PAPPAS

3o ΘΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Σακχαρώδης Διαβήτης και Υπέρταση Σάββατο 3 Ιουλίου 2010

Dr Σταύρος Ι. Παππάς Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος & Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας–Πειραιά

Διαβήτης & Υπέρταση Αλήθειες και Μύθοι • 80% των διαβητικών είναι υπερτασικοί.

• Οι περισσότεροι διαβητικοί υπερτασικοί αναπτύσουν χρόνια νεφροπάθεια. Οι περισσότεροι διαβητικοί υπερτασικοί με X.N.N αποθνήσκουν από Καρδιαγγειακά αίτια.

• Η Μείωση της ΑΠ μειώνει τον Καρδιαγγειακό και Νεφρικό κίνδυνο

• Οι Διαβητικοί υπερτασικοί είναι υψηλού κινδύνου ασθενείς για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου.

• Ο Σ.Δ. τύπου 2 θεωρείται ισοδύναμος του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Διαβήτης & Υπέρταση Αλήθειες και Μύθοι

h

h

Η Μείωση της Συστολικής ΑΠ<130/80 mmHg προλαμβάνει την εξέλιξη της νεφροπάθειας σε όλους τους ασθενείς με ΣΔτ2. Η Μείωση της Συστολικής ΑΠ<130/80 mmHg μειώνει την θνητότητα περισότερο απο 140 mmHg????

Αιτίες θανάτου στην UKPDS 10 χρόνια παρακολούθησης N = 2729

(%)

θάνατος

231

(8.4%)

Καρκίνος

120

(4.4%)

Άλλο

74

(2.9%)

Μοιραίο ΑΕΕ

43

(1.6%)

Νεφρική Νόσος

16

(0.6%)

Ατυχήματα

5

(0.2%)

Περιφερική αρτηριακή νόσος

2

(0.07%)

Υπο- ή Υπεργλυκαιμία

1

(0.04%)

Μοιραίο ΕΜ ή αιφνίδιος

Νεφρική Νόσος 3,3%

Ατυχήματα, Περιφ. Αρτ. Νόσος, Υπό- ή Υπερ-γλυκαιμία 2,5%

ΑΕΕ 8,7% Μοιραίο ΕΜ ή αιφνίδιος θάνατος 47%

Άλλα 15% Καρκίνος 24%

UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-853.

Ρυθμός αύξησης του επιπολασμού των 5 κλασικών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (Μελέτη

)

Σαλαμίνας

Έμφραγμα Μυοκαρδίου 4.2%

3.6%

45 40

37.7%

40.1%

35 30 25

17.9%

20 15 10

21.1%

24.0%

2002 2006

21.0%

19.0% 16.8%

8.2% 9.5%

5 0 ΣΔ

Παχυσαρκία

ΑΥ

Υπερχοληστ/μία

Κάπνισμα

A Gikas,Sotiropoylos, S.Pappas. Rising prevalence of diabetes among Greek adults: findings from 2 consecutive surveys in the same target population Diabetes Research and Clinical Practice 2008

The last 20 years we succeeded a redaction in MI. (USA)

Οδηγίες για την υπέρταση- ADA 2010 Διάγνωση – Τα άτομα με ΣΔ μετρούν την ΑΠ τους. Αν βρεθεί πάνω από >130mmHg η συστολική ή >80 mmHg η διαστολική πρέπει να επιβεβαιωθεί μια άλλη μέρα. Επαναλαμβανόμενες μετρήσεις >130/80 επιβεβαιώνουν την διάγνωση της υπέρτασης. (C)

Στόχοι – Τα άτομα με ΣΔ έχουν ως στόχο ΣΑΠ <130 mmHg (C) – Τα άτομα με ΣΔ έχουν ως στόχο ΣΑΠ < 80 mmHg. (B)

Standards of Medical Care in Diabetes —2010.

DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010..

Επιπολασμός υπέρτασης Γενικό Πληθυσμό Διαβητικό Πληθυσμό Τύπου 1 Τύπου 2 Λανθάνων

15 - 20 % 10 - 30 % 30 - 50 % 20 - 40 %

Υπερτασικοί κατά τον χρόνο της διάγνωσης του Σ.Δ. ---- 39% Υπερτασικοί Διαβητικοί με έκδηλη νεφρική βλάβη -- 75 – 85%

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΜΕΓΑΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

1.

Συστολική ΑΠ ≥180 mmHg και/ή Διαστολική ≥110 mmHg. Συστολική ΑΠ >160 mmHg και/ή Διαστολική <70 mmHg.

Σακχαρώδης Διαβήτης 2. ΣΑΚΧ. ΔΙΑΒΗΤΗΣ Μεταβολικό Σύνδρομο 3. 3 Παράγοντες Καρδιαγγειακού Κινδύνου.

ESH 2007

4. Ασυμπτωματική Βλάβη Οργάνων-Στόχων.

– – – – – –

Υπερτροφία αρ. κοιλίας (ΗΚΓ ή U/S). Πάχυνση τοιχωμάτων καρωτίδων (U/S). Σκλήρυνση τοιχώματος αρτηριών. Μέτρια αύξηση κρεατινίνης. Μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (Cockroft Gault). Μικρολευκωματινουρία ή Πρωτεϊνουρία.

5. Εγκατεστημένη Καρδιαγγειακή ή Νεφρική Νόσος.

Συσχέτιση αρτηριακής πίεσης και Αντίστασης στην ινσουλίνη .

Νορμοτασικοί Ferrannini et al 1987

7 (mg/min.kg)

Πρόσληψη γλυκόζης

8 6 5 4 3 2 1 0 80

120

160 Συστολική ΑΠ (mmHg)

200

240

Αντίσταση στην Ινσουλίνη

Νεφροί Νεφροί

σσ.. Ρενίνης Ρενίνης Αγγειοτεσίνης Αγγειοτεσίνης Αλδοστερόνης Αλδοστερόνης

Αγγειοτασίνη Αγγειοτασίνη ΙΙ ΙΙ

Συμπαθητικό Συμπαθητικό ΑΝΣ ΑΝΣ -Επινεφρίδια Επινεφρίδια

Ενδοθηλιακή Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία Δυσλειτουργία

Αύξηση Αύξηση του του ενδοκυττάριου ενδοκυττάριου Ca++ Ca++

Αυξημένη Αυξημένη δραστηριότητα δραστηριότητα

Ενδοθηλίνη Ενδοθηλίνη Κατακράτηση + Να Κατακράτηση Να+ Να+ & &Η Η22Ο Ο

Αλδοστερόνη Αλδοστερόνη Ελαττωμένο Ελαττωμένο ΝΟ ΝΟ

Αύξηση / ευαισθησία όγκου Αύξηση όγκου/ όγκου/ ευαισθησία στο στο αλάτι αλάτι

Αγγειακές Αγγειακές αντιστάσεις αντιστάσεις

Υπέρταση TRENDS in Endocrinology & Metabolism 2001; 12 (5) : 225225-30

Συσχέτιση ΣAΠ και καρδιαγγειακού θανάτου σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 (MRFIT) Ποσοστό καρδιαγγειακής θνησιμότητας/ 10.000 έτη-ασθενών

250 225

Μη Διαβήτης (n=342,815) Διαβήτης (n=5,163)

200 175 150 125 100 75 50 25 0

< 120

120–139

140–159

160–179

180–199

>200

Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444.

