Δημοσθένης Παναγιωτάκος, FRSPH, FESC, FACE Αναπληρωτής Καθηγητής Βιοστατιστικής & Επιδημιολογίας
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο
Στις επιστήμες της Υγείας ◦ η θεωρία και ◦ η έρευνα είναι οι δύο συνιστώσες της επιστημονικής γνώσης και της επιστημονικής προόδου.
Έρευνα
Γνώση
…σε κάθε ιατρο-βιολογική συσχέτιση υπάρχει πιθανότητα σφάλματος
Η παρουσία καπνίσματος συσχετίζεται με 2,1 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου του πνεύμονα (95%ΔΕ 1,4 έως 2,9, p<0,001).
Ένδειξη … Απόδειξη…
Σχεδιασμός ερευνών …
? ?
?
Το θεωρητικό πρόβλημα που αντιμετωπίζει ο ερευνητής.
Στην επιτυχία μιας έρευνας παίζουν ασφαλώς σημαντικό ρόλο ◦ η έμπνευση, ◦ η διαίσθηση και ◦ ο «κοινός» νους του ερευνητή.
Όμως, από μόνες τους, οι ιδιότητες αυτές δεν μπορούν να οδηγήσουν σε αξιόπιστα αποτελέσματα.
Η «μαθηματική» διατύπωση του ερευνητικού προβλήματος. ◦ Η ερευνητική υπόθεση θέτει υπό διερεύνηση το βαθμό της μαθηματικής (στατιστικής) συσχέτισης μεταξύ μεταβλητών, με σκοπό να εφοδιάσει τους ερευνητές με πληροφορίες σχετικά με την πραγματική «φύση» της διερευνούμενης σχέσης.
Απαιτείται η χρησιμοποίηση μιας αξιόπιστης ερευνητικής μεθοδολογίας η οποία θα καθορίζει με σαφήνεια το σύνολο των κανόνων, των παραδοχών και των διαδικασιών
που θα καθοδηγήσουν την επιστημονική αναζήτηση
Ναι
Όχι
Πειραματική μελέτη
Περιγραφική μελέτη
Τυχαιοποίηση?
Ομάδα ελέγχου?
Ναι
Όχι
Ναι
Όχι
Αναλυτική ΤΚΔ
Περιγραφική μελέτη
Μη ΤΚΔ Κατεύθυνση?
ΤΚΔ Τυχαιοποιημένη Κλινική Δοκιμή
Έκθεση και αξιολόγηση ταυτόχρονα
Προοπτική μελέτη
Μελέτη ασθενών μαρτύρων
Συγχρονική μελέτη
Grimes and Schulz, Lancet, 359:57-61, 2002.
Έννοιες Άγχος, μόρφωση, διατροφή κλπ
Χαρακτηριστικά Φύλο, επάγγελμα κλπ
Μεγέθη Ηλικία, βάρος, λιπίδια κλπ
Υπάρχει ανάγκη ποσοτικής αποτίμησης
ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ
Πληθυσμός Τυχαία επιλογή
Δείγμα
Επάρκεια Αντιπροσωπευτικότητα
Απλή Στρωματοποιημένη Πολυσταδιακή ◦ Συνδυασμός των ανωτέρω
Απαραίτητη σε κάθε ερευνητική προσπάθεια Περιορισμός ◦ Μεροληψίας ◦ Συστηματικού σφάλματος
Επαρκές δείγμα ◦ Αύξηση αξιοπιστίας, εγκυρότητας ◦ Μείωση δειγματοληπτικού, συστηματικού και τυχαίου σφάλματος
Τρόπος προσδιορισμού ◦ Με βάση τις αρχές της θεωρίας δειγματοληψίας.
Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι σχετικά μεγάλο δείγμα συνεπάγεται και μεγάλο κόστος ◦ χωρίς αυτό να σημαίνει και απαραίτητα αξιόπιστα αποτελέσματα,
ενώ πολύ μικρό δείγμα μπορεί να οδηγήσει σε συστηματικό σφάλμα και μεροληπτικές αποφάσεις για τον πληθυσμό.
