5o Θερινό Σχολέιο

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Συνδυασμένη Φαρμακευτική Αγωγή για την Αντιμετώπιση της Δυσλιπιδαιμίας της Υπέρτασης και του Σακχαρώδη Διαβήτη

5o Θερινό Σχολείο 2012

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

5o Θερινό Σχολείο 2012 Συνδυασμένη Φαρμακευτική Αγωγή για την Αντιμετώπιση της Δυσλιπιδαιμίας της Υπέρτασης και του Σακχαρώδη Διαβήτη

ν ηγηθού Θα χομρόρια όμενης Συνεχτιζρικής Ια ευσης Εκπαίδ Credits) (C.M.E.

5 - 7 Ιουλίου 2012

Ξενοδοχείο Crowne Plaza, Αθήνα Endorsed by the European Atherosclerosis Society

Πρόγραμμα – Κείμενα Ομιλητών

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

ο

5 Θερινό Σχολείο 2012 Συνδυασμένη Φαρμακευτική Αγωγή για την Αντιμετώπιση της Δυσλιπιδαιμίας, της Υπέρτασης και του Σακχαρώδη Διαβήτη

5 - 7 Ιουλίου 2012 Ξενοδοχείο Crowne Plaza, Αθήνα

Πρόγραμμα - Κείμενα Ομιλητών

ΟΡΓΑΝΩΣΗ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ./ Φαξ: 2107210055 e-mail: info@atherosclerosis-gr.org web site: www.atherosclerosis.gr ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γεν. Γραμματέας: Ειδ. Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη:

Β. Άθυρος Ε. Γανωτάκης Δ. Παναγιωτάκος Β. Νικολάου Ε. Μπιλιανού Μ. Ελισάφ Α. Καραγιάννης Ε. Λυμπερόπουλος Χ. Πίτσαβος Κ. Τζιόμαλος Α. Τσελέπης

ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Τόπος - Ημερομηνίες διεξαγωγής 5- 7 Ιουλίου 2012, Ξενοδοχείο Crowne Plaza- Αθήνα Εγγραφές Η παρακολούθηση του Θερινού Σχολείου είναι δωρεάν και υποχρεωτική για όλους τους συμμετέχοντες καθ’ όλη τη διάρκειά του. Το πλήρες πρόγραμμα και όλες οι παρουσιάσεις θα αναρτηθούν στον επίσημο δικτυακό τόπο της Ελληνική Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης μετά τη λήξη του Θερινού Σχολείου. Η εγγραφή περιλαμβάνει: • Την παρακολούθηση της επιστημονικής εκδήλωσης • Καφέ- ελαφρά γεύματα • Συνεδριακό Υλικό- πιστοποιητικό παρακολούθησης Γραμματεία:

ΤΟΥΡΙΣΤΙΚΕΣ & ΣΥΝΕΔΡΙΑΚΕΣ ΕΠΙΧΕΙΡΗΣΕΙΣ Α.Ε.

Κ Ε Γ Μ CONGRESS WORLD - Μ. ΠΑΠΑΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

 Μιχαλακοπούλου 27, 115 28 ΑΘΗΝΑ   210-72 100 52, 210-72 10 001   210-72 100 51   www.congressworld.gr   info@congressworld.gr

Summer School is endorsed by the European Atherosclerosis Society

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΕΔΡΟΥ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

Αγαπητοί Συνάδελφοι, Ως Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχω την τιμή και τη χαρά να σας καλωσορίσω στο 5ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., που θα πραγματοποιηθεί στο ξενοδοχείο Crowne Plaza από την 5η έως την 7η Ιουλίου 2012. Το Θερινό Σχολείο αποτελεί μέρος της προσπάθειας που καταβάλλει η Ε.Ε.Α. για την επιστημονική κατάρτιση των νέων συναδέλφων, σε όλο το φάσμα της αθηροσκλήρωσης και της καρδιαγγειακής νόσου που εκτείνεται από την παθοφυσιολογία μέχρι την κλινική πράξη. Η Ε.Ε.Α. θεωρεί το Θερινό Σχολείο ως την κορυφαία ετήσια επιστημονική της εκδήλωση με πραγματικό πρακτικό όφελος για τους εκπαιδευόμενους. Με βασική αρχή «Από την ιατρική βασισμένη στις αποδείξεις, στις κατευθυντήριες οδηγίες και στην κλινική πράξη», καταρτίσαμε ένα επιστημονικό πρόγραμμα που φέτος επικεντρώνεται στη Συνδυασμένη Φαρμακευτική Αγωγή για την Αντιμετώπιση της Δυσλιπιδαιμίας, της Υπέρτασης και του Σακχαρώδη Διαβήτη. Το πρόγραμμα περιλαμβάνει κλινικά φροντιστήρια, διαλέξεις και συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive), για την καλύτερη αφομοίωση της ύλης. Η παρουσία και η ενεργός συμμετοχή σας στο 5ο Θερινό Σχολείο της Ε.Ε.Α., είναι στοιχεία που θα οδηγήσουν στην πραγματοποίηση μιας επιτυχημένης εκπαίδευσης σε ένα τόσο ευρύ και σημαντικό θέμα. Βασίλης Άθυρος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρική Σχολή Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η αθηροσκλήρωση αποτελεί μια από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνητότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Η σημαντική πρόοδος που συνεχώς συντελείται στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της αθηροσκλήρωσης έχει οδηγήσει σε νέες προσεγγίσεις ως προς τις μεθόδους πρόληψης, διάγνωσης και θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου. Παράλληλα, έχει αναδείξει την πολυπλοκότητα των μηχανισμών που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου με αποτέλεσμα να είναι σήμερα αναγκαία η σύνθεση και η συμπληρωματική δραστηριότητα επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων προκειμένου να καταστεί δυνατή η πολύπλευρη και ολοκληρωμένη προσέγγιση του επιστημονικού πεδίου της αθηροσκλήρωσης. Με δεδομένο ότι καμία ιατρική ειδικότητα ή μεταπτυχιακό πρόγραμμα σπουδών στις πανεπιστημιακές σχολές της χώρας μας δεν παρέχει το σύνολο των απαιτούμενων γνώσεων για την κατανόηση και περαιτέρω εμβάθυνση στο επιστημονικό αυτό πεδίο, η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης διοργανώνει ετησίως ένα θερινό σχολείο με θέμα την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο. Το σχολείο αυτό παρέχει σε μεταπτυχιακό επίπεδο τις σύγχρονες γνώσεις για τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που συμμετέχουν στη δημιουργία, εξέλιξη και ρήξη της αθηρωματικής πλάκας. Επίσης παρουσιάζονται τα πρόσφατα δεδομένα για την επιδημιολογία, την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των νόσων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Τα μαθήματα διαρκούν 3 συνεχόμενες ημέρες και μπορούν να τα παρακολουθήσουν οι πτυχιούχοι ΑΕΙ ή ΤΕΙ που ασχολούνται ερευνητικά με θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο ή δραστηριοποιούνται επαγγελματικά σε χώρους που σχετίζονται με το παραπάνω θέμα, όπως ιατροί διαφόρων ειδικοτήτων, διαιτολόγοι, βιολόγοι, χημικοί, φαρμακοποιοί, βιοχημικοί που εργάζονται σε εργαστήρια νοσοκομείων, επιστημονικό προσωπικό φαρμακευτικών εταιρειών, κ.λπ. Η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης καταβάλει κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε το επίπεδο του θερινού σχολείου να είναι υψηλό. Στα πλαίσια αυτά επιλέγει ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους Έλληνες επιστήμονες που καλύπτουν ένα ευρύ φάσμα ειδικοτήτων, από τη βιοχημεία, τη μοριακή βιολογία, τη διαιτολογία και την επιδημιολογία, μέχρι τις ιατρικές ειδικότητες που καλύπτουν τα γνωστικά αντικείμενα της καρδιολογίας, της αιματολογίας, της λιπιδιολογίας, της υπέρτασης, του σακχαρώδη διαβήτη, κλπ. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι εξαιτίας του υψηλού επιπέδου του εκπαιδευτικού προγράμματος, το θερινό σχολείο έχει εγκριθεί από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης και διεξάγεται υπό την αιγίδα της, γεγονός που δίνει τη δυνατότητα να συμμετέχουν ως εκπαιδευτές, διεθνούς κύρους επιστήμονες από άλλες Ευρωπαϊκές χώρες.

H συμμετοχή των εκπαιδευόμενων Ελλήνων επιστημόνων στο θερινό σχολείο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης είναι μεγάλη και τα οφέλη που αποκομίζουν σημαντικά. Το γεγονός αυτό αναδεικνύει το θερινό σχολείο ως μία από τις σημαντικότερες επιστημονικές - εκπαιδευτικές δραστηριότητες στη χώρα μας. Αθήνα, Ιούλιος 2012 Ο Συντονιστής του Θερινού Σχολείου Αλέξανδρος Τσελέπης Καθηγητής

5ο ΘΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

Συνδυασμένη Φαρμακευτική Αγωγή για την Αντιμετώπιση της Δυσλιπιδαιμίας, της Υπέρτασης και του Σακχαρώδη Διαβήτη 5 – 7 Ιουλίου 2012, Ξενοδοχείο Crowne Plaza, Αθήνα Πρόγραμμα

Πέμπτη, 5 Ιουλίου 15:00 – 15:45: Προσέλευση – Εγγραφές 15:45 – 16:00: Καλωσόρισμα από το Συντονιστή του Θερινού Σχολείου, Α. Τσελέπη

Χαιρετισμός από τον Πρόεδρο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, Β. Άθυρο

16:00 - 16:45: Κατευθυντήριες οδηγίες για την υπολιπιδαιμική αγωγή. K. Τζιόμαλος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 16:45 - 17:30: Συνδυασμός Στατίνης-Εζετιμίδης. Β. Νικολάου Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 17:30 – 18:15: Συνδυασμός Στατίνης-Νικοτινικού. Μ. Ελισάφ Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18:15 – 18:45: Διάλειμμα καφέ 18:45 – 19:30: Συνδυασμός Στατίνης-Φιμπράτης. Β. Άθυρος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 19:30 – 20:15: Τριπλή υπολιπιδαιμική αγωγή. Ε. Γανωτάκης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

Παρασκευή, 6 Ιουλίου 09:00 – 09:45: Συνδυασμός Στατίνης-με αναστολείς της CETP. Ε. Μπιλιανού Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 09:45 - 10.30: Drug Combinations in the Treatment of Familial Hypercholesterolemia. P. Lansberg (The Netherlands) Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

10:30 – 11:15: Κατευθυντήριες οδηγίες για τον σακχαρώδη διαβήτη. Α. Μελιδώνης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11:15 - 11:45:

Διάλειμμα καφέ

11:45 – 12:30: Διαιτητική αγωγή και άσκηση. Ο πιο δόκιμος συνδυασμός στη θεραπευτική αντιμετώπιση του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Η. Μυγδάλης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 12:30 – 13:15: Χορήγηση Μετφορμίνης σε όλη τη διάρκεια της αντιδιαβητικής αγωγής. Σε ποιους ασθενείς και γιατί; Δ. Κιόρτσης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 13:15 - 14.30:

Θεραπευτικοί στόχοι στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Εξατομίκευση βάσει κριτηρίων. Σ. Μπούσμπουλας Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

14:30 - 15:30: Διάλειμμα για γεύμα 15:30 - 16.45: Διπλοί-Τριπλοί συνδυασμοί στην αντιδιαβητική αγωγή. Πότε, πώς και σε ποιους; Ι. Διπλοί συνδυασμοί. A. Μαυρογιαννάκη Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) ΙΙ. Τριπλοί συνδυασμοί. Α. Αλαβέρας Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 16:45 - 17:30: Ινσουλινοθεραπεία στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Συνδυασμός με αντιδιαβητικά δισκία. Ι. Ιωαννίδης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 17:30 – 18:00: Διάλειμμα καφέ 18:00 – 18:45: Εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία. Σχήματα με πολλαπλές ενέσεις ή με αντλίες ινσουλίνης. B. Λαμπαδιάρη Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18:45 – 19:30: Κίνδυνοι από την αντιδιαβητική αγωγή: Υπογλυκαιμία, Αύξηση σωματικού βάρους, Καρδιαγγειακή νόσος, Καρκίνος. Μύθος ή πραγματικότητα; Σ. Παππάς Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 19:30 – 20:45: Οδηγίες για τη σωστή συγγραφή ενός επιστημονικού άρθρου. Μέθοδοι αξιολόγησης μιας επιστημονικής εργασίας. D. Mikhailidis (UK), Δ. Παναγιωτάκος, Ε. Λυμπερόπουλος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive)

Σάββατο, 7 Ιουλίου 09:30 – 10:15: Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης. Α. Benetos Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 10:15 – 11:00: Η χρήση των διουρητικών στη συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. Χ. Σαββόπουλος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 11:00 – 11:30: Διάλειμμα καφέ 11:30 – 12:15: Αναστολείς συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης με διουρητικό ή με ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου ως πρώτη επιλογή σε υπερτασικούς ασθενείς. Χ. Κουμαράς Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 12:15 – 13:00: Συνδυασμός β-αποκλειστών με διουρητικό ή με ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου ως πρώτη επιλογή σε υπερτασικούς ασθενείς. Ι. Παπαδάκης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 13:00 – 13:45: Συνδυασμός αντιυπερτασικών φαρμάκων που δρουν στο σύστημα ρενίνηςαγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Ρ. Καλαϊτζίδης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 13:45 – 15:00: Διάλειμμα για γεύμα 15:00 – 15:45: Έτοιμοι συνδυασμοί τριών αντιυπερτασικών φαρμάκων. Ε. Λυμπερόπουλος. Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 15:45 – 16:30: Επιλογή του 4ου αντιυπερτασικού φαρμάκου σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση. Κ. Τζιόμαλος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 16:30 – 17:15: Ο ρόλος των αντιυπερτασικών φαρμάκων πλην των πέντε κύριων κατηγοριών στη συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή. X. Μηλιώνης Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 17:15 – 17:45: Διάλειμμα καφέ 17:45 – 18:30: Συνδυασμένη αντιυπερτασική αγωγή σε ειδικούς πληθυσμούς. Κ. Παλέτας Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 18:30 – 19:15: Ανθεκτική υπέρταση. Α. Αχείμαστος Συζήτηση επί ερωτήσεων πολλαπλής επιλογής σε ηλεκτρονική μορφή με την ενεργό συμμετοχή των εκπαιδευομένων (interactive) 19:15: Λήξη Θερινού Σχολείου

ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΩΝ Benetos A.

Professor of Internal Medicine and Geriatrics, Chief of Geriatric Department, University Hospital of Nancy, France

Lansberg P.

Durrer Center for Cardiogenetic Research, Dept. of Vascular Medicine, Academic Medical Center, Amsterdam

Mikhailidis D.

Academic Head, Department of Clinical Biochemistry, Royal Free Hospital Campus, University College London Medical School, University College London

Άθυρος Β.

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Β’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Ιπποκράτειο», Θεσσαλονίκη

Αλαβέρας Α.

Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος, Νοσοκομείο Κοργιαλένειο Μπενάκειο «Ε.Ε.Σ.», Αθήνα

Αχείμαστος Α.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας, Κέντρο Υπέρτασης, Γ΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «Σωτηρία», Αθήνα

Γανωτάκης Ε.

Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Κρήτης

Ελισάφ Μ.

Καθηγητής Παθολογίας, Διευθυντής Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων

Ιωαννίδης Ι.

Παθολόγος - Διαβητολόγος, Επιμελητής, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Ιατρείου, Β’ Παθολογική Κλινική, Κωνσταντοπούλειο Γ.Ν. Ν. Ιωνίας

Καλαϊτζίδης Ρ.

Νεφρολόγος, Επιμελητής Νεφρολογικής Κλινικής, Π.Γ.Ν. Ιωαννίνων

Κιόρτσης Δ.

Ενδοκρινολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Κουμαράς Χ.

Επιστημονικός Συνεργάτης Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής Α.Π.Θ.

Λαμπαδιάρη Β.

Λέκτορας Παθολογίας-Μεταβολισμού-Διαβήτη ΕΚΠΑ, Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική -Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. «ΑΤΤΙΚΟΝ»

Λυμπερόπουλος Ε.

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Μαυρογιαννάκη Α.

Παθολόγος, Επιμελήτρια Β’ Παθολογικής Κλινικής & Διαβητολογικού Κέντρου, ΝΙΜΤΣ, Αθήνα

Μελιδώνης Α.

Παθολόγος- Διαβητολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α΄Παθολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Νοσοκομείο «Τζάνειο», Πειραιάς

Μηλιώνης Χ.

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Μπιλιανού Ε.

Διευθύντρια, Καρδιολογικό Τμήμα, Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου, Νοσοκομείο «Τζάνειο», Πειραιάς

Μπούσμπουλας Σ.

Παθολόγος- Διαβητολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικού Τμήματος, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Νοσοκομείο Νίκαιας – Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων»

Μυγδάλης Η.

Παθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής, Β΄ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο, ΝΙΜΤΣ, Αθήνα

Νικολάου Β.

Καρδιολόγος, Διευθυντής Α’ Καρδιολογικής Κλινικής, Νοσοκομείο Κοργιαλένειο Μπενάκειο «Ε.Ε.Σ.», Αθήνα

Παλέτας Κ.

Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ., Διευθυντής Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, Γ.Ν. «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

Παναγιωτάκος Δ.

Αναπληρωτής Καθηγητής Βιοστατιστικής- Επιδημιολογίας, Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας- Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

Παπαδάκης Ι.

Παθολόγος-Κλινικός Υπερτασιολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ Παθολογικής Κλινικής, Υπεύθυνος Ιατρείου Υπέρτασης, ΠΑ.Γ.Ν.Η.

Παππάς Σ.Ι.

Παθολόγος – Διαβητολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Γ’ Παθολογικού Τμήματος & Διαβητολογικού Κέντρου, Νοσοκομείο Νίκαιας – Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων»

Σαββόπουλος Χ.

Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.

Τζιόμαλος Κ.

Λέκτορας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ., Α’ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Νοσοκομείο «ΑΧΕΠΑ», Θεσσαλονίκη

ΚΕΙΜΕΝΑ ΟΜΙΛΙΩΝ

Καηεσζσληήρηες οδεγίες γηα ηελ σποιηπηδαηκηθή αγωγή Κωλζηαληίλος Τδηόκαιος Α' Προπαηδεσηηθή Παζοιογηθή Κιηληθή Αρηζηοηειείοσ Παλεπηζηεκίοσ Θεζζαιολίθες, Νοζοθοκείο ΑΧΕΠΑ, Θεζζαιολίθε Τα θαξδηαγγεηαθά λνζήκαηα απνηεινύλ ηελ πξώηε αηηία ζαλάηνπ ζηηο αλαπηπγκέλεο ρώξεο [1,2]. Τα απμεκέλα επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο (LDL-C) απνηεινύλ κείδνλα παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ηελ εκθάληζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ λνζεκάησλ [3]. Η ειάηησζε ηεο LDL-C κε ρνξήγεζε ζηαηίλεο ειαηηώλεη ζεκαληηθά ηελ θαξδηαγγεηαθή λνζεξόηεηα θαη ζλεζηκόηεηα θαη απνηειεί έλαλ από ηνπο θύξηνπο ππιώλεο ηεο πξόιεςεο ησλ θαξδηαγγεηαθώλ λνζεκάησλ [4]. Πξόζθαηα, ε Επξσπατθή Εηαηξεία Αζεξνζθιήξσζεο θαη ε Επξσπατθή Καξδηνινγηθή Εηαηξεία εμέδσζαλ θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηελ αληηκεηώπηζε ησλ δπζιηπηδαηκηώλ [5], νη νπνίεο θαη ζπλνςίδνληαη ζην παξόλ θείκελν. Έιεγρνο ηνπ ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι ζπληζηάηαη ζε όινπο ηνπο αζζελείο κε εγθαηεζηεκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν, ζαθραξώδε δηαβήηε, ππέξηαζε, παρπζαξθία (δει. κε δείθηε κάδαο ζώκαηνο >30 kg/m2 θαη ζηα δύν θύια ή κε πεξίκεηξν κέζεο >94 εθ. ζηνπο άλδξεο ή >80 εθ. ζηηο γπλαίθεο), νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό πξώηκεο εκθάληζεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ (πξώηε εκθάληζε θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ ζε άλδξα ζπγγελή πξώηνπ βαζκνύ <55 εηώλ ή ζε γπλαίθα ζπγγελή πξώηνπ βαζκνύ <65 εηώλ), ρξόληα

θιεγκνλώδε

ξεπκαηνεηδήο

λνζήκαηα

αξζξίηηδα),

(π.ρ.

ρξόληα

ζπζηεκαηηθόο

λεθξηθή

λόζν,

εξπζεκαηώδεο νηθνγελεηαθό

ιύθνο, ηζηνξηθό

δπζιηπηδαηκίαο θαη ζηνπο θαπληζηέο. Επίζεο, ζα κπνξνύζε λα ειεγρζεί ην ιηπηδαηκηθό πξνθίι θαη ζε όινπο ηνπο άλδξεο >40 εηώλ θαη ζε όιεο ηηο γπλαίθεο >50 εηώλ ή κεηά ηελ εκκελόπαπζε. Σπληζηάηαη ν πξνζδηνξηζκόο ηεο νιηθήο ρνιεζηεξόιεο, ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο (HDL-C) θαη ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ κεηά από λεζηεία 12 σξώλ. Η LDLC αθνινύζσο πξνζδηνξίδεηαη κε ηελ εμίζσζε ηνπ Friedewald : LDL-C = νιηθή ρνιεζηεξόιε – HDL-C – (ηξηγιπθεξίδηα/5). Αλ ηα ηξηγιπθεξίδηα είλαη >400 mg/dl ε παξαπάλσ εμίζσζε δελ ηζρύεη θαη ε LDL-C πξέπεη λα πξνζδηνξηζηεί άκεζα. Ο πξσηεύσλ ζηόρνο ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο είλαη ε LDL-C. Μνλαδηθή εμαίξεζε ζηνλ παξαπάλσ θαλόλα απνηεινύλ νη αζζελείο κε ηξηγιπθεξίδηα >440 mg/dl ζηνπο νπνίνπο πξσηεύσλ ζηόρνο είλαη ε ειάηησζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ γηα ηελ 15

απνθπγή νμείαο παγθξεαηίηηδαο. Σε αζζελείο πνιύ πςεινύ ή πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, αλ ηα ηξηγιπθεξίδηα είλαη >200 mg/dl κεηά ηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ ηεο LDL-C, δεπηεξεύσλ ζηόρνο είλαη ε non-HDL ρνιεζηεξόιε (νιηθή ρνιεζηεξόιε – HDL-C). Ο ζηόρνο ηεο LDL-C εμαξηάηαη από ηνλ ζπλνιηθό θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν ηνπ αηόκνπ. Αζζελείο κε εγθαηεζηεκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν, ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2, ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 1 θαη βιάβε ησλ νξγάλσλ-ζηόρσλ, θαζώο θαη νη αζζελείο κε ρξόληα λεθξηθή λόζν (ππνινγηδόκελνο ξπζκόο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο <60 ml/min/1,73m2) ζεσξνύληαη πνιύ πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Αζζελείο κε πνιύ πςειά επίπεδα κεκνλσκέλνπ παξάγνληα θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (π.ρ. πνιύ πςειά επίπεδα ρνιεζηεξόιεο ή αξηεξηαθήο πίεζεο) ζεσξνύληαη πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Σε όια ηα ππόινηπα άηνκα ζπληζηάηαη ε εθηίκεζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ κε ην SCORE, ην νπνίν παξέρεη ηελ πηζαλόηεηα (%) ζαλάηνπ από θαξδηαγγεηαθή λόζν ηα επόκελα 10 έηε ιακβάλνληαο ππόςε ην θύιν, ηελ ειηθία, ηελ νιηθή ρνιεζηεξόιε, ηε ζπζηνιηθή αξηεξηαθή πίεζε θαη ην αλ ην άηνκν θαπλίδεη ή όρη. Σπληζηάηαη ε ρξήζε ηεο ειιεληθήο έθδνζεο ηνπ SCORE ε νπνία

είλαη

δηαζέζηκε

online

(http://www.heartscore.org/greece/Pages

/Welcome.aspx) ή ζε κνξθή πίλαθα [6]. Θα πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη άηνκα κε νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό πξώηκεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ έρνπλ θίλδπλν κεγαιύηεξν από ηνλ ππνινγηδόκελν κε ην SCORE (x 2 ζηνπο άλδξεο θαη x 1,7 ζηηο γπλαίθεο). Επίζεο, αζζελείο κε παρπζαξθία, κεησκέλε ζσκαηηθή δξαζηεξηόηεηα, απμεκέλα ηξηγιπθεξίδηα ή ρακειή HDL-C έρνπλ κεγαιύηεξν θίλδπλν από ηνλ ππνινγηδόκελν κε ην SCORE ελώ άηνκα κε πςειή HDL-C έρνπλ κηθξόηεξν θίλδπλν από ηνλ ππνινγηδόκελν κε ην SCORE. Σπλνιηθά δηαθξίλνληαη ηέζζεξεηο θαηεγνξίεο θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ: α) άηνκα πνιύ πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (αζζελείο κε εγθαηεζηεκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν, ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2, ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 1 θαη βιάβε ησλ νξγάλσλ-ζηόρσλ, αζζελείο κε ρξόληα λεθξηθή λόζν (ππνινγηδόκελνο ξπζκόο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο <60 ml/min/1,73m2) θαη άηνκα κε SCORE ≥10%), όπνπ ν ζηόρνο ηεο LDL-C είλαη <70 mg/dl (αλ δελ κπνξεί λα επηηεπρζεί απηόο ν ζηόρνο, ζπληζηάηαη ειάηησζε ηεο LDL-C ηνπιάρηζηνλ θαηά 50%), β) άηνκα πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (κε πνιύ πςειά επίπεδα κεκνλσκέλνπ παξάγνληα θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ ή SCORE 5-10%), όπνπ ν ζηόρνο ηεο LDL-C είλαη <100 mg/dl, γ) άηνκα κέηξηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (SCORE 1-5%), όπνπ ν ζηόρνο 16

ηεο LDL-C είλαη <115 mg/dl θαη δ) άηνκα ρακεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (SCORE <1%). Σε αζζελείο πνιύ πςεινύ ή πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, αλ ηα ηξηγιπθεξίδηα είλαη >200 mg/dl κεηά ηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ ηεο LDL-C, δεπηεξεύσλ ζηόρνο είλαη ε non-HDL ρνιεζηεξόιε, ε νπνία ζα πξέπεη λα ειαηησζεί ζε επίπεδα <100 mg/dl ή <130 mg/dl ζε αζζελείο πνιύ πςεινύ θαη πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ αληίζηνηρα. Φάξκαθν εθινγήο γηα ηελ ειάηησζε ηεο LDL-C είλαη νη ζηαηίλεο. Σε αζζελείο πνιύ πςεινύ ή πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ κε επίπεδα LDL-C πςειόηεξα ηνπ ζηόρνπ, ε έλαξμε ηεο ζηαηίλεο πξέπεη λα γίλεη άκεζα, παξάιιεια κε ηηο πγηεηλνδηαηηεηηθέο ζπζηάζεηο. Σε αζζελείο κέηξηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, εθαξκόδνληαη αξρηθά πγηεηλνδηαηηεηηθά κέηξα θαη αλ δελ επηηεπρζεί ν ζηόρνο ηεο LDL-C ρνξεγείηαη ζηαηίλε. Τα πγηεηλνδηαηηεηηθά κέηξα πνπ επηθέξνπλ ηελ κεγαιύηεξε ειάηησζε ηεο LDL-C είλαη ν πεξηνξηζκόο ηεο πξόζιεςεο θνξεζκέλσλ θαη trans ιηπαξώλ νμέσλ θαη ε απμεκέλε θαηαλάισζε θπηηθώλ ζηεξνιώλ/ζηαλνιώλ. Μηθξόηεξε επίδξαζε έρεη ν πεξηνξηζκόο ηεο θαηαλάισζεο ρνιεζηεξόιεο θαη ε απμεκέλε πξόζιεςε θπηηθώλ ηλώλ. Αθόκε πην κηθξή είλαη ε επίδξαζε ζηελ LDL-C ηεο απώιεηαο βάξνπο, ηεο αύμεζεο ηεο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο θαη ηεο θαηαλάισζεο ζόγηαο. Αλ κεηά ηε ρνξήγεζε ηεο κέγηζηεο αλεθηήο δόζεο ηεο πην ηζρπξήο ζηαηίλεο δελ επηηεπρζεί ν ζηόρνο ηεο LDL-C, ζα κπνξνύζε λα πξνζηεζεί ζηε ζηαηίλε ξεηίλε δέζκεπζεο ρνιηθώλ αιάησλ, ληθνηηληθό νμύ ή εδεηηκίκπε. Σε αζζελείο κε δπζαλεμία ζηηο ζηαηίλεο, κπνξεί λα ρνξεγεζεί γηα ηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ ηεο LDL-C ξεηίλε δέζκεπζεο ρνιηθώλ αιάησλ ή ληθνηηληθό νμύ. Τξίηε επηινγή ζηνπο αζζελείο απηνύο είλαη ε πξνζζήθε εδεηηκίκπεο, κόλεο ή ζε ζπλδπαζκό κε ξεηίλε δέζκεπζεο ρνιηθώλ αιάησλ ή ληθνηηληθό νμύ. Σε αζζελείο κε ηξηγιπθεξίδηα > 440 mg/dl, πξσηεύσλ ζηόρνο είλαη ε ειάηησζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ γηα ηελ απνηξνπή εκθάληζεο νμείαο παγθξεαηίηηδαο. Πξώηε επηινγή είλαη ε ρνξήγεζε θαηλνθηβξάηεο κόλεο ή ζε ζπλδπαζκό κε σκέγα-3 ιηπαξά νμέα (ζε δόζε 2-4 g εκεξεζίσο). Δεύηεξε επηινγή είλαη ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο. Σπληζηάηαη επίζεο πεξηνξηζκόο ηεο θαηαλάισζεο ιίπνπο (<15% ηεο πξνζιακβαλόκελεο ελέξγεηαο) θαη απνρή από ην αιθνόι. Σε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε, επηβάιιεηαη βειηηζηνπνίεζε ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ κε ρνξήγεζε ηλζνπιίλεο.

17

Σε αζζελείο κε ηξηγιπθεξίδηα 200-440 mg/dl, πξσηεύσλ ζηόρνο είλαη ε LDLC θαη θάξκαθν εθινγήο γηα ηελ ειάηησζή ηεο είλαη νη ζηαηίλεο. Αλ ν αζζελήο είλαη πνιύ πςεινύ ή πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ θαη ηα ηξηγιπθεξίδηα είλαη >200 mg/dl κεηά ηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ ηεο LDL-C κε ζηαηίλε, δεπηεξεύσλ ζηόρνο είλαη ε non-HDL ρνιεζηεξόιε. Ο ζηόρνο ηεο non-HDL ρνιεζηεξόιεο είλαη <100 mg/dl ζε αζζελείο πνιύ πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ θαη <130 mg/dl ζε αζζελείο πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Φάξκαθν εθινγήο γηα λα πξνζηεζεί ζηε ιακβαλόκελε ζηαηίλε γηα ηελ επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ ηεο non-HDL ρνιεζηεξόιεο είλαη νη θηβξάηεο ή ην ληθνηηληθό νμύ. Τξίηε επηινγή είλαη ε πξνζζήθε σ-3 ιηπαξώλ νμέσλ. Θα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη πξέπεη λα απνθεύγεηαη ν ζπλδπαζκόο γεκθηβξνδίιεο θαη ζηαηηλώλ ιόγσ ηνπ απμεκέλνπ θηλδύλνπ ξαβδνκπόιπζεο ελώ ν ζπλδπαζκόο ζηαηίλεο-θαηλνθηβξάηεο είλαη αζθαιήο. Τα πγηεηλνδηαηηεηηθά κέηξα πνπ επηθέξνπλ ηελ κεγαιύηεξε ειάηησζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ είλαη ε απώιεηα βάξνπο θαη ν πεξηνξηζκόο ηεο θαηαλάισζεο αιθνόι θαη κνλν- ή δηζαθραξηηώλ (θξνπθηόδε θαη ζνπθξόδε). Μηθξόηεξε επίδξαζε έρεη ε αύμεζε ηεο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο, ε ειάηησζε ηεο πξόζιεςεο πδαηαλζξάθσλ θαη ε θαηαλάισζε ζπκπιεξσκάησλ σ-3 ιηπαξώλ νμέσλ. Αθόκε πην κηθξή είλαη ε επίδξαζε ζηα ηξηγιπθεξίδηα ηεο αληηθαηάζηαζεο ησλ θνξεζκέλσλ ιηπώλ από κνλνθαη πνιπαθόξεζηα ιίπε. Η

HDL-C

δελ

απνηειεί

ζηόρν

ηεο

ππνιηπηδαηκηθήο

αγσγήο.

Τα

πγηεηλνδηαηηεηηθά κέηξα πνπ επηθέξνπλ ηελ κεγαιύηεξε αύμεζε ηεο HDL-C είλαη ν πεξηνξηζκόο ηεο πξόζιεςεο trans ιηπαξώλ νμέσλ θαη ε αύμεζε ηεο θπζηθήο δξαζηεξηόηεηαο. Μηθξόηεξε επίδξαζε έρεη ε απώιεηα βάξνπο, ε αληηθαηάζηαζε ησλ πδαηαλζξάθσλ από κνλν- θαη πνιπαθόξεζηα ιίπε θαη ε κέηξηα θαηαλάισζε αιθνόι. Αθόκε πην κηθξή είλαη ε επίδξαζε ζηελ HDL-C ηεο δηαθνπήο ηνπ θαπλίζκαηνο θαη ηεο ειάηησζεο ηεο πξόζιεςεο κνλν- ή δηζαθραξηηώλ. Πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο, ζπληζηάηαη έιεγρνο ησλ ηξαλζακηλαζώλ θαη ηεο CPK. Μεηά ηελ έλαξμε ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο ή κεηά ηελ ηξνπνπνίεζε ηεο δόζεο ησλ ππνιηπηδαηκηθώλ θαξκάθσλ, ζπληζηάηαη έιεγρνο ηνπ ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι θαη ησλ επηπέδσλ ησλ ηξαλζακηλαζώλ κεηά 6-12 εβδνκάδεο. Σε αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ αύμεζε ησλ ηξαλζακηλαζώλ >3 θνξέο ησλ αλσηέξσλ θπζηνινγηθώλ νξίσλ θαηά ηε ρνξήγεζε ζηαηηλώλ ζπληζηάηαη δηαθνπή ηεο ζηαηίλεο ή κείσζε ηεο δόζεο ηεο θαη επαλέιεγρνο ησλ ηξαλζακηλαζώλ ζε 4-6 εβδνκάδεο. Αλ ε αύμεζε ησλ ηξαλζακηλαζώλ είλαη <3 θνξέο ησλ αλσηέξσλ θπζηνινγηθώλ νξίσλ 18

ζπληζηάηαη ζπλέρηζε ηεο ζηαηίλεο θαη επαλέιεγρνο ησλ ηξαλζακηλαζώλ ζε 4-6 εβδνκάδεο. Έιεγρνο ησλ επηπέδσλ ηεο CPK κεηά ηελ έλαξμε ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο ζπληζηάηαη κόλν ζε αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ κπαιγίεο. Αλ δηαπηζησζεί αύμεζε ηεο CPK >5 θνξέο ησλ αλσηέξσλ θπζηνινγηθώλ νξίσλ θαηά ηε ρνξήγεζε ζηαηίλεο ζπληζηάηαη δηαθνπή ηεο ζηαηίλεο. Αλ ε αύμεζε είλαη <5 θνξέο ησλ αλσηέξσλ θπζηνινγηθώλ νξίσλ θαη ν αζζελήο είλαη αζπκπησκαηηθόο ζπληζηάηαη ζπλέρηζε ηεο αγσγήο ελώ αλ ν αζζελήο αλαθέξεη κπαιγίεο ζπληζηάηαη επίζεο ζπλέρηζε ηεο αγσγήο θαη ηαθηηθή παξαθνινύζεζε ηεο CPK. Σπκπεξαζκαηηθά, νη πξόζθαηεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο Επξσπατθήο Εηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο θαη ηεο Επξσπατθήο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο γηα ηελ αληηκεηώπηζε ησλ δπζιηπηδαηκηώλ ζέηνπλ πην επηζεηηθνύο ζηόρνπο γηα ηελ ππνιηπηδαηκηθή αγσγή θαη εηζάγνπλ ηε ρξόληα λεθξηθή λόζν σο θαηεγνξία πνιύ πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Η LDL-C παξακέλεη ν θύξηνο ζηόρνο ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο θαη νη ζηαηίλεο ην θάξκαθν εθινγήο γηα ηελ επίηεπμή ηνπ. Σε αζζελείο ρσξίο εγθαηεζηεκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν, ζαθραξώδε δηαβήηε, ρξόληα λεθξηθή λόζν, ή πνιύ πςειά επίπεδα κεκνλσκέλνπ παξάγνληα θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, ν ππνινγηζκόο ηνπ ζπλνιηθνύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ κε ην SCORE είλαη απαξαίηεηνο θαη θαζνξίδεη ηα επίπεδα-ζηόρν ηεο LDL-C. Βηβιηογραθία 1. Allender S, Scarborough P, Peto V, et al. European cardiovascular disease statistics, 2008 ed.

European Heart Network 2008.

2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012;125:e2-e220.

3. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007;370:1829-39.

4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al.

Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.

5. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2008-2010 and 2010-2012 Committees, Bax J, Vahanian A, Auricchio A, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32:1769-818.

19

6. Panagiotakos DB, Fitzgerald AP, Pitsavos C, Pipilis A, Graham I, Stefanadis C. Statistical modelling of 10-year fatal cardiovascular disease risk in Greece: the HellenicSCORE (a calibration of the ESC SCORE project). Hellenic J Cardiol 2007;48:55-63.

20

Σσνδσαζμός Σηαηίνης – Δζεηιμίδης Β. Νικολάοσ Καρδιολογος, Γιεσθ. ΝΔΔΣ

Καλύηεπε ανηιμεηώπιζε ηερ σολεζηεπόλερ μέζω ενηαηικήρ μείωζερ ηων λιπιδίων Η ππεξρνιεζηεξνιαηκία είλαη έλαο από ηνπο ζεκαληηθόηεξνπο παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα θαξδηαγγεηαθή λόζν θαη ζλεζηκόηεηα. Μειέηεο πξσηνγελνύο θαη δεπηεξνγελνύο πξόιεςεο, έδεημαλ όηη ε εληαηηθή ζεξαπεία κείσζεο ησλ ιηπηδίσλ παξείρε κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ζηνλ θίλδπλν γηα CHD θαη έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (MI). Αλαγλσξίδνληαο ηα νθέιε πνπ επηηεύρζεθαλ ζηηο κειέηεο εθβάζεσλ, νη ζεξαπεπηηθέο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ησλ Η.Π.Α ζπληζηνύλ ζήκεξα αθόκα ρακειόηεξνπο ζηόρνπο γηα ηελ LDL-C. Είλαη γλσζηό όηη παξά ηελ εληαηηθή ζεξαπεία, πεξηζζόηεξνη από 50% ησλ ππεξιηπηδαηκηθώλ αζζελώλ, απνηπγράλνπλ λα επηηύρνπλ ηα ζπληζηώκελα επίπεδα ηεο LDL-C πνπ βαζίδνληαη ζε απηέο ηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο. Αθξνγσληαίνο ιίζνο ηεο ππνιηπηδαηκηθήο αγσγήο είλαη νη ζηαηίλεο, αιιά πνιινί αζζελείο ζηνπο νπνίνπο ρνξεγνύληαη σο κνλνζεξαπεία δελ επηηπγράλνπλ ηνπο ζηόρνπο ηεο ζεξαπείαο γηα ηελ LDL-C. Είλαη δε γλσζηό όηη θαηά ηελ ηηηινπνίεζε ηεο δόζεο ζηαηίλεο ζα επηηύρνπκε κόλν πεξίπνπ 6% πξόζζεηε κείσζε ηεο ρνιεζηεξόιεο γηα θάζε δηπιαζηαζκό δόζεο. Απαηηείηαη ζαθώο κηα λέα ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε πνπ παξέρεη εληαηηθή κείσζε ησλ ιηπηδίσλ ώζηε λα βνεζήζεη ζηελ επίηεπμε πεξηζζόηεξσλ θαξδηαγγεηαθώλ σθειεηώλ. Η κολοζεραπεία κε ζηαηίλε κπορεί λα κελ παράζτεη αρθεηή κείωζε ηες LDL-C ώζηε λα δώζεη ζηοσς αζζελείς ηα πιήρε θαρδηαγγεηαθά οθέιε ποσ κπορούλ λα επηηεστζούλ κε ηε ζεραπεία κείωζες ηωλ ιηπηδίωλ.

21

Ανηιμεηώπιζε δύο οδών σολεζηεπόλερ για μεγαλύηεπε μείωζε ηων λιπιδίων Η εδεηηκίκπε είλαη ν λεόηεξνο ππνρνιεζηεξηληθόο παξάγσλ, κπνξεί δε λα παίμεη ζεκαληηθό ξόιν ζηε κείσζε ηεο ρνιεζηεξόιεο. Οη ζηαηίλεο είλαη ζεκαληηθόο θαξκαθνινγηθόο παξάγνληαο γηα ηε ξύζκηζε ησλ επηπέδσλ ρνιεζηεξόιεο, αιιά νη ζηαηίλεο ζηνρεύνπλ κόλν ηε βηνζύλζεζε ρνιεζηεξόιεο. Σεκαληηθό είλαη ην γεγνλόο όηη δελ αληηκεησπίδνπλ ηελ άιιε θύξηα πεγή ρνιεζηεξόιεο ε νπνία εηζέξρεηαη ζην ζώκα κέζσ ηεο εληεξηθήο απνξξόθεζεο ηεο ρνιεζηεξόιεο πνπ πξνέξρεηαη από ρνιηθή έθθξηζε θαη δίαηηα. Δύν ηξίηα ηεο ρνιεζηεξόιεο πνπ απνξξνθάηαη από ην έληεξν πξνέξρεηαη από ηε ρνιή. Τν ηζνδύγην ρνιεζηεξόιεο ξπζκίδεηαη ηόζν από ηε ζύλζεζε όζν θαη από ηελ απνξξόθεζε. Απνδείρζεθε επίζεο όηη θαζεκία από απηέο ηηο νδνύο ηεο απνξξόθεζεο θαη ηεο παξαγσγήο κπνξεί λα αληηζηαζκίζεη ηηο αιιαγέο ζην άιιν ζύζηεκα θαη επηηπγράλεηαη θαιύηεξα ε βέιηηζηε κείσζε ησλ ιηπηδίσλ θαη ηεο LDL–C κε ηαπηόρξνλε αλαζηνιή θαη ησλ δύν νδώλ. Πλεονεκηήμαηα ηερ διπλήρ αναζηολήρ Η εδεηηκίκπε είλαη ηζρπξόο αλαζηνιέαο ηεο εληεξηθήο απνξξόθεζεο ρνιεζηεξόιεο ηόζν από ηελ ρνιηθή όζν θαη ηελ δηαηηεηηθή νδό ηεο ρνιεζηεξόιεο. Η ζπγρνξήγεζε εδεηηκίκπεο κε νπνηαδήπνηε ζηαηίλε ζε νπνηαδήπνηε δόζε παξέρεη Δηπιή Αλαζηνιή ησλ δύν θύξησλ νδώλ ρνιεζηεξόιεο. Ο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο θαη ζηαηίλεο ζε έλα δηζθίν παξέρεη νθέιε απνηειεζκαηηθόηεηαο ζε όιεο ηηο ιηπηδακηηθέο παξακέηξνπο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηεο νιηθήο ρνιεζηεξόιεο, ηεο LDL-C, ηεο HDL-C, θαη ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ. Η δηπιή αλαζηνιή ησλ δύν νδώλ ρνιεζηεξόιεο επηηξέπεη ζε πεξηζζόηεξνπο αζζελείο λα επηηύρνπλ ηνπο ζηόρνπο ηεο ζεξαπείαο γηα ηελ LDL-C, θαη έηζη λα απνθνκίζνπλ ηα πηζαλά θαξδηαγγεηαθά νθέιε πνπ ζρεηίδνληαη κε ηα ρακειόηεξα επίπεδα LDL-C. Γηα αζζελείο πνπ δελ είλαη ζε ζέζε λα επηηύρνπλ ηνλ ζηόρν ηνπο γηα ηελ LDL-C κεηά ηελ ελαξθηήξηα δόζε ζηαηίλεο, ε εδεηηκίκπε/ζηκβαζηαηίλε ζα κπνξνύζε λα είλαη ε επόκελε ζεξαπεπηηθή επηινγή ζηελ πξνζπάζεηα επίηεπμεο ησλ επηζπκεηώλ κεηώζεσλ ηεο ρνιεζηεξόιεο.

22

Η εδεηηκίκπε/ζηκβαζηαηίλε είλαη ηο πρώηο θαη κολαδηθό δηζθίο γηα ηελ αληηκεηώπηζε θαη ηωλ δύο οδώλ τοιεζηερόιες, θαη αληηπροζωπεύεη πρωηοπορηαθό ηρόπο κείωζες ηωλ βαζηθώλ ιηπηδαηκηθώλ παρακέηρωλ όπως ηα επίπεδα LDL-C ζηο πιάζκα.

Στήμα 1. Τν ζρήκα δείρλεη όηη ε ζπγρνξήγεζε εδεηηκίκπεο κε νπνηαδήπνηε ζηαηίλε ζε νπνηαδήπνηε δόζε παξέρεη Δηπιή Αλαζηνιή ησλ δύν θύξησλ νδώλ ρνιεζηεξόιεο, ηεο ζύλζεζεο θαη ηεο εληεξηθήο απνξξόθεζεο ρνιεζηεξόιεο. Τν ζπλνιηθό απνηέιεζκα είλαη ε κείσζε ησλ επηπέδσλ LDL-C.

Αςξεμένε αποηελεζμαηικόηεηα μείωζερ ηερ LDL-C ζηοσεύονηαρ δύο οδούρ σολεζηεπόλερ Μπνξεί λα επηηεπρζεί κέγηζην όθεινο γηα ηνλ αζζελή ζηνρεύνληαο ηηο δύν νδνύο ρνιεζηεξόιεο, ζπλδπάδνληαο παξάγνληεο πνπ θπξίσο κεηώλνπλ ηελ LDL-C, όπσο ε εδεηηκίκπε, καδί κε αγσγή κε ζηαηίλεο. Αλ θαη ζπκθσλεί κε ηελ αλάγθε γηα εληαηηθή κείσζε ησλ ιηπηδίσλ, πξέπεη επίζεο λα ηνληζηεί όηη ζπρλά ππάξρεη απξνζπκία ησλ ηαηξώλ λα ηηηινπνηήζνπλ αλνδηθά ηηο ζηαηίλεο όηαλ νη αζζελείο δελ επηηπγράλνπλ ηνπο ζηόρνπο γηα ηελ LDL-C. Η δηπιή Αλαζηνιή ηεο ζύλζεζεο θαη ηεο απνξξόθεζεο ρνιεζηεξόιεο κε εδεηηκίκπε/ζηκβαζηαηίλε (ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο) είλαη ηδηαίηεξα απνηειεζκαηηθή θαη θαιά αλεθηή ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα αζζελείο κε πξσηνπαζή ππεξρνιεζηεξνιαηκία νη νπνίνη δελ επηηπγράλνπλ ηνλ ζηόρν ηνπο κόλν κε ζηαηίλεο. Σε θιηληθεο κειέηεο 23

απνηειεζκαηηθόηεηαο ν ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο έλαληη ηεο Αηνξβαζηαηίλεο, εδεημε κεγαιύηεξε απνηειεζκαηηθόηεηα. Η εδεηηκίκπε/ζηκβαζηαηίλε ζε δνζνινγηθό εύξνο εδεηηκίκπεο 10mg/ ζηκβαζηαηίλεο 10–80mg παξείρε ζεκαληηθά κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ηεο LDL-C ζε ζύγθξηζε κε ηα ηζνδύλακα απμαλόκελεο δόζεο αηνξβαζηαηίλεο (10, 20, 40, ή 80 mg). Σε άιιε κειέηε εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο (10, 20, 40, ή 80 mg) έλαληη ξνζνπβαζηαηίλεο (10, 20, ή 40 mg) ε Δηπιή Αλαζηνιή παξείρε ζεκαληηθά κεγαιύηεξεο κεηώζεηο ζηελ LDL-C (-55,8%) ζε ζύγθξηζε κε ηε ξνζνπβαζηαηίλε(51,6%) (p<0,01). Κλινική εμπειπία — Ιζσςπή αναζηολή ηερ LDL-C με εδεηιμίμπε/ζιμβαζηαηίνε — Μελέηε πεπιπηώζεων Τα νθέιε ηεο Δηπιήο Αλαζηνιήο δύν νδώλ ρνιεζηεξόιεο κε εδεηηκίκπε/ /ζηκβαζηαηίλε είλαη εκθαλή όρη κόλν ζε θιηληθέο κειέηεο αιιά θαη ζηελ πξαθηηθή. Απηό ην κνλό δηζθίν κπνξεί λα νδεγήζεη ζε ζεκαληηθέο κεηώζεηο ζηελ LDL-C, πνιύ κεγαιύηεξεο από ηε κνλνζεξαπεία κε ζηαηίλε, ζπλήζσο ρσξίο αλάγθε γηα ηηηινπνίεζε θαη ζε ιηγόηεξν από δύν εβδνκάδεο. Απηή ε κεγάιε κείσζε ζηελ LDL-C 61% είλαη αμηνζεκείσηε όρη κόλν από θιηληθήο πιεπξάο, αιιά κπνξεί επίζεο λα ππνζηεξίμεη ηε ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελή κε ηελ αμηνπηζηία ηεο ηαρείαο επίηεπμεο ησλ ζηόρσλ ηεο ζεξαπείαο, ηε κηθξόηεξε αλάγθε γηα εξγαζηεξηαθή παξαθνινύζεζε θαη ηα ιηγόηεξα βήκαηα ηηηινπνίεζεο. Νεόηεπα Δεδομένα Μελεηών Τελικών Σεμείων Μειέηε SHARP - ε κεγαιύηερε προοπηηθή κειέηε κείωζες ηες LDL-τοιεζηερόιες ζε αζζελείς κε ΧΝΝ Η SHARP είλαη ε κεγαιύηεξε θιηληθή κειέηε ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο πνπ έρεη πξαγκαηνπνηεζεί έσο ζήκεξα. Σε απηήλ ζπκκεηείραλ ζπλνιηθά 9.438 αζζελείο πνπ έπαζραλ από ρξόληα λεθξηθή λόζν. Καηά ηε ζπκκεηνρή ζηε κειέηε, ην έλα ηξίην ησλ αζζελώλ ππνβάιινληαλ ζε αηκνθάζαξζε γηα λεθξηθή λόζν ηειηθνύ ζηαδίνπ θαη νη ππόινηπνη αζζελείο ήηαλ πξν αηκνθάζαξζεο κε πξνρσξεκέλνπ ζηαδίνπ ΧΝΝ κε κέζν ξπζκό ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο (κέηξεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο) ζηα 26,5 ml/min/1,73m². Από ηε 24

κειέηε εμαηξέζεθαλ αζζελείο κε πξνεγνύκελν ηζηνξηθό εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ θαη επέκβαζεο επαλαγγείσζεο. Καηά ηελ ηπραηνπνίεζε, ε κέζε LDL-ρνιεζηεξόιε όισλ ησλ αζζελώλ πνπ εγγξάθεθαλ ζηε κειέηε SHARP ήηαλ 108 mg/dL. Αξρηθά, νη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ ζε αλαινγία 4:4:1 γηα ιήςε ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο 10/20 mg θαζεκεξηλά, εηθνληθήο ζεξαπείαο θαη απνθιεηζηηθή ρνξήγεζε ζηκβαζηαηίλεο 20 mg (γηα ηνπο ζθνπνύο ηεο αμηνιόγεζεο ηεο αζθάιεηαο ηνπ θαξκάθνπ). Έλα έηνο αξγόηεξα, νη αζζελείο πνπ αξρηθά ιάκβαλαλ απνθιεηζηηθά ζηκβαζηαηίλε επαλαηπραηνπνηήζεθαλ θαη είηε ηνπο ρνξεγήζεθε ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο 10/20 mg θαζεκεξηλά είηε εηθνληθή ζεξαπεία γηα ηελ ππόινηπε πεξίνδν ηεο κειέηεο. Ο δηάκεζνο ρξόλνο παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ ήηαλ θαηά κέζν όξν 4,9 έηε. Τν πξσηεύνλ θαηαιεθηηθό ζεκείν πνπ θαζνξίζηεθε ζην πξσηόθνιιν γηα ηε κειέηε ήηαλ ε εκθάληζε ζθιεξώλ ηειηθώλ ζεκείσλ (MACE), ήηνη ησλ πξώησλ κεηδόλσλ αγγεηαθώλ ζπκβακάησλ, πνπ νξίδνληαη σο ν ζπλδπαζκόο κε ζαλαηεθόξνπ θαξδηαθνύ επεηζνδίνπ ή θαξδηαθνύ ζαλάηνπ, εγθεθαιηθνύ ή επέκβαζεο επαλαγγείσζεο ζηηο δύν νκάδεο ζηηο νπνίεο επηιέρζεθε ηπραία λα ρνξεγεζεί ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο ή εηθνληθή ζεξαπεία θαηά ηελ έλαξμε ηεο κειέηεο. (Σε απηή ηελ αλάιπζε δελ ζπκπεξηιήθζεθαλ νη αζζελείο πνπ αξρηθά είραλ επηιεγεί ηπραία γηα λα ηνπο ρνξεγεζεί κόλν ζηκβαζηαηίλε γηα ην πξώην έηνο.) Σηελ αλάιπζε πξόζεζεο γηα ζεξαπεία, ε νκάδα πνπ έιαβε ηνλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο, κείσζε ηα κείδνλα αγγεηαθά ζπκβάκαηα ζε ζύγθξηζε κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία θαηά 16,1% (p=0,0010). (Σηελ νκάδα πνπ έιαβε ηνλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό (n=4.193) ην 15,2% ησλ αζζελώλ αληηκεηώπηζε κείδνλ αγγεηαθό ζύκβακα, ελώ ην αληίζηνηρν πνζνζηό ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθή ζεξαπεία (n=4.191) ήηαλ 17,9%. Επηπιένλ, ζηνλ ζπλνιηθό αξηζκό ησλ αζζελώλ πνπ ζπκκεηείραλ ζηε κειέηε, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ αζζελώλ ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε κόλν ζηκβαζηαηίλε γηα ην πξώην έηνο θαη νη νπνίνη ηπραηνπνηήζεθαλ μαλά θαη ηνπο ρνξεγήζεθε είηε ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο είηε εηθνληθή ζεξαπεία, ε νκάδα ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ, κείσζε ηα πξώηα κείδνλα αγγεηαθά ζπκβάκαηα θαηά 15,3% ζε ζύγθξηζε κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία (p=0,0012). Τν πνζνζηό ησλ κεηδόλσλ αγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ηνλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο

25

(n=4.650) ήηαλ 15,1%, ζε ζύγθξηζε κε ην 17,6% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ εηθνληθή ζεξαπεία (n=4.620). Ο

ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο κείσζε επίζεο ηα πξώηα

κείδνλα αζεξνζθιεξσηηθά ζπκβάκαηα ζε ζύγθξηζε κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία θαηά 16,5% (p=0,0022). Τν πνζνζηό πνπ εκθάληζαλ πξώην κείδνλ αζεξνζθιεξσηηθό ζύκβακα ζηελ νκάδα ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο ήηαλ 11,3%, ελώ ην αληίζηνηρν πνζνζηό ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθή ζεξαπεία ήηαλ 13,4%. Σε ό,ηη αθνξά ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαηά ην πξώην έηνο ηεο δνθηκήο, ν ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο 10/20 mg κείσζε ηελ LDL-ρνιεζηεξόιε θαηά 40% έλαληη ηεο εηθνληθήο ζεξαπείαο, ελώ ε ζηκβαζηαηίλε 20 mg ηελ κείσζε θαηά 28% έλαληη ηεο εηθνληθήο ζεξαπείαο. Η κείσζε πνπ επηηεύρζεθε κε ηνλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο ήηαλ 30% κεγαιύηεξε από απηήλ πνπ ζεκεηώζεθε κε ηελ απνθιεηζηηθή ρνξήγεζε ζηκβαζηαηίλεο. Ύζηεξα από δπόκηζη έηε ζεξαπείαο, δειαδή πεξίπνπ ζηε κέζε ηεο κειέηεο, ν ζηαζεξόο

ζπλδπαζκόο

εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο

είρε

κεηώζεη

ηελ

LDL-

ρνιεζηεξόιε θαηά 32 mg/dL, δειαδή 30% από ηε βαζηθή θαηάζηαζε, ζε ζύγθξηζε κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία. Οη

εξεπλεηέο

επεζήκαλαλ

όηη

ε

κείσζε

ησλ

κεηδόλσλ

αγγεηαθώλ

θαη

αζεξνζθιεξσηηθώλ ζπκβακάησλ ιόγσ ηεο κείσζεο ηεο LDL-ρνιεζηεξόιεο πνπ επηηεύρζεθε κε ηνλ

ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο, ζηε κειέηε

SHARP ήηαλ ζπλαθήο κε ηε κείσζε ησλ ζπκβακάησλ πνπ πξνβιεπόηαλ βάζεη ηεο πξόζθαηα δεκνζηνπνηεκέλεο κεηα-αλάιπζεο CTT ζε δνθηκέο ζηαηηλώλ κεγάιεο θιίκαθαο. Σηελ αλάιπζε CTT, πνπ δεκνζηεύηεθε ειεθηξνληθά ζην ηαηξηθό πεξηνδηθό The Lancet, εμεηάζηεθε ε ζρέζε κεηαμύ ηεο κείσζεο ηεο LDL-ρνιεζηεξόιεο θαη ησλ κεησκέλσλ πνζνζηώλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ. Έλα από ηα δεπηεξεύνληα θαηαιεθηηθά ζεκεία γηα ηε κειέηε SHARP ήηαλ ε εμέιημε ηεο ρξόληαο λεθξηθήο λόζνπ ζε λεθξηθή λόζν ηειηθνύ ζηαδίνπ (ESRD) ζε πεξηπηώζεηο αζζελώλ πνπ θαηά ηελ έλαξμε ηεο κειέηεο δελ ππνβάιινληαλ ζε αηκνθάζαξζε. Έλαο αζζελήο ζεσξείηαη όηη έρεη πξνρσξήζεη ζε ESRD εάλ έρεη μεθηλήζεη καθξνρξόληα αηκνθάζαξζε ή εάλ έρεη ππνβιεζεί ζε κεηακόζρεπζε λεθξνύ κεηά ηελ ηπραηνπνίεζε. Σε απηό ην θαηαιεθηηθό ζεκείν, δελ ππάξρεη δηαθνξά κεηαμύ ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο θαη εθείλσλ ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε εηθνληθή ζεξαπεία. Τν 33,9% ησλ αζζελώλ πνπ 26

έιαβαλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο (n=3.117) νδεγήζεθε ζε ESRD, έλαληη ηνπ 34,6% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ εηθνληθή ζεξαπεία (n=3.130). Πξνθίι αζθαιείαο ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο 10/20 mg κεηά από ζρεδόλ πέληε έηε παξαθνινύζεζεο Σε ό,ηη αθνξά ηελ αμηνιόγεζε ηεο αζθάιεηαο ζηε κειέηε SHARP, νη εξεπλεηέο αμηνιόγεζαλ ηηο αλαθνξέο ζνβαξώλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ θαζώο θαη ηηο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο, όπσο θαξθίλνο, κπνπάζεηα κε επίπεδα θξεαηηληθήο θσζθνθηλάζεο (CK) >10 x αιιά ≤40 x ηνπ αλώηεξνπ θπζηνινγηθνύ νξίνπ (ULN), θαη αλαθνξέο κπνπάζεηαο κε CK >40 x ULN, επαηίηηδα, κόληκα απμεκέλα επαηηθά έλδπκα (ALT/AST >3 x ULN), επηπινθέο ρνιόιηζσλ, άιιεο πεξηπηώζεηο λνζειείαο γηα ρνιόιηζνπο θαη παγθξεαηίηηδα ρσξίο ρνινιίζνπο. Σπλνιηθά, ην πξνθίι αζθαιείαο ηνπ ζηαζεξνύ ζπλδπαζκνύ εδεηηκίκπεο / ζηκβαζηαηίλεο 10/20 mg ζε απηήλ ηε κειέηε ήηαλ ζπλαθέο κε ην πξνθίι πνπ πεξηγξάθεηαη ζηηο ηξέρνπζεο εγθεθξηκέλεο ελδείμεηο ζπληαγνγξάθεζεο. Ο ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο (n=4,650) ήηαλ ζπγθξίζηκν κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία (n=4.620) ζηε ζπρλόηεηα εκθάληζεο θαξθίλνπ θαη ζηνπο ζαλάηνπο πνπ ζρεηίδνληαη κε ηνλ θαξθίλν: ν θαξθίλνο αλαθέξζεθε ζην 9,4% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη ηνπ 9,5% ησλ αζζελώλ ζηνπο νπνίνπο ρνξεγήζεθε εηθνληθή ζεξαπεία (p=0,89). Η ζλεζηκόηεηα ιόγσ θαξθίλνπ ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ηνλ ζηαζεξό ζπλδπαζκό εδεηηκίκπεο/ζηκβαζηαηίλεο αλαθέξζεθε ζην 3,2% έλαληη ηνπ 2,8% πνπ ιάκβαλε εηθνληθή ζεξαπεία (p=0,20). Σε άιιεο αλαιύζεηο αζθαιείαο πνπ είραλ πξνθαζνξηζηεί, ε ελεξγόο ζεξαπεία ήηαλ επίζεο ζπγθξίζηκε κε ηελ εηθνληθή ζεξαπεία ζηελ εκθάληζε CK > 10 x αιιά ≤40 x ULN (0,4% γηα ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη 0,3% γηα ηελ εηθνληθή ζεξαπεία), CK >40 x ULN (0,1% ζε θάζε νκάδα), επαηίηηδα (0,5% γηα ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη 0,4% γηα εηθνληθή ζεξαπεία), κόληκα απμεκέλα ALT/AST>3 x ULN (0,6% ζε θάζε νκάδα), επηπινθέο ρνιόιηζσλ (1,8% γηα ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη 1,6% γηα εηθνληθή ζεξαπεία), άιιεο πεξηπηώζεηο λνζειείαο γηα ρνιόιηζνπο (0,5% γηα ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη 0,6% γηα εηθνληθή ζεξαπεία) θαη παγθξεαηίηηδα ρσξίο ρνιόιηζνπο (0,3% γηα ηελ ελεξγό ζεξαπεία έλαληη 0,4% γηα εηθνληθή ζεξαπεία). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Baigent C for the UK-HARP Steering Committee. Efficacy and safety of simvastatin and of low-dose aspirin among patients with chronic renal disease: the 27

UK-Heart and Renal Protection (UK-HARP) Pilot Study. J Am Soc Nephrol 2001; 12 (Suppl): 190A (Abstract A0986) 2. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of their efficacy and safety. Eur Heart J 1995; 16: 5-13 3. Stein E. Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe, a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur Heart J 2001; 3 (Suppl E): E11-E16 4. Davidson M, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe co-administered with simvastatin in 668 patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (Suppl A): 206-7A 5. Bays H, Weiss S, Gagne C, et al. Ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 39 (Suppl A): 245A 6. Reyderman L, Kosoglou T, Statkevich P, et al. Pharmacokinetics of ezetimibe in subjects with normal renal function or severe chronic renal insufficiency. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: 27 7. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R. Ezetimibe reduces low-density lipoprotein cholesterol: Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Atherosclerosis 2001; 152 (Suppl): 38 8. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 319. Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ, and the MDRD Study Group. A simplified equation to predict glomerular filtration from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 155A (Abstract A0828) 10. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-9

28

Combination of statins with niacin Anastazia Kei and Moses Elisaf Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, Greece Introduction Undoubtedly, statins comprise the cornerstone in the management of dyslipidemia and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) remains the primary therapeutic target.[1] However, both elevated triglyceride (TG) levels and low levels of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) have been identified as markers of increased cardiovascular risk, even when LDL-C level is low.[1-3] Thus, broad-spectrum lipidmodifying strategies are required in order to reduce the residual cardiovascular risk.

Nicotinic acid (NA), also known as the water-soluble vitamin B3 (niacin), comprises the oldest hypolipidemic agent, being in use since 1955.[4] NA possesses unique lipid-modifying properties including reduction of LDL-C, TG, total cholesterol and lipoprotein a [Lp(a)] levels and increase in HDL-C concentration.[4] Lipid profile modification The lipid-modifying properties of NA depend on the dose. Clinically significant changes of plasma lipid levels are achieved at doses of 1000 mg/day, while an uptitration to 2000 mg/day is needed for the full impact of NA on lipids to be achieved.[5, 6] Analytically, extended release (ER) NA at dose of 1000 mg/day results in approximately 20% and 5% reduction of TG and LDL-C levels, respectively and a 17% increase in HDL-C level. An up-titration to 2000 mg/day leads in approximately 30% and 20% reduction in TG and LDL-C levels, respectively and an up to 25% increase in HDL-C concentration.[6-10] In the Open-label evaluation of the safety and efficacy of a Combination of niacin ER and simvAstatin in patieNts with dyslipidemia (OCEANS) study 520 patients with mixed dyslipidemia who were treated with simvastatin 40 mg/day for > 4 weeks, were randomized to an 8- or 12-week ER-NA titration scheme to a maximum dose of ERNA/simvastatin 2000/40 mg/day. Median changes from baseline (following the simvastatin 40 mg/day run-in phase) to 24 weeks were: non-HDL-C = -27.3%, LDL29

C = -25.0%, HDL-C = +23.9%, and TG = -35.9% (all p < 0.0001, compared with baseline). In lipid-treatment-naive patients, ER-NA/simvastatin 2,000/40 mg/day decreased non-HDL-C, LDL-C, and TG levels by approximately 50%, while it increased HDL-C by approximately 25% when week-24 lipid values were compared with lipid values obtained prior to the simvastatin 40 mg/day run-in. All three therapeutic lipid targets (LDL-C [risk-adjusted goal], HDL-C >or=40 mg/dL, and TG <150 mg/dL) were achieved concurrently by 65% of patients treated with ERNA/simvastatin.[11] According to our experience ER-NA/laropiprant (1000/20 mg/day for the first 4 weeks, followed by 2000/40 mg/day for the next 8 weeks) administration to 55 patients with dyslipidemia who were treated with a conventional statin dose and had not achieved their LDL-C or non-HDL-C goal was associated with 16%, 44% and 20% reduction in total cholesterol, TG and LDL-C levels, respectively, while it increased HDL-C level by 13% (p<0.001, compared with baseline, for all comparisons). Overall, 88% of patients achieved their LDL-C and non-HDL-C treatment goal [unpublished data].

Moreover, NA is associated with an approximately 20% reduction of Lp(a) level.[12] In the SUPREME study, the combination of ER-NA/simvastatin 2000/40 mg/day was associated with 16% reduction of Lp(a) levels, in contrast to atorvastatin 40 mg/day monotherapy which was associated with 16% increase in Lp(a) levels (p<0.001, compared with baseline for all comparisons).[12] As Lp(a) has been identified as an independent risk factor for cardiovascular disease and mortality, screening for elevated Lp(a) in patients at intermediate or high cardiovascular risk and use of NA for achievement of an Lp(a) desirable level <50 mg/dL is recommended.[13, 14] Modification of cardiovascular risk A number of clinical trials have demonstrated that NA reduces carotid intima-media thickness, thereby suggesting that NA may be associated with delay or even regression of atherothrombotic procedures.[15-17] Moreover, NA has been associated with decreased cardiovascular events[18] and total mortality[19] in patients with coronary heart disease. Specifically, in the Coronary Drug Project (CDP) 1119 men, with previous myocardial infarction were randomized to NA and 2789 to placebo for 6 years. NA administration was associated with 11% decrease in mortality compared with placebo (p = 0.0004) nearly 15 years after the end of the trial.[20]

30

On the other hand, recently in the Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglyceride and Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) trial 3414 coronary patients already receiving simvastatin, (40-80 mg/day) plus ezetimibe (10 mg/day) if needed, to maintain an LDL-C level of 40-80 mg/dl were randomized to ER-NA (1500-2000 mg/day) or placebo. The primary end point was the first event of the composite of death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, ischemic stroke, hospitalization for an acute coronary syndrome, or symptom-driven coronary or cerebral revascularization. The trial was stopped after a mean follow-up period of 3 years owing to a lack of efficacy, as the primary end point occurred in 16,4% of patients in the ER-NA group and in 16,2% of patients in the placebo group (p = NS). These data call into question the use of NA in statin-treated patients who have achieved their goal regarding LDL-C levels.

However, this trial had several limitations. ER-NA was associated with an 25% increase in HDL-C levels, but paradoxically HDL-C levels were also increased substantially in the placebo group by 10%, so that the difference in HDL-C levels between the two groups was just 4 mg/dL. Thus, the minimal difference between groups in on-treatment lipids in favour of NA were small, significantly limiting the power of this relatively small outcomes trial. The ongoing Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) is designed to assess whether add-on-statinÂąezetimibe ER-NA/laropiprant combination prevents myocardial infarction, stroke, or revascularization procedures in patients with established vascular disease.[21] The results of HPS2-THRIVE are awaited to answer the critical question, as the patient population of this trial is expected to demonstrate a great variety of HDL cholesterol concentration levels in contrast to AIM-HIGH. Pleiotropic effects NA has several pleiotropic effects including anti-inflammatory, antithrombotic and anti-oxidant actions, as well as improvement of renal function, restriction of proteinuria, improvement of endothelium function, neuroprotection after stroke and improvement of non-alcoholic fatty liver disease.[22-28]

31

Tolerability and safety Flushing Flushing is the most commonly reported side effect that causes NA discontinuation and limits its up-titration to more efficient doses.[29] The onset of flushing is typically within 20-60 min after NA dosing.[30] During a flushing episode, skin becomes deep red, while patient experiences an intense unpleasant feeling of warmth with or without pruritus. The flush always starts from the face and may spread to the neck, upper limbs, chest or even the whole body. It lasts for about 30-60 min. Rarely, flush is accompanied by severe drop of blood pressure.[6] NA exerts its hypolipidemic effect through the binding and activation of G-protein receptor-109A (GPR109A), also known as HM74A receptor in humans.[31] GPR109A is a receptor expressed in adipose tissue, spleen and immune cells, including the Langerhans cells of epidermis.[32-34] In adipose tissue NA-induced GPR109A activation inhibits lipolysis, leading to decreased circulating free fatty acids (FFA) and hepatic very low density lipoprotein (VLDL) production, consequently reducing plasma levels of LDL-C and TG.[35, 36] On the other hand, NA-induced GPR109A activation in the Langerhans cells of epidermis promotes the formation of prostaglandin D2 (PGD2), which then binds to the PGD2 receptor-1 (DP1-receptor).[31, 34] DP1 receptor is allocated in the blood vessels of skin, small intestine, brain and lung.[37, 38] The interaction of PGD2 and its receptor at the skin vessels results in the responsible for flushing vasodilation (Figure 1).[38] Both incidence and intensity of flushing decrease with time, as tolerance develops due to decreased PGD2 secretion with consistent and repeated doses of NA.[39] Thus, the greatest flushing severity occurs during the 1st week of treatment, while it decreases in the 2nd week.[40] Noteworthy, if the NA treatment is interrupted for a couple of days, the patient is likely to experience flushing again at the re-inception of the drug.[41] Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit prostaglandin formation, resulting in reduced PGD2 levels. Aspirin (325 mg) administration 30 min before NA dosing has been associated with decreased incidence, intensity and duration of flushing.[42] Other flushing mitigation strategies include multi-step up-titration, consistent dosing, as well as avoidance of alcohol, spicy foods and hot baths close to NA dosing.[43] NA dosing at bedtime, after a low-fat meal may also be helpful.[44, 45] Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of ER-NA with laropiprant (1000/20 mg).[46] Laropiprant is a highly selective PGD2 receptor 32

antagonist that does not affect NAâ&#x20AC;&#x2122;s lipid-modifying properties.[47] In a phase III trial[48] 1455 dyslipidemic patients were randomized to ER-NA/laropiprant (1000/20 mg/day for the first 4 weeks, followed by 2000/40 mg/day for the next 12 weeks) or multistep titration of ER-NA (500 mg/day for the first 4 weeks, titrated every 4 weeks in 500 mg increments till 2000 mg/day for the final 4 weeks) for 16 weeks. It was shown that >2 times as many patients had no episodes of moderate, severe or extreme flushing with ER-NA/laropiprant compared with ER-NA (47% vs 22%, p<0.001) during the entire treatment period. Moreover, ER-NA/laropiprant treated patients demonstrated reduced flushing frequency (0.2 vs 0.7 days/week, respectively, p<0.001) and severity (24.4% vs 50.8% patients with severe or extreme flushing episode, respectively, p<0.001) compared with gradually titrated ER-NA. Overall, the addition of laropiprant to ER-NA reduced the discontinuation rate due to flushing from 12.4% to 7.4% (p=0.002).[48] Concluding, the addition of laropiprant seems to be a more effective and practical flushing mitigation strategy compared with multistep dose titration.[47, 48] Additionally, it has been demonstrated that co-administration of 325 mg aspirin with laropiprant does not further reduce the residual NA-induced flushing.[49] According to our experience ER-NA/laropiprant (1000/20 mg/day for the first 4 weeks, followed by 2000/40 mg/day for the next 8 weeks) administration to

33

55 patients with dyslipidemia was associated with 27% moderate to severe flushing (15 patients) and 13% therapy discontinuation due to flushing (7 patients). All flushing episodes were first reported during the 1st week of treatment, except from 2 patients that experienced flushing for the first time when dose was doubled. Half of the patients that continued the treatment reported that flushing episodes stopped after the 1st week [unpublished data].

Glucose homeostasis NA has been associated with modest, transient and reversible elevation of fasting plasma glucose (FPG) (an increase of approximately 4-5%) and glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels (an increase of â&#x2030;¤0.3%).[50] Noteworthy, as NA may increase FPG into the diabetic range, NA-associated cases of new onset diabetes have also been recorded raising concerns regarding the administration of NA in nondiabetic patients with dyslipidemia.[51] In fact, both body mass index and baseline FPG have been positively associated with the risk of new onset diabetes in nondiabetic patients receiving ER-NA.[52] Very recently, in a trial 942 dyslipidemic patients were randomized to ezetimibe/simvastatin (10/20 mg) plus ER-NA (titrated to 2000 mg) or placebo. FPG levels peaked by 8â&#x20AC;&#x201C;12 weeks and then declined even without antidiabetic medication. At 64 weeks, new onset diabetes incidence was similar

between

both

treatment

groups

(3.5%

vs

2.6%,

in

the

ezetimibe/simvastatin/ER-NA and ezetimibe/simvastatin/placebo group, respectively, p

=

NS).

Noteworthy,

most

of

the

new-diabetes

diagnoses

in

the

ezetimibe/simvastatin/ER-NA group occurred mainly around the time of initial uptitration of ER-NA and improved or remitted without antidiabetic treatment.[53] Overall, NA results in dose-dependent elevations of FPG and HbA1c levels that may return to baseline levels with continued NA therapy, even without adjustment of antidiabetic treatment.[53, 54] Most importantly, the effect of NA on FPG level does not seem to adversely affect its clinical benefits in dyslipidemic patients.[55] For that, current American Diabetes Association (ADA) guidelines recommend a ER-NA dose of 750-2000 mg/day in combination with a statin in patients with impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance, or diabetes who cannot achieve the LDL-C goal with statin monotherapy.[56] However, prescribing NA in obese patients and/or patients with elevated baseline FPG levels should be carefully considered as the risk of new onset diabetes cannot be overlooked.

34

Gastrointestinal side effects NA has been associated with a number of gastrointestinal side effects including nausea, vomiting, abdominal pain, development or exacerbation of peptic ulcer, esophagitis and cholelithiasis.[45, 57] In fact, NA is contraindicated in patients with peptic ulcer disease, since it has been shown to increase gastric acid secretion.[45, 58] Muscle toxicity NA monotherapy has not been associated with increased muscle toxicity risk. On the other hand, careful monitoring is suggested in cases of elderly patients or patients with diabetes, renal failure or uncontrolled hypothyroidism who are treated with NA/statin combination for any signs and symptoms of muscle pain, tenderness, or weakness, particularly during the initial months of therapy and during any periods of upward dosage titration (of either NA or statin). If muscle pain, weakness or cramps occur and CK levels are elevated 5 times above the upper normal limit in the absence of strenuous exercise or intramuscular injections, NA should be discontinued.[6] Of note, NA should not be used concomitantly with doses of simvastatin or lovastatin exceeding 40 mg/day.[6] Hyperuricemia NA raises serum uric acid levels by approximately 14%.[6] However, NA is not contraindicated in patients with or predisposed to gout. Administration of allopourinol or discontinuation of NA results in normalization of uric acid levels. [41, 59] Conclusions Addition of NA in patients who are treated with statin and have not achieved their LDL-C or non-HDL-C goals improves overall lipid profile and contributes to the achievement of their treatment goals. Moreover, NA comprises a hypolipidemic agent with unique lipid-modifying properties and pleiotropic effects and is potentially associated with reduced cardiovascular morbidity and mortality. In the context of tolerability, the addition of laropiprant significantly reduces both the intensity and the frequency of NA-associated flushing which comprises the most limiting side effect of NA. However, patients should be carefully monitored as NA may increase FPG, HbA1c and uric acid levels. Overall, as is the case with the most drugs, the decision to

35

prescribe NA must be made on an individual patient basis balancing the potential side effects with the NA-associated cardiovascular benefit.

References 1.

Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106:3143-421.

2.

Assmann G, Schulte H, Cullen P, Seedorf U. Assessing risk of myocardial infarction and stroke: new data from the Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study. Eur J Clin Invest 2007; 37:925-32.

3.

Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, et al. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies.

Circulation 2007; 115:450-8.

4.

Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man.

Arch Biochem 1955; 54:558-9.

5.

Parhofer KG. Review of extended-release niacin/laropiprant fixed combination in the treatment of mixed dyslipidemia and primary hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag 2009; 5:901-8.

6.

NIASPAN [package insert]. North Chicago, IL: Abbott Laboratories Available at: http://www.rxabbott.com/pdf/niaspan.pdf Last assessed 20 May, 2012.

7.

Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, et al. Efficacy and safety of an extended-release niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol 1998; 82:74U-81U.

8.

Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR. A new extended-release niacin (Niaspan): efficacy, tolerability, and safety in hypercholesterolemic patients. Am J Cardiol 1998; 82:29U-34U; discussion 9U-41U.

9.

Stamler J. The coronary drug project--findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977; 82:52-75.

10.

Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011; 365:2255-67.

11.

Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH, et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8:69-81.

12.

Insull W, Jr., Basile JN, Vo AN, et al. Efficacy and safety of combination therapy with niacin extended-release and simvastatin versus atorvastatin in patients with dyslipidemia: The SUPREME Study. J Clin Lipidol 2009; 3:109-18.

13.

Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009; 302:412-23.

14.

Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J; 31:2844-53.

36

15.

Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010; 210:353-61.

16.

Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110:3512-7.

17.

Lee JM, Robson MD, Yu LM, et al. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009; 54:1787-94.

18.

Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345:1583-92.

19.

Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8:1245-55.

20.

Berge KG, Canner PL. Coronary drug project: experience with niacin. Coronary Drug Project Research Group. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40 Suppl 1:S49-51.

21.

Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events HPS2-THRIVE. Available from: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00461630 Last assessed 20 May, 2012.

22.

Ganji SH, Qin S, Zhang L, et al. Niacin inhibits vascular oxidative stress, redox-sensitive genes, and monocyte adhesion to human aortic endothelial cells. Atherosclerosis 2009; 202:68-75.

23.

Tavintharan S, Sivakumar M, Lim SC, Sum CF. Niacin affects cell adhesion molecules and plasminogen activator inhibitor-1 in HepG2 cells. Clin Chim Acta 2007; 376:41-4.

24.

Owada A, Suda S, Hata T. Antiproteinuric effect of niceritrol, a nicotinic acid derivative, in chronic renal disease with hyperlipidemia: a randomized trial. Am J Med 2003; 114:347-53.

25.

Cho KH, Kim HJ, Kamanna VS, Vaziri ND. Niacin improves renal lipid metabolism and slows progression in chronic kidney disease. Biochim Biophys Acta 2010; 1800:6-15.

26.

Sorrentino SA, Besler C, Rohrer L, et al. Endothelial-vasoprotective effects of high-density lipoprotein are impaired in patients with type 2 diabetes mellitus but are improved after extended-release niacin therapy. Circulation 2010; 121:110-22.

27.

Shehadah A, Chen J, Zacharek A, et al. Niaspan treatment induces neuroprotection after stroke. Neurobiol Dis 2011; 232:299-308.

28.

Salama RH, Nassar AY, Nafady AA, Mohamed HH. A novel therapeutic drug (copper nicotinic acid complex) for non-alcoholic fatty liver. Liver Int 2007; 27:454-64.

29.

Bays HE, Ballantyne C. What's the deal with niacin development: is laropiprant add-on therapy a winning strategy to beat a straight flush? Curr Opin Lipidol 2009; 20:467-76.

30.

Warady B, Kriley M, Alon U, Hellerstein S. Nicotinic acid-induced flush. Perit Dial Int 1989; 9:81-2.

31.

Benyo Z, Gille A, Kero J, et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acidinduced flushing. J Clin Invest 2005; 115:3634-40.

37

32.

Soga T, Kamohara M, Takasaki J, et al. Molecular identification of nicotinic acid receptor.

Biochem Biophys Res Commun 2003; 303:364-9.

33.

Lorenzen A, Stannek C, Lang H, et al. Characterization of a G protein-coupled receptor for nicotinic acid. Mol Pharmacol 2001; 59:349-57.

34.

Maciejewski-Lenoir D, Richman JG, Hakak Y, et al. Langerhans cells release prostaglandin D2 in response to nicotinic acid. J Invest Dermatol 2006; 126:2637-46.

35.

Carlson LA, Oro L. The effect of nicotinic acid on the plasma free fatty acid; demonstration of a metabolic type of sympathicolysis. Acta Med Scand 1962; 172:641-5.

36.

Kamanna VS, Ganji SH, Kashyap ML. The mechanism and mitigation of niacin-induced flushing. Int J Clin Pract 2009; 63:1369-77.

37.

Cheng K, Wu TJ, Wu KK, et al. Antagonism of the prostaglandin D2 receptor 1 suppresses nicotinic acid-induced vasodilation in mice and humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:6682-7.

38.

Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A, et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005; 280:24642-8.

39.

Stern RH, Spence JD, Freeman DJ, Parbtani A. Tolerance to nicotinic acid flushing. Clin Pharmacol Ther 1991; 50:66-70.

40.

Paolini JF, Mitchel YB, Reyes R, et al. Measuring flushing symptoms with extended-release niacin using the flushing symptom questionnaire: results from a randomised placebocontrolled clinical trial. Int J Clin Pract 2008; 62:896-904.

41.

Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005; 258:94-114.

42.

Cefali EA, Simmons PD, Stanek EJ, et al. Aspirin reduces cutaneous flushing after administration of an optimized extended-release niacin formulation. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45:78-88.

43.

Guyton JR, Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007; 99:22C31C.

44.

Knopp RH. Evaluating niacin in its various forms. Am J Cardiol 2000; 86:51L-6L.

45.

Abbott Laboratories. Niaspan tablets: niacin extended-release tablets.. Available from: http://www.rxabbott.com/pdf/niaspan.pdf Last assessed 20 May, 2012.

46.

TREDAPTIVE

product

overview.

Available

http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/tredaptive/tredaptive.htm.

from: Last

assessed 20 May, 2012.

47.

Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008; 62:1959-70.

48.

Maccubbin D, Koren MJ, Davidson M, et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant versus gradually titrated niacin extended-release in patients with

38

dyslipidemia with and without ischemic cardiovascular disease. Am J Cardiol 2009; 104:7481.

49.

Dishy V, Liu F, Ebel DL, et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacin-induced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009; 49:41622.

50.

Goldberg RB, Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008; 83:470-8.

51.

Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial disease: the ADMIT study: A randomized trial. Arterial Disease Multiple Intervention Trial. JAMA 2000; 284:1263-70.

52.

Libby A, Meier J, Lopez J, et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8:79-84.

53.

Guyton JR, Fazio S, Adewale AJ, et al. Effect of Extended-Release Niacin on New-Onset Diabetes Among Hyperlipidemic Patients Treated With Ezetimibe/Simvastatin in a Randomized Controlled Trial. Diabetes Care 2012; 35:857-60.

54.

Ambegaonkar BM, Wentworth C, Allen C, Sazonov V. Association between extended-release niacin treatment and glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: analysis of an administrative-claims database. Metabolism 2011; 60:1038-44.

55.

Canner PL, Furberg CD, McGovern ME. Benefits of niacin in patients with versus without the metabolic syndrome and healed myocardial infarction (from the Coronary Drug Project). Am J Cardiol 2006; 97:477-9.

56.

American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2010. Diabetes Care 2010; 33 Suppl 1:S11-61.

57.

Guyton JR, Goldberg AC, Kreisberg RA, et al. Effectiveness of once-nightly dosing of extended-release niacin alone and in combination for hypercholesterolemia. Am J Cardiol 1998; 82:737-43.

58.

Andersson S, Carlson LA, Oro L, Richards EA. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971; 6:693-8.

59.

Scott JT. Drug-induced gout. Baillieres Clin Rheumatol 1991; 5:39-60.

