ELISAF_M by SAN PUBLICATIONS

Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων στο σακχαρώδη διαβήτη Θεοδόσιος Φιλιππάτος, Μωϋσής Ελισάφ Τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2) εμφανίζουν συχνά δυσλιπιδαιμία, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, αυξημένα επίπεδα πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL, πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες), καθώς και από αυξημένες συγκεντρώσεις μικρών πυκνών χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (sdLDL) και απολιποπρωτεΐνης Β (apoB), ενώ τα επίπεδα των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL) και της apoA1 είναι συνήθως μειωμένα. Πράγματι, στη μελέτη UKPDS οι ασθενείς με ΣΔ2 εμφάνιζαν υψηλότερα

επίπεδα

τριγλυκεριδίων και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p<0.05 τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες)[1]. Πολλές άλλες μελέτες (όπως η Framingham Heart Study[2]) έδειξαν ότι υψηλότερο ποσοστό ανδρών και γυναικών με ΣΔ2 εμφανίζει αυξημένα τριγλυκερίδια και μειωμένα επίπεδα HDL χοληστερόλης σε σύγκριση με υγιή άτομα. Παθοφυσιολογία της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας και αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης Η εμφάνιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας προηγείται της εμφάνισης του ΣΔ2. Η διαβητική δυσλιπιδαιμία φαίνεται ότι συσχετίζεται με την αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Πράγματι, σε φυσιολογικές συνθήκες η ινσουλίνη μειώνει τη δραστηριότητα της ενδοκυττάριας λιπάσης του λιπώδους ιστού, η οποία διασπά τα αποθηκευμένα στα λιποκύτταρα τριγλυκερίδια σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA) και γλυκερόλη, με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της απελευθέρωσης FFA από το λιπώδη ιστό. Αντίθετα, η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης οδηγεί σε αύξηση της απελευθέρωσης FFA από το λιπώδη ιστό και, στη συνέχεια, της πρόσληψής τους από τα ηπατοκύτταρα, τα οποία συνθέτουν τριγλυκερίδια. Στο ηπατοκύτταρο η apoΒ συνδέεται με τα τριγλυκερίδια και έτσι σχηματίζονται τα VLDL σωματίδια. Σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία διαδραματίζει μία πρωτεΐνη του ενδοπλασματικού δικτύου, η μικροσωμιακή 1

πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP). Τα VLDL σωματίδια αρχικά είναι πτωχά σε τριγλυκερίδια και ονομάζονται VLDL2. Στο σύμπλεγμα Golgi ή στο ενδοπλασματικό δίκτυο τα VLDL2 σωματίδια εμπλουτίζονται με τριγλυκερίδια και έτσι σχηματίζονται τα μεγαλύτερα VLDL1 σωματιδία. Η ινσουλίνη υπό φυσιολογικές συνθήκες μειώνει την παραγωγή των VLDL1 σωματιδίων διαμέσου τόσο της ελάττωσης των FFA που απελευθερώνονται από το λιπώδη ιστό, όσο και διαμέσου της μείωσης της δραστηριότητας της MTP. Πρέπει να επισημανθεί ότι τα σπλαγχνικά λιποκύτταρα εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στη λιπόλυση που επάγεται από τις κατεχολαμίνες, με συνέπεια την αυξημένη απελευθέρωση FFA, τα οποία επάγουν αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο ήπαρ (πυλαία θεωρία για την αντίσταση στην ινσουλίνη). Η αύξηση του αριθμού των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL1 σωματιδίων είναι η πιο σημαντική διαταραχή του μεταβολισμού των λιπιδίων σε άτομα με ΣΔ2. Παράλληλα, σε άτομα με ΣΔ2 παρατηρείται συχνά μείωση