Επαρκές δείγμα
Μη επαρκές
Μη επαρκές
0,16
0,14
0,12
p-value
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0 0
100
200
300
400
500
600
Μέγεθος δείγματος σε κάθε ομάδα
700
800
900
1000
Βιοστατιστική επιστήμη
Η πιθανότητα η παρατηρηθείς στο δείγμα διαφορά, ή ακόμα και μεγαλύτερη, να μην ισχύει στον πληθυσμό αναφοράς. Η χρησιμότητα του p-value είναι στην ορθή λήψη αποφάσεων.
Σφάλμα του Εισαγγελέα
Διέπραξε το έγκλημα
ΔΕΝ Διέπραξε το έγκλημα
Πρόταση εισαγγελέα: ΕΝΟΧΟΣ
Πρόταση εισαγγελέα : ΑΘΩΟΣ
Σφάλμα
Σφάλμα
Το p-value δεν είναι η πιθανότητα να επαληθευθεί η μηδενική υπόθεση ◦ και αυτό γιατί οι υποθέσεις δεν εκφράζονται με πιθανότητες στην στατιστική.
Το p-value δεν δηλώνει το μέγεθος ή τη σημασία του παρατηρούμενου αποτελέσματος.
◦ Έτσι, ένα πολύ μικρό p-value, π.χ. 0,000…1 (συνήθως παρουσιάζεται ως <0,001) δε σημαίνει απαραίτητα μια πολύ ισχυρή συσχέτιση.
Τα γεγονότα δεν είναι κατανοητά χωρίς κάποια θεωρητική ερμηνεία ◦ ευρήματα που δεν επιβεβαιώνονται από τα στοιχεία είναι αναπόδεικτοι ισχυρισμοί με περιορισμένη πρακτική χρησιμότητα.
… στην ιατρό-βιολογική έρευνα
Επιδημιολογία είναι η επιστήμη που ασχολείται με την μελέτη της κατανομής διαφόρων παθήσεων στον ανθρώπινο (και όχι μόνο) πληθυσμό, ◦ καθώς και με τον εντοπισμό και την μελέτη παραγόντων έκθεσης (έκθεση) του πληθυσμού που συσχετίζονται ή επηρεάζουν την εμφάνιση και/ή την εξέλιξη των παθήσεων (αποτέλεσμα).
Βασική επιδίωξη της ιατρο-βιολογικής έρευνας είναι η ανάδειξη αιτιολογικών σχέσεων, ◦ με σκοπό την καλύτερη κατανόηση της νόσου, αλλά και της πρόληψης, ή και θεραπείας αυτής.
Ο Βρετανός επιδημιολόγος και στατιστικός Bradford Hill (1897-1991) δημιούργησε έναν κατάλογο κριτηρίων που πρέπει να ικανοποιούνται για να οριστεί μια σχέση ως αιτιολογική. ◦ Τα κριτήρια αυτά έχουν μεγάλη αποδοχή ακόμα και στις μέρες μας.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Η στατιστική «δύναμη» της σχέσης. Η συνέπεια των ευρημάτων. Η ειδικότητα της σχέσης. Δοσο-εξαρτώμενη σχέση. Η χρονική αλληλουχία. Βιολογική επιβεβαίωση. Συνοχή. Αναστρεψιμότητα της σχέσης. Αναλογία της σχέσης
Στο σημείο αυτό πρέπει να τονισθεί ότι δεν εννοούμε τη στατιστική σημαντικότητα (μόνο), αλλά τη στατιστική πληρότητα των αναλύσεων, οι οποίες πρέπει να είναι απαλλαγμένες από άλλες τροποποιητικές (moderatos) ή διαμεσολαβητικές (mediators) επιδράσεις.
Τροποποιητής αποτελέσματος (moderator) της σχέσης του παράγοντα με την υπό διερεύνηση νόσο είναι μια ποσοτική η ποιοτική μεταβλητή η οποία ◦ επηρεάζει την κατεύθυνση της σχέσης, ή /και ◦ τη δύναμη αυτής.