39

Σσνδσαζμός ζηαηίνης-θιμπράηης (Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδσνος μεηά από τορήγηζη ζηαηινών) Βαζίλειος Άθσρος Η LDL‐X, έλαο ζεκαληηθόο παξάγσλ θηλδύλνπ θαξδηαγγεηαθώλ λνζεκάησλ, ειαηηώλεηαη ζεκαληηθά κεηά από ζεξαπεία κε ζηαηίλεο, νη νπνίεο ζρεηίδνληαη κε κηα ζεκαληηθή κείσζε ηνπ θηλδύλνπ ησλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ. Εληνύηνηο, ηα ζηνηρεία από θιηληθέο δνθηκέο δείρλνπλ όηη νη ζηαηίλεο, αθόκε θαη ζε πςειέο δόζεηο, κεηώλνπλ ηνλ θίλδπλν θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ θαηά 30% έσο 50%. Σε αλάιπζε 14 θιηληθώλ δνθηκώλ κε ζηαηίλεο πνπ είραλ πεξηιάβεη πεξηζζόηεξνπο από 90.000 αζζελείο δηαπηζηώζεθε όηη παξά ηελ ζεξαπεία κε ζηαηίλεο, ππήξρε αθόκα έλαο ζεκαληηθόο ππόινηπνο θίλδπλνο θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ. Η πεξαηηέξσ ειάηησζε ηεο LDL-Χ κε ηηο κέγηζηεο δόζεηο ζηαηηλώλ κείσζε αιιά δελ εμάιεηςε ηνλ ππνιεηπόκελν αγγεηαθό θίλδπλν (Σρήκα 1), αιιά θαη κηθξναγγεηνπαζεηηθέο βιάβεο, θπξίσο ζε δηαβεηηθνύο (Σρήκα 2 θαη 3). Σρήκα 1

Residual CVD Risk With Statin Therapy: Standard Doses in Diabetes

Event Rate, %

25 20

16

25.1

14

20.2

22% Risk Reduction

15 10

CARDS (diabetes)

78% Residual Risk

5

13.4

12

Event Rate, %

30

HPS: Patients With Diabetes

10

9.4

32% Risk Reduction

8 6 4

68% Residual Risk

2 0

0

Placebo Atorvastatin

Placebo Simvastatin

40

Σρήκα 2

R3i: Το Υπόβαθρο  Παρά την αποτελεσματικότητα των σύγχρονων πρακτικών που ακολουθούνται κατά την αγωγή υγείας, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται και η επίτευξη του στόχου για την μείωση της LDL-C, οι ασθενείς παραμένουν ακόμη εκτεθειμένοι εξαιτίας του Υπολειπόμενου Kαρδιαγγειακού κινδύνου ο οποίος οδηγεί σε:  Μακρο-αγγειακές επιπλοκές  ΄Εμφραγμα του μυοκαρδίου  Αγγειακό Εγκεφαλικό επεισόδιο  Μικρο-αγγειακές επιπλοκές  Αμφιβληστροειδοπάθεια  Νεφροπάθεια  Νευροπάθεια

5

Σρήκα 3

Ο Υπολειπόμενος Καρδιαγγειακός Κίνδυνος έχει ιδιαίτερη σημασία για την αντιμετώπιση του Τ2ΣΔ. Κύρια αιτία τύφλωσης στους ενήλικες (24.000 νέα περιστατικά κάθε χρόνο στις ΗΠΑ)

Αύξηση κατά 2 έως 4 φορές των αγγειακών εγκεφαλικών νοσημάτων και επεισοδίων

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Κύρια αιτία νεφροπάθειας τελικού σταδίου στους ενήλικες (44% νέα περιστατικά ανά έτος).

8 στους 10 διαβητκούς ασθενείς πεθαίνουν από καρδιαγγειακά επεισόδια ενώ το προσδόκιμο επιβίωσης μειώνεται κατά 5-10 έτη.

Διαβητική νεφροπάθεια

Κύρια αιτία ακρωτηριασμών των κάτω άκρων που δεν είναι συνέπεια τραυματισμών (60% νέα περιστατικά ανά έτος)

Καρδιαγγειακό νόσημα

Διαβητική νευροπάθεια

NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2006.

Ωο

ππνιεηπόκελν

θαξδηαγγεηαθό

θίλδπλν

(λέα

έλλνηα

ζηελ

θαξδηνινγία)

ραξαθηεξίδνπκε ηνλ θίλδπλν γηα θαξδηαγγεηαθά επεηζόδηα πνπ απνκέλεη κεηά ηελ άξηζηε ξύζκηζε (ζύκθσλα κε ηηο νδεγίεο) ηεο LDL‐X, ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, ηνπ 41

ζαθράξνπ ηνπ αίκαηνο, ηνπ θαπλίζκαηνο, ηεο άζθεζεο θαη ησλ άιισλ ηξνπνπνηήζηκσλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ ηεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ. Φαίλεηαη όηη απηόο νθείιεηαη ζε θάπνην βαζκό ζε ρακειή HDL-X (Σρήκα 4) ή πςειώλ ηξηγιπθεξηδίσλ (Σρήκα 5).

Σρήκα 4

Σρήκα 5

42

Απηόο ζα κπνξνύζε λα αληηκεησπηζηεί ζε έλα ζεκαληηθό βαζκό εάλ ζηνρεύακε ζηελ αληηκεηώπηζε ησλ ππνινίπσλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηα ιηπίδηα. Η ρνξήγεζε, ζε ζπλδπαζκό κε ηηο ζηαηίλεο, ησλ σ3 ιηπαξώλ νμέσλ (ηρζπειαίσλ) κπνξεί λα ειαηηώζεη ζεκαληηθά ηα ηξηγιπθεξίδηα, ε ρνξήγεζε ησλ θηκπξαηώλ κπνξεί λα απμήζεη ηελ ΗDL‐X θαη λα ειαηηώζεη ζεκαληηθά ηα ηξηγιπθεξίδηα, ελώ ε ρνξήγεζε ηεο ληαζίλεο ειαηηώλεη πεξαηηέξσ ηελ LDL‐X θαη ηα ηξηγιπθεξίδηα, ελώ απμάλεη ζεκαληηθά ηελ ΗDL‐X. Με ηα θάξκαθα απηά, ζε ζπλδπαζκό κε ζηαηίλεο, πνπ παξακέλνπλ ν αθξνγσληαίνο ιίζνο ηεο ζεξαπείαο ηεο δπζιηπηδαηκίαο, θαίλεηε όηη έρνπκε απνηειεζκαηηθή αληηκεηώπηζε ηνπ ππνιεηπόκελνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Σρήκα 6

΢ΤΝΟΛΙΚΗ ΒΔΛΣΙΩ΢Η ΣΟΤ ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟΤ ΠΡΟΥΙΛ

΢

Τ

Ν

Ο

Λ

Ι

Κ

Η

Β

Δ

Λ

Σ

Ι

Ω

΢

Π

Ρ

Η

Σ

Ο

Φ

Ο

Ι

Τ

Λ

Ι

Π

Ι

Γ

Α

Ι

Μ

Ι

Κ

Ο

Τ

Λ

 ΦΟΡΗΓΗ΢Η ΢ΤΝΔΤΑ΢ΜΟΤ ΤΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΩΝ ΥΑΡΜΑΚΩΝ Υ

Τ

Π

Ο

Ο

Ρ

Λ

Ι

Η

Π

Ι

Γ

Γ

Η

Α

΢

Ι

Η

Μ

΢

Ι

Κ

Τ

Ω

Ν

Γ

Ν

Τ

Φ

Α

Α

΢

Ρ

Μ

Μ

Ο

Α

Κ

Τ

Ω

Ν

 ΦΟΡΗΓΗ΢Η ΢ΣΑΣΙΝΩΝ ΜΔ ΑΛΛΑ ΥΑΡΜΑΚΑ ΠΟΤ TRG/ HDL CHOL Υ

Μ

Δ

Ο

Α

Ρ

Λ

Η

Λ

Γ

Α

Η

΢

Φ

Η

Α

΢

Ρ

Μ

Σ

Α

Α

Σ

Κ

Α

Ι

Ν

Ω

Π

Ν

Ο

Τ

Η ζπγρνξήγεζε αηνξβαζηαηίλεο θαηλνθηκπξάηεο νδήγεζε ζε δξαζηηθή ειάηησζε ηνπ ππνινγηδόκελνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ (Σρήκα 7)

43

Στήμα 7

Statin Fibrate Combination on 10-year CVD risk in T2DM Baseline 10-year CVD risk

Intervention

25 20 15 %

10

-80%

5 0 Fenofibrate

Atorvastatin

Combined

p<0.0001 vs baseline for all

Athyros Athyros VG, VG, et et al. al. Diabetes Diabetes Care Care 25:1198–1202, 25:1198–1202, 2002 2002

Τν ίδην ζπλέβε θαη ζε αζζελείο κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν όπνπ ππήξρε θαη ζεκαληηθή βειηίσζε ηνπ ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι (ζρήκα 8). Στήμα 8 Targeting Cardiovascular Risk in Patients with Metabolic Syndrome Atorvastatin

Fenofibrate

Combination

30 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 TC

LDL-C HDL-C 12 months

Athyros -74.

2005;54:1065 Athyros et et al. al. Metabolism Metabolism 2005;54:10652005;54:1065-74.

44

TGs

Η απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ηνπ ζπλδπαζκνύ ειέγρζεθε κε δηάθνξεο ζηαηίλεο (ζρήκα 9 θαη Σρήκα 10). Στήμα 9 Efficacy and safety of fenofibric acid in combination with rosuvastatin in patients with mixed dyslipidaemia

Jones PH, et al. Atherosclerosis 2009 May;204:208-15.

Στήμα 10 Efficacy and safety of fenofibric acid in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidaemia

Goldberg AC, et al. Am J Cardiol 2009 103(4):515-22.

45

Αιιά ν πξαγκαηηθόο έιεγρνο ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο έγηλε κε ηε κειέηε επηβίσζεο ACCORD ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο. Σηνπο δηαβεηηθνύο πνπ είραλ αζεξνγόλν (κηθηή) δπζιηπηδαηκία (θαη κόλν ζε απηνύο) δηαπηζηώζεθε κηα θαηά 31% ειάηησζε ηνπ πξσηνγελνύο ηειηθνύ ζεκείνπ (ζάλαηνη, εκθξάγκαηα, εγθεθαιηθά θαη επαλαηκάησζε (Σρήκα 11).

Στήμα 11 AC45

ACCORD Lipid

Comparison of subgroup results with those from prior landmark trials with fibrates Primary endpoint: entire cohort (p value)

Lipid subgroup criterion

Primary endpoint: subgroup (p value)

HHS (gemfibrozil)

-34% (0.02)

TG > 200 mg/dL LDL-C/HDL-C > 5.0

Post-hoc -71% (<0.005)

BIP (bezafibrate)

-7.3% (0.24)

TG ≥ 200 mg/dL

Post-hoc -39.5% (0.02)

VA-HIT (gemfibrozil)

-22% (0.006)

TG ≥ 150 mg/dL

Post-hoc -27% (0.01)

FIELD (fenofibrate)

-11% (0.16)

TG ≥ 204 mg/dL HDL-C < 42 mg/dL

Post-hoc -27% (0.005)

-8% (0.32)

TG ≥ 204 mg/dL HDL-C ≤ 34 mg/d

Prespecified -31%

Trial (drug)

ACCORD (fenofibrate)

Επηπιένλ δηαπηζηώζεθε θαη ζεκαληηθή ειάηησζε ζε κηθξναγγεηνπαζεηηθέο επηπινθέο ηνπ δηαβήηε κε ηε ρνξήγεζε θαηλνθηκπξάηεο, θπξίσο από ηε κειέηε FIELD (Σρήκα 12).

46

Στήμα 12

Σσμπεραζμαηικά Η ρνξήγεζε ζπλδπαζκνύ ζηαηίλεο θηκπξάηεο απνηειεί αζθαιή θαη απνηειεζκαηηθή επηινγή γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο αζεξνγόλνπ (κηθηήο) δπζιηπηδαηκίαο πνπ απαληάηαη θπξίσο ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2, κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν ή παρπζαξθία. Ο ζπλδπαζκόο ειαηηώλεη ηνπο ζαλάηνπο ηα εκθξάγκαηα θαη ηα εγθεθαιηθά ζηνπο αζζελείο απηνύο. Απαηηείηαη λα ζεξαπεύζεη θαλείο 20 αζζελείο κε ην ζπλδπαζκό γηα λα απνθεπρζεί έλα θαξδηαγγεηαθό ζύκβακα. Βιβλιογραθία 1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102 (10 Suppl):1K-34K 2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: 142535 3. Nesto RW. Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:379-87 4. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K 5. Athyros VG, Ganotakis E, Kolovou GD, et al; for the Assessing The Treatment Effect in Metabolic Syndrome Without Perceptible Diabetes (ATTEMPT) Collaborative Group. Assessing The Treatment

47

Effect in Metabolic Syndrome without Perceptible Diabetes (ATTEMPT): A Prospective-Randomized Study in Middle Aged Men and Women. Curr Vasc Pharmacol 2011 Apr 11. [Epub ahead of print] 6. Briel M, Ferreira-Gonzalez I, You JJ, et al. Association between change in high density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease morbidity and mortality: systematic review and meta-regression analysis. BMJ 2009;338:b92-100.

7. Jafri H, Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Meta-analysis: statin therapy does not alter the association between low levels of high-density lipoprotein cholesterol and increased cardiovascular risk. Ann Intern Med 2010;53:800-8.

8. Huxley RR, Barzi F, Lam TH, et al. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration and the Obesity in Asia Collaboration. Isolated low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with an increased risk of coronary heart disease: an individual participant data meta-analysis of 23 studies in the Asia-Pacific region. Circulation. 2011;124:2056-64.

9. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22.

10. Athyros VG, Kakafika A, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Cholesteryl ester transfer protein inhibition and HDL increase: has the dream ended? Expert Opin Investig Drugs 2008;17:445-9.

11. Hu X, Dietz JD, Xia C, Knight DR, et al. Torcetrapib induces aldosterone and cortisol production by an intracellular calcium-mediated mechanism independently of cholesteryl ester transfer protein inhibition. Endocrinology 2009;150:2211-9.

12. Katsiki N, Athyros VG, Mikhailidis DP. The DEFINE study: a bright future for CETP inhibitors?

Expert Opin Investig Drugs 2011;20:311-4.

13. Derks M, Anzures-Cabrera J, Turnbull L, Phelan M. Safety, tolerability and pharmacokinetics of dalcetrapib following single and multiple ascending doses in healthy subjects: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase I study. Clin Drug Investig. 2011;31:325-35.

14. AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, DesvignesNickens P, Koprowicz K, McBride R, Teo K, Weintraub W. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.

15. Giugliano RP. Niacin at 56 years of age-time for an early retirement? N Engl J Med. 2011;365:2318-20.

16. Coronary Drug Project Investigators. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231:360-81.

17. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-55.

18. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Lipid altering or antioxidant vitamins for patients with coronary disease and very low HDL cholesterol? The HDL-Atherosclerosis Treatment Study design.

Can J Cardiol 1998;14:Suppl A:6A-13A. 19. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Atherosclerosis 2010;210: 353-61.

48

20. Nichols GA, Vupputuri S, Rosales AG. Change in high-density lipoprotein cholesterol and risk of subsequent hospitalization for coronary artery disease or stroke among patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2011;108:1124-8.

21. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med. 1999;341:410-418.

22. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.

23. ACCORD Study Group: Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-74.

24. Tenenbaum A, Fisman EZ. "If it ain't broke, don't fix it": a commentary on the positive-negative results of the ACCORD Lipid study. Cardiovasc Diabetol 2010;9:24-9.

25. Tenenbaum A, Fisman EZ, Motro M, Adler Y. Atherogenic dyslipidemia in metabolic syndrome and type 2 diabetes: therapeutic options beyond statins. Cardiovasc Diabetol 2006; 5:20-8.

26. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317:1237-45.

27. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992;85:37-45.

28. Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA 1988;260:641-51.

29. Goldenberg I, Goldbourt U, Boyko V, Behar S, Reicher-Reiss H; BIP Study Group. Relation between on-treatment increments in serum high-density lipoprotein cholesterol levels and cardiac mortality in patients with coronary heart disease (from the Bezafibrate Infarction Prevention trial). Am J Cardiol 2006;97:466-71.

30. Scott R, O'Brien R, Fulcher G, et al; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493-8.

31. Yetukuri L, Huopaniemi I, Koivuniemi A, et al. High density lipoprotein structural changes and drug response in lipidomic profiles following the long-term fenofibrate therapy in the FIELD substudy.

PLoS One 2011;6:e23589.

32. Ballantyne CM, Olsson AG, Cook TJ, Mercuri MF, Pedersen TR, Kjekshus J. Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation 2001;104:3046-51.

33. Colquhoun D, Keech A, Hunt D, et al; LIPID Study Investigators. Effects of pravastatin on coronary events in 2073 patients with low levels of both low-density lipoprotein cholesterol and highdensity lipoprotein cholesterol: results from the LIPID study. Eur Heart J 2004;25:771-7.

49

34. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Sipahi I, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007;297:499-508.

35. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, et al; GREACE Collaborative Group. Effect of atorvastatin on high density lipoprotein cholesterol and its relationship with coronary events: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study. Curr Med Res Opin 2004;20:627-37.

36. Athyros VG, Kakafika A, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Statins and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007;297:2197.

37. Kakafika A, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. High density lipoprotein cholesterol and statin trials. Curr Med Chem 2008;15:2265-70.

38. Berliner JA, Navab M, Fogelman AM, et al. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation. 1995; 91:2488-96.

39. Assmann G, Nofer JR. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins. Annu Rev Med. 2003;54:321-41.

40. Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, et al. Statin-Induced Increase in HDL-C and Renal Function in Coronary Heart Disease Patients. Open Cardiovasc Med J 2007;1:8-14.

41. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-305.

42. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, et al. The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. J Clin Pathol 2004;57:72834.

43. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, et al; TNT (Treating to New Targets) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease: the TNT (Treating to New Targets) study. J Am Coll Cardiol 2008;51:1448-54.

44. Athyros VG, Mitsiou EK, Tziomalos K, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Impact of managing atherogenic dyslipidemia on cardiovascular outcome across different stages of diabetic nephropathy.

Expert Opin Pharmacother 2010;11:723-30.

45. Athyros VG, Karagiannis A, Ganotakis ES, et al; for the Assessing The Treatment Effect in Metabolic syndrome without Perceptible diabeTes (ATTEMPT) Collaborative Group. Association between the changes in renal function and serum uric acid levels during multifactorial intervention and clinical outcome in patients with metabolic syndrome. A post hoc analysis of the ATTEMPT study.

Curr Med Res Opin 2011;27:1659-68.

46. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K 47. Miyares MA. Anacetrapib and dalcetrapib: two novel cholesteryl ester transfer protein inhibitors.

Ann Pharmacother 2011;45:84-94.

48. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al; Determining the Efficacy and Tolerability Investigators.

Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med 2010;363:2406-15.

50

49. Bloomfield D, Carlson GL, Sapre A, et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and co-administered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J 2009;157:352-360.e2.

50. Castro-Perez J, Briand F, Gagen K, et al. Anacetrapib promotes reverse cholesterol transport and bulk cholesterol excretion in Syrian golden hamsters. J Lipid Res 2011;52:1965-73.

51. Niesor EJ, Magg C, Ogawa N, et al. Modulating cholesteryl ester transfer protein activity maintains efficient pre-β-HDL formation and increases reverse cholesterol transport. J Lipid Res 2010;51:344354.

52. Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al; dal-PLAQUE. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomised clinical trial. Lancet 2011;378:1547-59.

53. Cao G, Beyer TP, Zhang Y, et al. Evacetrapib is a novel, potent, and selective inhibitor of cholesteryl ester transfer protein that elevates HDL cholesterol without inducing aldosterone or increasing blood pressure. J Lipid Res. 2011;52:2169-76.

54. Rosenson RS. Functional assessment of HDL: Moving beyond static measures for risk assessment.

Cardiovasc Drugs Ther 2010;24:71-5.

55. Niesor EJ. Different effects of compounds decreasing cholesteryl ester transfer protein activity on lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidol 2011;22:288-95.

56. Van Linthout S, Spillmann F, Schultheiss HP, TschĂśpe C. High-density lipoprotein at the interface of type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disorders. Curr Pharm Des 2010;16: 1504-16.

57. Patel DC, Albrecht C, Pavitt D, et al. Type 2 diabetes is associated with reduced ATP-binding cassette transporter A1 gene expression, protein and function. PLoS One 2011;6: e22142.

58. Patel PJ, Khera AV, Jafri K, Wilensky RL, Rader DJ. The anti-oxidative capacity of high-density lipoprotein is reduced in acute coronary syndrome but not in stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2068-75.

59. Tselepis AD, Tsoumani ME, Kalantzi KI, Dimitriou AA, Tellis CC, Goudevenos IA. Influence of high-density lipoprotein and paraoxonase-1 on platelet reactivity in patients with acute coronary syndromes receiving clopidogrel therapy. J Thromb Haemost 2011;9:2371-8.

60. Florentin M, Liberopoulos EN, Wierzbicki AS, Mikhailidis DP. Multiple actions of high-density lipoprotein. Curr Opin Cardiol 2008;23:370-8.

28. Athyros, V.G., Papageorgiou, A.A., Kontopoulos, A.G. Statin-fibrate combinations in patients with combined hyperlipidemia Atherosclerosis 2001 ; 155 (1) , pp. 263-264 20. Athyros, V.G., Papageorgiou, A.A., Hatzikonstandinou, H.A., Didangelos, T.P., Carina, M.V., Kranitsas, D.F., Kontopoulos, A.G. Safety and efficacy of long-term statin-fibrate combinations in

51

patients with refractory familial combined hyperlipidemia. American Journal of Cardiology 1997 ; 80 (5) , pp. 608-613 32. Athyros, V.G., Papageorgiou, A.A., Athyrou, V.V., Demitriadis, D.S., Pehlivanidis, A.N., Kontopoulos, A.G. Atorvastatin versus four statin-fibrate combinations in patients with familial combined hyperlipidaemia. European Journal of Preventive Cardiology (former Journal of Cardiovascular Risk) 2002 ; 9 (1) , pp. 33-39 174. Athyros, V.G., Tziomalos, K., Karagiannis, A., Mikhailidis, D.P. Statin-fibrate combination for mixed dyslipidaemia: A limited option Current Medical Research and Opinion 2010 ; 26 (9) , pp. 21372140 34. Athyros, V.G., Papageorgiou, A.A., Athyrou, V.V., Demitriadis, D.S., Kontopoulos, A.G. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 2002 ; 25 (7) , pp. 1198-1202 1: Raisch DW, Feeney P, Goff DC Jr, Narayan KM, O'Connor PJ, Zhang P, Hire DG, Sulllivan MD. Baseline comparison of three health utility measures and the feeling thermometer among participants in the action to control cardiovascular risk in diabetes trial. Cardiovasc Diabetol. 2012 Apr 19;11(1):35.

[Epub ahead of print] PubMed PMID: 22515638.

2: Bonds DE, Craven TE, Buse J, Crouse JR, Cuddihy R, Elam M, Ginsberg HN, Kirchner K, Marcovina S, Mychaleckyj JC, O'Connor PJ, Sperl-Hillen JA. Fenofibrate-associated changes in renal function and relationship to clinical outcomes among individuals with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) experience. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):164150. Epub 2012 Mar 27. PubMed PMID: 22450889.

3: Mychaleckyj JC, Craven T, Nayak U, Buse J, Crouse JR, Elam M, Kirchner K, Lorber D, Marcovina S, Sivitz W, Sperl-Hillen J, Bonds DE, Ginsberg HN. Reversibility of Fenofibrate Therapy-Induced Renal Function Impairment in ACCORD Type 2 Diabetic Participants. Diabetes Care. 2012 May;35(5):1008-14. Epub 2012 Mar 19. PubMed PMID: 22432114; PubMed Central PMCID: PMC3329840.

4: Rosenblit PD. Do persons with diabetes benefit from combination statin and fibrate therapy? Curr Cardiol Rep. 2012 Feb;14(1):112-24. Review. PubMed PMID: 22213157.

5: Sampson UK, Fazio S, Linton MF. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep. 2012 Feb;14(1):1-10. PubMed PMID: 22102062.

6: Giltay EJ, Geleijnse JM, Kromhout D. Effects of n-3 fatty acids on depressive symptoms and dispositional optimism after myocardial infarction. Am J Clin Nutr. 2011 Dec;94(6):1442-50. Epub 2011 Oct 26. PubMed PMID: 22030221; PubMed Central PMCID: PMC3252545.

52

7: Susekov AV, Khokhlova NV. [Perspectives of the use of fenofibrate in patients with type 2 diabetes mellitus: what is new after the ACCORD Study?]. Kardiologiia. 2011;51(9):68-74. Review. Russian.

PubMed PMID: 21943011.

8: McKeage K, Keating GM. Fenofibrate: a review of its use in dyslipidaemia. Drugs. 2011 Oct 1;71(14):1917-46. doi: 10.2165/11208090-000000000-00000.

9: Sim贸 R, Hern谩ndez C. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from large, randomized trials. The emerging role of fenofibrate. Rev Recent Clin Trials. 2012 Feb;7(1):71-80.

PubMed PMID: 21864248.

10: Filippatos TD, Elisaf MS. Fenofibrate plus simvastatin (fixed-dose combination) for the treatment of dyslipidaemia. Expert Opin Pharmacother. 2011 Aug;12(12):1945-58. Epub 2011 Jul 8.

11: Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Optimal pharmacotherapy to combat the atherogenic lipid triad. Curr Opin Cardiol. 2011 Sep;26(5):403-11.

12: Dailey G. Overall mortality in diabetes mellitus: where do we stand today? Diabetes Technol Ther.

2011 Jun;13 Suppl 1:S65-74.

13: Wanner C, Krane V. Recent advances in the treatment of atherogenic dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus. Kidney Blood Press Res. 2011;34(4):209-17. Epub 2011 Jun 21.

14: Keating GM. Fenofibrate: a review of its lipid-modifying effects in dyslipidemia and its vascular effects in type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs. 2011 Aug 1;11(4):227-47. doi: 10.2165/11207690-000000000-00000.

15: Hermans MP. Non-invited review: prevention of microvascular diabetic complications by fenofibrate: lessons from FIELD and ACCORD. Diab Vasc Dis Res. 2011 Jul;8(3):180-9. doi: 10.1177/1479164111407783. Epub 2011 May 16.

16: Ginsberg HN. The ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid trial: what we learn from subgroup analyses. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S107-8. PubMed PMID: 21525439.

17: Saha SA, Arora RR. Hyperlipidaemia and cardiovascular disease: do fibrates have a role? Curr Opin Lipidol. 2011 Aug;22(4):270-6.

18: Siegel D, Swislocki AL. The ACCORD Study: the devil is in the details. Metab Syndr Relat Disord. 2011 Apr;9(2):81-4. Epub 2010 Dec 18.

19: Thethi T, Rajapurkar M, Walker P, McDuffie R, Goff DC Jr, Probstfield J, Yau CL, Shah S, Christians U, Buse J, Fonseca V. Urinary catalytic iron in patients with type 2 diabetes without microalbuminuria--a substudy of the ACCORD Trial. Clin Chem. 2011 Feb;57(2):341-4. Epub 2010 Dec 15.

20: Valensi P, Picard S. Lipids, lipid-lowering therapy and diabetes complications. Diabetes Metab.

2011 Feb;37(1):15-24. Epub 2010 Dec 3.

53

Τριπλή σπολιπιδαιμική αγωγή: Το επόμενο βήμα Εμμανοσήλ Γανωηάκης Αναπληρωηής Καθηγηηής Παθολογίας Ειζαγωγή Η εθαξκνγή ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο απνηειεί ζήκεξα ξνπηίλα ζηελ αληηκεηώπηζε παξαγόλησλ θηλδύλνπ, όπσο ηεο ππέξηαζεο θαη ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε. Αλαθνξηθά κε ηελ αληηκεηώπηζε ηεο δπζιηπηδαηκίαο, ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία ζύκθσλα κε ηηο ηξέρνπζεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο κπνξεί λα ρξεηαζηεί ζε πεξηπηώζεηο ζνβαξήο δπζιηπηδαηκίαο, ζε αλεπαξθή απάληεζε ζηελ κνλνζεξαπεία, όηαλ απαηηείηαη πεξαηηέξσ κείσζε ηεο LDL-C, ζε δνζνεμαξηώκελεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο, γηα λα επηηεπρζεί ν ζηόρνο ηεο non-HDL-C, γηα λα αληηκεησπηζζεί ε ζνβαξή ππεξηξηγιπθεξηδαηκία θαη όηαλ θξίλεηαη ζθόπηκν λα απμεζεί ε HDL-C. [1-3] Η ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κπνξεί λα πξνζθέξεη επηπιένλ θιηληθά νθέιε ζε αζζελείο κε κηθηή δπζιηπηδαηκία, ηδηαίηεξα ζε αζζελείο κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν ή κε ζαθραξώδε δηαβήηε, δειαδή ζε αζζελείο πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. [4] Σην πιαίζην απηό ε ζεξαπεία ζα πξέπεη λα είλαη εηδηθά πξνζαξκνζκέλε ζηελ αληηκεηώπηζε πνιιαπιώλ δηαηαξαρώλ ησλ ιηπηδίσλ. Παξά ην γεγνλόο όηη ε ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία ελδείθλπηαη γηα ηε βειηίσζε ηνπ ζπλνιηθνύ πξνθίι ησλ ιηπνπξσηετλώλ, δελ έρνπλ γίλεη κεγάιεο ηπραηνπνηεκέλεο ειεγρόκελεο κειέηεο πνπ λα ειέγρνπλ ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηεο ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο ζε κεγάιν αξηζκό αηόκσλ. Αληίζεηα, νθέιε έδεημαλ κηθξέο κειέηεο αιιά θαη αγγεηνγξαθηθέο κειέηεο. Οη ζπλδπαζκνί ζηαηίλεο κε ληαζίλε, ζηαηίλεο κε θηκπξάηε θαη ζηαηίλεο κε σκέγα-3 ιηπαξά νμέα έρνπλ δνθηκαζηεί κε επηηπρία ζηελ αληηκεηώπηζε ηεο κηθηήο δπζιηπηδαηκίαο (απμεκέλε LDL-C θαη ηξηγιπθεξίδηα κε ρακειή HDL-C). Σηηο πεξηπηώζεηο όκσο πνπ νη δηαηαξαρέο ησλ ιηπηδίσλ επηκέλνπλ ή είλαη αξθεηά ζνβαξέο, κπνξεί λα είλαη απαξαίηεηνο ν ζπλδπαζκόο κε 3 ή πεξηζζόηεξα θάξκαθα κε δηαθνξεηηθό κεραληζκό δξάζεο. Έηζη, ηξηπιή ζεξαπεία κε ζηαηίλε, έλαλ από ηνπ παξάγνληεο πνπ δξνπλ ζην έληεξν (ξεηίλεο, θπηηθέο ζηεξόιεο ή εδεηηκίκπε) θαη ληαζίλε κπνξεί λα ρξεηαζηεί ζε άηνκα κε πνιύ πςειέο ηηκέο LDL-C θαη ν

54

ζπλδπαζκόο ζηαηίλεο κε εδεηηκίκπε θαη θηκπξάηε ή ληαζίλε ή σκεγα-3 ιηπαξά νμέα ζε πεξηπηώζεηο ζνβαξήο ππεξηξηγιπθεξηδαηκίαο ή ζνβαξήο κηθηήο δπζιηπηδαηκίαο. Απαηηείηαη όκσο πξνζνρή ζηελ επηινγή θαηάιιεισλ ζεξαπεηώλ δεδνκέλνπ όηη ν θίλδπλνο από ηελ αιιειεπίδξαζε ησλ θαξκάθσλ είλαη κεγάινο. Δπηπιένλ, ζα πξέπεη λα ζηαζκηζηνύλ ηα πηζαλά νθέιε ηεο ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο έλαληη ησλ πηζαλώλ κεηνλεθηεκάησλ (πνιππινθόηεηα ηνπ ζρήκαηνο ησλ θαξκάθσλ, πςειόηεξν θόζηνο, πξνβιήκαηα κε ηελ ζπκκόξθσζε θαη απμεκέλνο θίλδπλνο αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ). Μελέηες Τριπλής θεραπείας: (α) Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS): ζε αζζελείο κε ηεθκεξησκέλε ζηεθαληαία λόζν θαη επίπεδα απνιηπνπξσηεΐλεο Β ≥125 mg/dL, ε ηξηπιή ππνιηπηδαηκηθή αγσγή (ινβαζηαηίλε, ληαζίλε θαη ρνιεζηηπόιε), έδεημε επηπιένλ θιηληθό όθεινο ζπγθξηηηθά κε ηελ ζπλήζε αγσγή (Πίλαθαο 1). [5] Πίνακας 1: Δληαηηθή ηξηπιή ζεξαπεία πξνζθέξεη επηπιένλ όθεινο. 10-εηήο παξαθνινύζεζε από ηελ FATS [5]. Αζζελείο κε ηεθκεξησκέλε ΣΝ θαη απνιηπνπξσηεΐλε Β >125mg/dl 75 αζζελείο έιαβαλ ηξηπιή ζεξαπεία (lovastatin + niacin + colestipol) θαη 101 έιαβαλ ζπλήζε αγσγή Σεκαληηθά ιηγόηεξα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα ζηελ νκάδα ηεο ηξηπιήο ζεξαπείαο (5.3% vs. 18.8%, p <0.05) Σεκαληηθά ρακειόηεξε ζλεηόηεηα ζηελ νκάδα ηεο ηξηπιήο ζεξαπείαο (1.3% vs.

19.8%, p <0.05) ΣΝ = ζηεθαληαία λόζνο, FATS = Familial Atherosclerosis Treatment Study. (β) εδεηηκίκπε/ζηκβαζηαηίλε (Δ/Σ) + θαηλνθηκπξάηε: Η απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ε αζθάιεηα ηεο ζπγρνξήγεζεο Δ/Σ 10/20 mg + θαηλνθηκπξάηε 160 mg, εθηηκήζεθε ζε 611 αζζελείο κε κηθηή δπζιηπηδζηκία (ηξηγιπθεξίδηα από 150 έσο 500 mg/dl, LDL-C από 130 έσο 220 mg/dl, [100-180 mg/dl ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε). [6] Σηε κειέηε επηηεύρζεθε κείσζε ηεο LDL-C θαηά 46%, ηεο non-HDL θαηά 50% θαη αύμεζε ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο A-Ι θαηά 11%. Η πξνζζήθε θαηλνθηκπξάηεο ζην ζπλδπαζκό Δ/Σ δελ επέθεξε πεξαηηέξσ κείσζε ηεο LDL-C αιιά πξνθάιεζε αύμεζε

55

ηεο HDL-C θαηά 19% θαη κείσζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ θαηά 50%. Η ηξηπιή ζεξαπεία βειηίσζε ην ζπλνιηθό ιηπηδαηκηθό πξνθίι κε ζεκαληηθή αιιαγή ησλ κηθξώλ ππθλώλ ζσκαηηδίσλ LDL πξνο κεγαιύηεξα κόξηα. [6] Αλ θαη ε ηξηπιή ζπγρνξήγεζε ήηαλ θαιά αλεθηή, ζε απηήλ ηελ κηθξήο δηάξθεηαο κειέηε, ζα πξέπεη λα εμεηαζζνύλ ε καθξνρξόληα αζθάιεηα θαη ηα θιηληθά νθέιε. (γ) Δ/Σ + ληαζίλε: (1) 1200 αζζελείο κε ηύπνπ ΙΙα θαη ΙΙβ ππεξιηπηδαηκία ηπραηνπνηήζεθαλ λα ιάβνπλ αγσγή κε Δ/Σ (10/20 mg/d) + παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο ληαζίλε (2 g/d) ή παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο ληαζίλε (2 g/d) ή Δ/Σ (10/20 mg/d) γηα 24 εβδνκάδεο. Σηελ ηπραηνπνηεκέλε απηή, δηπιά ηπθιή πνιπθεληξηθή κειέηε

θάλεθε όηη ε

ζπγρνξήγεζε Δ/Σ (10/20 mg/d) + ληαζίλε (2 g/d) πξνθάιεζε κεγαιύηεξε κείσζε ηεο LDL-C, ηεο non-HDL-C θαη ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο B ζπγθξηηηθά κε ηνπο άιινπο παξάγνληεο

(p

<0.001).

Ο

ηξηπιόο

ζπλδπαζκόο

αύμεζε

ζεκαληηθά

ηελ

απνιηπνπξσηεΐλε A-Ι θαη ηελ HDL-C θαη κείσζε ηελ CRP από όηη ε ληαζίλε κόλε ηεο (p <0.005) (Πίλαθαο, Σρήκα 1). Τν πνζνζηό ησλ αζζελώλ πνπ δηέθνςαλ ηελ κειέηε ήηαλ ζεκαληηθά πεξηζζόηεξν ζηηο νκάδεο ληαζίλε (25.0%) θαη Δ/Σ + ληαζίλε (23.3%) ζε ζρέζε κε ηελ νκάδα Δ/Σ (9.6% p<0.001) θπξίσο ιόγσ έμαςεο, ελώ ε ζπρλόηεηα ησλ άιισλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ (ήπαξ, κύεο, γαζηξεληεξηθό) ήηαλ παξόκνηα ζηηο ηξεηο νκάδεο. [7]. Πίνακας: πνζνζηηαίεο αιιαγέο από ηηο ηηκέο έλαξμεο [7]

56

Στήμα 1: Πνζνζηηαία αιιαγή από ηελ έλαξμε θαηά ηε δηάξθεηα 24 εβδνκάδσλ [7]

(A)

ρακειήο-ππθλόηεηαο

ιηπνπξσηεΐλε

(LDL-C),

(B)

πςειήο-ππθλόηεηαο

ιηπνπξσηεΐλε (HDL-C), and (C) ηξηγιπθεξίδηα (TG).

(2) Παξνκνίσο ε πξνζζήθε παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο ληαζίλε ζην ζπλδπαζκό Δ/Σ ζε 942 αζζελείο κε ηύπνπ ΙΙa/ΙΙb ππεξιηπηδαηκία, είρε κηθξή δξάζε ζηελ LDL-C αιιά πξνθάιεζε ζεκαληηθή αύμεζε ηεο HDL-C θαη κείσζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ (Σρήκα 2). [8] Σηε κειέηε πνπ ήηαλ δηάξθεηαο 64 εβδνκάδσλ, εθηηκήζεθε θαη ε αζθάιεηα ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ. Η εκθάληζε λέσλ πεξηζηαηηθώλ ΣΓ ήηαλ 3.1% ζηελ νκάδα ηεο Δ/Σ θαη 4.9% ζηελ νκάδα ηεο ληαζίλεο. Τν ζάθραξν λεζηείαο απμήζεθε πεξηζζόηεξν από ηελ αξρηθή ηηκή θαηά ηε δηάξθεηα ησλ πξώησλ 12 εβδνκάδσλ (Δ/Σ 3.3 mg/dl, Δ/Σ + ληαζίλε 7.7 mg/dl) θαη πξννδεπηηθά κεηώζεθε ζηα πξηλ από ηε ζεξαπεία επίπεδα ηελ 64ε εβδνκάδα θαη ζηηο δπν νκάδεο. Τν πνζνζηό δηαθνπήο από ηε κειέηε ιόγσ έμαςεο ήηαλ κεγαιύηεξν ζηελ νκάδα Δ/Σ + ληαζίλε από όηη ηελ νκάδα Δ/Σ (0.7%, p <0.001). [9] (δ) Πξόζθαηα δεκνζηεύηεθε κειέηε πνπ ζρεδηάζηεθε γηα λα ζπγθξίλεη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα

θαη

αζθάιεηα

ηνπ

ηξηπινύ

ζπλδπαζκνύ

θαηλνθηκπξάηεο/πξαβαζηαηίλεο (160/40) + εδεηηκίκπε 10 mg, κε ην ζηαζεξό ζπλδπαζκό Δ/Σ (10/20 mg) ζε 273 αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2 κε κηθηή δπζιηπηδαηκία θαη θαξδηαγγεηαθή λόζν. Τελ 12ε εβδνκάδα παξαηεξήζεθε παξόκνηα ζεκαληηθή κείσζε ζηελ non-HDL-C. Η ηξηπιή ζεξαπεία πξνθάιεζε κεγαιύηεξε κείσζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ (δηαθνξά κεηαμύ ησλ ζεξαπεηώλ: −14.6%, p = 0.007), ελώ θαη νη δπν ζεξαπείεο ήζαλ θαιά αλεθηέο (Σρήκα 3). Οη ζπγγξαθείο θαηαιήγνπλ όηη ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο (θαηλνθηκπξάηε/πξαβαζηαηηλε + εδεηηκίκπε) βειηηώλεη ην ζπλνιηθό ιηπηδαηκηθό πξνθίι ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2 κε κηθηή δπζιηπηδαηκία. [10] 57

Στήμα 2: Πνζνζηηαία αιιαγή από ηελ αξρηθή ηηκή ηεο HDL-C, ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ, ηεο non-HDL-C θαη ηεο LDL-C θαηά ηε δηάξθεηα ησλ 64 εβδνκάδσλ ζηνπο αζζελείο πνπ νινθιήξσζαλ ηε κειέηε. [8]

Στήμα 3: Πνζνζηά επίηεπμεο ησλ ζεξαπεπηηθώλ ζηόρσλ ηνπ NCEP ATP III ζην ηέινο ηεο θάζεο απνηειεζκαηηθόηεηαο (intention-to-treat population). [10]

58

Σσμπέραζμα: Οη αζζελείο κε κηθηή δπζιηπηδαηκία πνιύ ζπρλά απνηπγράλνπλ λα πεηύρνπλ όινπο ηνπο ζπληζηώκελνπο ζηόρνπο ιηπηδίσλ παξά ηελ θαξκαθεπηηθή αγσγή θαη ηελ αιιαγή ηνπ ηξόπνπ δσήο. Ο ζπλδπαζκόο ππνιηπηδαηκηθώλ θαξκάθσλ επηηξέπεη ζηνπο θιηληθνύο ηελ εμαηνκίθεπζε ηεο ζεξαπείαο γηα ηελ ηαπηόρξνλε αληηκεηώπηζε πνιιαπιώλ ιηπηδαηκηθώλ δηαηαξαρώλ. Θα πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ε πνιπθαξκαθία κπνξεί λα έρεη αξλεηηθέο πηπρέο, όπσο απμεκέλν θίλδπλν αιιειεπίδξαζεο θαη κε θαιή ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ.

Βιβλιογραθία: 1.

National Cholesterol Education Program. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002;106:3143-3421.

2.

Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227– 239.

3.

AACE medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of atherogenesis. Endocr Pract 2000;6:162–213.

4.

Cannon CP. Combination therapy in the management of mixed dyslipidaemia. J Intern Med 2008;263:353–365

5.

Brown BG, Brockenbrough A, Zhao XQ et al. Very intensive lipid therapy with lovastatin, niacin, and colestipol for prevention of death and myocardial infarction: a 10-year Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) follow-up. Circulation 1998;98:I–635.

6.

Farnier M, Roth E, Gil‑Extremera B, et al.; Ezetimibe/Simvastatin + Fenofibrate Study Group.

Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe/simvastatin with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Am Heart J. 2007;153: 335-338.

7.

Guyton JR, Brown BG, Fazio S, Polis A, Tomassini JE, PHD, Tershakovec AM. Lipid-Altering Efficacy and Safety of Ezetimibe/Simvastatin Coadministered With Extended-Release Niacin in Patients With Type IIa or Type IIb Hyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2008;51:1564–72.

8.

Fazio S, Guyton JR, Polis AB, et al. Long‑term safety and efficacy of triple combination ezetimibe/simvastatin plus extended‑release niacin in patients with hyperlipidemia. Am J Cardiol.

2010;105:487-494.

9.

Fazio S, Guyton JR, Lin J, et al. Long‑term efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin coadministered with extended‑release niacin in hyperlipidaemic patients with diabetes or metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab. 2010;12:983-993.

59

10. Farnier M, Retterstøl K, Steinmetz A, Császár A. Comparative efficacy and safety of fenofibrate/pravastatin plus ezetimibe triple therapy and simvastatin/ezetimibe dual therapy in type 2 diabetic patients with mixed hyperlipidaemia and cardiovascular disease. Diab Vasc Dis Res. 2012;Jan 6:[Epub ahead of print]

The reduction of LDL-C levels by the triple combination was also significantly greater than N alone and was more effective than, or at least comparable to, previously studied combinations of niacin and statins or bile acid sequestrants, which reduced LDL-C by 31% to 49% from baseline (4,5,10 –13,15).

E/S + N was also much more effective in LDL-C lowering than the triple combination of niacin, gemfibrozil, and cholestyramine, which lowered LDL-C from baseline by 22% (20).

4. Sanyal S, Karas RH, Kuvin JT. Present-day uses of niacin: effects on lipid and non-lipid parameters.

Expert Opin Pharmacother 2001;11:1711–7.

5. Brown BG, Zhao XQ, Cheung MC. Should both HDL-C and LDL-C be targets for lipid therapy? A review of current evidence. J Clin Lipidol 2007;1:88–94 6. Guyton JR. Niacin in cardiovascular prevention: mechanisms, efficacy, and safety. Curr Opin Lipidol 2007;18:415–20.

7. Niaspan [product insert]. N. Chicago, IL: Abbott Laboratories, 2007.

8. Goldberg A, Alagona P Jr., Capuzzi DM, et al. Multiple-dose efficacy and safety of an extendedrelease form of niacin in the management of hyperlipidemia. Am J Cardiol 2000;85:1100 –5.

9. Knopp RH, Alagona P, Davidson M, et al. Equivalent efficacy of a time-release form of niacin (Niaspan) given once-a-night versus plain niacin in the management of hyperlipidemia. Metabolism 1998;47:1097–104.

10. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192:432–7.

11. Duvall WL, Blazing MA, Saxena S, Guyton JR. Targeting cardiovascular risk associated with both low density and high density lipoproteins using statin-niacin combination therapy. J Cardiovasc Risk 2002;9:339–47.

12. Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME, et al. Comparison of once-daily, niacin extendedrelease/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (The ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol 2003;91:667–72.

13. Capuzzi DM, Morgan JM, Carey CM, et al. Rosuvastatin alone or with extended-release niacin: a new therapeutic option for patients with combined hyperlipidemia. Prev Cardiol 2004;7:176–81.

14. Kashyap ML, McGovern ME, Berra K, et al. Long-term safety and efficacy of a once-daily niacin/lovastatin formulation for patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2002;89:672– 8.

15. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990,323:1289 –98.

60

16. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583â&#x20AC;&#x201C;92.

20. Whitney EJ, Krasuski RA, Personius BE, et al. A randomized trial of a strategy for increasing highdensity lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. Ann Intern Med 2005;142:95â&#x20AC;&#x201C;104.

61

Pharmacological treatment of hyperlipidemia: statins, ezetimibe, fibrates, nicotinic acid, new resins. Monotherapy and Combined treatment. New treatments Peter Lansberg History Before the introduction of statins, managing cholesterol levels in patients with Familial Hypercholesterolemia proved an insurmountable challenge. For the affected patients and their families a reluctant complacence in accepting the unavoidable early manifestation of cardio thrombotic complications was commonplace.

In the development of cholesterol lowering drugs, FH patients have played a very important role in establishing the evidence for efficacy and safety. Two examples are the first trials that showed how cholesterol lowering was not only associated with a reduction of CVD morbidity and mortality but did not result in an increase non vascular mortality. The Lipid Research clinics Coronary prevention trial was the first hard end-point cholesterol lowering trial. Initiated by Donald Frederickson and financed by the NHLB. The 7 year produced the evidence for the first NCEP/ATP I guideline in the US The trial included patients without cardiovascular disease but with a high cholesterol levels (> 265 mg/dl or 6,5 mmol/l) and It is very likely that a significant number of 3 806 participants where FH patients.

Another landmark event in the history of statins was when Sankyo decided to stop the development of their first HMGCo-A reducatse inhibitor, compactin, due to observed intestinal lymphomas in dogs treated with a very high dosage of compactin over a prolonged period time. When this news came out Merck Sharp & Dohme decided to halt their lovastatin program as well. They were persuaded to continue their drug development plan because a number of investigators were reluctant to give up their new compound. Never before had they been able to reduce plasma cholesterol levels in their FH patients to such an extent. If not for the persistent pleas of these dedicated clinical investigators, statins would never have reached the market and revolutionized our views and approach of cardiovascular risk management. As it later turned out , the 62

observed lymphomas were actual granulomas. The high dose and crystalline structure of compactin evoked an inflammatory response of the intestinal mucosa and not the feared malignant transformation.

Lifestyle lifestyle improvements using diet and exercise have been the cornerstone in addressing plasma cholesterol levels in patients at risk for coronary heart disease. In the earlier guidelines for CVD risk management this was always considered the first step, and only if this proved insufficient, pharmacological intervention was advised.

Today there is still an emphasis on proper lifestyle measures, but for high risk individuals including FH patients, statins in the appropriate dosage should be prescribed as early as possible. Lifestyle advice should be considered as an important part of the medical management but not as a substitute for pharmacological cholesterol lowering therapy The evidence for dietary interventions in FH patients is absent. No long-term diet- as well as exercise and/or physical activity- or smoking cessation studies have been conducted. There is evidence from short term studies using plant sterols and stanols in heterozygous adults and children with FH that statistical significant reductions of LDL-cholesterol of 10 -15% can be achieved. When plant sterols were used an increase in plasma plant sterols was observed as well as a significant decrease in 7alpha-hydroxy-4-cholesterol-3-one; a marker of bile acid synthesis. Plant stanols had a comparable cholesterol lowering effect but no changes in bile acid synthesis were observed; plasma plant sterol concentration were reduced as well. In patients with insufficient response to statins or other LDL-cholesterol lowering drugs, as well as children or statin intolerant patients, the introduction of plant sterol- or stanol containing nutriceuticals could provide benefit. Based on the observed effects on bile acid synthesis n plasma plant sterol concentrations, the latter would be the preferred choice.

Statins Since their introduction in 1987, hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase (HMG CoA) inhibitors (statins) are considered the most effective and safe 63

formulation to lower circulating LDL-c levels. Results of a meta-analysis, which included the data of 164 randomized placebo controlled trials on LDL-c reduction, demonstrated that the six commonly used statins in their most potent doses yielded LDL-c reductions between 33 and 58% (CTT ) And that for every 1 mmol/l LDL reduction the risk of Major coronary events was reduced by approximately one fifth without an increase in non-cardiovascular mortality or cancer. In a series of primary as well as secondary prevention trials using various statins it was consistently shown that reductions in LDL-c were associated with a clear decrease in cardiovascular event rate. In fact, not only was the relation between LDL-c reduction and event rate was strikingly predictable, no threshold effect could be determent.

Statins are the most commonly prescribed drugs in FH patients. There have been numerous trials establishing the LDL-lowering efficacy in adult and adolescent FH patients. Within this group of trials determining the efficacy not only by establishing the extent of LDL-cholesterol reduction but using a surrogate endpoint imaging endpoint: carotid IMT. The two trials that received international attention were the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression extension study (ASAP trial) and the Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) trial. The ASAP study was the first trial to establish the ―lower is better‖ paradigm in this randomized, double-blind clinical trial of 325 patients with familial hypercholesterolemia. Patients were given either atorvastatin 80 mg (n=160) or simvastatin 40 mg (n=165) daily, on an intent-to-treat basis. The primary endpoint was the change of carotid intima media thickness (IMT), as measured by quantitative B-mode ultrasound, over 2 years. After treatment with atorvastatin for 2 years, IMT decreased (-0.031 mm), whereas in the simvastatin group it increased (0.036); p=0.0001. The ENHANCE study was a double-blind, randomized, 24-month trial comparing the effects of daily therapy with 80 mg of simvastatin either with placebo or with 10 mg of Ezetimibe in 720 patients with familial hypercholesterolemia. The primary outcome measure was the change in the mean carotid-artery intima–media thickness. The mean change in the carotid artery intima–media thickness, was 0.0058 mm in the simvastatin-only group and 0.0111 mm in the simvastatin-plus-ezetimibe group (P = 0.29). This was seen by many as an indication that Ezetimibe, although effective in lowering LDL-cholesterol, did not produce the expected favorable effects on the vascular wall. In hindsight the inclusion 64

of a majority of well treated FH patients who received aggressive lipid lowering combination therapy for numerous years was seen as a possible explanation of the trial failure. The lipid load in the carotid intima media complex had already been depleted and further regression would have been hard if not impossible to establish over the period of two years.

Although there were no randomized placebo-controlled hard clinical endpoint trials specifically targeting patients with FH, the efficacy of statins in reducing CVD in FH patients can be deducted from observational data collected in three large FH cohorts: The Simon Broome registry where 1185 patients where followed between 1980 and 1995. In the Netherlands 1940 FH patients from 22 lipid clinics where followed for 8,5 years, and a recently published 34 year follow up of 324 FH patients from the Cholesterol Trials Center in Cincinnati Ohio. The timeframe of the studies, which overlies the introduction of statins, allowed observations and comparison between treated and non-treated FH patients. Data suggest that treatment is effective in lowering risk of CHD in patients with clinical FH. This was shown by decline in the relative risk for coronary mortality, and was especially pronounced in the younger age group (age 20-59 years). Long-term statin treatment removes the excess lifetime risk of CVD due to FH and reduced it to a level similar to that of the general population.

After initiation of statin therapy, all patients should be reviewed at 6â&#x20AC;&#x201C;8 weeks to monitor LDL-c response, adherence, safety parameters and tolerability, and 6â&#x20AC;&#x201C;12 monthly thereafter if targets are achieved and no problems documented; patients may require more potent statins, such as atorvastatin or rosuvastatin. Higher risk patients who require greater lowering of plasma LDL-cholesterol will require combination of drugs, especially ezetimibe, but also niacin, fenofibrate and bile acid binding resins should be considered.

Special Groups Women Treating young women of child bearing age requires additional attention from their healthcare provider. Although statins or combination treatment do not seem to be less well tolerated in this particular group, what is of importance is to make sure that

65

women with FH receive pre-pregnancy counseling and instructions to stop statins, ezetimibe, and niacin at least four weeks before discontinuing contraception and should not use these medications during pregnancy and lactation. There is very little information available on pregnancy outcome in FH women due to the small number of conflicting studies. There were reports of a small increase in fetal abnormalities if the mother has taken statins during the first trimester. Because of insufficient data it is not possible to provide an accurate estimate of the level of risk. Current National Institute of Clinical Excellence guidelines recommend that all women stop taking statins 3 months prior to attempting to conceive. Women who become pregnant while taking a statin or other systemically absorbed lipid-modifying agent, should be instructed to stop treatment immediately and be referred to an obstetrician for urgent fetal assessment. Regular cholesterol checkups are not recommend, cholesterol levels will increase as a result of the hormonal changes. Use of bile acid sequestrants (e.g., colesevelam) may be considered under the guidance of the healthcare practitioner. In patients with severe FH LDL apheresis should be considered during pregnancy if there is significant atherosclerotic disease or if the patient has homozygous FH. Women should restart statin therapy after they have completed lactation.

Children and adolescents Statins are preferred for initial pharmacologic treatment in children after initiation of diet and physical activity management. The use of sterol or stanol enriched foods although reasonably effective in FH children, LDL-C reduction of 10 – 15%, remain controversial. Pant sterols have not shown to produce beneficial vascular effects on flow mediated dilation, they accumulate in the atheroma and are associated with lower plasma levels of fat soluble vitamins. Several short term intervention studies with statins in children have demonstrated their efficacy and safety they were well tolerated as well. No long term outcome studies have been performed in children.

Although all the safety and efficacy trials were of of limited duration, ≤ 2years.

Intervention studies with statins in children were shown to be well tolerated (no side effects, no growth problems, no muscle or liver toxicity) and efficacious at reducing LDL-C (−30 to −40% for study lengths of 2 years). Two recent systematic reviews revealed that treatment in children lowers LDL-c effectively and seemed to be safe at

66

least in short term. Early start of treatment with statins has been demonstrated to reduce IMT progression in FH adolescents Consideration should be given to starting treatment at the age of 8 years or older. In special cases, such as those with homozygous FH, treatment might need to be initiated at earlier ages. The current scientific statement from the American Heart Association recommends initial treatment in children with statins at age â&#x2030;Ľ 10 years in males and after onset of the menses in females. The level of LDL-c and the family history are taken into consideration when starting the medication and the potency of the treatment modality.

Combination therapy For the majority of adult patients FH patients a high-dose potent statin therapy in combination with ezetimibe is now standard practice, as the result of numerous studies in patients with primary hypercholesterolemia. Combination therapy of ezetimibe with several statins resulted in 12-23% incremental decrease in LDL-c when compared to statin treatment alone. This reduction was consistent regardless the statin dose used and allowed significantly more patients to achieve their LDL-c goals at final assessment when compared with statin monotherapy (71.5% vs 18.9 %). The combination therapy shows a safety profile not different from statin monotherapy.

Moreover, ezetimibe co-administration with a low dose statin shows comparable LDL-c reductions compared to high dose statins, which might solve problems for patients who do not tolerate higher doses of statins. The clinical benefit of adding ezetimibe to statin therapy has not been proven. In fact, in a large clinical trial in which adult FH patients were randomized to statin or a combination of statin and ezetimibe, no effect was found on the extent of atherosclerosis assessed by cIMT, despite a significant reduction in LDL-C in the combination therapy arm. A possible explanation for this rather counterintuitive finding is the fact that the baseline cIMT measured in the enrolled patients was not as severely affected as anticipated. The potential beneficial effect of ezetimibe is demonstrated in a recent analysis, in which ezetimibe was shown in FH patients to not only result in significant reductions in LDL-C but also in other CVD-associated plasma markers in FH patients. The SHARP trial showed a beneficial effect on CVD risk (risk reduction, 17%; P=0.002) of

67

simvastatin combined with ezetimibe compared with placebo in a large cohort (> 9000) patients suffering from chronic kidney disease. In this study, the combination therapy was not associated with altered risk of myopathy or cancer during the 4.9 years of follow-up. Although there is no direct clinical evidence that ezetimibe would result in a beneficial vascular outcome, it is reasonable to consider it as add-on therapy to statins in FH patients given its tolerability and safety. These studies have shown the combination to be both effective and safe in the short to medium term, capable of achieving near-normal lipid profiles in FH patients, with expected improvement in risk for cardiovascular disease (CVD) and improved life expectancy resulting predominantly from reduction in levels of low-density lipoprotein cholesterol. There are few data to support a pleiotropic action of ezetimibe with regard to CVD benefit, unlike therapy with statins. No serious and unexpected clinical adverse effects of combination statin–ezetimibe therapy have emerged till date.

Although data are limited in children and adolescents short-term ezetimibe therapy has also been shown to be effective and safe in combination with statin therapy for children and adolescents with heterozygous FH. One large long-term randomized controlled clinical outcomes trial is in progress in non-FH patients to determine the efficacy and safety of ezetimibe therapy; it is unlikely that such a trial will ever be performed in patients with FH Residual hypertriglyceridemia and low HDL-cholesterol (the so-called ‗atherogenic lipid profile‘) while on a statin is an indication for considering treatment with niacin, a fibrate or higher doses of supplemental omega-3 fatty acid ethyl esters. The mechanism of action of fibric acid derivates is complex and largely unknown, but is commonly thought to be mediated via a peroxisome proliferator-activated receptor-α regulated mechanism. Treatment with fibrates results in decreased production of very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) and an increased clearance of triglycerides. Fibrates have also shown to lower total cholesterol and LDL-C and elevate HDL-C to some extent Fenofibrate would be the preferred choice for a combination therapy with statins. Particularly gemfibrozil is contra indicated due to an increased risk of rhabodmyolyisis Fibrates would be relatively contraindicated in patients with a history of untreated cholelithiasis.

68

Treatment goals Individuals with FH are at high CHD risk but the 10-year CHD risk in the FH patient is not adequately predicted by any conventional risk assessment tools. Therefore, assessment of 10-year risk is not recommended. High levels of LDL-c have been consistently shown to be associated with CHD risk. The link between LDL-c lowering and reduction of CVD risk is now clearly established, leading to ―the lower, the better‖ paradigm in hypercholesterolemia management.

LDL-c in untreated FH subjects is typically in the range of 190–400 mg/dl (4.9–10.3 mmol/l). Although no clear absolute treatment targets have been defined for the FH population Considering that <100 mg/dl (2.6 mmol/l) is the optimal LDL-c concentration as defined by the Third Report of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATPIII) guidelines, it would be necessary to achieve mean reductions between 50 and 75% to reach that goal. At the present time, such a stringent goal is a challenge for most patients due to the limited efficacy of current LDL-c lowering drugs, their cost and side effects. However, an LDL-c < 100 mg/dl (2.6 mmol/l) remains the optimal level and goal. The percentage reduction in LDL-c also provides a good index of outcome in coronary angiographic trials.

Reductions in the range of 25–40% slow the progression of coronary atherosclerosis but reductions of >45% are needed to arrest progression. Recent NICE guidelines for FH as well as the Canadian Cardiovascular Society guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease, have emphasized a percentage LDL-c reduction by greater than 50% from baseline. This is a realistic treatment goal that can be achieved by the using the maximum dose of high intensity statins or combining any statin with Ezetimibe. In pediatric FH patients the treatment goal of lipid lowering therapy in is a >50% reduction in LDL cholesterol as well . The recently published consensus paper on the management of children and young adults suggest an alternative LDL cholesterol target of <130 mg/dL (<3,2 mmol/l). In pediatric FH patients one should aim for a balance between increased dosing and the potential for side effects vs. achieving goals. More aggressive LDL cholesterol targets should be considered for those with additional CHD risk factors.

When pharmacological treatment is offered, the adult or child/young patient or their parents should be informed that this treatment is a lifelong treatment.

69

Inhibition of cholesterol absorption Ezetimibe Ezetimibe is the first of a new class of selective cholesterol absorption inhibiting drugs. It reduces the absorption of dietary and biliary cholesterol by preventing its transport through the intestinal wall. Ezetimibe specifically impedes the transport of cholesterol and phytosterols by blocking the Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) transporter in enterocytes. Ezetimibe hereby inhibits cholesterol transport through the enterocyte, which results in a reduced cholesterol transport to the liver via chylomicrons. This induces a compensatory increase in LDL receptor expression, increasing the clearance of LDL-c from the plasma and reducing LDL-c levels. One study

that

used

the

continuous

feeding

dual-isotope

method

in

18

hypercholesterolemic subjects showed a reduction in fractional cholesterol absorption rates of 54% by ezetimibe therapy. In patients with primary hypercholesterolemia, ezetimibe monotherapy reduced LDL-c levels by 17-20%. In patients with FH, ezetimibe can be safely co-administrated with statins.

Foods enriched in plant sterol or stanols can also inhibit the uptake of dietary and biliary cholesterol from the small intestine. Plant sterols and stanols presumably displace cholesterol from mixed micelles and thereby reduce intestinal absorption, but the exact mechanism is unknown. Abundant evidence shows that consuming 2 g/d of plant sterols and stanols reduce LDL-c by about 10%. Several studies in children with FH showed a modest reduction in LDL-c of

9-18% by plant stanol enriched

margarine, suggesting that this is an effective and save remedy of treating FH patients in childhood. Consumption of foods enriched in plant sterols or stanols is generally recognized as safe. However, they may reduce the plasma concentrations of beta carotene, but this can be prevented by adding sufficient fruits and vegetables to the diet. In addition, any adverse effects of the absorption of plant sterols into the circulation are currently unknown and no trials have directly tested the effects of sterols and stanols on cardiovascular risk. However, based on the current evidence, the NCEP-ATPIII reports recommend a diet designed for maximal LDL-c lowering including foods that are enriched with plant sterols/stanol (2g/day).

70

Inhibiting reabsorption of bile Up-regulation of bile acid biosynthesis can be used as a means of treating hypercholesterolemia. Interruption of the enterohepatic circulation of bile by preventing bile reabsorption by bile acid sequestrants or intestinal bile acid transporter -inhibition leads to a rapid up-regulation of hepatic bile acid synthesis. As a consequence of the diminished return of bile acids to the liver, bile acid synthesis from cholesterol by cholesterol 7 alpha hydroxylase (CYP7A1) is increased in order to maintain constant bile acid levels. The decrease in cholesterol levels due to conversion to bile acids finally leads to decreased LDL-c levels, mediated by increased hepatic LDL-R expression.

Bile acid sequestrants Bile acid binding resins act by binding to bile acids in the intestinal lumen. This interrupts the enterohepatic circulation of bile acids, leading to increased conversion of cholesterol into bile in the liver. The resulting decreased cholesterol levels in the hepatocytes induce a hepatic up-regulation of LDL receptor activity, causing an increased clearance of LDL-C from the circulation by up to 20%. Because bile acid binding sequestrants act in the intestinal lumen and are not systemically absorbed, they are considered to be safer than other lipid-lowering drugs. Cholestyramine was the first lipid lowering drug to show a survival benefit in hypercholesterolemic patients in a large placebo-controlled trial. Bile acid sequestrants like cholestyramine and colestipol were considered as a first choice in the past, are currently rarely used, cholestyramine and colestipol are associated with significant adverse gastrointestinal side effects, drug-drug interactions, and poor patient compliance, especially amongst adolescents. Colesevelam â&#x20AC;&#x201C; a newly engineered bile acid sequestrant â&#x20AC;&#x201C; has a greater potency to bind bile acids per gram of product thereby providing a much better tolerability profile than the other sequestrants. Colesevelam in doses of 3.75 gram per day has shown to reduce LDL-c up to 13-19% when taken as monotherapy and up to an additional 16% when taken in combination with atorvastatin. If combined with ezetimibe, it reduced LDL-c by an additional 11%.

Colesevelam was tested in a European phase IV trial â&#x20AC;&#x201C; the TRIPLE study. In this trial colesevelam is combined with a statin and ezetimibe to provide additional LDL-c 71

lowering in FH patients who not reached the LDL-c target despite maximal tolerated dose of statin and ezetimibe. In the 12 week study the addition of Colesevelam was well tolerated and produced an additional average LDL-c reduction of 18%.

LDL-apheresis LDL apheresis is the selective removal of all apo B containing lipoproteins: LDL, very low-density lipoprotein, and lipoprotein (a). They are lowered acutely by 60% to 75%. There is little effect on other plasma components. This is where this technique is advantageous over the older plasmapheresis methodology. HDL is lowered minimally, and albumin and immunoglobulin are not affected. Although there have been only a limited number of small non-controlled clinical trials in which the authors found improvement in cardiovascular disease, in the almost 35 years of experience with LDL apheresis, the procedure has proven to be a safe and the only long term method with the potential to slow atherosclerosis and prolong survival in homozygous FH patients. Apheresis is an option for patients with severe heterozygous FH as well, especially if pharmacological treatment insufficiently controls their LDL-C and their risk of cardiovascular events is high. Practical considerations have to be taken into account. The cost, problems with insurance, venous access, the biweekly apheresis sessions are important issues that must be considered in each patient before proceeding. The decision to start LDL apheresis should be made carefully, with every attempt given to maximize drug therapy options, and guided by regular and detailed cardiovascular assessments.

With the introduction of new pharmacological interventions that lower LDLcholesterol without up-regulation of the LDL-receptor, homozygous patients would have an viable treatment alternative. However efficacy and more important safety of these novel approaches need to be determined.

Treatment targeting HDL Recent meta-analyses have shown that even the most aggressive treatment with statins reduce the cardiovascular risk by only 30% which leaves a considerable residual cardiovascular disease risk. HDL-c levels were inversely associated with subsequent recurrent cardiovascular disease in patients who had reached LDL窶田 levels below 1.8 72

mmol/l (70 mg/dl) with intensive statin treatment. Also in FH patients, a low HDL was strongly associated with the progression of atherosclerosis as measured by IMT and with the risk for clinically documented coronary artery disease. Those data suggest that HDL-c raising strategies can have an important therapeutic role in FH patients. A review of four large prospective cohort studies showed that an increase of 0.03 mmol/l (1 mg/dl) in HDL-c is associated with a 2 to 3 % reduction on the risk of CVD. In the past decade, several pharmacological HDL-c raising interventions have been developed, such as nicotinic acid analogs, cholesteryl ester transfer protein (CETP)-inhibitors, and HDL infusions.

Nicotinic acid The mechanism of action of nicotinic acid or niacin is not fully understood. Niacin is a water-soluble B vitamin and favorably affects VLDL, LDL-C, and increases HDLC . Niacin available in immediate release, extended-release, and sustained-release forms.

The extended-release prescription product is preferred and most sustained-release non-prescription forms are not recommended due to increased potential for liver toxicity. Among the currently approved drugs to increase HDL-c, niacin is the most accepted one, and the HDL-c increase is accompanied by a decrease in LDL-c and VLDL-c, but its use is typically associated with troublesome side effects of flushing or hot flashes due to vasodilatation. Extended-release niacin, dosing not to exceed 2 g/d, when added to a stable dose of statin therapy has been shown to be effective in lowering LDL cholesterol. Niacin has been demonstrated to result in a rise in HDL-c of about 21% and to decrease the IMT. Despite these favorable outcomes, niacin has several side effects, of which the most important one is the presence of flushes. These flushes may limit grand scale clinical use of niacin, but the tolerability of the extended release (ER) agent has shown to be better than older nicotinic acid agents.

Furthermore, flushes can safely be suppressed by MK0524 (also known as laropiprant) which antagonize the prostaglandin D2 receptor 1. A meta-analysis has shown cardiovascular risk benefit of niacin in terms of reduction of cardiovascular events and atherosclerosis, but a more definitive answer regarding CVD reduction of niacin will be provided by the HPS-2-Thrive study. As for all other agents, however, no conclusions can be drawn regarding the benefit of niacin added to statin therapy in FH patients. The AIMHIGH trial investigated whether adding extended-release niacin 73

to statin treatment in high-risk patients would be beneficial in risk reduction. This trial has recently been stopped prematurely by the National Heart, Lung, and Blood Institute after 18 months, because no effect was shown in the interim analysis.

CETP-inhibition Based on the role of CETP in cholesterol metabolism, its inhibition is expected to raise HDL c and to lower LDL-c, thereby providing a therapeutically option to reduce the risk of CVD. The HDL-bound enzyme cholesterol ester transfer protein (CETP) mediates the process of transfer of cholesteryl esters from HDL particles to Apo lipoprotein Bâ&#x20AC;&#x201C; containing particles. Elevated CETP levels were shown to be associated with an increased risk for coronary artery disease in apparently healthy subjects, and inhibition of CETP in rabbit models of atherosclerosis dramatically reduced the extent of the disease. FH patients with high CETP levels were demonstrated not only to have a more atherogenic lipid profile that was also less amendable to statin treatment, but also to show an increased progression of IMT Two approaches to inhibit CETP activity have been described; a vaccine-based strategy and a small molecule inhibitor mediated method.

CETi-1 (Avant Immunotherapeutics, Needham, MA) is a synthetic peptide that includes residues of the human CETP protein. Upon administration, this vaccine raises an immune response and production of autoantibodies against CETP. Initial animal studies showed the efficacy of this vaccine to increase HDL-C levels and reduce aortic atherosclerosis. However, the phase 1 trial in humans showed a relatively poor response in terms of the presence of autoantibodies (in 1 out of 23 patients) and the effect on plasma lipid levels was negligible. Torcetrapib (Pfizer, New York, NY), anacetrapib (MK-0895; Merck, White House Station, NJ), dalcetrapib (formerly known as JTT-705; Roche, Basel, Switzerland), and evacetrapib (LY2484595; Eli Lilly; Indianapolis, IN) are molecules that antagonize CETP activity by binding to the protein. The reason why these primarily HDL-Câ&#x20AC;&#x201C;increasing medications are mentioned in this review is the fact that torcetrapib is tested in FH patients and that all CETP inhibitors have been shown to beneficially affect LDL-C levels. The RADIANCE I trial, in which over 800 patients with FH were enrolled, showed that addition of torcetrapib to atorvastatin did not result in reduction of

74

atherosclerosis, as assessed by intima-media thickness, despite a significant reduction in LDL-C (21%) and increase in HDL-C (52%). These findings are in line with the ILLUMINATE trial, which was prematurely terminated because of unexpected increased mortality and morbidity in patients treated with atorvastatin combined with torcetrapib. The exact mechanism underlying this counterintuitive finding is not fully elucidated, but a recent chemical systems biology analysis shed light on this topic.

The study suggested the presence of off target effects of torcetrapib, and these might partially explained by the blood pressure increase induced by torcetrapib. The fact that the other CETP inhibitors do not show an effect on blood pressure further confirms a molecule-specific off-target effect. The two remaining CETP inhibitors in phase 3 development, anacetrapib and dalcetrapib, have been shown to be effective lipid modifiers, but the cardiovascular outcome trials (DAL-outcomes I and II and HPS3/REVEAL)

are

eagerly

awaited.

Once

shown

to

benefit

mild

hypercholesterolemic patients and other patients at CVD risk, CETP inhibition is likely to benefit patients with FH. HDL infusions The therapeutic approach based on HDL infusions has been tested in patients with an acute coronary syndrome as measured by IVUS during repeated angiographies. In a randomized placebo-controlled trial, 5 intravenous doses of reconstituted ApoA1 Milano at weekly intervals induced a significant decrease in atheroma volume. In another study, 4 infusions of reconstituted HDL also decreased atheroma volume, but this change in atheroma volume did not significantly differ from the change in the placebo group. Until now, HDL infusion has been reserved for interventions in an experimental setting in patients with acute coronary syndrome. And since intravenous administration is rather invasive, it is uncertain whether this kind of therapy will be realistic for FH patients in the future.

Novel Treatment modalities MTP inhibitors Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) plays an important role in the hepatic assembly of plasma lipoproteins, by mediating the transfer of triglycerides to VLDL. 75

In the absence of functional Microsomal Triglyceride transfer Protein (MTP), as in a rare recessive genetic disorder abetalipoproteinemia, the liver cannot synthesize VLDL, leading to absence of all lipoproteins containing apo B in the plasma. Due to the decreased levels of the atherogenic apo B particles, like VLDL and LDL, inhibition of MTP was hypothesized to slow the progression of atherosclerosis .

Consequently, MTP-inhibitors were developed, and indeed were shown to reduce plasma cholesterol by reducing VLDL and chylomicrons. MTP inhibition by means of BMS-201038 resulted in approximately 50% reductions of plasma LDL-C levels in the highest dosage (0.1 mg/kg/day). Phase I trials with MTP-inhibitors such as BMS201038 were promising and reductions of plasma LDL-c of more than 50% at highest dose MTP-inhibitors were achieved. However, further development of BMS-201038 was discontinued due to significant hepatic fat accumulation at even moderately effective doses. Accumulation of liver fat is likely to be intrinsically linked to the mechanism of action of MTP-inhibitors, which is in accordance with increased incidence of steatosis demonstrated in subjects with familial hypobetalipoproteinemia.

The maximum studied dose in 10 homozygous patients was 60 mg/day, and this regimen resulted in a 44% reduction in LDL-C levels, over and above the effect already achieved by co-administered other lipid modifying medication. A low-dose regimen of MTP inhibition was studied in 84 patients with hypercholesterolemia.

They were randomized to ezetimibe, 10 mg, daily (n=29); MTP inhibition by lomitapide (also known as AEGR-733 and BMS â&#x2C6;&#x2019;201038) in increasing dosages (5.0, 7.5, and 10 mg daily for each consecutive 4 weeks [n=28]); or ezetimibe. Ezetimibe therapy resulted in an expected LDL-C reduction of 20%. Lomitapide was shown to induce a lowering of LDL-C levels in a dose dependent manner: 19%, 26%, and 30% in the 5-, 7.5-, and 10-mg dosing regimens, respectively. Combined therapy produced similar but larger dose-dependent decreases (35%, 38% and 46%, respectively). Mild transaminase elevations (n=9) and diarrhea were the primary cause for discontinuations from lomitapide . Despite the fact that MTP inhibition induced steatosis in high dosages, one might consider MTP an attractive candidate for lipid lowering inFH patients if administered in lower dosages.

76

Apo B antisense Apo lipoprotein B (apo B) is mainly expressed in the liver and is regarded as an essential protein at core and on the surface of atherogenic lipoproteins. It is crucial for the production of VLDL (the precursor of LDL) and following secretion by the liver, apo B is bound to its lipoprotein particle. Apo B is also pivotal for the subsequent clearance of cholesterol transported by lipoproteins; upon binding to the LDL receptor, cholesterol is withdrawn from the plasma pool. In FH patients apo B levels are invariably increased, and large prospective studies have shown that apo B levels are directly associated with CVD risk. In line with this, patients with extremely low levels of apo B (<5th percentile) due to familial hypobetalipoproteinemia seem to be protected against CVD. Based on these observations apo B is conceptually an attractive target to reduce CVD risk. Selective inhibition of mRNA by antisense oligonucleotides is an entirely new approach to modify cholesterol levels.

Administration of an antisense oligonucleotide to human apo B that interferes with the synthesis of apo B 100 messenger RNA. Mipomersen (formerly known as ISIS301012), a second-generation apo B synthesis inhibitor, is the first agent available for human use to directly target apo B100 production. This subsequently results in inhibition of synthesis of the apo B protein, and a decrease in VLDL and LDL levels.

In addition to its beneficial effect on LDL-C, Mipomersen also lowered serum levels of apo B, triglycerides, and lipoprotein (a). Although the drug is administered subcutaneously it is given relatively infrequently, once a week or less, and appears to have equal and substantial LDL-c lowering efficacy when added to existing maximal lipid lowering therapy. A dose of 200 mg of Mipomersen once weekly administered subcutaneously was selected for further evaluation in phase 3 clinical trials.

Reductions in LDL-C lasted up to 4 weeks after the last dose. In a recently published double-blind trial, 51 homozygous FH patients, treated with maximum tolerated dosages of lipid-lowering medications, were randomly assigned to Mipomersen, 200 mg, subcutaneously every week or placebo. After 26 weeks of treatment, a mean reduction in LDL-C of 25% was observed in the Mipomersen-treated group versus 3% in placebo-treated patients (P<0.001). In addition, patients treated with Mipomersen experienced a 27% reduction in apo B and a 21% reduction in total cholesterol. No correlation was found between the LDL receptor mutation and response to therapy. Pharmacokinetic studies showed no clinically relevant 77

interactions of Mipomersen with the disposition and clearance of simvastatin or ezetimibe, which is pivotal for the role of Mipomersen as additive medication. Thus far, the use of apo B antisense has proven relatively safe. The most common adverse event included mild injection site reactions not affecting adherence to the protocol, flu-like symptoms and modest alanine aminotransferase increases shown not to be directly related to increased steatosis, as being measured in a study using magnetic resonance spectroscopy. Mipomersen should be considered a potential novel treatment modality in FH, given its lipid-lowering effect, relatively easy mode of administration, and lack of interactions with other lipid-modifying drugs.

PCSK9 Targeted Therapy After the initial report that gain-of-function mutations in the gene encoding for proprotein

convertase

subtilisin/kexin

type

9

(PCSK9)

cause

Mendelian

hypercholesterolemia, PCSK9 has gained large interest as a target for lipid lowering.

PCSK9 has been shown to be a pivotal regulator of LDL-C metabolism by virtue of its role in lysosomal degradation of the LDL receptor within hepatocytes. The notion that loss-of-function PCSK9 mutations confer an 80% CVD risk reduction has further substantiated the role of PCSK9 as a potential target. Although PCSK9 could be anticipated to act as a protease on other substrates as well, it is of importance to note that subjects with lifelong half normal activity of PCSK9 due to loss-of-function mutations were not characterized by other untoward clinical features.

A number of strategies to specifically lower PCSK9 activity are currently in different stages of development and testing: antisense nucleotide-based therapy (similar to Mipomersen described above) , monoclonal antibodies binding to the catalytic site of PCSK9 (e.g., AMG 145, 1D05-IgG2, and REGN727), and small interfering RNAs. Although animal studies have shown beneficial effects of use of these novel compounds (with LDL lowering up to 80%), no human studies on the effect of either of these different strategies have been published thus far. The finding, however, that statins and fibrates induce increased PCSK9 expression further underlines that PCSK9 inhibition could induce robust LDL-C reductions as add-on therapy and a number of phase 2 and phase 3 trials will likely be initiated soon.

78

Thyroid Mimetics The notion that hyperthyroidism results in sharply decreased LDL-C levels reduced has driven the attempts to mimic this by administration of thyroid hormone analogues.

As seen in hyperthyroidism, however, these therapies (Dthyroxine and tiratricol) failed, due to the associated cardiac and bone-related side effects. Recently, the differential molecular mechanisms underlying the ―beneficial‖ (mainly via the thyroid receptor-β [TRβ] route; this receptor is mainly expressed in the liver) and ―deleterious‖ aspects (mediated by TRα [expressed in brain and heart]–induced processes) of hyperthyroidism have been elucidated. Eprotirome (KB2115; Karo Bio AB, Stockholm, Sweden), sobetirome (QRX-431/GC-1; formerly owned by QuatRx Pharmaceuticals, Ann Arbor, MI), and MB07811 (Ligand Pharmaceuticals, La Jolla, CA) are selective TRβ agonists and they are currently in different stages of investigation.

A recent study showed the effects of adding eprotirome to standard statin therapy. In this 12-week trial, Ladenson et al. enrolled 184 patients, who were treated with placebo or eprotirome on top of a statin (simvastatin≤ 40 mg and atorvastatin≤20 mg daily). Randomization to placebo or eprotirome in three dosages (25, 50 and 100 ug daily) resulted in a decrease of LDL-C level by 7%, 22%, 28%, and 32%, respectively. Eprotirome was not associated with adverse events on heart (arrhythmia) or bone (serum markers of bone turnover). A large phase 3 trial will start in FH patients in the near future.

Sobetirome and MB07811 have not been tested for their effect on dyslipidemia in humans, but the beneficial effect of eprotirome on LDL-C levels in non-FH patients holds promise for FH patients.

Conclusions Familial hypercholesterolemia is a systemic illness with significant cardiovascular impact. Statin therapy is sufficient in lowering LDL only for a portion of the population and leaves those who are not tolerant and/or nonresponsive with limited options. Significant numbers of high-risk FH patients do not have effective treatment options or are not on maximized therapy and face development of premature CHD There continues to be a need for additional therapeutic strategies to treat familial

79

hypercholesterolemia. Fortunately, a number of possible approaches are in development During the last decade we have been confronted with an increase in our understanding of human lipid biology. This knowledge has given great impetus to the identification of novel strategies to inhibit specific pathways in dyslipidemia. Given some of the possible side effects, it may be some time before any of the molecules are available for clinical use. Issues of long-term safety must be resolved for novel molecules to be approved, and it may be necessary to have studies with either cardiovascular endpoints or surrogate endpoints in order to gain approval from regulatory agencies Upon approval of efficacy in CVD reduction, these agents will be beneficial for all patients at high risk for CVD.

Key References for Pharmacological treatment of hyperlipidemia: statins, ezetimibe, fibrates, nicotinic acid, new resins. Monotherapy and Combined treatment. New treatments 1.

The Cholesterol Wars: The Cholesterol Skeptics vs. the Preponderance of Evidence. Daniel Steinberg. 227 pages. New York, NY: Academic Press; 2007.

2.

Igor E. Konstantinov, MD, PhD‘Nicolai Mejevoi, MD, PhD Nikolai M. Anichkov, MD, DMedSc .Nikolai N. Anichkov and His Theory of Atherosclerosis.. Tex Heart Inst J 2006;33:417-23

3.

Serena Tonstad, MD, PhD, Tine Sundfør, MS, and Ingebjørg

Seljeflot, PhD. Effect of

Lifestyle Changes on Atherogenic Lipids and Endothelial Cell Adhesion Molecules in Young Adults With Familial Premature Coronary Heart Disease. Am J Cardiol 2005;95:1187–1191 4.

Poustie, V. J. and Rutherford, P., Dietary treatment for familial hypercholesterolaemia Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD001918

5.

Obarzanek E, Kimm SY, Barton BA, et al. Long-term safety and efficacy of a cholesterollowering diet in children with elevated low-density lipoprotein cholesterol: seven-year results of the Dietary Intervention Study in Children (DISC). Pediatrics 2001;107:256–64.

6.

Treatment Trialists‘ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267–1278.

7.

Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials.

Lancet. 2010;376: 1670–1681.

8.

Smilde TJ, van Wissen S, Awollersheim H, Trip MD, Kastelein JJP, Stalenhoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial

80

hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001; 357:577–581.

9.

Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008; 358 (14) :1431-1443

10. Fernando Civeira - International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia.

Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia.

Atherosclerosis 173 (2004) 55–68.

11. NICE clinical guideline 71 Identification and management of familial hypercholesterolaemia. www.nice.org.uk/CG071 12. Jennifer G. Robinson, MD, MPH, FNLA*, Anne C. Goldberg, MD, FNLA. Treatment of adults with Familial Hypercholesterolemia and evidence for treatment: Recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology, Vol 5, No 3S, June 2011 s18.

13. Gerald F. Watts a, David R Sullivan b, Nicola Poplawski c, et al. Familial Hypercholesterolaemia Australasia Network Consensus Group (Australian Atherosclerosis Society. Familial hypercholesterolaemia: A model of care for Australasia. Atherosclerosis Supplements 12 (2011) 221–263.

14. Pollack PS, Shields KE, Burnett DM, Osborne MJ et al. Pregnancy outcomes after maternal exposure to simvastatin and lovastatin. Birth Defects Res. 2005; 73 (11) :888-896 15. O.S. Descampsa, S. Tenoutasseb, X. Stephennec. Review: Management of familial hypercholesterolemia in children and young adults: Consensus paper developed by a panel of lipidologists,

cardiologists,

paediatricians,

nutritionists,

gastroenterologists,

general

practitioners and a patient organization. Atherosclerosis 218 (2011) 272–280.

16. Arambepola C, Farmer AJ, Perera R, Neil HAW. Statin treatment for children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis.

Atherosclerosis 2006;195:339–47.

17. Hamilton-Craig I, Kostner K, Colquhoun D, Woodhouse S. Review: Combination therapy of statin and ezetimibe for the treatment of familial hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 10;6:1023-37.

18. Roeland Huijgen, MD; Evertine J. Abbink, MD, PhD; Eric Bruckert, MD et al. Colesevelam Added to Combination Therapy With a Statin and Ezetimibe in Patients With Familial Hypercholesterolemia: A 12-Week, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Controlled Trial.

Clinical Therapeutics/Volume 32, Number 4, 615.

19. Thompson GR, Catapano A, Saheb S, et al. Review: Severe hypercholesterolaemia: therapeutic goals and eligibility criteria for LDL apheresis in Europe. Curr Opin Lipidol. 2010 Dec;21(6):492-8. Review.

20. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and highdensity lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2011 Jun;32(11):1345-61. Epub 2011 Apr 29. Review.

81

21. Stephen J. Nicholls, MBBS, PhD, E. Murat Tuzcu, MD, Ilke Sipahi, MD et al. Statins, HighDensity Lipoprotein Cholesterol and Regression of Coronary Atherosclerosis , JAMA. 2007;297:499-508.

22. Taylor AJ, Lee HJ, Sullenberger LE. The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3. Curr. Med. Res. Opin.2006; 22, 2243–2250 23. The AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365:2255-67.

24. CETP Inhibition: does the future look promising? Toth PP. Review: Curr Cardiol Rep. 2011 Dec;13(6):559-65.

25. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes—a randomized controlled trial.

JAMA-J Am Med Assoc. 2003;290(17):2292–300.

26. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med. 356, 148–156 (2007) 27. Akdim F, Stroes ES, Kastelein JJ. Antisense apolipoprotein B therapy: where do we stand?

Curr. Opin. Lipidol. 18, 397–400 (2007).

28. Frank-Kamenetsky M, Grefhorst A, Anderson NN, et al.Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:11915–20.

29. Chan JC, Piper DE, Cao Q, et al. A proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:9820–5.

30. Ladenson PW, Kristensen JD, Ridgway EC, et al. Use of the thyroid hormone analogue eprotirome in statin-treated dyslipidemia. N Engl J Med. 2010;362:906–16.

82

Καηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηνλ ζαθραξώδε δηαβήηε Γξ. Αλδξέαο Μειηδώλεο Σπληνληζηήο Γηεπζπληήο. Α’Π & Γηαβεηνινγηθνύ Κέληξνπ ΓΝΠ «Τδάλεην» Πξόεδξνο ΔΓΔ Σα ηειεπηαία ρξόληα έρεη γίλεη επξύηεξα απνδεθηό (από ηα κέιε ηεο ηαηξηθήο θνηλόηεηαο) όηη ε ηαηξηθή βαζηζκέλε ζε δεδνκέλα θαη ελδείμεηο (evidence based medicine) είλαη ε νξζή ηαηξηθή πνπ πξνζδηνξίδεη θαη πξνζαλαηνιίδεη ηελ θιηληθή καο πξάμε. Καηά ζπλέπεηα, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο πνπ βαζίδνληαη ζηελ εθηίκεζε απηώλ ησλ δεδνκέλσλ δηακνξθώλνπλ έλα πιαίζην αζθάιεηαο – ζύγρξνλεο πξνζέγγηζεο θαη νξζήο δξάζεο γηα ηελ θαζεκεξηλή ηαηξηθή θαη πξαθηηθή. ΢ηνλ ρώξν ηνπ δηαβήηε από ην 2006 πξάηηνπκε θαη δξνύκε ζηνλ αζηεξηζκό ησλ αιγόξηζκσλ αληηδηαβεηηθήο αγσγήο.

