani M, Volkova E, Kazmi K, Yusuf S: Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study. Lancet 372:224-33, 2008.

16. Tsimihodimos V, Gazi I, Kostara C, Tselepis AD, Elisaf M: Plasma lipoproteins and triacylglycerol are predictors of small, dense LDL particles. Lipids 42:403-9, 2007.

23

24

Επιδημιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη ΔΗΜΟΣΘΕΝΗΣ Β. ΠΑΝΑΓΙΩΤΑΚΟΣ Αναπλ. Καθηγητής Βιοστατιστικής - Επιδημιολογίας Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας - Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Διεθνή δεδομένα Σύμφωνα με δεδομένα της Διεθνούς Ομοσπονδίας για το Διαβήτη (International Diabetes Federation) που περιλαμβάνει περισσότερες από 150 χώρες, ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου ΙΙ (Σχήμα 1) αυξάνει διαρκώς επηρεάζοντας περίπου το 4%-10% των ανθρώπων ηλικίας 20-79 ετών, με τους περισσότερους να βρίσκονται στις αναπτυσσόμενες χώρες (Mayor, 2006). Αντίστοιχα υψηλή είναι και η επίπτωση του διαβήτη (Σχήμα 2 και Σχήμα 3).

Σχήμα 1. Μεταβολές στον επιπολασμό του διαβήτη, παγκοσμίως.

China

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Japan India USA New Zealand UK Denmark Canada

Incidence (per 100.000)/year

Sweden Finland

Σχήμα 2. Επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη σε διάφορες χώρες του κόσμου

25

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία εξαιρετικά σημαντική συμβάλλουσα αιτία στο έμφραγμα, στην τύφλωση, στο εγκεφαλικό, στην νεφρική ανεπάρκεια και στην ανικανότητα (CDC, 2005). Επίσης, και οι προβλέψεις είναι δυσοίωνες πλησιάζοντας σε ανησυχητικά για τον πληθυσμό επίπεδα, ενώ ένα πολύ μεγάλο ποσοστό των διαβητικών δεν έχουν γνώση της κατάστασης τους (King, 1998). Επίσης, οι θάνατοι εξαιτίας του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνουν συνεχώς όπως φαίνεται στο Σχήμα 3 (Olefsky, 2001).

Σχήμα 3. Θνησιμότητα από καρδιαγγειακές παθήσεις και σακχαρώδη διαβήτη Ευτυχώς, υπάρχουν πλέον αρκετά στοιχεία από επιδημιολογικές και κλινικές έρευνες ότι αλλαγές στον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων της υγιεινής διατροφής, της φυσικής δραστηριότητας, της διακοπής του καπνίσματος και της επιμόρφωσης, μειώνουν το φορτίο της νόσου στον πληθυσμό (vanDam, 2002, Patja, 2005, Panagiotakos, 2005, Tuomilehto, 2006). Ελληνικά δεδομένα Παρά την μείζονα κλινική σημασία του σακχαρώδη διαβήτη υπάρχει έλλειψη δεδομένων της επίπτωσης της νόσου ιδιαίτερα σε αναπτυσσόμενες χώρες και σε πληθυσμούς με χαμηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Στην Ελλάδα, αποτελέσματα μελετών παρατήρησης έδειξαν ότι το ποσοστό εμφάνισης του αυτοαναφερόμενου σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε από 2.4% σε 26

3.1% μεταξύ του 1974 και του 1990 (Katsilambros, 1993), ενώ ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ στην μελέτη ΑΤΤΙΚΗ το έτος 2001 ήταν 7.6% στους άντρες και 5.9% στις γυναίκες (Panagiotakos, 2005). Αυτοί οι αριθμοί είναι σε συμφωνία με τα ποσοστά σακχαρώδη διαβήτη σε παγκόσμιο επίπεδο. Με βάση πρόσφατα στοιχεία της μελέτης ΑΤΤΙΚΗ (2001-2006), η αδρή 5ετής επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη ήταν 58 ανά 1000 άνδρες και 53 ανά 1000 γυναίκες (p=0.64). Δηλαδή, μέσα σε μια πενταετία περίπου 50 άνδρες και 50 γυναίκες ανάμεσα σε 1000 άτομα του γενικού πληθυσμού θα εκδηλώσουν διαβήτη. Επομένως θα μπορούσε να υποτεθεί ότι το ετήσιο ποσοστό επίπτωσης είναι 1.16% στους άνδρες και 1.06% στις γυναίκες. Ο λόγος του ποσοστού επίπτωσης σακχαρώδη διαβήτη των ανδρών προς τις γυναίκες ήταν περίπου 1 προς 1 σε όλες σχεδόν τις ηλικιακές ομάδες. Ωστόσο στην ηλικιακή ομάδα των 65-75 ετών οι άνδρες ήταν 1.5 φορές πιο πιθανό να εμφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τις γυναίκες, ενώ στους συμμετέχοντες που ήταν πάνω από 75 ετών οι γυναίκες ήταν 1.56 φορές πιο πιθανό να εμφανίσουν σακχαρώδη διαβήτη σε σύγκριση με τους άνδρες (Πίνακας 1). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1 υπάρχει μια ισχυρή γραμμική τάση στην επίπτωση του διαβήτη τύπου ΙΙ σε όλες τις ηλικιακές ομάδες και στα δύο φύλα. Συγκεκριμένα, βρέθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη αυξάνεται κατά 5.6% ανά έτος ηλικίας (95% ΔΕ 4,0%-7,2%). Πίνακας 1. Πενταετής επίπτωση διαβήτη τύπου ΙΙ σε άνδρες και γυναίκες ανά ηλικιακή ομάδα. Άνδρες Ηλικία στην αρχή της μελέτης <35 ετών 35-45 ετών 45-55 ετών 55-65 ετών 65-75 ετών > 75 ετών Συνολικά

Γυναίκες 5-ετή επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη

0.0% 5.6% 6.3% 11.3% 15.8% 10.8% 5.8%

0.4% 4.2% 7.0% 11.8% 10.5% 16.7% 5.3%

Λόγος ανδρών/γυναικών 1.33 0.90 0.95 1.50 0.64 1.09

Η κατανομή των δημογραφικών παραμέτρων και των επιπέδων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου κατά την ένταξη των ατόμων στη μελέτη ΑΤΤΙΚΗ παρουσιάζονται στον Πίνακα 2. Η στατιστική ανάλυση ανέδειξε διάφορες σημαντικές συσχετίσεις. Για παράδειγμα, οι συμμετέχοντες που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη δεν ακολουθούσαν το πρότυπο της πα-

27

ραδοσιακής Μεσογειακής διατροφής, όπως φαίνεται από τις τιμές του Μεσογειακού Διατροφικού σκορ, ήταν πιθανότερο να είχαν υπέρταση, παχυσαρκία και υπερχοληστερολαιμία στην αρχή της μελέτης και είχαν υψηλότερο Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) και περιφέρεια μέσης. Επιπρόσθετα, οι άνθρωποι που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ ήταν οι λιγότερο μορφωμένοι με την επίπτωση της νόσου να φτάνει το 11.0% σε ανθρώπους με χαμηλή μόρφωση (<6 έτη εκπαίδευσης) ενώ σε ανθρώπους με υψηλή (>12 έτη εκπαίδευσης) ήταν 3.8% (p<0.001). Πίνακας 2. Κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων στην αρχή της μελέτης ΑΤΤΙΚΗ σύμφωνα με την 5-ετή επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Κατάσταση στην πενταετία Αρχικοί παράγοντες: Μη διαβητικοί Διαβητικοί (n=1706) (n=100) Ηλικία (έτη) 43±11 53±13 Φύλο (% άνδρες) 49% 51% Έτη εκπαίδευσης 13±3 10±4 Καπνιστές (%) 42% 31% Φυσικά ανενεργοί συμμετέχοντες (%) 58% 63% Μεσογειακό Διατροφικό Σκορ (0-55) 26±5 23±6 Πρόσληψη αιθανόλης (g/ημέρα) 8.7±12 11.3±18 Υπέρταση (%) 28% 45% Συστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 121±18 128±17 Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmHg) 79±8 84±9 Υπερχοληστερολαιμία (%) 39% 55% Ολική χοληστερόλη, (mg/dl) 208±42 193±41 HDL- χοληστερόλη (mg/dl) 49±13 45±14 LDL- χοληστερόλη (mg/dl) 122±37 135±40 Τριγλυκερίδια (mg/dl) 111±67 156±70 Γλυκόζη αίματος νηστείας (mg/dl) 89±19 97±18 C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (mg/dl) 2.5±2.7 1.8±2.3 Παχυσαρκία (%) 16% 39% Δείκτης Μάζας Σώματος (kg/m2) 29±4 26±5 Περιφέρεια μέσης (cm) Άνδρες 96±11 104±12 Γυναίκες 82±10 90±11

p 0.001 0.64 0.001 0.03 0.33 0.001 0.38 0.001 0.001 0.02 0.001 <0.001 0.04 0.002 0.001 0.001 0.01 0.001 0.001 0.001 0.001

Οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέσες τιμές ± σταθερή απόκλιση (SD). Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως σχετικές συχνότητες Αν και παρατηρήθηκαν διάφορες συσχετίσεις μεταξύ των συμμετεχόντων που εμφάνισαν σακχαρώδη διαβήτη και αυτών που δεν νόσησαν όσον αφορά διάφορα χαρακτηριστικά στην αρχή της μελέτης μπορεί να υπάρχουν διάφοροι συγχυτικοί παράγοντες που επηρεάζουν το 28

αποτέλεσμα. Έτσι εφαρμόσθηκε ανάλυση προσαρμοσμένη για διάφορους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και η οποία έδειξε ότι η ηλικία, η περιφέρεια μέσης, η φυσική δραστηριότητα και το ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια ήταν οι κυριότεροι παράγοντες πρόγνωσης της εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στην 5ετία. Συγκεκριμένα, αύξηση 1 έτους στην ηλικία συσχετίζεται με 4% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη στο διάστημα μια πενταετίας, διαφορά 10 εκατοστών στην αρχική μέτρηση περιφέρειας μέσης συσχετίζεται με 22% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ενώ η παρουσία ιστορικού διαβήτη στην οικογένεια αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου κατά 2,65 φορές. Εδώ θα πρέπει να τονισθεί ότι ο Δείκτης Μάζας Σώματος αποτελεί επίσης ένα παράγοντα πρόγνωσης της ασθένειας (Σχετικός Κίνδυνος ανά 1 kg/m2 =1,10, 95% ΔΕ 1,03-1,17), ωστόσο αφού ο Δείκτης Μάζας Σώματος συνδέεται ισχυρότατα με την περιφέρεια μέσης (r=0,74, p<0,0001) για να αποφευχθεί η συγγραμικότητα, αποφασίστηκε να διατηρηθεί η περιφέρεια μέσης στο μοντέλο δεδομένου ότι παρουσίασε καλύτερη επεξηγηματική ικανότητα μεταξύ όλων των ανθρωπομετρικών μετρήσεων. Επιπλέον, μη φυσιολογικές τιμές περιφέρειας μέσης (>102 cm για τους άνδρες και 88 cm για τις γυναίκες) συσχετίστηκαν με 1,52 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη (95% ΔΕ 0,88-2,78), ενώ δεν υπήρχε διαφορά στην πρόγνωση των ανθρωπομετρικών μετρήσεων στα δύο φύλα (p>0,70). Η φυσική δραστηριότητα ήταν αντιστρόφως ανάλογη με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη αφού οι συμμετέχοντες που ήταν δραστήριοι ήταν 0,62 φορές λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν τη νόσο. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η φυσική δραστηριότητα μέτρια έντασης μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 59% (p=0,04), ενώ η έντονη φυσική δραστηριότητα δεν έδειξε στατιστική σημαντικότητα (Σχετικός Κίνδυνος = 1,29, 95% ΔΕ 0,58-2,88). Όλες οι προαναφερθείσες συσχετίσεις ήταν ανεξάρτητες του φύλου, του μορφωτικού επιπέδου, του λιπιδαιμικού προφίλ, της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, της παρουσίας και της αντιμετώπισης της υπέρτασης και της υπερχοληστερολαιμίας, των διατροφικών και καπνιστικών συνηθειών όπως μετρήθηκαν στην αρχική φάση της μελέτης (το 2001). Επιπλέον, η 5-ετης επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη μεταξύ των συμμετεχόντων με μεταβολικό σύνδρομο ήταν 12.9% ενώ η επίπτωση μεταξύ των συμμετεχόντων χωρίς μεταβολικό σύνδρομο ήταν 3.9% (p<0,001). Τα συμπεράσματα δείχνουν ότι η επίπτωση του διαβήτη τύπου ΙΙ στο δείγμα της μελέτης αυξήθηκε μεταξύ 2001 και 2006 κατά περίπου 6%, το οποίο σημαίνει ότι ο πληθυσμός που έχει σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε περίπου κατά 330.000 ανθρώπους κατά τη διάρκεια των πέντε προηγούμενων ετών. Δεδομένα περασμένων ετών στον ελληνικό πληθυσμό καταδεικνύουν ότι ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη σε ενήλικες αυξήθηκε από 250.000 το 29

1974 (Katsilambros, 1993) σε 800.000 από το 2000 και έπειτα (Gikas, 2004, Panagiotakos, 2005), αναδεικνύοντας τριπλασιασμό του πληθυσμού με σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 δεκαετιών. Αυτά τα συμπεράσματα είναι σύμφωνα με αποτελέσματα άλλων επιδημιολογικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν στη Βόρεια Αμερική και την περιοχή της Μεσογείου, που προτείνουν ότι εκτός από την αύξηση στον επιπολασμό του σακχαρώδη διαβήτη εμφανίστηκε επίσης μια αυξητική τάση στην επίπτωση της νόσου κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ετών (Geiss, 2006, Evans, 2007, Fox, 2006). Για παράδειγμα, ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη στη χώρα μας είναι κοντά στα επίπεδα των Η.Π.Α (9.6%) (Geiss, 2006), της Ισπανίας (11%) (Velverde, 2006) και της Κύπρου (10,3%) (Loizou, 2006). Επιπλέον, η παρατηρηθείσα τάση είναι σύμφωνη με την κατ' εκτίμηση προβολή του επιπολασμού του διαβήτη που αναφέρεται από τους Wild και συνεργάτες (δηλ., μια αύξηση της τάξεως του 57% από το 2000 ως το 2030) (Wild, 2004). Επίσης έχουμε παρατηρήσει ότι η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη αυξάνεται κατά 48% ανά δεκαετία ηλικίας. Θα μπορούσε λοιπόν να υποθέσει κανείς ότι η υψηλή αύξηση του διαβήτη στους ηλικιωμένους μπορεί να απεικονίσει την ταυτόχρονα υψηλότερη αύξηση στα ποσοστά παχυσαρκίας και άλλους παράγοντες νοσηρότητας σχετικούς με το διαβήτη (Dinsmoor, 2006). Επιπλέον, είναι γνωστό ότι το οικογενειακό ιστορικό του διαβήτη συνδέεται έντονα με την εμφάνιση της ασθένειας, γεγονός που υπονοεί μια γενετική προδιάθεση (Harrison, 2003). Παρατηρήθηκε στη μελέτη ΑΤΤΙΚΗ ότι οι συμμετέχοντες που είχαν συγγενή πρώτου βαθμού ο οποίος έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη είχαν περίπου 3-φορές υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου σε σύγκριση με αυτούς που δεν είχαν ιστορικό διαβήτη στην οικογένεια. Ωστόσο ο σακχαρώδης διαβήτης είναι ένα πολύπλοκο φαινόμενο που περιλαμβάνει έναν συνδυασμό γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων και η ανάλυση DNA για γονίδια ευαισθησίας δεν εγγυάται τίποτα ακόμα. Παρόλα αυτά, οι Harisson και συνεργάτες πρότειναν ότι αφού το οικογενειακό ιστορικό του διαβήτη απεικονίζει, εκτός από άλλους παράγοντες, τη γενετική ευαισθησία, θα μπορούσε να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο δημόσιας υγείας για την πρόληψη ασθενειών (Harrison, 2003). Συμπερασματικά, ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη αυξήθηκε σημαντικά στον ελληνικό πληθυσμό κατά τη διάρκεια των προηγούμενων ετών. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο πληθυσμός γερνά, αυτά τα στοιχεία δείχνουν ότι το αυξανόμενο φορτίο του διαβήτη θα είναι εξαιρετικά σημαντικό κατά τη διάρκεια των επόμενων ετών. Για να αντιστραφεί αυτή η τάση απαιτείται μια συνεχής και αποτελεσματική πολιτική δημόσιας υγείας, με την προώθηση των αλλαγών του τρόπου ζωής με στόχο την απώλεια βάρους και την αύξηση της σωματικής δραστηριότητας.

30

Ενδεικτικές Βιβλιογραφικές Αναφορές CDC. National diabetes fact sheet: general information and national estimates on diabetes in the United States, 2005. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2005.

Dinsmoor RS. Healthy aging with diabetes. Diabetes Self Manag. 2006;23:20-2.

Eliasson M, Lindahl B, Lundberg V, Stegmayr B. No increase in the prevalence of known diabetes between 1986 and 1999 in subjects 25-64 years of age in northern Sweden. Diabet Med 2002;19:874-80.

Evans JM, Barnett KN, Ogston SA, Morris AD. Increasing prevalence of type 2 diabetes in a Scottish population: effect of increasing incidence or decreasing mortality? Diabetologia 2007;50:729-32.

Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III).

JAMA. 2001; 285:2486-97.

Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-359.

Fox CS, Pencina MJ, Meigs JB, Vasan RS, Levitzky YS, D’Agostino RB Sr. Trends in the incidence of type 2 diabetes mellitus from the 1970s to the 1990s: the Framingham Heart Study. Circulation 2006;113:2914-8.

Geiss LS, Pan L, Cadwell B, Gregg EW, Benjamin SM, Engelgau MM. Changes in incidence of diabetes in U.S. adults, 1997-2003. Am J Prev Med 2006;30:371-7.

Gikas A, Sotiropoulos A, Panagiotakos D, Peppas T, Skliros E, Pappas S. Prevalence, and associated risk factors, of self-reported diabetes mellitus in a sample of urban population in Greece: MEDICAL Exit Poll Research in Salamis (MEDICAL EXPRESS 2002). BMC Public Health 2004;4:2.

Grundy SM. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1093-100.

Haffner SM. The metabolic syndrome: inflammation, diabetes mellitus, and cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2006;97:3A-11A. Harrison TA, Hindorff LA, Kim H, Wines RC, Bowen DJ, McGrath BB, Edwards KL. Family history of diabetes as a potential public health tool. Am J Prev Med. 2003;24:152-9.

International Physical Activity Questionnaire (accessed at http://www.ipaq.ki.se/ on February 28, 2006).

Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes.

Nature. 2006;444:840-6.

Kanjilal S, Gregg EW, Cheng YJ, Zhang P, Nelson DE, Mensah G, Beckles GL. Socioeconomic status and trends in disparities in 4 major risk factors for cardiovascular disease among US adults, 1971-2002. Arch Intern Med 2006;166:2348-55.

Kannel W.B., McGee D.L. and Gordon T. A general cardiovascular risk profile: The Framingham Study. Am J Cardiol 1976;38:46-51.

Katsilambros N, Aliferis K, Darviri Ch, Tsapogas P, Alexiou Z, Tritos. Evidence for an increase in the prevalence of known diabetes in a sample of an urban population in Greece. Diabet Med 1993; 10:87-90.

Katsouyanni K, Rimm EB, Gnardellis C, Trichopoulos D, Polychronopoulos E, Trichopoulou A. Reproducibility and relative validity of an extensive semi-quantitative food frequency questionnaire using dietary records and biochemical markers among Greek schoolteachers. Int J Epidemiol 1997;26:S118-S127.

King H, Aubert RE, Herman WH. Global Burden of diabetes, 1995-2025. Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431.

Leon A S, Connett J, Jacobs DR et al. Leisure-time physical activity levels and risk of coronary heart disease and death: the Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA 1987; 258: 2388–2395.

Loizou T, Pouloukas S, Tountas C, Thanopoulou A, Karamanos V. An epidemiologic study on the prevalence of diabetes, glucose intolerance, and metabolic syndrome in the adult population of the Republic of Cyprus.

Diabetes Care 2006;29:1714-5.

Mayor S. Diabetes affects nearly 6% of the world’s adults. BMJ 2006;333:1191.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C, Stefanadis C. The epidemiology of Type 2 diabetes mellitus in Greek adults: the ATTICA study. Diabet Med. 2005;22:1581-8.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Manios Y, Polychronopoulos E, Chrysohoou CA, Stefanadis C. Socio-economic status in relation to risk factors associated with cardiovascular disease, in healthy individuals from the ATTICA study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12:68-74.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Dietary patterns: a Mediterranean diet score and its relation to clinical and biological markers of cardiovascular disease risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2006;16:559-68.

Panagiotakos DB, Pitsavos C, Yannakoulia M, Chrysohoou C, Stefanadis C. The implication of obesity and central fat on markers of chronic inflammation: The ATTICA study. Atherosclerosis. 2005;183:308-15.

Panagiotakos DB, Tzima N, Pitsavos C, Chrysohoou C, Papakonstantinou E, Zampelas A, Stefanadis C. The Relationship between Dietary Habits, Blood Glucose and Insulin Levels among People without Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes; The ATTICA Study. Rev Diabet Stud. 2005;2:208-15.

Patja K, Jousilahti P, Hu G, Valle T, Qiao Q, Tuomilehto J. Effects of smoking, obesity and physical activity on the risk of type 2 diabetes in middle-aged Finnish men and women. J Intern Med. 2005;258:356-62.

31

Pekkanen J, Marti B, Nissinen A et al. Reduction of premature mortality by high physical activity: a 20-year follow-up of middle-aged Finnish men. Lancet 1987; 255: 1473â&#x20AC;&#x201C;1477.

Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C, Stefanadis C. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Public Health 2003;3:32.

Tuomilehto J, Wareham N. Glucose lowering and diabetes prevention: are they the same? Lancet.

2006;368:1218-9.

Valverde JC, Tormo MJ, Navarro C, Rodriguez-Barranco M, Marco R, Egea JM, Perez-Flores D, Ortola JB, Gonzalez-Sicilia L, Tebar J, Sanchez-Pinilla M, Flores M, Cava J. Prevalence of diabetes in Murcia (Spain): a Mediterranean area characterised by obesity. Diabetes Res Clin Pract 2006;71:202-9. van Dam RM, Rimm EB, Willett WC, Stampfer MJ, Hu FB. Dietary patterns and risk for type 2 diabetes mellitus in U.S. men. Ann Intern Med. 2002;136:201-9.

Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004;27:1047-53.

World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation presented at: the World Health Organization; June 3-5, 1997; Geneva, Switzerland, Publication WHO/NUT/NCD/98.1.

World Health Organization; Diabetes mellitus Fact Sheet No 138, revised April 2002.

Yoon KH, Lee JH, Kim JW, Cho JH, Choi YH, Ko SH, Zimmet P, Son HY. Epidemic obesity and type 2 diabetes in Asia. Lancet. 2006;368:1681-8.

32

THE LABORATORY AND DIABETES RDG LESLIE, ERNESTO LOPEZ, STEPHANIE CUNNINGHAM INSTITUTE OF CELL AND MOLECULAR SCIENCE, QUEEN MARY, UNIVERSITY OF LONDON, LONDON UK.

LESLIE D. Professor of Diabetes and Autoimmunity, St. Bartholomew's Hospital, London Diabetes mellitus (DM) is a disorder characterized by increased concentrations of glucose in the circulation. The glucose level has varied over the years and can presently be determined by either a raised fasting glucose or a raised glucose following oral glucose challenge (Table 1A).

Type 1 diabetes, insulin-dependent diabetes mellitus, and type 2 diabetes, non-insulindependent diabetes mellitus, represent two distinct diseases. Clinically, the distinction can sometimes be misleading and uncertain. The loss of insulin secretory capacity is most severe in type 1 diabetes while decreased insulin sensitivity is most severe in patients with type 2 diabetes. Secondary diabetes accounts for barely 1%–2% of all new cases. Monogeneic forms of diabetes are rare.

Type 1 diabetes patients are considered insulin-dependent at diagnosis, while the type 2 diabetes patients are initially non-insulin-dependent. Ketosis-prone diabetes (KPD) and Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) are each exclusive forms of diabetes and have a differrent natural history from these major types. KPD is diagnosed with the categorical initial clinical feature of ketoacidosis, though subsequently insulin therapy is, for a while, not required. In contrast, LADA can be diagnosed by the co-occurrence of three traits, not one of which is categorical or exclusive to the condition. The three traits are: adult onset non-insulin requiring diabetes, an islet autoantibody such as glutamic acid decarboxylase autoantibodies (GADA) or cytoplasmic islet cell auto antibodies (ICA) and the lack of need for insulin treatment for several months post-diagnosis. LADA is the most prevalent autoimmune diabetes.

33

Definitions & Classification In 2000, The World Health Organization (WHO) updated the definition of DM to reflect the better understanding of ‘milder’ glucose intolerance. Table 1B indicates the criteria for impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glycaemia (IFG). Both metabolic states intermediate between normal glucose tolerance and DM. Subjects with IFG or IGT are at high risk of progression to diabetes. In certain cases, glycated haemoglobin or haemoglobin A1c (HbA1c) gives equal or almost equal sensitivity and specificity to glucose measurement.

HbA1c levels of 6.0% or higher are considered abnormal by most laboratories.

Table 1B: Values for Diagnosis DM and other categories of hyperglycaemia Fasting

2-h post glucose load

Diabetes Mellitus

>=110mg/dl

>= 200mg/dl (Venous >=180mg/dl)

Impaired Glucose

<110mg/dl

>=140mg/dl & < 200mg/dl (Venous >=120mg/dl & <180mg/dl)

Tolerance (IGT) Impaired Fasting

>=100mg/dl

<140mg/dl (Venous <120mg/dl)

Glycaemia (IFG) Table 1A: WHO criteria for DM 1

Symptoms + >200mg/dl at any time

2

Fasting glucose (8 h) > 126mg/dl

3

2 h postload glucose >200mg/dl (with 75g anhydrous glucose dissolved in water)

* In the absence of unequivocal hyperglycaemia, these criteria should be confirmed by repeat testing on a different day. The third measure (OGTT) is not recommended for routine clinical use.

Glycosylation Haemoglobunin HbA1c has proved of great clinical benefit, but there may be more to levels of this molecule than a simple relationship to mean blood glucose.

The nonenzymatic reaction of the amino groups of amino acids, peptides or proteins with reducing sugars, results in the formation of brown complexes and protein-protein cross-links.

This nonenzymatic reaction was known as the ‘Maillard reaction’. The Amadori products, referred to as glycated products, are different from the enzymatically glycosylated proteins.

These early glycation products undergo further complex reactions such as rearrangement, dehydration and condensation to become irreversibly cross-linked, heterogeneus fluorescent derivates termed advanced glycation end products (AGEs).

34

Reducing sugars and other carbohydrates react with nucleophiles. It is now clear that dicarbonyl compounds are key intermediates in the formation of AGEs. The Amadori product can breakdown via its enol form to give highly reactive free Îą-dicarbonyl glyoxal compounds such as 3-deoxyglucosone, methylglyoxal and glyoxal. These molecules cross-link proteins and have been detected in vivo.

Biological implications: hemoglobin glycation and AGE formation The glycation of hemoglobin increases its oxygen affinity and makes it more susceptible to oxidation. Thus, most of the primary effects of AGEs leading to the complications of diabetes and aging are triggered by AGE formation on long-live proteins. Collagen has a very low turnover rate and is a prime target. Especially damaging are the effects of AGEs on vascular collagen, which often results in coronary disease, kidney damage, retinal pathology, poor peripheral circulation and other lesions. Formation of advanced AGEs is thought to constitute one pathway in the pathogenesis of microvascular complications (i).

Glycation of collagen, reflected in its furosine and carboxymethyllysine (CML) content and in further formation of AGEs, predicts the development and progression of diabetic retinopathy and nephropathy which are independent of HbA1c levels (ii-iii-iv-v-vi).

A close association between diabetic retinopathy, lymphocyte CML levels (vii) and the increased CML levels in red blood cells of diabetic patients compared to healthy controls, suggest an important role of the intracellular AGEs levels in the pathogenesis of diabetic complications (viii).

Glycated haemoglobin Glycohemoglobin (Ghb or HbA1c) is a measure of long-term mean glycaemia that predicts risk of diabetic complications both in patients with type 1 and type 2 diabetes (ix-x).

HbA1c depends on several elements such as insulin regime, enzymatic and non-enzymatic protein glycation, red cells lifespan, oxygen tension and age and genetic factors of glucose metabolism. Alone, HbA1c levels do not inform about the glycaemic control of the patients.

Therefore, only HbA1c is not a reliable method for diabetes or impaired glucose tolerance diagnosis.

Biological variation between individuals suggests a different susceptibility to enzymatic glycation (xi), that factors vary in influencing the membrane glucose uptake, variation in the glucose binding to hemoglobin (xii-xiii) and variation in the glycolytic enzymes activity, which 35

might facilitate the glycation of hemoglobin or enhance its deglycation (xiv-) may affect the accumulation of intracellular HbA1c. Reports suggest that although the interindividual variation in HbA1c unrelated to glycemia is minimal, there is substantial interindividual variability in HbA1c and that people can be classified as “low glycators” or alternatively “high glycators” (xv-xvi-xvii) according to the glycation rate. Furthermore, HbA1c may be misleading if the life span of the red cell is reduced or if an abnormal haemoglobin due to, for example, thalassaemia is present. However, standardistion of HbA1c means the error in that measurement is less than in the measurement of blood glucose and potentially of oral glucose tolerance. As a result HbA1c could be incorporated into the diagnosis of diabetes, say a level of greater than 6.5% suggesting that a blood glucose screen is warranted. Blood glucose testing is currently needed before the clinician can provide a diagnosis and therapy (xviii).

36

Βιβλιογραφία i

Vlassara H, Palace MR: Diabetes and advanced glycation endproducts. J Int Med 2002, 251:87–101., Monnier VM, Bautista O, Kenny D, et al.: Skin collagen glycation, glycoxidation, and crosslinking are lower in subjects with long-term intensive versus conventional therapy of type I diabetes. Diabetes 1999, 48:870–880 iii Genuth SM, Sun W, Cleary P, et al.: Glycation and carboxymethyllysine levels in skin collagen predict the risk of future progression of diabetic retinopathy and nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial and pidemiology of diabetes interventions and complications participants with type 1 diabetes. Diabetes 2005, 54:3103–3111. iv Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 2002, 44: 129-146 v Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm. Diabetes 1999, 48: 1–9. vi Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997: 20:1183-97. vii Hamada Y, Nakamura J, Naruse K, Komori T, K, Kasuya Y, Nagai R, Horiuchi S:, Hotta N. Epalrestat, an aldose reductase ihibitor, reduces the levels of Nepsilon (carboxymethyl) lysine protein adducts and their precursors in erythrocytes from diabetic patients. Diabetes Care 2000, 23:1539-1544. viii Cohen RM, Khera PK, Joiner CH, Holmes YR, Chenier TC: Population Variation in the Steady State Glucose Gradient across the Human Erythrocyte Membrane: Is it a Source of Variation in HbA1c? (Abstract). Diabetes 2002, 51 (supplement 2). ix The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in the diabetes control in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329:977–986. x American Diabetes Association: Standards of medical care for patients with diabetes mellitus (Position statement). Diabetes Care 2001, 24 (Suppl. 1): S33–S43. xi McCarter R.J. Hempe J.M, Stuart A. Chalew. Mean Blood Glucose and Biological Variation Have Greater Influence on HbA1c Levels than Glucose Instability. Diabetes Care 2006, 29:352–355. xii Gould BJ, Davie SJ, Yudkin JS: Investigation of the mechanism underlying the variability of glycated haemoglobin in non-diabetic subjects not related to glycaemia. Clin Chim Acta 1997, 260:49–64. xv Svendson PA, Lauritzen T, Soegaard U, Nerup J: Glycosylated haemoglobin and steady-state mean blood glucose concentration in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1982, 23:403–405. xvi Nathan DM, Singer DE, Hurxthal K, Goodson JD. The clinical informational value of the glycosylated hemoglobin assay. N Engl J Med 1984, 310:341–346 xvii Schlebusch H, Sorger M, Munz E. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): results of feasibility study. Diabetes Care 1987, 10:1– 19. xviii Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA, Ryle AJ, Davie S, Gould BJ. Unexplained variability of glycated hemoglobin in non-diabetic subjects not related to glycemia. Diabetologia 1990, 33: 208-215. ii

37

38

Η Αθηρωματική Πλάκα του Διαβητικού Ασθενή ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Δ. ΤΣΕΛΕΠΗΣ, ΜD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας-Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45110 Ιωάννινα Εισαγωγή Είναι γνωστό ότι ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί ένα πολύ σοβαρό και συνεχώς διογκούμενο πρόβλημα δημόσιας υγείας στις αναπτυγμένες χώρες, το οποίο οδηγεί σε μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης και σε αύξηση της νοσηρότητας εξαιτίας των σοβαρών επιπλοκών του. Από το σύνολο των ασθενών με ΣΔ ένα ποσοστό 5-10% εμφανίζει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, ενώ το υπόλοιπο 90-95% εμφανίζει σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η επίπτωση του οποίου βαίνει συνεχώς αυξανόμενη εξαιτίας του σύγχρονου τρόπου ζωής. Εκτός από τις γνωστές και πολύ καλά μελετημένες μικροαγγειακές επιπλοκές του, όπως είναι η νεφροπάθεια και η αμφιβληστροειδοπάθεια, ο ΣΔ εμφανίζει και μακροαγγειακές επιπλοκές όπως είναι η αθηροσκλήρωση και η ασβέστωση του μέσου χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος, με αποτέλεσμα την αυξημένη επίπτωση στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικών επεισοδίων και περιφερικής αρτηριακής νόσου στους ασθενείς με ΣΔ. Στο παρόν κεφάλαιο θα αναφερθούν με συντομία οι κυριότεροι μηχανισμοί που συμβάλλουν στη δημιουργία της αθηρωμάτωσης στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 καθώς και τα κύρια χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας των ασθενών αυτών. Μοριακοί μηχανισμοί κυτταρικής ενεργοποίησης στο σακχαρώδη διαβήτη Όπως είναι γνωστό, η κύρια μεταβολική διαταραχή στο ΣΔ τύπου 2 είναι η υπεργλυκαιμία ως συνέπεια της αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία συνοδεύεται από αύξηση των επιπέδων των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) στο πλάσμα. Οι μεταβολικές αυτές διαταραχές μπορούν να πυροδοτήσουν την αθηρογένεση ή / και να επιταχύνουν την ανάπτυξη της αθηρωματικής πλάκας με διάφορους μηχανισμούς (Εικόνα 1). Οι κυριότεροι από τους μηχανισμούς αυτούς είναι οι παρακάτω:

39

Εικόνα 1. Οι κύριες μεταβολικές διαταραχές στο ΣΔ τύπου 2 και ο ρόλος τους στην αθηρογένεση

1. Σχηματισμός των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκυλίωσης. Τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα ή ενδοκυττάρια, έχουν ως συνέπεια το σχηματισμό των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκυλίωσης (advanced glycation end-products, AGEs). Τα AGEs αποτελούν μια ετερογενή ομάδα ενώσεων οι οποίες σχηματίζονται διαμέσου διαφόρων μεταβολικών οδών (σχηματισμός βάσεων του Schiff, σχηματισμός προϊοντος Amadori, μεταβολική οδός του Wolff, του Namiki ή του Hodge), εξαιτίας της παρατεταμένης έκθεσης πρωτεϊνών, λιπιδίων-λιποπρωτεϊνών και νουκλεϊνικών οξέων σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης (Εικόνα 2). Τα AGEs ενεργοποιούν διάφορα κύτταρα, όπως είναι τα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος, διαμέσου ειδικού υποδοχέα, του RAGE (receptor for advanced glycation end-product). Ο RAGE αποτελεί μέλος των κυτταρικών υποδοχέων της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών. Σήμερα είναι γνωστό ότι υπάρχουν διάφορες ισομορφές RAGE των οποίων ο ακριβής βιολογικός ρόλος παραμένει υπό διερεύνηση. Νεώτερα δεδομένα δείχνουν ότι ο RAGE δεν αποτελεί υποδοχέα μόνο για τα AGEs, αλλά αναγνωρίζει και άλλους προσδέτες όπως το αμυλοειδές Α το αμυλοειδές-β πεπτίδιο, συστατικά βακτηρίων, προφλεγμονώδεις προσδέτες, κ.λπ.

40

Εικόνα 2. Μεταβολικές οδοί σχηματισμού των AGEs

Η πρόσδεση των AGEs στον RAGE ενεργοποιεί πολλές ενδοκυττάριες σηματοδοτικές πορείες, όπως είναι η ενεργοποίηση διαφόρων MAP κινασών και η ενεργοποίηση του προφλεγμονώδους μεταγραφικού παράγοντα NF-κB. Η ενεργοποίηση του NF-κB από τα AGEs έχει ως αποτέλεσμα την υπερέκφραση γονιδίων διαμεσολαβητών της φλεγμονής (μόρια προσκόλλησης, χημειοκίνες, κυτταροκίνες) σε διάφορα κύτταρα όπως είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μακροφάγα και τα λεία μυϊκά κύτταρα (Εικόνα 3).

Εικόνα 3. Ενεργοποίηση του NF-κΒ διαμέσου του RAGE

2. Επίδραση της υπεργλυκαιμίας στην μεταβολική οδό των πολυολών. Ένας δεύτερος μηχανισμός με τον οποίο τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης μπορεί να συμβάλλουν στη αθηρογένεση, είναι διαμέσου της μεταβολικής οδού των πολυολών. Ο φυσιολογικός ρόλος αυτής της

41

οδού είναι η μείωση των επιπέδων των τοξικών αλδεϋδών προς αδρανείς αλκοόλες, αντίδραση που καταλύεται από την αλδοζική αναγωγάση (Εικόνα 4). Σε περίπτωση αυξημένων επιπέδων γλυκόζης, το ένζυμο αυτό ανάγει τη γλυκόζη προς σορβιτόλη με αποτέλεσμα τη σημαντική κατανάλωση του NADPH. Η κατανάλωση του NADPH έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία αναγέννησης της ανηγμένης μορφής της γλουταθειόνης η οποία έχει σημαντικό αντιοξειδωτικό ρόλο. Συνεπώς τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης οδηγούν, διαμέσου αυτού του μηχανισμού, σε μειωμένη αντιοξειδωτική προστασία του κυττάρου και συνεπώς σε αυξημένη ευαισθησία του στο οξειδωτικό στρες (Εικόνα 4).

Εικόνα 4. Η υπεργλυκαιμία επηρεάζει τη μεταβολική οδό των πολυολών

3. Επίδραση των αυξημένων επιπέδων γλυκόζης στην PKC. Ένας τρίτος μηχανισμός με τον οποίο η αυξημένη συγκέντρωση γλυκόζης συμβάλλει στην αθηρογένεση, είναι διαμέσου της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC). Η αυξημένη γλυκόζη επάγει τη σύνθεση διακυλογλυκερόλης η οποία ενεργοποιεί τις ισομορφές α, β- και δ- της PKC. Η ενδοκυττάρια ενεργοποίηση της PKC έχει ως αποτέλεσμα, μεταξύ των άλλων, την υπερέκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων, τη μειωμένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (NO), την αυξημένη παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) και συνεπώς το αυξημένο οξειδωτικό στρες, κ.λπ. (Εικόνα 5).

42

Εικόνα 5. Κυτταρική ενεργοποίηση από τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης διαμέσου της PKC

4. Κυτταρικές και μεταβολικές επιδράσεις των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Εκτός από τη γλυκόζη, σημαντικό ρόλο στην αθηροσκλήρωση των διαβητικών ασθενών διαδραματίζουν τα αυξημένα επίπεδα των FFA. Στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 παρατηρείται αυξημένη παραγωγή και απελευθέρωση FFA από το λιπώδη ιστό καθώς και μειωμένη κατανάλωσή τους στο μυϊκό ιστό, εξαιτίας της αντίστασης στην ινσουλίνη. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η αυξημένη πρόσληψη FFA έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή ROS, εξαιτίας της οξείδωσής τους στα μιτοχόνδρια. Τα ROS στη συνέχεια ενεργοποιούν την PKC και επάγουν την παραγωγή AGEs καθώς και την υπερέκφραση του NF-κΒ, οδηγώντας έτσι σε ένα κύκλο αλληλοενεργοποιήσεων οι οποίες προκαλλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επιταχύνουν το σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης, η αυξημένη πρόσληψη FFA από το ήπαρ οδηγεί στην αυξημένη σύνθεση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL) καθώς και στην αύξηση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Αυτό έχει ως συνέπεια την αλλαγή του φαινοτύπου της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL), και την επικράτηση του φαινοτύπου B o οποίος χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα αθηρογόνων μικρών-πυκνών σωματιδίων LDL στο πλάσμα. Τέλος, ένα χαρακτηριστικό του ΣΔ τύπου 2 είναι τα χαμηλά επίπεδα της αντιαθηρογόνου υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL). Το παραπάνω λιποπρωτεϊνικό προφίλ των ασθενών με ΣΔ συμβάλλει ακόμα περισσότερο στην αθηρογένεση διαμέσου διαφόρων μηχανισμών όπως είναι η επιδείνωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η επιτάχυνση του σχηματισμού των αφρωδών κυττάρων, η ενεργοποίηση των λείων μυϊκών κυττάρων, κ.λπ.

43

Μηχανισμοί αθηρογένεσης στο σακχαρώδη διαβήτη Οι μοριακοί μηχανισμοί που περιγράφηκαν παραπάνω οδηγούν σε αυξημένη ενεργοποίηση κυττάρων που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αθηρογένεση όπως είναι τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα μονοκύτταρα / μακροφάγα και τα λεία μυϊκά κύτταρα. Όπως φαίνεται στην εικόνα 6, ένα σημαντικό στάδιο για τη δημιουργία της αθηρωματικής πλάκας είναι η προσκόλληση των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο του αρτηριακού τοιχώματος και η μετανάστευσή τους στον υπενδοθηλιακό χώρο. Η υπεργλυκαιμία συνοδεύεται από αυξημένη ενεργοποίηση τόσο των μονοκυττάρων όσο και ενδοθηλιακών κυττάρων καθώς και από αυξημένη προσκόλληση των μονοκυττάρων στα ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία οφείλεται κυρίως στην υπερέκφραση προφλεγμονωδών γονιδίων εξαιτίας της ενεργοποίησης του NF-κΒ. Επίσης η γλυκόζη και τα AGEs οδηγούν στη μειωμένη παραγωγή ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και συνεπώς σε διαταραχή της ενδοθηλιο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής. Παράλληλα παρατηρείται αυξημένο οξειδωτικό στρες στα κύτταρα αυτά, εξαιτίας της αυξημένης παραγωγής ανιόντος του υπεροξειδίου από την ενεργοποιημένη NADPH οξειδάση. Η υπεργλυκαιμία δεν επηρεάζει τη μετατροπή των μονοκυττάρων σε μακροφάγα στον υπενδοθηλιακό χώρο, συμβάλλει όμως σημαντικά στο σχηματισμό των αφρωδών κυττάρων, μια διαδικασία η οποία γίνεται διαμέσου της πρόσληψης τροποποιημένων μορφών LDL από τα μακροφάγα. Στους ασθενείς με ΣΔ σχηματίζεται γλυκυλιωμένη LDL (Gly-LDL) η οποία αναγνωρίζεται και προσλαμβάνεται από τα μακροφάγα. Επίσης, η Gly-LDL είναι περισσότερο ευαίσθητη από την LDL στην επίδραση του οξειδωτικού στρες, με αποτέλεσμα να μετατρέπεται σε γλυκοξειδωμένη LDL (Gly-Ox-LDL) η οποία προσλαμβάνεται ευκολότερα από τα μακροφάγα σε σχέση με την οξειδωμένη LDL. Η υπεργλυκαιμία διεγείρει επίσης τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των λείων μυϊκών κυττάρων από το μέσο στον έσω χιτώνα του αρτηριακού τοιχώματος, ένα στάδιο απαραίτητο για τη δημιουργία της ινώδους κάψας της αθηρωματικής πλάκας. Παρόμοια δράση στα λεία μυϊκά κύτταρα έχουν και τα AGEs καθώς και τα υψηλά επίπεδα ινσουλίνης που παρατηρούνται στους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Επιπρόσθετα, η υπεργλυκαιμία προκαλεί αυξημένη έκφραση και παραγωγή πρωτεογλυκανών (κυρίως θειική χονδροϊτίνη και θειική δερματάνη) από τα λεία μυϊκά κύτταρα, οι οποίες επιτείνουν την αθηρογένεση αφού αυξάνουν την κατακράτηση της LDL στο αρτηριακό τοίχωμα, στάδιο απαραίτητο για την οξειδωτική τροποποίησή της. Σημαντικό ρόλο στην αυξημένη κατακράτηση της LDL διαδραματίζει επίσης η γλυκυλίωση του κολλαγόνου που παρατηρείται στους διαβητικούς ασθενείς η οποία αυξάνει τη συγγένεια του κολλαγόνου με την LDL (Εικόνα 6).

44

Εικόνα 6. Πιθανοί μηχανισμοί με τους οποίους η γλυκόζη και τα AGEs επιτείνουν την αθηρογένεση

Διαταραχές της θρόμβωσης και της πήξης στο σακχαρώδη διαβήτη Η αιμοπεταλιακή λειτουργία στο ΣΔ είναι διαταραγμένη εξαιτίας των αυξημένων ενδοκυττάριων επιπέδων γλυκόζης. Ως αποτέλεσμα αυτού, υπάρχει αυξημένη ενεργότητα PKC και αυξημένο οξειδωτικό στρες στα αιμοπετάλια, ενώ παρατηρείται μείωση των επιπέδων του ΝΟ. Παράλληλα, η ομοιόσταση του ασβεστίου είναι διαταραγμένη με αποτέλεσμα την αύξηση των ενδοκυττάριων επιπέδων του ελεύθερου ασβεστίου, η οποία οδηγεί σε ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και σε αυξημένη έκφραση των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων Ib και ΙΙb/IIIa. Συνέπεια των παραπάνω είναι αυξημένη προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο αρτηριακό τοίχωμα, διαμέσου του παράγοντα von Willebrand, καθώς και η αυξημένη συσσώρευσή τους διαμέσου γεφυρών ινωδογόνου (Εικόνα 7). Στους διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται επίσης αύξηση των επιπέδων των παραγόντων πήξης (π.χ. θρομβίνη, παράγοντας VII, ιστικός παράγοντας; TF) και μείωση των επιπέδων των ενδογενών αντιπηκτικών όπως είναι η θρομβομοδουλίνη και η πρωτεΐνη C. Τέλος παρατηρείται αυξημένη παραγωγή του αναστολέα-1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) (Εικόνα 7). Εξαιτίας των παραπάνω διαταραχών της αιμοπεταλιακής λειτουργίας και των παραγόντων πήξης, οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο θρομβώσεων και άρα αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό θρομβωτικό επεισόδιο.

45

Εικόνα 7. Διαταραχές της αιμοπεταλιακής λειτουργίας και των παραγόντων πήξης στο σακχαρώδη διαβήτη

Διαβητική δυσλιπιδαιμία Όπως έχει ήδη αναφερθεί, οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 εμφανίζουν αυξημένη σύνθεση των VLDL με αποτέλεσμα την αύξηση στο πλάσμα των τριγλυκεριδίων καθώς και των αθηρογόνων μικρών-πυκνών LDL σωματιδίων. Τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης στο πλάσμα δεν μεταβάλλονται σημαντικά, ενώ αντίθετα παρατηρείται μείωση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης καθώς και της απολιποπρωτεΐνης A-I. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εκτός από τη μείωση των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης, παρατηρούνται σημαντικές αλλαγές ως προς τη σύσταση της HDL με αποτέλεσμα η λιποπρωτεΐνη αυτή να γίνεται δυσλειτουργική και να χάνει ένα σημαντικό μέρος από την αντιαθηρογόνο δραστικότητά της εμφανίζοντας μειωμένη ικανότητα αντίστροφης μεταφοράς χοληστερόλης, μειωμένες αντιοξειδωτικές και αντιφλεγμονώδεις δράσεις κ.λπ. (Εικόνα 8).

46

Εικόνα 8. Η HDL των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 καθίσταται δυσλειτουργική εξαιτίας της υπεργλυκαιμίας

Χαρακτηριστικά της αθηρωματικής πλάκας των διαβητικών ασθενών Οι ιδιαιτερότητες των διαβητικών ασθενών ως προς τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στην αθηροσκλήρωση, έχουν ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη μιας αθηρωματικής πλάκας η οποία διαφοροποιείται ως προς μερικά ιστολογικά χαρακτηριστικά από αυτή των μη διαβητικών ασθενών. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, οι αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών ασθενών έχουν μεγαλύτερο αριθμό φλεγμονωδών κυττάρων σε σχέση με αυτές των μη διαβητικών ατόμων. Επίσης το μέγεθος του νεκρωτικού πυρήνα είναι μεγαλύτερο ενώ παράλληλα εμφανίζεται αυξημένο ποσοστό απόπτωσης των λείων μυϊκών κυττάρων και των μακροφάγων. Αυτές οι διαφορές μπορεί εν μέρει να οφείλονται στην αυξημένη έκφραση του υποδοχέα RAGE στις αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών ασθενών.

47

Συνιστώμενη βιβλιογραφία Mazzone Th, et al. Lancet. 2008; 371: 1800-1809.

Bierhaus A, et al. J Mol Med. 2005; 83: 876-886.

Brownlee M, et al. Diabetes. 2005; 54: 1615-1625.

Beckman JA, et al. JAMA. 2002; 287: 2570-2581.

Orasanu G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: S35-S42.

Creager MA, et al. Circulation. 2003; 108: 1527-1532.

Perroni P, et al. J Thromb Haemost. 2004; 2: 1282-1291.

Chapman MJ, et al. Diabetes Vasc Dis. 2007; 4(Suppl): S5-S8.

Burke AP, et al. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1266-1271.

48

«Συσχέτιση του Σακχαρώδη Διαβήτη με την Καρδιαγγειακή Νόσο» ΔΡ. Α. ΜΕΛΙΔΩΝΗΣ Παθολόγος - Διαβητολόγος - Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου «Τζάνειο» Γ.Ν.Π. Επιδημιολογικά δεδομένα Η μακροαγειοπαθητική ή καρδιαγγειακή νόσος (ΚΝ) είναι η πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη καθώς είναι υπεύθυνη για το 70 - 75% των θανάτων των διαβητικών ασθενών, ενώ οι διάφορες εκφράσεις της - στεφανιαία νόσος (ΣΝ), εγκεφαλοαγγειακή νόσος, περιφερική αγγειοπάθεια - είναι πολύ συχνότερες και πλέον σοβαρές στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. (Πιν. 1) Αξιόπιστες πληθυσμιακές μελέτες (Framingham Study, Strong Heart Study), δείχνουν σχετικό κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο διπλάσιο για τους διαβητικούς άνδρες και πενταπλάσιο για τις διαβητικές γυναίκες. Ενδιαφέρουσα φινλανδική μελέτη επταετούς διάρκειας παρακολούθησης, τεκμηρίωσε επίσης ότι οι διαβητικοί χωρίς ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου παρουσιάζουν την ίδια επίπτωση στεφανιαίων συμβαμάτων με τους μη διαβητικούς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου. Σε πρόσφατη επίσης πληθυσμιακή δανική μελέτη με παρακολούθηση 5 ετών 71.800 διαβητικών έναντι 80.000 μη διαβητικών με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου επιβεβαιώθηκε ότι οι διαβητικοί παρουσίαζαν τον ίδιο καρδιαγγειακό κίνδυνο με τους μη διαβητικούς με γνωστό ΕΜ ανεξάρτητα φύλου, τύπου διαβήτου και ηλικιακής κατηγορίας. Από 6ετίας ήδη κατευθυντήριες οδηγίες του NCEP (National Cholesterol Education Programme) θεωρούν το σακχαρώδη διαβήτη ισοδύναμη κατάσταση της στεφανιαίας νόσου από πλευράς αγγειακής επιβαρύνσεως και βλάβης και όχι απλά και μόνο παράγοντα κινδύνου για ΣΝ. Καλά τεκμηριωμένη εξάλλου μελέτη (Framingham Heart Study) έδειξε ότι η παρουσία ΣΔ στην ηλικία των 50 ετών συνοδεύεται με ένα κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου για την υπόλοιπη ζωή της τάξεως του 57 έως 67% (γυναίκες - άνδρες) με αντίστοιχη μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 8 - 10 έτη. Πρόσφατη επίσης σημαντικού μεγέθους επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου με αυτόν των μη διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 χρόνια.

49

Τα τελευταία χρόνια επίσης ιδιαίτερη σημασία δίνεται και στην προδιαβητική φάση και συγκεκριμένα την φάση IGT: (Impaired Glucose Tolerance) που συνδέεται με αυξημένη επίπτωση των παραγόντων κινδύνου, με αυξημένη τη συχνότητα παρουσίας του μεταβολικού συνδρόμου και με διπλασιασμό του κινδύνου εμφάνισης Κ.Ν8. Αμφιλεγόμενα είναι τα δεδομένα που αφορούν τη σχέση της προδιαβητικής φάσης IFG (Imp. Fasting Glucose) και της Κ.Ν. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι σύμφωνα με τα δεδομένα διαφόρων μεγάλων μελετών (UKPDS, NHANES κλπ), τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν ήδη σε ένα ποσοστό 50% κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Φαίνεται ότι το ρολόι του κινδύνου για ΣΝ αυξάνει πολύ πριν την εμφάνιση (ticking clock hypothesis του S. Haffner) σαν αποτέλεσμα κυρίως της παρουσίας του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης μεγάλο χρονικό διάστημα πριν την εμφάνιση του διαβήτη. Η παρουσία εξάλλου του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης (μεταβολικό σύνδρομο) επαυξάνει σημαντικά τον εξ αιτίας του διαβήτη ήδη αυξημένο στεφανιαίο κίνδυνο. Η μελέτη NHANES έδειξε σχεδόν διπλασιασμό του στεφανιαίου κινδύνου όταν εκτός του διαβήτη συνυπάρχει μεταβολικό σύνδρομο. Ο αυξημένος μακροαγγειοπαθητικός κίνδυνος των διαβητικών δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μερικών από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (κυρίως υπέρτασης και δυσλιπιδιαμίας). Η μεγάλη μελέτη MRFIT έδειξε ότι οι διαβητικοί σε κάθε επίπεδο οποιουδήποτε από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (αλλά και σε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών), παρουσιάζουν τριπλάσιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Έρευνα σε απόλυτα συγκρίσιμους, ως προς τους παράγοντες κινδύνου, πληθυσμούς διαβητικών και μη με ΣΝ έδειξε, ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν σημαντικά συχνότερα νόσο τριών αγγείων, δηλαδή σοβαρή ΣΝ. Το διαβητικό status φαίνεται έτσι ότι ευνοεί την ταχεία ανάπτυξη της αθηρωματικής διαδικασίας και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Γιατί είναι αυξημένος ο καρδιαγγειακός κίνδυνος στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη Οι ακριβείς παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που ευνοούν την επιταχυνόμενη εξέλιξη της αθηρωματικής διαδικασίας στους διαβητικούς ασθενείς δεν είναι απόλυτα σαφείς. Φαίνεται ότι η υπεργλυκαιμία αυτόνομα, per se, διαμέσου διαφόρων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ευνοεί και ενισχύει την αθηρωματική διαδικασία. Αναφέρονται ιδιαίτεροι βιοχημικοί και μοριακοί μηχανισμοί που εξηγούν την επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό τοίχωμα (κύκλος πολυολών, γλυκοζυλίωση πρωτεινών, πρωτεινική κινάση C, οδός εξοζαμί50

νης, οξειδωτικό stress), ενώ ο διαβήτης σχετίζεται με υπερπηκτικότητα, αυξημένη φλεγμονή, με ιδιαίτερα επηρεασμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω και της παρουσίας της ινσουλινοαντίστασης επί ΣΔ. Ο διαβήτης όντως τεκμηριωμένα επηρεάζει την ενδοθηλιακή λειτουργία και αυξάνει την προσκολητικότητα των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο, ένα από τα πρώτα συμβάντα στην γένεση της αθηρωμάτωσης. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι κυρίως αποτέλεσμα της επίδρασης των τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης (AGEs) και του αυξημένου οξειδωτικού stress σε προφλεγμονώδεις πυρηνικούς μεταγραφικούς παράγοντες όπως ο NFkΒ οι οποίοι στη συνέχεια περιορίζουν την διαθεσιμότητα και την δράση του κύριου αγγειοδιασταλτικού παράγοντα ΝΟ και ευνοούν την δράση του ιστικού ΜΕΑ και της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ευοδώνει την αγγειακή βλάβη και αναδιάταξη, την αγγειοσύσπαση, την τοπική φλεγμονή και την ρήξη της πλάκας. (Πιν. 2) Ο διαβήτης επηρεάζει επίσης την αιμοπεταλιακή λειτουργία και το σύστημα πηκτικότητας και ινωδόλυσης ευοδώνοντας την αγγειακή θρόμβωση. Η αθηρωματική πλάκα των διαβητικών χαρακτηρίζεται εξάλλου από αθήρωμα πλούσιο σε λίπος, μεγαλύτερη διήθηση από μακροφάγα και μεγαλύτερο κίνδυνο ρήξης. Η ινσουλινοαντίσταση που χαρακτηρίζει τον ΣΔΙΙ συμβάλλει και αυτή με την δυσλιπιδαιμία (μικρές πυκνές LDL, ↓HDL), τα αυξημένα επίπεδα των φλεγμον. δεικτών (CRF, TNFa, IL-6) κλπ και τα μειωμένα επίπεδα της adiponectin, στην ευόδωση της αθηρωσκληρυντικής διαδικασίας. Συμβάλλει, επίσης, η ινσουλινοαντίσταση με την διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος την αυξημένη χρήση ελευθέρων λιπαρών οξέων, την μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης από το μυοκαρδιακό κύτταρο και την διέγερση του συστήματος ρενίνη αλδοστερόνη στην ανάπτυξη της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας και της πάσχουσας διαβητικής καρδιάς. Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, μια περιοριστικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια ανεξάρτητη της παρουσίας ή μη στεφανιαίας νόσου, αποτέλεσμα κυρίως της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας, της μυοκαρδιακής γλυκοζυλίωσης των πρωτεϊνών αλλά και της προαναφερθείσας ινσουλινοαντίστασης, οδηγεί στην διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτός ο συνδυασμός της διάχυτης εκτεταμένης αθηρωμάτωσης (στεφανιαίων, καρωτιδικών και περιφερικών αγγείων) και της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας οδηγεί στον αυξημένο μακροαγγειοπαθητικό κίνδυνο των διαβητικών ασθενών και στην αυξημένη και επιταχυνόμενη αθηρωμάτωση των διαβητικών ασθενών (Πιν. 3).

51

Προληπτικές παρεμβάσεις Α) Οι προληπτικές παρεμβάσεις για την μείωση της μακροαγγειοπαθητικής νόσου στον σακχαρώδη διαβήτη Η πολυπαραγοντική αντιμετώπιση, η αντιμετώπιση όλων των κλασικών παραγόντων κινδύνου, επιπλέον της προσπάθειας επίτευξης της άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης είναι η θεραπευτική άμυνα πρόληψης της καρδιαγγειακής νόσου στα άτομα με διαβήτη. Αυτή η πολυπαραγοντική προσέγγιση έχει δειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα «σκληρά» καταληκτικά καρδιαγγειακά σημεία. Πρόσφατα δεδομένα από την γνωστή μελέτη Steno 2 (μελέτη διαβητικών τύπου ΙΙ χωρίς ιστορικό ΚΝ και χωρίς παράγοντες κινδύνου παρά μόνο παρουσία μικρολευκωματινουρίας) με 13,5 χρόνια παρακολούθηση (8 χρόνια παρέμβαση και 5 χρόνια παρακολούθηση) δείχνουν ότι η αυστηρή αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου οδηγεί σε σημαντική μείωση όχι μόνο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (κατά 60%) αλλά και της καρδιαγγειακής όπως επίσης και της ολικής θνητότητας (Hazard ratio 0.54). Η επιμέρους, επόμενα, αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου βάσει γνωστών κατευθυντήριων οδηγιών μεγάλων εταιριών προβάλλει σαν η απολύτως ενδεικνυόμενη στρατηγική πρόληψης (Πιν. 4). Αυτή η στρατηγική εξειδικεύεται ως εξής: Α) Αναφορικά με την δυσλιπιδαιμία οι μεγάλες εταιρίες (ADA, ESC, EASD, NCEP) βασιζόμενες στα δεδομένα κυρίως των μελετών HPS, CARDS, FIELD, 4S στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης συστήνουν: • Σαν πρωτεύοντα στόχο τιμή LDL χοληστερόλης <100mg% (επίπεδο τεκμηρίωσης Α) • Σε άτομα ηλικίας >40 ετών με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου μείωσης της LDL χοληστερόλης κατά 30 - 40% ανεξάρτητα από την τιμή LDL χοληστερόλης εκκίνησης (Επίπεδο Α).

