Patsilinakos

Συνδυασµοί αντιαιµοπεταλιακών φαρµάκων σε ασθενείς µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο ή µετά από αγγειοπλαστική. Ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα.

Σωτήριος Πατσιλινάκος Καρδιολόγος

Platelet Function

 Platelet must be adequate in number and function to

participate optimally in homeostasis.

The functions of platelets in homeostasis include;  Maintenance of vascular integrity  Initial arrest of bleeding by platelet plug formation  Stabilization of hemostatic plug by contributing to fibrin

formation.

Key Mediators in Platelet Adhesion, Activation and Aggregation INJURY

vWF ADP-receptor

THROMBUS

Shear Forces

Adhesion • • • •

vWF Thrombin Collagen Fibronectin

Activation • • • • •

Aggregation

Membrane changes Granule secretion GPIIb/IIIa expression Multiple agonists Feedback loops

drmsaiem

• GPIIb/IIIa-mediated • Fibrinogen • vWF

Platelet Adhesion and Activation

Normal platelets in flowing blood

Platelets adhering to damaged endothelium and undergoing activation

Aggregation of platelets into a thrombus

Platelet thrombus Platelets

Platelets adhering to subendothelial space

Endothelial cells Subendothelial space

Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

Στοχεύοντας τα αιµοπετάλια ADP (P2Y12) Receptor TXA2 Receptor

(Α2β3 Integrin) Platelet Collagen Receptor (GPIa)

Platelet vWF Receptor (GP1b)

Ticlopidine Clopidogrel

Abciximab Eptifibatide, Tirofiban

Prasugrel

GP IIb/IIIa Receptor

Ticagrelol

ADP TXA2

Intact endothelium

Collagen

vWF

Endothelial Damage

Δεν υπάρχουν αντιαιµοπεταλιακά που στοχεύουν την Προσκόλληση

Ασπιρίνη

Τα περισσότερα αντιαιµοπεταλιακά στοχεύουν την Ενεργοποίηση

Οι αναστ. GP IIb/ IIIa δρουν στο “κοινό τελικό βήµα” Συσσώρευση

GP = glycoprotein; vWF = von Willebrand factor; ADP = adenosine diphosphate; TX = thromboxane

Meadows et al. Circulation Res. 2007;100:1261-1275

Eνεργοποίηση-Συγκόλληση Col

GpIb

GPIa Thrombin Epinephrine

Aspirin

vWF

AA TXA2

ADP

Thienopyridines New P2Y12 antag.

GPIIb/IIIa antagonists

(P2Y12)

GPIIb/IIIa

Fibrinogen

Αντιαιµοπεταλιακή αγωγή στα ΟΣΣ ASA 108

ASA + Clopidogrel - 22%

ASA + Prasugrel Μείωση ισχαιµικών επεισοδίων

81

- 20% - 19%

54

27

+ 60%

+ 38%

0

Placebo

APTC

Μονή αγωγή

CURE

Διπλή αγωγή

Increase in + 32% Major Bleeds

TRITON-TIMI 38

Μεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα

ΑΚΕΤΥΛΟΣ/ΚΟ ΟΞΥ

Schwartz et al. N Engl J Med 1988;318:1714 White et al. Coronary Artery Dis 1991;2:757

Aspirin Resistance Cellular Factors Genetic Polymorphisms

Insufficient suppression of COX-1

COX-1 GP IIIa receptor Collagen receptor vWF receptor

Erythrocyte-induced platelet activation

Clinical Factors Failure to prescribe Noncompliance Nonabsorption Interaction with ibuprofen

Overexpression of COX-2 mRNA

Increased norepinephrine Generation of 8-iso-PGF2Îą

Can be intermittent

Aspirin Resistance Adapted with permission from Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1127-1129.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΑΣΠΙΡΙΝΗ

 Έλλειψη ακριβούς µεθόδου ελέγχου.  Έλλειψη σαφούς τρόπου

αντιµετώπισης.  Ανάγκη µεγάλων προοπτικών µελετών

για καθορισµό τρόπου ελέγχου και αντιµετώπισης.

Αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα σε STEMI όταν έχει προηγηθεί θροµβόλυση  Η ασπιρίνη έχει καθιερωθεί. Mείωση των

ενδονοσοκοµειακών επιπλοκών και της θνητότητας στις 7 και 30 ηµέρες. Άλλη µελέτη επίσης, έδειξε ότι η µακροπρόθεσµη µείωση της θνητότητας ήταν µεγαλύτερη όταν η ασπιρίνη χορηγείτο µέσα στις 4h Έτσι σε όλους τους ασθενείς µε STEMI η ασπιρίνη πρέπει να χορηγείται το ταχύτερο δυνατό πριν τη θροµβόλυση. Προτείνεται δόση εφόδου 160-325 mg σε µασώµενη (µη εντεροδιαλυτή) µορφή ή 250 mg ενδοφλεβίως. Η δόση συντήρησης είναι 75-160 mg 1 φορά ηµερησίως.

THIENOPYRIDINES and PCI When, How Much, and How Long?

Thienopyridines and PCI  1991 : Η εµφύτευση stents στα στεφανιαία

συνδέεται µε µικρότερα ποσοστά επαναστένωσης σε σύγκριση µε την αγγειοπλαστική µε µπαλόνι, αλλά µε τίµηµα αυξηµένες θροµβωτικές επιπλοκές1-4

 1994 : Η θειενοπυριδίνη Τικλοπιδίνη

µειώνει τα ποσοστά θροµβώσεων στα stent5-8

 Λόγω του αρνητικού προφίλ ασφάλειας της Τικλοπιδίνης

και της συγκριτικά βραδείας έναρξης δράσης της, η Κλοπιδογρέλη γίνεται σταδιακά η θειενοπυριδίνη µε την ευρύτερη χρήση9

1. Ellis SG et al. Circulation, 1992; 86: 1836-1844 148-161

2. Schatz RA et al. Circulation, 1991; 83:

3. Savage MP et al. J Am Coll Cardiol, 1994; 24: 1207-1212 494-503

4. Mak KH et al. J Am Coll Cardiol, 1996; 27:

5. Barragan P et al. Cathet Cardiovasc Diagn, 1994; 32: 133-138 1597-1603

6. Bertrand ME et al. Circulation, 1998; 98:

Κλοπιδογρέλη : Όφελος στην ΚΑΝ

CAPRIE COMMIT

PCI-

(CCS-2)

STEMI

Οξ.φάση 30 ηµέρες

Αστ.Στηθ.

