ΤΟΜΟΣ 3 ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2012

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ

ISSN 1792-4944

Τόμος 3 • Τεύχος 3 • ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2012

Volume 3 • No 3 • JULY-SEPTEMBER 2012

ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ

Αθηροσκλήρωσησ

Τόμος 3 • Τεύχος 3 • ΙΟΥΛΙΟΣ–ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2012

Κατανάλωση αφεψημάτων και καρδιαγγειακή νόσος: Συστηματική ανασκόπηση Βιταμίνη D και καρδιαγγειακά νοσήματα Η μελέτη JUPITER στην πρωτογενή πρόληψη Μεσογειακή διατροφή και καρδιαγγειακή νόσος Αντιλήψεις Ελλήνων ιατρών για τα ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα Η ποδοκυτουρία ως πρώιμος δείκτης διαβητικής νεφροπάθειας: Πρόδρομα αποτελέσματα Inhibition of atherogenesis by fortified yoghurt

Ηellenic journal of Atherosclerosis

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055

OWNER Hellenic Atherosclerosis Society 9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055

ΕΚΔΟΤΗΣ Τσελέπης Αλέξανδρος

PUBLISHER Tselepis Alexandros

ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ

Διευθυντής Σύνταξης Τσελέπης Αλέξανδρος

Άθυρος Βασίλειος Αντωνοπούλου Σμαραγδή Αχείμαστος Απόστολος Banach Maciej (Poland) Βέμμος Κωνσταντίνος Benetos Athanassios (France) Chapman John (France) Γουδέβενος Ιωάννης Δεδούσης Γεώργιος Δημόπουλος Κωνσταντίνος Ελισάφ Μωϋσής Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Karabina Sonia (France) Καραγιάννης Αστέριος Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Κολοβού Γενοβέφα Κωνσταντινίδης Σταύρος Κώτσης Βασίλειος

Αναπληρωτές Διευθυντές Σύνταξης Γανωτάκης Εμμανουήλ Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Παναγιωτάκος Δημοσθένης Τζιόμαλος Κωνσταντίνος ΜΕΛΗ Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Λιονής Χρήστος Madias Nikolaos (USA) Μανωλόπουλος Ευάγγελος Μηλιώνης Χαράλαμπος Mikhailidis Dimitri (UK) Μπιλιανού Ελένη Μυγδάλης Ηλίας Νικολάου Βασίλειος Ninio Ewa (France) Παππάς Σταύρος Περρέα Δέσποινα Πίτσαβος Χρήστος Schaefer Katrin (Germany) Ταυρίδου Άννα Τέλλης Κωνσταντίνος Τζιακάς Δημήτριος Tsimikas Sotirios (USA) Ferrannini Ele (Italy) Χατζητόλιος Απόστολος Χρυσοχόου Χριστίνα ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

Πρόεδρος Άθυρος Βασίλειος

Ταμίας Μπιλιανού Ελένη

Αντιπρόεδρος Γανωτάκης Εμμανουήλ

Μέλη Ελισάφ Μωϋσής Καραγιάννης Αστέριος Λυμπερόπουλος Ευάγγελος Πίτσαβος Χρήστος Τζιόμαλος Κωνσταντίνος Τσελέπης Αλέξανδρος

Γεν. Γραμματέας Παναγιωτάκος Δημοσθένης Ειδ. Γραμματέας Νικολάου Βασίλειος

Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό) Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Υπεύθυνος τυπογραφείου Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340

www.atherosclerosis-gr.org

EDITORIAL BOARD

Editor-in-Chief Tselepis Alexandros

MEMBERS Achimastos Apostolos Αntonopoulou Smaragdi Athyros Vassilios Banach Maciej (Poland) Benetos Athanassios (France) Bilianou Eleni Hatzitolios Apostolos Chapman John (France) Chrysohoou Christina Dedousis Georgios Demopoulos Constantinos Elisaf Moses Ferrannini Ele (Italy) Gavras Haralambos (USA) Giugliano Dario (Italy) Goudevenos John Karabina Sonia (France) Karagiannis Asterios Kariolou Marios (Cyprus) Koenig Wolfgang (Germany) Kokkinos Peter (USA) Kolovou Genovefa

Associate Editors Ganotakis Emmanouil Liberopoulos Evangelos Panagiotakos Demosthenes Tziomalos Konstantinos

