ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ Χρήστος Πίτσαβος, Βασιλική Μεταξά
Η
αρτηριακή
υπέρταση
αποτελεί
έναν
από
τους
σημαντικότερους
προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου και μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά αίτια (στεφανιαία νόσο, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια) των ανεπτυγμένων χωρών. Η συχνότητα εμφάνισης της αρτηριακής υπέρτασης αυξάνει με την ηλικία. Περίπου το 65% του πληθυσμού ηλικίας 65-75 ετών είναι υπερτασικοί. Οι άνδρες
αντιμετωπίζουν
μεγαλύτερο
κίνδυνο
εμφάνισης
αρτηριακής
υπέρτασης συγκριτικά με τον γυναικείο πληθυσμό μέχρι την ηλικία των 50 ετών(≈33% έναντι 27%) ενώ μετά τα 50 οι γυναίκες εμφανίζουν υπέρταση με μεγαλύτερη συχνότητα1. Στον Ελλαδικό χώρο, σύμφωνα με την μελέτη Αττική που διεξήχθη από την Ά Καρδιολογική κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών, την πενταετία 2001-2006, απεδείχθη ότι η επίπτωση της αρτηριακής υπέρτασης είναι περίπου 8 άνδρες στους 100 ηλικίας 45±13 και 10 γυναίκες στις 100 ηλικίας, 45±14 2. Ορισμός Η διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης στους ενηλίκους τίθεται όταν ο μέσος όρος δύο ή περισσότερων μετρήσεων της διαστολικής πίεσης(μικρή) σε δύο τουλάχιστον επισκέψεις στο ιατρείο ανευρίσκεται πάνω από 90 mmHg ή ο μέσος όρος πολλαπλών μετρήσεων της συστολικής πίεσης(μεγάλη) σε δύο ή περισσότερες επισκέψεις είναι σταθερά πάνω από 140 mmHg. Την τελευταία 25ετία τα επίπεδα της αρτηριακής υπέρτασης που θεωρούνται φυσιολογικά ελαττώνονται συνεχώς, αφού από πληθώρα επιδημιολογικών μελετών έχει πλέον αποδειχθεί ότι για κάθε 20 mmHg αύξηση πάνω από τα επίπεδα 115 mmHg για την συστολική πίεση και κάθε 10 mmHg αύξηση
πάνω από τα επίπεδα 75 mmHg για την διαστολική, διπλασιάζεται ο κίνδυνος για θανατηφόρα στεφανιαία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια1. Σύμφωνα με τις Εθνικές Αμερικανικές Οδηγίες για την Υπέρταση, τιμές συστολικής πίεσης μεταξύ 130-139 mmHg ή/και διαστολικής πίεσης μεταξύ 80-89 mmHg χαρακτηρίζονται ως οριακή αρτηριακή πίεση και προϋπέρταση γιατί συνδέονται με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υπέρτασης και μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο, από ότι χαμηλότερες τιμές αρτηριακής πίεσης. Για την έγκαιρη διάγνωση και βέλτιστη θεραπευτική αντιμετώπιση των υπερτασικών ατόμων, η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας έχει ταξινομήσει την αρτηριακή πίεση σε κατηγορίες ανάλογα με τα επίπεδα αυτής4.(Πίνακας 1) Πίνακας 14 Ταξινόμηση της αρτηριακής πίεσης. ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΣΥΣΤΟΛΙΚΗ Άριστη αρτηριακή πίεση <120 mmHg Φυσιολογική αρτ. πίεση 120-129 Οριακή αρτ. πίεση 130-139 ΥΠΕΡΤΑΣΗ Στάδιο 1 140-149 Στάδιο 2 160-179 Στάδιο 3 ≥180 Μεμονωμένη συστολική υπέρταση ≥140
ή/και ή/και ή/και
ΔΙΑΣΤΟΛΙΚΗ <80 mmHg 80-84 85-89
ή/και ή/και ή/και και
90-99 100-109 ≥110 <90
ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Οι περισσότερες, των νεοδιεγνωσθέντων περιπτώσεων (>90%) υπερτασικών ατόμων, αποδίδονται στην ιδιοπαθή(πρωτοπαθή) υπέρταση. Ιδιοπαθής καλείται η υπέρταση χωρίς σαφή αίτια, η οποία είναι αποτέλεσμα της σύνθετης αλληλεπίδρασης γενετικών, περιβαλλοντικών και δημογραφικών παραγόντων όπως η ηλικία, η φυλή, το φύλο, η παχυσαρκία, η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, η κληρονομικότητα, το στρες, η υιοθέτηση μη ισορροπημένης διατροφής, το κάπνισμα, η κατάχρηση αλκοόλ, κ.ά. Η δευτεροπαθής υπέρταση αφορά λιγότερο από το 10-15% των υπερτασικών ατόμων και οφείλεται σε νεφρικά, ενδοκρινικά ή νευρογενή αίτια(π.χ. νεφροπάθειες, σύνδρομο Cushing, φαιοχρωμοκύτωμα, ενδοκράνια υπέρταση, νευροφυτικές διαταραχές), στην λήψη φαρμάκων(π.χ. αντισυλληπτικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, κορτιζόνη, ερυθροποιητίνη, αναστολείς ΜΑΟ κλπ), στην στένωση ισθμού αορτής(με αισθητή διαφορά πιέσεως μεταξύ των άνω και κάτω άκρων), στην κύηση κ.ά.