NSTEMI Οξ.φάση12µήνες

PCI

ΕΜ / ΙΕ / ΠΑΝ

Οξ.φάση12µήνες

Μετά την οξ.φάση - 3 έτη

Συµπτωµατική ΚΑΝ -σταθ/νη Έως 3 έτη

PCIΠροοπτική, τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή υποµελέτη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI στην CURE

0.04

0.06

Placebo

0.02

Clopidogrel Σχετ.Κίνδυνος

= -30%

n=2658 P=0.03 0.0

Cumulative Hazard Rate

0.08

Πρωτεύον Τελικό Σηµείο: Καρδιαγγειακός Θάνατος + ΕΜ + Επείγουσα επαναγγείωση

5

10

15

20

Ηµέρες µετά το PCI

25

30

Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

Καρδιαγγειακός Θάνατος + ΕΜ

0.08 0.06 0.04

Clopidogrel

0.02

Σχετ.Κίνδυνος

= -25%

P=0.047 n=2658

0.0

Cumulative Hazard Rate

0.10

Placebo

0

100

200

300

400

Ηµέρες µετά το PCI Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33

Benefit of Clopidogrel in PCI Patients Treated With or Without an Intracoronary Stent

CV Death/MI — No Stent

0.20

0.20

CV Death/MI — Stent

Placebo

Clopidogrel

0.10

0.10

0.15

0.15

Placebo

RRR: 44% (95% CI; 0.34-0.95) P=.03

0.0

0.0

0.05

RRR: 27% (95% CI; 0.56-0.95) P=.02

0.05

Clopidogrel

0

100

200

300

Days of Follow-up Mehta SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:45A.

0

100

200

Days of Follow-up

300

Μελέτη CURE % ποσοστό ασθενών µε συµβάµατα υποτροπιάζουσας ισχαιµίας* 14

Τα οφέλη παρουσιάστηκαν εντός ωρών και συνέχισαν να αυξάνονται µε την πάροδο του χρόνου των 12 µηνών

12 10 8

20% RRR p=0,00009 n=12.562

6 4

Συνήθης φαρµακευτική αγωγή‡

2

Κλοπιδογρέλη + συνήθης αγωγή‡

0 0

1

2

3

‡Συµπεριλαµβανοµένου ΑΣΟ *Καρδιαγγειακός Θάνατος, ΕΜ, ΑΕΕ

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Mήνες παρακολούθησης The CURE Investigators. N Engl J Med, 2001; 345: 494-502

Μελέτη PCI – CLARITY :

Ποσοστά καρδιαγγειακών συµβαµάτων (%) 0 2 4 6 8

Ποσοστά θανάτων, ΕΜ ή ΑΕΕ µετά PCI

Odds ratio = 0.54 (95% CI 0.35–0.85) p = 0.008

ΧΩΡΙΣ Κλοπιδογρέλη 6.2%

46% Με ΚΛΟΠΙΔΟΓΡΕΛΗ 3.6%

0

10

20

30

Ηµέρες µετά PCI

(16) Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224–1232

Μελέτη CREDO  Στόχος:

• Σύγκριση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας θεραπείας ενός έτους/ενός μήνα κλοπιδογρέλης + ΑΣΟ σε • Ασθενείς που υποβάλλονται σε επείγον ή προγραμματισμένο PCI • ΌΌφελος δόσης φόρτισης πριν το PCI  Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, πολυκεντρική 

2,116 ασθενείς, επί 12 μήνες

 Κύρια Τελικά Σημεία :

μήνες: Θάνατος + Εγκεφαλικό + ΕΜ •* On12 top of standard therapy including acetylsalicylic acid 1. Steinhubl S et al. JAMA 2002; 288(19): 2411–2420 2. Steinhubl S et al. Circulation 1999; 100 (18 Suppl): I–380. Abstract 1993

European Heart Journal (2008) 29,1495-1503

LD Κλοπιδογρέλης 300mg σε PCI Δ Φ 300mg Κλοπιδογρέλης, χορηγούµενη τουλάχιστον 6h πριν από PCI, και ακολουθούµενη από Δόση Συντήρησης 75mg ηµερησίως επί 12 µήνες συνδέεται µε σχεδόν σηµαντική (p=0,051) µείωση του σχετικού κινδύνου εµφάνισης καρδιαγγειακών συµβαµάτων σε σύγκριση µε χορήγηση ΔΣ 75mg επί 28 ηµέρες χωρίς προηγούµενη ΔΦ Steinhubl SR et al. JAMA 2002; 288: 2411–2420

Circulation 2005;112:2946-50

LD Κλοπιδογρέλης > 300mg σε PCI  ARMYDA -2

ΔΦ Κλοπιδογρέλης 600 mg, χορηγούµενη 4-8h πριν από PCI, συσχετίσθηκε µε σηµαντικά (p=0,041) λιγότερα µείζονα καρδιαγγειακά συµβάµατα (MACE) [4%] σε σύγκριση µε ΔΦ Κλοπιδογρέλης 300mg [12%]

 Μετα-ανάλυση 10 µελετών (n=1.567)