Konstantinides Stavros Kotsis Vasilios Lansberg Peter (The Netherlands) Leslie David (UK) Lionis Christos Madias Nikolaos (USA) Manolopoulos Evangelos Migdalis Ilias Mikhailidis Dimitri (UK) Milionis Charalambos Nikolaou Vasileios Ninio Ewa (France) Pappas Stavros Perrea Despina Pitsavos Christos Schaefer Katrin (Germany) Tavridou Anna Tellis Constantinos Tsimikas Sotirios (USA) Tziakas Dimitrios Vemmos Konstantinos

EXECUTIVE COMMITTEE Chairman Athyros Vassilios

Treasurer Bilianou Eleni

Vice-Chairman Ganotakis Emmanouil

Members Elisaf Moses Karagiannis Asterios Liberopoulos Evangelos Pitsavos Christos Tziomalos Konstantinos Tselepis Alexandros

Secretary General Panagiotakos Demosthenes Secretary Special Nikolaou Vasileios

3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015 E-mail: BetaMedArts@hol.gr, E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000 Printing supervision A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340

info@atherosclerosis-gr.org

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ Τριμηνιαία Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης

HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS Three-monthly Journal of the Hellenic Atherosclerosis Society

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

CONTENTS

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

REVIEWS

Κατανάλωση αφεψημάτων και καρδιαγγειακή νόσος: Συστηματική ανασκόπηση Ε. Τριχιά, Χ.Μ. Καστορίνη, Δ. Παναγιωτάκος.............................. 159

Beverages consumption and cardiovascular disease: A systematic review E. Trichia, Ch.M. Kastorini, D.B. Panagiotakos........................... 159

Νεότερα δεδομένα για τον ρόλο της βιταμίνης D στην παθογένεση της καρδιαγγειακής νόσου Σ. Μακαρίου, Ε. Λυμπερόπουλος, Α. Χάλλα, Μ. Ελισάφ ......... 168

Novel roles of vitamin D in pathogenesis of cardiovascular disease S. Makariou, E. Liberopoulos, A. Challa, M. Elisaf..................... 168

Κλινική σημασία της μελέτης JUPITER και των υπο-αναλύσεών της Μ. Κωσταπάνος, Μ. Ελισάφ............................................................ 178

Secondary analyses of JUPITER study M. Kostapanos, M. Elisaf.................................................................. 178

Ιεραρχική αποδόμηση των συνιστωσών της Μεσογειακής Διατροφής σε σχέση με την παρουσία Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου Β. Ευθυμίου, Χ.Μ. Καστορίνη, Χ. Μηλιώνης, Ε. Τριχιά, Σ. Μπίτση, Κ. Καλαντζή, Β. Νικολάου, Κ. Βέμμος, Ι. Γουδέβενος, Δ. Παναγιωτάκος................................................... 187

Deconstruction of the MedDietScore Components for the evaluation of Acute Coronary Syndromes V. Efthymiou, C.M. Kastorini, H. Milionis, Ε. Trichia, S. Bitsi, Κ. Kalantzi, V. Nikolaou, Κ. Vemmos, J. Goudevenos, D.B. Panagiotakos............................................................................ 187

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΕΣ ΕΡΓΑΣΙΕΣ

ORIGINAL PAPERS

Γνώσεις και αντιλήψεις Ελλήνων ιατρών για την κατανάλωση των ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων Στ. Τυροβολάς, Ε. Τοπαλίδης, Λ. Καραβέλη, Δ. Παναγιωτάκος............................................................................... 198

Greek physician’s knowledge and viewpoints for the consumption of n-3 polyunsaturated fatty acids St. Tyrovolas, E. Topalidis, L. Karaveli, D. Panagiotakos................................................................................ 198

Η ποδοκυτουρία ως πρώιμος δείκτης διαβητικής νεφροπάθειας: Πρόδρομα αποτελέσματα Ε. Λιουδάκη, Κ. Στυλιανού, Μ. Παντερή, Χ. Χουλάκη, Ε. Δαφνής, Ε. Γανωτάκης.................................................................. 206

Podocyturia as an early marker of diabetic nephropathy: Primary results E. Lioudaki, K. Stylianou, M. Panteri, Ch. Choulaki, E. Daphnis, E. Ganotakis................................................................. 206

