1 Ο διαβητικός ασθενής με υπέρταση. Αστέριος Καραγιάννης Ο
σακχαρώδης
διαβήτης
αποτελεί
ένα
από
τα
σοβαρότερα
προβλήματα της δημόσιας υγείας, δεδομένου ότι σχετίζεται με σημαντική αύξηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας και αποτελεί το κύριο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου [1]. Οι συχνότερες επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη σχετίζονται με τη μακροαγγειοπάθεια (στεφανιαία νόσος, εγκεφαλικά επεισόδια, περιφερική αγγειοπάθεια) και τη μικροαγγειοπάθεια (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια). Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αυξάνει με τη συνύπαρξη άλλων καταστάσεων, όπως η αρτηριακή υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία. Η υπέρταση είναι πάνω από δύο φορές πιο συχνή στους διαβητικούς ασθενείς απ’ ό,τι στο γενικό πληθυσμό και συνυπάρχει σε ποσοστό 10-30% των ασθενών με διαβήτη τύπου 1 και στο 60-80% των ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Επίσης, η υπέρταση εμφανίζεται σε ποσοστό 20-40% των ατόμων με διαταραχή ανοχής γλυκόζης. Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Αντιυπερτασικής Εταιρείας και της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας [2], κύριος στόχος της αντιυπερτασικής θεραπείας είναι η μεγαλύτερη δυνατή ελάττωση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου. Ο στόχος αυτός μπορεί να επιτευχθεί αφενός μεν με την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) αυτής καθαυτής, αφετέρου δε με την επιθετική αντιμετώπιση όλων των συνοδών, δυνητικά αναστρέψιμων παραγόντων κινδύνου. Σε όλους τους υπερτασικούς ασθενείς, η ΑΠ θα πρέπει να ελαττώνεται σε επίπεδα χαμηλότερα των 140/90 mmHg (συστολική/διαστολική) και σε ακόμη χαμηλότερα αν αυτά είναι ανεκτά από τον ασθενή. Όμως, τα θεραπευτικά επίπεδα στόχος για την ΑΠ θα πρέπει να είναι χαμηλότερα των 130/80 mmHg σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ασθενείς με υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο, όπως σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, χρόνια νεφρική νόσο και πρωτεϊνουρία. Οι παραπάνω στόχοι επιτυγχάνονται δύσκολα, ειδικά σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και σε ηλικιωμένους ασθενείς, πολλές φορές ακόμη και με συνδυασμό πολλών αντιυπερτασικών φαρμάκων. Οι
2 θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να επιτευχθούν ευκολότερα όταν η θεραπεία αρχίσει πριν από την εμφάνιση των βλαβών σε όργανα-στόχους. Τα οφέλη από την καλή ρύθμιση της ΑΠ είναι σημαντικά και μεταφράζονται σε ελάττωση των εγκεφαλικών επεισοδίων κατά 35-40%, του εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 20-25% και της καρδιακής ανεπάρκειας κατά 50% [3, 4]. Ελάττωση της μέσης συστολικής ΑΠ μόλις κατά 2 mmHg σχετίζεται με ελάττωση κατά 7% της θνησιμότητας από ισχαιμική νόσο του μυοκαρδίου και κατά 10% της θνησιμότητας από εγκεφαλικό επεισόδιο [5]. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ έχει μεγαλύτερη σημασία από την αποτελεσματική ρύθμιση της γλυκόζης νηστείας, όσον αφορά στη συχνότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιαγγειακών θανάτων [6]. Ένα από τα βασικά ερωτήματα που τίθενται κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 είναι αν θα πρέπει να χορηγούνται ειδικά αντιυπερτασικά φάρμακα ή αν το κύριο μέλημα του ιατρού θα πρέπει να είναι η αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ με αντιυπερτασικά φάρμακα οποιασδήποτε κατηγορίας. Μια πρώτη απάντηση στο ερώτημα αυτό δόθηκε από τη μελέτη United Kingdom Prospective
Diabetes
Study
(UKPDS),
στην
οποία
1.148
ασθενείς
τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες: στην πρώτη ομάδα γινόταν εντατικός έλεγχος για τη ρύθμιση της ΑΠ, με στόχο επίπεδα <150/85 mmHg, με καπτοπρίλη ή ατενολόλη ως κύρια θεραπεία· στη δεύτερη ομάδα γινόταν λιγότερο εντατικός έλεγχος για τη ρύθμιση της ΑΠ, με στόχο επίπεδα <180/105 mmHg [6]. Μετά από 8.4 έτη παρακολούθησης, η μέση ΑΠ στην πρώτη ομάδα (144/82 mmHg) ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη από τη μέση ΑΠ στη δεύτερη ομάδα (154/87 mmHg) (p<0.0001). Η διαφορά αυτή σχετίσθηκε με σημαντικές διαφορές στα τελικά σημεία που σχετίζονται με το διαβήτη, με τις μεγαλύτερες διαφορές
να
παρατηρούνται
(αμφιβληστροειδοπάθεια,
στις
νεφροπάθεια),
μικροαγγειακές αν
και
σημαντικές
επιπλοκές διαφορές