• Σε άτομα ηλικίας <40 ετών αλλά αυξημένου κινδύνου, λόγω συνύπαρξης καρδιαγγειακών επιβαρυντικών παραγόντων κινδύνου, οι οποίοι δεν επιτυγχάνουν τους θεραπευτικούς στόχους με υγιειοδιαιτητική αγωγή, θεωρείται δόκιμη η έναρξη φαρμακευτικής αγωγής (Επίπεδο C). Σε άτομα με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο και στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης, οι εταιρίες συστήνουν: • Όλοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν στατίνη (Επίπεδο Α).

• Προτείνεται σαν θεραπευτικός στόχος τιμή LDL χοληστερόλης <70mg/dl (Επίπεδο Α).

52

Συνιστάται από τους προαναφερθέντες οργανισμούς επίσης (στα πλαίσια πρωτογενούς ή δευτερογενούς πρόληψης) μείωση τριγλυκεριδίων <150mg/dl και αύξηση της HDL χοληστερόλης >40mg/dl στους άνδρες και >50mg/dl στις γυναίκες (Επίπεδο C). Β) Αναφορικά με την υπέρταση η ADA, το IDF, αλλά και οι μεγάλες αντιυπερτασικές εταιρίες και οργανισμοί (JNC7, BHS, ESC) συστήνουν σαν θεραπευτικό στόχο συστολικής Α.Π επίπεδα <130mmHg (Επίπεδο C) και διαστολικής ΑΠ επίπεδα <80mmHg (Επίπεδο Β). Συστήνουν επίσης: • Έναρξη αντιυπερτασικής φαρμακευτικής αγωγής, επιπρόσθετα της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης σε διαβητικούς ασθενείς με συστολική Α.Π ≥140mmHg ή διαστολική ΑΠ ≥90mmHg (Επίπεδο Α).

• Η επίτευξη των θεραπευτικών στόχων της αρτηριακής πίεσης απαιτεί συνήθως την συνδυαστική με 2 ή περισσότερες κατηγορίες αντιυπερτασικών φαρμάκων (Επίπεδο Β).

• Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑΜΕΑ) και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης (ΑΤ2 αποκλειστές) προσφέρουν περισσότερα πλεονεκτήματα για καρδιαγγειακή προστασία, ενώ επίσης συνιστώνται και επί αυξημένης έκκρισης λευκωματίνης ούρων. Εξαιρετικής σημασίας για την πρωτογενή πρόληψη της ΣΝ είναι η διακοπή του καπνίσματος, η υγιεινοδιαιτητική αγωγή και η εφαρμογή προγράμματος καθημερινής (20 - 30’) ελαφράς σωματικής άσκησης. Αναφορικά με τις κατευθυντήριες οδηγίες για τους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες η ADA και η IDF συνιστούν: • Χορήγηση ασπιρίνης (75 - 162mg/ ημέρα) στα πλαίσια δευτερογενούς παρέμβασης σε όλα τα άτομα με ΣΔ και ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου.

• Χορήγηση ασπιρίνης (75 - 162mg/ ημέρα) στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης σε όλα τα άτομα με ΣΔ ΙΙ, ηλικίας >40 ετών ή με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου (οικογενειακό ιστορικό ΣΝ, αρτηριακή υπέρταση, κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία ή αλβουμινουρία) (Επίπεδο Α).

• Χορήγηση ασπιρίνης (75 - 162mg/ ημέρα) στα άτομα με ΣΔ Ι, ηλικίας >40 ετών ή με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου (Επίπεδο C). Χορήγηση άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων όπως η clopidogrel μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με αλλεργία ή αντενδείξεις στην ασπιρίνη (Επίπεδο Ε).

53

Συνδυασμός ασπιρίνης και clopidogrel φαίνεται να είναι ενδεικνυόμενος μετά προηγούμενη στεφανιαία παράκαμψη (bypass) ή οξύ στεφανιαίο επεισόδιο και για περίοδο μέχρις έξι μηνών (σύμφωνα με τα δεδομένα της CURE μελέτης), ή και για περισσότερο χρονικό διάστημα εάν έχουν τοποθετηθεί stends επικαλυπτόμενα με ανοσοκατασταλτικό. Β) Γλυκαιμική ρύθμιση και πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου (ΚΝ) α) Μεγάλη είναι η επιστημονική συζήτηση που γίνεται αναφορικά με την σχέση γλυκαιμικής ρύθμισης και καρδιαγγειακής νόσου (ΚΝ) όπως επίσης και για τους αντίστοιχους γλυκαιμικούς στόχους. Τα αμφιλεγόμενα δεδομένα προκύπτουν κυρίως από τις μεγάλες μελέτες DCCT και UKPDS που, ενώ η επιδημιολογική ανάλυσή τους (κυρίως της UKPDS) έδειξε ότι το σάκχαρο αίματος είναι συνεχής παράγοντας κινδύνου, και ο κίνδυνος στεφανιαίας νόσου αρχίζει να αυξάνεται από πολύ χαμηλά επίπεδα σακχάρου αίματος, εντούτοις η αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση συνδέθηκε οριακά και όχι πάντως σημαντικά με τη μείωση επίπτωσης της ΚΝ. Πυκνώνουν πάντως τελευταία τα δεδομένα από διάφορες μελέτες που συνδέουν σημαντικά την αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση με την μείωση επίπτωσης της ΚΝ. Έτσι: a.

Πιο λεπτομερής ανάλυση της UKPDS έδειξε ότι στους παχύσαρκους διαβητικούς η χορήγηση metformin και η γλυκαιμική ρύθμιση που επιτεύχθηκε με την αγωγή αυτή συνδυάστηκε με σημαντική μείωση κατά 36% της καρδιαγγειακής θνητότητας και κατά 39% της επίπτωσης εμφραγμάτων.

b.

Εξαιρετικά ενδιαφέροντα ήταν και τα δεδομένα της μελέτης DCCT - EDIC (μέση συνολική διάρκεια παρακολούθησης -17 έτη). Η μελέτη DCCT (μελέτη παρέμβασης - διπλή τυφλή - σε διαβητικούς τύπου Ι, εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία vs συμβατική ινσουλινοθεραπεία), συνεχίσθηκε μετά το τέλος της σαν μελέτη παρακολούθησης - μελέτη EDIC - (χωρίς ιδιαίτερη δηλαδή παρέμβαση σε κάποια από τις 2 ομάδες της DCCT).

Μετά το τέλος της EDIC δείχθηκε ότι η εντατικοποιημένα ρυθμιζόμενη ομάδα της DCCT παρουσίασε μείωση κατά 42% των καρδιαγγειακώνσυμβαμάτων (ρ=0,016) και κατά 57% μείωση των ΕΜ, ΑΕΕ και καρδιαγγειακής θνητότητας (ρ=0,018). Τα αποτελέσματα αυτά δείχνουν με απόλυτη σαφήνεια ότι η πρώιμη εντατική γλυκαιμική ρύθμιση μπορεί να μειώσει σημαντικά τον απώτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο (συγκριτικά πάντα με την συμβατική ρύθμιση).

54

Φαίνεται έτσι ιδιαίτερα σημαντικός ο ρόλος της ρύθμισης του διαβήτη στην πρωτογενή μείωση εμφάνισης των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών τουλάχιστον στον ΣΔ τύπου 1. β) Σημαντική πάντως φαίνεται ότι είναι η σημασία της γλυκαιμικής ρύθμισης στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης της ΚΝ. Η μεγάλη μελέτη DIGAMI τεκμηρίωσε απόλυτα την ωφελιμότητα της αυστηρής γλυκαιμικής ρύθμισης κατά τη διάρκεια και μετά από οξύ ισχαιμικό επεισόδιο, πιθανόν λόγω της επίδρασης της ρύθμισης αυτής εκτός των άλλων και στις ινωδολυτικές και πηκτιδολογικές παραμέτρους. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η ωφέλιμη συνέπεια της αυστηρής ρύθμισης του σακχαρώδους διαβήτη κατά το πρώτο τρίμηνο (μετά την παρουσία στεφανιαίου επεισοδίου) παρέμενε σημαντική ακόμα και μετά από 3,2 έτη παρακολούθησης (μείωση κατά 26%, Ρ<0,01, της στεφανιαίας θνησιμότητας στην ομάδα της αυστηρής ρύθμισης). Υπήρξε βεβαίως μεταγενέστερα και η δημοσίευση των αποτελεσμάτων της DIGAMI II, η οποία δεν επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα της DIGAMI Ι. Ο σχεδιασμός όμως της μελέτης, η παρακολούθηση και η υλοποίηση των αρχικά τεθέντων στόχων δέχθηκαν έντονη κριτική και η αξιοπιστία της DIGAMI ΙΙ δέχθηκε ιδιαίτερο πλήγμα. Για τον λόγο αυτό στις συστάσεις του 2007 και του 2008 οι μεγάλες εταιρίες ESC, EASD και ADA συστήνουν εκ νέου αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση με εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία στη νοσηλεία του οξέος στεφανιαίου

επεισοδίου (Σύσταση 1,

Επίπεδο Α). Οι ίδιες εταιρίες συστήνουν η αυστηρή γλυκαιμική ρύθμιση να επιδιώκεται και μετά τη νοσηλεία για το ισχαιμικό καρδιακό επεισόδιο στα πλαίσια της 2γενούς πρόληψης. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με διάφορες στρατηγικές συνδυαστικής φαρμακευτικής αγωγής (αντιδιαβητικά δισκία, ινσουλινοθεραπεία). (Σύσταση ΙΙΑ, Επίπεδο ευρημάτων Β). Βεβαίως για την μετά το έμφραγμα περίοδο και αναφορικά με τα αντιδιαβητικά δισκία προσοχή (μετά τις διάφορες δημοσιεύσεις και μετααναλύσεις κατά την διάρκεια του 2007) πρέπει να δοθεί στην χρήση των θειαζολιδινεδιόνων (TZDs). Η χρήση rosiglitazone αντενδεικνύεται, ενώ δεν φαίνεται να ισχύουν οι ίδιες επιφυλάξεις για την χρησιμοποίηση της pioglitazone (μετά και την πρόσφατη δημοσίευση μεταανάλυσης που έδειξε μείωση 18% των τελικών καρδιαγγειακών τελικών σημείων με την χρήση pioglitazone στα πλαίσια 2γενούς πρόληψης). γ) Εξαιρετικού επιστημονικού ενδιαφέροντος είναι και η συζήτηση που αφορά τον επιθυμητό στόχο γλυκαιμικής ρύθμισης για την πρόληψη της ΚΝ. Η ADA από πολλών ετών έχει προσδιορίσει σαν στόχο γλυκαιμικής ρύθμισης επίπεδα HbA1c 7% (ήταν ο επιτευχθείς στο55

χος της εντατικής ομάδας στην μελέτη DCCT) ενώ άλλες μεγάλες οργανώσεις (IDF, AACE κ.λπ.) προσδιόριζαν (σχετικά αυθαίρετα) σαν στόχο HbA1c = 6,5%. Το ερώτημα εάν ωφελούσε η αυστηρότερη γλυκαιμική ρύθμιση ήταν πάντα αναπάντητο αφού δεν υπήρχαν σχετικά δεδομένα μελετών. Το 2008 3 μεγάλες προοπτικές μελέτες (ACCORD, ADVANCE, VADT), έδωσαν στοιχεία και αποτελέσματα που επιτρέπουν σχετικά τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα. Η ACCORD μελέτη (10.000 διαβητικοί τύπου ΙΙ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου τυχαιοποιήθηκαν οι μισοί στην ομάδα της εντατικής ρύθμισης με στόχο A1C < 60% και οι άλλοι μισοί στην ομάδα της συμβατικής ρύθμισης με στόχο A1C 7 - 7,9%) έδειξε ότι η εντατική ομάδα παρουσίαζε σημαντικά περισσότερα θανατηφόρα επεισόδια (διαφορά των 2 ομάδων 3 θάνατοι/1.000 συμμετέχοντες ετησίως), ενώ δεν υπήρξαν διαφορές στα μη θανατηφόρα «σκληρά» τελικά πρωτογενή καρδιαγγειακά τελικά σημεία. Οι άλλες δύο μελέτες (ADVANCE, VADT) στις οποίες επίσης ελέγχθηκαν τα πιθανά καρδιαγγειακά οφέλη από την εντατική γλυκαιμική ρύθμιση (HbA1c <7%) σε υψηλού κινδύνου διαβητικούς τύπου ΙΙ (ιστορικό εμφράγματος ή τουλάχιστον 2 παράγοντες κινδύνου επιπλέον του διαβήτη) δεν τεκμηρίωσαν αύξηση θανάτων στην εντατική ομάδα. Δεν έδειξαν όμως και καρδιαγγειακά οφέλη από την αυστηρότερη γλυκαιμική ρύθμιση. Έτσι προς το παρόν ο στόχος HbA1c 7% φαίνεται να είναι η ασφαλής, τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα του γλυκαιμικού στόχου, τουλάχιστον για τους διαβητικούς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου (ιστορικό μακροαγγειοπαθητικής νόσου ή συνύπαρξη και άλλων παραγόντων κινδύνου) που ήταν και ο πληθυσμός των προαναφερθεισών μελετών. Δεδομένα και μελέτες παρέμβασης για τον γλυκαιμικό στόχο πρωτογενούς πρόληψης στους διαβητικούς χαμηλού κινδύνου δεν υπάρχουν και έτσι εάν η επίτευξη γλυκαιμικών στόχων <7% είναι επωφελής παραμένει ένα αναπάντητο ερώτημα στην κατηγορία αυτή των διαβητικών. Πάντως οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες που αφορούν τους στόχους γλυκαιμικής ρύθμισης από το ADA, ACC, AHA 2009 συμπυκνώνουν το τελικό πλαίσιο δράσης και στόχων (Πιν. 5 & 6). Συμπερασματικά: Η αυξημένη συχνότητα των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών του διαβήτη αντανακλά την διάχυτη, εκτεταμένη και επιταχυνόμενη αθηρωματική διαδικασία στο διαβήτη, ενώ οι προληπτικές θεραπευτικές παρεμβάσεις περιλαμβάνουν τεκμηριωμένα την αυστηρή αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου και όχι μόνο αυτής της υπεργλυκαιμίας για την αιτιολογική σχέση της οποίας με την καρδιαγγειακή νόσο πολλά σημεία ακόμα χρήζουν παραπέρα έρευνας.

56

Βιβλιογραφία 1.

Caroline S. Fox; Sean Coady; Paul D. Sorlie, et al.: Trends in cardiovascular complications of diabetes.

JAMA 292:2495-2499,2004 2.

Caroline S. Fox, Sean Coady, Paul D. Sorlie, et al.: Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham Heart Study. Circulation 115:1544-1550,2007 3.

Melidonis A., Dimopoulos V., Lempidakis E. et al, Angiographic study of CAD in diabetic patients in comparison with non - diabetics. Angiology 1999;50:997-1006 4.

Steven M. Haffner, M.D., Seppo Lehto, M.D., Tapani Rönnemaa, M.D, et al. Mortality from CHD in subjects with type 2 diabetes and in non - diabetic subjects with and without prior myocardial infarction N Engl J Med 339:229-234, 1998 5.

Tina Ken Schramm, Gunnar H. Gislason, Lars Køber, et al, Diabetes patients requiring Glucose - Lowering therapy and Non - Diabetics with a prior Myoc. Inj Carry the same cardiovascular risk. Circulation 117:1945-1954, 2008 6.

Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (Adult treatment panel III). JAMA 2001;285:2486-2497 7.

Lars Rydén, Eberhard Standl, Malgorzata Bartnik, et al. Guidelines on diabetes, prediabetes and CVD: The task force on Diabetes and CVD of ESC and EASD. Eur Heart Journal 28:88-136, 2007 8. Μελιδώνης Α. «Η επίδραση του σακχαρώδη διαβήτη στην παθογένεση της αθηρωμάτωσης» στο Α. Μελιδώνη «Καρδιομεταβολικός Κίνδυνος» Έκδοση Γιάννη Παριζιάνου 2007, Σελ. 471 - 484 9.

Gärtner V, Eigentler TK. Pathogenesis of diabetic macro- and microangiopathy. Clin Nephrol.

2008;70(1):1-9 10. Insull W. Jr. The pathology of atherosclerosis: plaque development and plaque responses to medical treatment. Am J Med 2009;122(Suppl. 1):S13-S14 11. Α. Μελιδώνης: “Η στεφανιαία νόσος στον ΣΔ τύπου ΙΙ”. Στο «Καρδιομεταβολικός κίνδυνος». Α. Μελιδώνη, σελ. 535-557. Εκδόσεις Γιάννη Παρισιάνου, 2007 12. P. Gæde, H. Lund-Andersen, H.-H. Parving, et al, Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. NEJM 358:580-589, 2008 13. ADA Guidelines: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 31(Supp1):S12-S55, 2009 14. Dluhy RG and McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008; 358:2630-2633 15. Krumholz HM and Lee TH. Redefining quality--Implications of recent clinical trials. N Engl J Med 2008; 358:2537-2539 16. Cefalu WT. Glycemic targets and cardiovascular disease. N Engl J Med 358: 2633-2635, 2008

57

ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ••

Η Η καρδιαγγειακή καρδιαγγειακή νόσος νόσος είναι είναι υπεύθυνη υπεύθυνη για για το το 80% 80% των των θανάτων θανάτων των των ατόμων ατόμων με με ΣΔ ΣΔ

– 75% εξ αυτών οφείλεται στην στεφανιαία στεφανιαία νόσο νόσο –– 25% 25% εξ εξ αυτών αυτών οφείλεται οφείλεται στην στην περιφερική περιφερική αγγειοπάθεια αγγειοπάθεια και και στο στο ΑΕΕ ΑΕΕ

••

75% 75% των των νοσοκομειακών νοσοκομειακών νοσηλειών νοσηλειών των των διαβητικών διαβητικών ασθενών ασθενών οφείλονται οφείλονται σε σε καρδιαγγειακά καρδιαγγειακά συμβάματα συμβάματα

••

Διπλάσιος Διπλάσιος ο ο κίνδυνος κίνδυνος θνητότητας θνητότητας κατά κατά και και μετά μετά το το ΟΕΜ ΟΕΜ

••

Οι Οι διαβητικοί διαβητικοί παρουσιάζουν παρουσιάζουν τον τον ίδιο κίνδυνο στεφανιαιας νόσου με αυτόν αυτόν των των μη μη διαβητικών διαβητικών που που είναι είναι μεγαλύτεροι μεγαλύτεροι κατά κατά 15 15 χρόνια χρόνια **

••

50% 50% των των νεοδιαγνωσμένων νεοδιαγνωσμένων διαβητικών διαβητικών έχουν έχουν ηδη ηδη καρδιαγγειακή καρδιαγγειακή νόσο νόσο

Z. Z. Bloomgarden Bloomgarden Diabetes Diabetes Care Care 2005 2005 * Lancet 2006; 368: 29

Πίνακας 1

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Υπεργλυκαιμία Δημιουργία Δημιουργία AGE AGE

Αυτοοξείδωση Αυτοοξείδωση γλυκόζης γλυκόζης

↑ Οξειδωτικό Stress ↑↑ προσκόλληση προσκόλληση λευκοκυττάρων λευκοκυττάρων

Οδός Οδός σορβιτόλης σορβιτόλης

↓↓ Αντιοξειδωτικά Αντιοξειδωτικά

Ενδοθηλιακή /ργία: δυσ ργία: Ενδοθηλιακή δυσ/ δυσ/ργία:

Υπερπηκτικότητα: Υπερπηκτικότητα Υπερπηκτικότητα::

↑↑ υπεροξείδωση υπεροξείδωση λιπιδίων λιπιδίων

↓↓ NO NO

↓↓ Ινωδόλυσης Ινωδόλυσης

↑↑ Endothelin Endothelin 11

↑↑ αντιδραστικότητα αντιδραστικότητα

↑↑ δημιουργία δημιουργία αφρωδών αφρωδών κυττάρων κυττάρων

↓↓ Prostacyclin Prostacyclin

αιμοπεταλίων αιμοπεταλίων

↑↑ Thromboxan Thromboxan

↑↑ πηκτικότητας πηκτικότητας

↑↑ TNF TNF aa

Αγγειακές Επιπλοκές

Πίνακας 2

58

Η ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ ΣΤΟΝ ΔΙΑΒΗΤΗ. ΔΙΑΒΗΤΗ. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΚΛΑΣΣΙΚΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ Πολυεστιακή κατανομή των αγγειακών βλαβών με διάχυτη προσβολή των στεφ. στεφ.αρτηριών, αρτηριών,των αρτηριών των κάτω άκρων των ενδοενδο- και εξωκρανιακών αρτηριών ενώ είναι ταχύτερη η εξέλιξη της αγγειοπάθειας στον Σ.Δ. Οι μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν τον ΣΔ (Υπεργλυκαιμία, Υπεργλυκαιμία, ↑ ΕΛΟ, ΕΛΟ, Ινσουλινοαντίσταση) Ινσουλινοαντίσταση) προωθούν ιδιαίτερους μοριακούς μηχανισμούς (↑ κύκλος πολυολών, ↑AGES, δραστηριοποίηση PKC και οδού Hexosamine,) που συμβάλουν στην αθηρωμάτωση του ΣΔ. ΣΔ. Σημαντικός ο ρόλος του ↑αυξημένου οξειδωτικού stress στην ενεργοποίηση όλων των άλλων μοριακών μηχανισμών. μηχανισμών. Οι αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών, είναι πλουσιότερες σε λιπίδια και πιο εύθραστες. Συχνότερη επίσης η εμφάνιση επιλεγμένων αθηρωματικών πλακών με ενδοπλακική αιμορραγία και εξέλκωση. εξέλκωση. Η αθηρωμάτωση στον Σ.Δ. χαρακτηρίζεται από την συνύπαρξη γενικευμένης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και μικροαγγειοπάθειας.

Πίνακας 3

Κατευθυντήριες οδηγίες για την πρωτογενή πρόληψη στα άτομα με ΣΔ Statement ADA 2009 Παράγοντες κινδύνου

Στόχοι αγωγής

Κάπνισμα

Διακοπή καπνίσματος

Αρτηριακή πίεση

<130/ 80 mmHg

LDL χοληστερόλη

Στοχος<100 mg/dl Λήψη υπολιπιδαιμικής αγωγής ανεξαρτητα επιπ.LDL εάν ηλικια>40ετων+ενας τουλ.παρ. Κινδυνου(Α) η Σε διαβητικους χαμηλου κινδυνου χορηγηση στατινης εαν επιμενει LDL>100 η επι παρουσιας πολλων παρ. Κινδυνου(Ε)

Tριγλυκερίδια

-<150 mg/dl

ΗDL

Αύξηση ΗDL>40 mg/dl (άνδρες) και >50 mg/dl (γυναίκες)

Προθρομβωτική κατάσταση

Μικρή δόση ασπιρίνης :75 -162 mg/ ημ. (άτομα με ΣΔ >40 ετών ή σε άτομα >30 ετών +1 παράγοντα κινδύνου) (Α)

Γλυκαιμική ρύθμιση

-Γενικά Α1C <7% Εξατομικευμένος στόχος Α1C εγγύτερα του φυσιολογικού (<6%)

Υπερβάλλον βάροςΠαχυσαρκία (ΒΜΙ≥25)

Στόχος η απώλεια 5-7% του σωματικού βάρους

Έλλειψη σωματικής άσκησης

Αεροβική άσκηση μέτριας έντασης 150 min/ εβδ. ή Αεροβική άσκηση έντονη 90 min/ εβδ.

Diabetes Care 2009;31:Suppl.1 S24S24-27

Διαβητολογικό Διαβητολογικό Κέντρο Κέντρο Τζανείου Τζανείου Γ.Ν. Γ.Ν. Πειραιά Πειραιά

Πίνακας 4

59

Στόχοι γλυκαιμικής ρύθμισης για την πρόληψη καρδιαγγειακών και μικροαγγειακών επιπλοκών Statement ADA, ACC, AHA 2009 Μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές

HbA1c <7% ADA: A ACC/AHA:I/A

Μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές

HbA1c <7% ADA: B ACC/AHA:IIb/A

Ειδικοί υποπληθυσμοί Διαβητικοί με βραχεία διάρκεια ΣΔ, μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης και χωρίς CVD

HbA1c <7% (≈ 6,5%) ADA: B ACC/AHA:IIa/C

Διαβητικοί με μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης, προχωρημένες μικρο και μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές και ιστορικό σοβαρών υπογλυκαιμιών

HbA1c ≥7% ADA: C ACC/AHA:IIa/C

Circulation 2009;119:3512009;119:351-357

Πίνακας 5

Στεφανιαία νόσος: Screening και αγωγή ADA 2009 ¾ Screening: Εκτίμηση παραγόντων κινδύνου, κινδύνου, αξιολόγηση του 10ετούς 10ετούς κινδύνου και θεραπευτική αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου (Β) ¾ Σε άτομα με γνωστό CVD δίνεται a-Mea (C), ασπιρίνη (Α) και στατίνη (Α) Σε άτομα με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου δίνεται βblocker (A) ¾ Σε άτομα >40 ετών με ένα ακόμα παράγοντα κινδύνου (ΥΤ, οικογενειακό ιστορικό, δυσλιπιδαιμία, μικρολευκωματινουρία, Κ.Α.Ν, κάπνισμα) μπορεί να δοθεί ασπιρίνη και στατίνη (Β) ¾ Σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια αντενδεικνύονται τα TZDs (C) ¾ Σε άτομα με σταθερή καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να δοθεί μετφορμίνη εάν είναι καλή η νεφρική λειτουργία. Αποφεύγεται σε ασταθή Κ.Α ή σε νοσηλευόμενη Κ.Α (C) Diabetes Care 2009;32:Suppl I, S6 – S12

Πίνακας 6

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΙΑΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΑΠΟ ΚΡΙΤΕΣ (PEER REVIEW) - ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΑ ΣΧΟΛΙΑ ΤΩΝ ΚΡΙΤΩΝ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ ΛΥΜΠΕΡΟΠΟΥΛΟΣ Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων Ι. ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΙΑΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΕΡΓΑΣΙΑΣ ΑΠΟ ΚΡΙΤΕΣ (PEER REVIEW) 1. Διαδικασία της αξιολόγησης μιας επιστημονικής εργασίας (Refereeing process) Η αξιολόγηση μιας εργασίας από κριτές αποτελεί μια κορυφαία επιστημονική διαδικασία που εξασφαλίζει την ποιότητα και εγκυρότητα των δημοσιευόμενων άρθρων. Το κάθε περιοδικό αναθέτει σε 2-4 κριτές την αξιολόγηση της εργασίας και τους ζητάει να του υποδείξουν αν η συγκεκριμένη εργασία είναι κατάλληλη για δημοσίευση, καθώς και ποιες αλλαγές και βελτιώσεις πρέπει να γίνουν. Η διαδικασία της κρίσης μίας εργασίας φαίνεται στο σχήμα που ακολουθεί:

REFEREEING PROCESS Paper Editor-in-chief Sectional Editor Rejection Referees (2-4) Sectional Editor Authors Revised Paper Όταν υποβάλλουμε μία εργασία αυτή περιέρχεται στη γνώση του διευθυντή σύνταξης του περιοδικού (Editor-in-Chief). Αυτός μπορεί να κρίνει ότι το θέμα της εργασίας δεν ενδιαφέρει το περιοδικό και να την απορρίψει εξαρχής. Στην περίπτωση αυτή λαμβάνουμε άμεσα μια

79

απαντητική επιστολή που ευγενικά μας λέει ότι η εργασία δεν έγινε δεκτή. Αν ο διευθυντής σύνταξης κρίνει ότι η εργασία έχει ενδιαφέρον για το περιοδικό τότε την προωθεί στον αρμόδιο για το θέμα συντάκτη (Sectional editor). Ο τελευταίος μεριμνά ώστε να βρεθούν 2-4 κατάλληλοι επιστήμονες να κρίνουν την εργασία. Η επιλογή των κριτών αποτελεί μία περίπλοκη διαδικασία στην οποία λαμβάνονται υπόψη και τα εξής: α) ποιους κριτές έχουν προτείνει οι ίδιοι οι συγγραφείς κατά την υποβολή της εργασίας, β) με ποιους κριτές έχει συνεργασθεί με επιτυχία στο παρελθόν το περιοδικό σε παρόμοιου ενδιαφέροντος θέματα, γ) ποιους ερευνητές σχετικούς με το θέμα θα αναδείξει μία έρευνα π.χ. του PubMed χρησιμοποιώντας τις λέξεις - κλειδιά του άρθρου (συνήθως προτιμώνται ο πρώτος ή ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας σχετικών δημοσιεύσεων) και δ) η αποδοχή της πρόσκλησης να αξιολογήσει το άρθρο ένας συγκεκριμένος κριτής. Γενικά οι κριτές είναι ερευνητές που δουλεύουν στο ίδιο επιστημονικό πεδίο με τους συγγραφείς. Μάλιστα όσο πιο περιορισμένο είναι αυτό το πεδίο τόσο πιο δύσκολη είναι η ανεύρεση κριτών. Οι κριτές δεν είναι καλύτεροι επιστήμονες από τους συγγραφείς αλλά θεωρούνται peers, δηλαδή συνάδελφοι της ίδιας επιστημονικής αξίας. Άλλωστε οι ρόλοι συγγραφέα - κριτή εναλλάσσονται περιοδικά. Η επιλογή ενός κριτή γίνεται με το σκεπτικό ότι αυτός ασχολείται σε βάθος με το συγκεκριμένο επιστημονικό πεδίο και μπορεί να συμβουλεύσει με ορθό τρόπο για την καταλληλότητα ή μη ενός άρθρου. Ο συνήθης χρόνος που δίνεται στους κριτές για την ολοκλήρωση της αξιολόγησης είναι 2 εβδομάδες. Τα περιοδικά είναι ιδιαίτερα απαιτητικά σε αυτό το θέμα δεδομένου ότι υπόσχονται ταχύ χρόνο κρίσης προκειμένου να προσελκύσουν σημαντικά άρθρα. Αν πλησιάζει η ημερομηνία λήξης της κρίσης ο κριτής λαμβάνει υπενθυμητικά μηνύματα με το ηλεκτρονικό ταχυδρομείο. Οι κριτές εκφέρουν τη γνώμη τους για το συγκεκριμένο άρθρο και μπορεί να συστήσουν: α) άμεση αποδοχή της εργασίας χωρίς διορθώσεις (εξαιρετικά σπάνια), β) αποδοχή της εργασίας μετά από ελάσσονος σημασίας διορθώσεις (minor revision), γ) αποδοχή της εργασίας μετά από μείζονος σημασίας διορθώσεις (major revision) ή δ) άμεση απόρριψη της εργασίας. Αυτές οι κρίσεις φθάνουν στον υπεύθυνο συντάκτη, ο οποίος αφού τις λάβει υπόψη του και έχοντας διαμορφώσει και αυτός μία άποψη για το συγκεκριμένο άρθρο λαμβάνει την απόφασή του: είτε απορρίπτει αμέσως το άρθρο είτε το στέλνει πίσω στους συγγραφείς μαζί με τα σχόλια των κριτών για διορθώσεις. Αφού οι συγγραφείς απαντήσουν τότε είτε παίρνει μόνος του την απόφαση αν το άρθρο είναι πλέον αποδεκτό (ιδιαίτερα αν οι διορθώσεις που απαιτούνταν ήταν ελάσσονος σημασίας) είτε στέλνει το διορθωμένο άρθρο πίσω στους κριτές για να λάβουν αυτοί την τελική απόφασή τους. Στο τέλος, ο υπεύθυνος συντάκτης μαζί με τον 80

διευθυντή της σύνταξης παίρνουν την τελική απόφαση για την τύχη του άρθρου με βάση τις απαντήσεις των συγγραφέων και τις προτάσεις των κριτών. Αξίζει να σημειωθεί ότι για προφανείς λόγους η ταυτότητα των κριτών παραμένει μυστική στους συγγραφείς. Ωστόσο, τελευταία ορισμένα περιοδικά έχουν αποφασίσει να κοινοποιούν τόσο την ταυτότητα όσο και τα σχόλια των κριτών στους συγγραφείς αλλά και σε κάθε ενδιαφερόμενο διαμέσου του διαδικτύου. Στην περίπτωση αυτή το έργο των κριτών γίνεται ακόμη πιο δύσκολο για προφανείς λόγους.

2. Τι πρέπει να προσέξουμε αν μας ζητηθεί να κρίνουμε ένα άρθρο Η πρόσκληση να κρίνει ένα άρθρο αποτελεί μεγάλη τιμή για έναν επιστήμονα και συνήθως γίνεται αποδεκτή εφόσον εκτιμά ότι το θέμα της εργασίας είναι μέσα στο πεδίο με το οποίο ασχολείται και έχει διαθέσιμο χρόνο να κάνει την κρίση εντός του χρονικού διαστήματος που θέτει το περιοδικό. Σε περίπτωση που κρίνει ότι δεν μπορεί να ανταποκριθεί σε αυτές τις δύο απαιτήσεις είναι καλύτερα να αρνηθεί ευγενικά και αν είναι εφικτό να προτείνει κάποιον συνάδερφό του. Πρέπει να σημειωθεί ότι το να έχει κανείς χρηματίσει κριτής είναι ένα από τα πλέον σημαντικά στοιχεία του βιογραφικού σημειώματος και μάλιστα όσο σημαντικότερο είναι το περιοδικό τόσο μεγαλύτερη είναι η αξία αυτού του γεγονότος. Ένα απαραίτητο στοιχείο ενός κριτή είναι η εχεμύθεια. Ο κριτής αποδέχεται αυτό το ρόλο με την προϋπόθεση ότι δεν θα αποκαλύψει σε κανένα το περιεχόμενο του άρθρου κατά τη διαδικασία της κρίσης. Υπάρχουν παραδείγματα κριτών που αποκάλυψαν σε φαρμακευτικές εταιρείες το περιεχόμενο δυσμενών προς αυτές άρθρων και οι οποίοι καταδικάσθηκαν από τη διεθνή επιστημονική κοινότητα. Επιπρόσθετα, ο κριτής πρέπει να είναι αντικειμενικός στο δυνατότερο δυνατό βαθμό. Εάν αισθάνεται ότι τίθεται θέμα σύγκρουσης συμφερόντων εξαιτίας π.χ. ανταγωνισμού στο ίδιο επιστημονικό πεδίο ή για οικονομικούς λόγους τότε πρέπει να αρνηθεί να προβεί στη συγκεκριμένη κρίση. Ορισμένα περιοδικά ζητούν πλέον δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων (conflict of interest) από τους κριτές παρόμοια με αυτήν που υπογράφουν οι συγγραφείς. Ο κριτής δεν πρέπει να επηρεάζεται από τα ονόματα των συγγραφέων ούτε από το κέντρο και τη χώρα προέλευσης της εργασίας. Μάλιστα για αυτό το λόγο πολλά περιοδικά αποκρύπτουν αυτά τα στοιχεία από τους κριτές προκειμένου να εξασφαλίσουν μια όσο το δυνατό πιο αμερόληπτη εκτίμηση. Σε αυτό το σημείο αξίζει να σημειωθεί ότι ο κριτής οφείλει να είναι απόλυτα αντικειμενικός ανεξάρτητα για το εάν πρόκειται για κάποιο «φίλο» ή «εχθρό» συγγραφέα. Άλλωστε όταν ο κριτής κάνει ευνοϊκή πρόταση για ένα άρθρο πρέπει να έχει υπόψη του ότι χρεώνεται όλη την ευθύνη αυτής της πρότασης. Αυτό σημαίνει ότι αν διαπιστωθούν 81

μείζονα σφάλματα σε μια δημοσίευση εκ των υστέρων θα αναζητηθούν και ευθύνες από τους κριτές. Τέλος, υπάρχει διάχυτη η εντύπωση ότι αν κάποιος είναι κριτής για ένα περιοδικό τότε μπορεί εύκολα να δημοσιεύει σε αυτό το περιοδικό. Αυτό δεν είναι γενικά σωστό. Αν οι κριτές που θα αξιολογήσουν το άρθρο είναι αρνητικοί τότε και η στάση του περιοδικού θα είναι απορριπτική. Ενδεχόμενα σε ορισμένες οριακές περιπτώσεις να κλίνει η πλάστιγγα υπέρ της αποδοχής του άρθρου εφόσον ο συγγραφέας είναι γνωστός και αξιόπιστος κριτής για το περιοδικό. Ο κριτής πρέπει να διαβάσει προσεκτικά όλο το άρθρο και να ανασκοπήσει τη σχετική βιβλιογραφία. Στη συνέχεια πρέπει να απαντήσει στις ακόλουθες ερωτήσεις: 1) Τίτλος: Είναι ο τίτλος πλήρης, αντικειμενικός και κατατοπιστικός; Ανταποκρίνεται με σαφήνεια στο περιεχόμενο ή/και τα συμπεράσματα του κειμένου; 2) Περίληψη: Η περίληψη αποτελεί ίσως το σημαντικότερο κομμάτι ενός άρθρου δεδομένου ότι πολλοί αναγνώστες θα διαβάσουν μόνο αυτήν και όχι όλο το κείμενο. Η περίληψη πρέπει να περιγράφει σύντομα και με ακρίβεια το σκεπτικό της μελέτης, τον πληθυσμό, τις μεθόδους, τα αποτελέσματα, τους περιορισμούς και τα συμπεράσματα. Αν πρόκειται για μελέτη φαρμάκου πρέπει να δίνεται έμφαση όχι μόνο στην αποτελεσματικότητα αλλά και στην ασφάλεια.

3) Εισαγωγή: Πρέπει με συντομία να περιγράφει την υπάρχουσα γνώση και την ανάγκη να γίνει η παρούσα μελέτη. Ο σκοπός της μελέτης πρέπει να διατυπώνεται με σαφήνεια.

4) Ασθενείς και μέθοδοι: Πρέπει με ακρίβεια να περιγράφεται ο πληθυσμός της μελέτης, η διαδικασία επιλογής του, καθώς και οι εργαστηριακές εξετάσεις που έγιναν. Έχει άδεια η μελέτη από το επιστημονικό συμβούλιο του ιδρύματος; Έδωσαν οι ασθενείς τη γραπτή τους συγκατάθεση για τη συμμετοχή στη μελέτη; Είναι η στατιστική ανάλυση που ακολουθήθηκε σωστή; Έγιναν υπολογισμοί για το αριθμητικό μέγεθος του δείγματος που απαιτείται; Αν πρόκειται για παρεμβατική μελέτη είναι καταχωρημένη σε κάποια βάση δεδομένων (π.χ. clinicaltrials.gov); 5) Αποτελέσματα: Είναι σωστή η παρουσίαση των αποτελεσμάτων; Υπάρχουν παραστατικοί πίνακες και γραφήματα; Υπάρχει σημαντική αλληλεπικάλυψη μεταξύ κειμένου και πινάκων ή γραφημάτων; 6) Συζήτηση: Είναι η συζήτηση των αποτελεσμάτων πλήρης και ολόπλευρη; Χρησιμοποιείται όλη η διαθέσιμη και σύγχρονη βιβλιογραφία για αυτό το σκοπό; Αναγνωρίζονται οι περιορισμοί της μελέτης; Προτείνονται ιδέες για μελλοντική έρευνα; Προτείνονται εναλλακτικοί τρόποι ερμηνείας των αποτελεσμάτων; Είναι ισορροπημένη η συζήτηση ή υπερτονίζει τη σημασία των αποτελεσμάτων; 82

7) Συμπεράσματα: Δικαιολογούνται τα συμπεράσματα από τα αποτελέσματα και τη συζήτηση; 8) Βιβλιογραφίες: Συμφωνούν με το στυλ του περιοδικού; Είναι οι πλέον πρόσφατες πάνω στο θέμα; 9) Πίνακες και γραφήματα: Είναι σαφή και κατανοητά; Δίνονται οι κατάλληλοι τίτλοι και επεξηγήσεις; 10) Γενικά: Είναι σωστή η χρήση της γλώσσας (αγγλικής); Γίνεται επεξήγηση των συντομογραφιών όταν εμφανίζονται για πρώτη φορά στο κείμενο; Υπάρχει υποψία ότι το κείμενο έχει γραφεί όχι από τους συγγραφείς αλλά από επαγγελματίες που αναλαμβάνουν τη συγγραφή άρθρων συνήθως για λογαριασμό κάποιας εταιρείας (ghost writing); Συνήθως ο κριτής καλείται να γράψει και μία ξεχωριστή παράγραφο που απευθύνεται μόνο στους εκδότες του περιοδικού και δεν κοινοποιείται ποτέ στους συγγραφείς. Εκεί ο κριτής αισθάνεται πιο ελεύθερος να πει τη γνώμη του για το άρθρο. Ωστόσο, η εμπιστευτική γνώμη που θα διατυπώσει πρέπει να συμφωνεί με αυτή που διατυπώνεται και στα σχόλια προς τους συγγραφείς. Παρακάτω δίνεται ένα παράδειγμα κρίσης για ένα άρθρο: First author: MS#: MS title: Reviewer:

E. N. Liberopoulos

Date:

28 MAR 2007

Reviewer’s Overall Recommendation: (double click box and select Default value > Checked) Accept (after minor editorial changes) Reconsider after major revision

X Consider for acceptance after minor revision Reject outright

Comments for the Editors This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in ‘real’ clinical practice. Some issues (please see comments for the Authors) should be addressed by the authors before accepting the manuscript for publication.

83

Comments for the Authors Overall/General Comments: This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in ‘real’ clinical practice.

Major Comments 1. Authors state in the Abstract that one of the secondary endpoints was changes in 10-year cardiovascular risk using the PROCAM score. However, I could not find any analysis on this endpoint in the main text.

2. Abstract/Results: Authors state that ‘flushing occurred in 132 (out of 1053) patients (40.1%)’: this is certainly not 40.1%! In the main text (page 8; line 1 of the 3rd paragraph) it is stated that ‘flushing was reported by 40.1% of patients’. Therefore, it seems that the number ‘132’ in the Abstract is incorrect.

3. Changes in LDL cholesterol should also be reported in the Abstract.

4. Page 4; last paragraph: Authors state that prolonged-release nicotinic acid was administered once daily at bedtime. However, 2 lines below they write that this medication was given at ‘2-times daily dosages of 500 mg from Weeks 4 to 7’. Was prolonged-release nicotinic acid administered once or twice daily?

5. Page 5; 1st paragraph: Authors state that ‘Less than one-third of the patients received aspirin for flush prophylaxis’: At what dose and when was aspirin administered to these patients? How were patients selected to be given aspirin? Was there any difference in flushing incidence between those who took aspirin and those who did not? Provided that the study population consisted of high cardiovascular risk individuals, it is rather surprising that less than one-third of patients were receiving aspirin.

6. Page 6; line 3 of the 2nd paragraph: What exactly do the authors mean by saying ‘at baseline’: is it before prolonged-release nicotinic acid initiation (but already on statin treatment) or even before statin initiation?

7. Page 6; Medical ethics: I am quite surprised by the author statement that ‘This was an observational, non-interventional study, which required neither approval by local institutional review boards nor written informed consent by patients’. Nowadays local institutional ethic approval and patient informed consent are required for prospective studies, even for observational ones.

84

Minor Comments 1. Abbreviations should be defined when first used within the text (AIM-HIGH, HPS2, NSAIDs, HbA1C, NAUTILUS) as well as in figures and the footnotes of tables (LDL, HDL).

2. Authors should provide some details on the ongoing studies they refer to in the Introduction (AIM-HIGH and HPS2). ΙΙ. ΠΩΣ ΑΠΑΝΤΑΜΕ ΣΤΑ ΣΧΟΛΙΑ ΤΩΝ ΚΡΙΤΩΝ Η απάντηση στα σχόλια των κριτών του άρθρου μας είναι καθοριστικής σημασίας για το αν αυτό θα γίνει ή όχι αποδεκτό. Επομένως οι απαντήσεις πρέπει να δίνονται με εξαιρετική προσοχή. Ορισμένες χρήσιμες αρχές είναι οι παρακάτω: 1. Ποτέ δεν πρέπει να θεωρείται δεδομένη η αποδοχή της εργασίας όσο και ευνοϊκές να είναι οι κρίσεις αν δεν απαντήσουμε σωστά όλα τα ερωτήματα που τέθηκαν.

2. Όλα τα ερωτήματα πρέπει να απαντηθούν. Στις περισσότερες περιπτώσεις πρέπει να συμμορφωνόμαστε με τις παρατηρήσεις των κριτών. Μόνες εξαιρέσεις είναι όταν εμφανώς οι κριτές κάνουν λάθος ή όταν οι γνώμες των κριτών διίστανται πάνω σε ένα συγκεκριμένο θέμα. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχουμε το δικαίωμα της αιτιολογημένης διαφωνίας ή αδυναμίας απάντησης στις προτάσεις των κριτών.

3. Όλες οι αλλαγές που κάναμε μέσα στο κείμενο πρέπει να είναι υπογραμμισμένες. Παρακάτω φαίνεται ένα παράδειγμα: HF patients than in controls, suggesting a role of adhesion molecules in this setting. This may significantly contribute to the structural deterioration seen in HF, which may be the basis of reduced cardiac function [48].

Statins may decrease the production of TNFa, IL-1, and IL-6 from macrophages and may also inhibit monocyte endothelial cell interactions in the failing myocardium [49-52]. Moreover, statins reduce CRP concentration, which is increased and associated with poorer prognosis in HF patients [49]. Indeed, a significant (p<0.002) reduction in CRP levels following atorvastatin administration in HF patients was noticed in one study [49]. However it is not clear whether CRP is merely a marker of inflammation with no particular role in the development of cardiac disease or directly modulates the disease process [49].

4. Όλες οι απαντήσεις πρέπει να δίνονται μέσα σε μία προσεγμένη και εξαιρετικά ευγενική απαντητική αποστολή όπου τα σχόλια των κριτών θα απαντώνται ένα προς ένα και με παραπομπές μέσα στο κείμενο. Ακολουθεί ένα παράδειγμα: To the Editorial Office of the …

85

Dear Editor-in-Chief, Please find attached our manuscript entitled “…” revised according to the reviewers’ comments. All changes are highlighted in yellow in the revised text. At this point we would like to thank the reviewers for their constructive comments.

Specifically: Comments and replies: Reviewer #1: Comment 1: My only major concern is the standard population used in the analysis. The authors used the Greek population in 1961. Using this population, however, limits considerably the comparability of their results with studies conducted in other countries.

Therefore, I strongly recommend that they repeat their figures using the European standard population. I imagine that the changes will not be major, but still it will increase the value of the paper to other researchers.

Reply 1: We recalculated all mortality and hospitalization rates using the European standard population. There were slight changes in the joinpoint models, especially in the earlier years, but the overall pattern and the resulting conclusions remain unchanged (page 7; line 3. All numbers, figures and tables have been changed accordingly).

Comment 2: Title: The paper does not cover cause-specific mortality but CVD and total mortality. I recommend changing the title to 'Diverging trend in CVD mortality and morbidity in a low risk population, Greece 1956-2005'. Including the country and period in the title provides valuable information.

Reply 2: We have changed the title (page 1; lines 3-7). ….

We do hope that the revised manuscript now meets your requirements.

Yours sincerely, 86

5. Χρειάζεται προσοχή γιατί ορισμένες φορές αυτή η απαντητική αποστολή δεν φτάνει ποτέ στα χέρια των κριτών. Αντίθετα, οι κριτές λαμβάνουν το αναθεωρημένο κείμενο και καλούνται μόνοι τους να δουν αν έχουν απαντηθεί τα ερωτήματά τους. Έτσι, δεν έχουμε τη ευκαιρία σε αυτές τις περιπτώσεις της αιτιολογημένης διαφωνίας ή αδυναμίας και τα πράγματα γίνονται ακόμη πιο δύσκολα. Για αυτό το λόγο είναι σημαντικό μέσα στο κείμενο να υπάρχει πάντα κάποια απάντηση στα ζητήματα που έχουν εγείρει οι κριτές.

6. Τέλος, καλό είναι να λαμβάνουμε υπόψη τις παρατηρήσεις των κριτών ακόμη και αν εξαρχής απορρίφθηκε το άρθρο μας για δύο λόγους: α) ο κριτής πολύ πιθανό έχει δίκιο στα σχόλιά του και β) είναι πιθανό να πέσουμε πάλι στον ίδιο κριτή στο επόμενο περιοδικό που θα στείλουμε το άρθρο και ο οποίος δεν θα εκτιμήσει ιδιαίτερα το γεγονός ότι δεν λάβαμε υπόψη τις παρατηρήσεις του.

REFEREE COMMENTS ¾Απαντάμε σε ΟΛΑ τα σχόλια των κριτών ακόμη και αν το άρθρο απορρίφθηκε ¾Προσπαθούμε να συμμορφωθούμε με ό,τι προτείνουν οι κριτές. Ωστόσο, έχουμε το δικαίωμα αιτιολογημένης διαφωνίας ¾Προσοχή γιατί μερικές φορές οι κριτές δεν παίρνουν την απαντητική επιστολή μας

87

88

INSULIN RESISTANCE AND MICROVASCULAR COMPLICATIONS OF DIABETES MELLITUS Professor PAUL VALENSI Department of Endocrinology - Diabetology - Nutrition, Jean Verdier Hospital, Paris - Nord University, AP-HP, CRNH-IdF, Bondy, France

INTRODUCTION Type 2 diabetes is a major public health problem. The incidence of diabetes has been growing worldwide. Diabetes burden is mostly due to chronic complications including macrovascular and microvascular complications. Microangiopathic complications consist of retinopathy, nephropathy and neuropathy. The main challenges are now to prevent chronic complications and even to prevent type 2 diabetes. Several major studies including the DCCT in type 1 diabetes and the UKPDS in type 2 diabetes have clearly shown that tight blood glucose control can efficiently prevent the development and/or the progression of microangiopathic complications. In the STENO-2 study a multifactorial approach targeting glycemic, lipid and blood pressure control was able to reduce by 50% the rate of microangiopathic complications in type 2 diabetic patients (1). However it can be said conversely that 50% of microangiopathic complications are not avoided despite this intensive approach.

The risk of macrovascular disease is increased by the onset of type 2 diabetes and even before. Some studies also suggest that some microangiopathic complications may be found by the onset of type 2 diabetes which raises the hypothesis of the role of metabolic disorders which exist before diabetes. The metabolic syndrome (MS), a clustering of risk factors that include obesity, insulin resistance, compensatory hyperinsulinemia, dysglycaemia, dyslipidemia and elevated blood pressure, is associated with a risk of type 2 diabetes and contributes to the increase of cardiovascular risk but also to microangiopathic complications. Insulin resistance (IR) which precedes the onset of type 2 diabetes by 10-20 years might also be involved in vascular complications.

The goal of this article is to overview the respective role of insulin resistance but necessarily also the role of MS and obesity in the increased risk of microangiopathic complications of type 2 diabetes, the mechanisms which may be involved, and the therapeutic tools able to attenuate the role of these metabolic disorders in the prevention of microangiopathic complications.

89

MICROANGIOPATHIC COMPLICATIONS AND INSULIN RESISTANCE We will examine successively the role of IR in diabetic patients and then in nondiabetic patients.

In diabetic patients Retinopathy In the Metascreen study including a large population of patients with type 1 or type 2 diabetes, MS appeared as an independent indicator of the presence of nephropathy and neuropathy in type 1 diabetes and of all complications including retinopathy and cardiovascular disease in type 2 diabetes (2).

Some studies suggest that IR is associated with a risk of retinopathy in diabetic patients. In a cross-sectional, case-control study, IR was evaluated by hyperinsulinemic euglycemic clamp, and retinopathy by ophtalmoscopy and photography. The patients with proliferative diabetic retinopathy had higher IR, which suggested that IR may characterize patients at increased risk for blindness who may benefit from early screening and therapeutic intervention (3). A Japanese study reported that patients with diabetic retinopathy had higher fasting plasma insulin concentration and higher HOMA IR index than the patients with no retinopathy (4). In a large series of type 2 diabetic patients, diabetic retinopathy was also associated with HOMA IR index and a reduced HOMA beta-cell index (5).

Microalbuminuria and endothelial dysfunction Microalbuminuria has been extensively shown to be a strong predictor of cardiovascular complications. In patients with type 2 diabetes, MS was shown to associate with a 4-fold increased risk of microalbuminuria (6). A graded association between metabolic score and the prevalence of microalbuminuria has also been reported in normotensive type 2 diabetic patients (7). Interestingly, a more severe IR demonstrated by hyperinsulinemic euglycemic clamps was found to be associated with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes (8).

In the EDIC study waist circumference predicted the subsequent development of microalbuminuria in patients with type 1 diabetes (9).

Peripheral endothelial dysfunction (ED) affects large and medium vessels and microvessels.

Peripheral vasomotion is reduced in patients with type 1 and type 2 diabetes. Evidence for peripheral ED may be obtained by forearm post-ischemic vasodilatation test or by a pharmacological test with acetylcholine (10), and also by measuring the increase of vascular per90

meability (11). Some biomarkers including von Willebrand factor, PAI-1, E-selectin and VCAM-1 also account for ED in diabetic patients. Microalbuminuria is a well-established marker of ED in peripheral vessels (12). Using acetylcholine coronary infusion or cold pressor test we demonstrated that coronary endothelial function is impaired in many patients with type 2 diabetes and with angiographically normal coronary arteries (13), and shown an association between microalbuminuria and coronary ED (14). Alterations of coronary vascular reactivity are associated with an increase cardiovascular risk (15) and may contribute to the pathogenesis of diabetic cardiomyopathy by inducing regional myocardial and peripheral blood flow abnormalities. Therefore it can also be assumed that hemodynamic or vascular structural or functional changes rather than renal-specific abnormalities initiate microalbuminuria in type 2 diabetes. Moreover microalbuminuric patients may be at greater risk of hypoxic tissue damage as a result of decreased microvascular peripheral vasomotion and coronary vasomotion, and the poor cardiovascular prognosis related to microalbuminuria is likely to result from ED.

Neuropathy Subclinical cardiac autonomic neuropathy as assessed by heart rate variations during standard tests (deep-breathing, lying-to-standing and Valsalva) is a highly prevalent (> 20%) complication of diabetes. Importantly, cardiac autonomic neuropathy is predictive of a higher rate of cardiac events in diabetic patients (16-18).

In the French multicenter study cardiac autonomic neuropathy was associated with obesity in type 2 diabetic patients (19). In a short series including 42 patients with type 2 diabetes, parasympathetic neuropathy assessed by the deep-breathing test was associated with a more severe IR evaluated by hyperinsulinemic euglycemic clamp in obese subjects (20). Another study also suggest that autonomic dysfunction is related to increased IR (21). A strong relationship of autonomic neuropathy with total cholesterol/HDL-cholesterol ratio and fasting triglycerides has been reported in type 1 diabetic patients (22).

Functional and organic abnormalities in small unmyelinated C fibers coexist in type 2 diabetic patients with MS components, elevated systolic blood pressure, diabetic dyslipidemia and IR (23).

In nondiabetic subjects The role of metabolic syndrome/insulin resistance in microangiopathic complications is also supported by some studies in nondiabetic subjects.

91

Retinopathy In the huge ARIC study that involved 11,265 persons aged 49 to 73 years who had retinal photography, those with MS were more likely to have retinopathy, arteriovenous nicking, focal arteriolar narrowing, generalized retinal arteriolar narrowing, and generalized retinal venular dilatation than those without MS. Such associations were noted even in people without diabetes or hypertension. These data strongly suggest that MS is associated with microvascular changes in the retina (24). On the contrary in the NHANES III, only 3.5% of nondiabetic persons had retinopathy, and there was no evidence for an association between MS and retinopathy independent of diabetes status (25). Several studies also indicate that the prevalence of retinopathy is around 10-fold higher in prediabetic (IFG or IGT) subjects than in normoglycemics (26).

Microalbuminuria Several studies strongly suggest that microalbuminuria should be considered as a component of the metabolic syndrome. A strong association was reported between MS and microalbuminuria but not with impaired renal function defined as creatinine clairance < 60 ml/mn (27, 28). Interestingly in the IGLOO study the likelihood of having microalbuminuria in a population-based study of elderly individuals was strongly related to the interaction between MS components, particularly hypertension, IR, and impaired glucose tolerance (28). In the same line, in a series of 6,588 Korean adults who took part in a health examination program, the prevalence of microalbuminuria was 3-fold higher in the group with MS than in the group without MS, with a significant relationship between the number of MS components and the corresponding prevalence of microalbuminuria (29). In the French DESIR cohort, 2,738 subjects without microalbuminuria or diabetes at baseline were followed-up for six years. Abdominal adiposity was related to the development of elevated albuminuria in both sexes, suggesting that the measurement of waist circumference may improve the identification of nondiabetic individuals at risk of developing microalbuminuria and emphazising the interest of screening for albuminuria among those subjects with MS (30). In the same study elevated urinary albumin excretion rate predicted the 9-year risk of diabetes in men, independent of baseline or early development of metabolic abnormalities or IR (31).

Microalbuminuria may be found in around 12% of nondiabetic obese subjects and in 19% of those with hypertension, and urinary albumin excretion rate correlates with plasma C peptide levels which suggests again a link between IR and albuminuria (32).

92

Some epidemiological data suggest that the increasing prevalence of obesity and cardiometabolic syndrome contributes to the growing frequency of chronic kidney disease. The role of IR in the degradation of renal function has been investigated in subjects without diabetes and with normoalbuminuria. Low glomerular filtration rate (<60 ml/min per 1.73 m²) was associated with fasting insulin concentration and insulin sensitivity index evaluated during an intravenous glucose tolerance test (33). Longitudinal studies are needed to determine whether IR precedes the deterioration of renal function. Multiple abnormalities that can lead to kidney injury have been identified in overweight and obese people, including IR, compensatory hyperinsulinemia, inappropriate activation of the renine-angiotensin-aldosterone system, increased oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, coagulability and impaired fibrinolysis (34).

Endothelial dysfunction Peripheral endothelial function may be impaired in hypertensive patients and in patients with MS (35). Impaired perfusion responses that indicate abnormal vasomotion may occur at the stage of fasting hyperglycemia and have been related to IR by some authors (36) but not by others (37). We previously found an association between HOMA IR index and impaired microvascular endothelial function in obese patients (Valensi, unpublished data). In overweight or obese subjects some data suggest that IR is associated with an increase of ED biomarkers (38). We also reported an increase in transcapillary albumin leakage in nondiabetic obese patients like in type 2 diabetic patients (39).

Hyperinsulinemic euglycemic clamp studies have clearly shown that insulin induces a peripheral vasodilative effect through nitric oxide synthase activation (40). Insulin-induced vasodilatation is reduced in obese type 2 diabetic patients and in nondiabetic obese patients (41), which is likely to reduce muscle glucose utilization. This is supported by the finding of a correlation between insulin-induced vasodilatation and whole-body insulin sensitivity (42).

Several studies stand also for a role of IR in coronary ED. There is evidence for coronary ED in nondiabetic obese patients (43). In a series of 18 nondiabetic subjects without coronary artery stenoses on angiography, coronary flow reserve, as assessed by Doppler measurements in the left anterior descending coronary artery after adenosine stimulation, correlated with whole-body insulin sensitivity (hyperinsulinemic-euglycemic clamp test) independently of potential confounders (sex, age, BMI, LDL-cholesterol and plaque on intravascular ultrasound) (44). In another study including 25 patients with normal carbohydrate metabolism, negative correlations were observed between the coronary flow reserve measured during stress transoesophageal echocardiography and both serum insulin levels and HOMA IR index 93

(45). An abnormal coronary flow reserve has been reported in cardiac syndrome X (chest pain, positive exercise test findings, normal coronary arteries). Patients with syndrome X have stimulated hyperinsulinemia after oral glucose load which may contribute to the pathophysiology of syndrome X (46). These data are consistent with a role of vascular IR in cardiac syndrome X. Impaired nitric oxide-dependent vasodilation secondary to IR could increase coronary microvessels tone and produce spasm (47).

Neuropathy Glucose intolerance, a prediabetic state, is sometimes involved in peripheral neuropathy without any other cause. The prevalence of neuropathic pain in prediabetes has been evaluated in the MONICA/KORA Augsburg surveys and shown to be slightly increased in individuals with impaired glucose tolerance compared with those with normal glucose tolerance (15% vs 4%), and associated with waist circumference and peripheral artery disease (48).

Subclinical peripheral neural dysfunction is present in subjects with IGT (49). Recently we investigated extensively peripheral nerve function in a series of 61 nondiabetic obese subjects and found a high rate of small fiber function abnormalities in particular in male subjects (Valensi unpublished).