Αναστολή αθηρογένεσης σε κουνέλια από γιαούρτι ενισχυμένο με υγρά συμπαράγωγα ελαιουργίας Γ.Μ. Σταματάκης, Χ. Καραντώνης, Κ. Νασοπούλου, Β. Γκογκάκη, Σ. Αντωνοπούλου, Δ. Περρέα, Σ.Ε. Θεοχάρης, Κ.A. Δημόπουλος............................................................................... 212

Inhibition of atherogenesis in rabbits by yoghurt enriched with olive mill waste extracts G.M. Stamatakis, H. Karantonis, C. Nasopoulou, V. Gkogkaki, S. Antonopoulou, D. Perrea, S.E. Theocharis, C.A. Demopoulos............................................... 212

οδηγιεσ για του συγγραφεισ............................................... 219

instructions to authors.................................................. 219

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

R E V I E W

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):159–167

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):159–167

Κατανάλωση αφεψημάτων Beverages consumption και καρδιαγγειακή νόσος and cardiovascular disease Συστηματική ανασκόπηση

A systematic review

Ε. Τριχιά, Χ.Μ. Καστορίνη, Δ. Παναγιωτάκος

E. Trichia, Ch.M. Kastorini, D.B. Panagiotakos

Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα

Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η σχέση της κατανάλωσης καφέ και τσαγιού με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου δεν έχει πλήρως κατανοηθεί. Συνεπώς, σκοπό της παρούσας εργασίας αποτελεί η ανασκόπηση των διαθέσιμων ερευνών που έχουν ασχοληθεί με το θέμα. Κατόπιν αναζήτησης συναφών μελετών στις βιβλιογραφικές βάσεις δεδομένων PubMed και Scopus, στην παρούσα ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν 16 μελέτες σχετικά με την κατανάλωση καφέ και 9 μελέτες σχετικά με την κατανάλωση τσαγιού, όσον αφορά στην εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, αντίστοιχα. Αναφορικά με την κατανάλωση καφέ, μετα-ανάλυση 10 προοπτικών και 13 αναδρομικών μελετών, έδειξε ότι οι προοπτικές μελέτες δεν αναδεικνύουν συσχέτιση, ενώ οι αναδρομικές αναδεικνύουν σχέση τύπου J, σχετικά με την παρουσία καρδιαγγειακών νοσημάτων, ενώ μία πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση 21 προοπτικών μελετών έδειξε ότι η κατανάλωση καφέ δεν αυξάνει τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο. Πιο συγκεκριμένα, 2 προοπτικές μελέτες ανέδειξαν σχέση μορφής U, 1 έδειξε αρνητική συσχέτιση και 6 απουσία συσχετίσεων με την καρδιαγγειακή νόσο. Από τις αναδρομικές έρευνες, 1 ανέδειξε σχέση τύπου J με την πιθανότητα ανάπτυξης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, 2 θετική συσχέτιση και 3 καμία συσχέτιση με το έμφραγμα μυοκαρδίου. Σχετικά με την πρόσληψη τσαγιού, μετα-ανάλυση 10 προοπτικών και 7 αναδρομικών μελετών έδειξε αρνητική συσχέτιση με το έμφραγμα μυοκαρδίου. Από τις προοπτικές μελέτες, 3 έχουν βρει αρνητική και 4 καμία συσχέτιση με την καρδιαγγειακή νόσο, ενώ μία συγχρονική μελέτη έδειξε αρνητική συσχέτιση. Η κατανάλωση καφέ δεν φαίνεται να αυξάνει

Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Τηλ.: 210-954 93 32, Fax: 210-960 07 19 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΑΒSTRACT: The association between coffee and tea consumption and cardiovascular disease development is still controversial. The aim of the present work was to review the existing studies which have examined the aforementioned associations. 16 studies regarding coffee and 9 regarding tea consumption, selected through a computer-assisted literature search, were identified and discussed. Results: With respect to coffee consumption, results of a meta-analysis of 10 prospective and 13 case-control studies indicated insignificant associations based on the findings of prospective studies, while case-control studies showed a J-shaped association, while a more recent meta-analysis showed that coffee consumption does not increase the risk of developing coronary heart disease. Furthermore, 2 prospective studies showed a U-shaped association, 1 an inverse and 6 no association with cardiovascular disease. Of the case-control studies, 1 showed a J-shaped association with acute coronary syndrome, 2 a positive and 3 no association with myocardial infarction. Regarding tea consumption, results of a meta-analysis of 10 prospective and 7 case-control studies showed an inverse association with respect to myocardial infarction. Furthermore, 3 of the prospective studies showed inverse and 4 no association with cardiovascular disease mortality, while a cross-sectional study indicated an inverse association. Coffee consumption does not seem to increase the possibility of developing coronary heart disease, while concerning the development of cardiovascular disease in general prospective studies show no as-



