Pempti 5 Ganotakis by SAN PUBLICATIONS

Υπολιπιδαιμική αγωγή σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες

Εμμανουήλ Γανωτάκης

6ο Θερινό Σχολείο 2013

Στατίνες (HMG-CoA reductase inhibitors) • Πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη καρδιαγγειακών συμβάντων   LDL-C,  Πλειότροπες δράσεις,  ~34%  αγγειακών συμβαμάτων.

• Επιβεβαίωση αποτελεσματικότητας και ασφάλειας (μετα-αναλύσεις) • Ανησυχία από τη λήψη στατινών  Ραβδομυόλυση  Μυαλγίες σχετιζόμενες με τη λήψη στατινών

Μπορεί να επηρεάσει την χρήση τους από ασθενείς και γιατρούς

o <1-5% (κλινικές μελέτες) vs. 10-15% (κλινική πρακτική) Pasternak RC, et al. Circulation. 2002;106:1024-28

Brugts JJ, et al. BMJ 2009;338:b2376

Υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών; • Οι περισσότεροι ασθενείς τις ανέχονται καλά. • Μερικοί όμως εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες • Οι κοινότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: – Κεφαλαλγία, δυσκολίες στον ύπνο, ερυθρότητα δέρματος, – Μυαλγίες, ευαισθησία ή αδυναμία, – Υπνηλία, ζάλη, ναυτία και/ή έμετος, εξάνθημα,

– Κοιλιακές κράμπες και/ή πόνος, – Δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, εξάνθημα

• Πιθανές: απώλεια μνήμης, ψυχικές διαταραχές,  σακχάρου ή τ2ΣΔ.

• ** αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα

Ανεπιθύμητες ενέργειες στατινών Major site affected MSS syndromes

CNS GIT syndromes

Skin Hair & nails Autoimmune syndromes Genitourinary Endocrine

Symptoms  Aches & pains  Cramps  Stiffness  Tenderness  Weakness  Fatigue  Muscle atrophy (rare)  Headache  Visual disturbance  Memory loss  Dyspepsia  Bowel disturbance  Bloating  Abdominal discomfort  jaundice (rare) Rash Alopecia Vasculitis Erectile dysfunction Hyperglycemia and increased DM

Prevalence (clinical practice)



Prevalence (randomized trials)

2-5% (low doses) 5-10.5% (high doses)

1-2%

Uncommon (<1%)

<1%

Rare Rare Very rare Rare Unknown

Rare Rare Very rare Rare ~9% (meta-analysis 12 trials)

Επιπολασμός δυσανεξίας στατινών •

~8.2 εκατομμύρια άτομα > 40ετών λαμβάνουν στατίνη στις ΗΠΑ.

•

5 - 10% συνολικός επιπολασμός Nair RN; et al. Br J Cardiol. 2008;15(3):158-160

•

22% των ατόμων που λαμβάνουν στατίνη αναφέρουν μυϊκούς πόνους τουλάχιστον σε 1 ανατομική θέση vs. 16% που δεν λαμβάνουν.

•

~25% των μυαλγιών σχετίζονται με τη λήψη στατινών (~450.000 άτομα) Buettner C. J Gen Intern Med 2008;23(8):1182–6

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα: • <1% • Συνήθως ασυμπτωματική • Πολύ σπάνια προκαλεί ηπατική ανεπάρκεια • Αναστρέψιμη • Συνήθως βελτιώνεται με συνέχιση της αγωγής ή μείωση της δόσης • Αλλαγή της στατίνης είναι μια επιλογή

An assessment of statin safety by Hepatologists Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. The purpose of the Liver Expert Panel was to provide advice to the National Lipid Association’s (NLA) Safety Task Force in response to specific questions concerning liver-associated risks of statin therapy. The panel was composed of academic hepatologists with clinical and research interests in nonalcoholic fatty liver disease, lipid metabolic disorders, and drug hepatotoxicity. © 2006 Elsevier Inc. All rights reserved. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C.