1) Αιγόξηζκνο ADA – EASD 2006 Αιγόρηζκος αγωγής ηοσ ΣΓ ηύποσ ΙΙ Statement ADA & EASD 2006,2008 Γηάγλωζε Υγηεηλοδηαηηεηηθή παρέκβαζε + Metformin Ότη Προζζήθε βαζηθής ηλζοσιίλες -Περηζζόηερο δραζηηθή Ότη

Ναη*

Δληαηηθοποηεκέλε ηλζοσιίλε* Ότη

Ναη* Προζζήθε ζοσιθολσιοσρίας -ιηγόηερο αθρηβή

Ναη*

Ότη

Προζζήθε Γιηηαδόλες Ναη*

Προζζήθε Γιηηαδόλες - Ότη σπογισθαηκία Ότη

Προζζήθε βαζηθής ηλζοσιίλες

Ναη* Προζζήθε ζοσιθολσιοσρίας

Ότη

Ναη*

Προζζήθε βαζηθής ή εληαηηθοποηεκέλες ηλζοσιίλες*

Δληαηηθοποηεκέλε ηλζοσιίλε + Μεηθορκίλε +/- Γιηηαδόλε

Diabetes Care 2006; 29 :1963 -72

Consesus Statement ADA & EASD 2008. Diab. Care 2008; 31: 1-3

83

Σν 2006, ε ADA ζε ζπλεξγαζία κε ηελ EASD, δύν θνξπθαία, δειαδή, επηζηεκνληθά όξγαλα ζπγθξόηεζαλ επηηξνπή εηδηθώλ ε νπνία (γηα πξώηε θνξά γηα αληίζηνηρν ζέκα) αθνύ εμέηαζε δεδνκέλα θαη ζηνηρεία θπξίσο από RCT κειέηεο θαη κεηααλαιύζεηο, εμέδσζε θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο (Guidelines) γηα ηελ αληηδηαβεηηθή αγσγή. ΢πκπεξαζκαηηθά, ηα ζεκαληηθά ζηνηρεία πνπ ραξαθηεξίδνπλ ηνλ αιγόξηζκν ADA – EASD 2006 – 2008 είλαη: - Η ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο άκεζα κεηά ηελ δηάγλσζε - Οη πνιιέο ελαιιαθηηθέο πξνηάζεηο ηνπ 2νπ ζεξαπεπηηθνύ βήκαηνο - Η έληαμε ζην 2ν βήκα ηνπ αιγόξηζκνπ ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο (πξνζζήθε ζηε κεηθνξκίλε). Γηα πξώηε θνξά ζε επίζεκε νδεγία, ε ηλζνπιίλε ζπζηήλεηαη ηόζν γξήγνξα ζηνπο δηαβεηηθνύο ηύπνπ ΙΙ.

- Η εμαηξεηηθά ζαθήο ζέζε όηη ε κε επίηεπμε ηνπ γιπθαηκηθνύ ζηόρνπ A1C<7% επηβάιιεη άκεζα εληαηηθνπνίεζε αγσγή θαη κεηάβαζε ζε επόκελν βήκα ζηνλ ζεξαπεπηηθό αιγόξηζκν.

2) Ο Αιγόξηζκνο ADA – EASD 2008

Αιγόρηζκος αληηδηαβεηηθής αγωγής Consensus Statement ADA θαη EASD 2009 Αιγόρηζκος 1: Παραδοζηαθές αγωγές (θαια ηεθκερηωκελες) Σηε δηάγλωζε: Lifestyle + Metformin

Lifestyle + Metformin + Basal Insulin

+ Metformin + Intensive Insulin

Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea

1ο Βήκα

2ο Βήκα

Αιγόρηζκος 2: Νέες αγωγές (Ληγωηερο θαια ηεθκερηωκελες) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone Ότη σπογισθαηκία Οίδεκα/Καρδ. Αλεπάρθεηα Απώιεηα οζηηθής κάδας Lifestyle + Metformin

+

GLP-1 αγωληζηής Ότη σπογισθαηκία Απώιεηα βάροσς Νασηία/εκεηός

Lifestyle

3ο Βήκα

Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea* Lifestyle + Metformin + Basal insulin

Nathan et al, Diabetologia, on line 2008, DOI. 10.1007/s00125-008-1157-y

84

Χαξαθηεξηζηηθά ζηνηρεία ηνπ λένπ αιγόξηζκνπ Α) Γηάθξηζε ησλ ζεξαπεηώλ κεηά ην 1ν βήκα (πνπ είλαη παξόκνην κε ηνλ παιαηό αιγόξηζκν) ζηελ ζεηξά ησλ θαιά ηεθκεξησκέλσλ παξαδνζηαθώλ αγσγώλ θαη ζηε ζεηξά ησλ ιηγόηεξσλ ηεθκεξησκέλσλ λέσλ αγσγώλ. Β) Η αμηνζεκείσηα ζεηηθή αμηνιόγεζε ησλ ζνπιθνλπινπξηώλ θαη επηθύξσζε ηεο ζέζεο ηνπο ζην β’ βήκα (ησλ επηθπξσκέλσλ αγσγώλ) ηνπ ζεξαπεπηηθνύ αιγόξηζκνπ. Γ) Η απνξξηπηηθή ζηάζε ηεο επηηξνπήο πξνο ηελ ξνδγιηηαδόλε (ηίζεηαη εθηόο αιγόξηζκνπ) θαη ε ζεηηθή αμηνιόγεζε ηεο πηνγιηηαδόλεο. Φαίλεηαη από ηελ επηηξνπή λα πηνζεηείηαη ινγηθή drug effect θαη όρη class effect γηα ηηο TZDs. Γ) Η έληαμε ηεο εμελαηίδεο ζην β’ βήκα ηνπ (έζησ κε θαιά ηεθκεξησκέλνπ) ζεξαπεπηηθνύ αιγόξηζκνπ. Δ) Η ζαθώο επηθπιαθηηθή ζηάζε απέλαληη ζηνπο αλαζηνιείο DPP-IV θαη ε κε έληαμή ηνπο ζηνλ αιγόξηζκν ιόγσ πεξηνξηζκέλσλ θιηληθώλ δεδνκέλσλ όπσο αλαθέξεηαη. ΢η) Δπηζεκαίλεηαη πνιύ ζσζηά από ηελ επηηξνπή όηη όηαλ ππάξρεη ζνβαξά απνξξπζκηζκέλνο δηαβήηεο κε θαηαβνιηθή ζπκπησκαηνινγία ζπληζηάηαη άκεζε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο καδί κε αιιαγή ηξόπνπ δσήο.

3) Αιγόξηζκνο NICE 2009 Guidelines αληηδηαβεηηθής αγωγής NICE 2009 • 1ο βήμα: Metformin + Υγιεινοδιαιηηηική αγωγή Εάν A1C> 6,5%

• 2ο βήμα: -Προζθήκη Sulfonylurea ή -Προζθήκη αναζηολέα DPP-4 ή TZDs Εάν A1C≥ 7,5% • 3ο βήμα: Σηον ζσνδσαζμό Sulfonylurea + Metformin -Προζθήκη αναζηολέα DPP-4 ή TZDs ή GLP-1 μιμηηικό ή -Προζθήκη βαζικής ινζοσλίνης (NPH ή βραδύ ανάλογο) ή διθαζικής ινζοσλίνης δις ημερηζίως (Εάν HbA1c≥ 9.0%) BMJ 2009;338:1668

85

Πξν 3εηίαο, επίζεο, δεκνζηεύζεθαλ θαη νη λέεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο, από ην National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) ηνπ Ηλσκέλνπ Βαζηιείνπ. Καη απηέο παξνπζηάδνπλ ηδηαίηεξν ελδηαθέξνλ. Χαξαθηεξηζηηθά ηωλ νδεγηώλ ηνπ NICE Α) Η έκθαζε ζηελ πξώηκε θαη γξήγνξε επηζεηηθή αληηδηαβεηηθή αγωγή (πξνθεηκέλνπ λα ππάξμνπλ νη ζεηηθέο καθξνρξόληεο ζπλέπεηεο από ηελ θαιή κεηαβνιηθή κλήκε). Β) Η ζεηηθή αμηνιόγεζε θαη έληαμε ζηνλ αιγόξηζκν ηωλ λέωλ (ηλθξεηηληθώλ) αγωγώλ. ΢ην 2ν ζεξαπεπηηθό βήκα εληάζζνληαη νη αλαζηνιείο DPPIV ελώ ηα ηλθξεηηλνκεκηηηθά (εμελαηίδε) εληάζζνληαη ζην 3ν ζεξαπεπηηθό βήκα. Γ) ΢ηηο αγσγέο ηνπ β’ βήκαηνο δίλεηαη πξνηεξαηόηεηα ζηελ πξνζζήθε ζνπιθνλπινπξίαο. Οη άιιεο ελαιιαθηηθέο αγσγέο ηνπ β’ ζεξαπεπηηθνύ βήκαηνο ρξεζηκνπνηνύληαη όηαλ ππάξρεη δπζαλεμία, θίλδπλνο ππνγιπθαηκίαο ή αληέλδεημε ζηελ ρξήζε ζνπιθνλπινπξίαο. Γ) Η ηλζνπιίλε ππνρσξεί (ζε ζρέζε κε ηνπο άιινπο αιγόξηζκνπο) ζην γ’ ζεξαπεπηηθό βήκα δηάθνξσλζπλδπαζκώλ κε ελέζηκσλ αληηδηαβεηηθώλ αγσγώλ (εθηόο εάλ ππάξρεη ππεξγιπθαηκηθή θαηαβνιηθή ζπκπησκαηνινγία. ΢’ απηή ηελ πεξίπησζε ζπληζηάηαη άκεζα ηλζνπιηλνζεξαπεία). Όζνλ αθνξά δε, ηελ έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο θαίλεηαη ζηηο νδεγίεο κηα κεγαιύηεξε πξνηίκεζε ζηηο ελδηάκεζεο αλζξώπηλεο ΝΡΗ ηλζνπιίλε. ΢πκπεξαζκαηηθά, είλαη πξαγκαηηθά ελδηαθέξσλ ν αιγόξηζκνο ηεο NICE γηαηί εθηόο ησλ άιισλ ζπκππθλώλεη θαη ηηο λέεο αγσγέο από ηηο κειέηεο ηνπ 2008, πνπ δίλνπλ έκθαζε ζηελ πξώηκε εληαηηθή αληηδηαβεηηθή ζεξαπεπηηθή αγσγή, ελώ εληάζζνληαη ζηνλ αιγόξηζκν (κε ηξόπν πνπ βνεζά ζηελ θαιύηεξε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ) θαη νη λέεο ηλθξεηηληθέο αγσγέο.

4) Ο αιγόξηζκνο AACE 2009 Ο αιγόξηζκνο ηεο Ακεξηθαληθήο Δλδνθξηλνινγηθήο Δηαηξείαο θαη ηνπ Ακεξ. Κνιιεγίνπ Δλδνθξηλνιόγσλ είλαη κία πξνζπάζεηα ζπκπύθλσζεο θαη ζύλδεζεο όισλ ησλ πξνεγνύκελσλ βηβιηνγξαθηθώλ δεδνκέλσλ θαη αιγνξηζκηθώλ πξνζπαζεηώλ. Ο λένο αιγόξηζκνο αμηνπνηεί όιεο ηηο αληηδηαβεηηθέο θαηεγνξίεο, είλαη ηδηαίηεξα αλαιπηηθόο εκπεξηέρεη ζηνρεπκέλεο θαη εμεηδηθεπκέλεο πξνηάζεηο αγσγήο θαη αμηνινγεί ηδηαίηεξα ηνλ πηζαλό θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο θάζε αληηδηαβεηηθήο 86

θαηεγνξίαο. Καηά ζπλέπεηα επλνεί ζεκαληηθά ηε ρξεζηκνπνίεζε ησλ ηλθξεηηληθώλ αγσγώλ θαη απνζαξξύλεη ηε ρξήζε ζνπιθνλπινπξηώλ. Γίλεηαη πξνηεξαίνηεηα ζην ζπλδπαζκό κεηθνξκίλεο θαη ηλθξεηηλνκηκεηηθώλ ή αλαζηνιέσλ DPP-4 γηα ιόγνπο αζθάιεηαο αιιά θαη αληηκεηώπηζεο ηεο κεηαγεπκαηηθήο ππεξγιπθαηκίαο.

AACE October 2009

Δλδηαθέξνληα ζεκεία ηνπ αιγόξηζκνπ ηεο AACE είλαη επίζεο: Η θαηεγνξηνπνίεζε, αλάινγα κε ην επίπεδν HbA1c, ησλ δηαβεηηθώλ ζε ηξεηο θαηεγνξίεο (A1C < 7,5, A1C 7,5 - 9%, A1C > 9%) θαη νη πξνζαξκνζκέλεο νδεγίεο ζε θάζε θαηεγνξία Η έληαμε ζε ζρήκα δηπιήο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο όηαλ HbA1C > 7,6% Η επηινγή TZDs ζηε ζεξαπεπηηθε αγσγή όηαλ ζπλππάξρεη κεηαβνιηθό ζύλδξνκν ή NAFLD Η άκεζε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο όηαλ HbA1C > 9% θαη ππάξρνπλ θαηαβνιηθά ζπκπηώκαηα ζηνλ αζζελή.

5) Ο Αιγόξηζκνο ηεο ΔΓΔ 2011 Σν 2011 δεκνζηεύζεθε (γηα πξώηε θνξά) θαη ν αιγόξηζκνο ηεο Διιεληθήο Γηαβεηνινγηθήο Δηαηξείαο. Έλαο αιγόξηζκνο ζπλεθηηθόο, ιεηηνπξγηθόο θαη ηδηαίηεξα αμηνπνηήζηκνο ζηε θιηληθή πξάμε.

87

Οδεγίες Διιεληθής Γηαβεηοιογηθής Δηαηρείας 2011

Δλδηαθέξνληα ζηνηρεία ηνπ: Η θαηεγνξηνπνίεζε ησλ δηαβεηηθώλ ζε ηξεηο θαηεγνξίεο κελ, αιιά κε άιιεο πξνζδηνξηζηηθέο ηηκέο Α1C πνπ απερνύλ θιηληθά όξηα πνπ απαηηνύλ αιιαγέο ζεξαπεπηηθήο παξέκβαζεο (A1C ≤ 8,5, A1C > 8,5%, A1C > 9% κε ζπκπηώκαηα) Η πξόηαζε πνιιαπιώλ ζεξαπεπηηθώλ επηινγώλ (εθ ησλ ερόλησλ έγθξηζε) ζην 2 ν ζεξαπεπηηθό βήκα, κε αμηνιόγεζε ηεο θάζε επηινγήο θαη αληηζηνίρεζε κε ην κεηαβνιηθό πξόβιεκα ηνπ αζζελνύο. ΢ην 2ν ζεξαπεπηηθό βήκα πεξηιακβάλνληαη θαη νη λέεο ηλθξεηηληθέο αγσγέο (αλαζηνιείο DPP-4, αγσληζηέο GLP-1) H ρνξήγεζε δηπινύ ζπλδπαζκνύ αληηδηαβεηηθήο αγσγήο όηαλ A1C > 8,5% H πξνζζήθε ηλζνπιίλεο όηαλ ππάξρεη είηε απνηπρία ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ ή A1C > 9% κε παξνπζία ζπκπησκάησλ.

6) Η πξόηαζε νκνθωλίαο ADA – EASD 2012 Σνλ Απξίιην ηνπ 2012 θπθινθόξεζε ζην δηαδίθηπν (αλακέλεηαη θαη ε επίζεκε δεκνζίεπζε ηεο) ε πξόηαζε νκνθσλίαο (position statement) ADA – EASD. Μηα πξόηαζε πνπ θαηα ηα θαηλόκελα ζα απνηειέζεη ηνλ πξνζερή ζεξαπεπηηθό αιγόξηζκν ησλ δύν κεγάισλ επηζηεκνληθώλ εηαηξεηώλ.

88

ADA,EASD 2012 T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations

Position Statement

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Υαξαθηεξηζηηθά ηνπ λένπ αιγόξηζκνπ: Η έληνλε επηζήκαλζε ηεο αλάγθεο εμαηνκίθεπζεο ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο. Η εζηίαζε ζηε ζπκκεηνρή ηνπ αζζελνύο ζηελ απόθαζε ηεο όπνηαο ζεξαπεπηηθήο επηινγήο. Ο αζζελήο πξέπεη λα είλαη ελήκεξνο γηα ηηο ελαιιαθηηθέο επηινγέο θαη λα ζπκκεηέρεη (ζπλαπόθαζε) ζηε ιήςε ηεο θαηάιιειεο ζεξαπεπηηθήο απόθαζεο. Καηά ηα άιια. Η κεηθνξκίλε εμαθνινπζεί λα είλαη ν αδηαθηινλίθεηνο πξώηνο πξσηαγσληζηήο ζηελ έλαξμε ηεο ζεξαπεπηηθήο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο. ΢ην 2ν ζεξαπεπηηθό βήκα πξνηείλνληαη εμ ίζνπ θαη νη 5 ζεξαπεπηηθέο θαηεγνξίεο ( ζνπιθνλπινπξίεο, πηνγιηηαδόλε, DPP-4 αλαζηνιείο, GLP-1 αγσληζηέο, ηλζνπιίλε). Όιεο

απηέο

νη

ζεξαπεπηηθέο

θαηεγνξίεο

εθηηκώληαη

βάζεη

θξηηεξίσλ

(απνηειεζκαηηθόηεηα, θίλδπλνο ππνγιπθαηκίαο, θίλδπλνο πξόζθηεζεο βάξνπο, αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο, θόζηνο). ΢ηε βάζε απηήο ηεο αμηνιόγεζεο ζα πξέπεη λα επηιέγεηαη ν θαηάιιεινο ζεξαπεπηηθόο ζπλδπαζκόο γηα ην εμαηνκηθεπκέλν πξόβιεκα ηνπ θάζε αζζελνύο Γηα πξώηε θνξά, ε πξόηαζε νκνθσλίαο πεξηιακβάλεη νδεγίεο γηα εηδηθέο θαηαζηάζεηο 89

-

Ηιηθία (επηινγή αζθαιώλ θαξκάθσλ πνπ δελ θάλνπλ ππνγιπθαηκίεο)

-

Παρπζαξθία (Lifestyle πξόγξακκα – κεηθνξκίλε – GLP -1 αγσληζηέο ή DPP – 4 αλαζηνιείο – βαξηαηξηθή ρεηξνπξγηθή?)

-

΢ηεθαληαία λόζν (κεηθνξκίλε, ζνπιθνλπινπξίεο πνπ δελ αλαζηέιινπλ ην ηζραηκηθό Preconditioning, πηνγιηηαδόλε (?) θιπ)

-

Καξδηαθή αλεπάξθεηα, ρξόληα λεθξηθή λόζν, επαηηθή αλεπάξθεηα

-

Κόζηνο αγσγήο (πιενλεθηνύλ νη ζνπιθνλπινπξίεο θαη νη βαζηθέο ηλζνπιίλεο αλζξσπίλνπ ηύπνπ) Γεληθά ε λέα πξόηαζε νκνθσλίαο ADA – EASD θαίλεηαη όηη ζα θέξεη πνιιέο ζπδεηήζεηο θαη ελδερόκελεο αληηξξήζεηο, ζίγνπξα όκσο ζα καο απαζρνιήζεη ηδηαίηεξα ηα πξνζερή έηε... Βηβιηνγξαθία 1. D. Nathan, J. Buse, M. Davidson et al. ―Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes‖ Diabetes Care 2006;29:1963-72.

2. Standards of Medical Care in Diabetes—2008. Diabetes Care 2008; 31: s12-s54 3. DM . Nathan, JB . Buse, MB. Davidson et al. ―ADA/EASD consensus statement and algorithm for the treatment of Type 2 diabetes‖. Diabetologia 2009;52:17-30.

4. AI. Adler , EJ. Shaw, T. Stokes et al. ―Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: summary of NICE guidance‖ BMJ 2009;338: b1668 5. AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control. October 2009 6. Διιεληθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία. «Αληηκεηώπηζε ηεο Τπεξγιπθαηκίαο ζην ΢αθραξώδε Γηαβήηε ηύπνπ 2». Καηεπζπληήξηεο Οδεγίεο γηα ηε Γηαρείξηζε ηνπ Γηαβεηηθνύ Αζζελνύο 2011, ζει. 23-27 7. Si. Inzucchi, R. Bergenstal, J. Buse et al. ―Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach: Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)‖ Diabetes Care 2012; 35: 1364 – 1379

90

Γιαιηηηική αγωγή και άζκηζη: Ο πιο δόκιμορ ζςνδςαζμόρ ζηη θεπαπεςηική ανηιμεηώπιζη ηος ζακσαπώδοςρ διαβήηη ηύπος 2 Ηλίαρ Ν. Μςγδάληρ Παθολόγορ, ΢ςνηονιζηήρ Γιεςθςνηήρ Β΄ Παθολογικήρ Κλινικήρ και Γιαβηηολογικού Κένηπος Νοζοκομείος ΝΙΜΣ΢, Αθήνα A. Γιαιηηηική αγωγή 1. ΔΙ΢ΑΓΩΓΗ Ο ζσζηόο έιεγρνο ηνπ ζαθράξνπ, ηεο ρνιεζηεξόιεο ηνπ αίκαηνο θαη ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο απνηεινύλ ην βαζηθό δηαηξνθηθό ζηόρν γηα ηα άηνκα κε δηαβήηε. Άιιεο παξάκεηξνη πνπ πξέπεη λα ιακβάλνληαη ππόςε γηα ηε ζύλζεζε ηνπ δηαηηνινγίνπ είλαη νη δηαηξνθηθέο πξνηηκήζεηο ησλ αζζελώλ, νη αλάγθεο ησλ αηόκσλ (αλάπηπμε, θύεζε, ζειαζκόο, αλάξξσζε από λόζν) θαη ε δπλαηόηεηα πξνκήζεηαο ηξνθίκσλ (ειηθησκέλα άηνκα ή δηαβηνύληα κόλν). Με ηελ παξνπζία ζηε ρώξα καο κεγάινπ αξηζκνύ νηθνλνκηθώλ κεηαλαζηώλ νη ηνπηθέο δηαηξνθηθέο ζπλήζεηεο θαη νη ζξεζθεπηηθέο αληηιήςεηο γηα ηε δηαηξνθή δελ πξέπεη λα αγλννύληαη.

2. ΓΙΑΣΡΟΦΙΚΔ΢ ΢Τ΢ΣΑ΢ΔΙ΢ 2.1.

Δνέπγεια Οη ζεξκηδηθέο απαηηήζεηο θάζε αηόκνπ κε ή ρσξίο δηαβήηε δηαθέξνπλ

ζεκαληηθά θαη εμαξηώληαη από ην θύιν, ηελ ειηθία, ην επάγγεικα, ηηο ζσκαηηθέο δξαζηεξηόηεηεο, ηελ ύπαξμε λόζσλ θ.α. Οη ελεξγεηαθέο αλάγθεο ππνινγίδνληαη αδξά ζε 1 ζεξκίδα αλά ιεπηό γηα ηηο βαζηθέο, απαξαίηεηεο θαη κε ειεγρόκελεο ιεηηνπξγίεο, δειαδή ηνλ ιεγόκελν βαζηθό κεηαβνιηζκό. Δθηόο όκσο από ηελ πνζόηεηα ηεο ηξνθήο, δειαδή ην πνζό ησλ ζεξκίδσλ πνπ έρεη αλάγθε ν νξγαληζκόο, κία άιιε πνιύ ζεκαληηθή παξάκεηξνο ηεο δηαηξνθήο είλαη ε πνηνηηθή ζύλζεζε ηνπ δηαηηνινγίνπ. Θα πξέπεη δειαδή λα ππνινγηζηεί ε πνζόηεηα ηνπ ιεπθώκαηνο, ησλ πδαηαλζξάθσλ θαη ηνπ ιίπνπο πνπ πξνζιακβάλεηαη, δεδνκέλνπ όηη κε ηελ ηξνθή δελ θαιύπηνληαη κόλν νη 91

ελεξγεηαθέο αιιά θαη νη δνκηθέο αλάγθεο ηνπ νξγαληζκνύ. Σέινο εθηόο από ηα ζξεπηηθά ζπζηαηηθά πνπ απνηεινύλ ηνπο δνκηθνύο ιίζνπο θαη παξέρνπλ ελέξγεηα, απαξαίηεηε είλαη ε πξόζιεςε από ην πεξηβάιινλ νπζηώλ νη νπνίεο ρσξίο λα έρνπλ ζεξκηδηθή αμία είλαη εληειώο απαξαίηεηεο γηα ηελ νκαιή ιεηηνπξγία ηνπ νξγαληζκνύ, όπσο είλαη νη βηηακίλεο θαη ηα ηρλνζηνηρεία.

2.2.

Τδαηάνθπακερ Οη πδαηάλζξαθεο κπνξεί λα θαιύπηνπλ ζηε δίαηηα ην 50-55% ηνπ

ζπλόινπ ηεο εκεξήζηαο πξόζιεςεο ελέξγεηαο. Μεγάιε ζεκαζία δίδεηαη ζήκεξα ζηελ πνηόηεηα ησλ πδαηαλζξάθσλ ηνπ δηαηηνινγίνπ θαη ζπγθεθξηκέλα ζπληζηάηαη ε θαη’ εμνρήλ ρξήζε ησλ ζπκπιόθσλ πδαηαλζξάθσλ, εθείλσλ δειαδή πνπ βξίζθνληαη ζε ηξόθηκα πνπ πεξηέρνπλ δηαιπηέο θπηηθέο ίλεο (όζπξηα, ιαραληθά, θ.ιπ.). Ο ζπλδπαζκόο ησλ πδαηαλζξάθσλ κε θπηηθέο ίλεο επηβξαδύλεη ην ξπζκό δηάζπαζεο ησλ πνιπζαθραξηηώλ ζε κνλνζαθραξίηεο (είλαη νη κόλνη πνπ απνξξνθώληαη) θαη εμνκαιύλεη ηελ απνξξόθεζε κε απνηέιεζκα κηθξόηεξεο δηαθπκάλζεηο ησλ επηπέδσλ γιπθόδεο ηνπ αίκαηνο. Αληίζεηα, νη κεγάιεο πνζόηεηεο απιώλ πδαηαλζξάθσλ πξέπεη λα απνθεύγνληαη ιόγσ ηνπ γξήγνξνπ ξπζκνύ ηεο απνξξόθεζεο θαη ηεο δπζκελνύο επίδξαζεο ζηε γιπθαηκία. Ζ πεξηεθηηθόηεηα ηνπ δηαηηνινγίνπ ζε θπηηθέο ίλεο είλαη ρξήζηκε ηόζν γηα ηα δηαβεηηθά όζν θαη γηα ηα κε δηαβεηηθά άηνκα. Γηαθξίλνληαη ζε δηαιπηέο (πεθηίλεο, θόκκεα, νξηζκέλεο εκηθπηηαξίλεο) πνπ βξίζθνληαη ζηα όζπξηα, ηα θξνύηα, ηα ιαραληθά θαη ζε αδηάιπηεο (θπηηαξίλε, νξηζκέλεο εκηθπηηαξίλεο), πνπ βξίζθνληαη θπξίσο ζηα δεκεηξηαθά. Οη ζπζηάζεηο είλαη πςειέο θαη ζπγθεθξηκέλα απαηηνύλ 14g/1000 kcal ηελ εκέξα. Απαηηείηαη ε πξόζιεςε θαζεκεξηλά ηξνθίκσλ νιηθήο άιεζεο, όπσο ςσκί θαη δπκαξηθά, ηνπιάρηζηνλ 5 κεξίδσλ πινύζησλ ζε ίλεο ιαραληθώλ ή θξνύησλ θαη ηνπιάρηζηνλ 4 κεξίδσλ νζπξίσλ ηελ εβδνκάδα. Ζ παξάιιειε ρξήζε ηνπ γιπθαηκηθνύ δείθηε θαη ηνπ γιπθαηκηθνύ θνξηίνπ ησλ ηξνθώλ κπνξεί, θαηά πεξίπησζε, λα απνηειέζεη έλα επηπιένλ βνεζεηηθό εξγαιείν, γηα λα πεηύρνπκε ηνλ θαιύηεξν γιπθαηκηθό έιεγρν. Μέηξηα πνζόηεηα ζνπθξόδεο δειαδή δάραξεο (κηθξόηεξεο ηνπ 10% ηεο νιηθήο ελέξγεηαο) πνπ θαηαλαιώλεηαη καδί κε άιιεο ηξνθέο ή ζην πιαίζην ελόο κηθηνύ γεύκαηνο, κπνξεί λα πεξηιεθζεί ζηε δηαηξνθή θαη ησλ δύν ηύπσλ ζαθραξώδνπο δηαβήηε. Ρνθήκαηα ή αλαςπθηηθά πινύζηα ζε ζνπθξόδε ή θαη 92

γιπθόδε πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνύληαη κόλν γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ππνγιπθαηκίαο. Οη νιηγνζεξκηδηθέο γιπθαληηθέο ίλεο πνπ θπθινθνξνύλ απνηεινύλ έλα ηδαληθό κέζν πνπ βνεζά ηα άηνκα κε δηαβήηε, αθελόο λα ζπκκνξθώλνληαη ζηηο απαηηήζεηο ηεο δηαηηεηηθήο αγσγήο θαη αθεηέξνπ λα θξαηνύλ ηελ απόιαπζε ηεο γεύζεο.

2.3.

Λεύκωμα Ζ πεξηεθηηθόηεηα ηεο δίαηηαο ζε πξσηετλεο πξέπεη λα θπκαίλεηαη κεηαμύ

15-20% ηεο εκεξήζηαο πξόζιεςεο ελέξγεηαο. Από ηα πξσηετλνύρα ηξόθηκα ζπληζηάηαη ζπρλόηεξα ε θαηαλάισζε ςαξηνύ ζε ζρέζε κε άιια πξσηετληθά ηξόθηκα. Θα πξέπεη λα επηζεκαλζεί όηη ζηε ζύλζεζε ηνπ δηαηηνινγίνπ ζα πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππόςε θαη ην ιεύθσκα θπηηθήο πξνέιεπζεο, ελώ ζε πεξηπηώζεηο λεθξηθήο βιάβεο ή πξόζιεςε πξσηετλεο πξέπεη λα κεησζεί.

2.4.

Λίπορ Σν ζπλνιηθό ιίπνο πξέπεη λα θαιύπηεη ην 25-35% ηεο εκεξήζηαο

δηαηξνθηθήο πξόζιεςεο. Από ην ζπλνιηθό απηό πνζνζηό ε πξόζιεςε θνξεζκέλνπ ιίπνπο (δστθό) ζα πξέπεη λα είλαη κηθξόηεξε ηνπ 7%, ε πξόζιεςε ησλ trans ιηπαξώλ πξέπεη λα είλαη ε ρακειόηεξε δπλαηή θαη ε δηαηηεηηθή ρνιεζηεξόιε λα κελ ππεξβαίλεη ηα 200 mg ηελ εκέξα. Δλλνείηαη όηη βαζηθή πεγή ιίπνπο γηα ηα άηνκα κε δηαβήηε πξέπεη λα είλαη ηα κνλναθόξεζηα ιηπαξά νμέα κε βαζηθό εθπξόζσπν ην ειαηόιαδν. Σν πνιπαθόξεζην ιίπνο (ππάξρεη θπξίσο ζην ζπνξέιαην) κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο HDL-ρνιεζηεξόιεο θαη ζπληζηάηαη ν πεξηνξηζκόο ζε επίπεδα κέρξη 10%. ΢ε ό,ηη αθνξά ηα σ-3 ιηπαξά νμέα, έλα θύξην ραξαθηεξηζηηθό ησλ ηρζπειαίσλ, θαίλεηαη όηη κεηώλνπλ ηα επίπεδα ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ εηδηθά ζε άηνκα κε ππεξηξηγιπθεξηδαηκία. ΢πζηήλεηαη ε απμεκέλε θαηαλάισζε ςαξηώλ ελώ δελ ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε σ-3 ιηπαξώλ νμέσλ κε ηε κνξθή δηαηηεηηθώλ ζπκπιεξσκάησλ.

2.5.

Οινόπνεςμα Ζ ρξήζε ηνπ νηλνπλεύκαηνο ζα ζπλππνινγηζζεί ζηε ζεξκηδηθή πξόζιεςε

κε ηελ ππελζύκηζε όηη θάζε γξακκάξην νηλνπλεύκαηνο απνδίδεη 7 ζεξκίδεο. ΢ηηο 93

γεληθέο νδεγίεο, ζα πξνηείλεηαη ε ρξήζε μεξνύ θξαζηνύ, ηνπ νπνίνπ ε πεξηεθηηθόηεηα ζε νηλόπλεπκα είλαη 12%. Ζ κπύξα, θαιό είλαη λα απνθεύγεηαη, γηαηί εθηόο από νηλόπλεπκα, πεξηέρεη θαη πνζόηεηα πδαηαλζξάθσλ. Δίλαη ζεκαληηθό λα ελεκεξσζνύλ νη ηλζνπιηλνζεξαπεπόκελνη δηαβεηηθνί αζζελείο όηη πξέπεη λα θαηαλαιώλνπλ ην νηλόπλεπκα καδί κε πδαηαλζξαθνύρεο ηξνθέο γηα λα απνθύγνπλ ηνλ θίλδπλν έληνλεο θαη παξαηεηακέλεο ππνγιπθαηκίαο. Απηό ζπκβαίλεη, επεηδή ην νηλόπλεπκα έρεη ζπλεξγηθή δξάζε κε ηελ ηλζνπιίλε, αιιά θπξίσο, γηαηί κεηώλεη ην ξπζκό παξαγσγήο γιπθόδεο από ην ήπαξ.

2.6.

Αλάηι, ισνοζηοισεία, ανηιοξειδωηικά Όπσο θαη ν γεληθόο πιεζπζκόο, ηα άηνκα κε ζαθραξώδε δηαβήηε πξέπεη

λα πεξηνξίδνπλ ηε πξόζιεςε αιαηηνύ ζε ιηγόηεξν από 6gr εκεξεζίσο. Μεγαιύηεξνο πεξηνξηζκόο ηεο πνζόηεηαο αιαηηνύ ζα ήηαλ ρξήζηκνο γηα ηα άηνκα κε απμεκέλε αξηεξηαθή πίεζε. Δάλ ε δηαηξνθή είλαη πιήξεο ππάξρεη επάξθεηα ηρλνζηνηρείσλ θαη ε ζπκπιήξσζε ζεσξείηαη ππεξβνιή. Παξ’ όια απηά ζε κεξηθά άηνκα κε ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 1 κε πησρό κεηαβνιηθό έιεγρν ή θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θπήζεσο κπνξεί λα αλαπηπρζεί έιιεηςε καγλεζίνπ πνπ λα απαηηεί αλαπιήξσζε κε ζπκπιεξώκαηα ή θαηά πξνηίκεζε από ηξνθέο πινύζηεο ζε καγλήζην. Σέινο, πξέπεη λα ελζαξξύλεηαη ε ρξήζε ηξνθίκσλ πινύζησλ ζε θπηηθά αληηνμεηδσηηθά (ηνθεηνθεξόιεο, θαξνηελνεηδή, βηηακίλε C θαη θιαβνλνεηδή).

2.7 Διδικά ηπόθιμα για διαβηηικούρ Με αιθννινύρα πνηά θαη γιπθαληηθέο νπζίεο ρσξίο ζεξκίδεο κπνξεί λα θαηαλαιώλνληαη από ηα άηνκα κε δηαβήηε. Αληίζεηα ε ελζάξξπλζε ηεο ρξήζεο ησλ ηξνθίκσλ ησλ θεξόκελσλ σο «εηδηθώλ γηα δηαβεηηθνύο ή δηαηηεηηθώλ» είλαη αβάζηκε. Πνιιά από ηα ηξόθηκα απηά είλαη πινύζηα ζε ιηπαξά θαη ζεξκίδεο θαη ζπρλά είλαη αθξηβόηεξα από ηα θαλνληθά πξντόληα. Β. Άζκηζη 1. ΦΤ΢ΙΟΛΟΓΙΑ ΣΗ΢ Α΢ΚΗ΢Η΢ Καζώο πεξπαηνύκε, θάλνπκε πνδήιαην ή ηξέρνπκε, ππάξρεη κηα παξάιιειε αύμεζε ηεο θαηαλάισζεο νμπγόλνπ (VO2) ιόγσ ηνπ αεξόβηνπ κεηαβνιηζκνύ πνπ ζπλδέεηαη κε ηελ έληαζε ηεο άζθεζεο. Απηή ε γξακκηθή ζρέζε 94

κεηαμύ ηνπ αεξόβηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο έληαζεο ηεο άζθεζεο ηζρύεη γηα ηηο πεξηζζόηεξεο κνξθέο θπζηθήο άζθεζεο. Ζ πξόζιεςε ηνπ νμπγόλνπ ζπλερίδεη λα απμάλεηαη κε ηελ έληαζε ηεο άζθεζεο κέρξη λα θζάζνπκε ζηε κέγηζηε πξόζιεςε νμπγόλνπ (VO2max). Ζ άζθεζε κπνξεί λα ζπλερηζηεί κε κεγαιύηεξε έληαζε γηα κηθξό ρξνληθό δηάζηεκα ρσξίο πεξαηηέξσ αύμεζε ηεο πξόζιεςεο νμπγόλνπ. Πέξαλ ηεο αύμεζεο ζηε δηάζεζε νμπγόλνπ, ε άζθεζε απαηηεί ηαρεία θηλεηνπνίεζε θαη επαλαθαηαλνκή ησλ κεηαβνιηθώλ νπζηώλ γηα λα εμαζθαιηζηεί επαξθήο πξνκήζεηα ελέξγεηαο ζηνπο εξγαδόκελνπο κπο. ΢ηα πξώηα 20-30 ιεπηά ηεο πξνζπάζεηαο, ην γιπθνγόλν ησλ κπώλ είλαη ε θύξηα πεγή ελέξγεηαο. Αξγόηεξα, ε γιπθόδε πνπ θέξεη ην αίκα θαη πξνέξρεηαη από επαηηθή γιπθνγνλόιπζε, λενγιπθνγέλεζε θαη εληεξηθή απνξξόθεζε κεηαβνιίδεηαη θαη ζηε ζπλέρεηα αθνινπζνύλ ηα ηξηγιπθεξίδηα ησλ κπώλ θαη ηα θπθινθνξνύληα ειεύζεξα ιηπαξά νμέα (ΔΛΟ) πνπ πξνέξρνληαη από ηνλ ιηπώδε ηζηό. Πξόζθαηεο κειέηεο δείρλνπλ όηη ε αύμεζε ζηελ θαηαλάισζε γιπθόδεο κεηά ηελ άζθεζε ζπλδέεηαη κε αύμεζε ηνπ κεηαθνξέα ηεο γιπθόδεο, ηεο GLUT4 κεηά ηελ άζθεζε θαηά πεξίπνπ 50% κε παξάιιειε αύμεζε ηεο δξαζηεξηόηεηαο ηεο εμνθηλάζεο. Δίλαη πηζαλόλ ε ηαρεία θαηαλάισζε γιπθόδεο λα είλαη θπξίσο απνηέιεζκα ηεο παξνπζίαο απμεκέλεο πνζόηεηαο πξσηετλώλ πνπ κεηαθέξνπλ γιπθόδε. Απηέο ελδερνκέλσο λα επηθέξνπλ αύμεζε ηνπ ξπζκνύ επαλαζύλζεζεο γιπθνγόλνπ, αθόκε θαη όηαλ ηα επίπεδα ζπλζεηάζεο ηνπ γιπθνγόλνπ έρνπλ κεησζεί ζε πξν ηεο άζθεζεο ηηκέο.

2.

Η Α΢ΚΗ΢Η ΢ΣΟ ΢ΑΚΥΑΡΩΓΗ ΓΙΑΒΗΣΗ ΣΤΠΟΤ 2 Οη πεξηζζόηεξνη δέρνληαη όηη ε ζσκαηηθή δξαζηεξηόηεηα απνηειεί

ζεκαληηθό ζηνηρείν ζηε ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε ηνπ ζαθραξώδνπο δηαβήηε ηύπνπ 2 (΢Γη2) ράξηο ζηηο επηδξάζεηο ζηηο ζπγθεληξώζεηο ηεο γιπθόδεο ζην πιάζκα. Δπηπιένλ, ππάξρεη επλντθή επίδξαζε ζε άιινπο πξνδηαζεζηθνύο παξάγνληεο

θαξδηναγγεηαθήο

λόζνπ

όπσο

παρπζαξθία,

ππέξηαζε

θαη

δπζιηπηδαηκία. Ζ κειέηε ησλ Rogers θαη ζπλ. έδεημε όηη νη επηδξάζεηο ηεο άζθεζεο γίλνληαη εκθαλείο κεηά από ζύληνκν ρξνληθό δηάζηεκα θαη ρσξίο απώιεηα βάξνπο. ΢ε απηή ηε κειέηε, 7ήκεξν πξόγξακκα αζθήζεσλ κέηξηαο έληαζεο, ρσξίο αιιαγή ζην βάξνο ηνπ ζώκαηνο ζπλδέζεθε κε βειηησκέλε αλνρή ζηε γιπθόδε θαη κείσζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο ηλζνπιίλεο κεηά από γεύκα ζηα άηνκα κε δηαβήηε ηύπνπ 2. Πέξαλ ηεο κείσζεο ζηα επίπεδα ηεο ηλζνπιίλεο κεηά από λεζηεία θαη κεηά από 95

γεύκα αθνύ είρε πξνεγεζεί άζθεζε, παξαηεξήζεθε κία ηάζε γηα πξσηκόηεξε κέγηζηε ηηκή ηεο ηλζνπιίλεο, γεγνλόο πνπ ππνδειώλεη όηη ε άζθεζε κπνξεί λα ηξνπνπνηήζεη ηόζν ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, όζν θαη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο, δύν από ηηο βαζηθέο βιάβεο πνπ εκπιέθνληαη ζηελ παζνγέλεηα ηνπ ΢Γη2. Ζ κειέηε ησλ Wing θαη ζπλ. πνπ ηπραηνπνίεζαλ άηνκα κε ΢Γη2 ζε πξόγξακκα εηδηθήο δηαηξνθήο θαη άζθεζεο, έδεημε ηα πηζαλά νθέιε ηεο άζθεζεο κόλε ηεο ή ζε ζπλδπαζκό κε εηδηθή δηαηξνθή. ΢ε απηή ηε κειέηε, όια ηα άηνκα έιαβαλ ηηο ίδηεο δηαηξνθηθέο ζπκβνπιέο. Σα άηνκα ζηελ νκάδα άζθεζεο πεξπαηνύζαλ επηπιένλ 3 κίιηα ηελ εκέξα, 3-4 θνξέο ηελ εβδνκάδα. Σα άηνκα αμηνινγήζεθαλ ζε δηάζηεκα 60 εβδνκάδσλ. Ζ νκάδα δηαηξνθήο θαη άζθεζεο έραζε θαηά κέζνλ όξν ην δηπιάζην βάξνο από απηνύο πνπ ηπραηνπνηήζεθαλ κόλν ζε δηαηξνθή ηηο πξώηεο 20 εβδνκάδεο θαη κπόξεζαλ λα δηαηεξήζνπλ απηή ηε δηαθνξά ζηηο 60 εβδνκάδεο. Ο γιπθαηκηθόο έιεγρνο βειηηώζεθε θαη ζηηο δύν νκάδεο ζε παξόκνην επίπεδν, αιιά ζε πεξαηηέξσ αλάιπζε ην επίπεδν ηεο βειηίσζεο ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ, όπσο θξίζεθε από ηα επίπεδα ηεο γιπθνδπιησκέλεο αηκνζθαηξίλεο θαη ην βαζκό απώιεηαο βάξνπο, ζπλδέζεθε κε ην βαζκό ζσκαηηθήο άζθεζεο. Δπηπιένλ, κεγαιύηεξε αλαινγία αζζελώλ ζηελ νκάδα δηαηξνθήο θαη άζθεζεο (83%) κπόξεζε λα κεηώζεη ηε θαξκαθεπηηθή ηνπ ζεξαπεία γηα ην δηαβήηε απ’ όηη νη αζζελείο ηεο νκάδαο δηαηξνθήο κόλν (37%). ΢ε ό,ηη αθνξά ζηελ επίδξαζε ζηα ιηπίδηα θαη ζηελ αξηεξηαθή πίεζε νη Lehman θαη ζπλ. έδεημαλ όηη πξόγξακκα ηαθηηθώλ αεξνβηθώλ αζθήζεσλ ζην 5070% ηεο κέγηζηεο πξνζπάζεηαο γηα 3 κήλεο νδήγεζε ζε 20% κείσζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ ζην πιάζκα θαη αύμεζε ηνπ ππνθιάζκαηνο HDL-C. Σαπηόρξνλα ππήξρε ζεκαληηθή κείσζε ηεο ζπζηνιηθήο θαη δηαζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ην ζεκαληηθόηεξν κείσζε ηεο ζρέζεο κέζεο – γνθώλ. Ζ επλντθή επίδξαζε ηεο άζθεζεο ζηελ θαηαλνκή ηνπ ιίπνπο έρεη επηβεβαησζεί θαη από άιιεο κειέηεο. Ζ άζθεζε επηδξά ζεηηθά ζηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε θαη απηό πεξηγξάθεθε γηα πξώηε θνξά από ηνλ Bjorntorp. Μεηά από 12 εβδνκάδεο άζθεζεο ή ζσκαηηθήο πξνπόλεζεο, ηα άηνκα παξνπζίαζαλ ζεκαληηθή πηώζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ θπθινθνξνύζαο ηλζνπιίλεο κεηά από λεζηεία θαη κεηά από γεύκα ρσξίο αιιαγή ζηα επίπεδα ηεο γιπθόδεο ζην αίκα. ΢ηε ζπλέρεηα, νη Rosethal θαη

96

ζπλ. απέδεημαλ όηη ε επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε ζπλδέεηαη άκεζα κε ηε ζσκαηηθή άζθεζε, όπσο κεηξήζεθε κε ην VO2max ηόζν ζηνπο άλδξεο όζν θαη ζηηο γπλαίθεο. ΢ε ό,ηη αθνξά ζηελ έληαζε θαη ηε δηάξθεηα ηεο ζσκαηηθήο άζθεζεο, νη πξόζθαηεο ελδείμεηο ππνδειώλνπλ όηη ρξεηάδεηαη λα γπκλαδόκαζηε κε αζθήζεηο ήπηαο ή κέηξηαο έληαζεο ηνπιάρηζηνλ ηξείο ή πέληε θνξέο ηελ εβδνκάδα. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

American Diabetes Association Position Statement: Standards of Medical Care in Diabetes.

Diabetes Care 2012, 35 (suppl 1): S1-63.

2.

Γεκνζζελόπνπινο ΧΓ. Ζ δηαηξνθηθή ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε ηνπ ζαθραξώδνπο δηαβήηε. Από: Μπγδάιεο ΖΝ (επηζη. εθδ): ΢ηξαηεγηθέο ζην ζαθραξώδε δηαβήηε 2012. Δθδ ΕΖΣΑ, Αζήλα 2012: 109—117.

3.

Fabricatore AN, Wadden TA, Ebbeling CB,

Thomas JG, Stallings VA, Schwartz S, et al.

Targeting dietary fat or glycemic load in the treatment of obesity and type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Res Clin Pract 2011, 92: 37-45.

4.

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauch M et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).

Diabetes Care 2012 Apr 19 [Epub ahead of print].

5.

Μπγδάιεο ΖΝ. Άζθεζε θαη ζαθραξώδεο δηαβήηεο. Από: Μπγδάιεο ΖΝ (επηζη. εθδ): ΢ηξαηεγηθέο ζην ζαθραξώδε δηαβήηε 2002. Δθδ. ΕΖΣΑ, Αζήλα 2002: 107-121.

6.

Μπγδάιεο ΖΝ, Ράδνπ – ΢θπξή Μ. Ζ δηαηξνθηθή παξέκβαζε ζηνλ ηλζνπιηλνζεξαπεπόκελν δηαβεηηθό αζζελή. Από: Μπγδάιεο ΖΝ (επηζη. εθδ): Βαζηθέο αξρέο ηλζνπιηλνζεξαπείαο. Δθδ. Ηαηξηθή Δηαηξεία Αζελώλ, Αζήλα 2006: 31-41.

97

Χνξήγεζε κεηθνξκίλεο ζε όιε ηε δηάξθεηα ηεο αληηδηαβεηηθήο αγωγήο Γεκήηξηνο Κηόξηζεο Δλδνθξηλνιόγνο, Καζεγεηήο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ιωαλλίλωλ Ο ζθνπόο ηεο απνηειεζκαηηθήο αληηκεηώπηζεο ηνπ Σαθραξώδε Δηαβήηε είλαη ε απνθπγή ηεο κηθξναγγεηνπάζεηαο αιιά θαη ηεο κάθξναγγεηνπάζεηαο. Γηα ηελ επίηεπμε απηώλ ησλ ζηόρσλ είλαη απαξαίηεηε ε θαιή ξύζκηζε ηεο γιπθαηκίαο όιν ην 24-σξν αιιά θαη ε απνηειεζκαηηθή αληηκεηώπηζε ησλ άιισλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ (ππεξιηπηδαηκία, ππέξηαζε θ.ιπ.). Γηα ηελ επίηεπμε ηεο επγιπθαηκίαο είλαη πνιύ ζεκαληηθά ηα θαηάιιεια πγηελνδηαηηεηηθά κέηξα ηα νπνία θαη απνηεινύλ ηνλ αθξνγσληαίν ιίζν ηεο ζεξαπείαο. Πνιύ ζπρλά απηά δελ επαξθνύλ θαη είλαη απαξαίηεην λα ρνξεγεζεί ζπκπιεξσκαηηθά θαξκαθεπηηθή αγσγή. Γηα ηελ επηινγή ηνπ θαηάιιεινπ θαξκαθεπηηθνύ ζθεπάζκαηνο είλαη ζεκαληηθό ε εμαηνκίθεπζε ηεο αγσγήο. Η ζεξαπεία πξέπεη λα απνζθνπεί ζηελ γξήγνξε επίηεπμε ησλ γιπθαηκηθώλ ζηόρσλ αιιά θαη ζηελ καθξνρξόληα δηαηήξεζή ηνπο. Παξάιιεια ζα πξέπεη λα ιακβάλνληαη ππόςε ηα πιενλεθηήκαηα θαη ηα κεηνλεθηήκαηα ηνπ θάζε θαξκάθνπ. Οη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο πνιιώλ δηεζλώλ νξγαληζκώλ ζπζηήλνπλ σο πξώην θάξκαθν ηε κεηθνξκίλε. Εμαίξεζε απνηειεί ε δπζαλεμία ή ε παξνπζία αληελδείμεσλ ζηε ρνξήγεζή ηεο. Σε αξθεηέο πεξηπηώζεηο ε κνλνζεξαπεία κε κεηθνξκίλε δελ επαξθεί θαη ρξεηάδεηαη ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία. Τα βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα έρνπλ ηεθκεξηώζεη ηελ κεγάιε ζεκαζία ηεο κεηθνξκίλεο ζηελ ζεξαπεία ηνπ Σαθραξώδε Δηαβήηε. Η κεηθνξκίλε εκθαλίδεη πνιιά πιενλεθηήκαηα όπσο ε κείσζε ηνπ βάξνπο, ε απνθπγή ππνγιπθαηκηώλ θαη γεληθά ην ηθαλνπνηεηηθό πξνθίι αζθάιεηαο. Γηα απηό ην ιόγν νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ζπληζηνύλ ηελ δηαηήξεζε ηεο ρνξήγεζεο κεηθνξκίλεο ζην κεγαιύηεξν δηάζηεκα ηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο εθηόο από ηηο πεξηπηώζεηο πνπ δελ είλαη θαιά αλεθηή ή ππάξρνπλ ζαθείο αληελδείμεηο. Σπλεπώο ζε δηπιή ή ηξηπιή ζεξαπεία ε κεηθνξκίλε έρεη ζεκαληηθή ζέζε. Η

επηινγή

ηνπ

δεύηεξνπ

αληηδηαβεηηθνύ

θαξκάθνπ

πξέπεη

λα

είλαη

εμαηνκηθεπκέλε. Πνιιά ζθεπάζκαηα ζπλδπάδνληαη κε ηελ κεηθνξκίλε κε πνιύ

98

ηθαλνπνηεηηθά απνηειέζκαηα. Γηα απηό ην ιόγν ππάξρνπλ πνιινί έηνηκνη ζπλδπαζκνί κεηθνξκίλεο κε άιια αληηδηαβεηηθά δηζθία. Κάζε ζπλδπαζκόο παξνπζηάδεη πιενλεθηήκαηα θαη θάπνηα κεηνλεθηήκαηα (πίλαθαο 1). Πίλαθαο 1. Κύξηα ραξαθηεξηζηηθά αληηδηαβεηηθώλ θαξκάθσλ. Μείωζε

HbA1c Πιενλεθηήκαηα

% Μεηθνξκίλε

1-2

Μεηνλεθηήκαηα, Αληελδείμεηο

Μείσζε βάξνπο, όρη Γαζηξεληεξηθέο ππνγιπθαηκία,

δηαηαξαρέο,

θόζηνο

αληέλδεημε λεθξηθή αλεπάξθεηα

΢νπιθνλπινπξίεο

1-2.2

Γξήγνξε

επίηεπμε Αύμεζε

ζηόρνπ, θόζηνο

1. Γιηβελθιακίδε

βάξνπο,

ππνγιπθαηκία,

2. Γιηθιαδίδε

θαθόο

3. Γιηκεπηξίδε

καθξνρξόληνο έιεγρνο, αληέλδεημε λεθξηθή αλεπάξθεηα

Μεγιηηηλίδεο

0.5-1.5

Γξήγνξε

επίηεπμε Υπνγιπθαηκία,

ζηόρνπ

1. Ρεπαγιηλίδε

θόζηνο, αληέλδεημε λεθξηθή

2. Ναηεγιηλίδε

αλεπάξθεηα Πηνγιηηαδόλε

0.5-1.5

Μείσζε

Αύμεζε

βάξνπο,

ηλζνπιηλναληίζηαζεο, νίδεκα, βειηίσζε

θαηάγκαηα,

ιηπηδαηκηθνύ πξνθίι

πηζαλόλ θαξθίλνο νπξνδόρνπ θύζηεο, αληέλδεημε λεθξηθή, θαξδηαθή αλεπάξθεηα

99

Αλαζηνιείο DPP- 0.5-1

Όρη αύμεζε βάξνπο, Κόζηνο,

4

όρη

1. ΢ηηαγιηπηίλε

πνιύ θαιά αλεθηά

ππνγιπθαηκία, αληέλδεημε λεθξηθή αλεπάξθεηα

2. Βηιληαγιηπηίλε 3. ΢αμαγιηπηίλε Αλάινγα GLP-1

0.7-1.2

Μείσζε βάξνπο, όρη Κόζηνο, ππνγιπθαηκία

1. Δμελαηίδε

γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο,

2. Ληξαγινπηίδε

ελέζηκα, αληέλδεημε λεθξηθή αλεπάξθεηα Αθαξβόδε

0.5-0.7

Όρη αύμεζε βάξνπο, Γαζηξεληεξηθέο όρη ππνγιπθαηκία

δηαηαξαρέο, αληέλδεημε λεθξηθή αλεπάξθεηα

Κνιεζεβειάκε

0.5

Όρη αύμεζε βάξνπο, Γαζηξεληεξηθέο όρη

ππνγιπθαηκία, δηαηαξαρέο, κέηξηα

πηζαλή επίδξαζε ζην βειηίσζε HbA1c θαξδηαγγεηαθό

Μέρξη πξηλ κεξηθά ρξόληα επηθξαηνύζε σο δηπιή ζεξαπεία ν ζπλδπαζκόο κεηθνξκίλε-ζνπιθνλπινπξία.

Η

πξνζέγγηζε

απηή

εκθαλίδεη

ζεκαληηθά

κεηνλεθηήκαηα θαη γηα απηό δελ είλαη ν πξνηηκώκελνο. Αύμεζε ηνπ βάξνπο, ππνγιπθαηκίεο, όρη καθξνρξόληνο θαιόο κεηαβνιηθόο έιεγρνο ιόγσ εμάληιεζεο ηνπ β-θπηηάξνπ. Τν ρακειό θόζηνο θαη ε ηαρεία ξύζκηζε ηεο γιπθαηκίαο είλαη νη θύξηνη ιόγνη πνπ νδεγνύλ πνιινύο ζπλαδέιθνπο ζηελ ρξήζε απηήο ηεο πξαθηηθήο. Νεώηεξα θάξκαθα θαίλεηαη όηη ζπλδπάδνληαη πνιύ θαιά κε ηελ κεηθνξκίλε. Οη αλαζηνιείο ηνπ DPP-4 ζε ζπλρνξήγεζε κε κεηθνξκίλε εκθαλίδνπλ πνιιά πιενλεθηήκαηα. Η εμαηξεηηθή αλνρή ηνπο κε απνπζία ζεκαληηθώλ παξελεξγεηώλ ζε ζπλδπαζκό κε ηελ από ηνπ ζηόκαηνο ρνξήγεζε ηα θαζηζηά πνιύ ρξήζηκα θάξκαθα γηα ζπλρνξήγεζε κε ηελ κεηθνξκίλε. Παξάιιεια ν κεραληζκόο δξάζεο ηνπο ζπκπιεξώλεη ηνλ κεραληζκό 100

δξάζεο ηεο κεηθνξκίλεο κε απνηέιεζκα ηνλ καθξνρξόλην ηθαλνπνηεηηθό γιπθαηκηθό έιεγρν. Η θύξηα ζνβαξή αλεζπρία πνπ όκσο δελ έρεη απόιπηα ηεθκεξησζεί είλαη ε πξόθιεζε ζε ζπάληεο πεξηπηώζεηο παγθξεαηίηηδαο. Παξάιιεια ην θόζηνο ηνπο είλαη ζρεηηθά πςειό. Μία άιιε ελαιιαθηηθή ιύζε γηα ηελ ζπλρνξήγεζε κε κεηθνξκίλε είλαη ε ρξήζε ελόο GLP-1 αγσληζηή ν νπνίνο δξα θαη απηόο (όπσο νη αλαζηνιείο ηνπ DPP-4) ζην ζύζηεκα ησλ ηλθξεηηλώλ. Τα θάξκαθα απηά έρνπλ θαη ην πιενλέθηεκα ηεο κείσζεο ηνπ βάξνπο κε απνηέιεζκα ε ζπλρνξήγεζή ηνπο κε κεηθνξκίλε λα πξνθαιεί ζεκαληηθή κείσζε ηνπ βάξνπο γεγνλόο πνιύ ζεκαληηθό γηα ηνπο αζζελείο κε Σαθραξώδε Δηαβήηε ηύπνπ 2 νη νπνίνη είλαη ζπλήζσο παρύζαξθνη. Τα ζθεπάζκαηα απηά εκθαλίδνπλ όκσο 2 ζεκαληηθά κεηνλεθηήκαηα. Πξώηνλ είλαη ελέζηκα θαη δεύηεξνλ παξνπζηάδνπλ αξθεηά ζπρλά γαζηξεληεξηθέο παξελέξγεηεο ηνπ ηύπνπ λαπηίαο ή έκεηνπ. Η πηνγιηηαδόλε ε νπνία είλαη πιένλ ε κνλαδηθή γιηηαδόλε πνπ θπθινθνξεί εκθαλίδεη επίζεο ζεκαληηθά πιενλεθηήκαηα κε απνηέιεζκα λα είλαη ηδηαίηεξα ρξήζηκε ε ζπγρνξήγεζή ηεο κε κεηθνξκίλε. Εκθαλίδεη ηθαλνπνηεηηθή απνηειεζκαηηθόηεηα δηόηη κεηώλεη ηελ ηλζνπιηλναληίζηαζε ελώ παξάιιεια κεηώλεη ηα ηξηγιπθεξίδηα θαη απμάλεη ηελ HDL-ρνιεζηεξόιε. Η αύμεζε ηνπ βάξνπο, ηα νηδήκαηα θαη ε αδπλακία ηεο ρξήζεο ηεο ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα απνηεινύλ ηα θύξηα κεηνλεθηήκαηα. Η πξόθιεζε θαηαγκάησλ θαη ε πηζαλή ζπζρέηηζε κε ηνλ θαξθίλν ηεο νπξνδόρνπ θύζηεο απνηεινύλ αληηθείκελν πεξαηηέξσ κειέηεο. Η ρξήζε ηεο αθαξβόδεο παξά ην γεγνλόο όηη δελ εκθαλίδεη ππνγιπθαηκίεο θαη άιιεο ζπζηεκαηηθέο παξελέξγεηεο έρεη πεξηνξηζζεί ζεκαληηθά θπξίσο ιόγσ ηεο κέηξηαο απνηειεζκαηηθόηεηάο ηεο θαη ησλ ζπρλώλ γαζηξεληεξηθώλ παξελεξγεηώλ. Σπρλά κε ηελ πάξνδν ησλ εηώλ ε δηπιή ζεξαπεία δελ επηηπγράλεη πιένλ ηνπο ζηόρνπο ηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο. Σηηο πεξηπηώζεηο απηέο ππάξρεη ε επηινγή ή πξνζζήθε ηξίηνπ θαξκάθνπ ή πξνζζήθε βαζηθήο ηλζνπιίλεο. Κάζε απόθαζε εκθαλίδεη πιενλεθηήκαηα θαη κεηνλεθηήκαηα. Η πξνζζήθε ηξίηνπ θαξκάθνπ (εθηόο ηλζνπιίλεο) ην νπνίν θπζηθά πξέπεη λα είλαη από άιιε θαηεγνξία από ηα ζθεπάζκαηα ηεο δηπιήο ζεξαπείαο θαη έρεη ην πιενλέθηεκα όηη κε ην δηαθνξεηηθό κεραληζκό δξάζεο ζα βνεζήζεη ζηελ επίηεπμε ησλ γιπθαηκηθώλ ζηόρσλ. Τν θύξην κεηνλέθηεκα είλαη όηη όζν πεξηζζόηεξα θάξκαθα ρνξεγνύληαη ηόζν απμάλεηαη ε πηζαλόηεηα παξελεξγεηώλ. Επίζεο αλ ην ηξίην θάξκαθν ρνξεγεζεί όηαλ πιένλ ππάξρεη ζεκαληηθή δπζιεηηνπξγία ησλ β-θπηηάξσλ όπσο ζπκβαίλεη ζπρλά κεηά από πνιιά ρξόληα ύπαξμεο ηνπ Σαθραξώδε Δηαβήηε πηζαλόηαηα ζα είλαη αλαπνηειεζκαηηθό θαη ε 101

ρξήζε ηλζνπιίλεο είλαη αλαπόθεπθηε. Η ρξήζε βαζηθήο ηλζνπιίλεο καδί κε κεηθνξκίλε είλαη πνιύ απνηειεζκαηηθή δεδνκέλνπ όηη όιεο νη κειέηεο έρνπλ ηεθκεξηώζεη ηελ ζεκαληηθή κείσζε ηεο HbA1c κε ηέηνην ζπλδπαζκό. Παξ’ όια απηά ε ζπλρνξήγεζε ηλζνπιίλεο κε κεηθνξκίλε εκθαλίδεη θαη κεηνλεθηήκαηα όπσο αύμεζε ηνπ βάξνπο θαη απμεκέλν θίλδπλν γηα ππνγιπθαηκίεο. Η επηινγή ηνπ θαξκάθνπ ή ηεο θαηεγνξίαο αληηδηαβεηηθνύ θαξκάθνπ πνπ ζα ζπλδπαζηεί σο δηπιόο ή ηξηπιόο ζπλδπαζκόο κε κεηθνξκίλε γίλεηαη εμαηνκηθεπκέλα θαη κε βάζε πνιινύο παξάγνληεο. Η ειηθία, νη ζπλππάξρνπζεο παζήζεηο, ην βάξνο θαη νη πξνηηκήζεηο ηνπ θάζε αζζελή δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν. Οη πην ειηθησκέλνη δηαβεηηθνί εκθαλίδνπλ κεησκέλν πξνζδόθηκν επηβίσζεο, ζπρλά παξνπζηάδνπλ απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν ή /θαη έθπησζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, παίξλνπλ πνιιά θάξκαθα κε απνηέιεζκα πηζαλέο αιιειεπηδξάζεηο θαη είλαη πηζαλόλ λα εκθαλίζνπλ ζεκαληηθόηεξα πξνβιήκαηα ιόγσ κίαο ππνγιπθαηκίαο. Σπλεπώο ζε ηέηνηνπο αζζελείο επηδηώθεηαη ιηγόηεξν απζηεξόο γιπθαηκηθόο έιεγρνο θαη πξέπεη λα πξνζερζνύλ νη πηζαλέο παξελέξγεηεο ησλ θαξκάθσλ. Όηαλ είλαη πνιύ ζεκαληηθό λα απνθεπρζεί ε πξόζιεςε βάξνπο εθηόο από ηελ εληαηηθνπνίεζε ησλ πγηελνδηαηηεηηθώλ κέηξσλ πξέπεη λα απνθεύγνληαη θαη ηα θάξκαθα πνπ απμάλνπλ ην βάξνο (ηλζνπιίλε, ζνπιθνλπινπξίεο, γιηηαδόλεο). Όηαλ είλαη πνιύ ζεκαληηθό λα απνθεπρζεί ε ππνγιπθαηκία πξνηηκάκε λα ζπλδπάζνπκε ηελ κεηθνξκίλε κε αλαζηνιείο ηνπ

DPP-4, γιηηαδόλε, ή κε έλα GLP-1 αγσληζηή. Η παξνπζία

θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ δηαδξακαηίδεη επίζεο ζεκαληηθό ξόιν. Η ρξήζε ηεο κεηθνξκίλεο ζπλδπάδεηαη κε κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ. Παξάιιεια πξέπεη λα απνθεύγνληαη νη ππνγιπθαηκίεο θαη γηα απηό δελ ζπλίζηαηαη ε ζεξαπεία κε ζνπιθνλπινπξίεο. Φάξκαθα πνπ επηδξνύλ ζην ζύζηεκα ησλ ηλθξεηηλώλ εκθαλίδνπλ πνιιαπιέο επεξγεηηθέο δξάζεηο ζην θαξδηαγγεηαθό ζύζηεκα. Παξ’ όια απηά είλαη αθόκα ππό εμέιημε νη κειέηεο πνπ ζα ηεθκεξηώζνπλ ηελ κείσζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξόηεηαο θαη ζλεηόηεηαο. Όζνλ αθνξά ηελ παξνπζία θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο πξέπεη απαξαίηεηα λα απνθεύγεηαη ε πηνγιηηαδόλε ελώ είλαη πνιύ πηζαλό θαη εδώ λα έρνπλ επεξγεηηθέο δξάζεηο ηα θάξκαθα πνπ επηδξνύλ ζην ζύζηεκα ησλ ηλθξεηηλώλ. Τέινο ε ύπαξμε λεθξηθήο αλεπάξθεηαο κπνξεί λα απαηηεί κείσζε ηεο δόζεο ή θαη δηαθνπή ηεο κεηθνξκίλεο θαζώο θαη ησλ ινηπώλ θαξκάθσλ αλάινγα κε ηνλ βαζκό απηήο.

102

Σε νξηζκέλεο πεξηπηώζεηο αθόκα θαη ε ρξήζε βαζηθήο ηλζνπιίλεο ζε ζπλδπαζκό κε αληηδηαβεηηθά δηζθία κπνξεί λα κελ επαξθεί. Σε απηέο ηηο πεξηπηώζεηο ρξεηάδεηαη έλα πην εληαηηθνπνηεκέλν ζρήκα κε πνιιέο ελέζεηο ηλζνπιίλεο. Η δηαηήξεζε ηεο κεηθνξκίλεο επηηξέπεη ηελ απνθπγή κεγάισλ δόζεσλ ηλζνπιίλεο θαη ηνλ πεξηνξηζκό ηεο αύμεζεο ηνπ βάξνπο. Πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ζε όια ηα ζηάδηα ηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο ηα θαηάιιεια πγηελνδηαηηεηηθά κέηξα είλαη πνιύ ζεκαληηθά. Η πξνζζήθε θαξκάθσλ ή ε αύμεζε ηεο δνζνινγίαο ζα έρνπλ παξνδηθά απνηειέζκαηα αλ δελ εθαξκόδνληαη ηθαλνπνηεηηθά ηα κέηξα απηά. Αθόκα θαη ζην ζηάδην ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο δελ πξέπεη λα ππνηηκάηαη ε αμία ηνπο. Σπκπεξαζκαηηθά ε ρξήζε ηεο κεηθνξκίλεο γηα ηελ ζεξαπεία ηνπ Σαθραξώδε Δηαβήηε είλαη πνιύ ρξήζηκε όρη κόλν ζηα αξρηθά ζηάδηα αιιά ζε όιε ηελ δηάξθεηα ηεο αγσγήο αθόκα θαη ζε ζπλδπαζκό κε πνιιά ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1.

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes (Position Stetement).

Diabetes Care. 2012; 35: S11-S63.

2.

Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: Comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 2007; 147: 386399.

3.

Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FG, et al. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: Evaluation of the risk and benefits. Diabetes Care. 2010; 32: 428-433.

4.

Hermann LS, Kalen J, Katzman P, et al. Long-term glycemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin-treated obese type 2 diabetes patients. Diabetes Obesity and Metabolism 2001; 3: 428-434.

5.

Hollander P, Rasiova K, Skjoth TV, et al. Efficacy and safety of insulin detemir once daily in combination with sitagliptin and metformin: The TRANSITION randomized controlled trial.

Diabetes Obesity and Metabolism 2011; 13: 268-275.

6.

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of Hyperglycemia in type 2 Diabetes: A patient-centered approach: Position statement of the ADA and the EASD. Diabetes Care. 2012; 35(6):1364-79.

7.

The ADVANCE Collacorative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2008; 358: 2560-2572.

103

8.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intesnive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.

104

Θεξαπεπηηθνί ζηόρνη ζην Σαθραξώδε Γηαβήηε: Δμαηνκίθεπζε βάζεη θξηηεξίωλ Αζαλαζία Κ. Παπαδαθεηξνπνύινπ, Σηαύξνο Μπνύζκπνπιαο

Πεξηζζόηεξα από 357 εθαηνκκύξηα άηνκα ζε όιν ηνλ θόζκν πάζρνπλ από ΢αθραξώδε Δηαβήηε (΢Δ) ελώ ζύκθσλα κε ηνλ Παγθόζκην Οξγαληζκό Τγείαο ην 2025 νη αζζελείο ζα ππεξβνύλ ηα 500 εθαηνκκύξηα. ΢ηελ Ειιάδα ην 8-10% ηνπ πιεζπζκνύ πάζρεη από ΢Δ. Σα δεδνκέλα απηά θαη ε αλαγλώξηζε όηη ε επίηεπμε ζπγθεθξηκέλσλ γιπθαηκηθώλ ζηόρσλ κπνξεί λα κεηώζεη ζεκαληηθά ηε λνζεξόηεηα θαη ηε ζλεζηκόηεηα, θαζηέξσζαλ ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο πξσηαξρηθό κέιεκα ζηελ θαζεκεξηλή πξαθηηθή. Η αλσηέξσ ζεξαπεπηηθή ζηξαηεγηθή κε θαλέλα ηξόπν δε βάδεη ζε δεύηεξε κνίξα ζεξαπείεο, πνπ ζηνρεύνπλ ζηελ αληηκεηώπηζε ζπλνδώλ θαηαζηάζεσλ, όπσο ε αξηεξηαθή ππέξηαζε, ε δπζιηπηδαηκία, ε ππεξπεθηηθόηεηα θαη ε παρπζαξθία. Οθέιε ηνπ θαινύ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ ΢ηε κειέηε DCCT (Diabetes Complications Control Trial), πνπ αθνξνύζε άηνκα κε ΢Δη1, ε εληαηηθνπνηεκέλε ζεξαπεία κε 3 ή πεξηζζόηεξεο ελέζεηο ηλζνπιίλεο ηελ εκέξα ή κε αληιία ηλζνπιίλεο, κε ζηόρν επίπεδα HbA1c <7,0%, ζπγθξίζεθε κε ηε ζπκβαηηθή ζεξαπεία πνπ πεξηιάκβαλε κία ή δύν ελέζεηο ηλζνπιίλεο ηελ εκέξα. Επηπιένλ, ηα άηνκα πνπ ζπκκεηείραλ ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ζεξαπείαο είραλ πεξηζζόηεξεο επηζθέςεηο θαη κεηξνύζαλ ηα επίπεδα ζαθράξνπ αίκαηνο ηνπιάρηζηνλ 4 θνξέο ηελ εκέξα. Aλάκεζα ζηηο δύν νκάδεο παξαηεξήζεθε δηαθνξά ζηε HbA1c ηεο ηάμεο ηνπ 2%. Η κειέηε έιεμε πξόσξα θαζώο βξέζεθε όηη ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ζεξαπείαο κεηώζεθε ζεκαληηθά ν θίλδπλνο αλάπηπμεο λεθξνπάζεηαο θαη ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηαο θαηά 54% θαη 76%, αληίζηνηρα, κεηά από 6,5 έηε αιιά όρη ηεο καθξναγγεηνπάζεηαο. Μεξηθά από ηα εξσηήκαηα πνπ δελ απαληήζεθαλ από ηε κειέηε απηή είλαη εάλ επίπεδα HbA1c θάησ από 7% κεηώλνπλ αθόκε πεξηζζόηεξν ηηο κηθξναγγεηαθέο επηπινθέο ή επίπεδα θάησ από 6% κπνξεί λα απνηξέπνπλ πιήξσο ηελ εκθάληζή ηνπο;

105

Επίζεο, ππάξρνπλ όξηα γηα ηελ HbA1c πνπ κεηώλνπλ ή απνηξέπνπλ ηελ εκθάληζε ησλ καθξναγγεηαθώλ επηπινθώλ; Σε κειέηε DCCT αθνινύζεζε ε UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Ήηαλ ε πξώηε κεγάιε κειέηε ζε λενδηαγλσζζέληα άηνκα κε ΢Δη2 θαη ζπλέθξηλε ηα απνηειέζκαηα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ζεξαπείαο (ζνπιθνλπινπξία, κεηθνξκίλε ή ηλζνπιίλε) κε απηά ηεο ζπκβαηηθήο ζεξαπείαο (πγηεηλνδηαηηεηηθέο παξεκβάζεηο) ζηελ εκθάληζε κηθξν- θαη καθξναγγεηαθώλ επηπινθώλ. Αλ θαη ν γιπθαηκηθόο έιεγρνο δε δηαηεξήζεθε γηα κεγάιν ρξνληθό δηάζηεκα θαη ζηηο δύν νκάδεο ηεο κειέηεο ζηα 10 έηε ηεο παξαθνινύζεζεο, ε κέζε HbA1c ήηαλ 1% κηθξόηεξε ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηήκελεο ζεξαπείαο. Η εληαηηθνπνηεκέλε ζεξαπεία κείσζε ηνλ θίλδπλν ησλ κηθξναγγεηαθώλ επηπινθώλ θαηά 25% (21% γηα ηελ ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα 34% γηα ηε λεθξνπάζεηα θαη ηε ιεπθσκαηνπξία θαη βειηίσζε θαηά 60% ηεο λεπξνπάζεηαο) θαη ζπλνδεύηεθε από κείσζε ηνπ θηλδύλνπ εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ θαηά 16% ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ηεο ζπκβαηηθήο ζεξαπείαο αιιά ζε βαζκό κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθό (Ρ=0,052). Δηαθνξέο κεηαμύ ησλ αληηϋπεξγιπθαηκηθώλ θαξκάθσλ πνπ ρξεζηκνπνηήζεθαλ θαη ηεο ζπρλόηεηαο εκθάληζεο επηπινθώλ δελ παξαηεξήζεθε. Μόλν ζηελ ππννκάδα παρύζαξθσλ δηαβεηηθώλ, πνπ ζεξαπεύνληαλ κε κεηθνξκίλε, παξαηεξήζεθε κείσζε ησλ καθξναγγεηαθώλ αιιά όρη ησλ κηθξναγγεηαθώλ επηπινθώλ. Όπσο θαη ζηε κειέηε DCCT έηζη θαη ζηε UKPDS δελ απαληήζεθαλ ην εξώηεκα εάλ επίπεδα HbA1c θάησ από 7% ή 6% δηαηεξνύλ ή επηηπγράλνπλ πεξαηηέξσ κείσζε ησλ επηπινθώλ. Εληππσζηαθά ήηαλ ηα απνηειέζκαηα από ηελ παξαθνινύζεζε ησλ αζζελώλ κεηά ην πέξαο ησλ κειεηώλ DCCT θαη UKPDS. ΢ηε κειέηε EDIC (In the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), πνπ αθνινύζεζε ηε DCCT, όινη αζζελείο αθνινύζεζαλ

εληαηηθνπνηεκέλν

πξόγξακκα

ηλζνπιηλνζεξαπείαο.

Σν

ηειηθό

απνηέιεζκα ήηαλ ε βειηίσζε ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ ζηελ νκάδα ηεο ζπκβαηηθήο ζεξαπείαο ηεο κειέηεο DCCT, ρσξίο πεξαηηέξσ βειηίσζε ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ζεξαπείαο. Μεηά από 8 ρξόληα παξαθνινύζεζεο, ηα επίπεδα ηεο HbA1c ήηαλ πεξίπνπ 8% ζε όινπο ηνπο αζζελείο θαη ζηηο δύν νκάδεο. Ωζηόζν, παξά ηα παξόκνηα επίπεδα HbA1c ζηηο δύν νκάδεο, ε ζπρλόηεηα εκθάληζεο ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηαο θαη κηθξνιεπθσκαηηλνπξίαο παξέκεηλε ρακειή ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ζεξαπείαο. Μεηά ην ηέινο ηεο κειέηεο EDIC δείρηεθε όηη ε εληαηηθνπνηεκέλε νκάδα παξνπζίαζε ζεκαληηθή κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ θαη ηεο ζλεζηκόηεηαο. Αλάινγα ήηαλ θαη ηα κελύκαηα 10 ρξόληα κεηά 106

ην ηέινο ηεο αξρηθήο παξέκβαζεο ζηε UKPDS, σο κειέηε πιένλ παξαηήξεζεο. Μνινλόηη ε δηαθνξά ζηε γιπθαηκηθή ξύζκηζε είρε κεδεληζζεί, κεηαμύ ηεο ζπκβαηηθήο θαη εληαηηθνπνηεκέλεο νκάδαο, ζην ηέινο ηεο πεξηόδνπ παξαθνινύζεζεο παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή κείσζε ησλ ζαλαηεθόξσλ ζπκβακάησλ ζηελ νκάδα κε ηελ πξώελ εληαηηθνπνηεκέλε νκάδα. Από ηηο παξαπάλσ κειέηεο ηεθκεξηώλεηαη, σο ζεξαπεπηηθόο ζηόρνο, ε επηδίσμε γηα HbA1c <7% κε ζθνπό ηε κείσζε ησλ κηθξναγγεηαθώλ δηαηαξαρώλ. ΢ε όηη αθνξά ηηο καθξναγγεηαθέο επηπινθέο κάιινλ απαηηείηαη αξθεηόο ρξόλνο έσο όηνπ απνδώζνπλ ηα νθέιε ηεο θαιήο γιπθαηκηθήο ξύζκηζεο. Σα επξήκαηα απηά νδήγεζαλ ηνπο εξεπλεηέο ζηελ εηζαγσγή ηνπ όξνπ «κεηαβνιηθή κλήκε», δειαδή ζηε καθξνρξόληα δηαηήξεζε ησλ επεξγεηηθώλ απνηειεζκάησλ ηνπ θαινύ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ θαη ζπγθεθξηκέλα όηαλ απηόο επηηπγράλεηαη ζηα πξώηκα ζηάδηα ηνπ δηαβήηε. Όκσο ην εξώηεκα πνπ παξακέλεη είλαη εάλ ε απζηεξόηεξε, κε ζηόρν HbA1c <6%, γιπθαηκηθή ξύζκηζε κεηώλεη ηνλ θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν, αθνύ ζην δεύηεξν ζθέινο ηνπο ηόζν ε DCCT όζν θαη ε UKPDS δελ ήηαλ ζηελ νπζία παξεκβαηηθέο κειέηεο αιιά κηα επηδεκηνινγηθή παξαθνινύζεζε. Με ζθνπό ηελ απάληεζε ζην αλσηέξσ εξώηεκα, δει. αλ κηα πην απζηεξή κεηαβνιηθή ξύζκηζε, HbA1c <6%, ζε άηνκα κε πνιιά ρξόληα δηαβήηε θαη πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, ζα είρε θαξδηαγγεηαθά νθέιε, ζε ζρέζε κε ην 7% πνπ επηηεύρζεθε ζηηο κειέηεο DCCT θαη ε UKPDS, ζρεδηάζηεθαλ νη ηξεηο κειέηεο πνπ αθνινπζνύλ. Μελέτη ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ΢ηε κειέηε ζπκκεηείραλ 10.231 άηνκα κε ΢Δη2, κέζεο ειηθίαο 62,2 εηώλ, κε κέζε HbA1c: 8,3%, κέζε δηάξθεηα δηαβήηε: 10 έηε θαη ζπλππάξρνπζα θαξδηαγγεηαθή λόζν ή παξάγνληεο θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. Σν θύξην θαηαιεθηηθό ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ην κε ζαλαηεθόξν νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, ην κε ζαλαηεθόξν ΑΕΕ ή ζάλαηνο θαξδηαγγεηαθήο αηηηνινγίαο. Η κειέηε δηαθόπεθε κεηά από 3,7 έηε, αθνύ ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ξύζκηζεο (ζηόρνο HbA1c <6%) παξαηεξήζεθαλ πεξηζζόηεξνη ζάλαηνη έλαληη ηεο ζπκβαηηθήο νκάδαο (ζηόρνο HbA1c: 7-7,9%). Ελδηαθέξνλ είλαη όηη από ηελ εληαηηθνπνηεκέλε ξύζκηζε σθειήζεθαλ άηνκα κε HbA1c <8% θαζώο θαη άηνκα ρσξίο ηζηνξηθό θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ.

107

Μελέτη Advance (Action in Diabetes and Vascular Disease) ΢ηε κειέηε ζπκκεηείραλ 11.140 άηνκα κε ΢Δη2, κέζεο ειηθίαο 66 εηώλ, κε κέζε ηηκή HbA1c: 7,5%, κέζε δηάξθεηα δηαβήηε: 8 έηε. Σν θύξην θαηαιεθηηθό ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ν ζάλαηνο θαξδηαγγεηαθήο αηηηνινγίαο, ην κε ζαλαηεθόξν νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, ην κε ζαλαηεθόξν ΑΕΕ θαη ζνβαξή κηθξναγγεηαθή επηπινθή (λέα εκθάληζε ή επηδεηλνύκελε λεθξνπάζεηα ή ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα). Μεηά από κέζε παξαθνινύζεζε 5 εηώλ, ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ξύζκηζεο (ζηόρνο HbA1c <6,5%) παξαηεξήζεθε κείσζε ησλ κηθξναγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ηεο ζπκβαηηθήο ξύζκηζεο (ζηόρνο HbA1c: 7%). Δελ παξαηεξήζεθε όκσο ζεκαληηθή δηαθνξά σο πξνο ηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα κεηαμύ ησλ δύν νκάδσλ. Πξέπεη λα ηνληζηεί όηη ζηε κειέηε απηή δελ ππήξρε δηαθνξά ηεο ζλεζηκόηεηαο κεηαμύ ησλ δύν πιεζπζκώλ. Μελέτη VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) O πιεζπζκόο ηεο κειέηεο απηήο ήηαλ πην ΄΄επηβαξεκέλνο΄΄ ζε ζύγθξηζε κε ηηο δύν πξνεγνύκελεο κειέηεο. ΢πκκεηείραλ 1.791 άηνκα κε ΢Δη2, κέζεο ειηθίαο 60 εηώλ, κε κέζε ηηκή HbA1c: 9,4%, κέζε δηάξθεηα δηαβήηε: 11,5 έηε. Σν θύξην θαηαιεθηηθό ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ν ζάλαηνο θαξδηαγγεηαθήο αηηηνινγίαο, ην νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, ην ΑΕΕ, ε επαλαγγείσζε, ε λνζειεία γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη ν αθξσηεξηαζκόο ησλ θάησ άθξσλ γηα ηζραηκία. Μεηά από κέζε παξαθνινύζεζε 5.6 εηώλ, ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο ξύζκηζεο (ζηόρνο HbA1c

<6%)

δελ

παξαηεξήζεθε

κείσζε

ηνπ

θύξηνπ

ζύλζεηνπ

ζεκείνπ

θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε ζρέζε κε ηελ νκάδα ηεο ζπκβαηηθήο ξύζκηζεο (ζηόρνο HbA1c: ηνπιάρηζην δηαθνξά 1,5% από ηελ εληαηηθνπνηεκέλε νκάδα). Ελδηαθέξνλ είλαη όηη σθειήζεθαλ πεξηζζόηεξν ηα άηνκα κε ηζηνξηθό δηαβήηε ιηγόηεξν από 12 έηε από ηελ απζηεξή ξύζκηζε ζε ζρέζε κε απηνύο κε κεγαιύηεξε δηάξθεηα δηαβήηε. Από ηηο αλσηέξσ ηξεηο κειέηεο (ACCORD, ADVANCE, VADT) δηαθαίλεηαη όηη ε επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ HbA1c <7% πξνζθέξεη κηθξναγγεηαθά νθέιε αιιά πξνζζέηεη πξνβιεκαηηζκνύο ζηελ ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε αηόκσλ κε κεγάιε δηάξθεηα δηαβήηε θαη πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ. ΢ηελ κειέηε ACCORD ν εληαηηθνπνηεκέλνο γιπθαηκηθόο έιεγρνο ζπλνδεύηεθε από απμεκέλν πνζνζηό ζαλάησλ, ελώ ζηηο άιιεο

108

δύν (ADVANCE, VADT) δε δηαπηζηώζεθε αλάινγε αύμεζε ζαλάησλ αιιά νύηε θαη ζεκαληηθά θαξδηαγγεηαθά νθέιε. Με βάζε ηα αλσηέξσ πξσηαξρηθόο ζεξαπεπηηθόο ζηόρνο ζην ΢Δη2 είλαη ε δηαηήξεζε ησλ επηπέδσλ γιπθόδεο όζν πην θνληά ζηα θπζηνινγηθά πξόηππα. Οη επηδησθόκελνη γιπθαηκηθνί ζηόρνη

ζα πξέπεη λα είλαη πεξηζζόηεξν ή ιηγόηεξν

απζηεξνί αλάινγα κε ηηο αλάγθεο ηνπ αζζελή. ΢πγθεθξηκέλα νη ζεξαπεπηηθνί ζηόρνη ζα πξέπεη λα εμαηνκηθεύνληαη κε βάζε: - ηε δηάξθεηα ηνπ δηαβήηε - ηελ ειηθία - ην πξνζδόθηκν επηβίσζεο - ηηο ζπλππάξρνπζεο παζήζεηο - ηελ ύπαξμε επηπινθώλ - ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο - ηηο αλάγθεο ηνπ αζζελή Σπκπεξαζκαηηθά ΢ηε ζεκεξηλή επνρή ηεο ηαηξηθήο πνπ βαζίδεηαη ζε απνδείμεηο ηα ζπκπεξάζκαηα πνπ εμάγνπκε, θαζνξίδνπλ ηελ θιηληθή πξαθηηθή καο, πάληα κε βάζε ηα ηδηαίηεξα ραξαθηεξηζηηθά ηνπ θάζε αζζελνύο (εμαηνκηθεπκέλε πξνζέγγηζε). Με βάζε ηα αλσηέξσ, ε επίηεπμε θαη δηαηήξεζε ηεο ηηκήο ηεο HbA1c ζην επίπεδν ηνπ 7% ή θαη ρακειόηεξν παξακέλεη ν ζηόρνο γηα ηα πεξηζζόηεξα άηνκα κε δηαβήηε, αθνύ ζύκθσλα κε ηα ζηνηρεία πνιιώλ κειεηώλ ε επίηεπμε ηνπ ζηόρνπ απηνύ κεηώλεη ζεκαληηθά ηηο κηθξναγγεηαθέο επηπινθέο. ΢ε λεόηεξα άηνκα, κε κηθξή δηάξθεηα δηαβήηε, κεγάιν πξνζδόθηκν επηβίσζεο, ρσξίο εκθαλή θαξδηαγγεηαθή λόζν κπνξεί λα ηεζεί ζηόρνο γηα HbA1c <6,0-6,5%, κε ηελ πξνϋπόζεζε λα είλαη απηόο εθηθηόο θαη αζθαιήο. Ληγόηεξν απζηεξνί ζηόρνη γηα ηελ HbA1c (7,5-8%) πξέπεη ελδερνκέλσο λα ηεζνύλ ζε άηνκα κε ηζηνξηθό ζνβαξήο ππνγιπθαηκίαο, κηθξό πξνζδόθηκν επηβίσζεο, πξνρσξεκέλεο κηθξν- θαη καθξναγγεηαθέο επηπινθέο, ζνβαξή ζπλλνζεξόηεηα θαη γηα εθείλνπο κε κεγάιεο δηάξθεηα δηαβήηε, νη νπνίνη δπζθνιεύνληαη λα επηηύρνπλ ην γεληθό ζηόρν, παξά ηελ εθπαίδεπζε ζηελ

απηνδηαρείξηζε ηνπ δηαβήηε θαη ηηο

απνηειεζκαηηθέο δόζεηο θαξκαθεπηηθώλ παξαγόλησλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ηλζνπιίλεο.