Έστω η υπό διερεύνηση σχέση … Εξαρτημένη μεταβλητή
Κύρια ανεξάρτητη μεταβλητή
Εξαρτημένη μεταβλητή
Τροποποιητής Κύρια ανεξάρτητη μεταβλητή
Εξαρτημένη μεταβλητή
Τροποποιητής Κύρια ανεξάρτητη μεταβλητή
Τροποποιητής αποτελέσματος
Τροποποιητής
Μορφή της σχέσης
Μορφή της σχέσης
Μορφή της σχέσης
Μορφές της σχέσης παράγοντα με νόσο ανάλογα με τον τροποποιητή αποτελέσματος
Τροποποιητής
Τροποποιητής
Baron and Kenny, J Pers Soc Psychol. 1986
Ο συνήθης στατιστικός έλεγχος που προτάθηκε από τους Baron and Kenny (1986) είναι η εισαγωγή στο μοντέλο της ανάλυσης παλινδρόμησης ή της ανάλυσης διασποράς του όρου της αλληλεπίδρασης μεταξύ του υπό διερεύνηση παράγοντα και του τροποποιητή. ◦ Αν η αλληλοεπίδραση είναι στατιστικά σημαντική, τότε η μεταβλητή θεωρείται ότι είναι τροποποιητής του αποτελέσματος της σχέσης του αρχικού παράγοντα με την υπό διερεύνηση νόσο. Baron and Kenny, J Pers Soc Psychol. 1986
Παράγοντ ας υπό εξέταση
Τροποποιητή ς αποτελέσματ ος
Τροποποιητή ς αποτελέσματ ος
Νόσος υπό εξέταση
Παράγοντ ας υπό εξέταση Baron and Kenny, J Pers Soc Psychol. 1986
Έστω Υ η υπό διερεύνηση παράμετρος. Έστω Χ1 ο υπό διερεύνηση παράγοντας κινδύνου. Έστω Χ2 ο πιθανός τροποποιητής της σχέσης Υ Χ1.
Αν ο εκτιμητής του όρου της αλληλοεπίδρασης, δηλ., ο b3, είναι στατιστικά σημαντικός, τότε ο Χ2 είναι τροποποιητής της σχέσης Υ Χ1.
Baron and Kenny, J Pers Soc Psychol. 1986
Από πολλούς ερευνητές ο τροποποιητής αποτελέσματος ονομάζεται και συγχυτικός παράγοντας. ◦ Από άλλους ερευνητές ο συγχυτικός παράγοντας είναι αυτός που απλώς συσχετίζεται τόσο με την υπό διερεύνηση παράμετρο, όσο και την υπό διερεύνηση νόσο.
Έκβαση
Παράγοντας
Συγχυτικός παράγοντας
Παράδειγμα συγχυτικού παράγοντα που είναι και τροποποιητής αποτελέσματος Κάπνισμα Καρκίνος / κατανάλωση καφέ
Κατανάλωση καφέ
Ανάπτυξη καρκίνου
Κάπνισμα (Συγχυτικός Παράγοντας)
Ο τροποποιητής αποτελέσματος πολλές φορές ορίζεται και ως συνέργια, δηλαδή η αλληλεπίδραση δύο ή περισσότερων παραγόντων ή χαρακτηριστικών στην έκβαση. ◦ Αν η συνεργία είναι στατιστικά σημαντική τότε πρέπει να παραμείνει στο υπόδειγμα (μοντέλο) καθώς και οι συνιστώσες της.
Παράγοντας Χ1
Παράγοντας Χ2
Υ (έκβαση)
Διαμεσολαβητής αποτελέσματος (mediator) της σχέσης του παράγοντα με την υπό διερεύνηση νόσο είναι μια ποσοτική η ποιοτική μεταβλητή η οποία ◦ μεσολαβεί στη σχέση του παράγοντα με την υπό διερεύνηση νόσο. Συνεπώς, ο αρχικός παράγοντας δεν είναι πλέον ανεξάρτητος παράγοντας της νόσου.