Επίπτωση ΟΕΜ και Μικροαγγειακών Τελικών Σημείων ανά Μέση ΣΑΠ και HbA1c στην UKPDS

40

80 Έμφραγμα Μυοκαρδίου

30 20 10

Μικροαγγειακά Τελικά σημεία

Προσαρμοσμένη Επίπτωση ανά 1000 άτομο-έτη (%)

Προσαρμοσμένη Επίπτωση ανά 1000 άτομο-έτη (%)

50

0

Έμφραγμα Μυοκαρδίου

60

40

20 Μικροαγγειακά Τελικά σημεία

0

110 120 130 140 150 160 170 Μέση ΣΑΠ (mmHg)

5

6

7

8

9

10

11

Προσαρμοσμένη μέση συγκέντρωση HbA1c (%)

Adler AI, et al. BMJ. 2000;321:412-419.

Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321:405-412. Επανεκτύπωση με άδεια από την Ομάδα Δημοσίευσης BMJ.

ΕΜ=έμφραγμα μυοκαρδίου ΣΑΠ=συστολική αρτηριακή πίεση

Diabetes: The Most Common Cause of ESRD Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Other

Number of Dialysis Patients, thousands

Diabetes

700 600

Glomerulonephritis

10%

13% Hypertension

27%

50.1%

500 400 300

No. of patients Projection 95% CI

200 100

520,240

281,355 243,524

r2 = 99.8%

0 1984

1988

1992

1996

United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

2000

2004

2008

Ορισμός φυσιολογικής και παθολογικής διαρροής λευκωματίνης στα ούρα Δείγμα ούρων μg/mg κρεατινίνη

Συλλογή ούρων mg/24ωρο

< 30

< 30

30-299 >300

30-299 >300

Φυσιολογικό Μικροαλβουμινουρία Κλινική αλβουμινουρία (εμφανής νεφροπάθεια) Εξίσωση Cockroft-Gault Ccr(ml/min)=

(140-Ηλικία) x Βάρος. .

72 x Cr πλ

x (0.85 εφόσον θήλυ)

Συντόμευση εξίσωσης μελέτης MDRD GFR(ml/min/1.73m2)=

186 x Cr πλ(-1.154) x Ηλικία (0.203) x (0.72 εφόσον θήλυ)

ADA Positional Statement: Diabetes Care 2007

Μικροαλβουμινουρία: Εκδήλωση διάχυτης Ενδοθηλιακής βλάβης. Συστηματικά Αγγεία.

Ενδοθηλιακή βλάβη .

Νεφρικά Αγγεία.

Cardiovascular Risk Factors

Central Obesity Διάμεση διαφυγή Αλβουμίνης.

Diabetes Hypertension Smoking Absent nocturnal BP dipping Salt sensitivity Left ventricular hypertrophy Dyslipidemia Central obesity Insulin resistance Elevated CRP Sympathetic dysfunction Hyperuricemia

Μικροαλβουμινουρία

Επιπολασμός Μικρολευκωματινουρίας .

z

Γενικό πληθυσμό Καυκάσιοι

5 - 10 %

Άλλοι

15 % +

z

Διαβήτης

z

Οξύ ΕΜ

15 - 50 % 34 %

Σχετικός κίνδυνος

Σχέση μεταξύ Κινδύνου Ισχαιμικής Καρδιοπάθειας, Συστολικής πίεσης και Μικρολευκωματινουρίας

6 5 4 3 2 MICRO-ALBUMINURIA

1 0 Συστολική ΑΠ <140

NORMO-ALBUMINURIA Συστολική ΑΠ 140–160

Συστολική ΑΠ >160

N=2085, 10-y follow-up Borch-Johnsen et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:1992.

ΜΑ: προγνωστικός παράγων στεφανιαίας νόσου στην ιδιοπαθή υπέρταση 100 100 95 95 90 90 Αναλογία Αναλογία χωρίς χωρίς ισχαιμική ισχαιμική 85 καρδιοπάθεια καρδιοπάθεια 85 (%) (%) 80 80

Νορμολευκωματινουρίαa Μικρολευκωματινουρία (UA/Cr ratio > 1.07 mg/mmol)

75 75 70 70 00

11

22

33

44

55

66

77

Χρόνος Χρόνος (χρόνια) (χρόνια)

204 204 υπερτασικοί υπερτασικοί από από 2,085 2,085 άτομα άτομα γενικού γενικού πληθυσμού πληθυσμού Χωρίς Χωρίς ΣΝ, ΣΝ, ΣΔ ΣΔ ήή νεφρική νεφρική νόσο νόσο Παρακολούθηση 1983–84 Παρακολούθηση 1983–84 έως έως 1993 1993 18 στεφανιαία νόσο 18 στεφανιαία νόσο

88

99

10 10

Jensen Jensen JS JS et et al. al. Hypertension Hypertension 2000;35:898–903 2000;35:898–903

“Συστάσεις EASD και EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY για άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση 2007”

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ

Συστολική / Διαστολική (mm Hg)

< 130 / 80

Σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή πρωτεϊνουρίας > Ig / 24h

< 125 / 75

ΓΕΝΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

Σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση ο προτεινόμενος στόχος είναι αρτηριακή πίεση < 130/80.

