Pipilis

Οφέλη και κίνδυνοι από την τριπλή αντιθροµβωτική αγωγή µε κουµαρινικά, ασπιρίνη και αναστολέα υποδοχέων P2Y12 Αθανάσιος Πιπιλής, FESC, FACC 4ο Θερινό σχολείο Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Αθήνα, 30 Ιουνίου - 2 Ιουλίου 2011

Ερωτήματα σχετικά με την «τριπλή» αντιθρομβωτική αγωγή ασθενών με ΚΜ και στεφανιαία stents • Μπορούμε να αντιμετωπίσουμε ασθενείς με stents με ΑΒΚ και ένα αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο; • Μπορούμε να αντιμετωπίσουμε ασθενείς με ΚΜ χωρίς ΑΒΚ; • Ποιος είναι ο κίνδυνος αιμορραγίας με την τριπλή αγωγή; • Ποιά μείωση θρομβωτικών συμβαμάτων δικαιολογεί έναν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας;

Πόσο ασφαλές είναι να χορηγήσουμε μόνο ASA + ΑΒΚ σε ασθενείς με stents;

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ASA σε ασθενείς με stents

ASA + Ticlopidine ASA Eur Heart J 2000:21; 2033-2041

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ASA+ΑΒΚ σε ασθενείς με stents Θάνατος ή ΕΜ

ASA + Ticlopidine ASA + Warfarin Eur Heart J 2000:21; 2033-2041

Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή έναντι ΑΒΚ+ ASA σε ασθενείς με stent Μετα-ανάλυση, 2436 ασθ, 4 μελέτες Διπλή αντιαιμοπ. εν. W+ASA

OR

CI

Θάνατος, ΕΜ, Επαναγγ. (30 ημ) 0.41

0.25-0.69

Θρόμβωση Stent

0.26

0.06-1.14

Μείζων αιμορραγία

0.36

0.14-1.02

Θάνατος: 0.56% ΕΜ: 3.8% Αιμορρ: 6.4%

Cardiology 2005; 104: 101-6

Το συμπέρασμα είναι ότι τα κουμαρινικά αντιπηκτικά δεν μπορούν να υποκαταστήσουν την διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από εμφύτευση stent.

Χρειαζόμαστε κουμαρινικά για όλους τους ασθενείς με ΚΜ;

Aντιπηκτικά έναντι placebo σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Aσπιρίνη έναντι placebo σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Aντιπηκτικά έναντι ασπιρίνης σε Kολπ. Μαρμ.

Hart, Ann Intern Med 2007

Κίνδυνος εμβολής σε ΚΜ

CHADS-2 Score C CCF: 1 H Hypertension: 1 A Age > 75: 1 D Diabetes: 1 S Stroke: 2

Ασθ Ετήσιος κίνδυνος ΑΕΕ CHADS-2 αγωγή 7% 120 1.9% 0 463 2.8% 1 523 4.0% 2 337 5.9% 3 220 8.5% 4 65 12.5% 5 5 18.2% 6

Συνιστώμενη ASA ASA ή W W W W W W

ESC Guidelines on AF. Europace 2006; 8: 651-741

CHA2DS2VASc score C CCF:

1

H Hypertension:

1

A Age > 75:

2

D Diabetes:

1

S Stroke:

2

V Vascular disease:

1

A Age 64-75:

1

S Sex category (female):

SCORE 0-9 0=πολύ χαμηλού κινδύνου (χωρίς Rx) 5% 1= χαμηλού κινδύνου (ASA ή W) >1= υψηλού κινδύνου 1 (W)

Am J Med 2010; 123: 484-488, Eur Heart J 2010

Μελέτη ACTIVE (W): ASA+Clopidogrel vs Warfarin 6706 ασθ με ΚΜ Κύριο καταληκτικό σημείο: ΑΕΕ, εμβολή εκτός ΚΝΣ, ΕΜ, αγγειακός θάνατος ΠΡΟΩΡΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΜΕΛΕΤΗΣ

ASA+Clopidogrel W Συμβάματα 324 165

(5.6%/έτος) (3.9%/έτος) Μείζων αιμορραγία 2.4% Ελάσσων αιμορραγία 13.6%

2.2% 11.5%

RR 1.44 1.10 1.23

Connolly. Lancet 2006; 367: 1903-1912

Μελέτη ACTIVE (W): W vs ASA+Clopidogrel Διάμεσος χρόνος εντός θεραπευτικού στόχου (TTR) 65%

Connolly. Circulation 2008; 118: 2029-2037

Το συμπέρασμα είναι ότι η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή δεν μπορεί να υποκαταστήσει τα κουμαρινικά αντιπηκτικά σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή μέτριου και υψηλού κινδύνου.