ΠΡΟΓΝΩΣΗ Την πρόγνωση της πορείας της αρτηριακής υπέρτασης και του μελλοντικού καρδιαγγειακού κινδύνου επηρεάζουν όχι μόνο τα υψηλά επίπεδα αυτής αλλά και η συνύπαρξη άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου όπως το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, η ηλικία(>55 έτη στους άνδρες και >65 έτη στις γυναίκες), το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία( υψηλή LDL χοληστερόλη>130 mg/dl, χαμηλή HDL χοληστερόλη, <50 στο γυναικείο φύλο, <40 στο ανδρικό φύλο, TGL>150 mg/dl), ο σακχαρώδης διαβήτης, η αντίσταση στην ινσουλίνη, η κοιλιακή παχυσαρκία(περίμετρος μέσης >88 cm στις γυναίκες, >102 cm στους άνδρες). Δυσμενές προγνωστικό στοιχείο, αποτελεί επίσης η υποκλινική βλάβη των οργάνων στόχων όπως υπερτροφία και μειωμένη διατασιμότητα της αριστερής κοιλίας, πάχυνση του ενδοθηλίου των
καρωτίδων
ή
η
ύπαρξη
αθηρωματικής
πλάκας,
η
μειωμένη
προσαρμοστική ικανότητα των αρτηριών και η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (μικρολευκωματινουρία ή GFR<69 ml/min) ή χρόνια νεφρική νόσος, η καρδιαγγειακή νόσος(αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσος, περιφερική αρτηριοπάθεια), η αμφιβληστροειδοπάθεια σταδίου III. Η σωστή ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης μειώνει τον κίνδυνο για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά περίπου 40%, για στεφανιαία νόσο 25% και για ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας κατά 50%4 Για την καλύτερη πρόγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση είναι απαραίτητος ο υπολογισμός του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου που αντιμετωπίζει ένας ασθενής4.