Demosthenes B. Panagiotakos Harokopio University, 70 El. Venizelou street, GR-176 71 Athens, Greece Tel.: (+30) 210-954 93 32, Fax: (+30) 210-960 07 19 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

160

την πιθανότητα εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, ενώ για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου γενικότερα οι προοπτικές μελέτες δεν αναδεικνύουν κάποια συσχέτιση, και οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων δείχνουν μία θετική συσχέτιση. Αναφορικά με την κατανάλωση τσαγιού παρατηρείται μία αρνητική δοσοεξαρτώμενη σχέση με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου.

Δ.Β. Παναγιωτάκος και συν

sociation, and case-control studies show a positive association. As far as tea consumption is concerned, an inverse dose-dependent association with cardiovascular disease risk was observed.

Λέξεις ευρετηρίου: Καρδιαγγειακά νοσήματα, στεφα­ νιαία νόσος, καφές, τσάι.

Key words: Cardiovascular disease, coronary heart disease, coffee, tea.

1. Εισαγωγή

Τελικά, στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται τα αποτελέσματα 16 μελετών (2 μετα-αναλύσεων, 9 προοπτικών μελετών, οι οποίες περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις που παρουσιάζονται, και 4 μελετών ασθενών-μαρτύρων, οι οποίες περιλαμβάνονται στις μετα-αναλύσεις) που αφορούν στη σχέση της κατανάλωσης καφέ με τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Αναφορικά με την κατανάλωση τσαγιού, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα 9 μελετών (1 μετα-ανάλυσης, 7 προοπτικών μελετών και 1 συγχρονικής μελέτης, από τις οποίες καμία μελέτη δεν περιλαμβάνεται στη μετα-ανάλυση που παρουσιάζεται).

Ο καφές είναι ένα από τα πιο διαδεδομένα μη αλκοολούχα ροφήματα παγκοσμίως, ενώ το τσάι αποτελεί το δεύτερο πιο διαδεδομένο ρόφημα μετά το νερό. Η σχέση της κατανάλωσης καφέ και τσαγιού με την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, αλλά και πολλών από τους παράγοντες κινδύνου της, έχει μελετηθεί εκτενώς. Ωστόσο, τα αποτελέσματα των ερευνών φαίνεται να είναι αντικρουόμενα, ιδιαίτερα όσον αφορά στη σχέση μεταξύ κατανάλωσης καφέ και της εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων. Επομένως, σκοπό της παρούσας εργασίας αποτελεί η ανασκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας αναφορικά με τις προαναφερθείσες συσχετίσεις.