καταγράφηκαν και στην ελάττωση του κινδύνου εμφάνισης εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιακής ανεπάρκειας στην πρώτη ομάδα. Επίσης, παρατηρήθηκε μια τάση ελάττωσης του εμφράγματος του μυοκαρδίου και της περιφερικής αγγειακής νόσου στην ομάδα με την καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ, η διαφορά όμως δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Συμπερασματικά, η μελέτη
3 αυτή
έδειξε
ότι
σε
ασθενείς
με
σακχαρώδη
διαβήτη
τύπου
2,
η
αποτελεσματική ρύθμιση της ΑΠ οδηγεί σε στατιστικά σημαντική ελάττωση των μακρο- και μικροαγγειακών επιπλοκών του διαβήτη. Δεν υπάρχουν διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης των επιπλοκών του διαβήτη που να σχετίζονται με το φάρμακο που χρησιμοποιήθηκε (καπτοπρίλη ή ατενολόλη) [7]. Ωστόσο, το 2001 δημοσιεύθηκαν τρεις μελέτες που άλλαξαν τη στρατηγική αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς. Στη μελέτη IRMA 2 (IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria), 590 υπερτασικοί ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικροαλβουμινουρία τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο, η δεύτερη 150 mg ιρμπεσαρτάνης και η τρίτη 300 mg ιρμπεσαρτάνης [8]. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι και στις τρεις ομάδες χορηγήθηκαν και άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Κύριο τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας (ρυθμός απέκκρισης αλβουμίνης >200 μg/min ή τουλάχιστον 30% αύξηση μεγαλύτερη από τις αρχικές τιμές). Μετά από 2 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα σε όλες τις ομάδες. Η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση ιρμπεσαρτάνης σε μεγάλη δόση (300 mg) ασκεί νεφροπροστατευτική επίδραση που είναι επιπρόσθετη στην αντιυπερτασική δράση της. Στη μελέτη IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial), 1.715 υπερτασικοί ασθενείς με νεφροπάθεια που οφειλόταν σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο, η δεύτερη 10 mg αμλοδιπίνης και η τρίτη 300 mg ιρμπεσαρτάνης [9]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από τον προσδιορισμό του χρόνου μέχρι το διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, την εμφάνιση τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου και το θάνατο κάθε αιτιολογίας. Το δευτερογενές, καρδιαγγειακό, τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από το θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, την καρδιακή ανεπάρκεια, το εγκεφαλικό επεισόδιο και τον ακρωτηριασμό κάτω άκρου. Μετά από 2.6 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα σε όλες τις ομάδες με τη συγχορήγηση και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, όταν χρειαζόταν. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μόνο η ιρμπεσαρτάνη προστατεύει τη νεφρική
4 λειτουργία ή καθυστερεί την εξέλιξη προς χρόνια νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Η δράση αυτή της ιρμπεσαρτάνης φαίνεται ότι είναι επιπρόσθετη στην ελάττωση της ΑΠ. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στο θάνατο κάθε αιτιολογίας και στο δευτερογενές, καρδιαγγειακό, τελικό σημείο αξιολόγησης. Στη μελέτη RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan), 1.513 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και νεφροπάθεια τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: η πρώτη έλαβε εικονικό φάρμακο και η δεύτερη 50 ή 100 mg λοσαρτάνης [10]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν σύνθετο και αποτελούνταν από τον προσδιορισμό του χρόνου μέχρι το διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, την εμφάνιση τελικού σταδίου χρόνιας νεφρικής νόσου και το θάνατο κάθε αιτιολογίας. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν συνδυασμό της νοσηρότητας και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια, την ανάπτυξη λευκωματουρίας και το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Μετά από 3.4 έτη παρακολούθησης, η ΑΠ ελαττώθηκε σε παρόμοια επίπεδα και στις δύο ομάδες με την προσθήκη και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, όταν χρειαζόταν. Η μελέτη αυτή έδειξε, όπως εξάλλου και οι δύο προηγούμενες, ότι και ένας άλλος ανταγωνιστής των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, η λοσαρτάνη, ασκεί νεφροπροστατευτική επίδραση σε διαβητικούς ασθενείς. Θα πρέπει μάλιστα να σημειωθεί ότι η ευεργετική αυτή δράση είναι επιπρόσθετη στην αντιυπερτασική δράση της λοσαρτάνης. Τα επίπεδα της λευκωματουρίας ελαττώθηκαν
στατιστικά
σημαντικά
στην
ομάδα
της
λοσαρτάνης.