Cardiac autonomic function is impaired in more than 20% of nondiabetic obese subjects with an association with higher plasma insulin levels (50-52), and a strong association between the severity of autonomic dysfunction and the metabolic syndrome and its severity. Abnormal heart rate variability may be associated with MS, independent of fasting glucose levels (53). Insulin resistance may impair vagosympathetic balance through compensatory hyperinsulinemia since slight hyperinsulinemia has been shown to decrease cardiac vagal activity and increase sympathetic activity (54).

MECHANISMS LINKING INSULIN RESISTANCE WITH MICROANGIOPATHIC COMPLICATIONS Biochemical cascades consecutive to chronic hyperglycemia are implicated in diabetic microangiopathic complications. They involve the polyol pathway, enhancement of advancedglycated endproducts, and oxidative pathway (55). Mild hyperglycemia and IR may activate some of these biochemical changes, particularly oxidative stress, and so affect various tissues and vessels. Mild dyslipidemia and elevated blood pressure may also contribute to microvascular changes. All these disorders which are components of the metabolic syndrome may be involved in subclinical microangiopathic abnormalities.

94

Insulin resistance is the major pathophysiological factor in MS. It may contribute per se to microangiopathic complications by reducing nitric oxide production and vascular blood flow (vascular insulin resistance). However since IR is strongly associated with obesity, particularly with abdominal adiposity, IR may be only an indicator of increased microvascular risk. Abdominal adiposity might be the first culprit by producing various adipokins which can alter vessel function (56). In particular resistin, secreted by adipocytes, causes IR and diabetes in rats.

Serum resistin was positively correlated with retinopathy stage, nephropathy stage and neuropathy in patients with type 2 diabetes (57). Increased production of angiotensin 2, leptin and free fatty acids can alter endothelial function. On the contrary adiponectin is protective to endothelial function and this protein may modulate coronary circulation in nondiabetic patients with angiographically normal coronary arteries (58). Subclinical inflammation state associated with obesity, MS and IR may also contribute to endothelial dysfunction via IL-6 or TNF-Îą.

Cardiac autonomic neuropathy should at least be considered as a marker for microangiopathic diabetic complications (19). By inducing sympathetic predominance and secondarily reducing peripheral blood flow, cardiac autonomic neuropathy may contribute to blood pressure elevation and to such complications. The relative sympathetic predominance in obese patients and in subjects with MS/IR might similarly contribute to microangiopathic disorders.

Dysfunction of small unmyelinated C fibers which include dysfunction of the neurovascular unit may contribute to IR due to compromised blood flow with decreased delivery of fuels to their target tissues and to tissue ischemia (23).

Thus, endothelial dysfunction, subclinical inflammatory state, vagosympathetic impairment, activations of the renine-angiotensin-aldosterone system, procoagulatory activation are associated with MS clustering. Each of these factors may account for the microangiopathic changes associated with MS and IR.

THERAPEUTIC APPROACHES If the metabolic/insulin resistance syndrome play a role in microangiopathic complications, interventions that reverse MS components and reduce IR should reverse some of these complications. These interventions may consist of treating each of the MS components, lifestyle changes or insulin sensitisers.

As to treatment of MS components, reduction of blood glucose levels in diabetic patients improve endothelial function (59,60), blood pressure control, particularly using blockers of the renine-angiotensin system, reduces microalbuminuria in nondiabetic patients (61). In type 2 diabetic patients the beneficial effect of fibrates on the progression of nephropathy was first 95

suggested with gemfibrozil and more recently with fenofibrate (62). In the FIELD study a requirement for first laser treatment was significantly reduced in the fenofibrate group compared to the placebo group (63). Fibrates may act by improving lipid profile but also by reducing inflammatory state and inhibiting the VEGF pathway. Through pleiotropic effects statins and fibrates (64) and blockers of the renine-angiotensin system, may also act favourably on the endothelium.

The effects of lifestyle changes-metformin have been tested during a 12-months program in overweight/obese normoalbuminuric subjects. During this intervention urinary albumin excretion was significantly reduced in the subjects with albuminuria between 10 and 29 mg/day independently of blood pressure and body weight changes (65). Similarly, lifestyle changes including increase in physical activity and reduction of body weight have been shown to improve vagosympathetic balance.

Metformin through pleiotropic effects may improve the endothelial function (38,66,67). In women with polycystic ovary syndrome, coronary flow reserve measured by transthoracic Doppler echocardiography was significantly improved after six months of metformin therapy (68).

Several studies have clearly shown that the insulin sensitisers glitazones may also improve endothelial function through pleiotropic effects. A decrease in microalbuminuria has been reported after rosiglitazone treatment in patients with type 2 diabetes (69). In type 2 diabetic patients or in experimental type 2 diabetes models, rosiglitazone improves peripheral endothelium-dependent vasodilatation (70), reduces capillary filtration of albumin (71) and decreases adhesion glycoproteins (72). In nondiabetic patients rosiglitazone and pioglitazone have both been shown by using positron emission tomography to significantly improve myocardial blood flow (73,74).

In conclusion, there is an accumulating evidence for a relationship between the metabolic/insulin resistance syndrome and microangiopathic complications which suggest a role for metabolic disorders in these complications additionally to hyperglycemia. Endothelial dysfunction and cardiac autonomic dysfunction might account for the poor cardiovascular prognosis associated with the metabolic syndrome. MS and abdominal obesity may account for the residual risk after glycemic, lipid and blood pressure control in type 2 diabetic patients and may be considered as attractive targets to prevent microangiopathic complications and their progression. Besides lifestyle changes, insulin sensitisers and other therapies should play an important role in the prevention of renal failure, blindness, cardiovascular disease and also in the prevention of type 2 diabetes.

96

References 1. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.

2. Metascreen Writing Committee, Bonadonna RC, Cucinotta D, Fedele D, Riccardi G, Tiengo A. The metabolic syndrome is a risk indicator of microvascular and macrovascular complications in diabetes: results from Metascreen, a multicenter diabetes clinic-based survey. Diabetes Care 2006; 29: 2701-7.

3. Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4371-6.

4. Anan F, Takayuki M, Takahashi N, Nakagawa M, Eshima N, Saikawa T, Yoshimatsu H. Diabetic retinopathy is associated with insulin resistance and cardiovascular autonomic dysfunction in type 2 diabetic patients. Hypertens Res 2009;32: 299-305.

5. Liu JH, Tung TH, Tsai ST, Chou P, Chuang SY, Chen SJ, Lee FL, Shih HC, Li WL. A community-based epidemiologic study of gender differences in the relationship between insulin resistance/beta-cell dysfunction and diabetic retinopathy among type 2 diabetic patients in Kinmen, Taiwan. Ophthalmologica 2006;220:252-8.

6. Isomaa B, Henricsson M, Almgren P, Tuomi T, Taskinen MR, Groop L. The metabolic syndrome influences the risk of chronic complications in patients with type II diabetes. Diabetologia 2001;44: 1148-54.

7. Lee JE, Huh W, Son HJ, Kim YG, Kim DJ, Lee MK, Oh HY. Association of metabolic syndrome with microalbuminuria in non-hypertensive type 2 diabetic patients. Nephron Clin Pract 2007;106:98-103.

8. Parvanova AI, Trevisan R, Iliev IP, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and microalbuminuria: a cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes 2006;55:1456-62.

9. de Boer IH, Sibley SD, Kestenbaum B, Sampson JN, Young B, Cleary PA, Steffes MW, Weiss NS, Brunzell JD; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of diabetes Interventions and Complications Study Research Group. Central obesity, incident microalbuminuria, and change in creatinine clearance in the epidemiology of diabetes interventions and complications study. J Am Soc Nephrol 2007;18:235-43.

10. Ting HH, Timimi FK, Boles KS, Creager SJ, Ganz P, Creager MA. Vitamin C improves endotheliumdependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1996;97:22-8.

11. Valensi P, Behar A, Attalah M, Cohen-Boulakia F, Pariès J, Attali JR. Increased capillary filtration of albumin in diabetic patients--relation with gender, hypertension, microangiopathy, and neuropathy.

Metabolism 1998;47:503-7.

12. Schmiedel O, Schroeter ML, Harvey JN. Microalbuminuria in Type 2 diabetes indicates impaired microvascular vasomotion and perfusion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;293:H3424-31.

13. Nitenberg A, Valensi P, Sachs R, Dali M, Aptecar E, Attali JR. Impairment of coronary vascular reserve and ACh-induced coronary vasodilation in diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and normal left ventricular systolic function. Diabetes 1993;42:1017-25.

14. Cosson E, Pham I, Valensi P, Pariès J, Attali JR, Nitenberg A. Impaired coronary endothelium-dependent vasodilation is associated with microalbuminuria in patients with type 2 diabetes and angiographically normal coronary arteries. Diabetes Care 2006;29:107-12.

15. Nitenberg A, Valensi P, Sachs R, Cosson E, Attali JR, Antony I. Prognostic value of epicardial coronary artery constriction to the cold pressor test in type 2 diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and no other major coronary risk factors. Diabetes Care 2004;27:208-15.

16. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26:1553-79.

17. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, Paycha F, Leutenegger M, Attali JR. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001;24:339-43.

18. Ziegler D, Zentai CP, Perz S, Rathmann W, Haastert B, Döring A, Meisinger C; KORA Study Group.

Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study. Diabetes Care 2008;31:556-61.

19. Valensi P, Pariès J, Attali JR; French Group for Research and Study of Diabetic Neuropathy Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications--the French multicenter study. Metabolism 2003;52:815-20.

20. Takayama S, Sakura H, Katsumori K, Wasada T, Iwamoto Y. A possible involvement of parasympathetic neuropathy on insulin resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24: 968-9.

21. Nakano, S., M. Kitazawa, et al. Insulin resistant state in type 2 diabetes is related to advanced autonomic neuropathy. Clin Exp Hypertens 2003; 25: 155-67.

97

22. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, Stevens LK, Webb DJ, Eaton S, Kerényi Z,Tamás G, Ward JD, Fuller JH; EURODIAB IDDM Complications Study Group. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 2002;19:900-9.

23. Vinik AI, Erbas T, Stansberry KB, Pittenger GL. Small fiber neuropathy and neurovascular disturbances in diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109 Suppl 2:S451-73.

24. Wong TY, Duncan BB, Golden SH, Klein R, Couper DJ, Klein BE, Hubbard LD, Sharrett AR, Schmidt MI. Associations between the metabolic syndrome and retinal microvascular signs: the Atherosclerosis Risk In Communities study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45: 2949-54.

25. Keenan JD, Fan AZ, Klein R. Retinopathy in nondiabetic persons with the metabolic syndrome: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Ophthalmol 2009;147:934-44.

26. Gabir MM, Hanson RL, Dabelea D, Imperatore G, Roumain J, Bennett PH, Knowler WC. Plasma glucose and prediction of microvascular disease and mortality: evaluation of 1997 American Diabetes Association and 1999 World Health Organization criteria for diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2000;23:1113-8.

27. Klausen KP, Parving HH, Scharling H, Jensen JS. The association between metabolic syndrome, microalbuminuria and impaired renal function in the general population: impact on cardiovascular disease and mortality. J Intern Med 2007;262: 470-8.

28. Franciosi M, Pellegrini F, Sacco M, De Berardis G, Rossi MC, Strippoli GF, Belfiglio M, Tognoni G, Valentini M, Nicolucci A; IGLOO (Impaired Glucose tolerance, and Long-term Outcomes Observational Study) Study Group. Identifying patients at risk for microalbuminuria via interaction of the components of the metabolic syndrome: a cross-sectional analytic study. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 984-91.

29. Choi HS, Ryu SH, Lee KB. The relationship of microalbuminuria with metabolic syndrome. Nephron Clin Pract 2006;104:85-93.

30. Bonnet F, Marre M, Halimi JM, Stengel B, Lange C, Laville M, Tichet J, Balkau B; DESIR Study Group.

Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in nondiabetic subjects: the DESIR Study. J Hypertens 2006;24: 1157-63.

31. Halimi JM, Bonnet F, Lange C, Balkau B, Tichet J, Marre M; DESIR Study Group. Urinary albumin excretion is a risk factor for diabetes mellitus in men, independently of initial metabolic profile and development of insulin resistance. The DESIR Study. J Hypertens 2008;26: 2198-206.

32. Valensi P, Assayag M, Busby M, Pariès J, Lormeau B, Attali JR. Microalbuminuria in obese patients with or without hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:574-9.

33. Lorenzo C, Nath SD, Hanley AJ, Abboud HE, Haffner SM. Relation of low glomerular filtration rate to metabolic disorders in individuals without diabetes and with normoalbuminuria. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 783-9.

34. Lastra G, Manrique C, Sowers JR. Obesity, cardiometabolic syndrome, and chronic kidney disease: the weight of the evidence. Adv Chronic Kidney Dis 2006;13: 365-73.

35. Lind L, Johansson L, Hulthe J, von Below C, Ahlström H. Vasodilation and visceral fat in elderly subjects: the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Atherosclerosis 2007;194:64-71.

36. Jaap AJ, Hammersley MS, Shore AC, Tooke JE. Reduced microvascular hyperaemia in subjects at risk of developing type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1994;37: 214-6.

37. Henry RM, Ferreira I, Kostense PJ, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Kamp O, Bouter LM, Stehouwer CD. Type 2 diabetes is associated with impaired endothelium-dependent, flow-mediated dilation, but impaired glucose metabolism is not; The Hoorn Study. Atherosclerosis 2004;174:49-56.

38. Charles MA, Morange P, Eschwège E, André P, Vague P, Juhan-Vague I. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study.

Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity. Diabetes Care 1998;21:1967-72.

39. Valensi P, L'Hermite F, Behar A, Sandre-Banon D, Cohen-Boulakia F, Attali JR. Extra cellular water and increase in capillary permeability to albumin in overweight women with swelling syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24:126-30.

40. Steinberg HO, Brechtel G, Johnson A, Fineberg N, Baron AD. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release. J Clin Invest 1994;94:1172-9.

41. Tack CJ, Ong MK, Lutterman JA, Smits P. Insulin-induced vasodilatation and endothelial function in obesity/insulin resistance. Effects of troglitazone. Diabetologia 1998;41:569-76.

42. Cleland SJ, Petrie JR, Small M, Elliott HL, Connell JM. Insulin action is associated with endothelial function in hypertension and type 2 diabetes. Hypertension 2000;35(1 Pt 2):507-11.

43. Al Suwaidi J, Higano ST, Holmes DR Jr, Lennon R, Lerman A. Obesity is independently associated with coronary endothelial dysfunction in patients with normal or mildly diseased coronary arteries. J Am Coll Cardiol 2001;37:1523-8.

98

44. Dagres N, Saller B, Haude M, Hüsing J, von Birgelen C, Schmermund A, Sack S, Baumgart D, Mann K, Erbel R. Insulin sensitivity and coronary vasoreactivity: insulin sensitivity relates to adenosine-stimulated coronary flow response in human subjects. Clin Endocrinol 2004; 61: 724-31.

45. Nemes A, Lengyel C, Forster T, Várkonyi TT, Takács R, Nagy I, Kempler P, Lonovics J, Csanády M. Coronary flow reserve, insulin resistance and blood pressure response to standing in patients with normoglycaemia: is there a relationship? Diabet Med 2005; 22: 1614-8.

46. Chauhan A, Foote J, Petch MC, Schofield PM. Hyperinsulinemia, coronary artery disease and syndrome X. J Am Coll Cardiol 1994;23: 364-8.

47. Monti LD, Piatti PM. Role of endothelial dysfunction and insulin resistance in angina pectoris and normal coronary angiogram. Herz 2005;30:48-54.

48. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, Meisinger C, Mielck A; KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464-9.

49. Putz Z, Tabák AG, Tóth N, Istenes I, Németh N, Gandhi RA, Hermányi Z, Keresztes K, Jermendy G, Tesfaye S, Kempler P. Noninvasive evaluation of neural impairment in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2009;32:181-3.

50. Valensi P, Thi BN, Lormeau B, Pariès J, Attali JR. Cardiac autonomic function in obese patients. Int J Obes Relat Metab Disord 1995;19:113-8.

51. Valensi P, Bich Ngoc PT, Idriss S, Paries J, Cazes P, Lormeau B, Attali JR. Haemodynamic response to an isometric exercise test in obese patients: influence of autonomic dysfunction. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:543-9.

52. Meyer C, Milat F, McGrath BP, Cameron J, Kotsopoulos D, Teede HJ. Vascular dysfunction and autonomic neuropathy in Type 2 diabetes. Diabet Med 2004;21:746-51.

53. Stein PK, Barzilay JI, Domitrovich PP, Chaves PM, Gottdiener JS, Heckbert SR, Kronmal RA. The relationship of heart rate and heart rate variability to non-diabetic fasting glucose levels and the metabolic syndrome: the Cardiovascular Health Study. Diabet Med 2007;24:855-63.

54. Van De Borne P, Hausberg M, Hoffman RP, Mark AL, Anderson EA. Hyperinsulinemia produces cardiac vagal withdrawal and nonuniform sympathetic activation in normal subjects. Am J Physiol 1999;276(1 Pt 2): R178-83.

55. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005;54: 161525.

56. Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiéra F, Sharma AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome ? Int J Biochem Cell Biol 2003;35:807-25.

57. Osawa H, Ochi M, Kato K, Yamauchi J, Nishida W, Takata Y, Kawamura R, Onuma H, Takasuka T, Shimizu I, Fujii Y, Ohashi J, Makino H. Serum resistin is associated with the severity of microangiopathies in type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun 2007;355:342-6.

58. Date H, Imamura T, Ideguchi T, Kawagoe J, Sumi T, Masuyama H, Onitsuka H, Ishikawa T, Nagoshi T, Eto T. Adiponectin produced in coronary circulation regulates coronary flow reserve in nondiabetic patients with angiographically normal coronary arteries. Clin Cardiol 2006;29: 211-4.

59. Albertini JP, Valensi P, Lormeau B, Aurousseau MH, Ferrière F, Attali JR, Gattegno L. Elevated concentrations of soluble E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 in NIDDM. Effect of intensive insulin treatment. Diabetes Care 1998;21:1008-13.

60. Lormeau B, Aurousseau MH, Valensi P, Paries J, Attali JR. Hyperinsulinemia and hypofibrinolysis: effects of short-term optimized glycemic control with continuous insulin infusion in type II diabetic patients.

Metabolism 1997;46:1074-9.

61. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy and diabetes. J Nephrol 2008;21:566-9.

62. Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, Pillai A,Davis T, Glasziou P, Drury P, Kesäniemi YA, Sullivan D, Hunt D, Colman P, d'Emden M, Whiting M, Ehnholm C, Laakso M; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366(9500):1849-61.

63. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O'Day J, Davis TM, Moffitt MS, Taskinen MR, Simes RJ, Tse D, Williamson E, Merrifield A, Laatikainen LT, d'Emden MC, Crimet DC, O'Connell RL, Colman PG; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9600):1687-97.

64. Koh KK, Quon MJ, Han SH, Chung WJ, Ahn JY, Seo YH, Choi IS, Shin EK. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with atorvastatin in the treatment of combined hyperlipidemia. Am Coll Cardiol 2005;45:1649-53.

99

65. Cubeddu LX, Alfieri AB, Hoffmann IS. Lowering the threshold for defining microalbuminuria: effects of a lifestyle-metformin intervention in obese "normoalbuminuric" non-diabetic subjects. Am J Hypertens 2008;21:105-10.

66. Valensi P, Behar A, Andre P, Wiernsperger N, Attali JR. The effects of metformin on the capillary permeability to albumin in women patients with cyclic edema. Angiology 1995;46:401-8.

67. De Jager J, Kooy A, Lehert P, Bets D, Wulffelé MG, Teerlink T, Scheffer PG, Schalkwijk CG, Donker AJ, Stehouwer CD. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2005;257:100-9.

68. Topcu S, Tok D, Caliskan M, Ozcimen EE, Gullu H, Uckuyu A, Erdogan D, Zeyneloglu H, Muderrisoglu H. Metformin therapy improves coronary microvascular function in patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance. Clin Endocrinol 2006;65:75-80.

69. Bakris GL, Ruilope LM, McMorn SO, Weston WM, Heise MA, Freed MI, Porter LE. Rosiglitazone reduces microalbuminuria and blood pressure independently of glycemia in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Hypertens 2006;24:2047-55.

70. Natali A, Baldeweg S, Toschi E, Capaldo B, Barbaro D, Gastaldelli A, Yudkin JS, Ferrannini E. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1349-57.

71. Cosson E, Cohen-Boulakia F, Tarhzaoui K, Dabiré H, Léger G, Charnaux N, Lestrade R, Behar A, Valensi P. Capillary endothelial but not lymphatic function is restored under rosiglitazone in Zucker Diabetic Fatty rats. Microvasc Res 2009;77:220-5.

72. Albertini JP, McMorn SO, Chen H, Mather RA, Valensi P. Effect of rosiglitazone on factors related to endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis 2007;195:159-66.

73. Lautamäki R, Airaksinen KE, Seppänen M, Toikka J, Luotolahti M, Ball E, Borra R, Härkönen R, Iozzo P, Stewart M, Knuuti J, Nuutila P. Rosiglitazone improves myocardial glucose uptake in patients with type 2 diabetes,and coronary artery disease: a 16-week randomized, double-blind, placebo-controlled study.

Diabetes 2005;54:2787-94.

74. Naoumova RP, Kindler H, Leccisotti L, Mongillo M, Khan MT, Neuwirth C, Seed M, Holvoet P, Betteridge J, Camici PG. Pioglitazone improves myocardial blood flow and glucose utilization in nondiabetic patients with combined hyperlipidemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2007;50: 2051-8.

100

Διαβητική Νεφροπάθεια Α. ΑΛΑΒΕΡΑΣ Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί μια από τις μεγαλύτερες και σημαντικότερες επιδημίες του 21ου αιώνα. Η εντυπωσιακή αύξηση της επίπτωσης του διαβήτη παγκοσμίως, ιδιαίτερα στις αναπτυσσόμενες χώρες συσχετίζεται κυρίως με την αστικοποίηση του πληθυσμού, την επακόλουθη παχυσαρκία και τη σημαντική μείωση της στοιχειώδους άσκησης όπως είναι το βάδισμα, αλλά και με την αύξηση του μέσου όρου ζωής. Ο διαβήτης συσχετίζεται με την εμφάνιση οξέων μεταβολικών και χρόνιων αγγειακών επιπλοκών. Οι μακροαγγειακές επιπλοκές, στεφανιαία νόσο και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, αποτελούν τα σημαντικότερα αιτία νοσηρότητας και θνητότητας στον διαβήτη. Ωστόσο και οι μικροαγγειακές επιπλοκές επιβαρύνουν σε πολύ σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής αλλά και το μέσο όρο ζωής στο διαβήτη αφού ο διαβήτης αποτελεί την σημαντικότερη αιτία τύφλωσης και την πρώτη αιτία τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας στις αναπτυγμένες κοινωνίες. Όσον αφορά τη διαβητική νερροπάθεια, αυτή εξακολουθεί να αποτελεί την συχνότερη αιτία τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας (ΧΝΑ). Ορισμοί και διάγνωση της νεφρικής βλάβης στο διαβήτη Η διαβητική νεφροπάθεια, κυρίως για διδακτικούς λόγους, έχει ταξινομηθεί σε στάδια βασισμένα στις τιμές απεκκρινόμενης αλβουμίνης (λευκωματίνης) στα ούρα. (Πίνακας 1). Πίνακας 1. Ορισμοί νεφρικής βλάβης στο άτομο με διαβήτη ανάλογα με την ποσότητα της απεκκρινόμενης λευκωματίνης Κοινή ταινία

24/ωρη

Λόγος λευκωματίνης:

προσδιορισμού

συλλογή

κρεατινίνης (ACR)

λευκώματος

(mγρ/γρ)

(mγρ/γρ)

Φυσιολογική

Αρνητική

< 30

< 30

Μικροαλβουμινουρία

Αρνητική

20-299

30- 299

Θετική

>300

> 300

Εμφανή νεφροπάθεια .

ή

μακρολευκωματουρία

101

Επιδημιολογία της διαβητικής νεφροπάθειας Η επιδημιολογία της διαβητικής νεφροπάθειας έχει μελετηθεί πολύ καλύτερα στον διαβήτη τύπο 1 αφού εκεί παρακολουθείται πολύ πιο εύκολα και πιστά η φυσική πορεία της νόσου σε σχέση με τον διαβήτη τύπο 2. Υπολογίζεται ότι περίπου 20-30% των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 θα παρουσιάσει μικροαλβουμινουρία μετά από 15 χρόνια, από το ποσοστό δε αυτό, το μισό θα οδηγηθεί στο στάδιο της εμφανούς νεφροπάθειας. Σε ένα σημαντικό αριθμό ατόμων, η μικροαλβουμινουρία θα μείνει σταθερή ή ενδεχομένως και να υποστραφεί προς νορμοαλβουμινουρία. Στο τύπο 2 διαβήτη, παρόλο που η εξέλιξη της νόσου παρακολουθείται πολύ πιο δύσκολα, φαίνεται ότι η επίπτωση της διαβητικής νεφροπάθειας είναι σήμερα ίδια περίπου με εκείνη του διαβήτη τύπο 1, δηλαδή προσβάλλεται περίπου 1 στα 3 άτομα. Το American National Kidney Foundation, συνιστά η ΧΝΑ που οφείλεται στον διαβήτη να αναφέρεται ως ‘νεφρική νόσος του διαβήτη’ και να διακρίνεται σε στάδια όπως φαίνονται στον πίνακα 2. Αυτή η ταξινόμηση ενεργοποιεί τον θεράποντα στη πιθανή παρουσία ΧΝΑ πολύ πριν αυξηθούν οι ‘κλασσικές’ μορφές εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας,δηλαδή η ουρία και η κρεατινίνη. Είναι βέβαια πολύ γνωστό ότι όταν οι τιμές της κρεατινίνης αρχίσουν να αυξάνονται (1.2-1.4 mγρ%) ήδη έχει απολεσθεί το 40-60% της νεφρικής λειτουργίας. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι η κρεατινίνη είναι τελείως ακατάλληλη για τον εντοπισμό και την πρώιμη διάγνωση της διαβατικής νεφροπάθειας ή της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Η αναζήτηση της παρουσίας μικροαλβουμινουρίας όπως περιγράφετε στον πίνακα 1, και η εν συνεχεία παρακολούθηση της όπως περιγράφεται πιο κάτω, είναι απαραίτητο στοιχείο για την πρώιμη διάγνωση και αντιμετώπιση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας προς το τελικό στάδιο ΧΝΑ. Πίνακας 2. Ταξινόμηση ΧΝΑ Στάδιο

GFR (ml/min/1.73 m3)*

Περιγραφή

1

Νεφρική βλάβη με φυσιολογικό GFR

> 90

2

Νεφρική βλάβη με μικρή μείωση GFR

60-89

3

Μέτρια μείωση GFR

30-59

4

Σημαντική μείωση GFR

5

Νεφρική ανεπάρκεια

15 – 59 < 15 ή κάθαρση

* GFR= (140-ηλικία) x βάρος / (72 x κρεατινίνη ορού), στις γυναίκες η ευρεθείσα τιμή πολλαπλασιάζεται επί 0.85

102

Παθογένεια της διαβητικής νεφροπάθειας. Πολύ παράμετροι έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας.

1. Σπειραματική υπερδιήθηση. Αναφέρεται ότι ο ευάλωτος πληθυσμός παρουσιάζει αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση η οποία είναι ανεξάρτητη από τη συστηματική αρτηριακή πίεση. Σε αυτό το σημείο δρουν πολύ ευνοϊκά οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ).

2. Υπεργλυκαιμία και AGEs- Advanced Glycosylation Endproducts. Η υπεργλυκαιμία προκαλεί ενδεχομένως βλάβη μέσω αύξηση της σύνθεσης της μεσαγγείαου ουσίας και αύξηση της απόπτωσης των μεσαγγειακών κυττάρων του νεφρού. Επί πλέον φαίνεται ότι η αυξημένη σύνθεση των AGEs (προϊόντα προηγμένης γλυκοζυλίωσης που σχηματίζονται με μηχανισμό μη ενζυματικής σύνδεση περίσσειας γλυκόζης με λευκώματα του ορού και τελικό αποτέλεσμα τον σχηματισμό μακρομοριακών ενώσεων), προάγουν την σπειραμταική βλάβη.

3. Η συστηματική αρτηριακή πίεση είναι γνωστό ότι έχει μεγάλη σημασία στην παθογένεια και εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας.

4. Ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C (PKC). Η ενεργοποίηση των κυτοκινών, διαφόρων μηχανισμών φλεγμονής, αυξητικούς παράγοντες π.χ. VEFGF και TGF-β, συμβάλλουν στην βλάβη του ενδοθηλίου και την συσσώρευση μεσαγγείου ουσίας στο νεφρό.

5. Η έκφραση της νεφρίνης, λειτουργικό συστατικό του ποδοκυττάρου του σπειράματος, είναι πιθανότητα διαταραγμένη στην διαβητική νεφροπάθεια.

6. Αναφέρεται ότι το κάπνισμα, η παχυσαρκία, και ίσως η χρήση αντισυλληπτικών προδιαθέτουν στην εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας.

7. Τέλος, φαίνεται ότι υπάρχει και ισχυρό γεννητικό στοιχείο στην εμφάνιση της διαβητικής νεφροπάθειας αφού α) αφορά περίπου το 40% των ατόμων με διαβήτη - ενώ π.χ. η αμφιβληστροειδοπάθεια αφορά άνω του 90% περίπου β) υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με υπέρταση στην οικογένεια, γ) συσχετίζεται με νεφροπάθεια σε αδέλφια ή γονείς δ) σχετίζεται με ορισμένα γονίδια π.χ. το πολυμορφισμό του γονιδίου DD του αΜΕΑ και το τύπο 2 γονίδιο του υποδοχέα της αγγειοτασίνης-ΙΙ που βρίσκεται στο Χ- χρωμόσωμα. Ορισμός μικρολευκωματινουρίας και τεχνικές προσδιορισμού Από όσα προηγήθηκαν, και όπως φαίνεται και στη συνέχεια ο προσδιορισμός της μικρολευκωματινουρίας έχει πολύ μεγάλη σημασία στη πρόληψη, διάγνωση, και αντιμετώπιση της διαβατικής νεφροπάθειας. Η παρουσία λευκωματίνης στα ούρα μπορεί να προσδιοριστεί σε δείγμα πρώτης πρωινής ούρησης ή και τυχαίο δείγμα π.χ. στο ιατρείο. Η τελευταία είναι αρκετά ακριβής και εύκολη στην πράξη. Εικοσιτετράωρη συλλογή ή συλλογή μέσα σε συγκεκριμένα 103

χρονικά πλαίσια π.χ. δωδεκάωρη συλλογή ούρων είναι ίσως πιο ευαίσθητη, αλλά είναι και δύσχρηστη και επιρρεπή σε λάθη. Η ποσότητα λευκωματίνης μπορεί να εκφραστεί ως συγκέντρωση λευκωματίνης (mγρ/λιτ) ή ως τη σχέση λευκωματίνης/κρεατινίνης (albumin creatinin ratio, ACR) (mγρ/γρ). Το όριο των 17 mγρ/λιτ σε τυχαίο δείγμα ούρων έχει ευαισθησία 100% και ειδικότητα 80% για τη διάγνωση μικρολευκωματινουρίας με συγκριτικό μέγεθος τη συλλογή ούρων 24/ωρου. Ο προσδιορισμός της μικρολευκωματινουρίας μπορεί να γίνει και με ειδική χρωματομετρική ταινία ημιποσοτικού προσδιορισμού λευκωματίνης ούρων. Όλες οι παθολογικές απαντήσεις θα πρέπει να επιβεβαιώνονται σε 2 από 3 διαδοχικές μετρήσεις σε διάστημα 3-6 μηνών λόγω των διακυμάνσεων των τιμών της λευκωματίνης στα ούρα ημέρα με την ημέρα. Στο σχήμα 1 περιγράφεται ο αλγόριθμος προσδιορισμού και εκτίμησης της μικρολευκωματινουρίας. Διαφορική διάγνωση διαβητικής νεφροπάθειας Στοιχεία που συνηγορούν υπέρ της διαβητικής αιτιολογίας της νεφρικής βλάβη: α. Ταυτόχρονη παρουσία αμφιβληστροειδοπάθειας. β. Βαθμιαία αύξηση ποσότητας λευκώματος στα ούρα σε διάστημα ετών. γ. Φυσιολογικού ή αυξημένου μεγέθους νεφρών στο υπερηχογράφημα. δ. Εκτίμηση της μικρολευκωματινουρίας απουσία ουρολοίμωξης, αποχή από κάπνισμα τις τελευταίες ώρες, απύρετο άτομο, σχετικά ρυθμισμένη αρτηριακή υπέρταση. Σχήμα 1. Αλγόριθμος προσδιορισμού και παρακολούθησης μικρολευκωματινουρίας

104

Θεραπευτική αντιμετώπιση διαβητικής νεφροπάθειας Η προστατευτική δράση των αντιυπερτασικών στην νεφρική προστασία είναι γνωστή εδώ και δεκαετίες. Φαίνεται όμως ότι η αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης προσφέρει έτι περαιτέρω προστασία, πέραν της αντιυπερτασικής τους ιδιότητας λόγω ίσως της μείωσης της πίεσης μέσα στο σπείραμα. Λόγω της πληθώρας των μελετών στα άτομα με διαβήτη, και τη βελτίωση σε πολλαπλά καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανόμενων της εξέλιξης της νεφροπάθειας, των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της θνητότητας, αποτελεί πλέον καθιερωμένη πράξη η έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής στο άτομο με διαβήτη και χωρίς μικροαλβουμινουρία να γίνεται με έναν αΜΕΑ. Εφόσον συνυπάρχει μικροαλβουμινουρία ή πιο προηγμένη νεφροπάθεια και διαβήτης τύπο 1, συνιστάται ένας αΜΕΑ ενώ στον διαβήτη τύπο 2 συνιστάται ένας αναστολέας της αγγειοτασίνης ΙΙ (αΑΙΙ). Μία από της πρώτες μεγάλες και ικανοποιητικής διάρκειας μελέτη (μέσος όρος παρακολούθηση τρία χρόνια) που δημοσιεύτηκε για την διαβητική νεφροπάθεια αφορούσε 409 ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και λευκωματουρία > 500mγρ την ημέρα. Η μελέτη αυτή καθιέρωσε τη χρήση των αΜΕΑ στον διαβήτη τύπου 1, αφού μειώθηκε σημαντικά το πρωτεύον σημείο που ήταν ο διπλασιασμός της κρεατινίνης, η ανάγκη για αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση και ο θάνατος. Επί πλέον, σε μια μετα-ανάλυση 12 μελετών με 698 μη υπερτασικά άτομα με τύπο 1 διαβήτη και μικρολευκωματινουρία, χορήγηση ενός αΜΕΑ μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης προς μακρολευκωματουρία (διαβητική νεφροπάθεια) κατά 60%, αυξάνοντας δε και την πιθανότητα υποστροφής προς νορμολευκωματινουρία. Βάσει αυτών των μελετών στο άτομο με τύπο 1 διαβήτη η μικρολευκωματινουρία, με ή χωρίς αρτηριακή υπέρταση, ως πρώτη επιλογή χορηγείται ένας αΜΕΑ δεδομένου ότι δεν υπάρχουν μελέτες με αΑΙΙ. Όσον αφορά τον διαβήτη τύπο 2, ως πρώτη επιλογή παρουσία μικρολευκωματινουρίας ή λευκωματουρίας, ή αρτηριακής υπέρτασης χωρίς νεφρική βλάβη, γενικά προτιμάται ένας αΑΙΙ δεδομένου ότι υπάρχουν σημαντικές μελέτες υποστήριξης τους στο άτομο με τύπο 2 διαβήτη. Σε 600 περίπου άτομα με διαβήτη τύπου 2, υπέρταση και μικροαλβουμινουρία, η χορήγηση 300 mgr ιρβεσαρτάνης υπήρξε πιο αποτελεσματική σε σχέση με εικονικό φάρμακο στην εξέλιξη της μικρολευκωματινουρίας προς διαβητική νεφροπάθεια. Όσον αφορά τον διαβήτη τύπου 2 με νεφροπάθεια, σε 1700 άτομα με αρτηριακή υπέρταση και διαβητική νεφροπάθεια η χορήγηση 300 mgr ιρβεσαρτάνης σε σχέση με 150mgr ιρβεσαρτάνης ή 10 mgr αμλοδιπίνης, υπήρξε πιο αποτελεσματική στην προστασία 105

από τον διπλασιασμό της τιμής της κρεατινίνης ορού ή την εμφάνιση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας. Στο ενδιαφέρον θέμα της σύγκρισης ενός αΜΕΑ με έναν αΑΙΙ ή τον συνδυασμό τους, υπάρχει σήμερα μια επιφυλακτικότητα από ορισμένους στη βιβλιογραφία. Στο άτομο χωρίς σακχαρώδη διαβήτη αναφέρονται πιθανές δυσμενείς επιπτώσεις με τον συνδυασμό αυτών των ουσιών (υπερκαλιαιμία, αυξημένη επίπτωση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, επιδείνωση της νεφρικής βλάβης). Στο άτομο με διαβήτη ο συνδυασμός αυτός δεν φαίνεται να ασκεί συγκεκριμένη βλάβη άλλα ούτε και να παρουσιάζει εμφανή πλεονεκτήματα. Εξάλλου δεν φαίνεται να πλεονεκτεί η χορήγηση ενός αΜΕΑ έναντι ενός αΑΙΙ. Η χορήγηση αΜΕΑ ή αΑΙΙ σε άτομα με λευκωματουρία και τιμές κρεατινίνης > 1.4 mγρ/dL μπορεί να ακολουθήσει οξεία αύξηση της κρεατινίνης του ορού έως και 30-35%, η οποία σταθεροποιείται σε 2 περίπου μήνες. Αυτή η αύξηση συνοδεύεται από μακροχρόνια σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας και δεν συνιστά λόγω διακοπής αυτών των ουσιών. Μεγαλύτερες αυξήσεις ων τιμών τις κρεατινίνης θέτουν την υπόνοια παρουσίας στένωσης νεφρικής αρτηρίας. Θεραπευτική αντιμετώπιση της διαβητικής νεφροπάθειας στην πράξη α. Αντιυπερτασική αγωγή και διαβητική νεφροπάθεια Το σχήμα 2 αποτελεί έναν αλγόριθμο αντιμετώπισης της υπέρτασης στον διαβήτη. Απουσία μικροαλβουμινουρίας ή βλάβη οργάνου στόχου, η έναρξη αγωγής μπορεί να γίνει με χαμηλή δόση θειαζίδης. Όταν τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης υπερβαίνουν τα 160/100 mmHg, πολλοί προτιμούν να αρχίσουν με συνδυασμένη αγωγή θειαζίδης και αΜΕΑ ή θειαζίδη με αΑΙΙ, στοχεύοντας έτσι σε δυο διαφορετικά σημεία του παθογενετικού μηχανισμού της υπέρτασης, με αποτελεσματικότερα ίσως αποτελέσματα. Υπολογίζεται ότι με τις συνήθεις δόσεις ενός αντιυπερτασικού, η αρτηριακή πίεση, συστολική ή διαστολική, θα μειωθεί κατά 5-10% περίπου στα άτομα με ήπια ή μέτρια υπέρταση.

106

Σχήμα 2. Αλγόριθμος αντιμετώπισης της υπέρτασης στο διαβήτη Αρτηριακή πίεση >130/80 mmHg σε δύο επίσκεψης μέσα σε 1 μήνα Αρτηριακή πίεση >140/90 mmHg ή αλβουμινουρία ή ΒΟΣ

Αρτηριακή πίεση 130‐139mmHg χωρίς αλβουμινουρία χωρίς ΒΟΣ Υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες επί 3 μήνες ΑΠ >130/80 mmHg μετά 1 μήνα

• αΜΕΑ ή αΑΙΙ ή θειαζίδη εφόσον δεν υπάρχει αλβουμινουρία ή ΒΟΣ • Υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες • Σκέψη για δύο φάρμακα εφόσον ΑΠ >160/90mmHg ΑΠ >130/80 mmHg μετά 1 μήνα • Προσθήκη θειαζίδης (ή διουρητικό αγκύλης 2 φορές ημέρα εφόσον κρεατινίνη >1.8mg/dl ή GFR <60 ml/min/1.73m2) • Προσθήκη αΜΕΑ ή αΑΙΙ εφόσον λαμβάνεται θειαζίδη ΑΠ >130/80 mmHg μετά 1 μήνα Προσθήκη μη‐ΔΠ αναστολέας ‐Ca (βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη) • Αντικατάσταση ΔΗΠ αναστολέα Ca με μη‐ΔΗΠ αναστολέα Ca • Προσθήκη β‐αναστολέα

Προσθήκη ΔΗΠ αναστολέα Ca

ΑΠ >130/80 mmHg μετά 1 μήνα • Επανεκτίμηση αιτίων ανθεκτικής υπέρτασης • Εκτίμηση από ειδικό

ΒΟΣ= βλάβη οργάνου στόχου, μη-ΔΗΠ = (μη)- διϋδροπυριδινικός αναστολέας ασβεστίου Παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας, και ειδικά για την δευτεροπαθή πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου, μαζί με έναν αΜΕΑ, συνιστάται και η χορήγηση ενός β-αναστολέα. Ως δεύτερο φάρμακο για τους περισσότερους ασθενείς, η προτίμηση είναι ένα διουρητικό, εκτός αν συνυπάρχει νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη > 2mg/dl, ή με περισσότερη ακρίβεια GFR < 60 ml/λεπτό/1.73m2), οπότε προστίθεται ένα διουρητικό της αγκύλης αντί για θειαζίδη η οποία είναι αδρανής υπό τέτοιες συνθήκες. Ως τρίτο φάρμακο προτιμάται ένας μη διϋδροπυριδινικός αναστολέας ασβεστίου, (βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη), ενώ όταν χρειαστεί και τέταρτη ουσία προστίθεται ένας διϋδροπυριδινικός αναστολέας ασβεστίου. Η προσθήκη β107

αναστολέα συνδυάζεται καλύτερα με έναν διϋδροπυριδινικό αναστολέα ασβεστίου παρά έναν μη- διϋδροπυριδινικό αναστολέα ώστε να αποφευχθεί η βραδυκαρδία. Όπως φαίνεται και στο σχήμα 2, η τροποποίηση της αγωγής θα πρέπει να γίνεται κάθε μήνα. Είναι λάθος η πολύμηνη καθυστέρηση στην τιτλοποίηση της δόσης ή η καθυστέρηση προσθήκης νέου φαρμάκου όταν δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος. β. Αντιδιαβητική αγωγή και διαβητική νεφροπάθεια Στον τύπο 1 διαβήτη και τύπο 2 διαβήτη, οι γνωστές μελέτες DCCT και UKPDS αντίστοιχα, έδειξαν ότι η εντατικοποιημένη μεταβολική ρύθμιση, HbA1c (γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη) <7%, προστάτευσε από την εμφάνιση μικροαλβουμινουρίας αλλά και την εξέλιξη προς διαβητική νεφροπάθεια. Μελέτες που να πιστοποιούν την ευνοϊκή επίδραση της εντατικοποιημένης μεταβολικής ρύθμισης στον διαβητική τύπο 1 ή 2 και την εξέλιξη της νεφροπάθειας προς το τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα. Τα περισσότερα από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας και ιδιαίτερα η 1ης γενιάς σουλφονυλουρίες και αναστολείς α-γλυκοσιδάσης επηρεάζονται από την νεφρική λειτουργία και θα πρέπει να αποφεύγονται ή να χορηγούνται με μειωμένη δόση επί χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας. Η μετφορμίνη αντενδείκνυται ακόμα παρουσία ήπιας νεφρικής βλάβης λόγω του κινδύνου γαλακτικής οξέωσης και γενικά δεν συνιστάται με τιμές κρεατινίνης >1.6mg/dl. Οι ινκρετίνες δεν απαιτούν τροποποίηση της δόσης τους παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας. Όσον αφορά τις θειαζολιδινεδιόνες, αναφέρεται ότι μειώνουν την αποβολή λευκωματίνης από το νεφρό. Ωστόσο, δεν υπάρχουν στοιχεία νεφροπροστασίας και πρόληψης νεφρικής βλάβης με αυτές τις ουσίες. Αντιθέτως θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με εξαιρετική προσοχή παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας. γ. Τροποποίηση της διαιτητικής αγωγής Η νεφρική ανεπάρκεια απαιτεί ειδικό διαιτολόγιο π.χ. μείωση προσλαμβανομένου καλίου, φωσφόρου και νατρίου. Συνιστάται επίσης μείωση του προσλαμβανομένου λευκώματος στα 0.8-1g/Κγρ σωματικού βάρους ημερησίως για την μείωση της λευκωαμτινουρίας και τον ρυθμό απώλειας της νεφρικής λειτουργίας.

108

Θεραπεία βάση των αποδείξεων Σήμερα υπάρχει η τάση να θεραπεύουμε βάση των αποδείξεων μεγάλων πολυκεντρικών μελετών ή καλής ποιότητας μετα-αναλύσεων. Διεθνώς υπάρχουν κλίμακες βάσει των οποίων οι μελέτες κατατάσσονται σύμφωνα με τον τρόπο σχεδιασμού και εκτέλεσης τους. Ως επίπεδο Α ορίζονται μελέτες που παρουσιάζουν σαφείς αποδείξεις για τα οφέλη μιας θεραπείας. Στο επίπεδο Β υπάρχουν υποστηρικτικά στοιχεία από καλά διεκπεραιωμένες μελέτες, ενώ στο επίπεδο C τα στοιχεία υποστήριξης προέρχονται από φτωχά εκτελεσμένες, ελεγχόμενες ή μη μελέτες. Τέλος το επίπεδο E αποτελείται από στοιχεία προερχόμενα από κοινή συναίνεση επιτροπών (consensus). Είναι προφανές ότι τα στοιχεία επιπέδου Α είναι αδιάσειστα και υποχρεούμεθα να τα εφαρμόσουμε, ενώ όσο κατεβαίνουμε την κλίμακα τόσο αδυνατίζουν οι αποδείξεις. Η αγωγή επιπέδου Α ορίζει ότι: α. Άτομα με υπέρταση (>140 συστολική ή > 90 mmHg διαστολική) πρέπει, εκτός από υγιεινοδιαιτητική θεραπεία, να λάβουν και φαρμακευτική αγωγή. β. Η αρχική θεραπεία για όσους έχουν αρτηριακή πίεση >140/90 mmHg θα πρέπει να αποτελείται από φάρμακο που αποδεδειγμένα μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα (αΜΕΑ, αΑΙΙ, β-αναστολείς, διουρητικά και αναστολείς ασβεστίου). γ. Σε άτομα με διαβήτη τύπο 1, με υπέρταση και οιουδήποτε βαθμού αλβουμινουρίας οι αΜΕΑ αποδεδειγμένα μειώνουν την εξέλιξη της νεφροπάθειας. δ. Σε άτομα με διαβήτη τύπο 2, με υπέρταση και μικροαλβουμινουρία, οι αΜΕΑ και οι αΑΙΙ αποδεδειγμένα μειώνουν την εξέλιξη προς μακροαλβουμινουρία. στ. Σε άτομα με διαβήτη τύπο 2, με υπέρταση και μακροαλβουμινουρία και νεφρική ανεπάρκεια, οι αΑΙΙ αποδεδειγμένα μειώνουν την εξέλιξη της νεφροπάθειας. ε. Σε άτομα >55 χρονών, με ή χωρίς υπέρταση αλλά με άλλον έναν καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου (ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, δυσλιπιδαιμία, μικροαλβουμινουρία ή καπνιστής) πρέπει να χορηγείται ένας αΜΕΑ. ζ. Σε άτομα με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζον χειρουργείο χορηγείται επιπλέον και β-αναστολέας. η. Επίπεδα ΗbA1c <7% μειώνουν τη πιθανότητα εμφάνισης μικροαγγειακών επιπλοκών (νεφροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια και νευροπάθεια).

109

Στοιχεία υπέρ αντιυπερτασικής αγωγής επιπέδου Β: α. Γενικά απαιτείται πολλαπλοί αγωγή (δύο ή περισσότερα σκευάσματα) για την επίτευξη του στόχου. β. Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου δεν είναι πιο αποτελεσματικοί από εικονικό φάρμακο στην μείωση της νεφροπάθειας, και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σαν επιπρόσθετη αγωγή. γ. Μείωση του προσλαμβανομένου λευκώματος στα 0.8-1g/Κγρ σωματικού βάρους ημερησίως για την μείωση της λευκωαμτινουρίας και τον ρυθμό απώλειας της νεφρικής λειτουργίας. Πολύ πιο ασθενείς ενδείξεις, χωρίς ουσιαστικά αποδείξεις, επίπεδο Ε: α. Άτομα με επίπεδα αρτηριακής πίεσης 130-139/80-89 mmHg πρέπει να αντιμετωπίζονται με υγιεινοδιαιτητική αγωγή επί τρεις το πολύ μήνες και εφόσον δεν επιτευχθεί ο στόχος να προστεθεί φαρμακευτική αγωγή. β. Όλα τα άτομα με διαβήτη πρέπει να λάβουν έναν αΜΕΑ ή έναν αΑΙΙ. Εφόσον δεν γίνεται ανεκτό μια τάξη μπορεί να αντικατασταθεί από άλλη. γ. Σε υπερήλικες η υπέρταση πρέπει να μειώνεται βαθμιαία για την αποφυγή επιπλοκών. Συμπεράσματα Η φυσική ιστορία της διαβητικής νεφροπάθειας έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Η πρώιμη αναγνώριση της διαβητικής νεφροπάθειας, η πολυπαραγοντιακή παρέμβαση στους παράγοντες κινδύνου (υπεργλυκαιμία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, κάπνισμα), και ιδιαίτερα η αντιμετώπιση της υπέρτασης με αντιυπερτασικά που χαρακτηρίζονται από την νεφροπροστατευτική τους ιδιότητα (αΜΕΑ και αΑΙΙ) μειώνουν σημαντικά την εμφάνιση και εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας.

110

Βιβλογραφία 1. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR: Developement and progresson of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-232 2. American Diabetes Association. Nephropathy in Diabetes. Diabetes Care 2004;Suppl 1:S79-83 3. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetes patients with nephropathy. Circulation 2004;110:921-927 4. Gross JL. Nanani LH, de Azvedo MJ, Caramori MK, Silveiro SP, Zelmanovitz T. Diabetic Nephropathy: Diagnosis, Prevention, and Treatment. Diabetes Care 2005;28:176-188 5. Kramer H, Molitch M. Screening for Kidney Disease in Adults With Diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1813-1816 6. Man JF, Schmeider RES, McQueen M et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet 2008;372:547-553.

7. Miettinen H, Haffner SM, Lehto S et al. Proteinuria predicts stroke and other atherosclerotic vascular disease events in nondiabetic and non-insulin diabetic subjects . Stroke. 1996;27:2033-2039 8. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-878 9. The ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with Type 1 Diabetes Mellitus and Microalbuminuria Receive Angiotensin –Converting Enzyme Inhibitors? A Meta-analysis of Individual Patient Data. Ann Int Med 2001;134:370-379.

111

112

ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ «Η άποψη του Οφθαλμιάτρου» ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΠΕΤΡΟΥ Αν. Διευθυντής Υπεύθυνος τμήματος Διαβήτου Οφθαλμολογικής Κλινικής Π.Γ.Ν.Α. «ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ» 1. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ 1.1. Επιδημιολογία Η μεγάλη διάδοση του σακχαρώδους διαβήτη (Σ.Δ.) ως συστηματικής νόσου καθώς και η επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των διαβητικών ασθενών λόγω της ινσουλίνης και των σουλφοναμιδικών σκευασμάτων είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση κυρίως αγγειακών επιπλοκών, οι οποίες σήμερα είναι συχνότερες, πολυαριθμότερες και πολύ βαρύτερες από ποτέ, πριν δε επιφέρουν το θάνατο, αποτελούν την αιτία σημαντικού βαθμού αναπηρίας στους διαβητικούς ασθενείς. Ο οφθαλμός επηρεάζεται συχνά και πολύ νωρίς από το σακχαρώδη διαβήτη, οι δε βλάβες αφορούν σχεδόν όλη τη δομή αυτού. Έτσι λοιπόν η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (δ.α.), έπαψε να απασχολεί μόνο τον οφθαλμίατρο και έγινε ένα μεγάλο κοινωνικό πρόβλημα, λόγω της αυξημένης συχνότητας και της πιθανότητας να καταλήξει σε τύφλωση. Η διαβητική αμφ/πάθεια (δ.α.) αποτελεί τη συνηθέστερη αιτία τύφλωσης στις προηγμένες χώρες στις ηλικίες μεταξύ των 20 έως 60 χρόνων. Ο κίνδυνος τύφλωσης των διαβητικών ασθενών από το διαβήτη είναι είκοσι φορές μεγαλύτερος απ’ ό,τι όλες οι άλλες αιτίες μαζί. Η εμφάνιση της δ.α. είναι στενά συνυφασμένη με τη Διάρκεια του διαβήτη καθώς και με την καλή Ρύθμιση. Έτσι εάν η διάγνωση του διαβήτη γίνει σε ηλικία μικρότερη των 30 χρόνων, μετά από 10 χρόνια ποσοστό μεγαλύτερο του 50% των ασθενών θα έχουν δ.α. και όταν η διάρκεια του διαβήτη είναι μεγαλύτερη των 30 χρόνων, τότε ένα ποσοστό μεγαλύτερο του 90% θα παρουσιάσει δ.α.

113

Είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι από αυτό, το σχετικά υψηλό ποσοστό της δ.α. μόνο το 2-3% θα εμφανίσει διαταραχές από την όραση, σύμφωνα με τα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (W.H.O.) Tα πιο πάνω στατιστικά στοιχεία, εάν εφαρμοστούν στον ελληνικό πληθυσμό και εκφραστούν αριθμητικά, θα έχουμε ως αποτέλεσμα ότι: 15.000 -20.000 περίπου ασθενείς θα παρουσιάσουν διαταραχές από την όραση, δεδομένου ότι οι διαβητικοί ασθενείς στον ελληνικό χώρο ανέρχονται στις 800.000.-1.000.000 Είναι πιο σημαντικό να γνωρίζουμε ότι μπορεί να υπάρχουν σημαντικού βαθμού βλάβες στο μάτι του ασθενούς, οι οποίες όμως είναι συχνά χωρίς συμπτώματα. Έτσι ο ασθενής έχει άγνοια για τον κίνδυνο που διατρέχει και προσέρχεται προς εξέταση, μόνο όταν ελαττωθεί η οπτική του οξύτητα η οποία συνήθως είναι μη αναστρέψιμη. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό το πόσο σημαντική είναι η έγκαιρη διάγνωση της δ.α., ώστε με την κατάλληλη αντιμετώπιση να συμβάλουμε στην πρόληψη της τύφλωσης.

1.2. Παράγοντες κινδύνου ή προγνωστικοί παράγοντες Α. ΓΕΝΙΚΟΙ

Β. ΤΟΠΙΚΟΙ

1. - Τύπος διαβήτου

1. - Μυωπία

2. - Ηλικία

2. - Αμβλυωπία

3. - Φύλο

3. - Γλαύκωμα

4. - Διάρκεια Σ.Δ.

4. - Καταρράκτης - Επέμβαση

- Ρύθμιση σακχάρου 5. - Υπέρταση 6. - Επίπεδο λιπιδίων

- Υαλοειδές - Αποκόλληση 5. - Χοριοειδοαμφιβληστροειδικές ουλές - Ίριδα - Ερύθρωση

7. - Λευκωματουρία-Προσβολή νεφρών - Εγκυμοσύνη - Βάρος σώματος - Παχυσαρκία - Ανωμαλίες υποφύσεως - Κάπνισμα - Λήψη οινοπνεύματος - Αντισυλληπτικά δισκία - Ασπιρίνη

114

Σημαντικότερο ρόλο όσον αφορά την εμφάνιση και εξέλιξη της δ.α. παίζει η υπέρταση, η διάρκεια του Σ.Δ. και η ρύθμιση του σακχάρου.

2. ΔΙΑΓΝΩΣΗ 2.1. Για τον έλεγχο του βυθού του οφθαλμού χρησιμοποιούνται: 1. Οφθαλμοσκόπηση. Άμεσος - έμμεσος - Βιομικροσκόπηση. Εύκολη μέθοδος μη δαπανηρή, γρήγορη και γίνεται οπουδήποτε όμως δεν μας παρέχει στοιχεία με τα οποία μπορούμε να κάνουμε συγκριτική μελέτη. Η αξιοπιστία της ανέρχεται στο 90% και γίνεται κατόπιν μυδρίασης. (διαστολή κόρης).

2. Φωτογράφηση: Είναι μέθοδος περισσότερο δαπανηρή, ελαφρά δυσχερής, απαιτεί ειδικό εξοπλισμό καθώς και εκπαιδευμένο προσωπικό, όμως μας παρέχει στοιχεία αντικειμενικά (φωτογραφία) με τα οποία είναι δυνατόν να γίνει συγκριτική μελέτη.

3. Φλουοροαγγειογραφία: Μας παρέχει λεπτομέρειες του αγγειακού τριχοειδικού δικτύου του οφθαλμού μετά από ενδοφλέβια έγχυση χρωστικής ουσίας (φλουορεσκείνης). Είναι μια επεμβατική εξεταστική μέθοδος και απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό και εξοπλισμό, είναι δαπανηρή μέθοδος, όμως μας παρέχει σημαντικού βαθμού λεπτομέρειες των αγγειακών βλαβών και είναι άριστος οδηγός για την εφαρμογή και εκτίμηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με LASER. 4. OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY(O.C.T). ΟΠΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΥΝΟΧΗΣ. Νέα μέθοδος μη επεμβατική, μας δίνει In vivo ιστολογική απεικόνιση του αμφ/δους, είναι διαγνωστική τεχνική ηυξημένης ευαισθησίας και μας παρέχει στοιχεία για ποσοτική μέτρηση του πάχους του αμφ/δους καθώς και για ποιοτική εκτίμηση των βλαβών, είναι δε άριστος οδηγός εκτίμησης των θεραπευτικών αποτελεσμάτων με ηυξημένη επαναληψιμότητα. Η οφθαλμοσκόπηση απαιτεί στοιχειώδη εκπαίδευση και εμπειρία, ενώ η φωτογράφηση η φλουοροαγγειογραφία και η οπτική τομογραφία (O.C.T) απαιτούν αρκετά καλή εξειδίκευση, ιδιαίτερα η φλουραγγειογραφία και Ο.C.T. Απαραίτητος οδηγός της εκτίμησης της κατάστασης του βυθού του διαβητικού ασθενούς είναι η λήψη της οπτικής οξύτητας η οποία είναι ο δείκτης της λειτουργικότητας των οφθαλμών.

115

2.2. Πότε πρέπει να εξετάζεται ο διαβητικός ασθενής 1. Πάντα ο πρώτος οφθαλμολογικός έλεγχος θα πρέπει να γίνεται κατά τη διάγνωση του διαβήτη.

2. Εάν η διάγνωση γίνει πριν από την εφηβεία: Εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες, ο επόμενος οφθαλμολογικός έλεγχος θα γίνει κατά την εφηβεία ή μετά από παρεμβολή τυχόν άλλης νόσου, γενικότερα δε όχι πέραν της πενταετίας (5).

3. Μετά πέντε (5) χρόνια διαβήτου ή μετά την εφηβεία θα γίνεται επανέλεγχος κάθε δυο χρόνια και ακολούθως κάθε χρόνο ή και συχνότερα, αφού εμφανισθεί διαβητική αμφ/πάθεια και αυτό ανάλογα με το είδος των βλαβών ή εάν παρεμβληθεί άλλη νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια.

4. Εάν η διάγνωση γίνει μετά την εφηβεία: Οφθαλμολογικός έλεγχος κατά τη διάγνωση και τουλάχιστον δυο χρόνια μετά, εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες. Όταν παρουσιασθεί δ.α. επανέλεγχος ανά έτος ή και συχνότερα ανά 6μηνο ή 3μηνο, εάν θεωρηθεί απαραίτητο, ανάλογα με το είδος και τη βαρύτητα των βλαβών ή εάν παρεμβληθεί άλλη νόσος ή προσβολή των νεφρών.

5. Διαβήτης και Κύηση: Ο έλεγχος θα πρέπει να γίνεται πριν από την εγκυμοσύνη, κατά την επιβεβαίωση της εγκυμοσύνης και ακολούθως κάθε τρίμηνο ή συχνότερα εφόσον απαιτείται, ανάλογα με τις υπάρχουσες βλάβες και την τυχόν απαιτούμενη εφαρμογή φωτοπηξίας με LASER. Τέλος θα πρέπει να γίνεται επανέλεγχος 2-3 μήνες μετά τον τοκετό.

3. ΣΤΑΔΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜΦ/ΠΑΘΕΙΑΣ 3.1. Μη παραγωγική διαβητική αμφ/πάθεια (ΜΠΔΑ) 1. Ηπια ΜΠΔΑ 2. Μέτρια ΜΠΔΑ Χαρακτηρίζεται από: α) Μικροανευρύσματα, β) μικροαιμορραγίες, γ) σκληρά εξιδρώματα, δ) διαταραχές αναγγείου ζώνης ωχρας, 5) οίδημα αμφ/δούς.

3.2. Προπαραγωγική Δ.Α.

1. Σοβαρή ΜΠΔΑ 2. Πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ Χαρακτηρίζεται από: α) Διαταραχές στο εύρος και πορεία φλεβών-αρτηριών, β) αιμορραγίες μεγάλες αμφ/δούς, γ) μαλακά εξιδρώματα, δ) ενδοαμφ/δική νεοαγγείωση (IRMA).

116

Kανών 4-2-1: 1. Πολλές αιμορραγίες και ανευρύσματα και στα 4 τεταρτημόρια αμφ/δούς 2. Διαταραχές στο εύρος και πορεία των φλεβών σε 2 ή περισσότερα τεταρτημόρια 3. IRMA σε ένα τεταρτημόριο 3.3. Ωχροπάθεια 1. Εστιακή ή εξιδρωματική 2. Διάχυτος ή οιδηματώδης 3. Ισχαιμική 3.4. Παραγωγική διαβητική αμφ/πάθεια(ΠΔΑ) Χαρακτηρίζεται από νεοαγγειώδη κοκκιώδη ιστό στον αμφ/δή και κυρίως στον οπτικό δίσκο 1. Πρώιμη ΠΔΑ:

α) Νεοαγγεία που συνοδεύονται από σοβαρή ή πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ β) Ανυψωμένα νεοαγγεία στον αμφ/δή γ) Νεοαγγεία οπτικής θηλής(ΟΘ)

2. Υψηλού κινδύνου ΠΔΑ: α) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους 1/4-1/3 ΘΔ β) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους <1/4 ΘΔ εάν υπάρχει πρόσφατη υαλοειδική ή προαμφ/δική αιμορραγία (ΟΘ=οπτική θηλή, ΘΔ=θηλαία διάμετρος ≈1,5 mm) γ) Παραγωγική ΔΑ ισχαιμικού τύπου (florid diabetic retinopathy). Xαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρη πολύ σοβαρή δ.α. με ταχύτατη εξέλιξη η οποία αρχίζει από την ήπια ΜΠΔΑ και καταλήγει σε υψηλού κινδύνου Π.Δ.Α.

3.5. Προχωρημένη διαβητική νόσος 1. Παρατεταμένες αιμορραγίες στην υαλοειδική κοιλότητα 2. Αποκόλληση αμφ/δούς ελκτική 3. Ερύθρωση ίριδας (νεοαγγείωση ίριδας) 4. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Δ.Α.

4.1. Φωτοπηξία δια Laser 4.2. Χειρουργική (Υαλοειδεκτομή) 4.3. Φαρμακευτική

117

4.4. Αλλοι τρόποι αντιμετώπισης 4.5 Ρύθμιση Σ.Δ.

4.1. Φωτοπηξία δια Laser Όπως η ανακάλυψη της ινσουλίνης το 1921 άνοιξε νέους ορίζοντες όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σ.διαβήτη έτσι και η εισαγωγή της χρήσης των Laser από τον Mayer-Schwickerath κυρίως μετά το 1960 έφερε επανάσταση όσον αφορά τη θεραπευτική αντιμετώπιση της δ.α. Εκτοτε παραμένει η κύρια μέθοδος αντιμετώπισης και πρόληψης της δ.α. Η φωτοπηξία είναι το ιστοχημικό έγκαυμα που επιτυγχάνεται με την επίδραση της ακτινοβολίας Laser. Τα γράμματα της λέξης LASER προέρχονται από τα αρχικά των λέξεων «Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation» που σε ελληνική μετάφραση σημαίνουν «Ενίσχυση φωτός που προκαλείται από εκπομπή ακτινοβολίας». Είναι μια μορφή θεραπείας καταστρεπτική, υπό την έννοια ότι καταστρέφει τις περιοχές επάνω στις οποίες εφαρμόζεται η φωτεινή ενέργεια. Η φωτεινή ενέργεια απορροφάται από το μελάγχρουν επιθήλιο και τις διάφορες χρωστικές του αμφ/δούς και μετατρέπεται σε θερμική ενέργεια, δηλ. τη δημιουργία εγκαύματος. Αντικειμενικός σκοπός της φωτοπηξίας είναι να παραχθεί ένα έγκαυμα σε μια προκαθορισμένη περιοχή του αμφ/δούς, με όσο το δυνατό μικρότερες βλάβες στους παρακείμενους ιστούς. Η παραγωγή του εγκαύματος είναι τότε μόνον δυνατή όταν οι ακτίνες της φωτεινής ενέργειας προσπίπτουν επάνω σε ιστούς οι οποίοι περιέχουν κάποιο είδος χρωστικής όπως αιμοσφαιρίνη, μελανίνη, ξανθοφυλλίνη. Ανάλογα με το στοιχείο που χρησιμοποιείται για την εκπομπή ακτινοβολίας έχουμε και τους διάφορους τύπους LASER, και οι οποίοι εκπέμπουν σ’ ένα συγκεκριμένο μήκος κύματος π.χ.

Argon

μπλε /πράσινο

Krypton

- ερυθρό

Xenon Diode

(χρώμα)

-

488 - 515 nm (μήκος κύματος)

«

-

647 nm

- λευκό

«

-

350 - 1600 nm

- ανέρυθρο

«

-

815 nm

Σκοπός της φωτοπηξίας με LASER είναι η μετατροπή των υποξικών περιοχών του αμφ/δούς σε ανοξικές με γνώμονα να ανασταλεί το ερέθισμα για νεοαγγείωση και περαιτέρω επιδείνωση της δ.α. Ένδειξη εφαρμογής φωτοπηξίας δια LASER αποτελεί:

118

1) Σοβαρή ΜΠΔΑ 2) Πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ 3) Διαβητική ωχροπάθεια 4) Παραγωγική διαβητική αμφ/πάθεια Στη διαβητική ωχροπάθεια ανάλογα με τη μορφή της καθώς και την έκταση του οδήματος της ωχράς εφαρμόζεται η εστιακή ή άμεση φωτοπηξία (focal) και η δίκην δικτύου φωτοπηξία (grid Pattern). Στην παραγωγική διαβητική αμφ/πάθεια εφαρμόζεται η παναμφ/δική φωτοπηξία με LASER (Pan Retinal) η οποία θα πρέπει να γίνει σε 3-4 συνεδρίες με μεσοδιάστημα 10-15 ημερών. Το όφελος από τη μείωση του κινδύνου σοβαρής απώλειας της όρασης μετά από εφαρμογή της φωτοπηξίας με LASER είναι μεγαλύτερο του 50%. Έχει αποδειχθεί ότι άτομα με παραγωγική δ.α. χωρίς θεραπεία θα τυφλωθούν σ’ ένα ποσοστό ≈50% μέσα σε μια πενταετία. Η θεραπεία με LASER επιτυγχάνει να προκαλέσει υποστροφή της νεοαγγείωσης σε ποσοστό >80% στην παραγωγική δ.α. σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες. Η μεγαλύτερη απειλή για τη σοβαρή μείωση και απώλεια της όρασης, δηλ. την τύφλωση είναι η διάχυτη ή οιδηματώδης ωχροπάθεια και η ισχαιμική ωχροπάθεια. Η εφαρμογή LASER στις περιπτώσεις αυτές επιτυγχάνει να ανακόψει την προϊούσα επιδείνωση της ωχροπάθειας και κατ’επέκταση να διαφυλάξει την όραση του ασθενούς σε ποσοστά >56%. Σε στατιστικές μελέτες απεδείχθη ότι ασθενείς με ΣΔ τύπου Ι και διάρκεια διαβήτου >30 χρόνων θα αναπτύξουν διαβητική ωχροπάθεια σε ποσοστό >30% και παραγωγική δ.α. >70% ενώ οι ασθενείς με ΣΔ τύπου ΙΙ θα αναπτύξουν παραγωγική δ.α. σε ποσοστό 30% και διαβητική ωχροπάθεια >70%. Η εφαρμογή των LASER ενέχει αρκετούς κινδύνους και οι οποίοι επιγραμματικά είναι: 1. Συρρίκνωση οπτικού πεδίου (15-35 μοίρες) 2. Οίδημα ωχράς 3. Διαταραχές των χρωμάτων 4. Επιαμφ/δικές μεμβράνες κυρίως στην ώχρα 5. Οίδημα ώχρας-μείωση όρασης 6. Εξιδρωματική αποκόλληση αμφ/δούς 7. Ισχαιμική θηλίτις 8. Παροδική μυωπία 9. Κρίση οξέος γλαυκώματος 10. Έγκαυμα κερατοειδούς, κρυσταλλοειδούς φακού ίριδας (ατροφία) 11. Αιμορραγίες αμφ/δούς; - υαλοειδούς

119

4.2. Χειρουργική - Υαλοειδεκτομή Η εμφάνιση δευτεροπαθούς αποκόλλησης αμφ/δούς από έλξη είναι μια σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής δ.α., πρέπει όμως να τονισθεί ότι συνήθως ή μορφή αυτή είναι στάσιμη και δεν αποφασίζεται χειρουργική επέμβαση, παρά μόνον όταν απειλείται η περιοχή της ωχράς. Οι υποτροπιάζουσες μεγάλες αιμορραγίες της υαλοειδικής κοιλότητας αποτελούν ένδειξη εφαρμογής υαλοειδεκτομής. Σκοπός της υαλοειδεκτομής είναι: α) Να καθαρίσει τα διαφανή μέσα του οφθαλμού και αυτό γίνεται δια της αφαιρέσεως του καταρρακτικού φακού και του αιμορραγικού υαλοειδούς β) Να αποκαταστήσει την ακεραιότητα και να επαναφέρει στη θέση του τον αμφιβληστροειδή. γ) Να σταθεροποιήσει τη συνήθως προϊούσα πορεία της παραγωγικής δ.α. δια της εφαρμογής ενδοφωτοπηξίας δια LASER Τα αποτελέσματα μετά την υαλοειδεκτομή είναι ευνοϊκά σε ποσοστά >40% .

4.3. Φαρμακευτική Μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί συνδυασμοί φαρμάκων χωρίς θετικά αποτελέσματα. Στον κατωτέρω πίνακα αναφέρονται οι κύριες φαρμακευτικές ουσίες οι οποίες δρουν εποικοδομητικά στη δ.α.: 1. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου(EURODIAB STUDY) 2. Αναστολείς της συγκόλλησης αιμοπεταλίων α) Ασπιρίνη β) Συνδυασμός ασπιρίνης-διπυριδαμόλης γ) Τικλοπιδίνη 3. Αναστολείς αναγωγάσης της αλδόζης 4. Αναστολείς των υποδοχέων της ισταμίνης 5. Αναστολείς αγγειογένεσης και αυξημένης αγγειακής διαβατότητας. α) Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης (LY 333531) β) Αναστολείς αυξητικής ορμόνης γ) Αναστολείς ιντεγκρινών-αντι ανβ3 (vitaxin) 6. Ρεολογικοί παράγοντες και παράγοντες οι οποίοι επιδρούν στο τοίχωμα των τριχοειδών όπως το calcium dobesilate 7.

Ιντερφερόνη α-2

8.

Στατίνες

120

4.4. Άλλοι τρόποι αντιμετώπισης 1. Νέα είδη LASER όπως Nd-YAG, Erbium-YAG Laser 2. Κρυοπηξία 3. Φωτοδυναμική θεραπεία με τη χρήση φωτοευαίσθητων ουσιών 4. Eνδουαλοειδικη έγχυση Τριαμσινολονης ,Αντιαγγιογενετικων παραγοντων - Avastin, Macugen. Lusentis 5. ΒΙΤΡΕΟΛΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ -Υαλουρονιδαση –Πλασμινη-Dispace.

4.5. Ρύθμιση Σ.Δ. Φαίνεται ότι η συνεχής και καλή ρύθμιση του σακχάρου επιβραδύνει την έναρξη της δ.α. καθώς επίσης επιδρά στην εξέλιξη της δ.α., βελτιώνοντας πολλές φορές την κλινική της εικόνα, ειδικά στα αρχικά στάδια της νόσου. Πρέπει να τονισθεί ότι με τη ρύθμιση, εννοούμε τον καλό έλεγχο του σακχάρου γιατί φαίνεται ότι τόσο η υπεργλυκαιμία όσο και η υπογλυκαιμία έχουν δυσμενείς επιπτώσεις επάνω στην εξέλιξη της δ.α. Η αντιμετώπιση του προβλήματος επί του παρόντος είναι η ΠΡΟΛΗΨΗ η οποία επιτυγχάνεται με την καλή ρύθμιση του σακχάρου, της αρτηριακής πίεσης, τη μείωση των επιπέδων χοληστερίνης και λιπιδίων, την αντιμετώπιση τυχόν συνυπάρχουσας αναιμίας, καρδιακής ανεπάρκειας, νεφροπάθειας καθώς και ο συχνός οφθαλμολογικός έλεγχος που θα μας επιτρέψει να μειώσουμε το ποσοστό των ασθενών με διαταραχές από την όραση και τελικά να προλάβουμε την τύφλωση. Τέλος η ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ θεραπεία ίσως είναι η οριστική λύση του προβλήματος.

121

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ 1. Bresnick GH: Background diabetic retinopathy. In: Ryan SJ ed. Rtina, St Louis: CV Mosby Co: II: 367-402, 1989.

2. Brinchmann-Hansen O, Dahl-Jorgensen K, Sandviki L., Hansenn K. Blood glucose concentrations and progression of diabetic retinopathy: the seven year results of the Oslo study. B.M.J, 304: 19-22, 1992.

3. Cassar J, Kohner E.M. Hamilton A.M., Gordon H and Joplin GF. Diabetic retinopathy and pregnancy. Diabetologia, 15:105-111, 1978.

4. Davis MD. Proliferative diabetic retinopathy. In: Ryan SJ ed. Retina, St Louis CV Mosby Co: II: 367-402, 1989.

5. Diabetic Retinopathy Study Research Group: Indications for photocoagulation treatment of diabetic retinopathy, DRS Report No.14.Int. Ophthalmol. Clin, 27: 239-253, 1987.

6. James C.Folk,MD,Kean T,MD. Photocoagulation for Diabetic Macular Edema and diabetic Retinopathy. In: Diabetes and ocular disease:past, present,and future therapies 14th edition. HarryW,Flynn,Jr,William E,Smiddy New York 2000; 115-153.

7. Thomas W Gardner,Lloyd Paul Aiello.Pathogenesis of diabetic Retinopathy. In: Diabetes and ocular disease:past, present,and future therapies 14th edition. HarryW,Flynn,Jr,William E,Smiddy, New York 2000; 115.

8. Skyler JS. Medical management of diabetic retinopathy. In: Diabetes and ocular disease:past, present,and future therapies 14th edition. HarryW,Flynn,Jr,William E,Smiddy, New York 2000; 181-201.

9. Aiello LP, Gardner T. Future therapies for diabetic retinopathy. In: Diabetes and ocular disease:past, present,and future therapies 14th edition. HarryW,Flynn,Jr,William E,Smiddy, New York 2000; 239-266.

10. Segato J, Midena E, Grigoletto F, Zuccheto M, Fedele D, Piermarocchi S, Crepaldi G: The epidemiology and prevalence of diabetic retinopathy in the Veneto region of North-East Italy. Diabetic Med. 9: 11-16, 1991.

11. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-tern complications in insulin-dependent Diabetes mellitus. New Engl. J. Med, 329: 977-986, 1993.

12. Ulbig MRW, Hykin PG, Foss AJE, Schwartz SD, Hamilton AMP. Anterior hyaloidal fibrovascular proliferation following cataract surgery in diabetic eyes. Am. J. Ophthalmol, 115: 321-26, 1993.

13. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2001 Jun;280(6):C1358-66.

14. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2005 Sep;109(3):227-41.

122

Διαβητική νευροπάθεια ΝΙΚΟΛΑΟΣ Κ. ΤΕΝΤΟΛΟΥΡΗΣ Επίκουρος Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Α. Λαϊκό Συχνότητα - Ορισμός Η διαβητική νευροπάθεια είναι μια ετερογενής ομάδα διαταραχών που προσβάλλει ένα ή περισσότερα τμήματα του νευρικού συστήματος και έχει ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων. Η διαβητική νευροπάθεια μπορεί να είναι γενικευμένη και συμμετρική ή εστιακή - πολυεστιακή. Οι συνηθέστερες μορφές της διαβητικής νευροπάθειας είναι η χρόνια περιφερική αισθητικοκινητική νευροπάθεια (που για λόγους συντομίας εφεξής αναφέρεται ως περιφερική νευροπάθεια) και η νευροπάθεια του αυτονόμου (φυτικού) νευρικού συστήματος. Ως περιφερική νευροπάθεια ορίζεται η ύπαρξη συμπτωμάτων ή/και αντικειμενικών ευρημάτων διαταραχής της λειτουργίας των περιφερικών νεύρων στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη μετά από αποκλεισμό άλλων αιτίων νευροπάθειας. Η νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος μπορεί να είναι κλινικά έκδηλη (συμπτωματική) ή υποκλινική (ασυμπτωματική) και ταξινομείται ανάλογα με τις εκδηλώσεις των επιμέρους οργάνων και συστημάτων. Η ταξινόμηση αυτή είναι χρήσιμη για πρακτικούς λόγους. Δεν πρέπει, ωστόσο, να παραβλέπεται το γεγονός ότι αυτή αποτελεί γενικευμένη διαταραχή και ότι συχνά συνυπάρχουν εκδηλώσεις από τα διάφορα συστήματα. Η περιφερική νευροπάθεια προσβάλλει εξίσου συχνά άτομα με διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2. Η συχνότητα αυτής της επιπλοκής στο σύνολο των ατόμων με διαβήτη είναι της τάξης του 30% και αυξάνει με την ηλικία και τη διάρκεια του διαβήτη. Έτσι, σε άτομα μέσης ή μεγάλης ηλικίας η συχνότητά της ανέρχεται στο 50%. Η συχνότητα της νευροπάθειας του αυτονόμου νευρικού συστήματος είναι 20% στα άτομα με διαβήτη τύπου 1 και 15% στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Οι συμπτωματικές μορφές αυτής της νευροπάθειας-με εξαίρεση τη στυτική δυσλειτουργία-είναι πολύ λιγότερο συχνές (συχνότητα 5,5%). Οι εστιακές-πολύεστιακές νευροπάθειες αποτελούν το 15% των νευρολογικών εκδηλώσεων του διαβήτη. Η οξεία αισθητική νευροπάθεια και η διαβητική μυατροφία είναι σπανιότερες.

123

Θεραπεία Αιτιολογική θεραπεία Επί του παρόντος δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπείας για τη διαβητική νευροπάθεια. Οι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης που χρησιμοποιήθηκαν στο παρελθόν είχαν κάποια αποτελεσματικότητα στις ελαφρύτερες μορφές της διαβητικής νευροπάθειας, όμως αποσύρθηκαν από την κυκλοφορία λόγω ηπατοτοξικότητας. Ορισμένοι νεότεροι αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης εξετάζονται σε κλινικές δοκιμές. Οι αντιοξειδωτικοί παράγοντες (αλιποϊκό οξύ) βελτιώνουν τα συμπτώματα της νευροπάθειας αλλά δεν αποκαθιστούν την εγκατεστημένη νευροπάθεια. Μια μελέτη που περιελάμβανε τη χορήγηση ενός αναστολέα της πρωτεϊνικής κινάσης C δεν έδωσε τα αναμενόμενα αποτελέσματα σε ότι αφορά την αποκατάσταση των νευρολογικών ελλειμμάτων. Ασθενείς με συμπτώματα ήπιας έντασης μπορεί να αντιμετωπιστούν με τη χορήγηση απλών αναλγητικών τύπου παρακεταμόλης ή μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Η συμπτωματική αντιμετώπιση των ασθενών που έχουν νευροπαθητικό πόνο περιλαμβάνει τη χορήγηση αντικακαταθλιπτικών (τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης) και αντιεπιληπτικών φαρμάκων (καρβαμαζεπίνη/οξυκαρβαμαζεπίνη, γκαμπαπεντίνη, προγκαμπαλίνη, τοπιραμάτη). Σε περιπτώσεις ανθεκτικού νευροπαθητικού πόνου χορηγείται συνδυασμός των ανωτέρω φαρμάκων ή και οπιοειδή. Στο εξωτερικό κυκλοφορεί και ένα σύστημα διαδερμκής χορήγησης λιδοκαΐνης με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Συμπτωματική θεραπεία (Πίνακας 1) Αντικαταθλιπτικά Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αποτελούν φάρμακα αναφοράς για τη θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας και είναι τα φάρμακα που έχουν μελετηθεί περισσότερο. Η δράση τους στον νευροπαθητικό πόνο είναι ανεξάρτητη της αντικαταθλιπτικής. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης και αναστέλλουν την αυξημένη δραστηριότητα των διαύλων του νατρίου στα περιφερικά νεύρα που έχουν υποστεί βλάβη. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι περισσότερο αποτελεσματικά στον αυτόματο πόνο, στην υπεραλγησία και στις καυσαλγίες. Συνήθως δρουν σε βραχύτερο χρόνο και απαιτούνται μικρότερες δόσεις για την επίτευξη του αναλγητικού αποτελέσματος σε σύγκριση με τις δόσεις που απαιτούνται για τη θεραπεία της κατά124

θλιψης. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, ένα ποσοστό της τάξης του 30% αναφέρει μείωση της έντασης των συμπτωμάτων τουλάχιστον κατά 50%. Η ιμιπραμίνη και η αμιτρυπτιλίνη χορηγούνται σε δόσεις 25-150 mg/ημέρα. Κύριες παρενέργειες των φαρμάκων, οι οποίες δοσοεξαρτώμενες, είναι η ξηροστομία και η ορθοστατική υπόταση. Όσον αφορά τους εκλεκτικούς αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης οι κλινικές μελέτες έδειξαν ότι τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας (παροξετίνη, σιταλοπράμη και φλουοξετίνη) είχαν πολύ μικρή ή και καμιά επίδραση στο νευροπαθητικό πόνο. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας. Η βενλαφαξίνη και η δουλοξετίνη είναι φάρμακα που ανήκουν σε αυτή την κατηγορία και έχουν ένδειξη για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου. Τα φάρμακα αυτά είναι, όπως και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, περισσότερο αποτελεσματικά στον αυτόματο πόνο, στην υπεραλγησία και στις καυσαλγίες Χορηγούνται το μεν πρώτο φάρμακο στη δόση των 75-300 mg/ημέρα το δε δεύτερο στη δόση των 60 mg/ημέρα. Τα φάρμακα αυτά είναι συνήθως καλά ανεκτά και δεν έχουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Αντιεπιληπτικά Η καρβαμαζεπίνη είναι το παλιότερο και πλέον δοκιμασμένο φάρμακο αυτής της κατηγορίας. Δρα αναστέλλοντας σταθεροποιώντας την κυτταρική μεμβράνη αναστέλλοντας την αυξημένη δραστηριότητα της αντλίας νατρίου στα περιφερικά νεύρα που έχουν υποστεί βλάβη. Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, ένα ποσοστό της τάξης του 50% αναφέρει μείωση της έντασης των συμπτωμάτων τουλάχιστον κατά 50%. Χορηγείται στη δόση 400-1200 mg/ημέρα σε τρεις δόσεις.. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ηπατοτοξικότητα. Επιπλέον αυτή αλληλεπιδρά με πολλά άλλα φάρμακα που μπορεί να λαμβάνουν τα άτομα με διαβήτη και για το λόγο αυτό χρειάζεται συχνή παρακολούθηση. Το παράγωγό της, η οξκαρβαμαζεπίνη, είναι καλύτερα ανεκτό, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητά της στην επώδυνη διαβητική νευροπάθεια. Η φαινυτοϊνη έχει τον ίδιο μηχανισμό δράσης με την καρβαμαζεπίνη. Ωστόσο η αποτελεσματικότητά της στα επώδυνα συμπτώματα της διαβητικής νευροπάθειας δεν είναι σταθερή. Μια μικρή μελέτη έδειξε ότι αυτή ήταν αποτελεσματική στην επώδυνη νευροπάθεια που οφείλονταν σε ποικίλα αίτια. Η γκαμπαπεντίνη είναι ένας αγωνιστής του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι επακριβώς γνωστός. Η χορήγησή της όμως προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων του GABA στα νεύρα και αύξηση της δραστηριότητας της αποκαρ125

βοξυλάσης του γλουταμικού οξέος. Επιπλέον, αυτή αναστέλλει την αυξημένη δραστηριότητα των διαύλων ασβεστίου η δραστηριότητα των οποίων εξαρτάται από τη διαμεμβρανική διαφορά δυναμικού και η οποία εμπλέκεται στην παθογένεια του νευροπαθητικού πόνου. Η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμάκου είναι ανάλογη με αυτή των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών. Χορηγείται στη δόση των 300-600 mg τρεις φορές την ημέρα. Οι περισσότεροι ασθενείς ανταποκρίνονται σε δόσεις μεγαλύτερες των 1600 mg/ημέρα. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ζάλη και η υπνηλία. Η προγκαμπαλίνη είναι επίσης ένας αγωνιστής του GABA και ο μηχανισμός δράσης της είναι ανάλογος με αυτόν της γκαμπαπεντίνης. Χορηγείται στη δόση 25-150 mg δύο φορές την ημέρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με αυτές της γκαμπαπεντίνης. Σε σύγκριση με την γκαμπαπεντίνη η προγκαμπαλίνη δεν συνδέεται με τις πρωτείνες του πλάσματος και δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ. Επιπλέον, αυτή έχει ταχύτερη δράση και δεν απαιτείται μεγάλη περίοδος για τιτλοποίηση της δόσης, σταθερότερη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική και χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Η λαμοτριγίνη (400-600 mg/ημέρα) και η λακοσαμίδη (400-600 mg/ημέρα) είναι επίσης αντιεπιληπτικά φάρμακα με δράση στο νευροπαθητικό πόνο .Η τοπιραμάτη (25-400 mg/ημέρα) φαίνεται ότι έχει ασθενέστερη δράση. Α-λιποϊκό οξύ Η από του στόματος χορήγηση του α-λιποϊκού οξέος στη δόση των 600 mg/ημέρα για 2 μήνες είχε ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των επώδυνων συμπτωμάτων της διαβητικής νευροπάθειας από την πρώτη εβδομάδα της χορήγησης.

126

Βιβλιογραφία 1. Dyck PJB, Dyck PJ. Diabetic polyneuropathy. In: Dyck & Thomas (eds) Diabetic Neuropathy. W.B. Saunders, Philadelphia, 1999, 255-278.

2. Boulton AJM, Vinic AI, Arezzo JC, Bril V, Freeman R, Malik RA, et al. Diabetic neuropathies. A statement by the American Diabetes association. Diabetes Care 2005, 28:956-962.

3. Tentolouris N. Diabetic neuropathy. In: Katsilambros et al. (eds) Diabetes in clinical practice. Wiley, Chichester, UK, 2006, 187-198.

4. Davies M, Brophy S, Williams R, Taylor A. The prevalence, severity, and impact of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006, 29:1518-1522.

5. Young RJ. The clinical features and management of diabetic neuropathy. In: John Pickup & Gareth Williams (eds) Textbook of Diabetes. Blackwell Science, Oxford, 2003, 51.1-51.22.

6. Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003, 348:1243-1255.

7. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006, 13:1153-1169.

8. Tentolouris N, Pagoni S, Tzonou A, Katsilambros N. Peripheral neuropathy does not invariably coexist with autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Eur J Intern Med. 2001, 12: 20-27.

127

Πίνακας 1. Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη συμπτωματική θεραπεία της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας Τρικυκλικά Φάρμακο

Εμπορικό όνομα

Δόση (mg/ημ)

NNT

Amitriptyline Saroten (25, 75 mg)

25-150

2.7 (2.1-3.9)

Imipramine

Anafranil (10, 25, 75 mg)

25-150

2.7 (2.1-3.9)

Paroxetin

Seroxat (20 mg)

40

-

Citalopram

Seropram (20 mg)

40

Venlafaxin

Efexor (75, 150 mg)

75-300

-

Duloxetin

Cymbalta (60 mg)

60

-

Carbamazepine Tegretol (200 mg)

200-400

1.9 (1.4-2.8)

Gabapentin

Neurontin (300-800 mg)

900-1800

2.7 (2.2-3.4)

Pregabalin

Lyrica (25-300 mg)

150-600

3.7

Topiramate

Topamac (25-200 mg)

25-400

9

Λακοσαμίδη

Lacosamide (200-600 mg)

400-600

SSRIs

SNRIs

Αντιεπιληπτικά

Οπιοειδή Tramadol

-

50-400

7.8

Codein CR

-

10-60

-

SSRIs: Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης, SNRIs: Εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης, ΝΝΤ: αριθμός ασθενών που πρέπει να θεραπευτεί με το φάρμακο για να έχει ανταπόκριση ένας ασθενής.

128

«Ο ρόλος της σωματικής άσκησης και της διατροφής στην πρόληψη και αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη» ΗΛΙΑΣ Ν. ΜΥΓΔΑΛΗΣ Παθολόγος, Διευθυντής Β Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γενικό Νοσοκομείο ΝΙΜΤΣ, Αθήνα 1. Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία νόσος διαδεδομένη σε όλη τη γη, ο δε ρυθμός αύξησης του είναι τέτοιος, ώστε να θεωρείται πανδημία. Ενδιαφέρον είναι ότι αγροτικοί πληθυσμοί, που για εκατοντάδες χρόνια ζούσαν στερημένα, τείνουν να εμφανίσουν διαβήτη, μόλις αυξηθεί η ποσότητα των προσλαμβανομένων θερμίδων και μειωθεί η σωματική δραστηριότητα, αλλαγές συνδεδεμένες με την εκβιομηχάνιση. Η τακτική σωματική άσκηση αποτελεί σημαντική παράμετρο ρυθμίσεως του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (Τ2ΣΔ) χάρις στην επίδραση της στη μεταβολική ρύθμιση. Επιπλέον, υπάρχει ευνοϊκή επίδραση σε άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου. Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Τ1ΣΔ) ή άσκηση δεν αποτελεί μέσο ρυθμίσεως του διαβήτη, αλλά συνδέεται περισσότερο με τις προστατευτικές καρδιοαγγειακές επιδράσεις. Ταυτόχρονα συμβάλλει στην αύξηση της αυτοεκτί-μησης και της σωματικής και ψυχικής ευεξίας.

2.Φυσιολογία της άσκησης Καθώς περπατούμε, κάνουμε ποδήλατο ή τρέχουμε, υπάρχει μια παράλληλη αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου (V02) λόγω του αερόβιου μεταβολισμού που συνδέεται με την ένταση της άσκησης. Αυτή η γραμμική σχέση μεταξύ του αερόβιου μεταβολισμού και της έντασης της άσκησης ισχύει για τις περισσότερες μορφές φυσικής άσκησης. Η πρόσληψη του οξυγόνου συνεχίζει να αυξάνεται με την ένταση της άσκησης μέχρι να φθάσουμε στη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (VΟ2 max). Η άσκηση μπορεί να συνεχιστεί σε μεγαλύτερη ένταση για μικρό χρονικό διάστημα χωρίς περαιτέρω αύξηση της πρόσληψης οξυγόνου. Η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου συνήθως προσδιορίζεται κατά την άσκηση σε διάδρομο ή σε ποδήλατο εργόμετρο. Η ένταση της άσκησης αυξάνεται σταδιακά, είτε με σύντομα διαστήματα μεταξύ κάθε σταδίου ή συνεχώς μέχρις ότου ο ασκούμενος να αισθανθεί κούραση. Το μέγεθος της εξατομικευμένης μέγιστης πρόσληψης οξυγόνου (V02 max) καθορίζεται από διάφορους παράγοντες, από τους οποίους οι πιο σημαντικοί είναι η ηλικία, το φύλο, το ύψος, το

129

βάρος, το σύνηθες επίπεδο σωματικής άσκησης και κληρονομικοί παράγοντες. Ο γενετικός παράγοντας εμφανίζει τη σημαντικότερη επίδραση στη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου που μπορεί ένα άτομο να δαπανήσει κατά τη διάρκεια της άσκησης καθώς συμβάλλει μέχρι και στο 90% της V02 max ενός ατόμου. Όμως, τα περισσότερα άτομα, εκτός των αθλητών αντοχής, δεν πλησιάζουν σε καμία περίπτωση το γενετικό τους όριο για V02 max. Τα βασικά στοιχεία στο σύστημα μεταφοράς οξυγόνου περιγράφονται στην εξίσωση Fick: [V02 = καρδιακός ρυθμός x όγκος παλμού χ διαφορά αρτηριοφλεβικού οξυγόνου]. Η μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου ποικίλει με την ηλικία και φθάνει στη μέγιστη τιμή, στη δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ από εκεί και μετά μειώνεται. Ο βαθμός μείωσης του V02 max είναι μεγαλύτερος στα άτομα που δεν ασκούνται καθημερινά ιδιαίτερα εντατικά και μικρότερος σε όσους έχουν ένα ικανοποιητικό επίπεδο σωματικής άσκησης σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Η άσκηση βελτιώνει την παροχή οξυγόνου αυξάνοντας τον όγκο παλμού. Αυτό στη συνέχεια, αυξάνει τη μέγιστη καρδιακή παροχή χωρίς σοβαρές αλλαγές στο μέγιστο καρδιακό ρυθμό, που παραμένει αμετάβλητος ή μπορεί και να μειωθεί. Η άσκηση αυξάνει επίσης την απόλυτη ποσότητα αιμοσφαιρίνης στο αίμα, αλλά όχι τη συγκέντρωση. Η άσκηση αυξάνει επίσης την πυκνότητα των τριχοειδών γύρω από μεμονωμένες μυϊκές ίνες και έτσι η παροχή οξυγόνου στους μυς γίνεται πιο αποτελεσματική. Η αύξηση της πυκνότητας των μιτοχονδρίων στους μυς επιτρέπει μεγαλύτερη αποδέσμευση οξυγόνου κατά την άσκηση και αυξάνει την ικανότητα αντοχής ενός ατόμου κατά τη διάρκεια άσκησης κατώτερης της μέγιστης χωρίς να επέρχονται αλλαγές στη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου. Η καρδιακή αγγειακή ανταπόκριση στην άσκηση, μαζί με την αύξηση του αερόβιου μεταβολισμού των λιπαρών οξέων για την παροχή ενέργειας έχει ως συνέπεια τη μείωση του σχηματισμού γαλακτικού οξέος και έτσι εξηγείται η βελτίωση στην ικανότητα άσκησης μετά την προπόνηση. Τόσο το αναπνευστικό, όσο και το καρδιοαγγειακό σύστημα λειτουργούν συνδυαστικά για να παρέχουν στους ασκούμενους μυς επαρκή ποσότητα οξυγόνου για αερόβιο μεταβολισμό. Εντός των μυϊκών κυττάρων, τα μιτοχόνδρια παράγουν ΑΤΡ για συσταλτική δραστηριότητα μεταξύ των γειτονικών στοιχείων, της ακτίνης και της μυοσίνης. Επιπλέον, οι ανάγκες χαλάρωσης όλων των κυττάρων καλύπτονται από τη συνεχή παροχή ΑΤΡ που αντανακλάται από το μεταβολικό ρυθμό χαλάρωσης. Το οξυγόνο είναι το τελικό βήμα στη σύνθετη διαδικασία της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης που αναπαράγει ΑΤΡ από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Κάποια μόρια ΑΤΡ παράγονται επίσης από τη φωσφορυλίωση της ADP από τη φωσφοκρεατινίνη (PCr). To πρώτο βήμα στη διάσπαση του γλυκογόνου των μυών για την παραγωγή ΑΤΡ δεν απαιτεί οξυγόνο και έτσι περιγράφεται ως αναερόβιος γλυκογονόλυση. Η γλυκογονόλυση 130

παράγει κάποια μόρια ΑΤΡ πιο γρήγορα, αλλά μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα. Πέραν της αύξησης στη διάθεση οξυγόνου, η άσκηση απαιτεί ταχεία κινητοποίηση και επανακατανομή των μεταβολικών ουσιών για να εξασφαλιστεί επαρκής προμήθεια ενέργειας στους εργαζόμενους μυς. Αυτό προϋποθέτει πληθώρα νευρικών, καρδιοαγγειακών και ορμονικών αλλαγών. Οι σκελετικοί μύες μεταβολίζουν κυρίως γλυκόζη, ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) και τριγλυκερίδια. Οι κετόνες δεν συμμετέχουν στον οξειδωτικό μεταβολισμό των ενεργών μυών των υγιών ανθρώπων. Τα αμινοξέα που προέρχονται από καταβολισμό εντός των μυών μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πηγή ενέργειας από τους μυς κατά τη διάρκεια μακράς και εντατικής προσπάθειας. Παρ' όλα αυτά, τα αμινοξέα δεν συμβάλλουν περισσότερο από 10% στη συνολική δαπάνη ενέργειας. Στα πρώτα 20-30 λεπτά της προσπάθειας, το γλυκογόνο των μυών είναι η κύρια πηγή ενέργειας. Αργότερα, η γλυκόζη που φέρει το αίμα και προέρχεται από ηπατική γλυκογονόλυση, νεογλυκογένεση και εντερική απορρόφηση μεταβολίζεται και στη συνέχεια ακολουθούν τα τριγλυκερίδια των μυών και τα κυκλοφορούντα FFA που προέρχονται από το λιπώδη ιστό. Σε ηρεμία σχεδόν καμία ποσότητα γλυκόζης του αίματος δεν εισέρχεται στα κύτταρα των μυών. Τα πρώτα 10 λεπτά της άσκησης, η γλυκόζη του αίματος αντιπροσωπεύει το 10-15% του οξειδωτικού μεταβολισμού και μετά από 90 λεπτά μπορεί να αυξηθεί στο 40% της συνολικής χρήσης ενέργειας. Μετά την 4η ώρα άσκησης, η γλυκόζη του αίματος δίνει περίπου το 1/3 και τα FFA τα 2/3 της οξειδωτικής ενέργειας. Μετά από 8 ώρες μέτριας άσκησης, τα FFA ευθύνονται για 80-85% της οξειδωτικής ενέργειας, ενώ τα υπόλοιπα προέρχονται από γλυκόζη με μικρή συμβολή από αμινοξέα αλυσίδας διακλάδωσης. Η πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς είναι μεγαλύτερη μετά την άσκηση από ό,τι πριν. Η άσκηση αλλάζει τα χαρακτηριστικά της μυϊκής μεμβράνης ώστε η διαπερατότητα της γλυκόζης βελτιώνεται και οι μύες έχουν αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι δύο επιδράσεις φαίνεται να είναι αθροιστικές. Η πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς είναι μεγαλύτερη μετά την άσκηση από ό,τι πριν. Η άσκηση αλλάζει τα χαρακτηριστικά της μυϊκής μεμβράνης ώστε η διαπερατότητα της γλυκόζης βελτιώνεται και οι μύες έχουν αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι δύο επιδράσεις φαίνεται να είναι αθροιστικές. Επιπλέον, η συνθετάση του γλυκογόνου, το σύμπλεγμα δηλαδή των ενζύμων που ευθύνεται για τη σύνθεση γλυκογόνου, βρίσκεται στην πιο ενεργή μορφή της αμέσως μετά την άσκηση. Υπάρχει μία αντίστροφη σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης των μυών σε γλυκογόνο και της ποσότητας συνθετάσης του γλυκογόνου στην ενεργή της μορφή και οι αθλητές με τη χαμηλότερη συγκέντρωση γλυκογόνου στους μυς μετά την άσκηση έχουν τη 131

μεγαλύτερη αύξηση τις επόμενες 24 ώρες. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι η αύξηση στην κατανάλωση γλυκόζης μετά την άσκηση συνδέεται με αύξηση του μεταφορέα της γλυκόζης, της GLUT 4 μετά την άσκηση κατά περίπου 50% με παράλληλη αύξηση της δραστηριότητας της εξοκινάσης. Είναι πιθανόν η ταχεία κατανάλωση γλυκόζης να είναι κυρίως αποτέλεσμα της παρουσίας αυξημένης ποσότητας πρωτεϊνών που μεταφέρουν γλυκόζη. Αυτές ενδεχομένως να επιφέρουν αύξηση του ρυθμού επανασύνθεσης γλυκογόνου, ακόμα και όταν τα επίπεδα συνθετάσης του γλυκογόνου έχουν μειωθεί σε προ της άσκησης τιμές.

3. Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 Η τακτική άσκηση των ατόμων με διαβήτη τύπου 1 δεν οδηγεί απαραίτητα σε βελτιωμένο έλεγχο. Μάλιστα, οι μεταβολικές διαταραχές που συνδέονται με τη σταθερή άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση του μεταβολικού ελέγχου, αν δεν δοθεί μεγάλη προσοχή στην προσαρμογή της δόσης ινσουλίνης και στην πρόσληψη υδατανθράκων. Ο διαβήτης τύπου 1 προσβάλλει συχνά παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες στους οποίους η παράμετρος βελτίωσης της υγείας δεν βρίσκεται στις πρώτες θέσεις ανάμεσα στους λόγους για τους οποίους ασκούνται. Η επιθυμία για παιχνίδι ή για συμμετοχή σε μία ομάδα είναι συχνά πιο σημαντική και ωθείται από κοινωνικούς λόγους και την ανάγκη να μην είναι κανείς «διαφορετικός» από την ομάδα των συνομηλίκων του. Στόχος της ιατρικής ομάδας είναι να επιτρέψει στο διαβητικό παιδί ή στον ενήλικο να συμμετάσχει στο άθλημα που επιθυμεί και να αποφύγει κάθε μορφή διακρίσεων στα σχολικά αθλήματα ή όταν το παιδί παίζει σε κάποια ομάδα. Η τρέχουσα άποψη σήμερα είναι ότι «τα άτομα με διαβήτη τύπου 1 μπορούν να συμμετέχουν σε όλα τα επίπεδα άσκησης, συμπεριλαμβανομένων των δραστηριοτήτων του ελεύθερου χρόνου και των ανταγωνιστικών επαγγελματικών δραστηριοτήτων». Πρέπει να τονισθεί όμως, ότι για να επιτευχθεί το μέγιστο όφελος για την υγεία από την άσκηση, δεν είναι απαραίτητες ασκήσεις αντοχής μεγάλης έντασης. Η τακτική, μέτριας έντασης άσκηση έχει τον καλύτερο λόγο κίνδυνου οφέλους. Τα πλεονεκτήματα της άσκησης για το διαβήτη τύπου 1 συνδέονται περισσότερο με τις προστατευτικές καρδιοαγγειακές επιδράσεις και όχι με τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

4. Υπογλυκαιμία Σε αντίθεση με το μη-διαβητικό άτομο, όπου τα επίπεδα της ινσουλίνης μειώνονται λίγο μετά την έναρξη της άσκησης, τα επίπεδα της ινσουλίνης στα άτομα με διαβήτη καθορίζονται κυρίως από τη δόση και το χρόνο της τελευταίας ένεσης. Επομένως αν το άτομο αναμένει ότι 132

θα επιδοθεί σε έντονη άθληση θα πρέπει να κάνει την ανάλογη μείωση της δόσης της ινσουλίνης. Εάν αυτό δεν γίνει, η μόνη εναλλακτική λύση είναι η πρόσθετη λήψη υδατανθράκων για να αντισταθμιστεί η υπερβολική κυκλοφορούσα ινσουλίνη. Η υπογλυκαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της άσκησης, αλλά επίσης 12-14 ώρες ή ακόμα και πολύ αργότερα μετά το τέλος της προσπάθειας. Η υπογλυκαιμία όψιμης εμφάνισης εξηγείται από την ανάγκη του σώματος να αποκαταστήσει τα αποθέματα γλυκογόνου και από τη σταθερή αύξηση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη. Όταν οι ασκήσεις συνεχίζονται για πολλές ημέρες, η ινσουλίνη πρέπει συνήθως να αυξάνεται σταδιακά από ημέρα σε ημέρα. Επανειλημμένα επεισόδια υπογλυκαιμίας οδηγούν σε φαύλο κύκλο όταν υπάρχει μειωμένη επίγνωση της υπογλυκαιμίας, με αποτέλεσμα τον κίνδυνο εντονότερης υπογλυκαιμίας. Επιπλέον, η σωματική άσκηση καθιστά την αναγνώριση της υπογλυκαιμίας δύσκολη, επειδή η εφίδρωση και η ταχυκαρδία λόγω σωματικής άσκησης μπορεί να συγκαλύπτουν παρόμοια σημεία που προειδοποιούν για προσεχή υπογλυκαιμία. Όταν σημειώνεται υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια άσκησης παρά τις προσπάθειες αποφυγής της, είναι συχνά πολύ δύσκολο να θεραπευθεί. Πολύ συχνά η δραστηριότητα πρέπει προσωρινά να διακοπεί, ενώ η ποσότητα υδατανθράκων που απαιτείται για να διορθωθεί η γλυκόζη στο αίμα μπορεί να είναι πολύ υψηλή, συχνά 30-40 g ή και περισσότερο. Η υπογλυκαιμία που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της άσκησης φαίνεται να επανέρχεται και έτσι απαιτούνται περισσότεροι υδατάνθρακες εντός μισής ώρας.

5. Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Οι περισσότεροι δέχονται ότι η σωματική δραστηριότητα αποτελεί σημαντικό στοιχείο στη θεραπευτική αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 χάρις τις επιδράσεις της στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα. Επιπλέον, υπάρχει ευνοϊκή επίδραση σε άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου. Αυτές περιλαμβάνουν παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία και διαταραχές της ινωδόλυσης/πήξης που αποτελούν σημαντικό τμήμα του «μεταβολικού συνδρόμου»16. Η μελέτη των Wing και συν. που τυχαιοποίησαν άτομα με διαβήτη τύπου 2 σε πρόγραμμα μόνο ειδικής διατροφής ή σε πρόγραμμα ειδικής διατροφής και άσκησης, έδειξε τα πιθανά οφέλη της άσκησης μόνη της ή σε συνδυασμό με ειδική διατροφή. Σε αυτή τη μελέτη όλα τα άτομα έλαβαν τις ίδιες διατροφικές συμβουλές. Τα άτομα στην ομάδα άσκησης περπατούσαν επιπλέον 3 μίλια την ημέρα 3-4 φορές την εβδομάδα. Τα άτομα αξιολογήθηκαν σε διάστημα 60 εβδομάδων. Η ομάδα διατροφής και άσκησης έχασε κατά μέσον όρο το διπλάσιο, βάρος από 133

αυτούς που τυχαιοποιήθηκαν μόνο σε διατροφή τις πρώτες 20 εβδομάδες και μπόρεσαν να διατηρήσουν αυτή τη διαφορά στις 60 εβδομάδες. Ο γλυκαιμικός έλεγχος βελτιώθηκε και στις δυο ομάδες σε παρόμοιο επίπεδο, αλλά σε περαιτέρω ανάλυση το επίπεδο της βελτίωσης του γλυκαιμικοΰ ελέγχου, όπως κρίθηκε από το επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και το βαθμό απώλειας βάρους, συνδέθηκε με το βαθμό σωματικής άσκησης. Μία μελέτη των Larsen και συν. ανέλυσε τις επιδράσεις της μέτριας άσκησης στην ομοιόσταση της γλυκόζης μετά το γεύμα. Απέδειξαν ότι υπήρχε θετική επίδραση της άσκησης στη γλυκόζη και στα επίπεδα ινσουλίνης, αλλά η επίδραση διατηρήθηκε μόνο στη μεταπορροφητική φάση εκείνου του γεύματος και όχι μέχρι το επόμενο γεύμα. Σε ότι αφορά την επίδραση στα λιπίδια και στην αρτηριακή πίεση οι Lehmann και συν έδειξαν ότι πρόγραμμα τακτικών αεροβικών ασκήσεων στο 50-70% της μέγιστης προσπάθειας για 3 μήνες οδήγησε σε 20% μείωση των συγκεντρώσεων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα και αύξηση του υποκλάσματος HDL-L. Ταυτόχρονα υπήρχε σημαντική μείωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης και, το σημαντικότερο σημαντική μείωση της σχέσης μέσης - γοφών Η ευνοική επίδραση της άσκησης στην κατανομή του λίπους έχει επιβεβαιωθεί και από άλλες μελέτες. Σαν συμπέρασμα, η σωματική άσκηση έχει θετικές επιπτώσεις στη σωματική και ψυχολογική καλή κατάσταση των ασθενών, ενώ έχει τη δυνατότητα να βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Εξακολουθεί όμως να υπάρχει μεγάλο κενό μεταξύ θεωρίας και πράξης και δεν γίνονται πολλές προσπάθειες να αξιολογηθεί ο τρόπος άσκησης των ασθενών και να εξετάσει κανείς τις πιθανότητες που έχουν να αυξήσουν τη σωματική τους άσκηση. Σε ότι αφορά την ένταση και τη διάρκεια της σωματικής άσκησης, οι πρόσφατες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι χρειάζεται να γυμναζόμαστε με ασκήσεις ήπιας ή μέτριας έντασης, τρεις ως πέντε φορές τουλάχιστον την εβδομάδα.

6. Άσκηση και πρόληψη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 έχει διάφορα χαρακτηριστικά που δείχνουν ότι δυνητικά μπορεί να προληφθεί. Υπάρχει γενετική προδιάθεση στη νόσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο. Διάφορες μελέτες έδειξαν (πίνακας 1) ότι η τακτική σωματική άσκηση έχει προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη του διαβήτη τύπου 2.

134

Πίνακας 1. Προοπτικές μελέτες σωματικής άσκησης και πρόληψης του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2

Μελέτη πληθυσμού US College

Διάρκεια παρακολούθησης Κυμαινόμενη

Γυναίκα

Προστατευτική επίδραση της άσκησης Ναι

14 έτη

Άνδρας

Ναι

8 έτη

Γυναίκα

Ναι

6 έτη 5 έτη

Άνδρας Άνδρας

Ναι Ναι

Alumni Pennsylvania Alumni Nurses' Health Study Physician Health Study

Φύλο

Ορισμένες από τις μελέτες αυτές έδειξαν ότι υπάρχει σχέση δόσης - ανταπόκρίσης μεταξύ της συχνότητας της σωματικής άσκησης και του βαθμού προστατευτικής επίδρασης. Οι μελέτες αυτές υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιογόνος ρόλος της έλλειψης σωματικής δραστηριότητας στο διαβήτη τύπου 2. Ενδιαφέρουσα είναι η μελέτη Da-Qing της Κίνας που μελέτησε 576 ασθενείς με IGT που τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερις ομάδες (μάρτυρες, ειδική διατροφή μόνο, άσκηση μόνο και τα δυο). Παρακολουθούντο για μια περίοδο 5.6 χρόνων και η συχνότητα του διαβήτη μειώθηκε και στις τρεις ομάδες. Από τη μελέτη αυτή σε άτομα με προδιάθεση για διαβήτη τύπου 2 προέκυψαν ορισμένα γενικά σημεία: •

Οι αλλαγές στον τρόπο ζωής υπό μορφή διατροφής και άσκησης μέχρι και για 6 χρόνια μείωσε σημαντικά την ανάπτυξη διαβήτη.

•

Οι επιδράσεις της διατροφής και της άσκησης ήταν παρόμοιες (και τα δυο μείωσαν τον κίνδυνο διαβήτη).

•

Ο κίνδυνος διαβήτη μειώθηκε παρά τις σχετικά μέτριες μειώσεις του βάρους σώματος (περίπου 2 κιλά).

•

Οι επιδράσεις ήταν παρόμοιες στα παχύσαρκα και στα μη-παχύσαρκα άτομα. Πρόσφατες μελέτες επιβεβαιώνουν την προστατευτική επίδραση της σωματικής άσκησης

στην πρόληψη του διαβήτη. Είναι λογικό στα άτομα με προδιάθεση για διαβήτη τύπου 2 να ακολουθούν έναν υγιεινό τρόπο ζωής που θα πρέπει να περιλαμβάνει τακτική σωματική άσκηση. Παράλληλα, θα πρέπει να ακολουθήσουμε μια επιθετική προσέγγιση στη θεραπεία της υπέρτασης, της δυσλιπιδαιμίας, της παχυσαρκίας και του καπνίσματος.

135

7. O ρόλος της διατροφής 7α.Υδατάνθρακες Οι υδατάνθρακες μπορεί να καλύπτουν στη δίαιτα το 50-55% της ολικής ημερήσιας ενέργειας. Στην περίπτωση που υπολογίζονται και τα μονοακόρεστα λιπαρά οξέα (ελαιόλαδο) το ποσοστό των υδατανθράκων είναι 60-70%. Θα πρέπει να γίνεται περιορισμός στην πρόληψη κεκορεσμένων λιπαρών οξέων (ζωικά λίπη). Συστήνεται η πρόληψη σιτηρών, φρούτων, λαχανικών και γαλακτοκομικών με μειωμένη ποσότητα λίπους.

7β. Φυτικές ίνες Υπάρχουν δύο ειδών φυτικές ίνες. Οι διαλυτές που αυξάνουν το ιξώδες του ενδοαυλικού περιεχομένου και καθυστερούν την εντερική διέλευση και πέψη (όσπρια, φρούτα, λαχανικά). Οι αδιάλυτες επιταχύνουν τη μεταφορά του διαιτητικού βλωμού (δημητριακά). Η δίαιτα ενός διαβητικού θα πρέπει να περιέχει περί τα 40gr φυτικές ίνες το 24h . Οι διαλυτές φυτικές ίνες έχουν σαν αποτέλεσμα μείωση της μετασιατικής γλυκαιμίας και της LDL. 7γ. Πρωτεΐνες Η περιεκτικότητα της δίαιτας σε πρωτεΐνες πρέπει να καλύπτει το 10-20% της ολικής ημερήσιας ενέργειας. Συνιστάται συχνότερα η κατανάλωση ψαριού. Σε αρχόμενη νεφρική βλάβη (μικρολευκωματινουρία 20-200μg/min) η πρόσληψη πρωτεΐνης περιορίζεται στο 10%.

7δ. Λίπη Μέγιστο ποσό ενέργειας 60-70% από το συνδυασμό υδατανθράκων και μονοακόρεστων λιπών (ελαιόλαδο). Το κεκορεσμένο λίπος θα πρέπει να είναι <10% της ολικής ημερήσιας ενέργειας όπως και τα πολυακόρεστα (<10%). Η πρόσληψη πολυακόρεστων λιπών (κυρίως στο σπορέλαιο) μειώνει την LDL αλλά και την HDL. Τα trans λιπαρά οξέα (μαργαρίνη, μπισκότα, κέικ, fast food) έχουν σαν αποτέλεσμα αύξηση της LDL και μείωση της HDL. Έχει δειχτεί (μελέτη Kanwu) ότι η αντικατάσταση του κεκορεσμένου λίπους της τροφής με μονοακόρεστο βελτιώνει τον μεταβολικό έλεγχο και αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Η ευεργετική αυτή επίδραση αίρεται, όταν η πρόσληψη του λίπους είναι υψηλή (>37% της ολικής ενέργειας).

136

Βιβλιογραφία 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Albright A, Franz M, Hornsby G. Exercise and type 2 diabetes. Med Sci Sports Exerc 2000, 32:1345-1360.

American Diabetes Association: Executive summary: standards of medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care 2008, 31 (Suppl 1): S 5-11.

Ekelund U, Brace S, Franks PW Physical activity energy expenditure predicts progression toward the metabolic syndrome independently of aerobic fitness in middle - aged healty cancassians. Diabetes Care 2005, 28: 1195-1200.

Eriksson KF, Lindgrade F. Prevention of type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise: the six year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991, 34:891-898.

Hill JO. Walking and type 2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28:1524-1525. Καραμήτσος ΔΘ. Η άσκηση στο διαβητικό ασθενή. Στο: Μυγδάλης ΗΝ (Συντ.) Στρατηγικές στη διερεύνηση και αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη. Εκδόσεις ΖΗΤΑ, Αθήνα, 2000: 225-231. Κατσιλάμπρος ΝΛ, Λιάτης ΣΘ. Η διατροφική παρέμβαση στο διαβητικό ασθενή. ΙΑΤΡΙΚΗ 2009, 94:218-229 Larsen JJS, Dela F, Kjaer M, Galbo H. The effect of moderate exercise on postprandial glucose homeostasis in NIDDM patients. Diabetologia 1997, 40: 447-453.

Lehmann R, Vokac A, Niedermann K Agosti K, Spinas G.A. et al. Loss of abdominal fat and improvement of the cardiovascular risk profile by regular moderate exercise training in patients with NIDDM. Diabetologia 1995, 38:1313-1319. Μυγδάλης ΗΝ. Άσκηση και Αθλητισμός στο Διαβήτη. Μετάφραση του Exercise and Sports in Diabetes. In: Burr B, Nagi D (eds). Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα, 2001: 1-219. Μυγδάλης ΗΝ. Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Στο: Μυγδάλης ΗΝ, Παππάς ΣΙ (Συντ.) Θεραπευτική του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2. Εκδόσεις Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα, 2002: 46-58. Μυγδάλης ΗΝ. Άσκηση και σακχαρώδης διαβήτης. Στο: Μυγδάλης ΗΝ (Συντ) Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2002. Εκδόσεις ΖΗΤΑ, Αθήνα, 2002: 107-121.

Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, Riccardi G, Rivellese AA, Tapsell LC, et al. Substituting dietary saturated for monounsatuarated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women. The KANWU study : Diabetologia 2001, 44 :312-319 Xiao - Pen P, Guang - Wei L, Ying- Hua, Ji-Xing W, Wen-Ying Y, Zuo - Xin A, etal. H et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: The Da Qing IGT and Diabetes study. Diabetes Care 1997, 20: 537-544.

137

138

Θεραπευτικοί στόχοι στο σακχαρώδη διαβήτη. Τι μάθαμε από τις κλασσικές (DCCT - UKPDS) και νεώτερες μελέτες (ACCORD - ADVANCE - VADT) ΑΘΑΝΑΣΙΑ Κ. ΠΑΠΑΖΑΦΕΙΡΟΠΟΥΛΟΥ, Σ. Ι. ΠΑΠΠΑΣ Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων» Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μια χρόνια διαταραχή του μεταβολισμού, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από τα βκύτταρα του παγκρέατος και υπεργλυκαιμία. Τόσο οι μικροαγγειοπαθητικές όσο και οι μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του ΣΔτ2 ευθύνονται για την υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα των ατόμων με ΣΔτ2. Ο ΣΔ αποτελεί την κυριότερη αιτία τύφλωσης, νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και μη τραυματικών ακρωτηριασμών. Οι μακροαγγειακές επιπλοκές έχουν ως αποτέλεσμα την πρώιμη αθηρωμάτωση και τον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο των διαβητικών ατόμων (8 στα 10 διαβητικά άτομα πεθαίνουν από καρδιαγγειακά νοσήματα). Ο κίνδυνος των επιπλοκών μικρο- και μακροαγγειοπάθειας σχετίζεται με τη γλυκαιμική ρύθμιση και τα αυξημένα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c). Οι μελέτες DCCT και UKPDS έδειξαν ότι η επίτευξη των στόχων της HbA1c<7% μειώνει σημαντικά τις επιπλοκές του ΣΔ. Παρ’ όλα αυτά η γλυκαιμική ρύθμιση παραμένει πτωχή και σχετίζεται με την εφαρμογή κακής θεραπευτικής επιλογής και στρατηγικής. Μελέτες DCCT και UKPDS Στη μελέτη DCCT, η εντατικοποιημένη θεραπεία με 3 ή περισσότερες ενέσεις ινσουλίνης την ημέρα ή με αντλία ινσουλίνης, με στόχο επίπεδα HbA1c< 7,0%, συγκρίθηκε με τη συμβατική θεραπεία που περιλάμβανε μία ή δύο ενέσεις ινσουλίνης την ημέρα. Επιπλέον, τα άτομα που συμμετείχαν στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας είχαν περισσότερες επισκέψεις και μετρούσαν τα επίπεδα σακχάρου αίματος τουλάχιστον 4 φορές την ημέρα. Aνάμεσα στις δύο ομάδες παρατηρήθηκε διαφορά στη HbA1c της τάξης του 2%. Η μελέτη έληξε πρόωρα καθώς βρέθηκε ότι στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας μειώθηκε ο κίνδυ-

139

νος ανάπτυξης νεφροπάθειας και αμφιβληστροειδοπάθειας κατά 54% και 76%, αντίστοιχα, μετά από 6,5 έτη. Στη μελέτη EDIC (In the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) που ακολούθησε τη DCCT, όλοι ασθενείς ακολούθησαν εντατικοποιημένο πρόγραμμα ινσουλινοθεραπείας. Το τελικό αποτέλεσμα ήταν η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου στην ομάδα της συμβατικής θεραπείας της μελέτης DCCT, χωρίς περαιτέρω βελτίωση στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας. Μετά από 8 χρόνια παρακολούθησης, τα επίπεδα της HbA1c ήταν περίπου 8% σε όλους τους ασθενείς και στις δύο ομάδες. Ωστόσο, παρά τα παρόμοια επίπεδα HbA1c στις δύο ομάδες, η συχνότητα εμφάνισης αμφιβληστροειδοπάθειας και μικρολευκωματινουρίας παρέμεινε χαμηλή στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας. Η UKPDS ήταν η πρώτη μεγάλη μελέτη σε άτομα με ΣΔτ2 που συνέκρινε τα αποτελέσματα της εντατικοποιήμενης θεραπείας (σουλφονυλουρία, μετφορμίνη ή ινσουλίνη) με αυτά της συμβατικής θεραπείας (υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις) στην εμφάνιση μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών. Αν και ο γλυκαιμικός έλεγχος δεν διατηρήθηκε για μεγάλο χρονικό διάστημα και στις δύο ομάδες της μελέτης στα 10 έτη της παρακολούθησης, η μέση HbA1c ήταν 1% μικρότερη στην ομάδα της εντατικοποιήμενης θεραπείας. Η εντατικοποιήμενη θεραπεία μείωσε τον κίνδυνο των μικροαγγειακών επιπλοκών κατά 25%, (21% για την αμφιβληστροειδοπάθεια 34% για τη νεφροπάθεια και τη λευκωματούρια και βελτίωση κατά 60% της νευροπάθειας) και συνοδεύτηκε από μείωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 16% σε σύγκριση με την ομάδα της συμβατικής θεραπείας αλλά σε βαθμό μη στατιστικά σημαντικό (Ρ=0,052). Στο τέλος της μελέτης UKPDS φάνηκε σε ασθενείς και ιατρούς η αναγκαιότητα επίτευξης καλού γλυκαιμικού ελέγχου. Όσον αφορά την UKPDS, στο τέλος της μελέτης στα 10 χρόνια, η εντατικοποιημένη ομάδα επίσης παρουσίασε τάση μείωσης των καρδιαγγειακών επιπλοκών. Επί πλέον, όπως και στην DCCT, μετά από επιδημιολογική παρακολούθηση της ομάδας, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 18%, και ειδικότερα του εμφράγματος του μυοκαρδίου τόσο στην ομάδα που ελάμβανε σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, όσο και στην ομάδα που ελάμβανε μετφορμίνη. Φαίνεται πάντως ότι και στον ΣΔτ2 παρατηρείται μια “μεταβολική μνήμη” της εξαρχής καλής ρύθμισης η οποία αποδίδει ευνοϊκά αποτελέσματα μετά από δεκαετίες. Οφείλουμε να σημειώσουμε ότι σε ανάλυση υπο-ομάδων στην UKPDS η μετφορμίνη σε σύγκριση με τις άλλες αγωγές, σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, πέτυχε μείωση των εμφραγμάτων κατά 39%, των ΑΕΕ κατά 42% και της θνητότητας οφειλόμενης στον ΣΔτ2 κατά 42%.