Level B

Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και υπέρταση είναι ουσιωδώς αυξημένος. Ο κίνδυνος μπορεί δραστικά να μειωθεί με αγωγή μείωσης της αρτηριακής πίεσης

Level A

Το άτομο με σακχαρώδη διαβήτη συνήθως χρειάζεται συνδυασμό φαρμακευτικών ουσιών για ικανοποιητική μείωση της αρτηριακής πίεσης

Level A

ΓΕΝΙΚΕΣ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ

Τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη στα χορηγούμενα φάρμακα για μείωση της αρτηριακής πίεσης πρέπει να συμπεριλαμβάνεται και ένας αναστολέας του συστήματος ρενίνης - αγγειοτασίνης

Level A

Γενικώς στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και μικρολευκωματινουρία, η ικανοποιητική αντιυπερτασική θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (a MEA) ή αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης βελτιώνει τη μίκρο και μάκρο αγγειακή νοσηρότητα, τόσο στον τύπο 1, όσο και στον τύπο 2 σακχαρώδη διαβήτη

Level A

JNC VII & ESH-ESC: Στόχοι ΑΠ Στόχος ΑΠ (mmHg) Μη επιπλεγμένη Σε όλους τους υπερτασικούς Χαμηλότερες τιμές αν είναι καλά ανεκτές

<140/90

Επιπλεγμένη

Σακχαρώδης διαβήτης

<130/80

Μεγάλος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Νεφροπάθεια ήΔιαβητική Νεφτοπάθεια με Πρωτεινουρία

<120/75mmHg

(Λεύκωμα>1gr/24ωρο Σε ασθενείς με υψηλό ή πολύ υψηλό κίνδυνο (εγκεφαλικό, ΕΜ, νεφρική δυσλειτουργία, πρωτεϊνουρία)

<130/80

Σημείωση: Για να επιτευχθεί πιο εύκολα ο στόχος της ΑΠ, η αντιυπερτασική θεραπεία πρέπει να αρχίζει πριν αναπτυχθεί καρδιαγγειακή νόσος Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105−87

Οδηγίες για την υπέρταση- ADA 2010 Αντιμετώπιση.

–

Τα άτομα με ΣΔ με ΣΑΠ 130 –139 mmHg ή ΔΑΠ 80 – 89mmHg μπορούν να λάβουν οδηγίες αλλαγής του τρόπου ζωής για 3 μήνες το πολύ και αν δεν πετύχουν τους στόχους να ξεκινήσουν θεραπεία.

(E)

–

Τα άτομα με περισσότερο σοβαρή ΑΠ λαμβάνουν άμεσα θεραπεία (>140/90 mmHg) με την διάγνωση επιπρόσθετα στις οδηγίες αλλαγής τρόπου ζωής. (A)

–

Η Μη φαρμακευτική αγωγή περιλαμβάνει.Απώλεια βάρους επι παχυσάρκων,Δίαιτα τύπου-DASH με μειωμένη πρόσληψη άλατος και αυξημένη πρόσληψη καλίου,μέτρια χρήση Αλκοόλκα αυξημένη φυσική δραστηριότητα.(Β)

–

Η φαρμακευτική θεραπεία του ατόμου με ΣΔ πρέπει να περιλαμβάνει είτε έναν ΑΜΕΑ είτε έναν ARB. Αν δεν αρκεί προστίθεται διουρητικό είτε θειαζιδικό αν ο εκτιμώμενος GFR >30 ml/min per 1.73 m2 είτε διουρητικό αγκύλης αν GFR <30 ml/min per 1.73 m2. (E)

–

Χρειάζεται συνήθως περισσότερα φάρμακα (2 ή περισσότερα στην μέγιστη δόση) για να επιτευχθούν οι στόχοι. (B)

–

Αν χρησιμοποιούνται ΑΜΕΑ, ARBs, ή διουρητικά παρακολουθούμε την νεφρική λειτουργία και τα επίπεδα καλίου. (E)

–

Επι υπερτάσεως σε διαβτικές έγκυες γυναίκες ,Στόχος ΑΠ=110-129/65-79mmHg ΑΜΕΑ,ή ΑRBs Αντενδεικνυνται κατά τη διάρκεια της κυήσεως.(Ε) –Τα άτομα με ΣΔ έχουν ως στόχο ΣΑΠ <130 mmHg (C) –Τα άτομα με ΣΔ έχουν ως στόχο ΣΑΠ < 80 mmHg. (B)

Standards of Medical Care in Diabetes —2010.

DIABETES CARE, VOLUME 33, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2010.

Επίγνωση, θεραπεία και έλεγχος υπέρτασης στις ΗΠΑ

Chobanian. JAMA 2003

• • • • •

Επίτευξη Στόχων 1 Στους 2 1 Στους 3 1 Στους 4 1 Στους 15

Γλυκαιμική Ρύθμιση Ρύθμιση LDL-ch Ρύθμιση BP Ρύθμιση και των 3 Στόχων μαζί.

Σ.Ι .Παππάς Γ΄ Παθολογικό Τμήμα & Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας-Πειραιά

ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΣΤΟΧΩΝ 1998-2006 Γ΄ .Ν.Νίκαιας –– Πειραιά Γ΄ Παθολογικό Παθολογικό Τμήμα Τμήμα & & Διαβητολογικό Διαβητολογικό Κέντρο Κέντρο ΓΓ.Ν.Νίκαιας Πειραιά

70

48,4

50

58,1

55,5

55,2

60

63,7

44,1

41,9 42,8

40 30,6

1998 2006

30 20

12,8

10 0 HbA1c

ΣΑΠ

HDL

LDL

TG

Glycaemic, lipid and blood pressure control in 1998 and 2006 in Greek diab. Population [Data are shown as mean value (SD)].

1998

On target

2006

On target

p

HbA1c (%)

8.1 (2.0)

36.1%

7.0 (1.2)

56.1%

< 0.001

SBP (mmHg)

139.3 (17.9)

22.5%

134.9 (18.7)

35.5%

< 0.001

DBP (mmHg)

80.9 (8.7)

23.0%

77.6 (9.8)

48.2%

< 0.001

HDL-C (mmol/l)

1.2 (0.3)

50.5%

1.3 (0.4)

52.3%

0.002

LDL-C (mmol/l)

3.9 (1.1)

10.4%

2.9 (0.9)

40.2 %

< 0.001

TGL (mmol/l)

2.0 (1.3)

53.6%

1.7 (0.9)

59.9%

< 0.001

Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009

Κόστος θεραπείας 1998 & 2006

400

1998 2006

350

Ευρω/Ασθενή/Έτ ος

300 250 200

Χ2

Χ6

150

Χ40

100 50 0 Αντιυπερτασικά

Υπολιπιδαιμικά

Αντιαιμοπεταλιακά

Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009

Μονοθεραπεία ή συνδυασμός φαρμάκων

Οι περισσότεροι ασθενείς θα χρειασθούν 2 ή περισσότερα φάρμακα για να πετύχουν ρύθμιση της ΑΠ. Αν η ΑΠ είναι >20/10 mmHg πάνω από την τιμή στόχο, μπορεί να αρχίσετε θεραπεία με συνδυασμό φαρμάκων

JNC VII, ESC/ESH 2007 UKPDS (<85 mmHg, ΔΑΠ) MDRD (92 mmHg, MAΠ) HOT (<80 mmHg, ΔΑΠ) AASK (<92 mmHg, ΜΑΠ) RENAAL (<140/90 mmHg) IDNT (≤135/85 mmHg) 1

2 3 Αριθμός αντιυπερτασικών φαρμάκων

4

Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661; Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869; Lewis et al. NEJM 2001; 345:851-860

Μείωση της ΣΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ Πόσο επιτυγχάνεται?