του

καταβολισμού των VLDL, των ενδιάμεσης πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (IDL) και των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL). Σημαντικό ρόλο στη μείωση του καταβολισμού των VLDL διαδραματίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη, που οδηγεί σε ελάττωση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης. Η αύξηση της παραγωγής των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών σε συνδυασμό με τη μείωση του καταβολισμού τους έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα σε άτομα με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Σε απόλυτη συνάρτηση με τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης των επιπέδων της ινσουλίνης μεταγευματικά (που αποτελεί ένα δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη) και της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (r = 0.73, p < 0.0001)[3]. Η αύξηση της συγκέντρωσης των VLDL1 ευθύνεται για τις άλλες ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές των λιπιδίων σε άτομα με ΣΔ2, δηλαδή την ελάττωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης και την αύξηση της συγκέντρωσης των sdLDL σωματιδίων. Οι υψηλές συγκεντρώσεις των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL έχουν ως αποτέλεσμα την αυξημένη ανταλλαγή τριγλυκεριδίων από αυτά τα σωματίδια με εστέρες χοληστερόλης από τα HDL σωματίδια. Τα τριγλυκερίδια των HDL σωματιδίων διασπώνται στη συνέχεια από την ηπατική 2

λιπάση, με αποτέλεσμα τόσο τη μετατροπή των μεγάλων HDL2 σωματίδιων σε μικρά πυκνά HDL3 σωματίδια, όσο και την απελευθέρωση της apoA1, η οποία απεκκρίνεται από τους νεφρούς. Τελικό αποτέλεσμα είναι η μείωση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης στο πλάσμα. Σημαντικό ρόλο στην ανταλλαγή

τριγλυκεριδίων

και

εστέρων

χοληστερόλης

μεταξύ

των

λιποπρωτεϊνών διαδραματίζει η πρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP). Μελέτες έδειξαν ότι τα άτομα με μεταβολικό σύνδρομο εμφανίζουν αυξημένη μάζα αυτής της πρωτεΐνης[4]. Η CETP διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο και στην ανταλλαγή τριγλυκεριδίων από τα VLDL σωματίδια με εστέρες χοληστερόλης από τα LDL σωματίδια. Η διάσπαση αυτών των τριγλυκεριδίων των LDL σωματιδίων από τη λιποπρωτεϊνική ή την ηπατική λιπάση οδηγεί στο σχηματισμό των sdLDL σωματιδίων. Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης και λιποτοξικότητα Η αυξημένη συγκέντρωση των FFA σε ασθενείς με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα μακροπρόθεσμα τη διαταραχή της λειτουργίας των β κυττάρων του παγκρέατος και τη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης. Παράλληλα, η αυξημένη συγκέντρωση των FFA διεγείρει την έκκριση γλυκόζης από το ήπαρ και επάγει αντίσταση των σκελετικών μυών στη δράση της ινσουλίνης με συνέπεια τη μείωση της περιφερικής πρόσληψης γλυκόζης. Η αύξηση της συγκέντρωσης των FFA επηρεάζει επίσης το αγγειακό τοίχωμα. Μελέτες έδειξαν ότι σε περίπτωση αυξημένης συγκέντρωσης FFA υπάρχει μεγαλύτερη ευαισθησία των α-αδρενεργικών υποδοχέων του τοιχώματος των αγγείων με συνέπεια αγγειοσύσπαση, ενώ παρατηρείται μείωση της παραγωγής του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), με συνέπεια ελάττωση της αγγειακής χάλασης. Έτσι, η σπλαγχνική παχυσαρκία, διαμέσου της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, επηρεάζει τη λειτουργία του ήπατος, του παγκρέατος, των σκελετικών μυών και του αγγειακού τοιχώματος. Αξίζει να αναφερθεί ότι η σπλαγχνική παχυσαρκία συντελεί στην εμφάνιση της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης όχι μόνο διαμέσου της αύξησης των FFA, αλλά και διαμέσου της αύξησης της απελευθέρωσης κυτταροκινών από το λιπώδη ιστό, οι οποίες ευοδώνουν τη φλεγμονή του αγγειακού τοιχώματος και επάγουν αντίσταση