Αποτελεσματικότητα έναντι κινδύνου στις κλινικές μελέτες

Αποτελεσματικότητα έναντι κινδύνου με αντιθρομβωτικές θεραπείες Αποτελεσματικότητα

Κίνδυνος

- θνητότητα - (επαν)έμφραγμα - ισχαιμία - θρόμβωση stent

- Αιμορραγία

CURE: death/MI/stroke HR 0.15

ASA+placebo

RRR: -20%

0.10 ASA+clopidogrel

0.05 0.00 0

3

12 month

Death MI Stroke

6

9

Placebo (n=6303) 5.5% 6.7% 1.4%

12 μήνες Clopidogrel (n=6259) 5.1% 5.2% 1.2%

Combined end point 11.4%

9.3%

Major bleeding

3.7%

2.7%

p<0.001 NEJM 2001

TRITON TIMI 38 trial: Prasugrel vs Clopidogrel in ACS

32% increase in major bleeding against: 13% reduction in D/MI/Stroke

24% reduction in MI NEJM 2007; 357: 2001-2015, JACC 2010; 55: 415-427

Προγνωστική σημασία αιμορραγίας

Σημασία της πρώιμης εμφάνισης (9 ημέρες) μιας αιμορραγίας στην απώτερη ( 6 μήνες) έκβαση No bleeding Minor Major

30.0 22.5 15.0 7.5

18.2

16.4

10.8 5.7

6.1

9.6 1.4 2.2

5.1

0 Death

Infarction

Stroke

OASIS-5, NEJM 2006

Σημασία των ενδονοσοκομειακών συμβαμάτων στην μακροχρόνια (6μηνη) θνητότητα

(αδρό) Μη θανατηφόρο ΕΜ

OR

5.6 (4.6-6.7)

Υποτροπή ισχαιμίας

2.6 (2.0-3.0)

Μείζων αιμορραγία

4.5 (3.3-5.0)

Ελάσσων αιμορραγία

2.2 (1.6-2.9)

GRACE, Eur Heart J 2003; 24: 1815

Δημοσιευμένες σειρές ασθενών υπό «τριπλή» αντιθρομβωτική

Περιορισμοί •Αναδρομικές •Χωρίς ομάδα ελέγχου •Μικρός αρ. ασθενών •Συμβάματα δεν αναφέρονται πάντοτε •Αιμορραγίες αναφέρονται, αλλά χωρίς συνεπή αναφορά στο είδος, χρόνο εμφάνισης, βαρύτητα •Διάφορες δόσεις και διάρκεια θεραπείας

Συχνότητα εμφάνισης αιμορραγιών με «τριπλή»

Τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή- Κίνδυνος αιμορραγίας Ασθ-μαρτύρων, 107 διαδοχικοί ασθ σε warfarin, μετά από stent εξήλθαν με τριπλή αγωγή έναντι 107 μαρτύρων με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή

Μείζων αιμορραγία Ελάσσων αιμορραγία

Τριπλή p (n=107)

Διπλή (n=107)

6.6%

0%

0.03

14.9%

3.8%

0.01

(οι ασθ σε τριπλή αγωγή ήταν νεότεροι) Khouram, J Invasive Cardiol 2006; 18: 162-164 Lenox Hill, NY

Τριπλή αντιθρομβωτική αγωγή- Κίνδυνος αιμορραγίας Αναδρομική μελέτη, 97 ασθ με PCI stent σε τριπλή αγωγή (59% ΚΜ) έναντι 97 ασθ σε αγωγή με ASA+clopidogrel

180 ημέρες

ΤΡΙΠΛΗ (n=97)

Μείζονες αιμορραγίες 14 (1.4-17.8)

(1 θάνατος)

ΔΙΠΛΗ (n=97)

HR

3

5.0

Ηλικία, φύλο, δόση ASA, BMI, υπέρταση, ΣΔ: δεν σχετίζονταν με τον κίνδυνο De Eugenio, Pharmacotherapy 2007; 27: 691-696

Επίπτωση μείζονος αιμορραγίας:

2,6-4,6% στις 30 ημέρες

7,4 -10,3% στους 12 μήνες Μελέτες παρατήρησης: Οι ιατροί πιθανότατα δίδουν «τριπλή» αγωγή σε ασθενείς τους οποίους θεωρούν χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου άρα: Η επίπτωση αιμορραγιών ίσως

Μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια με την τριπλή αγωγή (σε συσχέτιση με τις αιμορραγίες)

213 ασθ έλαβαν τριπλή αγωγή 174 έλαβαν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 15 έλαβαν απλή αντιαμοπεταλιακή αγωγή 24 έλαβαν μόνο κουμαρινική αγωγή

p=NS

p=0.02

p=0.03

239 ασθ σε Warfarin υποβλήθηκαν σε PCI με stent 48%: Τριπλή αγωγή 36%: Warfarin και απλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 16%: Διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή (δηλαδή απόσυρση Warfarin) Eur Heart J 2007; 28: 726-732