200

mmHg Micro HOPE

190

CAPPP INSIGHT

180

VALUE HOT

170

UKPDS

STOPSTOP-2

160

FACET

150

LIFE RENAAL IDNT

140

IRMA

130 ABCD

120

B

T

Mancia G, Grassi G. J Hypertension 2002

Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση υπέρτασης στον διαβήτη Τροποποίηση Απώλεια βάρους 4.5 Κγρ

Δυνητική μείωση συστολικής/διαστολικής αρτηριακής πίεσης mmHg

7/6

DASH

11.4/5.5

Περιορισμός οινοπνεύματος Άνδρες Γυναίκες

3.9/2.4

Άσκηση: 30-60 λεπτά/24ωρο, 4-7 φορές/εβδομάδα

4.9/3.7

Περιορισμός νατρίου 2.4γρ/ημέρα

3.4/1.9 Dietary Approaches to Stop Hypertension

Meta Analysis: Χαμηλότερη ΣΑΠ οδηγεί σε επιβράδυνση της έκπτωσης του GFR σε διαβητικούς και μη διαβητικούς.

130

134

138

SBP (mm Hg)

142

146

150

154

170

180

0 -2

r = 0.69; P < .05

GFR -4 (mL/min/year) -6

Untreated hypertension

-8 -10 -12

-14 Parving HH et al. Br Med J. 1989 Viberti GC et al. JAMA. 1993 Klahr S et al. N Eng J Med. 1993* Hebert L et al. Kidney Int. 1994 Lebovitz H et al. Kidney Int. 1994

Moschio G et al. N Engl J Med. 1996* Bakris GL et al. Kidney Int. 1996 Bakris GL. Hypertension. 1997 GISEN Group. Lancet. 1997*

Studies in nondiabetic nephropathy. Bakris GL etal. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661

Evidence on Greater CV Protection by Tighter BP Control

UKPDS

IDNT

HOT

ABCD

ADVANCE

Meta-analysis

Diabetes

Multiple trials Metaanalyses

Renal dysfunction / proteinuria

INVEST

More intense BP â&#x2020;&#x201C; Lower BP target Lower BP threshold

Previous stroke / TIA PROGRESS

PATS

CAD

EUROPA CAMELOT HOPE

Επιλογή 1oυ Φαρμάκου: Συνήθως δεν έχει τόσο μεγάλη σημασία 1.

2.

Η επίτευξη άριστης ρύθμισης έχει μεγαλύτερη σημασία στη μείωση του κινδύνου Στις περισσότερες περιπτώσεις χρειάζονται 2-3 φάρμακα

Φάρμακα 1ης γραμμής

***

ΠΡΟΤΙΜΗΣΗ: σε ειδικές ενδείξεις

• • • • •

Θειαζιδικά διουρητικά Αναστολείς ΜΕΑ Ανταγωνιστές Ca Ανταγωνιστές αγγειοτασίνης β-Αποκλειστές ***

BHS, AHA, WHO

ΑΠΟΦΥΓΗ: σε ↑ κίνδυνο εμφάνισης

διαβήτη, ηλικιωμένους

•Οι β-αποκλειστές, ειδικά σε συνδυασμό με θειαζιδικά διουρητικά, δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο και σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη.

ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:1105–1187

Αντιστ. Ινσουλίνη

Διουρητικά (σε υψηλή δοσολογία)

Βαποκλειστές

Ανταγ. Ca

Α-ΜΕΑ & ΑΥΑ

Γλυκόζη

Χοληστερίνη

Τριγλυκερίδια

C o m p lia n c e a t 1 y e a r w ith a n tih y p e r te n s iv e tr e a tm e n t

Compliance at 1 year (%)

70 60

64 * 50

50 40

58

* p < 0 .0 0 7 v s A C E in h ib ito r s

38

43

30 20 10 0 D iureti cs

B eta-bloc kers

CC B s

A C E , a n g io te n s in - c o n v e rtin g e n z y m e ; C C B , c a lc iu m - c h a n n e l b lo c k e r; A R B , a n g io te n s in II re c e p to r b lo c k e r

ACE inhibitors

AR B s

B lo o m B S , e t a l. C lin T h e r 1 9 9 8 ; 2 0 : 6 7 1 - 6 8 1

ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ ΑΞΟΝΑ ΡΕΝΙΝΗΣ-ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ ΚΑΙ ΕΜΦΑΝΙΣΗ Σ. ΔΙΑΒΗΤΗ

Abuissa et al. JACC 2005;46:821-6.

Σ. Διαβήτης - Μεταβ. Σύνδρομο Πρώτη επιλογή: Φάρμακο που παρεμβαίνει στον άξονα ρενίνηςαγγειοτενσίνης: ΑΜΕ , Σαρτάνες ΝΕΦΡΟΠΡΟΣΤΑΣΙΑ: Πρόληψη εμφάνισης και επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας

Μεταβοικό Σύνδρομο ACEI, ARB, CA Σακχαρώδης Διαβήτης

ADA 2008 ACEI, ARB NKF 2007

Staessen JA et.al. Hypertens Res 2005; 28: 385â&#x20AC;&#x201C;407

% Risk Reduction

ABCD HOT LIFE

SYST­EUR SHEP

UKPDS INSIGHT ASCOT

NORDIL STOP­2

SBP (mmHg)

Khosla N et.al. Med Clinics No. Am 2009 In Press

% Risk Reduction

AIPRI

Hou Trial MDRD

IDNT RENAAL

SBP (mmHg)

Khosla N et.al. Med Clinics No. Am 2009 In Press

Clinical Trials of Blood Pressure Lowering in Diabetic Patients: Systolic (SBP) Trial