• When healthcare professional is concerned about the possible occurrence of hepatotoxic reaction due to statin therapy (eg, because the patient reports jaundice, malaise, fatigue, lethargy, or related symptoms during treatment), the Liver Expert Panel believes that an assessment of fractionated bilirubin level is advisable. • In the absence of biliary obstruction, bilirubin is a more reliable prognosticator of liver injury in the setting of drug toxicity.

• If the direct fraction of bilirubin is found to be increased in association with elevated aminotransferases, it is reasonable to assume that there is ongoing liver injury and further appropriate testing should be undertaken to ascertain the etiology.

Αντιμετώπιση ηπατοπάθειας από στατίνες  Τρανσαμινάσες

<3x ULN

>3x ULN

Συνέχιση στατίνης και επανέλεγχος σε 6 εβδομάδες

Διακοπή στατίνης (????) και επανέλεγχος

Φυσιολογικά επίπεδα

Αυξημένα επίπεδα

Επανέλεγχος μόνο σε αύξηση της δόσης ή αλλαγή της στατίνης

Διερεύνηση άλλων αιτίων ηπατικής βλάβης (αλκοόλ, φάρμακα, ηπατίτιδα)

- Ίδια στατίνη σε μειωμένη δόση - Αλλαγή στατίνης - Άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα

Mc Kenney JM, et al. Recommendations of the of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force, Am J Cardiol 2006;97:89C-94C

FDA: αλλαγές πληροφοριών ασφάλειας σχετικά με τις στατίνες • Έλεγχος ηπατικών ενζύμων • Όταν το FDA ενέκρινε τη 1η στατίνη, δόθηκαν οδηγίες για περιοδικό αιματολογικό έλεγχο πρώιμων σημείων βλάβης του ήπατος.

• Αργότερα με εκατομμύρια ασθενών που λαμβάνουν στατίνη, φάνηκε ότι η ηπατική βλάβη είναι εξαιρετικά σπάνια, και δεν μπορεί να προβλεφθεί με έλεγχο των ηπατικών ενζύμων με περιοδικό έλεγχο. • Το FDA (τώρα) προτείνει έλεγχο ηπατικών ενζύμων λίγο μετά την έναρξη χορήγησης στατίνης ή μετά την αλλαγή σε άλλη στατίνη. - Αν δεν υπάρχει πρόβλημα, δεν απαιτείται άλλος αιματολογικός έλεγχος εκτός και αν εμφανιστεί κάποιο πρόβλημα. February 29, 2012,

Αυξάνουν οι στατίνες τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ-2; • ΝΑΙ, Μέτρια αύξηση (ορισμένες στατίνες)  ~ 9-25%, ↑ κινδύνου για ΣΔ  Υψηλότερος με την αύξηση ηλικίας (+άλλους παράγοντες κινδύνου ΣΔ)  Πιθανόν όχι ↑ με πραβαστατίνη ή λοβαστατίνη;

 Λίγα δεδομένα για φλουβαστατίνη ή πιταβαστατίνη.

• Αλλά παραμένει ευνοϊκός ο λόγος κινδύνου/όφελος  NNH = 1 περίπτωση ΣΔ ανά 225 ασθενείς (σε στατίνη x 4 έτη)  NNT = 1 ΜΟΣΣ ανά 31 ασθενείς (σε στατίνη x 4 έτη*)  Πρόληψη, >7 ΜΟΣΣ:1 ΣΔ (>3:1 σε υψηλές δόσεις)

• ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ να αποφεύγεται η στατίνη σε υψηλού κινδύνου ασθενείς Sattar N, et al. Lancet 2010; 375: 735-42;

*CTT Collaboration, Lancet 2010; 376:1670-81;

Mills, EJ, et al. QJMed 2011;104:109-124

FDA: αλλαγές πληροφοριών ασφάλειας σχετικά με τις στατίνες • Σάκχαρο αίματος • Σε μερικές κλινικές μελέτες, οι συμμετέχοντες που έλαβαν στατίνη ήταν πιθανότερο να εμφανίσουν υψηλότερο σάκχαρο αίματος από αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. • Δεδομένα από 2 μετα-αναλύσεις, η αύξηση ήταν:  6% - 13%. • Άγνωστο ακόμα αν αυτό μεταφράζεται σε ΣΔ τύπου 2. • Βάσει αυτών των ευρημάτων το FDA εξέδωσε προειδοποίηση ότι η λήψη στατινών αυξάνει τα επίπεδα του σακχάρου αίματος και της HbA1c σε ορισμένα άτομα. February 29, 2012,