Υψηλότερες (>300mg) δόσεις φόρτισης σχετίζονται µε σηµαντική [p=0,02] µείωση των πρώϊµων ισχαιµικών συµβαµάτων κατά τις πρώτες 30 ηµέρες µετά την PCI σε σύγκριση µε την τυπική ΔΦ Κλοπιδογρέλης 300mg, χωρίς αύξηση του αιµορραγικού κινδύνου. Τα οφέλη ήταν µεγαλύτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

ALBION

Assessment of the best Loading dose of clopidogrel to Blunt platelet activation, Inflammation and Ongoing Necrosis

Study Design Randomized, open-label trial with blind centralized laborat patients aged 18â&#x2C6;&#x2019;85 ory assessment in years with UA/NSTEMI (onset < 48 h) L D

LMWH and R ASA*

Clopidogrel 300 mg LD then 75 mg qd D n=35 2 Clinical followClopidogrel 600 mg LD then D 75 mg qd up n=34 2 at 30 Clopidogrel 900 mg LD then 75 mg qddays D n=34 2

Sampling Time 0 1/2 1 2 3 4 5 6

24

*ASA=250-500 mg on admission, then â&#x2030;¤ 100 mg/day plus other standard care

Hours postLD

Primary Endpoint: Faster Onset of Action and Higher Level of Platelet Inhibition Maximum Inhibition of Platelet Aggregation (5 µM ADP)

(%) Inhibition

50.0

37.5

25.0

300 mg LD 600 mg LD 900 mg LD

12.5

0 1

2

3

4

5

Shortened time to reach the highest level of inhibition of the 300 mg LD 6  p< 0.05 vs. 300 mg LD Time (h)

24

ALBION 600 and 900 mg LDs compared to the conventional 300-mg LD provided: • More rapid and higher levels of IPA during the first 24 h • Greater reductions in some markers of platelet activation (PAC-1 and VASP) during the first 24 hours • No statistically significant differences in various inflammatory and myonecrosis markers • Potential favorable trends on troponin release and ischemic events • Comparable safety profiles

Combined endpoint occurrence (%)

CREDO: Μακροχρόνια αποτελεσµατικότητα κλοπιδογρέλης µετά από PCI Μετά από 12 µήνες : Θάνατος

15

+ Εγκεφαλικό + ΕΜ 11.5%

n = 2,116

10

8.5%

27%

5

Μείωση Σχετ.Κινδύνου p = 0.02

ΑΣΟ Κλοπιδογρέλη + ΑΣΟ

0 0

3

6

9

Months from randomization 1. Steinhubl S et al. JAMA 2002; 288(19): 2411–2420

12 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν κλοπιδογρέλη µετά το PCI επί 28 ηµέρες

CURRENT: Σχεδιασµός 20,000 patients with UA/NSTEMI planned for early invasive strategy, i.e. intended for PCI as early as possible within 24 h

RANDOMIZE

Clopidogrel high-dose group 600 mg LD Day 1 followed by 150 mg from Day 2 to Day 7; 75 mg from Day 8 to 30

Clopidogrel standard-dose group 300 mg LD Day 1 followed by 75 mg from Day 2 to Day 7; 75 mg from Day 8 to 30

RANDOMIZE

RANDOMIZE

ASA low-dose group ASA high-dose group At least 300 mg Day 1; At least 300mg Day 1; 75–100 mg 300–325 mg from D2 to D30 from D2 to D30

ASA low-dose group ASA high-dose group At least 300 mg Day 1; At least 300 mg Day 1; 75–100 mg 300–325 mg from D2 to D30 from D2 to D30

Primary endpoint: CV death, MI, stroke at 30 days

Συµπεράσµατα της µελέτης CURRENT  Σε ασθενείς µε προοπτική PCI και stent, η διπλή δόση κλοπιδογρέλης

µειώνει τα συµβάµατα (ανά 1000 ασθ. -6 EM, -7 θρ. stent, +3 αιµορ.) και είναι λογική επιλογή αν και πολλοί προτιµούν µόνο τα 600 mg χωρίς αυξηµένη δοσολογία για την πρώτη εβδοµάδα

 Σε ασθενείς χωρίς PCI δεν υπάρχει λόγος για αύξηση της δόσης

 Oι δόσεις της ASA χωρίς σηµαντικές διαφορές σε αιµορραγίες ή

συµβάµατα

Σχόλια στα Editorial NEJM, Lancet και Heartwire από G. Stone, V. Fuster, S. Kaul, D. Bhatt

▶

Σκοπός : Να εκτιµηθεί η αποτελεσµατικότητα της διπλής αντιαιµοπεταλιακής αγωγής (ΑΣΟ + κλοπιδογρέλη) στη µείωση των θροµβώσεων στο stent, όταν χορηγείται για δύο έτη

Tanzilli G et al. Am J Cardiol 2009;104:1357-1361

Μελέτη TYCOON : Διαδικασία ▶ 897 διαδοχικοί ασθενείς στούς οποίους τοποθετήθηκε stent

(BMS=450, DES/12μήνες= 173, DES/24μήνες=274)

▶ Ολοι οι ασθενείς έλαβαν ΑΣΟ ▶ Οι ασθενείς με BMS έλαβαν κλοπιδογρέλη για ένα μήνα ▶ Οι ασθενείς με DES έλαβαν κλοπιδογρέλη για 12 ή για 24

μήνες

Tanzilli G et al. Am J Cardiol 2009;104:1357-1361

Μελέτη TYCOON : Αποτελέσματα

Tanzilli G et al. Am J Cardiol 2009;104:1357-1361

▶

Η 4ετής εμφάνιση θρόμβωσης μετά από τοποθέτηση DES είναι χαμηλή

▶ Η εμφάνιση θρόμβωσης περιορίζεται κυρίως στους

πρώτους 6 μήνες μετά την τοποθέτηση

Schulz S et al. Eur Heart J 2009;30:2714-2721

Αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα σε STEMI όταν έχει προηγηθεί θροµβόλυση Η κλοπιδογρέλη χορηγούµενη παράλληλα µε θροµβόλυση και ασπιρίνη  διευκολύνει την ταχεία επαναιµάτωση,  βελτιώνει τη βατότητα της ενόχου αρτηρίας και  προφυλάσσει από πιθανή επανέµφραξή της, χωρίς

αύξηση του αιµορραγικού κινδύνου.  Η κλοπιδογρέλη χορηγείται σε δόση εφόδου 300 mg

εφάπαξ, το ταχύτερο δυνατό (προτείνεται σε ηλικία > 75 ετών η δόση αυτή να είναι 75 mg). Η δόση συντήρησης είναι 75 mg, 1 φορά ηµερησίως.