N

Mean SBP, Mean SBP, CVD Risk less intense more intense Reduction

SHEP

583

155*

146*

22-56%

Syst-Eur

492

162

153

62-69%

HOT

1,501

148

144

30-67%

UKPDS

1,148

154

144

32-44%

UKPDS: Εντατικοποιημένη μεταβολική ρύθμιση vs αυστηρή ρύθμιση ΑΠ

% Μείωση Σχετικού Κινδύνου

0

ΑΕΕ

Οιαδήποτε Εκβαση Σχετικά με τον ΣΔ

Θάνατοι ΣΔ

Μικροαγγειοπάθεια

5%

-10

10%

12%

-20

24%

*

-30

32%

32%

* -40

-50

44%

*

37%

* Εντατ Ρύθμιση Γλυκόζης

(Στόχος 108 mg/dL)

Αυστηρή Ρύθμιση ΑΠ (144/82 mmHg)

*P <0.05 σύγκριση με εντατικοποιημένη ρύθμιση γλυκόζης Bakris: Am J Kidney Dis. 2000

Μείωση των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων στη Διαβητική Υποομάδα της HOT P=0.005 Επιτευχθείσα† Διαστολική ΑΠ (mmHg)

#ασθενών με διαβήτη

≤ 90

143.7

85.2

501

≤ 85

141.4

83.2

501

≤ 80

139.7

81.1

499

†η

μέση τιμή όλων των αρτηριακών πιέσεων για όλους τους ασθενείς της μελέτης σε υποομάδες ΑΠ από 6 μήνες παρακολούθησης έως και το τέλος της μελέτης

*Περιλαμβάνει όλα τα εμφράγματα του μυοκαρδίου, όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια, και όλους τους καρδιαγγειακούς θανάτους Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755–1762.

25 Αριθμός συμβαμάτων* ανά 1000 ασθενείς-έτη

Επιτευχθείσα† Συστολική ΑΠ (mmHg)

Στόχος Διαστολικής ΑΠ (mmHg)

20 15 10 5 0

ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ - ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ - ΒΡΑΔΥΚΙΝΙΝΗΣ Αγγειοτασινογόνο

Κινινογόνο

ρενίνη

Α-ΜΕΑ

Ενδοθήλιο Βραδυκινίνη Προσταγλανδίνες ΝΟ

⊕ Ανενεργείς μεταβολίτες

Αγγειοδιαστολή

Αγγειοτασίνη Ι

U

ΜΕΑ

U

⊕

Αναστολείς ρενίνης

Αγγειοτασίνη ΙΙ Ανταγωνιστές ΑΤ1

AT1

Αγγειοσύσπαση Υπερτροφία Αγγειογένεση Αντινατριούρηση

U

AT2 Αγγειοδιαστολή Αναστολή ανάπτυξης Νατριούρηση ΝΟ, Βραδυκινίνη

Αναστολείς ΜΕΑ vs. άλλα αντιυπερτασικά σε ΣΔτ2 και πρωτεϊνουρία Investigator

Treatment

Follow-up (y)

Decline in GFR (ml/min/yr)

Proteinuria ACE inhibitor

Non-ACE inhibitor

ACE inhibitor

Non-ACE inhibitor

↓↓

↓

3.0

4.1

→

6.4

9.6

Walker et al (n=86)

ACE inhibitor vs conventional therapy

3

Lebovitz et al (n=46)

ACE inhibitor vs conventional therapy

3

Bakris et al (n=52)

ACE inhibitor vs CCB vs beta blocker

5

↓↓

↓↓ (CCB) ↓ (BB)

1.0

1.4 (CCB) 3.3 (BB)

Nielsen et al (n=36)

ACE inhibitor vs beta blocker

3

↓↓

→

7.0

6.5

Estacio et al (n=83)

ACE inhibitor vs CCB

5

↓

↓

5.5

5.5

Fogari et al (n=51)

ACE inhibitor vs CCB

2

↓↓

↓

2.0

1.2

Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.

↓

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Μείωση Κίνδυνου στο Κύριο Τελικό Σημείο (%) Ολες οι διαφορές είχαν p < 0.001 Μελέτη ΗΟΡΕ και MICRO-ΗΟΡΕ 9297 3577 Τελικο σημειο

ΚΑ θνητοτητα

ΟΕΜ

ΑΕΕ

Ολικη θνητοτητα

0 -10 -20 -30 -40

Ολοι ΣΔ

Μεταβολή από την αρχική τιμή (mmHg)

MICRO-HOPE Μεταβολή στη Συστολική Αρτηριακή Πίεση 1

0,6

0,55

0 -1,3

-1 -2

-1.9* -2.7*

-3 -4 -5 -6

-5.3*

1 μήνας

Ραμιπρίλη

2 μήνες

*P<0.001 †Η

διάρκεια μελέτης ήταν 4.5 έτη

Ερευνητές Μελέτης HOPE. Lancet. 2000;355:253-259.

Placebo

Τελική Επίσκεψη†

Μείωση Σχετικού Κινδύνου με Α-ΜΕΑ στις μελέτες ABCD, CAPPP και FACET

% μείωση σχετικού κινδύνου

0

Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου

Καρδιαγγειακά συμβάματα

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

-10 -24

-20

NS

-30 -43

-40 -51

-50 -60 -70

-63

P<0.001

P<0.001

NS: Non significant Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.

P=0.01

Αποτελέσματα της αγωγής με έτοιμο συνδυασμό AMEA/διουρητικού Μείωση σχετικού κινδύνου

Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας

-14%

p=0.03

Καρδιαγγειακός θάνατος

-18%

p=0.03

Σύνολο στεφανιαίων συμβαμάτων

-14%

p=0.02

Σύνολο νεφρικών συμβαμάτων

-21%

p<0.0001

Πρωτεύον τελικό σημείο

-9%

(Συνδυασμός Μακρο+Μικρο αγγειακών επιπλοκών)

p=0.04

The Lancet, Published online September 2, 2007

Randomized trial of a perindopril-based blood-pressurelowering regimen among 6.105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack (PROGRESS)

Lancet 2001; 358: 1033-1041

Randomized trial of a perindopril-based bloodpressure-lowering regimen among 6.105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack (PROGRESS)

Journal of Hypertension 2009, 27:923â&#x20AC;&#x201C;934

Cochrane M eta analysis BP lowering in patients for prevention of dementia

Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD004034.

Μελέτες με τους ΑΑ ΙΙ στο διαβήτη

RENAAL

Losartan vs

Placebo in Diabetics

IDNT/IRMA Irbesartan vs Placebo in Diabetics

- Αποδείξεις Νεφροπροστασίας - Κανένα όφελος στα ΚΑ συμβάματα και τη θνητότητα

N Engl J Med 2001;345: 851-860, N Engl J Med 2001;345: 861-869, N Engl J Med 2001;345: 870-878.