Risk of Incident Diabetes With Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy Statin

Odds ratio (95% CI)

Overall (n=91 140)

1.09 (1.02–1.17)

Atorvastatin only (n=7773)

1.14 (0.89–1.46)

Simvastatin only (n=18 815)

1.11 (0.97–1.26)

Rosuvastatin only (n=24 714)

1.18 (1.04–1.33)

Pravastatin (n=33 627)

1.03 (0.90–1.19)

Lovastatin (n=6211)

0.98 (0.70–1.38)

• Μετα-ανάλυση 33.000 ασθενών σε 5 μελέτες με υψηλή δόση στατινών: • NNH για 4 χρόνια με συνέπεια εμφάνισης 1 επιπλέον περίπτωσης ΣΔ τύπου 2 ήταν:  περίπου 500

• NNT για 4 χρόνια για πρόληψη 1 μείζονος ΚΑ συμβάντος (ΕΜ, ή ΑΕΕ) ήταν:  περίπου 150 Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564

FDA: αλλαγές πληροφοριών ασφάλειας σχετικά με τις στατίνες • Απώλεια μνήμης: • Πιθανή παρενέργεια (προειδοποίηση από FDA). • Περιστασιακές αναφορές από το Σύστημα Αναφορών ΑΕ του FDA  ηλικιωμένοι άνδρες και γυναίκες παραπονέθηκαν για απώλεια μνήμης ή αλλαγές στις δεξιότητες της σκέψης λίγες μέρες μετά την έναρξη στατίνης και υποχώρηση με τη διακοπή της. • Αποτελέσματα μελετών παρατήρησης και κλινικών μελετών, δεν έδειξαν στοιχεία ότι η χρήση στατινών προκάλεσε μόνιμα μακροχρόνια προβλήματα μνήμης και σκέψης. • (το αντίθετο μάλιστα) η λήψη στατινών μειώνει τον κίνδυνο άνοιας February 29, 2012,

Περιφερική νευροπάθεια και στατίνες: Cohort Studies Odds Ratio (95% confidence interval)

Anderson JL et al. Am J Cardiol. 2005;95:1097-1099 Corrao G et al. J Epidemiol Community Health. 2004;58:1047-1051 Gaist D et al. Neurology. 2002;58:1333-1337

Gaist D et al. Eur J Clin Pharmacol. 2001;56:931-933

ALL COHORT STUDIES

1.8 (1.1-3.4) 0

Based on these 4 cohort studies and placebo cases in HPS; estimated incidence of idiopathic peripheral neuropathy with statins is 12 cases/100,000 person-years Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C

Statins and Risk of Cancer â&#x20AC;˘ A Retrospective Cohort Analysis of 45,857 Matched Pairs From an Electronic Medical Records Database of 11 Million Adult Americans

This retrospective analysis of nearly 46,000 propensity-matched pairs demonstrated no statistically significant increased risk of cancer associated with statins. Marell C, et al. J Am Coll Cardiol, 2011;58:530-7

Επιπολασμός δυσανεξίας στατινών •

•

~25% των μυαλγιών σχετίζονται με τη λήψη στατινών (~450.000 άτομα). Buettner C. J Gen Intern Med 2008;23(8):1182–6

• Μη ομόφωνος ορισμός

Μυϊκά προβλήματα που σχετίζονται με τη λήψη στατινών Definitions for statin-related myopathy proposed by American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute Clinical Advisory.