140

Μελέτες ACCORD-ADVANCE –VADT Η μελέτη ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) περιέλαβε 10.251 άτομα με ΣΔτ2 (μέση ηλικία 62,2 έτη, και μέση τιμή HbA1c 8,3%) και εγκαταστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή με επιπλέον παράγοντες κινδύνου (υψηλή LDL, υψηλή αρτηριακή πίεση, κάπνισμα ή παχυσαρκία). Η μελέτη διεξάγεται στις ΗΠΑ και στον Καναδά σε 77 διαφορετικά κέντρα. Τα άτομα της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Η εντατικοποιημένη ομάδα είχε στόχο HbA1c<6% και η συμβατική ομάδα με στόχο HbA1c 7%-7,9%. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το μη θανατηφόρο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, το μη θανατηφόρο ΑΕΕ ή θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Σε αντίθεση με την ADVANCE που περιείχε μικροαγγειακά και μακροαγγεικά συμβάματα στο κύριο καταληκτικό σημείο, η ACCORD περιείχε αποκλειστικά μακροαγγειακά συμβάματα. Χρησιμοποιήθηκαν όλες οι κατηγορίες εγκεκριμένων φαρμάκων και στις δυο ομάδες. Κατά σειρά συχνότητας χρήσης: μετφορμίνη, γλιταζόνες (ροσιγλιταζόνη, πιογλιταζόνη), ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες (γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη, γλιβενκλαμίδη), ακαρβόζη και εξενατίδη. Τα άτομα της εντατικοποιημένης ομάδας χρησιμοποίησαν πιο συχνά συνδυασμούς (το 77% χρησιμοποίησε ινσουλίνη, το 95% μετφορμίνη, ενώ το 52% χρησιμοποιούσε 3 δισκία μαζί με ινσουλίνη σε σχέση με το 16% της ομάδας συνήθους θεραπείας). Το National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), που χρηματοδότησε τη μελέτη διέκοψε στις 6 Φεβρουαρίου του 2008 το κομμάτι της μελέτης που αφορά την εντατικοποιημένη θεραπεία του σακχάρου και μετέφερε όλους τους ασθενείς σε συνήθη θεραπεία, αφού παρατηρήθηκαν σημαντικά περισσότεροι θάνατοι στην ομάδα της εντατικοποιημένης ρύθμισης. Σε 3.5 έτη θεραπείας κατά μέσο όρο (από 2 έως 7) , παρατηρήθηκαν 257 θάνατοι στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας σε σχέση με 203 θανάτους στην ομάδα συνήθους θεραπείας. Οι θάνατοι αυτοί αντιστοιχούν σε 3 περισσότερους ανά 1.000 ασθενείς ανά έτος. Η συχνότητα θανάτων ήταν 22% στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας. Οι μισοί από τους θανάτους αποδόθηκαν σε καρδιαγγειακά αίτια (έμφραγμα, ΑΕΕ, αιφνίδιος θάνατος ή άλλα αίτια). Από τους 460 συνολικούς θανάτους οι 229 ήταν από καρδιαγγειακά αίτια: 135 στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας και 94 στην ομάδα συνήθους θεραπείας. (35% περισσότεροι στην ομάδα εντατικοιημένης θεραπείας). Η προσπάθεια εξήγησης των αποτελεσμάτων της μελέτης ACCORD επικεντρώθηκε στην ταχύτητα με την οποία μειώθηκε η ΗbA1c στην εντατικοποιημένη ομάδα. Η μέση τιμή της HbA1c κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 8,3%, και σε ένα μόλις χρόνο η μέση τιμή της στην εντατικοποιημένη ομάδα ήταν 6,4% ενώ η αντίστοιχη τιμή στην ομάδα της συμβατικής ρύθμισης ήταν 7,5%. Επίσης, η ινσουλίνη χρησιμοποιήθηκε πολύ πιο συχνά στην εντατικο141

ποιημένη ομάδα η οποία παρουσίασε και περισσότερα επεισόδια σημαντικής υπογλυκαιμίας σε σχέση με την ομάδα της συμβατικής ρύθμισης. Επίσης, υπήρξε μεγαλύτερη εμφάνιση κατακράτησης υγρών (71% σε σχέση με 67% στην ομάδα ελέγχου). Τέλος, περίπου το 28% αύξησε το βάρος του περισσότερο από 10 kg σε σχέση με το 14% της ομάδας ελέγχου. Φαίνεται ότι η επιθετική στρατηγική, με τους πολλούς συνδυασμούς φαρμάκων σε ασθενείς με ήδη επιβαρημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο ευθύνεται για τους θανάτους (συνδυασμός υπογλυκαιμιών, μεγάλης αύξησης βάρους ειδικά σε ασθενείς που ελάμβαναν ινσουλίνη με γλιταζόνη αλλά και του stress από την εντατικοποιημένη θεραπεία (πολλά φάρμακα, πολλές μετρήσεις αυτοελέγχου, πολλές επισκέψεις στον γιατρό). Πολύ σημαντικό στοιχείο της μελέτης είναι η διαπίστωση ότι τα άτομα χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, όπως επίσης και εκείνα με αρχική τιμή HbA1c<8% παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μείωση του πρωτεύοντος καταλυτικού σημείου σε αντίθεση με την συνολική ομάδα όπου παρατηρήθηκε αύξηση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η μελέτη ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) περιέλαβε 11.140 άτομα με ΣΔτ2, μέσης ηλικίας 66 ετών και με μέση τιμή HbA1c 7,3%. Τα άτομα της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Η εντατικοποιημένη ομάδα έλαβε θεραπεία στηριζόμενη στη γλικλαζίδη, με προσθήκη επιπλέον αντιδιαβητικής θεραπείας με στόχο HbA1c≤ 6,5%. Η συμβατική ομάδα έλαβε αντιδιαβητική αγωγή με εξαίρεση τη γλικλαζίδη με στόχο HbA1c 7,0%. Ως κύρια καταληκτικά σημεία καθορίστηκαν η σοβαρή μακροαγγειακή επιπλοκή (θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο ΑΕΕ) και σοβαρή μικροαγγειακή επιπλοκή (νέα εμφάνιση ή επιδεινούμενη νεφροπάθεια ή αμφιβληστροειδοπάθεια). Οι μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές εκτιμήθηκαν χωριστά αλλά και ως μια ομάδα. Σε αντίθεση με την ACCORD και VADT όπου το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν αποκλειστικά τα καρδιαγγειακά συμβάματα, η ADVANCE περιέλαβε και μικροαγγειακές επιπλοκές. Μετά από μέση παρακολούθηση 5 ετών, η μέση τιμή της ΗbΑ1c ήταν 6,3% και 7,% στις ομάδες εντατικοποιημένης και συμβατικής θεραπείας αντίστοιχα. Πολύ ενδιαφέρον στοιχείο εδώ είναι ότι απαιτήθηκαν ορισμένα χρόνια για να επιτευχθεί αυτή η διαφορά, σε αντίθεση με την ACCORD όπου η σημαντική μείωση της HbA1c στην εντατικοποιημένη ομάδα επιτεύχθηκε σε ένα χρόνο. Στην ADVANCE παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των συμβαμάτων κατά την εκτίμηση του πρωτεύοντος καταλυτικού σημείου (μικρο- και μακροαγγειακά συμβάματα). Σε σύγκριση με την ομάδα της συμβατικής ρύθμισης, η εντατικοποιημένη αντιμετώπιση είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική μείωση των κύριων μικροαγγειακών συμβαμάτων (Ρ=0,01), κυρίως λόγω 142

μείωσης της νεφροπάθειας. Δεν παρατηρήθηκε όμως σημαντική διαφορά όσον αφορά την εμφάνιση μακροαγγειακών συμβαμάτων μεταξύ των δύο ομάδων. Στην μελέτη ADVANCE η χρήση άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων που δρουν ευνοϊκά στην πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου, (ασπιρίνη, αΜΕΑ, στατίνες) χρησιμοποιήθηκαν λιγότερο σε σχέση με την ACCORD και την VADT. Όσον αφορά τα επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας, παρ’ ότι ασυνήθη, ήταν πιο συχνά στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας (Ρ<0,001) ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του σωματικού βάρους. Συμπερασματικά, μία θεραπεία που περιλαμβάνει γλικλαζίδη και επιπρόσθετα φάρμακα με στόχο τη μείωση της HbA1c στα επίπεδα του 6,5% είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 10% του συνδυασμού μικρο- και μακροαγγειακών επιπλοκών κυρίως λόγω της σχετικής μείωσης κατά 21% της νεφροπάθειας, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά των μακροαγγειακών συμβαμάτων. Τονίζεται τέλος ότι στη μελέτη ADVANCE, σε αντίθεση με την ACCORD, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας στην εντατικοποιημένη ομάδα. Η μελέτη VADT (Veterans Administration Diabetes Trial) περιέλαβε 1.790 άτομα με ΣΔτ2, βετεράνους σε 20 ιατρικά κέντρα βετεράνων στις ΗΠΑ, οι οποίοι δεν ήταν υπό έλεγχο παρά την χορήγηση ινσουλίνης ή μέγιστης δόσης από του στόματος αντιδιαβητικής αγωγής. Ο πληθυσμός της VADT ήταν πιο επιβαρημένος σε σχέση με τις δύο προηγούμενες μελέτες, με μέση ηλικία 60 έτη, μέση τιμή HbA1c 9,4% κατά την έναρξη, μέση διάρκεια διαβήτη 11,5 έτη, ΒΜΙ 31 και ήταν 62% λευκοί. Στόχος στην εντατικοποιημένη ομάδα ήταν τιμή HbA1c<6%, ενώ στόχος στη συμβατική ομάδα ήταν μια διαφορά HbA1c τουλάχιστον 1,5% από την ομάδα της εντατικοποιημένης ρύθμισης. Χρησιμοποιήθηκαν τα ίδια θεραπευτικά μέσα και στις δύο ομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν το σύνθετο καρδιαγγειακών συμβαμάτων (έμφραγμα μυοκαρδίου, ΑΕΕ, καρδιαγγειακός θάνατος, επαναγγείωση, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ως και ακρωτηριασμός των κάτω άκρων για ισχαιμία). Στις δύο ομάδες, εντατικοποιημένη και συμβατική, χρησιμοποιήθηκαν αντίστοιχα: ινσουλίνη 90% έναντι 74%, και ροσιγλιταζόνη 72% έναντι 62% αντίστοιχα. Με την ολοκλήρωση της μελέτης (συνολική διάρκεια 6 έτη), η εντατικοποιημένη ομάδα παρουσίαζε HbA1c 6,9% έναντι 8,4% της συμβατικής ομάδας. Ενδιαφέρον στοιχείο είναι ότι οι τιμές αυτές είχαν επιτευχθεί μέσα στους πρώτους 12 μήνες της μελέτης, όπως και στην ACCORD στην οποία αποδόθηκε η δυσμενής έκβαση της μελέτης. Στην VADT επιτεύχθηκε άριστη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (125/70 mmHg), ευρεία χρήση στατίνης και αποτελεσματική διακοπή του καπνίσματος.

143

Μετά από μέση παρακολούθηση 5,6 ετών ούτε η μελέτη VADT έδειξε ότι ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος δεν φάνηκε να μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια αν και υπήρξε μια τάση: 231 επεισόδια στην ομάδα εντατικοποιημένου ελέγχου και 263 στην ομάδα του συνήθους ελέγχου. Υπήρξε μια αύξηση των θανάτων στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας (7 περισσότεροι) αλλά το αποτέλεσμα δεν ήταν σημαντικό. Η ροσιγλιταζόνη το πρώτο έτος της μελέτης αποτελούσε μέρος της θεραπείας του 85% στην εντατικοποιημένη θεραπεία και του 78% στην συμβατική θεραπεία. (το τρίτο έτος της μελέτης, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 72% και 62%). Οι ερευνητές δεν βρήκαν καμιά συσχέτιση του φαρμάκου με αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα ή για καρδιαγγειακό θάνατο. Μάλιστα, επισήμαναν ότι αν υπάρχει κάποια σχέση μάλλον είναι σχέση προστασίας. Ωστόσο, τα ενθαρρυντικά στοιχεία από την VADT ήταν ότι και αυτή, όπως και η ADVANCE, δεν παρουσίασε σημαντική αύξηση ανεπιθύμητων επιπτώσεων στην εντατικοποιημένη ομάδα. Εξαιρετικά ενδιαφέροντα μάλιστα είναι τα στοιχεία που αναλύθηκαν μετά την ανακοίνωση της VADT όπου φαίνεται ότι τα άτομα της εντατικοποιημένης ομάδας με ιστορικό ΣΔ για λιγότερο από δώδεκα χρόνια αποκόμισαν όφελος από την εντατικοποιημένη αγωγή σε σχέση με τα άτομα με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη άνω της δωδεκαετίας όπου η εντατικοποιημένη αγωγή ήταν αδιάφορη ή και επιβαρυντική. Συμπερασματικά, ο στόχος της γλυκαιμικής ρύθμισης στον ΣΔ εξακολουθεί να είναι τιμή HbA1c<7%. Σε άτομα με γνωστό καρδιαγγειακό ιστορικό (στεφανιαία νόσο, ΑΕΕ, περιφερική αγγειοπάθεια, μικροαγγειοπάθεια) ή με παρουσία πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (υπέρταση, δυσλιπιδαμία, κοιλιακή παχυσαρκία, κάπνισμα) ή ακόμα και σε εκείνα τα άτομα με μεγάλη διάρκεια διαβήτη, ίσως ο στόχος της HbA1c<7% τελικά να αρκεί. Σε άτομα νεώτερης ηλικίας χωρίς καρδιαγγειακές επιπλοκές ή αυξημένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου θα μπορούσε κανείς να επιδιώξει χαμηλότερους στόχους HbA1c (π.χ. 6-6,5%). Από τις μελέτες ADVANCE και VADT δεν διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων με την μείωση της HbA1c σε επίπεδα 6,5-6,9%, σε ένα πληθυσμό μάλιστα με αυξημένους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο αυστηρός έλεγχος του σακχάρου νωρίς (κοντά στην διάγνωση) μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός στην πρόληψη των καρδιαγγειακών επεισοδίων από ότι η εντατικοποίηση του ελέγχου αργότερα. Ο αυστηρός έλεγχος μοιάζει να είναι ευεργετικός σε άτομα με ελεύθερο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ενώ και η αποφυγή των υπογλυκαιμιών μοιάζει να είναι σημαντική για την μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Η εξατομίκευση των στόχων πρέπει να γίνεται με βάση και αυτές τις νέες πληροφορίες.

144

Βιβλιογραφία 1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-594.

2. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med 2008; 358: 2630-35.

3. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, Zieve FJ, Marks J, Davis SN, Hayward R, Warren SR, Goldman S, McCarren M, Vitek ME, Henderson WG, Huang GD for the VADT Investigators New Engl J Med 2008.

4. Παπαζαφειροπούλου Α., Παππάς Σ.Ι. «Γιατί δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι - Υπέρ και κατά της παραδοσιακής θεραπείας» στο: Αντιμετώπιση Συνήθων Παθήσεων από το Γιατρό της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας, Τόμος Α’, Αθήνα 2009, σελ. 157-170.

5. Κραμβής Α., Χριστολιάκου Ε., Αλαβέρας Α. «Ο τρόπος αλλά και ο ρυθμός μείωσης της υπεργλυκαιμίας στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 προσδιορίζει καταλυτικά τα αποτελέσματα» στο: Αντιμετώπιση Συνήθων Παθήσεων από το Γιατρό της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας, Τόμος Α’, Αθήνα 2009, σελ. 73-84.

6. McAffee et al. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007; 16: 711-725.

7. Ismail-Beigi F, Moghissi ES. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective.Endocr Pract. 2008; 14: 639-43.

8. Patel A, Mac Mahon S, Chal;mers J, Neal B, Billot L Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.

9. Zachary T, Bloomgarden MD. Glycemic Control in Diabetes:A Tale of Three studies. Dabetes Care, volume31 , number 9, September 2008.

145

146

Θεραπεία σακχαρώδη διαβήτη με αντιδιαβητικά δισκία (Μετφορμίνη, Σουλφονυλουρία, Γλιταζόνες, Γλινίδες Ακαρβόζη) Δρ ΣΤΑΥΡΟΣ ΜΠΟΥΣΜΠΟΥΛΑΣ Αν. Διευθυντής Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Νίκαιας Πειραιά Για την επίτευξη και διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) έχουμε στη διάθεσή μας αντιδιαβητικά φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης και διαφορετικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια αναφέρονται τα χαρακτηριστικά των φαρμάκων που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη (μετφορμίνη, γλιταζόνες), αυτών που προάγουν την έκκριση ινσουλίνης (σουλφονυλουρίες, γλινίδες) καθώς και εκείνων που μεταβάλλουν το ρυθμό με τον οποίο οι σύνθετοι υδατάνθρακες απορροφώνται από το γαστρεντερικό σύστημα (αναστολείς α-γλυκοσιδάσης). Μετφορμίνη Η μετφορμίνη είναι σήμερα το μοναδικό χρησιμοποιούμενο διγουανίδιο. Αυξάνει τη δραστικότητα της ινσουλίνης σε κάποια άγνωστη ενδοκυττάρια θέση και δεν έχει άμεση δράση στα β-κύτταρα του παγκρέατος. Η κύρια δράση της μετφορμίνης είναι η μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, κυρίως μέσω της ελάττωσης του ρυθμού της νεογλυκογένεσης αλλά και της γλυκογονόλυσης. Στο επίπεδο των μυών βελτιώνει εμμέσως την ευαισθησία στην ινσουλίνη, μάλλον λόγω της καλύτερης γλυκαιμικής ρύθμισης. Στις μεταβολικές δράσεις της μετφορμίνης πρόσφατα αναφέρεται η αύξηση των επιπέδων του GLP-1, χωρίς να ασκείται ανασταλτική δράση στο ένζυμο DPP-4. Η μετφορμίνη απορροφάται από το λεπτό έντερο και δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δε μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται αμετάβλητη από τους νεφρούς, με το 90% να καθαίρεται σε 12 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής (ΧΗΖ) είναι 2-3 ώρες. Το μέγιστο όφελος για τον έλεγχο της γλυκαιμίας επιτυγχάνεται με 1700-2000mg, σε δύο δόσεις ημερησίως. Η άμεση χορήγηση μετφορμίνης μαζί με την αλλαγή του τρόπου ζωής είναι πλέον η προτεινόμενη θεραπευτική προσέγγιση με τη διάγνωση του διαβήτη. Χορηγούμενη, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια του ΣΔτ2, εξασφαλίζει μείωση της HbA1c περίπου κατά 1.5%, ενώ συμβάλλει στη βελτίωση των λιπιδαιμικών παραμέτρων, με ουδέτερη επίδραση στο σωματικό

147

βάρος ή ακόμα και μικρή απώλεια αυτού. Στις ευεργετικές δράσεις της μετφορμίνης καταγράφεται, από τη μελέτη UKPDS, η επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα, εύρημα που πρέπει όμως να επιβεβαιωθεί. Η έναρξη χορήγησης γίνεται με χαμηλή δόση σε μία ή δύο δόσεις ημερησίως. Η αύξηση της δόσης γίνεται προοδευτικά για την αποφυγή γαστρεντερικών διαταραχών (μεταλλική γεύση, ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, ανορεξία). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες της μετφορμίνης καταγράφεται η παρεμπόδιση της απορρόφησης της βιταμίνης Β12 αλλά σπάνια η χορήγησή της συνδέεται με αναιμία. Η γαλακτική οξέωση είναι εξαιρετικά σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα ανεπιθύμητη ενέργεια (λιγότερο από 1 περιστατικό ανά 100000 θεραπευόμενοι). Δεν οφείλεται στη δράση της μετφορμίνης αυτής καθ’ αυτής αλλά μάλλον σε συμπαρομαρτούντα αίτια αναερόβιας γλυκόλυσης, τα οποία σχετίζονται με καρδιαγγειακή ή νεφρική ανεπάρκεια. Στις αντενδείξεις χορήγησης του φαρμάκου περιλαμβάνεται η νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30ml/min), η καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια και γενικά οποιαδήποτε υποξική κατάσταση, το ιστορικό γαλακτικής οξέωσης, η σοβαρή λοίμωξη, η ηπατική νόσος ή αλκοολισμός και η εγκυμοσύνη. Η ηλικία από μόνη της δεν αποτελεί αντένδειξη, ενώ σε περίπτωση χορήγησης σκιαγραφικής ουσίας θα πρέπει να διακόπτεται για 48 ώρες προ και μετά την εξέταση. Γενικά, η μετφορμίνη είναι αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο και χορηγείται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σουλφονυλουρίες, γλιταζόνες, γλινίδες, αναστολείς των α-γλυκοσιδασών, μιμητικά/ανάλογα ινκρετινών, αναστολείς DPP-4 και ινσουλίνη. Οι θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) αποτελούν αντιϋπεργλυκαιμικά φάρμακα, που μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη, αφού κατά κύριο λόγο βελτιώνουν την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης (ευαισθητοποιητές ινσουλίνης). Δρουν μέσω της σύνδεσής τους με τους πυρηνικούς υποδοχείς ΡΡΑR-γ (ενεργοποιημένοι υποδοχείς των πολλαπλασιαστών των υπεροξυσωματίων-γ), χωρίς ο μηχανισμός της υπογλυκαιμικής δράσης τους να είναι πλήρως διευκρινισμένος. Οι συγκεκριμένοι υποδοχείς εκφράζονται κυρίως στο λιπώδη ιστό και σε μικρότερο βαθμό στους σκελετικούς μυς και το ήπαρ. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων στο λιπώδη ιστό προάγει τη λιπογένεση, την αποθήκευση λίπους, τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, το μεταβολισμό και την πρόσληψη της γλυκόζης, την ανοσορρύθμιση κ.ά. Επίσης, η ενεργοποίηση των υποδοχέων στο μυϊκό ιστό προάγει την πρόσληψη της γλυκόζης (αύξηση έκφρασης και κινητοποίησης των GLUT-4) αλλά και το μεταβολισμό της γλυκόζης. Κλινικά, οι γλιταζόνες, μειώνουν τη HbA1c κατά 0.4-1.4% και σε μονοθεραπεία δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Στο λιπιδαιμικό προφίλ η δράση τους είναι ή ευεργετική (πιογλιταζόνη) ή ουδέτερη (ροζιγλιταζόνη). Πέραν της βελτίωσης της γλυκαιμικής ρύθμισης και της επίδρασης στη λιπιδαιμική εικόνα, οι γλιταζόνες εμφανίζουν πλειοτροπικές δράσεις. Σ’ αυτές περιλαμβά148

νεται η μείωση του TNF-α, της ιντερλευκίνης 1β (IL-1β) και της IL-6, η αύξηση της αδιπονεκτίνης κ.ά. Χορηγούμενες εμφανίζουν σταθερότερη δράση στη γλυκαιμική ρύθμιση έναντι των σουλφονυλουριών ή της μετφορμίνης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες των γλιταζονών περιλαμβάνονται η αύξηση του σωματικού βάρους, η κατακράτηση υγρών με περιφερικό οίδημα, ο αυξημένος κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, η αναιμία, καθώς και η αυξημένη επίπτωση καταγμάτων στις γυναίκες και ίσως στους άνδρες. Στις αντενδείξεις χορήγησης των γλιταζονών περιλαμβάνονται η ηπατική ανεπάρκεια, η αύξηση των τρανσαμινασών πάνω από 2.5 φορές από τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές, η παρουσία καρδιακής ανεπάρκειας (στάδιο ΙΙV κατά NYHA), και η βαρειά νεφρική ανεπάρκεια (GFR<10ml/min). Σε ότι αφορά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη χρήση τους, τα στοιχεία δεν είναι τελικά για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο από τη ροζιγλιταζόνη ή το καρδιαγγειακό όφελος από την πιογλιταζόνη. Στη χώρα μας η πιογλιταζόνη κυκλοφορεί σε δισκία των 15, 30 και 45mg και χορηγείται σε μία δόση ημερησίως. Η ροζιγλιταζόνη κυκλοφορεί σε δισκία των 4 και 8mg και χορηγείται σε μία ή δύο δόσεις ημερησίως. Οι γλιταζόνες στη χώρα μας έχουν ένδειξη χορήγησης ως μονοθεραπεία, όταν η χρήση της μετφορμίνης δε συνιστάται και σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά δισκία (μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, αναστολείς DPP-4, εξενατίδη). Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με ινσουλίνη. Οι σουλφονυλουρίες (SU) έχουν άμεση δράση στα β-παγκρεατικά κύτταρα και διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης, αφού συνδεθούν με τους υποδοχείς της σουλφονυλουρίας στην κυτταρική μεμβράνη και προκαλέσουν σύγκλειση των εξαρτώμενων από την ΑΤΡ διαύλων καλίου. Η διαδικασία αυτή αυτονόητα προϋποθέτει την ύπαρξη λειτουργικά ικανών β-κυττάρων. Οι SU απορροφώνται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα και συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Σ’ αυτές περιλαμβάνονται η γλιβενκλαμίδη, η γλικλαζίδη, η γλικλαζίδη σταδιακής και τροποποιημένης αποδέσμευσης και η γλιμεπιρίδη. Ο ηπατικός μεταβολισμός και η νεφρική απέκκριση των SU ποικίλλει και ως εκ τούτου είναι διαφορετικός ο ΧΗΖ στο πλάσμα. Οι εξωπαγκρεατικές τους δράσεις δεν είναι γενικά αποδεκτές και η κλινική τους σημασία δεν είναι σημαντική. Οι δράσεις αυτές ενδεχομένως προκύπτουν από την άρση της γλυκοτοξικότητας και λιποτοξικότητας. Για την επιλογή του καταλληλότερου σκευάσματος SU σημαντικό ρόλο έχουν οι φαρμακολογικές του ιδιότητες (υπογλυκαιμική ισχύς, διάρκεια δράσης, ΧΗΖ, όργανο όπου μεταβολίζεται) αλλά και τα χαρακτηριστικά του διαβητικού ασθενούς (ηλικία, νεφρική λειτουργία, δίαιτα / άσκηση, συγχορηγούμενα φάρμακα). Δεν πρέπει να χορηγούνται όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειωθεί κάτω από 30 ml/min. Η έναρξη της αγωγής πρέπει να γίνεται με μικρές δόσεις, για την αποφυγή υπογλυκαιμιών και η δοσολογία αυξάνεται κάθε 2 - 4 εβδομάδες. Η 149

θεραπεία είναι αποτελεσματική στο 80% των ασθενών και ανταποκρίνονται καλύτερα άτομα ηλικίας > 40 ετών, με διάρκεια διαβήτη μικρότερη των 5 ετών. Στις κυριότερες αντενδείξεις χορήγησης των SU περιλαμβάνεται η διαβητική οξέωση, η βαριά ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, οι σοβαρές λοιμώξεις, οι χειρουργημένοι ασθενείς και η εγκυμοσύνη. Οι SU είναι ισχυροί και χρήσιμοι υπογλυκαιμικοί παράγοντες και χορηγούμενες ως μονοθεραπεία ελαττώνουν τη HbA1c περίπου κατά 1.5%. Σύμφωνα με τον πρόσφατο αλγόριθμο της ADA-EASD, μπορούν να προστεθούν ως 2ο φάρμακο, σε περίπτωση που η μονοθεραπεία με μετφορμίνη αποτυγχάνει στη επίτευξη γλυκαιμικής ρύθμισης. Επίσης, έχουν ένδειξη χορήγησης συνδυασμού με γλιταζόνες, ακαρβόζη, εξενατίδη, αναστολείς του DPP-4 ή ινσουλίνη. Η υπογλυκαιμία είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των SU, που μπορεί να είναι σοβαρή, επικίνδυνη και δυνητικά θανατηφόρα για τον ασθενή. Συγκεκριμένα, ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας από τη χορήγηση γλικλαζίδης ή γλιμεπιρίδης είναι σημαντικά μικρότερος έναντι της γλιβενκλαμίδης, η συνταγογράφηση της οποίας θα πρέπει να αποφεύγεται. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση υπογλυκαιμίας είναι η μεγάλη ηλικία, η νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, η παράλειψη γεύματος και η λήψη οινοπνεύματος. Επίσης, με τη χρήση των SU παρατηρείται αύξηση του σωματικού βάρους περίπου κατά 2Kg. Είναι γνωστό από το 1970 ότι, στη μελέτη UGPD (University Groups Diabetes Program), οι SU παλαιάς γενεάς (που σήμερα δε χρησιμοποιούνται) ενοχοποιήθηκαν για πιθανή αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Οι ανησυχίες αυτές για την κατηγορία αυτή των φαρμάκων δεν επιβεβαιώθηκε από σημαντικές και εγκυρότερες μελέτες (UKPDS, Advance). Όμως στη μελέτη UKPDS η ομάδα που ελάμβανε SU (γλιβενκλαμίδη) και μετφορμίνη παρουσίασε αυξημένο αριθμό θανάτων, εύρημα που χρειάζεται καλύτερη τεκμηρίωση. Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μετανάλυση μελετών παρατήρησης για την εκτίμηση της θεραπείας με SU και μετφορμίνη στη συνολική και καρδιαγγειακή θνησιμότητα. Η έρευνα έδειξε ότι η συνδυασμένη αγωγή με SU και μετφορμίνη αυξάνει σημαντικά το σχετικό κίνδυνο νοσηλείας από καρδιαγγειακά συμβάματα (θανατηφόρα ή όχι), ανεξάρτητα της ομάδας αναφοράς (δίαιτα, μετφορμίνη ή SU). Ωστόσο δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συνολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία. Όμως τονίζεται ότι τέτοιες μεταναλύσεις προβληματίζουν αλλά δε μπορούν να μεταφράσουν τα αποτελέσματα σε κλινικές συστάσεις. Οι μεγλιτινίδες (γλινίδες) είναι υπογλυκαιμικοί παράγοντες, που διεγείρουν τα β-κύτταρα του παγκρέατος για έκκριση ινσουλίνης (ταχεία δράση, βραδεία διάρκεια). Οι κύριοι εκπρόσωποι της κατηγορίας αυτής είναι η ρεπαγλινίδη (παράγωγο του βενζοϊκού οξέος) και η νατεγλινίδη (παράγωγο της D-φαινυλαλανίνης). Οι δύο αυτές ουσίες διαθέτουν παρόμοιο 150

μηχανισμό δράσης και δρουν, όπως και οι SU, διεγείροντας τα β-κύτταρα για έκκριση ινσουλίνης. Προκαλούν σύγκλειση των εξαρτώμενων από την ΑΤΡ διαύλων των ιόντων καλίου αλλά δεσμεύονται σε διαφορετική θέση από εκείνη των SU, η δε σύνδεση και αποσύνθεσή τους με αυτούς είναι ταχύτερη. Οι γλινίδες μεταβολίζονται στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως με τη χολή στο έντερο (ρεπαγλινίδη) και από τα ούρα (νατεγλινίδη). Με τη χορήγησή τους προκαλούν ταχεία και βραδείας διάρκειας έκκριση ινσουλίνης, αποκαθιστούν την 1η φάση έκκρισή της σε ασθενείς με ΣΔτ2 και με τον τρόπο αυτό αποτρέπεται η υπερβολική αύξηση των επιπέδων της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Σε σύγκριση με τη ρεπαγλινίδη η νατεγλινίδη έχει πιο γρήγορη αλλά βραχύτερη δράση. Για το λόγο αυτό, πρέπει να λαμβάνονται πριν από κάθε γεύμα. Η ρεπαγλινίδη είναι το ίδιο αποτελεσματική με τις SU στη μείωση της γλυκαιμίας (ελάττωση της HbA1c κατά 1.5%), όπως παρόμοια με τις SU είναι η προκαλούμενη αύξηση του σωματικού βάρους, με μικρότερο όμως κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Αντίθετα η νατεγλινίδη είναι λιγότερο αποτελεσματική και προκαλεί λιγότερες υπογλυκαιμίες από τη ρεπαγλινίδη. Επίσης, οι γλινίδες μπορούν μα χορηγηθούν σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η ρεπαγλινίδη χορηγείται σε δόσεις 0.5-4.0mg και η νατεγλινίδη 60-180mg πριν από κάθε γεύμα και έχουν ένδειξη χορήγησης σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Τέλος, η ρεπαγλινίδη έχει ένδειξη χορήγησης και ως μονοθεραπεία όταν η δίαιτα, άσκηση και η απώλεια βάρους δεν επιτυγχάνουν γλυκαιμική ρύθμιση. Η ακαρβόζη είναι ο μοναδικός διαθέσιμος εκπρόσωπος από τους αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης. Με τη χορήγησή της επιτυγχάνεται καθυστέρηση στο ρυθμό με τον οποίο οι σύνθετοι υδατάνθρακες απορροφώνται από το γαστρεντερικό σύστημα. Με τον τρόπο αυτό η ακαρβόζη μειώνει τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες της ακαρβόζης περιλαμβάνονται συμπτώματα, όπως μετεωρισμός, βορβορυγμοί, αέρια, κοιλιακά ενοχλήματα και διάρροια, πολλά από τα οποία βελτιώνονται ή εξαφανίζονται με τη συνέχιση της θεραπείας. Ως μονοθεραπεία η ακαρβόζη, όπως και η μετφορμίνη, δεν προκαλεί υπογλυκαιμία ή αύξηση του σωματικού βάρους. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 50mg ημερησίως, προοδευτικά αυξανόμενη στα 100mg μέχρι τρεις φορές ημερησίως αμέσως πριν από την έναρξη των γευμάτων, τα οποία περιέχουν υδατάνθρακες. Λόγω του ιδιαίτερου μηχανισμού δράσης της, η δράση της ακαρβόζης στη γλυκαιμία είναι αθροιστική στη δράση των άλλων αντιϋπεργλυκαιμικών παραγόντων (αντιδιαβητικά δισκία, ινσουλίνη). Σε περίπτωση υπογλυκαιμίας απαιτείται η χορήγηση γλυκόζης και όχι σακχαρόζης (ζάχαρη).

151

Βιβλιογραφία 1. UK Prospective Diabetes Study Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34) Lancet 352: 854-865,1998 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS) 33: Lancet 352; 837-853, 1998 3. University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult onset diabetes. Diabetes 25; 1129-1153, 1976.

4. Ajay D Rao, Nitedh Kuhadiva, Kaisti Reynulds, Vivian Fonseca. Is the compination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all cause mortality? Diabetes Care, 31; 1672-78, 2008.

5. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2008 (position statement). Diabetes Care 31 (suppl 1): S12-S54, 2008.

6. Rosenstock J, Hassman DR, Madder RD, et al.: Repaglinide versus nateglinide monotherapy: a randomized, multicenter study. Diabetes Care 27: 1265-1270, 2004.

7. Yki –Jarvinen H: Drug therapy: thiazolidinediones. N Engl J Med 351: 1106, 2004.

152

NEW ORAL ANTIDIABETIC DRUGS: DPP-4 INHIBITORS AND INCRETIN MIMETICS Nebojša M. Lalić School of Medicine, University of Belgrade, Institute for Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Clinical Center of Serbia Serbian Acadademy of Sciences and Arts, Belgrade, Serbia

Introduction Treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes involves a wide spectrum of different therapeutic approaches, particularly of oral agents, which are available to be used in an attempt to achieve normoglycemia otherwise postulated to be the major goal of this treatment. (1) However, the long-term studies have shown that the sustainable or “definitive” achievement of the persistent normoglycemia on the treatment with any of those particular agents or their combinations is not yet feasible. (2) In the recent years the studies have strongly emphasized the need for the recruitment of the new therapeutic agents and modalities which could bring in some advances in the possibilities of obtaining the persistent optimal glycoregulation. In this context, the agents acting on the level incretin effect, named as incretin mimetics and DPP-4 inhibitors, have been introduced in the treatment of type 2 diabetes, offering new therapeutic advantages which are still under intensive investigations of many ongoing studies. In this chapter we will discuss (a) the present state of the use of oral agents in type 2 diabetes treatment, (b) the incretin effect and the role of glucagon-like peptide 1 (GLP-1), (c) the therapeutic effects of incretin-based treatment: DPP-4 inhibitors and incretin mimetics and (d) the positioning of the incretin-based therapeutic agents in the recommendations for type 2 diabetes treatment.

The use of oral agents in type 2 diabetes treatment: present state The last decade has been characterized by a continuous upgrading of clinical recommenddations for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes in order to meet more efficiently the postulated requirement of obtaining near-normoglycemia. The process culminated in adoption of the consensus statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) from 2009 which reaffirmed and synthesized the prevailing international recommendations in this area (3) The consensus statement has brought in some very important changes in the use of oral agents.

153

Following the previous versions of the consensus statement of 2006 and 2008 (4), this statement has reestablished the threshold value of the glycated hemoglobin (HbA1c) of 7% as a marker of the treatment failure when switching from one level of treatment to the more complex one. Also, the consensus statement reemphasized the importance of the use of metformin immediately upon the diagnosis, which is to be done together with the lifestyle changes and the metformin dose has to be titrated very rapidly in order to obtain near-normoglycemia (3).

However, the consensus statement has proposed a novel approach in further treatment after the failure of metformin monotherapy. In the two tier concept, the authors have suggested in Tier 1 that the majority of the patients should be treated with “well-validated” add-on treatment to metformin, using either sulfonilureas for less hyperglycemic or basal insulin for more hyperglycemic diabetic patients. In Tier 2, after the metformin failure, the authors have recommended that the minority of patients could be treated with “less wellvalidated” treatment modalities comprising the add-on of either pioglitazon or GLP-1 mimetics, while the DPP-4 inhibitors were not included in these recommendations. In both tiers, after the failure in the second step, the use of insulin is recommended, starting with basal insulins and then being intensified according to different algorithms (3).

Both in that consensus statement, as well as in many previous recommendations, it has been evident that there is a lack of an optimal insulin secretagogue which would be active in the early phases of type 2 diabetes and, simultaneously, which would avoid the side effects of sulphonylurea treatment (hypoglycemia, weight gain) and possibly prevent the ongoing beta cell deterioration which remains to be inevitable during the treatment by any of the existing antihyperglycemic agents in type 2 diabetes (5). The need for the new types of oral agents has been confirmed especially by the follow-up findings from the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrating the progressive increases in HbA1c together with the loss of beta cell function even in the patients successful in achieving otherwise very strict target levels for blood glucose (2). Following the above mentioned need for the new therapeutic approaches, the researchers have rediscovered the incretin effect and became interested the possibilities of using the incretin concept in the treatment of type 2 diabetes.

The incretin effect and the role of GLP-1 It has been well known from the eighties that, in healthy subjects, orally ingested glucose elicits a much greater (around 60%) insulin response than an equivalent intravenous glucose load, a phenomenon termed the “incretin effect” (6-8). Incretin effect, the amplification of nutrient-induced insulin secretion, is mediated by the hormones from the gut, among which 154

glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), produced by K cells located predominantly in the duodenum (9) and GLP-1, secreted by L cells in the distal small intestine and colon (10), play a major role (11).

The well known stimulus for release of GLP-1 and GIP is oral or intraduodenal glucose administration. The first observed physiological effect of GLP-1 was its glucose-dependent insulinotropic activity (12-14). It has been shown that GLP-1, under hyperglycemic conditions in humans, stimulate insulin secretion by facilitating closure of β cell ATPsensitive K+ (KATP) channels (15). However, it has been soon realized that GLP-1 not only stimulated secretion of preformed insulin from β cells, but also all phases in insulin biosynthesis and insulin gene expression, via increasing expression and activity of the transcription factor Pdx1 (16-18). Experiments conducted in vitro, as well as in vivo in rodents, suggested that GLP-1 has a unique, trophic effect on β cells: not only does it inhibit their apoptosis (19), it also stimulates proliferation of preexisting (20,21) as well as differentiation of new β cells in the pancreatic duct epithelium (22). Experiments in rats demonstrated that even in old, glucose-intolerant rats, GLP-1 induced a reversal of the agerelated decline in β cell function with subsequent restore of a first phase insulin response to glucose by sensitizing previously unresponsive β cell to glucose and by increasing the amount of insulin secreted per cell (23). There is evidence that GLP-1 promotes β cell growth through epidermal growth factor (EGF) receptor–dependent activation of Pi3k/Akt signaling [17, 24] and, on the other hand, stimulates FoxO1 phosphorylation and nuclear exclusion, which is believed to be required for the increase in β cell mass in response to the GLP-1 (24).

In humans, it has been shown that GLP-1 is able to inhibit the β cell apoptosis in vitro, which implied that it exerts the equivalent preservation of the insulin-secreting cells in human settings (25). However, until now, the data from studies in humans are not available that would demonstrate the regenerative potential of the administration of GLP-1 in human subjects.

Moreover, GLP-1 suppresses glucagon release in a glucose-dependent manner: glucagon is suppressed in the presence of hyperglycemia while is released with the reduction in plasma glucose levels (26). GLP-1 also have a strong effect on gastrointestinal function by inhibiting gastric emptying and acid secretion with powerful subsequent reduction effect on postprandial glucose excursions in both healthy subjects and patients with type 2 diabetes (27-29). In addition, GLP-1 was shown, both in healthy (30), and in individuals with type 2 diabetes (31), to decrease the food intake, reduce the feelings of hunger, as well as prospective food consumption, and increase the feeling of fullness in dose-dependent manner (29-31). These gastrointestinal effects of GLP-1 are known as ‘ileal brake’ (32). Furthermore, GLP-1 has 155

been found to be very rapidly degraded by an enzyme, dipeptidyl-peptidase 4 (DPP-4). The degradation occurs within minutes, and thus it represents an important determinant both regarding its physiological effect as well as regarding its pharmacological use (33).

The therapeutic effects of incretin-based treatment: DPP-4 inhibitors and incretin mimetics Type 2 diabetes is characterized by a marked blunting of the incretin effect, which is caused, at least in part, by decreased secretion of GLP-1 (34). This blunting of the incretin effect results in defective glucose-stimulated insulin secretion, reduced glucose clearance, increased levels of glucagon, and quicker gastric emptying (35).

It was eventually demonstrated in patients with type 2 diabetes that intravenous infusion of GLP-1 had dramatic effects on insulin secretion and was able to completely normalize fasting blood glucose level (36-39). In addition, although GLP-1 stimulates insulin release through the similar mechanism as sulfonylureas, GLP-1 remains glucose-dependent so that blood glucose levels are normalized without causing hypoglycaemia (40,41).

In the light of all these findings, GLP-1 became a suitable substance to be turned into a pharmacological agent for the therapy of type 2 diabetes. Nevertheless, it soon emerged that simple subcutaneous or intravenous injections were not effective enough; although there was an effect on insulin and blood glucose, both were transient and weak due to its rapid degradation by the enzyme DPP-4 (42,43). So, for practical diabetes treatment, the possibilities were: (a) to provide GLP-1 continuously; (b) to develop either stable analogues of GLP-1 or agonists of the GLP-1 receptors; and (c) to produce the inhibitor of the DPP-4 (44).

In early studies, GLP-1 was given to a type 2 diabetes patients as a continuous intravenous infusion at different infusion rates. (45,46). The lower infusion rates were practically free from side effects (nausea and vomiting) and effective in reducing diurnal blood glucose levels, but the termination of the infusion led to immediate return of glycemia to previous levels. Since intravenous infusions were clearly not of any clinical utility, Zander et al. tried to apply a continuous subcutaneous infusion (using insulin pumps) to type 2 diabetes patients for 6 weeks (47). After 6 weeks of treatment, fasting and average plasma glucose levels were lowered by approximately 5 mmol/L, HbA1c fell by 1.2%, free fatty acids were significantly lowered, and the patients lost 2 kg in weight. Furthermore, insulin sensitivity almost doubled while insulin secretion capacity greatly improved with a first-phase response restored. This work, confirmed by others (48), provided â&#x20AC;&#x2DC;proof-of-conceptâ&#x20AC;&#x2122; for the principle of GLP-1-based therapy of type 2 diabetes mellitus. However, as with continuous subcutaneous infusion of 156

insulin, this therapeutic approach was limited in its application, and alternative approaches were therefore explored (44).

Thus, in the last 20 years, we have seen the development of the two distinct groups of incretin-based pharmatocological agents: incretin mimetics and DPP-4 inhibitors. The incretin mimetics represents agents that are administered parenterally and the group involves exenatide, an agonist of GLP-1 receptor, and liraglutide, a GLP-1 analogue. The group of DPP-4 inhibitors, oral agents, includes also two drugs, sitagliptin and vildagliptin.

In 1992 molecule named exendin-4 was isolated from a lizard Gila Monster (Heloderma suspectum) (49). Almost a decade later, Edwards et al. demonstrated that this molecule was the full agonist for the GLP-1 receptor, resistant to DPP-4. (50) Exenatide, a synthetic exendin-4, seems to share all the effects of native GLP-1 (50). In addition, it is effective for 5 to 7 hours after a single subcutaneous injection (51) and is therefore given twice daily. This compound has been tested in several clinical trials as an add-on therapy for type 2 diabetic patients inadequately treated with sulfonylureas (52), metformin (53) or a combination of metformin and sulfonylureas (54). After 30 weeks of treatment, fasting blood glucose concentrations fell, HbA1c levels were reduced by approximately 0.5-1%, while adverse effects were mild and generally gastrointestinal. Mild hypoglycemia was observed in up to one third of patients also receiving sulfonylurea. Another important result was a significant, dose-dependent and progressive weight loss of 1.6 kg (patients treated with sulfonylurea and sulfonylurea + metformin) and 2.8 kg (metformin treatment) from baseline. In open-label extensions of these studies, exenatide was given for a total of 82 weeks with continued effects on HbA1c and body weight. However, more than one third of patients developed low-titer antibodies against exenatide, and 6% developed antibodies with higher titers, followed by attenuation of exantides glucose-lowering effect in half of them.

Besides the agonists of GLP-1 receptors, stable analogues of human GLP-1 have also being developed. One of those is liraglutide, a slightly modified GLP-1 sequence with a palmitoyl chain attached, that binds to albumin, thereby acquiring its pharmacokinetic profile and protecting GLP-1 from DPP-4 and renal elimination. Since the plasma half life of liraglutide is 12 h, it provides exposure for more than 24 h after a single injection (55), and, moreover, this compound seems to possess all of the activities of native GLP-1 (56). When administered to patients with type 2 diabetes for 3 months, liraglutide lowered fasting blood glucose and obtained a similar decrease in HbA1c 0.5-1% and also significantly lowered body weight in dose-dependent manner. The adverse effects were very few, and, in addition, no antibody formation was observed (57).

157

Beyond their effects on glycemic control and weight, both exenatide and liraglutide have demonstrated pleiotropic effects that may enhance their therapeutic effect in patients with type 2 diabetes (58). It has been shown that exenatide treatment leads to substantial reductions in apolipoprotein B (ApoB) and triglyceride, together with increased HDL cholesterol and small reductions in total cholesterol and LDL cholesterol. In addition, exenatide appears to be associated with improvements in systolic and diastolic blood pressure after long-term treatment (59). These effects may, at least in part, be the result of the weight loss observed in patients who remained on treatment in the extension studies (58). Nevertheless, much shorterterm studies of liraglutide have also found substantial reductions in triglycerides levels as well as in blood pressure (60), suggesting that GLP-1 might have direct effects that are not simply the result of weight loss. Moreover, these studies have demonstrated reductions in emerging markers of cardiovascular risk and inflammation, including plasminogen activator inhibitor type 1, brain natiuretic peptide, and C-reactive protein (61) which is particularly important concerning elevated risk for morbidity and mortality from cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (58).

The treatment with GLP-1 mimetics is accompanied by nausea and vomiting as major side effects, which also can be manageable by the tapering of the dose (54). The studies have reported increased incidence of acute pancreatitis as an adverse effect in the exenatide treated group in comparison to the controls (62). However, the causality between the exenatide treatment and the appearance of pancreatitis could not be determined (62) DPP-4 inhibitors have been shown to completely prevent the N-terminal degradation of GLP-1 that occurs in vivo, resulting in significant enhancement of its insulinotropic activity (63). Sitagliptin was the first DPP-4 inhibitor to be approved for clinical use in type 2 diabetic patients which provided sustained glucose lowering in type 2 diabetes patients over the 24-h period, with significantly lower pre-meal glucose concentrations and smaller postprandial glucose excursions, HbA1c reduced by 0.5-0,8% when used as monotherapy, without significant changes in body weight and with improved β cell function assessed by the modelbased analysis (64). The antihyperglycemic effect could be amplified in combination with metformin (65). Vildagliptin, a DPP-4 inhibitor approved in an increasing number of countries, has obtained similar HbA1c reduction without significant changes in body weight or in twenty-four hour plasma insulin profile. (66).

Regarding the side or adverse effects with the use of DPP-4 inhibitors, they are found to be very rare. The treatment with those agents is not accompanied with nausea and vomiting (58). Although some concerns have been express regarding the possibility that the inhibition 158

of DPP-4 might lead to the simultaneous inhibition and interference with other DPP isoforms present at different tissues (e.g. lymphocytes) and exerting some important functions (e.g. immune response), the adverse events in this area were not detected (58).

Incretin-based therapeutic agents in the recommendations for type 2 diabetes treatment As it has already been mentioned, the existing recommendation for the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes, including the ADA/EASD consensus statement, do not include the incretin-based therapeutic agents to a great extent, mostly due to the lack of sufficient data about different modalities of their therapeutic use. Thus, in the consensus statement, only GLP-1 mimetics are mentioned and positioned at Tier 2, i.e. among â&#x20AC;&#x153;less well-validatedâ&#x20AC;? therapeutic agents (3).

However, the increasing number of data keeps showing that both incretin mimetics and DPP-4 inhibitors exhibit a significant antihyperglycemic effect together with remarkably low incidence of hypoglycemic episodes, due to the unique glucose-dependent insulinotropic activity of GLP-1 (58).

In addition, DPP-4 inhibitors are shown to achieve a potent antihyperglycemic effect without increasing body weight, which is in contrast to sulphonylurea agents which frequently induce both hypoglycemia and weight gain. Thus, DPP-4 inhibitors have shown the ability to stimulate insulin secretion in an optimal way, which might be extremely important for the treatment in the initial phases of type 2 diabetes (65,66).

GLP-1 mimetics have demonstrated slightly more potent antihypeglycemic effect compared to DPP-4 inhibitors, although their implementation might be somehow restricted by the parentheral mode of application but also by nausea and vomiting as side effects, although the latter seem to be modifiable by the dose adjustments (67). Another important beneficial effect of GLP-1 mimetics is the weight loss achievable by those agents, which suggests even the possibilities of the use of these agents for weight reduction even apart from type 2 diabetes treatment.

Both groups of incretin-based antihyperglycemic agents have the prospect of the ability to protect Ă&#x; cell from further destruction. If proven to be of a therapeutic significance in type 2 diabetes patients, this characteristic of incretin-based agents would position them at a very important place in the treatment of type 2 diabetes, due to the fact that none of other existing therapeutic modalities can achieve this effect. Furthermore, pleiotropic beneficial effects of

159

these agents, especially cardioprotective influences, could be of an extreme importance due to the fact that type 2 diabetes is proven to be cardiovascular disease equivalent (68).

Based on all these data, several associations have made an effort to define the role of the incretin-based agents in the treatment of type 2 diabetes. An initial input has been made by the ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force which was followed by the guidelines from other countries (69). All those recommendations agree that these agents should be positioned in the initial phase of type 2 diabetes.

DPP-4 inhibitors are considered to be secretagogues of the first choice, which could exert an optimal glucose-dependent stimulation of insulin secretion as an add-on to the preexisting metformin treatment or sometimes together with metformin from the very beginning of the treatment. Usually, the use of DPP-4 inihibitors is recommended when initial HbA1c levels do not exceed 8-8.5% (69).

GLP-1 mimetics are also considered for the use while the endogenous insulin secretion capacity is still present, although their strong antihyperglycemic effect enables them to be used even later during the course of type 2 diabetes and the efficacy of different combinations with other antihypeglycemic agents are still under investigation (67).

Finally, the weight lowering effect of GLP-1 mimetics and weight neutral influence of DPP-4 inhibitors offer an opportunity to consider the use of these agents in attempts to prevent type 2 diabetes which is to be focused by the studies that are in progress.

160

References 1. Intensive blood glucose control with sulphonilureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. 1998; 352 (9131): 837-53.

2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352 (9131): 854-65.

3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 193-203.

4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711–21.

5. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease.

U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44:1249-58.

6. Nauck MA, Homberger E, Siegel EG, Allen RC, Eaton RP, Ebert R, Creutzfeldt W. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63(2): 492-8 7. Efendic S, Portwood N. Overview of incretin hormones. Horm Metab Res 2004;36:742–6.

8. Meier JJ, Nauck MA. The potential role of glucagon-like peptide 1 in diabetes. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:402–10 9. Deacon CF. What do we know about the secretion and degradation of incretin hormones? Regul Pept 2005; 128:117–24.

10. Holst JJ. Evidence that glicentin contains the entire sequence of glucagon. Biochem J 1980; 187:337–43 11. Vilsboll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004; 47:357–66 12. Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature 1983; 302: 716–8 13. Holst JJ, Orskov C, Schwartz TW, Buhl T, Baldissera F. Proglucagon 78-107, a potent insulinotropic hormone from thelower small intestine. Diabetologia 1986; 29: 549A 14. Mojsov S, Weir GC, Habener JF. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagons gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. J Clin Invest 1987; 79: 616–9 15. Doyle ME, Egan JM. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacol Ther 2007; 113: 546–93.

16. Fehmann HC, Habener JF. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-i (7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in insulinoma beta TC-1 cells. Endocrinology 1992; 130:159–66 17. Buteau J, Roduit R, Susini S, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 promotes DNA synthesis, activates phosphatidylinositol 3-kinase and increases transcription factor pancreatic and duodenal homeobox gene 1 (PDX-1) DNA binding activity in beta (INS-1)-cells. Diabetologia 1999; 42: 856–64.

18. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA et al. Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes 2000; 49: 741–8 19. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ, Rosenberg L, Joly E, Prentki M. Glucagon-like peptide-1 prevents beta cell glucolipotoxicity. Diabetologia2004; 47: 806–15 20. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999; 48: 2270–6 21. Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA et al. Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes 2000; 49:741– 8 22. Zhou J, Wang X, Pineyro MA, Egan JM. Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells. Diabetes 1999; 48:2358–66 23. Wang Y, Perfetti R, Greig NH, et al. Glucagon-like Peptide-1 can reverse the age-related decline in glucose tolerance in rats. J Clin Invest 1997; 99: 2883–9 24. Buteau J, Spatz ML, Accili D. Transcription factor FoxO1 mediates glucagon-like peptide-1 effects on pancreatic beta-cell mass. Diabetes 2006; 55: 1190–6 25. Farilla, L., Bulotta, A., Hirshberg, B., Li Calzi, S., Khoury, N., Noushmehr, H., et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. Endocrinology 2003; 144, 5149–58.

161

26. Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes. Horm Metab Res 2004; 36: 852– 58.

27. Nauck MA, Niedereichholz U, Ettler R et al. Glucagon like peptide 1 inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans. Am J Physiol 1997; 273: E981–E988 28. Willms B, Werner J, Holst JJ, Orskov C, Creutzfeldt W, Nauck MA. Gastric emptying, glucose responses and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagon- like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:327–32 29. C. Verdich C, Flint A, Gutzwiller JP, Naslund E, Beglinger C, Hellstrom M et al. A meta-analysis of the effect of glucagone-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocr Metab 2001; 86(9): 4382-9 30. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998; 101:515–20 31. Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999; 276: R1541–4 32. Holst JJ. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1): an intestinal hormone signaling nutritional abundance, with an unusual therapeutic potential. Trends Endocrinol Metab 1999; 10:229–34 33. Kieffer, T.J., McIntosh, C.H., and Pederson, R.A.. Degradation of glucose- dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995; 136, 3585–96.

34. Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams- Herman D, Khatami H. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006; 49(11): 2564-71.

35. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M,Mickel C, Williams-Herman DE. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.

Diabetes Care. 2006; 29(12):2632-7.

36. Gutniak M, Orskov C, Holst JJ, Ahren B, Efendic S. Antidiabetogenic effect of glucagon-like peptide-1 (736) amide in normal subjects and patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 326:1316–22 37. Nathan DM, Schreiber E, Fogel H, Mojsov S, Habener JF. Insulinotropic action of glucagonlike peptide-I-(737) in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care 1992; 15: 270–6 38. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia 1993; 36: 741–4 39. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebert R, Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagonlike peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91:301–7 40. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment. Endocr Rev 2007; 28: 187–218 41. Del Prato S, Bianchi C, Marchetti P. β cell function and anti-diabetic harmacotherapy. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 518-27 42. Nauck MA, Wollschlager D, Werner J et al. Effects of subcutaneous glucagon-like peptide 1 (GLP-1 [7-36 amide]) in patients with NIDDM. Diabetologia 1996; 39:1546–53 43. Juntti-Berggren L, Pigon J, Karpe F et al. The antidiabetogenic effect of GLP-1 is maintained during a 7-day treatment period and improves diabetic dyslipoproteinemia in NIDDM patients. Diabetes Care 1996; 19: 1200–6 44. Holst JJ. Glucagone-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005. Diabetologia 2006; 49: 253-60 45. Larsen J, Jallad J, Damsbo P. One-week continuous infusion of GLP-1(7-37) improves glycemic control in NIDDM. Diabetes 1996; 45: 233A 46. Larsen J, Hylleberg B, Ng K, Damsbo P. Glucagon-like peptide-1 infusion must be maintained for 24 h/day to obtain acceptable glycemia in type 2 diabetic patients who are poorly controlled on sulphonylurea treatment. Diabetes Care 2001; 24: 1416–21 47. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control,insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes:a parallel-group study. Lancet 2002;359:824-30 48. Meneilly GS, Greig N, Tildesley H, Habener JF, Egan JM, Elahi D. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of glucagon-like peptide 1 in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26:2835–41 49. Eng J, Kleinman WA, Singh L, Singh G, Raufman JP. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem 1992; 267:7402–5

162

50. Edwards CM, Stanley SA, Davis R et al. Exendin-4 reduces fasting and postprandial glucose and decreases energy intake in healthy volunteers. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281:E155–61 51. Kolterman OG, Kim DD, Shen L et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2005; 62:173–81 52. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with Type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2628-35 53. Defronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:1092–100 54. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea. Diabetes Care 2005; 28:1083–91 55. Degn KB, Juhl CB, Sturis J et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alphaand beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004; 53:1187–94 56. Knudsen LB, Agersø H, Bjenning C et al. GLP-1 analogs as novel compounds for the treatment of type 2 diabetes: selection of NN2211 for clinical development. Drugs of the Future 2001; 26:677–85 57. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004; 27:1335–40 58. Pratley RE. Overview of glucagone-like peptide-1analogs and dipeptydil peptidase-4 inhibitors for type 2 diabetes. Medscape J Med 2008; 10(7): 171.