στην ινσουλίνη στους μυς, το ήπαρ, αλλά και τοπικά στο λιπώδη ιστό (παρακρινική δράση). Διαβητική δυσλιπιδαιμία και αθηρωμάτωση Η μελέτη Framingham Heart Study έδειξε ότι τα υψηλά επίπεδα των τριγλυκεριδίων συσχετίζονται με αύξηση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ). Επίσης, μια πρόσφατη μεταανάλυση 29 τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι για κάθε αύξηση της συγκέντρωσης των τριγλυκεριδίων κατά 100 mg/dl παρατηρείται αύξηση του κινδύνου για ΚΑΝ κατά 72%[5]. Η υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται ότι αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο τόσο διαμέσου της άμεσης επίδρασης των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών στη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, όσο και διαμέσου των μεταβολικών διαταραχών που συνυπάρχουν, οι οποίες συμπεριλαμβάνουν τη μεταγευματική λιπαιμία, την υπερπηκτικότητα, τη μείωση της HDL χοληστερόλης και την αύξηση της συγκέντρωσης των sdLDL σωματιδίων. Πράγματι, η αύξηση των τριγλυκεριδίων νηστείας συνοδεύεται και από μεταγευματική λιπαιμία, η οποία συσχετίζεται με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ΚΑΝ. Η αύξηση της μεταγευματικής λιπαιμίας οφείλεται στο γεγονός ότι τα κατάλοιπα των χυλομικρών, που περιέχουν την apoB48 και τα κατάλοιπα των VLDL, που περιέχουν την apoB100, συναγωνίζονται για τον ίδιο υποδοχέα λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων (remnants) με αποτέλεσμα τη σημαντική καθυστέρηση του καταβολισμού των καταλοίπων των χυλομικρών και την εμφάνιση της μεταγευματικής λιπαιμίας. Μελέτες έδειξαν ότι άτομα με στεφανιαία νόσο εμφανίζουν αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων έως και 8 ώρες μετά από γεύμα σε σύγκριση με υγιή άτομα (ένα αποτέλεσμα που διατηρείται ακόμη και μετά από συνυπολογισμό των επιπέδων των τριγλυκεριδίων νηστείας)[6]. Τα άτομα με υπερτριγλυκεριδαιμία εμφανίζουν υπερπηκτικότητα, η οποία σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου

(PAI-1),

την

αύξηση

του

παράγοντα

VIIc

και

την

ενεργοποίηση της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Επιπλέον, τα άτομα με ΣΔ2 συχνά εμφανίζουν υψηλά επίπεδα ινωδογόνου και αυξημένη ικανότητα συσσώρευσης των αιμοπεταλίων[7]. 4

Η μείωση της συγκέντρωσης της HDL χοληστερόλης αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ΚΑΝ, ανεξάρτητα από τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Τα HDL σωματίδια έχουν αντιαθηρογόνες ιδιότητες, η πιο σημαντική από τις οποίες θεωρείται ότι είναι η διαδικασία της ανάστροφης μεταφοράς χοληστερόλης. Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή, τα αρχέγονα HDL σωματίδια προσλαμβάνουν χοληστερόλη από τα περιφερικά μακροφάγα διαμέσου του μεταφορέα ABCA1. Η χοληστερόλη εστεροποιείται με τη δράση του ενζύμου LCAT και σταδιακά το μέγεθος του HDL σωματιδίου αυξάνεται. Τα HDL σωματίδια μεταφέρουν τους εστέρες χοληστερόλης στα ηπατοκύτταρα, διαμέσου του υποδοχέα SR-BI. Άλλες αντιαθηρογόνες δράσεις των HDL σωματιδίων είναι η αναστολή της έκφρασης μορίων προσκόλλησης και της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων, καθώς και η επαγωγή της παραγωγής NO. Επίσης, το μέγεθος των LDL σωματιδίων φαίνεται ότι συσχετίζεται με την εμφάνιση της ΚΑΝ. Πράγματι, στη μελέτη Quebec Cardiovascular Study η συγκέντρωση των sdLDL σωματιδίων ήταν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ[8]. Αντίθετα, στη μελέτη US Phycisians Health Study τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και όχι το μέγεθος των LDL σωματιδίων αποτελούσαν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ[9]. Σύμφωνα με τα πρόσφατα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα sdLDL σωματίδια θεωρούνται ότι έχουν μεγαλύτερη αθηρογόνο δυνατότητα σε σύγκριση με τα μεγαλύτερου μεγέθους LDL σωματίδια. Διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την αθηρογόνο δράση των sdLDL, όπως η αυξημένη ευαισθησία τους στην οξείδωση, η μεγαλύτερη δυνατότητα διείσδυσης τους στο αγγειακό τοίχωμα και η μειωμένη συγγένεια τους με τους LDL υποδοχείς, η οποία αυξάνει το χρόνο παραμονής τους στην κυκλοφορία[10]. Στη διαδικασία της αθηρογένεσης, εκτός από το μέγεθος του LDL σωματιδίου, σημαντικό ρόλο φαίνεται ότι διαδραματίζει η οξείδωση της LDL. Τα άτομα με ΣΔ2 εμφανίζουν αυξημένες συγκεντρώσεις οξειδωμένης LDL χοληστερόλης. Η οξειδωμένη LDL ενεργοποιεί την έκφραση του ιστικού παράγοντα και προάγει την υπερπηκτικότητα, ενώ αυξάνει την παραγωγή του PAI-1 και αναστέλλει την ινωδόλυση.