109

Πέξαλ όκσο ηεο πξνηεηλόκελεο γιπθαηκηθήο ξύζκηζεο ε κείσζε ησλ καθξναγγεηαθώλ επηπινθώλ πξέπεη λα επηδηώθεηαη κέζσ ηεο αληηκεηώπηζεο θαη ησλ άιισλ κεηδόλσλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ. Βηβιηνγξαθία 1.

UK Prospective Diabetes Study Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes(UKPDS 34) Lancet 352: 854865,1998

2.

UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS) 33: Lancet 352; 837-853, 1998.

3.

University Group Diabetes Program. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult onset diabetes. Diabetes 25; 1129-1153, 1976

4.

The Diabetes Control and Complications Trial Research. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl J Med 1993; 329: 977-986.

5.

The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N. Engl J Med 2000; 342: 381-389.

6.

Martin CL, Albers J et al; DCCT/EDIC Research Group. Neuropathy among the diabetes Control and Complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 2006; 29: 340-344.

7.

Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al,; American Diabetes Association; American College of Cardiology Fountation; American Heart Association. Intensive gycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, VADT diabetes trials: a position statement of the American Diabetes . Association; American College of Cardiology Fountation; American Heart Association. Diabetes Care 32; 187-192, 2009.

8.

Παπαδαθεηξνπνύινπ Α, Μπνύζκπνπιαο ΢, Παππάο ΢Ι: Η πξόθιεζε ηεο επίηεπμεο θαη δηαηήξεζε ηνπ καθξνρξόληνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ. Από Παππάο ΢.Ι. (Επ. Εθδ). Αληηκεηώπηζε ΢πλήζσλ Παζήζεσλ από ην γηαηξό Π.Φ.Τ. Εθδ. Σζίπε, Αζήλα, 171-192, 2009.

9.

American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations (Position statement).

Diabetes Care 35 (suppl 1): S18-S21, 2012

110

Γιπλοί ζςνδςαζμοί ζηην ανηιδιαβηηική αγωγή. Πόηε, πώρ και ζε ποιοςρ Γπ Αναζηαζία Ν. Μαςπογιαννάκη Παθολόγορ με εξειδίκεςζη ζηο ΢ακσαπώδη Γιαβήηη, Δπιμελήηπια Α΄, Β' Παθολογική Κλινική & Γιαβηηολογικό Κένηπο , ΓΝ Αθηνών «ΝΙΜΣ΢» 1.

Διζαγωγή Ο ζαθραξψδεο δηαβήηεο ηχπνπ 2 (ΣΓη2) είλαη κηα κεηαβνιηθή δηαηαξαρή πνπ

ραξαθηεξίδεηαη απφ αληίζηαζε ζηε δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο θαη δπζιεηηνπξγία ησλ βθπηηάξσλ κε αλεπαξθή έθθξηζε ηλζνπιίλεο, νδεγψληαο ζε καθξναγγεηαθέο θαη κηθξναγγεηαθέο επηπινθέο. Τν θαηλφκελν ηλθξεηίλεο είλαη, επίζεο, κεησκέλν ζην ΣΓη2, ιφγσ κεησκέλεο έθθξηζεο ηνπ GLP-1 θαη κεησκέλεο ηλζνπιηλνηξφπνπ δξάζεο ηνπ GIP. Οη δηάθνξεο κειέηεο κε καθξά παξαθνινχζεζε δηαβεηηθψλ ηχπνπ 2 απέδεημαλ φηη ε θαιή ξχζκηζε ηνπ ζαθράξνπ (κείσζε ηεο Γιπθνδπιησκέλεο Αηκνζθαηξίλεο, HbA1C) κεηψλεη ζεκαληηθά ηε δηαβεηηθή κηθξναγγεηνπάζεηα θαη ππάξρνπλ ζαθείο ελδείμεηο φηη βειηηψλεη θαη ηε καθξναγγεηνπάζεηα. Δπηηαθηηθή αλάγθε, ινηπφλ είλαη ε θαηά ην δπλαηφλ άξηζηε ξχζκηζε. Η θαηάιιειε δηαηξνθή θαη ε θπζηθή δξαζηεξηφηεηα είλαη νη αθξνγσληαίνη ιίζνη γηα ηε ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε ηνπ ΣΓη2, αιιά ε επίηεπμε ηνπ ζεξαπεπηηθνχ ζηφρνπ, πνπ έρεη επηιεγεί εμαηνκηθεπκέλα γηα ηνλ θάζε αζζελή θαη ε εμειηζζφκελε θχζε ηεο λφζνπ, ζπρλά απαηηνχλ ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε έλα ή πεξηζζφηεξα αληηδηαβεηηθά θάξκαθα, ζηνρεχνληαο δηαθνξεηηθνχο παζνγελεηηθνχο κεραληζκνχο θαη αληηκεηψπηζε ηφζν ησλ επηπέδσλ ηεο γιπθφδεο λεζηείαο φζν θαη ηεο κεηαγεπκαηηθήο. Καλέλα απφ απηά δελ έρεη ηε δπλαηφηεηα λα δηνξζψζεη φιεο ηηο δηαηαξαρέο πνπ εκπιέθνληαη ζηελ παζνγέλεηα ηνπ ΣΓη2. Η δηαηήξεζε άξηζηεο γιπθαηκηθήο ξχζκηζεο απαηηεί έγθαηξα δηνξζψζεηο θαη αιιαγέο ζηε ζεξαπεία φηαλ νη ζηφρνη δελ επηηπγράλνληαη. Τα ηειεπηαία ρξφληα, έρνπλ δεκνζηεπζεί θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηε δηαρείξηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο ζην ΣΓη2 ηφζν απφ ηελ Ακεξηθαληθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία (American Diabetes Association, ADA) θαη ηελ Δπξσπατθή Δηαηξεία 111

Μειέηεο ηνπ Γηαβήηε (European Association for the Study of Diabetes, EASD) φζν θαη απφ άιιεο Δπηζηεκνληθέο Δηαηξείεο θαη Οκνζπνλδίεο. Η «Σπλαηλεηηθή Πξφηαζε» ησλ εηδηθψλ απφ Δπξψπε θαη ΗΠΑ έδηλε έκθαζε ζηελ αγσγή έλαξμεο κε αιιαγή ηνπ ηξφπνπ δσήο θαη κεηθνξκίλε, ζηελ επίηεπμε θαη δηαηήξεζε ησλ γιπθαηκηθψλ ζηφρσλ, ζηελ ηαρεία πξνζζήθε θαξκάθσλ - γξήγνξε αιιαγή ζρεκάησλ θαη ζηελ έγθαηξε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο. Γελ πεξηειάκβαλε δε φια ηα δηαζέζηκα θάξκαθα είηε ιφγσ κηθξφηεξεο ππνγιπθαηκηθήο απνηειεζκαηηθφηεηαο, είηε ιφγσ πεξηνξηζκέλσλ θιηληθψλ δεδνκέλσλ (λέα θάξκαθα) είηε ιφγσ θφζηνπο. Αθνινχζεζε, ην 2009, κεηά απφ πνιιέο ζπδεηήζεηο, κηα «Σπλαηλεηηθή-Οκφθσλε Γήισζε» ησλ ADA θαη EASD, ε νπνία ππνδείθλπε ηε ζεηξά ησλ ζεξαπεπηηθψλ παξεκβάζεσλ πνπ πξέπεη λα αθνινπζείηαη, ππφ κνξθή λένπ αιγφξηζκνπ, δηαρσξίδνληαο ηηο επηινγέο δηπινχ ζπλδπαζκνχ σο θαιά ηεθκεξησκέλεο θαη ιηγφηεξν θαιά ηεθκεξησκέλεο ζεξαπείεο. Τν 2011, ε Διιεληθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία (ΔΓΔ) δεκνζίεπζε ζεξαπεπηηθφ αιγφξηζκν ζηηο Καηεπζπληήξηεο Οδεγίεο γηα ηε δηαρείξηζε ηνπ δηαβεηηθνχ αζζελνχο, ιακβάλνληαο ππφςε ηα ζχγρξνλα επηζηεκνληθά δεδνκέλα. Σηνλ αιγφξηζκν ηεο ΔΓΔ ηνλίδεηαη, ζε θάζε ζεξαπεπηηθφ βήκα, ε αλάγθε ζπκπιήξσζεο ηεο αγσγήο κε θάξκαθν άιιεο νκάδαο, εάλ ππάξρεη κεξηθή αληαπφθξηζε ή αιιαγήο ηνπ θαξκάθνπ, εάλ δελ ππάξρεη αληαπφθξηζε, κε θξηηήξην ηνλ απηνέιεγρν ηεο γιπθφδεο αίκαηνο άκεζα θαη ηελ HbA1c κεηά 2-3 κήλεο. Πξφζθαηα, ε ADA θαη ε EASD δεκνζίεπζαλ λέα «θνηλή πξφηαζε», ιηγφηεξν πεξηνξηζηηθή απφ ηελ πξνεγνχκελε θαη φρη αιγφξηζκν, γηα ηε δηαρείξηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο ηνπ ΣΓη2, παξαζέηνληαο σο δεχηεξν βήκα, κεηά ηε κεηθνξκίλε, φιεο ηηο δπλαηέο θαξκαθεπηηθέο επηινγέο. Απηέο νη ζπζηάζεηο πξέπεη λα αθνινπζνχληαη ζηα πιαίζηα ησλ αλαγθψλ, ησλ πξνηηκήζεσλ, ηεο αλνρήο θάζε δηαβεηηθνχ. Η εθαξκνγή απηψλ ησλ νδεγηψλ απαηηεί εθ κέξνπο ησλ θιηληθψλ ηαηξψλ ηελ άξηζηε γλψζε ησλ ραξαθηεξηζηηθψλ (ηξφπνο δξάζεο, αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, ελδείμεηο, αληελδείμεηο) θάζε θαξκάθνπ αιιά θαη ησλ αιιειεπηδξάζεσλ κε άιια θάξκαθα, φπσο θαη άιισλ πιεξνθνξηψλ θαη ζπλλνζεξνηήησλ γηα ηνλ θάζε δηαβεηηθφ εμαηνκηθεπκέλα.

2.

Φαπμακεςηικέρ επιλογέρ Σήκεξα, δηαζέηνπκε πνιιά θάξκαθα πνπ αληηκεησπίδνπλ ηελ ππεξγιπθαηκία,

πνπ αλήθνπλ ζε δηάθνξεο θαηεγνξίεο, κε δηάθνξνπο κεραληζκνχο δξάζεο θαη παξεκβαίλνπλ ζε δηαθνξεηηθέο παζνινγνθπζηνινγηθέο δηαηαξαρέο ηνπ δηαβήηε.

112



Οη επαηζζεηνπνηεηέο ηλζνπιίλεο είλαη θάξκαθα πνπ βειηηψλνπλ ηελ αληίζηαζε ζηε δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο. Τέηνηα είλαη νη δηγνπαλίδεο θαη νη γιηηαδφλεο. Δθπξφζσπνο ηεο νκάδαο ησλ δηγνπληδψλ είλαη ε κεηθνξκίλε θαη ηεο νκάδαο ησλ γιηηαδνλψλ ε πηνγιηηαδφλε.



Τα ηλζνπιηλνεθθξηηηθά θάξκαθα δηεγείξνπλ πξσηνπαζψο ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο απφ ην β-θχηηαξν. Σ’ απηή ηελ νκάδα αλήθνπλ νη ζνπιθνλπινπξίεο θαη νη γιηλίδεο.



Τα κηκεηηθά ησλ ηλθξεηηλψλ έρνπλ πξφζθαηα εηζαρζεί ζηελ αληηκεηψπηζε ηνπ ΣΓη2 θαη πεξηιακβάλνπλ ηνπο αγσληζηέο ηνπ GLP-1 (ελέζηκα) θαη ηνπο αλαζηνιείο ηνπ DPP-4 (δηζθία). Γηεγείξνπλ ηελ παγθξεαηηθή έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαηά γιπθνδν-εμαξηψκελν ηξφπν.



Οη αλαζηνιείο ησλ α-γιπθνζηδαζψλ δξνπλ ζην ιεπηφ έληεξν, φπνπ αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ησλ ελδχκσλ, πνπ πξνάγνπλ ηε δηάζπαζε ηνπ ακχινπ ζε γιπθφδε, επηβξαδχλνληαο έηζη ηελ απνξξφθεζε ηεο γιπθφδεο. Δθπξφζσπνο ηεο νκάδαο απηήο είλαη ε αθαξβφδε.



Οη ηλζνπιίλεο απνθαζηζηνχλ ηε κεηνλεθηνχζα ελδνγελή έθθξηζε. Γηαηίζεληαη ελδηάκεζεο δξάζεο αλζξψπηλεο ηλζνπιίλεο ή καθξάο δξάζεο αλάινγα ηλζνπιηλψλ πνπ εμαζθαιίδνπλ ηα βαζηθά επίπεδα έθθξηζεο ηλζνπιίλεο, γεπκαηηθέο ηλζνπιίλεο πνπ αληηκεησπίδνπλ ηηο κεηαγεπκαηηθέο αηρκέο γιπθφδεο θαη κίγκαηα ηλζνπιηλψλ. Η κεηθνξκίλε δξα ππνγιπθαηκηθά, θπξίσο κέζσ ηεο κείσζεο ηεο επαηηθήο

παξαγσγήο θαη απφδνζεο γιπθφδεο ζηελ θπθινθνξία. Δπίζεο, επαπμάλεη ηε δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο ζηνπο ηλζνπιηλνεμαξηψκελνπο ηζηνχο (ηδίσο φηαλ ηα επίπεδα γιπθφδεο είλαη απμεκέλα), θπξίσο ζην ήπαξ θαη κπτθφ ηζηφ θαη δεπηεξεπφλησο ζην ιηπψδε ηζηφ. Δπηπιένλ, δξα ζην γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα, επηβξαδχλνληαο ηελ απνξξφθεζε ηεο γιπθφδεο. Θεσξείηαη φηη έρεη νπδέηεξε επίδξαζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο θαη δελ απμάλεη ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο. Υπάξρνπλ, επίζεο, ελδείμεηο φηη ε κεηθνξκίλε ζπλδέεηαη κε θαξδηαγγεηαθά νθέιε. Όζνλ αθνξά ζηελ θαξδηαθή αλεπάξθεηα, πνπ αληελδείθλπην ε ρξήζε ηεο, κπνξεί πιένλ λα ρξεζηκνπνηείηαη αλ ε θνηιηαθή δπζιεηηνπξγία δελ είλαη ζνβαξή, αλ ε θαξδηαγγεηαθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο είλαη ζηαζεξνπνηεκέλε θαη αλ ε λεθξηθή ιεηηνπξγία είλαη θπζηνινγηθή. Απνηειεί θάξκαθν πξψηεο επηινγήο ζηνπο παρχζαξθνπο δηαβεηηθνχο ηχπνπ 2, πνπ δηαζέηνπλ ελδνγελή ηλζνπιίλε, ζηνρεχνληαο θπξίσο ηε γιπθφδε λεζηείαο. Δθηφο απφ κνλνζεξαπεία, κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε ζπλδπαζκφ κε φια ηα άιια θάξκαθα. Η 113

πξνζζήθε κεηθνξκίλεο ζε αγσγή κε ηλζνπιίλε κεηψλεη ηηο απαηηήζεηο ζε ηλζνπιίλε θαη πεξηνξίδεη ηελ αχμεζε βάξνπο. Η πηνγιηηαδφλε δξα ππνγιπθαηκηθά, κέζσ ηεο κείσζεο ηεο αληίζηαζεο ησλ πεξηθεξηθψλ ηζηψλ ζηε δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο. Δπηηπγράλεη καθξνρξφληα επεξγεηηθά απνηειέζκαηα ζηε δηαηήξεζε ηνπ γιπθαηκηθνχ ειέγρνπ, δελ πξνθαιεί ππνγιπθαηκίεο, αιιά ρξεηάδεηαη ηδηαίηεξε πξνζνρή ζηελ επηινγή ησλ θαηάιιεισλ γηα ρνξήγεζε αζζελψλ, δεδνκέλσλ ησλ πνηθίιισλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ. Οη ζπρλφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηέο ηεο είλαη ε πξνζζήθε ζσκαηηθνχ βάξνπο, ε θαηαθξάηεζε πγξψλ πνπ νδεγεί ζε νίδεκα θαη/ή θαξδηαθή αλεπάξθεηα ζε άηνκα κε πξνδηάζεζε. Σε αζζελείο κε ιηπψδεο ήπαξ ππάξρνπλ ελδείμεηο γηα επσθειείο επηδξάζεηο ηεο, αιιά δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε ακηλνηξαλζθεξάζεο >2,5 θνξέο ηεο αλψηεξεο θπζηνινγηθήο ηηκήο. Δλδείθλπηαη είηε σο κνλνζεξαπεία, ζε αζζελείο νη νπνίνη δε ξπζκίδνληαη ηθαλνπνηεηηθά κε δίαηηα θαη άζθεζε γηα ηνπο νπνίνπο δε ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο ιφγσ αληελδείμεσλ ή κε αλνρήο, είηε σο δηπιή απφ ηνπ ζηφκαηνο ζεξαπεία (κεηθνξκίλε, ζνπιθνλπινπξίεο, αθαξβφδε, αλαζηνιείο DPP-4, αγσληζηέο GLP-1) είηε θαη σο ηξηπιή ζεξαπεία. Σε ζπλδπαζκφ κε ηλζνπιίλε ελδείθλπηαη ζε δηαβεηηθνχο ηχπνπ 2 ζηνπο νπνίνπο δελ έρεη επηηεπρζεί ηθαλνπνηεηηθή γιπθαηκηθή ξχζκηζε κε ηλζνπιίλε θαη ζηνπο νπνίνπο ε κεηθνξκίλε θξίλεηαη αθαηάιιειε. Οη ζνπιθνλπινπξίεο (γιηβελθιακίδε, γιηθιαδίδε MR, γιηκεπηξίδε) είλαη ηζρπξά ηλζνπιηλνεθθξηηηθά θάξκαθα θαη έρνπλ ζέζε ζε δηαβεηηθνχο ηχπνπ 2 κε ιεηηνπξγνχληα β-θχηηαξα, φρη ηδηαίηεξα παρχζαξθνπο, πνπ δελ επηηπγράλνπλ ηνπο γιπθαηκηθνχο ζηφρνπο, αληηκεησπίδνληαο ηηο κεηαγεπκαηηθέο αηρκέο γιπθφδεο. Η έλαξμε ζεξαπείαο πξέπεη λα γίλεηαη κε κηθξέο πξννδεπηηθά απμαλφκελεο δφζεηο κέρξηο φηνπ επηηεπρζεί ην επηζπκεηφ απνηέιεζκα. Έηζη, απνθεχγνληαη επηθίλδπλεο ππνγιπθαηκίεο. Φξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ζπλππάξρεη ρξφληα λεθξηθή λφζνο, ηδηαίηεξα ζε ζνβαξνχ βαζκνχ λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, δηφηη παξαηείλεηαη ε δηάξθεηα δξάζεο ηνπο θαη απμάλεηαη ν θίλδπλνο ππνγιπθαηκηψλ. Η επηινγή ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ζθεπάζκαηνο, ηεο δνζνινγίαο θαη ηεο εκεξήζηαο θαηαλνκήο ζηε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ εμαξηψληαη απφ ηηο επί κέξνπο ηδηφηεηεο ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ. Ο θίλδπλνο ππνγιπθαηκίαο είλαη νξαηφο ιφγσ ηεο κε-γιπθνδνεμαξηψκελεο κείσζεο ηεο γιπθφδεο θαη ε αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο πνπ ζπλνδεχεη ηε ρνξήγεζή ηνπο απνηειεί κεηνλέθηεκα. Σπλδπάδνληαη κε κεηθνξκίλε, αθαξβφδε, πηνγιηηαδφλε, αγσληζηέο ηνπ GLP-1, αλαζηνιείο ηνπ DPP-4, βαζηθή ηλζνπιίλε.

114

Οη γιηλίδεο, ηα ήπηα θαη κηθξφηεξεο δηάξθεηαο (ρξφλνο εκίζεηαο δσήο < 1 ψξα, δηάξθεηα δξάζεο πεξίπνπ 4 ψξεο) ηλζνπιηλνεθθξηηαγσγά, δηεγείξνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο ζπλδεφκελεο κε ηνλ ππνδνρέα ησλ ζνπιθνλπινπξηψλ ζην β-θχηηαξν, αιιά ζε δηαθνξεηηθφ ζεκείν απφ ηηο ζνπιθνλπινπξίεο θαη ζπλδένληαη ιηγφηεξν κε ππνγιπθαηκίεο. Δθπξφζσπνη ηεο νκάδαο απηήο είλαη ε ξεπαγιηλίδε θαη ε λαηεγιηλίδε. Τπρφλ ππνγιπθαηκηθά επεηζφδηα πξέπεη λα αληηκεησπίδνληαη κε ρνξήγεζε γιπθφδεο θαη φρη ζαθραξφδεο (δάραξεο), δηφηη ε ηειεπηαία δελ κπνξεί λα δηαζπαζζεί θαη λα απνξξνθεζεί γξήγνξα παξνπζία αθαξβφδεο. Οη αγσληζηέο ηνπ GLP-1 κηκνχληαη ηηο δξάζεηο ηνπ ελδνγελνχο GLP-1, δηεγείξνληαο ηελ παγθξεαηηθή έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαηά γιπθνδν-εμαξηψκελν ηξφπν, θαηαζηέιινληαο ηελ παξαγσγή γιπθαγφλεο, επηβξαδχλνληαο ηε γαζηξηθή θέλσζε θαη κεηψλνληαο ηελ φξεμε. Δθπξφζσπνη ηεο νκάδαο απηήο είλαη ε εμελαηίδε θαη ε ιηξαγινπηίδε. Τν θχξην πιενλέθηεκά ηνπο είλαη ε απψιεηα βάξνπο, ελψ ε θχξηα αλεπηζχκεηε ελέξγεηά ηνπο ε λαπηία. Η εμελαηίδε αληελδείθλπηαη ζε GFR < 30 ml/min. Έρνπλ ζέζε σο πξνζζήθε ζηε δίαηηα, άζθεζε θαη κεηθνξκίλε, φηαλ ηα ηειεπηαία απφ κφλα ηνπο δελ νδεγνχλ ζηελ επίηεπμε ηνπ ζεξαπεπηηθνχ ζηφρνπ. Ο ζπλδπαζκφο κε άιια ηλζνπιηλνεθθξηηηθά (ζνπιθνλπινπξίεο, γιηλίδεο) έρεη έλδεημε θαη απνδίδεη ζηελ θιηληθή πξάμε, πιελ φκσο δε ζεσξείηαη πνιχ επηζπκεηφο, δηφηη πξνάγεη ηελ εκθάληζε ππνγιπθαηκηψλ θαη κεηψλεη ηελ επεξγεηηθή επίδξαζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο. Μπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζνχλ αληί ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο, κε κεξηθά πιενλεθηήκαηα ζηνπο αζζελείο πνπ αληαπνθξίλνληαη ζηε ζεξαπεία. Η ζεκαληηθή κείσζε ηνπ βάξνπο κε ηνπο αγσληζηέο ηνπ GLP-1, έλαληη αχμεζεο κε ηελ ηλζνπιίλε θαη ε εληαία δνζνινγία, ρσξίο ηελ αλάγθε ζπλερνχο απηνειέγρνπ ηεο γιπθφδεο θαη αλαπξνζαξκνγήο ηεο δφζεο, φπσο είλαη απαξαίηεην κε ηελ ηλζνπιίλε, απνηεινχλ ζεκαληηθά πιενλεθηήκαηά ηνπο. Δπηπιένλ, επηηπγράλνπλ παξφκνηα κείσζε ηεο HbA1c θαη θαιχηεξε ξχζκηζε ησλ κεηαγεπκαηηθψλ απμήζεσλ ηεο γιπθφδεο. Οη αλαζηνιείο ηνπ DPP-4 εληζρχνπλ ηηο θπθινθνξνχζεο ζπγθεληξψζεηο ηνπ δξαζηηθνχ GLP-1 θαη GIP. Οη θχξηεο επηδξάζεηο ηνπο αθνξνχλ ζηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαη παξαγσγή γιπθαγφλεο, κε νπδέηεξε επίδξαζε ζην ζσκαηηθφ βάξνο. Δθπξφζσπνη ηεο νκάδαο απηήο είλαη ε ζηηαγιηπηίλε, ε βηιληαγιηπηίλε, ε ζαμαγιηπηίλε θαη ε ιηλαγιηπηίλε πνπ αλακέλεηαη λα θπθινθνξήζεη. Τππηθά, θαλέλα απφ απηά ηα θάξκαθα δελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκία. Όια απηά ηα θάξκαθα, πιελ ηεο ιηλαγιηπηίλεο, απνβάιινληαη απφ ηνπο λεθξνχο θαη ζε πξνρσξεκέλε λεθξηθή λφζν 115

ρξεηάδεηαη κείσζε ηεο δφζεο. Φνξεγνχληαη ζε ζπλδπαζκφ κε κεηθνξκίλε, πηνγιηηαδφλε, ζνπιθνλπινπξία, αθαξβφδε ή ηλζνπιίλε (κφλν ε ζηηαγιηπηίλε). Γελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκία, αιιά φηαλ ζπλδπάδνληαη κε ζνπιθνλπινπξία απμάλεηαη ν θίλδπλνο ππνγιπθαηκίαο. Η αθαξβφδε ακβιχλεη ηηο κεηαγεπκαηηθέο αηρκέο γιπθφδεο. Σπλρνξεγείηαη κε φια ηα άιια θάξκαθα. Ο ζπλδπαζκφο κε κεηθνξκίλε δε ζεσξείηαη δφθηκνο ιφγσ ησλ απμεκέλσλ γαζηξεληεξηθψλ επηπινθψλ. Η

ππνγιπθαηκηθή

ππνγιπθαηκηθψλ

απνηειεζκαηηθφηεηα

θαξκάθσλ

θαίλεηαη

φηη

ησλ είλαη

εθηφο πςειή

ηεο γηα

ηλζνπιίλεο κεηθνξκίλε,

ζνπιθνλπινπξίεο, γιηηαδφλεο θαη αγσληζηέο GLP-1 (αλακελφκελε κείσζε ηεο HbA1c πεξίπνπ 1,0-1,5%) θαη ρακειφηεξε γηα γιηλίδεο, αλαζηνιείο DPP-4 (πεξίπνπ 0,5-1,0%). Πάλησο, ηα παιαηφηεξα θάξκαθα έρνπλ δνθηκαζζεί ζε θιηληθέο κειέηεο ζπκκεηερφλησλ κε πςειφηεξα επίπεδα HbA1c, πνπ απφ κφλν ηνπ ζπλδέεηαη κε κεγαιχηεξεο κεηψζεηο ηεο γιπθαηκίαο, αλεμάξηεηα απφ ηνλ ηχπν ζεξαπείαο. Σε «head to head» κειέηεο νη δηαθνξέο ζηε γιπθαηκηθή ξχζκηζε είλαη κηθξέο. Έηζη, ηδηφηεηεο πνπ έρνπλ λα θάλνπλ κε θάζε θάξκαθν εηδηθά θαη θάζε αζζελή μερσξηζηά, φπσο είλαη ε ζπρλφηεηα ησλ δφζεσλ, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαη άιια νθέιε θαζνδεγνχλ ηελ επηινγή ηνπο. Η βαζηθή ηλζνπιίλε εμαζθαιίδεη ζρεηηθά νκνηφκνξθε θάιπςε ηλζνπιίλεο θαηά ηε δηάξθεηα ηφζν ηεο εκέξαο φζν θαη ηεο λχρηαο, ειέγρνληαο ηε γιπθφδε θπξίσο κέζσ ηεο θαηαζηνιήο ηεο επαηηθήο παξαγσγήο γιπθφδεο αλάκεζα ζηα γεχκαηα θαη θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ χπλνπ. Μεηψλεη ηα επίπεδα γιπθφδεο λεζηείαο θαη ζπκβάιιεη ζηε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο κεηαγεπκαηηθήο γιπθφδεο, κεηψλνληαο ηε γιπθνηνμηθφηεηα θαη βειηηψλνληαο ηε ιεηηνπξγηθφηεηα ηνπ β-θπηηάξνπ. Η εμαζθάιηζε ηεο βαζηθήο ηλζνπιηλαηκίαο πξαγκαηνπνηείηαη κε κέζεο δξάζεο αλζξψπηλεο ηλζνπιίλεο ή καθξάο δξάζεο αλάινγα ηλζνπιηλψλ. Η παξαδνζηαθή NPH ήηαλ ε βαζηθή ηλζνπιίλε επηινγήο αιιά ηα λεψηεξα αλάινγα καθξάο δξάζεο (glargine θαη detemir) πεηπραίλνπλ ηελ ίδηα γιπραηκηθή ξχζκηζε, κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή κείσζε ηνπ θηλδχλνπ ππνγιπθαηκηψλ (ηδίσο ησλ λπρηεξηλψλ) θαη πηζαλά κηθξφηεξε πξνζζήθε βάξνπο, αιιά κε πςειφηεξν θφζηνο. Τα αλάινγα βαζηθήο ηλζνπιίλεο έρνπλ ζρεδηαζηεί γηα λα δηαηεξνχλ ζρεηηθά ζηαζεξή ζπγθέληξσζε ηλζνπιίλεο αίκαηνο γηα πεξίπνπ 24 ψξεο θαη ζπλήζσο επαξθεί ε ρνξήγεζε άπαμ εκεξεζίσο, θαηά πξνηίκεζε πξν ηνπ χπλνπ. Πνιιέο κειέηεο έρνπλ δείμεη ηα πιενλεθηήκαηα ηεο ρνξήγεζεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο, πνπ κπνξεί λα κεηψζεη ηα 116

επίπεδα ηεο πξσηλήο γιπθφδεο λεζηείαο, επηηξέπνληαο ζηα δηζθία λα δξνπλ πην απνηειεζκαηηθά ζηε δηάξθεηα ηεο εκέξαο (κε παξάιιειε ρνξήγεζε δηζθίσλ). Σηελ πεξίπησζε πξνζζήθεο ηλζνπιίλεο ε κεηθνξκίλε δηαηεξείηαη ζηελ ίδηα δνζνινγία.

3.

΢ηπαηηγικέρ εθαπμογήρ διπλού ζςνδςαζμού Η δηαρείξηζε ηεο γιπθαηκηθήο ξχζκηζεο έρεη γίλεη πνιχ ζχλζεηε, κε έλα ζπλερψο

δηεπξπλφκελν θάζκα θαξκαθνινγηθψλ παξαγφλησλ πνπ είλαη ζήκεξα δηαζέζηκνη. Όια ηα δηαηηζέκελα θάξκαθα έρνπλ ζέζε ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο, ε δε επηινγή πξέπεη λα γίλεηαη κε βάζε ηελ ππνγιπθαηκηθή ηνπο απνηειεζκαηηθφηεηα, ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, ην κεραληζκφ δξάζεο, ηηο ελδερφκελεο εμσγιπθαηκηθέο επεξγεηηθέο επηδξάζεηο, ηελ επθνιία ρνξήγεζεο, ηε ζπλχπαξμε άιισλ παζνινγηθψλ θαηαζηάζεσλ πνπ κπνξεί λα επεξεάδνπλ ή λα επεξεάδνληαη απφ ηε θαξκαθεπηηθή αγσγή θαη βέβαηα ην θφζηνο. Τα αθξηβή θάξκαθα πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη θαη ε αθξηβήο αιιεινπρία κάιινλ δελ είλαη ηφζν ζεκαληηθά φζν ε επίηεπμε θαη δηαηήξεζε ησλ γιπθαηκηθψλ ζηφρσλ κε αζθάιεηα. Γηα φια ηα θάξκαθα, ζα πξέπεη λα ιεθζεί ππφςε ε αλεθηηθφηεηα. Οη γαζηξεληεξηθέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κπνξεί λα είλαη αλεθηέο απφ θάπνηνπο, αιιά φρη απφ άιινπο. Η θαηαθξάηεζε πγξψλ ίζσο είλαη θιηληθφ ή ζπρλά αηζζεηηθφ πξφβιεκα.

Ο

θίλδπλνο

νζηηθψλ

θαηαγκάησλ

πξέπεη

λα

είλαη

ηδηαηηέξνπ

ελδηαθέξνληνο ζε εκκελνπαπζηαθέο γπλαίθεο. Αθφκα θαη ε πεξηζηαζηαθή ππνγιπθαηκία κπνξεί λα είλαη θαηαζηξνθηθή εάλ είλαη ζνβαξή ή απιψο ελνριεηηθή εάλ είλαη ήπηα. Δπεηδή ζηελ πιεηνςεθία ησλ δηαβεηηθψλ, πξνεμάξρνπζα δηαηαξαρή θαηά ηε δηάγλσζε είλαη ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, πνπ ζπλδέεηαη ζπλήζσο θαη κε ηε ζπλππάξρνπζα παρπζαξθία, ζεξαπεπηηθέο παξεκβάζεηο πνπ κεηψλνπλ ηελ αληίζηαζε, θαζψο θαη εθείλεο πνπ δελ επλννχλ ηελ αλάπηπμε παρπζαξθίαο ή ηε κεηψλνπλ, έρνπλ πξνηεξαηφηεηα.

Καηά ηε δηάγλσζε ηνπ ΣΓη2, καδί κε ηε δίαηηα θαη άζθεζε

ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο κε δφζε έλαξμεο ηε κηθξφηεξε ζπληζηψκελε, ε νπνία απμάλεηαη πξννδεπηηθά, αλά 10-15 εκέξεο. Σηνλ αιγφξηζκν ηεο ΔΓΔ ηνλίδεηαη ε αλάγθε ζπκπιήξσζεο ηεο αγσγήο κε θάξκαθν άιιεο νκάδαο, εάλ ππάξρεη κεξηθή αληαπφθξηζε, ή αιιαγήο ηνπ θαξκάθνπ, εάλ δελ ππάξρεη αληαπφθξηζε, κε θξηηήξην ηνλ απηνέιεγρν ηεο γιπθφδεο αίκαηνο άκεζα θαη ηελ HbA1c κεηά 2-3 κήλεο, ζε θάζε ζεξαπεπηηθφ βήκα, αλ δελ επηηεπρζεί ν ζηφρνο. Βεβαίσο, πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ν ρξφλνο πνπ απαηηείηαη γηα ηελ 117

πιήξε έθθξαζε ηεο απνηειεζκαηηθφηεηαο ηνπ ρξεζηκνπνηνχκελνπ θαξκάθνπ. Δάλ ε κνλνζεξαπεία δελ επηηπγράλεη/δηαηεξεί ην ζηφρν HbA1c πνπ έρεη επηιεγεί γηα θάζε αζζελή εμαηνκηθεπκέλα ζε πεξίπνπ 3 κήλεο, ην επφκελν βήκα πξέπεη λα είλαη ε πξνζζήθε δεχηεξνπ θαξκάθνπ άιιεο θαηεγνξίαο (δηπιφο ζπλδπαζκφο), ελφο εθ ησλ ερφλησλ έλδεημε ζπγρνξήγεζεο γηα δηπιφ ζπλδπαζκφ (Γηάγξακκα 1). Γιάγπαμμα 1. Αληηκεηψπηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο ζην Σαθραξψδε Γηαβήηε ηχπνπ 2

Η πξνζζήθε απηή αλακέλεηαη λα επηθέξεη πεξαηηέξσ κείσζε ηεο HbA1c πεξίπνπ αλάινγε κε απηήλ πνπ κε ην ζπγθεθξηκέλν θάξκαθν επηηπγράλεηαη ζε κνλνζεξαπεία (Πίλαθαο 1). Σεκεησηένλ, φηη ε πςειφηεξε HbA1c, είλαη πην πηζαλφλ λα είλαη δείθηεο φηη ε ρνξήγεζε ηλζνπιίλεο κάιινλ είλαη απαξαίηεηε. Κάζε δεχηεξν θάξκαθν ηππηθά ζπλδπάδεηαη κε κηα επηπιένλ κείσζε ηεο HbA1c πεξίπνπ θαηά 1%. Δάλ δεηρζεί κε ζεκαληηθή γιπθαηκηθή κείσζε (π.ρ. κε-αληαπνθξηλφκελνη), ην θάξκαθν πξέπεη λα δηαθνπεί θαη λα αληηθαηαζηαζεί απφ έλα άιιν κε δηαθνξεηηθφ κεραληζκφ δξάζεο. Με ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα κειεηψλ καθξνρξφληαο ζπγθξηηηθήο απνηειεζκαηηθφηεηαο, εληαίεο ζπζηάζεηο γηα ην θαιχηεξν θάξκαθν πνπ κπνξεί λα ζπλδπαζηεί κε ηε κεηθνξκίλε δελ κπνξεί λα πξνθχςνπλ. Έηζη, ηα πιενλεθηήκαηα θαη κεηνλεθηήκαηα ηνπ θάζε θαξκάθνπ γηα ηνλ θάζε αζζελή εμαηνκηθεπκέλα πξέπεη λα εθηηκεζνχλ.

118

Πίνακαρ 1. Φαξαθηεξηζηηθά αληηδηαβεηηθψλ θαξκάθσλ

Γίαηηα & Άζθεζε

΢ςνήθηρ μείωζη HbA1c % ζε μονοθεπαπεία ή επί πποζθήκηρ 1.0-2.0

Γηγνπλαλίδηα

1.0-2.0

Αλαζηνιείο αΓιπθνζηδάζεο

0.5-0.8

Σνπιθνλπινπξίεο 1.0-2.0

Πλεονεκηήμαηα

Μειονεκηήμαηα & Ανηενδείξειρ

Μείσζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Φακειφ θφζηνο Βειηίσζε παξαγφλησλ θαξδηαγγεηαθνχ θηλδχλνπ Γελ πξνθαιεί ππνγιπθαηκίεο Γελ πξνθαινχλ αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Φακειφ θφζηνο Γελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκίεο Γελ πξνθαινχλ αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Γελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκίεο Ταρχηεξε επίηεπμε ζηφρνπ Φακειφ θφζηνο

Γπζθνιία ζηε ζπκκφξθσζε

Μεγιηηηλίδεο

0.5-1.5

Ταρχηεξε επίηεπμε ζηφρνπ

Γιηηαδφλεο

0.5-1.4

Βειηηψλεη ηε ιηπηδαηκηθή εηθφλα

119

Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <30ml/min) Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <25ml/min) Αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Υπνγιπθαηκία Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <30ml/min) Σρεηηθά πςειφ θφζηνο Ήπηεο ππνγιπθαηκίεο Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <15ml/min) Οίδεκα. Αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο. Καηάγκαηα. Υςειφ θφζηνο. Βξαδεία επίηεπμε ζηφρνπ. Αληελδείθλπληαη ζε θαξδηαθή αλεπάξθεηα φισλ ησλ ζηαδίσλ, ζε βαξηά λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <5ml/min)

Αλαζηνιείο DPP- 0.5-0.8 4

Μηκεηηθά GLP-1

0.5-1.0

Γελ πξνθαινχλ αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Γελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκίεο Μείσζε ζσκαηηθνχ βάξνπο Γελ πξνθαινχλ ππνγιπθαηκίεο

Υςειφ θφζηνο Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (GFR <50ml/min) Δλέζηκα. Υςειφ θφζηνο Γαζηξεληεξηθέο δηαηαξαρέο Αληελδείθλπληαη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα (Δμελαηίδε GFR <50ml/min Ληξαγινπηίδε GFR <60ml/min)

Η ζχγρξνλε ηάζε, πνπ βαζίδεηαη ζηνπο κεραληζκνχο δξάζεο αιιά δελ ππνζηεξίδεηαη απφ ηηο αλάινγεο κειέηεο, είλαη λα ρξεζηκνπνηνχληαη νη αγσληζηέο ηνπ GLP-1 θαη νη αλαζηνιείο ηνπ DPP-4, φζν γίλεηαη λσξίηεξα ζηε δηαδξνκή ηνπ ΣΓη2. Τα πιενλεθηήκαηα πνπ επηθαινχληαη είλαη ν πην «θπζηνινγηθφο» κεραληζκφο δηέγεξζεο ηεο έθθξηζεο ηλζνπιίλεο, ε απνηειεζκαηηθφηεηα γηα ηε κείσζε ηεο κεηαγεπκαηηθήο ππεξγιπθαηκίαο θαη ηεο HbA1c ρσξίο ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκίαο θαη ηνλ θίλδπλν αχμεζεο ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο. Δπηπιένλ, αξρίδνπλ λα δηαθαίλνληαη πιεηφηξνπεο δξάζεηο πνπ αθνξνχλ ζηελ πξνζηαζία ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ ζπζηήκαηνο, πνιχ επηζπκεηέο ζην ΣΓη2. Δάλ θαηά ηε δηάγλσζε ηνπ δηαβήηε ε HbA1c είλαη > 8.5%, ρσξίο λα ππάξρνπλ ζπκπηψκαηα, εθηφο απφ ηε δίαηηα θαη άζθεζε κπνξεί λα ρνξεγεζεί απφ ηελ αξρή ζπλδπαζκφο δχν αληηππεξγιπθαηκηθψλ θαξκάθσλ, αληί κφλεο ηεο κεηθνξκίλεο. Σε πεξηπηψζεηο κε εθζεζεκαζκέλε ππεξγιπθαηκία (π.ρ. HbA1c > 9%) φπνπ ν αζζελήο είλαη εμαηξεηηθά θαηαβνιηθφο θαη ηδηαίηεξα εάλ εκθαλίδεη ζηνηρεία νμέσζεο, ε έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο απνηειεί ηε κφλε ελδεδεηγκέλε ζεξαπεπηηθή επηινγή. Μεηά ηε ξχζκηζε κπνξεί λα δνθηκαζζεί δηαθνπή ηεο ηλζνπιίλεο θαη ρνξήγεζε δηζθίσλ, κε ηηο δηαδηθαζίεο πνπ έρνπλ πεξηγξαθεί. Πξέπεη λα αλαγλσξηζηεί φηη ην θφζηνο είλαη ζεκαληηθφ ζέκα ζηε επηινγή ησλ αληηδηαβεηηθψλ θαξκάθσλ ζε πνιιέο πεξηζηάζεηο. Σε πεξηνξηζκέλνπο πφξνπο, ηα θζελφηεξα θάξκαθα πξέπεη λα επηιέγνληαη. Πάλησο, πξέπεη λα ιακβάλνληαη ππφςε

120

νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ν αλαγθαίνο απηνέιεγρνο θαη ε πξφιεςε ησλ καθξνπξφζεζκσλ επηπινθψλ κε ηηο δηθέο ηνπο επηπηψζεηο ζην θφζηνο ηεο λφζνπ. Η εθπαίδεπζε ηνπ δηαβεηηθνχ φζνλ αθνξά ζηνλ απηνέιεγρν ηεο γιπθφδεο, ηελ εθκάζεζε

ηεο

ηερληθήο

ηεο

έλεζεο,

πξφιεςε/αλαγλψξηζε/αληηκεηψπηζε

ηελ

θχιαμε

ππνγιπθαηκίαο

είλαη

ηεο

ηλζνπιίλεο,

απαξαίηεηε.

ηελ

Βαζηθή

πξνυπφζεζε επηηπρίαο κε φια ηα ζεξαπεπηηθά ζρήκαηα, είλαη ε ζπρλή απηνπαξαθνινχζεζε θαη αλαπξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο ή θαη ηνπ θαξκάθνπ. Η ζπρλφηεηα θαη νη ψξεο ησλ κεηξήζεσλ πξέπεη λα θαζνξίδνληαη απφ ηνλ ηαηξφ, αλάινγα κε ηηο πιεξνθνξίεο πνπ ζεσξεί αλαγθαίεο (πξνγεπκαηηθά, κεηαγεπκαηηθά, θιπ) γηα ηνλ έιεγρν ηεο ξχζκηζεο. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, Marinopoulos SS, Puhan MA, Ranasinghe P, Block L, Nicholson WK, Hutfless S, Bass EB, Bolen S. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2drug combinations. Ann Intern Med 2011; 154(9):602-613

2.

Eldor R, Stern E, Milicevic Z, Raz I. Early use of insulin in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2005; 68 Suppl1:S30-S35

3.

Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012; 55(6):1577-1596

4.

Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis.

BMJ 2012; 344:e1369

5.

Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association; European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009; 32(1): 193-203

6.

Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; Professional Practice Committee, American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49(8):1711-1721

7.

Διιεληθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία. Καηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηε δηαρείξηζε ηνπ δηαβεηηθνχ αζζελνχο. Αζήλα 2011

121

Τριπλοί ζσνδσαζμοί ανηιδιαβηηικής αγωγής Ανηώνης ΓΕ Αλαβέρας Διεσθσνηής Παθολόγος, Γ΄ Παθολογικό Τμήμα, Νοζοκομείο ΕΕΣ Κοργιαλένειο-Μπενάκιο, Αθήνα Άλδξαο, 44 εηώλ, νδεγόο θνξηεγνύ, κε ηζηνξηθό δηαβήηε ηύπνπ 2 (΢ΓΣ2) από πεληαεηία επηζθέπηεηαη ην γηαηξό ηνπ ζε πξνγξακκαηηζκέλε επίζθεςε. Ο αζζελήο δελ έρεη κηθξναγγεηαθέο ή καθξναγγεηαθέο επηπινθέο. Από ην νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό αλαθέξεη όηη ηόζν ε κεηέξα ηνπ όζν θαη ε κεγαιύηεξε αδειθή ηνπ έρνπλ γλσζηό ΢ΓΣ2 θαη ζηεθαληαία λόζν. Από ηελ θιηληθή εμέηαζε δελ πξνθύπηεη παζνινγηθό εύξεκα. Η αξηεξηαθή ηνπ πίεζε είλαη 130/80mmHg, ην ζσκαηηθό ηνπ βάξνπο 106.5 Κγξ θαη ν δείθηεο κάδαο ζώκαηνο 32.9 (ΒΜΙ Body Μass Index=βάξνο/ύςνο2). Από ηνλ εξγαζηεξηαθό έιεγρν ε γιπθνδπιησκέλε αηκνζθαηξίλε (HbA1c) είλαη 7.6%, ε θξεαηηλίλε 1.0mg/dl, ε ρακειήο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε (LDL) 88mg/dl, ε ςειήο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε (HDL) 45mg/dl θαη ηα ηξηγιπθεξίδηα 130mg/dl. Από ηνλ ππόινηπν έιεγρν δελ έρεη κηθξναιβνπκηλνπξία θαη ην ΗΚΓ δελ παξνπζηάδεη παζνινγηθέο δηαηαξαρέο. Η αληηδηαβεηηθή αγσγή ηνπ πεξηιακβάλεη κεηθνξκίλε 850mg πξσί θαη βξάδπ θαη γιηθιαδίδε ΜR δηζθία ην πξσί από δηεηία. Δπίζεο ιακβάλεη, αηνξβνζηαηίλε 20mg ηελ εκέξα θαη ζπλδπαζκό αΜΔΑ κε αλαζηνιέα δηαύινπ αζβεζηίνπ. Οη πεξηζζόηεξεο επηζηεκνληθέο εηαηξείεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο Διιεληθήο Γηαβεηνινγηθήο Δηαηξείαο (ΔΓΔ), πξνηείλνπλ ζηόρν HbA1c ηηκέο < 7% γηα ηα πεξηζζόηεξα άηνκα κε ΢ΓΣ2. ΢ηα άηνκα κε γλσζηέο θαξδηαγγεηαθέο επηπινθέο ή αξξύζκηζην από εηώλ δηαβήηε ζα πξέπεη ίζσο ν ζηόρνο λα είλαη πην ραιαξόο (HbA1c 7.5-8%). Ο ζεξάπσλ ηαηξόο ηνλίδεη ηελ αλάγθε ηήξεζεο ησλ πγηεηλνδηαηηεηηθώλ νδεγηώλ θαη επαλεθηίκεζε ηνπ αζζελνύο ζε ηξεηο κήλεο. Παθοθσζιολογία ηοσ ΣΔΤ2 Ο ζηόρνο ηεο ζεξαπείαο ηνπ αηόκνπ κε ζαθραξώδε δηαβήηε είλαη πξώην ε απνθπγή ησλ νμέσλ επηπινθώλ ηεο λόζνπ, δειαδή ηεο ππνγιπθαηκίαο, ηεο δηαβεηηθήο θεηνμέσζεο θαη ηεο ππεξνζκσηηθήο θαηάζηαζεο θαη δεύηεξν ε πξόιεςε ή ε θαζπζηέξεζε ηεο εμέιημεο ησλ καθξνρξόλησλ δηαβεηηθώλ επηπινθώλ όπνπ απηέο 122

ππάξρνπλ ήδε. Ο ζαθραξώδεο δηαβήηεο εμαθνινπζεί λα απνηειεί ηε ζπρλόηεξε αηηία ηύθισζεο, λεθξηθήο αλεπάξθεηαο θαη κε ηξαπκαηηθνύ αθξσηεξηαζκνύ ησλ θάησ άθξσλ ζην δπηηθό θόζκν. Οη θύξηνη παζνθπζηνινγηθνί κεραληζκνί ππεύζπλνη γηα ηελ εκθάληζε ηνπ ΢ΓΣ2 είλαη ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, ε κε επαξθή έθθξηζε ηλζνπιίλεο από ην β θύηηαξν θαη ε δηαηαξαρή ηεο κεηαγεπκαηηθήο θαηαζηνιήο έθθξηζεο γιπθαγόλεο από ην α θύηηαξν ηνπ παγθξέαηνο. Όπσο θαίλεηαη όκσο θαη ζην ζρήκα 1, ε παζνθπζηνινγία ηνπ ΢ΓΣ2 είλαη πνιύ πην πνιύπινθε θαη θαηά ζπλέπεηα θαη ε αληηκεηώπηζε ζνπ.

Στήμα 1. Η παζνθπζηνινγία ηνπ ζαθραξώδνπο δηαβήηε ηύπνπ 2. Η UKPDS ήηαλ κηα κειέηε πνπ πεξηιάκβαλε πεξίπνπ 4000 λενδηαγλσζκέλα άηνκα κε ΢ΓΣ2. ΢ηα 10 πεξίπνπ ρξόληα πνπ δηήξθεζε ε κειέηε, ε εληαηηθνπνηεκέλε κεηαβνιηθή ξύζκηζε (κέζνο όξνο HbA1c 7.1% ζε ζρέζε κε HbA1c 7.9% ηεο ζπκβαηηθήο νκάδαο) πεξηόξηζε ζεκαληηθά ηελ εκθάληζε κηθξναγγεηανπάζηεαο λεθξνπάζεηα θαη ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα). ΢ηε ζπλέρεηα ηεο κειέηεο, αλνηθηή πιένλ γηα 10 επί πιένλ ρξόληα, παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή κείσζε θαη ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (ζηεθαληαία λόζν). ΢ε αληίζεζε κε ηα αλσηέξσ, ζε ηξεηο κειέηεο πνπ πεξηέιαβαλ άηνκα κε καθξνρξόλην ηζηνξηθό ΢ΓΣ2 θαη κε θαξδηαγγεηαθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ ή θαη επηπινθέο, (ADVANCE, ACCORD, VADT) δελ παξαηεξήζεθε κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ επηπινθώλ θαη ηεο ζλεηόηεηαο. ΢ε κηα κάιηζηα, ηελ ACCORD, ε ζλεηόηεηα ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθνπνηεκέλεο αγσγήο ήηαλ κεγαιύηεξε ζε ζρέζε κε ηελ ζπκβαηηθά ξπζκηζκέλε νκάδα. Δπί πιένλ, ε

123

εληαηηθνπνηεκέλε νκάδα παξνπζίαζε κεγαιύηεξε επίπησζε ππνγιπθαηκηθώλ επεηζνδίσλ θαη αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Σηότος θεραπείας Πξώηε κέξηκλα ζηε ξύζκηζε ηεο γιπθόδεο είλαη λα ηεζεί ν ζηόρνο γηα ην ζπγθεθξηκέλε άηνκν. Δίλαη πξνθαλώο αλώθειν λα επηδηώθεηαη άξηζηε κεηαβνιηθή ξύζκηζε ζε έλα άηνκν κε κηθξό ρξόλν επηβίσζεο ή κε πνιιαπιέο θαξδηαγγεηαθέο επηπινθέο, π.ρ. άηνκν κε πξνρσξεκέλε λενεμεξγαζία, άηνκα θαηάθνηηα κεηά από πνιιαπιά ΑΔΔ, άηνκα κε άλνηα θαη εθείλα πξνρσξεκέλεο ειηθίαο. Αληηζέησο ζην άηνκν κε πξόζθαηε δηάγλσζε ΢ΓΣ2, λέαο ζρεηηθά ειηθίαο, ρσξίο ή κε ειάρηζηεο επηπινθέο κε κεγάιν πξνζδόθηκν επηβίσζεο ζα πξέπεη λα επηδηώθεηαη ηηκή HbA1c όζν γίλεηαη πην θνληά ζηα θπζηνινγηθά επίπεδα κε ζηόρν ηελ πξόιεςε δηαβεηηθώλ επηπινθώλ θαη αύμεζε ηεο επηβίσζεο αιιά θαη δηαηήξεζε θαιήο πνηόηεηαο δσήο. Η ΔΓΔ αλαθέξεη σο επηδησθόκελν κεηαβνιηθό ζηόρν HbA1c <7%, ελώ ζηα άηνκα κε κηθξήο δηάξθεηαο δηαβήηε θαη κεγάιν πξνζδόθηκν επηβίσζεο HbA1c <6.5%. ΢ηα άηνκα πξνρσξεκέλεο ειηθίαο ή κε ζεκαληηθνύ βαζκνύ επηπινθώλ ή κε κηθξό πξνζδόθηκν επηβίσζεο ή παξνπζία αλεπίγλσζηήο ππνγιπθαηκίαο ηηκέο ζηόρνο ηεο HbA1c είλαη 7.0-7.8%. Μη θαρμακεσηική αγωγή Αθξνγσληαίνο ιίζνο ηεο κεηαβνιηθήο ξύζκηζεο, αιιά θαη ησλ άιισλ θαξδηαγγεηαθώλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ (αξηεξηαθή ππέξηαζε, δπζιηπηδαηκία, παρπζαξθία) απνηεινύλ νη πγηεηλνδηαηηεηηθέο νδεγίεο, ζηηο νπνίεο πεξηιακβάλεηαη ε απώιεηα βάξνπο, ε άζθεζε, ε ζσζηή δηαηξνθή θαη ε δηαθνπή ηνπ θαπλίζκαηνο. Φαρμακεσηική αγωγή Η ΔΓΔ, όπσο θαη νη πεξηζζόηεξεο επηζηεκνληθέο εηαηξίεο ζπληζηνύλ ηελ άκεζε έλαξμε αληηδηαβεηηθήο αγσγήο κε μεηθορμίνη θαηά ηε δηάγλσζε ηνπ δηαβήηε ηαπηόρξνλα κε ηελ ηξνπνπνίεζε ησλ πγηεηλνδηαηηεηηθώλ ζπλεζεηώλ. Η επηινγή ηεο θαξκαθεπηηθήο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο ζα πξέπεη λα βαζίδεηαη ζηηο κεηαβνιηθέο θαη αλεπηζύκεηεο δξάζεηο ηνπ θαξκάθνπ. Σα αληηδηαβεηηθά δηζθία κπνξνύλ λα δηαθξηζνύλ ζε απηά πνπ δξνπλ θπξίσο ζηε κείσζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλεο (κεηθνξκίλε θαη γιηηαδόλεο) θαη ζε εθείλα πνπ απμάλνπλ ηελ έθθξηζεο ηλζνπιίλεο (ζνπιθνλπινπξίεο, κεηαγιηλίδεο θαη ηλθξεηίλεο). Δίλαη πξνθαλέο όηη όηαλ

124

ζπλδπάδνληαη απηά ζα πξέπεη ην ζεξαπεπηηθό ζρήκα λα πεξηέρεη έλα δηζθίν από θάζε νκάδα. Η κεηθνξκίλε δξα κεηώλνληαο ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε κε απνηέιεζκα ηε κείσζε ηεο ζύλζεζεο γιπθόδεο από ην ήπαξ. Μεηώλεη ηελ HbA1c θαηά 1-2% πεξίπνπ. Λεπηνκέξεηεο πξνγξάθνληαη ζην νηθείν θεθάιαην ηεο έθδνζεο ηεο ΔΓΔ πνπ είλαη αλαξηεκέλν θαη ζην δηαδίθηπν. Η πιογλιηαζόνη, ε κόλε ζε θπθινθνξία ζεηαδνιηδηλεδηόλε, δξα απμάλνληαο ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε ζηνπο πεξηθεξηθνύο ηζηνύο (ην ιηπώδε θαη κπτθό ηζηό). Μεηώλεη ηε HbA1c θαηά 0.5-1.4% πεξίπνπ Από ηα ινζοσλινοεκκριηικά, νη ζνπιθνλπινπξίεο (γιηβελαθιακίδε, γιηθιαδίδε, γιηκεπηξίδε) απμάλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαη κεηώλνπλ ηελ HbA1c θαηά 1-2%. Η νκάδα απηή ζρεηίδεηαη κε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη ζεκαληηθέο ππνγιπθαηκίεο, ελώ νη μεγλινηινίδες έρνπλ δηάξθεηα δξάζεο κόιηο κεξηθώλ σξώλ θαη είλαη δξαζηηθά θπξίσο κεηαγεπκαηηθά. Όζνλ αθνξά ηα ινρκεηινομιμηηικά, νη αλαζηνιείο ηνπ DPΡ-4 (ζηηαγιηπηίλε, βηιληαγιηπηίλε, ζαμαγιηπηίλε) θαη ηα κηκεηηθά ηεο GLP-1 (εμαλαηίδε θαη ιηξαγινπηίδε) απμάλνπλ ηε ζπγθέληξσζε ηεο GLP-1 ε νπνία ζηε ζπλέρεηα δηεγείξεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο. Η νκάδα απηή κεηώλεη ηε HbA1c θαηά 0.5-1%. Σα κηκεηηθά ηεο GLP-1 είλαη ελέζηκα, πιενλεθηνύλ όκσο ζηε κείσζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαηά 2-4Κγξ. Η ινζοσλίνη απνηειεί ην ηζρπξόηεξν αληηδηαβεηηθό πνπ δηαζέηνπκε. Η ρξήζε ηεο ζρεηίδεηαη κε ζπρλέο θαη δπλεηηθά ζεκαληηθέο ππνγιπθαηκίεο σο θαη αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Πίλαθαο 1. Σξηπιό αληηδηαβεηηθό ζρήκα. ΢πλδπαζκνί αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ ζε ηξηπιό ζρήκα.

1. Μεηθνξκίλε + αγσληζηήο GLP-1 + γιηηαδόλε 2. Μεηθνξκίλε + αγσληζηήο GLP-1 + γιηλίδε 3. Μεηθνξκίλε + αγσληζηήο GLP-1 + ζνπιθνλπινπξία 4. Μεηθνξκίλε + αλαζηνιέαο DPP-4 + γιηηαδόλε 5. Μεηθνξκίλε + αλαζηνιέαο DPP-4 + γιηλίδε 6. Μεηθνξκίλε + αλαζηνιέαο DPP-4 + ζνπιθνλπινπξία 7. Μεηθνξκίλε + ΢νπιθνλπινπξία + γιηηαδόλε

125

Γεδενκέλνπ ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο θαη αζθάιεηαο ηεο, ε κεηθνξκίλεο απνηειεί ηνλ αθξνγσληαίν ιίζν ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ, εθηόο θαη αλ ππάξρνπλ ζπγθεθξηκέλεο αληελδείμεηο. Σν άηνκν πνπ πεξηγξάθεηαη ζηελ αξρή ηνπ άξζξνπ είλαη ίζσο ην ηδαληθό γηα ηε ρνξήγεζε ηξηπινύ από ηνπ ζηόκαηνο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο. Δίλαη έλα ζρεηηθά λέν άηνκν, κε κηθξό ρξόλν γλσζηνύ δηαβήηε ρσξίο εκθαλείο επηπινθέο. Οξηζκέλεο κειέηεο έρνπλ δείμεη όθεινο κε ηελ πξνζζήθε θαη ηξίηνπ αληηδηαβεηηθνύ από ηνπ ζηόκαηνο ζην άηνκν πνπ δελ ειέγρεηαη κε δηπιό ζπλδπαζκό πιένλ. Όπσο θαίλεηαη θαη ζηνλ πίλαθα 2, ηα αληηδηαβεηηθά δηζθία θαη ηα ελέζηκα αλάινγα ηεο GLP-1 κεηώλνπλ ηελ HbA1c θαηά 1-2% πεξηζώξην πνπ αθνξά θαη ηνλ αζζελή πνπ πεξηγξάθεθε ζηελ αξρή ηνπ θεηκέλνπ. ΢ηελ πεξίπησζε ζεκαληηθήο αύμεζεο ηεο HbA1c, π.ρ. >8.5%, ζα ήηαλ κάιινλ αλώθειε ε πξνζπάζεηα επίηεπμεο ηνπ ζηόρνπ κε ηελ πξνζζήθε θαη ηξίηνπ από ηνπ ζηόκαηνο αληηδηαβεηηθό, θαη αλάγθε άκεζεο ρνξήγεζεο ηλζνπιίλεο. Σα πεξηζζόηεξα άηνκα κε καθξύ ηζηνξηθό δηαβήηε ζα ρξεηαζηνύλ ηλζνπιίλε ζηελ πνξεία ηεο λόζνπ δεδνκέλνπ όηη ν δηαβήηεο απνηειεί πξννδεπηηθά επηδεηλνύκελε δηαηαξαρή έθθξηζεο ηλζνπιίλεο. ΢ηελ πεξίπησζε πνπ ρνξεγεζεί θαη ηξίην δηζθίν, ν αζζελήο ζα πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη ζηελά θαη ε ιύζε ηεο ηλζνπιίλεο λα επαλεμεηαζηεί. Η αλαβνιή επί κελώλ ηεο ηξνπνπνίεζεο ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο θαη ηεο ρνξήγεζεο ηλζνπιίλεο ζε άηνκν αξξύζκηζην πξέπεη λα απνθεύγεηαη, ηδηαίηεξα ζε έλα άηνκν όπσο απηό πνπ πεξηγξάθεηαη ζην πεξηζηαηηθό ην νπνίν δελ έρεη εκθαλείο επηπινθέο, κε ζηόρν ηελ απνθπγή ηεο εκθάληζεο επηπινθώλ. Όπσο αλαθέξζεθε ήδε, ην ζπκπέξαζκα από ηηο κεγάιεο κειέηεο είλαη ε αλάγθε έγθαηξεο θαη απνηειεζκαηηθήο εθαξκνγήο θαηάιιειεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο, πάληα βέβαηα κε ηελ ηαπηόρξνλε αληηκεηώπηζε θαη ησλ ππνινίπσλ θαξδηαγγεηαθώλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ. Τπάξρνπλ σζηόζν ζεκαληηθέο δπζθνιίεο ζηελ εθαξκνγή κηαο ρξόληαο ζεξαπείαο. Πξώηα απ’ όια ρξεηάδνληαη πην ηαθηηθέο επηζθέςεηο θαη ζπρλή ηξνπνπνίεζε ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο. Μηα ηέηνηα αγσγή απαηηεί ζπλήζσο 3-10 δηζθία εκεξεζίσο. ΢ε κηα αλαδξνκηθή αλάιπζε, κεηαμύ 2741 αηόκσλ κε ΢ΓΣ2 ππό πνιπθαξκαθεπηηθή αγσγή, ε γεληθή ζπκκόξθσζε ήηαλ 81%, ελώ ην 65% είραλ θαιή ζπκκόξθσζε. Η νκάδα κε θαιή ζπκκόξθσζε είρε θαιύηεξεο ηηκέο HbA1c. Η πξννδεπηηθή απώιεηα ηεο ζπκκόξθσζεο πηζαλώο λα αληαλαθιά ηελ κεησκέλε εκπηζηνζύλε ηνπ άκεζνπ ή κειινληηθνύ όθεινο ηεο αγσγήο. Δμάιινπ, ε παξνπζία αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ απνηειεί ζπρλά αηηία δηαθνπήο ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο.

126

Οξηζκέλα άηνκα πηζηεύνπλ όηη από ηε ζηηγκή πνπ νη ζηόρνη, ελ πξνθεηκέλσ νη ηηκέο ηεο κεηαβνιηθήο ξύζκηζεο, έρνπλ επηηεπρζεί, ππάξρεη ε δπλαηόηεηα δηαθνπήο ηεο αγσγήο, κεξηθώο ή θαη νινθιεξσηηθά. Δπί πιένλ ππάξρνπλ θαη άιινη ιόγνη κε ζπκκόξθσζεο θαη δηαθνπήο ηεο αγσγήο όπσο θόβνη ηεο ππνγιπθαηκίαο, ησλ ελέζεσλ, ηεο αύμεζεο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο αιιά θαη ηνπ θνηλσληθνύ ζηίγκαηνο πνπ ζρεηίδεηαη κε ηε ιήςε θαξκάθσλ. Η πνιπθαξκαθεπηηθή αγσγή πνπ έρεη επηθξαηήζεη ηα ηειεπηαία ρξόληα κεηά από ηα επλντθά απνηειέζκαηα πνιιώλ κειεηώλ ζρεηηθά κε ηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη ηε δπζιηπδαηκία έρνπλ αύμεζε ηε δπζθνιία θαη ηελ πνιππινθόηεηα ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο ζην δηαβήηε.

Η

ρνξήγεζε θαξκάθσλ, ρσξίο λα δηαηεζεί ν απαηηνύκελνο ρξόλνο επεμήγεζεο ηεο ζθέςεο ηεο ζπληαγνγξάθεζεο θαη νη πηζαλέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο κπνξνύλ λα νδεγήζνπλ ζηελ άξλεζε ή δπζθνιία ηήξεζεο ηεο αγσγήο. Η κείσζε ηνπ αξηζκνύ ησλ δηζθίσλ πνπ ιακβάλεη ν αζζελήο πηζαλώο λα απμήζεη ηε ζπκκόξθσζε. Τπάξρνπλ ζαθή ζηνηρεία ηνπ πιενλεθηήκαηνο ιήςεο ελόο αληί γηα δπν δηζθίσλ. Βάζεη απηώλ ησλ ζηνηρείσλ ε αλάπηπμε ηνπ ‘polypill’, ελόο δηζθίνπ κε ηξία ή θαη ηέζζεξα θαξκαθεπηηθά πξντόληα πηζαλώο λα αύμεζε ζεκαληηθά ηόζν ηε ζπκκόξθσζε όζν θαη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο αγσγήο. Η ζπκκόξθσζε δελ απνηειεί πξόβιεκα κόλνλ ηνπ αζζελνύο αιιά θαη ηνπ ζεξάπνληνο ηαηξνύ. Πνιινί ζεξάπνληεο θαζπζηεξνύλ λα ηξνπνπνηήζνπλ ηελ αγσγή ζε άηνκα πνπ δελ επηηπγράλνπλ ην ζηόρν ηνπο. Δλδηαθέξνλ έρεη ε αλαθνξά από κηα κειέηε θαηά ηελ νπνία ελώ ε πξνζζήθε ηλζνπιίλεο απνηειεί ηε ζπρλόηεξε ηξνπνπνίεζε ηνπ εηδηθνύ ζην άηνκν κε αξξύζκηζην ΢ΓΣ2, ππάξρεη αδξάλεηα ηόζν ηνπ εηδηθνύ όζν θαη ηνπ κε εηδηθνύ ζηελ ηξνπνπνίεζε ησλ άιισλ ζεξαπεπηηθώλ κέηξσλ. Σν ζέκα είλαη αθόκα πην πνιύπινθν όηαλ ε αδξάλεηα ηνπ ζεξάπνληνο ηαηξνύ ζπλνδεύεηαη από ηελ πησρή ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελνύο. Σα πεξηζζόηεξα άηνκα κε ΢ΓΣ2 ππό δηπιή αληηδηαβεηηθή αγσγή ιακβάλνπλ κεηθνξκίλε θαη κηα ζνπιθνλπινπξία. Όπσο θαίλεηαη θαη ζηνλ πίλαθα 2, νη επηινγέο γηα ηξίην αληηδηαβεηηθό είλαη πνιιαπιέο. Μηα επηινγή ζα ήηαλ ε πξνζζήθε κηαο ηλθξεηίλεο δεδνκέλνπ όηη ζπλήζσο δελ πξνθαινύλ ππνγιπθαηκίεο θαη δελ απμάλνπλ ην ζσκαηηθό βάξνο. Η πξνζζήθε ελόο αλαζηνιέα ηνπ DPP-4 ζε αζζελή πνπ ιακβάλεη ήδε κεηθνξκίλε θαη γιηκεπηξίδε απνηειεί ίζσο ηελ ηδαληθή ιύζε. Η πξνζζήθε ζηηαγιηπηίλεο ζε ζύγθξηζε κε εηθνληθό θάξκαθν ζε 229 άηνκα πνπ ειάκβαλαλ >500mg κεηθνξκίλεο θαη >4mg γιηκεπηξίδεο κείσζε ηε HbA1c θαηά 0.89% (p <0.001).

127

΢ε κειέηεο πξνζζήθεο αλαιόγνπ GLP-1 επίζεο κεηώζεθαλ ηα επίπεδα ηεο HbA1c ζε άηνκα πνπ ειάκβαλαλ κεηθνξκίλε κε ζνπιθνλπινπξία (πξνζζήθε εμαλεηίδεο κείσζε ζεκαληηθά ηε HbA1c θαηά 1%, κε ζεκαληηθό πνζνζηό λα κεηώλεη ηε HbA1c <7%), ή θαη ζε άηνκα πνπ ειάκβαλαλ κεηθνξκίλε κε ξνδηγιηηαδόλε (ε πξνζζήθε ιηξαγινπηίδεο κείσζε ζεκαληηθά ηε HbA1c θαηά 1%). Ιδηαίηεξν ελδηαθέξνλ έρεη ή πξνζζήθε ελόο αλαζηνιέα ηνπ DPP-4, ηεο ζαμαγιηπηίλεο, ζε άηνκα πνπ ιακβάλνπλ κεηθνξκίλε κε ηλζνπιίλε. ΢ε 255 άηνκα πνπ αληηκεησπίδνληαλ κε ηλζνπιίλε, κε ή ρσξίο κεηθνξκίλε, ε πξνζζήθε ζαμαγιηπηίλεο κείσζε ζεκαληηθά ηα επίπεδα ηεο HbA1c θαηά 0.4% (p<0.001) σο θαη ηηο κεηαγεπκαηηθέο ηηκέο ηεο γιπθόδεο. ΢ηνλ ππό κειέηε πιεζπζκό, ην 17.3% κείσζαλ ηε HbA1c <7% ζε ζρέζε κε 6.7% πνπ ειάκβαλε εηθνληθό θάξκαθν. Δλδηαθέξνλ έρεη επίζεο ε έλδεημε ρνξήγεζεο ηεο ζαμαγιηπηίλε θαη ηα θαιά απνηειέζκαηα ζε άηνκα κε δηαβεηηθή λεθξνπάζεηα, ε νπνία κπνξεί λα ρνξεγεζεί κέρξη θαη ην ηειηθό ζηάδην λεθξηθήο αλεπάξθεηαο ζε δόζε 2.5mg. Πίλαθαο 2. ΢πγθξηηηθόο πίλαθαο από ηνπ ζηόκαηνο αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ

Δλδηαθέξνλ έρεη επίζεο ε ηδέα ηνπ ‘polypill’, έλα δηζθίν ην νπνίν πεξηέρεη πνιιαπιέο δξαζηηθέο νπζίεο θαη ζην νπνίν έρεη γίλεη ήδε αλαθνξά. Ο ζπλδπαζκόο ζε έλα δηζθίν 128

ελόο ηξηπινύ ζρήκαηνο (γιπκεπηξίδε 1-2mg καδί κε βξαδείαο απνδέζκεπζεο κεηθνξκίλε 500mg θαη 15mg πηνγιηηαδόλε) ρνξεγήζεθε κηα θνξά ηελ εκέξα θαη ζπγθξίζεθε κε ηε ρνξήγεζε ελόο ζρήκαηνο κεηθηήο ηλζνπιίλεο (70/30) καδί κε βξαδείαο απνδέζκεπζεο κεηθνξκίλεο 500mg δπν θνξέο εκεξεζίσο ζε άηνκα πνπ δελ είραλ

ιάβεη

ηλζνπιίλε

έσο

ηόηε.

Δθαηόλ

έλα

άηνκα

κε

HbA1c

>8%

παξαθνινπζήζεθαλ επί 12 εβδνκάδεο. Παξαηεξήζεθε ηάζε κείσζεο ηεο HbA1c, 1.33%, ζηελ νκάδα ηνπ δηζθίνπ πνιιαπινύ πεξηερνκέλνπ έλαληη ηεο νκάδαο ηεο ηλζνπιίλεο -0.83% (p 0.059) θαη ζεκαληηθή δηαθνξά ζηνλ αξηζκό ησλ αζζελώλ πνπ κείσζε ηε HbA1c <7% (72.5% έλαληη 22% p 000.1). Δίλαη επλόεην όηη εάλ κε από πξνζπάζεηα 1 ή ην πνιύ δπν κελώλ δελ επηηεπρζεί ν ζηόρνο, απαηηείηαη πξνζζήθε ηλζνπιίλεο. Σα πεξηζζόηεξα άηνκα είλαη απξόζπκα ζην λα ηνπο ρνξεγεζεί ηλζνπιίλε. Η θαηαλόεζε θαη ελζάξξπλζε ηνπ ζεξάπνληνο καδί κε ηελ εθπαίδεπζε ηνπ αζζελνύο ζπλήζσο παξαθάκπηνπλ απηήλ ηελ αληίζηαζε. Σππηθά ρνξεγείηαη αξρηθά βαζηθή ηλζνπιίλε, καθξάο δηάξθεηαο δξάζεο, ην βξάδπ ή ην πξσί αλάινγα κε ην πξνθίι ηεο γιπθόδεο θαη ην ηη δηεπθνιύλεη ηνλ αζζελή. Η αξρηθή δόζε είλαη ζρεηηθά κηθξή, π.ρ. 0.1-0.2 κνλάδεο/Kγξ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Οη πεξηζζόηεξνη αζζελείο κπνξνύλ λα εθπαηδεπηνύλ ζηηο απμνκεηώζεηο ησλ κνλάδσλ π.ρ. ηελ πξνζζήθε 1-2 κνλάδεο 1-2 θνξέο ηελ εβδνκάδα εθόζνλ νη ηηκέο ηεο γιπθόδεο είλαη πάλσ από ην ζηόρν, ή κείσζε ζε πεξίπησζε ππνγιπθαηκηώλ, πάληα κε ζπρλή επαθή κε ηνλ ζεξάπνληα. Οη κνλάδεο ηεο ρνξεγνύκελεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο ξπζκίδνληαη θπξίσο κε βάζε ησλ ηηκώλ ηεο γιπθόδεο λεζηείαο. Όηαλ νη κνλάδεο ηεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο ππεξβνύλ ηηο 5 κνλάδεο/Κγξ/24σξν ή εθόζνλ παξαηεξεζνύλ λπθηεξηλέο ππνγιπθαηκίεο ή ηέινο ζε πεξίπησζε πνπ νη κεηαγεπκαηηθέο ηηκέο ηεο γιπθόδεο είλαη απμεκέλεο ζα απαηηεζεί θαη γεπκαηηθή ηλζνπιίλε, δειαδή ηλζνπιίλε ηαρείαο δξάζεο. Λεπηνκέξεηεο αλαθέξνληαη ζε άιιν θεθάιαην ησλ ζεκεηώζεσλ ηνπ ζεκηλαξίνπ. Η ρνξήγεζε ηλζνπιίλεο ζπλδπάδεηαη ζπρλά κε ηε ζπλέρηζε ηεο ρνξήγεζεο ηεο κεηθνξκίλεο, δηόηη ζρεηίδεηαη κε κηθξόηεξε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Σα ηλζνπιηλνεθθξηηηθά δελ θαίλεηαη λα πξνζθέξνπλ θαλέλα πιενλέθηεκα θαη ζπλήζσο δηαθόπηνληαη. Οη δόζε ηεο γιηηαδόλεο ζα πξέπεη λα κεηώλεηαη ή θαη λα δηαθόπηεηαη ηειείσο ιόγσ ηνπ νηδήκαηνο θαη ηεο ζεκαληηθή αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο πνπ δπλαηόλ λα πξνθαιέζεη ν ζπλδπαζκόο γιηηαδόλεο-ηλζνπιίλεο. ΢ε νξηζκέλα άηνκα κε έληνλε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε πνπ απαηηνύλ πνιύ κεγάιεο δόζεηο ηλζνπιίλεο ε γιηηαδόλε δπλαηόλ λα είλαη ρξήζηκε ζπκβάιινληαο ζηε κεηαβνιηθή ξύζκηζε, κεηώλνληαο ηαπηόρξνλα ηηο αλάγθεο ζε ηλζνπιίλεο. Δπίζεο ζε νξηζκέλα άηνκα 129

δπλαηόλ ν ζπλδπαζκόο ηλζνπιίλεο-κεηθνξκίλεο-ηλθξεηίλεο λα είλαη ρξήζηκνο, όπσο αλαθέξζεθε θαη κε ηε ζάμαγιηπηίλε. ΢ην άηνκν πνπ αλαθέξεηαη ζηελ εηζαγσγή, ζα πξέπεη λα γίλεη θάζε πξνζπάζεηα επίηεπμεο ηνπ ζηόρνπ ηεο HbA1c, δεδνκέλνπ ηεο ζρεηηθά κηθξήο ειηθίαο θαη ηεο απνπζίαο επηπινθώλ. Ο ζηόρνο δελ απέρεη πνιύ από ηελ ηηκή HbA1c πνπ πξνζθνκίδεη. Δίλαη ιάζνο λα παξακείλεη αξξύζκηζηνο κέρξη ηελ επόκελε επίζθεςε. Γελ πξέπεη λα μερλάκε όηη ζηόρνο HbA1c <7% ζεκαίλεη κέζν όξν ηηκώλ HbA1c πεξίπνπ 6.5%. Σν επόκελν ζεξαπεπηηθό βήκα ζα κπνξνύζε λα είλαη ε πξνζζήθε ελόο αλαζηνιέα ηνπ DPP-4 ή ελόο ελέζηκνπ αλαιόγνπ GLP-1. Βηβιηνγξαθία 1.

AACE/ACE Statement. Endocrine Practice 1009;15 N0 6. tatement.

2.

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.

3.

ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2560-72.

4.

Barnett AH et al. Effect of saxagliptin as add-on therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes on insulin alone or insulin combined with metformin. Curr Med Res Opin. 2012;28:51323.

5.

Bell DS et l. Triple oral fixed-dose diabetes polypill versus insulin plus mertformin efficacy demonstration study in the treatment of advance type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2011;13:800-805.

6.

Buse JB et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2011;154:103-12.

7.

Duckworth WN et al.

Glucose control and vascular complications in veterans with type 2

diabetes. Engl J Med. 2009;360:129-39.

8.

Hermansen K et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab. 2007;9:733-45.

9.

Nowicki M et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment: a randomised controlled 52-week efficacy and safety study. Int J Clin Pract. 2011;65:1230-9.

10. Rozenfeld Y et al Oral antidiabetic medication adherence and glycemic control in managed care..

Am J Manag Care. 2008;14:71-5.

11.

Silvio E. Inzucchi SE et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A PatientCentered Approach: Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35:1364-1379.

130

12. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.

13. Zinman B et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009;32:1224-30.

14. Διιεληθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία. Καηεπζπληήξηεο Οδεγίεο. Έθδνζε 2011. Πξόζβαζε θαη ζηελ ειεθηξνληθή ζειίδα: www.ede.gr

131

Ιλζοσιηλοζεραπεία ζηο ΢αθταρώδε Γηαβήηε ηύποσ 2. ΢σλδσαζκός κε αληηδηαβεηηθά δηζθία. Ι. Ιωαλλίδες Τπεύζσλος Ιαηρείοσ Γηαβήηε θαη Πατσζαρθίας Κωλζηαληοπούιεηο Νοζοθοκείο Ν. Ιωλίας ΔΙ΢ΑΓΩΓΗ 40 ρξόληα από ηελ εηζαγσγή ηνπο ζηελ θαξκαθεπηηθή αγσγή, νη από ηνπ ζηόκαηνο ππνγιπθαηκηθνί παξάγνληεο απνηεινύλ ηνλ αθξνγσληαίν ιίζν ηεο θαξκαθνινγηθήο ζεξαπείαο ζην ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2. Η αλάγθε επίηεπμεο επγιπθαηκίαο θαη θπξίσο ηεο δηαηήξεζήο ηεο θαηά ηελ καθξά δηάξθεηα ηεο λόζνπ απαηηεί εθηίκεζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ηεο ζεξαπείαο θαη ίζσο ηελ αλαπξνζαξκνγή ηεο αλά ηαθηά ρξνληθά δηαζηήκαηα (2-3 κήλεο κε βάζε ηόζν ηα ζάθραξα ηνπ απηνειέγρνπ , όζν θπξίσο ηελ ηηκή ηεο HbA1c ). Σηελ πξνζπάζεηα απηή ε ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία ηόζν κε 2 ή ηξία δηζθία όζν θαη κε ηελ πξνζζήθε ηλζνπιίλεο είλαη ζπρλά απαηηεηή. Οη θαηεγνξίεο ησλ αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ πνπ ζήκεξα είλαη δηαζέζηκεο είλαη : νη ζοσιθολσιοσρίες (γιηβελθιακίδε, γιηκεπηξίδε, γιηθιαδίδε), ηα δηγνπαλίδηα (κεηθνξκίλε), νη γιηηαδόλες ή ζεηαδοιηδηλεδηόλες (ε πηνγιηηαδόλε), νη αλαζηοιείς ηοσ ελδύκοσ DPP-4 ή γιηπηίλες (ζηηαγιηπηίλε, ζαμαγιηπηίλε, βηιδαγιηπηίλε), οη κεγιηηηλίδες (ξεπαγιηλίδε, λαηεγιηλίδε) θαη οη α-αλαζηοιείς ηες γισθοζηδάζες (ε αθαξβόδε). Παξάιιεια, ζηηο ελέζηκεο ζεξαπείεο πέξαλ ηεο ηλζνπιίλεο πεξηιακβάλνληαη ηα ηειεπηαία ρξόληα θαη νη αγωληζηές ηωλ σποδοτέωλ ηοσ πεπηηδίοσ GLP-1 (εμελαηίδε, ιηξαγινπηίδε). ΘΔΡΑΠΔΙΑ ΢ΑΚΥΑΡΩΓΗ ΓΙΑΒΗΣΗ Η έλαξμε ηεο ζεξαπείαο γίλεηαη ζπλήζσο κε ηελ κεηθνξκίλε. Απηό πξνηείλνπλ όινη νη κεγάινη επηζηεκνληθνί θνξείο θαη νη επηζηεκνληθέο εηαηξείεο ζην ρώξν ηνπ δηαβήηε. Η αλάγθε ζηελ πνξεία ηεο λόζνπ ελίζρπζεο ηεο ζεξαπείαο κε 2ν ή θαη 3ν παξάγνληα από ηνπ ζηόκαηνο ή αθόκα θαη κε ηλζνπιίλε αθνξά ηελ κεγάιε πιεηνςεθία ησλ αζζελώλ κε ΣΓ ηύπνπ 2.

132

Σηελ εηθόλα 1 απεηθνλίδεηαη ν πξνηεηλόκελνο ζεξαπεπηηθόο αιγόξηζκνο ηεο Διιεληθήο Γηαβεηνινγηθήο Δηαηξείαο όπσο δεκνζηεύηεθαλ ην 2011 ελώ ζηελ εηθόλα 2 νη επηθαηξνπνηεκέλεο νδεγίεο από ηελ Ακεξηθαληθή θαη Δπξσπατθή Γηαβεηνινγηθή Δηαηξεία ην 2012.