Effects of ARBs in type 2 diabetes: Renal and CV outcomes Study (N)

Primary outcome: Renal disease progression* ARB

Secondary outcomes (CV)

VBWG

Average duration (years)

IDNT (N = 1715)

Irbesartan 300 mg/d vs amlodipine 10 mg

↓20% vs placebo, (P = 0.02) and ↓23% vs amlodipine (P = 0.006)

Combined CV outcomes: NS

2.6

RENAAL (N = 1514)

Losartan 100 mg/d vs placebo†

↓16% (P = 0.02)

CV morbidity and mortality: NS HF hospitalization ↓32%

3.4

IRMA-2 (N = 590)

Irbesartan 150–300 mg vs placebo

↓39% with 150 mg (P = 0.08) ↓70% with 300 mg (P < 0.001)

Nonfatal CV events: NS

*Doubling of baseline serum creatinine, end-stage renal disease (IDNT, RENAAL): progression to diabetic nephropathy (IRMA-2)

2

Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60.

Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-9.

Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870-8.

Χρόνια Νεφρική Νόσος: Συστάσεις για Αρχική Θεραπεία Νεφρική Ανεπάρκεια Clcr <60 mL/min CrΟρού >1.4 mg/dL* Μικρολευκωματινουρία (ως μοναδική διαταραχή)

≥130/80

≥130/80

Λευκωματινουρία Σακχαρώδης Διαβήτης *για γυναίκες, CRΟρού >1.2 mg/dL

Αναστολέας ACE ή ARB Τιτλοποίηση Στη Μέγιστη Ανεκτή Δόση

Μελέτες με Αναστολείς της Αγγειοτασίνης ΙΙ παρουσιάζουν όφελος σε άτομα με ΣΔ, υπέρταση και νεφροπάθεια

9 9 9 9 9 9

Μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης της νεφρικής νόσου Brenner et al N. Eng.J.Med 2001; 345:861-9 (Renaal Study) Parvin et al N. Eng.J.Med 2001; 345:870-8 (IDDM Study) Lewis E. J. et al N. Eng.J.Med 2001; 345:851-60

LIFE : Υπο-Ομάδα Διαβητικών Κύριο Συνδυασμένο Τελικό Σημείο και Μεμονωμένα Τελικά Σημεία Τελικά σημεία

Αριθμός Τιμή P συμβαμάτων

ΚΑ Θάνατος

242 99

0.028

ΑΕΕ

116

NS

91

NS

167

0.002

Συνδυασμένο

Έμφραγμα μυοκαρδίου Συνολική Θνησιμότητα

Προσαρμοσμένο ποσοστό κινδύνου (95% CI)

0.031

0.5 Lindholm LH, et al. Lancet. 2002;359:1004-1010.

1 Υπέρ της 1.5

Υπέρ της Λοσαρτάνης

Ατενολόλης

LIFE: Πρωτοεμφανιζόμενος Διαβήτης Ανάλυση όλων των ασθενών

0.10

Συχνότητα Εμφάνισης Διαβήτη

0.09

Atenolol

Atenolol (N=3979) Losartan (N=4019)

0.08 0.07 0.06

Losartan

0.05 0.04 0.03 0.02

Με στατιστική προσαρμογή 25 %, p<0.001 Χωρίς στατιστική προσαρμογή 25 %, p<0.001

0.01 0.00 Μήνες

0

6

12

18

24

30

36

B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.

42

48

54

60

66

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΓΙΑΤΙ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΟΙ ΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ?

• 1. Η χρήση περισσότερων του ενός φαρμάκου είναι απαραίτητη για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης • 2. Αρκετές φορές η θεραπεία αρχίζει με συνδυασμό • 3.Αύξηση της αποτελεσματικότητας με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης

ΠΟΙΟΙ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΔΟΚΙΜΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ? ΓΙΑΤΙ ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΟ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ ? ΕΙΝΑΙ ΟΛΟΙ ΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΤΟ ΙΔΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΙ ?

Μέσος αριθμός αντιϋπερταστικών παραγόντων που χρησιμοποιήθηκαν για την επίτευξη του στόχου της ΑΠ MDRD

ABCD

HOT

UKPDS

ΑΠ Στόχος

<92 mmHg ΜΑΠ*

<75 mmHg ΔΑΠ

Επιτευχθείσα ΑΠ

93

~75

81

82

Μέσος αριθμός φαρμάκων ανά ασθενή

3.6

2.7

3.3

2.8

<80 mmHg <85 mmHg ΔΑΠ ΔΑΠ

*Η επίτευξη μέσης αρτηριακής πίεσης (MAΠ) <92 mmHg που προσδιορίζεται στη μελέτη MDRD αντιστοιχεί σε συστολική / διαστολική αρτηριακή πίεση περίπου 125/75 mmHg.

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (ESH/ESC 2007) Διουρητικά Αποκλειστές AT1

β-αποκλειστές

Ανταγωνιστές Ca

α-αποκλειστές ΑΜΕΑ

ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟ 1. Αρτηριακή Πίεση

ESH-ESC 2007

Συστολική >20 mmHg ή Διαστολική >10 mmHg πάνω από στόχο.

2. Μεγάλος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος Πολλαπλοί Παράγοντες Κινδύνου, ΔΙΑΒΗΤΗΣ, Βλάβη Οργάνων Στόχων, Νεφροπάθεια, Καρδιαγγειακή Νόσος.

ΔΟΚΙΜΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

¾Θειαζιδικά διουρητικά + ΑΜΕ ή σαρτάνες ¾CCB + ΑΜΕ ή σαρτάνες ¾CCB + διουρητικά ¾β-αποκλειστές + διϋδροπυριδίνη

ΑΔΟΚΙΜΟΙ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (3)

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΟ + β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗΣ ΑΜΕ + ΣΑΡΤΑΝΗ β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΗΣ + ΑΜΕ ή ΣΑΡΤΑΝΗ

Blood Pressure Reduction with Two Different Drugs Separately and in Combination in 119 Randomized Placebocontrolled Trials1 0

Systolic Blood Pressure

Diastolic Blood Pressure

4.1

-5

4.6

mmHg

7 -10

8.1

8.7

8.6

1st drug alone -15

15.1

14.6

2nd drug alone Combination â&#x20AC;&#x201C; Expected Combination â&#x20AC;&#x201C; Observed

-20

1.Adapted from Law MR et al. BMJ 2003;326:1427

Rationale of Common Combinations Rationale of Combination of RAAS blocker with Diuretic/CCB