59. Ratner RE, Maggs D, Nielsen LL, et al. Long-term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2006; 8: 419–28.

60. Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, et al. Liraglutide, a long-acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1608–10 61. Vilsboll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, et al. Beneficial effect of the GLP-1 analogue liraglutide on blood pressure and cardiovascular risk markers in subjects with type 2 diabetes. Diabetic Med. 2006;23(Suppl 4):696.

62. Bain SC, Stephens JW. Exenatide and pancreatitis: an update. Expert Opin Drug Saf. 2008; 7(6): 643-4.

63. Deacon CF, Hughes TE, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase IV inhibition potentiates the insulinotropic effect of glucagonlike peptide 1 in the anesthetized pig. Diabetes 1998; 47:764–9 64. Brazg R, Xu L, Dalla ManC, CobelliC, Thomas K, Stein PP. Effect of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h glycaemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 186–93.

65. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams-Herman DE. Effect of Initial Combination Therapy with Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007;30(8):1979-87.

66. Ahren B. Vildagliptin: an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 with antidiabetic properties. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 431–42.

67. McGill JB. Insights from the Liraglutide Clinical Development Program--the Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD) studies. Postgrad Med. 2009;121(3):16-25.

68. Bose, A.K., Mocanu, M.M., Carr, R.D., Brand, C.L., and Yellon, D.M. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) can directly protect the heart against ischemia/ reperfusion injury. Diabetes 2005; 54: 146–51.

69. Jellinger PS, Davidson JA, Blonde L, et al; ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Road maps to achieve glycemic control in type 2 diabetes mellitus: ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocr Pract. 2007;13(3):260-8.

163

164

«Αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη με ινσουλίνη. Χρήση αναλόγων της ινσουλίνης και αντλίας ινσουλίνης: Σε παιδιά (σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1)» ΑΝΔΡΙΑΝΗ ΒΑΖΑΙΟΥ Παιδίατρος, Αναπληρώτρια Διευθύντρια, Α’ Παιδιατρική Κλινική και Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου Νοσοκομείο Παίδων Π. & Α. Κυριακού Ο στόχος της θεραπευτικής αντιμετώπισης του σακχαρώδη διαβήτη στα παιδιά είναι η άριστη γλυκαιμική ρύθμιση σε συνδυασμό με φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη. Για την πραγματοποίηση του στόχου αυτού απαραίτητη προϋπόθεση είναι η αποφυγή τόσο των οξέων επιπλοκών (υπογλυκαιμίας - κετοξέωσης), όσο και των χρόνιων επιπλοκών της νόσου (μακροαγγειακών και μικροαγγειακών). Επιθυμητό είναι να διατηρείται η ΗbA1c σε επίπεδα όσο το δυνατόν κοντά στο φυσιολογικό και η διακύμανση των επιπέδων σακχάρου αίματος να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη. Έχει υπολογισθεί ότι και μικρές μεταβολές της HbA1c έχουν σημασία αφού μείωση της HbA1c κατά 0.5% συνεπάγεται μείωση του κινδύνου αμφιβληστροειδοπάθειας κατά 25%1. Διάφορες μελέτες όπως η DCCT έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος των μικροαγγειακών επιπλοκών είναι σημαντικά μικρότερος στα άτομα εκείνα που έχουν χαμηλότερα επίπεδα HbA1c και πολλαπλάσιος για επίπεδα ΗbA1c >8%2. Επιπρόσθετα, τα άτομα που ακολουθούν εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας έχουν σημαντικά χαμηλότερη HbA1c σε σχέση με εκείνα που ακολουθούν συμβατική αγωγή2. Η μελέτη ΕDIC η οποία είναι η συνέχεια της μελέτης DCCT, έδειξε ότι η διατήρηση της HbA1c για κάποιο χρονικό διάστημα σε χαμηλότερα επίπεδα στην ομάδα της εντατικοποιημένης σε σχέση με την ομάδα της συμβατικής θεραπείας, επηρέασε τον μελλοντικό κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών3. Η συχνότητα της μικρολευκωματινουρίας, μακρολευκωματινουρίας, υπέρτασης νευροπάθειας και καρδιαγγειακών συμβαμάτων μοιραίων ή μη ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας 8 χρόνια μετά τη διακοπή της θεραπείας, ακόμα και μετά τη σύγκλειση της διαφοράς στη HbA1c μεταξύ των δύο ομάδων μετά την διακοπή της μελέτης DCCT3,4,5. Επιπρόσθετα, πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η μεγαλύτερη διακύμανση των επιπέδων σακχάρου αίματος σχετίζεται με παράγοντες του οξειδωτικού στρές6,7, ενώ σημαντικό ρόλο παίζουν επίσης και τα μεταγευματικά επίπεδα σακχάρου αίματος στην εμφάνιση μι-

165

κραγγειακών επιπλοκών της νόσου8,9. Σύμφωνα με άλλους ερευνητές τα επίπεδα γλυκόζης 2 ώρες μετά πρόκληση είναι πιο ευαίσθητος δείκτης θνητότητας και καρδιαγγειακής νόσου για πρόωρο θάνατο από την γλυκόζη νηστείας10. Για όλους τους παραπάνω λόγους έχει ιδιαίτερη σημασία η διατήρηση των επιπέδων σακχάρου αίματος σε επίπεδα όσο το δυνατόν πλησιέστερα στα φυσιολογικά από πολύ μικρή ηλικία. Η αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη στα παιδιά και τους εφήβους παρουσιάζει ιδιαιτερότητες και προβλήματα ανάλογα με τις ανάγκες των διαφόρων ηλικιακών ομάδων. Αποτελεί συνισταμένη μιας πολύπλευρης αντιμετώπισης που περιλαμβάνει την ινσουλινοθεραπεία, η οποία θα πρέπει να εξατομικεύεται, τη σωστή και υγιεινή διατροφή, την άσκηση, τον καθημερινό αυτοέλεγχο, καθώς την ψυχολογική υποστήριξη τόσο του ίδιου του ατόμου με σακχαρώδη διαβήτη όσο και της οικογένειάς του. Ινσουλινοθεραπεία Στα παιδιά και τους εφήβους μπορεί να χρησιμοποιηθούν συμβατικά σχήματα 2 ενέσεων ή σχήματα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας υπό τη μορφή πολλαπλών ενέσεων με 3, 4 ή περισσότερες ενέσεις ημερησίως ή συνεχούς υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης με αντλία συνεχούς έγχυσης. Oποιοδήποτε σχήμα ινσουλινοθεραπείας και εάν επιλέγεται θα πρέπει να συνοδεύεται από την ανάλoγη εκπαίδευση που απαιτείται για το επίπεδο του παιδιού και της οικογένειας. Τυχαιοποιημένες, ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι η εντατικοποιημένη θεραπεία είτε υπό τη μορφή πολλαπλών ενέσεων, είτε υπό τη μορφή αντλίας συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης, συσχετίζονται με καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο και με μικρότερη συχνότητα επιπλοκών11,12,13,14,15. Ακόμα και για το ίδιο επίπεδο HbA1c η εντατικοποιημένη θεραπεία έχει συσχετισθεί με μικρότερο αριθμό επιπλοκών, ιδιαίτερα για υψηλότερα επίπεδα HbA1c12. Τα σχήματα των δύο ενέσεων περιλαμβάνουν μείγμα δύο ενέσεων, μιας ισοφανικής ινσουλίνης μέσης και μιας ταχείας ή υπερταχείας δράσης ινουλίνης. Η ποσότητα ινσουλίνης από κάθε είδος χωριστά καθορίζεται από τον ασθενή ή τον γονιό του επιτρέποντας κατά τον τρόπο αυτό την εξατομίκευση της δόσης. Το σχήμα αυτό συνοδεύεται από 6 γεύματα, τρία κύρια και τρία μικρογεύματα. Χρησιμοποιoύνται σε περιορισμένες περιπτώσεις κυρίως σε μικρά παιδιά που απαιτούν πολλαπλά γεύματα και συνήθως κοντά στην πρωτοδιάγνωση. Παρουσιάζουν το μειονέκτημα ότι είναι δύσκαμπτα σχήματα διότι δεν επιτρέπουν ευκαμψία στην ποσότητα του φαγητού ή το χρονοδιάγραμμα των γευμάτων. Δεδομένου ότι η μέσης δράσης ινσουλίνη παρουσιάζει κορύφωση συνήθως μετά 6-8 ώρες, εμφανίζουν συχνότερα μεγαλύτερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ιδίως κατά τη διάρκεια της νύκτας15. Ένα άλλο μειονέκτημα του σχήματος αυτού είναι ότι δεν επιτρέπει την κάλυψη των γευμάτων με ικανοποιητι166

κά επίπεδα ινσουλίνης, συνοδευόμενο συχνά από μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Αυτό ισχύει κυρίως για το μεσημεριανό γεύμα η κάλυψη του οποίου επιτυγχάνεται με την κορύφωση της ισοφανικής ινσουλίνης το απόγευμα. Τα σχήματα των πολλαπλών ενέσεων περιλαμβάνουν 3,4 ή περισσότερες ενέσεις. Το σχήμα των 3 ενέσεων είναι σχήμα μείγματος δύο ενέσεων, μιας ισοφανικής ινσουλίνης μέσης και μιας ταχείας ή υπερταχείας δράσης ινουλίνης σε συνδυασμό με μια τρίτη ένεση ταχείας ή υπερταχείας δράσης για την καλύτερη κάλυψη της μεσημεριανής μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας. Συνδυάζεται με 6 γεύματα, 3 κύρια και 3 μικρογεύματα, παραμένει ωστόσο δύσκαμπτο ως προς το χρονοδιάγραμμα των γευμάτων. Τα σχήματα των 4 ή περισσότερων ενέσεων έχουν συνήθως μία ένεση μακράς δράσης και μια ένεση ταχείας ή υπερταχείας δράσης προ των γευμάτων. Εναλλακτική λύση είναι μία ή δύο ενέσεις μέσης δράσης ινσουλίνης και ινσουλίνη ταχείας ή υπερταχείας δράσης προ των γευμάτων. Το σύστημα αυτό προσπαθεί να μιμηθεί τον φυσιολογικό τρόπο έγχυσης ινσουλίνης από το πάγκρεας. Ο αριθμός των γευμάτων καθορίζει και τον αριθμό των ενέσεων ταχείας / υπερταχείας δράσης. Το πλεονέκτημα του συστήματος είναι ότι παρέχει μεγαλύτερη ελευθερία στον ασθενή ως προς το χρονοδιάγραμμα των ενέσεων αλλά και ως προς την ποσότητα του φαγητού. Τα τελευταία χρόνια στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ατόμων με ΣΔΤ1 χρησιμοποιούνται τα ανάλογα μακράς δράσης. Τα ανάλογα αυτά περιλαμβάνουν δύο είδη ινσουλινών. Την ινσουλίνη glargine (Lantus) και την ινσουλίνη detemir (Levemir) οι οποίες εμφανίζουν σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι των ινσουλινών μέσης δράσης τύπου ισοφανικής ινσουλίνης, όταν η τελευταία χρησιμοποιείται ως βασική ινσουλίνη αλλά και έναντι των παλαιότερων ινσουλινών μακράς δράσης τύπου Lente. To βασικά μειονεκτήματα της ισοφανικής ινσουλίνης είναι ότι παρουσιάζει 1) προφίλ δραστηριότητας με πρώϊμη κορύφωση 4-5 ώρες μετά την υποδόρια ένεση 2) ταχεία εξασθένηση της δραστικότητας της 5-6 ώρες μετά την κορύφωση της και 3) δράση που ποικίλλει ανάλογα με τη δόση, δηλαδή η μεγαλύτερη δόση έχει και μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Επιπρόσθετα, οι ινσουλίνες τύπου Ultralente / Ultratard παρουσιάζουν μεγάλη ποικιλομορφία στην απορρόφηση μετά την υποδόρια ένεση. Σε αντίθεση με την ισοφανική ινσουλίνη τα ανάλογα μακράς δράσης παρουσιάζουν πιο προβλέψιμο προφίλ και μικρότερη διακύμανση από μέρα σε μέρα16,17. Ποικίλες μελέτες έχουν δείξει ότι η χορήγηση της ινσουλίνης glargine άπαξ ημερησίως πριν από την κατάκλιση προκαλεί σημαντική μείωση των επιπέδων σακχάρου νηστείας, έως και 50%, σε σύγκριση με τη χορήγηση μιας ή δύο ενέσεων NPH18. Επιπρόσθετα, παρουσιά-

167

ζουν μεγαλύτερη ευελιξία όσον αφορά στις διατροφικές συνήθειες και μικρότερο κίνδυνο νυκτερινών υπογλυκαιμιών18. Ανάλογα είναι τα δεδομένα από την ινσουλίνη detemir. Mελέτες έχουν δείξει βελτίωση των πρωινών τιμών σακχάρου και μείωση της συχνότητας των υπογλυκαιμικών επεισοδίων19,20,. Η μείωση πάντως των υπογλυκαιμικών επεισοδίων είναι πιο προέxων στοιχείο σε σύγκριση με την βελτίωση της HbA1c τόσο για την glargine όσο και για την detemir. Η ινσουλίνη glargine έχει διάρκεια δράσης περίπου 24 ώρες, αν και αναφέρεται ότι η δράση της μπορεί να αρχίζει να εξασθενεί μετά τις 20 ώρες21. Ορισμένα παιδιά αναφέρουν κάψιμο στην περιοχή της ένεσης που οφείλεται στο όξινο pH της glargine22. Η ινσουλίνη detemir έχει διάρκεια δράσης όπως έχουν δείξει καμπύλες clamp περίπου 16 ώρες. Μια μελέτη στα παιδιά με ΣΔΤ1 έδειξε ότι προκειμένου για την detemir απαιτούνται δύο ή τρείς ενέσεις ημερησίως σε ποσοστό 70%23. Επιπρόσθετα, μελέτες τόσο στους ενήλικες όσο και στα παιδιά έχουν δείξει μείωση βάρους ή απλά μικρότερη πρόσληψη βάρους όταν χρησιμοποιείται ως βασική ινσουλίνη η detemir σε σχέση με την ινσουλίνη ΝPH24. Tα ανάλογα μακράς δράσης έχουν έγκριση για παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 6 ετών. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα των αναλόγων μακράς δράσης στην παιδική ηλικία σε σχέση με τις ισοφανικές ινσουλίνες15. Μία δε μελέτη έδειξε ότι η glargine είναι αποτελεσματική σε ηλικίες μεταξύ 1 και 5 ετών25. Ωστόσο, αν και τα ανάλογα μακράς δράσης χρησιμοποιούνται από διάφορα κέντρα στο εξωτερικό σε ηλικίες μικρότερες των 6 ετών, ελάχιστα είναι τα βιβλιογραφικά δεδομένα για την μακροχρόνια ασφάλεια των αναλόγων αυτών. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι τα ανάλογα είναι ακριβότερα από τις ισοφανικές ινσουλίνες κατά 50-100%. Τα ανάλογα υπερταχείας δράσης ινσουλίνης που έχουν κυκλοφορήσει στο εμπόριο τα τελευταία χρόνια είναι η ινσουλίνη glulisine (Humalog), η ινσουλίνη aspart (Novo Rapid), και η ινσουλίνη glulisine (apidra). Kαι οι τρείς ινσουλίνες έχουν διαφορετικές χημικές ιδιότητες αλλά παρόμοιο προφίλ δράσης, δηλαδή δρουν σε 5 min, κορυφώνονται σε μία ώρα και διαρκούν περίπου 4 ώρες με πολύ μικρές διαφορές στο προφίλ της δράσης τους26,27,28. Η glulisine έχει έγκριση για την παιδιά ηλικίας >6 ετών. Η ινσουλίνη aspart και lispro έχουν έγκριση για παιδιά ηλικίας >2 ετών. Η ινσουλίνη aspart έχει έγκριση και για εγκύους. Τα μειονεκτήματα των ταχείας δράσης ανθρώπινων ινσουλινών είναι ότι η δράση τους αρχίζει 30 min τουλάχιστον μετά την ένεση, ενώ η κορύφωση πραγματοποιείται μετά δύο έως τέσσερις ώρες, γεγονός το οποίο δεν επιτρέπει την κάλυψη των μεταγευματικών σακχάρων με την ίδια αποτελεσματικότητα όπως τα ταχείας δράσης ανάλογα. Λόγω της παρατεταμένης δράσης τους (6-7 ώρες) υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιμίας ώρες μετά την ένεση. Το μειονέκτημα αυτό μετατρέπεται σε πλεονέκτημα όταν το γεύμα περιλαμβάνει φαγητό ιδιαίτερα πλού168

σιο σε λιπαρά. Ο κίνδυνος της καθυστερημένης υπογλυκαιμίας προκαλεί ιδιαίτερη ανησυχία μετά την βραδινή ένεση. Αντίθετα, το πλεονέκτημα των υπερταχείας δράσης αναλόγων είναι ότι απορροφώνται πολύ γρήγορα διότι σχηματίζουν αποσταθεροποιημένα εξαμερή15. Σύμφωνα με διάφορες μελέτες τα ανάλογα υπερταχείας δράσης επιτρέπουν την καλύτερη κάλυψη των μεταγευματικών σακχάρων, μειώνουν τον κίνδυνο της υπογλυκαιμίας και ιδίως των νυκτερινών επεισοδίων (ολικού αριθμού και σοβαρών νυκτερινών υπογλυκαιμικών επεισοδίων), επιτρέπουν τη βελτίωση της ΗbA1c και προσφέρουν καλύτερη ποιότητα ζωής)15. Παρόλα αυτά υπάρχουν και μελέτες που δεν κατάφεραν να δείξουν την υπεροχή των υπερταχείας δράσης αναλόγων έναντι της ταχείας δράσης ανθρώπινης ινσουλίνης ως προς τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου15. Σε μια ανασκόπηση από τη βάση δεδομένων Cochrane το 2006 δηλώθηκε ότι η μέση διαφορά της ΗbA1c (weighted mean difference-WMD) ήταν -0.1% υπερ των αναλόγων (0.2% όταν χρησιμοποιείτο αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης)15. Για το λόγο αυτό θεωρείται ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι τα ανάλογα βελτιώνουν σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο παρά, τα προτερήματά τους, στα παιδιά και τους εφήβους σύμφωνα με τα μέχρι σήμερα δεδομένα15. Ωστόσο, έχει αναφερθεί μείωση του κινδύνου των υπογλυκαιμικών επεισοδίων τόσο με την ινσουλίνη lispro όσο και την ινσουλίνη aspart σε μελέτες στα παιδιά και τους εφήβους15. Στην ανασκόπηση από τη βάση δεδομένων Cochrane αναφέρεται ότι η μέση διαφορά (WMD) των υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν -0.2% υπερ των αναλόγων. Στους εφήβους η διαφορά ήταν σημαντική, όχι όμως στα προεφηβικά παιδιά15. Η μέση συχνότητα των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων ήταν 26.8 επεισόδια/100 ασθενείς-έτη έναντι 26.8 επεισόδια για την ινσουλίνη regular15. Στις παιδιατρικές μελέτες δεν βρέθηκε διαφορά στα σοβαρά επεισόδια στους εφήβους ή τα παιδιά15. Αντλία συνεχούς υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης H αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης μιμείται με τον καλύτερο δυνατό τρόπο τον φυσιολογικό τρόπο έκκρισης ινσουλίνης από τον οργανισμό. Στην προκειμένη περίπτωση η ινσουλίνη εγχέεται συνεχώς στον υποδόριο χώρο με προγραμματισμένο βασικό ρυθμό και χορηγούνται δόσεις εφόδου (bolus) πριν από τα γεύματα. Η ινσουλίνη που χρησιμοποιείται είναι συνήθως τα ανάλογα υπερταχείας δράσης. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η σωστή εκπαίδευση του ασθενούς ή της οικογένειας και η εκμάθηση του προσδιορισμού των ισοδυνάμων των υδατανθράκων (ή αντίστοιχα της μέτρησης των γραμμαρίων των υδατανθράκων). Διάφορες μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει μείωση της συχνότητας υπογλυκαιμικών επεισοδίων

169

και καλύτερο γλυκαιμικό έλεγχο σε σχέση με το σύστημα των πολλαπλών ενέσεων ιδίως όταν ως βασική ινσουλίνη χρησιμοποιείται η ΝPH29,30,31 Αν και οι περισσότερες μελέτες παρουσιάζουν χρόνο παρακολούθησης μέχρι 12 μήνες, υπάρχουν μελέτες που επιβεβαιώνουν τα παραπάνω ευρήματα για χρονικό διάστημα από 2-5 χρόνια32,33,34,35,36. Από 6 τυχαιοποιημένες μελέτες μία μόνο έδειξε σημαντική βελτίωση στη ΗbA1c σε σχέση με την ινσουλίνη glargine ως βασική ινσουλίνη37. Η κριτική ωστόσο, για τις μελέτες αυτές είναι ότι είχαν μικρό δείγμα, τους έλλειπε η δύναμη να ανιχνεύσουν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων και είχαν μικρό χρόνο παρακολούθησης. Οι περισσότεροι γονείς και παιδιά προτίμησαν την αντλία μετά το τέλος της μελέτης. Απαιτούνται περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες καλά σχεδιασμένες και για μεγάλο χρόνο παρακολούθησης οι οποίες θα δείξουν εάν τελικά υπερτερεί η αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης σε σχέση με το σύστημα των πολλαπλών ενέσεων ως προς το γλυκαιμικό έλεγχο. Σε αντίθεση η υπεροχή της αντλίας έχει αποδειχθεί σε σχέση με το σύστημα δύο ενέσεων. Βραχείας διάρκειας μελέτες έχουν δείξει ότι η αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης δεν συνοδεύεται από αύξηση βάρους, απαιτούνται περισσότερες μελέτες καλά σχεδιασμένες με ομάδες ελέγχου38. Ως προς τη διακύμανση των επιπέδων της γλυκόζης αίματος κάποιες μελέτες έχουν δείξει ότι η αντλία ινσουλίνης μειώνει την διακύμανση σε σχέση με τις πολλαπλές ενέσεις, άλλες όμως δεν κατάφεραν να δείξουν διαφορά38. Ως προς τη συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων οι μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι τόσο τα ήπια όσο και τα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια είναι σημαντικά λιγότερα στην ομάδα των παιδιών με αντλία ινσουλίνης. Οι τυχαιοποιημένες μελέτες ωστόσο απέτυχαν να δείξουν διαφορά39. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές είχαν μικρό δείγμα και ως εκ τούτου μικρή δύναμη για να δείξουν διαφορά. Κάτι άλλο που μπορεί να επηρέασε το αποτέλεσμα ήταν ότι ο σχεδιασμός της μελέτης περιελάμβανε πολλές μετρήσεις και στις δύο ομάδες για την ανίχνευση των υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Η συχνότητα της διαβητικής κετοξέωσης αναφέρεται αυξημένη στις μελέτες πριν από το 1993. Νεότερες μελέτες, μεταξύ των οποίων και τυχαιοποιημένες, ωστόσο, δεν βρίσκουν διαφορά σε σχέση με το σχήμα των πολλαπλών ενέσεων. Η συχνότητα διαβητικής κετοξέωσης κυμαίνεται στις μελέτες αυτές από 2.9-9 επεισόδια /100 ασθενείς-έτη Το αποτέλεσμα αυτό αποδίδεται στην καλύτερη εκπαίδευση που έχουν τα παιδιά και οι έφηβοι που αρχίζουν το σύστημα της αντλίας40 Ως προς την ποιότητα ζωής μελέτες σε παιδιά και εφήβους έχουν δείξει καλύτερη ποιότητα ζωής και μεγαλύτερη ικανοποίηση τόσο στα παιδιά όσο και τους γονείς τους καθώς και αυξημένη υπευθυνότητα στους εφήβους ως προς την αντιμετώπιση της νόσου41. Οι περισσό170

τερες μελέτες έχουν γίνει σε βρέφη και νήπια, λίγες έχουν γίνει στους εφήβους. Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Ωστόσο, η επιστροφή στο σύστημα των πολλαπλών ενέσεων είναι ασυνήθης στις διάφορες ηλικιακές ομάδες, ενώ οι υπάρχουσες μελέτες έχουν δείξει ότι η ποιότητα ζωής είναι η ίδια ή και καλύτερη σε εκείνους που ακολουθούν σχήμα συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης. Το κόστος της αντλίας και των αναλωσίμων της αποτελεί εμπόδιο για την ευρεία εφαρμογή της αντλίας σε διάφορες χώρες. Ένα συχνό πρόβλημα στο σύστημα της αντλίας ινσουλίνης είναι η παράλειψη των δόσεων εφόδου (bolus) ιδίως στην κατηγορία των εφήβων που οδηγεί αναπόφευκτα σε αύξηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης Σύμφωνα με τις διεθνείς συστάσεις η αντλία ενδείκνυται στην παιδική και εφηβική ηλικία στις παρακάτω κατηγορίες41: Όταν υπάρχουν • Συχνές και σοβαρές υπογλυκαιμίες.

• Μεγάλη διακύμανση επιπέδων γλυκόζης αίματος ανεξάρτητα από τη A1C. • Κακή ρύθμιση (Υψηλή ΗbA1c - καλύτερη κατανομή της ινσουλίνης).

• Μικροαγγειακές επιπλοκές.

• Καλός γλυκαιμικός έλεγχος αλλά είδος ινσουλινοθεραπείας που επηρεάζει την ποιότητα ζωής. Επίσης, η αντλία ινσουλίνης πιστεύεται ότι μπορεί να βοηθήσει τις παρακάτω κατηγορίες ασθενών: • Μικρά παιδιά και ιδιαίτερα βρέφη και νεογνά.

• Έφηβοι με διαταραχές όρεξης.

• Παιδιά και έφηβοι με φαινόμενο αυγής.

• Παιδιά με βελονοφοβία.

• Εγκυμοσύνη.

• Άτομα επιρρεπή σε κετοξέωση.

• Αθλητές σε ανταγωνιστικά σπορ. Η αντλία ινσουλίνης μπορεί έχει τη δυνατότητα συνεργασίας με συστήματα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS). Ο αισθητήρας της γλυκόζης στέλνει τα αποτελέσματα της μέτρησης στην οθόνη της αντλίας με τη μέθοδο της τηλεμετρίας. Η μέτρηση της γλυκόζης γίνεται στον υποδόριο χώρο με τη μέθοδο της οξειδάσης της γλυκόζης. Λόγω της μέτρησης στο ενδιάμεσο υγρό υπάρχει καθυστέρηση στο αποτέλεσμα σε σχέση με το τριχοειδικό αίμα περίπου 10-20 min. Για το λόγο αυτό το σύστημα είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για να δείξει την τάση 171

του σακχάρου και όχι την ακριβή τιμή αυτού. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα των συστημάτων αυτών στην βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου αν και δεν υπάρχει ομοφωνία τουλάχιστον για τη χρήση τους στα παιδιά και τους εφήβους42,43. Πρόκειται να κυκλοφορήσει σύντομα στην Ελληνική αγορά αντλία ινσουλίνης της εταιρείας Metdronic η οποία θα έχει τη δυνατότητα διακοπής της λειτουργίας της σε περίπτωση χαμηλών τιμών σακχάρου όταν ο ασθενής δεν δείχνει ανταπόκριση προσφέροντας μεγαλύτερη ασφάλεια κατά τον τρόπο αυτό στον χρήστη. Συμπέρασμα: Η θεραπευτική αντιμετώπιση των παιδιών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου παρουσιάζει ιδιαιτερότητες που πρέπει να προσαρμόζονται στις διάφορες ηλικιακές ομάδες. Η ινσουλινοθεραπεία ακόμα και οι γλυκαιμικοί στόχοι θα πρέπει να εξατομικεύονται ώστε να διατηρηθεί με ασφάλεια η φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη του παιδιού. Η διατήρηση ωστόσο των επιπέδων γλυκόζης σε επίπεδα όσο το δυνατόν πλησιέστερα στο φυσιολογικό, χωρίς σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια είναι ο επιθυμητός στόχος σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.

172

Βιβλιογραφία 1. Pickup J, Matttock, Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensive insulin injetionsin patients with type 1 diabetes:a meta-analysisof randomized controlled trials BMJ 2002;324(7339) :705).

2. Skyler JS. Diabetic complications. The importance of glucose control : Endo Met Cl N Am 1996;25:243-54 3. (DCCT/EDIC research group JAMA 2003,290:2159-2167) 4. Martin CL Albers J, Herman WH et al Neuropathy among the Diabetes control and complication trial cohort 8 years after trial completion Diabetes Care 2006, 29:340-5.

5. The diabetes control and complications trial/Epidemiology of intervention and Complications DCCT/EDIC Study Research Group. Ιntensive diabetes treatment and Cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes N Engl J Med 353:2643-53,2005).44) 6. Monnier L, Mas E, Ginet C, et al Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes JAMA 2006 295:1681-7 7. Wentholt IM Kulik W Michels RP et al Glucose fluctuations and activation of oxidative stress in patients with type 1 diabetes Diabetologia 2008 51:183-90 8. Monnier L, Colette C, Leiter L et al The effect of glucose variability on the risk of microvascular complications in type 1 diabetes Diabetes Care 2007 30:185-6, 9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E et al Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent diabetes mellitus:a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995: 28:103-17 (Kumamoto Study).

10. Balkau B, Shipley M, Jarrett RJ, et al High blood glucose concentration is a risk factor for mortality in middle-aged nondiabetic men: 20-year follow-up in the Whitehall Study, the Paris Prospective Study, and the Helsinki Policemen Study Diabetes Care. 1998 Mar;21(3):360-7.

11. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, et al Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. Pediatric Diabetes 2007;8:408-418). Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 1998;21:360−7 12. Rewers M, Pihoker C, Donaghue K, et al Assessment and monitoring of glycemic control in children and adolescents with diabetes. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-7 Pediatric Diabetes 2007;8:408-418).

13. De Beaufort CE, Houtzagers CM, Bruining GJ et al Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) versus conventional injection therapy n newly diagnosed diabetic childen :two-year follow up of a randomized prospective trial Diabet Med 1989;6:766-771 14. DDCT Diabetes Research Group Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus Diabetes Control and Complications Trial Diabetes Control and Complications Trial Research Group J Pediatr 1994 125:177-188 15. Βangstad H-J, Danne T, Deeb CL et al. Insulin treatment. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-7 Pediatric Diabetes 2007;8:88-102 16. Lepore M, Pampanelli S, Fanelli C et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long acting human insulin and analog glargine, NPH insulin and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro Diabetes 2000 49:2142-48 17. Robertson K, Schoenle E, Gucev z et al Benefits of insulin detemir over NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes:lower and more predictable fasting plasma glucose and lower risk of nocturnal hypoglycemia.Diabetes 2000 51: suppl 2 A144 (abstract).

18. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD et al.Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus Diabetologia. 1999;42:1151-1167.

19. D. Russell-Jones, Simpson R, Hylleberg B et al. Effects of QD insulin detemir or neutral protamine Hagedorn on blood glucose control in patients with type 1 diabetes mellitus using a basal-bols regimen. Clin Ther 2004;26:724-736 20. P. Home P, Bartley P, Russell-Jones D et al. Insulin Detemir offers improved glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes:a randomized cliicla trial. Diabetes Care 2004;27:1081–7.

21. Hamann A, Matthaei S. Rosac C, et al A randomized clinical trial comparing breakfast dinner or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003:26:1738- 1744).

22. Ratner RE, Hirsche IB , Neifing JL et al Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes.US Study Group of Insulin Glargine in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000 23:639-43) 23. Robertson K, Schoenle E, Gucev z et al Ιnsulin detemir compared with NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes Diabet Med 2007 24:27-34 24. Robertson K, Schoenle E, Gucev z et al Ιnsulin detemir compared with NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes Diabet Med 2007 24:27-34).

173

25. Dixon B Peter Chase H, Burdick J et al Use of insulin glargine in children under age 6 with type 1 diabetes Pediatric Diabetes 2005; 6: 150-4 26. Hedman CA, Lindstrom T, Arnqvuist HJ. Direct comparison of insulin lispro and aspart shows small differences in plasma insulin profiles after subcutaneous injection in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24:1120-1121.

27. Becker RH, .Frick AD, Nosek L Dose-response relationship of glulisine in subjects with type 1 diabetes Diabete Care 2007 30(10):2506-7.

28. Rave K, Klein O Frick AD, Becker RH. Advantage of premeal- injected insulin glulisine compared with regular human insulin in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care 2006;29:1812–7 29. T Battelino. Risk and benefits of continuous subcutaneous insulin infusion CSII treatment in school children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2006 7(Suppl 4):20-4 30. L Fisher. Τhe selection of children and adolescents for treatment woth continuous subcutaneous insulin infusion CSII Pediatr Diabetes. 2006 7(Suppl 4):11-4.

31. Weinzimer SA, Swan KL, Sikes K, Ahern JH. Emerging evidence for the use of insulin pump therapy in infants, toddlers, and preschool-aged children with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2006 7 (suppl 4)15-19 .

32. Ahern JA, Boland EA, Doane R, et al. Insulin pump therapy in pediatrics: a therapeutic alternative to safely lower HbA1c levels across all age groups. Pediatr Diabetes. 2002 Mar;3(1):10-5 33. Plotnic LP, Clark LM Brancati FL et al. Safety and effectivness of insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26:1142-46 34. Weinzimer SA, Ahern JH, Doyle EA et al. Persistence of benefits of continuous subcutaneous insulin infusion in very young children with type 1 diabetes: a follow up report. Pediatrics 2004;114:1601-5 35. Saha ME, Huuppone T, Mikael K et al Continuous subcutaneous insulin infusion in the reatmenta of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:1005-10 36. Danne T, von Schütz, Lange K et al. Current practice of insulin pump therapy in chidren and adolescentsthe Hannover recipe. Pediatr Diabetes 2006 ;7:25-31 37. Doyle EA, Weinzimer SA, Steffen AT et al. A randomised, prospective trial comparing he efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine. Diabetes Care 2004; 27: 1554-8).

38. Weintrob N,Schechter A, Benzaquen H et al Glycemic patterns detected by continuous subcutaneous glucose sensing in children and adolosecents wth typw 1 diabetes mellitus treated by multiple daily injections vs continuous subcutaneous insulin infusion. Arch Pediatr Adolesc Med 2004 158:677-84 39. Danne T, Taborlane WV. Insulin pumps in pediatrics:We have the technology. We have the evidence.Wht are still so few kid using it?Pediatr Diabetes 2006;7:2-3 40. R Hanas, Ludvigsson J. Hypoglycemia and ketoacidocis with insulin pmp therapy in children and adolsecents. Pediatric Diabetes 2006;7(suppl4):32-38 41. Philip M et al Consensus statement on the use of Insulin Pump Therapy in the pediatric age- group Diabetes Care 2007 42. Τhe Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. Accuracy of the modified continuous glucose monitoring system (CGMS) sensor in an outpatient setting:results from a diabetes research in children network (DirecNet) study. Diabetes Technol Ther 2005: 7:109-114.

43. Deiss D, Bolinder J, Riveline JP et al. Improved glycemic control in patients with type 1 diabetes using REAL –time continuous glucose monitoring (CGM) Diabetes Care 2006;29:2625-2631.

174

Χρήση αναλόγων ινσουλίνης σε άτομα με ΣΔ τύπου 2 Δρ ΙΩΑΝΝΗΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ Επιμελητής Α’ Παθολόγος Υπεύθυνος ιατρείου Διαβήτη Κωνσταντοπούλειο Νοσοκομείο Ν. Ιωνίας Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά βήτα κύτταρα καθώς και από αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ και τους περιφερικούς ιστούς (κυρίως τους μυς). Οι δυο αυτοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί οδηγούν σε διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης και σε αύξηση των επιπέδων της στο αίμα. Η προκύπτουσα υπεργλυκαιμία έχει 2 συστατικά: βασική υπεργλυκαιμία (υπεργλυκαιμία νηστείας) και μεταγευματική υπεργλυκαιμία (μετά από τα γεύματα). Η βασική υπεργλυκαιμία προκαλείται από αυξημένη βασική ηπατική παραγωγή γλυκόζης, πρώτιστα ως συνέπεια της αντίστασης του ήπατος στη δράση της ινσουλίνης. Η μεταγευματική υπεργλυκαιμία, αφ' ετέρου, προκαλείται από ανώμαλη έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα ως απάντηση σε ένα γεύμα, ανεξέλεγκτη ηπατική παραγωγή γλυκόζης (συμμετέχει και η αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης που δεν καταστέλλεται επαρκώς μετά τα γεύματα στα άτομα με διαβήτη), και από μειωμένη απομάκρυνση γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς (μυς και λιπώδης ιστός). Η χρόνια υπεργλυκαιμία μειώνει περαιτέρω τόσο την εκκριτική ικανότητα του βήτα-κυττάρου όσο και την ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης, ένα φαινόμενο γνωστό ως γλυκοτοξικότητα. Αν και η ακριβής αιτιολογία του ΣΔ τύπου 2 είναι ακόμα ασαφής, η κλινική εξέλιξη της νόσου είναι καλά κατανοητή. Σε πολλές περιπτώσεις, οι μεταβολικές και ορμονικές αλλαγές εμφανίζονται πολλά έτη πριν από τα κλινικά συμπτώματα και την αύξηση της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (FPG) σε επίπεδα >126 mg/dL. Ο γλυκαιμικός έλεγχος επιδεινώνεται βαθμιαία, και η πρόοδος του ΣΔ τύπου 2 τελικά οδηγεί σε έναν αυξανόμενο κίνδυνο για μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές. Αυτές οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές ευθύνονται για το υψηλό ποσοστό νοσηρότητας και την πρόωρη θνησιμότητα που συνδέεται με τον ΣΔ τύπου 2 καθώς και για τη δραστική μείωση της ποιότητας της ζωής των ασθενών.

175

Σύμφωνα με τις συστάσεις της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας ο θεραπευτικός στόχος για τα περισσότερα διαβητικά άτομα είναι τιμή HbA1c <7% που αντιστοιχεί σε τιμές σακχάρου νηστείας <130 mg% και μεταγευματικές τιμές <180 mg%. Ο βασικός παράγοντας που φρενάρει την επιδίωξη ακόμα χαμηλότερων τιμών σακχάρου (γιατί όχι και των φυσιολογικών) είναι ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών που φαίνεται ότι είναι πιο επικίνδυνες από ότι πιστεύαμε στο παρελθόν και όχι απλά ενοχλητικές για τον ασθενή. Οι περισσότεροι ασθενείς, εντούτοις, δεν επιτυγχάνουν αυτά τα επίπεδα γλυκαιμικού ελέγχου. Όλα τα φαρμακευτικά μέσα και οι συνδυασμοί που έχουν χρησιμοποιηθεί μέχρι σήμερα δεν ήταν σε θέση να αποτρέψουν τη βαθμιαία επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Η βαθμιαία αυτή απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου οφείλεται κυρίως στη βαθμιαία επιδείνωση της λειτουργίας των βήτα κυττάρων. Κατά συνέπεια, πολλοί ασθενείς απαιτούν τελικά την προσθήκη ινσουλίνης ως τμήμα της θεραπευτικής τους αγωγής. Λαμβάνοντας υπόψη την προοδευτική φύση του ΣΔ τύπου 2 και την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα της πρόωρης εντατικής θεραπείας, οι τρέχουσες στρατηγικές θεραπείας και ο ρόλος της ινσουλίνης στην αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 σήμερα επαναξιολογούνται. Κατά τα αρχικά στάδια της ασθένειας, πριν εμφανιστεί η υπεργλυκαιμία, τα βήτα-κύτταρα διατηρούν υψηλή την εκκριτική τους ικανότητα παρά τις ποιοτικές διαταραχές έκκρισης και την μείωση ή εξαφάνιση της πρώτης φάσης απελευθέρωσης της ινσουλίνης αμέσως μετά το γλυκαιμικό ερέθισμα. Σε αυτή τη φάση τα β κύτταρα παράγουν αρκετή ινσουλίνη για να υπερνικήσουν την αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Με τη πάροδο του χρόνου η λειτουργία των βήτα-κυττάρων, εντούτοις, μειώνεται και τα επίπεδα ινσουλίνης πλάσματος γίνονται ανεπαρκή για να διατηρήσουν την ευγλυκαιμία. Η διαταραχή αυτή γίνεται αρχικά φανερή μετά από φόρτιση με γλυκόζη ή γεύμα και αργότερα και στη νηστεία. Σε αυτό το στάδιο η λειτουργία των βήτα κυττάρων είναι επηρεασμένη και μειωμένη τουλάχιστον κατά 50%. Το δυσάρεστο εντούτοις, είναι το γεγονός ότι οι μακροαγγειακές επιπλοκές της νόσου μπορούν να αναπτυχθούν πολύ νωρίτερα γεγονός που υποδεικνύει πως ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνεται σαφώς πριν από την άνοδο της γλυκόζης νηστείας. Επιπλέον, η παρουσία μικροαγγειακών επιπλοκών στη διάγνωση της νόσου (συσχετίζονται σαφώς με την υπεργλυκαιμία), δείχνει πως η υπεργλυκαιμία συχνά δεν ανιχνεύεται για αρκετά έτη πριν από τη διάγνωση. Η UKPDS, η μεγαλύτερη και η πλέον μακράς διάρκειας (10 έτη) μελέτη του ΣΔ τύπου 2 που έγινε ποτέ κατέδειξε πως η δυσλειτουργία των βήτα-κυττάρων είναι προοδευτική, και πως η έκκριση ινσουλίνης μειώθηκε τόσο στην ομάδα της συντηρητικής αγωγής, όσο και 176

στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής ανεξάρτητα από το είδος της θεραπείας που ελάμβαναν οι ασθενείς (σουλφονυλουρία, ινσουλίνη, ή μετφορμίνη). Αυτά τα δεδομένα καθώς και πολλά άλλα έδειξαν ότι για να περιοριστεί η υπεργλυκαιμία και να αποτραπούν οι οξείες και μακροχρόνιες επιπλοκές της νόσου η φαρμακευτική αντιμετώπιση της νόσου πρέπει να περάσει από τη μονοθεραπεία σε έγκαιρη χρήση συνδυασμών δισκίων, σε τιτλοποίηση των δόσεων και σε προσθήκη ινσουλίνης όταν ο γλυκαιμικός έλεγχος είναι ανεπαρκής. Επανακαθορισμός του ρόλου της ινσουλίνης Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 10 ετών, η φαρμακολογική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 έχει επομένως αλλάξει σημαντικά. Έχει υπάρξει μια τάση προς επιθετικότερη θεραπευτική προσέγγιση από τα πρώτα στάδια της νόσου. Με βάση τη συμβατική λογική η προσθήκη ινσουλίνης στη θεραπευτική αγωγή γίνονταν μόνο μετά από την αποτυχία του συνδυασμού των διαθέσιμων παραγόντων από το στόμα και συχνά με μεγάλη καθυστέρηση. Η θεραπεία με ινσουλίνης γίνονταν όταν το βήτα-κύτταρο πρακτικά έπαυε να λειτουργεί. Αυτή η πρακτική επαναξιολογείται σήμερα για να καθοριστεί εάν η θεραπεία ινσουλίνης πρέπει να αρχίζει νωρίτερα με δεδομένη και την ύπαρξη νεότερων αναλόγων ινσουλίνης που καθιστούν την ινσουλινοθεραπεία ευκολότερη. Σε μερικές περιπτώσεις πάντως, χορήγηση ινσουλίνης συνιστάται ακόμα και με τις παραδοσιακές λογικές, ως αρχική θεραπεία για τους ασθενείς με γρήγορη απώλεια βάρους ή / και υψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας και σημαντικά συμπτώματα (πολυουρία, πολυδιψία, απώλεια βάρους). Άλλες τεκμηριωμένες ενδείξεις θεραπείας με ινσουλίνη αποτελούν η εγκυμοσύνη, οι περίοδοι οξείας πίεσης (stress) (π.χ., τραυματισμός, λοίμωξη, χειρουργική επέμβαση, θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή), καθώς και η νεφρική ή η ηπατική νόσος που μερικές φορές αποτρέπουν τη χρήση των υπογλυκαιμικών δισκίων. Ο στόχος της θεραπείας με ινσουλίνη στον ΣΔ τύπου 2 είναι σήμερα να βοηθήσει στην κάλυψη της βασικής ινσουλιναιμίας για 24 ώρες. Η έναρξη της γίνεται επομένως με μια ένεση μέσης ή μακράς δράσης ινσουλίνης προ του ύπνου. Παράλληλα η διατήρηση των φαρμάκων από το στόμα μειώνει τον αριθμό των απαραίτητων ενέσεων όσο και τη συνολικά απαραίτητη δόση ινσουλίνης. Τα σημαντικότερα εμπόδια στη χρήση της ινσουλίνης στην θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 είναι ο φόβος των ενέσεων, ο φόβος της υπογλυκαιμίας και της αύξησης του σωματικού βάρους και η «πολυπλοκότητα» της θεραπευτικής αγωγής. Ο φόβος ότι η θεραπεία με ινσουλίνη 177

μπορεί να αυξήσει τις καρδιαγγειακές παθήσεις έχει οριστικά ανασκευαστεί από τα αποτελέσματα τόσο της UKPDS όσο και άλλων μελετών. Τα πιθανά οφέλη της πρόωρης θεραπείας με ινσουλίνη είναι: 1.

Γρήγορη ανακούφιση από τη γλυκοτοξικότητα η οποία μπορεί να βελτιώσει τη λειτουργία του βήτα-κυττάρου. Μελέτη έδειξε πως ασθενείς που χρησιμοποίησαν ινσουλίνη με εντατικό σχήμα για 3 εβδομάδες βελτίωσαν σημαντικά τα επίπεδα σακχάρου τόσο νηστείας όσο και μεταγευματικά και το κυριότερο διατήρησαν τον καλό έλεγχο και μετά τη διακοπή της θεραπείας με ινσουλίνη. Αυτή η θετική επίδραση συνοδεύτηκε από αυξημένη ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, καθώς και από μειωμένη βασική ηπατική παραγωγή γλυκόζης.

2.

Αποκατάσταση της γευματικής έκκρισης ινσουλίνης και βελτίωση της βασικής ινσουλίνης σε επίπεδα κοντά στο κανονικό.

3.

Μακροπρόθεσμος βέλτιστος γλυκαιμικός έλεγχος με HbA1c < 7,0%.

4.

Καταστολή της βασικής ηπατικής παραγωγής γλυκόζης.

5.

Ενίσχυση της ανταπόκρισης των βήτα κυττάρων στα φάρμακα από το στόμα.

6.

Αποτροπή των μικροαγγειακών επιπλοκών.

Στρατηγικές ινσουλινοθεραπείας Η ινσουλίνη προτείνεται ως θεραπεία σήμερα από νωρίς: Έτσι σύμφωνα με τον αλγόριθμο θεραπείας που προτείνουν η ADA και το EASD μετά την αποτυχία μονοθεραπείας με μετφορμίνη μπορεί κανείς εναλλακτικά από την χρήση σουλφονυλουρίας (κυρίως) ή πιογλιταζόνης ή εξενατίδης μπορεί να προσθέσει μια ένεση βασικής ινσουλίνης. Στην πράξη πάντως η ινσουλίνη προστίθεται στα αντιδιαβητικά δισκία όταν αποτύχει ο διπλός συνδυασμός (μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας). Στην φάση αυτή υπάρχουν διάφορες στρατηγικές: Η πλέον αποδεκτή είναι η προσθήκη μιας βασικής ινσουλίνης (NPH, glargine ή detemir) στα δισκία. Ο αποτελεσματικότερος τρόπος για να ομαλοποιηθεί η γλυκαιμία είναι η μίμηση κατά το δυνατόν της φυσιολογικής έκκρισης ινσουλίνης όπως καταγράφεται στα άτομα χωρίς διαβήτη. Η μέθοδος χορήγησης ινσουλίνης που προσομοιάζει τη φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης είναι γενικά γνωστή ως μέθοδος basal /bolus, και αποτελεί συνδυασμό βασικής ινσουλίνης (φυσιολογικά: περίπου σταθερά επίπεδα ινσουλίνης καθ' όλη τη διάρκεια της ημέρας) με γευματική ινσουλίνη (φυσιολογικά: αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης αμέσως μετά από τα γεύματα).

178

Η στρατηγική αυτή, εντούτοις, απαιτεί πολλές καθημερινές ενέσεις (τουλάχιστον 4 0 που δεν γίνονται εύκολα αποδεκτές από τους ασθενείς, τουλάχιστον στα αρχικά στάδια της ασθένειας. Η προτεινόμενη αρχική θεραπεία με ινσουλίνη στους περισσότερους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 είναι μια ένεση την ώρα του ύπνου μέσης ή μακράς διάρκειας ινσουλίνης. Σκοπός είναι η ρύθμιση της υπεργλυκαιμίας νηστείας. Η δόση μπορεί να αυξάνεται σταδιακά έως τα σάκχαρα νηστείας να γίνουν φυσιολογικά (από 80 έως 120 mg/dL). Η επίτευξη αυτού του στόχου συνήθως επιτυγχάνει και επίπεδα HbA1c<7%. Ο ασθενής πρέπει να αυτοελέγχει το σάκχαρο του το πρωί και να τιτλοποιεί το στόχο με βάση την επιθυμητή τιμή στόχο και με βήματα αύξησης της δόσης που έχουν συσταθεί από το γιατρό. Παράλληλα είναι χρήσιμο ειδικά μετά την επίτευξη του καλού πρωινού σακχάρου να μετρά τα σάκχαρα και κατά τη διάρκεια της ημέρας ειδικά 2 ώρες μετά τα γεύματα για μια πληρέστερη εικόνα της επάρκειας του γλυκαιμικού ελέγχου. Η ινσουλίνη αυτή μέχρι πριν από λίγο καιρό ήταν ινσουλίνη μέσης δράσης είτε ισοφανική (Humulin NPH ή Protaphane) είτε ψευδαργυρούχες ινσουλίνες τύπου Lente (Humulin Lente, Monotard) είτε μακράς δράσης (Ultralente, Ultratard). Όλες αυτές οι ινσουλίνες είχαν διάρκεια δράσης 12-16 ώρες με μεγάλη ενδοατομική μεταβλητότητα και με αιχμή (κορύφωση δράσης) (Εικόνα 1). Η μικρή σχετικά διάρκεια δράσης τους έχει ως αποτέλεσμα να μην μπορούν να καλύψουν τη βασική ινσουλιναιμία. Παράλληλα η μεγάλη μεταβλητότητα της δράσης τους καθιστά συχνά απρόβλεπτα τα αποτελέσματα της. Τέλος, η κορύφωση δράσης που παρουσιάζουν (peak) αυξάνει το κίνδυνο Εικόνα 1 : Έναρξη δράσης, διάρκεια και κορύφωση δράσης εξωγενώς χορηγούμενης ανθρώπινης ινσουλίνης και αναλόγων

υπογλυκαιμιών γεγονός που αναστέλλει συχνά τόσο τους ασθενείς

όσο και τους γιατρούς από την «επιθετική» τιτλοποίηση της δόσης της ινσουλίνης μέχρι να επιτευχθούν οι στόχοι. Η κορύφωση δράσης κατά τη διάρκεια της νύχτας συνδυάζεται μάλιστα με πολλές νυχτερινές υπογλυκαιμίες που αποτελούν ακόμα μεγαλύτερο εμπόδιο στη προσπάθεια καλής ρύθμισης. Τα προβλήματα αυτά αντιμετωπίζονται με τα ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης τις ινσουλίνες glargine και detemir. Τα ανάλογα ινσουλίνης είναι μόρια με μεγάλη ομοιότητα με την ανθρώπινη ινσουλίνη στα οποία έχουν γίνει μικρές αλλαγές. Οι αλλαγές αυτές (κυρίως αντικαταστάσεις ή προσθα179

φαιρέσεις αμινοξέων) τροποποιούν τη φαρμακοκινητική των αναλόγων κατά ευνοϊκό τρόπο. Οι αλλαγές αυτές δεν αφορούν τα αμινοξέα που είναι κρίσιμα για την σύνδεση της ινσουλίνης με τον υποδοχέα της. Η ινσουλίνη glargine (Lantus): 9 Έχει 24ωρη δράση.

9 Δεν έχει κορυφή δράσης (peakless).

9 Έχει μικρότερη μεταβλητότητα από την ισοφανική ινσουλίνη και πολύ μικρότερη από την Ultralente. Η ινσουλίνη glargine είναι το πρώτο ανάλογο βασικής ινσουλίνης που παρασκευάζεται με τη τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA με τη βοήθεια μη παθογόνου στελέχους του μικροβίου E.coli (Κ12). Στο μόριο της ινσουλίνης glargine υπάρχουν δυο αλλαγές σε σχέση με το μόριο της ανθρώπινης ινσουλίνης.

1η αλλαγή: Προστίθενται στο C-άκρο της β αλυσίδας του μορίου της ινσουλίνης δύο μόρια αργινίνης τα οποία είναι θετικά φορτισμένα επιμηκύνοντάς την Αυτή η προσθήκη μεταβάλλει το ισοηλεκτρικό σημείο από pH 5.4 σε 6.7 κάνοντας το μόριο πιο αδιάλυτο στο φυσιολογικό pH του υποδόριου ιστού. Η ινσουλίνη glargine παρασκευάζεται και κυκλοφορεί σε όξινο pH 4.0. Σε αυτό το όξινο pH το αμινοξύ ασπαραγίνης που υπάρχει στην θέση 21 της αλυσίδας α της ανθρώπινης ινσουλίνης και είναι ευαίσθητο υφίσταται απαμίνωση οδηγώντας τα μόρια ινσουλίνης σε διμερισμό. Η αντικατάσταση αυτής της ασπαραγίνης με γλυκίνη (2η αλλαγή) η οποία είναι ουδέτερα φορτισμένη σταθεροποιεί το μόριο της ινσουλίνης στο pH 4.0.

180

Όταν το όξινο διάλυμα της glargine ενεθεί στον υποδόριο ιστό, όπου το pH είναι 7.4, καθιζάνει. Η καθίζηση αυτή επιβραδύνει την απορρόφηση και οδηγεί σε παράταση της δράσης. Μια άλλη σημαντική αλλαγή σε σχέση με την ανθρώπινη ινσουλίνη είναι η προσθήκη ενός επιπλέον μορίου φαινόλης (είναι το έβδομο) στο εξαμερές της ινσουλίνης glargine που συμβάλλει περαιτέρω στη σταθεροποίηση του εξαμερούς και στη παράταση της δράσης της glargine. Οι ιδιότητες αυτές της ινσουλίνης Lantus τη κάνουν να έχει 24ωρη δράση. Στο διπλανό σχήμα φαίνεται πως αν ενεθεί μια δόση ινσουλίνης 0.3 μονάδες / κιλό ΣΒ, οι τιμές του σακχάρου στο αίμα παραμένουν χαμηλές και σταθερές και περίπου ίδιες με αυτές που παρατηρούνται με τη συνεχή υποδόρια έγχυση ινσουλίνης lispro (αντλία). Αντίθετα τόσο η ισοφανική ινσουλίνη όσο και η Ultralente δεν διαρκούν 24 ώρες και έτσι το σάκχαρο στο αίμα ανεβαίνει σημαντικά 10-16 ώρες από την ένεση τους στην ίδια δόση με την glargine (0.3 μονάδες / κιλό ΣΒ). Η μεγάλη διάρκεια, η έλελιψη κορυφής δράσης οδηγούν στην βασική υπεροχή σε σχέση με την ναθρώπινη ισοφανική ινσουλίνη: Λιγότερες υπογλυκαιμίες. Η Ινσουλίνη levemir (Detemir) Η ινσουλίνη αυτή είναι ένα ανάλογο ινσουλίνης μακράς δράσης. Ο τρόπος παράτασης της δράσης της ινσουλίνης βασίζεται στη σύνδεση του μορίου της ινσουλίνης με μη εστεροποιημένο λιπαρό οξύ το οποίο συνδέονται με την αλβουμίνη. Η αλβουμίνη του πλάσματος συνδέεται με πολλές ενδογενείς ουσίες αλλά και φάρμακα χρησιμεύοντας ως πρωτεΐνη μεταφοράς. Η αλβουμίνη ανευρίσκεται και στον υποδόριο ιστό απ’ όπου απομακρύνεται βραδέως. Η σύνδεση της ινσουλίνης επομένως με την αλβουμίνη στον υποδόριο ιστό, παρατείνει τη δράση της επιβραδύνοντας την απορρόφηση της. Η σύνδεση της ινσουλίνης με την αλβουμίνη γίνεται τόσο με ιονικές όσο και με μη ιονικές αλληλεπιδράσεις.

181

Η ακυλίωση (προσθήκη μη εστεροποιημένου λιπαρού οξέος) στο μόριο της ινσουλίνης detemir γίνεται στη θέση 29 της Β αλυσίδας. Εκεί έχει συνδεθεί αλυσίδα C14-λιπαρού οξέος (Μυριστικό Οξύ) στη λυσίνη που βρίσκεται σε αυτή τη θέση (Β29) ενώ έχει απομακρυνθεί το αμινοξύ θρεονίνη στη θέση Β30. Η ινσουλίνη detemir αποτελείται από 4 μόρια ινσουλίνης σε ασύμμετρο σχηματισμό, με 4 μόρια ψευδαργύρου, 4 ιόντα χλωρίου, 4μόρια φαινόλης, 4 αλυσίδες λιπαρού οξέος και 153 μόρια νερού. Τα 4 μόρια ινσουλίνης διευκολύνουν τον σχηματισμό 4 διμερών. Η παρουσία Zn και φαινόλης βοηθούν στον σχηματισμό εξαμερών. Οι αλυσίδες μυριστικού οξέος συμβάλλουν στην συσσωμάτωση των εξαμερών που βοηθά στην επιβράδυνση της απαναδιάλυσης τους και της απορρόφησης της ινσουλίνης. Στη μορφή του μονομερούς οι αλυσίδες του λιπαρού οξέος βρίσκονται στην επιφάνεια και συνδέονται με την αλβουμίνη. Η ινσουλίνη detemir συνδέεται με την αλβουμίνη στο πλάσμα σε ποσοστό 98% και με την αλβουμίνη στο διάμεσο υγρό σε ποσοστό 96%. Η μη συνδεδεμένη ινσουλίνη διέρχεται το ενδοθήλιο και δρα στα κύτταρα. Η ινσουλίνη detemir έχει πολύ μικρότερη μεταβλητότητα στη δράση της σε σχέση με τις άλλες ινσουλίνες ενδιάμεσης ή μακράς δράσης (ισοφανικές και τύπου Lente). Αυτό καθιστά προβλέψιμο και επαναλαμβανόμενο το αποτέλεσμα της δράσης της γεγονός πολύ σημαντικό στη θεραπεία του διαβήτη. Η δράση της δεν διαρκεί τις περισσότερες φορές 24 ώρες και γιαυτό πρέπει συχνά (στο 65-70% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1) να γίνεται 2 φορές την ημέρα προκειμένου να υπάρχει κάλυψη των βασικών αναγκών σε ινσουλίνη όλο το 24ωρο. (σσ: Ο μέσος χρόνος δράσης της levemir είναι 14 ώρες σε σύγκριση με τις 22 ώρες που είναι ο αντίστοιχος μέσος χρόνος δράσης της glargine). Στα άτομα με ΣΔ τύπου 2 η χορήγηση της μια φορά την ημέρα πριν τη βραδινή κατάκλιση είναι αρκετή όπως άλλωστε και της NPH γιατί στοχεύει στην βελτίωση της τιμής σακχάρου το πρωί ενώ κατά την διάρκεια της ημέρας συχνά δεν είναι απαραίτητη η ενίσχυση της ινσουλιναιμίας. Παράλληλα, εμφανίζει πολύ μικρή αιχμή δράσης (πολύ μικρότερη από αυτήν της NPH) στις 8-10 ώρες από την ώρα της ένεσης. Η μικρή αυτή αιχμή δεν φαίνεται να έχει κλινική σημασία. Η ινσουλίνη detemir παρουσιάζει μικρότερη σύνδεση με τον υποδοχέα της ινσουλίνης και γι’ αυτό χρειάζονται περισσότερες μονάδες σε σχέση με την ανθρώπινη ινσουλίνη ή την ινσουλίνη glargine. Τέλος, η ινσουλίνη Detemir έχει ευνοϊκότερη δράση στο σωματικό βάρος (ουδέτερη ή μικρή μόνο αύξηση) σε σχέση με τις άλλες ινσουλίνες.