Χωρίσ�ςυμπτώματα HbA1c <8.5%

Δίαιτα�,�άςκθςθ�� +�μετφορμίνθ

Με�ςυμπτώματα

HbA1c >8.5%

HbA1c >9%

Δίαιτα�,�άςκθςθ�� +�μετφορμίνθ� +�2ο�φάρμακο

Μθ�επίτευξθ�των�ςτόχων�με�μετριςεισ� γλυκόηθσ�ςε�λίγεσ�μζρεσ�ι�με�HbA1c >7% ςε�τρεισ�μινεσ�

Δίαιτα�,�άςκθςθ�� +�μετφορμίνθ� +�2ο�φάρμακο� +�3ο�φάρμακο�

Δίαιτα�,�άςκθςθ�� +�μετφορμίνθ� +�βαςικι�ινςουλίνθ� ±�άλλα�διςκία�(με�βάςθ� τισ�επίςθμεσ�εγκρίςεισ) Μθ�επίτευξθ� των�ςτόχων�με� μετριςεισ� γλυκόηθσ�ςε� λίγεσ�μζρεσ�ι� με�HbA1c >7% και�<�8.5%�ςε� τρεισ�μινεσ�

Μθ�επίτευξθ�των� ςτόχων�με� μετριςεισ� γλυκόηθσ�ςε� λίγεσ�μζρεσ�ι�με� HbA1c >�8.5%�ςε� τρεισ�μινεσ�

Δίαιτα�,�άςκθςθ�� +�μετφορμίνθ� +�βαςικι�ινςουλίνθ� ±�άλλα�διςκία�(με�βάςθ� τισ�επίςθμεσ�εγκρίςεισ)

ΜΕΤ�+�SU + PIO MET + SU + SITA MET + PIO + SITA MET + PIO + GLP-1 RA MET + SU �+ GLP-1 RA

Ι.�Ιωαννίδησ-�Ιατρείο�Διαβθτη�και�Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο�Νοςοκομείο�Ν.�Ιωνίασ�

Δηθόλα 1: Οδηγίες θεραπεσηικής ανηιμεηώπιζης ΣΔ ηύποσ 2 (Ελληνική Διαβηηολογική Εηαιρεία, Γραθική απεικόνιζη από ηον Ι. Ιωαννίδη). Η αδπλακία επίηεπμεο θαη θπξίσο ηεο δηαηήξεζεο ηεο γιπθαηκηθήο ξύζκηζεο κε δηζθία νθείιεηαη πξσηίζησο ζηελ ζηαδηαθή απώιεηα ηεο έθθξηζεο ηλζνπιίλεο από ηα β θύηηαξα ηνπ παγθξέαηνο σο απάληεζε ζηελ γιπθόδε. Η απνηπρία ηεο κνλνζεξαπείαο είηε κε κεηθνξκίλε είηε κε άιιν παξάγνληα από απηνύο πνπ έρνπλ έλδεημε κνλνζεξαπείαο (αλ δελ κπνξεί λα δνζεί κεηθνξκίλε) θέξεηαη λα αγγίδεη ην 5 έσο 20% ησλ αζζελώλ εηεζίσο. Δπνκέλσο ζρεδόλ ην ζύλνιν ησλ αζζελώλ ζε 5 έηε από ηελ δηάγλσζε ζα ρξεηαηεί δηπιό ζπλδπαζκό θαη αξθεηνί από απηνύο θαη ηελ πξνζζήθε ηλζνπιίλεο.

133

Όηαλ επνκέλσο ε αγσγή κε πεξηζζόηεξνπο ηνπ ελόο θαξκαθεπηηθνύο παξάγνληεο αδπλαηεί λα επηηύρεη ηνλ απαξαίηεην γιπθαηκηθό έιεγρν απαηηείηαη ε πξνζζήθε ηλζνπιίλεο.

Θεραπευτικόσ�αλγόριιμοσ�� (ADΑ-EASD) Μετφορμίνη

DPP-4

Σουλφονυλουρία

Κοιηήοια επιλξγήπ : Κόζηξπ Απξηελεζµαηικόηηηα ΢Β Τπξγλρκαιµίεπ Παοεμέογειεπ

ΥΑΜΗΛΟ ΤΦΗΛΗ ΑΤΞΗ΢Η ΝΑΙ (ΜΓΣΡΙΑ) ΤΠΟΓΛΤΚΑΙΜΙΓ΢

Πιογλιταζόνη

ΤΦΗΛΟ ΜΓΣΡΙΑ ΟΥΙ ΟΥΙ ΢ΠΑΝΙΓ΢

DPP-4

Ins

SU

PIO

GLP-1 RA

PIO

ΤΦΗΛΟ ΤΦΗΛΗ ΑΤΞΗ΢Η ΟΥΙ ΚΑ, ξίδηµα, καηάγαµαηα

Ins

GLP-1 RA

Βαςικθ�ινςουλίνη

ΤΦΗΛΟ (εναοηάηαι) ΜΓΓΙ΢ΣΗ ΑΤΞΗ΢Η ΝΑΙ ΤΠΟΓΛΤΚΑΙΜΙΓ΢

SU

Ins

DPP-4

DPP-4

GLP-1 RA

Pio

GLP-1 RA

ΤΦΗΛΟ ΤΦΗΛΗ ΜΓΙΩ΢Η ΟΥΙ ΓΓ΢

Pio

Ins

SU

Πολφπλοκα�ςχθματα�ινςουλίνησ

Ι.�Ιωαννίδησ-�Ιατρείο�Διαβθτη�και�Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο�Νοςοκομείο�Ν.�Ιωνίασ�

Δηθόλα 2: Οδηγίες θεραπεσηικής ανηιμεηώπιζης ΣΔ ηύποσ 2 (Αμερικανική Διαβηηολογική Εηαιρεία-Εσρωπαϊκή Εηαιρεία Μελέηης Διαβήηη, Γραθική απεικόνιζη από ηον Ι. Ιωαννίδη). Παιαηόηεξα ε έλαξμε ηλζνπιίλεο ζηα άηνκα κε ΣΓ ηύπνπ 2 ζήκαηλε απηόκαηα ηελ απόζπξζε (δηαθνπή) ησλ αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ. Η ηαθηηθή απηή, ηα ηειεπηαία ρξόληα δελ ζεσξείηαη επηζηεκνληθά θαη παζνθπζηνινγηθά ηεθκεξησκέλε θαη εγθαηαιείπεηαη. Η έναπξη ινζοςλίνηρ γίνεηαι ζσεδόν πάνηα ζε ζςνδςαζμό με διζκία , από ηα οποία μάλιζηα η μεηθοπμίνη δεν διακόπηεηαι ακόμα και αν ο αζθενήρ μαρ ενηαηικοποιήζει ηο ζσήμα ηηρ ινζοςλινοθεπαπείαρ ηος. Σύκθσλα κε ηηο νδεγίεο ησλ επηζηεκνληθώλ ελώζεσλ θαη ησλ ζρεηηθώλ κε ηνλ δηαβήηε επηζηεκνληθώλ θνξέσλ πξνηείλεηαη ε πξνζζήθε ηλζνπιίλεο ζπλήζσο ζε έλα (κεηθνξκίλε) ή πεξηζζόηεξα από ηα ππάξρνληα δηζθία ζην από ηνπ ζηόκαηνο ζρήκα.

134

Πνιιά ζηνηρεία επηζηεκνληθώλ κειεηώλ δείρλνπλ όηη ε ζεξαπεία κε ηλζνπιίλε ζα πξέπεη λα μεθηλάεη λσξίηεξα ζηε ζεξαπεία ηνπ δηαβήηε θαη ζε ζπλδπαζκό κε έλαλ παξάγνληα από ην ζηόκα γηα λα απνθαηαζηήζεη θαη λα δηαηεξήζεη ηνλ έιεγρν ηεο γιπθόδεο αίκαηνο, κεηώλνληαο έηζη ελδερνκέλσο ηηο επηπινθέο ηεο λόζνπ θαη πξναζπίδνληαο ηελ ππνιεηπόκελε ιεηηνπξγηθόηεηα ησλ β θπηηάξσλ ηνπ παγθξέαηνο. Από ηελ κεγάιε πξννπηηθή κειέηε ηνπ δηαβήηε πνπ έγηλε ζην Ηλσκέλν Βαζίιεην (UKPDS) έγηλε πξνθαλήο ε δπζθνιία δηαηήξεζεο ζηαζεξνύ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ κόλν κε ηλζνπιίλε αιιά θαη ε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη ησλ ππνγιπθαηκηθώλ επεηζνδίσλ όηαλ ρξεζηκνπνηήζεθε ε ηλζνπιίλε σο κνλνζεξαπεία. Ωο απνηέιεζκα απηήο ηεο παξαηήξεζεο , ε ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία ηλζνπιίλεο κε από ηνπ ζηόκαηνο δηζθία αμηνινγήζεθε πεξαηηέξσ ζε δηάθνξεο κειέηεο, ζε κηα πξνζπάζεηα επίηεπμεο θαιύηεξεο καθξνπξόζεζκεο δηαηήξεζεο ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ κε κεησκέλε δόζε ηλζνπιίλεο θαζώο θαη βειηίσζε ησλ απνηειεζκάησλ πνπ αθνξνύλ ζην ζσκαηηθό βάξνο θαη ζηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκηώλ. Μηα ζπζηεκαηηθή αμηνιόγεζε ησλ κειεηώλ απηώλ ζπλδπαζκνύ ζεξαπείαο ηλζνπιίλεο καδί κε αληηδηαβεηηθά δηζθία είλαη απαξαίηεηε πξνθεηκέλνπ λα ηεθκεξησζεί ε αμία κηαο ηέηνηαο ζεξαπεπηηθήο ζηξαηεγηθήο. Οη κειέηεο απηέο ζπλέθξηλαλ ηελ πξνζζήθε ηλζνπιίλεο ζε αληηδηαβεηηθά δηζθία όηαλ απηά δελ επηηπγράλνπλ ηνλ γιπθαηκηθό έιεγρν κε ηελ παξαδνζηαθή ζηξαηεγηθήο αιιαγήο ηεο ζεξαπείαο ζε ακηγή ηλζνπιηλνζεξαπεία. Σηελ ζπζηεκαηηθή απηή κεηα-αλάιπζε πεξηειήθζεζαλ 20 ηπραηνπνηεκέλεο ειεγρόκελεο κειέηεο (RCTs) ζηηο νπνίεο κειεηήζεθαλ ζπλνιηθά 1811 αζζελείο. Τν πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν ήηαλ ν γιπθαηκηθόο έιεγρνο. Σηηο ζεξαπείεο κε δηζθία πεξηιακβάλνληαλ νη ζνπιθνλπινπξίεο (75%), ε κεηθνξκίλε (4%), ή ν ζπλδπαζκόο ηνπο (21%). Μεκνλσκέλεο κειέηεο ρξεζηκνπνίεζαλ δηαθνξεηηθά ζρήκαηα ζεξαπείαο κε ηλζνπιίλε θαζώο θαη δηαθνξεηηθή ζηαηηζηηθή επεμεξγαζία. Παξόια απηά, ν ζπλδπαζκόο δηζθίσλ κε ηλζνπιίλε επέηπρε παξόκνην γιπθαηκηθό έιεγρν κε ηελ ακηγή ηλζνπιηλνζεξαπεία. Τα βαζηθά ζπκπεξάζκαηα απηώλ ησλ κειεηώλ ζπλνςίδνληαη ζηα εμήο: Η ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία ηλζνπιίλεο κε κεηθνξκίλε, ζνπιθνλπινπξία ή θαη ηα δπν καδί, νδεγνύλ ζε παξόκνην απνηέιεζκα όζνλ αθνξά ηελ γιπθαηκηθή ξύζκηζε αιιά κε κηθξόηεξε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο όηαλ ρξεζηκνπνη-

135

είηαη ε κεηθνξκίλε (ηζτύς ζύζηαζες Β, βαζηζκέλε ζε κειέηεο RCT κε θάπνηα εηεξνγέλεηα). Ο ζπλδπαζκόο ηεο ηλζνπιίλεο κε πηνγιηηαδόλε νδεγεί ζε θαιύηεξε HbA1c από ηελ ηλζνπιίλε σο κνλνζεξαπεία αιιά νδεγεί ζε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο (ηζτύς ζύζηαζες Α, βαζηζκέλε ζε κειέηεο RCT). Η ρξήζε βξαδέσλ αλαιόγσλ ηλζνπιίλεο (πρ γιαξγηληθή ηλζνπιίλε) αληί γηα ηλζνπιίλε NPH ζε ζεξαπείεο ζπδπαζκνύ βαζηθήο ηλζνπιίλεο κε δηζθία νδεγεί ζε ιηγόηεξεο λπθηεξηλέο ππνγιπθαηκίεο. (ηζτύς ζύζηαζες Α, βαζηζκέλε ζε κειέηεο RCT) Όηαλ ε HbA1c είλαη πςειή (>9 κε 9.5%) κε ηνλ ζπλδπαζκό 1 ή δπν δηζθίσλ ε έλαξμε θαη βαζηθήο ηλζνπιίλεο είλαη πην απνηειεζκαηηθή από ηελ ρξήζε ελόο αθόκα παξάγνληα από ην ζηόκα (ηζτύς ζύζηαζες Β, βαζηζκέλε ζε αλάιπζε ππνπιεζπζκώλ RCTs). Η ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία ηλζνπιίλεο κε αληηδηαβεηηθά δηζθία είλαη αζθαιήο θαη απνηειεζκαηηθή. Μπνξεί λα απνηειεί επνκέλσο ην βήκα ή ηελ γέθπξα κεηαμύ ηεο αγσγήο κε δηζθία θαη ηεο ακηγνύο ηλζνπιηλνζεξαπείαο. Γπζηπρώο, ζηελ θαζεκεξηλή θιηληθή πξάμε όηαλ ε αγσγή κε δηζθία απνδεηρζεί αλεπαξθήο πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζνύλ νη γιπθαηκηθνί ζηόρνη, νξζώλνληα πνιιά εκπόδηα ζηελ έλαξμε ηλζνπιηλνζεξαπείαο. Οη αζζελείο δελ θαηαλννύλ ηελ αλάγθε ζεξαπείαο κε ηλζνπιίλε θαζώο ν ΣΓ ηύπνπ 2 εμειιίζεηαη θααη κεξηθνί γηαηξνί εμαθνινπζνύλ λα ηελ ρξεζηκνπνηνύλ σο απεηιή πξνθεηκέλνπ λα βειηηώζνπλ ηελ ζπκκόξθσζε ηνπ αζζελνύο ζηελ ζεξαπεία. Έηζη, πνιινί αζζελείο ζεσξνύλ ηελ πξόηαζε γηα έλαξμε ηλζνπιίλεο σο πξνζσπηθή απνηπρία. Οη αζζελείο αλεζπρνύλ επίζεο γηα ηα πξαθηηθά πξνβιήκαηα θαη ηηο δπζθνιίεο ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο ζηελ θαζεκεξηλή ηνπο δσή. Οη γηαηξνί νθείινπλ λα εζηηάζνπλ ζηελ εθπαίδεπζε ηνπ αζζελνύο θαη ζηελ ηνπνζέηεζε ηεο ηλζνπιίλεο από ηελ αξρή ηεο δηάγλσζεο σο ηεο θαιύηεξεο, απνηειεζκαηηθόηεξεο θαη «θπζηνινγηθόηεξεο» ζεξαπείαο γηα ηελ λόζν.

136

ΠΛΔΟΝΔΚΣΗΜΑΣΑ ΣΟΤ ΢ΤΝΓΤΑ΢ΜΟΤ ΙΝ΢ΟΤΛΙΝΗ΢ ΜΔ ΓΙ΢ΚΙΑ ΢οσιθολσιοσρίες κε ηλζοσιίλε. Αξθεηέο ζνπιθνλπινπξίεο έρνπλ κε επηηπρία ζπλδπαζηεί κε ηλζνπιίλε. Δπίζεκα έλδεημε ζπγρνξήγεζεο ζηηο ΗΠΑ έρεη κόλν ε γιηκεπηξίδε. Σε κηα κειέηε 24 εβδνκάδσλ πνιπθεληξηθή, δηπιή ηπθιή, παξάιιειε κειέηε 208 αζζελώλ κε δεπηεξνπαζή αζηνρία ζηηο ζνπιθνλπινπξίεο ζπγθξίζεθε ε ρνξήγεζε δπν ελέζεσλ κείγκαηνο αλζξώπηλεο ηλζνπιίλεο (30/70) καδί κε 8mg γιηκεπηξίδεο πξηλ ην δείπλν κε ηελ ακηγή ηλζνπιηλνζεξαπεία κε δπν κείγκαηα (30/70). Σηηο 24 εβδνκάδεο ε ηηκή γιπθόδεο λεζηείαο <140 mg/dL επηηεύρζεθε θαη ζηηο δπν νκάδεο. Ο γιπθαηκηθόο έιεγρνο επηηεύρζεθε κε πνιύ ηαρύηεξν ξπζκό κε ηελ ζπλδπαζηηθή ζεξαπεία (P<.001 ζηηο 2 εβδνκάδεο); όπσο αλακέλνληαλ θαη ζεσξεηηθά πνιύ ιηγόηεξε ηλζνπιίλε ρξεηάζηεθε ζηελ νκάδα ηνπ ζπλδπαζκνύ. (P<.001). Πην πξόζθαηα ε γιηκεπηξίδε κειεηήζεθε ζε ζπλδπαζκό θαη κε βαζηθή ηλζνπιίλε glargine κε παξόκνηα κείσζε ηεο (Hb) A1c. Παζνθπζηνινγηθά , ε αμηνπνίεζε ηεο ελδνγελνύο ηλζνπιίλεο κε ηε βνήζεηα ησλ ζνπιθνλπινπξηώλ είλαη ηδηαίηεξα ρξήζηκε θαζώο γλσξίδνπκε όηη ε ελδνγελήο ηλζνπιίλε εθθξίλεηαη άκεζα ζηελ ππιαία θαη δξα ζην ήπαξ ελώ ε εμσγελήο ηλζνπιίλε ρνξεγείηαη ζηελ ζπζηεκαηηθή θπθινθνξία πξηλ θηάζεη ζην ήπαξ γηα λα δξάζεη. Παξάιιεια, ε εμσγελήο ηλζνπιίλε «μεθνπξάδεη» ηα β θύηηαξα (εκπνδίδνληαο ηελ εμάληιεζε ηνπο) θαη απηά αληαπνθξίλνληαη ζηελ γιπθνδνεμαξηώκελε έθθξηζε ηλζνπιίλεο θαζώο θαη ζηελ έθθξηζε πνπ πξνθαιείηαη από ηηο ζνπιθνλπινπξίεο. Άιισζηε, ηνπιάρηζηνλ ε γιηκεπηξίδε έρεη απνδείμεη όηη πξνθαιεί γιπθνδνεμαξηώκελε έθθξηζε ηλζνπιίλεο.

Μεηθορκίλε θαη ηλζοσιίλε Ο ζπλδπαζκόο κεηθνξκίλεο θαη ηλζνπιίλεο έρεη απνδείμεη ηδηαίηεξα ζεκαληηθά σθέιε : βειηησκέλν γιπθαηκηθό έιεγρν, κεησκέλε πξόζθηεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο, κεησκέλν αξηζκό ππνγιπθαηκηώλ, αύμεζε ηεο επαηζζεζίαο ησλ ηζηώλ ζηελ ηλζνπιίλε κε απνηέιεζκα ηελ αλάγθε ρνξήγεζεο ιηγόηεξσλ κνλάδσλ ηλζνπιίλεο αιιά θαη βειηησκέλν profile ιηπηδίσλ. Σε κηα κειέηε δηάξθεηαο 24-εβδνκάδσλ (ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή ηπθιή, ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν) νη εξεπλεηέο κειέηεζαλ ηελ πξνζζήθε κεηθνξκίλεο ζε αζζε-

137

λείο κε θαθό γιπθαηκηθό έιεγρν ελώ επξίζθνληαλ ήδε ζε ακηγή ηλζνπιηλνζεξαπεία. Σε απηή ηελ κειέηε ε HbA1c κεηώζεθε ζηελ νκάδα ηεο κεηθνξκίλεο θαηά 2.5% ελώ ζηελ νκάδα ηνπ εηθνληθνύ θαξκάθνπ θαηά 1.6%. (P= .04). Οη αζζελείο πνπ έιαβαλ κεηθνξκίλε παξνπζίαζαλ ιηγόηεξε αύμεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο (P= .07) θαη ρξεηάζηεθαλ κηθξόηεξεο δόζεηο ηλζνπιίλεο (P= .002). Άιινη εξεπλεηέο εμηνιόγεζαλ ηελ πξνζζήθε κεηθνξκίλεο ζε έλα ζηαζεξό ζρήκα ηλζνπιηλνζεξαπείαο κε 3 ελέζεηο εκεξεζίσο ζε ζρέζε κε εηθνληθό θάξκαθν. Οη αζζελείο ηεο κειέηεο ήηαλ 51. Καη νη δπν νκάδεο βειηίσζαλ ηνλ γιπθαηκηθό ηνπο έιεγρν αιιά ζηελ νκάδα ηεο κεηθνξκίλεο παξαηεξήζεθαλ κείσζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο, κείσζε ηεο νιηθήο θαη ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο. Παξάιιεια, νη αζζελείο ηεο ακηγνύο ηλζνπιηλνζεξαπείαο είραλ 5πιάζηα πηζαλόηεηα λα ρξεηαζηνύλ επηπιένλ έλεζε ηλζνπιίλεο πξνθεηκέλνπ λα επηηύρνπλ ηνλ θαιό γιπθαηκηθό έιεγρν.

Πηογιηηαδόλε (ζεηοιηδηλεδηόλες) θαη ηλζοσιίλε Οη γιηηαδόλεο πξνάγνπλ ηελ επαηζζεζία ησλ ηζηώλ ζηελ ηλζνπιίλε ηόζν ζηελ ελδνγελή όζν θαη ζηελ εμσγελή. Τα επεξγεηηθά απνηειέζκαηα απηήο ηεο δξάζεο κεηαμύ ησλ άιισλ αθνξνύλ ζηελ κείσζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, ζηελ βειηίσζε ηεο ελδνζειηαθήο ιεηηνπξγίαο θαη ζηελ κείσζε ηεο θπθινθνξίαο ησλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ. Η πξνζζήθε ξνζηγιηηαδόλεο (δελ θπθινθνξεί πιένλ) ζε ζρήκα 2 θαζεκεξηλώλ ελέζεσλ ηλζνπιίλεο ζε αζζελείο κε αλεπαξθή γιπθαηκηθή ξύζκηζε είρε σο απνηέιεζκα ηε κείσζε ηεο HbA1c θαηά 1.2% κεηά από 26 εβδνκάδεο θαη ηελ θαηά 12% κείσζε ηεο δόζεο ηεο ηλζνπιίλεο. Οη παξελέξγεηεο ηνπ ζπλδπαζκνύ γιηηαδόλεο κε ηλζνπιίλε πεξηιακβάλνπλ ηα νηδήκαηα θαη ηελ εκθάληζε θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Η πξνζζήθε πηνγιηηαδόλεο ζε δόζε 15 θαη 30 mg ζε ζηαζεξό ζρήκα ηλζνπιίλεο είρε σο απνηέιεζκα ηελ κείσζε ηεο HbA1c θαηά 1.0% θαη 1.3%, αληίζηνηρα; P<.001) Σηελ δόζε ησλ 30 mg, ε πηνγιηηαδόλε κείσζε ηα ηξηγιπθεξίδηα. Καη ζηηο δπν δόζεηο απμήζεθαλ ηα επίπεδα ηεο HDL ελώ ηα νηδήκαηα θαη ε αύμεζε ηνπ βάξνπο ήηαλ θαη ζε απηή ηελ κειέηε παξόληα. Γιηπηίλες θαη ηλζοσιίλε Η ρνξήγεζε ελόο DPP-4 απνθιεηζηή κε ηλζνπιίλε έρεη κειεηεζεί πξόζθαηα θαη έρεη νδεγήζεη ζε ζεηηθά απνηειέζκαηα. Η ζηηαγιηπηίλε θαη ε ζαμαγιηπηίλε έρνπλ ήδε έλ138

δεημε ζπγρνξήγεζεο κε ηλζνπιίλε. Η ρνξήγεζε κηαο γιηπηίλεο αληί γηα ζνπιθνλπινπξία καδί κε κεηθνξκίλε θαη βαζηθή ηλζνπιίλε έρεη παζνθπζηνινγηθά θαη θιηληθά νθέιε: ιηγόηεξεο ππνγιπθαηκίεο, ιηγόηεξε αύμεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο, μεθάζαξε ζηόρεπζε θπξίσο ζηα κεηαγεπκαηηθά ζάθραξα. Αγωληζηές σποδοτέωλ GLP-1 θαη ηλζοσιίλε Η ρνξήγεζε ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο ηλζνπιίλεο κε αγσληζηέο

ησλ ππνδνρέσλ

GLP-1 , πεξηιακβάλεη δπν ελέζηκεο ζεξαπείεο. Η βαζηθή ηλζνπιίλε απεπζύλεηαη ζηελ ξύζκηζε ησλ ζαθράξσλ λεζηείαο ελώ ν αγσληζηήο ησλ ππνδνρέσλ GLP-1 απεπζύλεηαη ζηα κεηαγεπκαηηθά ζάθραξα ελώ παξάιιεια κεηώλεη ηνλ θίλδπλν ππνγιπθαηκηώλ θαη αύμεζεο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Ήδε , ε ηλζνπιίλε detemir έρεη έγθξηζε ζπγρνξήγεζεο κε κεηθνξκίλε θαη ιηξαγινπηίδε ελώ ε εμελαηίδε κπνξεί λα πξνζηεζεί ζε νπνηαδήπνηε βαζηθή ηλζνπιίλε κε κεηθνξκίλε ή θαη πηνγιηηαδόλε. ΢ΤΜΠΔΡΑ΢ΜΑΣΑ Η ρξήζε αληηδηαβεηηθώλ δηζθίσλ ζε ζπλδπαζκό κε ηλζνπιίλε έρεη αλακθίβνια πιενλεθηήκαηα. Η έγθαηξε έλαξμε ηλζνπιίλεο κεηά ηελ κεηθνξκίλε κπνξεί λα επηηύρεη βειηίσζε ηνπ γιπθαηκηθνύ ειέγρνπ κε κηθξή κόλν αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη ηνπ θηλδύλνπ ησλ ππνγιπθαηκηώλ. Η πξνζζήθε κηαο κόλν δόζεο βαζηθήο ηλζνπιίλεο (ηζνθαληθήο ην βξάδπ ή αλαιόγνπ καθξάο δξάζεο όπσο γιαξγηληθήο ηλζνπιίλεο ή ηλζνπιίλεο detemir) είλαη απιή θαη εύθνια απνδεθηή. Αλ δελ επηιεγεί ε ηλζνπιίλε ζην 2ν βήκα θαη επηιεγεί ε πξνζζήθε ελόο ηλζνπιηλνεθθξηηηθνύ (ζνπιθνλπινπξίαο ή γιηπηίλεο) ε πξνζζήθε βαζηθήο ηλζνπιίλεο κπνξεί λα απνηειέζεη ην επόκελν βήκα αληί γηα 3πιν ζπλδπαζκό εηδηθά αλ ε HbA1c είλαη πςειή (>8.5%). Σε απηή ηελ πεξίπησζε δηαηεξείηαη ην ηλζνπιηλνεθθξηηηθό (αλ είλαη γιηπηίλε επηηξέπνληαη γηα ζπγρνξήγεζε κε ηλζνπιίλε ε ζηηαγιηπηίλε θαη ε ζαμαγιηπηίλε. Αλ είλαη ζνπιθνλπινπξία κεηώλεηαη ε δόζε ζπλήζσο ζην ήκηζπ ηεο κέγηζηεο δόζεο). Αλ έρεη επηιεγεί 3πινο ζπλδπαζκόο πνπ δελ επηηπγράλεη επαξθή έιεγρν, ε πξνζζήθε βαζηθήο ηλζνπιίλεο ζπλήζσο δηαηεξεί 2 από ηα δηζθία. Τν έλα είλαη νπσζδήπνηε ε κεηθνξκίλε θαη ην άιιν ην ηλζνπιηλνεθθξηηηθό (πξνηηκάηαη ε γιηπηίλε). Η πηνγιηηαδόλε ζπλήζσο απνζύξεηαη θαη επαλαηνπνζεηείηαη αλ ν αζζελήο ρξεηαζηεί κεγάιεο δόζεηο ηλζνπιίλεο ζηελ ζπλέρεηα (>1-1.5 κνλάδεο αλά θηιό ΣΒ.) Σε απηή ηελ πεξίπησζε ρξεηάδεηαη ζηελή παξαθνινύζεζε γηα ηνλ θίλδπλν νηδεκάησλ.

139

Τέινο, ν ζπλδπαζκόο βαζηθήο ηλζνπιίλεο κε κεηθνξκίλε θαη ελέζηκν αγσληζηή ησλ ππνδνρέσλ GLP-1 απνηειεί κηα ζύγρξνλε, εγθεθξηκέλε ζεξαπεπηηθή πξόηαζε κε παζνθπζηνινγηθή ζηήξημε θαη πξννπηηθή.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Rutten GE, Stolk RP, Valk GD. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD003418.

2.

Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff P, de Valk HW, Rutten GE. Starting insulin in type 2 diabetes: continue oral hypoglycemic agents? A randomized trial in primary care. J Fam Pract 2004;53:393 399.

3.

Stehouwer MHA, DeVries JH, Lumeij JA, et al. Combined bedtime insulin-daytime sulphonylurea regimen compared with two different daily insulin regimens in type 2 diabetes: effects on HbA1c and hypoglycemia rate-a randomized trial . Diabetes Metab Res Rev 2003;19:148 152.

4.

Olsson PO, Lindstrom T. Combination-therapy with bedtime NPH insulin and sulphonylureas gives similar glycaemic control but lower weight gain than insulin twice daily in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab 2002;28(4 Pt 1):272 277.

5.

Kvapil M, Swatko A, Hilberg C, Shestakova M. Biphasic insulin aspart 30 plus metformin: an effective combination in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2006;8:39 48.

6.

Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-totarget trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080 3086.

7.

Raz I, Stranks S, Filipczak R, et al. Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 30 combined with pioglitazone in type 2 diabetes poorly controlled on glibenclamide (glyburide) monotherapy or combination therapy: an 18 week, randomized, open-label study. Clin Ther 2005; 27:1432 1443.

8.

Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, Stewart JA, SoltesRak E, Dailey G. Triple therapy in type 2 diabetes: insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naïve patients. Diabetes Care 2006;29:554-559.

9.

Budavari A, Garber AJ. Benefits of Combination Therapy of Insulin and Oral Hypoglycemic Agents. Arch Intern Med. 2003;163(15):1781-1782.

10. Wright A, Burden ACF, Paisey RB, Cull CA, Holman RR. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the U.K.: Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care. 2002;25330- 336.

11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes, UKPDS XXXIII. Lancet. 1998;352837- 853).

140

12. (Riddle MC, Schneider J. Beginning insulin treatment of obese patients with evening 70/30 insulin plus glimepiride versus insulin alone. Diabetes Care. 1998;211052- 1057.

13. Schreiber SA, Russmann A. Improved metabolic control with a favorable weight profile in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargine in clinical practice [abstract]. Diabetes.

2002;51 suppl 2 A114).

14. AvilĂŠs-Santa L, Sinding J, Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1999;131182- 188).

15. Bergenstal R, Johnson M, Whipple D. et al. Advantages of adding metformin to multiple dose insulin therapy in type 2 diabetes [abstract]. Diabetes. 1998;47(suppl 1)A89.

16. Raskin P, Rendell M, Riddle MC, Dole JF, Freed MI, Rosenstock J. A randomized trial of rosiglitazone therapy in patients with inadequately controlled insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001;241226- 1232.

17. Rosenstock J, Einhorn D, Hershon K, Glazer NB, Yu S. Efficacy and safety of pioglitazone in type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled study in patients receiving stable insulin therapy. Int J Clin Pract. 2002;56251- 257.

141

Κίλδπλνη από ηελ αληηδηαβεηηθή αγωγή: Τπνγιπθαηκία, Αύμεζε ζωκαηηθνύ βάξνπο, Καξδηαγγεηαθή λόζνο, Καξθίλνο. Μύζνο ή πξαγκαηηθόηεηα Αζαλαζία Κ.Παπαδαθεηξνπνύινπ, ΢ηαύξνο Ι. Παππάο Γ΄ Παζνινγηθό Σκήκα & Γηαβεηνινγηθό Κέληξν Γ.Ν. Νίθαηαο – Πεηξαηά «Άγηνο Παληειεήκωλ» Δηζαγωγή Βαζηθόο γλώκνλαο ζηελ αληηκεηώπηζε ηνπ ζαθραξώδε δηαβήηε ηύπνπ 2 (΢ΓT2) είλαη ε αηηηνινγηθή δηόξζσζε ησλ παζνθπζηνινγηθώλ ειιεηκκάησλ, πνπ είλαη ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, ε δπζιεηηνπξγία ησλ β-θπηηάξσλ θαη ε κεησκέλε ηλθξεηηληθή δξαζηεξηόηεηα. Δπηπιένλ, ε αληηδηαβεηηθή αγσγή ζα πξέπεη λα είλαη αζθαιήο από άπνςε παξελεξγεηώλ, ρσξίο ηελ εκθάληζε ππνγιπθαηκηώλ, ηελ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη λα δηαζέηεη, επλντθή ελδερνκέλσο, επίδξαζε ζην θαξδηαγγεηαθό ζύζηεκα. Αληηδηαβεηηθή αγωγή θαη παρπζαξθία Δίλαη γλσζηό όηη ε αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο απμάλεη ηνλ θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν. Σα παξαδνζηαθά ηλζνπιηλνεθθξηηηθά θάξκαθα (ζνπιθνλπινπξίεο, γιηλίδεο), ε ηλζνπιίλε θαη ε πηνγιηηαδόλε (παξά ηελ παξαηεξνύκελε αλαθαηαλνκή ιίπνπο ζηελ πεξηθέξεηα) πξνθαινύλ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο (κέρξη 4 Kg). ΢ηελ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο ζπκβάιιεη ζε ζεκαληηθό βαζκό ην “defensive snacking” πνπ πξνθαιείηαη από ην θόβν κηαο ελδερόκελεο ππνγιπθαηκίαο. Αληηζέησο, ε κεηθνξκίλε, ε αθαξβόδε, ηα ηλθξεηηλνπαξάγσγα (αλαζηνιείο DPP-4 θαη αλάινγα GLP-1) έρνπλ νπδέηεξε επίδξαζε ζην ζσκαηηθό βάξνο ή θαη ην κεηώλνπλ (κέρξη 4 Kg). Παξά ην γεγνλόο όηη ε ηλζνπιίλε απνηειεί ηε ζεξαπεία εθινγήο ζε αζζελείο κε ΢ΓΣ2 πνπ απνηπγράλνπλ λα δηαηεξήζνπλ θαιό γιπθαηκηθό έιεγρν κόλν κε δίαηηα θαη από ηνπ ζηόκαηνο αληηδηαβεηηθά δηζθία, σζηόζν γηα λα επηηεπρζεί ηθαλνπνηεηηθή κείσζε ησλ ζπγθεληξώζεσλ ηεο γιπθόδεο ζην αίκα απαηηνύληαη ζπλήζσο κεγάιεο δόζεηο

142

ηλζνπιίλεο. Σν γεγνλόο απηό έρεη σο απνηέιεζκα ηελ εκθάληζε ππεξηλζνπιηλαηκίαο θαη αύμεζεο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο ε νπνία δξα αξλεηηθά ζηελ επίηεπμε γιπθαηκηθήο ξύζκηζεο νδεγώληαο ζε έλα θαύιν θύθιν. Αξθεηέο κειέηεο έδεημαλ όηη ε ζεξαπεία ηνπ ΢ΓΣ2 κε ηλζνπιίλε είρε σο απνηειέζκαηα αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο ηεο ηάμεο ηνπ 3% έσο 9% ζε ζρέζε κε ην ζσκαηηθό βάξνο πξηλ ηελ έλαξμε ηεο ηλζνπιηλνζεξαπείαο. ΢ηελ κειέηε UKPDS, κεηά από 10 ρξόληα παξαθνινύζεζεο παρύζαξθνη αζζελείο κε ΢ΓΣ2 πνπ έιαβαλ ηλζνπιίλε παξνπζίαζαλ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαηά 4 Kg πεξηζζόηεξν από ηνπο αζζελείο πνπ αθνινύζεζαλ κόλν πξόγξακκα δηαηξνθήο. Οη αζζελείο πνπ έιαβαλ

ζεξαπεία

κε

ζνπιθνλπινπξία

(ρισξνπξνπακίδε

ή

γιηβελθιακίδε)

παξνπζίαζαλ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαηά 2,2 Kg πεξηζζόηεξα από ηελ νκάδα πνπ αθνινύζεζε πξόγξακκα δηαηξνθήο, ελώ νη αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε κεηθνξκίλε παξνπζίαζαλ αύμεζε ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο ζε παξόκνην πνζνζηό κε ηνπο αζζελείο πνπ αθνινύζεζαλ πξόγξακκα δηαηξνθήο. ΢ήκεξα νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο (ADA/EASD 2012) ηνλίδνπλ ηελ αλάγθε εμαηνκίθεπζεο ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο, κε πξνηεξαηόηεηα ηελ απνθπγή αύμεζεο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο θαη ζπληζηνύλ ηνπο αλαζηνιείο DPP-4 θαη αλάινγα GLP-1. Αληηδηαβεηηθή αγωγή θαη ππνγιπθαηκία ΢ην ΢Γη1 πνζνζηό 10-15% εκθαλίδεη ηνπιάρηζηνλ κηα ζνβαξή ππνγιπθαηκία εηεζίσο θαη ζπρλόηεξα ήπηα ππνγιπθαηκία, ελώ ζηε κειέηε DCCT δηαπηζηώζεθε ζην 65% ησλ αζζελώλ κία ζνβαξή ππνγιπθαηκία εηεζίσο. ΢ηνλ ΢Γη2 θαη θπξίσο ζηνπο ειηθησκέλνπο ε ζνβαξή ππνγιπθαηκία είλαη πην ζπρλή. Γελ ππάξρεη νκνθσλία σο πξνο ηνλ νξηζκό ηεο ππνγιπθαηκίαο. Η American Diabetes Association (ADA) πξνηείλεη ζαλ όξην γιπθόδεο < 70 mg/dl ελώ ε European Agency for Evaluation of Medicinal Products (ΔΜΔΑ) ην < 55 mg/d. Έλα από ηα βαζηθά θαη πνιύ πξαθηηθό θξηηήξην ηεο παξνπζίαο ππνγιπθαηκίαο είλαη ε παξνπζία ηεο ηξηάδαο ηνπ Whipple: ε κείσζε ηεο γιπθόδεο ηνπ πιάζκαηνο, ζπκπηώκαηα θαη ζεκεία ζπκβαηά κε ππνγιπθαηκία θαη ηαρεία ππνρώξεζε ησλ ελ ιόγσ ζπκπησκάησλ από ηε δηόξζσζε ησλ ρακειώλ ηηκώλ γιπθόδεο πιάζκαηνο (ρνξήγεζε γιπθόδεο). Η ππνγιπθαηκία πξνθαιεί επαλαιακβαλόκελε θπζηθή θαη ςπρηθή λνζεξόηεηα, εκπνδίδεη ηελ αληηξξόπεζε επόκελσλ επεηζνδίσλ ππνγιπθαηκίαο, εκπνδίδεη ηελ 143

ξύζκηζε ηνπ δηαβήηε θαη απμάλεη ηελ ζλεζηκόηεηα. Πξνθαιεί δπζιεηηνπξγία ηνπ εγθεθάινπ, ζπαλίσο πξνθαιεί ζάλαην από αξξπζκίεο θαη εάλ είλαη ζνβαξνύ βαζκνύ θαη παξαηεηακέλε πξνθαιεί εγθεθαιηθό ζάλαην. Ο θόβνο ηνπ αζζελνύο θαη ηνπ ηαηξνύ γηα ππνγιπθαηκία εκπνδίδεη ηελ θαιή ξύζκηζε ηνπ δηαβήηε. Η κόληκε λεπξνινγηθή βιάβε ζεσξείηαη ζπάληα, ελώ ν θόβνο γηα πξόθιεζε έθπησζεο ησλ λνεηηθώλ ιεηηνπξγηώλ δελ επηβεβαηώζεθε από ηελ κειέηε DCCT, όκσο ε πηζαλόηεηα όηη κπνξεί λα ζπκβαίλεη απηό ζε παηδηά ή ειηθησκέλνπο παξακέλεη. ΢ηνπο ειηθησκέλνπο ε ζνβαξή ππνγιπθαηκία πξνθαιεί άλνηα ελώ εκπνδίδνληαο ηελ θαιή ξύζκηζε ηνπ δηαβήηε ζπκβάιιεη ζηελ θαξδηαγγεηαθή λνζεξόηεηα θαη ζλεζηκόηεηα. Παιαηόηεξεο κειέηεο αλέθεξαλ όηη 2-4% ησλ αζζελώλ κε δηαβήηε πεζαίλνπλ από ππνγιπθαηκία. Πην πξόζθαηεο αλαθνξέο δείρλνπλ όηη 6-10% ησλ ζαλάησλ ζε αζζελείο κε ΢ΓΣ1 νθείιεηαη ζε ππνγιπθαηκία. Έσο 10% ησλ ζνβαξώλ ππνγιπθαηκηθώλ επεηζνδίσλ από ζνπιθνλπινπξία κπνξεί λα είλαη ζαλαηεθόξα. ΢ηελ πξόζθαηε κειέηε ACCORD ζε 10.251 άηνκα κε ΢ΓΣ2, πςεινύ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ ζην εληαηηθό ζθέινο ηεο κειέηεο (HbA1c=6,4%) ε ζπλνιηθή ζλεζηκόηεηα ήηαλ 5% ελώ ζην κε εληαηηθό ζθέινο (HbA1c=7,5%) ήηαλ 4%. Σα κείδνλα ππνγιπθαηκηθά επεηζόδηα ήηαλ αληίζηνηρα 10,5% θαη 3,5%. Η εηήζηα ζλεζηκόηεηα ζην εληαηηθό ζθέινο ήηαλ 1,3% ζηα άηνκα δελ έπαζαλ ππνγιπθαηκίεο θαη 2,8% ζηα άηνκα πνπ έπαζαλ ππνγιπθαηκίεο, ελώ νη αληίζηνηρνη αξηζκνί ζην ζπκβαηηθό ζθέινο ήηαλ 1,1% θαη 4,9%. Οη ζνπιθνλπινπξίεο, νη γιηλίδεο θαη ε ηλζνπιίλε ζρεηίδνληαη κε ζπρλά επεηζόδηα κέηξησλ ή ζνβαξώλ ππνγιπθαηκηώλ. Αληίζεηα, ε κεηθνξκίλε, ε πηνγιηηαδόλε, ε αθαξβόδε, νη αλαζηνιείο DPP-4

θαη ηα αλάινγα GLP-1 δε ζρεηίδνληαη κε

ππνγιπθαηκηθά επεηζόδηα. Οη ειηθησκέλνη αζζελείο, νη αζζελείο κε κεγάιε δηάξθεηα ΢ΓΣ2, κε λεθξηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα, θαηάρξεζε αιθνόι, ηα ππνζηηηδόκελα άηνκα θαη ηα άηνκα κε επεηζόδηα αλεπίγλσζηεο ππνγιπθαηκίαο θηλδπλεύνπλ πεξηζζόηεξν από ηηο ππνγιπθαηκίεο. Σέινο, ην θόζηνο ησλ ππνγιπθαηκηθώλ επεηζνδίσλ είλαη ζεκαληηθά πςειό: απμεκέλνο αξηζκόο ηαηξηθώλ επηζθέςεσλ, εκέξεο λνζειείαο, απώιεηα εκεξώλ εξγαζίαο, έκκεζν θόζηνο (αηπρήκαηα), θαη όια απηά αλάινγα κε ηνλ αξηζκό θαη ηε ζνβαξόηεηα ησλ ππνγιπθαηκηώλ. Οη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο (ΔΓΔ 2011, ADA/EASD 2012) κε βάζε ηελ εμαηνκίθεπζε θαη ηελ πξνηεξαηόηεηα ηεο αληηδηαβεηηθήο αγσγήο ζπληζηνύλ, γηα ηελ

144

απνθπγή ησλ ππνγιπθαηκηώλ, ηα ηλθξεηηλνπαξάγσγα (αλαζηνιείο DPP-4 θαη αλάινγα GLP-1). Αληηδηαβεηηθή αγωγή θαη θαξθίλνο Ήδε από 30εηίαο ππάξρνπλ αλαθνξέο γηα ηελ ζπλύπαξμε δηαβήηε θαη θαξθίλνπ (ηδίσο θαξθίλνπ ηνπ παγθξέαηνο). Ωζηόζν, νη πεξηζζόηεξεο κειέηεο πνπ αλαδεηθλύνπλ ζπζρέηηζε ΢ΓΣ2 κε δηάθνξεο κνξθέο θαξθίλνπ είλαη επηδεκηνινγηθέο. ΢ε κεηα-αλάιπζε απηώλ ησλ κειεηώλ θαηαγξάθεθαλ νη θάησζη ζπζρεηίζεηο κε δηάθνξεο κνξθέο θαξθίλνπ: παγθξέαηνο (50%), παρένο εληέξνπ (30%), νπξνδόρνπ θύζηεο (24%), καζηνύ (20%), ελδνκεηξίνπ, ήπαηνο κε εμαίξεζε ηνλ θαξθίλν ηνπ πξνζηάηε όπνπ ε ζρέζε ήηαλ πξνζηαηεπηηθή (ΟR=0,84). Η παρπζαξθία, ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε θαη ε ζπλνδόο ππεξηλζνπιηλαηκία, ε ππεξδξαζηεξηόηεηα ηεο νδνύ ηεο ΜΑΡ-θηλάζεο θαη ε ελεξγνπνίεζε ηνπ ππνδνρέα IGF-1 ζεσξνύληαη σο πηζαλνί ππεύζπλνη κεραληζκνί γηα ηνλ απμεκέλν επηπνιαζκό ηνπ θαξθίλνπ ζηα άηνκα κε ΢ΓΣ2. Η κειέηε UK General Practice Dafa Base (82.800 αζζελείο) πνπ δηεξεύλεζε ηε ζρέζε θαξθίλνπ θαη αληηδηαβεηηθήο αγσγήο έδεημε ηνπο παξαθάησ ζρεηηθνύο θηλδύλνπο:  Μεηθνξκίλε RR = 1,0  ΢νπιθνλπινπξία RR = 1,38  Μεηθνξκίλε + ΢νπιθνλπινπξία RR = 1,08  Ιλζνπιίλε RR = 1,42 Η ζρέζε αληηδηαβεηηθώλ ζεξαπεηώλ θαη θαξθίλνπ, ηδηαίηεξα γηα ηελ κηηνγόλν δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο glargine, δηεξεπλήζεθε από ηέζζεξηο κειέηεο (2009) θαη ζηε ζπλέρεηα αξθεηέο δηεζλείο αλαθνηλώζεηο θαη κεηα-αλαιύζεηο όπνπ θαίλεηαη όηη δελ ηεθκεξηώζεθε επηβιαβήο ζρέζε θαη όια ηα αλάινγα ηλζνπιίλεο ζεσξνύληαη αζθαιή. Από θιηληθέο κειέηεο, νη γιηηαδόλεο θαίλεηαη λα έρνπλ κηθξή ζπζρέηηζε κε ηνλ θαξθίλν, ελώ νη ζνπιθνλπινπξίεο παξνπζηάδνπλ απμεκέλε ζπρλόηεηα εκθάληζεο θαξθίλνπ ζε ζρέζε κε ηελ κεηθνξκίλε (ε δπζκελήο απηή επίδξαζε κεηώλεηαη όηαλ ζπλδπάδνληαη κε κεηθνξκίλε). Η πηνγιηηαδόλε δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε άηνκα κε ηζηνξηθό ζεισκάησλ ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο θαη αηκαηνπξίαο. Πάλησο, ζε ελδηάκεζε αλάιπζε ησλ δεδνκέλσλ πξννπηηθήο κειέηεο παξαθνινύζεζεο, ζε 30.173 αζζελείο πνπ έιαβαλ πηνγιηηαδόλε θαη ζε 16.926 πνπ έιαβαλ άιια αληηδηαβεηηθά θάξκαθα,

145

δελ δηαπηζηώζεθε απμεκέλνο θίλδπλνο γηα θαξθίλνπ ηεο νπξνδόρνπ θύζηεσο ζηελ νκάδα ηεο πηνγιηηαδόλεο. Δλδείμεηο πξνζηαηεπηηθήο δξάζεο ηεο κεηθνξκίλεο θαηά ηνπ θαξθίλνπ είραλ ήδε θαλεί από ηε κειέηε UKPDS, όπνπ, ελώ ζην ζύλνιν ησλ απζηεξά ξπζκηδόκελσλ δηαβεηηθώλ δελ ππήξρε δηαθνξά σο πξνο ην πνζνζηό ζαλάησλ από θαξθίλν ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ ξπζκίδνληαλ ζπκβαηηθά, βξέζεθε όηη εηδηθά ζηελ ππν-νκάδα ησλ απζηεξά ξπζκηδόκελσλ κε κεηθνξκίλε δηαβεηηθώλ, ππήξμαλ ιηγόηεξνη ζάλαηνη από θαξθίλν, ζε ζύγθξηζε κε ηελ νκάδα ειέγρνπ, ζρέζε όκσο πνπ δελ βξέζεθε λα είλαη ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή. Η κεηθνξκίλε ζε πξόζθαηε κειέηε κείσζε ηε ζλεηόηεηα ιόγσ θαξθίλνπ θαη αύμεζε ηελ επηβίσζε ζε αζζελείο κε θαξθίλν ζε αληίζεζε κε ηηο ζνπιθνλπινπξίεο θαη ηελ ηλζνπιίλε. Αληηδηαβεηηθή αγωγή θαη θαξδηαγγεηαθόο θίλδπλνο Η κεγάιε κειέηε UKPDS έδεημε όηη ε ρνξήγεζε κεηθνξκίλεο ζπλδέεηαη κε κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην) θαη ηεο θαξδηαγγεηαθήο ζλεζηκόηεηαο γεγνλόο πνπ επηβεβαηώζεθε από ηα απνηειέζκαηα κεηα-αλάιπζεο 7 κειεηώλ. Αληίζεηα, ε ζπγρνξήγεζε ηεο κεηθνξκίλεο κε ζνπιθνλπινπξία ζπλδέζεθε κε απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν. Παιαηόηεξα δεδνκέλα, από ηε κειέηε UGDP, είραλ ζπζρεηίζεη ηηο ζνπιθνλπινπξίεο κε απμεκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν, θάηη πνπ σζηόζν δελ επηβεβαηώζεθε από ηηο λεώηεξεο κειέηεο ADVANCE θαη ADOPT. Ωζηόζν, ζηε κειέηε ACCORD, ζηελ νκάδα ηεο εληαηηθήο παξέκβαζεο παξαηεξήζεθε αύμεζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζαλάησλ, ησλ ππνγιπθαηκηώλ θαη ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Όζνλ αθνξά ηελ πηνγιηηαδόλε, ε κειέηε PROACTIVE, έδεημε κείσζε ζην δεπηεξεύνλ θαηαιεθηηθό ζεκείν, πνπ αθνξνύζε θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα, εύξεκα πνπ επηβεβαηώζεθα από κεηα-αλαιύζε 29 κειεηώλ. ΢ην ζεκείν απηό ζα πξέπεη λα ηνληζζεί όηη ε ρνξήγεζε ηεο πηνγιηηαδόλεο αληελδείθλπηαη ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα ιόγσ ηεο ππεξθόξησζεο πγξώλ. Οη λεόηεξεο ζεξαπείεο, αλαζηνιείο

DPP-4 θαη αλάινγα GLP-1, ζε πεηξακαηηθά

δεδνκέλα θαίλεηαη λα αζθνύλ επλντθή επίδξαζε ζην θαξδηαγγεηαθό ζύζηεκα. ΢ε

146

πξόζθαηε κεηα-αλάιπζε 53 κειεηώλ, δηάξθεηαο άλσ ησλ 24 κελώλ, κε 20.315 άηνκα από ηα νπνία ηα 13.569 έιαβαλ αγσγή κε αλαζηνιείο DPP-4, βξέζεθε όηη ηα άηνκα πνπ έιαβαλ αλαζηνιείο DPP-4 παξνπζίαζαλ κεησκέλν θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν θαη κείσζε ησλ κεηδόλσλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ. ΢πκπεξάζκαηα Η εθαξκνδόκελε ζεξαπεπηηθή ζηξαηεγηθή γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ππεξγιπθαηκίαο ζα πξέπεη λα ιακβάλεη ππόςε ηνλ θίλδπλν ηεο ππνγιπθαηκίαο θαη ηεο αύμεζεο ηνπ ζσκαηηθνύ βάξνπο. Δπίζεο, θαζώο ηα δηαβεηηθά άηνκα απνηεινύλ έλαλ πιεζπζκό επηβαξεκέλν όζνλ αθνξά ην θαξδηαγγεηαθό ζύζηεκα, ε επηινγή ηεο αγσγήο ζα πξέπεη λα ιακβάλεη ππόςε ηηο πιεηνηξνπηθέο, θαη ελδερνκέλσο θαξδηνπξνζηαηεπηηθέο δξάζεηο, ηεο αγσγήο. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

American Diabetes Association (ADA) Workgroup on Hypoglycaemia. 7. Defining and reporting hypoglycaemia in diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1245–1249.

2.

Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559.

3.

Sotiropoulos A, Skliros EA, Tountas C, Apostolou U, Peppas TA, Pappas SI. Risk factors for severe hypoglycemia in type 2 diabetic patients admitted to hospital in Piraeus, Greece. East Mediterr Health J 2005; 11: 485–489.

4.

Αιεμαλδξίδεο Θ. Γιπθαηκηθόο έιεγρνο. Γηαηί είλαη ζεκαληηθό λα απνθεύγνληαη νη ππνγιπθαηκίεο. Από: Παππάο ΢.Ι. (επηζη.εθδ.): Η αληηκεηώπηζε ζπλήζσλ παζήζεσλ από ηνλ νηθνγελεηαθό γεληθό γηαηξό. Δθδ. Γ.Σζίπε. Αζήλα 2010: 55- 60.

5.

Hernandez- Diaz S, Adami HO. Diabetes therapy and cancer risk: causal effects and other plausible explanations. Diabetologia. 2010 Feb

6.

Ισαλλίδεο Ι. Γηαβήηεο, αληηδηαβεηηθή αγσγή θαη θαξθίλνο. Τπάξρνπλ ζαθείο απαληήζεηο; Θέκαηα κεηαβνιηζκνύ 2010:160-164

7.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.

8.

The DCCT Research Group. Influence of intensive diabetes treatment on body weight and composition of adults with type 1 diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial.

Diabetes Care 2001; 24: 1711-21.

147

9.

Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S, Wiley C, Selvin E, Wilson R, Bass EB, Brancati FL. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: 386â&#x20AC;&#x201C;399.

10. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766â&#x20AC;&#x201C;1777.

148

How to write a paper D.P. Mikhailidis BSc MSc MD FCP FRSPH FFPM FRCP FRCPath Academic Head Dept. of Clinical Biochemistry (Vascular Disease Prevention Clinics) Royal Free campus, University College London

149

150

151

152

153

Παρουσίαση των στοιχείων Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος

Academic Head Αναπληρωτής Καθηγητής Βιοστατιστικής – Επιδημιολογίας, Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας – Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

Αμηνιόγεζε κηαο επηζηεκνληθήο εξγαζίαο από θξηηέο (peer review)απάληεζε ζηα ζρόιηα ησλ θξηηώλ Δπάγγεινο Λπκπεξόπνπινο Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ΢ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ Ι. ΑΞΙΟΛΟΓΗ΢Η ΜΙΑ΢ ΔΠΙ΢ΣΗΜΟΝΙΚΗ΢ ΔΡΓΑ΢ΙΑ΢ ΑΠΟ ΚΡΙΣΔ΢ (PEER REVIEW) 1. Γηαδηθαζία ηεο αμηνιόγεζεο κηαο επηζηεκνληθήο εξγαζίαο (Refereeing process) Η αμηνιφγεζε κηαο εξγαζίαο απφ θξηηέο απνηειεί κηα θνξπθαία επηζηεκνληθή δηαδηθαζία πνπ εμαζθαιίδεη ηελ πνηφηεηα θαη εγθπξφηεηα ησλ δεκνζηεπφκελσλ άξζξσλ. Τν θάζε πεξηνδηθφ αλαζέηεη ζε 2-4 θξηηέο ηελ αμηνιφγεζε ηεο εξγαζίαο θαη ηνπο δεηάεη λα ηνπ ππνδείμνπλ αλ ε ζπγθεθξηκέλε εξγαζία είλαη θαηάιιειε γηα δεκνζίεπζε, θαζψο θαη πνηεο αιιαγέο θαη βειηηψζεηο πξέπεη λα γίλνπλ. Η δηαδηθαζία ηεο θξίζεο κίαο εξγαζίαο θαίλεηαη ζην ζρήκα πνπ αθνινπζεί:

REFEREEING PROCESS Paper

Editor-in-chief Sectional Editor Referees (2-4)

Rejection

Sectional Editor Authors Revised Paper Όηαλ ππνβάιινπκε κία εξγαζία απηή πεξηέξρεηαη ζηε γλψζε ηνπ δηεπζπληή ζχληαμεο ηνπ πεξηνδηθνχ (Editor-in-Chief). Απηφο κπνξεί λα θξίλεη φηη ην ζέκα ηεο εξγαζίαο 165

δελ ελδηαθέξεη ην πεξηνδηθφ θαη λα ηελ απνξξίςεη εμαξρήο. Σηελ πεξίπησζε απηή ιακβάλνπκε άκεζα κηα απαληεηηθή επηζηνιή πνπ επγεληθά καο ιέεη φηη ε εξγαζία δελ έγηλε δεθηή. Αλ ν δηεπζπληήο ζχληαμεο θξίλεη φηη ε εξγαζία έρεη ελδηαθέξνλ γηα ην πεξηνδηθφ ηφηε ηελ πξνσζεί ζηνλ αξκφδην γηα ην ζέκα ζπληάθηε (Section Εditor). Ο ηειεπηαίνο κεξηκλά ψζηε λα βξεζνχλ 2-4 θαηάιιεινη επηζηήκνλεο λα θξίλνπλ ηελ εξγαζία. Η επηινγή ησλ θξηηψλ απνηειεί κία πεξίπινθε δηαδηθαζία ζηελ νπνία ιακβάλνληαη ππφςε θαη ηα εμήο: α) πνηνπο θξηηέο έρνπλ πξνηείλεη νη ίδηνη νη ζπγγξαθείο θαηά ηελ ππνβνιή ηεο εξγαζίαο, β) κε πνηνπο θξηηέο έρεη ζπλεξγαζζεί κε επηηπρία ζην παξειζφλ ην πεξηνδηθφ ζε παξφκνηνπ ελδηαθέξνληνο ζέκαηα, γ) πνηνπο εξεπλεηέο ζρεηηθνχο κε ην ζέκα ζα αλαδείμεη κία έξεπλα π.ρ. ηνπ PubMed ρξεζηκνπνηψληαο ηηο ιέμεηο-θιεηδηά ηνπ άξζξνπ (ζπλήζσο πξνηηκψληαη ν πξψηνο ή ν ππεχζπλνο γηα ηελ αιιεινγξαθία ζπγγξαθέαο ζρεηηθψλ δεκνζηεχζεσλ) θαη δ) ε απνδνρή ηεο πξφζθιεζεο λα αμηνινγήζεη ην άξζξν έλαο ζπγθεθξηκέλνο θξηηήο. Γεληθά νη θξηηέο είλαη εξεπλεηέο πνπ δνπιεχνπλ ζην ίδην επηζηεκνληθφ πεδίν κε ηνπο ζπγγξαθείο. Μάιηζηα φζν πην πεξηνξηζκέλν είλαη απηφ ην πεδίν ηφζν πην δχζθνιε είλαη ε αλεχξεζε θξηηψλ. Οη θξηηέο δελ είλαη θαιχηεξνη επηζηήκνλεο απφ ηνπο ζπγγξαθείο αιιά ζεσξνχληαη peers, δειαδή ζπλάδειθνη ηεο ίδηαο επηζηεκνληθήο αμίαο. Άιισζηε νη ξφινη ζπγγξαθέα-θξηηή ελαιιάζζνληαη πεξηνδηθά. Η επηινγή ελφο θξηηή γίλεηαη κε ην ζθεπηηθφ φηη απηφο αζρνιείηαη ζε βάζνο κε ην ζπγθεθξηκέλν επηζηεκνληθφ πεδίν θαη κπνξεί λα ζπκβνπιεχζεη κε νξζφ ηξφπν γηα ηελ θαηαιιειφηεηα ή κε ελφο άξζξνπ. Ο ζπλήζεο ρξφλνο πνπ δίλεηαη ζηνπο θξηηέο γηα ηελ νινθιήξσζε ηεο αμηνιφγεζεο είλαη 2 εβδνκάδεο. Τα πεξηνδηθά είλαη ηδηαίηεξα απαηηεηηθά ζε απηφ ην ζέκα δεδνκέλνπ φηη ππφζρνληαη ηαρχ ρξφλν θξίζεο πξνθεηκέλνπ λα πξνζειθχζνπλ ζεκαληηθά άξζξα. Αλ πιεζηάδεη ε εκεξνκελία ιήμεο ηεο θξίζεο ν θξηηήο ιακβάλεη ππελζπκεηηθά κελχκαηα κε ην ειεθηξνληθφ ηαρπδξνκείν. Οη θξηηέο εθθέξνπλ ηε γλψκε ηνπο γηα ην ζπγθεθξηκέλν άξζξν θαη κπνξεί λα ζπζηήζνπλ: α) άκεζε απνδνρή ηεο εξγαζίαο ρσξίο δηνξζψζεηο (εμαηξεηηθά ζπάληα), β) απνδνρή ηεο εξγαζίαο κεηά απφ ειάζζνλνο ζεκαζίαο δηνξζψζεηο (minor revision), γ) απνδνρή ηεο εξγαζίαο κεηά απφ κείδνλνο ζεκαζίαο δηνξζψζεηο (major revision) ή δ) άκεζε απφξξηςε ηεο εξγαζίαο. Απηέο νη θξίζεηο θζάλνπλ ζηνλ ππεχζπλν ζπληάθηε, ν νπνίνο αθνχ ηηο ιάβεη ππφςε ηνπ θαη έρνληαο δηακνξθψζεη θαη απηφο κία άπνςε γηα ην ζπγθεθξηκέλν άξζξν ιακβάλεη ηελ απφθαζή ηνπ: είηε απνξξίπηεη ακέζσο ην άξζξν είηε ην ζηέιλεη πίζσ ζηνπο ζπγγξαθείο καδί κε ηα ζρφιηα ησλ 166

θξηηψλ γηα δηνξζψζεηο. Αθνχ νη ζπγγξαθείο απαληήζνπλ ηφηε είηε παίξλεη κφλνο ηνπ ηελ απφθαζε αλ ην άξζξν είλαη πιένλ απνδεθηφ (ηδηαίηεξα αλ νη δηνξζψζεηο πνπ απαηηνχληαλ ήηαλ ειάζζνλνο ζεκαζίαο) είηε ζηέιλεη ην δηνξζσκέλν άξζξν πίζσ ζηνπο θξηηέο γηα λα ιάβνπλ απηνί ηελ ηειηθή απφθαζή ηνπο. Σην ηέινο, ν ππεχζπλνο ζπληάθηεο καδί κε ηνλ δηεπζπληή ηεο ζχληαμεο παίξλνπλ ηελ ηειηθή απφθαζε γηα ηελ ηχρε ηνπ άξζξνπ κε βάζε ηηο απαληήζεηο ησλ ζπγγξαθέσλ θαη ηηο πξνηάζεηο ησλ θξηηψλ. Αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη γηα πξνθαλείο ιφγνπο ε ηαπηφηεηα ησλ θξηηψλ παξακέλεη κπζηηθή ζηνπο ζπγγξαθείο. Ωζηφζν, ηειεπηαία νξηζκέλα πεξηνδηθά έρνπλ απνθαζίζεη λα θνηλνπνηνχλ ηφζν ηελ ηαπηφηεηα φζν θαη ηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ζηνπο ζπγγξαθείο αιιά θαη ζε θάζε ελδηαθεξφκελν δηακέζνπ ηνπ δηαδηθηχνπ. Σηελ πεξίπησζε απηή ην έξγν ησλ θξηηψλ γίλεηαη αθφκε πην δχζθνιν γηα πξνθαλείο ιφγνπο.

2. Ση πξέπεη λα πξνζέμνπκε αλ καο δεηεζεί λα θξίλνπκε έλα άξζξν Η πξφζθιεζε λα θξίλεη έλα άξζξν απνηειεί κεγάιε ηηκή γηα έλαλ επηζηήκνλα θαη ζπλήζσο γίλεηαη απνδεθηή εθφζνλ εθηηκά φηη ην ζέκα ηεο εξγαζίαο είλαη κέζα ζην πεδίν κε ην νπνίν αζρνιείηαη θαη έρεη δηαζέζηκν ρξφλν λα θάλεη ηελ θξίζε εληφο ηνπ ρξνληθνχ δηαζηήκαηνο πνπ ζέηεη ην πεξηνδηθφ. Σε πεξίπησζε πνπ θξίλεη φηη δελ κπνξεί λα αληαπνθξηζεί ζε απηέο ηηο δχν απαηηήζεηο είλαη θαιχηεξα λα αξλεζεί επγεληθά θαη αλ είλαη εθηθηφ λα πξνηείλεη θάπνηνλ ζπλάδεξθφ ηνπ. Πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη ην λα έρεη θαλείο ρξεκαηίζεη θξηηήο είλαη έλα απφ ηα πιένλ ζεκαληηθά ζηνηρεία ηνπ βηνγξαθηθνχ ζεκεηψκαηνο θαη κάιηζηα φζν ζεκαληηθφηεξν είλαη ην πεξηνδηθφ ηφζν κεγαιχηεξε είλαη ε αμία απηνχ ηνπ γεγνλφηνο. Έλα απαξαίηεην ζηνηρείν ελφο θξηηή είλαη ε ερεκχζεηα. Ο θξηηήο απνδέρεηαη απηφ ην ξφιν κε ηελ πξνυπφζεζε φηη δελ ζα απνθαιχςεη ζε θαλέλα ην πεξηερφκελν ηνπ άξζξνπ θαηά ηε δηαδηθαζία ηεο θξίζεο. Υπάξρνπλ παξαδείγκαηα θξηηψλ πνπ απνθάιπςαλ ζε θαξκαθεπηηθέο εηαηξείεο ην πεξηερφκελν δπζκελψλ πξνο απηέο άξζξσλ θαη νη νπνίνη θαηαδηθάζζεθαλ απφ ηε δηεζλή επηζηεκνληθή θνηλφηεηα. Επηπξφζζεηα, ν θξηηήο πξέπεη λα είλαη αληηθεηκεληθφο ζην δπλαηφηεξν δπλαηφ βαζκφ. Εάλ αηζζάλεηαη φηη ηίζεηαη ζέκα ζχγθξνπζεο ζπκθεξφλησλ εμαηηίαο π.ρ. αληαγσληζκνχ ζην ίδην επηζηεκνληθφ πεδίν ή γηα νηθνλνκηθνχο ιφγνπο ηφηε πξέπεη λα αξλεζεί λα πξνβεί ζηε ζπγθεθξηκέλε θξίζε. Οξηζκέλα πεξηνδηθά δεηνχλ πιένλ δήισζε ζχγθξνπζεο ζπκθεξφλησλ (conflict of interest) απφ ηνπο θξηηέο παξφκνηα κε απηήλ πνπ ππνγξάθνπλ νη ζπγγξαθείο.

167

Ο θξηηήο δελ πξέπεη λα επεξεάδεηαη απφ ηα νλφκαηα ησλ ζπγγξαθέσλ νχηε απφ ην θέληξν θαη ηε ρψξα πξνέιεπζεο ηεο εξγαζίαο. Μάιηζηα γηα απηφ ην ιφγν πνιιά πεξηνδηθά απνθξχπηνπλ απηά ηα ζηνηρεία απφ ηνπο θξηηέο πξνθεηκέλνπ λα εμαζθαιίζνπλ κηα φζν ην δπλαηφ πην ακεξφιεπηε εθηίκεζε. Σε απηφ ην ζεκείν αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη ν θξηηήο νθείιεη λα είλαη απφιπηα αληηθεηκεληθφο αλεμάξηεηα γηα ην εάλ πξφθεηηαη γηα θάπνην «θίιν» ή «ερζξφ» ζπγγξαθέα. Άιισζηε φηαλ ν θξηηήο θάλεη επλντθή πξφηαζε γηα έλα άξζξν πξέπεη λα έρεη ππφςε ηνπ φηη ρξεψλεηαη φιε ηελ επζχλε απηήο ηεο πξφηαζεο. Απηφ ζεκαίλεη φηη αλ δηαπηζησζνχλ κείδνλα ζθάικαηα ζε κηα δεκνζίεπζε εθ ησλ πζηέξσλ ζα αλαδεηεζνχλ θαη επζχλεο απφ ηνπο θξηηέο. Τέινο, ππάξρεη δηάρπηε ε εληχπσζε φηη αλ θάπνηνο είλαη θξηηήο γηα έλα πεξηνδηθφ ηφηε κπνξεί εχθνια λα δεκνζηεχεη ζε απηφ ην πεξηνδηθφ. Απηφ δελ είλαη γεληθά ζσζηφ. Αλ νη θξηηέο πνπ ζα αμηνινγήζνπλ ην άξζξν είλαη αξλεηηθνί ηφηε θαη ε ζηάζε ηνπ πεξηνδηθνχ ζα είλαη απνξξηπηηθή. Ελδερφκελα ζε νξηζκέλεο νξηαθέο πεξηπηψζεηο λα θιίλεη ε πιάζηηγγα ππέξ ηεο απνδνρήο ηνπ άξζξνπ εθφζνλ ν ζπγγξαθέαο είλαη γλσζηφο θαη αμηφπηζηνο θξηηήο γηα ην πεξηνδηθφ. Ο θξηηήο πξέπεη λα δηαβάζεη πξνζεθηηθά φιν ην άξζξν θαη λα αλαζθνπήζεη ηε ζρεηηθή βηβιηνγξαθία. Σηε ζπλέρεηα πξέπεη λα απαληήζεη ζηηο αθφινπζεο εξσηήζεηο: 1)

Σίηινο:

Είλαη

ν

ηίηινο

πιήξεο,

αληηθεηκεληθφο

θαη

θαηαηνπηζηηθφο;

Αληαπνθξίλεηαη κε ζαθήλεηα ζην πεξηερφκελν ή/θαη ηα ζπκπεξάζκαηα ηνπ θεηκέλνπ; 2) Πεξίιεςε: Η πεξίιεςε απνηειεί ίζσο ην ζεκαληηθφηεξν θνκκάηη ελφο άξζξνπ δεδνκέλνπ φηη πνιινί αλαγλψζηεο ζα δηαβάζνπλ κφλν απηήλ θαη φρη φιν ην θείκελν. Η πεξίιεςε πξέπεη λα πεξηγξάθεη ζχληνκα θαη κε αθξίβεηα ην ζθεπηηθφ ηεο κειέηεο, ηνλ πιεζπζκφ, ηηο κεζφδνπο, ηα απνηειέζκαηα, ηνπο πεξηνξηζκνχο θαη ηα ζπκπεξάζκαηα. Αλ πξφθεηηαη γηα κειέηε θαξκάθνπ πξέπεη λα δίλεηαη έκθαζε φρη κφλν ζηελ απνηειεζκαηηθφηεηα αιιά θαη ζηελ αζθάιεηα.

3) Δηζαγσγή: Πξέπεη κε ζπληνκία λα πεξηγξάθεη ηελ ππάξρνπζα γλψζε θαη ηελ αλάγθε λα γίλεη ε παξνχζα κειέηε. Ο ζθνπφο ηεο κειέηεο πξέπεη λα δηαηππψλεηαη κε ζαθήλεηα.

4) Αζζελείο θαη κέζνδνη: Πξέπεη κε αθξίβεηα λα πεξηγξάθεηαη ν πιεζπζκφο ηεο κειέηεο, ε δηαδηθαζία επηινγήο ηνπ, θαζψο θαη νη εξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο πνπ έγηλαλ. Έρεη άδεηα ε κειέηε απφ ην επηζηεκνληθφ ζπκβνχιην ηνπ ηδξχκαηνο; Έδσζαλ νη αζζελείο ηε γξαπηή ηνπο ζπγθαηάζεζε γηα ηε ζπκκεηνρή ζηε κειέηε; Είλαη ε ζηαηηζηηθή αλάιπζε πνπ αθνινπζήζεθε ζσζηή; Έγηλαλ ππνινγηζκνί γηα ην

168

αξηζκεηηθφ κέγεζνο ηνπ δείγκαηνο πνπ απαηηείηαη; Αλ πξφθεηηαη γηα παξεκβαηηθή κειέηε είλαη θαηαρσξεκέλε ζε θάπνηα βάζε δεδνκέλσλ (π.ρ. clinicaltrials.gov); 5) Απνηειέζκαηα: Είλαη ζσζηή ε παξνπζίαζε ησλ απνηειεζκάησλ; Υπάξρνπλ παξαζηαηηθνί πίλαθεο θαη γξαθήκαηα; Υπάξρεη ζεκαληηθή αιιειεπηθάιπςε κεηαμχ θεηκέλνπ θαη πηλάθσλ ή γξαθεκάησλ; 6) ΢πδήηεζε: Είλαη ε ζπδήηεζε ησλ απνηειεζκάησλ πιήξεο θαη νιφπιεπξε; Φξεζηκνπνηείηαη φιε ε δηαζέζηκε θαη ζχγρξνλε βηβιηνγξαθία γηα απηφ ην ζθνπφ; Αλαγλσξίδνληαη νη πεξηνξηζκνί ηεο κειέηεο; Πξνηείλνληαη ηδέεο γηα κειινληηθή έξεπλα; Πξνηείλνληαη ελαιιαθηηθνί ηξφπνη εξκελείαο ησλ απνηειεζκάησλ; Είλαη ηζνξξνπεκέλε ε ζπδήηεζε ή ππεξηνλίδεη ηε ζεκαζία ησλ απνηειεζκάησλ; 7) ΢πκπεξάζκαηα: Δηθαηνινγνχληαη ηα ζπκπεξάζκαηα απφ ηα απνηειέζκαηα θαη ηε ζπδήηεζε; 8) Βηβιηνγξαθίεο: Σπκθσλνχλ κε ην ζηπι ηνπ πεξηνδηθνχ; Είλαη νη πιένλ πξφζθαηεο πάλσ ζην ζέκα; 9) Πίλαθεο θαη γξαθήκαηα: Είλαη ζαθή θαη θαηαλνεηά; Δίλνληαη νη θαηάιιεινη ηίηινη θαη επεμεγήζεηο; 10) Γεληθά: Είλαη ζσζηή ε ρξήζε ηεο γιψζζαο (αγγιηθήο); Γίλεηαη επεμήγεζε ησλ ζπληνκνγξαθηψλ φηαλ εκθαλίδνληαη γηα πξψηε θνξά ζην θείκελν; Υπάξρεη ππνςία φηη ην θείκελν έρεη γξαθεί φρη απφ ηνπο ζπγγξαθείο αιιά απφ επαγγεικαηίεο πνπ αλαιακβάλνπλ ηε ζπγγξαθή άξζξσλ ζπλήζσο γηα ινγαξηαζκφ θάπνηαο εηαηξείαο (ghost writing); Σπλήζσο ν θξηηήο θαιείηαη λα γξάςεη θαη κία μερσξηζηή παξάγξαθν πνπ απεπζχλεηαη κφλν ζηνπο εθδφηεο ηνπ πεξηνδηθνχ θαη δελ θνηλνπνηείηαη πνηέ ζηνπο ζπγγξαθείο. Εθεί ν θξηηήο αηζζάλεηαη πην ειεχζεξνο λα πεη ηε γλψκε ηνπ γηα ην άξζξν. Ωζηφζν, ε εκπηζηεπηηθή γλψκε πνπ ζα δηαηππψζεη πξέπεη λα ζπκθσλεί κε απηή πνπ δηαηππψλεηαη θαη ζηα ζρφιηα πξνο ηνπο ζπγγξαθείο. Παξαθάησ δίλεηαη έλα παξάδεηγκα θξίζεο γηα έλα άξζξν: MS#:

First author:

MS title: Reviewer:

E. N. Liberopoulos

Date:

169

28 MAR 2007

Reviewer’s Overall Recommendation: (double click box and select Default value > Checked) X Consider for acceptance after minor

Accept (after minor editorial changes) revision Reconsider after major revision

Reject outright

Comments for the Editors This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in „real‟ clinical practice.

Some issues (please see comments for the Authors) should be addressed by the authors before accepting the manuscript for publication.

Comments for the Authors Overall/General Comments: This is a well-written paper on the safety and efficacy of adding prolonged-release nicotinic acid in statin-treated patients. Although not placebo controlled, this study has the advantage of testing such a combination therapy in „real‟ clinical practice.

Major Comments 1. Authors state in the Abstract that one of the secondary endpoints was changes in 10-year cardiovascular risk using the PROCAM score. However, I could not find any analysis on this endpoint in the main text.

2. Abstract/Results: Authors state that „flushing occurred in 132 (out of 1053) patients (40.1%)‟: this is certainly not 40.1%! In the main text (page 8; line 1 of the 3rd paragraph) it is stated that „flushing was reported by 40.1% of patients‟. Therefore, it seems that the number „132‟ in the Abstract is incorrect.

3. Changes in LDL cholesterol should also be reported in the Abstract.

4. Page 4; last paragraph: Authors state that prolonged-release nicotinic acid was administered once daily at bedtime. However, 2 lines below they write that this medication was given at „2-times daily dosages of 500 mg from Weeks 4 to 7‟. Was prolonged-release nicotinic acid administered once or twice daily?

5. Page 5; 1st paragraph: Authors state that „Less than one-third of the patients received aspirin for flush prophylaxis‟: At what dose and when was aspirin 170

administered to these patients? How were patients selected to be given aspirin? Was there any difference in flushing incidence between those who took aspirin and those who did not? Provided that the study population consisted of high cardiovascular risk individuals, it is rather surprising that less than one-third of patients were receiving aspirin.

6. Page 6; line 3 of the 2nd paragraph: What exactly do the authors mean by saying „at baseline‟: is it before prolonged-release nicotinic acid initiation (but already on statin treatment) or even before statin initiation?

7. Page 6; Medical ethics: I am quite surprised by the author statement that „This was an observational, non-interventional study, which required neither approval by local institutional review boards nor written informed consent by patients‟. Nowadays local institutional ethic approval and patient informed consent are required for prospective studies, even for observational ones.

Minor Comments 1. Abbreviations should be defined when first used within the text (AIM-HIGH, HPS2, NSAIDs, HbA1C, NAUTILUS) as well as in figures and the footnotes of tables (LDL, HDL).

2. Authors should provide some details on the ongoing studies they refer to in the Introduction (AIM-HIGH and HPS2). ΙΙ. ΠΩ΢ ΑΠΑΝΣΑΜΔ ΢ΣΑ ΢ΧΟΛΙΑ ΣΩΝ ΚΡΙΣΩΝ Η απάληεζε ζηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ηνπ άξζξνπ καο είλαη θαζνξηζηηθήο ζεκαζίαο γηα ην αλ απηφ ζα γίλεη ή φρη απνδεθηφ. Επνκέλσο νη απαληήζεηο πξέπεη λα δίλνληαη κε εμαηξεηηθή πξνζνρή. Οξηζκέλεο ρξήζηκεο αξρέο είλαη νη παξαθάησ: 1. Πνηέ δελ πξέπεη λα ζεσξείηαη δεδνκέλε ε απνδνρή ηεο εξγαζίαο φζν θαη επλντθέο λα είλαη νη θξίζεηο αλ δελ απαληήζνπκε ζσζηά φια ηα εξσηήκαηα πνπ ηέζεθαλ.

2. Όια ηα εξσηήκαηα πξέπεη λα απαληεζνχλ. Σηηο πεξηζζφηεξεο πεξηπηψζεηο πξέπεη λα ζπκκνξθσλφκαζηε κε ηηο παξαηεξήζεηο ησλ θξηηψλ. Μφλεο εμαηξέζεηο είλαη φηαλ εκθαλψο νη θξηηέο θάλνπλ ιάζνο ή φηαλ νη γλψκεο ησλ θξηηψλ δηίζηαληαη πάλσ ζε έλα ζπγθεθξηκέλν ζέκα. Σε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο έρνπκε ην δηθαίσκα ηεο αηηηνινγεκέλεο δηαθσλίαο ή αδπλακίαο απάληεζεο ζηηο πξνηάζεηο ησλ θξηηψλ.

3. Όιεο νη αιιαγέο πνπ θάλακε κέζα ζην θείκελν πξέπεη λα είλαη ππνγξακκηζκέλεο. Παξαθάησ θαίλεηαη έλα παξάδεηγκα: 171

HF patients than in controls, suggesting a role of adhesion molecules in this setting.

This may significantly contribute to the structural deterioration seen in HF, which may be the basis of reduced cardiac function [48].

Statins may decrease the production of TNFa, IL-1, and IL-6 from macrophages and may also inhibit monocyte endothelial cell interactions in the failing myocardium [4952]. Moreover, statins reduce CRP concentration, which is increased and associated with poorer prognosis in HF patients [49]. Indeed, a significant (p<0.002) reduction in CRP levels following atorvastatin administration in HF patients was noticed in one study [49]. However it is not clear whether CRP is merely a marker of inflammation with no particular role in the development of cardiac disease or directly modulates the disease process [49].

4. Όιεο νη απαληήζεηο πξέπεη λα δίλνληαη κέζα ζε κία πξνζεγκέλε θαη εμαηξεηηθά επγεληθή απαληεηηθή απνζηνιή φπνπ ηα ζρφιηα ησλ θξηηψλ ζα απαληψληαη έλα πξνο έλα θαη κε παξαπνκπέο κέζα ζην θείκελν. Αθνινπζεί έλα παξάδεηγκα: To the Editorial Office of the …

Dear Editor-in-Chief, Please find attached our manuscript entitled “…” revised according to the reviewers‟ comments. All changes are highlighted in yellow in the revised text. At this point we would like to thank the reviewers for their constructive comments.

Specifically: Comments and replies: Reviewer #1: Comment 1: My only major concern is the standard population used in the analysis.

The authors used the Greek population in 1961. Using this population, however, limits considerably the comparability of their results with studies conducted in other countries. Therefore, I strongly recommend that they repeat their figures using the European standard population. I imagine that the changes will not be major, but still it will increase the value of the paper to other researchers.

172

Reply 1: We recalculated all mortality and hospitalization rates using the European standard population. There were slight changes in the joinpoint models, especially in the earlier years, but the overall pattern and the resulting conclusions remain unchanged (page 7; line 3. All numbers, figures and tables have been changed accordingly).

Comment 2: Title: The paper does not cover cause-specific mortality but CVD and total mortality. I recommend changing the title to 'Diverging trend in CVD mortality and morbidity in a low risk population, Greece 1956-2005'. Including the country and period in the title provides valuable information.

Reply 2: We have changed the title (page 1; lines 3-7).

We do hope that the revised manuscript now meets your requirements.

Yours sincerely, 5. Φξεηάδεηαη πξνζνρή γηαηί νξηζκέλεο θνξέο απηή ε απαληεηηθή απνζηνιή δελ θηάλεη πνηέ ζηα ρέξηα ησλ θξηηψλ. Αληίζεηα, νη θξηηέο ιακβάλνπλ ην αλαζεσξεκέλν θείκελν θαη θαινχληαη κφλνη ηνπο λα δνπλ αλ έρνπλ απαληεζεί ηα εξσηήκαηά ηνπο. Έηζη, δελ έρνπκε ηε επθαηξία ζε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο ηεο αηηηνινγεκέλεο δηαθσλίαο ή αδπλακίαο θαη ηα πξάγκαηα γίλνληαη αθφκε πην δχζθνια. Γηα απηφ ην ιφγν είλαη ζεκαληηθφ κέζα ζην θείκελν λα ππάξρεη πάληα θάπνηα απάληεζε ζηα δεηήκαηα πνπ έρνπλ εγείξεη νη θξηηέο.

6. Τέινο, θαιφ είλαη λα ιακβάλνπκε ππφςε ηηο παξαηεξήζεηο ησλ θξηηψλ αθφκε θαη αλ εμαξρήο απνξξίθζεθε ην άξζξν καο γηα δχν ιφγνπο: α) ν θξηηήο πνιχ πηζαλφ έρεη δίθην ζηα ζρφιηά ηνπ θαη β) είλαη πηζαλφ λα πέζνπκε πάιη ζηνλ ίδην θξηηή ζην επφκελν πεξηνδηθφ πνπ ζα ζηείινπκε ην άξζξν θαη ν νπνίνο δελ ζα εθηηκήζεη ηδηαίηεξα ην γεγνλφο φηη δελ ιάβακε ππφςε ηηο παξαηεξήζεηο ηνπ.

173

REFEREE COMMENTS Απαμηάμε ζε ΟΛΑ ηα ζτόλια ηωμ κριηώμ ακόμη και αμ ηο άρθρο απορρίθθηκε Προζπαθούμε μα ζσμμορθωθούμε με ό,ηι προηείμοσμ οι κριηές. Ωζηόζο, έτοσμε ηο δικαίωμα αιηιολογημέμης διαθωμίας Προζοτή γιαηί μερικές θορές οι κριηές δεμ παίρμοσμ ηημ απαμηηηική επιζηολή μας

174

Καηεσθσνηήριες οδηγίες για ηην ανηιμεηώπιζη ηης αρηηριακής σπέρηαζης

Αζηέριος Καραγιάννης Καθηγηηής Παθολογίας ΑΠΘ, Β΄ Προπαιδεσηική Παθολογική Κλινική, Ιπποκράηειο Νοζοκομείο, Θεζζαλονίκη.

Η ζεξαπεπηηθή αληηκεηψπηζε ηνπ ππεξηαζηθνχ αζζελή πξνυπνζέηεη ηε ζπλεθηίκεζε φισλ ησλ ζπλππαξρφλησλ παξαγφλησλ θηλδχλνπ. Όηαλ ν ζπλνιηθφο θαξδηαγγεηαθφο θίλδπλνο δελ είλαη πςειφο, ε αξρηθή πξνζέγγηζε ηνπ αζζελή ζπλίζηαηαη ζηελ πξνζπάζεηα αιιαγήο ηνπ ηξφπνπ δσήο θαη πεξηιακβάλεη ηηο παξαθάησ ζπζηάζεηο: 1. Δλάηηφζη ηοσ ζφμαηικού βάροσς. Τν απμεκέλν ζσκαηηθφ βάξνο ζπλδέεηαη γξακκηθά κε αχμεζε ηφζν ηεο ζπζηνιηθήο φζν θαη ηεο δηαζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο (ΑΠ). Η αχμεζε ηεο πξφζιεςεο ζεξκίδσλ ζρεηίδεηαη αξρηθά κε ην ζηάδην ηεο ππεξθηλεηηθήο ππέξηαζεο, πνπ νθείιεηαη ζε αχμεζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο. Ο πεξηνξηζκφο ηεο πξφζιεςεο ζεξκίδσλ νδεγεί ζε καδηθή λαηξηνχξεζε, πνπ πξνθαιεί ζεκαληηθή ειάηησζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο θαη ηεο ΑΠ. Καηά ηε ρξφληα δίαηηα, ε ειάηησζε ηεο ΑΠ νθείιεηαη ζε ειάηησζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ζε βειηίσζε ηεο επαηζζεζίαο ζηελ ηλζνπιίλε. Ειάηησζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο θαηά 1kg πξνθαιεί ειάηησζε ηεο ΣΑΠ/ΔΑΠ θαηά 1.6/1.3 mmHg. 2. Γιακοπή ηοσ καπνίζμαηος. Τν θάπληζκα απμάλεη νμέσο ηελ αξηεξηαθή πίεζε, δξάζε πνπ είλαη παξνδηθή θαη εμαθαλίδεηαη ζε 30 min, ζπλδέεηαη δε κε αχμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ελδνζειίλεο, κε ειάηησζε ηεο ιεηηνπξγηθφηεηαο ηνπ ελδνζειίνπ θαη κε αχμεζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε. Οη θαπληζηέο ππεξηαζηθνί αζζελείο έρνπλ 4-6 θνξέο κεγαιχηεξε πηζαλφηεηα λα εκθαλίζνπλ ζηεθαληαία λφζν ή εγθεθαιηθφ επεηζφδην ζε ζχγθξηζε κε ππεξηαζηθνχο αζζελείο κε θαπληζηέο.