RAAS blocker

+

Diuretic

CCB

+

RAAS blocker

Vasodilation

Intravascular volume depletion and Na+ loss

Reflex activation of RAAS

Action of RAAS blocker potentiated

Source: Stanton T, et al. J Hum Hypertens. 2002; Jamerson K, et al. Am J Hypertens. 2004

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΔΙΛΗΜΜΑ

Ποιο πρέπει να είναι το δεύτερο φάρμακο για τη θεραπεία της υπέρτασης; μικρές δόσεις διουρητικού vs CCB

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

¾Χορήγηση μικρών δόσεων ενέργειες

λιγότερες ανεπιθύμητες

¾Αποφυγή άσκοπης αλλαγής φαρμάκων ¾Γρήγορη επίτευξη στόχων σε άτομα με βλάβη οργάνωνστόχων ή πολύ υψηλά επίπεδα ΑΠ ¾Έτοιμος συνδυασμός

βελτίωση συμμόρφωσης

ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25: 1105–1187

Metabolic Effects of Common Combinations RAAS blocker â&#x20AC;&#x201C; CCB combination CCBs are metabolically neutral with regard to glycaemic control1 Addition of a RAAS blocker to a CCB is associated with a lower incidence of diabetes as compared to diuretics and beta blockers1

RAAS blocker â&#x20AC;&#x201C; diuretic combination This combination has a potential for adversely affecting blood glucose control2 Adding a RAAS blocker to a diuretic may also offset some dysmetabolic effects associated with mono-therapy diuretic use.2

The anti-inflammatory effects of RAAS blockers may be neutralised by diuretics3

1.

2.

3.

ESH/ESC task force. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2007 Bakris G, et al. Diabetes Care. 2006 Ridker PM, et al. Hypertension. 2006

Vascular Effects of RAAS Blockers and CCBs Both RAAS blockers and the CCB amlodipine have beneficial vaso-protective effects1,2 Improved endothelial function Increased nitric oxide (NO) availability Increased NO availability is mediated through different pathways with the different blockers o the RAAS

Other CCBs (nifedipine and diltiazem) have not shown beneficial effects on NO production2 Distinct advantages of a combination of a RAAS blocker and amlodipine Synergistic effect on NO production3 Greater improvement in arterial stiffness compared to monotherapy4 Greater regression of left ventricular hypertrophy compared to monotherapy4

Diuretics have not demonstrated any significant vaso-protective effects5

1.

2.

3.

4.

5.

Schiffrin EL, et al. Circulation. 2000 Zhang X, et al. Circulation. 1998 Zhang X, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000 Neutel JM, et al. Am J Hypertens. 2002 (Poster Presentation) Sihm I, et al. Am J Hypertens. 1998

Πλεονεκτήματα σταθερών συνδυασμών • ↑ Συνεργασιμότητας • Ενίσχυση αντιυπερτασικής δράσης – Επιπρόσθετη ή συνεργική δράση • Μείωση των παρενεργειών με χρήση χαμηλότερων δόσεων των δύο φαρμάκων • Μείωση παρενεργειών – ↓ Μεταβολικών διαταραχών οφειλομένων στα διουρητικά με α-ΜΕΑ και ανταγωνιστών ΑΤ1 υποδοχέων – ↓ Περιφερικού οιδήματος οφειλόμενο στους ανταγωνιστές διαύλων Ca με α-ΜΕΑ

Αυξημένη συμμόρφωση με σταθερούς συνδυασμούς σε σύγκριση με τους ελεύθερους συνδυασμούς

Σταθερός συνδυασμός (Valsartan/HCTZ) (n=8,150)

54% 54% p<0.0001

Ελεύθερος συνδυασμός (Valsartan + HCTZ) (n=561) 0%

19% 19%

20%

40%

60%

80%

Παραμονή στη θεραπεία (ορίζεται ως οι ασθενείς που παραμένουν στη θεραπεία για 12 μήνες)

Jackson et al. Value Health Suppl 2006;9:A363

Αριθμός Αριθμός δισκίων δισκίων και και συνεργασιμότητα συνεργασιμότητα

Wanovich R et al.

Am J Hypertens.

2004;17:223A.

Επίδραση Επίδραση του του σταθερού σταθερού συνδυασμού συνδυασμού έναντι έναντι μεμονωμένων μεμονωμένων δισκίων δισκίων στην στην συνεργασιμότητα συνεργασιμότητα σε σε υπερτασικό υπερτασικό πληθυσμό πληθυσμό

Bangalore S. Am J Med. 2007;120:71 3-9.

ASCOT: Συμπεράσματα Η ομάδα της αμλοδιπίνης, σε σχέση με την ομάδα της ατενολόλης, εμφάνισε: 1.

Λιγότερα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια.

2.

Λιγότερα περιστατικά νεοεμφανιζόμενου σακχαρώδη διαβήτη.

Dahlöf et al, Lancet 2005; 366: 895-906

Μελέτη ACCOMPLISH

Συμμετέχοντες: 11.506 ασθενείς Ηλικία: 68 έτη Α.Π.: 145/80 mmHg Αγωγή: • Βεναζεπρίλη 20 mg και • Αμλοδιπίνη 5-10mg ή • Υδροχλωροθειαζίδη 12,5-25 mg • παρακολούθηση 5 έτη

ACCOMPLISH

Kaplan -Meier for Kaplan-Meier for primary primary endpoint endpoint

SBP SBP over over time time

Cumulative event rate

mmHg

ACEI / HCTZ

ACEI / HCTZ

CCB / ACEI

CCB / ACEI

N=5733

20% Risk Reduction 650

N=5713

526 p = 0.0002

130 mmHg Difference of 0.7 mmHg p<0.05*

129.3 mmHg

Month Pts.