Όρος

Ορισμός

Μυοπάθεια

Γενικός όρος που αναφέρεται σε οποιαδήποτε νόσο των μυών

Μυαλγία

Μυϊκά άλγη ή μυϊκή αδυναμία χωρίς αύξηση της CK

Μυοσίτιδα

Μυϊκά συμπτώματα με αύξηση της CK

Ραβδομυόλυσηa

Μυϊκά συμπτώματα με σημαντική αύξηση της CK (τυπικά >10x ULN), και αύξηση της κρεατινίνης (συνήθως με σκοτεινόχρωα ούρα και μυοσφαιρινουρία)

CK: κρετινική κινάση, ULN: ανώτερες φυσιολογικές τιμές a Προτεινόμενος

ορισμός FDA των ΗΠΑ: CK > 50x ULN και στοιχεία βλάβης οργάνου, όπως νεφρική ανεπάρκεια Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol 2002;40: 567–572.

Μυϊκά προβλήματα που σχετίζονται με τη λήψη στατινών Ορισμοί ACC/AHA/ National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) National Lipid. Association (NLA)

FDA

Μυοπάθεια

Μυαλγία/Μυοσίτιδα

Ραβδομυόλυση

Οποιαδήποτε μυϊκή νόσος

Μυαλγίες, ή αδυναμία ±  CK

Muscle sxs +  CK (>10x UNL ή >10.000) + SCr

N/A

 CK >10.000 ή ≥10x ULN +  SCr (ενυδάτωση)

N/A

 CK >50x ULN ή >10.000 + βλάβη οργάνου

Πόνος/κράμπες/ αδυναμία +  CK >10x ULN

 CK ≥10x ULN

Thompson PD, et al. Am J Cardiol. 2006 Apr;97(8A):69-76C.

Rallidis LS, et al.. Intern J Cardiol 2012;159:169-76.

Μυοπάθεια από στατίνες • Συχνότερες στην καθημέρα κλινική πράξη

• Κλινικές μελέτες: 1-5% • Μελέτες παρατήρησης: 9-20% • Δεδομένα από 30 τυχαιοποιημένες μελέτες: Ευρήματα

+ Statin

Εικονικό φάρμακο

Μυαλγία

0.3-33%

0-33%

Αύξηση CK

0-0.6%

0-0.5%

Μυοσίτις

0.17%

0.15%

Ραβδομυόλυση

0.02%

0.014%

Μυοπάθεια από στατίνες: επιπολασμός • Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (που οδήγησαν σε περίοδο διακοπής, αν υπήρχαν συμπτώματα):  Μυαλγία: <3%  Μυοσίτιδα: <0.1%  Μυοπάθεια: <0.01%  Ραβδομυόλυση: πολύ σπάνια (εικονικό φάρμακο = στατίνη)

• Κλινική πρακτική  κοινή  μελέτη PRIMO, Γάλλων Γ.Ι. (n=7. 924 ασθενείς)*  υψηλή δόση στατίνης  ως 17% μυοπάθεια από στατίνες *Bruckert E, et al. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2005;19:403-14.

Statin Side Effects (esp. Myopathy): Most Common Reason to Discontinue (but also common in pts who continued) • USAGE: Internet survey, 10,138 US adults w/ prior statin Rx (2000-2011)

Among the 12% who discontinued •

Reasons for discontinuing:  Side-effects: 62% (86% w/ muscle pain/weakness = 53% of total)

 Cost: 17% (despite many inexpensive generics now available)  Lack of cholesterol lowering efficacy: 12%

• When/how they stopped:  57% stopped promptly after a side effect (no further Rx fill)  One-third stopped w/o asking or telling their health-care provider

Among the 88% current users  Muscle pain or weakness reported by 25% Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, Jacobson TA. J Clin Lip 2012;6:208-215

A Survey of the FDAâ&#x20AC;&#x2122;s AERS Database Regarding Muscle Adverse Events Linked to Statin Drug Class

PLOS One: August 2012 | Volume 7 | Issue 8 | e42866

Μυϊκά συμπτώματα • Άγνωστοι οι ακριβείς παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί.