Άλλοι παράγοντες κινδύνου
Οριακή ΑΠ ΣΑΠ 130139 ή ΔΑΠ 85-89
ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 1 ΣΑΠ 140-159 ή ΔΑΠ 90-99
ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 2 ΣΑΠ 160-179 ή ΔΑΠ 100109
ΑΥ ΣΤΑΔΙΟΥ 3 ΣΑΠ ≥180 ή ΔΑΠ ≥ 110
Χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου
ΜΙΚΡΟΣ
ΜΙΚΡΟΣ
ΜΕΣΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
1-2 παράγοντες κινδύνου
ΜΙΚΡΟΣ
ΜΕΣΟΣ
ΜΕΣΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
Τουλάχιστον 3 παράγοντες κινδύνου, βλάβη οργάνων στόχων, ΣΔ, ΜΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΣ
ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΑ - ΣΤΟΧΟΙ Η αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα που συνοδεύουν την υπέρταση οφείλονται στις βλάβες που προκαλεί η μακροχρόνια αύξηση των επιπέδων της στα όργανα-στόχους, την καρδιά, τα αγγεία, τον εγκέφαλο, τα νεφρά και τον αμφιβληστροειδή. Η αυξημένη αρτηριακή πίεση στα αγγεία προκαλεί σκλήρυνση του τοιχώματος τους, επιταχύνει την ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηρωμάτωσης και ευνοεί την δημιουργία ανευρυσμάτων κυρίως της αορτής. Στην καρδιά αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας λόγω συγκεντρικής υπερτροφίας του τοιχώματος της. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑ-ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η αρτηριακή πίεση εξαρτάται από την καρδιακή παροχή και τις περιφερικές αντιστάσεις(ΑΠ= καρδιακή παροχή x περιφερικές αντιστάσεις). Στην ιδιοπαθή υπέρταση, η αυξημένη αρτηριακή πίεση οφείλεται κυρίως στις αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις (μεταφόρτιο), λόγω της αγγειοσύσπασης των
αρτηριολίων και των μικρών αρτηριών. Αρχικά παρατηρείται αυξημένος τόνος των αγγείων(αυξημένος τόνος του συμπαθητικού) με αποτέλεσμα στην συνέχεια να προκαλούνται δομικές διαταραχές του τοιχώματος τους (βλάβη του ενδοθηλίου, υπερτροφία και πολλαπλασιασμό των λείων μυικών ινών, πάχυνση του έσω-μέσου χιτώνα των αγγείων από τον χημειοτακτισμό διαφόρων συστατικών του αίματος και παραγωγή εξωκυττάριου συνδετικού ιστού) που οδηγούν σε βεβλαμένη αγγειοκινητική λειτουργία των αγγείων, αγγειακή αναδιαμόρφωση και χρόνια αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Στην αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων έχει ενοχοποιηθεί ακόμη η ευαισθησία των λείων μυικών ινών στο νάτριο όπως και το σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Οι αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις οδηγούν σε αύξηση του καρδιακού έργου με σκοπό την διατήρηση της αντλητικής ικανότητας της καρδιάς και της καρδιακής παροχής. Η αύξηση του καρδιακού έργου επιτυγχάνεται με την αύξηση της έντασης συστολής μέσω υπερτροφίας των
μυοκαρδιακών
κυττάρων(συγκεντρική
υπερτροφία),
όπου
νέα
σαρκομερίδια δημιουργούνται «εν παραλλήλω» με αποτέλεσμα αύξηση του πάχους του τοιχώματος της καρδιάς, αλλά όχι της διαμέτρου. Η υπερτασική καρδιοπάθεια εκδηλώνεται είτε με καρδιακή δυσλειτουργία και ανεπάρκεια ή με αθηροσκλήρωση των στεφανιαίων αρτηριών. Από τις πρώτες μεταβολές που ανιχνεύονται στην αρτηριακή υπέρταση είναι η διαστολική δυσλειτουργία. Κατά την διάρκεια ενός πλήρους καρδιακού κύκλου, στην φάση της διαστολής (χάλαση) της αριστερής κοιλίας επιμηκύνονται οι μυοκαρδιακές ίνες για να δεχθούν το αίμα από τον αριστερό κόλπο ενώ οι πιέσεις της αριστερής κοιλίας δεν αυξάνονται. Ακολουθούν οι εξής φάσεις: η φάση της ισοογκωτικής χάλασης, όπου η αορτική και η μιτροειδής βαλβίδα είναι και οι δύο κλειστές, η φάση της ταχείας διαστολικής πλήρωσης και η φάση της βραδείας πλήρωσης κατά τις οποίες η μιτροειδής βαλβίδα είναι ανοικτή και το αίμα ρέει από τον αριστερό κόλπο προς την αριστερή κοιλία. Όταν αναπτύσσεται διαστολική δυσλειτουργία προκαλείται μείωση της ταχείας φάσης πλήρωσης, επιμήκυνση του χρόνου ταχείας πλήρωσης, αύξηση της πιέσεως του αριστερού κόλπου στην φάση της ταχείας πλήρωσης και έντονη κολπική συστολή στη βραδεία διαστολική πλήρωση. Η συγκεντρική υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, η οποία αποτελεί