5731 5709

5387 5377

5206 5154

4999 4980

4804 4831

4285 4286

2520 2594

1045 1075

Time to 1st CV morbidity/mortality (days)

*Mean values are taken at 30 months F/U visit DBP: 71.1

DBP: 72.8

N Engl J Med 2008;359:2417-28

HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)

Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

A-MEA+AA: Αποδεδειγμένη νεφροπροστασία

48% Μείωση στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου

Lancet, Feb 2010

Slide Source Lipids Online Slide Library www.lipidsonline.org

Μελέτη ONTARGET

Συμμετέχοντες:

25.620 ασθενείς

Ηλικία:

65 έτη

Α.Π.:

142/82 mmHg

Αγωγή: – Ραμιπρίλη 10 mg – Τελμισαρτάνη 80 mg – Συνδυασμός των δύο

Non-inferiority Margin

ONTARGET Σύγκριση NonInferiority

Primary Composite

(p = 0.004)

CV Death / MI / Stroke (HOPE Composite)

(p = <0.001)

Telmisartan better 0.8

Ramipril better 0.9

1.0

RR (95% CI)

1.1

1.2

ONTARGET: Διπλός αποκλεισμός ΣΡΑΑ και νεφρολογική έκβαση Ο συνδυασμός αΜΕΑ-αΑΙΙ σε σχέση με κάθε ένα χωριστά: • Μείωσε λευκωματουρία • Δεν μείωσε εξέλιξη ΤΣΝΑ, αντιθέτως αύξησε κυρίως καταλυτικό σημείο • Δεν συσχετίστηκε με λιγότερη αιμοκάθαρση • Αύξησε ανάγκη οξείας αιμοκάθαρσης • Αύξησε υπόταση , συγκοπτικά επεισόδια Νεφρική δυσλειτουργία Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη • Καμία διαφορά μεταξύ των τριών ομάδων

Man: Lancet 2008

Meta-analysis: Effect of Monotherapy and Combination Therpay with inhibitors of the Renin-Angiotensin System on Proteinuria in Renal Desease

Μετανάλυση 49 μελετών με 6.181 άτομα Η μείωση της πρωτεϊνουρίας από τους αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARBs) είναι όμοια με την προκαλούμενη από την χορήγηση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου (ACE), Ο συνδυασμός τους επέφερε περαιτέρω μείωση της λευκωματουρίας σε σχέση με κάθε ένα φάρμακο χωριστά.

Regina Kunz, et all 1 January 2008, vol148 Issue ,1 P:40-48

Κατευθυντήριες οδηγίες: JNC 7 2003 & ESH/ESC 2007, BHS 2004 & Canada 2006 Όλες υποστηρίζουν τη χρήση των έτοιμων συνδυασμών που βελτιώνουν τη συμμόρφωση και κατ΄ επέκταση την αποτελεσματικότητα της αγωγής.

¾ Join National Committec 2003: Έναρξη της αγωγής με συνδυασμούς φαρμάκων ¾ ESH/ESC 2007: Προτιμήστε έτοιμους συνδυασμούς χαμηλών δόσεων για την έναρξη της αγωγής Κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (ΣΔ) όταν η Συστολική πίεση είναι >20mg Hg του στόχου και αντίστοιχα η διαστολική πίεση είναι >10 mg Hg.

If Blood Pressure >130/80 mm Hg in Diabetes (eGFR > 50 ml/min^) (if systolic BP< 20 mmHg above goal) Start ARB or ACE Inhibitor titrate upwards

(if systolic BP >20 mmHg above goal) START with ACEI or ARB + thiazide diuretic* or CCB Recheck within 2-3 weeks

If BP Still Not at Goal (130/80 mm Hg) Add Long Acting Thiazide Diuretic* or CCB

Add CCB or β blocker** Recheck within 2-3 weeks

If BP Still Not at Goal (130/80 mm Hg)

Consider and Aldosterone Receptor Blocker If CCB used, Add Other Subgroup of CCB (i.e., amlodipine­like agent if verapamil or diltiazem already being used and the converse) OR could add alpha blocker is not using vasodilating β blocker with alpha effects Recheck within 4 weeks

If BP Still Not at Goal (130/80 mm Hg) Refer to a Clinical Hypertension Specialist# Bakris GL and Sowers JR, J Clin Hypertens, Oct.. 2008

Συμπεράσματα •

Τα αντιυπερτασικά που δρουν στον άξονα RAAS είναι κατά κανόνα τα φάρμακα πρώτης επιλογής στους διαβητικούς υπερτασικούς.

•

Εκτός της υποτασικής δράσης ασκούν και επωφελή δράση στην πρόληψη ή και στην επιβράδυνση των βλαβών στα όργανα στόχους (π.χ. νεφροπάθεια, καρδιαγγειακές παθήσεις).

•

Έχει αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα τους επεκτείνεται και στην επωφελή δράση που ασκούν εναντίον άλλων παραγόντων κινδύνου (πχ Αυξημένη αντίσταση στην Ινσουλίνη, Σακχαρώδης Διαβήτης)

•

Η ενίσχυση της αποτελεσματικότητας επιτυγχάνεται όταν συγχορηγούνται με άλλα αντιυπερτασικά και ιδιαίτερα με θειαζιδικά διουρητικά ή ανταγωνιστές του ασβεστίου

•

Ο συνδυασμός δύο φαρμάκων που δρουν στον άξονα (α-ΜΕΑ & ΑΥΑ) δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματικός & επωφελής (Μελέτη ONTARGET)

•

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η χορήγηση αναστολέων της ρενίνης σε συνδυασμό με άλλο αντιυπερτασικό του άξονα φαίνεται ότι είναι επωφελής. Τα συμπεράσματα όμως αυτά δεν έχουν τεκμηριωθεί από μεγάλες μελέτες.

Steno-2: Multifactorial Intervention on Macro- and Microvascular Outcomes Composite CVD outcome* (%)

160 patients with type 2 diabetes/microalbuminuria 60 50 40 30

Conventional therapy

Variable 53% risk reduction P=.01

20 10

0.39 (0.17-0.87)

.003

Retinopathy

0.42 (0.21-0.86)

.02

Autonomic neuropathy

0.37 (0.18-0.79)

.002

Peripheral neuropathy

1.09 (0.54-2.22)

.66

Intensive therapy

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Follow-up (months) No. at risk Conventional

80 72 70 63 59 50 44 41 13

Intensive

80 78 74 71 66 63 61 59 19

P

Nephropathy

â&#x20AC;

0

Relative risk (95% CI)

0.0

0.5

1.0

Intensive therapy better

1.5

2.0

2.5

Conventional therapy better

*CV death, MI, stroke, revascularization, amputation. â&#x20AC; Total fat intake <30%, minimum 30 minutes exercise 3-5 times weekly, ACE inhibitor, ASA, BP <130/80 mm Hg, total cholesterol <175 , TG <150 mg/dL, A1C < 6.5%.

Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

91

Επιθετική Πολυδιάστατη Παρέμβαση ΥΠΕΡΤΑΣΗ + ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ + ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Steno-2-Study 9 Αρτ. Πίεση <130/80 mmHg 9 LDL-C <70 mg/dL(STATIN) 9 Ασπιρίνη 100 mg 9 ΗΒΑ1c <7% 9 ΑΜΕΑ ή ΑΥΑ ή συνδυασμός H. Parving. NEJM 2003;348:383-93

Καλό καλοκαίρι Σας Ευχαριστώ & Καλό καλοκαίρι