Αντιαιµοπεταλιακά φάρµακα σε STEMI όταν έχει προηγηθεί θροµβόλυση

Προτείνεται ο συνδυασµός ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης. Για τα άλλα αντιαιµοπεταλιακά δεν υπάρχουν στοιχεία.

Loss of function polymorphism = Less active drug (? less effective) Ultrametabolizer (gain of function) = More drug (? More bleeding)

Lancet 2009 Lancet 2009

Συμβάματα ανάλογα με την χρήση ή μη ΡΡI (n= 4529) PPI στην τυχαιοποίηση

Θαν/ΕΜ/ΑΕΕ

Clopidogrel

Prasugrel

CLOPIDOGREL

PPI vs no PPI:

Adj HR 0.94, 95% CI 0.80-1.11

PRASUGREL

PPI vs no PPI:

Adj HR 1.00, 95% CI 0.84-1.20

Ημέρες

Lancet 2009

Κίνδυνος ΚΑ συµβαµάτων και γονότυπος CYP2C19 σε ασθενείς που λαµβάνουν κλοπιδογρέλη Loss of Function CYP2C19 alleles = Less active metabolite, ? Less effective Gain of Gunction CYP2C19 alleles = More active metabolite, ? increased bleeding 10 studies, 11959 pts LOF gene No LOF gene RR p N 28% 72% MACE 1.29 Stent thrombosis 3.45 Death 1.79

9.7%

7.8%

<0.001 2.9%

0.9%

<0.001 1.8%

1.0%

0.019

Hulot, JACC 2010

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΛΟΠΙΔΟΓΡEΛΗ

 Αυξηµένη δόση κλοπιδογρέλης.  Prasugrel, Cangrelor, Ticagrelor.  Τριπλή αντιαιµοπεταλιακή αγωγή.  Προοπτικές µελέτες για καθορισµό:

1) αντίστασης 2) αντιµετώπισης 3) ασθενών που πρέπει να ελεγχθούν για πιθανή αντίσταση

Περιορισμοί της θεραπείας με κλοπιδογρέλη

♦ Αργός σχηµατισµός του ενεργού µεταβολίτη και καθυστερηµένη έναρξη δράσης απαιτούν την φόρτιση να δίδεται >12ώρες πριν την PCI1 : ( Αυξηµένος κίνδυνος αιµορραγικών επεισοδίων µε την προ-φόρτιση 7) ♦ Σηµαντική µεταβλητότητα στην αναστολή συσσώρευσης αιµοπεταλίων µεταξύ διαφορετικών ασθενών 2 ♦ Αλληλεπιδράσεις φαρµάκων (π.χ. PPI ) 3,4 ♦ Γενετικός πολυµορφισµός του CYP2C19 5 ♦ Διαβήτης

6

♦ Έχει παρατηρηθεί σε κλινικές µελέτες ότι µειωµένη απάντηση στην κλοπιδογρέλη µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εµφράγµατος µυοκαρδίου και θρόµβωσης του stent 9,10 1. Steinhubl et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:939–43 2. O’Donoghue et al. Circulation 2006;114:e600-e606 3. Gilard et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:256–60 4. Farid et al. Clin Pharm Ther 2007;81:735-41 5. Neumann et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1925–34

6. Angiolillo et al. Thromb Haemost 2008; 99: 161–168 7. Widimsky et al. Eur Heart J 2008; 1-98 8. Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001-2015 9. Buonamici P et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(24):2312-2317 10 Matetzky S et al. Circulation 2004;109(25);3171-3175

Clopidogrel vs. Prasugrel

Σχηµατισµός ενεργού µεταβολίτη Clopidogrel

O

OCH3

Προ-φάρµακο

O

N S

Cl

Προ-ηπατικός µεταβολισµός

CH3

N O

Εστεράσες

S

F O

Εστεράσες ( Λεπτό έντερο)

85% Ανενεργοί µεταβολίτες

N

O S

O

O

Prasugrel

F

OCH3

N

O S

O

Cl O HOOC HS

OCH3

N Cl

Ενεργός Μεταβολίτης

Ηπατικός Μεταβολισµός Κυτόχρωµα P450

HOOC HS

N F

Ενεργός Μεταβολίτης Kastrati A. Lancet 2009; 374: 952-954

Σχηµατισµός ενεργού µεταβολίτη Πρασουγρέλη Προφάρµακο Εστεράσες [έντερο & ήπαρ]

Ενδιάµεσος µεταβολίτης CYPs [έντερο & ήπαρ] (3A, 2B6, 2C19, 2C9, 2D6)

Ενεργός µεταβολίτης DL Bhatt, NEJM 2009; 361(10): 941-943

Αναστολή Συγκόλλησης Αιµοπεταλίων σε Υγιείς Εθελοντές Δόση συντήρησης

Δόση Φόρτισης 100

*

IPA % (20 µM ADP)