• Προτεινόμενοι μηχανισμοί: 1. Μειωμένη μεμβρανική ευερεθιστότητα (isoprenoids) και λειτουργία μιτοχονδρίων (coenzyme Q10) λόγω αναστολής της σύνθεσης του μεβαλονικού που οδηγεί σε έλλειψη των μεταβολιτών του. 2. Απόπτωση σκελετικών μυών μέσω πλειότροπων δράσεων στατινών. 3. Αλληλεπίδραση φαρμάκων μέσω του κυτοχρώματος P-450. 4. Γενετική προδιάθεση. Pasternak RC et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-572;

Thompson PD et al. JAMA. 2003;289:1681-1690

Στατίνες και CoQ10 • Οι στατίνες αναστέλλουν την ενδογενή σύνθεση CoQ10 (μειώνουν τα επίπεδα του CoQ10 στον ορό). Tο CoQ10 μεταφέρεται στα LDL σωματίδια και μειώνεται ανάλογα με τη μείωση της χοληστερόλης. • Η εζετιμίμπη και η χολυστεραμίνη δεν μειώνουν τα επίπεδα του CoQ10 (παρά τη μείωση της LDL-C), οπότε είναι δυνατόν η δράση των στατινών στο CoQ10 να είναι ανεξάρτητη της μείωσης της LDL-C • Μελέτες σε βιοψίες μυών δεν έδειξαν μείωση των επιπέδων CoQ10 των μυών (1 μελέτη σε άτομα που δεν είχαν πάρει ποτέ στατίνη, βρήκε μικροσκοπικά ευρήματα μυοπάθειας από στατίνες και μείωση κατά 30% στα ενδομυϊκά επίπεδα του CoQ10 σε εκείνους που έλαβαν 80 mg σιμβαστατίνης για 8 εβδομάδες). Parker & Thompson 2012

Πολυμορφισμός SLCO1B: • Ο διακομιστής OATP1B1: εκφράζεται στη κυτταρική μεμβράνη των ηπατοκυττάρων και ρυθμίζει την πρόσληψη των στατινών. • Πολυμορφισμός στο γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον διακομιστή OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) έχει συσχετισθεί με 2,4-φορές υψηλότερη έκθεση στην ατορβαστατίνη από ότι σε ανθρώπους χωρίς αυτή την παραλλαγή γονότυπου (c.521TT). • Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης. • Μια γενετικά διαταραγμένη ηπατική πρόσληψη της ατορβαστατίνης σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης πιθανή. Οι πιθανές συνέπειες για την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστη

SLCO1B1 Variants and Statin-Induced Myopathy â&#x20AC;&#x201D; A Genomewide Study Estimated Cumulative Risk of Myopathy Associated with Taking 80 mg/d of Simvastatin. According to SLCO1B1 rs4149056 Genotype.

>60% of myopathy cases: CC and CT variants

The SEARCH Collaborative Group. N Engl J Med 2008;359:789-99.

Παράγοντες κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών των στατινών (α) παράγοντες που σχετίζονται με τους ασθενείς

(β) παράγοντες που σχετίζονται με τη θεραπεία

•

προχωρημένη ηλικία, γυναίκες,

• υψηλές δόσεις στατινών

•

χαμηλό βάρος, πολυσυστηματική νόσος (με συμμετοχή του ήπατος ή των νεφρών ή και των δύο), Υποθυρεοειδισμός, κατάχρηση οινοπνεύματος, λήψη χυμού γκρέιπφρουτ (250 ml/ημερησίως),

• αλληλεπίδραση με συγχορηγούμενα φάρμακα

•

μείζονες χειρουργικές επεμβάσεις ή περιεγχειρητική περίοδος,

•

έντονη σωματική άσκηση, ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό μυαλγιών στη λήψη στατινών, προηγούμενο ιστορικό αύξησης της CK, ανεπάρκεια βιταμίνης D

– φιμπράτες, κυκλοσπορίνη, μακρολίδια, αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, και αναστολείς των πρωτεασών

LDL-C reduction and CK elevation

Fernandez G, et al. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2011;78(6):393-403

The statin class: Approximate LDL-C lowering efficacy at different doses Dose of Agent (mg/dl) ď&#x192;Ş LDL-C

Pitava

Rosuva

Fluva

Atorva

Simva

Lova

Prava

30 %

N/A

38 %

N/A

40 or 80

41 %

N/A

180

47 %

N/A

80*

N/A

55 %

N/A

63 %

N/A

Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugsSafety/ucm256581.htm#Relative