Παράγοντ ας υπό εξέταση
Διαμεσολαβητ ής αποτελέσματ ος
Νόσος υπό εξέταση
Είναι γνωστό ότι το χαμηλό ΚοινωνικόΟικονομικό Επίπεδο συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για χρόνιες παθήσεις, π.χ. καρδιαγγειακά. ◦ Τι μεσολαβεί όμως και το χαμηλό ΚΟΕ αυξάνει τον κίνδυνο; Άτομα με χαμηλό ΚΟΕ Δεν έχουν εύκολη (ή και καθόλου) πρόσβαση στις υπηρεσίες υγείας Ακολουθούν ανθυγιεινές συνήθειες , π.χ., διατροφικές, καπνιστικές, καθιστική ζωή Δεν έχουν εύκολη πρόσβαση στην ενημέρωση
Όλα τα ανωτέρω θεωρούνται ως διαμεσολαβητές αποτελέσματος.
Αν ο εξεταζόμενος παράγοντας δεν έχει πλέον στατιστική σημαντικότητα, όταν ο διαμεσολαβητής ληφθεί υπόψη,
τότε έχουμε την τέλεια διαμεσολαβητική σχέση.
Παράγοντ ας υπό εξέταση
Διαμεσολαβητ ής αποτελέσματ ος
Νόσος υπό εξέταση
Ο Sobel (1982) πρότεινε ένα κριτήριο, υπό την προϋπόθεση της πολυμεταβλητής κανονικότητας:
Όπου α είναι ο συντελεστής παλινδρόμησης της σχέσης ΧΔ
Όπου b είναι ο συντελεστής παλινδρόμησης της σχέσης ΔΥ
Όπου SE είναι τα αντίστοιχα τυπικά σφάλματα.
Sobel, M. E. (1982) "Asymptotic confidence intervals for indirect effects in structural equation models", Sociological Methodology, Vol. 13, pp. 290-312.
Soper, D.S. (2011) "Sobel Test Calculator for the Significance of Mediation (Online Software)â&#x20AC;? http://www.danielsoper.com/statcalc3
Το αποτέλεσμα του προηγούμενου ελέγχου δείχνει ότι ο υπό εξέταση παράγοντας Χ επιδρά στατιστικά σημαντικά, έμμεσα μέσω του διαμεσολαβητή Δ, στο υπό εξέταση χαρακτηριστικό.
Άλλος ένας τρόπος είναι με 3 εξισώσεις παλινδρόμησης που πρέπει να εκτιμηθούν: ◦ Δ = β0 + β1 * Χ ◦ Υ = β’0 + β’1 * Χ ◦ Υ = β’’0 + β’’1 * Χ + β’’2 *Δ
Για να θεωρηθεί ότι ο παράγοντας Δ είναι διαμεσολαβητής αποτελέσματος, πρέπει … ◦ Ο παράγοντας Χ πρέπει να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με τον διαμεσολαβητή Δ ◦ Ο παράγοντας Χ πρέπει να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την υπό διερεύνηση παράμετρο (νόσο) Υ ◦ Ο διαμεσολαβητής Δ πρέπει να συσχετίζεται στατιστικά σημαντικά με την υπό διερεύνηση παράμετρο (νόσο) Υ, παρουσία και του παράγοντα Χ. Λογικά, σε αυτή τη περίπτωση (3η εξίσωση) η επίδραση του Χ Υ θα πρέπει να έχει εξασθενήσει.
Μια άλλη προσέγγιση είναι αυτή που πρότεινε ο Pearl (2001).