90

*

80

* ‡

70

‡

‡

*

60

* * ‡

*

*

* * *

*

*

†

Κλοπιδογρέ λη 300 mg/75 mg

50

†

40 30

* p<0.001 Πρασουγρέλη vs

20

Κλοπιδογρέλη † p<0.05 Κλοπιδογρέλη 600 mg vs 300 mg ‡ p<0.001 Κλοπιδογρέλη Pre-dose 600 mg vs 300 IPA mg

10 0 -10 0.25

Χρόνος

0.5

1

2

Κλοπιδογρέ λη 600 mg/75 mg

4

Ηµέρα 1, Ώρες

6

2

3

4

5

6

7

8

Πρασουγρέλ η 60 mg/10 mg

9

Ηµέρες

( p<0.001 vs. clopidogrel 300 mg/75 mg and 600 mg/75 mg regimen) Payne CD et al. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50(5): 555-562

100.0 Interpatient Variability

80.0

60.0

40.0

20.0

0.0

Interpatient Variability

Inhibition of Platelet Aggregation (%)

Prasugrel δόση φόρτισης: χαµηλή µεταβλητότητα στην IPA

20 µM ADP N = 64

Background Variability

•Υψηλά επίπεδα IPA •Πολύ µικρότερη µεταβλητότητα • Δεν υπήρχαν “poor responders”

-20.0

Clopidogrel 300 mg

Prasugrel 60 mg Brandt et al. Am Heart J 2007; 153(66): e9-e16

Σχεδιασµός µελέτης TRITON-TIMI 38

n=6.795

n=6.813

Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015

Τελικά σηµεία µελέτης TRITON-TIMI 38 Αποτελεσµατικότητα 1ο. κ/α θάνατος + μη-θανατηφόρο ΑΕΕ + μηθανατηφόρο ΕΜ 2ο. κ/α θάνατος + μη-θανατηφόρο ΑΕΕ + μηθανατηφόρο ΕΜ + UTVR + Θρόμβωση του Stent Ασφάλεια Σοβαρή αιµορραγία κατά ΤΙΜΙ (≥ 5g/dL)

Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015

TRITON-TIMI 38: Κριτήρια εισαγωγής Κριτήρια εισαγωγής

Κριτήρια αποκλεισµού

 Μέτριου-υψηλού κινδύνου

 Χρήση οποιασδήποτε

ασθενείς µε ΟΣΣ προγραµµατισµένοι για PCI:

θειενοπυριδίνης εντός 5 ηµερών από την τυχαιοποίηση

• UA/NSTEMI (TIMI Risk Score ≥3) εντός 72 ωρών

 Καθηµερινή αγωγή µε NSAID

• STEMI: Primary PCI (εντός 12 ωρών)

 Θροµβόλυση < 24 ώρες

• STEMI: Primary PCI not planned (>12 ώρες ≤14 ηµέρες)

ή αναστ. Cox-2  Αυξηµένος κίνδυνος

αιµορραγίας  Ιστορικό αιµορ. ΑΕΕ ή ισχαιµ.

ΑΕΕ ≤3 months ACS=Acute Coronary Syndrome; NSTEMI=Non–ST-Elevation Myocardial Infarction; CI=Percutaneous Coronary Intervention; STEMI=ST-Elevation Myocardial Infarction; TIMI=Thrombolysis In Myocardial Infarction; UA=Unstable Angina; NSAID=Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug

Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635

Πολυεθνική, πολυκεντρική µελέτη n = 13,608 (ITT) 30 χώρες, 707 κέντρα, LTFU = 14 (0.1%) Argentina (195)

Finland (116)

New Zealand (49)

Australia (217)

France (146)

Poland (1938)

Austria (182)

Germany (999)

Portugal (67)

Belgium (287)

Hungary (695)

Slovakia (140)

Brazil (225)

Iceland (10)

South Africa (404)

Canada (251)

Israel (1219)

Spain (178)

Chile (114)

Italy 782)

Sweden (154)

Czech Rep (340)

Latvia (21)

Switzerland (136)

Denmark (33)

Lithuania (54)

United Kingdom (73)

Estonia 134)

Netherlands (390)

United States (4059)

TRITON-TIMI 38: Δηµογραφικά χαρακτηριστικά Clopidogrel (n=6,795)

Prasugrel (n=6,813)

UA/NSTEMI (%)

74

74

STEMI (%)

26

26

Μέση ηλικία (ετών) ≥75 ετών (%)

61 13

61 13

Μέσο σωµ. βάρος <60kg (%)

83 5.3

84 4.6

Γυναίκες (%)

27*

25

* P=0.02

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007; 357: 2001-2015

TRITON-TIMI 38: Ιστορικό Clopidogrel (n=6,795) %

Prasugrel (n=6,813) %

Υπέρταση

64

64

Υπερχοληστερολαιµία

56

56

Διαβήτης τ. 2

23

23

Καπνιστές

38

38

Προηγουµένο ΕΜ

18

18

Προηγούµενο CABG

7

8

CrCl (<60 ml/min)

12

11

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

Η πρασουγρέλη μείωσε σημαντικά το πρωτογενές σημείο: Πρωτεύον τελικόσηµείο (%)

15

HR 0.77 P<0.001 Clopidogrel

12.1 9.9

10

19% RRR

Prasugrel

P<0.001

HR 0.80 P<0.001

5

0

2.2% ARR

0

30 60 90

180

270

360

450

Ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση Based on Kaplan-Meier estimates; RRR = relative risk reduction; ARR = absolute risk reduction; CV = cardiovascular

Wiviott et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.