2. Μεθοδολογία Μετά από αναζήτηση σε διεθνείς βάσεις δεδομένων (Pubmed http://igm.nlm.nih.gov, Scopus www.scopus. com), επιλέχθηκαν πρωτότυπες εργασίες, οι οποίες εξετάζουν τη σχέση της κατανάλωσης καφέ και τσαγιού με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου, καθώς και των παραγόντων κινδύνου αυτής. Κατά την αναζήτηση χρησιμοποιήθηκαν λέξεις-κλειδιά σχετικές με την υπό εξέταση νόσο (καρδιαγγειακή νόσος, στεφανιαία νόσος) αλλά και οι λέξεις καφές, τσάι και αφεψήματα. Οι περιορισμοί που χρησιμοποιήθηκαν κατά την αναζήτηση είναι: οι μελέτες να αφορούν σε ανθρώπους, τα άρθρα να είναι γραμμένα στην Αγγλική γλώσσα και να έχουν δημοσιευθεί μετά το 2000. Η χρονική περίοδος δημοσίευσης των άρθρων που τελικά συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση, δηλαδή η περίοδος 2000–2011, επιλέχθηκε προκειμένου να δοθεί έμφαση στα πιο πρόσφατα ευρήματα. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε αναζήτηση στις βιβλιογραφικές αναφορές των άρθρων, για την εύρεση εργασιών οι οποίες δεν είχαν εμφανιστεί μέσω της διαδικασίας αναζήτησης στις βάσεις δεδομένων.  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3. Αποτελέσματα 3.1. Κατανάλωση καφέ και καρδιαγγειακή νόσος Aπό αποτελέσματα μετα-ανάλυσης 13 μελετών ασθενών-μαρτύρων και 10 προοπτικών μελετών το συνολικό αποτέλεσμα των μελετών ασθενών-μαρτύρων αναδεικνύει αφενός μία θετική ισχυρή συσχέτιση της αυξημένης κατανάλωσης καφέ (>4 φλιτζάνια/ημέρα) με τη στεφανιαία νόσο (95% ΔΕ 1,49–2,24) και αφετέρου αρνητική συσχέτιση όταν η κατανάλωση καφέ είναι μέτρια (3–4 φλιτζάνια/ημέρα) (95% ΔΕ 1,04–1,71). Αντίθετα από το συνολικό αποτέλεσμα των προοπτικών μελετών δεν παρατηρείται σημαντική συσχέτιση για καμία ποσότητα πρόσληψης, ενώ μάλιστα φαίνεται ότι η αρνητική επίδραση της αυξημένης κατανάλωσης καφέ ισχύει μόνο για την εμφάνιση των οξέων στεφανιαίων επεισοδίων.1 Τα αποτελέσματα μίας πιο πρόσφατης μετα-ανάλυσης 21 προοπτικών μελετών, δείχνουν ότι η κατανάλωση καφέ δεν συσχετίζεται με αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και μάλιστα μετά από αναλύσεις σε επιμέρους υπο-ομάδες φάνηκε ότι η μέτρια κατανάλωση καφέ μειώνει τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου κατά 18% στις γυναίκες και κατά 13% σε άντρες και γυναίκες, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για διάστημα μικρότερο ή ίσο των 10 ετών. 2

ΚατανAλωση αφεψημAτων και καρδιαγγειακH νOσος: ΣυστηματικH ανασκOπηση

3.1.1. Προοπτικές μελέτες. Σύμφωνα με τη μελέτη Iowa Women’s Health Study, η σχέση της κατανάλωσης καφέ και της θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα ακολουθεί μορφή U, δηλαδή μέτρια κατανάλωση (4–5 φλιτζάνια/ημέρα) φαίνεται να είναι ευεργετική, ενώ από ένα σημείο και μετά, όσο αυξάνεται η κατανάλωση (>6 φλιτζάνια/ημέρα) αυξάνεται και η θνησιμότητα. 3 Η σχέση τύπου U μεταξύ της πρόσληψης καφέ και του κινδύνου για οξύ στεφανιαίο επεισόδιο αναδείχθηκε και από δεύτερη μελέτη, αυτή τη φορά σε άνδρες μέσης ηλικίας. Πιο συγκεκριμένα, ο κίνδυνος φαίνεται να είναι 43% υψηλότερος σε όσους καταναλώνουν αυξημένες ποσότητες καφέ (περισσότερο από 814 mL/ημέρα ή >6 φλιτζάνια/ημέρα) σε σχέση με αυτούς που καταναλώνουν μέτριες ποσότητες (376–813 mL/ημέρα ή 3–6 φλιτζάνια/ημέρα) (95% ΔΕ 1,06–1,94).4 Ωστόσο, οι μελέτες Nurses’ Health Study και Health Professionals’ Follow up Study έδειξαν ότι η υψηλή κατανάλωση καφέ (>6 φλιτζάνια/ημέρα) φαίνεται να μειώνει ελαφρώς τον κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο στις γυναίκες (95% ΔΕ 0,37–1,02), αλλά όχι στους άνδρες, ενώ δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ μακροχρόνιας και βραχυχρόνιας (2–4 χρόνια) κατανάλωσης καφέ και κινδύνου για στεφανιαία νόσο. 5 Επίσης, μία προοπτική μελέτη, η οποία διεξήχθη στη Φινλανδία σε διαβητικά άτομα, έδειξε ότι η κατανάλωση καφέ συσχετίζεται αρνητικά με τον κίνδυνο ολικής θνησιμότητας (95% ΔΕ 0,94–0,99) και θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα (95% ΔΕ 0,94–0,99) στους ασθενείς αυτούς.6 Αντίθετα, υπάρχουν μελέτες οι οποίες δεν δείχνουν σημαντικές συσχετίσεις. Πιο αναλυτικά, σύμφωνα με τη μελέτη GISSI-Prevenzione Trial, η οποία διεξήχθη στην Ιταλία σε άτομα που είχαν επιβιώσει από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, δεν βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης καφέ και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου.7 Ομοίως, άλλη μία προοπτική μελέτη, η οποία διεξήχθη στη Φινλανδία, δεν έδειξε κάποια σημαντική συσχέτιση,8 αλλά ούτε και από τη μελέτη Swedish Mammography Cohort παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης καφέ και κινδύνου για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ηλικιωμένες γυναίκες.9 Τέλος, επεξεργασία των δεδομένων από τη μελέτη Framingham Heart Study έδειξε ότι η κατανάλωση καφέ συσχετίστηκε αρνητικά με τη θνησιμότητα από στεφανιαία νόσο μόνο στα άτομα τα οποία δεν είχαν κάποια βαλβιδοπάθεια (95% ΔΕ 0,47–1,00), αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο.10 3.1.2. Μελέτες ασθενών-μαρτύρων. H μελέτη CARDIO2000 έδειξε ότι για την κατανάλωση καφέ παρατηρείται σχέση τύπου J με την πιθανότητα ανάπτυξης οξέος στεφα-