175

3. Περιοριζμός ηης τρήζης καθέ και αλκοόλ. Η θαθεΐλε κπνξεί λα απμήζεη απμάλεη ηε ΣΑΠ θαη ηε ΔΑΠ θαηά 5-15mmHg, δξάζε πνπ νθείιεηαη πηζαλφλ ζε αγγεηνζχζπαζε ιφγσ αληαγσληζκνχ ηεο ελδνγελνχο αδελνζίλεο. Η δξάζε απηή δηαθέξεη απφ άλζξσπν ζε άλζξσπν θαη ζπρλά αλαπηχζζεηαη αληνρή. Η αχμεζε ηεο ΑΠ είλαη κεγαιχηεξε ζε ππεξηαζηθνχο αζζελείο θαη επηπξνζηίζεηαη ζηε δξάζε ηεο ληθνηίλεο. Σε 1017 πξψελ θνηηεηέο ηαηξηθήο, κεηά απφ παξαθνινχζεζε 32 εηψλ, παξαηεξήζεθε ηξηπιάζηα ζπρλφηεηα εκθάληζεο ππέξηαζεο ζε απηνχο πνπ έπηλαλ 1-5 θιπηδάληα θαθέ ηελ εκέξα ζε ζρέζε κε απηνχο πνπ δελ έπηλαλ θαζφινπ θαθέ. Μεηά απφ ρξήζε αιθνφι πξνθαιείηαη αγγεηνδηαζηνιή θαη ειάηησζε ηεο ΑΠ. Όκσο, ε ρξφληα ρξήζε απμάλεη ηελ ΑΠ θαη ε ππεξβνιηθή ρξήζε αιθνφι ζεσξείηαη ππεχζπλε γηα ηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε ζε πνζνζηφ 10% ησλ αζζελψλ. Θα πξέπεη λα ζεκεησζεί φηη ε κέηξηα ρξήζε ειαηηψλεη ηε ζπρλφηεηα εκθάληζεο ηεο ππέξηαζεο θαη ηεο ζλεζηκφηεηαο απφ ζηεθαληαία λφζν. Οη κεραληζκνί κε ηνπο νπνίνπο ην αιθνφι απμάλεη ηελ αξηεξηαθή πίεζε πεξηιακβάλνπλ: α) κεηαβνιέο ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο, πνπ επηηξέπνπλ ηελ είζνδν αζβεζηίνπ θαη ηελ έμνδν καγλεζίνπ απφ ην θχηηαξν, πηζαλφλ ιφγσ αλαζηνιήο ηεο κεηαθνξάο λαηξίνπ, β) δηέγεξζε ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο, γ) ππεξηλζνπιηλαηκία ιφγσ αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε θαη δ) αχμεζε ηεο έθθξηζεο θνξηηδφιεο, πνπ ζε βαξείο αιθννιηθνχο κπνξεί λα νδεγήζεη ζε εκθάληζε ςεπδν-Cushing.

4. Περιοριζμός ηης πρόζληυης ναηρίοσ. Η ζρέζε ηνπ λαηξίνπ θαη ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο απνδείρζεθε κε ηε κειέηε INTERSALT, ζηελ νπνία έγηλε κέηξεζε ηεο ΑΠ θαη πξνζδηνξηζκφο ησλ ειεθηξνιπηψλ ζε νχξα 24ψξνπ ζε 10.079 άλδξεο θαη γπλαίθεο, ειηθίαο 20-59 εηψλ, ζε 52 ρψξεο, ζε φιν ηνλ θφζκν. Καη ζηηο 52 ρψξεο, ππήξρε ζεηηθή ζπζρέηηζε κεηαμχ ηεο απνβνιήο ηνπ λαηξίνπ ζηα νχξα θαη ηεο ζπζηνιηθήο θαη δηαζηνιηθήο ΑΠ. Σην Δπηηθφ θφζκν φινη θαηαλαιψλνπλ κεγάιεο πνζφηεηεο λαηξίνπ, φκσο έλα πνζνζηφ αλαπηχζζεη ππέξηαζε, γεγνλφο πνπ δείρλεη φηη ππάξρεη δηαθνξεηηθφο βαζκφο επαηζζεζίαο απφ άηνκν ζε άηνκν. Κχξηνη κεραληζκνί ηεο λαηξηνεπαηζζεζίαο ζεσξνχληαη: α) ε δηαηαξαρή ζηελ απέθθξηζε ηνπ λαηξίνπ απφ ηνπο λεθξνχο, β) ε αχμεζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη γ) ε αχμεζε ηεο εηζφδνπ αζβεζηίνπ ζηηο ιείεο κπτθέο ίλεο. Η ζπλήζεο δίαηηα πεξηέρεη 150 mmol λαηξίνπ/εκεξεζίσο (3.5g λαηξίνπ ή 8.7g ρισξηνχρνπ λαηξίνπ). Σηνπο ππεξηαζηθνχο αζζελείο ζπληζηάηαη πεξηνξηζκφο ηνπιάρηζηνλ ζε 100 mmol λαηξίνπ/ εκεξεζίσο (2.3g λαηξίνπ ή 5.8g ρισξηνχρνπ λαηξίνπ).

176

5. Σφμαηική άζκηζη. Υπάξρνπλ δχν ηχπνη άζθεζεο: α) ε δπλακηθή ή ηζνηνληθή άζθεζε (βάδηζκα, θνιχκπη, πνδειαζία, ηξέμηκν) θαη β) ε ζηαηηθή ή ηζνκεηξηθή άζθεζε (άξζε βαξψλ, wrestling). Μεραληζκνί κε ηνπο νπνίνπο ε άζθεζε ειαηηψλεη ηελ ΑΠ ζεσξνχληαη: α) ε ειάηησζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο, β) ε ειάηησζε ηεο ζθιήξπλζεο ησλ αξηεξηψλ, γ) ε αχμεζε ηεο απειεπζέξσζεο κνλνμεηδίνπ ηνπ αδψηνπ απφ ην ελδνζήιην θαη δ) ε αχμεζε ηεο επαηζζεζίαο ζηελ ηλζνπιίλε. Σε ππεξηαζηθνχο αζζελείο, επεξγεηηθά απνηειέζκαηα θαίλεηαη φηη πξνζθέξεη κφλν ε δπλακηθή άζθεζε, ε νπνία ζα πξέπεη αλεπηθχιαθηα λα ζπληζηάηαη. Απαηηείηαη άζθεζε ηνπιάρηζηνλ ηξεηο θνξέο ηελ εβδνκάδα, ε ρξνληθή δηάξθεηά ηεο ζα πξέπεη λα είλαη ηνπιάρηζηνλ 30 min θάζε θνξά θαη ε έληαζή ηεο ζα πξέπεη λα θζάλεη ην 60% ηεο κέγηζηεο ηθαλφηεηαο γηα άζθεζε.

6. Δλάηηφζη ηοσ stress. Η αξηεξηαθή πίεζε, φπσο θαη ε θαξδηαθή ζπρλφηεηα, απμάλνπλ θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ stress, ηα δε επίπεδα αχμεζεο εμαξηψληαη απφ ηα επίπεδα εθθίλεζεο. Επνκέλσο, νη ππεξηαζηθνί αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίζνπλ αξθεηά πςειά επίπεδα ΑΠ θαηά ηε δηάξθεηα νμένο stress. Επίζεο, ην ρξφλην stress ζρεηίδεηαη κε ηελ αξηεξηαθή ππέξηαζε θαη ζα πξέπεη λα αληηκεησπίδεηαη κε ηε ζπκβνπιή εηδηθψλ ηαηξψλ.

7. Γίαιηα DASH. Η δίαηηα απηή πεξηιακβάλεη δηαηξνθή κε πνιιά θξνχηα, ιαραληθά, γαιαθηνθνκηθά ρακειήο πεξηεθηηθφηεηαο ζε ιίπε, δεκεηξηαθά, ςάξηα θαη πνπιεξηθά. Σπληζηάηαη ε ρξήζε κηθξψλ πνζνηήησλ θφθθηλνπ θξέαηνο, γιπθψλ, πνηψλ πινχζησλ ζε δάραξε, νιηθψλ θαη θεθνξεζκέλσλ ιηπψλ θαη ρνιεζηεξίλεο. Η δίαηηα DASH, ζε ζχγθξηζε κε ηελ ηππηθή δίαηηα πνπ αθνινπζείηαη ζηηο ΗΠΑ, ειάηησζε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθά ηελ αξηεξηαθή πίεζε ηφζν ζε λνξκνηαζηθνχο φζν θαη ζε ππεξηαζηθνχο αζζελείο θαη ζπληζηάηαη ζήκεξα ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο θαη ησλ λνζεκάησλ ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ ζπζηήκαηνο. Όηαλ ηα κε θαξκαθεπηηθά κέηξα δελ απνδψζνπλ, ζπληζηάηαη ε έλαξμε θαξκαθεπηηθήο αγσγήο, ε νπνία, ζχκθσλα κε ηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο Joint National Committee VII, ζα πξέπεη λα αξρίδεη κε ζεηαδηδηθά δηνπξεηηθά θαη φηαλ ε ΑΠ δελ ξπζκίδεηαη κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ θάξκαθα απφ ηηο θαηεγνξίεο ησλ βαπνθιεηζηψλ, ησλ αληαγσληζηψλ αζβεζηίνπ, ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ κεηαηξεπηηθνχ

177

ελδχκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο Ι

θαη ησλ αληαγσληζηψλ ησλ ππνδνρέσλ ΑΤ1 ηεο

αγγεηνηελζίλεο ΙΙ. Η Επξσπατθή Εηαηξεία Υπέξηαζεο θαη ε Επξσπατθή Καξδηνινγηθή Εηαηξεία ζπληζηνχλ, ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηνπο, ηε ρξεζηκνπνίεζε απφ ηελ αξρή νπνηνπδήπνηε θαξκάθνπ απφ ηηο παξαπάλσ πέληε θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ. Σε πνιινχο αζζελείο, νη ζηφρνη ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο δελ επηηπγράλνληαη κε κνλνζεξαπεία, νπφηε απαηηείηαη ζπλδπαζκφο δχν ή θαη πεξηζζφηεξσλ θαξκάθσλ. Οη θαηάιιεινη ζπλδπαζκνί ησλ αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ απνηεινχλ ην θχξην ζέκα ηνπ 5νπ Θεξηλνχ Σρνιείνπ ηεο Ειιεληθήο Εηαηξείαο Αζεξνζθιήξσζεο.

178

H τρήζε ηωλ δηοσρεηηθώλ ζηε ζσλδσαζκέλε αληηϋπερηαζηθή αγωγή Χ.Γ. Σαββόποσιος, A.Ι. Χαηδεηόιηος

Σα πνζνζηά ειέγρνπ ηεο Αξηεξηαθήο Πίεζεο (ΑΠ) είλαη ρακειά ζε παγθφζκην επίπεδν αθφκε θαη ζηηο αλαπηπγκέλεο ρψξεο, φπσο νη ΗΠΑ θαη ε Δπξψπε θαη δελ μεπεξλνχλ ην 30-35%. Σα πνζνζηά κάιηζηα απηά δελ έρνπλ κεηαβιεζεί ζεκαληηθά ηα ηειεπηαία 10-15 ρξφληα παξά ηηο πξνφδνπο ζηε ζεξαπεία. Σα αίηηα γηα ηνλ αλεπαξθή έιεγρν είλαη πνιππαξαγνληηθά θαη νθείινληαη ηφζν ζε παξαιείςεηο θαη αλεπαξθείο αγσγέο ησλ ζεξαπφλησλ ηαηξψλ, φζν θαη ζε παξεθηξνπέο θαη κε ζπκκφξθσζε ησλ αζζελψλ, ηδηαίηεξα δε ησλ πνιχ λέσλ ή ππεξειίθσλ. Γεληθψο δε, ηζρχεη ν θαλφλαο ηνπ 50%, δειαδή νη κηζνί κφλν ππεξηαζηθνί γλσξίδνπλ ηελ πάζεζή ηνπο, απ’ απηνχο κφλνη νη κηζνί ιακβάλνπλ αγσγή γη’ απηήλ θαη απφ ηνπο ιακβάλνληεο αγσγνί, κφλν νη κηζνί πεξίπνπ θαηνξζψλνπλ λα επηηχρνπλ ηα φξηα ζηφρνπο. Καη απηφ ηζρχεη παγθνζκίσο θαη κάιηζηα θαη ζε Υψξεο πνπ επαίξνληαη γηα ην θαιφ ΢χζηεκα Τγείαο πνπ δηαζέηνπλ, φπσο ε Αγγιία, ν Καλαδάο, νη Η.Π.Α θαη ε ΢νπεδία.1 Δίλαη επίζεο γλσζηφ φηη ε κνλνζεξαπεία σο αληηυπεξηαζηθή αγσγή, επηηπγράλεη κείσζε ηεο ΑΠ ~ θαηά 4-8% ησλ ηηκψλ ηεο απηήο (π.ρ. απφ 160/95 mmHg ζε 151/89 mmHg), επηηπγράλνληαο έηζη ηθαλνπνηεηηθή ξχζκηζε κφλν ζε

50% ησλ

ππεξηαζηθψλ. Απφ ηελ άιιε, κε ηελ ζπλδπαζκέλε αληηυπεξηαζηθή αγσγή ηνπιάρηζηνλ 2 θαξκάθσλ, παξαηεξείηαη κείσζε ~ θαηά 8-15% ησλ ηηκψλ ΑΠ (π.ρ. απφ 160/95 mmHg ζε 143 / 85 mmHg), επηηπγράλνληαο ηθαλνπνηεηηθή ξχζκηζε ηεο ΑΠ ζε πνζνζηφ ~ 70%.2-4 Μάιηζηα, δεδνκέλα θιηληθψλ κειεηψλ πνπ ηπραηνπνίεζαλ ππεξηαζηθνχο κε δηαθνξεηηθά επίπεδα ΑΠ, απνδεηθλχνπλ ηελ αλαγθαηφηεηα ρνξήγεζεο 3,2 θαηά κέζν φξν ζθεπαζκάησλ πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζνχλ ηα ζπληζηψκελα φξηα ζηφρνη ηεο ΑΠ, ηδηαίηεξα δε ζε νκάδεο κε δπζθνιία ζηελ ξχζκηζε απηήο θαη κε ρακειφηεξα ζπληζηψκελα φξηα ζε ζρέζε κε ηα αληίζηνηρα ηεο αλεπίπιεθηεο ΑΤ (<130/80 mm Hg ζε δηαβεηηθνχο ππεξηαζηθνχο

<130/85 mm Hg ζε ππεξηαζηθνχο κε λεθξηθή

δπζιεηηνπξγία ή αλεπάξθεηα).5,6

179

Αλαθνξηθά

κε

ηελ

απνηειεζκαηηθφηεηα

ησλ

δηαθφξσλ

θαηεγνξηψλ

αληηυπεξηαζηθψλ, κεηα-αλάιπζε 165 θιηληθψλ κειεηψλ (11.739 ππεξηαζηθνί)7 έδεημε ~ παξφκνηα απνηειεζκαηηθφηεηα ζε κνλνζεξαπεία. ΢ηνλ πίλ. 1 απεηθνλίδεηαη ε κείσζε ηεο ΢πζηνιηθήο ΑΠ (΢ΑΠ) θαη Γηαζηνιηθήο ΑΠ (ΓΑΠ) κεηά ρνξήγεζε σο κνλνζεξαπεία εθάζηεο θαηεγνξίαο αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ (κεηά δνζνινγηθή αληηζηνηρία κεηαμχ ηνπο). Δίλαη αμηνζεκείσην φηη ηα ίδηα θάξκαθα σο ζπλδπαζκφο, ζε ήδε ρνξεγνχκελε κνλνζεξαπεία, έδεημαλ απμεκέλε απνηειεζκαηηθφηεηα θαηά 84% θαη 65% ζηε κείσζε ηεο ΢ΑΠ θαη ΓΑΠ αληίζηνηρα (δπλακηθή ζπλέξγεηα).7 Πίλαθας 1. Απνηειεζκαηηθφηεηα αληηυπεξηαζηθήο αγσγήο ζε κνλνζεξαπεία.7 Καηεγορία αληηϋπερηαζηθού

Μείωζε ΣΑΠ

Μείωζε ΓΑΠ

(mmHg)

(mmHg)

α-ΜΔΑ ή ΑΣ-1 απνθιεηζηέο

12,5 mmHg

9,5 mmHg

β- απνθιεηζηέο

14,8 mmHg

12,2 mmHg

Αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ

15,3 mmHg

10,5 mmHg

Θεηαδηδηθά δηνπξεηηθά

15,3 mmHg

9,8 mmHg

α1- απνθιεηζηέο

15,5 mmHg

11,7 mmHg

Αλαθνξηθά κε ηελ επηινγή αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ, ηα θχξηα νθέιε ηεο αληηυπεξηαζηθήο αγσγήο νθείινληαη ζηελ ίδηα ηε κείσζε ηεο ΑΠ. Τπάξρνπλ σζηφζν ζηνηρεία φηη νξηζκέλεο θαξκαθεπηηθέο θαηεγνξίεο κπνξεί λα δηαθέξνπλ σο πξνο θάπνηα δξάζε ή ζε ζπγθεθξηκέλεο νκάδεο αζζελψλ. Eπίζεο ππάξρνπλ αλαθνξέο φηη ε αληαπφθξηζε ζην είδνο ηεο αγσγήο επεξεάδεηαη απφ γελεηηθέο δηαθνξέο, φπσο γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί πνπ αθνξνχλ ην ΢χζηεκα Ρελίλεο Αγγεηνηαζίλεο Αιδνζηεξφλεο (΢ΡΑΑ) ή θαη θαηλνηππηθέο δηαθνξέο ζην θαξδηαγγεηαθφ θαη ηνπο λεθξνχο. Δπίζεο, ηα θάξκαθα δελ είλαη φκνηα ζε φ,ηη αθνξά θαη ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο, ηδηαίηεξα ζε ζπγθεθξηκέλεο νκάδεο αζζελψλ.2-4,8 Έηζη ε επηινγή ηεο θαηεγνξίαο θαξκάθσλ πνπ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηεζεί αξρηθά, κε εμαίξεζε ζπγθεθξηκέλεο νκάδεο αζζελψλ, δελ απνηειεί δίιεκκα ζηελ θαζ’ εκέξα πξάμε αθελφο ιφγσ ησλ δηεζλψλ νδεγηψλ (ηεο Δπξσπατθήο Δηαηξείαο Τπέξηαζεο θαη Καξδηνινγίαο (ESH/ESC), αιιά θαη ηεο 7εο Δζληθήο Δπηηξνπήο ησλ Η.Π.Α.), πνπ ζπληζηνχλ σο αξρηθή αγσγή νπνηαδήπνηε απφ ηηο 5 βαζηθέο θαηεγνξίεο θαξκάθσλ θαη αθεηέξνπ ιφγσ ηεο αλάγθεο ζε ζεκαληηθφ πνζνζηφ λα ρξεζηκνπνηείηαη απφ ηελ

180

αξρή ζπλδπαζκφο θαξκάθσλ γηα ηελ επίηεπμε ηεο ΑΠ-ζηφρνπ. Ωζηφζν, ζε ζπγθεθξηκέλεο νκάδεο αζζελψλ, ε αξρηθή επηινγή νξηζκέλεο θαηεγνξίαο θαξκάθσλ επηβάιιεηαη, ιφγσ εηδηθψλ επλντθψλ ηδηνηήησλ / νθέινπο πέξαλ ηεο κείσζεο ηεο ΑΠ θαη δηαθνξψλ ζηελ εκθάληζε αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ, π.ρ. θάξκαθα ΢ΡΑΑ θαιχηεξε αλνρή, κεησκέλεο παξελέξγεηεο, επλντθφ κεηαβνιηθφ πξνθίι, ππεξνρή ARBs ζηε πξφιεςε ΑΔΔ θαη α-ΜΔΑ ζηελ ΚΑ.2-4,8 Δάλ ε ΑΠ είλαη >20/10 mmHg απφ ηελ ηηκή ζηφρν, κπνξεί λα αξρίζεη ζεξαπεία κε ζπλδπαζκφ θαξκάθσλ, εθ ησλ νπνίσλ έλα λα είλαη ζεηαδηδηθφ δηνπξεηηθφ. ΢πλδπαζκφο

θαξκάθσλ

δηαθνξεηηθήο

θαηεγνξίαο

κε

ζπκπιεξσκαηηθνχο

κεραληζκνχο δξάζεο έρεη ζπλεξγηθφ απνηέιεζκα ζηελ ειάηησζε ηεο ΑΠ. ΢ηελ θαηεχζπλζε απηή ζηνλ πίλ. 2 απεηθνλίδνληαη νη πιένλ δφθηκνη ζπλδπαζκνί αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ ζχκθσλα κε ηηο Δπξσπατθέο θαη Ακεξηθάληθεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο. 2-4,8 Πίλαθας 2. Γφθηκνη ζπλδπαζκνί αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ.2-4,8 Γφθηκνη ζπλδπαζκνί αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ α-ΜΔΑ/ARB + δηνπξεηηθφ α-ΜΔΑ /ARB + αληαγσληζηήο Ca++ β-αλαζηνιέαο + δηνπξεηηθφ β-αλαζηνιέαο + αληαγσληζηήο Ca++ Η ινγηθή ηεο ζπλδπαζκέλεο αληηυπεξηαζηθήο αγσγήο έγθεηηαη ζην γεγνλφο φηη ε ζπγρνξήγεζε αληηυπεξηαζηθψλ, ειαηηψλεη ηελ ΑΠ ζε κεγαιχηεξν βαζκφ απ’ φηη ην θάζε θάξκαθν κφλν ηνπ, ελψ απμάλεηαη θαη ην πνζνζηφ ηεο 24σξεο ξχζκηζεο. Δπηπξφζζεηα, ε ζπγρνξήγεζε επηηξέπεη ηε ρξήζε κηθξφηεξσλ δφζεσλ, κε απνηέιεζκα ηε κείσζε ησλ αλεπηζπκήησλ ελεξγεηψλ. Δπίζεο, ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε ζηαζεξέο δφζεηο αληηυπεξηαζηθψλ κπνξεί λα βειηηψζεη ηε ζπκκφξθσζε ηνπ αζζελνχο.9 Γηα ην ζπλδπαζκφ πνπ πεξηέρεη δηνπξεηηθφ, ν πιένλ δφθηκνο θαη επξέσο ρξεζηκνπνηνχκελνο είλαη απηφο πνπ πεξηέρεη α-ΜΔΑ/ARB θαη δηνπξεηηθφ. Η ινγηθή ηνπ ζπλδπαζκνχ απηνχ έγθεηηαη ζην γεγνλφο φηη κεηψλνληαο ην Νάηξην θαη ηνλ ελδαγγεηαθφ φγθν, ηα δηνπξεηηθά ελεξγνπνηνχλ ην ΢ΡΑΑ, παξέρνληαο πεξηζζφηεξν ππφζηξσκα γηα λα δξάζνπλ νη α-ΜΔΑ / ARBs, εληζρχνληαο έηζη ην ππνηαζηθφ ηνπο

181

απνηέιεζκα. Δπηπξφζζεηα, ε πξνζζήθε ζεηαδηδηθνχ δηνπξεηηθνχ κπνξεί λα αληηξξνπήζεη, κέζσ ηεο απψιείαο K, ηελ δπλεηηθή πξνθαινχκελε ππεξθαιηαηκία απφ ηνπο

α-ΜΔΑ

/ARBs.

Σέινο,

κεηαβνιηθέο

παξελέξγεηεο

ησλ

δηνπξεηηθψλ

(ππνθαιηαηκία, αχμεζε ησλ ιηπηδίσλ, αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, αχμεζε ηνπ νπξηθνχ νμένο) κπνξνχλ λα αληηζηαζκηζζνχλ κε ηελ πξνζζήθε ελφο α-ΜΔΑ/ARB.10,11 Η κειέηε INCLUSIVE, είλαη απφ ηηο πξψηεο θιηληθέο δνθηκέο πνπ δηεξεχλεζαλ ζχκθσλα κε ηηο νδεγίεο ηεο JNC VII ηελ αποηειεζκαηηθόηεηα ελός ζεηαδηδηθού δηοσρεηηθού ζε ζσλδσαζκό κε έλαλ ARB ζηελ ειάηησζε ηεο ΑΠ ζε επξχ θάζκα αζζελψλ, αθφκε θαη ζε απηνχο πνπ ζεσξνχληαη δχζθνιν λα ειεγρζνχλ.12 ΢πγθεθξηκέλα, ζε αζζελείο κε ήπηα πξνο κέηξηα ΢ΑΤ (140-159mmHg), ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ θαη αζζελψλ πνπ ζεσξνχληαη δχζθνιν λα ειεγρζνχλ φπσο, δηαβεηηθνί ηχπνπ ΙΙ, πάζρνληεο απφ Μεηαβνιηθφ ΢χλδξνκν, ειηθησκέλνη θαη Αθξν-, Λαηηλνακεξηθαλνί, δηεξεπλήζεθε εάλ ε ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία κε irbesartan/HCTZ επηηπγράλεη ηηο ΑΠ κνλνζεξαπεία.

ζηφρνπο ζε αζζελείο κε κε ειεγρφκελε ΢ΑΤ ππφ πνηθίιε

12

Ήδε απφ ηε 10ε εβδνκάδα, αιιά θπξίσο κεηά ηελ 18ε πνζνζηφ απφ 56%- 75% επέηπρε ξχζκηζε ηεο ΢ΑΠ κε ηνλ ζπλδπαζκφ, ελψ ην αληίζηνηρν πνζνζηφ ξχζκηζεο ηεο ΓΑΠ ήηαλ κεηαμχ 63-96% ζην ζχλνιν ησλ ππννκάδσλ ηεο κειέηεο (πςειφηεξν ζηνπο ειηθησκέλνπο αζζελείο).12 Ιδηαίηεξε ζέζε ζηε ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία ηεο αλζεθηηθήο ΑΤ -σο ηειεπηαία πξνζζήθε ζε ζπληεξεηηθή ζπλδπαζκέλε αληηυπεξηαζηθή αγσγή- έρεη θαη ην δηνπξεηηθφ

ζπηξνλνιαθηφλε

(έλαο

αληαγσληζηήο

ηεο

αιδνζηεξφλεο),

κε

απνηειέζκαηα κάιηζηα ζπγθξίζηκα κε παξεκβαηηθέο ηερληθέο γηα κείσζε ηεο ΑΠ, φπσο ε λεθξηθή ζπκπαζεηηθή απνλεχξσζε (renal denervation).13,14 ΢πγθεθξηκέλα κε βάζε ηα απνηειέζκαηα ηεο κεγάιεο κειέηεο ASCOT, παξαηεξήζεθε κέζε κεηαβνιήκείσζε ηεο ΢ΑΠ θαηά 21,87+ 21,27 mmHg ζε αζζελείο πνπ πξνζεηέζε ζπηξνλνιαθηφλε (ηφζν ζην ζθέινο πνπ ειάκβαλε ακινδηπίλε θαη πεξηλδνπξίιε, φζν θαη ζ’ απηνχο πνπ ειάκβαλαλ αηελνιφιε θαη κπελδξνθινπκεζεηαδίδε). Μάιηζηα, ε κεγαιχηεξε

αληαπφθξηζε

αηελνιφιε/ζεηαδίδε

(22,99

παξαηεξήζεθε mmHg

έλαληη

ζηελ 18,51

ππννκάδα

πνπ

ειάκβαλε

mmHg

ζηελ

ππννκάδα

ακινδηπίλεο/πεξηλδνπξίιεο), ππνδειψλνληαο φηη ε επίδξαζε ηεο ρνξεγνχκελεο ζπηξνλνιαθηφλεο δελ επεξεάζζεθε απφ ην δηνπξεηηθφ πνπ ήδε ερνξεγείην. Η αληίζηνηρε κεηαβνιή-κείσζε ηεο ΢ΑΠ ζε αζζελείο ηεο κειέηεο Simplicity HTN 2

182

πνπ ππνβιήζεθαλ ζε λεθξηθή ζπκπαζεηηθή απνλεχξσζε (renal denervation) ήηαλ 32 + 23 mmHg.13,14 Αιιά θαη ζε επίπεδν πξσηνγελνχο ή δεπηεξνγελνχο πξφιεςεο κε θαηαιεθηηθά ζεκεία ζηεθαληαία ζπκβάκαηα ή εγθεθαιηθφ επεηζφδην (ΑΔΔ), ε ζπκβνιή ησλ δηνπξεηηθψλ ζε ζπλδπαζκέλε αληηυπεξηαζηθή αγσγή ήηαλ νπζηψδεο, αθνχ γηα παξάδεηγκα ζηελ κειέηε PROGRESS15, ζε αζζελείο κε ΑΔΔ, παξαηεξήζεθε κείσζε ηνπ θηλδχλνπ επαλεκθάληζεο ΑΔΔ θαη

κεηδφλσλ θαξδηαγγεηαθψλ επεηζνδίσλ,

ηδηαίηεξα έθδειε (28% θαη 26% αληίζηνηρα) ζηελ νκάδα αζζελψλ πνπ έιαβαλ πεξηλδνπξίιε ζε ζπλδπαζκφ κε ηλδαπακίδε έλαληη άιιεο αγσγήο (κέζε κείσζε ΢ΑΠ 132 έλαληη 141mmHg ζηελ νκάδα placebo). Ο ίδηνο ζπλδπαζκφο, ηλδαπακίδεο θαη πεξηλδνπξίιεο, ρνξεγνχκελνο ζε δηαβεηηθνχο ηχπνπ 2 ππεξηαζηθνχο, ζηελ κειέηε ADVANCE16, γηα δηάζηεκα > 4 έηε, επέθεξε κεγαιχηεξε κείσζε ηεο ΢ΑΠ θαη ΓΑΠ (-5,6% θαη – 2,2% αληίζηνηρα) ζε ζρέζε κε placebo ζε ζπλερηδφκελε πξνυπάξρνπζα αγσγή, πνπ κεηαθξάζζεθε ζε κεησκέλε (-9%) επίπησζε καθξν- θαη κηθξν-αγγεηαθψλ επηπινθψλ ηνπ ΢Γ, πνπ απνηεινχζαλ θαη ην ζχλζεην ηειηθφ θαηαιεθηηθφ ζεκείν ηεο κειέηεο. Αμηνζεκείσην ζεκείν ηεο κειέηεο, ήηαλ θαη ε αζθαιήο ρνξήγεζε ηνπ ζπλδπαζκνχ, γεγνλφο πνπ είρε σο απνηέιεζκα έλα πςειφ πνζνζηφ ησλ αζζελψλ (> 80%) κε ελεξγφ αγσγή λα παξακέλνπλ εληφο ηεο κειέηεο θαζ’ φιε ηελ δηάξθεηα απηήο. Ο ζπλδπαζκφο δηνπξεηηθνχ ζε ζπλδπαζκέλν ζρήκα ζεξαπεπηηθήο αγσγήο αθφκε θαη ζηηο πεξηπηψζεηο πνπ έρνπλ εθθξαζζεί ακθηβνιίεο αλαθνξηθά κε ηελ ζπλεξγηθή ηνπο δξάζε, φπσο ζηελ πξνζζήθε δηνπξεηηθνχ ζε έλαλ αληαγσληζηή αζβεζηίνπ, ζπκπεξηιήθζεθε ζε κεηα-αλάιπζε ζχγθξηζεο ζπλδπαζκέλεο αγσγήο έλαληη κνλνζεξαπείαο

αληαγσληζηή

αζβεζηίνπ,

ρσξίο

λα

ππνβαζκηζζεί

απφ

ηελ

παξαηεξνχκελε κεγαιχηεξε κείσζε ηεο ΑΠ κε ηε ρνξήγεζε ζπλδπαζκνχ αληαγσληζηή αζβεζηίνπ κε άιιε θαηεγνξία.17 Δπηπξφζζεηα, ν ζπλδπαζκφο δηνπξεηηθνχ κε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ ρξεζηκνπνηήζεθε- παξφηη κε ζπληζηψκελνοζε κεγάιεο κειέηεο, φπσο ELSA, VALUE, κε ζαθή νθέιε 18,19. ΢ε θάζε πεξίπησζε, ν απνθιεηζκφο θαξκαθεπηηθά δχν πξνθαλψο δηαθνξεηηθψλ θπζηνινγηθψλ ζπζηεκάησλ ζε αζζελείο κε ΑΤ, νδεγεί ζε ζεκαληηθή κείσζε ηεο ΑΠ. Φαίλεηαη λα δηακνξθψλνληαη δχν δηαθνξεηηθνί θαηλφηππνη αζζελψλ κε ΑΤ, απηφο ηεο ππεξθφξησζεο φγθνπ θαη απηφο ησλ απμεκέλσλ πεξηθεξηθψλ αληηζηάζεσλ, κε παζνθπζηνινγηθνχο φκσο κεραληζκνχο πνπ δπλαηφλ λα αιιειεπηδξνχλ κεηαμχ ηνπο (νκνηνζηαζία ηνπ λαηξίνπ θαη ελεξγνπνίεζε ηνπ ΢Ν΢ θαη ηνπ ΢ΡΑΑ). Καη 183

ζηνπο δχν απηνχο θαηλφηππνπο, ην δηνπξεηηθφ ζε κηα δφθηκε ζπλδπαζκέλε αληηυπεξηαζηθή αγσγή, θαίλεηαη λα ζπλεηζθέξεη νπζησδψο θαη ζεκαληηθά ζηελ κείσζε ηεο ΑΠ θαη ηελ επίηεπμε ηνπ νξίνπ-ζηφρνπ, αθφκε θαη ζηηο ηδηαίηεξεο θαηεγνξίεο αζζελψλ, πνπ εκθαλίδνπλ δπζθνιίεο ζηελ ξχζκηζε ηεο ΑΠ.

΢ηνπο

δηαβεηηθνχο γηα παξάδεηγκα, ζε φιεο ηηο κειέηεο πνπ εκθάληζαλ φθεινο ζηελ κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβακάησλ κε ηελ εθαξκνγή αληηυπεξηαζηθήο αγσγήο, ρξεηάζζεθε ε παξνπζία ζηελ ζπλδπαζκέλε αγσγή ελφο δηνπξεηηθνχ ζηελ ζπληξηπηηθή πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ. Παξνκνίσο, ζηελ ζπληξηπηηθή πιεηνςεθία ησλ ππεξειίθσλ πνπ ζπκκεηείραλ ζηελ κειέηε HYVET

20

,

ε ρνξήγεζε ηνπ

ζπλδπαζκνχ ηλδαπακίδεο / πεξηλδνπξίιεο νδήγεζε ζε κεγαιχηεξε κείσζε ηεο ΑΠ, πνπ ζπλνδεχζεθε απφ κηθξφηεξε ζπρλφηεηα θαξδηαγγεηαθψλ επεηζνδίσλ θαη αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ, ζε ζχγθξηζε κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. ΢πκπεξαζκαηηθά,

απαηηείηαη

πεξαηηέξσ

θαηαλφεζε

ησλ

γελεηηθψλ

θαη

πεξηβαιινληηθψλ παξαγφλησλ ζηελ θαηεχζπλζε ηεο αιιειεπίδξαζεο ηνπο θαη ηεο επίδξαζήο ηνπο ζε λεπξν/ρπκηθνχο/λεθξηθνχο/αγγεηαθνχο κεραληζκνχο πνπ πηζαλψο ππεηζέξρνληαη ζηελ πνιππαξαγνληηθή & πνιπγελεηηθή θχζε ηεο ΑΤ. Σα δηνπξεηηθά θαίλεηαη απ’ φζα πξναλαθέξζεθαλ λα επεξεάδνπλ ζεηηθά ηελ πιεηνςεθία ησλ κεραληζκψλ απηψλ, ηδηαίηεξα δε ζε κηα ζπλδπαζκέλε αληηυπεξηαζηθή αγσγή φπνπ ν ζπλδπαζκφο

θαξκάθσλ

δηαθνξεηηθήο

θαηεγνξίαο

κε

ζπκπιεξσκαηηθνχο

κεραληζκνχο δξάζεο απνθηά ζπλεξγηθφ απνηέιεζκα ζηελ ειάηησζε ηεο ΑΠ θαη ηελ νξγαλνπξνζηαζία. Απηφ πξνθχπηεη θαη βάζεη ησλ Γηεζλψλ Οδεγηψλ (JNC-VII ησλ Η.Π.Α, Δπξσπατθψλ ηεο ESH/ESC θαη Βξεηαληθψλ BHS) 2-4,21-23 πνπ απεηθνλίδνληαη ζηελ Δηθφλα 1.

184

JNC-7 2003 ESH/ESC 2007

Θεηαδηδηθά δηοσρεηηθά αρτηθά γηα ηοσς περηζζόηεροσς. Μπορούλ επίζες λα τρεζηκοποηεζούλ ως θάρκαθα πρώηες γρακκής:

5 θύρηες θαηεγορίες: 1. Δηοσρεηηθά (ζεηαδίδες) Αλαζηοιείς ΜΕΑ

2. Αλαζηοιείς ΜΕΑ (ACEi)

Αλη. Αγγεηοηελζίλες

3. Αλη. Αγγεηοηελζίλες (ARB)

β-Αποθιεηζηές

4. β-Αποθιεηζηές (BB)

Αληαγωληζηές

Ca++

5. Αληαγωληζηές Ca++

Δηθόλα 1. Φαξκαθεπηηθή αληηκεηψπηζε ηεο ΑΤ.

185

Βηβιηογραθία 1.

Α. Υαηδεηφιηνο, Υ. ΢αββφπνπινο, Μ. Μπαιηαηδή. «Αξηεξηαθή Τπέξηαζε- Αγγεηαθά Δγθεθαιηθά ηζραηκηθά επεηζφδηα θαη Άλνηα» Δθδνηηθφο νίθνο ΡΟΣΟNDA, Θεζζαινλίθε 2007

2.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–2572

3.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, J Hypertens. 2003;21(6):1011-53.

4.

Brown MJ, Cruickshank JK, Dominiczak AF, et al; Executive Committee, British Hypertension Society. Better blood pressure control: how to combine drugs. Hum Hypertens 2003;17:81–86

5.

Lewis EJ, Hunsicker LG, Rodby RA; Collaborative Study Group. A clinical trial in type 2 diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis. 2001;38(4 Suppl 1):S191-4.

6.

Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-61.

7.

Wu J, Kraja AT, Oberman A, Lewis CE, et al. A summary of the effects of antihypertensive medications on measured blood pressure. Am J Hypertens. 2005;18(7):935-42.

8.

Chalmers J. The 1999 WHO-ISH Guidelines for the Management of Hypertension.Med J Aust.

1999;171(9):458-9.

9.

Sica DA. Fixed-dose combination antihypertensive drugs. Do they have a role in rational therapy?

Drugs. 1994;48(1):16-24.

10. Trenkwalder P. Combination therapy with AT(1)-receptor blockers. J Hum Hypertens. 2002 16 Suppl 3:S17-25.

11. Ram CV.Antihypertensive efficacy of angiotensin receptor blockers in combination with hydrochlorothiazide: a review of the factorial-design studies. J Clin Hypertens (Greenwich).

2004;6(10):569-77.

12. Neutel JM, Saunders E, Bakris GL, et al; INCLUSIVE Investigators.The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005;7(10):578-86.

13. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension.

Hypertension. 2007;49(4):839-45 14. Symplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9756):1903-9 15. Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Collaborative Group.

Lancet 2001;358:1033–41

186

16. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:829-840 17. Wald DS, Law M, Morris JL, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11.000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290-300 18. Zanchetti A, Bond MG, Henning M, et al. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA)- a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422-27 19. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;363:2022-2031 20. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358:1887-98 21. Neutel JM, Smith DH, Weber MA.Low-dose combination therapy: an important first-line treatment in the management of hypertension. Am J Hypertens. 2001;14(3):286-92 22. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.

23. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al; European Society of Hypertension.

24. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27(11):2121-58.

187

Αναζηολείς ζσζηήμαηος ρενίνης-αγγειοηενζίνης με διοσρηηικό ή με ανηαγωνιζηές διαύλων αζβεζηίοσ ως πρώηη επιλογή ζε σπερηαζικούς αζθενείς; Χαράλαμπος Σ. Κοσμαράς Η αξηεξηαθή ππέξηαζε (ΑΤ) απνηειεί κείδνλα παξάγνληα θηλδύλνπ

γηα

θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα. Tα ηειεπηαία ρξόληα έρεη αλαγλσξηζζεί ηόζν ε ζεκαληηθή δηαγλσζηηθή

θαη

πξνγλσζηηθή

αμία

πηζαλήο

βιάβεο

νξγάλνπ-ζηόρνπ

ζε

ππεξηαζηθνύο αζζελείο, όζν θαη ε έγθαηξε αμηνιόγεζε πηζαλήο ππνθιηληθήο βιάβεο, είηε ζην ζύλνιν ηνπ ππεξηαζηθνύ πιεζπζκνύ σο εμέηαζε ξνπηίλαο κε ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα (ΗΚΓ), βπζνζθόπεζε, εθηηκώκελν ξπζκό ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο (eGFR) θαη ιεύθσκα νύξσλ, είηε κε πην εμεηδηθεπκέλεο εμεηάζεηο, όπσο ππεξερνγξαθηθό έιεγρν θαξδηάο-θαξσηίδσλ θαη ηαρύηεηα ζθπγκηθνύ θύκαηνο (PWV), όπνπ απηέο έρνπλ έλδεημε.1-3 Με βάζε ηα παξαπάλσ, νη επξσπατθέο [The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)] θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο, αιιά θαη απηέο ησλ Η.Π.Α. (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report), πξνηείλνπλ ηελ επηινγή ζπλδπαζκνύ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ΑΤ αζζελώλ ησλ νπνίσλ ε αξηεξηαθή πίεζε (ΑΠ) ππεξβαίλεη θαηά 20/10 mm Hg

ηελ ηηκή-ζηόρν γηα θάζε αζζελή.1-3 Εηδηθόηεξα, νη JNC 7

θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο πξνθξίλνπλ ηε ρνξήγεζε δηνπξεηηθώλ, θαηά βάζε ζεηαδηδηθώλ, σο ζπληζηώζα ηεο ζπλδπαζκέλεο αληηππεξηαζηθήο ζεξαπείαο. Η επηινγή απηή βαζίδεηαη ζην γεγνλόο όηη ηα δηνπξεηηθά ππεξηεξνύλ ησλ άιισλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ σο πξνο ην ρακειό ηνπο θόζηνο, ρσξίο παξάιιεια λα ππνιείπνληαη σο πξνο ηελ ακηγή αληηππεξηαζηθή ηνπο δξάζε.3 Η Επξσπατθή Εηαηξεία Τπέξηαζεο θαη ε Επξσπατθή Καξδηνινγηθή Εηαηξεία πξνηείλνπλ ηε ρνξήγεζε θαηά πξνηεξαηόηεηα ζπλδπαζκώλ αλαζηνιέσλ ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεοαιδνζηεξόλεο (΢ΡΑΑ), θπξίσο αλαζηνιέσλ ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο I (α-ΜΕΑ) ή αληαγσληζηώλ ησλ ππνδνρέσλ ΑΣ1 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ 188

(ΑΤΑ), κε δηνπξεηηθά ή αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ, από ηε ζηηγκή πνπ νη πεξηζζόηεξνη ππεξηαζηθνί αζζελείο ρξεηάδνληαη ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία ώζηε λα επηηύρνπλ ηνπο πξνηεηλόκελνπο ζηόρνπο ηεο ΑΠ.1,2,4 Η επηινγή ηνπ θαηά ηεθκήξην θαιύηεξνπ ζπλδπαζκνύ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ, είηε πξόθεηηαη γηα ζηαζεξό ζπλδπαζκό είηε γηα ρσξηζηά ρνξεγνύκελα θάξκαθα, δελ είλαη εύθνιε θαη απνηέιεζε αληηθείκελν έξεπλαο ζε ζεηξά θιηληθώλ κειεηώλ, ηόζν ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο, όζν θαη ζε αζζελείο κε πξόζζεηνπο παξάγνληεο θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, όπσο δπζιηπηδαηκία θαη ζαθραξώδε δηαβήηε (΢Δ). Μηα από ηηο ζεκαληηθόηεξεο θιηληθέο κειέηεο ζηνλ ηνκέα ηεο θαξδηαγγεηαθήο πξνζηαζίαο είλαη ε κειέηε ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), ε νπνία ζπκπεξηέιαβε 33.357 ππεξηαζηθνύο αζζελείο, ειηθίαο ≥ 55 εηώλ, κε ηνπιάρηζηνλ έλαλ παξάγνληα θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ.5 Ο ζθνπόο ηεο κειέηεο ήηαλ λα θαζνξίζεη ην θαηά πόζν ε ρνξήγεζε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ (ακινδηπίλε/n=9048) ή α-ΜΕΑ (ιηζηλνπξίιε/n=9048) ζα κπνξνύζε λα κεηώζεη ηελ επίπησζε ηεο ζηεθαληαίαο λόζνπ (΢Ν) ή άιισλ εθδειώζεσλ θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ [αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην (ΑΕΕ), πεξηθεξεηαθή αγγεηαθή λόζνο (ΠΑΝ), επαλαγγείσζε ζηεθαληαίσλ αγγείσλ, ζηεζάγρε κε ή ρσξίο λνζειεία, θαξδηαθή αλεπάξθεηα, αιιά θαη ζάλαηνο από νπνηνδήπνηε αίηην], ζε ζρέζε κε ηε ρνξήγεζε δηνπξεηηθνύ κε θνηλά πξνο ηα ζεηαδηδηθά ραξαθηεξηζηηθά (ρισξνζαιηδόλε/n=15255). Με ηελ νινθιήξσζε ηεο κειέηεο, κεηά από κέζν ρξόλν παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ ηα 4,9 έηε, δε δηαπηζηώζεθε δηαθνξά κεηαμύ ησλ ζεξαπεπηηθώλ επηινγώλ σο πξνο ην πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν [ζαλαηεθόξν ή κε νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ (ΟΕΜ)]. Επηπιένλ, δηαηππώζεθε ην ζπκπέξαζκα όηη ε ρισξνζαιηδόλε θαη θαη’ επέθηαζε ην ζύλνιν ησλ ζεηαδηδηθώλ δηνπξεηηθώλ, ππεξέρνληαο ζηελ πξόιεςε ≥ 1 εθδήισζεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ θαη σο πξνο ην θόζηνο, ζα έπξεπε λα απνηεινύλ ηελ πξσηαξρηθή επηινγή ζηε ζεξαπεία ηεο ΑΤ.5 Ωζηόζν, ην ζπκπέξαζκα απηό ακθηζβεηήζεθε, θαζώο ε δηαπίζησζε όηη κνινλόηη ε ρισξνζαιηδόλε κείσζε επηπιένλ θαηά 1-2 mm Hg (θαηά κέζν όξν) ηε ζπζηνιηθή ΑΠ (΢ΑΠ) ζε ζρέζε κε ηελ ακινδηπίλε θαη ηε ιηζηλνπξίιε, δελ αλαθέξζεθε αλάινγε επεξγεηηθή επίδξαζε σο πξνο ην πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν όπσο ζα αλακελόηαλ· ζε κηα κειέηε απηνύ ηνπ κεγέζνπο, κηα κείσζε ηεο ΢ΑΠ θαηά 2 mm Hg ζα έπξεπε λα ζπλνδεύεηαη από κείσζε ηεο ηάμεο ηνπ 7% γηα ην ΟΕΜ θαη 10% γηα ην ΑΕΕ. Μηα πηζαλή εμήγεζε γηα ηελ παξαηήξεζε απηή ζα

189

κπνξνύζε λα πξνθύςεη από ηελ απνζύλδεζε κεηαμύ ηεο δξάζεο ησλ δηνπξεηηθώλ ζηε κείσζε ηεο ΢ΑΠ θαη ηνπ πξνθαινύκελνπ ζπλνιηθνύ θαξδηαγγεηαθνύ νθέινπο.4,6 Μηα κεηαγελέζηεξε, επίζεο ζεκαληηθή, πνιπθεληξηθή, ηπραηνπνηεκέλε, δηπιή-ηπθιή κειέηε πνπ εζηίαζε ζηε ζύγθξηζε ηεο επίδξαζεο δηαθνξεηηθώλ ζπλδπαζκώλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ ζε αζζελείο απμεκέλνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, είλαη ε κειέηε ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension trial).7 ΢θνπόο ηεο κειέηεο ACCOMPLISH, ζηελ νπνία εληάρζεθαλ 11.506 ππεξηαζηθνί αζζελείο απμεκέλνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, ήηαλ ε δηεξεύλεζε ηεο ππόζεζεο όηη ε ζπγρνξήγεζε ελόο α-ΜΕΑ, κπελαδεπξίιε, κε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ, ακινδηπίλε, ζα ήηαλ πεξηζζόηεξν απνηειεζκαηηθή σο πξνο ηελ ειάηησζε ηεο ζπρλόηεηαο ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε ζρέζε κε ηε ζπγρνξήγεζε ηνπ ίδηνπ α-ΜΕΑ κε ζεηαδηδηθό δηνπξεηηθό, πδξνρισξνζεηαδίδε.7 Η ππόζεζε απηή ζηεξίρζεθε ζε πεηξακαηηθά δεδνκέλα πνπ ζπλέδεζαλ ηε ρνξήγεζε ακινδηπίλεο κε απμεκέλε δηαζεζηκόηεηα ΝΟ ζην αγγεηαθό ελδνζήιην.8 ΢ε άιιεο κειέηεο αλαθέξζεθε νπζηαζηηθόηεξε αύμεζε ηεο δηαζεζηκόηεηαο ηνπ ΝΟ κε ην ζπλδπαζκό ακινδηπίλεο κε α-ΜΕΑ ζε ζρέζε κε απηή πνπ πξνθαιεί θάζε θάξκαθν ρσξηζηά.9,10 Επίζεο πεηξακαηηθά δεδνκέλα, αλαθέξνπλ ηελ ππεξνρή ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ ζπλδπαζκνύ σο πξνο ηελ επηβξάδπλζε ηεο εμέιημεο αζεξσκαηηθώλ βιαβώλ, ζπγθξηηηθά κε άιιεο θαξκαθεπηηθέο παξεκβάζεηο.10,11 Μηα κειέηε ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο αλέθεξε αζξνηζηηθή δξάζε ηνπ ζπλδπαζκνύ ακινδηπίλεο-κπελαδεπξίιεο ζηε κείσζε ηεο αξηεξηαθήο ζθιεξίαο θαη ηεο ππεξηξνθίαο ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο.12 Οη παξαηεξήζεηο ησλ παξαπάλσ κειεηώλ ζπλεγνξνύλ όηη ν ζπλδπαζκόο α-ΜΕΑ κε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ κπνξεί λα παξέρεη πξνζηαζία ησλ νξγάλσλ-ζηόρσλ ηεο ΑΤ, επηπιένλ θαη αλεμαξηήησο ηεο ειάηησζεο ηεο ΑΠ. Η αξρηθή ππόζεζε ηεο κειέηεο ACCOMPLISH επηβεβαηώζεθε ζε βαζκό, ώζηε ε κειέηε ηεξκαηίζηεθε πξόσξα, κεηά από κέζν ρξόλν παξαθνινύζεζεο ησλ αζζελώλ ηνπο 36 κήλεο, θαζώο παξαηεξήζεθε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθόηαηε δηαθνξά ππέξ ηεο νκάδαο αζζελώλ πνπ έιαβαλ ην ζπλδπαζκό κπελαδεπξίιεο-ακινδηπίλεο (n=5744) ζε ζρέζε κε απηνύο πνπ έιαβαλ κπελαδεπξίιε-πδξνρισξνζεηαδίδε (n=5762), σο πξνο ην πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν (ζάλαηνο από θαξδηαγγεηαθά αίηηα, κε ζαλαηεθόξν ΟΕΜ, κε ζαλαηεθόξν ΑΕΕ, αλαδσνγόλεζε κεηά θαξδηαθή αλαθνπή, λνζειεία γηα αζηαζή ζηεζάγρε θαη επαλαγγείσζε ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ). Πην αλαιπηηθά, επηηεύρζεθε κέζε ηηκή ΑΠ 131,6/73,3 mm Hg γηα ηελ νκάδα κπελαδεπξίιεοακινδηπίλεο (κεηά από ηηηινπνίεζε ησλ δόζεσλ ώζηε λα 190

επηηπγράλεηαη ν ζηόρνο γηα ΑΠ < 140/90 ή < 130/80 mm Hg γηα αζζελείο πάζρνληεο από ΢Δ ή λεθξηθή λόζν) θαη 132,5/74,4 mm Hg γηα ηελ νκάδα κπελαδεπξίιεοπδξνρισξνζεηαδίδεο. Αλαθέξζεθαλ 552 ζπκβάκαηα ζρεηηδόκελα κε ην πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν ζηελ πξώηε νκάδα (9,6%) θαη 679 ζηε δεύηεξε νκάδα (11,8%), αληηπξνζσπεύνληαο κηα κείσζε ηνπ απόιπηνπ θηλδύλνπ ζηελ νκάδα κπελαδεπξίιεοακινδηπίλεο θαηά 2,2% θαη κηα κείσζε ηνπ ζρεηηθνύ θηλδύλνπ θαηά 19,6% (Ρ < 0,001)(Πίλαθαο 1). Οη εξεπλεηέο θαηέιεμαλ ζην ζπκπέξαζκα όηη ν ζπλδπαζκόο κπελαδεπξίιεο-ακινδηπίλεο παξνπζίαδε ζεκαληηθή ππεξνρή έλαληη ηνπ ζπλδπαζκνύ κπελαδεπξίιεο-πδξνρισξνζεηαδίδεο ζηελ ειάηησζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ ζε ππεξηαζηθνύο

αζζελείο

απμεκέλνπ

θαξδηαγγεηαθνύ

θηλδύλνπ.7

Επηπξόζζεηα,

ππεξηεξνύζε θαη σο πξνο ηε λεθξνπξνζηαζία, επηβξαδύλνληαο πεξηζζόηεξν ηελ εμέιημε λεθξηθήο λόζνπ.13 ΠΙΝΑΚΑΣ 1. Αναλογίες κινδύνοσ (hazard ratios) με διάζηημα εμπιζηοζύνης (confidence interval, CI) 95%. ΢ΤΝΘΕΣΟ ΚΑΣΑΛΗΚΣΙΚΟ ΢ΗΜΕΙΟ Θάλαηνο από θαξδηαγγεηαθά αίηηα θαη ζπκβάκαηα ΢ΤΝΙ΢ΣΩ΢Ε΢ Θάλαηνο από θαξδηαγγεηαθά αίηηα ΟΕΜ (ζαλαηεθόξν ή κε) ΑΕΕ (ζαλαηεθόξν ή κε) Ννζειεία γηα αζηαζή ζηεζάγρε Επαλαγγείσζε ζηεθαληαίσλ Αλαδσνγόλεζε κεηά θαξδηαθή αλαθνπή

ππεξνρή κπελαδεπξίιεο-ακινδηπίλεο

ππεξνρή κπελαδεπξίιεοπδξνρισξνζεηαδίδεο

Οη ίδηνη ζπλδπαζκνί αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ, δειαδή κπελαδεπξίιε-ακινδηπίλε θαη κπελαδεπξίιε-πδξνρισξνζεηαδίδε, ρξεζηκνπνηήζεθαλ ζηε κειέηε GUARD (Gauging Albuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension trial) κε ζθνπό λα ζπγθξηζεί ε επίδξαζή ηνπο ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο κε ΢Δ ηύπνπ 2 θαη αιβνπκηλνπξία.14 ΢ηε κειέηε απηή, 332 αζζελείο κε ηα πξναλαθεξζέληα ραξαθηεξηζηηθά, ηπραηνπνηήζεθαλ λα ιάβνπλ έλαλ από ηνπο δύν παξαπάλσ 191

ζπλδπαζκνύο. Μεηά από έλα έηνο ζεξαπείαο θαη νη δύν ζπλδπαζκνί πέηπραλ ηελ ειάηησζε ηόζν ηνπ ιόγνπ αιβνπκίλε/θξεαηηλίλε νύξσλ, όζν θαη ηεο ΑΠ. Η κείσζε ηεο ΑΠ ήηαλ κεγαιύηεξε κε ην ζπλδπαζκό κπελαδεπξίιεο-ακινδηπίλεο, σζηόζν ν ζπλδπαζκόο κπελαδεπξίιεο-πδξνρισξνζεηαδίδεο ήηαλ απηόο πνπ ζπλνδεύηεθε από ζεκαληηθόηεξε κείσζε ηεο αιβνπκηλνπξίαο.14 Η παξαηήξεζε απηή έξρεηαη ζε αληίζεζε κε ηα απνηειέζκαηα κηαο άιιεο κειέηεο ζηελ νπνία 174 ππεξηαζηθνί αζζελείο κε ΢Δ ηύπνπ 2 θαη κηθξναιβνπκηλνπξία, ππό θαξκαθεπηηθή αγσγή κε εθπξόζσπν ησλ ΑΤΑ, ηελ θαληεζαξηάλε, ηπραηνπνηήζεθαλ λα ιάβνπλ καληδηπίλε ή πδξνρισξνζεηαδίδε.15 Η κειέηε είρε δηάξθεηα 24 εβδνκάδσλ θαη γηα ζπγθξίζηκε ειάηησζε ηεο ΑΠ κεηαμύ ησλ δύν ζεξαπεπηηθώλ νκάδσλ, δηαπηζηώζεθε ζεκαληηθή ειάηησζε ηεο αιβνπκηλνπξίαο κόλν κε ην ζπλδπαζκό θαληεζαξηάλεο-καληδηπίλεο (ηεο ηάμεο ηνπ 53%). Αληηζέησο, ε αληίζηνηρε ειάηησζε κε ην ζπλδπαζκό θαληεζαξηάλεο-πδξνρισξνζεηαδίδεο δελ ήηαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή.15 Έλα επίζεο ελδηαθέξνλ, όζν θαη παξάδνμν, ζπκπέξαζκα πνπ πξνθύπηεη από ηε κειέηε GUARD είλαη όηη παξά ηελ ππεξνρή ηνπ ζπλδπαζκνύ πνπ πεξηειάκβαλε ην δηνπξεηηθό σο πξνο ηελ αιβνπκηλνπξία, ε κέζε ειάηησζε ηνπ εθηηκώκελνπ ξπζκνύ ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο (eGFR)

ήηαλ κηθξόηεξε κε ην ζπλδπαζκό πνπ πεξηειάκβαλε ηνλ

αληαγσληζηή αζβεζηίνπ (-13,64 ± 16,1 vs -2.03 ± 14,2 mL/min, αληίζηνηρα, p < 0.0001). ΢πκπεξαζκαηηθά, ε ζεκαληηθόηεξε κείσζε ηεο αιβνπκηλνπξίαο κε ην ζπλδπαζκό κπελαδεπξίιεο-πδξνρισξνζεηαδίδεο δε θαίλεηαη λα αληηζηνηρεί ζε αλάινγα κεγαιύηεξε λεθξνπξνζηαζία όπσο απηή εθθξάδεηαη από ην ξπζκό κείσζεο ηνπ eGFR.14,16,17 Μηα αθόκα πξόζθαηε, πξννπηηθή, ηπραηνπνηεκέλε κειέηε επηρείξεζε λα ζπγθξίλεη ηελ επίδξαζε ηεο ζπγρνξήγεζεο ελόο αλαζηνιέα ηνπ ΢ΡΑΑ κε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ ή κε δηνπξεηηθό ζηελ θεληξηθή (ανξηηθή) θαη ηελ πεξηθεξηθή (βξαρηόληα) ΢ΑΠ. Έηζη, 207 ππεξηαζηθνί αζζελείο (κέζεο ειηθίαο 68,4 εηώλ) πνπ ειάκβαλαλ νικεζαξηάλε σο κνλνζεξαπεία επί 12 εβδνκάδεο, ηπραηνπνηήζεθαλ λα ιάβνπλ επηπιένλ είηε αδειληδηπίλε (n=103), είηε πδξνρισξνζεηαδίδε (n=104) γηα άιιεο 24 εβδνκάδεο.18 Παξαηεξήζεθε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή ππεξνρή ηνπ ζπλδπαζκνύ νικεζαξηάλεο-αδειληδηπίλεο ζηε κείσζε ηεο θεληξηθήο ΢ΑΠ, παξά ην ζπγθξίζηκε κεηαμύ ησλ δύν νκάδσλ κείσζε ηεο πεξηθεξηθήο ΢ΑΠ, αιιά θαη ηεο ανξηηθήο PWV, πνπ απνηειεί δείθηε ηεο ανξηηθήο ζθιεξίαο.18 Με δεδνκέλν όηη ε θεληξηθή ΢ΑΠ θαη ε ανξηηθή PWV απνηεινύλ αλεμάξηεηνπο πξνγλσζηηθνύο δείθηεο ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξόηεηαο θαη ζλεηόηεηαο ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο, ε πεξηζζόηεξν επεξγεηηθή 192

επίδξαζε ηνπ ζπλδπαζκνύ νικεζαξηάλεο-αδειληδηπίλεο ζε ζρέζε κε ην ζπλδπαζκό νικεζαξηάλεο-πδξνρισξνζεηαδίδεο ζηηο παξακέηξνπο απηέο, είλαη πηζαλό λα νδεγήζεη ζε κείσζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ.19-21 Σα παξαπάλσ δεδνκέλα νδεγνύλ ζην ζπκπέξαζκα όηη ν ζπλδπαζκόο αλαζηνιέσλ ηνπ ΢ΡΑΑ κε αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ παξνπζηάδνπλ ζπγθεθξηκέλα πιενλεθηήκαηα ζπγθξηηηθά κε ηνλ αληίζηνηρν ζπλδπαζκό ηνπο κε δηνπξεηηθά, ρσξίο λα παξαγλσξίδεηαη ε ζεκαληηθή ζεξαπεπηηθή πξνζθνξά ησλ δηνπξεηηθώλ ζηε κείσζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ θαη εηδηθά ζε ζπγθεθξηκέλνπο πιεζπζκνύο (π.ρ. ΑθξνΑκεξηθαλνύο).1-4,7,12-18,22 Καηά ζπλέπεηα, ε ζπγρνξήγεζε αλαζηνιέσλ ηνπ ΢ΡΑΑ κε αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ ζα κπνξνύζε λα απνηειεί ηελ πξσηαξρηθή ζεξαπεπηηθή επηινγή, εηδηθά ζε αζζελείο απμεκέλνπ θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ, όπνπ ζπρλά (γηα παξάδεηγκα, ˃ 75% ησλ ππεξηαζηθώλ αζζελώλ κε ΢Δ ηύπνπ 2) απαηηείηαη ζπλδπαζκόο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζεί ην επηζπκεηό ζεξαπεπηηθό απνηέιεζκα σο πξνο ηελ ΑΠ-ζηόρν.1,2,7,9-18 Θα πξέπεη λα δηεπθξηληζζεί ζε απηό ην ζεκείν, όηη ηα δεδνκέλα ησλ θιηληθώλ κειεηώλ αλαθέξνληαη ζηνπο αΜΕΑ θαη ηνπο ΑΤΑ, θαζώο ηόζν νη αληαγσληζηέο αιδνζηεξόλεο (ζπηξνλνιαθηόλε θαη επιεξελόλε), όζν θαη νη αλαζηνιείο ξελίλεο (αιηζθηξέλε) ζηεξνύληαη αλάινγεο ηεθκεξίσζεο, επί ηνπ παξόληνο. Βιβλιογραθία 1.

The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007, 28:1462-1536.

2.

Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27:2121-2158.

3.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report.

JAMA 2003; 289: 2560-72.

4.

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2008; 336:1121-3.

5.

ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002; 288:2981-97.

193

6.

Giles TD, Houston MC. Do diuretics diminish the predicted benefits on ischemic heart disease events of lowering blood pressure in hypertension? Messages from ALLHAT, ACCOMPLISH, and ACCORD. J Clin Hypertens (Greenwich). 2010; 12:469-71.

7.

Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008; 359:2417–2428.

8.

Zhang X, Hintze TH. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent. Circulation. 1998; 97:576-80.

9.

Siragy HM, Xue C, Webb RL. Beneficial effects of combined benazepril-amlodipine on cardiac nitric oxide, cGMP, and TNF-alpha production after cardiac ischemia. J Cardiovasc Pharmacol.

2006; 47:636-42.

10. Lüscher TF, Wenzel RR, Moreau P, et al. Vascular protective effects of ACE inhibitors and calcium antagonists: theoretical basis for a combination therapy in hypertension and other cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther. 1995; 9 Suppl 3:509-23.

11. Raicu M, Pojoga L, Simionescu N, et al. The effect of ACE inhibitors on atheroma formation is potentiated by association with a calcium channel blocker. A biochemical and ultrastructural study. J Submicrosc Cytol Pathol. 1997; 29:317-28.

12. Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. Am J Hypertens. 2004; 17:37-42.

13. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al; ACCOMPLISH Trial investigators. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375:1173-81.

14. Bakris GL, Toto RD, McCullough PA, et al. Effects of different ACE inhibitor combinations on albuminuria: results of the GUARD study. Kidney Int. 2008; 73:1303–1309.

15. Fogari R, Corradi L, Zoppi A, et al. Addition of manidipine improves the antiproteinuric effect of candesartan in hypertensive patients with type II diabetes and microalbuminuria. Am J Hypertens. 2007; 20:1092–1096.

16. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000; 36:646-61.

17. Reboldi G, Gentile G, Angeli F, et al. Choice of ACE inhibitor combinations in hypertensive patients with type 2 diabetes: update after recent clinical trials. Vasc Health Risk Manag. 2009; 5:411-27.

18. Matsui Y, Eguchi K, O'Rourke MF et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension 2009, 54:716-723.

19. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential

194

impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006; 113:1213-25.

20. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension. 2001; 37:1236-41.

21. Koumaras C, Tzimou M, Stavrinou E, et al. Role of antihypertensive drugs in arterial 'destiffening' and central pulsatile hemodynamics. Am J Cardiovasc Drugs. 2012; 12:143-56.

22. Zhou MS, Schulman IH, Jaimes EA, et al. Thiazide diuretics, endothelial function, and vascular oxidative stress. J Hypertens. 2008; 26:494-500.

195

Σςνδςαζμόρ β-αποκλειζηών με διοςπηηικό ή με ανηαγωνιζηέρ διαύλων αζβεζηίος ωρ ππώηη επιλογή ζε ςπεπηαζικούρ αζθενείρ Ιωάννηρ Α. Παπαδάκηρ Παθολόγορ – Κλινικόρ Υπεπηαζιολόγορ (ESH) Γιεςθςνηήρ ΔΣΥ Παθολογικήρ Κλινικήρ Παν/κος Νοζοκομείος Ηπακλείος (ΠαΓΝΗ) Υπεύθςνορ Ανηιϋπεπηαζικού Ιαηπείος Σηφρνο ηεο αληηυπεξηαζηθήο ζεξαπείαο είλαη ε κείσζε ηνπ θηλδχλνπ πνπ πξνέξρεηαη απφ ηηο απμεκέλεο ηηκέο ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο (ΑΠ), ρσξίο φκσο λα επεξεάδεηαη αξλεηηθά ε πνηφηεηα δσήο. Οη ηειεπηαίεο νδεγίεο ηφζν Δπξσπατθέο1, φζν θαη Ακεξηθάληθεο2 έρνπλ θαηαιήμεη ζην φηη ππάξρνπλ ζπλνιηθά επαξθείο απνδείμεηο γηα ζχζηαζε κείσζεο ηεο ΣΑΠ<140mmHg (θαη ηεο ΓΑΠ<90mmHg) ζε φινπο ηνπο ππεξηαζηθνχο αζζελείο. Δληνχηνηο ε ζχζηαζε ησλ θαηεπζπληήξησλ νδεγηψλ γηα ρακειφηεξν ζηφρν ΣΑΠ (<130mmHg) ζε δηαβεηηθνχο θαη ζε αζζελείο κε πνιχ πςειφ θαξδηαγγεηαθφ θίλδπλν (πξνεγνχκελα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα), κπνξεί λα είλαη ζψθξσλ, αιιά δελ ππνζηεξίδεηαη ζηαζεξά απφ απνδείμεηο κειεηψλ. Με βάζε ηα ηξέρνληα δεδνκέλα, ζηηο πξφζθαηα (2009) αλαζεσξεκέλεο νδεγίεο ηεο Δπξσπατθήο Δηαηξείαο Υπέξηαζεο3 πξνηείλεηαη φηη ζα ήηαλ ζπλεηφ λα ζπζηήλεηαη ζε φινπο ηνπο ππεξηαζηθνχο αζζελείο πςεινχ θηλδχλνπ, κείσζε ΣΑΠ/ΓΑΠ ζε επίπεδα ηηκψλ εληφο ηνπ εχξνπο ησλ 130-139/80-85mmHg θαη κάιινλ θνληά ζηηο ρακειφηεξεο ηηκέο απηνχ ηνπ εχξνπο. Η επηινγή ησλ αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ γίλεηαη κε βάζε αθελφο ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπο ζηελ κείσζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ, αθεηέξνπ ηελ ειάηησζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο (έκθξαγκα, εγθεθαιηθφ, θαξδηαθή αλεπάξθεηα) λνζεξφηεηαο θαη ζλεηφηεηαο. Παξά ηηο θάπνηεο κηθξέο δηαθνξέο είλαη πιένλ πξνθαλέο φηη ε θαξδηαγγεηαθή πξνζηαζία κε ηελ αληηυπεξηαζηθή ζεξαπεία εμαξηάηαη νπζηαζηηθά απφ ηε κείσζε απηήο θαζαπηήο ηεο ΑΠ, άζρεηα απφ ηνλ ηξφπν κε ηνλ νπνίν επηηπγράλεηαη. Πξφζθαηε κεηαλάιπζε4 354 ηπραηνπνηεκέλσλ κειεηψλ έδεημε φηη ε κέζε κείσζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ πνπ επηηπγράλεηαη κε κνλνζεξαπεία ήηαλ κφιηο 9,1/5,5mmHg. Τφζν δε απηή, φζν θαη ε Treatment of Mild Hypertension Study5 έδεημαλ φηη νη βαζηθέο θαηεγνξίεο αληηυπεξηαζηθψλ θαξκάθσλ, δειαδή ηα δηνπξεηηθά, νη αληαγσληζηέο ηνπ 196

κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ (ACE), νη αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ (CCB), νη απνθιεηζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηηελζίλεο (ARB) θαη νη β-απνθιεηζηέο δελ δηαθέξνπλ ζεκαληηθά σο πξνο ηε ζπλνιηθή ηνπο ηθαλφηεηα λα κεηψλνπλ ηελ ΑΠ. Οη απνδείμεηο πνπ πξνέξρνληαη απφ φιεο ζρεδφλ ηηο κεγάιεο κειέηεο δείρλνπλ φηη ζρεδφλ ζην 75% ηων ςπεπηαζικών απνηειεζκαηηθή ξχζκηζε ηεο ΑΠ κπνξεί λα επηηεπρζεί κφλν κε ζπλδπαζκφ ηνπιάρηζηνλ δχν θαξκάθσλ6. Γπζηπρψο δε ην πνζνζηφ απηφ απμάλεηαη κε ηελ κεγάιε αχμεζε ηεο παρπζαξθίαο, ε νπνία σο γλσζηφλ απαηηεί ρξήζε πεξηζζνηέξσλ θαξκάθσλ7. Η επηινγή ηνπ ζπλδπαζκνχ ησλ θαξκάθσλ πξέπεη λα γίλεηαη κε βάζε: 1. Πιήξσο ζπλαγσληζηηθή δξάζε ησλ θαξκάθσλ ζηελ κείσζε ηεο ΑΠ.

2. Απνπζία παξελεξγεηψλ θαη 3. Ύπαξμε απνδείμεσλ απφ κεγάιεο κειέηεο γηα κείσζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο θαη ζλεηφηεηαο απφ ηα ρξεζηκνπνηνχκελα θάξκαθα. Η ηηκή ηεο ΑΠ θαζνξίδεηαη απφ 3 παξάγνληεο: ηελ απέθθξηζε ηνπ Na θαη γεληθφηεξα ηνλ ζπλνιηθφ φγθν ησλ πγξψλ, ηελ θαξδηαθή παξνρή θαη ηνλ αγγεηαθφ ηφλν (πεξηθεξηθέο αληηζηάζεηο)6. Η Υπέξηαζε νθείιεηαη ζπλήζσο ζε πνιιαπινχο κεραληζκνχο. Δπηπιένλ, ε κείσζε ηεο ΑΠ κέζσ ελφο θαξκάθνπ θηλεηνπνηεί ζπλήζσο αξλεηηθφ κεραληζκφ νκνηφζηαζεο κε ζηφρν ηελ αχμεζε ηεο ΑΠ (πρ. ε έληνλε δηνχξεζε πξνθαιεί ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο ξεληλεο-αγγεηνηελζίλεο κε ζπλέπεηα αγγεηνζχζπαζε). Γηα ηνπο αλσηέξσ ιφγνπο ν ζπλδπαζκφο πξέπεη λα πεξηιακβάλεη θάξκαθα πνπ αθελφο έρνπλ δηαθνξεηηθφ κεραληζκφ δξάζεο, πεξηθεξηθή αγγεηνδηαζηνιή θαη λαηξηνχξεζε, θαη αθεηέξνπ κπινθάξνπλ απνηειεζκαηηθά ηελ πξναλαθεξζείζα αξλεηηθή ακπληηθή απάληεζε6,8. Ο ζπλδπαζκφο 2 ζπλαγσληζηηθψλ θαξκάθσλ είλαη κέρξη θαη 5 θνξέο πην απνηειεζκαηηθφο ζηελ κείσζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ απφ φηη ε αχμεζε ηεο δφζεο ηνπ ελφο θαξκάθνπ9. Δπηπιένλ ν ζπλδπαζκφο θαξκάθσλ κεηψλεη ηηο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ κπνξνχλ λα πξνέιζνπλ απφ ηελ αχμεζε ηεο δφζεο ηεο κνλνζεξαπείαο 9. Έλα ηειεπηαίν δε πιενλέθηεκα ηνπ ζπλδπαζκνχ είλαη φηη κεηψλεη ηελ δηαθχκαλζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ έρνληαο κηα πην απαιή θαη ζπλερή κείσζε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εκέξαο απφ φηη ε κνλνζεξαπεία10,11. Πξέπεη λα μεθηλάκε κε ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία φηαλ απαηηείηαη κείσζε ηεο ΑΠ >20/10mmHg γηα λα θηάζνπκε ηνλ ζεξαπεπηηθφ καο ζηφρν6,8. Δπίζεο, ζπληζηάηαη ε

197

ρξήζε ζπλδπαζκνχ θαξκάθνπ ζε έλα ράπη (SPC), εθφζνλ είλαη δηαζέζηκν, γηαηί απμάλεηαη ε ζπκκφξθσζε ησλ αζζελψλ κέρξη θαη 26%12. Με βάζε ηα απνηειέζκαηα πξνζθάησλ κεγάισλ κειεηψλ ε Ακεξηθαληθή Δηαηξεία Υπέξηαζεο πξνηείλεη ζε έλα Position Article πνπ δεκνζηεχζεθε ην 2010 σο πποηεινόμενοςρ (preferred) ζπλδπαζκνχο έλαλ αλαζηνιέα ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεοαγγεηνηελζίλεο (RAAS) (ACE ή ARB) κε CCB ή δηνπξεηηθφ6. Σηηο δε αλαζεσξεκέλεο νδεγίεο ηεο Δπξσπατθήο Δηαηξείαο Υπέξηαζεο3 πξνηείλεηαη ν ζπλδπαζκφο αλαζηνιέα RAAS κε CCB λα δίλεηαη ζηνπο ππεξηαζηθνχο κε κεηαβνιηθφ ζχλδξνκν, λένπο θαη ζε απηνχο πνπ έρνπλ ελδείμεηο αζεξνζθιήξσζεο, ελψ ν ζπλδπαζκφο αλαζηνιέα RAAS κε δηνπξεηηθφ ζε ειηθησκέλνπο θαη ζηνπο έρνληεο θαξδηαθή αλεπάξθεηα, γηα ηνπο δε δηαβεηηθνχο νη 2 αλσηέξσ ζπλδπαζκνί ζεσξνχληαη ηζνδχλακνη. Οη ζπλδπαζκνί β-απνθιεηζηψλ κε δηνπξεηηθφ ή κε αληαγσληζηέο δηαχισλ αζβεζηίνπ θαηαηάζζνληαη σο απνδεθηνί (acceptable)6,8. Ο ιφγνο δε είλαη φηη πιένλ ππάξρνπλ πνιιέο ελζηάζεηο γηα ην αλ νη β-απνθιεηζηέο έρνπλ ζέζε σο πξψηεο γξακκήο θάξκαθα γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηεο Υπέξηαζεο. Ο πόλορ ηων β-αποκλειζηών ωρ θάπμακα ππώηηρ επιλογήρ ζηη θεπαπεία ηηρ Υπέπηαζηρ Οη

β-απνθιεηζηέο

γηα

πνιιά

ρξφληα

ζεσξνχληαλ

σο

πξψηεο

γξακκήο

13

αληηυπεξηαζηθφ . Δηδηθά δε ε αηελνιφιε είλαη ν πεξηζζφηεξν δηαδεδνκέλνο βαπνθιεηζηήο, κε ηηο πεξηζζφηεξεο κειέηεο θαη ζεσξείηαη θάξκαθν αλαθνξάο ζηηο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο ππέξηαζεο13. Δλ ηνχηνηο ηα ηειεπηαία ρξφληα, ίζσο κεηά ηελ δεκνζίεπζε ηεο κειέηεο LIFE14, άξρηζαλ λα εγείξνληαη ακθηβνιίεο θαηαιιειφηεηα

ηεο13.

Μηα

πξφζθαηε

κεηαλάιπζε

πνπ

γηα ηελ

πεξηειάκβαλε

17

ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο ζηηο νπνίεο ε αηελνιφιε δφζεθε ζε κηα απφ ηηο ζεξαπεπηηθέο νκάδεο13 έδεημε φηη ζηηο κειέηεο πνπ ε αηελνιφιε ζπγθξίζεθε κε placebo ε αλσηεξφηεηα ηεο ζην λα κεηψζεη ηελ ηηκή ηεο ΑΠ δελ ζπλνδεχηεθε απφ αλάινγε ειάηησζε ζηελ ζλεηφηεηα θαη ζην έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, ελψ ππήξρε κηα νξηαθή (κε ζηαηηζηηθά ζεκαληηθή) βειηίσζε ζηελ πηζαλφηεηα εκθάληζεο εγθεθαιηθνχ (ΑΔΔ). Αληηζέησο, ζηηο κειέηεο πνπ ππήξρε ζχγθξηζε ηεο αηελνιφιεο κε άιια αληηυπεξηαζηθά ηα απνηειέζκαηα ήηαλ ρεηξφηεξα ζηελ νκάδα ηεο αηελνιφιεο ηφζν ζηελ ζλεηφηεηα, φζν θαη ζηα ΑΔΔ, κε εμαίξεζε ηελ πξφιεςε ηνπ εκθξάγκαηνο φπνπ δελ ππήξρε δηαθνξά13. Μηα άιιε κεηαλάιπζε πνπ δεκνζηεχζεθε ην 200515 θαη 198

πεξηιάκβαλε κειέηεο πνπ ζπλέθξηλαλ β-απνθιεηζηή έλαληη άιισλ θαξκάθσλ έδεημε φηη ν ζρεηηθφο θίλδπλνο γηα ΑΔΔ ήηαλ 16% κεγαιχηεξνο κε β-απνθιεηζηή, γηα ηελ ζλεζηκφηεηα απφ θάζε αίηην 3%, ελψ δελ ππήξρε δηαθνξά ζηε πξφιεςε ηνπ εκθξάγκαηνο. Η πην κεγάιε δηαθνξά γηα ην ΑΔΔ ήηαλ κε ηελ αηελνιφιε 26%. Τα απνηειέζκαηα δε ήηαλ παξφκνηα ηφζν φηαλ ζπκπεξηιήθζεθαλ κειέηεο κφλν κε ηελ αηελνιφιε, φζν θαη φηαλ αλαιχζεθαλ φινη νη β-απνθιεηζηέο καδί. Τν ζπκπέξαζκα δε ήηαλ φηη νη β-απνθιεηζηέο ζηελ αλεπίπιεθηε ππέξηαζε δελ είλαη ηφζν απνηειεζκαηηθνί φζν νη άιιεο θαηεγνξίεο αληηυπεξηαζηθψλ. Δηδηθφηεξα δε ειάηησζαλ ηνλ θίλδπλν γηα ΑΔΔ θαηά 19%, πεξίπνπ ζην κηζφ απφ φηη αλακελφηαλ (38% απφ ηελ κεηαλάιπζε ηνπ Collins16). Δπηπιένλ δε δελ κείσζαλ ηνλ θίλδπλν γηα ζλεηφηεηα θαη έκθξαγκα. Καη νη ζπγγξαθείο θαηέιεμαλ ζην φηη ην λα ιέκε φηη νη βαπνθιεηζηέο δελ έρνπλ απνηέιεζκα ζηελ πξσηνπαζή ππέξηαζε είλαη ιάζνο, αιιά ζίγνπξα ε δξάζε ηνπο είλαη θαηψηεξε ηνπ αλακελνκέλνπ15. Ο Dahlof θάλνληαο κηα αλαγσγή απφ ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο LIFE ππνιφγηζε φηη 125.000 ΑΔΔ ζα είραλ πξνιεθζεί ζηηο ρψξεο ηεο Δπξσπατθήο Έλσζεο ζε 5,5 ρξφληα αλ είρε αιιαρζεί ε ζεξαπεία πνπ βαζηδφηαλε ζε β-απνθιεηζηή απφ αγσγή πνπ βαζηδφηαλ ζε ARB17. Μηα ηξίηε πην πξφζθαηε κεηαλάιπζε18 έδεημε φηη νη β-απνθιεηζηέο έλαληη κε ζεξαπείαο ειάηησζαλ ζηαηηζηηθά ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν γηα ΑΔΔ θαηά 20%, ηα ζπλνιηθά θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα θαηά 12%, ελψ δελ κείσζαλ νχηε ηελ ζλεηφηεηα, νιηθή θαη θαξδηαγγεηαθή, νχηε ηελ ηζραηκηθή λφζν. Σπγθξηλφκελνη κε CCBs ήηαλ ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθνί ζηελ νιηθή ζλεηφηεηα (RR 1,06), ηα ΑΔΔ (RR 1,24) θαη ηα θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα (RR 1,18), ελψ δελ είραλ δηαθνξά ζηελ νιηθή ζλεηφηεηα, ηζραηκηθή λφζν θαη ζπλνιηθά θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα. Σε ζρέζε δε κε ηνπο αλαζηνιείο RAAS ήηαλ ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθνί ζηε κείσζε ηνπ θηλδχλνπ γηα ΑΔΔ (RR 1,30), ελψ δελ είραλ δηαθνξά ζηελ νιηθή ζλεηφηεηα, ηζραηκηθή λφζν ζπλνιηθά θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα. Σε ζρέζε δε κε ηα δηνπξεηηθά δελ ππήξραλ δηαθνξέο ζηελ απνηειεζκαηηθφηεηα απφ ηελ εκθάληζε ησλ αλσηέξσ πξσηνγελψλ ηειηθψλ ζηφρσλ, αιιά ε ρξήζε ηνπο ζπλνδεπφηαλ απφ κεγαιχηεξε πηζαλφηεηα εγθαηάιεηςεο ηεο ζεξαπείαο. Γηα ηελ εμήγεζε ηεο αλσηέξσ πεξηγξαθείζαο κεηνλεθηηθφηεηαο ησλ β-απνθιεηζηψλ έρνπλ πξνηαζεί 3 κεραληζκνί13,15,18.

1. Η δπζκελήο κεηαβνιηθή επίδξαζε ησλ β-απνθιεηζηψλ, ζπγθεθξηκέλα: i. Απμάλνπλ ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε θαη ην ζσκαηηθφ βάξνο κε ζπλέπεηα ηελ αχμεζε ησλ πεξηζηαηηθψλ λένπ Γηαβήηε.

199

ii. Διαηηψλνπλ ηα επίπεδα ηεο HDL-ρνιεζηεξφιεο iii. Απμάλνπλ ηα επίπεδα ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ 2. Οη β-απνθιεηζηέο είλαη ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθνί ζηελ ειάηησζε ηεο θεληξηθήο (ανξηηθήο) ζπζηνιηθήο πίεζεο, απφ φηη νη ινηπέο θαηεγνξίεο, κε απνηέιεζκα ηελ κηθξφηεξε αλαζηξνθή ηεο ππεξηξνθίαο ηεο αξηζηεξάο θνηιίαο.