Η πρασουγρέλη μείωσε σημαντικά το πρωτογενές σημείο: 8

Ασθενείς (%)

Ηµέρα 0 - 3 6

Clopidogrel

Ηµέρα 3 - 450 Clopidogrel

5.6

5.6

4.7 4

Prasugrel

6.9

20% RRR

18% RRR

1.3% ARR

P=0.003

Prasugrel

0.9% ARR

P=0.01

2

n=13,608 0

0

1

2

3

n=13,428 3 30

90

180

270

360

450

Ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση >50% του κύριου τελικού σηµείου παρατηρήθηκε στο διάστηµα από την ηµέρα 3 έως τον 15ο µήνα2 Based on Kaplan-Meier estimates; RRR = relative risk reduction; ARR = absolute risk reduction; CV = cardiovascular

1. Wiviott et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015, 2. Wiviott et al. Am J Cardiol. 2008;101:1367-1370.

TRITON-TIMI 38: τελικά σηµεία

TRITON-TIMI 38: Έµφραγµα του 9.7

Clopidogrel

10

-24% P<0.0001

ΕΜ (%)

8

4

2

0

7.4

Prasugrel

6

MI Type Peri-Proc Spont STEMI

Clop(%) 5.53 5.13 1.89

Pras(%) 4.58 3.56 0.88

HR 0.81 0.68 0.46

P 0.007 <0.0001 <0.0001

CV Death p MI

0.7

0.4

0.58

0.02

0 30 60 90

180

270

360

450

Ηµέρες Wiviott et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015

κ/α θάνατος + μη-θανατηφόρο ΑΕΕ + μηθανατηφόρο ΕΜ Υπο-οµάδες ασθενών Μείωση κινδύνου (%) UA/NSTEMI STEMI

18 21

B

21 12

Άντρες Γυναίκες <65 65-74 >75

25 14 6

Χωρίς ΔΤ2 Με ΔΤ2

14 30

BMS DES

20 18

GPI No GPI

21 16

CrCl < 60 CrCl > 60

14 20

ΣΥΝΟΛΟ

19

Ηλικία

0.5

Prasugrel Better

1

HR

Pinter = NS

Clopidogrel Better

2

Wiviott et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015

Θρόµβωση του Stent 2.4100%

2.41%

2.35%

2.0075%

Clopidogrel Prasugrel 2.31%

-52% RRR (1.2% ARR)

P<0.0001

-48% RRR (1.1% ARR)

1.6050%

P<0.0009

1.2025%

1.27%

-64% RRR (1.5% ARR)

P<0.0001

1.13%

0.8000%

n=6,422 n=6,422

All stents

n=3,224 n=3,237

BMS

0.84% n=2,878 n=2,865

DES

Wiviott et al. Lancet 2008; 371(9621): 1353-1363

Θρόμβωση του Stent στην πορεία 2

Ηµέρες 0 - 30

Ασθενείς (%)

Clopidogrel

Ηµέρες 30 - 450 1.56

40% RRR

59%

0.33% ARR

RRR

1

P=0.03

0.92% ARR

P<0.0001 0.64

0.82

Clopidogrel

0.49

Prasugrel Prasugrel

n=12,844

0 0

5

10

15

20

25

30

30 60 90

180

270

360

n=12,521 450

Ηµέρες µετά την τυχαιοποίηση *Stent thrombosis defined as Academic Research Consortium definite plus probable Based on Kaplan-Meier estimates; RRR = relative risk reduction; ARR = absolute risk reduction; CV = cardiovascular

Wiviott et al. Lancet. 2008;371(9621):1353-1363.

Διαβητικοί ασθενείς (n=3.146) 18

Clopidogrel

Ασθενείς (%)

16

CV Death / MI / Stroke

14

-30% P<0.001 NNT = 46

12

17.0

12.2

Prasugrel

10 8 6

TIMI Major NonCABG Bleeds

4 2 0

Clopidogrel

2.6 2.5

Prasugrel 0

30 60 90

180 270 Ηµέρες

360

450

SD Wiviott et al Circ. 2008; 118: 1626-1636

Ασθενείς µε STEMI (n= 3.534) 15 Clopidogrel 12.4%

κ/α θάνατος / EM/ AEE

-21% RRR

Ασθενείς (%)

9.5% 10

10.0%

Prasugrel

6.5%

P = 0.02 NNT = 42

HR 0.68

5

P = 0.002

TIMI major non-CABG bleeds

Prasugrel Clopidogrel

0

0 30 60 90

180

270

360

2.4% 2.1%

450

Ηµέρες n = 3.534

Montalescot G et al. Lancet 2009; 373: 723-731

TRITON-TIMI 38: Σχέση Αποτελεσµατικότητας & Ασφάλειας 15

138 events

Endpoint (%)

Clopidogrel 12.1

κ/α θάνατος / ΕΜ / ΑΕΕ

9.9

10

Prasugrel

Prasugrel Clopidogrel

35 events 2.4 1.8

0

0 30 60 90

180

Days

270

360

(0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46

5

TIMI Major Μη-CABG αιµορραγίες

HR 0.81

450

HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03

NNH = 167

Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2015

Σοβαρές αιµορραγίες κατά ΤΙΜΙ (>5g/dL) Patients with End Point (%)

3 2.5

Prasugrel (n=6,741) Clopidogrel (n=6,716)

HR 1.32 P=0.03 2.4

2 1.5

1.8

1.6

HR 1.18 P=0.45

1

0.7

0.5 0

HR 1.51 P=0.01

n=146 n=111

Non-CABG TIMI Major

n=45

1.1

HR 0.75 P=0.51

0.6 n=38

TIMI Major Related to Instrumentation

n=92

n=61

TIMI Major Spontaneous

0.2

0.2

n=9

n=12

TIMI Major Trauma

most common site GI tract Wiviott et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-2015

Άλλα αιµορραγικά επεισόδια Patients with End Point (%)

8

6

Prasugrel (N=6,741) Clopidogrel (N=6,716)