Διαφορική διάγνωση συμπτωμάτων μη συσχετιζόμενων με στατίνες  CK

Μυοπάθεια

 Τρανσαμινάσες

Φυσική άσκηση

Οξεία ιογενής λοίμωξη

Ιογενής λοίμωξη

Τραύμα

Χρόνια ηπατική νόσος

Τραύμα

Σπασμοί ή ρίγος

Κατανάλωση αλκοόλ

Σπασμοί ή ρίγος

Αλκοολισμός

Γενετικοί παράγοντες

Υπο- υπερθυρεοειδισμός

Υποθυρεοειδισμός

Ανεπάρκεια vitD

Μεταβολικές ή φλεγμονώδεις μυοπάθειες

Σ.Cushing, επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Εθνικότητα

Υποπαραθυρεοειδισμός

Ιδιοπαθής

Ινομυαλγία

Νευροπάθεια ή ριζίτιδα

Ρευματική πολυμυαλγία

Φάρμακα (αντιψυχωσικά, ψυχοτρόπα)

ΣΕΛ Πολυμυοσίτιδα Περιφερική Αρτηριακή Νόσος Φάρμακα (στεροειδή, αντιϊκά, αντιψυχωσικά, κοκαΐνη, αμφεταμίνες )

Υπηρεσία Αξιολόγησης Δυσανεξίας Στατίνης • Αξιολόγηση της δυσανεξίας (χαρακτηριστικά, εκδηλώσεις) • Καθορισμός κινδύνου/οφέλους στατινών • Έλεγχος παραγόντων κινδύνου: φαρμακοδυναμική στατινών, άλλα φάρμακα, αλκοόλ, ηλικία >65 ετών, υποθυρεοειδισμός, ανεπάρκεια βιταμίνης D, εκκεντρική άσκηση, πολυμορφισμός SLCO1B1, συνένζυμο Q10 μυών, υπομαγνησιαιμία, μυϊκές νόσοι, υψηλή διανομή των μυϊκών ινών ταχείας σύσπασης (τύπου ΙΙ), οικογενειακό ιστορικό δυσανεξίας. • Εργαστηριακά: CK, 25-OH D (Vit. D) ορού, θυρεοειδικές ορμόνες, Mg πλάσματος. • Συστάσεις/ φαρμακευτική αγωγή.

Αλγόριθμος αντιμετώπισης μυοπάθειας από στατίνη Καθορισμός CK και αποκλεισμός άλλων αιτίων μυοπάθειας

Ανεκτή συμπτωματολογία και CK <5x

Συνέχιση στατίνης ή μείωση της δόσης

Ανεκτή συμπτωματολογία και CK >5x

Μυαλγία

Μη ανεκτή συμπτωματολογία και

Ραβδομυόλυση

CK <5x

Διακοπή στατίνης: μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, ίδια στατίνη σε μικρότερη δόση ή αλλαγή στατίνης

Αναγκαιότητα στατίνης;;;

Mc Kenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force, Am J Cardiol 2006;97:89C-94C

CYP3A4 Statins Factor

Pitava

Rosuva

Fluva

Atorva

Simva

Lova

Prava

Absorption, %

60-80

Bioavailability, %

Half-life

15-30

2-3

1-3

2C9

3A4

None

CYP metabolism

2C9/2C8 2C9/2C19 +/+/-

OATP1B1

MDR1

+/- = minimal metabolism by pathway

organic anion transporter OATP1B1 (OATP-C) the human multidrug resistance (MDR1) gene

Corsini A, et al. Curr Med Res Opin 2011;27:1551â&#x20AC;&#x201C;62

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά στατινών The hydrophilicity or lipophilicity of statins may correlate with muscle symptoms.