3. Πξνθαινχλ κεγαιχηεξε δηαθχκαλζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ. Δθείλν φκσο πνπ πξέπεη λα ζεκεησζεί, φπσο αλαθέξεηαη θαη ζηηο αλαζεσξεκέλεο νδεγίεο ηεο Δπξσπατθήο Δηαηξείαο Υπέξηαζεο3, είλαη φηη δελ είλαη φινη νη βαπνθιεηζηέο ίδηνη. Τα κφξηα πνπ έρνπλ αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε, φπσο ε θαξβεδηιφιε θαη ε λεκπηβνιφιε, ζεσξεηηθά ειαηηψλνπλ ηελ θεληξηθή πίεζε πεξηζζφηεξν απφ φηη νη ινηπνί β-απνθιεηζηέο18,19. Βέβαηα ρξεηάδνληαη κειέηεο πνπ λα επηβεβαηψζνπλ ηα αλσηέξσ. Δπίζεο έρνπλ πνιχ πην επκελή επίδξαζε πάλσ ζην κεηαβνιηθφ πξνθίι ησλ ππεξηαζηθψλ, βειηηψλνπλ ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε θαη πξνθαινχλ κηθξφηεξε αχμεζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο20,21. Παξφιν απηά νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο, ηφζν νη ακεξηθάληθεο (JNC VII), φζν θαη νη αλαζεσξεκέλεο επξσπατθέο ηνπ 2009, πεξηιακβάλνπλ αθφκα ηνπο β-απνθιεηζηέο ζαλ ηζνδχλακε πξψηεο γξακκήο θαηεγνξία γηα ηελ ζεξαπεία ηεο ππέξηαζεο. Μφλν νη Βξεηαληθέο νδεγίεο πνπ δεκνζηεχζεθαλ ην 2011 θαηαηάζζνπλ απηνχο ζαλ θάξκαθν 4εο γξακκήο22. Οη ππάξρνπζεο ελδείμεηο γηα ηε ρξήζε ησλ β-απνθιεηζηψλ σο πξψηεο γξακκή αγσγή, κνλνζεξαπεία ή ζπλδπαζκφ, είλαη19: 1. Όηαλ ππάξρνπλ ζπλππάξρνπζεο παζήζεηο θαη ζπγθεθξηκέλα: i. Ιζραηκηθή θαξδηαθή λφζνο ii. Σηαζεξή ζηεζάγρε iii. Μεηά απφ Έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ iv. Γπζιεηηνπξγία ηεο αξηζηεξάο θνηιίαο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα v. Απνθξαθηηθή ππεξηξνθηθή κπνθαξδηνπάζεηα vi. Γηαρσξηζηηθφ αλεχξπζκα ανξηήο vii. Αξξπζκίεο 2. Σε ππεξθηλεηηθή θπθινθνξία (ηαρπθαξδία, άγρνο) Σςνδςαζμόρ β-αποκλειζηών και διοςπηηικών Η ρξήζε ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηψλ κε δηνπξεηηθφ ήηαλ γηα πνιιά ρξφληα (ηηο δεθαεηίεο ηνπ 60, 70, 80 θαη αξρέο ηνπ 90) πνιχ δηαδεδνκέλε, ζε ζεκείν πνπ λα 200

ζεσξείηαη ζεξαπεία αλαθνξάο ζε ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο. Σε κειέηεο έλαληη εηθνληθνχ θαξκάθνπ είραλ πεηχρεη ζεκαληηθή κείσζε ηφζν ζηα ΑΔΔ, φζν θαη ζηα ζηεθαληαία επεηζφδηα θαη θαξδηαγγεηαθή ζλεηφηεηα23,24. Η αληηυπεξηαζηθή δξάζε ησλ β-απνθιεηζηψλ επηηειείηαη κέζσ ηεο ειάηησζεο ηεο θαξδηαθήο παξνρήο θαη θαηαζηνιήο ηεο έθθξηζεο ξελίλεο6. Η πξνζζήθε δε ηνπ β-απνθιεηζηή αλαζηέιιεη ηελ δηέγεξζε ηνπ RAAS πνπ ζπλνδεχεη ηελ ρνξήγεζε ηνπ δηνπξεηηθνχ, κε απνηέιεζκα ν ζπλδπαζκφο ηνπο λα έρεη πιήξσο αγσληζηηθή ζπλέξγεηα6. Δπηπιένλ ε πξνζζήθε δηνπξεηηθψλ βειηηψλεη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα ησλ β-απνθιεηζηψλ ζηνπο καχξνπο θαζψο θαη ζηα άηνκα κε ρακειή ξελίλε6. Γπζηπρψο ηα ηειεπηαία ρξφληα άξρηζαλ λα εκθαλίδνληαη ελδείμεηο φηη ν ζπλδπαζκφο δελ είλαη ηφζν απνηειεζκαηηθφο ζηελ πξφιεςε θαξδηαγγεηαθψλ επηπινθψλ φζν νη άιινη. Μειέηε ζηαζκφο ήηαλ ε ASCOT-BPLA ε νπνία ζπλέθξηλε ηελ παξαδνζηαθή (β-απνθιεηζηή + δηνπξεηηθφ) κε ηελ ζχγρξνλε (CCB + ACE) αληηυπεξηαζηθή αγσγή ζε 19000 πιεζπζκφ θαη ε νπνία κεηά απφ παξαθνινχζεζε 5,5 εηψλ δηεθφπε δηφηη ν ζπλδπαζκφο CCB + ACE πέηπρε κείσζε ησλ θαξδηαγγεηαθψλ επεηζνδίσλ θαηά 26%, ησλ ΑΔΔ θαηά 23% θαη ηεο νιηθήο ζλεηφηεηαο θαηά 11% έλαληη ηνπ άιινπ ζπλδπαζκνχ25. Τν κεγαιχηεξν πξφβιεκα ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηή + δηνπξεηηθφ είλαη φηη απμάλεη ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο δηαβήηε θαηά 19%26 (έσο θαη 30% ζηελ ASCOTBPLA25). Ο κεραληζκφο απηήο ηεο δηαβεηνγφλνπ δξάζεο είλαη δηπιφο: νη κελ βαπνθιεηζηέο απμάλνπλ ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, κέζσ κείσζεο ηεο παξνρήο αίκαηνο ζηνπο ζθειεηηθνχο κχεο ιφγσ δηέγεξζεο ησλ β2 ππνδνρέσλ κε ζπλέπεηα λα απμάλεηαη ε απφζηαζε πνπ πξέπεη λα δηαλχζεη ε ηλζνπιίλε γηα λα πεηχρεη ηελ είζνδν ζην θχηηαξν ηεο γιπθφδεο κέζσ ηεο κεκβξάλεο27, ηα δε δηνπξεηηθά κεηψλνπλ ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο κέζσ ηεο ππνθαιηαηκίαο θαη ππνκαγλεζηαηκίαο πνπ πξνθαινχλ28. Σηνπο ππεξηαζηθνχο κε θνηιηαθή παρπζαξθία ή/θαη δηαηαξαγκέλε γιπθφδε λεζηείαο (IFG) ν θίλδπλνο εκθάληζεο λένπ δηαβήηε απμάλεηαη θαηά 3 κε 5 θνξέο28. Δδψ πξέπεη λα ηνληζζεί φηη ν δηαβήηεο πνπ αλαπηχζζεηαη ιφγσ ηεο ζεξαπείαο ζπλνδεχεηαη απφ ηνλ ίδην απμεκέλν θαξδηαγγεηαθφ θίλδπλν πνπ έρνπλ θαη ηα άηνκα πνπ έρνπλ γλσζηφ δηαβήηε29. Γηα ηνπο αλσηέξσ ιφγνπο ήδε απφ ην 2007 έρεη ελζσκαησζεί ζηηο νδεγίεο ηεο Δπξσπατθήο Δηαηξίαο Υπέξηαζεο1 ε ζχζηαζε λα απνθεχγεηαη ε ρνξήγεζε ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηή + δηνπξεηηθφ ζηα άηνκα πνπ έρνπλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο δηαβήηε, δειαδή ζηα άηνκα κε θνηιηαθή παρπζαξθία θαη/ή κεηαβνιηθφ 201

ζχλδξνκν, IFG, πνιχ επηβαξπκέλν νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ ζαθραξψδε δηαβήηε θαζψο θαη ζε άηνκα κε θαηαγσγή απφ ηελ λφηηα Αζία ή Αθξνακεξηθάλνπο26. Μηα επηπιένλ ζεκαληηθή παξελέξγεηα ηνπ αλσηέξσ ζπλδπαζκνχ είλαη φηη επηδεηλψλεη ηελ ζεμνπαιηθή δπζιεηηνπξγία6,8, θαη πξνάγεη ηελ αίζζεζε ηεο θφπσζεο6,8. Οη β-απνθιεηζηέο ηξίηεο γεληάο κε αγγεηνδηαζηαιηηθή δξάζε (θαξβεδηιφιε θαη λεκπηβνιφιε), φπσο αλαθέξακε θαη αλσηέξσ, βειηηψλνπλ ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε. Έηζη ν ζπλδπαζκφο

λεκπηβνιφιεο κε πδξνρισξνζεηαδίδε είλαη

απνηειεζκαηηθφο ζηελ κείσζε ηεο ΑΠ, ηφζν ηεο ζπζηνιηθήο θαηά 22,5mmHg, φζν θαη δηαζηνιηθήο θαηά 11,8mmHg, ρσξίο λα επεξεάδεη ηελ ηηκή ηεο γιπθφδεο θαη ησλ ιηπηδίσλ30, θαη ρσξίο λα απμάλεη ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, φπσο θάλεθε απφ ην φηη δελ κεηέβαιε ηνλ δείθηε HOMA-IR31. Δνδείξειρ σοπήγηζηρ ηος ζςνδςαζμού β-αποκλειζηών με διοςπηηικό ωρ ππώηη επιλογή ζε ςπεπηαζικούρ αζθενείρ: 1. Μεηεκθξαγκαηηθνί αζζελείο κε επεξεαζκέλν θιάζκα εμψζεζεο θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα.

2. Υπεξηαζηθνί κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα γηα πξφιεςε επαλεκθάληζεο θνιπηθήο καξκαξπγήο (AF) (Γεπηεξνγελήο Πξφιεςε). Σε πξφζθαηε κεηαλάιπζε κε πάλσ απφ 12000 αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα νη β-αλαζηνιείο ειάηησζαλ θαηά 27% ηελ εκθάληζε AF32.

3. Σαλ ελαιιαθηηθή αγσγή ηνπ ζπλδπαζκνχ αλαζηνιέα RAAS + δηνπξεηηθφ, ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνχλ λα ιάβνπλ αλαζηνιέα ηνπ RAAS. Σςνδςαζμόρ β-αποκλειζηών και ανηαγωνιζηών διαύλων αζβεζηίος Οη θαξκαθνινγηθέο δξάζεηο ησλ 2 απηψλ θαηεγνξηψλ θαξκάθσλ είλαη ζπλεξγηθέο κε απνηέιεζκα ν ζπλδπαζκφο ηνπο λα έρεη ζπλαγσληζηηθή δξάζε ζηελ κείσζε ησλ ηηκψλ ηεο ΑΠ6,8. Σε κία κειέηε, ν ζπλδπαζκφο κηθξψλ δφζεσλ θεινδηπίλεο θαη κεηνπξνιφιεο είρε ίδηα απνηειεζκαηηθφηεηα σο πξνο ηελ κείσζε ηεο ΑΠ φζν θαη νη κέγηζηεο δφζεηο θάζε ελφο παξάγνληα ρσξηζηά33,34. Δπηπξνζζέησο απηφο ν ζπλδπαζκφο δελ έρεη ηελ δηαβεηνγφλν δξάζε πνπ είρε ν πξνεγνχκελνο, θαζψο ε αχμεζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε πνπ πξνθαιείηαη απφ ηνπο β-απνθιεηζηέο, δελ εληζρχεηαη απφ ηνπο CCBs, πνπ έρνπλ νπδέηεξε δξάζε27. Πξέπεη λα επηζεκάλνπκε φκσο φηη νη β-απνθιεηζηέο δελ επηηξέπεηαη λα ζπλδπάδνληαη κε κε-δηπδξνππξηδίλεο CCBs (ηηιηηαδέκε ή βεξαπακίιε) θαζψο ε αζξνηζηηθή ηνπο 202

δξάζε ζηελ θαξδηαθή ζπρλφηεηα θαη ζηνλ θνιπνθνηιηαθφ θφκβν κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζνβαξή βξαδπθαξδία ή θνιπνθνηιηαθφ απνθιεηζκφ6,8, θαζψο θαη λα εληζρπζεί ε αξλεηηθή ηλφηξνπνο δξάζε19. Δνδείξειρ σοπήγηζηρ ηος ζςνδςαζμού β-αποκλειζηών με ανηαγωνιζηέρ διαύλων αζβεζηίος ωρ ππώηη επιλογή ζε ςπεπηαζικούρ αζθενείρ: 1. Σηεθαληαίνη αζζελείο κε ζηαζεξή ζηεζάγρε, θαζψο νη β-απνθιεηζηέο θαη νη CCBs είλαη ηα κφλα αληηυπεξηαζηθά θάξκαθα κε αληηζηεζαγρηθή δξάζε18.

2. Μεηεκθξαγκαηηθνί αζζελείο ρσξίο φκσο ζεκαληηθή κείσζε ηνπ θιάζκαηνο εμψζεζεο, δηφηη είλαη γλσζηφ νη CCBs δελ ελδείθλπληαη ζηελ θαξδηαθή αλεπάξθεηα35.

3. Σαλ ελαιιαθηηθή αγσγή ηνπ ζπλδπαζκνχ αλαζηνιέα RAAS + δηνπξεηηθφ, ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνχλ λα ιάβνπλ αλαζηνιέα ηνπ RAAS. 4. Σηε ζεξαπεία ηεο ππέξηαζεο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο θχεζεο, ζαλ ελαιιαθηηθή ζεξαπεία ηεο κεζπιληφπα36. Σςμπεπάζμαηα: Η πιεηνςεθία ησλ ππεξηαζηθψλ απαηηεί ρξήζε ζπλδπαζκνχ 2 ηνπιάρηζηνλ θαξκάθσλ. Η ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία απνηειεί ηελ αξρηθή ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε φηαλ απαηηείηαη >20/10mmHg κείσζε ηεο ΑΠ γηα λα θηάζνπκε ζηνλ ζεξαπεπηηθφ ζηφρν. Πξνηηκνχκε ηνλ ζπλδπαζκφ θαξκάθσλ ζε έλα ράπη γηα θαιχηεξε ζπκκφξθσζε. Οη πξνηεηλφκελνη ζπλδπαζκνί είλαη αλαζηνιέαο RAAS κε δηνπξεηηθφ ή CCB. Οη β-απνθιεηζηέο, κφλνη ηνπο ή ζε ζπλδπαζκφ, δελ πξνηείλνληαη σο πξψηεο γξακκήο ζεξαπεία γηα ηελ αλεπίπιεθηε ππέξηαζε. Γελ ζπληζηάηαη ε ρνξήγεζε ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηή + δηνπξεηηθφ ζε ππεξηαζηθνχο κε κεηαβνιηθφ ζχλδξνκν. Δλδείμεηο ρνξήγεζεο ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηψλ κε δηνπξεηηθφ: i. Μεηεκθξαγκαηηθνί αζζελείο κε επεξεαζκέλν θιάζκα εμψζεζεο θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα. ii. Υπεξηαζηθνί κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα γηα πξφιεςε επαλεκθάληζεο θνιπηθήο καξκαξπγήο (Γεπηεξνγελήο Πξφιεςε).

203

iii. Σαλ ελαιιαθηηθή αγσγή ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνχλ λα ιάβνπλ αλαζηνιέα ηνπ RAAS. Δλδείμεηο ρνξήγεζεο ηνπ ζπλδπαζκνχ β-απνθιεηζηψλ κε αληαγσληζηέο δηαχισλ αζβεζηίνπ: i. Σηεθαληαίνη αζζελείο κε ζηαζεξή ζηεζάγρε. ii. Μεηεκθξαγκαηηθνί αζζελείο ρσξίο φκσο ζεκαληηθή κείσζε ηνπ θιάζκαηνο εμψζεζεο. iii. Σαλ ελαιιαθηηθή αγσγή ζε αζζελείο πνπ δελ κπνξνχλ λα ιάβνπλ αλαζηνιέα ηνπ RAAS. iv. Σηε ζεξαπεία ηεο ππέξηαζεο θαηά ηελ δηάξθεηα ηεο θχεζεο, ζαλ ελαιιαθηηθή ζεξαπεία ηεο κεζπιληφπα. Ο ζπλδπαζκφο ηηιηηαδέκεο ή βεξαπακίιεο κε β-απνθιεηζηή είλαη επηθίλδπλνο. Βιβλιογπαθία 1. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC): 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–87.

2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206–52.

3. Mancia G, Laurent S, Agabati-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–58.

4. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003;326:1427–35.

5. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, et al. Treatment of Mild Hypertension Study. JAMA 1993;270:713–24.

6. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 2010;4(1):42–50.

7. Kotsis V, Stabouli S, Bouldin M, et al. Impact of obesity on 24-hour ambulatory blood pressure and hypertension. Hypertension 2005;45:602–7.

8. Sever PS and Messerli FH. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. Eur Heart J 2011;32:2499–506.

9. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 Trials. Am J Med 2009;122:290–300.

204

10. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats.

Drugs 2002;62:243–62.

11. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010;375:895-905.

12. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713-9.

13. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-9.

14. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.

15. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should b blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.

16. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990;335:827-38.

17. Dahlöf B, Burke TA, Krobot K, Carides GW, Edelman JM, Devereux RB. Population impact of losartan use on stroke in the European Union (EU): projections from the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study. J Hum Hypertens 2004;18:367-73.

18. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, et al. How strong is the evidence for use of betablockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2006;24:2131–41.

19. Frishman WH, Saunders E. b-Adrenergic Blockers. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:649–53.

20. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. for the GEMINI Investigators: Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2227–36.

21. Messerli FH, Bell DS, Fonseca V, et al. GEMINI Investigators. Body weight changes with betablocker use: results from GEMINI. Am J Med 2007;120:610–5.

22. Clinical guideline 127. Clinical management of primary hypertension in adults. August 2011. www.nice.org.uk/guidance/CG127.

23. Malacco E. Nebivolol/Hydrochlorothiazide: A New Fixed-Dose Combination for Effective Simplified Antihypertensive Therapy. High Blood Press Cardiovasc Prev 2008; 15 (2):75-84.

24. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265(24):3255-64.

25. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

205

Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2005;366:895–906.

26. Mason JM, Dickinson HO, Nicolson DJ, Campbell F, Ford GA, Williams B. The diabetogenic potential of thiazide-type diuretic and beta-blocker combinations in patients with hypertension. J Hypertens 2005;23:1777-81.

27. Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens 2006;24:3-10.

28. Manrique C, Johnson M, Sowers JR. Thiazide diuretics alone or with b-blockers impair glucose metabolism in hypertensive patients with abdominal obesity. Hypertension 2010;55:15-7.

29. Verdecchia P, Borgioni C, Angeli F, et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive subjects. Hypertension 2004;43:963-9.

30. Malacco E. Nebivolol/Hydrochlorothiazide (HCTZ) combination in patients with essential hypertension: a pooled analysis from five non-interventional studies with a focus on diabetic and elderly patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010;14:427-34.

31. Marazzi G, Volterrani M, Caminiti G, et al. Effectiveness of Nebivolol and Hydrochlorothiazide Association on Blood Pressure, Glucose, and Lipid Metabolism in Hypertensive Patients. Adv Ther 2010;27(9):655-64.

32. Nasr IA, Bouzamondo A, Hulot JS, et al. Prevention of atrial fibrillation onset by beta-blocker treatment in heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J 2007;28:457-62.

33. Dahlof B, Degl’ Innocenti A, Elmfeldt D, et al. Felodipine-metoprolol combination tablet: maintained health-related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction. Am J Hypertens 2005;18:1313-9.

34. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J. M-FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release: results of the Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial (MFACT). Am J Hypertens 2006;9:388-95.

35. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2009 Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults. J Am Coll Cardiol 2009;53:343–82

36. Cifkova R. Hypertension in pregnancy: recommendations for diagnosis and treatment. European Society of Hypertension Scientific Newsletter 2011; 12(2R):3-4.

206

΢σνδσαζμός ανηισπερηαζικών θαρμάκων ποσ δροσν ζηο ζύζηημα ρενίνης-αγγειοηενζίνης-αλδοζηερόνης Ρ. Καλαϊηζίδης Νεθρολογική κλινική Πανεπιζηημιακού Νοζοκομείοσ Ιωαννίνων Ειζαγωγή Τν ζχζηεκα ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο-αιδνζηεξφλεο (RAAS) είλαη έλα απφ ηα θπξηφηεξα νκνηνζηαηηθά ζπζηήκαηα ηνπ αλζξψπηλνπ νξγαληζκνχ, αιιά θαη ησλ πεξηζζνηέξσλ εηδψλ ηνπ δσηθνχ βαζηιείνπ. Παίδεη θεληξηθφ ξφιν ζηνλ έιεγρν ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ηε δηαηήξεζε ηεο ηζνξξνπίαο ησλ πγξψλ θαη ησλ ειεθηξνιπηψλ ελψ απνηειεί ίζσο ην βαζηθφηεξν ζχζηεκα πνπ επέηξεςε ζηα έκβηα φληα λα δήζνπλ έμσ απφ ην λεξφ(1). Καηέρεη θεληξηθφ ξφιν ζηελ παζνγέλεηα ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, ηεο ρξφληαο λεθξηθήο λφζνπ, ηεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο, θαη ησλ αζεξνζθιεξσηηθψλ αγγεηαθψλ παζήζεσλ. Ο θπξίαξρνο ξφινο ηεο δηέγεξζεο ηνπ RAAS ζηελ ηδηνπαζή αξηεξηαθή ππέξηαζε αλαδεηθλχεηαη αθελφο κελ κέζσ ηεο δξάζεο ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ πνπ πξνθαιεί αγγεηνζχζπαζε, ηξνθηθή επίδξαζε θαη θαηαθξάηεζε λαηξίνπ θαη λεξνχ, αθεηέξνπ δε ζην γεγνλφο φηη θαηέρεη θεληξηθφ ξφιν ζηελ παζνγέλεηα ησλ πην ζπρλψλ κνξθψλ δεπηεξνπαζνχο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο, δειαδή ηεο λεθξνπαξεγρπκαηηθήο θαη λεθξαγγεηαθήο ππέξηαζεο θαη ηνπ πξσηνπαζνχο ππεξαιδνζηεξνληζκνχ(1). Η ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπζηήκαηνο αξρίδεη κε ηελ παξαγσγή ηεο ξελίλεο θαη ηελ απειεπζέξσζε ηεο απφ ηα θχηηαξα ηεο παξαζπεηξακαηηθήο ζπζθεπήο θαη θνξπθψλεηαη κε ηελ παξαγσγή ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ έλα πεπηίδην πνπ αζθεί ηζρπξή αγγεηνζπζπαζηηθή δξάζε θαη πξνθαιεί ηελ αχμεζε ηεο παξαγσγήο ηεο αιδνζηεξφλεο απφ ηελ ζπεηξακαηηθή κνίξα ησλ επηλεθξηδίσλ (2). Επηπξφζζεηα είλαη πιένλ γλσζηφ φηη ε αγγεηνηελζίλε δελ είλαη κφλν κηα νξκφλε πνπ θπθινθνξηθνχ ζπζηήκαηνο αιιά παξάγεηαη θαη ηνπηθά ζε αξθεηά

φξγαλα (3)έρνληαο απηνθξηλή, παξαθξηλή θαη

ελδνθξηλή ιεηηνπξγία πνπ επλνεί ηελ αλάπηπμε θαξδηαθψλ, αγγεηαθψλ θαη λεθξηθψλ παζήζεσλ.

207

Φάρμακα ποσ δροσν ζηο RAAS Η πξψηε αλαθνξά γηα ην απνθιεηζκφ ηνπ ζπζηήκαηνο RAAS σο ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε έγηλε απφ ηνλ Skeggs θαη ηνπο ζπλ. ην 1957 (4). Σηελ ζπλέρεηα

ε

εκθάληζε ησλ δηαθφξσλ ζθεπαζκάησλ ππήξμε ξαγδαία. Οη αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ (ACEIs), νη αλαζηνιείο ησλ ΑΤ1

ππνδνρέσλ ηεο

αγγεηνηελζίλεο (ARBs), ε αιηζθεξέλε, ν πξψηνο απφ κηα λέα θαηεγνξία αληηππεξηαζηθψλ ζθεπαζκάησλ ησλ αλαζηνιέσλ ηεο ξελίλεο, θαζψο θαη νη β απνθιεηζηέο, είλαη θαξκαθεπηηθά ζθεπάζκαηα πνπ παξεκβαίλνπλ άκεζα αιιά θαη έκκεζα κέζσ κείσζεο ηεο δξάζεο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο ζηελ παξαγσγή ηεο ξελίλεο. Σε γεληθέο γξακκέο, νη πξνηηκψκελεο αληηππεξηαζηθέο αγσγέο δηαθέξνπλ αξθεηά κεηαμχ ηνπο. Ωζηφζν, ζηηο πξφζθαηεο ζεξαπεπηηθέο νδεγίεο ππάξρνπλ ηζρπξέο ζπζηάζεηο γηα ηε ρξήζε ησλ αλαζηνιέσλ ηνπ RAAS, θαη ηδηαίηεξα ησλ ACEIs ή ARBs σο αξρηθή κνλνζεξαπεία ή ζε ζπλδπαζκφ. Οη ζπζηάζεηο βαζίδνληαη ζηα δεδνκέλα πνιπάξηζκσλ θιηληθψλ κειεηψλ πνπ έδεημαλ φηη ηα ζθεπάζκαηα απηά κεηψλνπλ ηνλ θαξδηαγγεηαθφ θίλδπλν(5;6) έρνπλ επεξγεηηθή δξάζε ζηελ δηαβεηηθή λεθξνπάζεηα(7-12), φπσο επίζεο ζην φηη πξνιακβάλνπλ ηελ εκθάληζε ηεο κηθξναιβνπκηλνπξίαο(13). Ιδηαίηεξα ζε νξηζκέλεο θαηεγνξίεο αζζελψλ φπσο ζηνπο αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε ηχπνπ 2 θαη ρξφληα λεθξηθή λφζν νη ACEIs θαη νη ARBs κπνξνχλ λα επηβξαδχλνπλ, ηε κείσζε ηνπ ξπζκνχ ηεο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο θαη ηελ αχμεζε ηεο πξσηεηλνπξίαο. ΢σνδσαζμός ανηισπερηαζικών θαρμάκων ποσ δροσν ζηο ζύζηημα RAAS Σηελ πιεηνλφηεηα ησλ αζζελψλ κε ππέξηαζε

απαηηνχληαη πεξηζζφηεξα ηνπ

ελφο αληηππεξηαζηθά ζθεπάζκαηα, ελψ αξθεηνί αζζελείο ρξεηάδνληαη ηξία ή θαη πεξηζζφηεξα θάξκαθα ψζηε λα πεηχρνπλ ηνπο ζηφρνπο

ξχζκηζεο ηεο ΑΠ πνπ

ζπζηήλνληαη απφ ηηο ηξέρνπζεο νδεγίεο. Είλαη ζεκαληηθφ, ε επηινγή λα γίλεη απφ δηαθνξεηηθέο

θαηεγνξίεο

αλητππεξηαζηθψλ

ζπκπιεξσκαηηθνχο ηξφπνπο δξάζεο(14). Όηαλ

ζθεπαζκάησλ

πνπ

λα

έρνπλ

απαηηείηαη ζπλδπαζκφο γηα λα

επηηεπρζνχλ νη ζηφρνη, ε ζιπζηαζε αξρηθά είλαη ε πξνζζήθε ελφο δηνπξεηηθνχ, ελφο αληαγσληζηή ηνπ αζβεζηίνπ(CCB) ή ελφο β-απνθιεηζηή ζηελ ππάξρνπζα ζεξαπεία κε έλαλ ACEI ή

ARB(10;15;16). Οη ηξέρνπζεο νδεγίεο ζπζηήλνπλ ηελ αξρηθή

ρνξήγεζε 2 ή πεξηζζφηεξσλ ζθεπαζκάησλ φηαλ ε αξρηθή ΑΠ είλαη >20/10mmHg πάλσ απφ ηνλ ζηφρν (10;15;16).

208

Η πξνζπάζεηα λα απνθιείζνπκε ην RAAS ζε πεξηζζφηεξα ην ελφο ζεκεία έρεη ηελ ινγηθή ηνπ πην πιήξνπο απνθιεηζκνχ ηνπ ζπζηήκαηνο αιιά ίζσο ζρεηίδεηαη θαη κε ζεκαληηθέο παξελέξγεηεο. Τν εξψηεκα ινηπφλ πνπ πξνθχπηεη θαη κε ην νπνίν αζρνινχκαζηε είλαη εάλ ππάξρνπλ θαηαζηάζεηο πνπ κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί έλαο ζπλδπαζκφο δπν δηαθνξεηηθψλ αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ πνπ λα δξνπλ ζην ζχζηεκα RAAS, ή αλ ν ζπλδπαζκφο ελφο ΑRΒ κε έλαλ

ACEi έρεη θαιχηεξν

απνηέιεζκα απφ φηη ε ρξήζε ηνπ θάζε ζθεπάζκαηνο ζε κνλνζεξαπεία. Οη πηζαλνί ζπλδπαζκνί θαίλνληαη ζηελ εηθφλα. Η θιηληθή εκπεηξία ηεο ρξήζεο ησλ ΑCEis θαη ησλ ARBs φζν θαη ηα απνηειέζκαηα ζρεηηθψλ κειεηψλ, έδεημαλ φηη ν ζπλδπαζκφο θαξκάθσλ απφ ηηο δχν θαηεγνξίεο έρεη έλα κέζν επηπξφζζεην αληηππεξηαζηθφ απνηέιεζκα, ηεο ηάμεο ησλ 3-5 mmHg γηα ηε ζπζηνιηθή αξηεξηαθή πίεζε. Η δξάζε απηή ππνιείπεηαη ζαθψο απφ ην ζηφρν ησλ επηπιένλ 10 mmHg πηψζεο ηεο ζπζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο θαηά ην ζπλδπαζκφ δχν αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ δηαθνξεηηθήο θαηεγνξίαο (14).

Απφ ηελ άιιε πιεπξά, πξέπεη λα ηνληζζεί φηη ν ζπλδπαζκφο δχν θαξκάθσλ πνπ δξνπλ ζην ζχζηεκα RAAS ελέρεη έλαλ επηπιένλ θίλδπλν παξελεξγεηψλ απφ ηνλ ηζρπξφηεξν απνθιεηζκφ ηνπ,

πνπ αθνξνχλ θπξίσο ηελ ππεξθαιηαηκία θαη ηελ

επηδείλσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο. Έηζη, νη δηεζλείο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο, ρσξίο λα απνθιείνπλ ην ζπλδπαζκφ ACEI ή ARB, ηνλ ζεσξνχλ ιηγφηεξν δφθηκν απφ

209

άιινπο θαη δελ ηνλ πξνηείλνπλ σο πξψηε επηινγή ζε αζζελείο κε αλεπίπιεθηε ηδηνπαζή ππέξηαζε(10;15). Ληγφηεξν δφθηκνο θαίλεηαη ν ζπλδπαζκφο ελφο απφ ηα θάξκαθα

ησλ

θαηεγνξηψλ

απηψλ

κε

αιηζθηξέλε,

θαζψο

ε

επηπξφζζεηε

αληηππεξηαζηθή δξάζε είλαη επίζεο κέηξηα(17) αιιά θαη φπσο ζα αλαθεξζεί ζηελ ζπλέρεηα απνδείρζεθε θαη επηθίλδπλνο ιφγσ παξελεξγεηψλ. Θεσξεηηθά, ν δηπιφο απνθιεηζκφο ηνπ RAAS ζα κπνξνχζε λα έρεη επηπξφζζεην φθεινο ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελψλ, φπνπ ππάξρεη ππεξελεξγνπνίεζε ηνπ RAAS ή/θαη ησλ αληίζηνηρσλ ηζηηθψλ ζπζηεκάησλ(15;16;18) φπσο ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα ή λεθξνπάζεηα κε ζπλνδφ ιεπθσκαηνπξία. Σε κειέηεο πνπ έγηλαλ ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, ν ζπλδπαζκφο ACEΙs θαη ARBs, νδήγεζε ζε ζεκαληηθή βειηίσζε δηαθφξσλ ηειηθψλ ζεκείσλ φπσο νη λνζειείεο γηα θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη ε θαξδηαγγεηαθή ζλεηφηεηα(19;20). Κλινικές μελέηες με πρωηεύονηες καρδιαγγειακούς ζηότοσς Η μελέηη ONTARGET Αλ θαη έλα ζεηηθφ απνηέιεζκα είρε ππαηληρζεί απφ πξνεγνχκελεο κειέηεο, ε νξηζηηθή απάληεζε δφζεθε απφ ηελ κειέηε ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Η κειέηε απηή ήηαλ κηα δηπιή ηπθιή ηπραηνπνηεκέλε πνπ ζπκπεξηέιαβε αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λφζν. Οη αζζελείο ειάκβαλαλ είηε

γλσζηή

10mg ξακηπξίιεο ή 80mg

ηεικηζαξηάλεο ή ηνλ ζπλδπαζκφ ησλ δπν θαξκάθσλ. Τα απνηειέζκαηα απηήο ηεο κειέηεο ζα κπνξνχζαλ λα ραξαθηεξηζζνχλ σο απνγνεηεπηηθά. O δηπιφο ζπλδπαζκφο ηνπ άμνλα RAAS απέηπρε λα δείμεη δηαθνξέο αλάκεζα ζηηο 3 νκάδεο ζεξαπείαο. Πην ζπγθεθξηκέλα, ν ζπλδπαζκφο ξακηπξίιεο θαη ηεικηζαξηάλεο δε βειηίσζε ηνλ θαξδηαγγεηαθφ θίλδπλν ζε ζχγθξηζε

κε ηε ξακηπξίιε θαη ηελ ηεικηζαξηάλε

ρνξεγνχκελεο σο κνλνζεξαπεία θαη, επηπιένλ, ζπλδέζεθε κε απμεκέλε επίπησζε αηθλίδηνπ

ζαλάηνπ

θαη

νμείαο

λεθξηθήο

αλεπάξθεηαο(21;22).

Σηε

κειέηε

επηζεκαίλεηαη ν θίλδπλνο ηνπ δηπινχ ζπλδπαζκνχ γηα ηελ εκθάληζε ππεξθαιηαηκίαο. Απφ ηελ άιιε κεξηά ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο δελ πξέπεη λα θαηαδηθάζνπλ ηε ρξήζε ηνπ ζπλδπαζκέλνπ απνθιεηζκνχ ηνπ RAAS, θαζψο ν πιεζπζκφο ηεο ONTARGET απέρεη πνιχ απφ ηηο θαηεγνξίεο αζζελψλ πνπ ζα κπνξνχζαλ λα επσθειεζνχλ απφ κηα ηέηνηα ζεξαπεία. Σπγθεθξηκέλα, ε ONTARGET ζπκπεξηέιαβε πάλσ απφ 25000 αζζελείο πςεινχ θαξδηαγγεηαθνχ θηλδχλνπ κε ζπκπησκαηηθή 210

αζεξνζθιεξσηηθή λφζν ή δηαβήηε, έρνληαο σο θξηηήξηα απνθιεηζκνχ ηελ θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη ηελ θξεαηηλίλε >3 mg/dl. Απφ απηνχο ηνπο αζζελείο, 30% ήηαλ λνξκνηαζηθνί θαη κφιηο ην 3% είρε καθξνιεπθσκαηηλνπξία, ελψ ήηαλ πηζαλφ έλα κεγάιν κέξνο λα έρεη αζπκπησκαηηθέο ζηελψζεηο ησλ λεθξηθψλ αγγείσλ. Πξφθεηηαη δειαδή γηα έλα πιεζπζκφ πνπ φρη κφλν δελ αλακελφηαλ λα έρεη φθεινο απφ ην δηπιφ απνθιεηζκφ, αιιά ήηαλ πηζαλφ λα έρεη απμεκέλν θίλδπλν, γεγνλφο πνπ επηβεβαηψζεθε απφ ηα απνηειέζκαηα. Σηελ πην πξφζθαηε κειέηε πνπ έγηλε κε ηελ ρξήζε ελφο αλαζηνιέα ηεο ξελίλεο ηελ ΑLLAY (Aliskeren in Left Ventricular Hypertrophy) πνπ πεξηιάκβαλε 465 αζζελείο κε ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο θαη δείθηε κάδαο ζψκαηνο >25kg/m2 θαη παξαθνινχζεζε 36 κελψλ, ν ζπλδπαζκφο αιηζθεξέλεο θαη ινζαξηάλεο ζπζρεηηδφηαλ κε κεγαιχηεξε κείσζε ηεο ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξήο αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε.

Αλ απηά ηα επξήκαηα

θνηιίαο ζε

ζα κπνξνχζαλ λα

νδεγήζνπλ ζε βειηίσζε ησλ απνηειεζκάησλ ζα πξέπεη λα δηεξεπλεζεί ζε κεγαιχηεξεο κειέηεο κε κεγαιχηεξν αξηζκφ αζζελψλ (23). Κλινικές μελέηες με πρωηεύονηες νεθρικούς ζηότοσς Μειέηη CALM Σε αζζελείο κε λεθξνπάζεηα, νη πεξηζζφηεξεο κειέηεο κε ζπλδπαζκφ αλαζηνιέσλ ηνπ RAAS έιαβαλ ρψξα ζε αζζελείο κε δηαβήηε. Η κειέηε CALM (Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study) ηπραηνπνίεζε 200 αζζελείο κε δηαβήηε ηχπνπ 2, ππέξηαζε θαη κηθξνιεπθσκαηηλνπξία ζε θαληεζαξηάλε 16 mg, ιηζηλνπξίιε 20 mg ή ηνλ ζπλδπαζκφ ηνπο γηα 24 εβδνκάδεο. Εμεηάζζεθε ε επίδξαζε ζηελ αξηεξηαθή πίεζε θαη ηελ απέθθξηζε ιεπθψκαηνο. Ο ζπλδπαζκφο ησλ ζθεπαζκάησλ

κείσζε ηε ιεπθσκαηηλνπξία θαηά 34% πεξηζζφηεξν απφ ηελ

θαληεζαξηάλε θαη 18% απφ ηε ιηζηλνπξίιε, αιιά ζπλδέζεθε θαη κε πεξίπνπ 5 mmHg ρακειφηεξε ΣΑΠ απφ ηηο κνλνζεξαπείεο(24). Η κειέηε COOPERATE (Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease), ηπραηνπνίεζε 263 Ιάπσλεο αζζελείο κε κε-δηαβεηηθή λεθξνπάζεηα ζε 100 mg ινζαξηάλεο, 3mg ηξαληνιαπξίιεο ή ηνλ ζπλδπαζκφ ηνπο κε πξσηεχσλ ηειηθφ ζεκείν ην δηπιαζηαζκφ ηεο θξεαηηλίλεο νξνχ ή ηε ΦΝΝ ηειηθνχ ζηαδίνπ(25) Η εκθάληζε αζαθεηψλ θαη εκθαλψο πιαζηψλ απνηειεζκάησλ(26)

211

αλέδεημε ηειηθά φηη ην ζχλνιν ησλ απνηειεζκάησλ είρε παξαπνηεζεί ζεκαληηθά θαη νδήγεζε ζηελ απφζπξζε ηεο ελ ιφγσ κειέηεο απφ ηε βηβιηνγξαθία(27). Σηε κειέηε ONTARGET φρη κφλν δελ ππήξμε βειηίσζε, φηαλ ρνξεγήζεθε ν δηπιφο ζπλδπαζκφο αιιά

απμήζεθαλ ζεκαληηθά ηα ζπκβάκαηα

ππφηαζεο θαη

αλαθνπήο. Επηπιένλ, ππήξμε ζεκαληηθή αχμεζε ηνπ θηλδχλνπ λεθξηθήο λφζνπ κε δηπιαζηαζκφ ηεο θξεαηηλίλεο νξνχ ή έληαμε ζε αηκνθάζαξζε, ζε ζχγθξηζε κε ηε κνλνζεξαπεία παξά ηε βειηίσζε ηεο πξσηετλνπξίαο. Η επηδείλσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο κπνξεί λα απνδνζεί, ηνπιάρηζηνλ ελ κέξεη, ζηα ρακειφηεξα επίπεδα αξηεξηαθήο πίεζεο ζηελ νκάδα ηνπ ζπλδπαζκνχ. Μελέηη ΑVΟΙD Σηελ κειέηε ΑVOID(Αliskiren in the Evaluation of proteinuria in Diabetes) (28) o δηπιφο απνθιεηζκφο ηνπ ζπζηήκαηνο RAAS κε ηελ αιηζθεξέλε θαη ηελ ινζαξηάλε

είρε

σο

απνηέιεζκα

κηα

κείσζε

θαηά

20%

ηνπ

ιφγνπ

αιβνπκίλεο/θξεαηηλίλε ζηελ νκάδα πνπ έιαβε ηνλ ζπλδπαζκφ ζε ζχγθξηζε κε ηελ νκάδα ειέλρνπ. Υπήξμε κηα κείσζε 50% ή θαη πεξηζζφηεξε ζην 24.7% ησλ αζζελψλ πνπ έιαβαλ επηπξφζζεηα αιηζθεξέλε ζε ζχγθξηζε κε ην 12.5% ζηελ νκάδα ηεο ινζαξηάλεο. Επίζεο ζε κηα κηθξφηεξε κειέηε πνπ πεξηέιαβε 15 αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε ε ρνξήγεζε 300mg αιηζθεξέλεο κείσζε θαηά 17% ηνλ ιφγν αιβνπκίλεο /θξεαηηλίλε ζηηο πξψηεο 2-4 εκέξεο θαη 44% ζηηο 48 εκέξεο (29).

H μελέηη ALTITUDE Τα ελζαξξπληηθά απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ΑVOID ζε πξσηνγελείο λεθξηθνχο ζηφρνπο νδήγεζαλ ζην ζρεδηαζκφ ηεο κειέηεο ALTITUDE. Η κειέηε ALTITUDE είρε σο πξσηαξρηθφ ζηφρν λα πξνζδηνξίζεη εάλ ε αιηζθηξέλε, φηαλ πξνζηίζεηαη ζηε ζπκβαηηθή ζεξαπεία πνπ πεξηιάκβαλε θαη έλαλ απνθιεηζηή ηνπ RAAS θαζπζηεξεί ηελ εκθάληζε θαξδηαγγεηαθήο λφζνπ θαη λεθξηθψλ επηπινθψλ ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ ζαθραξψδε

δηαβήηε ηχπνπ 2 θαη κε

απμεκέλν θίλδπλν

θαξδηαγγεηαθήο λφζνπ θαη λεθξηθψλ ζπκβακάησλ. Η πνιχ απμεκέλε επίπησζε απηψλ ησλ ζπκβακάησλ ζηελ νκάδα ηεο αιηζθεξέλεο νδήγεζε ζηελ πξφσξε δηαθνπή ηεο κειέηεο. Σε κηα πξφζθαηε κεηα-αλάιπζε ηπραηνπνηεκέλσλ ειεγρφκελσλ κειεηψλ πνπ ζπλδχαδαλ ηελ ρνξήγεζε αιηζθεξέλεο κε ACEi ή ARB επηζεκάλζεθε φηη ν θίλδπλνο ηεο εκθάληζεο ππεξθαιηαηκίαο ήηαλ 50% πην απμεκέλνο ζε ζχγθξηζε κε φζνπο 212

ειάκβαλαλ ACEi ή ARB σο κνλνζεξαπεία θαη 70% πην απμεκέλνο ζε ζχγθξηζε κε φζνπο ειάκβαλαλ αιηζθεξέλε σο κνλνζεξαπεία(30) ρσξίο εκθαλείο δηαθνξέο κεηαμχ ησλ νκάδσλ ζηελ εκθάληζε νμείαο λεθξηθήο βιάβεο. Πξφζθαηα έρεη εθδεισζεί

απμεκέλν ελδηαθέξνλ γηα ηελ ρξήζε ησλ

αλαζηνιέσλ ηεο αιδνζηεξφλεο, εηδηθά

ζε αζζελείο κε δηαβεηηθή πξσηετληθή

λεθξνπάζεηα πνπ ήδε ιακβάλνπλ αλαζηνιή ηνπ άμνλα RAΑS κε ζθνπφ ηελ επηπξφζζεηε κείσζε ηεο ιεπθσκαηνπξίαο(31;32). Γεληθφηεξα φκσο, ηα δηνπξεηηθά πνπ θαηαθξαηνχλ θάιην ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ζε αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα ππεξθαιηαηκία δειαδή Κάιην νξνχ πεξηζζφηεξν απφ 5.5 mEq/L, ιφγσ ζαθραξψδε δηαβήηε , λεθξνπάζεηαο είηε γηα νπνηαζδήπνηε άιιε αηηηνινγία. Ωζηφζν, ε δηπιφο απνθιεηζκφο

ηνπ RAAS ελφο ACEi ή ARB κε έλαλ

αλαζηνιέα ηεο ξελίλεο είλαη πξνο ην παξφλ ππφ δηεξεχλεζε ελψ ν ζπλδπαζκφο πνπ βαζίδεηαη ζε αλαζηνιέα ηεο αιδνζηεξφλεο κε νπνηνδήπνηε απφ ηα ηξία πξνεγνχκελα θάξκαθα απαηηεί πεξηζζφηεξα δεδνκέλα θαη έρεη σο έλδεημε πξνο ην παξφλ κφλν γηα ηελ θαξδηαθή αλεπάξθεηα. ΢σμπεράζμαηα Οη δηεζλείο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ζεσξνχλ ην ζπλδπαζκφ ACEI ή ARB, ιηγφηεξν δφθηκν απφ άιινπο θαη δελ ηνλ πξνηείλνπλ σο πξψηε επηινγή ζε αζζελείο κε αλεπίπιεθηε ηδηνπαζή ππέξηαζε. Ωζηφζν, ζα κπνξνχζε λα έρεη επηπξφζζεην φθεινο ζε εηδηθέο νκάδεο αζζελψλ φπσο ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα ή λεθξνπάζεηα κε ζπλνδφ ιεπθσκαηνπξία φπνπ ε κνλνζεξαπεία εθαξκφδεηαη ρσξίο επηηπρία. Πνιχ ζεκαληηθφ είλαη ην γεγνλφο φηη απηνί νη αζζελείο πξέπεη λα επηιέγνληαη κε βάζε

γηα ηελ ηθαλφηεηά ηνπο λα αληηκεησπίζνπλ ηηο ηπρφλ

παξελέξγεηεο κε θπξηφηεξε ηελ ππεξθαιηαηκία. Μεηά απφ ηα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ΑLTITUDE θαη ηελ δηαθνπή ηεο, ν ζπλδπαζκφο αιηζθεξέλεο κε ACEI ή ARB βξίζθεηαη ππφ δηεξεχλεζε θαη

δελ ζπλίζηαηαη ζε αζζελείο κε ζαθραξψδε

δηαβήηε ηχπνπ 2 θαη απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθψλ θαη λεθξηθψλ ζηφρσλ. Βηβιηνγξαθία (1) Nicholls MG, Robertson JI, Inagami T. The renin-angiotensin system in the twenty-first century. Blood Press 2001;10(5-6):327-43.

213

(2) Oparil S, Haber E. The renin-angiotensin system (first of two parts). N Engl J Med 1974 August 22;291(8):389-401.

(3) Paul M, Poyan MA, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006 July;86(3):747-803.

(4) SKEGGS LT, Jr., KAHN JR, LENTZ K, SHUMWAY NP. The preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate. J Exp Med 1957 September 1;106(3):439-53.

(5) Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention E (6) Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure N Engl J Med 2001 December 6;345(23):1667-75.

(7) Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications J Hypertens 1993 March;11(3):309-17.

(8) KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease Am J Kidney Dis 2007 February;49(2 Suppl 2):S12-154.

(9) Mancia G, De BG, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007 September;25(9):1751-62.

(10) Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ et al.

Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document Blood Press 2009;18(6):308-47.

(11) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care 2007;30:S4-S41.

(12) American Diabetes Association. Standards of Medical care in diabetes-2008. Diabetes Care 2008;31:S12-S54.

(13) Haller H, Ito S, Izzo JL, Jr., Januszewicz A, Katayama S, Menne J et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011 March 10;364(10):907-17.

(14) Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials Am J Med 2009 March;122(3):290-300.

(15) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL, Jr. et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003 December;42(6):1206-52.

(16) Bakris GL, Sowers JR. ASH position paper: treatment of hypertension in patients with diabetes-an update J Clin Hypertens (Greenwich ) 2008 September;10(9):707-13.

214

(17) Oparil S, Yarows SA, Patel S, Fang H, Zhang J, Satlin A. Efficacy and safety of combined use of aliskiren and valsartan in patients with hypertension: a randomised, double-blind trial.

Lancet 2007 July 21;370(9583):221-9.

(18) Dzau VJ. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 2001 April;37(4):1047-52.

(19) Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001 December 6;345(23):1667-75.

(20) McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003 September 6;362(9386):767-71.

(21) Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre,

randomised,

double-blind,

controlled

trial.

Lancet

2008

August

16;372(9638):547-53.

(22) Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008 April 10;358(15):154759.

(23) Vardeny O, Pouleur AC, Takeuchi M, Appelbaum E, Verma A, Prescott M et al. Influence of diabetes on efficacy of aliskiren, losartan or both on left ventricular mass regression. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2012 March 13.

(24) Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study BMJ 2000 December 9;321(7274):1440-4.

(25) Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003 January 11;361(9352):117-24.

(26) Bidani A. Controversy about COOPERATE ABPM trial data. Am J Nephrol 2006;26(6):629, 632.

(27) Retraction--Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensinconverting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2009 October 10;374(9697):1226.

(28) Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy N Engl J Med 2008 June 5;358(23):2433-46.

(29) Persson F, Rossing P, Schjoedt KJ, Juhl T, Tarnow L, Stehouwer CD et al. Time course of the antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes Kidney Int 2008 June;73(12):1419-25.

215

(30) Harel Z, Gilbert C, Wald R, Bell C, Perl J, Juurlink D et al. The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e42.

(31) Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy: a randomized, double-masked, cross-over study Diabetes Care 2005 September;28(9):2106-12.

(32) Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes Clin J Am Soc Nephrol 2006 September;1(5):940-51.

216

Έηοιμοι ζσνδσαζμοί ηριών ανηισπερηαζικών θαρμάκων και η ζημαζία ηης ζσμμόρθωζης ζηην ανηισπερηαζική αγωγή Φ. Μπάρκας, Δ. Λσμπερόποσλος Σομέας Παθολογίας Ηαηρικής ΢τολής Πανεπιζηημίοσ Ηωαννίνων ΔΗ΢ΑΓΩΓΖ Η κείσζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο (AY) ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο κεηώλεη ηνλ θίλδπλν αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ (ΑΕΕ) θαηά 35-40%, ηνπ νμένο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ (ΟΕΜ) θαηά 20-25% θαη ηνλ θίλδπλν θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο πεξηζζόηεξν από 50%. Αμίδεη λα ζεκεησζεί όηη κία κείσζε ηεο ζπζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο (ΑΠ) θαηά 2 mmHg κεηώλεη ηνλ θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν θαηά 7-10%. Οη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο αληηκεηώπηζεο ηεο AY ζπληζηνύλ ε ΑΠ λα είλαη κηθξόηεξε ηνπ 140/90 mmHg. Ωζηόζν, ζε αζζελείο πνπ πάζρνπλ από ζαθραξώδε δηαβήηε ε ΑΠ ζπληζηάηαη λα κελ μεπεξλά ηα 130/80 mmHg. Παξά ηε δηαζεζηκόηεηα πνιιώλ απνηειεζκαηηθώλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ, νη ζηόρνη ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο επηηπγράλνληαη δύζθνια. Σην 1/3 ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ αληηππεξηαζηθή αγσγή ζηηο Ηλσκέλεο Πνιηηείεο ηεο Ακεξηθήο θαη ηνλ Καλαδά ε ΑΠ ειέγρεηαη αλεπαξθώο. Σηελ Επξσπατθή Έλσζε ε ΑΠ δελ ειέγρεηαη επαξθώο ζηα 2/3 ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλνπλ αληηππεξηαζηθή αγσγή. Η κε έγθαηξε θαη ζσζηή ρνξήγεζε ζπλδπαζκώλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ θαη ε αλεπαξθήο ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ κε ηε ζεξαπεία ζπκβάιινπλ ζηελ αλεπαξθή ξύζκηζε ησλ αζζελώλ. ΢ΤΜΜΟΡΦΩ΢Ζ ΚΑΗ ΑΡΣΖΡΗΑΚΖ ΠΗΔ΢Ζ Αίηια κακής ζσμμόρθωζης Η ζπκκόξθσζε απνηειεί έλα ζεκαληηθό εκπόδην ζηε ξύζκηζε ηεο ΑΥ. Η ζπκκόξθσζε αλαθέξεηαη ζην θαηά πόζν ν αζζελήο ιακβάλεη ηε ζσζηή δνζνινγία ηνπ θαξκάθνπ, ζηε ζσζηή ζπρλόηεηα θαη ζην θαηά πόζν ζπλερίδεη ηε ζεξαπεία. Η θαθή ζπκκόξθσζε απνηειεί κείδνλ πξόβιεκα ζηνπο ππεξηαζηθνύο αζζελείο. Υπνινγίδεηαη όηη 24-51% ησλ ππεξηαζηθώλ αζζελώλ δελ έρνπλ θαιή ζπκκόξθσζε ζηε ζεξαπεία θαη 29-58% δηαθόπηνπλ ηε ζεξαπεία κεηά από 12 κήλεο. Τα κεγαιύηεξα 217

πνζνζηά δηαθνπήο ηεο ζεξαπείαο παξαηεξνύληαη ζηα πξώηα ρξόληα ηεο ζεξαπείαο θαη ζε λένπο ππεξηαζηθνύο αζζελείο. Οη παξάγνληεο πνπ ζπλεηζθέξνπλ ζηελ θαθή ζπκκόξθσζε ζρεηίδνληαη κε ηνλ αζζελή, ην ζεξάπνληα ηαηξό, ηελ ίδηα ηελ πάζεζε, ηε ζεξαπεία, ην ζύζηεκα πγείαο θαη θνηλσληθν-νηθνλνκηθνύο παξάγνληεο (Πίλαθαο 1). Οη αζζελείο ζπλήζσο δελ ζπλεηδεηνπνηνύλ ηηο καθξνπξόζεζκεο ζπλέπεηεο ηεο ΑΥ θαη ηε ζεκαζία ηνπ ειέγρνπ ηεο ΑΠ θαζώο ε ΑΥ είλαη ζπλήζσο αζπκπησκαηηθή. Πίνακας 1 Καηεγνξίεο παξαγόλησλ πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ αλεπαξθή ζπκκόξθσζε ζηελ αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ΢ ΠΟΤ ΢ΥΔΣΗΕΟΝΣΑΗ ΜΔ ΣΖΝ ΚΑΣΖΓΟΡΗΑ

Αζζελήο

ΤΠΔΡΣΑ΢Ζ

Έιιεηςε θαηαλόεζεο ηεο ζεκαζίαο ειέγρνπ ηεο ΑΠ Έιιεηςε θαηαλόεζεο ηεο δνζνινγίαο ηεο ζεξαπείαο Με απνηειεζκαηηθόηεηα ησλ θαξκάθσλ Πνηόηεηα δσήο

Θεξάπσλ ηαηξόο

Με ζπκκόξθσζε ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο Αλεπαξθήο εθπαίδεπζε ηνπ αζζελή

Θεξαπεία

Παξελέξγεηεο Κόζηνο Πνιππινθόηεηα θαη αξηζκόο ρνξεγνύκελσλ δηζθίσλ

Σύζηεκα πγείαο

Πξνζβαζηκόηεηα Έιιεηςε δπλαηόηεηαο παξαθνινύζεζεο Αλεπαξθέο πξόγξακκα παξαθνινύζεζεο

Κνηλσληθν-νηθνλνκηθνί

Δηαθνξέο

Παξάγνληεο

θνηλσληθν-νηθνλνκηθώλ νκάδσλ θαη εζλνηήησλ

αληηκεηώπηζεο

θαη

ζεξαπείαο

ησλ

Έιιεηςε αζθάιηζεο Έιιεηςε κεηαθνξώλ Η ίδηα ε αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία απνηειεί επίζεο ζεκαληηθό παξάγνληα πνπ επεξεάδεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ θαζώο απηή ζπλδέεηαη κε ηελ αζθάιεηα θαη απιόηεηα ηεο ζεξαπείαο αιιά θαη κε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο. Ο κεγάινο αξηζκόο δηζθίσλ, ε ζπρλή δνζνινγία θαζώο θαη ε ζπγρνξήγεζε άιισλ θαξκάθσλ 218

κεηώλνπλ ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ (Σρήκα 1).

΢τήμα 1 Αξηζκόο πθηζηάκελσλ θαξκάθσλ θαη ζπκκόξθσζε ζηε ζεξαπεία Οθέλη από ηη ζσμμόρθωζη ζηην ανηισπερηαζική θεραπεία Η αύμεζε ηεο ζπκκόξθσζεο ησλ αζζελώλ απνηειεί έλαλ επηπιένλ ζηόρν ζηα πιαίζηα ηεο αληηκεηώπηζεο ηεο ΑΥ θαζώο ε θαιή ζπκκόξθσζε έρεη ζεκαληηθά νθέιε. Αζζελείο κε άξηζηε ζπκκόξθσζε έρνπλ 45% πεξηζζόηεξε πηζαλόηεηα λα πεηύρνπλ ην ζηόρν ηεο ΑΠ ζπγθξηηηθά κε αζζελείο κε κέηξηα ή θαθή ζπκκόξθσζε. Επηπξόζζεηα, ε θαιύηεξε ζπκκόξθσζε κεηώλεη ηνλ θίλδπλν γηα ΟΕΜ θαη ΑΕΕ. Μία κειέηε πνπ εθηίκεζε ηε ζπκκόξθσζε ζηνπο αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ (ΑΜΕΑ), ζηνπο αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηελζίλεο ΘΘ (ΑΤΘΘ) θαη ζηνπο β απνθιεηζηέο ζε αζζελείο κε ηζραηκηθή θαξδηαθή λόζν θαη ζαθραξώδε δηαβήηε, έδεημε όηη νη αζζελείο πνπ είραλ θαιή ζπκκόξθσζε ζηε ζεξαπεία είραλ ρακειόηεξν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθήο ζλεηόηεηαο (6.1%) ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο πνπ είραλ θαθή ζπκκόξθσζε (12.1%). Η επίδξαζε ηεο ζπκκόξθσζεο ζηελ πξσηνγελή πξόιεςε ΟΕΜ θαη ΑΕΕ έρεη επίζεο κειεηεζεί. Η κε ζπκκόξθσζε ζηελ αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία ζπζρεηίζζεθε κε 15% αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ γηα ΟΕΜ θαη 22% αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ γηα ΑΕΕ (Σρήκα 2). Μία άιιε κειέηε έδεημε όηη ν εηήζηνο θίλδπλνο λνζειείαο ήηαλ ζεκαληηθά κηθξόηεξνο γηα ηνπο αζζελείο πνπ είραλ ζπκκόξθσζε 80-100% ζηελ αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία ζε ζύγθξηζε κε απηνύο πνπ είραλ θαθή ζπκκόξθσζε.

219

΢τήμα 2 Σπκκόξθσζε ζηελ αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία θαη θαξδηαγγεηαθά επεηζόδηα ΑΓΩΓΖ ΜΔ ΢ΤΝΓΤΑ΢ΜΟΤ΢ ΑΝΣΗΤΠΔΡΣΑ΢ΗΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Πεξηζζόηεξνη από ηα 2/3 ησλ αζζελώλ πνπ πάζρνπλ από ΑΥ απαηηνύλ 2 ή πεξηζζόηεξα αληηππεξηαζηθά θάξκαθα γηα λα πεηύρνπλ ηα επηζπκεηά επίπεδα ΑΠ. Αζζελείο κάιηζηα πνπ έρνπλ ρακειόηεξν ζηόρν ΑΠ επεηδή πάζρνπλ από ζαθραξώδε δηαβήηε ρξεηάδνληαη ζπλήζσο πεξηζζόηεξα από 3 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα. Η αλάγθε ρνξήγεζεο πεξηζζόηεξσλ ησλ 2 αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ γηα ηελ επίηεπμε ησλ ζηόρσλ ηεο ΑΠ νδήγεζαλ ζηελ αληίζηνηρε δηακόξθσζε ησλ θαηεπζπληήξησλ νδεγηώλ ζηελ Επξσπατθή Έλσζε, ζηηο ΗΠΑ θαη ηνλ Καλαδά νη νπνίεο πξνηείλνπλ ηε ρνξήγεζε 2 αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ σο αξρηθή αληηκεηώπηζε ηεο ΑΥ ζε αζζελείο πνπ έρνπλ ζπζηνιηθή/δηαζηνιηθή ΑΠ >20/10 mmHg πάλσ από ην ζηόρν. Η ρνξήγεζε θαξκάθσλ πνπ επεξεάδνπλ δηαθνξεηηθνύο κεραληζκνύο ξύζκηζεο ηεο ΑΠ έρεη κεγαιύηεξε πηζαλόηεηα κείσζεο ηεο ΑΠ ζηα επηζπκεηά επίπεδα θαη νδεγεί ζε κεγαιύηεξε ζπλέξγεηα ζηε δξάζε ηνπο. Επηπξόζζεηα, όηαλ ηα αληηππεξηαζηθά θάξκαθα ρνξεγνύληαη ζε ζπλδπαζκό κπνξνύλ λα δνζνύλ ζε ρακειόηεξεο δόζεηο κε απνηέιεζκα λα κεηώλεηαη ν θίλδπλνο παξελεξγεηώλ. ΔΣΟΗΜΟΗ ΢ΤΝΓΤΑ΢ΜΟΗ ΑΝΣΗΤΠΔΡΣΑ΢ΗΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ο έηνηκνο ζπλδπαζκόο ζε έλα δηζθίν (single-pill combination therapy) απνηειείηαη 220

από 2 ή πεξηζζόηεξεο θαξκαθεπηηθέο νπζίεο ζε έλα ή θάςνπια. Παξέρεη όια ηα πιενλεθηήκαηα ηνπ ζπλδπαζκνύ θαξκάθσλ (απμεκέλε απνηειεζκαηηθόηεηα κε ιηγόηεξεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο) κε ηελ επίηεπμε απμεκέλεο ζπκκόξθσζε από πιεπξάο ησλ αζζελώλ. Ο ζπλδπαζκόο θαξκάθσλ ζε έλα κόλν ράπη μεθίλεζε πξηλ από 50 έηε. Θεσξεηηθά, ν ζπλδπαζκόο

θαξκάθσλ

πνπ

ζα

αληηκεηώπηδαλ

όινπο

ηνπο

παξάγνληεο

θαξδηαγγεηαθνύ θηλδύλνπ ζε έλα “πνιπράπη” (polypill) ζα κείσλε ηε θαξδηαθή λόζν θαηά 80%. Η πξόζθαηε κειέηε TIPS (Indian Polycap Study) είρε ελζαξξπληηθά απνηειέζκαηα θαζώο ε ζηαηίλε (ζηκβαζηαηίλε), ηα 3 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα (ζεηαδίδε, αηελνιόιε θαη ξακηπξίιε) θαη ε αζπηξίλε πνπ πεξηέρνληαλ ζε έλα πνιπράπη είραλ ηθαλνπνηεηηθή απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ζπκκόξθσζε. Παξόιν πνπ δελ έρεη θπθινθνξήζεη αθόκα έλαο παξόκνηνο ζπλδπαζκόο, κε ηελ εμαίξεζε ηνπ ζπλδπαζκνύ αηνξβαζηαηίλεο θαη ακινδηπίλεο ζηηο ΗΠΑ, έηνηκνη ζπλδπαζκνί αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ ζε έλα δηζθίν έρνπλ ήδε θπθινθνξήζεη. Σπγθεθξηκέλα, είλαη δηαζέζηκνη έηνηκνη δηπινί ζπλδπαζκνί όπσο: α) β-απνθιεηζηέο, Α-ΜΕΑ ή ΑΤΘΘ ή αιηζθηξέλε κε πδξνρισξνζεηαδίδε (HCTZ) ή ρισξνζαιηδόλε, β) β-απνθιεηζηέο, ΑΜΕΑ ή ΑΤΘΘ ή αιηζθηξέλε

κε αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ (CCB). Επηπξόζζεηα, θπθινθνξνύλ θαη

ηξηπινί ζπλδπαζκνί: α) ακινδηπίλε/βαιζαξηάλε/HCTΖ, β) ακινδηπίλε/νικεζαξηάλε/ HCTΖ θαη γ) ακινδηπίλε/αιηζθηξέλε/HCTZ (ζηηο ΗΠΑ). Μειέηεο έρνπλ δείμεη όηη ε ρνξήγεζε έηνηκσλ ζπλδπαζκώλ απμάλεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ θαζώο απινπνηεί ην ζεξαπεπηηθό ζρήκα. Μία αλαδξνκηθή αλάιπζε δεδνκέλσλ από ηηο ΗΠΑ πνπ κειέηεζε ηε ζπκκόξθσζε 2754 αζζελώλ πνπ ειάκβαλαλ ακινδηπίλε θαη κπελαδεπξίιε ζε ζπλδπαζκό θαη 2978 αζζελώλ πνπ έπαηξλαλ AMEA θαη αληαγσληζηή αζβεζηίνπ ρσξηζηά, έδεημε όηη ε 1ε νκάδα είρε θαιύηεξε ζπκκόξθσζε ζηε ζεξαπεία (80,8 % vs 73,9%). Παξνκνίσο κία κεηααλάιπζε δεκνζηεπκέλσλ κειεηώλ έδεημε όηη έιιεηςε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ πνπ έπαηξλαλ αληηππεξηαζηθή αγσγή έηνηκνπ ζπλδπαζκνύ ήηαλ κεησκέλε θαηά 25% ζε ζύγθξηζε κε απηνύο πνπ έπαηξλαλ αγσγή ζε ρσξηζηά δηζθία. Σε κία άιιε κειέηε, αζζελείο πνπ έπαηξλαλ 2 δηζθία είραλ δηπιάζηα πηζαλόηεηα λα έρνπλ θαθή ζπκκόξθσζε ζπγθξηηηθά κε ην αλ έπαηξλαλ έηνηκν ζπλδπαζκό ζε έλα δηζθίν. ΔΣΟΗΜΟ΢ ΣΡΗΠΛΟ΢ ΢ΤΝΓΤΑ΢ΜΟ΢ ΑΝΣΗΤΠΔΡΣΑ΢ΗΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η αλαγθαηόηεηα ηεο ηξηπιήο αληηππεξηαζηθήο αγώγεο πξνέθπςε από κεγάιεο 221

θιίκαθαο κειέηεο. Σηε κειέηε SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) 49% ησλ αζζελώλ έπαηξλαλ πεξηζζόηεξα από 3 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα. Σηε κειέηε INVEST (International Verapamil SR and Trandolapril Study) νη κηζνί αζζελείο πνπ έπαηξλαλ αληαγσληζηή αζβεζηίνπ ή β απνθιεηζηή ειάκβαλαλ πεξηζζόηεξα από 3 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα ζην ηέινο ηεο δηεηνύο παξαθνινύζεζήο ηνπο.

Παξόκνηα

απνηειέζκαηα

έδεημαλ

θαη

άιιεο

κειέηεο

(ALLHAT,

ACCOMPLISH) θαζώο νη αζζελείο πνπ ζπκκεηείραλ ζε απηέο έπαηξλαλ 3 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα γηα λα έρνπλ επηζπκεηά επίπεδα ΑΠ.Σσνδσαζμός αμλοδιπίνης/βαλζαρηάνης/HCTZ Τν Μάην ηνπ 2009 εγθξίζεθε ε θπθινθνξία ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ ακινδηπίλεο, βαιζαξηάλεο θαη HCTZ ζε έλα ράπη. Ο ζπλδπαζκόο απηόο ππεξέρεη ησλ ππόινηπσλ δηπιώλ ζπλδπαζκώλ κε ηηο αληίζηνηρεο θαξκαθεπηηθέο νπζίεο θαζώο κεηώλεη πεξηζζόηεξν ηελ ΑΠ (Σρήκα 3).

΢τήμα 3 Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο ακινδηπίλεο/βαιζαξηάλεο/HCTZ είλαη ΠΘΟ απνηειεζκαηηθόο από όινπο ηνπο δηπινύο ζπλδπαζκνύο ζε αζζελείο κε ζνβαξή ππέξηαζε Μία κειέηε πνπ εμέηαζε ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο κε κέζε δηαζηνιηθή ΑΠ >100 mmHg έδεημε όηη ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο κείσζε ηε ζπζηνιηθή θαη δηαζηνιηθή ΑΠ θαηά 40 θαη 25 mmHg, αληίζηνηρα. Απηή ε κείσζε ήηαλ κεγαιύηεξε από ηελ αληίζηνηρε κείσζε ηεο ΑΠ πνπ παξαηεξήζεθε κε ηε ρνξήγεζε ησλ δηπιώλ ζπλδπαζκώλ βαιζαξηάλεο/HCTZ, 222

βαιζαξηάλεο/ακινδηπίλεο θαη ακινδηπίλεο/HCTZ, νη νπνίνη κείσζαλ ηελ ΑΠ θαηά 32 mmHg/20 mmHg, 34/22 mmHg θαη 31/19 mmHg, αληίζηνηρα (Σρήκα 4). Παξάιιεια, ν θίλδπλνο εκθάληζεο πεξηθεξηθώλ νηδεκάησλ θαη ππνηαζηθώλ επεηζνδίσλ δελ ήηαλ κεγαιύηεξνο ζε ζύγθξηζε κε ηε ρνξήγεζε δηπιώλ ζπλδπαζκώλ (Σρήκα 5).

΢τήμα 4 Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο ακινδηπίλεο/βαιζαξηάλεο/HCTZ επηθέξεη ζεκαληηθά κεγαιύηεξε ειάηησζε ηεο δηαηνιηθήο ΑΠ ζπγθξηηηθά κε ην δηπιό ζπλδπαζκό

΢τήμα 5 Ο ηξηπιόο ζπλδπαζκόο πςειήο δόζεο κε ακινδηπίλε/βαιζαξηάλε/HCTΖ είλαη θαιά αλεθηόο: Παξόκνηεο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο (ΑΕ) θαη ζνβαξέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο (ΣΑΕ) ζε ζύγθξηζε κε ηνπο δηπινύο ζπλδπαζκνύο

223

Σσνδσαζμός αμλοδιπίνης, ολμεζαρηάνης και HCTZ Τν 2010 θπθινθόξεζε ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο ακινδηπίλεο (AML), νικεζαξηάλεο (OLM) θαη HCTZ. Μία κειέηε έδεημε όηη απηόο ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο είρε κεγαιύηεξε απνηειεζκαηηθόηεηα ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αληίζηνηρνπο δηπινύο ζπλδπαζκνύο θαζώο κείσλε ηελ ΑΠ ζηα επηζπκεηά επίπεδα ζην 90% ησλ αζζελώλ (Σρήκα 6).

΢τήμα 6 Απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ AML/OLM/HCTZ έλαληη ησλ αληίζηνηρσλ δηπιώλ ζπλδπαζκώλ Η κειέηε TRINITY έδεημε όηη ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο κείσζε ηελ ΑΠ θαηά 37/22 mmHg, ελώ νη αληίζηνηρνη δηπινί ζπλδπαζκνί ζπζρεηίζζεθαλ κε κηθξόηεξε κείσζε ηεο ΑΠ (30/17 mmHg κε OLM/HCTZ, 30/18 mmHg κε OLM/AML θαη 28/15 mmHg κε AML/HCTZ) (Σρήκα 7).

224

΢τήμα 7 Μείσζε ηεο ΑΠ κε ηνλ ηξηπιό ζπλδπαζκό AML/OLM/HCTZ (TRINITY STUDY)

Σσνδσαζμός αλιζκιρένης, αμλοδιπίνης και HCTZ Πξόζθαηα θπθινθόξεζε ζηηο ΗΠΑ θαη ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο ηεο αιηζθηξέλεο, ελόο αλαζηνιέα ηεο ξελίλεο, καδί κε ακινδηπίλε θαη HCTZ. Ο ζπλδπαζκόο απηόο κείσζε πεξηζζόηεξν

ηελ

ΑΠ

από

ηνπο

αληίζηνηρνπο

δηπινύο

ζπλδπαζκνύο:

αιηζθηξέλε/HCTZ (9.9/6.3 mmHg), ακινδηπίλε/HCTZ (7.2/3.6 mmHg) θαη αιηζθηξέλε/ακινδηπίλε (6.2/2.6 mmHg). Μία άιιε κειέηε έδεημε όηη ν ηξηπιόο ζπλδπαζκόο κείσζε ηελ ΑΠ θαηά 35-37 mmHg, ελώ ν δηπιόο ζπλδπαζκόο αιηζθηξέλεο/ακινδηπίλεο θαηά 28-30 mmHg. Πξέπεη λα ζεκεησζεί όηη ν ζπλδπαζκόο αιηζθηξέλεο κε ΑΜΕΑ ή ΑΤΘΘ απμάλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν παξελεξγεηώλ θαη δελ ελδείθλπηαη (ηνπιάρηζηνλ ζε αζζελείο κε δηαβήηε θαη ρξόληα λεθξηθή λόζν). Σπκπεξαζκαηηθά, ε ζπλδπαζηηθή αγσγή απνηειεί αλαγθαηόηεηα ζηελ πιεηνςεθία ησλ ππεξηαζηθώλ αζζελώλ. Οη λεόηεξεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ζπληζηνύλ ηε ρνξήγεζε ζπλδπαζκνύ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ αθόκα θαη σο αξρηθή ζεξαπεία ζε θαηάιιεινπο αζζελείο. Παξάιιεια, ε κείσζε ησλ αξηζκώλ ησλ δηζθίσλ θαη ηεο θαζεκεξηλήο ζπρλόηεηαο ιήςεο ηνπο απμάλεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ θαη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ζεξαπείαο. Απηό θαζηζηά ηνπο έηνηκνπο δηπινύο θαη ηξηπινύο ζπλδπαζκνύο πνιύηηκα όπια ζηε θαξέηξα ηνπ ζεξάπνληνο ηαηξνύ γηα ηελ επαξθή θαη απνηειεζκαηηθή αληηκεηώπηζε ηεο ΑΥ.

225

Σηελ θιηληθή πξάμε ε ηξηπιή ζεξαπεία κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί πνηθηινηξόπσο. Σηνπο πεξηζζόηεξνπο αζζελείο, ε αξρηθή αληηππεξηαζηθή ζεξαπεία πεξηιακβάλεη έλα θάξκαθν ή έλα δηπιό ζπλδπαζκό αλάινγα κε ηελ επηζπκεηή κείσζε ηεο ΑΠ ησλ αζζελώλ. Σε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ κνλνζεξαπεία κε δηνπξεηηθό, ΑΤΘΘ ή αληαγσληζηή αζβεζηίνπ θαη ε πίεζή ηνπο παξακέλεη 20/10 mmHg πάλσ από ην ζηόρν ε ηξηπιή ζεξαπεία ζα απνηεινύζε ην ηδαληθό επόκελν βήκα ζηελ ηξνπνπνίεζε ηεο ζεξαπείαο. Σε άιιεο πεξηπηώζεηο πνπ νη αζζελείο ιακβάλνπλ ήδε αγσγή δηπινύ ζπλδπαζκνύ κε ΑΜΕΑ ή ΑΤΘΘ, αληαγσληζηή αζβεζηίνπ ή δηνπξεηηθά θαη δελ ειέγρεηαη ε ΑΠ ηνπο κπνξνύλ λα ιάβνπλ αγσγή έηνηκνπ ηξηπινύ ζπλδπαζκνύ. ΢ΤΜΠΔΡΑ΢ΜΑ Η πιεηνςεθία ησλ αζζελώλ κε ππέξηαζε απαηηνύλ πεξηζζόηεξα από 2 αληηππεξηαζηθά θάξκαθα γηα ηνλ έιεγρν ηεο ΑΠ. Οη ζπλδπαζκνί αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ

πεξηιακβάλνπλ

θαξκαθεπηηθέο

νπζίεο

κε

ζπκπιεξσκαηηθνύο

κεραληζκνύο δξάζεο βειηηώλνπλ ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηεο ζεξαπείαο αιιά θαη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ. Η ρνξήγεζε έηνηκσλ ζπλδπαζκώλ ζε έλα δηζθίν κία θνξά ηελ εκέξα βειηηώλεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ θαζώο κεηώλεη ηνλ θαζεκεξηλό αξηζκό δηζθίσλ. Παξάιιεια, κειέηεο έρνπλ δείμεη όηη νη έηνηκνη ζπλδπαζκνί ακινδηπίλεο/βαιζαξηάλεο/HCTZ, ακινδηπίλεο/νικεζαξηάλεο/ HCTZ θαη ακινδηπίλεο/αιηζθηξέλεο /HCTZ έρνπλ απμεκέλε απνηειεζκαηηθόηεηα ζηε κείσζε ηεο ΑΠ από ηνπο αληίζηνηρνπο δηπινύο ζπλδπαζκνύο. ΒΗΒΛΗΟΓΡΑΦΗΑ 1.

Burnier, M., R.E. Brown, S.H. Ong, A. Keskinaslan, and Z.M. Khan, Issues in blood pressure control and the potential role of single-pill combination therapies. Int J Clin Pract, 2009.

63(5): p. 790-8.

2.

Calhoun, D.A., Y. Lacourciere, Y.T. Chiang, and R.D. Glazer, Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial.

Hypertension, 2009. 54(1): p. 32-9.

3.

Cannon, C.P., Can the polypill save the world from heart disease? Lancet, 2009. 373(9672): p. 1313-4.

4.

Chapman, R.H., J.S. Benner, A.A. Petrilla, J.C. Tierce, S.R. Collins, D.S. Battleman, and J.S. Schwartz, Predictors of adherence with antihypertensive and lipid-lowering therapy. Arch Intern Med, 2005. 165(10): p. 1147-52.

226

5.

Elijovich, F. and C. Laffer, A role for single-pill triple therapy in hypertension. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2009. 3(3): p. 231-40.

6.

Elliott, W.J., Improving outcomes in hypertensive patients: focus on adherence and persistence with antihypertensive therapy. J Clin Hypertens (Greenwich), 2009. 11(7): p. 37682.

7.

Ferdinand, K.C., R. Weitzman, D. Purkayastha, K. Sridharan, and E.A. Jaimes, Aliskirenbased dual- and triple-combination therapies in high-risk US minority patients with Stage 2 hypertension. J Am Soc Hypertens, 2012. 6(3): p. 219-27.

8.

Gradman, A.H., Rationale for triple-combination therapy for management of high blood pressure. J Clin Hypertens (Greenwich), 2010. 12(11): p. 869-78.

9.

Izzo, J.L., Jr., S.G. Chrysant, D.J. Kereiakes, T. Littlejohn Iii, S. Oparil, M. Melino, J. Lee, V. Fernandez, and R. Heyrman, 24-hour efficacy and safety of Triple-Combination Therapy With Olmesartan, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide: the TRINITY ambulatory blood pressure substudy. J Clin Hypertens (Greenwich), 2011. 13(12): p. 873-80.

10.

Kereiakes, D.J., S.G. Chrysant, J.L. Izzo, Jr., T. Littlejohn, 3rd, S. Oparil, M. Melino, J. Lee, V. Fernandez, and R. Heyrman, Long-term efficacy and safety of triple-combination therapy with olmesartan medoxomil and amlodipine besylate and hydrochlorothiazide for hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2012. 14(3): p. 149-57.

11.

Kereiakes, D.J., S.G. Chrysant, J.L. Izzo, Jr., T. Littlejohn, 3rd, S. Oparil, M. Melino, J. Lee, V. Fernandez, and R. Heyrman, Long-term efficacy and safety of triple-combination therapy with olmesartan medoxomil and amlodipine besylate and hydrochlorothiazide for hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2012. 14(3): p. 149-57.

12.

Paulis, L., U.M. Steckelings, and T. Unger, Key advances in antihypertensive treatment. Nat Rev Cardiol, 2011. 9(5): p. 276-85.

13.

Wald, N. and M. Law, The Indian Polycap Study (TIPS). Lancet, 2009. 374(9692): p. 781; author reply 782.

14.

Weir, M.R., W.A. Hsueh, S.D. Nesbitt, T.J. Littlejohn, 3rd, A. Graff, A. Shojaee, W.F. Waverczak, C. Qian, C.J. Jones, and J.M. Neutel, A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil +/- hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich), 2011. 13(6): p. 404-12.

227

Επηιογή ηοσ ηέηαρηοσ αληησπερηαζηθού θαρκάθοσ ζε αζζελείς κε αλζεθηηθή σπέρηαζε Κωλζηαληίλος Τδηόκαιος Α΄ Προπαηδεσηηθή Παζοιογηθή Κιηληθή Αρηζηοηειείοσ Παλεπηζηεκίοσ Θεζζαιολίθες, Νοζοθοκείο ΑΧΕΠΑ, Θεζζαιολίθε Ωο αλζεθηηθή ππέξηαζε νξίδεηαη αξηεξηαθή πίεζε >140/90 mmHg (ή >130/80 mmHg ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε ή ρξόληα λεθξηθή λόζν) παξά ηε ιήςε ηξηώλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ ζε απνηειεζκαηηθέο δόζεηο [1]. Έλα από ηα ηξία αληηππεξηαζηθά θάξκαθα πξέπεη λα είλαη δηνπξεηηθό [1]. Υπνινγίδεηαη όηη ην 12,814,8% ησλ ππεξηαζηθώλ αζζελώλ ππό αληηππεξηαζηθή αγσγή έρνπλ αλζεθηηθή ππέξηαζε [2,3]. Επηπιένλ, ην 1,9% ησλ ππεξηαζηθώλ αζζελώλ ζα εκθαλίζνπλ αλζεθηηθή ππέξηαζε εληόο ησλ πξώησλ 18 κελώλ από ηελ έλαξμε ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο [4]. Οη αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε έρνπλ ζπρλόηεξα κηθξνιεπθσκαηηλνπξία, ππεξηξνθία ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο θαη εγθαηεζηεκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο κε θαιά ειεγρόκελε ππέξηαζε [2,5]. Επηπιένλ, νη αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε εκθαλίδνπλ πςειόηεξε θαξδηαγγεηαθή λνζεξόηεηα θαη ζλεζηκόηεηα [4]. Δελ ππάξρνπλ θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο γηα ηελ επηινγή ηνπ ηέηαξηνπ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε. Σπρλά σζηόζν νη αζζελείο απηνί ιακβάλνπλ

αλαζηνιέα

ηνπ

ζπζηήκαηνο

ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο-αιδνζηεξόλεο

[αλαζηνιέα ηνπ κεηαηξεπηηθνύ ελδύκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο (αΜΕΑ) ή απνθιεηζηή ησλ ππνδνρέσλ 1 ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ (ΑΤ1)], απνθιεηζηή δηαύισλ αζβεζηίνπ θαη δηνπξεηηθό [2]. Επνκέλσο, κηα επηινγή ζα ήηαλ ε πξνζζήθε β-απνθιεηζηή, θαζώο ηα θάξκαθα απηά έρνπλ δείμεη ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε ηπραηνπνηεκέλεο

θιηληθέο

κειέηεο

[6,7].

Ωζηόζν,

κηα

κεηα-αλάιπζε

13

ηπραηνπνηεκέλσλ θιηληθώλ κειεηώλ (n=105.951) έδεημε όηη νη β-αλαζηνιείο ειαηηώλνπλ ηνλ θίλδπλν αγγεηαθνύ εγθεθαιηθνύ επεηζνδίνπ ιηγόηεξν από ηηο άιιεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ [6]. Εληνύηνηο, ζηελ ίδηα κεηα-αλάιπζε, νη β-απνθιεηζηέο ειάηησζαλ ηνλ θίλδπλν ζηεθαληαίαο λόζνπ θαη νιηθήο ζλεζηκόηεηαο ζηνλ ίδην βαζκό κε ηα άιια αληηππεξηαζηθά [6]. Επηπιένλ, ζε πην πξόζθαηε θαη κεγαιύηεξε κεηα-αλάιπζε 147 ηπραηνπνηεκέλσλ θιηληθώλ κειεηώλ ζε 464.000 228

ππεξηαζηθνύο αζζελείο, δε δηαπηζηώζεθε ζεκαληηθή δηαθνξά κεηαμύ ησλ πέληε θύξησλ θαηεγνξηώλ αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ (αΜΕΑ, ΑΤ1, απνθιεηζηέο δηαύισλ αζβεζηίνπ, δηνπξεηηθά, β-απνθιεηζηέο) ζηελ ειάηησζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξόηεηαο θαη ζλεζηκόηεηαο [7]. Έλα άιιν πηζαλό επηρείξεκα θαηά ηεο ρνξήγεζεο β-απνθιεηζηώλ είλαη νη δπζκελείο κεηαβνιηθέο επηδξάζεηο ηνπο θαη ηδηαίηεξα ε αύμεζε ηνπ θηλδύλνπ εκθάληζεο ζαθραξώδε δηαβήηε [8]. Ο θίλδπλνο εκθάληζεο ζαθραξώδε δηαβήηε απμάλεηαη πεξαηηέξσ όηαλ νη β-απνθιεηζηέο ρνξεγνύληαη ζε ζπλδπαζκό κε δηνπξεηηθά, όπσο δειαδή ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε [8]. Σπληζηάηαη επνκέλσο ν ζπγθεθξηκέλνο ζπλδπαζκόο λα απνθεύγεηαη ζε αζζελείο απμεκέλνπ θηλδύλνπ γηα εκθάληζε ζαθραξώδε δηαβήηε, όπσο νη αζζελείο κε παρπζαξθία ή κεηαβνιηθό ζύλδξνκν [9], παζήζεηο ζπρλέο ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε [2]. Ωζηόζν, δελ είλαη αθόκε ζαθέο αλ ν ζαθραξώδεο δηαβήηεο πνπ νθείιεηαη

ζηε

ρνξήγεζε

β-απνθιεηζηώλ

θαη/ή

δηνπξεηηθώλ

απμάλεη

ηνλ

θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν [10]. Επηπιένλ, ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο κε παρπζαξθία παξαηεξείηαη απμεκέλε δξαζηεξηόηεηα ηνπ ζπκπαζεηηθνύ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο [11]. Με βάζε ηα αλσηέξσ, νη πξόζθαηεο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο ηεο Επξσπατθήο Εηαηξείαο Υπέξηαζεο θαη ηεο Επξσπατθήο Καξδηνινγηθήο Εηαηξείαο ζπληζηνύλ ηε ρξήζε νπνηαζδήπνηε από ηηο 5 θύξηεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ ζε αζζελείο κε αλεπίπιεθηε ππέξηαζε [9]. Παξάιιεια, ζπληζηάηαη ε απνθπγή ηνπ ζπλδπαζκνύ αΜΕΑ θαη ΑΤ1 [9]. Σπλεπώο, ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε, ην ηέηαξην αληηππεξηαζηθό θάξκαθν ζα πξέπεη λα είλαη θάξκαθν ηεο θύξηαο θαηεγνξίαο πνπ δελ ιακβάλεη ν αζζελήο. Θα πξέπεη επηπιένλ λα ηνληζηεί όηη νη β-απνθιεηζηέο απνηεινύλ θάξκαθα εθινγήο ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο κε ζηεθαληαία λόζν ή θαξδηαθή αλεπάξθεηα [9], θαηαζηάζεηο πνπ είλαη ζπρλόηεξεο ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο κε θαιά ειεγρόκελε ππέξηαζε [2]. Πξάγκαηη, ζε πξόζθαηε κειέηε, νη β-απνθιεηζηέο ήηαλ ε ζπρλόηεξα ζπληαγνγξαθνύκελε αληηππεξηαζηθή θαηεγνξία ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε κεηά ηα δηνπξεηηθά (75,5% ησλ αζζελώλ ιάκβαλαλ β-απνθιεηζηέο) [2]. Μηα άιιε επηινγή ζα ήηαλ ε πξνζζήθε αληαγσληζηή ηεο αιδνζηεξόλεο. Υπνινγίδεηαη όηη ην 11,3% ησλ αζζελώλ κε αλζεθηηθή ππέξηαζε έρεη πξσηνπαζή αιδνζηεξνληζκό [12]. Αθόκε, ηα επίπεδα αιδνζηεξόλεο νξνύ είλαη απμεκέλα ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε αθόκε θαη επί απνπζίαο πξσηνπαζνύο αιδνζηεξνληζκνύ [13]. Τα απμεκέλα επίπεδα αιδνζηεξόλεο ζρεηίδνληαη κε απμεκέλε ιεπθσκαηνπξία θαη ππεξηξνθία αξηζηεξήο θνηιίαο θαζώο θαη ειαηησκέλε αξηεξηαθή 229

ειαζηηθόηεηα [14-16]. Επηπιένλ, νη αζζελείο κε πξσηνπαζή αιδνζηεξνληζκό έρνπλ πην εθζεζεκαζκέλε ππεξηξνθία αξηζηεξήο θνηιίαο θαη κεγαιύηεξν επηπνιαζκό θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ ζε ζύγθξηζε κε αζζελείο κε ηδηνπαζή ππέξηαζε θαη παξόκνηα επίπεδα αξηεξηαθήο πίεζεο [17,18]. Σε κηα ππναλάιπζε ηεο κειέηεο ASCOT, ε ρνξήγεζε ηεο ζπηξνλνιαθηόλεο (κέζε δόζε 41 mg εκεξεζίσο) ζε 1.411 αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε ειάηησζε ηελ αξηεξηαθή πίεζε θαηά 21,9/9,5 mmHg [19]. Άιιεο κε ηπραηνπνηεκέλεο θαη κε ειεγρόκελεο κειέηεο έδεημαλ επίζεο ζεκαληηθή πηώζε

ηεο

αξηεξηαθήο

ζπηξνλνιαθηόλεο

25-50

πίεζεο mg

(14,0-21,7/7,0-8,5

εκεξεζίσο

[20,21].

mmHg)

κε

ρνξήγεζε

Επίζεο,

ε

ρνξήγεζε

ζπηξνλνιαθηόλεο ειάηησζε ηελ αξηεξηαθή πίεζε πεξηζζόηεξν από ηελ πξνζζήθε αΜΕΑ ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ ΑΤ1 ή ην αληίζηξνθν [22]. Ωζηόζν, ζε κηα ηπραηνπνηεκέλε θαη ειεγρόκελε κε εηθνληθό θάξκαθν κειέηε ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε, ε ζπηξνλνιαθηόλε (25 mg εκεξεζίσο) ειάηησζε ηελ ζπζηνιηθή αξηεξηαθή πίεζε κόλν θαηά 6,5 mmHg ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν θαη δελ ειάηησζε ζεκαληηθά ηε δηαζηνιηθή αξηεξηαθή πίεζε [23]. Σε κηα κε ειεγρόκελε κειέηε, ε ρνξήγεζε επιεξελόλεο, ελόο πην εθιεθηηθνύ αληαγσληζηή ηεο αιδνζηεξόλεο ζε ζύγθξηζε κε ηελ ζπηξνλνιαθηόλε, επέθεξε ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαηά 17,6/7,9 mmHg [24]. Ωζηόζν, ελδέρεηαη ε ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο κε ηε ρνξήγεζε ζπηξνλνιαθηόλεο θαη επιεξελόλεο λα νθείιεηαη ζηελ πην απνηειεζκαηηθή δηνύξεζε ζε ζύγθξηζε κε ηε ρνξήγεζε κόλν ζεηαδηδηθώλ δηνπξεηηθώλ [1]. Πξάγκαηη, νη αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε έρνπλ ζπρλά απμεκέλν ελδαγγεηαθό όγθν [13] θαη ε αλεπαξθήο δνζνινγία δηνπξεηηθώλ είλαη θύξηα αηηία αλζεθηηθήο ππέξηαζεο [1]. Τν θπξηόηεξν όκσο κεηνλέθηεκα ηεο ζπηξνλνιαθηόλεο θαη ηεο επιεξελόλεο είλαη όηη έρνπλ δείμεη ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ κόλν ζε αζζελείο κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα [25-27] ελώ δελ ππάξρνπλ κειέηεο ηεο επίδξαζήο ηνπο ζηελ θαξδηαγγεηαθή λνζεξόηεηα θαη ζλεζηκόηεηα ζε αζζελείο κε αξηεξηαθή ππέξηαζε. Σε πξόζθαηε κειέηε, κόλν ην 3% ησλ αζζελώλ κε αλζεθηηθή ππέξηαζε ιάκβαλε ζπηξνλνιαθηόλε [2]. Τέινο, νη αληαγσληζηέο ηεο αιδνζηεξόλεο κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ ππεξθαιηαηκία θαη επηδείλσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, ηδηαίηεξα όηαλ ζπλρνξεγνύληαη κε αΜΕΑ ή ΑΤ1, θαη αληελδείθλπληαη ζε αζζελείο κε ρξόληα λεθξηθή λόζν [28], ε νπνία είλαη ζπρλή ζηελ αλζεθηηθή ππέξηαζε [2]. Η ζπηξνλνιαθηόλε επηπιένλ κπνξεί λα πξνθαιέζεη επώδπλε γπλαηθνκαζηία [28].