HR 1.31 P=0.002 HR 1.34 P<0.001

5.0 4

3.8

4.0 3.0

HR 1.12 P=0.74

2

0

n=303

n=231

TIMI Major or Minor

n=244

n=182

0.3

0.3

n=19

n=17

Ενδοκράνια αιµορραγία

Μετάγγιση

Based on Kaplan-Meier estimates; TIMI = Thrombolysis in Myocardial Infarction

Wiviott et al. N Engl J Med. 2007; 357: 2001-2015

Καθαρό κλινικό όφελος: Post-hoc analysis Ιστορικό ΑΕΕ / ΠIA

Ηλικία

+ 37

Ναι Όχι

Pint = 0.006

-16

-1

>=75 Pint = 0.18

< 75

Βάρος

Risk (%)

-16 +3

< 60 kg Pint = 0.36

>=60 kg

-14

-13

ΣΥΝΟΛΟ 0.5

1 Prasugrel Better

HR

2 Clopidogrel Better

Επιµέρους οµάδες κινδύνου για αιµορραγία  Στη µελέτη TRITON-TIMI 38 ταυτοποιήθηκαν 3 επιµέρους

υποοµάδες που εµφάνιζαν µεγαλύτερα ποσοστά αιµορραγιών σε σχέση µε τον υπό µελέτη1 συνολικό πληθυσµό.  Χαρακτηριστικά Ασθενών στις 3 επιµέρους υποοµάδες:

• Ιστορικό Παροδικού Ισχαιµικού Επεισοδίου ή Iσχαιµικού Aγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου.

• Ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω.

• Βάρος σώµατος <60 κιλά.  Τα ευρήµατα αυτά είναι σύµφωνα µε ήδη ταυτοποιηµένους

παράγοντες κινδύνου για αύξηση των ανεπιθύµητων εκβάσεων από τη χρήση αντιαιµοπεταλιακών ή αντιθροµβωτικών παραγόντων 2,3.

Πληροφορίες που εμπεριέχονται στην εγκεκριμένη από τον ΕΟΦ Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

Υποοµάδες µε κίνδυνο αιµορραγίας: θεραπευτικές αποφάσεις Μειωµένη δόση 5mg ≥75ετών ή <60kg

16% 4%

Δόση συντήρησης 10 mg

Σηµαντικό καθαρό κλινικό όφελος µε πρασουγρέλη 80%

Αντένδειξη πρασουγρέλης ιστορικό CVA/TIA

Περίληψη TRITON-TIMI 38  Η πρασουγρέλη είναι αποτελεσµατικότερη της

κλοπιδογρέλης στην πρόληψη εµφάνισης του σύνθετου καταληκτικού σηµείου στους ασθενείς µε ΟΣΣ έπειτα από αγγειοπλαστική.  Η πρασουγρέλη µείωσε τα ισχαιµικά επεισόδια στις:

3, 30, 90, & 450 ηµέρες  Η πρασουγρέλη µείωσε το ΕΜ κατά 24%  Η πρασουγρέλη µείωσε τη θρόµβωση του stent κατά

52%  Η πρασουγρέλη αύξησε τα αιµορραγικά επεισόδια

στους ασθενείς >75 ετών & <60Kg Wiviott SD et al. NEJM 2007; 357: 2001-2015

IPA (20 µM ADP, %)

100 80

Prasugrel 10 mg

Prasugrel 10 mg

*

10 mg pras είχαν ως αποτέλεσµα σηµαντικά υψηλότερα επίπεδα IPA από ότι η δόση των 150 mg clop

*

60 40 20

Clopidogrel 150

mg

Clopidogrel 150 mg *p<0.0001

0 15 ΣΝ ασθενείς σε ΑΣΟ

Ηµέρες

29

Wiviott SD et al. Circulation 2007; 116: 2923-2932

Χρειάζεται επαναφόρτιση;

Μέγιστη IPA (%)

Clopidogrel 600 mg LD

Last Clop 75 mg MD

Prasugrel 60 mg LD

Pras 10 mg MD

Pras 10 mg MD

Ασπιρίνη: 81mg/ηµ

* ‡

†

† †§

‡** †§

† †§ †§ †§ §

§

§

§ §

§

§

LD, δόση φόρτισης MD, δόση συντήρησης

*p<0.001 post-­‐aspirin vs. drug-­‐free baseline †p<0.001, ‡p<0.05 vs. zero Lme point of respecLve dose, the last measurement with clopidogrel §p<0.001, **p≤0.01 vs. clopidogrel 75 mg MD on day 11 Payne CD et al. Platelets 2008; 19 (4): 275-281

Ticagrelor (AZD 6140): an oral reversible Ticagrelor is a cyclo-pentyltriazolo-pyrimidine (CPTP)

• Direct acting – Not a prodrug; does not require metabolic activation – Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor – Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel

• Reversibly bound – Degree of inhibition reflects plasma concentration – Faster offset of effect than clopidogrel – Functional recovery of circulating platelets within ~48 hours

IPA (%; 20 {micro}mol/L ADP, final extent) by protocol time and treatment

3 days post T

Gurbel, P. A. et al. Circulation 2009;120:2577-2585

Copyright Š2009 American Heart Association

5 days post C

PLATO Aσθενείς: 18.624 STEMI (38%), NonSTE-ACS (62%), PCI (61% στην νοσηλεία και 49% το 1ο 24ωρο)

Σύγκριση:

A) Ticagrelor 180 mg και 90 mg x2 B) Clopidogrel 300 mg και 75 mg x1

Διάρκεια: 12 µήνες

Aποτελέσµατα: ESC 2009

NEJM 2009; 361: 1045-1057

PLATO: κύρια συμβάματα (Θαν/EM/ AEE)

NEJM, Sept 2009

PLATO: Eμφραγμα και Kαρδιαγγειακή θνητότητα

NEJM, Sept 2009

PLATO: Mείζονες αιμορραγίες Kατά TIMI 7.9% εν. 7.7% ns (Aύξηση μειζόνων εκτός CABG) Σε CABG 5.3% εν. 5.5% ns με διακοπή 2 έναντι 5 ημερών NEJM, Sept 2009