182

Στα σχήματα ινσουλίνης με μια δόση βασικής ινσουλίνης το βράδι, διατηρείται η χορήγηση μετφορμίνης (η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης παραμένει ακόμα και όταν η λειτουργία του β κυττάρου εκπέσει σημαντικά με την εξέλιξη της νόσου). Αν ο ασθενής λαμβάνει ινσουλινοεκκριτικό μπορεί να το διατηρήσει (υπάρχει αντίστοιχη έγκριση συνδυασμού). Η διατήρηση του ινσουλινοεκκριτικού συνοδεύεται από την ανάγκη χορήγησης λιγότερων μονάδων ινσουλίνης. Αν πάντως διακοπεί για την απλοποίηση του θεραπευτικού σχήματος μπορεί συνήθως να επιτευχθεί το ίδιο καλό αποτέλεσμα με περισσότερες μονάδες βασικής ινσουλίνης. Με την εξέλιξη της νόσου όταν η έκκριση της ινσουλίνης γίνεται περισσότερο ανεπαρκής καθίσταται εμφανής η ανάγκη χορήγησης και γευματικής ινσουλίνης. (Αυτό μπορεί πρακτικά να γίνει αντιληπτό όταν υπάρχουν ικανοποιητικά σάκχαρα νηστείας το πρωί αλλά υψηλή HbA1c). Σε αυτή την περίπτωση αν έχουμε ξεκινήσει με βασική ινσουλίνη μπορούμε να προσθέσουμε σταδιακά γευματική ινσουλίνη πριν από ένα, δυο ή και τα τρία κύρια γεύματα. Συνήθης εναλλακτική πρακτική, είναι η χορήγηση δυο μειγμάτων ινσουλίνης πρωί και βράδι πριν τα γεύματα. Συνήθως χρησιμοποιείται το μείγμα αναλόγων 70/30 (Novomix 30 Flexpen) ή 25/75 (Humalog Mix 25). Και σε αυτή την περίπτωση η μετφορμίνη διατηρείται ενώ το ινσουλινοεκκριτικό συνήθως δεν έχει να προσφέρει πια και διακόπτεται. Η ύπαρξη σταθερών συνδυασμών στερεί την ευελιξία της ξεχωριστή τιτλοποίησης των δυο ινσουλινών: Της βασικής με βάση τα σάκχαρα νηστείας και της γευματικής με βάση τη ποσότητα της τροφής και τα μεταγευματικά σάκχαρα. Τα ταχέα ανάλογα ινσουλίνης σε σχέση με την κλασσική ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης (Actrapid ή Humulin Regular) χορηγούνται λίγο πριν το γεύμα, έχουν καλύτερη και γρηγορότερη αιχμή δράσης και λιγότερη διάρκεια (λιγότερες υπογλυκαιμίες και καλύτερος έλεγχος). Τα ταχέα ανάλογα είναι τρία: Ινσουλίνη glulisine (Apidra). Η ινσουλίνη glulisine (Apidra) αποτελεί το νεότερο ταχύ ανάλογο ινσουλίνης. Τα ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης συμβάλλουν στον καλύτερο έλεγχο των μεταγευματικών σακχάρων. Η ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης (ή διαλυτή ινσουλίνη) που χρησιμοποιήθηκε για πολλά χρόνια αποκλειστικά (πριν την ανακάλυψη των αναλόγων) έχει ακριβώς την ίδια αλληλουχία αμινοξέων με αυτήν της ενδογενούς ινσουλίνης. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης εμφανίζει μια τάση να σχηματίζει από μόνη της εξαμερή, τα οποία επιβραδύνουν την απορρόφησή της μετά από υποδόρια ένεση. Η υποδόρια χορήγηση της ανθρώπινης ινσουλίνης ταχείας δράσης πριν τα γεύματα οδηγεί σε μια καμπύλη συγκεντρώσεων ινσουλίνης στο πλάσμα κατά τα γεύματα σε σημαντικό βαθμό διαφορετική από την αντίστοιχη φυσιολογική, δηλαδή σε άτομα χωρίς διαβήτη. Μετά από 183

μια αρχική καθυστέρηση στην έναρξη δράσης (≥30 λεπτά) η συγκέντρωση της ινσουλίνης στο πλάσμα προοδευτικά αυξάνεται και φθάνει τη μέγιστη τιμή της μετά από 1-2 ώρες, για να ακολουθήσει στη συνέχεια μια μακρά (ή παρατεταμένη) επιστροφή στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 6-8 ώρες. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη συγκέντρωση της ενδογενούς ινσουλίνης στα άτομα χωρίς διαβήτη, η οποία αρχίζει να ανεβαίνει στα περίπου 10 λεπτά μετά την έναρξη του γεύματος, φθάνει τη μέγιστη τιμή της στα 60 λεπτά και στη συνέχεια μειώνεται για να επιστρέψει στα φυσιολογικά προ του γεύματος επίπεδα μετά από 2-3 ώρες . Επομένως, όταν χορηγείται ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης για να καλύψει το γεύμα, οι μέγιστες μεταγευματικές συγκεντρώσεις γλυκόζης και ινσουλίνης δεν συμπίπτουν χρονικά. Η ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης εξάλλου τείνει να προκαλέσει σε άτομα με διαβήτη μεταγευματική υπογλυκαιμία λόγω της διατήρησης σχετικά υψηλών επιπέδων ινσουλίνης αρκετές ώρες μετά το φαγητό. Αυτό καθιστά απαραίτητη τη λήψη μικρών γευματιδίων (snacks) από τα περισσότερα διαβητικά άτομα που χρησιμοποιούν ανθρώπινη διαλυτή ινσουλίνη πριν από τα γεύματα. Η ινσουλίνη glulisine έχει δυο αμινοξέα διαφορετικά σε σχέση με την ενδογενή ινσουλίνη. Στην Β αλυσίδα το αμινοξύ ασπαραγίνη στη θέση Β3 έχει αντικατασταθεί από λυσίνη και η λυσίνη στη θέση Β29 έχει αντικατασταθεί από γλουταμίνη. (Από τα αρχικά των δυο αυτών αμινοξέων προέρχεται και το όνομα glulisine). Οι μικρές αυτές αλλαγές στο μόριο της ινσουλίνης glulisine, όπως και παρόμοιες στα άλλα δυο κυκλοφορούντα ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης, προσδίδουν στα μόρια αυτά την ιδιότητα να έχουν μικρότερη τάση να σχηματίζουν από μόνα τους εξαμερή, ενώ και όσα εξαμερή σχηματίζονται διασπώνται γρηγορότερα σε μονομερή μόρια ινσουλίνης, συγκριτικά με την ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης. Έτσι, συγκριτικά με την ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης, οι συγκεντρώσεις της ινσουλίνης στον ορό αυξάνονται γρηγορότερα και φθάνουν νωρίτερα στη μέγιστή τους τιμή, ενώ η συνολική διάρκεια δράσης του ταχέος αναλόγου ινσουλίνης είναι μικρότερη. Συνεπώς η καμπύλη δράσης των αναλόγων ταχείας δράσης μιμείται περισσότερο πιστά τον φυσιολογικό τρόπο έκκρισης της ινσουλίνης μετά τα γεύματα. Λόγω αυτής της καμπύλης της δράσης τους στο χρόνο, η ινσουλίνη Apidra, όπως και τα άλλα ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης, μπορούν να χορηγηθούν αμέσως πριν τα γεύμα, κάτι που προσφέρει στα άτομα με διαβήτη μεγαλύτερη άνεση και ευελιξία στον προγραμματισμό των γευμάτων τους και ελαχιστοποιεί τη χρονική ασυμφωνία μεταξύ της δράσης της ινσουλίνης και της απορρόφησης των υδατανθράκων της τροφής. Σε μερικές περιπτώσεις το

184

ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης μπορεί να είναι κατάλληλο για να χορηγείται ακόμη και μετά το γεύμα. (από 10 λεπτά πριν το γεύμα έως και 20 λεπτά από την έναρξη του). Η ταχύτερη έναρξη δράσης της ινσουλίνης Apidra καθώς και οι υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις ινσουλίνης που επιτυγχάνονται εξασφαλίζουν το καλύτερο έλεγχο της μεταγευματικής γλυκόζης αίματος, ενώ η βραχύτερη διάρκεια δράσης προστατεύει από τις υπογλυκαιμίες μεταξύ των γευμάτων. Η ινσουλίνη Apidra δεν περιέχει καθόλου ψευδάργυρο. Αντίθετα, μικρή ποσότητα ψευδάργυρου υπάρχει στα άλλα δυο ταχέα ανάλογα για λόγους σταθερότητας του μορίου. Η απουσία ψευδαργύρου κάνει την έναρξη δράσης αυτού του ανάλογου πιο γρήγορη από αυτήν των ανταγωνιστών του. Η Ινσουλίνη Lispro (Humalog) ήταν το πρώτο ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης που κυκλοφόρησε: Στην Ευρώπη τον Απρίλιο του 1996 και στις ΗΠΑ τον Ιούνιο του ίδιου χρόνου. Το μόριο της ινσουλίνης Lispro έχει στη β αλυσίδα αντιμετάθεση στις θέσεις Β28-Β29 των αμινοξέων λυσίνη και προλίνη. Η αντιμετάθεση αυτή επηρεάζει σημαντικά τη τάση του μορίου να σχηματίζει εξαμερή οδηγώντας στη σημαντικά γρηγορότερη απορρόφηση του μετά από υποδόρια ένεση. Αργότερα, δημιουργήθηκε σκεύασμα πρωταμινικής ινσουλίνης Lispro (Neutral Protamine Lispro, NPL) το οποίο έχει δράση παρόμοια με αυτήν της NPH ως ενδιάμεσης δράσης ινσουλίνη. Η NPL χρησιμοποιείται για την παρασκευή μειγμάτων αναλόγων ινσουλίνης μεταξύ Lispro και NPL: Κυκλοφορούν μείγματα 25/75 και 50/50 που κυκλοφορούν και στη χώρα μας. (Humalog Mix 25 και 50). Τέλος, υπάρχει η ινσουλίνη Aspart (Novorapid) και μείγματα ινσουλίνης Aspart (Novomix). Στο μόριο της ινσουλίνης αντικαταστάθηκε στη θέση 28 της Α αλυσίδας η προλίνη με το ασπαρτικό οξύ. Η αλλαγή αυτή μειώνει σημαντικά τη τάση για σχηματισμό διμερών μεταξύ των μορίων ινσουλίνης. Η ινσουλίνη Aspart χρησιμοποιείται και για τη παρασκευή μειγμάτων αναλόγων ινσουλίνης. Η ινσουλίνη Novomix 30 που κυκλοφορεί ήδη στη χώρα μας είναι διφασική ινσουλίνη aspart. Αποτελεί εναιώρημα ινσουλίνης που περιέχει 30% διαλυτή ινσουλίνη aspart and 70% κρυστάλλους πρωταμινικής ινσουλίνης aspart. Μετά την ένεση ενός τέτοιου μείγματος η γρήγορη απορρόφηση της διαλυτής ινσουλίνης aspart επιτρέπει τη γρήγορη και βραχεία δράση της ινσουλίνης προκειμένου να καλυφθεί η ανάγκη ενός γεύματος. Η βραδεία απορρόφηση της πρωταμινικής ινσουλίνης aspart συμβάλλει στη κάλυψη της βασικής ινσουλιναι-

185

μίας που απαιτείται στα ενδιάμεσα των γευμάτων. Μείγματα Novomix 50 και 70 αναμένονται να κυκλοφορήσουν αργότερα. Αυτή η ινσουλίνη χορηγείται και σε εγκυμοσύνη.

186

Ο διαβητικός ασθενής με υπέρταση. ΑΣΤΕΡΙΟΣ ΚΑΡΑΓΙΑΝΝΗΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, ΑΠΘ Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα της δημόσιας υγείας, δεδομένου ότι σχετίζεται με σημαντική αύξηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας και αποτελεί το κύριο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου [1]. Οι συχνότερες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη σχετίζονται με τη μακροαγγειοπάθεια (στεφανιαία νόσος, εγκεφαλικά επεισόδια, περιφερική αγγειοπάθεια) και τη μικροαγγειοπάθεια (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια). Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνει με τη συνύπαρξη άλλων καταστάσεων, όπως η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Η υπέρταση είναι πάνω από δύο φορές πιο συχνή στους διαβητικούς ασθενείς απ’ ό,τι στο γενικό πληθυσμό και συνυπάρχει σε ποσοστό 10-30% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 και στο 6080% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Επίσης, η υπέρταση εμφανίζεται σε ποσοστό 20-40% των ατόμων με διαταραχή ανοχής γλυκόζης. Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Αντιυπερτασικής Εταιρείας και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας [2], κύριος στόχος της αντιυπερτασικής θεραπείας είναι η μεγαλύτερη δυνατή ελάττωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί αφενός μεν με την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) αυτής καθαυτής, αφετέρου δε με την επιθετική αντιμετώπιση όλων των συνοδών, δυνητικά αναστρέψιμων παραγόντων κινδύνου. Σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑΠ θα πρέπει να ελαττώνεται σε επίπεδα χαμηλότερα των 140/90 mmHg (συστολική / διαστολική) και σε ακόμη χαμηλότερα αν αυτά είναι ανεκτά από τον ασθενή. Όμως, τα θεραπευτικά επίπεδα στόχος για την ΑΠ θα πρέπει να είναι χαμηλότερα των 130/80 mmHg σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ασθενείς με υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, χρόνια νεφρική νόσο και πρωτεϊνουρία. Οι παραπάνω στόχοι επιτυγχάνονται δύσκολα, ειδικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ηλικιωμένους ασθενείς, πολλές φορές ακόμη και με συνδυασμό πολλών αντιυπερτασικών φαρμάκων. Οι θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να επιτευχθούν ευκολότερα όταν η θεραπεία αρχίσει πριν από την εμφάνιση των βλαβών σε όργανα - στόχους. Τα οφέλη από την καλή ρύθμιση της ΑΠ είναι σημαντικά και μεταφράζονται σε ελάττωση των εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 35-40%, του εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 20-

187

25% και της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 50% [3, 4]. Ελάττωση της μέσης συστολικής ΑΠ μόλις κατά 2 mmHg σχετίζεται με ελάττωση κατά 7% της θνησιμότητας από ισχαιμική νόσο του μυοκαρδίου και κατά 10% της θνησιμότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο [5]. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ έχει μεγαλύτερη σημασία από την αποτελεσματική ρύθμιση της γλυκόζης νηστείας, όσον αφορά στη συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιαγγειακών θανάτων [6]. Ένα από τα βασικά ερωτήματα που τίθενται κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι αν θα πρέπει να χορηγούνται ειδικά αντιυπερτασικά φάρμακα ή αν το κύριο μέλημα του ιατρού θα πρέπει να είναι η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ με αντιυπερτασικά φάρμακα οποιασδήποτε κατηγορίας. Μια πρώτη απάντηση στο ερώτημα αυτό δόθηκε από τη μελέτη United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), στην οποία 1.148 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες: στην πρώτη ομάδα γινόταν εντατικός έλεγχος για τη ρύθμιση της ΑΠ, με στόχο επίπεδα <150/85 mmHg, με καπτοπρίλη ή ατενολόλη ως κύρια θεραπεία· στη δεύτερη ομάδα γινόταν λιγότερο εντατικός έλεγχος για τη ρύθμιση της ΑΠ, με στόχο επίπεδα <180/105 mmHg [6]. Μετά από 8.4 έτη παρακολούθησης, η μέση ΑΠ στην πρώτη ομάδα (144/82 mmHg) ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη από τη μέση ΑΠ στη δεύτερη ομάδα (154/87 mmHg) (p<0.0001). Η διαφορά αυτή σχετίσθηκε με σημαντικές διαφορές στα τελικά σημεία που σχετίζονται με το διαβήτη, με τις μεγαλύτερες διαφορές να παρατηρούνται στις μικροαγγειακές επιπλοκές (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια), αν και σημαντικές διαφορές καταγράφηκαν και στην ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιακής ανεπάρκειας στην πρώτη ομάδα. Επίσης, παρατηρήθηκε μια τάση ελάττωσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της περιφερικής αγγειακής νόσου στην ομάδα με την καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ, η διαφορά όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Συμπερασματικά, η μελέτη αυτή έδειξε ότι σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ οδηγεί σε στατιστικά σημαντική ελάττωση των μακρο- και μικροαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη. Δεν υπάρχουν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη που να σχετίζονται με το φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε (καπτοπρίλη ή ατενολόλη) [7]. Ωστόσο, το 2001 δημοσιεύθηκαν τρεις μελέτες που άλλαξαν τη στρατηγική αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς. Στη μελέτη IRMA 2 (IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria), 590 υπερτασικοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικροαλβουμινουρία τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο, η δεύτερη 150 mg ιρμπεσαρτάνης και η τρίτη 300 mg ιρμπεσαρτάνης [8]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι και στις τρεις ομάδες χορηγήθηκαν και άλλα αντιυπερτασικά 188

φάρμακα. Κύριο τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας (ρυθμός απέκκρισης αλβουμίνης >200 μg/min ή τουλάχιστον 30% αύξηση μεγαλύτερη από τις αρχικές τιμές). Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα σε όλες τις ομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση ιρμπεσαρτάνης σε μεγάλη δόση (300 mg) ασκεί νεφροπροστατευτική επίδραση που είναι επιπρόσθετη στην αντιυπερτασική δράση της. Στη μελέτη IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), 1.715 υπερτασικοί ασθενείς με νεφροπάθεια που οφειλόταν σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο, η δεύτερη 10 mg αμλοδιπίνης και η τρίτη 300 mg ιρμπεσαρτάνης [9]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από τον προσδιορισμό του χρόνου μέχρι το διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, την εμφάνιση τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου και το θάνατο κάθε αιτιολογίας. Το δευτερογενές, καρδιαγγειακό, τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από το θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, την καρδιακή ανεπάρκεια, το εγκεφαλικό επεισόδιο και τον ακρωτηριασμό κάτω άκρου. Μετά από 2.6 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα σε όλες τις ομάδες με τη συγχορήγηση και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, όταν χρειαζόταν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μόνο η ιρμπεσαρτάνη προστατεύει τη νεφρική λειτουργία ή καθυστερεί την εξέλιξη προς χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Η δράση αυτή της ιρμπεσαρτάνης φαίνεται ότι είναι επιπρόσθετη στην ελάττωση της ΑΠ. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στο θάνατο κάθε αιτιολογίας και στο δευτερογενές, καρδιαγγειακό, τελικό σημείο αξιολόγησης. Στη μελέτη RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), 1.513 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο και η δεύτερη 50 ή 100 mg λοσαρτάνης [10]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από τον προσδιορισμό του χρόνου μέχρι το διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, την εμφάνιση τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου και το θάνατο κάθε αιτιολογίας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν συνδυασμό της νοσηρότητας και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια, την ανάπτυξη λευκωματουρίας και το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Μετά από 3.4 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες με την προσθήκη και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, όταν χρειαζόταν. Η μελέτη αυτή έδειξε, όπως εξάλλου και οι δύο προηγούμενες, ότι και ένας άλλος ανταγωνιστής των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η λοσαρτάνη, ασκεί νεφροπροστατευτική επίδραση σε διαβητι189

κούς ασθενείς. Θα πρέπει μάλιστα να σημειωθεί ότι η ευεργετική αυτή δράση είναι επιπρόσθετη στην αντιυπερτασική δράση της λοσαρτάνης. Τα επίπεδα της λευκωματουρίας ελαττώθηκαν στατιστικά σημαντικά στην ομάδα της λοσαρτάνης. Η νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά αίτια ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες, αν και οι εισαγωγές στο νοσοκομείο για πρώτη φορά από καρδιακή ανεπάρκεια ήταν σημαντικά λιγότερες στην ομάδα της λοσαρτάνης. Τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών έδειξαν ότι η αντιυπερτασική των διαβητικών ασθενών θα πρέπει να αρχίζει με έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή σε περίπτωση συνδυασμού φαρμάκων να περιλαμβάνει οπωσδήποτε έναν εκπρόσωπο αυτής της κατηγορίας. Το επόμενο ερώτημα που ανέκυψε ήταν αν και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία εκλογής σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Την απάντηση στο ερώτημα αυτό έδωσε η μελέτη DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril), στην οποία 250 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και πρώιμη νεφροπάθεια τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: η πρώτη έλαβε 80 mg τελμισαρτάνης, έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η δεύτερη 20 mg εναλαπρίλης, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι [11]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν η μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης μεταξύ της έναρξης και του τέλους της μελέτης. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τις ετήσιες μεταβολές του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, της κρεατινίνης ορού, της αποβολής λευκώματος στα ούρα και της ΑΠ. Επιπλέον, τη συχνότητα της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου, των καρδιαγγειακών επεισοδίων και των θανάτων κάθε αιτιολογίας. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι και τα δύο φάρμακα, που αναστέλλουν με διαφορετικό μηχανισμό το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, παρέχουν τον ίδιο βαθμό μακροχρόνιας νεφροπροστασίας. Επίσης, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Συμπερασματικά, η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να αρχίζει με συστάσεις για αλλαγή του τρόπου ζωής. Τα μη φαρμακευτικά μέτρα περιλαμβάνουν: 1. την ελάττωση του σωματικού βάρους, 2. τη διακοπή του καπνίσματος, 3. τον περιορισμό της χρήσης αλκοόλ και καφέ, 4. τον περιορισμό της πρόσληψης νατρίου, 5. τη σωματική άσκηση, 6. την επαρκή πρόσληψη καλίου και ασβεστίου, 7. την ελάττωση του stress και 8. την υιοθέτηση της δίαιτας DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Η δίαιτα αυτή, που έχει πολλές ομοιότητες με τη μεσογειακή δίαιτα, περιλαμβάνει διατροφή με φρούτα, λαχανικά, γαλακτοκομικά χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη, δημητριακά, ψάρια και πουλερικά. Συνιστάται η χρήση μικρών ποσοτήτων κόκκινου κρέατος, γλυκών, 190

ολικών και κεκορεσμένων λιπών και χοληστερίνης [12]. Η δίαιτα DASH, σε σύγκριση με την τυπική δίαιτα που ακολουθείται στις ΗΠΑ, ελάττωσε στατιστικά σημαντικά την ΑΠ τόσο σε νορμοτασικούς όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς και συνιστάται σήμερα στις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και των νοσημάτων του καρδιαγγειακού συστήματος. Όταν τα μη φαρμακευτικά μέτρα αποτύχουν ή κρίνεται ότι δεν είναι επαρκή θα πρέπει να αρχίζει η φαρμακευτική θεραπεία αρχικά με ένα αντιυπερτασικό φάρμακο που αναστέλλει το σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης, εκτός αν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις. Όμως, σε πολλές περιπτώσεις απαιτείται συνδυασμός δύο, τριών ή και περισσοτέρων φαρμάκων για την καλή ρύθμιση της ΑΠ. Η εφαρμογή της καρδιαγγειακής γενομικής μπορεί μελλοντικά να οδηγήσει σε σημαντικές αλλαγές στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και είναι πιθανό να σχεδιάζεται η αντιυπερτασική αγωγή σύμφωνα με το γονότυπο κάθε ασθενούς [13, 14].

191

Βιβλιογραφία 1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434-444.

2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.

3. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias.

Lancet 1990; 335: 765-774.

4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.

5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913.

6. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713.

7. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720.

8. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878.

9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860.

10. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869.

11. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952-1961.

12. Appel LJ, Moore TJ, Obarranek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure.

DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997; 336: 1117-1124.

13. Pratt RE, Dzau VJ. Genomics and hypertension: concepts, potentials, and opportunities. Hypertension 1999; 33: 238-247.

14. Qayyum R, Schulman P. Cardiovascular effects of the thiazolidinediones. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 88-97.

192

Υπέρταση, Διαβήτης και Μεταβολικό Σύνδρομο ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΑΧΕΙΜΑΣΤΟΣ Εισαγωγή Η αντίσταση στην ινσουλίνη που οδηγεί στην αυξημένη παραγωγή ινσουλίνης από το πάγκρεας προάγει μέσω της υπερινσουλιναιμίας την αύξηση της δραστηριότητας του Συμπαθητικού νευρικού συστήματος, την κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς και την υπερτροφία των περιφερικών αγγείων με συνέπεια την αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η υπερινσουλιναιμία λόγω της αντίστασης των ιστών στην ινσουλίνη οδηγεί στην μειωμένη παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου ενώ το βασικό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου, η κεντρική παχυσαρκία, με την αυξημένη λιπόλυση και τη μεγάλη παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων προκαλεί δυσλιπιδαιμία με χαρακτηριστική αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση της HDL λιποπρωτεϊνης και μακροπρόθεσμα αθηρωμάτωση. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, εξάλλου, μπορεί να οδηγήσει μέσω της διαταραχής στην ανοχή στη γλυκόζη σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και σε συνδυασμό με την υπέρταση σε νεφροπάθεια. Ο συνδυασμός κεντρικής παχυσαρκίας, δυσλιπιδαιμίας, υψηλής πίεσης και διαταραχής στην ανοχή στη γλυκόζη με κοινό υπόβαθρο την αντίσταση στην ινσουλίνη συνιστά το μεταβολικό σύνδρομο. Η διαπίστωση ότι τα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο συνέβαλε στη λογική της μείωσης του κινδύνου στο σύνολό του και όχι αντιμετωπίζοντας μεμονωμένα την κάθε μια παράμετρο. Ενδιαφέρον είναι ότι οι τιμές της αρτηριακής πίεσης που θεωρούνται κριτήριο για την ένταξη στο μεταβολικό σύνδρομο δεν είναι αυτές που ισχύουν για την αρτηριακή υπέρταση (140/90 mmHg), ούτε και αυτές που αποτελούν στόχο σε περιπτώσεις σακχαρώδη διαβήτη ή νεφροπάθειας (130/80 mmHg), αλλά κάτι ενδιάμεσο (130/85 mmHg). Ακόμη και με τις πρόσφατες αλλαγές της International Diabetes Federation (IDF) που τροποποίησαν προς τα κάτω τις τιμές της κοιλιακής παχυσαρκίας και της γλυκόζης οι τιμές της αρτηριακής πίεσης παρέμειναν στα ίδια επίπεδα. Με τα προηγούμενα κριτήρια του NCEP τα οποία είχαν - λόγω της απλότητας και της ευκολίας τους - ευρεία στήριξη και αποδοχή, το ποσοστό του μεταβολικού συνδρόμου στο γενικό πληθυσμό υπολογίζεται στο 23-24 % ενώ αν ισχύσουν τα κριτήρια της IDF το ποσοστό αναμένεται να σημειώσει δραματική αύξηση ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους.

193

Αντιμετώπιση της Αρτηριακής Υπέρτασης Με τη λογική της μείωσης του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου, η αρτηριακή πίεση αντιμετωπίζεται σε συνδυασμό με την παρουσία των άλλων παραγόντων κινδύνου. Οι Οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρίας για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης είναι, με την έννοια αυτή, πλησιέστερα από τις αντίστοιχες Αμερικανικές στο πώς θα πρέπει να θεραπεύεται η υπέρταση στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο. Επιτρέπουν τη διαστρωμάτωση του κινδύνου ανάλογα με την παρουσία ή όχι άλλων παραγόντων κινδύνου, βλάβης στα όργανα στόχο της υπέρτασης ή σχετιζόμενα νοσήματα. Στα ίδια πλαίσια κινούνται και οι πρόσφατες οδηγίες της Ελληνικής Εταιρίας Μελέτης Υπέρτασης (ΕΕΜΥ) όπως φαίνεται στον πίνακα. ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΗΣ ΕΕΜΥ (2005)

Είναι σαφές ότι με τιμές ακόμη και οριακής αρτηριακής πίεσης ο κίνδυνος μπορεί να είναι μεγάλος οπότε επιβάλλεται η φαρμακευτική αντιμετώπιση της πίεσης χωρίς άλλη καθυστέρηση. Ο στόχος της θεραπείας της αρτηριακής πίεσης μπορεί επίσης να διαφοροποιείται ανάλογα με τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο. Έτσι, για κάποιο άτομο που παρουσιάζει Α.Π. 170/100 mmHg με τρία στα πέντε κριτήρια μεταβολικού συνδρόμου (χωρίς διαβήτη ή νεφροπάθεια) ο στόχος της αρτηριακής πίεσης θα είναι 140/90 mmHg ενώ για ένα άτομο με τα ίδια κριτήρια και την ίδια αρχική πίεση ο στόχος θα είναι 135/80 mmHg ή και 120/80 mmHg αν είναι επιπλέον καπνιστής με οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου, υψηλή LDL χοληστερίνη και μικρολευκωματουρία.

194

Η μη φαρμακευτική προσέγγιση με περιορισμό της κατανάλωσης νατρίου, μείωσης του σωματικού βάρους και συστηματική άσκηση μειώνει την αρτηριακή πίεση αλλά βελτιώνει και όλες τις υπόλοιπες διαταραχές του μεταβολικού συνδρόμου. Δεν είναι συνεπώς, υπερβολή αν ισχυριστεί κάποιος ότι ουσιαστική θεραπεία του συνδρόμου είναι ακριβώς η εφαρμογή της μη φαρμακευτικής αγωγής. Ωστόσο, τα μέτρα αυτά συνήθως δεν είναι μακροπρόθεσμα αποτελεσματικά και η φαρμακευτική αγωγή για την υπέρταση είναι κατά κανόνα αναπόφευκτη. Φαρμακευτική Αγωγή Εδώ και σαράντα περίπου χρόνια είναι γνωστό ότι η θεραπεία με διουρητικά, ιδιαίτερα αν συνδυάζεται με β-αποκλειστές, επιδεινώνει την ανοχή στη γλυκόζη και αυξάνει τον κίνδυνο της εμφάνισης νέων περιπτώσεων σακχαρώδη διαβήτη. Αντιθέτως, η θεραπεία με φάρμακα που παρεμβαίνουν στον άξονα ρενίνης - αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης (Ρ-Α-Α) φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο αυτό. Η διαφορετική δράση των αντιϋπερτασικών φαρμάκων έχει ιδιαίτερη σημασία αν υπολογίστεί ότι οι νέες περιπτώσεις διαβήτη σε υπερτασικά άτομα ή σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο διατρέχουν σοβαρό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Έτσι, παρά το γεγονός ότι στις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπέρτασης στους διαβητικούς δεν υπάρχει σαφής σύσταση υπέρ κάποιας κατηγορίας αφού η βασική οδηγία είναι η επίτευξη του χαμηλού στόχου-πίεσης, τα αποτελέσματα πληθώρας μελετών που έχουν αποδείξει το όφελος από τη χρήση φαρμάκων με δράση στον άξονα Ρ-Α-Α φαίνεται να ευνοεί την έναρξη θεραπείας της υπέρτασης σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο με κάποιο από αυτά τα φάρμακα (Α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ). Στο σύνολο των μελετών στις οποίες συγκρίνονται με τα φάρμακα του άξονα Ρ-Α-Α άλλα αντιϋπερτασικά, το ποσοστό ελάττωσης των νέων περιπτώσεων διαβήτη είναι περίπου 25% υπέρ της κατηγορίας αυτής. Δεν πρέπει, ωστόσο, να παραβλέπεται το γεγονός ότι για την επίτευξη του στόχου πίεση θα χρειαστεί κατά κανόνα συνδυασμός δύο, τριών ή και περισσότερων φαρμάκων και στην περίπτωση αυτή θα χρησιμοποιηθούν και φάρμακα με μη ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ. Η θέση των ανταγωνιστών Ca στη θεραπεία της υπέρτασης του μεταβολικού συνδρόμου είναι ενδιάμεση. Σε συγκριτικές μελέτες με διουρητικά έχουν καλύτερες μεταβολικές επιδόσεις αλλά όπως όλες οι άλλες κατηγορίες υστερούν σε σύγκριση με φάρμακα του άξονα Ρ-Α-Α. Στις επιφυλάξεις για το συνδυασμό διουρητικού-β-αποκλειστή πρέπει να προστεθούν τα συμπεράσματα από την μελέτη ASCOT στην οποία ο παραπάνω συνδυασμός φαίνεται να υπολείπεται σε σύγκριση με το συνδυασμό αμλοδιπίνης- περιντοπρίλης ως προς το μακροπρόθεσμο όφελος από καρδιαγγειακά συμβάματα.

195

Συμπεράσματα •

Οι τιμές της Α.Π. ως κριτήριο ένταξης στο μεταβολικό σύνδρομο είναι διαφορετικές (χαμηλότερες) απ’ αυτές της αρτηριακής υπέρτασης.

•

Ο στόχος - πίεση στο μεταβολικό σύνδρομο σύμφωνα με τις πρόσφατες (2009) ευρωπαϊκές οδηγίες είναι ο ίδιος όπως και στα διαβητικά άτομα δηλ. < 130/80 mmHg.

•

Η αντιμετώπιση της υπέρτασης σε άτομα με μεταβολικό σύνδρομο δεν γίνεται μεμονωμένα αλλά σε συνδυασμό με την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου και με διαστρωμάτωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

•

Παρά τη δυσκολία εφαρμογής των μη φαρμακευτικών μέτρων, αυτά συνιστούν την πλέον ενδεδειγμένη προσέγγιση στην θεραπεία της υπέρτασης στα πλαίσια του μεταβολικού συνδρόμου.

•

Η φαρμακευτική αγωγή της υπέρτασης είναι προτιμότερο να αρχίζει με κάποιο από τα φάρμακα που δρουν στον άξονα Ρ-Α-Α αλλά για την επίτευξη του στόχου κατά κανόνα θα χρειαστεί η συνδρομή πολλών αντιϋπερτασικών.

196

Διαβητική Δυσλιπιδαιμία Χ. ΠΙΤΣΑΒΟΣ Αν. Καθηγητής Ά Καρδιολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Β. ΜΕΤΑΞΑ Ιατρός, Επιστημονική Συνεργάτιδα Ά Καρδιολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών Η στεφανιαία νόσος αποτελεί την συχνότερη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας του Δυτικού κόσμου και ευθύνεται για το 1/3 των αιφνίδιων θανάτων σε διαβητικούς1. Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου που οφείλεται στην μακροαγγειοπάθεια που αναπτύσσεται λόγω της υπεργλυκαιμίας και ινσουλινοαντίστασης ενώ πολύ συχνά πλαισιώνονται και από άλλους παράγοντες κινδύνου όπως παχυσαρκία (κυρίως κεντρική), δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση, απουσία φυσικής δραστηριότητας και κάπνισμα. Κάθε ένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς, κατά 2 με 4 φορές περισσότερο από ότι στον γενικό πληθυσμό, γεγονός που τους καθιστά, από άποψη κινδύνου, ισοδύναμους με τους στεφανιαίους ασθενείς2.

197

Παθοφυσιολογία της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας Η διαβητική δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελαττωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης και μικρά, πυκνά μόρια LDL χοληστερόλης, της οποίας τα επίπεδα μπορεί να είναι αυξημένα ή οριακά άνω του φυσιολογικού. Η αθηρογένεση είναι μία χρόνια φλεγμονώδης διεργασία που εμπλέκει την δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, αλληλεπίδραση οξειδωμένων μορίων LDL χοληστερόλης, μακροφάγων, φλεγμονωδών παραγόντων, ανοσολογικών μηχανισμών και συστατικών του αγγειακού τοιχώματος τα οποία καταλήγουν στη δημιουργία αθηρωματικών πλακών. Η δημιουργία και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης προοδευτικά οδηγεί σε στενωτικά φαινόμενα ή / και φαινόμενα ρήξης ευάλωτων αθηρωματικών πλακών με αποτέλεσμα την εκδήλωση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και καρδιαγγειακών συμβαμμάτων(π.χ. αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια). Τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης πλάσματος παίζουν καθοριστικό ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και εμφανίζουν γραμμική συσχέτιση με την επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου. Ένας μεγάλος αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης, έχει αποδείξει ότι θεραπευτικές παρεμβάσεις μείωσης της LDL χοληστερόλης σε διαβητικούς ασθενείς, ελαττώνει την επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμμάτων. Εκτός από τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, μεγάλη προγνωστική αξία για την αξιολόγηση της ανάπτυξης αθηρωματικής νόσου και της επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου, έχει αποδειχθεί να έχει το μέγεθος και η πυκνότητα των μορίων της LDL. Τα μικρά και πυκνά μόρια της LDL, έχουν την ικανότητα να διεισδύουν ευκολότερα στον υπενδοθηλιακό χιτώνα, είναι περισσότερο ευάλωτα σε αντιδράσεις οξείδωσης και γλυκοζυλίωσης και εμφανίζουν μεγαλύτερη δεσμευτική συγγένεια σε πρωτεογλυκάνες του αγγειακού τοιχώματος, γεγονός που τα καθιστά ιδιαίτερα αθηρογόνα3. Επίσης, τα χαμηλά επίπεδα της HDL χοληστερόλης(<40 mg/dl για τους άνδρες και <50 mg/dl για τις γυναίκες) έχουν αναγνωριστεί πλέον ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου, τόσο σε διαβητικούς ασθενείς, όσο και στον γενικό πληθυσμό. Ο ρόλος της στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης και την αναστολή της οξείδωσης της LDL την καθιστά ισχυρό προστατευτικό παράγοντα έναντι της καρδιαγγειακής νόσου, με αναγνωρισμένες αντιφλεγμονώδεις δράσεις3. Μελέτες των τελευταίων ετών, σε ασθενείς με αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο, έχουν στρέψει το ενδιαφέρον στην αξιολόγηση και άλλων λιποπρωτεϊνικών παραμέτρων. Η non-HDL, αντιπροσωπεύει την συγκέντρωση της χοληστερόλης στο σύνολο των λιποπρωτεϊνικών μορίων που θεωρούνται αθηρογόνα, ενώ μετρήσεις της απολιποπρωτεΐνης Β, που εμπε198

ριέχεται στα μόρια των VLDL, IDL, LDL και Lpa, υποδεικνύουν το συνολικό φορτίο των αθηρογόνων μορίων. Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες NCEP(National Educational Program) ATP III, η non-HDL χοληστερόλη και η απολιποπρωτεΐνη Β, έχουν αναγνωριστεί ως ισχυροί προγνωστικοί δείκτες καρδιομεταβολικού κινδύνου σε διαβητικούς ασθενείς και αποτελούν τους δευτερογενείς στόχους επίτευξης της υπολιπιδαιμικής θεραπευτικής αγωγής, μετά την ελάττωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης1. Τα αποτελέσματα από μελέτες σε μικρά δείγματα πληθυσμού, που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα, παρέχουν σημαντικές ενδείξεις για την αθηρογόνο δράση των υπολειμμάτων των χυλομικρών, τα οποία ανευρίσκονται αυξημένα σε ασθενείς με οικογενή συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία και σακχαρώδη διαβήτη. Παρόμοια είναι και τα ευρήματα επί της λιποπρωτεΐνης α, η οποία έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου, αλλά δεν είναι γνωστό σε τι βαθμό εμπλέκεται η ανάπτυξη ινσουλινοαντίστασης ή σακχαρώδη διαβήτη στην διακύμανση των συγκεντρώσεων της1. Θεραπευτική προσέγγιση της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας Πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη Σύμφωνα με τις τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες για την θεραπευτική αντιμετώπιση των δυσλιπιδαιμικών ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι απαραίτητη η αξιολόγηση των παραγόντων κινδύνου και του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Το είδος και την επιθετικότητα της θεραπείας καθορίζουν η συνύπαρξη πολλαπλών παραγόντων κινδύνου και παρούσης καρδιαγγειακής νόσου. Σε επίπεδο πρωτογενούς πρόληψης, η θεραπευτική προσέγγιση αυτών των ασθενών περιλαμβάνει την αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη και την αντιμετώπιση των τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου όπως διακοπή καπνίσματος, έναρξη φυσικής δραστηριότητας, έλεγχος της αρτηριακής υπέρτασης, βελτίωση του σωματικού βάρους και υιοθέτηση Μεσογειακού τύπου διατροφής. Η θεραπευτική αγωγή δευτερογενούς πρόληψης περιλαμβάνει την ενίσχυση των ανωτέρω με την προσθήκη φαρμακευτικής αγωγής εγκατεστημένης καρδιαγγειακής νόσου. Η έναρξη θεραπείας με στατίνες, ασπιρίνη, β-αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή/και αντιυπερτασικής αγωγής αυξάνει θεαματικά την επιβίωση, βελτιώνει σε σημαντικό βαθμό την πρόγνωση και ελαττώνει κατά πολύ τον κίνδυνο επανεμφανιζόμενων καρδιαγγειακών συμβαμμάτων.

199

Θεραπευτικοί στόχοι Πληθώρα κλινικών μελετών παρέμβασης, έχουν αποδείξει την γραμμική συσχέτιση της μείωσης των επιπέδων της LDL χοληστερόλης, με την ελάττωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Αυτή η συσχέτιση τεκμηριώνεται κυρίως από το γεγονός ότι η LDL χοληστερόλη αποτελεί έναν από τους μείζονες αθηρογόνους παράγοντες κινδύνου που οδηγεί ταχύτατα στην εμφάνιση οξέων καρδιαγγειακών συμβαμμάτων. Ωστόσο οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες του προγράμματος NCEP(National Educational Program) ATP III, της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας(American Antidiabetic Association) και της Αμερικάνικης Καρδιολογικής Εταιρείας(American Heart Association), τονίζουν τη σημασία της συναξιολόγησης και άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων και στοχεύουν εκτός από την μείωση της LDL χοληστερόλης και στην ελάττωση των επιπέδων της non-HDL και της απολιποπρωτεΐνης Β. Σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις, σε πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και έναν έως δύο συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου, όπως και ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, πρέπει να επιτυγχάνεται ελάττωση στα επίπεδα της LDL χοληστερόλης έως και <70 mg/dl, ανεξάρτητα από τις αρχικές διακυμάνσεις της, ελάττωση στα επίπεδα της nonHDL<100 mg/dl και της απολιποπρωτεΐνης Β<80 mg/dl. Σε υψηλού κινδύνου ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου, ή ασθενείς χωρίς σακχαρώδη διαβήτη ή καρδιαγγειακή νόσο αλλά με περισσότερους από δύο παράγοντες κινδύνου, πρέπει η LDL να φτάνει επίπεδα χαμηλότερα <100 mg/dl, η non-HDL<130 mg/dl και η Apo-B<90 mg/dl. Σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων(>200 mg/dl), οι θεραπευτικοί στόχοι στην ελάττωση της LDL και non-HDL παραμένει η ίδια, φροντίζοντας πάντα η διαφορά της από την LDL να μην υπερβαίνει τα 30 mg/dl. Τα μέτρα που συστήνονται για την αύξηση της HDL είναι η αύξηση της φυσικής δραστηριότητας, η αποχή από το κάπνισμα, η ελάττωση του σωματικού βάρους και η υιοθέτηση Μεσογειακού τύπου διατροφής3,4. Θεραπευτική αγωγή I) Υγιεινοδιαιτητική αγωγή Οι οδηγίες που αφορούν την βελτίωση του τρόπου ζωής και διατροφής περιλαμβάνουν ελάττωση των προσλαμβανόμενων κεκορεσμένων και trans λιπαρών σε <7% των ημερήσιων προσλαμβανόμενων θερμίδων, μείωση της ημερήσιας προσλαμβανόμενης χοληστερόλης <200 mg/ημέρα και απώλεια 5-10% του συνολικού σωματικού βάρους. Συστήνεται η αύξηση της ημερήσιας κατανάλωσης φυτικών ινών, στερολών και στανολών ενώ η αλλαγή του τρό200

που ζωής θα πρέπει να συνοδεύεται και από την ένταξη ήπιας φυσικής δραστηριότητας στην καθημερινότητα. Πολύ συχνά στη μη φαρμακευτική αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας περιλαμβάνεται και η χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων, κυρίως όταν συνυπάρχει υπερτριγλυκεριδαιμία >200 mg/dl, τα οποία έχει δειχθεί να ελαττώνουν τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων έως και 45%1,4.

II) Φαρμακευτική αγωγή Α) Στατίνες Οι στατίνες αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικής αντιμετώπισης της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας. Οι πλειοτροπικές τους δράσεις, πέρα από την μείωση της LDL χοληστερόλης, αποδεικνύουν το ευεργετικό τους αποτέλεσμα στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μεγάλες παρεμβατικές μελέτες πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης που έχουν λάβει μέρος στο παρελθόν δοκιμάζοντας την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των στατινών σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα στην ελάττωση καρδιαγγειακών συμβαμμάτων. Οι 4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study)5, CARE (Cholesterol And Recurrent Event)6 και LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease)7 ήταν οι πρώτες μελέτες που απέδειξαν το όφελος των στατινών στη δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς, χωρίς ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου. Η CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)8 ήταν η πρώτη μελέτη που διεξήχθη αποκλειστικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, χωρίς ιδιαίτερα αυξημένα επίπεδα LDL χοληστερόλης και απέδειξε το όφελος της χαμηλής και μέσης δόσης στατινών στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Ακολούθησαν οι ΤΝΤ και PROVE IT-TIMI 22 οι οποίες σύγκριναν την υψηλή με την μέση δόση στατινών σε διαβητικούς ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και απέδειξαν ότι η επιθετική αγωγή μειώνει τον σχετικό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμμάτων κατά 2225%9,10,11. Δεδομένου του γεγονότος ότι ο σακχαρώδης διαβήτης αυξάνει κατά πολύ την επίπτωση αυτών των συμβαμμάτων, είναι σημαντικό οι διαβητικοί ασθενείς να αντιμετωπίζονται ως υψηλού κινδύνου ασθενείς και να υιοθετείται η πρώιμη έναρξη φαρμακευτικής αγωγής με στατίνες, βάσει του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου που αντιμετωπίζουν και όχι των τιμών της LDL χοληστερόλης. Ωστόσο, παρά την επιθετική αγωγή με στατίνες, πολλοί ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμμάτων είτε γιατί δεν καταφέρνουν να επιτύχουν τους θεραπευτικούς στόχους ή γιατί δεν μπορούν να 201

ανεχτούν τις υψηλές δόσεις στατινών. Σε αυτές τις κατηγορίες ασθενών συστήνεται η ενίσχυση της θεραπευτικής αγωγής των στατινών ή η αντικατάσταση τους με εζετιμίμπη, φιμπράτες, ρητίνες ή/και ω-3 λιπαρά οξέα ανάλογα με το λιπιδαιμικό προφίλ των ασθενών. Β) Εζετιμίμπη Κλινικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα αποδεικνύουν τα ευεργετικά αποτελέσματα του συνδυασμένου θεραπευτικού σχήματος στατινης με εζετιμίμπη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Πρόσφατα η VYTAL έδειξε ότι η συγχορήγηση μέσης δόσης στατίνης με εζετιμίμπη σε 1229 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υπερχοληστερολαιμία, ελάττωνε σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της non-HDL και αύξανε τα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Ωστόσο είναι απαραίτητη η διεξαγωγή περισσότερων μελετών για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της συνδυασμένης αγωγής με εζετιμίμπη στην ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου στην ομάδα των διαβητικών ασθενών12. Γ) Ρητίνες Οι ρητίνες σε συνδυασμό με στατίνη ελαττώνουν σημαντικά τα μικρά, πυκνά μόρια της LDL και επιτυγχάνουν μικρές αυξήσεις στα επίπεδα της HDL χοληστερόλης. Επιδρώντας σε επίπεδο υποδοχέων(FXR, LXR), οι ρητίνες μπορούν να επιτύχουν βελτίωση και του γλυκαιμικού προφίλ. Η LRC-CPPT(Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) ήταν από τις πρώτες μελέτες που απέδειξαν το όφελος των ρητινών στην ελάττωση των καρδιακών συμβαμμάτων μειώνοντας κατά 19% τα εμφράγματα του μυοκαρδίου και τους θανάτους από καρδιαγγειακή νόσο και 20% ελάττωση στα επίπεδα της χοληστερόλης με τη χορήγηση χολεστυραμίνης. Μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, 12 εβδομάδων, πιλοτική μελέτη, η GLOWS (Glucose Lowering effects Of WelChol Study) αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα μίας νεότερης ρητίνης, της υδροχλωρικής κολεσεβελάμης σε αρρύθμιστους διαβητικούς ασθενείς και έδειξε ότι η προσθήκη κολεσεβελάμης στην αντιδιαβητική αγωγή βελτίωνε σημαντικά τα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης, της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, της ολικής και LDL χοληστερόλης αλλά και την πυκνότητα των LDL μορίων13. Δ) Φιμπράτες Οι φιμπράτες αποτελούν την θεραπεία εκλογής όταν συνυπάρχει σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε επίπεδα >500 mg/dl. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμμάτων, βελτιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ, και κυρίως η φενοφιμπράτη μειώ202

νει τα μικρά, πυκνά μόρια της LDL. Πρώτη η VA-HIT(Veterans Administration High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) και ακολούθως η FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) απέδειξαν ότι η χορήγηση φιμπράτης σε διαβητικούς ασθενείς ακόμη και με επίπεδα LDL χοληστερόλης που άγγιζαν τους θεραπευτικούς στόχους των κατευθυντήριων οδηγιών, μείωνε σημαντικά τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμμάτων και βελτίωνε το λιπιδαιμικό προφίλ ελαττώνοντας τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και αυξάνοντας την HDL χοληστερόλη. Οι φιμπράτες όταν χορηγηθούν μαζί με στατίνες εμποδίζουν την γλυκουρονιδίωση των στατινών και την νεφρική τους απέκκριση με αποτέλεσμα να αθροίζετει η συγκέντρωση τους στο αίμα και να αυξάνεται ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι αναφορές μέχρι σήμερα παρόμοιων περιστατικών είναι περισσότερα για τον συνδυασμό στατίνης με γεμφιβροζίλη και λιγότερα για φενοφιμπράτη, γεγονός που εξηγείται από διαφορές στην φαρμακοκινητική τους 14,15,16.

ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

TG≥500 mg/dl

LDL-C>130 mg/dl / TG<500 mg/dl

Φιμπράτη ή ω-3 λιπαρά οξέα

Στατίνη/ Υγιεινοδιαιτητική αγωγή ή ω-3

LDL-C>130 mg/dl

LDL-C>130 mg/dl

Προσθήκη δεύτερου

TG≥200 mg/dl

TG<200 mg/dl

υπολιπιδαιμικού φαρμάκου (αποφεύγεται ο συνδυασμός στατίνης/φιμπράτης,

Φιμπράτη και

συστήνεται στατίνη/ω-3 λιπαρά οξέα)

Στατίνη/ω-3 λιπαρά οξέα

Στατίνη ή/και Εζετιμίμπη ή/και Ρητίνη

Ο έλεγχος της γλυκόζης και η ρύθμιση του σακχαρώδη διαβήτη, βελτιώνει σε σημαντικό βαθμό το λιπιδαιμικό προφίλ και ιδιαίτερα την υπερτριγλυκεριδαιμία. Διαβητικά φάρμακα όπως η μετφορμίνη φαίνεται ότι υπερτερούν σε αυτό, η οποία εκτός από τη ρύθμιση της γλυκόζης, έχει την τάση να μειώνει τα τριγλυκερίδια. Η πιογλιταζόνη εκτός από την μείωση των

203

τριγλυκεριδίων αυξάνει και την HDL ενώ όπως και η ροζιγλυταζόνη ελαττώνει τον αριθμό των μορίων της LDL. Η ύπαρξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 αποτελεί μείζον παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και απαιτεί παράλληλα με την αντιδιαβητική αγωγή και άμεση ρύθμιση των υπολοίπων παραγόντων κινδύνου και της δυσλιπιδαιμίας που συχνά συνοδεύει. Άμεση κινητοποίηση των επαγγελματιών υγείας για πρώιμη και επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή μπορεί να ελαττώσει σημαντικά τα μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάμματα και την επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου και των εκδηλώσεων της σε αυτή την ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου ομάδα ασθενών.

204

Βιβλιογραφία 1.

Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, Witztum JL. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1512-24.

2.

Mooradian AD.Cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: current management guidelines. Arch Intern Med. 2003 Jan 13;163 (1):33-40.

3.

Mooradian AD. Dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009 Mar;5(3):150-9. Review.

4.

Ali YS, Linton MF, Fazio S. Targeting cardiovascular risk in patients with diabetes: management of dyslipidemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008 Apr;15(2):142-6. Review.

5.

Pedersen TR, Kjekshus J, Pyörälä K, Olsson AG, Cook TJ, Musliner TA, Tobert JA, Haghfelt T Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study (4S)..Am J Cardiol. 1998 Feb 1;81(3):333-5.

6.

Sacks FM, Moyé LA, Davis BR, Cole TG, Rouleau JL, Nash DT, Pfeffer MA, Braunwald E Relationship between plasma LDL concentrations during treatment with pravastatin and recurrent coronary events in the Cholesterol and Recurrent Events trial..Circulation. 1998 Apr 21;97(15):1446-52.

7.

Keech A, Colquhoun D, Best J, Kirby A, Simes RJ, Hunt D, Hague W, Beller E, Arulchelvam M, Baker J, Tonkin A; LIPID Study Group.Diabetes Care Secondary prevention of cardiovascular events with longterm pravastatin in patients with diabetes or impaired fasting glucose: results from the LIPID trial.. 2003 Oct;26(10):2713-21.

8.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; CARDS investigators.Lancet. 2004Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Aug 21-27;364(9435):685-96.

9.

Shepherd J, Barter P, Carmena R, Deedwania P, Fruchart JC, Haffner S, Hsia J, Breazna A, LaRosa J, Grundy S, Waters D. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study..Diabetes Care. 2006 Jun;29(6):1220-6.

10. Ahmed S, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E. Acute coronary syndromes and diabetes: Is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial. Eur Heart J. 2006 Oct;27(19):2323-9.

Epub 2006 Sep 5.

11. Karalis DG. The role of lipid-lowering therapy in preventing coronary heart disease in patients with type 2 diabetes. Clin Cardiol. 2008 Jun;31(6):241-8. Review.

12. Goldberg RB, Guyton JR, Mazzone T, Weinstock RS, Polis A, Edwards P, Tomassini JE, Tershakovec AM Ezetimibe/simvastatin vs atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia: the VYTAL study.Mayo Clin Proc. 2006 Dec;81(12):1579-88. Erratum in: Mayo Clin Proc. 2007 Mar;82(3):387.

13. Goldfine AB. Modulating LDL cholesterol and glucose in patients with type 2 diabetes mellitus: targeting the bile acid pathway..Curr Opin Cardiol. 2008 Sep;23(5):502-11. Review.

14. Steinmetz A. Lipid-lowering therapy in patients with type 2 diabetes: the case for early intervention.

Diabetes Metab Res Rev. 2008 May-Jun;24(4):286-93.

15. Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, Cushman WC, Margolis KL, Byington RP, Buse JB, Genuth S, Probstfield JL, Simons-Morton DG; ACCORD Study Group. Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus: current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol. 2007 Jun 18;99(12A):4i-20i. Epub 2007 Apr 12. Review.

16. Ansquer JC, Foucher C, Aubonnet P, Le Malicot K.Curr Pharm Des. Fibrates and microvascular complications in diabetes--insight from the FIELD study. 2009;15(5):537-52. Review.

205

206

Σφάλματα και παραλείψεις στη θεραπεία του διαβητικού ασθενή με δυσλιπιδαιμία Β. ΑΘΥΡΟΣ, Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ 1. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να μην αφιερώνει ο ιατρός τον απαραίτητο χρόνο για να εξηγήσει στον διαβητικό ασθενή ότι η υπερχοληστερολαιμία, αν και δεν προκαλεί συμπτώματα, αποτελεί τον πιο σημαντικό παράγοντα κινδύνου της καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) και ότι για το λόγο αυτό θα πρέπει να υποβάλετε σε υπολιπιδαιμική δίαιτα - άσκηση και πιθανώς να λαμβάνει υπολιπιδαιμική αγωγή του εφ’ όρου ζωής.

2. Είναι σφάλμα η θεραπεία της υπερτριγλυκεριδαιμίας (TRG > 500 mg/dl) με μονοθεραπεία με στατίνες. Οι στατίνες αποτελούν πάντα την πρώτη επιλογή στην υπολιπιδαιμική θεραπεία εκτός από την παραπάνω περίπτωση, γιατί εδώ υπερέχει ο άμεσος κίνδυνος της παγκρεατίτιδας από υπερτριγλυκεριδαιμία (δυνητικά θανατηφόρος πάθηση), ή οποία κατά κανόνα επιδεινώνει και το σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), παρά ο κίνδυνος της αθηροθρόμβωσης που είναι απώτερος και τα τριγλυκερίδια αποτελούν μεν παράγοντα κινδύνου, ήσσονος όμως σημασίας.

3. Είναι σφάλμα η υποεκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου (ΚΑΚ) που σχετίζεται με υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς με ΣΔ. Στις Αμερικάνικες οδηγίες [National Cholesterol Expert Program - NCEP, Adult treatment Panel - ATP II (1998)] σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (ΣΝ) κύριος θεραπευτικός στόχος ήταν η Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-Χ) να είναι <100 mg/dl. Ο στόχος αυτός παραμένει στις νέες οδηγίες (ΑΤΡ ΙΙΙ) του 2001 καθώς και στην τροποποίηση των οδηγιών ΑΤΡ ΙΙΙ το 2004 (Εικόνα 1) και επεκτείνεται σε άλλες κατηγορίες ασθενών με ισοδύναμα ΣΝ που πρακτικά έχουν 10-ετή κίνδυνο ΣΝ >20%. Τα ισοδύναμα αυτά είναι: Ι. Σακχαρώδης διαβήτης ΙΙ. Άλλες αγγειακές νόσοι α. περιφερική αρτηριοπάθεια β. ανεύρυσμα της αορτής γ. συμπτωματική νόσος των καρωτίδων

207

Εικόνα 1

NCEP ATP III: 2004 Updated LDL-C Goals, Treatment Cutpoints Risk Category

LDL-C Goal

Initiate TLC

Consider Drug Therapy

Lower risk: 0–1 risk factor

<160 mg/dL

≥160 mg/dL

≥190 mg/dL

Moderate risk: ≥2 risk factors (1010-year risk<10%)

<130 mg/dL

≥130 mg/dL

≥160 mg/dL

Moderately high risk: ≥2 risk factors (10(10-year risk 10%– 10%–20%)

<130 mg/dL optional: <100 mg/dL

≥130 mg/dL

≥130 mg/dL (100– (100–129 mg/dL: consider drug options)

<100 mg/dL optional: <70 mg/dL

≥100 mg/dL

≥100 mg/dL (<100 mg/dL: consider drug options)

High risk: CHD or CHD risk equivalents* (1010-year risk >20%)

Επίσης όταν η ΣΝ συνδυάζεται με ΣΔ ή μεταβολικό σύνδρομο, ή κάπνισμα ή στην οξεία φάση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ο στόχος για την LDL-Χ είναι <70 mg/dl (Εικόνα 1). Επομένως είναι σφάλμα η μη χορήγηση επιθετικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΣΝ για την επίτευξη των στόχων της LDL-Χ, ακόμη και εάν η αρχική LDL-Χ είναι ελάχιστα ψηλότερη από το στόχο.

4. Είναι σφάλμα να μην θεωρούνται όλοι οι ασθενείς με τύπου 2 σακχαρώδη διαβήτη (Τ2ΣΔ) ασθενείς δευτερογενούς πρόληψης, ακόμη και εάν δεν έχουν κλινική εκδήλωση αθηροθρόμβωσης (έμφραγμα, εγκεφαλικό, περιφερική αρτηριοπάθεια, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να μην παίρνει ο ασθενής με Τ2ΣΔ στατίνη, ακόμη και στην περίπτωση που ο ασθενής έχει αρχικά επίπεδα LDL-Χ κοντά στο στόχο (π.χ. 105 ή 110 mg/dl). Στη μελέτη CARDS (Εικόνα 2) υπήρξε σημαντικό όφελος για τους ασθενείς αυτούς. Το συνδυασμένο τελικό σημείο θάνατος ή μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ελαττώθηκε κατά 37% ενώ το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 48% στους ασθενείς με ΣΔ που πήραν 10 mg/ημέρα ατορβαστατίνη, και η LDL-Χ έπεσε σε επίπεδα χαμηλότερα των 100 mg/dl, σε σύγκριση με τους ασθενείς που πήραν εικονικό φάρμακο. Αυτό διαπιστώθηκε σε χρονικό διάστημα μικρότερο των 4 ετών, ενώ ο αρχικό σχεδιασμός ήταν για 5 χρόνια.