230

Μηα άιιε επηινγή ζα ήηαλ ε πξνζζήθε α-απνθιεηζηή (δνμαδνζίλε θαη ηεξαδνζίλε). Σε πξόζθαηε κειέηε, ην 17,7% ησλ αζζελώλ κε αλζεθηηθή ππέξηαζε ιάκβαλε α-απνθιεηζηέο [2]. Σε άιιε πξόζθαηε αλαδξνκηθή κειέηε, ε πξνζζήθε δνμαδνζίλεο ξύζκηζε ηελ αξηεξηαθή πίεζε ζην 25% ησλ αζζελώλ κε αλζεθηηθή ππέξηαζε [29]. Ωζηόζν, ζηελ κειέηε ALLHAT, ε ρνξήγεζε δνμαδνζίλεο ζρεηίζηεθε κε απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (θπξίσο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαη

αγγεηαθνύ

εγθεθαιηθνύ

επεηζνδίνπ)

ζε

ζύγθξηζε

κε

ηε

ρνξήγεζε

ρισξνζαιηδόλεο κε απνηέιεζκα ηελ πξόσξε δηαθνπή απηνύ ηνπ ζθέινπο ηεο κειέηεο [30]. Εληνύηνηο, ζηελ ίδηα κειέηε, ε δνμαδνζίλε ειάηησζε ηνλ θίλδπλν ζηεθαληαίαο λόζνπ θαη νιηθήο ζλεζηκόηεηαο εμίζνπ κε ηε ρισξνζαιηδόλε [30]. Επνκέλσο, νη ααλαζηνιείο θαη ηδηαίηεξα ε δνμαδνζίλε ζα κπνξνύζαλ λα ρνξεγεζνύλ σο ηέηαξην αληηππεξηαζηθό θάξκαθν ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε θαη αληέλδεημε γηα κηα από ηηο 5 θύξηεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ. Τέινο, άιιεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ πνπ ζα κπνξνύζαλ λα ρνξεγεζνύλ ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε είλαη ηα θεληξηθώο δξώληα (ξεζεξπίλε, κεζπιληόπα θαη θινληδίλε) θαη ηα αγγεηνδηαζηαιηηθά (κηλνμηδίιε θαη πδξαιαδίλε)[2,31]. Σε πξόζθαηε κειέηε, ην 10% ησλ αζζελώλ κε αλζεθηηθή ππέξηαζε ιάκβαλε θεληξηθώο δξώληα αληηππεξηαζηθά θαη ην 4,7% ιάκβαλε αγγεηνδηαζηαιηηθά [2]. Ωζηόζν, ηα θάξκαθα απηά αλακέλεηαη λα πξνθαιέζνπλ κηθξή κόλν ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο (5-10 mmHg) θαη έρνπλ ζπρλά ζεκαληηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο (θπξίσο θαηαζηνιή κε ηα θεληξηθώο δξώληα θαη ηαρπθαξδία θαη νίδεκα κε ηα αγγεηνδηαζηαιηηθά)[31,32]. Επηπιένλ, θαλέλα από ηα αλσηέξσ θάξκαθα δελ έρεη δείμεη σο κνλνζεξαπεία ειάηησζε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ [32]. Μηα ηειεπηαία επηινγή ζα ήηαλ ε ρνξήγεζε ηεο αιηζθηξέλεο, ελόο άκεζνπ αλαζηνιέα ηεο ξελίλεο. Ωζηόζν, ζηελ κειέηε ALTITUDE (n=8.579 αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε θαη είηε κηθξνιεπθσκαηηλνπξία είηε ππνινγηδόκελν ξπζκό ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο 30-60 ml/min/1,73m2), ν ζπλδπαζκόο αιηζθηξέλεο θαη αλαζηνιέα ηνπ ζπζηήκαηνο ξελίλεο-αγγεηνηελζίλεο-αιδνζηεξόλεο αύμεζε ηνλ θίλδπλν έθπησζεο ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, ππόηαζεο θαη ππεξθαιηαηκίαο [33]. Σπλεπώο, ν ελ ιόγσ ζπλδπαζκόο αληελδείθλπηαη ζε αζζελείο κε ζαθραξώδε δηαβήηε θαη ζπληζηάηαη λα απνθεύγεηαη ζε αζζελείο κε ρξόληα λεθξηθή λόζν (ππνινγηδόκελνο ξπζκόο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο < 60 ml/min/1,73m2) [33], θαηαζηάζεηο ζπρλέο ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε [2]. Τν θύξην κεηνλέθηεκα όκσο ηεο αιηζθηξέλεο είλαη ε απνπζία κειεηώλ ηεο επίδξαζήο ηεο ζηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα.

231

Σπκπεξαζκαηηθά, ππάξρνπλ πεξηνξηζκέλα ζηνηρεία γηα ηελ επηινγή ηνπ ηέηαξηνπ αληηππεξηαζηθνύ θαξκάθνπ ζε αζζελείο κε αλζεθηηθή ππέξηαζε. Ωζηόζν, πξώηε επηινγή ζα πξέπεη λα είλαη ε ρνξήγεζε θαξκάθνπ πνπ έρεη δείμεη ειάηησζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξόηεηαο θαη ζλεζηκόηεηαο ζε ππεξηαζηθνύο αζζελείο. Σπλεπώο, ν αζζελήο ζα πξέπεη λα ιάβεη έλα θάξκαθν από κηα από ηηο 5 θύξηεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθώλ θαξκάθσλ πνπ δελ ιακβάλεη ήδε, δειαδή βαπνθιεηζηή, απνθιεηζηή δηαύισλ αζβεζηίνπ ή αΜΕΑ/ΑΤ1. Επί αληελδείμεσλ, ε ρνξήγεζε α-απνθιεηζηή θαίλεηαη σο ε πην ελδεδεηγκέλε πξνζέγγηζε. Βηβιηογραθία 1. Calhoun DA, Jones D, Textor S, et al; American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation 2008;117:e510-26.

2. Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003-2008. Hypertension 2011;57:1076-80.

3. de la Sierra A, Segura J, Banegas JR, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011;57:898-902.

4. Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635-42.

5. de la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, et al. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three or less drugs. J Hypertens 2012;30:1211-6.

6. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:1545-53.

7. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665.

8. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network metaanalysis. Lancet 2007;369:201-7.

9. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58.

10. Karagiannis A, Tziomalos K, Pagourelias ED, Gossios TD, Athyros VG. Effect of antihypertensive drug-associated diabetes on cardiovascular risk. Hellenic J Cardiol 2010;51:195-9.

11. Shibao C, Gamboa A, Diedrich A, et al. Autonomic contribution to blood pressure and metabolism in obesity. Hypertension 2007;49:27-33.

232

12. Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008;371:1921-6.

13. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN, et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion.

Arch Intern Med 2008;168:1159-64.

14. Pimenta E, Gaddam KK, Pratt-Ubunama MN, et al. Relation of dietary salt and aldosterone to urinary protein excretion in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2008;51:339-44.

15. Jin Y, Kuznetsova T, Maillard M, et al. Independent relations of left ventricular structure with the 24-hour urinary excretion of sodium and aldosterone. Hypertension 2009;54:489-95.

16. Blacher J, Amah G, Girerd X, et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens 1997;10:1326-34.

17. Pimenta E, Gordon RD, Ahmed AH, et al. Cardiac dimensions are largely determined by dietary salt in patients with primary aldosteronism: results of a case-control study. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:2813-20.

18. Catena C, Colussi G, Nadalini E, et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med 2008;168:80-5.

19. Chapman N, Dobson J, Wilson S, et al; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators.

Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension 2007;49:839-45.

20. Lane DA, Shah S, Beevers DG. Low-dose spironolactone in the management of resistant hypertension: a surveillance study. J Hypertens 2007;25:891-4.

21. de Souza F, Muxfeldt E, Fiszman R, Salles G. Efficacy of spironolactone therapy in patients with true resistant hypertension. Hypertension 2010;55:147-52.

22. Alvarez-Alvarez B, Abad-Cardiel M, Fernandez-Cruz A, Martell-Claros N. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin-angiotensinaldosterone system. J Hypertens 2010;28:2329-35.

23. Václavík J, Sedlák R, Plachy M, et al. Addition of spironolactone in patients with resistant arterial hypertension (ASPIRANT): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hypertension 2011;57:1069-75.

24. Calhoun DA, White WB. Effectiveness of the selective aldosterone blocker, eplerenone, in patients with resistant hypertension. J Am Soc Hypertens 2008;2:462-8.

25. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al; Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17.

26. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-21.

27. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11-21.

233

28. Zannad F. Aldosterone antagonist therapy in resistant hypertension. J Hypertens 2007;25:747-50.

29. Mann SJ, Parikh NS. A simplified mechanistic algorithm for treating resistant hypertension: efficacy in a retrospective study. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012;14:191-7.

30. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000;283:1967-75.

31. Moser M, Setaro JF. Clinical practice. Resistant or difficult-to-control hypertension. N Engl J Med 2006;355:385-92.

32. Slim HB, Black HR, Thompson PD. Older blood pressure medications-do they still have a place?

Am J Cardiol 2011;108:308-16.

33. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm300889.htm

234

Ο ρόλος ηων ανηισπερηαζικών θαρμάκων πλην ηων πένηε κύριων καηηγοριών ζηη ζσνδσαζμένη ανηισπερηαζική αγωγή Υαράλαμπος Μηλιώνης Δπίκοσρος Καθηγηηής Παθολογίας, Ιαηρική ΢τολή Πανεπιζηημίοσ Ιωαννίνων

Σηελ απνηειεζκαηηθή ξχζκηζε ηεο ππέξηαζεο «επηζηξαηεχνληαη» ηφζν νη κε θαξκαθεπηηθέο παξεκβάζεηο φζν θαη ε πιεηνλφηεηα ησλ δηαζέζηκσλ θαξκαθεπηηθψλ παξαγφλησλ (Πίλαθαο 1). Η εμαζθάιηζε ηεο ζπλεξγαζηκφηεηαο ηνπ ππεξηαζηθνχ αζζελνχο ζηελ εθαξκνγή ησλ κέηξσλ αιιαγήο ηνπ ηξφπνπ δσήο (θπζηθή δξαζηεξηφηεηα, δηαθνπή θαπλίζκαηνο, δηαηήξεζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο, κείσζε ηεο πξφζιεςεο άιαηνο θαη κεηξηαζκφο ηεο θαηαλάισζεο αιθνφι) θαη ζηε ιήςε ησλ αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ απνηεινχλ ηα ζεκαληηθφηεξα κέηξα γηα ηε ξχζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Η αληηππεξηαζηθή αγσγή εμαηνκηθεχεηαη κε βάζε ηηο ζπλλνζεξφηεηεο, ηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ θαη ηελ ηδηαηηεξφηεηα ηνπ αζζελνχο (Σρήκα 1).

235

Οη πέληε νκάδεο αληηππεξηαζηθψλ παξαγφλησλ πνπ απνηεινχλ ηα θάξκαθα πξψηεο γξακκήο είλαη ηα ζεηαδηδηθά δηνπξεηηθά, νη β-αλαζηνιείο, νη αλαζηνιείο ηνπ κεηαηξεπηηθνχ ελδχκνπ ηεο αγγεηνηελζίλεο, νη απνθιεηζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ θαη νη αληαγσληζηέο ησλ δηαχισλ ηνπ αζβεζηίνπ. Ωζηφζν, είλαη δηαζέζηκνη κηα ζεηξά απφ άιινπο παξάγνληεο (λεφηεξνη θαη παιαηφηεξνη, Πίλαθαο 1) πνπ κπνξνχλ λα ρξεζηκνπνηεζνχλ, φηαλ ηα θάξκαθα πξψηεο γξακκήο δελ επαξθνχλ ή δελ είλαη θαιά αλεθηά, θαζψο θαη επί εηδηθψλ ελδείμεσλ.

Βαζικοί κανόνες ποσ διέποσν ηην ανηικαηάζηαζη ενός ανηισπερηαζικού θαρμάκοσ, ηοσς ζσνδσαζμούς θαρμάκων και ηην παρακολούθηζη ηων αζθενών 1.

Αλεμάξηεηα απφ ηελ θαηεγνξία ζηελ νπνία αλήθεη, έλα αληηππεξηαζηθφ θάξκαθν αλακέλεηαη λα επηηχρεη ηε ξχζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο ζηνπο κηζνχο πεξίπνπ ππεξηαζηθνχο αζζελείο ζηνπο νπνίνπο ρνξεγείηαη σο κνλνζεξαπεία).

2.

Γηα λα εθηηκεζεί ε αληαπφθξηζε ζε κηα ζπγθεθξηκέλε ζεξαπεία, ρξεηάδεηαη ζπλήζσο λα πεξάζεη έλαο κήλαο απφ ηελ έλαξμή ηεο, ελψ ε κέγηζηε αληαπφθξηζε εθηηκάηαη ζπλήζσο έλαο αθφκε κήλα κεηά.

3.

Αλ δελ έρεη επηηεπρζεί ν επηδησθφκελνο ζηφρνο, αλάινγα κε ην χςνο ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ην βαζκφ ηεο κείσζήο ηεο, κπνξεί λα είηε ζπλερηζηεί ην

236

ίδην θάξκαθν ζηελ ίδηα ή ζε απμεκέλε δφζε είηε κπνξεί λα αληηθαηαζηαζεί κε θάξκαθν άιιεο θαηεγνξίαο είηε λα εληζρπζεί κε κηθξή δφζε θαξκάθνπ άιιεο θαηεγνξίαο.

4.

Σηνπο αζζελείο κε ηηκέο ζπζηνιηθήο θαη δηαζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο πςειφηεξεο θαηά 20/10 mmHg απφ ηνλ επηδησθφκελν ζηφρν, θαζψο θαη ζε άηνκα απμεκέλνπ θηλδχλνπ ε ζεξαπεία αξρίδεη κε ζπλδπαζκφ θαξκάθσλ.

5.

Σηελ πιεηνλφηεηα ησλ πεξηπηψζεσλ είλαη αλαγθαία ε ρνξήγεζε ζπλδπαζκνχ θαξκάθσλ πεξηζζφηεξσλ θαηεγνξηψλ.

Αλαιπηηθφηεξα νη θαξκαθεπηηθνί παξάγνληεο πέξαλ ησλ 5 θαηεγνξηψλ πξψηεο γξακκήο ζεξαπείαο είλαη νη παξαθάησ: ΓΙΟΤΡΗΣΙΚΑ ΣΗ΢ ΑΓΚΤΛΗ΢ Πξφθεηηαη γηα ηζρπξά δηνπξεηηθά (θνπξνζεκίδε θαη βνπκεηαλίδε) πνπ αλαζηέιινπλ ηελ επαλαξξφθεζε ρισξηνχρνπ λαηξίνπ θαη χδαηνο ζην αληφλ ζθέινο ηεο αγθχιεο ηνπ Henle. Δξνπλ ηαρέσο (κία ψξα πεξίπνπ κεηά απφ ηε ρνξήγεζε απφ ηνπ ζηφκαηνο θαη κηζή ψξα κεηά απφ ελδνθιέβηα ρνξήγεζε) θαη ε δξάζε ηνπο δηαξθεί πεξίπνπ 6 ψξεο. Καηά ζπλέπεηα, γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηεο ππέξηαζεο πξέπεη λα ρνξεγνχληαη δχν ηνπιάρηζηνλ θνξέο ηελ εκέξα. Κπξηφηεξε έλδεημε είλαη ε αληηκεηψπηζε ηνπ νμένο πλεπκνληθνχ νίδήκαηνο. Επίζεο, έρνπλ

έλδεημε

ζηελ

αληηκεηψπηζε

νηδεκαηηθψλ

θαηαζηάζεσλ

πνπ

δελ

αληαπνθξίλνληαη ζε επηφηεξα δηνπξεηηθά. Η δηνχξεζε πνπ πξνθαινχλ είλαη ζπλάξηεζε ηεο δφζεο ηνπο. Σε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα, ηα ζεηαδηδηθά δηνπξεηηθά είλαη ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθά, φηαλ ν ξπζκφο ζπεηξακαηηθήο δηήζεζεο (GFR) είλαη ρακειφηεξνο απφ 30 mL/min. Σε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο, ε θαηαθξάηεζε χδαηνο δηαδξακαηίδεη κείδνλα η ξφιν ζηελ αχμεζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. 1 Σε απηφ ην θιηληθφ πιαίζην ηα δηνπξεηηθά ηεο αγθχιεο είλαη πην απνηειεζκαηηθά. Σήκεξα είλαη δηαζέζηκνη παξάγνληεο κε καθξφηεξν ρξφλν δξάζεο. Η ηνξζεκίδε, γηα παξάδεηγκα, έρεη δηάξθεηα δξάζεο έσο 12 h. Ωζηφζν, δελ είλαη γλσζηφ θαηά πφζνλ ε

237

αληηππεξηαζηθή ηεο δξάζε είλαη ηζρπξφηεξε ζε ζχγθξηζε κε ηε θνπξνζεκίδε ή ηελ βνπκεηαλίδε. Σε λεθξηθή αλεπάξθεηα ελδέρεηαη λα απαηηεζνχλ δφζεηο έσο θαη 10πιάζηεο απφ ηηο ζπλεζηζκέλεο. Οη ζπλεζέζηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ησλ δηνπξεηηθψλ ηεο αγθχιεο είλαη παξφκνηεο κε εθείλεο ησλ ζεηαδηδηθψλ: ππννγθαηκία, ππνλαηξηαηκία, ππνθαιηαηκία, νπξαηκία, ππεξνπξηραηκία θαη ππεξγιπραηκία. ΚΑΛΙΟ΢ΤΝΣΗΡΗΣΙΚΑ ΓΙΟΤΡΗΣΙΚΑ Πεξηιακβάλνληαη ε ακηινξίδε θαη ηξηακηεξέλε. Πξφθεηηαη γηα θάξκαθα κε αζζελή δηνπξεηηθή θαη αληηππεξηαζηθή δξάζε. Χξεζηκνπνηνχληαη ζρεδφλ απνθιεηζηηθά ζε ζπλδπαζκνχο κε άιια δηνπξεηηθά. Σηφρνο ηνπ ζπλδπαζκνχ είλαη ε πξνζηαζία απφ ηελ απψιεηα θαιίνπ πνπ πξνθαινχλ ηα δηνπξεηηθά θαη ε ελίζρπζε ηεο δηνπξεηηθήο ηνπο δξάζεο (ηδηαίηεξα γηα ηελ αληηκεηψπηζε ησλ νηδεκάησλ θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο). Η ρνξήγεζε ησλ δπν δηνπξεηηθψλ είλαη πξνηηκφηεξν λα γίλεηαη ρσξηζηά. Οη ζηαζεξνί ζπλδπαζκνί έρνπλ ην πιενλέθηεκα ηεο θαιχηεξεο ζπκκφξθσζεο ηνπ αξξψζηνπ φηαλ απαηηείηαη καθξνρξφληα ρνξήγεζε. Σεκεηψλεηαη φηη ζηηο πεξηπηψζεηο πνπ ρνξεγνχληαη νη ζηαζεξνί ζπλδπαζκνί ησλ δηνπξεηηθψλ πξέπεη λα γίλεηαη ηαθηηθφο έιεγρνο ησλ επηπέδσλ ησλ ειεθηξνιπηψλ ηνλ νξνχ. ΑΝΣΑΓΩΝΙ΢ΣΔ΢ ΣΗ΢ ΑΛΓΟ΢ΣΔΡΟΝΗ΢ Πεξηιακβάλεηαη ε ζπεηξνλνιαθηφλε θαη ε επιεξελφλε. ΢ΠΔΙΡΟΝΟΛΑΚΣΟΝΗ Αληαγσλίδεηαη ηελ αιδνζηεξφλε θαη πξνθαιεί θαηαθξάηεζε θαιίνπ. Δηαζέηεη αζζελή δηνπξεηηθή δξάζε. Εληζρχεη ηε δξάζε ησλ ζεηαδηδηθψλ θαζψο θαη ησλ δηνπξεηηθψλ ηεο αγθχιεο. Χξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε ζπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα θαη νηδήκαηα (αλζεθηηθά ζε άιια δηνπξεηηθά) ή κε θίξξσζε.2 Οη ζεκαληηθφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηεο ζπεηξνλνιαθηφλεο είλαη ε ππεξθαιηαηκία θαη ε γπλαηθνκαζηία.

238

ΔΠΛΔΡΔΝΟΝΗ Χξεζηκνπνηείηαη ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο. Έρεη παξφκνηα δξάζε κε ηε ζπεηξνλνιαθηφλε, αλ θαη έρεη πεξηζζφηεξν εθιεθηηθή δξάζε ζηνλ ππνδνρέα

ησλ

αιαηνθνξηηθνεηδψλ

θαη

ελδείθλπηαη

ζηελ

αληηκεηψπηζε

κεηακθξαγκαηηθψλ αζζελψλ κε δπζιεηηνπξγία ηεο αξηζηεξήο θνηιίαο, θαζψο κεηψλεη ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεηφηεηα. Σε αληίζεζε κε ηε ζπεηξνλνιαθηφλε, ε επιεξελφλε ζηεξείηαη ησλ αλεπηζχκεησλ παξελεξγεηψλ, πνπ ζρεηίδνληαη κε ηνπο ππνδνρείο ηεζηνζηεξφλεο θαη πξνγεζηεξφλεο, φπσο ζειενπνίεζε, γπλαηθνκαζηία, κείσζε ηεο libido, κείσζε ηνπ κεγέζνπο ησλ φξρεσλ. Επεηδή ην πνζνζηφ ησλ αζζελψλ ζε ζεξαπεία, πνπ επηηπγράλνπλ ηνπο πξνηεηλφκελνπο ζηφρνπο ησλ αληηυπεξηαζηθψλ εηαηξεηψλ είλαη 25-30%, παξακέλεη έλαο κεγάινο αξηζκφο αζζελψλ κε ηελ ιεγφκελε αλζεθηηθή ππέξηαζε. Τέηνηνη είλαη αζζελείο, πνπ δελ ζπκκνξθψλνληαη ζηελ ζεξαπεία, είλαη παρχζαξθνη κε άπλνηα χπλνπ, ιακβάλνπλ κεγάιεο πνζφηεηεο άιαηνο θαη νηλνπλεπκαησδψλ πνηψλ, θαπλίδνπλ, ιακβάλνπλ ζηεξνεηδή ή κε ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε θάξκαθα, θπθινζπνξίλε ή εξπζξνπνηεηίλε, ή έρνπλ θάπνηαο κνξθήο δεπηεξνπαζή ππέξηαζε. Σε φινπο απηνχο ε αιδνζηεξφλε θαίλεηαη λα παίδεη θεληξηθφ ξφιν. Είηε πξφθεηηαη γηα αζζελείο κε απμεκέλε ξελίλε, είηε πξφθεηηαη γηα αζζελείο κε ρακειή ξελίλε, ε αιδνζηεξφλε επξίζθεηαη ζηελ κελ πξψηε πεξίπησζε δεπηεξνπαζψο, ζηελ δε δεχηεξε πξσηνπαζψο, πνιχ απμεκέλε. Εμάιινπ ηφζνλ νη α-ΜΕΑ, φζν θαη νη ζαξηάλεο, δελ θαηαζηέιινπλ καθξνρξφληα ηελ έθθξηζε ηεο αιδνζηεξφλεο απφ ηα επηλεθξίδηα. Γη' απηφ νη εηδηθνί άξρηζαλ λα ζπζηήλνπλ αλαζηνιείο ηεο αιδνζηεξφλεο, φπσο ηε ζπεηξνλνιαθηφλε ή ηελ επιεξελφλε, σο αληηυπεξηαζηθά ηεηάξηεο γξακκήο. Η ζχζηαζε απηή βαζίδεηαη ζε κηθξέο ηπραηνπνηεκέλεο κειέηεο, πνπ έδεημαλ πσο κε αλαζηνιείο ηεο αιδνζηεξφλεο επηηπγράλεηαη κία πξφζζεηε πηψζε ηεο ζπζηνιηθήο πίεζεο θαηά 20 mmHg, θαη ηεο δηαζηνιηθήο θαηά 10 mmHg.3, 4 Όκσο ε κεγαιχηεξε αλάιπζε γηα ηε ρξήζε ησλ αληαγσληζηψλ ηεο αιδνζηεξφλεο ζηελ ππέξηαζε πξνέξρεηαη απφ κία ππννκάδα 1411 αζζελψλ ηεο κειέηεο ASCOT (κέζε

ειηθία

63

εηψλ,

77%

άλδξεο,

40%

δηαβεηηθνί),

πνπ

ιάκβαλαλ

ζπεηξνλνιαθηφλε (κέζε δφζε 25 mg κε κέζε δηάξθεηα ζεξαπείαο 1,3 έηε), σο 4εο 239

γξακκήο αληηππεξηαζηθή αγσγή. Σε απηνχο ε ζπζηνιηθή πίεζε κεηψζεθε θαηά 22 mmHg θαη ε δηαζηνιηθή θαηά 10 mmHg. Πεξίπνπ 6% ησλ αζζελψλ ηεο κειέηεο δηέθνςαλ

ηελ

ππεξθαιηαηκίαο.

ζεξαπεία

ιφγσ

επψδπλεο

γπλαηθνκαζηίαο

θαη

2%

ιφγσ

5

Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε αληαγσληζηέο ηεο αιδνζηεξφλεο, πξέπεη λα πξνζδηνξίδνληαη ηαθηηθά ηα επίπεδα ηνπ θαιίνπ (θάζε 1-2 εβδνκάδεο ηνπο πξψηνπο 1-2 κήλεο). Η δφζε ηεο ζπεηξνλνιαθηφλεο ή ηεο επιεξελφλεο κεηψλεηαη θαηά ην ήκηζπ εάλ ε ζπγθέληξσζε ηνπ Κ+ είλαη κεηαμχ 5,5 θαη 6 meq/L θαη λα δηαθφπηεηαη ε ρνξήγεζε ησλ θαξκάθσλ εάλ ηα επίπεδα ηνπ Κ+ππεξβαίλνπλ ηα 6 meq/L. Α-ΑΓΡΔΝΔΡΓΙΚΟΙ ΑΝΑ΢ΣΟΛΔΙ΢ Οη α-αδξελεξγηθνί αλαζηνιείο (κε θπξηφηεξνο εθπξνζψπνπο ηελ πξαδνζίλε θαη ηελ ηεξαδνζίλε) απνθιείνπλ ηνπο κεηαζπλαπηηθνχο α1-ππνδνρείο, αλαζηέιινληαο έηζη ηελ αγγεηνζχζπαζε πνπ πξνθαιεί ε λνξαδξελαιίλε θαη πξνθαινχλ αγγεηνδηαζηνιή, κείσζε ησλ πεξηθεξηθψλ αληηζηάζεσλ θαη ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Οη α-αλαζηνιείο ζηεξνχληαη δπζκελψλ κεηαβνιηθψλ επηδξάζεσλ. Έρνπλ επλντθή επίδξαζε ζηηο ιηπηδαηκηθέο παξακέηξνπο, αιιά δελ είλαη ηφζν ηζρπξά αληηππεξηαζηθά θάξκαθα, ηδίσο φηαλ ρξεζηκνπνηνχληαη σο κνλνζεξαπεία. Η ζεκαληηθφηεξε αλεπηζχκεηε ελέξγεηα είλαη ε απφηνκε εκθάληζε νξζνζηαηηθήο ππφηαζεο κεηά ηελ πξψηε δφζε (first dose effect). Επεηδή ηα θάξκαθα πξνθαινχλ ράιαζε ησλ ιείσλ κπτθψλ ηλψλ ζε πεξηπηψζεηο ππεξπιαζίαο ηνπ πξνζηάηε, νδεγνχλ ζε αχμεζε ηεο ξνήο ησλ νχξσλ θαη βειηίσζε ησλ απνθξαθηηθψλ θαηλνκέλσλ. Σηε κειέηε ALLHAT, ρξεζηκνπνηήζεθε ε δνμαδνζίλε. Ωζηφζν, ν βξαρίνλαο ηεο κειέηεο πνπ πεξηειάκβαλε ηε δνμαδνζίλε δηαθφπεθε πξψηκα, θαζψο ε ρνξήγεζε ηεο δνμαδνζίλεο ζπζρεηίζζεθε κε απμεκέλν θίλδπλν θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο ζε ζχγθξηζε

κε

ηε

ρισξνζαιηδφλε

θαη

απμεκέλε

επίπησζε

θαξδηαγγεηαθψλ

ζπκβακάησλ.6 Έηζη, νη α-απνθιεηζηέο δελ ζπληζηψληαη σο κνλνζεξαπεία ζηελ αξρηθή αληηκεηψπηζε ηνπ ππεξηαζηθνχ αζζελνχο, κε κφλε δπλαηή εμαίξεζε ζηνπο ειηθησκέλνπο άλδξεο κε ζπκπηψκαηα ππεξηξνθίαο ηνπ πξνζηάηε, ηδηαίηεξα εάλ δελ έρνπλ απμεκέλν θαξδηαγγεηαθφ θίλδπλν.

240

ΑΓΓΔΙΟΓΙΑ΢ΣΑΛΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ΢ Μέιε ηεο νκάδαο απηήο είλαη ε πδξαιαδίλε, ε κηλνμηδίιε, ε δηαδνμίδε θαη ην ληηξνπξσζηθφ λάηξην. Πξνθαινχλ αγγεηνδηαζηνιή δξψληαο απεπζείαο ζηηο ιείεο κπτθέο ίλεο θπξίσο ησλ αξηεξηψλ κε κηθξή επίδξαζε ζην θιεβηθφ δίθηπν.

H κείσζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο ζπλνδεχεηαη απφ δηέγεξζε ηνλ ζπκπαζεηηθνχ κε ηαρπθαξδία, θεθαιαιγία, αίζζεκα παικψλ, ξηληθή ζπκθφξεζε θαη κπνθαξδηαθή ηζραηκία ζε αζζελείο κε ππνθείκελε ζηεθαληαία λφζν. Γηα ηνπο παξαπάλσ ιφγνπο ζπγρνξεγνχληαη ζπλήζσο κε β-αλαζηνιείο θαη δηνπξεηηθά, ψζηε λα ειαρηζηνπνηεζεί ε θαηαθξάηεζε πγξψλ θαη λα αληηξξνπηζζεί ε πξνθαινχκελε ηαρπθαξδία θαη ε αχμεζε ηεο θαξδηαθήο παξνρήο. Η ρξήζε ηνπο ζήκεξα έρεη πεξηνξηζζεί ζε αζζελείο κε βαξηά ππέξηαζε, αλζεθηηθή ζηε θαξκαθεπηηθή ζεξαπεία, σο επηθνπξηθή θαξκαθεπηηθή αγσγή. Η κηλνμηδίιε, ρξεζηκνπνηείηαη ζε πεξηπηψζεηο ζνβαξήο ππέξηαζεο κε ειεγρφκελεο κε άιια αληηππεξηαζηθά, ηδηαίηεξα ζε αζζελεί κε λεθξηθή αλεπάξθεηα. Αξρηθά ρνξεγνχληαη 5 mg εκεξεζίσο ζε 1-2 δφζεηο θαη ζηε ζπλέρεηα ε δφζε απμάλεηαη αλά 5-10 mg θάζε 3 ή πεξηζζφηεξεο εκέξεο κε κέγηζηε δφζε 50 mg εκεξεζίσο. Σε κεγάιεο δφζεηο, ε πδξαιαδίλε κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζχλδξνκν ηχπνπ εξπζεκαηψδνπο ιχθνπ, ελψ ε κηλνμηδίιε πξνθαιεί ππεξηξίρσζε, ελψ ζπζρεηίδεηαη κε ηελ εκθάληζε ππεδσθνηηθήο ή πεξηθαξδηαθήο ζπιινγήο. ΑΝΣΙΤΠΔΡΣΑ΢ΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΔ ΚΔΝΣΡΙΚΗ ΓΡΑ΢Η Τα θάξκαθα απηά (κε θπξηφηεξνπο εθπξνζψπνπο ηελ α-κεζπιληφπα θαη ηελ θινληδίλε) δξνπλ ζηνπο θεληξηθνχο α-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο, ζην αγγεηνθηλεηηθφ θέληξν ζην ζηέιερνο ηνπ εγθεθάινπ θαη ζηνλ ππνζάιακν. Αλαζηέιινπλ ηελ εθξνή ησλ ζπκπαζεηηθψλ εθθνξηίζεσλ (ζπκπαζεηηθνιπηηθά) πξνο ηνπο πεξηθεξηθνχο λεπξψλεο θαη ηελ απειεπζέξσζε λνξαδξελαιίλεο θαη ειαηηψλνπλ έηζη ηελ αξηεξηαθή πίεζε, ηελ θαξδηαθή ζπρλφηεηα, ηελ θαξδηαθή παξνρή θαη ηηο πεξηθεξηθέο αγγεηαθέο αληηζηάζεηο. Τα αληηππεξηαζηθά κε θεληξηθή δξάζε δελ έρνπλ δπζκελή επίδξαζε ζην κεηαβνιηζκφ ησλ πδαηαλζξάθσλ θαη ησλ ιηπηδίσλ ή ζηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Οη ζπρλφηεξεο αλεπηζχκεηεο

ελέξγεηέο

ηνπο

είλαη

μεξνζηνκία,

241

αίζζεκα

δάιεο,

θφπσζε,

θαηεπλαζηηθή δξάζε θαη ππλειία, θαηάζιηςε θαη ιηγφηεξν ζπρλά δηαηαξαρή ηεο ζεμνπαιηθήο ιεηηνπξγίαο. Η απφηνκε δηαθνπή ησλ θαξκάθσλ απηψλ (ηδίσο ηεο θινληδίλεο) ζπζρεηίδεηαη κε ην γλσζηφ θαηλφκελν απφζπξζεο, πνπ ραξαθηεξίδεηαη απφ ζπκπηψκαηα πεξίζζεηαο θαηερνιακηλψλ, ηαρπθαξδία, θεθαιαιγία, λαπηία, αλεζπρία, εκέηνπο θαη ηαρεία επαλεκθάληζε ηεο ππέξηαζεο 12-14 ψξεο κεηά ηελ ηειεπηαία δφζε ηνπ θαξκάθνπ, ζπρλά ζε επίπεδα πςειφηεξα απφ ηα πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. ΚΛΟΝΙΓΙΝΗ Η θινληδίλε απνηειεί δεκνθηιή παξάγνληα γηα ηελ αληηκεηψπηζε ππεξηαζηθψλ επεηγνπζψλ θαηαζηάζεσλ, φηαλ δελ ζεσξείηαη απαξαίηεηε ε ηαρεία ειάηησζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Τν ζχλδξνκν λνζνχληνο θιεβνθφκβνπ απνηειεί αληέλδεημε ζηε ρνξήγεζε θινληδίλεο. Οη β-αλαζηνιείο απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν ππέξηαζεο θαηά ηελ δηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο θινληδίλεο. Τα ηξηθπθιηθά αληηθαηαζιηπηηθά αληαγσλίδνληαη ην ππνηαζηθφ ηεο απνηέιεζκα θαη απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν ππέξηαζεο θαηά ηελ δηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο θινληδίλεο. Σχλδξνκν απφζπξζεο έρεη πεξηγξαθεί θπξίσο κε ηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο αιιά θαη κε ηε δηαδεξκηθή ρνξήγεζε θινληδίλεο. Η ηαρεία αχμεζε ησλ θαηερνιακηλψλ ζην πιάζκα νδεγεί ζε αγγεηνζχζπαζεο εμαηηίαο ηεο κε απνθιεηφκελεο πεξηθεξηθήο δηέγεξζεο ησλ α-ππνδνρέσλ θαζψο ν απνθιεηζκφο ησλ β-ππνδνρέσλ δελ επλνεί ηελ αγγεηνδηαζηνιή. Γηα ηελ πξφιεςε ησλ ζπκπησκάησλ, ζπληζηάηαη ε βαζκηαία δηαθνπή ηεο θινληδίλεο ζε έλα δηάζηεκα 6-10 εκεξψλ, κεηψλνληαο ηε δφζε ζην κηζφ θάζε 2-3 εκέξεο. Ωζηφζν, ε πξφιεςε δελ είλαη πιήξεο, θαζψο έρεη πεξηγξαθεί «αλαπεδψζα ππέξηαζε» (rebound hypertension) θαη κεηά ηε βαζκηαία δηαθνπή ηεο θινληδίλεο. Σε ηέηνηεο πεξηπηψζεηο ε επαλέλαξμε ηεο ζεξαπείαο νδεγεί ζε άκεζε ιχζε ησλ ζπκπησκάησλ.7, 8 Απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγείηαη αξρηθά ζε δφζε 50-100κcg ηξεηο θνξέο ηελ εκέξα κε ζηαδηαθή αχμεζε ηεο δφζεο θάζε 2ε ή 3ε εκέξα κέρξη ζπλνιηθή δφζε 1.2 mg ηελ εκέξα.

242

ΜΔΘΤΛΝΣΟΠΑ Ελδείθλπηαη ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο αξηεξηαθήο ππέξηαζεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο θαη ζηηο πεξηπηψζεηο πξνεθιακςίαο. Αληελδείθλπηαη ζε άηνκα κε ηζηνξηθφ θαηάζιηςεο, ελεξγή επαηηθή λφζν, θαηνρξσκνθχηησκα, πνξθπξία, θαζψο θαη ζε αζζελείο πνπ έρνπλ ηζηνξηθφ αηκφιπζεο κεηά ιήςε ηνπ θαξκάθνπ. Χνξεγείηαη απφ ηνπ ζηφκαηνο 250 mg ζε δχν ή ηξεηο δφζεηο κε αχμεζε αλά δχν ή πεξηζζφηεξεο εκέξεο κέρξη ηε κέγηζηε δφζε πνπ είλαη 3 g εκεξεζίσο. ΜΟΞΟΝΙΓΙΝΗ Η κνμνληδίλε είλαη λεφηεξεο γεληάο θεληξηθψο δξσλ αληηππεξηαζηθφο παξάγνληαο κε έλδεημε ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ήπηαο-κέηξηαο ππέξηαζεο. Επηπξφζζεηα, έρεη επλντθέο επηδξάζεηο ζηελ ηλζνπιηλναληίζηαζε, αλεμάξηεηα απφ ηελ αληηππεξηαζηθή ηεο δξάζε. Πξφθεηηαη γηα έλαλ εθιεθηηθφ αγσληζηή ηνπ ππνηχπνπ 1 ππνδνρέα ηεο ηκηδαδνιίλεο (I1) κε απνηέιεζκα ηε κείσζε ηεο δξαζηεξηφηεηαο ηνπ ζπκπαζεηηθνχ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο θαη θαηά ζπλέπεηα ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. Σε ζχγθξηζε κε ηα παιαηφηεξα θεληξηθψο δξψληα αληηππεξηαζηθά θάξκαθα έρεη κεγαιχηεξε ζπγγέλεηα ζχλδεζεο κε ηνλ Ι1 ππνδνρέα παξά κε ηνλ α2-ππνδνρέα. Αληίζεηα, ε θινληδίλε έρεη ηελ ίδηα ζπγγέλεηα κε ηνπο δχν ππνδνρείο. Η

κνμνληδίλε,

πξνάγεη

ηελ

απέθθξηζε

ηνπ

λαηξίνπ,

βειηηψλεη

ηελ

ηλζνπιηλναληίζηαζε θαη ηελ αλνρή ζηε γιπθφδε θαη έρεη πξνζηαηεπηηθή δξάζε ζηελ εκθάληζε βιάβεο ησλ νξγάλσλ ζηφρσλ, φπσο ησλ λεθξψλ, θαζψο θαη ζηελ εκθάληζε θαξδηαθήο ππεξηξνθίαο. Η κνμνληδίε πξέπεη λα απνθεχγεηαη ζε αζζελεηο κε κέηξηα-ζνβαξή λεθξηθή αλεπάξθεηα. Δελ πξέπεη λα δηαθφπηεηαη απφηνκα. Σε πεξίπησζε πνπ πξέπεη λα δηαθνπεί ε ζπγρνξήγεζε κε β-απνθιεηζηή, πξψηα πξέπεη λα δηαθφπηεηαη ν βαπνθιεηζηήο θαη κεηά απφ κεξηθέο εκέξεο ε κνμνληδίλε. ΑΝΑ΢ΣΟΛΔΙ΢ ΣΗ΢ ΡΔΝΙΝΗ΢ Η αιηζθηξέλε είλαη ν κφλνο ζήκεξα δηαζέζηκνο αλαζηνιέαο ηεο ξελίλεο: αλαζηέιιεη ηε δξαζηεξηφηεηα ηεο ξελίλεο κε απνηέιεζκα ηεο κείσζε ηεο παξαγσγήο ηεο

243

αγγεηνηαζίλεο

I,

θαη

ζπλεπαθφινπζα

ηεο

αγγεηνηαζίλεο

II,

πξνθαιψληαο

αγγεηνδηαζηνιή θαη κείσζε ηεο αξηεξηαθή πίεζεο. Η ζπληζηψκελε δφζε ηεο αιηζθηξέλεο είλαη 300 mg κηα θνξά ηελ εκέξα, ρνξεγνχκελε είηε σο κνλνζεξαπεία είηε ζε ζπλδπαζκφ κε άιια θάξκαθα γηα ηελ ππέξηαζε. Δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε άηνκα πνπ ελδέρεηαη λα παξνπζηάζνπλ ππεξεπαηζζεζία ζηελ αιηζθηξέλε ή ζε νπνηνδήπνηε άιιν απφ ηα ζπζηαηηθά ηνπ θαξκάθνπ. Πξέπεη λα απνθεχγεηαη ζε αζζελείο πνπ ζην παξειζφλ εκθάληζαλ αγγεηννίδεκα κε ηελ αιηζθηξέλε θαζψο θαη ζε γπλαίθεο πνπ θπνθνξνχλ ή πξφθεηηαη λα θπνθνξήζνπλ. Σηε κειέηε AVOID, αλαδείρζεθε φηη ε αιηζθηξέλε έρεη λεθξνπξνζηαηεπηηθέο δξάζεηο, αλεμάξηεηα απφ ηελ αληηππεξηαζηθή ηεο δξάζε, ζε αζζελείο κε ππέξηαζε, ηχπνπ 2 ζαθραξψδε δηαβήηε θαη λεθξνπάζεηα πνπ ειάκβαλαλ ηελ ζπληζηψκελε αγσγή λεθξνπξνζηαζίαο.9 Τν Δεθέκβξην ηνπ 2011, δηεθφπε κηα θιηληθή κειέηε (ALTITUDE, Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) ζε αζζελείο κε δηαβήηε θαη λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, θαζψο απμήζεθε ε επίπησζε κε ζαλαηεθφξσλ αγγεηαθψλ εγθεθαιηθψλ επεηζνδίσλ, επηπινθψλ απφ ηνπο λεθξνχο, ππεξθαιηαηκία θαη ππέξηαζε. Έηζη, πξφζθαηε νδεγία επηζεκαίλεη φηη ε αιηζθηξέλε αληελδείθλπηαη ζε ζπγρνξήγεζή κε α-ΜΕΑ ή κε απνθιεηζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηελζίλεο ΙΙ ζε αζζελείο κε ζαθραξψδε δηαβήηε. Επίζεο, ζεκεηψλεηαη φηη ε ρνξήγεζε ηεο αιηζθηξέλεο κε ηνπο παξαπάλσ αληηππεξηαζηθνχο παξάγνληεο πξέπεη λα απνθεχγεηαη ζε αζζελείο κε κέηξηα-ζνβαξή λεθξηθή λφζν (GFR < 60 mL/min).

ΔΠΙΛΔΓΜΔΝΔ΢ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΔ΢ ΠΑΡΑΠΟΜΠΔ΢ 1.

Dussol B, Moussi-Frances J, Morange S, Somma-Delpero C, Mundler O, Berland Y. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:349-353

2.

Futterman LG, Lemberg L. The resurrection of spironolactone on its golden anniversary. Am J Crit Care. 2004;13:162-165

244

3.

Mahmud A, Mahgoub M, Hall M, Feely J. Does aldosterone-to-renin ratio predict the antihypertensive effect of the aldosterone antagonist spironolactone? Am J Hypertens.

2005;18:1631-1635

4.

Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens. 2002;15:709-716

5.

Chapman N, Dobson J, Wilson S, Dahlof B, Sever PS, Wedel H, et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension. Hypertension.

2007;49:839-845

6.

Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (allhat). Allhat collaborative research group. JAMA. 2000;283:1967-1975

7.

Vanholder R, Carpentier J, Schurgers M, Clement DL. Rebound phenomenon during gradual withdrawal of clonidine. Br Med J. 1977;1:1138

8.

Metz S, Klein C, Morton N. Rebound hypertension after discontinuation of transdermal clonidine therapy. Am J Med. 1987;82:17-19

9.

Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008;358:2433-2446

245

Σσνδσαζμένη ανηισπερηαζική αγωγή ζε ειδικούς πληθσζμούς Κώζηας Παλέηας Καθηγηηής Παθολογίας ΑΠΘ Η ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή αγσγή είλαη πνιχ ζπλεζηζκέλε ζηνπο αζζελείο κε ππέξηαζε, δεδνκέλνπ φηη γηα λα επηηεπρζνχλ νη ζεξαπεπηηθνί ζηφρνη, φπσο απηνί πξνηείλνληαη απφ ηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο κε ηε κνλνζεξαπεία αληαπνθξίλεηαη πνιχ κηθξφ πνζνζηφ ησλ αζζελψλ. Άιισζηε, νη ίδηεο νδεγίεο πξνηείλνπλ λα ρξεζηκνπνηείηαη απεπζείαο ζπλδπαζκφο δχν θαξκάθσλ φηαλ ε πίεζε ηνπ αζζελνχο ππεξβαίλεη θαηά 20/10 mmHg ηελ πίεζε ζηφρν. ΢ηελ εηζήγεζε απηή ζα ζπδεηήζνπκε ηε ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή αγσγή ζε εηδηθνχο πιεζπζκνχο ηδηαίηεξα ζηηο νκάδεο ησλ ειηθησκέλσλ, ησλ αζζελψλ κε ζαθραξψδε δηαβήηε, κε παρπζαξθία θαη ρξφληα λεθξηθή λφζν πνπ απνηεινχλ νκάδεο πνπ ε ππέξηαζε αθελφο είλαη πνιχ ζπρλή θαη αθεηέξνπ ε αληηκεηψπηζή ηεο ρξεηάδεηαη ηδηαίηεξνπο ρεηξηζκνχο. Ηλικιωμένοι Ο πιεζπζκφο ζπλερψο γεξάζθεη θαη ε ππέξηαζε είλαη πνιχ ζπρλή ζηηο ειηθίεο άλσ ησλ 65 εηψλ, ζρεδφλ έλαο ζηνπο δχν είλαη ππεξηαζηθφο. Σα άηνκα απηά εκθαλίδνπλ πνιχ ζπρλά βιάβεο ησλ νξγάλσλ ή θιηληθέο εθδειψζεηο θαξδηαγγεηαθψλ επηπινθψλ. ΢ηελ αληηκεηψπηζε ηεο ππέξηαζήο ηνπο ν θιηληθφο έρεη δηιήκκαηα δεδνκέλνπ δελ ππάξρνπλ θιηληθά δεδνκέλα θαζψο νη θιηληθέο κειέηεο ζπλήζσο έρνπλ αλψηεξα ειηθηαθά φξηα ή δελ παξνπζηάδνπλ απνηειέζκαηα εηδηθά γηα ηηο νκάδεο απηψλ ησλ αζζελψλ. Απφ ηα κέζα ηεο δεθαεηίαο ηνπ 80 ε κειέηε EWPHE (European Party on High Blood Pressure in the Elderly) απέδεημε φηη κεηαμχ ησλ αζζελψλ >60 εηψλ κε ΢ΑΠ >160 mmHg θαη ΓΑΠ 90mmHg, ε θαξκαθεπηηθή αγσγή κείσζε ηα θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα. Οξηζκέλεο άιιεο κειέηεο επεμέηεηλαλ ηα επεξγεηηθά απνηειέζκαηα ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο θαη ζε αζζελείο >70 εηψλ θαζψο θαη ζε πην ειηθησκέλνπο κε κεκνλσκέλε ζπζηνιηθή ππέξηαζε. Δληνχηνηο, παξφιν φηη απφ επηδεκηνινγηθέο κειέηεο απνδεηθλχεηαη φηη ε ππέξηαζε παξακέλεη έλαο παξάγνληαο θηλδχλνπ θαη ζηηο ειηθίεο κεηαμχ 80 θαη 90 εηψλ, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο απνθεχγνπλ λα ηνπνζεηεζνχλ γηα ηε θαξκαθεπηηθή αγσγή ζηνπο νγδνληάξεδεο δειψλνληαο φηη «ζηα 246

άηνκα 80 εηψλ θαη άλσ απνδείμεηο γηα ηελ σθειηκφηεηα ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο δελ δίλνπλ αθφκε ηειηθά ζπκπεξάζκαηα». Παξφια απηά δειψλεη φηη «δελ ππάξρεη ιφγνο δηαθνπήο κηαο απνηειεζκαηηθήο θαη θαιά αλεθηήο αγσγήο φηαλ νη αζζελείο θζάλνπλ ζηελ ειηθία ησλ 80 εηψλ». Μεηά ηα απνηειέζκαηα φκσο ηεο κειέηεο HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) θαίλεηαη λα ηξνπνπνηνχληαη νη πξνεγνχκελεο νδεγίεο γηα αζζελείο ησλ >80 εηψλ. ΢ηε κειέηε απηή ζε έλα ζχλνιν 3.845 αζζελψλ >80 εηψλ θαη κε ΢ΑΠ >160 mmHg νη αζζελείο ηπραηνπνηήζεθαλ ζε αγσγή είηε κε placebo είηε κε θαξκαθεπηηθή αγσγή πνπ ζπλίζηαην ζε ρνξήγεζε ελφο αΜΔΑ (perindopril) κφλν ή κεηά πξνζζήθε ελφο κε-ζεηαδηδηθνχ δηνπξεηηθνχ (indapamide) φηαλ ήηαλ απαξαίηεην γηα ηελ επίηεπμε ηνπ ζηφρνπ ηεο ΢ΑΠ 150mmHg. Η κειέηε δηεθφπε πξφσξα ζηα δχν έηε γηα ιφγνπο εζηθήο εμαηηίαο ηεο ζεκαληηθήο κείσζεο ησλ ΑΔΔ θαηά 30%, ηεο ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο θαηά 64% θαη ησλ ζαλαηεθφξσλ θαη κεζαλαηεθφξσλ θαξδηαγγεηαθψλ επεηζνδίσλ θαηά 23%. Έηζη, ε έλαξμε ηεο θαξκαθεπηηθήο αγσγήο ζηνπο ειηθησκέλνπο ζα πξέπεη λα γίλεηαη κε ηηο ρακειφηεξεο δφζεηο θαη λα απμάλεηαη βαζκηαία ψζηε λα επηηεπρζεί ν ζεξαπεπηηθφο ζηφρνο κε ηε κέγηζηε αλεθηή δφζε. Δάλ ην ζεξαπεπηηθφ απνηέιεζκα δελ επηηεπρζεί κε ην αξρηθφ θάξκαθν ηφηε πξνζηίζεηαη έλα δεχηεξν θάξκαθν άιιεο θαηεγνξίαο αληηππεξηαζηθψλ. Πξηλ πξνζηεζεί φκσο νπνηνδήπνηε λέν αληηππεξηαζηθφ θάξκαθν πξέπεη λα αλαδεηεζνχλ νη πηζαλνί ιφγνη ηεο αλεπαξθνχο ξχζκηζεο ηεο ΑΠ. Μεηαμχ απηψλ πεξηιακβάλνληαη ε κε-ζπκκφξθσζε ηνπ αζζελνχο, ε ππεξθφξησζε ηνπ φγθνπ, νη αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θάξκαθα πνπ ήδε ιακβάλεη ν αζζελήο φπσο κε-ζηεξνεηδή αληηθιεγκνλψδε, θαθεΐλε, αληηθαηαζιηπηηθά, ξηληθά απνζπκθνξεηηθά . Η ζπλδπαζκέλε θαξκαθεπηηθή αγσγή δίλεη ηε δπλαηφηεηα απνηειεζκαηηθψλ ιχζεσλ ζε ζεκαληηθφ αξηζκφ πξνβιεκάησλ φπσο θαίλεηαη θαη ζηνλ πίλαθα 1. Πίνακας 1. Ιδιόηηηες ζσνδσαζμένης ανηισπερηαζικής αγωγής.

– Απμεκέλε αληηππεξηαζηθή απνηειεζκαηηθφηεηα - Αζξνηζηηθή δξάζε - ΢πλέξγεηεο – Μεησκέλεο παξελέξγεηεο - ΢ηξαηεγηθή ρακειψλ δφζεσλ - Αληηζηαζκηζηηθέο δξάζεηο ησλ θαξκάθσλ – Απμεκέλε ζπκκφξθσζε θαη ηθαλνπνίεζε ησλ αζζελψλ 247

– Παξαηεηακέλε δηάξθεηα δξάζεο – Πηζαλέο αζξνηζηηθέο δξάζεηο ζηελ νξγαλνπξνζηαζία Σν πιένλ πξνθαλέο φθεινο απφ ηελ ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή αγσγή είλαη ε απμεκέλε απνηειεζκαηηθφηεηα. Θεσξεηηθά, ν ζπλδπαζκφο θαξκάθσλ πηζαλφλ λα πξνθαιέζεη

ζπλεξγηθέο

ρξεζηκνπνηνχκελν

δξάζεηο

θάξκαθν

πνπ

είλαη

ρσξηζηά.

Πην

κεγαιχηεξεο ζπρλά

φκσο,

απφ ε

ην

θαζέλα

ζπλδπαζκέλε

θαξκαθεπηηθή αγσγή επηηπγράλεη ιίγν κηθξφηεξν απνηέιεζκα απφ ην αλακελφκελν απφ ην άζξνηζκα ησλ δχν θαξκάθσλ. Αληίζεηα, ζε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο ε ζπλδπαζκέλε θαξκαθεπηηθή αγσγή ιφγσ αιιειεπίδξαζεο ησλ ζπλδπαδφκελσλ θαξκάθσλ θαηαιήγεη ζε ρακειφηεξν αληηππεξηαζηθφ απνηέιεζκα. Έλαο άιινο ιφγνο πνπ ζπλεγνξεί ππέξ ηεο ζπλδπαζκέλεο αγσγήο είλαη ε απνθπγή παξελεξγεηψλ δεδνκέλνπ φηη ην θάζε ζπλδπαδφκελν θάξκαθν ρξεζηκνπνηείηαη ζε ρακειφηεξε δφζε. Έλαο ηξίηνο ιφγνο ππέξ ηεο ζπλδπαζκέλεο αγσγήο είλαη ε ηθαλνπνίεζε ησλ αζζελψλ παξφιν φηη κεξηθέο θνξέο γηα ηηο ειηθίεο απηέο κπνξεί λα πξνθαιέζεη ζχγρπζε. Δπνκέλσο, έλαο θαιά ζρεδηαζκέλνο ζηαζεξφο ζπλδπαζκφο, ζε έλα ράπη, πνπ ελζσκαηψλεη δχν νπζίεο απμάλεη ηελ ηθαλνπνίεζε θαη ηε ζπκκφξθσζε, ηδηαίηεξα ησλ ειηθησκέλσλ

αζζελψλ.

Σέινο,

είλαη

ελδηαθέξνλ

λα

ιεθζνχλ

ππφςε

νη

ραξαθηεξηζηηθέο ηδηφηεηεο νξηζκέλσλ θαηεγνξηψλ αληηππεξηαζηθψλ φπσο ησλ αΜΔΑ, ησλ ΑΣ1 αληαγσληζηψλ θαη ησλ αληαγσληζηψλ ησλ δηαχισλ αζβεζηίνπ, πνπ εμαζθνχλ

αληηκηησηηθέο

θαη

αληηαζεξνζθιεξσηηθέο

δξάζεηο

πέξαλ

ηεο

αληηππεξηαζηθήο. Οξηζκέλνη ζπλδπαζκνί ησλ λεφηεξσλ αληηππεξηαζηθψλ θαίλεηαη φηη αζθνχλ πεξηζζφηεξν πξνζηαηεπηηθή δξάζε ζην θαξδηαγγεηαθφ. ΢ηε κειέηε ACCOMPLISH ζε πςεινχ θηλδχλνπ ππεξηαζηθνχο αζζελείο ειηθίαο θαηά κέζνλ φξν 67 εηψλ, ζπγθξίζεθε ε ζπλδπαζκέλε αγσγή κε benazepril (αΜΔΑ) κε ηελ πξνζζήθε είηε ζεηαδηδηθνχ δηνπξεηηθνχ (HCTZ 12, 25 mg) είηε amlodipine. Απνδείρζεθε μεθάζαξε ππεξνρή ηνπ ζπλδπαζκνχ αΜΔΑ κε ΑΑ ζρεηηθά κε ηε λνζεξφηεηα θαη ηε ζλεηφηεηα. Ακθφηεξνη νη ζπλδπαζκνί εκθάληζαλ ηελ ίδηα δξάζε ηφζν ζηε ζπλνιηθή κείσζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο, φζν θαη ζηελ εκεξήζηα θαη λπθηεξηλή 24σξε θαηαγξαθή ηεο ΑΠ. Έηζη, ε κεγαιχηεξε κείσζε ησλ θιηληθψλ ζπκβακάησλ κε ην ζπλδπαζκφ benazepril – amlodipine δελ κπνξεί λα απνδνζεί ζηε δηαθνξά κείσζεο ηεο ΑΠ αιιά ζε ηδηαίηεξεο δξάζεηο ηνπ ζπλδπαζκνχ ηνπ αΜΔΑ κε ηνλ ΑΑ. Παξφιν φηη θαη δηάθνξνη ζπλδπαζκνί κε ηελ πξνζζήθε δηνπξεηηθψλ έρνπλ ρξεζηκνπνηεζεί κε επηηπρία φζνλ 248

αθνξά ζηελ απνηειεζκαηηθή κείσζε ηεο ΑΠ, εληνχηνηο απνπζηάδνπλ ζπλνιηθά δεδνκέλα γηα ηε κείσζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο θαη ζλεηφηεηαο. Δπεξγεηηθά απνηειέζκαηα παξνπζηάζζεθαλ κφλν ζηελ νκάδα ησλ αζζελψλ κε GFR >60 ml/min, ελψ απνπζηάδνπλ δεδνκέλα γηα εθείλνπο κε κεησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία θαη γηα ηνπο δχν ζπλδπαζκνχο. Απφ ζηνηρεία πνπ πξνέξρνληαη απφ πνιιαπιέο κειέηεο φπσο HYVET, EWPHE, MRC, SROP-HTN απνδείρζεθε φηη ε ζπλδπαζκέλε αγσγή κε ηελ πξνζζήθε δηνπξεηηθνχ είλαη εμίζνπ απνηειεζκαηηθφο γηα ηνπο ειηθησκέλνπο ππεξηαζηθνχο αζζελείο. Διαβηηικοί ΢ηνπο δηαβεηηθνχο αζζελείο ε ππέξηαζε απνηειεί ηελ θχξηα αηηία θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο θαη ζλεηφηεηαο θαη είλαη έλαο θαιά ηεθκεξησκέλνο παξάγνληαο θηλδχλνπ γηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα. Απφ ηελ επνρή ηεο UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) απνδείρζεθε κηα γξακκηθή ζπζρέηηζε κεηαμχ ηεο ζπζηνιηθήο αξηεξηαθήο πίεζεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο κειέηεο θαη ηνπ θηλδχλνπ εκθάληζεο καθξναγγεηαθψλ θαη κηθξναγγεηαθψλ επηπινθψλ. Απφ ηελ άιιε, ηεθκεξηψζεθε απφ πνιιέο κειέηεο φηη ε απνηειεζκαηηθή ξχζκηζε ηεο ΑΠ, κε δηάθνξεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ, κείσζε ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο κηθξναγγεηαθψλ θαη καθξναγγεηαθψλ λνζεκάησλ [UKPDS, HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), θ.ά.]. Έηζη, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο θαζφξηζαλ ηνλ ζηφρν ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο ζηα επίπεδα <130/80 mmHg γηα ηνπο αζζελείο κε δηαβήηε ηχπνπ 2. Οη ζπζηάζεηο απηέο βαζίζζεθαλ θαηά βάζε ζε δεδνκέλα απφ κειέηεο παξαηήξεζεο θαζψο έιιεηπαλ ηθαλά ζηνηρεία απφ κειέηεο παξέκβαζεο. Δληνχηνηο, νη πξφζθαηεο Δπξσπατθέο ζπζηάζεηο (Reappraisal of European Guidelines, ESH 2009) γηα ηνπο αζζελείο κε δηαβήηε ηχπνπ 2 πξνέηξεπαλ γηα ζπζηνιηθή πίεζε «θαιά θάησ» ησλ 140/ mmHg, ρσξίο λα εμεηδηθεχνπλ ηνλ ζηφρν ησλ θαηψηεξσλ νξίσλ, θαη ρσξίο σζηφζν λα βαζίδνληαη ζε θιηληθέο κειέηεο κέρξη ηφηε, αιιά θπξίσο εκπεηξηθά. Δλ κέξεη, ζηεξίρζεθαλ ζηα απνηειέζκαηα ησλ κειεηψλ TRANSCENT (Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE intolerant Subjects with Cardiovascular Disease, 2008) θαη ηεο ONTARGET (Ongoing Telmisartan alone or in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, 2009) φπνπ δηαπηζηψζεθε ε χπαξμε θακπχιεο θηλδχλνπ ηχπνπ-J κε ρακειφηεξν ζεκείν ηεο θακπχιεο ηα 130 mmHg γηα ηελ πξφθιεζε ηνπ ζπλφινπ ησλ θαξδηαγγεηαθψλ ζπκβακάησλ, κε εμαίξεζε ηα αγγεηαθά εγθεθαιηθά επεηζφδηα.

249

΢ηε ζπδήηεζε γηα ηνλ θαζνξηζκφ ηνπ ζηφρνπ ηεο αληηππεξηαζηθήο αγσγήο ζηνπο δηαβεηηθνχο ζεκαληηθφ ξφιν δηαδξακάηηζε ε κειέηε ACCORD-BP (2010) πνπ πεξηέιαβε 4773 δηαβεηηθνχο ηχπνπ πςεινχ θηλδχλνπ (34% είρε πξνεγνχκελν θαξδηαγγεηαθφ ζχκβακα). Σπραηνπνηήζεθαλ ζε δχν νκάδεο ε κία ειάκβαλε εληαηηθή αληηππεξηαζηθή αγσγή κε ζηφρν ΢ΑΠ <120 mmHg θαη ε άιιε ζπκβαηηθή αγσγή κε ζηφρν ΢ΑΠ < 140 mmHg. Η κέζε ΢ΑΠ κεηά έλα έηνο ήηαλ 119 θαη 134 mmHg αληίζηνηρα, θαη ε κέζε δηάξθεηα παξαθνινχζεζεο ήηαλ 4.7 έηε. Σν ζχλζεην θαηαιεθηηθφ ζεκείν ήηαλ κε-ζαλαηεθφξν έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, κε-ζαλαηεθφξν αγγεηαθφ εγθεθαιηθφ επεηζφδην ή ζάλαηνο απφ θαξδηαγγεηαθή αηηία. Γελ δηαπηζηψζεθε δηαθνξά κεηαμχ ησλ δχν νκάδσλ σο πξνο ηελ θαξδηαγγεηαθή ζλεζηκφηεηα. Γεγνλφο πνπ εγείξεη ην εξψηεκα θαηά πφζν ππάξρεη έλα ζρεηηθφ επίπεδν ηεο θακπχιεο πνπ δελ πξνζθέξεη νχηε πεξηζζφηεξν φθεινο νχηε κεγαιχηεξν θίλδπλν γηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα. Φαίλεηαη φηη γηα επίπεδα ζπζηνιηθήο πίεζεο κεηαμχ 110 θαη 140 mmHg ππάξρεη έλα ηέηνην ζρεηηθφ επίπεδν θηλδχλνπ, ελψ θάησ απφ ηα επίπεδα ησλ 110 mmHg ν θίλδπλνο βαίλεη απμαλφκελνο. Θα πξέπεη επίζεο λα ηνληζζεί φηη ζηελ νκάδα εληαηηθήο ζεξαπείαο νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ήηαλ ηξηπιάζηεο. Παξφκνηα επξήκαηα ππήξμαλ θαη ζηε ζνπεδηθή κειέηε NDR (National Diabetes Register). Σέινο, ζηε κειέηε ADVANCE πνπ ζπλίζηαην ζε εληαηηθή ξχζκηζε ηφζν ηνπ δηαβήηε φζν θαη ηεο ζπζηνιηθήο πίεζεο κε ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή αγσγή κε αΜΔΑ θαη δηνπξεηηθφ κεηψζεθε ε κηθξνιεπθσκαηηλνπξία θαη ε επηδείλσζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο. Απφ κία ηειεπηαία κεηαλάιπζε πνπ δεκνζηεχζεθε πξφζθαηα δηαπηζηψζεθε φηη ζηνπο δηαβεηηθνχο είλαη απνδεθηφο γηα ηε ζπζηνιηθή πίεζε ν ζηφρνο κεηαμχ 130 κε 135 mmHg. Γηα επίπεδα θαηψηεξα ησλ 130 mmHg παξαηεξείηαη κηα εηεξνγέλεηα γηα ηνλ θίλδπλν βιάβεο κεηαμχ ησλ νξγάλσλ ζηφρσλ. Έηζη, ελψ κε ηελ πεξαηηέξσ κείσζε ηεο ΢ΑΠ ζπλερίδεη λα κεηψλεηαη ν θίλδπλνο ησλ εγθεθαιηθψλ επεηζνδίσλ, δελ παξαηεξείηαη

πεξηζζφηεξν

φθεινο

γηα

ηα

ππφινηπα

κηθξναγγεηαθά

θαη

καθξναγγεηαθά ζπκβάκαηα ελψ παξάιιεια απμάλεη ζεκαληηθά ε εκθάληζε αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ. ΢ρεηηθά ηψξα, κε ηελ έλαξμε αληηππεξηαζηθήο αγσγήο, φιεο νη κείδνλεο θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ πξνζηαηεχνπλ απφ ηηο θαξδηαγγεηαθέο επηπινθέο πηζαλφλ κέζσ ηεο κείσζεο ηεο ΑΠ πνπ πξνθαινχλ. Φαίλεηαη φηη ηα

250

θάξκαθα πνπ δξνπλ ζηνλ άμνλα ξελίλεο- αγγεηνηελζίλεο-αιδνζηεξφλεο αζθνχλ κηα επίδξαζε επλντθή ζηελ εκθάληζε θαη ζηελ εμέιημε ηεο κηθξνιεπθσκαηηλνπξίαο. Ο ιφγνο απηφο, θαη δεδνκέλνπ φηη ε ζπληξηπηηθή πιεηνςεθία ησλ αζζελψλ κε δηαβήηε ρξεηάδνληαη ζπλδπαζκνχο θαξκάθσλ δηαθνξεηηθψλ θαηεγνξηψλ γηα λα επηηεπρζνχλ νη ζεξαπεπηηθνί ζηφρνη, πνπ αλαιχζεθαλ δηεμνδηθά πξνεγνπκέλσο, ζπλεγνξεί ψζηε ηα θάξκαθα ηνπ άμνλα λα πεξηιακβάλνληαη ππνρξεσηηθά ζηε ζπλδπαζκέλε αληηππεξηαζηθή αγσγή. Η επηινγή ηνπ δεχηεξνπ θαξκάθνπ πξέπεη λα γίλεηαη κεηαμχ ελφο δηνπξεηηθνχ θαη ελφο αληαγσληζηή αζβεζηίνπ. Η κέρξη ζήκεξα θαζηεξσκέλε πξαθηηθή πξνβιέπεη γηα ηνπο αζζελείο κε GFR> 30 ml/min λα ρξεζηκνπνηείηαη έλα ζεηαδηδηθφ δηνπξεηηθφ ελψ γηα εθείλνπο κε GFR <30 ml/min έλα δηνπξεηηθφ

ηεο

αγθχιεο.

Δληνχηνηο,

κεηά

ηε

δεκνζίεπζε

ηεο

κειέηεο

ACCOMPLISH-ΡΒ πνπ πεξηιάκβαλε ζεκαληηθφ αξηζκφ δηαβεηηθψλ αζζελψλ, ν ζπλδπαζκφο ελφο αΜΔΑ κε αληαγσληζηή αζβεζηίνπ απνδείρζεθε ππέξηεξνο ηνπ ζπλδπαζκνχ κε δηνπξεηηθφ σο πξνο ηε κείσζε ηνπ ζρεηηθνχ θηλδχλνπ θαηά 20% (p<0.001) ζαλαηεθφξνπ θαη κε-ζαλαηεθφξνπ θαξδηαγγεηαθνχ επεηζνδίνπ. ΢ην ζεκείν απηφ ζα πξέπεη λα ηνληζζεί φηη πνιινί δηαβεηηθνί αζζελείο γηα ηελ επίηεπμε ηνπ ζεξαπεπηηθνχ ζηφρνπ ζα ρξεηαζζνχλ ζπλδπαζκνχο πεξηζζφηεξσλ απφ δχν θαηεγνξίεο αληηππεξηαζηθψλ θαξκάθσλ. Γεδνκέλνπ φηη νη δηαβεηηθνί αζζελείο ιακβάλνπλ κεγάιν αξηζκφ θαξκάθσλ γηα άιιεο ζπλππάξρνπζεο παζνινγηθέο θαηαζηάζεηο, είλαη ρξήζηκε ε ρξεζηκνπνίεζε ζηαζεξψλ ζπλδπαζκψλ ζε έλα ράπη. Άιισζηε, ζήκεξα θπθινθνξνχλ ζηελ αγνξά ηέηνηνη ζηαζεξνί ζπλδπαζκνί απφ δχν ή πεξηζζφηεξα θάξκαθα ζε δηαθνξεηηθέο δνζνινγίεο πνπ ηνπο θαζηζηνχλ ηδηαίηεξα ρξήζηκνπο ζηε ζσζηή θαη απνηειεζκαηηθή ξχζκηζε ηεο ΑΠ απηψλ ησλ αζζελψλ. Οη ιφγνη γηα ηε ρξεζηκνπνίεζε ησλ ζηαζεξψλ ζπλδπαζκψλ είλαη σο γλσζηφλ, ε θαιχηεξε απνηειεζκαηηθφηεηα ιφγσ αζξνηζηηθήο δξάζεο, νη κεησκέλεο παξελέξγεηεο ιφγσ ρξεζηκνπνίεζεο κηθξφηεξσλ δφζεσλ θαη ε θαιχηεξε ζπκκφξθσζε ησλ αζζελψλ.

Χρόνιοι Νεθροπαθείς Η ππέξηαζε ζηνπο αζζελείο κε ρξφληα λεθξηθή λφζν έρεη κηα ακθίδξνκε ζρέζε. Απφ ηε κία πιεπξά ε ππέξηαζε νδεγεί ζε ρξφληα λεθξηθή λφζν ελψ απφ ηελ άιιε ε ρξφληα λεθξηθή λφζνο ζπλνδεχεηαη ζπρλά απφ ππέξηαζε, φπσο ζπκβαίλεη κε ηνπο 251

δηαβεηηθνχο. Δπηπιένλ, ε αξξχζκηζηε ππέξηαζε επηδεηλψλεη ηελ ρξφληα λεθξηθή λφζν ελψ ε αληηκεηψπηζή ηεο βνεζά ζηελ επηβξάδπλζε ηεο εμέιημήο ηεο. Σέινο, ε ρξφληα λεθξηθή λφζνο απφ κφλε ηεο απνηειεί αλεμάξηεην παξάγνληα θηλδχλνπ γηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα. Η κέρξη ζήκεξα γλψζε, πνπ αληαλαθιάηαη θαη ζηηο θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο, είλαη φηη ε ππέξηαζε ηεο ρξφληαο λεθξηθήο λφζνπ απαηηεί πνιχ ρακειφ ζεξαπεπηηθφ ζηφρν <125/80 mmHg. Δληνχηνηο, ηα δεδνκέλα ζηα νπνία ζηεξίρζεθε απηή ζχζηαζε απνηεινχληαη είηε ζε ρακειήο πνηφηεηαο κειέηεο παξαηήξεζεο είηε ζε post-hoc αλαιχζεηο θιηληθψλ δνθηκψλ. Αληίζεηα, νη ζπγθξηηηθέο κειέηεο κεηαμχ δηαθφξσλ θαξκάθσλ ζε θακία πεξίπησζε δελ κπνξνχλ λα απαληήζνπλ ζην εξψηεκα πνην είλαη ην επίπεδν κέρξη ην νπνίν πξέπεη λα κεησζεί ε ΑΠ. Σξεηο πξννπηηθέο ηπραηνπνηεκέλεο πνιπθεληξηθέο κειέηεο εμέηαζαλ εηδηθά κέρξη πνην επίπεδν πξέπεη λα κεηψλεηαη ε ππέξηαζε ζηνπο αζζελείο κε ΧΝΝ. Απηέο είλαη ε MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) ε AASK (African American Study of Kidney disease) θαη ε κειέηε REIN-2 (Renoprotection in Patients with NonDiabetic Chronic Renal Disease). Καη ζηηο ηξεηο κειέηεο κειεηήζεθαλ δηαθνξεηηθά επίπεδα ζηφρνο ΑΠ ηφζν σο πξνο ηελ εμέιημε ηεο λεθξηθήο λφζνπ πξνο ηειηθφ ζηάδην λεθξηθήο αλεπάξθεηαο φζν θαη σο πξνο ηε κείσζε ηνπ θαξδηαγγεηαθνχ θηλδχλνπ. Πξάγκαηη, ε κείσζε ηεο ΑΠ ζε επίπεδα <130/80 mmHg ζε θακία κειέηε δελ απνδείρζεθε φηη ζψδεη δσέο, ζψδεη λεθξνχο ή κεηψλεη ηα θαξδηαγγεηαθά επεηζφδηα. Αληίζεηα, ππάξρνπλ δηάθνξνη ιφγνη πνπ ζεκαίλνπλ εκθάληζε θηλδχλνπ απφ ηε κείσζε ηεο ΑΠ ζε επίπεδα ρακειφηεξα απφ 130/80 mmΗg. Πξψηνλ, πνιινί απφ ηνπο αζζελείο έρνπλ ζπλππάξρνληα πξνβιήκαηα ζηα νπνία πεξηιακβάλνληαη: ππέξηαζε, ζαθραξψδεο δηαβήηεο, παρπζαξθία, ζχλδξνκν ππληθήο άπλνηαο, αζεξνζθιεξσηηθή αγγεηαθή λφζνο ζηα πεξηθεξηθά, ζηα ζηεθαληαία, ζηα εγθεθαιηθά θαη ζηα λεθξηθά αγγεία, έκθξαγκα κπνθαξδίνπ, αγγεηαθφ εγθεθαιηθφ επεηζφδην θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα. Γεχηεξνλ, λεπξνπάζεηα ηνπ απηφλνκνπ Ν΢ πνπ ζπρλά επηπιέθεη ηε δηαβεηηθή λεπξνπάζεηα θαη απαηηεί ζχλζεηε αληηκεηψπηζε. Η απηφλνκε λεπξνπάζεηα ζε ζπλδπαζκφ κε αξηεξηαθή ζθιήξπλζε νδεγνχλ ζε νξζνζηαηηθή ππφηαζε φηαλ επηρεηξείηαη εληαηηθή ξχζκηζε ηεο ΑΠ. Με απνηέιεζκα φρη κφλν ηελ ππνδηήζεζε ησλ νξγάλσλ αιιά θαη κε-ζπκκφξθσζε ησλ αζζελψλ. Απφ ηε άιιε, δελ ππάξρνπλ δεδνκέλα απφ θιηληθέο κειέηεο γηα αζζελείο κε ηειηθφ ζηάδην λεθξηθήο λφζνπ πνπ λα απνδεηθλχνπλ φηη βειηηψλεηαη ε θαξδηαγγεηαθή λνζεξφηεηα κε ηελ εληαηηθή κείσζε ηεο ΑΠ ζε επίπεδα ρακειφηεξα 130/80 mmHg. Σέινο, ζηνπο αζζελείο κε ρξφληα 252

λεθξηθή λφζν είλαη πνιχ ζπρλή ε εκθάληζε ηεο ππέξηαζεο ηεο «ιεπθήο πνδηάο», πνπ ζε κηα πξφζθαηε κεηαλάιπζε βξέζεθε ζε πνζνζηφ 20%. Δάλ έλαο ηέηνηνο αζζελήο ππνβιεζεί ζε επηζεηηθή αληηππεξηαζηθή αγσγή ζα εκθαλίζεη ζπκπηψκαηα ππνδηήζεζεο νξγάλσλ. Δπνκέλσο, θαη ζηνπο αζζελείο κε ΧΝΝ ε κείσζε ηεο ΢ΑΠ <140/80 mmHg είλαη απαξαίηεηε, ελψ ηα επίπεδα θάησ ησλ 130/80 mmHg δελ πξνζθέξνπλ πεξαηηέξσ φθεινο ηφζν ζηε εμέιημε ηεο λεθξηθήο λφζνπ φζν θαη ζηελ κείσζε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λνζεξφηεηαο. Σα θάξκαθα εθινγήο γηα ηελ έλαξμε ηεο αγσγήο είλαη σο γλσζηφλ, ηα θάξκαθα πνπ αλαζηέιινπλ ηνλ άμνλα ΢ΡΑΑ. Δθφζνλ δελ επηηπγράλνληαη νη ζεξαπεπηηθνί ζηφρνη ηεο ππέξηαζεο πξέπεη λα ζπλδπάδνληαη κε ζεηαδηδηθφ δηνπξεηηθφ φηαλ ε GFR είλαη>30 m;/min θαη κε δηνπξεηηθφ ηεο αγθχιεο φηαλ είλαη ρακειφηεξε. ΢ηε ζπλδπαζκέλε αγσγή έρνπλ ζέζε νη καθξάο δξάζεο ΑΑ θαη νη β-αλαζηνιείο. Πατύζαρκοι Η παρπζαξθία απνηειεί ηελ επηδεκία ηνπ αηψλα πνπ δηαηξέρνκε θαη πνιχ ζπρλά ζπλνδεχεηαη απφ ππέξηαζε. Γηα λα γίλεη θαηαλνεηφ πνηα αγσγή ζπλίζηαηαη ζηνπο παρχζαξθνπο ππεξηαζηθνχο, είλαη ρξήζηκν λα ππελζπκίζνκε ελ ηάρεη ηνπο κεραληζκνχο κε ηνπο νπνίνπο ζπκβάιιεη ε παρπζαξθία ζηε δεκηνπξγία ππέξηαζεο. ΢ηελ ππέξηαζε πνπ πξνθαιείηαη απφ ηελ παρπζαξθία παξαηεξείηαη θαηαθξάηεζε λαηξίνπ θαη λεξνχ, πνπ πξνθαιείηαη απφ ηε απμεκέλε δξαζηεξηφηεηα ηνπ ΢ΡΑΑ, ηελ ζπκπίεζε ηλ λεθξψλ απφ ηελ πεξίζζεηα ηνπ ιίπνπο θαη ηελ απμεκέλε δξαζηεξηφηεηα ηνπ ΢Ν΢. Η παρπζαξθία πξνθαιεί απμεκέλε ελεξγνπνίεζε ηνπ ΢πκπαζεηηθνχ Νεπξηθνχ ΢πζηήκαηνο ε νπνία φκσο αζθεί δηαθνξεηηθή δξαζηεξηφηεηα ζηνπο δηάθνξνπο ηζηνχο θαη φξγαλα ηνπ ζψκαηνο. Έηζη, θπξίσο απμάλεηαη ε δξαζηεξηφηεηα ζηνπο λεθξνχο θαη ζηηο ιείεο κπτθέο ίλεο ησλ αγγείσλ θαη ιηγφηεξν ζηελ θαξδηά θαη ηα ινηπά φξγαλα ηνπ ζψκαηνο. Η ηαρπθαξδία πνπ ζπλνδεχεη ηελ παρπζαξθία δελ νθείιεηαη ζε αχμεζε ηνπ ηφλνπ ηνπ ΢Ν΢ αιιά ζε κείσζε ηνπ ηφλνπ ηνπ παξαζπκπαζεηηθνχ. Οη κεραληζκνί πνπ ζπκβάιινπλ ζηελ απμεκέλε δξαζηεξηφηεηα ηνπ ΢Ν΢ ζηελ παρπζαξθία είλαη : Η ππεξιεπηηλαηκία, ε ελεξγνπνίεζε ηνπ θεληξηθνχ ππνδνρέα ηεο πξννπηνκειαλνθνξηίλεο / κειαλνθνξηίλεο-4, ε ππεξηλζνπιηλαηκία / αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε,

ε ππναληηπνλεθηηλαηκία, ηα απμεκέλα επίπεδα

αγγεηνηελζίλεο ΙΙ θαη ε δπζιεηηνπξγία ησλ αληαλαθιαζηηθψλ ησλ ηαζενυπνδνρέσλ. Φαίλεηαη πηζαλφ ηνλ θεληξηθφηεξν ξφιν ζηελ ππέξηαζε ηεο παρπζαξθίαο φηη 253

δηαδξακαηίδεη

ε

ελεξγνπνίεζε

ηνπ

΢πζηήκαηνο

Ρελίλεο-Αγγεηνηελζίλεο-

Αιδνζηεξφλεο (΢ΡΑΑ) είηε άκεζα πξνάγνληαο ηελ απμεκέλε θαηαθξάηεζε λαηξίνπ θαη λεξνχ απφ ηνπο λεθξνχο είηε έκκεζα κέζσ ησλ απμεκέλσλ επηπέδσλ αιδνζηεξφλεο. Όζνλ αθνξά ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο ππέξηαζεο ηεο παρπζαξθίαο, πέξαλ ηεο απψιεηαο ζσκαηηθνχ βάξνπο, νη θαηεπζπληήξηεο νδεγίεο δελ δίλνπλ θαλέλα ζαθή πξνζαλαηνιηζκφ. Ο πηζαλφηεξνο ιφγνο είλαη φηη δελ ππάξρνπλ θαζφινπ θιηληθέο κειέηεο ζηηο νπνίεο ζα ζηεξίδνληαλ, πηζαλφλ εμαηηίαο ηνπ απνθιεηζκνχ ησλ παρχζαξθσλ απφ ηηο θιηληθέο δνθηκέο. Λακβάλνληαο ππφςε φηη ε ελεξγνπνίεζε ηνπ ΢ΡΑΑ δηαδξακαηίδεη θεληξηθφ ξφιν ζηελ ππέξηαζε ηεο παρπζαξθίαο ηα θάξκαθα πνπ αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ηνπ είλαη ηα θάξκαθα πξψηεο επηινγήο. Καη επεηδή πνιιέο θνξέο ε ππέξηαζε εληάζζεηαη καδί κε ηηο ινηπέο ζπληζηψζεο ζην κεηαβνιηθφ ζχλδξνκν θαη απαηηείηαη ζπλδπαζκέλε θαξκαθεπηηθή αγσγή θαιά είλαη ηα θάξκαθα ηνπ άμνλα λα ζπλδπάδνληαη κε ηηο ππφινηπεο θαηεγνξίεο ησλ αληηππεξηαζηθψλ. Πξέπεη φκσο γηα ηε ζπγθεθξηκέλε νκάδα ππεξηαζηθψλ λα ιακβάλνληαη ππφςε νξηζκέλεο ζπγθεθξηκέλεο παξελέξγεηεο νξηζκέλσλ θαηεγνξηψλ πνπ ηα θαζηζηνχλ πνιχ κεηαγελέζηεξεο επηινγήο θάξκαθα. Έηζη, γηα παξάδεηγκα θαιά είλαη λα απνθεχγνληαη ηα δηνπξεηηθά πνπ ελεξγνπνηνχλ ην ΢Ν΢ θαη ην ΢ΡΑΑ θαη πξνθαινχλ επηδείλσζε ηεο αληίζηαζεο ζηελ ηλζνπιίλε. Δπίζεο, νη β-αλαζηνιείο απμάλνπλ ην ζσκαηηθφ βάξνο. Αληίζεηα, νη αληαγσληζηέο αζβεζηίνπ πξνθαιψληαο λαηξηνχξεζε θαη κείσζε ησλ πεξηθεξηθψλ αληηζηάζεσλ ζεσξνχληαη θαιφο ζπλδπαζκφο κε ηα θάξκαθα πνπ αλαζηέιινπλ ηνλ άμνλα ΢ΡΑΑ.

254

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

ΜΕΙΖΟΝΕΣ ΧΟΡΗΓΟΙ:

ASTRAZENECA ABBOTT LABORATORIES ΧΟΡΗΓΟΙ:

MSD & BIANEΞ SANOFI

255