PLATO

Θρόμβωση stent

Ticagrelor 1.3%

Clopidogrel 1.9%

p 0.009

Aλλες παρενέργειες Παύσεις > 3 sec Bηματοδότης 0.87 Δύσπνοια + διακοπή Rx

5.8% 0.9%

13.8% 0.9%

11±22

Kρεατ(% αυξ)

3.6% 0.01 0.9% 7.8% 0.1%

<0.001 <0.001

9±22

<0.001

NEJM 2007

CANGRELOR

 Δεν απαιτεί ηπατικό µεταβολισµό.  Σταθερά επίπεδα σε λίγα λεπτά.  Αποκατάσταση λειτουργίας PLTs µία ώρα µετά διακοπή.  Αναµονή προοπτικών µελετών CHAMPION-PCI and

PLATFORM.

GP IIb/IIIa Αναστολείς

STEMI and PCI

•The ACC/AHA STEMI guideline recommended the administraLon of a GP IIb/IIIa inhibitor "as early as possible" before primary PCI (with or without stenLng) in paLents with an STEMI .

•The ACC/AHA/SCAI guideline concluded that the weight of evidence for early therapy was less well established, even in higher risk paLents , while the American College of Chest Physicians gave a weak recommendaLon for early therapy .

•The ESC guideline concluded that there was no evidence to support early (facilitated) compared to later (in the catheterizaLon laboratory) GP IIb/IIIa inhibitor therapy .

Bleeding Is Prognostic Factor

The Essential Issue

MI

Death

Bleedin g

Death

The Essential Issue

Ischemia

Bleeding

Probably More Complicated Confounde r MI

Death

Bleedin g

Death

Confounde r

Bleeding and Mortality Bleeding vs No Bleeding

Study Kinnaird, et al1 REPLACE-22

N 10,974 6001

Incidence of Bleeding (%)

Mortality HR

(95% CI)

5.4

9.75 (2.72-34.91)

3.2

2.66(1.44-4.92)

P Value < 0.001 0.002

ACUITY3

13,819

4.7

7.55 (4.68-12.18)

< 0.0001

Doyle, et al4

17,901

4.8

9.96 (6.94-14.3)

< 0.001

GRACE Registry5

40,087

2.8

1.9 (1.6-2.2)

< 0.001

HR = hazard ratio; CI = confidence interval.

1. Kinnaird TD, et al. Am J Cardiol. 2003;92:930-935. 2. Feit F, et al. Am J Cardiol.

2007;100:1364-1369. 3. Manoukian SV, et al. J Am Coll Cardiol.

2007;49:1362-1368. 4. Doyle BJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;1:202; 5. Spencer FA, et al. Circulation. 2007;116:2793-2801.

Bleeding and Late Outcomes:  GRACE Registry (N = 40,087) • Bleeding associated with inhospital mortality − HR 1.9; 95% CI, 1.6-2.2

• But not after discharge − HR 0.8; 95% CI, 0.6-1.0

 ACUITY (N = 13,819) • Bivalirudin associated with significant reduction in major bleeding − 3.0% vs 5.7%; RR = 0.53 (0.43-0.65); P < 0.001

• No mortality difference at 1 year − 3.8% vs 3.9%; HR = 0.96 (0.77-1.18); P = 0.67 1. Spencer FA, et al. Circulation. 2007;116:2793-2801.

2. Stone GW, et al. JAMA. 2007;298:2497-2506.

The Essential Issue

Ischemia

Bleeding

 Mortality may result from either thrombosis or

hemorrhage.

• “Although antithrombotic medications that cause less bleeding may not reduce mortality as much as we would like or expect, bleeding is dangerous, uncomfortable to the patient, associated with much nonfatal morbidity, and expensive, and it is to be avoided whenever possible.”

(Berger and Manoukian, 2007)

Berger PB, et al. Circulation. 2007;116:2776-2784.

TRITON - TIMI 38

Tα νεότερα αντιαιμοπεταλιακά (ticagrelor/ prasugrel) σε σύγκριση με την κλοπιδογρέλη Aποτελεσµατικότητα:  Και τα δύο µειώνουν ΕΜ και θρόµβωση stent  To ticagrelor µειώνει και την θνητότητα  Το prasugrel ιδίως σε PCI, το ticagrelor σε ευρύ φάσµα ACS

Aσφάλεια:  Αύξηση µειζόνων αιµορραγιών µε prasugrel (θανατηφόρων και µετά

CABG), µικρότερη αύξηση µε ticagrelor (παρενέργεια: δύσπνοια) Δραστικότητα:  Και τα δύο ανεξάρτητα από γενετικό πολυµορφισµό CYP2C19 ή λήψη

ΡΡΙ

Lars Wallentin, ESC 2010

ESC nonSTEMI Guidelines (2007) Aσπιρίνη:  Σε όλους (πλην δυσανεξίας), φόρτιση 160-325 mg (όχι

εντεροδιαλυτή), συντήρησης 75-100 mg

(I-A)

Kλοπιδογρέλη:  Σε συνδυασµό µε Aσπιρίνη για 12 µήνες (CURE)

(I-A)

 Δόση φόρτισης 300 mg και συντήρησης 75 mg

(I-A)

 Δόση φόρτισης σε περίπτωση PCI 600 mg

(IIa-B)

Aναστολείς GP IIb/IIIa:  Σε υψηλού κινδύνου (ΣΔ, ST, Troponin)

(IIa-A)

 Σε επεµβατική τακτική <72 hr: Eptif / Tirof

(IIa-A)

 Σε άµεση επεµβατική τακτική: Abcix

(I-A)

ESC Revascularization Guidelines (2010) nonSTEMI

STEMI