161

νιαίου συνδρόμου, δηλαδή μέτρια κατανάλωση καφέ (<300 mL/ημέρα ή 2–3 φλιτζάνια/ημέρα) συσχετίστηκε με χαμηλότερη πιθανότητα (95% ΔΕ 0,50–0,86), ενώ η αυξημένη ή η πολύ αυξημένη κατανάλωση καφέ (>300 mL/ημέρα ή 3 φλιτζάνια/ημέρα) συσχετίστηκε με σημαντική αύξηση της πιθανότητας για παρουσία οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (95% ΔΕ 1,10–2,34).11 Επίσης, άλλες δύο μελέτες έδειξαν ότι η αυξημένη πρόσληψη καφέ (5–10 φλιτζάνια/ημέρα) σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα για έμφραγμα μυοκαρδίου (95% ΔΕ 1,03– 1,70 και 1,10–3,30 αντίστοιχα),12,13 ενώ από τη σύνοψη των αποτελεσμάτων 3 άλλων μελετών προέκυψε ότι η μέτρια κατανάλωση καφέ (3–4 φλιτζάνια/ημέρα) δεν συσχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα.14 Τα χαρακτηριστικά του δείγματος και τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών παρουσιάζονται στον πίνακα 1.

3.2. Κατανάλωση τσαγιού και καρδιαγγειακή νόσος Μετα-ανάλυση 10 προοπτικών μελετών και 7 μελετών ασθενών-μαρτύρων κατέληξε στο συμπέρασμα ότι άτομα που καταναλώνουν 3 φλιτζάνια τσαγιού ημερησίως έχουν 11% μικρότερο κίνδυνο να εμφανίσουν έμφραγμα μυοκαρδίου σε σχέση με αυτούς που δεν καταναλώνουν (95% ΔΕ 0,79–1,01). Πιο αναλυτικά, φάνηκε ότι αύξηση της κατανάλωσης τσαγιού κατά 3 φλιτζάνια/ημέρα συνεπάγεται μείωση του κινδύνου για στεφανιαία νόσο και έμφραγμα μυοκαρδίου κατά περίπου 66,7% στην κεντρική Ευρώπη (95% ΔΕ 0,16–0,44), και μόνο κατά 5% στις ΗΠΑ (95% ΔΕ 0,84–1,08), ενώ στη Μεγάλη Βρετανία ο κίνδυνος φάνηκε να αυξάνεται κατά 62% (95% ΔΕ 1,15–2,30).15 3.2.1. Προοπτικές μελέτες. Μελέτη που διεξήχθη στη Φινλανδία, έδειξε ότι η καθημερινή κατανάλωση τσαγιού συσχετίστηκε αρνητικά με την ολική θνησιμότητα (95% ΔΕ 0,71–1,06), αλλά δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση με τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ.6 Επίσης, η μελέτη The Ohsaki Study έδειξε ότι η κατανάλωση πράσινου τσαγιού συσχετίστηκε αρνητικά και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με την ολική θνησιμότητα (95% ΔΕ 0,77–0,94) και τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα (95% ΔΕ 0,59–0,92), και κυρίως από εγκεφαλικό επεισόδιο (95% ΔΕ 049–0,82), ιδίως στις γυναίκες.16 Η μελέτη Zutphen Elderly Study έδειξε ότι η πρόσληψη κατεχινών, αλλά και τσαγιού ξεχωριστά, συσχετίστηκε αρνητικά με τη θνησιμότητα από ισχαιμική καρδιοπάθεια (95% ΔΕ 0,27–0,88), αλλά δεν φάνηκε σημαντική συσχέτιση με τη θνησιμότητα από έμφραγμα μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο.17 Αντίθετα, σύμφωνα με τη μελέτη Rotterdam  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Υγιείς νοσοκόμες