Δείκτες

παρουσίας

πολλαπλών

παραγόντων

κινδύνου

για

την

εμφάνιση ΚΑΝ Ο αυξημένος λόγος τριγλυκεριδίων/HDL χοληστερόλη θεωρείται ότι αποτελεί ένα σχετικά αξιόπιστο δείκτη των υψηλών συγκεντρώσεων των sdLDL σωματιδίων στο πλάσμα, ενώ ο μειωμένος λόγος HDL χοληστερόλης/apoA1 αποτελεί ένα σχετικά αξιόπιστο δείκτη των υψηλών συγκεντρώσεων των μικρών πυκνών HDL σωματιδίων. Πολλές μελέτες έδειξαν ότι σε άτομα με αυξημένα τριγλυκερίδια ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση ΚΑΝ είναι η nonHDL χοληστερόλη, η οποία υπολογίζεται αφαιρώντας την HDL χοληστερόλη από την ολική χοληστερόλη. Η nonHDL χοληστερόλη εκφράζει τη συγκέντρωση των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών που περιέχουν apoB. Στη μελέτη Framingham Heart Study, η nonHDL χοληστερόλη ήταν καλύτερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης[11]. Με βάση αυτά τα ευρήματα προκύπτει το ερώτημα εάν τελικά ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης είναι τα επίπεδα της apoB, που εκφράζουν το σύνολο των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών στο πλάσμα. Οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της ADA και του ACCF συμπεριλαμβάνουν τη μείωση των επιπέδων της apoB στους στόχους της υπολιπιδαιμικής θεραπείας σε άτομα υψηλού κινδύνου[12]. Πρέπει επίσης να επισημανθεί ο ρόλος της λεγόμενης αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας, η οποία περιλαμβάνει την υπερινσουλιναιμία και την αύξηση των επιπέδων των sdLDL και της apoB. Η παρουσία της αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας θεωρείται ότι αυξάνει σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ανεξάρτητα από τους υπόλοιπους παράγοντες κινδύνου. Στη μελέτη Quebec Cardiovascular Study η παρουσία της αθηρογόνου μεταβολικής τριάδας είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ κατά 20 φορές σε ασυμπτωματικούς άνδρες μέσης ηλικίας. Στη βιβλιογραφία γίνεται τελευταία συζήτηση για το ρόλο του συνδυασμού της αυξημένης περιμέτρου της μέσης και των αυξημένων επιπέδων των τριγλυκεριδίων (hypertriglyceridemic waist), που θεωρείται ότι αποτελεί ένα δείκτη παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου για ΚΑΝ. Πράγματι, η αθηρογόνος μεταβολική τριάδα συσχετίζεται με την περίμετρο της μέσης και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Έτσι, σε άτομα ηλικίας >40 ετών, περίμετρος 6

μέσης ≥90 cm είναι ένας καλός δείκτης για την παρουσία αυξημένων επιπέδων ινσουλίνης και apoB, ενώ επίπεδα τριγλυκεριδίων ≥178 mg/dl αποτελούν ένδειξη για την ύπαρξη αυξημένων συγκεντρώσεων sdLDL στο πλάσμα[13]. Επίσης, η ερευνητική μας ομάδα πρόσφατα έδειξε ότι ο συνδυασμός υπερτριγλυκεριδαιμίας με αυξημένη περίμετρο μέσης (άνδρες: περίμετρος μέσης ≥90 cm και τριγλυκερίδια >180 mg/dl, γυναίκες: περίμετρος μέσης ≥88 cm και τριγλυκερίδια >150 mg/dl) αποτελεί ένα αξιόπιστο δείκτη για την παρουσία πολλών καρδιομεταβολικών παραγόντων κινδύνου και αυξημένων συγκεντρώσεων sdLDL[14]. Πρέπει επίσης να επισημανθεί ότι πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι ο λόγος apoB/apoA1 αποτελεί όχι μόνο τον καλύτερο αθηρωματικό δείκτη, αλλά και τον καλύτερο δείκτη παρουσίας sdLDL στο πλάσμα[15, 16].