αντιρροπιστικό μηχανισμό των αυξημένων περιφερικών αντιστάσεων λόγω της αρτηριακής υπέρτασης, επιτείνει τη διαστολική δυσλειτουργία μειώνοντας ακόμη περισσότερο την ενδοτικότητα της αριστερής κοιλίας. Σε προχωρημένα στάδια αρτηριακής υπέρτασης η αριστερή κοιλία λόγω της υπερτροφίας γίνεται όλο και λιγότερο «ευένδοτη» με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι τελοδιαστολικές πιέσεις της, οι πιέσεις του αριστερού κόλπου και η πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών. Δημιουργείται έτσι συμφόρηση της πνευμονικής κυκλοφορίας και ο ασθενής παρουσιάζει δύσπνοια και κλινικά εμφανή καρδιακή ανεπάρκεια. Όταν το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας διατηρείται φυσιολογικό ονομάζεται διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. Πολλές φορές η διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια, καταλήγει σε συστολική καρδιακή ανεπάρκεια είτε λόγω της υπερτροφίας και της ίνωσης που προκαλούν υπενδοκάρδια ισχαιμία και έκπτωση της συστολικής λειτουργίας της καρδιάς είτε λόγω εμφάνισης στεφανιαίας νόσου(από αθηροσκληρωτικές βλάβες). Η στεφανιαία νόσος είναι πολύ συχνή σε υπερτασικούς ασθενείς και ακόμη περισσότερο σε εκείνους οι οποίοι εμφανίζουν και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως δυσλιπιδαιμία και σακχαρώδη διαβήτη. Η στεφανιαία κυκλοφορία λόγω της υπερτροφίας του καρδιακού τοιχώματος συναντά αυξημένες αντιστάσεις και παρατηρείται διαταραχή της οξυγόνωσης. Οι βλάβες των στεφανιαίων αγγείων είναι αντίστοιχες με αυτές που προαναφέρθηκαν με αποτέλεσμα να δημιουργείται πρόσφορο έδαφος, από την βλάβη του ενδοθηλίου, για την εναπόθεση στο τοίχωμα των αγγείων μορίων LDL, τα οποία υφίστανται οξείδωση, καθώς και μονοκυττάρων που τελικά μετατρέπονται σε μακροφάγα.
Τα μακροφάγα με την σειρά τους,
εκκρίνουν
πρωτεΐνες
διάφορες
χημειοτακτικές
για
την
προσέλκυση
περισσότερων μονοκυττάρων στην περιοχή της βλάβης καθώς και αυξητικών παραγόντων που διευκολύνουν τον πολλαπλασιασμό των λείων μυικών κυττάρων και την παραγωγή συνδετικού ιστού. Κατά αυτό τον τρόπο δημιουργείται και αυξάνεται σταδιακά η αθηρωματική πλάκα. Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, η οποία ακολούθως μπορεί να προκληθεί με την δραστηριοποίηση των μακροφάγων και την αποδιοργάνωση της ινώδους κάψας της πλάκας, έχει ως αποτέλεσμα την εκκίνηση ενός καταρράκτη
αντιδράσεων και διεργασιών που συνιστούν τον παράγοντα της τοπικής φλεγμονής και θρόμβωσης. Η χρόνια αθηροσκληρυντική νόσος εκδηλώνεται κλινικά ως στηθάγχη προσπάθειας ή μπορεί να είναι και ασυμπτωματική. Η ρήξη της πλάκας εκδηλώνεται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο(οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, αιφνίδιος θάνατος). Τις τελευταίες δεκαετίες έχει διεξαχθεί πληθώρα επιδημιολογικών και κλινικών μελετών για την αρτηριακή υπέρταση, την επίπτωση των επιπλοκών της και την θεραπευτική αντιμετώπιση της για την μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Μία από τις πρώτες ήταν η μελέτη Framingham5 η οποία έδειξε ότι ασθενείς
με
πίεση
στα
ανώτερα
φυσιολογικά
επίπεδα,
εμφάνισαν
περισσότερα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με νορμοτασικούς ασθενείς. Σημαντική ελάττωση του καρδιαγγειακού κινδύνου με άμεση και ικανοποιητική ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης, απεδείχθη και με τα ευρήματα των μελετών HOT6, στους διαβητικούς
και SHEP7 (Systolic
Hypertension in the Elderly Program), σε ηλικιωμένους.
Λίγο αργότερα
ακολούθησε η Syst-Eur8 (Systolic Hypertension in Europe), η οποία έδειξε μία κατά 30% ελάττωση του κινδύνου ΟΕΜ και κατά 29% του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας καθώς και η ALLHAT9, τα ευρήματα της οποίας τόνιζαν το ευεργετικό αποτέλεσμα των θειαζιδών στην ελάττωση της επίπτωσης θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου και καρδιακής ανεπάρκειας.