Ασθενείς με ΣΔ 2

N urses’ Health Study/LopezGarcia et al (2006)5

Μ ελέτη σε ασθενείς με ΣΔ ΙΙ/ Bidel et al (2006)6

Γενικός πληθυσμός

F ramingham Heart Study/ Greenberg et al (2008)10

C ARDIO2000/Panagiotakos et al (2003)11 Α/Θ

49–75

65–97

40–74

30–59

–

25–74

Α: 848 Υ:1078

1.354

32.650

20.179

11.231

3.837

84.488

44.005

2.682

41.836

Ν

-

10,1

5,1

10

3,5

20,8

20

14

9

15

Followup

0,08/0,03

<0,001 /0,006/0,01

Καμία συσχέτιση/ Μείωση θνησιμότητας Μείωση της ολικής θνησιμότητας/ της θνησιμότητας από ΚΑΝ/ΣΝ

Κίνδυνος ανάπτυξης ΣΝ/ Θνησιμότητα από ΣΝ Κίνδυνος ανάπτυξης ΣΝ/Θνησιμότητα από ΣΝ Ολική θνησιμότητα/ Θνησιμότητα από ΚΑΝ/ΣΝ

≥6 φλ/d vs καθόλου κατανάλωση Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Πιθανότητα ανάπτυξης ΟΣΣ

0,38/0,02

Καμία συσχέτιση/ Αρνητική συσχέτιση με τη θνησιμότητα από ΣΝ Κίνδυνος ανάπτυξης ΣΝ/ Θνησιμότητα από ΣΝ Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

<300 vs 300–600 vs >600 mL/d

0,07

Καμία συσχέτιση

Κίνδυνος για ΕΜ

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Συσχέτιση της μορφής J

(συνεχίζεται)

–

0,07

Κίνδυνος ανάπτυξης ΣΝ

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Καμία συσχέτιση

Κίνδυνος ξαφνικού καρδιακού θανάτου

0,18

0,41/0,82

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Καμία συσχέτιση

Καμία συσχέτιση

0,007

≥6 φλ/d vs καθόλου κατανάλωση

Συσχέτιση της μορφής U

Κίνδυνος εμφάνισης ΟΣΣ

0,005

P

376 vs 376–813 vs >814 mL/d

Συσχέτιση της μορφής U

Ευρήματα

Θνησιμότητα από ΚΑΝ

Μέγεθος σύγκρισης

<4 vs 4–5 vs >6 φλ/d

Ομάδες σύγκρισης

Αναδρομικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων

Υγιείς γυναίκες

Γενικός πληθυσμός

Kleemola et al (2000)8

S wedish Mammography Cohort/Rosner et al (2007)9

Άτομα που επιβίωσαν μετά από ΟΕΜ

G ISSI- Prevenzione Trial/ Silletta et al (2007)7

*

40–75

Άνδρες, επαγγελματίες υγείας

H ealth Professionals’ Follow up Study/Lopez-Garcia et al (2006)5 41–68

42–60

Υγιείς μεσήλικες άνδρες

T he Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study/ Happonen et al (2004)4

55–69

Ηλικία (έτη)

Υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Πληθυσμός

I owa Women’s Health Study/ Andersen et al (2006)3

Προοπτικές μελέτες

Μελέτη/Συγγραφείς (έτος)

Πίνακας 1. Αποτελέσματα μελετών αναφορικά με τη σχέση της κατανάλωσης καφέ με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου.