Συμπεράσματα Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της δυσλιπιδαιμίας σε άτομα με ΣΔ2, διαμέσου της αυξημένης προσφοράς FFA στο ήπαρ και της αύξησης της παραγωγής VLDL1 σωματιδίων. Αποτέλεσμα αυτών των μηχανισμών είναι οι ποσοτικές (αύξηση των τριγλυκεριδίων και μείωση της HDL χοληστερόλης) και ποιοτικές (αύξηση των μικρών πυκνών LDL και HDL σωματιδίων) διαταραχές των λιποπρωτεϊνών, που συσχετίζονται με την αυξημένη επίπτωση ΚΑΝ σε άτομα με ΣΔ2.

Βιβλιογραφία 1.

U.K. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 20:1683-7, 1997.

Garg A, Grundy SM: Management of dyslipidemia in NIDDM. Diabetes Care 13:153-69, 1990.

Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM: Reappraisal of the role of insulin in hypertriglyceridemia. Am J Med 57:551-60, 1974.

Sandhofer A, Kaser S, Ritsch A, Laimer M, Engl J, Paulweber B, Patsch JR, Ebenbichler CF: Cholesteryl ester transfer protein in metabolic syndrome. Obesity (Silver Spring) 14:812-8, 2006.

Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Boekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V: Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 115:450-8, 2007.

Patsch JR, Miesenbock G, Hopferwieser T, Muhlberger V, Knapp E, Dunn JK, Gotto AM, Jr., Patsch W: Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state. Arterioscler Thromb 12:1336-45, 1992.

Thompson SG, Kienast J, Pyke SD, Haverkate F, van de Loo JC: Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med 332:635-41, 1995.

St-Pierre AC, Ruel IL, Cantin B, Dagenais GR, Bernard PM, Despres JP, Lamarche B: Comparison of various electrophoretic characteristics of LDL particles and their relationship to the risk of ischemic heart disease. Circulation 104:2295-9, 2001.

Sacks

FM,

endocrinology:

Campos

Low-density

Clinical

review

lipoprotein

size

163:

Cardiovascular

and

cardiovascular

disease: a reappraisal. J Clin Endocrinol Metab 88:4525-32, 2003. 10.

Gazi IF, Tsimihodimos V, Tselepis AD, Elisaf M, Mikhailidis DP: Clinical importance and therapeutic modulation of small dense low-density lipoprotein particles. Expert Opin Biol Ther 7:53-72, 2007. 9

11.

Liu J, Sempos CT, Donahue RP, Dorn J, Trevisan M, Grundy SM: Nonhigh-density lipoprotein and very-low-density lipoprotein cholesterol and their risk predictive values in coronary heart disease. Am J Cardiol 98:1363-8, 2006.

12.

Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH,

Witztum

JL:

Lipoprotein

management

patients

with

cardiometabolic risk: consensus conference report from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol 51:1512-24, 2008. 13.

Lemieux I, Pascot A, Couillard C, Lamarche B, Tchernof A, Almeras N, Bergeron J, Gaudet D, Tremblay G, Prud'homme D, Nadeau A, Despres JP: Hypertriglyceridemic waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 102:179-84, 2000.

14.

Gazi IF, Filippatos TD, Tsimihodimos V, Saougos VG, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Tselepis AD, Elisaf M: The hypertriglyceridemic waist phenotype is a predictor of elevated levels of small, dense LDL cholesterol. Lipids 41:647-54, 2006.

15.

McQueen MJ, Hawken S, Wang X, Ounpuu S, Sniderman A, Probstfield J, Steyn K, Sanderson JE, Hasani M, Volkova E, Kazmi K, Yusuf S: Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a casecontrol study. Lancet 372:224-33, 2008.

16.

Tsimihodimos V, Gazi I, Kostara C, Tselepis AD, Elisaf M: Plasma lipoproteins and triacylglycerol are predictors of small, dense LDL particles. Lipids 42:403-9, 2007.