208

Εικόνα 2

CARDS: 37% Reduction in primary outcome 15 15

Relative Relative risk risk reduction reduction 37% 37% 95% 95% CI CI = = 17% 17% – – 52% 52% P P= = 0.001 0.001

10 10 Cumulative Cumulative hazard hazard 55 (%) (%) 00

Placebo Placebo 127 127 events events Atorvastatin Atorvastatin 83 83 events events

00

Placebo Placebo 1410 1410 Atorvastatin Atorvastatin 1428 1428

11

22

1351 1351 1392 1392

1306 1306 1361 1361

33

44

4.75 4.75

1022 1022 1074 1074

651 651 694 694

305 305 328 328

Years Years

Colhoun HM et al. Lancet 2004;364:685-96.

5. Είναι σφάλμα ή παράλειψη να αγνοήσουμε τον υπολειπόμενο ΚΑΚ (ΥΚΑΚ) σε ασθενείς με Τ2ΣΔ. Ως υπολειπόμενος ΚΑΚ θεωρείται αυτός που υπάρχει μετά την επίτευξη του στόχου της LDL-Χ και την αποτελεσματική αντιμετώπιση των υπολοίπων παραγόντων κινδύνου. Αυτό σημαίνει ότι ακόμη και σε άτομα που κάνουν αλλαγές στο τρόπο ζωής (δίαιτα άσκηση), διέκοψαν το κάπνισμα, παίρνουν ισχυρές στατίνες, συνδυασμό αντιυπερτασικών φαρμάκων και έχουν αποτελεσματική ρύθμιση του Τ2ΣΔ, εξακολουθεί να υπάρχει νοσηρότητα ή θνητότητα από ΚΑΝ (Εικόνα 3). Διαπιστώνεται μάλιστα ότι ο ΥΚΑΚ σε διαβητικούς είναι υψηλότερος από αυτόν σε μη διαβητικούς ασθενείς (Εικόνα 3). Αυτός οφείλετε σε ένα βαθμό σε μη αναστρέψιμούς παράγοντες κινδύνου της ΚΑΝ (ηλικία, φύλο, επιβαρημένο οικογενειακό ιστορικό), άρα η νοσηρότητα και θνητότητα από την ΚΑΝ δεν είναι δυνατό να μηδενιστούν. Υπάρχει όμως η δυνατότητα να ελαττωθούν εάν αντιμετωπιστούν άλλοι λιπιδαιμικοί παράμετροι όπως τα υψηλά τριγλυκερίδια (Εικόνα 4) και χαμηλή HDL-X (Εικόνα 5) που είναι αναστρέψιμοι παράγοντες κινδύνου. Αυτό μπορεί να γίνει ή με εντατικοποίηση των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων ή το συνδυασμό στατίνης με άλλα φάρμακα (φιμπράτη ή νιασίνη).

209

Εικόνα 3

Εικόνα 4

210

Εικόνα 5

Η ελάττωση των τριγλυκεριδίων μπορεί να γίνει με: Θεραπευτικές αλλαγές τρόπου ζωής 9 Διακοπή καπνίσματος 9 Κανονική αεροβική άσκηση 9 Απώλεια βάρους Φαρμακολογική θεραπεία 9 Υψηλή δόση των ισχυρών στατινών 9 Φιμπράτες 9 Ωμέγα-3 λιπαρά οξέα 9 Νιασίνη Οι συνδυασμοί στατίνης φιμπράτης (ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης των ασθενών με ΥΚΑΚ που οφείλεται σε μεγάλο βαθμό σε αυξημένα τριγλυκερίδια) αποφεύγονταν στο παρελθόν, άλλα με τα νεότερα σκευάσματα μπορεί να χορηγηθεί με προσοχή και στενή παρακολούθηση σε επιλεγμένους ασθενείς (Εικόνα 6).

211

Εικόνα 6 Efficacy and safety of ABT-335 (fenofibric acid) in combination with rosuvastatinin patients with mixed dyslipidaemia

Jones PH, et al. Atherosclerosis 2008 Oct 5. [Epub ahead of print]

Η αύξηση της HDL-X μπορεί να γίνει με: Θεραπευτικές αλλαγές τρόπου ζωής 9 Διακοπή καπνίσματος 9 Κανονική αεροβική άσκηση 9 Απώλεια βάρους 9 Χρήση οινοπνεύματος; Φαρμακολογική θεραπεία 9 Apo AI Μιλάνο 9 Αναστολή της δράσης CETP 9 Στατίνες 9 Φιμπράτες 9 Νιασίνη Οι μέθοδοι ενδοφλέβια χορήγηση Apo AI Μιλάνο και η αναστολή της δράσης CETP είναι σε φάσεις 2 και 3. Ενδιαφέρον έχει η χρήση νιασίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης σε συνδυασμό με λαροπιπράντη που αποτρέπει την εμφάνιση φλας από τη νιασίνη. Ο σταθερός συνδυασμός αυτός θα κυκλοφορήσει στην Ελλάδα σε 2 μήνες.

212

Εικόνα 7

Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS): 10-Year Follow-up Results Usual Care (n=101)

Event Rate (%)

25

Triple Therapy (n=75)

19.8

18.8

20

* p<0.05

15 10

5.3* 1.3*

5 0

Deaths

CV Events

LDL-C 188→166 mg/dL; HDL-C 38→40 mg/dL ; TG 208→220 mg/dL LDL-C 202→106 mg/dL; HDL-C 43→53 mg/dL; TG 210→134 mg/dL Brown BG et al. Circulation 1998;98:I-635.

Εικόνα 8

HATS: Primary Clinical Endpoint

Patients Free of Events (%)

CAD Death, NonNon-fatal MI, CVA or Revascularization 100

1

Simvastatin-niacin

90

91% No simvastatinniacin

80

70 0

~

Relative Risk = 0.40 p = 0.02

78%

~ 0

0

1st

Years

2nd

3rd

HATS=HDL-atherosclerosis treatment study; CAD=coronary artery disease; MI=myocardial infarction; CVA=cerebrovascular accident

Brown BG et al. N Engl J Med 2001;345:1583-1592.

213

Στις Εικόνες 7 και 8 φαίνεται το κλινικό όφελος από το συνδυασμό στατίνης νικοτινικού οξέως (νιασίνης) σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία (7) και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με μικτή υπερλιπιδαιμία (8). Εικόνα 9

Laropiprant (MK-0524)

Suppresses Niacin-Induced Increases in Skin Blood Flow 1.4

9

Laser Doppler Perfusion Imaging

Placebo-Corrected LDPI Measurement (Volt)

1.2 Laropiprant 30mg + ER niacin 1500 mg

1

Laropiprant 100 mg + ER niacin 1500 mg Laropiprant 300 mg + ER niacin 1500 mg

0.8

Aspirin 325 mg Pretreatment + ER niacin 1500 mg ER niacin 1500 mg

0.6 0.4 0.2 0 2

0

0

30

ER=extended-release

60

90

120 150

180 210 240

270 300

330 360

Time (minute, post dose)

Lai E et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:849-857.

Στην εικόνα 9 φαίνεται πως η προσθήκη λαροπιπράντης στην παρατεταμένης αποδέσμευσης νιασίνη ελαττώνει την αιματική ροή στο δέρμα.

6. Είναι σφάλμα ή παράλειψη κατά την χορήγηση στατίνης σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας να μην λαμβάνεται υπόψη ότι υπάρχουν στατίνες που έχουν περιορισμούς στην χορήγησή τους στην συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, ενώ άλλες μπορεί να είναι ωφέλιμες και δεν χρειάζονται τροποποίηση της δόσης τους. Ανακοινώσαμε προ 5-ετίας στα πλαίσια post hoc ανάλυσης της μελέτης GREACE ότι σε μη υποβληθέντες σε θεραπεία με στατίνες ασθενείς με ΚΑΝ, με οριακή ή ελαφρώς επηρεασμένη νεφρική λειτουργία στην έναρξη της μελέτης, διαπιστώθηκε ότι υπάρχει μια ελάττωση της σπειραματικής διήθησης κατά 5.2% σε μία περίοδο 3 ετών. Η χορήγηση ατορβαστατίνης (μέση δόση 24 mg/ημέρα) προκάλεσε αύξηση της σπειραματικής διήθησης κατά 12% σε 3

214

χρόνια, αντί της αναμενόμενης ελάττωσης κατά 5.2%. Αυτό αποτέλεσε ανεξάρτητο ωφέλιμο παράγοντα για την μείωση των ΚΑ συμβαμάτων, όπως διαπιστώθηκε από πολυπαραγοντική ανάλυση. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα της μελέτης ΤΝΤ που περιέλαβε 10.000 ασθενείς με ΚΑΝ. (Εικόνα 10) Εικόνα 10

TNT: Time to First Major Cardiovascular Event By Treatment 0.20

Proportion of patients with major cardiovascular event*

Atorvastatin 10 mg (n=3324) Atorvastatin 80 mg (n=3225) Atorvastatin 10 mg (n=1505)

0.15

Atorvastatin 80 mg (n=1602)

CKD Relative risk reduction = 32% (Absolute risk reduction = 4.1%) HR = 0.68 (95% CI 0.55, 0.84) P = 0.0003

Normal eGFR Relative risk reduction = 15% (Absolute risk reduction = 1.4%)

0.10

HR = 0.85 (95% CI 0.72, 1.00) P = 0.049 0.05

0

0

1

2

3 Time (years)

4

5

6

Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators. Clin J Am Soc Nephrol 2:11312:1131-1139, 2007.

Διαπιστώθηκε λοιπόν στην ΤΝΤ ότι: Α. Η ατορβαστατίνη στη δόση των 10 mg/ημέρα αύξησε τη σπειραματική διήθηση κατά 5.6% και με τη δόση των 80 mg/ημέρα κατά 8.4% σε χρονικό διάστημα 5 ετών αντί της αναμενόμενης ελάττωσης κατά 5% στο χρονικό αυτό διάστημα. Αυτή η δράση δεν έχει αναφερθεί με καμία άλλη στατίνη. Β. Από την άλλη η χαμηλή σπειραματική διήθηση (ήπια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας) αποτελούσε ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εμφάνισης υποτροπής της ΚΑΝ (αύξηση κινδύνου κατά 35%). Γ. Οι ασθενείς με χαμηλή σπειραματική διήθηση ωφελήθηκαν περισσότερο από την επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή με ατορβαστατίνη 80 mg/ημέρα. Διαπιστώθηκε σε αυτούς μια

215

κατά 32% ελάττωση κινδύνου υποτροπής ΚΑΝ έναντι 15% ελάττωσης στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όλα τα παραπάνω μπορεί να συνέβαλαν στην εμφάνιση μεγαλύτερου κλινικού οφέλους στους διαβητικούς ασθενείς σε σχέση με τους μη διαβητικούς, ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας. Αυτό αποτελεί επίσης ένα τρόπο ελάττωσης του ΥΚΑΚ.

7. Είναι σφάλμα η έναρξη θεραπείας με στατίνη όταν: Α. Οι τρανσαμινάσες είναι >3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές (ΑΦΟ) Β. Η CPK >5 φορές τις ΑΦΟ, πριν από την έναρξη της θεραπείας. Δεν μπορεί να χορηγηθεί στατίνη σε ασθενείς με τρανσαμινάσες >3 φορές τις ανώτερες φυσιολογικές τιμές, με ενεργό δηλαδή χρόνια ηπατική νόσο, γιατί μπορεί να υπάρχει επιπρόσθετα τοξική δράση της στατίνης που μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια. Δεν μπορεί να χορηγηθεί στατίνη σε ασθενείς με CPK > 5 φορές τις πριν από την έναρξη της θεραπείας γιατί μπορεί να προκληθεί μυοσίτιδα - ραβδομυόλυση - νεφρική ανεπάρκεια θάνατος. Είναι χρήσιμο σε αυτούς τους ασθενείς να αποκλείεται ο υποθυρεοειδισμός που είναι συχνό αίτιο αύξησης της CPK. Άλλα αίτια αύξησης μυϊκών ενζύμων είναι η μυϊκή κόπωση, η υποκαλιαιμία, ο αλκοολισμός, η λοίμωξη, κ.ά. Όλα τα παραπάνω (ALT, AST, CPK) αφορούν και στους μη διαβητικούς ασθενείς.

216

Προτεινόμενη Βιβλιογραφία 1. Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S, et al, on behalf of the INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): Case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.

2. Windler E, Choffauer M, Zyriax BC. The significance of low HDL-cholesterol levels in an ageing society at increased risk for cardiovascular disease. Diabetes Vasc Dis Res 2007; 4: 136-42.

3. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782-7.

4. Ford ES, Capewell S. Coronary heart disease mortality among young adults in the US from 1980 through 2002: concealed leveling of mortality rates. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 2128-32.

5. O’Flaherty M, Ford E, Allender S, Scarborough P, Capewell S. Coronary heart disease trends in England and Wales from 1984 to 2004; concealed levelling of mortality rates among young adults. Heart 2008; 94: 178-81.

6. McFarlane S, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-8.

7. Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Anagnostis P, Mikhailidis DP. Should adipokines be considered in the choice of treatment of obesity-related health problems? Curr Drug Targets 2009 (in press).

8. Sowers JR. Recommendations for special populations: diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Hypertens 2003; 16: 41S-45S. 9. Vinik AI. The metabolic basis of atherogenic dyslipidemia. Clin Cornerstone 2005;7:27-35.

10. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 379-87.

11. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008; 102 (10 Suppl): 1K-34K. 12. Betteridge DJ, Verges B. Long-term effects on lipids and lipoproteins of pioglitazone versus gliclazide addition to metformin and pioglitazone versus metformin addition to sulphonylurea in the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: 2477-81.

13. Kannel WB. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 1985; 110: 1100-7.

14. Gardner CD, Fortmann SP, Krauss RM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men and women. JAMA1996; 276: 875-81.

15. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Cokkinos DV. Pathophysiology of dyslipidaemia in the metabolic syndrome. Postgrad Med J 2005; 81: 358-66.

16. Ginsberg HN, Huang LS. The insulin resistance syndrome: impact on lipoprotein metabolism and atherothrombosis. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 325-31.

17. Adeli K, Taghibiglou C, Van Iderstine SC, Lewis GF. Mechanisms of hepatic very low-density lipoprotein overproduction in insulin resistance. Trends Cardiovasc Med 2001; 11: 170-6.

18. Semenkovich CF. Fatty acid metabolism and vascular disease. Trends Cardiovasc Med 2004; 14: 72-6.

19. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest 1999; 103: 253-9.

20. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J Cardiol 1999; 84: 3J–10J. 21. Bakhai A. Adipokines-targeting a root cause of cardiometabolic risk. Q J Med 2008; 101: 767-76.

22. Chapman MJ, Spositoc AC. Hypertension and dyslipidaemia in obesity and insulin resistance: Pathophysiology, impact on atherosclerotic disease and pharmacotherapy. Pharmacol Therapeut 2008; 117: 354-73.

23. Paradis ME, Badellino KO, Rader DJ, et al. Visceral adiposity and endothelial lipase. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3538-43.

24. Grundy SM. Atherogenic dyslipidaemia associated with metabolic syndrome and insulin resistance. Clin Cornerstone 2006; 8: S21-S27.

25. Kohen Avramoglu R, Basciano H, Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states.

Clin Chim Acta 2006; 368: 1-19.

26. Bugianesi E, Gastaldelli A, Vanni E, et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia 2005; 48: 634-42.

27. Faraj M, Lu HL, Cianflone K. Diabetes, lipids, and adipocyte secretagogues. Biochem Cell Biol 2004; 82: 170-90.

28. Morton RE. Cholesteryl ester transfer protein and its plasma regulator: lipid transfer inhibitor protein. Curr Opin Lipidol 1999; 10: 321-7.

29. Arai T, Yamashita S, Hirano K, et al. Increased plasma cholesteryl ester transfer protein in obese subjects: a possible mechanism for the reduction of serum HDL cholesterol levels in obesity. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1129-36.

217

30. Lewis GF, Uffelman KD, Szeto LW, et al. Interaction between free fatty acids and insulin in the acute control of very low density lipoprotein production in humans. J Clin Invest 1995; 95: 158-66.

31. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, et al; GREACE Collaborative Group. Effect of atorvastatin on high density lipoprotein cholesterol and its relationship with coronary events: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 627-37.

32. Krauss RM. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1496-1504.

33. Taskinen MR. Type 2 diabetes as a lipid disorder. Curr Mol Med 2005; 5: 297-308.

34. Taskinen MR. Lipoprotein lipase in diabetes. Diabetes Metab Rev 1987; 3: 551-70.

35. Rashid S, Uffelman KD, Lewis GF. The mechanism of HDL lowering in hypertriglyceridemic, insulinresistant states. J Diabetes Complications 2002; 16: 24-8.

36. Kakafika AI, Liberopoulos EN, Karagiannis A, Athyros VG, Mikhailidis DP. Dyslipidaemia, hypercoagulability and the metabolic syndrome. Curr Vasc Pharmacol 2006; 4: 175-83.

37. Rashid S, Watanabe T, Sakaue T, Lewis GF. Mechanisms of HDL lowering in insulin resistant, hypertriglyceridemic states: the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepatic lipase activity. Clin Biochem 2003; 36: 421-9.

38. Wilson PW, Grundy SM. The metabolic syndrome: practical guide to origins and treatment: part I. Circulation 2003; 108: 1422-4.

39. Lewis GF, Rashid S, Uffelman KD, Lamarche B. Mechanism of HDL lowering in insulin resistant states.

Adv Exp Med Biol 2001; 498: 273-7.

40. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation 2003; 108: 154651.

41. Lagos KG, Filippatos TD, Tsimihodimos V, et al. Alterations in the high density lipoprotein phenotype and HDL-associated enzymes in subjects with metabolic syndrome. Lipids 2009; 44: 9-16.

42. Tchernof A, Lamarche B, Prud'Homme D, et al. The dense LDL phenotype. Association with plasma lipoprotein levels, visceral obesity, and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care 1996; 19: 629-37.

43. Tack CJ, Smits P, Demacker PN, Stalenhoef AF. Troglitazone decreases the proportion of small, dense LDL and increases the resistance of LDL to oxidation in obese subjects. Diabetes Care 1998; 21: 796-9.

44. Gazi IF, Tsimihodimos V, Tselepis AD, Elisaf M, Mikhailidis DP. Clinical importance and therapeutic modulation of small dense low-density lipoprotein particles. Expert Opin Biol Ther 2007; 7: 53-72.

45. Packard CJ. Triacylglycerol-rich lipoproteins and the generation of small, dense low-density lipoprotein.

Biochem Soc Trans 2003; 31: 1066-9.

46. Lamarche B, Tchernof A, Mauriege P, et al. Fasting insulin and apolipoprotein B levels and low-density lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA 1998; 279: 1955-61.

47. Chait A, Brazg RL, Tribble DL, et al. Susceptibility of small, dense, low-density lipoproteins to oxidative modification in subjects with the atherogenic lipoprotein phenotype, pattern B. Am J Med 1993; 94: 350-6.

48. Kwiterovich PO Jr, Coresh J, Smith HH, et al. Comparison of the plasma levels of apolipoproteins B and A1, and other risk factors in men and women with premature coronary artery disease. Am J Cardiol 1992; 69: 1015-21.

49. Kwiterovich PO Jr, Coresh J, Bachorik PS. Prevalence of hyperapobetalipoproteinemia and other lipoprotein phenotypes in men (aged ≤50 years) and women (≤60 years) with coronary arterydisease. Am J Cardiol 1993; 71: 631-9.

50. Satoh N, Wada H, Ono K, et al. Small dense LDL-cholesterol relative to LDL-cholesterol is a strong independent determinant of hypoadiponectinemia in metabolic syndrome. Circ J 2008; 72: 932-9.

51. Austin MA, Hokanson JE, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B-12B. 52. van Oostrom AJ, Alipour A, Sijmonsma TP, et al. Comparison of different methods to investigate postprandial lipaemia. Neth J Med 2009; 67: 13-20.

53. Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, et al; GREACE Study Collaborative Group. Atorvastatin decreases triacylglycerol-associated risk of vascular events in coronary heart disease patients. Lipids 2007; 42: 999-1009.

54. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Daskalopoulou SS, Mikhailidis DP, Cokkinos DV. Clinical relevance of postprandial lipaemia. Curr Med Chem 2005; 12: 1931-45.

55. Davignon J, Cohn JS. Triglycerides: a risk factor for coronary heart disease. Atherosclerosis 1996; 124(suppl): S57-S64.

56. O’Meara NM, Lewis GF, Cabana VG, Iverius PH, Getz GS, Polonsky KS. Role of basal triglyceride and high density lipoprotein in determination of postprandial lipid and lipoprotein responses. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 465-71.

57. Weintraub MS, Grosskopf I, Rassin T, et al. Clearance of chylomicron remnants in normolipidaemic patients with coronary artery disease: case control study over three years. BMJ 1996; 312: 936-9.

218

58. Karpe F, Steiner G, Uffelman K, Olivecrona T, Hamsten A. Postprandial lipoproteins and progression of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 1994; 106: 83-97.

59. Ginsberg HN. Efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 383-92.

60. Ginsberg HN, Illingworth DR. Postprandial dyslipidemia: an atherogenic disorder common in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88 (6A): 9H-15H. 61. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361:2005-16 62. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EC, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goals versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002;18: 220-28 63. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. Editorial: The GREek Atorvastatin and Coronary-heart disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:215-9 64. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Mercouris BR, Athyrou VV, Symeonidis AN, Basayannis EC, Demitriadis DS, Kontopoulos AG. Attaining United Kingdom-European Atherosclerosis Society lowdensity lipoprotein cholesterol guideline target values in the Greek Atorvastatin and Coronaryheart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2002;18:499-502 65. Cockroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41 66. Kakafika A, Liamis G, Elisaf M, Mikhailidis D. Effect of atorvastatin on serum creatinine levels. Curr Med Res Opin 2001;17:230-31 67. Youssef F, Seifalian AM, Jagroop IA, Myint F, Baker D, Mikhailidis DP, Hamilton G. The early effect of lipid-lowering treatment on carotid and femoral intima media thickness (IMT). Eur J Vasc Endovasc Surg 2002;23:358-64 68. Elisaf M, Mikhailidis DP. Statins and renal function. Angiology 2002;53:493-502 69. Tsiara S, Elisaf M, Mikhailidis DP. Early vascular benefits of statin therapy. Curr Med Res Opin 2003; 19:540â&#x20AC;&#x201C;556.

70. Shepherd J, Wenger N, for the TNT Steering Committee and Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin is associated with a significant improvement in renal function: The Treating to New Targets (TNT) Study. American College of Cardiology 2006 Scientific Sessions; March 13, 2006; Atlanta, GA. Abstract 808-3.

71. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:1495-1504.

72. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; Treating to New Targets Investigators Intensive Lipid Lowering With Atorvastatin Offers Significant Vascular Benefits in Patients With Diabetes or With Chronic Kidney Disease: The Treating To New Targets (TNT) Study. Clin J Am Soc Nephrol 2:1131-1139, 2007.

219

220

Επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής: H κατάλληλη θεραπεία βάσει ιατρικής βασισμένης στις ενδείξεις για τον κατάλληλο ασθενή. Συστάσεις - Αλγόριθμος ΑΘΑΝΑΣΙΑ Κ. ΠΑΠΑΖΑΦΕΙΡΟΠΟΥΛΟΥ, Σ. Ι. ΠΑΠΠΑΣ Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας - Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων» Εισαγωγή Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μια χρόνια διαταραχή του μεταβολισμού, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από τα βκύτταρα του παγκρέατος και υπεργλυκαιμία. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ έχουν ΣΔ 18,2 εκατομμύρια άτομα, από τα όποια μόνο τα 13 εκατομμύρια γνωρίζουν ότι πάσχουν από τη νόσο. Τα μηνύματα για το μέλλον είναι δυσοίωνα καθώς οι εκτιμήσεις για το 2030 αναφέρουν διπλασιασμό του αριθμού των ατόμων με ΣΔτ2, σε 366 εκατομμύρια. Στην Ελλάδα, τα τελευταία χρόνια παρατηρείται συνεχώς αυξητική τάση του επιπολασμού του ΣΔτ2, που αγγίζει στις μέρες μας ποσοστά τετραπλάσια της δεκαετίας 1970, περίπου 8-10% (Μελέτη Σαλαμίνας - Παππάς και συν.). Οι στόχοι της θεραπείας των ατόμων με ΣΔτ2 όπως τέθηκαν από την ADA (American Diabetes Association) σε συνεργασία με την EASD (European Association for the Study of Diabetes) και άλλες επιστημονικές εταιρίες περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: επίτευξη επιπέδων HbA1c <7%, επίπεδα γλυκόζης νηστείας 90-130 mg/dl, μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης <180 mg/dl, LDL-χοληστερόλη <100 mg/dl (<70 mg/dl παρουσία καρδιαγγειακής νόσου), τριγλυκερίδια πλάσματος <150 mg/dl, HDL-χοληστερόλη >40 mg/dl (>50 mg/dl στις γυναίκες) και αρτηριακή πίεση <130/80 mmHg (<125/75 mmHg όταν συνυπάρχει μικρολευκωματινουρία). Βασικές αρχές αντιδιαβητικής θεραπείας Η επιλογή του κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος θα στηριχθεί στην αποτελεσματικότητα του στη μείωση της γλυκόζης πλάσματος, στην παρουσία ενδεχομένων πλειοτροπικών δράσεων που θα μπορούσαν να μειώσουν τις μακροχρόνιες επιπλοκές του ΣΔ, στην ασφάλεια του φαρμάκου, στην ευκολία χρήση του και στο κόστος του. Η θεραπευτική προσέγγιση θα πρέπει να αντιμετωπίζει αιτιολογικά τα παθοφυσιολογικά

221

ελλείμματα του ΣΔτ2, που είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη και η ανεπάρκεια του β-κυττάρου. Επομένως, απαιτείται από την αρχή η επιλογή αντιδιαβητικών παραγόντων που θα είναι αποτελεσματικοί στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος, στη βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη και στη διατήρηση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων. Επιπλέον, θα πρέπει να είναι ασφαλείς από άποψη παρενεργειών, χωρίς την εμφάνιση υπογλυκαιμιών και την αύξηση του σωματικού βάρους. Ασφαλώς η οδός χορήγησης είναι σημαντικό στοιχείο επιλογής ενός αντιδιαβητικού παράγοντα. Πάντα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι ο ΣΔτ2 είναι μια χρόνια εξελισσόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από επιδείνωση της γλυκαιμικής ρύθμισης με αποτέλεσμα να απαιτούνται διαρκώς μεγαλύτερες δόσεις καθώς και συνδυασμοί αντιδιαβητικών σκευασμάτων. Κατά συνέπεια η επιλογή της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται με γνώμονα την επίτευξη έγκαιρα αλλά και τη διατήρηση μακροχρόνιου γλυκαιμικού ελέγχου (Πίνακας 1). Μετφορμίνη Η κύρια δράση της είναι στο ήπαρ, όπου μειώνει την ηπατική παραγωγή (μείωση νεογλυκογένεσης) και απόδοση γλυκόζης στην κυκλοφορία μειώνοντας κυρίως τη γλυκόζη νηστείας. Επιπλέον, ευαισθητοποιεί τους περιφερικούς ιστούς (μυϊκός και λιπώδης ιστός) προάγοντας τη σύνδεση της ινσουλίνης με τον υποδοχέα της. Η μετφορμίνη όταν χορηγηθεί ως μονοθεραπεία προκαλεί μείωση της HbA1c της τάξης του 1,5%. Στα πλεονεκτήματα του φαρμάκου περιλαμβάνονται η ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος των ασθενών και η σχεδόν έλλειψη υπογλυκαιμιών. Σε μικρό δείγμα ασθενών της μελέτης UKPDS βρέθηκε ότι η μετφορμίνη ασκεί προστατευτικό ρόλο στο καρδιαγγειακό σύστημα, αφού μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα και τους θανάτους, εύρημα το όποιο θα πρέπει να επιβεβαιωθεί από μεγαλύτερες μελέτες. Οι κυριότερες παρενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν τις ενοχλήσεις από το γαστρεντερικό (ναυτία, μετεωρισμός, διάρροια), ενοχλήσεις που υφίενται μερικώς με τη λήψη τροφής, και την εμφάνιση σπάνια γαλακτικής οξέωσης. Για το λόγο αυτό αντενδείκνυνται σε άτομα με σοβαρή αναπνευστική, καρδιακή και κυρίως νεφρική ανεπάρκεια (GFR<50 ml/min). Συμπερασματικά, η μετφορμίνη αποτελεί φάρμακο πρώτης επιλογής στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 (αποτελεσματική, καλά ανεκτή, χωρίς υπογλυκαιμίες, χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους, μακροχρόνια εμπειρία, φθηνό κόστος).

222

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά αντιδιαβητικών φαρμάκων

Μείωση σωματικού βάρους και άσκηση

Μείωση HbA1c (μονοθεραπεία) 1,0-2,0

Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

Πολλαπλά πλεονεκτήματα

Αποτυγχάνουν εντός 1 έτους Γαστρεντερικές διαταραχές, αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια 1-4 ενέσεις/ημέρα, συχνός έλεγχος σακχάρου αίματος, υπογλυκαιμία, αύξηση σωματικού βάρους, υψηλό κόστος αναλόγων ινσουλίνης Αύξηση σωματικού βάρους, υπογλυκαιμία Οίδημα, αύξηση σωματικού βάρους, καρδιακή ανεπάρκεια, κατάγματα, υψηλό κόστος θεραπείας, αύξηση συχνότητας οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ροσιγλιταζόνη) 2 ενέσεις / ημέρα, γαστρεντερικές διαταραχές, υψηλό κόστος θεραπείας, μικρή κλινική εμπειρία Γαστρεντερικές διαταραχές, χορήγηση 3 φορές / ημέρα, υψηλό κόστος θεραπείας

Μετφορμίνη

1,0-2,0

Δεν προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους

Ινσουλίνη

1,5-3,5

Δεν υπάρχει περιορισμός δόσης, ταχεία αποτελεσματικότητα, βελτίωση λιπιδαιμικού προφίλ

Σουλφονυλουρίες

1,0-2,0

Γλιταζόνες

0,5-1,4

Ταχεία αποτελεσματικότητα Βελτιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ (πιογλιταζόνη), προστασία έναντι οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (πιογλιταζόνη)

GLP-1 ανάλογα

0,5-1,0

Μείωση του σωματικού βάρους

Αναστολείς αγλυκοσιδασών

0,5-0,8

Ουδέτερη επίδραση στο βάρος

Γλινίδες

0,5-1,5

Ταχεία αποτελεσματικότητα

Χορήγηση 3 φορές την ημέρα, υψηλό κόστος θεραπείας

Αναστολείς DPP-4

0,5-0,8

Ουδέτερη επίδραση στο βάρος

Μικρή κλινική εμπειρία, υψηλό κόστος θεραπείας

Σουλφονυλουρίες Ο βασικός μηχανισμός δράσης των σουλφονυλουριών αφορά τη διέγερση των β-κυττάρων του παγκρέατος για έκκριση ινσουλίνης. Οι σουλφονυλουρίες χορηγούμενες ως μονοθεραπεία ελαττώνουν τη HbA1c κατά 1,5%. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια τους είναι η υπογλυκαιμία. Από μελέτες φαίνεται ότι η συχνότητα εμφάνισης ήπιας υπογλυκαιμίας είναι της τάξης του 2% με 4%. Η γλιβενκλαμίδη προκαλεί τις πλέον παρατεταμένες και επικίνδυνες υπογλυκαιμίες κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα. Σε ό,τι αφορά το σωματικό βάρος, οι σουλφονυλουρίες προκαλούν αύξηση του βάρους κατά 2 Kg περίπου. Η γλιμεπιρίδη και η γλικλαζίδη φαίνεται να συνοδεύεται από μικρότερη αύξηση του σωματικού βάρους σε σχέση με την γλιβενκλαμίδη.

223

Αν και η παρατηρούμενη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης πλάσματος με τη χορήγηση σουλφονυλουριών είναι ταχεία, μακροχρόνια οι σουλφονυλουρίες αδυνατούν να διατηρήσουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντιδιαβητικών δισκίων όπως είναι οι γλιταζόνες (Μελέτη ADOPT) και τα παράγωγα των ινκρετινών. Η μελέτη University Group Diabetes Program (UGDP) συσχέτισε τη θεραπεία με σουλφονυλουρίες με αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Στην UKPDS, ο συνδυασμός μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας φάνηκε να αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ωστόσο, το παραπάνω δεν επιβεβαιώθηκε από άλλες μελέτες. Στη μελέτη ADVANCE η χορήγηση γλικλαζίδης-MR δεν συνοδεύτηκε από αύξηση του καρδιαγγειακού κίνδυνου θανάτων στην ομάδα της εντατικοποιημένης αγωγής (επίτευξη HbA1c <6,5%). Σημαντικό είναι ότι στη μελέτη ADVANCE με την γλικλαζίδη-MR δεν διαπιστώθηκε αυξημένος αριθμός υπογλυκαιμιών, κυρίως σοβαρών, ούτε σημαντική αύξηση βάρους. Μεγλιτινίδες Οι μεγλιτινίδες δρουν διεγείροντας το β-κύτταρο του παγκρέατος για έκκριση ινσουλίνης, μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα των σουλφονυλουριών σε διαφορετική, όμως, θέση. Η ταχεία έναρξη και η μικρή διάρκειας έκκριση ινσουλίνης που παρουσιάζουν οι μεγλιτινίδες, προκαλεί καλή ρύθμιση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας, με αποφυγή υπερινσουλιναιμίας και με περιόδους λειτουργικής ανάπαυσης του β-παγκρεατικού κυττάρου. Από τις δύο μεγλιτινίδες, η ρεπαγλινίδη είναι εξίσου αποτελεσματική με τη μετφορμίνη ή τις σουλφονυλουρίες στη μείωση της HbA1c (περίπου κατά 1,5%), ενώ η νατεγλινίδη είναι λιγότερο αποτελεσματική χορηγούμενη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά δισκία. Μέτρια αύξηση βάρους (1-2 Kg) και κυρίως η υπογλυκαιμία, αποτελούν τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Γενικώς οι μεγλιτινίδες εμφανίζουν 2,8 φορές μικρότερο σχετικό κίνδυνο εκδήλωσης υπογλυκαιμία σε σχέση με τις σουλφονυλουρίες. Οι μεγλιτινίδες έχουν τις ίδιες αντενδείξεις με τις σουλφονυλουρίες.

Aναστολείς των α- γλυκοσιδασών Οι αναστολείς των α-γλυκοσιδασών καθυστερούν τη διάσπαση και την απορρόφησή των σύνθετων υδατανθράκων από το έντερο. Με τον τρόπο αυτό επιβραδύνεται η διάσπαση του αμύλου και κατά συνέπεια η απορρόφηση γλυκόζης με αποτέλεσμα ο ρυθμός εισόδου γλυκόζης στην κυκλοφορία μετά από γεύμα να επιβραδύνεται σημαντικά. Επιτυγχάνεται έτσι μείωση των αιχμών της μεταγευματικής γλυκαιμίας, ελαχιστοποιώ224

ντας παράλληλα και την εμφάνιση υπογλυκαιμίας. Είναι λιγότερο αποτελεσματικοί σε σύγκριση με τη μετφορμίνη ή τις σουλφονυλουρίες στη μείωση της HbA1c (περίπου κατά 0,50,8%). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων των α- γλυκοσιδασών της ακαρβόζης προέρχονται από το γαστρεντερικό (αίσθημα πληρότητας, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, βορβορυγμοί, αέρια και διάρροιες), διότι οι άπεπτοι υδατάνθρακες φθάνουν στο παχύ έντερο όπου υφίστανται μικροβιακή ζύμωση, με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή αερίων. Αποτέλεσμα των παραπάνω ανεπιθύμητων ενεργειών είναι η φτωχή συμμόρφωση των ασθενών (25-45% των ασθενών διακόπτει την αγωγή). Θειαζολιδινεδιόνες (Γλιταζόνες) Οι γλιταζόνες βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη στην περιφέρεια (κυρίως στον μυϊκό ιστό). Ασκούν τη δράση τους μέσω του συστήματος των πυρηνικών υποδοχέων PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptors), που εκφράζονται στο λιπώδη ιστό και λιγότερο στους μυς, το ήπαρ και την καρδιά. Η μείωση της HbA1c όταν οι γλιταζόνες χορηγούνται ως μονοθεραπεία είναι της τάξης του 0,5-1,4%. Μεγάλο πλεονέκτημα των γλιταζονών είναι ότι δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες. Οι γλιταζόνες φαίνεται ότι έχουν μακροχρόνια ευεργετικά αποτελέσματα στη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου σε σύγκριση με τις σουλφονυλουρίες. Στην μελέτη ADOPT, η ροσιγλιταζόνη διατήρησε για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα τη γλυκαιμική ρύθμιση σε σχέση με την μετφορμίνη και την γλιβενκλαμίδη. Η ετήσια απώλεια λειτουργικότητας των β-κυττάρων ήταν τριπλάσια για την γλιβενκλαμίδη σε σχέση με τη ροσιγλιταζόνη. Σε ποσοστό που φθάνει και το 6% των ασθενών μπορεί να γίνει σημαντική κατακράτηση ύδατος και να εμφανισθεί οίδημα, το οποίο συσχετίζεται με διπλασιασμό του κινδύνου εμφάνισης συμφορητικής καρδιαγγειακής ανεπάρκειας. Επίσης, πολύ συχνή είναι η αύξηση του σωματικού βάρους κατά 3-4 Kg. Οφείλεται σε συνδυασμό κατακράτησης ύδατος και αύξησης του λιπώδους ιστού. Πάντως προκαλούν ανακατανομή του λιπώδους ιστού, αυξάνουν το περιφερικό και μειώνουν το σπλαγχνικό λίπος που θεωρείται περισσότερο αθηρογόνο. Σε ότι αφορά την επίδραση των δύο φαρμάκων στην συγκέντρωση των λιπιδίων στον ορό φαίνεται ότι υπάρχουν μερικές διαφορές. Η ροσιγλιταζόνη δεν μεταβάλλει τα τριγλυκερίδια και αυξάνει λίγο την LDL, ενώ η πιογλιταζόνη μειώνει τα τριγλυκερίδια και δεν μεταβάλλει σημαντικά την LDL. Πολύ σημαντικό είναι ότι τα δύο φάρμακα αυξάνουν την HDL. Πρόσφατα μια μετα-ανάλυση έδειξε ότι η χορήγηση ροσιγλιταζόνης σχετίζεται πιθανά με αύξηση του σχετικού κινδύνου εκδήλωσης εμφράγματος του μυοκαρδίου της τάξης του 30225

40%. Η συγκεκριμένη μετα-ανάλυση των Nissen et al., αντιμετωπίσθηκε με επιφύλαξη, αφού δεν πληρούσε τις αρχές της ιατρικής βασισμένης στις ενδείξεις, ενώ πολλές μελέτες καταγραφής δεδομένων, δεν έδειξαν ότι η ροσιγλιταζόνη σχετίζεται με εμφράγματα του μυοκαρδίου και θανάτους. Επιπλέον πρώιμη ανάλυση της μελέτης RECORD, που μελετά την επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με τη χορήγηση ροσιγλιταζόνης, δεν έδειξε αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέλος, πρόσφατες μεγάλες μελέτες όπως η ACCORD και η VADT, που μελέτησαν την επίδραση της εντατικοποιημένης γλυκαιμικής ρύθμισης (HbA1c <6,5% έναντι 7,0-8,0%) με πολλαπλούς αντιδιαβητικούς παράγοντες, κυρίως όμως με τη χορήγηση ροσιγλιταζόνης, δεν έδειξαν αυξημένο κίνδυνο εμφραγμάτων και θανάτων για τη ροσιγλιταζόνη. Παρ’ όλα αυτά το ΕΜΕΑ (European Medicine Agency) τον Ιανουάριο του 2008 αναφερόμενο στη ροσιγλιταζόνη συνιστά την αντένδειξη της σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα και την μη σύσταση της σε ισχαιμική καρδιακή νόσο και σε άτομα με περιφερική αρτηριακή νόσο. Η χορήγηση των γλιταζονών θα πρέπει να γίνεται με προσοχή καθώς, όπως αναφέρθηκε, σχετίζονται με εμφάνιση οιδήματος και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας καθώς και αύξηση των καταγμάτων ιδίως στις διαβητικές γυναίκες. Οι γλιταζόνες αντενδείκνυται σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια. Ινσουλίνη Η ινσουλίνη αποτελεί το παλαιότερο από τα κυκλοφορούντα αντιδιαβητικά σκευάσματα με τη μεγαλύτερη κλινική εμπειρία. Επίσης, είναι περισσότερο αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων του σακχάρου αίματος και στην επίτευξη ευγλυκαιμίας. Σε αντίθεση με τα αντιδιαβητικά δισκία δεν υπάρχουν μέγιστες δόσεις χορήγησης ινσουλίνης πέραν τον οποίων δεν μειώνεται το θεραπευτικό της αποτέλεσμα. Σχετικά μεγάλες δόσεις ινσουλίνης (>1 unit/kg) ενδέχεται να είναι αναγκαίες για την αντιμετώπιση της αντίστασης στη δράση της και για την επίτευξη ευγλυκαιμίας. Αν και πρωταρχικός στόχος της ινσουλινοθεραπείας είναι η διατήρηση σταθερών βασικών επιπέδων ινσουλίνης (ενδιάμεσης ή μακράς διάρκειας ινσουλίνη) συχνά απαιτείται η προσθήκη γευματικής (ταχείας) ινσουλίνης. Τα ανάλογα ινσουλίνης, τόσο μακράς όσο και υπερταχείας διάρκειας δράσης, δεν πλεονεκτούν έναντι των παλαιότερων, ταχείας ή ενδιάμεσης δράσης ινσουλινών, στη μείωση της HbA1c, αλλά εμφανίζουν μικρότερο ποσοστό υπογλυκαιμιών και κυρίως των σοβαρών υπογλυκαιμιών. Η ινσουλινοθεραπεία έχει ευεργετικά αποτελέσματα στα επίπεδα της HDL-χοληστερόλης, ιδίως σε ασθενείς με φτωχό γλυκαιμικό έλεγχο, αλλά σχετίζεται με αύξηση του σωματικού βάρους (περίπου 2–4 kg), που πιθανά οφείλεται στην επίτευξη ευγλυκαιμίας και στη μείωση της γλυκοζουρίας. Η ινσουλινοθερα226

πεία, επίσης, σχετίζεται με την εμφάνιση υπογλυκαιμιών σε μικρότερο πάντως ποσοστό σε σύγκριση με το ΣΔ τύπου 1 (εμφάνιση σοβαρών υπογλυκαιμιών σε 1-3 ασθενείς ανά 100 ασθενείς-έτη για επίπεδα HbA1c <7%). Τα ανάλογα ινσουλίνης παρουσιάζουν μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμιών. Ανάλογα GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) - Εξενατίδη Το GLP-1 είναι ένα πεπτίδιο που παράγεται από τα L-κύτταρα του λεπτού εντέρου και επάγει την εξαρτώμενη από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος παραγωγή ινσουλίνης από τα βκύτταρα του παγκρέατος. Το μόριο Exendin-4 (εξενατίδη) παρουσιάζει αναλογία με το ανθρώπινο GLP-1 (53%) αλλά έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής. Η εξενατίδη χορηγείται υποδορίως 60 min πριν από τα γεύματα (πρωινό – βραδινό) και προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0,5-1%, κυρίως λόγω μείωσης των μεταγευματικών επιπέδων γλυκόζης πλάσματος. Η εξενατίδη, επίσης, μειώνει την παραγωγή γλυκαγόνης από το πάγκρεας και μειώνει την γαστρική κένωση. Δεν σχετίζεται με την εμφάνιση υπογλυκαιμιών αλλά προκαλεί συχνά γαστρεντερικές διαταραχές (30-45% των ασθενών εμφανίζουν ένα ή περισσότερα επεισόδια ναυτίας, εμετού ή διάρροιας). Οι ανεπιθύμητες αυτές δράσεις συνήθως παρέρχονται με το χρόνο. Η εξενατίδη συσχετίσθηκε με απώλεια βάρους της τάξης των 2–3 kg σε διάρκεια 6 μηνών. Πρόσφατες ανακοινώσεις, σε μικρό αριθμό ασθενών, έδειξαν μία αύξηση του κινδύνου εμφάνισης παγκρεατίτιδας σε άτομα που ελάμβαναν ανάλογα GLP-1. Η εξενατίδη μπορεί να συγχορηγηθεί με σουλφονυλουρίες, μετφορμίνη ή/και γλιταζόνες. Η λιραγλουτίδη (Liraglutide) είναι ένα ακόμα ανάλογο ινκρετίνης που πρόκειται να κυκλοφορήσει σύντομα, έχει χρόνο ημίσειας ζωής 10-14 ώρες, και χορηγείται υποδορίως μια φορά την ημέρα. Αναστολείς DPP-IV Οι ινκρετίνες GLP-1 και GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) έχουν μικρό χρόνο ημίσειας ζωής λόγω της ταχείας αποδόμησης τους από το ένζυμο DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4). Η DPP-4 ανήκει σε μία οικογένεια μεμβρανικών πρωτεϊνών που εκφράζονται σε πολλούς ιστούς μεταξύ των οποίων τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι αναστολείς της DPP-4 είναι μικρά μόρια τα οποία ενισχύουν τη δράση των ενδογενών GLP-1 και GIP, με αποτέλεσμα την αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης και τη μείωση της έκκρισης γλυκαγόνης. Ο πρώτος αναστολέας της DPP-4 που κυκλοφόρησε ήταν η σιταγλιπτίνη, χορηγούμενη 227

είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες και γλιταζόνες. Ακολούθησε η βιλνταγλιπτίνη καθώς και άλλα μόρια που βρίσκονται σε μελέτες φάσης 2 ή 3. Οι αναστολείς της DPP-4 προκαλούν μείωση της HbA1c κατά 0,6-0,9%. Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιταζόνη. Προσοχή απαιτείται στη συγχορήγηση τους με σουλφονυλουρίες λόγω του κινδύνου υπογλυκαιμιών. Πρόσφατα κυκλοφόρησε συνδυασμός τους με μετφορμίνη. Νέος αλγόριθμος θεραπευτικής αντιμετώπισης ασθενών με ΣΔτ2 Αλγόριθμος 1: Παραδοσιακές αγωγές (καλά τεκμηριωμένες) Εδώ περιλαμβάνονται οι αποτελεσματικές θεραπευτικές στρατηγικές με βάση την ανάλυση κόστους-αποτελέσματος για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων. Βήμα 1: Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση και μετφορμίνη Είναι πλέον τεκμηριωμένο από μεγάλες μελέτες ότι η απώλεια σωματικού βάρους καθώς και η τακτική άσκηση αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπευτικής αντιμετώπισης των ατόμων με ΣΔ. Ακόμα και μετά τη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής θα πρέπει να δίνεται έμφαση στην απώλεια ή διατήρηση του σωματικού βάρους και την τακτική άσκηση λόγω των ευεργετικών αποτελεσμάτων που έχουν στα επίπεδα του σακχάρου αίματος, στην αρτηριακή πίεση και στο λιπιδαιμικό προφίλ. Ωστόσο, καθώς οι υγιεινοδιαιτητκές παρεμβάσεις μακροχρόνια αποτυγχάνουν στην επίτευξη ευγλυκαιμίας η πρόταση των ADA – EASD η χορήγηση μετφορμίνης σε συνδυασμό με υγιεινοδιαιτητκές παρεμβάσεις αμέσως μετά τη διάγνωση του ΣΔ. Η μετφορμίνη προτάθηκε ως η αρχική θεραπευτική αγωγή σε άτομα με πρωτοδιάγνωση ΣΔ λόγω της αποτελεσματικότητας της στην μείωση των επιπέδων σακχάρου αίματος, την ουδέτερη επίδραση της στο σωματικό βάρος των ασθενών, το μικρό ποσοστό υπογλυκαιμιών, τις λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου και το χαμηλό κόστος. Η τιτλοποίηση της μετφορμίνης στο μέγιστο της αποτελεσματικής δόσης θα πρέπει να γίνεται εντός 1-2 μηνών και σε περιπτώσεις αδυναμίας επίτευξης των θεραπευτικών στόχων θα πρέπει να γίνεται προσθήκη και άλλης κατηγορίας αντιδιαβητικών φαρμάκων. Βήμα 2: Προσθήκη 2ου φαρμάκου Εάν ο συνδυασμός υγιεινοδιαιτητκής παρέμβασης - χορήγησης μετφορμίνης δεν επιτύχει τους θεραπευτικούς στόχους θα πρέπει να γίνεται προσθήκη και άλλης κατηγορίας αντιδιαβη228

τικών φαρμάκων εντός 2-3 μηνών από την έναρξη της αγωγής ή κάθε φορά που δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι της HbA1c. Η χορήγηση άλλης αντιδιαβητικής αγωγής θα πρέπει να γίνεται και σε περιπτώσεις που η μετφορμίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή από τον ασθενή. Η πρόταση των ADA EASD σχετικά με τη 2η επιλογή μετά τη χορήγηση μετφορμίνης περιλαμβάνει την ινσουλίνη ή τις σουλφονυλουρίες. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω τα επίπεδα της HbA1c θα καθορίσουν το είδος της αντιδιαβητικής αγωγής που θα επιλεχθεί τελικά (σε ασθενείς με HbA1c>8,5% ενδείκνυται η χορήγηση βασικής ινσουλίνη). Βήμα 3: Επιπλέον προσθήκη φαρμάκων Εάν ο συνδυασμός υγιεινοδιαιτητκής παρέμβασης - μετφορμίνης - σουλφονυλουρίας ή βασικής ινσουλίνης δεν επιτύχει τους θεραπευτικούς στόχους το επόμενο βήμα περιλαμβάνει την έναρξη ή εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας. Η εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας περιλαμβάνει τη χορήγηση ταχείας ή υπερταχείας ινσουλίνης πριν τα γεύματα προκειμένου να μειωθούν οι μεταγευματικές αιχμές του σακχάρου. Με την έναρξη της ινσουλινοθεραπείας θα πρέπει να γίνεται διακοπή ή μείωση της χορηγούμενης δόσης των ινσουλινοεκκριτικών δισκίων (σουλφονυλουρίες ή γλινίδες) λόγω του κινδύνου εμφάνισης υπογλυκαιμιών. Η προσθήκη 3ης κατηγορίας αντιδιαβητικών δισκίων είναι δυνατή ιδίως σε ασθενείς με HbA1c<8,0%. Ωστόσο, συχνά δεν προτιμάτε λόγω της μικρής αποτελεσματικότητας της και του υψηλού κόστους σε σύγκριση με την ινσουλινοθεραπεία. Αλγόριθμος 2: Λιγότερο καλά τεκμηριωμένες θεραπείες Σε συγκεκριμένες κατηγορίες ασθενών (π.χ. σε ασθενείς που τίθενται σε κίνδυνο λόγω των υπογλυκαιμιών) συστήνεται η προσθήκη εξενατίδης ή πιογλιταζόνης. Δεν συστήνεται η ροσιγλιταζόνη. Εάν είναι επιθυμητή η απώλεια βάρους και η HbA1c<8,0% ε εξενατίδη αποτελεί την κατάλληλη επιλογή. Εάν οι παραπάνω παρεμβάσεις δεν είναι καλά ανεκτές ή αδυνατούν να πετύχουν τους θεραπευτικούς στόχους τότε ενδείκνυται η προσθήκη σουλφονυλουρίας. Εναλλακτικά μπορεί να γίνει διακοπή των αντιδιαβητικών δισκίων και να χορηγηθεί βασική ινσουλίνη. Αντίλογος στον Αλγόριθμο ADA – EASD (Δεκέμβριος 2008) Οι τροποποιήσεις που έγιναν στον τελευταίο αλγόριθμο, δεν έγιναν αποδεκτές από πολλούς ειδικούς και αναπτύχθηκε αντίλογος, αφού λείπουν στοιχεία τεκμηρίωσης και νέα δεδο229

μένα που να δικαιολογούν τις προτεινόμενες αλλαγές. Εκφράζοντας και την ταπεινή μας γνώμη σημειώνουμε: • Γενικά η διάκριση των θεραπευτικών παραγόντων σε παραδοσιακές αγωγές (καλά τεκμηριωμένες) και σε λιγότερο καλά τεκμηριωμένες, δεν δικαιολογείται από την παράθεση από τους συγγραφείς των δεδομένων (δράσεις, μηχανισμοί, παρενέργειες, κόστος) των αντιδιαβητικών παραγόντων.

• Η επιλογή ως δεύτερου θεραπευτικού βήματος της σουλφονυλουρίας ή της βασικής ινσουλίνης και η αφαίρεση των γλιταζονών δεν δικαιολογείται, αφού δεν υπάρχουν δεδομένα βάσει της ιατρικής βασισμένης σε αποδείξεις για το χρονικό διάστημα μεταξύ του προηγούμενου και του νέου αλγόριθμου. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα δεδομένα που αφορούν τις αντενδείξεις των γλιταζονών και ασφαλώς τις συστάσεις του ΕΜΕΑ για την ροσιγλιταζόνη, οι γλιταζόνες (πιογλιταζόνη και ροσιγλιταζόνη) πρέπει να παραμείνουν ως εναλλακτική πρόταση μαζί με τις σουλφονυλουρίες και τη βασική ινσουλίνη ως δεύτερο θεραπευτικό βήμα, σύμφωνα με τους αλγορίθμους 2006 και Ιανουαρίου 2008.

• Η μη σύσταση της ροσιγλιταζόνης βάσει έλλειψης τεκμηρίωσης είναι αστήρικτη και αδικαιολόγητη. Οι τελευταίες μεγάλες μελέτες ACCORD και VADT δεν επιβεβαίωσαν τη συσχέτιση αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου και η χορήγηση της συνίσταται κατά την κρίση του ιατρού εναλλακτικά με την πιογλιταζόνη, με εξαίρεση φυσικά τις περιπτώσεις αντενδείξεων της, στην ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο, σύμφωνα με τις αντενδείξεις του ΕΜΕΑ.

• Ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί και να χρησιμοποιεί εξατομικευμένα εκτός από την εξενατίδη και τους άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες (αναστολείς α-γλυκοσιδάσης, γλινίδες, αναστολείς DPP-4).

• Σημειώνεται τελικά, ότι ADA και EASD έχουν αναθεωρήσει και εγκρίνει τους αλγόριθμους του 2006 και Ιανουαρίου 2008, όχι όμως τον τελευταίο αλγόριθμο, για τον οποίο δηλώνεται ότι εκφράζει την γνώμη των συγγραφέων και όχι των επιστημονικών εταιρειών. Την ίδια χρονική στιγμή που δημοσιεύθηκαν ο αλγόριθμος ADA - EASD Δεκέμβριος 2008, οι συστάσεις CDA (Canadian Diabetes Association) και των Αμερικάνων Ενδοκρινολόγων (Ενδοκρινολογική Εταιρεία και Κολέγιο) - διαφέρουν σημαντικά - ως προς την προσθήκη στο δεύτερο θεραπευτικό βήμα. CDA και Αμερικάνοι Ενδοκρινολόγοι προτείνουν την αξιολόγηση όλων των αντιδιαβητικών παραγόντων. Ως εκ τούτου δεν αποκλείουν, από την αξιολόγηση και την τελική επιλογή, κανένα απολύτως αντιδιαβητικό παράγοντα.

230

Την ίδια περίπου άποψη, ασπάζεται και η ADA με τις νέες κατευθυντήριες οδηγίες 2009, αφού συνιστά στον γιατρό, να αξιολογεί και να επιλέγει εξατομικευμένα για κάθε διαβητικό ασθενή, ανάμεσα στα προτεινόμενα στον αλγόριθμο (σουλφονυλουρίες, ινσουλίνη, πιογλιταζόνη, εξενατίδη) και αυτά που αποκλείει ή δεν προτείνει ο νέος αλγόριθμος (ροσιγλιταζόνη, αναστολείς DPP-4, ακαρβόζη, γλινίδες). Πάντως, η προσφορά των αλγορίθμων είναι σημαντική κυρίως για τους μη ειδικούς αφού προσδιορίζουν βασικές θεραπευτικές αρχές πολύ χρήσιμες στην επίτευξη και διατήρηση γλυκαιμικής ρύθμισης των διαβητικών τύπου 2 ασθενών. Βασικές αρχές της θεραπευτικής αντιμετώπισης των ατόμων με ΣΔτ2 •

Επίτευξη - διατήρηση μακροχρόνιας ευγλυκαιμίας, με HbA1c οπωσδήποτε <7% ή επιθυμητά <6,5% χωρίς κίνδυνο υπογλυκαιμίας.

•

Αλλαγή τρόπου ζωής και μετφορμίνη, πρώτο θεραπευτικό βήμα, άμεσα και πρώιμα.

•

Συνδυασμένη θεραπεία, όσο γίνεται πιο πρώιμα, με προτίμηση του συνδυασμού μετφορμίνης και γλιταζόνης (πιογλιταζόνη ή ροσιγλιταζόνη). Όχι χορήγηση ροσιγλιταζόνης σε οξέα ισχαιμικά επεισόδια.

•

Χορήγηση βασικής ινσουλίνης άμεσα εάν η HbA1c είναι >9%.

•

Προσθήκη σουλφονυλουρίας 2ης γενιάς (γλικλαζίδη, κυρίως MR, και γλιμεπιρίδη).

•

Δεν συνίσταται η τιτλοποίηση των αντιδιαβητικών παραγόντων μέχρι εξαντλήσεως της μέγιστης δόσης τους - το 50% της δόσης τους αποδίδει το 70 με 80% της αποτελεσματικότητα τους - προτιμάται η συνδυασμένη αγωγή για καλύτερο αποτέλεσμα με λιγότερες παρενέργειες.

•

Προτείνεται η αξιολόγηση και ενδεχομένως χρήση της εξενατίδης (στα πλαίσια του 2ου θεραπευτικού βήματος), καθώς και των αναστολέων της DPP-4, εξατομικευμένα στα πλαίσια του 2ου θεραπευτικού βήματος.

•

Σε περιπτώσεις μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας, χορήγηση ακαρβόζης - γλινιδών ή ινκρετινομιμητικών (εξενατίδη) ή αναστολέων της DPP-4.

•

Η αντιμετώπιση του διαβητικού πρέπει να είναι πολυπαραγοντική και να αρχίζει ενωρίς, επιθετικά στην επίτευξη - διατήρηση των στόχων και ασφαλώς έγκαιρα, πριν την ανάπτυξη των μακροχρόνιων επιπλοκών. Συμπερασματικά, η εντατικοποιημένη αγωγή γίνεται με την πρωτοδιάγνωση έγκαιρα και

επιθετικά και πριν την ανάπτυξη των μακροχρόνιων επιπλοκών με στόχο HbA1c<7% ή πιο κάτω <6,5%, αλλά χωρίς κίνδυνο υπογλυκαιμίας και αύξησης του σωματικού βάρους.

231

Βιβλιογραφία 1. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2009 (Position Statement). Diabetes Care 32(Suppl. 1): S13-S61, 2009.

2. European Diabetes Policy Group: A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 16:716-730, 1999.

3. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2545-2559, 2008.

4. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 358:2560-2572, 2008.

5. Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al.: Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 147: 386-399, 2007.

6. Inzucchi SE: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. JAMA 287: 360-372, 2002.

7. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia 51:8-11, 2008.

8. Raskin P, Allen E, Hollander P: Initiating insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 28:260-265, 2005.

9. Sheehan MT: Current therapeutic options in type 2 diabetes mellitus: a practical approach. Clin Med Res 1:189-200, 2003.

10. Ivoo Y. Important differences: Canadian Diabetes Association 2008 Clinical practice guidelines and the Consensus Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of Diabetes. Diabetologia. 00110.1007/S00125-008-1236-0.

11. Π.Δ.Χριστακόπουλος Αλγόριθμος αντιμετώπισης του Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Υπάρχει αιτιολογική ιεράρχηση στους διάφορους στόχους; Τόμος Πρακτικών ΕΔΕ, Αθήνα 2008, σελ 61-74.

12. Α. Παπαζαφειροπούλου, Σ. Μπούσμπουλας, Σ.Ι. Παππάς «Η κατάλληλη αντιδιαβητική θεραπεία για τον κατάλληλο ασθενή» στο: Αντιμετώπιση Συνήθων Παθήσεων από το Γιατρό της Πρωτοβάθμιας Φροντίδας Υγείας, Τόμος Α’, Αθήνα 2009, σελ.171-192.

232

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

ΜΕΙΖΩΝ ΧΟΡΗΓΟΣ:

PROTON PHARMA

ASTRAZENECA ΒΙΑΝΕΞ / MSD - SCHERING PLOUGH BOEHRINGER INGELHEIM ELAIS - UNILEVER HELLAS A.E. Ν. ΠΕΤΣΙΑΒΑΣ Α.Ε.

PHARMASERVE LILLY SANOFI AVENTIS SOLVAY PHARMA

233

234