Cumulative Event Rates for the Primary Outcome (Fatal CHD or Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment Group
Cumulative Event Rates for Heart Failure by ALLHAT Treatment Group
Σημαντική ελάττωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων με την χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής με α-ΜΕΑ έδειξαν και τα ευρήματα της μελέτης HOPE10(Risk Reductionof CV Events Associated with ACEI-RAS Inhibition Treatment) και συγκεκριμένα ελάττωση των καρδιαγγειακών θανάτων κατά 26%, των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου κατά 20% και ελάττωση των διαστάσεων της αριστερής κοιλίας κατά 13% όπως και η ONTARGET12, έχοντας να επιδείξει σημαντικό όφελος από την χορήγηση α-ΜΕΑ. Σχετικά πρόσφατα, η μελέτη Val-HeFT11 (Valsartan Heart Failure Trial), απέδειξε ότι η προσθήκη βαλσαρτάνης στην αντιυπερτασική αγωγή(β-αποκλειστές ή/και αΜΕΑ), μειώνει κατά 27% τις επανεισαγωγές στο νοσοκομείο από καρδιακή ανεπάρκεια. Παρομοίως η LIFE12, απέδειξε ότι η ρύθμιση της αρτηριακής υπέρτασης με χορήγηση λοσαρτάνης έναντι ατενολόλης, μειώνει την καρδιαγγειακή θνησιμότητα, τις επανεισαγωγές για καρδιακή ανεπάρκεια, τις επεμβάσεις επαναιμάτωσης και ελαττώνει τις διαστάσεις της αριστερής κοιλίας.
LIFE: Cardiovascular Mortality
LIFE: Other Classified Endpoints Â
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. National Heart, Lung, and Blood Institute National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) 2. Renal function, cardiovascular disease risk factors' prevalence and 5year disease incidence; the role of diet, exercise, lipids and inflammation markers: the ATTICA study. Chrysohoou C, Panagiotakos DB, Pitsavos C, Skoumas J, Toutouza M, Papaioannou I, Stefanadis C. QJM. 2010 Jun;103(6):413-22 3. Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction. Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144 4. 2007 ESH-ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Mansia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, Narkiewicz K, Ruilope L, Rynkiewicz A, Schmieder RE, Struijker Boudier HA, Zanchetti A; European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. Blood Press. 2007;16(3):135-232 5. 4-Year Progression To Hypertension: The Framingham Heart Study. Vasan, et al. Lancet 2001;358:1682-86 6. HOT Study: Significant Benefit From Intensive Treatment in the Diabetic Subgroup. Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762 7. Association of increased pulse pressure with the development of heart failure in SHEP. Systolic Hypertension in the Elderly (SHEP) Cooperative Research Group. Kostis JB, Lawrence-Nelson J, Ranjan R, Wilson AC, Kostis WJ, Lacy CR. Am J Hypertens. 2001 Aug;14(8 Pt 1):798-803
8. Syst-Eur: Outcomes. Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764. 9. Heart failure in ALLHAT: did blood pressure medication at study entry influence outcome? Grimm RH, Davis BR, Piller LB, Cutler JA, Margolis KL, Barzilay J, Dart RA, Graumlich JF, Murden RA, Randall OS; ALLHAT Collaborative Research Group.J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Sep;11(9):466-74 10. HOPE: Risk Reduction of CV Events Associated with ACEI (RAS Inhibition) Treatment. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153. 11. Val-HeFT: do angiotensin-receptor blockers benefit heart failure patients already receiving ACE inhibitor therapy? McMurray JJ. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005 Mar;2(3):128-9. 12. Cardiac and vascular protection: the potential of ONTARGET. Mancia G, Jakobsen A, Heroys J, Ralph A, Rees T, Shaw M. Medscape J Med. 2008 Mar 26;10 Suppl:S7 13. Changes in electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of major cardiovascular events in isolated systolic hypertension: The LIFE study. Larstorp AC, Okin PM, Devereux RB, Olsen MH, Ibsen H, Dahlรถf B, Kjeldsen SE, Wachtell K. J Hum Hypertens