Ιδιαίτερα λιπόφιλες στατίνες (σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη), μπορεί να αυξάνουν τον κίνδυνο της CK συγκριτικά με τις λιγότερο λιπόφιλες (πραβαστατίνη και ροσουβαστατίνη) Dale KM, et al. Am. J. Med. 2007;120(8):706–712

Καθορισμός CK και αποκλεισμός άλλων αιτίων μυοπάθειας

Ανεκτή συμπτωματολογία και CK <5x

Συνέχιση στατίνης ή μείωση της δόσης

Ανεκτή συμπτωματολογία και CK >5x

Μυαλγία

Μη ανεκτή συμπτωματολογία και

Ραβδομυόλυση

CK <5x

Διακοπή στατίνης: μετά την υποχώρηση των συμπτωμάτων, ίδια στατίνη σε μικρότερη δόση ή αλλαγή στατίνης • Επανεμφάνιση συμπτωμάτων: - μικρή δόση ροσουβαστατίνης - ροσουβα (5-10mg) ή ατορβα (10-20 mg), ΜΠΜ ή εβδομαδιαίο σχήμα - εζετιμίμπη + μικρή δόση στατίνης • Επανεμφάνιση συμπτωμάτων με διαφορετικές στατίνες ή διαφορετικές δόσεις: - εζετιμίμπη, νικοτινικό, φιμπράρτες, κολεσεβελάμη (μόνα ή σε συνδυασμό) • Δυσανεξία στα παραπάνω: - κόκκινο ρύζι (μονακολίνη), προέρχεται από ένα προϊόν μαγιάς - φυτικές στανόλες, - συνένζυμο Q, βιταμίνη D

Αναγκαιότητα στατίνης;;;

Εναλλακτική χορήγηση στατινών • Πιλοτική μελέτη, με χορήγηση Μ-Π-Μ ατορβαστατίνης έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDL-C αν και η δόση ήταν υψηλότερη Matalka MS, et al. Am. Heart J. 2002;144(4):674–677.

• Προοπτική μελέτη, ροσουβαστατίνη άπαξ εβδομαδιαίως σε ασθενείς με ιστορικό μυαλγιών πέτυχε:  LDL-C >12% και 80% των ασθενών συνέχισαν την αγωγή χωρίς συμπτώματα. Kennedy SP, et al. J. Clin. Lipidol.2011;5(4):308–315.

• Αναδρομική έρευνα ασθενών με δυσανεξία στις στατίνες έδειξε: >72% των ασθενών ανέχθηκαν χαμηλή δόση ροσουβα Μ-Π-Μ με μέση μείωση της LDL-C περίπου 34%. Backes JM, et al. Ann. Pharmacother. 2008;42(3):341–346.

Efficacy and Tolerability of Fluvastatin XL 80 mg Alone, Ezetimibe Alone, and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With Other Statins • n = 199 ασθενείς •  LDL-C: ezetimibe = 15.6%, Fluvastatin = 32.8%, Eze/Fluva = 46.1%

• Ασθενείς με μυϊκά συμπτώματα: eze = 16 (24%), fluva = 12 (17%) eze/fluva = 9 (14%)

Διάμεσος χρόνος για το πρώτο συμβάν (εβδομάδες) 3.07 1.36 2.14

Stein E et al Am J Cardiol 2008;101:490-496

Στερόλες – στανόλες • Σύνοψη 55 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών:  2 g/ημ στερολών και στανολών μειώνει την LDL-C περίπου κατά 10% • Η μείωση της LDL-C μπορεί να είναι επιπρόσθετη στην χαμηλής σε λιπαρά δίαιτας ή φαρμακευτική αγωγή • Η αποτελεσματικότητα είναι παρόμοια αν λαμβάνονται άπαξ ή σε διαιρεμένη δόση Katan MB, et al. Mayo Clin. Proc. 2003;78(8):965–978.

• 10% επιπλέον μείωση της LDL-C σε 167 ασθενείς που λάμβαναν στατίνη, όταν προστέθηκε στανόλη στη διατροφή τους Blair SN, et al. Am. J. Cardiol. 2000;86(1):46–52.