◦ Έστω DE η άμεση επίδραση της μεταβολής της Χ στην Υ, όταν ο Δ παραμείνει σταθερός ◦ Έστω IE η έμμεση επίδραση της μεταβολής του Δ στην Υ, όταν η Χ παραμένει σταθερή
Με βάση τα ανωτέρω … ◦ Αν ΤΕ = DE + ΙΕ, τότε ΙΕ/ΤΕ εκφράζει το μέρος της «ευθύνης» του
διαμεσολαβητή στη σχέση Χ Υ 1 – DE/TE εκφράζει το ποσοστό της μεταβλητότητας της Υ που οφείλεται στον Δ
Επαναληπτικές δειγματοληψίες, όπως η bootstrapping, ή δομημένα στοχαστικά μοντέλα (SEM, path analysis), ◦ γίνονται όλο και πιο δημοφιλείς μέθοδοι στις μέρες για την αποτίμηση του διαμεσολαβητή αποτελέσματος.
Ο τροποποιητής και οι διαμεσολαβητής αποτελέσματος μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να συνυπάρχουν στα αιτιολογικά μοντέλα. ◦ Είναι πιθανό να τροποποιηθεί η διαμεσολάβηση, αλλά και να διαμεσολαβήσει ένας παράγοντας στον τροποποιητή.
τροποποιητής
διαμεσολαβητής
Διαχείριση άγχους
Αντίληψη άγχους
Πηγή άγχους, π.χ. εργασία Διαχείριση άγχους
Πηγή άγχους, π.χ. εργασία
Υπό εξέταση νόσος, π.χ. καρδιαγγεια κή
Το μοντέλο σε μια εννοιολογική προσέγγιση λαμβάνει τη μορφή …
Υ= Χ +Δ+Τ+ Χ *Τ+Δ*Τ+ Χ *Δ*Τ
◦ ◦ ◦
Η παρατήρηση που έγινε επιβεβαιώνεται επαναλαμβανόμενα σε διαφορετικά άτομα, σε διαφορετικά μέρη, σε διαφορετικούς χρόνους.
Κριτήρια είναι η υψηλή επαναληψιμότητα, εγκυρότητα, και ακρίβεια
των ευρημάτων.
◦
Δηλαδή, αυξανόμενος κίνδυνος για μία νόσο να σχετίζεται με αυξανόμενη έκθεση στον παράγοντα Π.χ. όσο αυξάνει ο αριθμός τσιγάρων που καπνίζει ένας καπνιστής τόσο αυξάνει και ο απόλυτος και σχετικός κίνδυνος εκδήλωσης καρκίνου του πνεύμονα.
Το κριτήριο αυτό έχει επικριθεί από πολλούς ερευνητές.
Η έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα να προηγείται της εμφάνισης της νόσου. ◦ Ουσιαστικά, μόνο οι έρευνες προοπτικού σχεδιασμού έχουν τη δυνατότητα ανάδειξης αιτιολογικών συμπερασμάτων.
Πίσω από κάθε σχέση παράγοντα νόσου πρέπει πάντα να υπάρχει συνέπεια με τη βιολογική γνώση σχετικά με το μηχανισμό πρόκλησης της νόσου από το συγκεκριμένο παράγοντα. Ανάδειξη ανάλογων μηχανισμών δράσης (αναλογικότητα) Επίσης, η αφαίρεση της «αιτίας» από τη σχέση να οδηγεί σε μείωση του κινδύνου εμφάνισης της νόσου (αναστρεψιμότητα).
ΕΚΘΕΣΗ ΣΤΟΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ
Χρόνος
ΝΟΣΟΣ
Βιολογική, κλινική επιβεβαίωση
Ένας «νέος» αιτιολογικός παράγοντας δεν πρέπει να ανατρέπει τη δεδομένη γνώση …
◦ Το κριτήριο αυτό έχει έντονα επικριθεί
από πολλούς.
Τα κριτήρια που συζητήθηκαν αποτελούν μια βάση για την αποτίμηση μιας σχέσης ενός παράγοντα με μια νόσο ή ένα χαρακτηριστικό, ως αιτιολογικής. Πολλά από τα κριτήρια αυτά έχουν επικριθεί, ή δύσκολα εφαρμόζονται.