1

3

2

1. Η διακοπή W δεν μειώνει τις αιμορραγίες 2. Η διακοπή W αυξάνει τα ΑΕΕ 3. Οχι Clopidogrel σημαίνει θρόμβωση stent

Χρόνος εμφάνισης αιμορραγιών και θρόμβωσης stent

Μείζονα συμβάματα και αιμορραγίες με τριπλή αγωγή 800 ασθ με ΟΣΣ, stent και με ένδειξη για warfarin (ΚΜ σε 40%)

Τριπλή W + απλή αντιαιμ p (n=580) (n=220)

Θάνατος σε 6 μήνες

5.1%

6.5%

0.47

ΕΜ σε 6 μήνες

3.3%

4.5%

0.49

Μείζων αιμορραγία Ενδονοσοκομειακά

5.9%

4.6%

0.46

?

?

Αιμορραγία σε 6 μήνες

GRACE registry, Eur Heart J 2007; 28: 1717-1722

Χρήση τριπλής αγωγής σε μεγάλες καταγραφές GRACE registry 800 ασθ με ΟΣΣ και ένδειξη για ΑΒΚ - 580 ασθ (72%) εξήλθαν σε τριπλή αγωγή - 220 ασθ (28%) σε W+ απλή αντιαμοπεταλιακή CRUSADE registry 1247 ασθ με προηγούμενη αγωγή με ΑΒΚ που υποβλήθηκαν σε stent - 60% εξήλθαν με τριπλή αγωγή - 31% με διπλή αντιαιμοπεταλική αγωγή - 3% με W+ASA Eur Heart J 2007; 28: 1717-1722, Am J Cardiol 2008; 151: 361-368

Κατευθυντήριες οδηγίες και συστάσεις

• Ελλειψη τυχαιοποιημένων μελετών • Οι μεγαλύτερες μελέτες με ASA+Clopidogrel (CURE/PCICURE και CHARISMA) απέκλεισαν ασθενείς υπό ΑΒΚ (πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας) • Επίπεδο τεκμηρίωσης: C

Thromb Haemost 2010; 103: 13-28

Τριπλή αγωγή • • • •

Εφόσον υπάρχει απόλυτη ένδειξη Χρήση για το βραχύτερο δυνατό διάστημα Συχνή μέτρηση INR (στόχος 2.0-2.5) Προτίμηση για BMS, POBA ή CABG αντί DES

(ώστε να περιορισθεί η διάρκεια σε1 μήνα)

Eur Heart J 2010; 31: 2501-2555

Σχετικά με την τριπλή αγωγή • αποφυγή DES • βραχεία χορήγηση • για διαρκέστερη χορήγηση σύσταση για ΑΒΚ+απλή αντιαιμοπεταλιακή • σε σταθερή νόσο (χωρίς ΟΣΣ ή stent το τελευταίο 12μηνο: ΑΒΚ μόνο) Eur Heart J 2010 • αιμορραγικός κίνδυνος να λαμβάνεται υπόψη

HAS-BLED score H Hypertension:

1

A Abnormal renal/liver function : 1/1 S Stroke:

1

B Bleeding history/predisposition: 1 L Labile INR:

SCORE 0-9

1

E Elderly (>65):

1

1/1

0-2=low risk 3-9=high risk

D Drugs/ alcohol:

CHEST 2010; e-pub, Mar 18

Pipilis, Lazaros, Tsakonas, Stefanadis. Hellenic J Cardiol 2010; 51: 331-337

Συστάσεις για την ελαχιστοποίηση του αιμορραγικού κινδύνου • Χορήγηση PPI, αντιόξινων ή ανταγωνιστών H2 • Μικρή δόση ασπιρίνης (100 mg) • Διατήρηση INR 2.0-2.5 • Προτίμηση της κερκιδικής οδού • Αποφυγή DES

Drug Eluting Stents vs BM Stents 11 trials involving 5103 patients

Death MI Angio restenosis Target vessel revasc

OR (95% CI)

P

1.11 (0.61, 2.06) 0.92 (0.65, 1.25) 0.18 (0.06-0.40) 0.26 (0.14-0.45)

0.001 0.001

Babapulle et al. Lancet 2004

Συμπέρασμα • Η τριπλή αγωγή είναι αναγκαίο κακό • Ο αιμορραγικός κίνδυνος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την λήψη των κλινικών αποφάσεων • Εξελίξεις στα stents κα τα νεότερα αντιθρομβινικά ίσως αλλάξουν τις πρακτικές