Κόκκινο ρύζι (μονακολίνη) ανεπτυγμένο με monascus purpureus • Μονακολίνη Κ  φυτική μορφή λοβαστατίνης

• Μείωση LDL-C: -17% • Μείωση ΚΑΝ: -45%(2γενής πρόληψη), Lu et al, Am J Cardiol 2008

• Απουσία μυοπάθειας σε τυχαιοποιημένες μελέτες Becker et al, Ann Intern Med 2009 Halbert et al, Am J Cardiol 2010

Συνένζυμο Q: Δυο κατάλληλα σχεδιασμένες και δημοσιευμένες μελέτες • Το συνένζυμο Q10, βελτιώνει τον μυοπαθητικό πόνο σε ασθενείς που λάμβαναν στατίνη:  Τυφλή, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη  Vitamin E 400 IU vs. Q10 100 mg QD

 30 ημέρες, σε ασθενείς με μυοπαθητικό πόνο από στατίνη

• 14 ασθενείς σε βιταμίνη Ε και 18 σε συνένζυμο Q10  Σοβαρότητα του πόνου:  40% με συνένζυμο Q10  Σοβαρότητα του πόνου:  9% με βιταμίνη Ε. Caso G, et al. Am J Cardiol 2007;99(10):1409-12

Συνένζυμο Q: Δυο κατάλληλα σχεδιασμένες και δημοσιευμένες μελέτες • Το συνένζυμο Q10, ΔΕΝ βελτιώνει την ανοχή σε σιμβαστατίνη σε δυσλιπιδαιμικούς ασθενείς με προηγούμενη μυαλγία από στατίνη.

• Τυφλή, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη • 44 ασθενείς με ιστορικό μυαλγιών • Simva 10-40 mg + Q-Gel 200x1, ή Simva + εικονικό φάρμακο

• Καμία διαφορά στην ανοχή στη σιμβαστατίνη • Καμία διαφορά στο σκορ μυαλγίας Young JM et al Circulation 2007;114:II-41

Βιταμίνη D • 128 ασθενείς με μυαλγία κατά την είσοδο στη μελέτη και 493 ασυμπτωματικοί ασθενείς. • Από τους 82 ασθενείς με μυαλγίες και χαμηλά επίπεδα βιταμίνης-D, ενώ λάμβαναν στατίνη, • στους 38 δόθηκε βιταμίνη D (50,000 units/εβδομαδιαία για 12 εβδομάδες), • με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της βιταμίνης D στον ορό από 20.4 +/- 7.3 σε 48.2 +/- 17.9 ng/mL (P < 0.0001) και • υποχώρηση των μυαλγιών στους 35 (92%).

Ahmed W, et al. Transl Res 2009;153:11–16

Vitamin D deficiency, myositis-myalgia, and reversible statin intolerance • 131 ασθενείς από 150 (87%) που πήραν συμπλήρωμα βιταμίνης D και στατίνη για 8 μήνες ήταν ελεύθεροι μυϊκών συμπτωμάτων (μυοσίτιδα, μυαλγίες) και ανέχθηκαν καλά τη στατίνη. • 20 (ΟΗ) βιταμίνη D ορού: αυξήθηκε κατά μέσο όρο από 21 σε 40 ng/ml (p < 0.001), και έφθασε τα φυσιολογικά επίπεδα (≥32 ng/ml) σε 117 (78%) από τους 150 ασθενείς που δεν ανέχθηκαν την στατίνη και είχαν ανεπάρκεια βιταμίνης D. • LDL-C: από 146 mg/dl σε 95 mg/dl (p < 0.001), (διάμεση μείωση).

Glueck CJ, et al. Curr Med Res Opin. 2011 Sep;27(9):1683-90.

Συμπεράσματα • Στατίνες: αποτελεσματικά και ασφαλή φάρμακα με αποδεδειγμένο κλινικό όφελος

• Πριν τη χορήγησή τους:  αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση παρενεργειών  προσεκτικό ιστορικό και κλινική εξέταση

 στοχευμένος εργαστηριακός έλεγχος και  ενημέρωση ασθενούς για την αναγνώριση των συμπτωμάτων

• Στην εμφάνιση παρενεργειών:  Καθησυχασμός ασθενούς: αναστρεψιμότητα με τη διακοπή  Αξιολόγηση της βαρύτητας  Αποκλεισμός συμπαραγόντων  Τροποποίηση της δοσολογίας ή του υπολιπιδαιμικού σκευάσματος