Η
νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά αίτια ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες, αν και οι εισαγωγές στο νοσοκομείο για πρώτη φορά από καρδιακή ανεπάρκεια ήταν σημαντικά λιγότερες στην ομάδα της λοσαρτάνης. Τα
αποτελέσματα
των
παραπάνω
μελετών
έδειξαν
ότι
η
αντιυπερτασική των διαβητικών ασθενών θα πρέπει να αρχίζει με έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή σε περίπτωση συνδυασμού φαρμάκων να περιλαμβάνει οπωσδήποτε έναν εκπρόσωπο αυτής της κατηγορίας. Το επόμενο ερώτημα που ανέκυψε ήταν αν και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία εκλογής σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Την απάντηση στο ερώτημα αυτό έδωσε η μελέτη DETAIL (Diabetics Exposed to
5 Telmisartan and Enalapril), στην οποία 250 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και πρώιμη νεφροπάθεια τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: η πρώτη έλαβε 80 mg τελμισαρτάνης, έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ και η δεύτερη 20 mg εναλαπρίλης, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης Ι [11]. Το πρωτεύον τελικό σημείο αξιολόγησης ήταν η μεταβολή του ρυθμού σπειραματικής διήθησης μεταξύ της έναρξης και του τέλους της μελέτης. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλάμβαναν τις ετήσιες μεταβολές του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, της κρεατινίνης ορού, της αποβολής λευκώματος στα ούρα και της ΑΠ. Επιπλέον, τη συχνότητα της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου, των καρδιαγγειακών επεισοδίων και των θανάτων κάθε αιτιολογίας. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι και τα δύο φάρμακα, που αναστέλλουν με διαφορετικό μηχανισμό το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, παρέχουν τον ίδιο βαθμό μακροχρόνιας νεφροπροστασίας. Επίσης, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Συμπερασματικά, η θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη θα πρέπει να αρχίζει με συστάσεις για αλλαγή του τρόπου ζωής. Τα μη φαρμακευτικά μέτρα περιλαμβάνουν: 1. την ελάττωση του σωματικού βάρους, 2. τη διακοπή του καπνίσματος, 3. τον περιορισμό της χρήσης αλκοόλ και καφέ, 4. τον περιορισμό της πρόσληψης νατρίου, 5. τη σωματική άσκηση, 6. την επαρκή πρόσληψη καλίου και ασβεστίου, 7. την ελάττωση του stress και 8. την υιοθέτηση της δίαιτας DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Η δίαιτα αυτή, που έχει πολλές ομοιότητες με τη μεσογειακή δίαιτα, περιλαμβάνει διατροφή με φρούτα, λαχανικά, γαλακτοκομικά χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπη, δημητριακά, ψάρια και πουλερικά. Συνιστάται η χρήση μικρών ποσοτήτων κόκκινου κρέατος, γλυκών, ολικών και κεκορεσμένων λιπών και χοληστερίνης [12]. Η δίαιτα DASH, σε σύγκριση με την τυπική δίαιτα που ακολουθείται στις ΗΠΑ, ελάττωσε στατιστικά σημαντικά την ΑΠ τόσο σε νορμοτασικούς όσο και σε υπερτασικούς ασθενείς και συνιστάται σήμερα στις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και των νοσημάτων του καρδιαγγειακού συστήματος.
6 Όταν τα μη φαρμακευτικά μέτρα αποτύχουν ή κρίνεται ότι δεν είναι επαρκή θα πρέπει να αρχίζει η φαρμακευτική θεραπεία αρχικά με ένα αντιυπερτασικό φάρμακο που αναστέλλει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, εκτός αν υπάρχουν απόλυτες αντενδείξεις. Όμως, σε πολλές περιπτώσεις απαιτείται συνδυασμός δύο, τριών ή και περισσοτέρων φαρμάκων για την καλή ρύθμιση της ΑΠ. Η εφαρμογή της καρδιαγγειακής γενομικής μπορεί μελλοντικά να οδηγήσει σε σημαντικές αλλαγές στη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και είναι πιθανό να σχεδιάζεται η αντιυπερτασική αγωγή σύμφωνα με το γονότυπο κάθε ασθενούς [13, 14].
7 Βιβλιογραφία 1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434444. 2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-1187. 3. MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in blood pressure:
prospective
observational
studies
corrected
for
the
regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765-774. 4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572. 5. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-1913. 6. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 703-713. 7. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720. 8. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-878.
8 9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860. 10. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-869. 11. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, Mustonen J. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952-1961. 12. Appel LJ, Moore TJ, Obarranek E, et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997; 336: 1117-1124. 13. Pratt RE, Dzau VJ. Genomics and hypertension: concepts, potentials, and opportunities. Hypertension 1999; 33: 238-247. 14. Qayyum
R,
Schulman
P.
Cardiovascular
effects
thiazolidinediones. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 88-97.
of
the