162 Δ.Β. Παναγιωτάκος και συν

Α/Θ Α/Θ Θ

T he SHEEP and VHEEP Study/ Hammar et al (2003)12

Tavani et al (2001)13

Σ υνδυασμός 3 αναδρομικών μελετών/Tavani et al (2004)14 18–79

25–79

45–70

Ηλικία (έτη) Υ:1438 -

Α: 507 Τ: 478 Α: 558 Υ:1044

Followup

Α:1652

Ν

Γενικός πληθυσμός

–

Α:9.487 Υ:27.747

18–>80

Γενικός πληθυσμός

>18

407,806

<4 φλ/d vs 3–4 φλ/d vs ≥4 φλ/d

<0,001/ <0,001

Αρνητική συσχέτιση της μέτριας κατανάλωσης/ θετική συσχέτιση της αυξημένης

<0,05

0,14/0,57

0,09

Καμία συσχέτιση

Καμία συσχέτιση

–

Αύξηση της πιθανότητας

Πιθανότητα εμφάνισης ΕΜ Αύξηση της πιθανότητας

P

Ευρήματα

Δεν αυξάνεται ο κίνδυνος/Αρνητική συσχέτιση της μέτριΚίνδυνος εμφάνισης ΣΝ ας κατανάλωσης για γυναίκες και άτομα με follow-up ≤10 ετών

Πιθανότητα ανάπτυξης ΣΝ

Πιθανότητα εμφάνισης ΕΜ

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση <4 φλ/d vs ≥4 φλ/d

Πιθανότητα εμφάνισης ΕΜ

<5 vs 5–10 φλ/d

Μέγεθος σύγκρισης

<3 vs ≥3 φλ/d

–

Ομάδες σύγκρισης

* Η μελέτη αυτή αποτελεί κλινική δοκιμή, αλλά η συγκεκριμένη ανάλυση αναφορικά με την πρόσληψη καφέ σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει σχεδιασμό επιδημιολογικής προοπτικής μελέτης.

– Συντομογραφίες: Α/Θ: Άρρενες/Θήλεα, ΚΑΝ: Καρδιαγγειακά Νοσήματα, ΟΣΣ: Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου

21 προοπτικές μελέτες

4–32

3–44

403.631

19–99

Μετα-ανάλυση 21 προοπτικών μελετών / Jiang-nan Wu et al (2008)2

Αναδρομικές μελέτες

Προοπτικές μελέτες

Μετα-ανάλυση 10 προοπτικών και 13 αναδρομικών μελετών/Sofi et al (2007)1

Πληθυσμός

Μελέτη/Συγγραφείς (έτος)

Πίνακας 1. Αποτελέσματα μελετών αναφορικά με τη σχέση της κατανάλωσης καφέ με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου - (συνέχεια).

ΚατανAλωση αφεψημAτων και καρδιαγγειακH νOσος: ΣυστηματικH ανασκOπηση

163

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

164

Study, η πολύ αυξημένη πρόσληψη τσαγιού φάνηκε να σχετίζεται αρνητικά με τον κίνδυνο για έμφραγμα μυοκαρδίου (95% ΔΕ 0,33–0,98), αλλά και θνησιμότητας από αυτό (95% ΔΕ 0,09–0,94), συσχέτιση που ήταν πιο ισχυρή στις γυναίκες.18 Ομοίως, η μελέτη Determinants of Myocardial Infarction Onset Study έδειξε ότι η αυξημένη κατανάλωση τσαγιού σχετίζεται αρνητικά με τη θνησιμότητα σε άτομα που επιβίωσαν μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (95% ΔΕ 0,37–0,84).19 Ωστόσο, οι μελέτες Health Professionals Follow-up Study και Nurses’ Health Study δεν έδειξαν κάποια σημαντική συσχέτιση μεταξύ κατανάλωσης τσαγιού και κινδύνου για στεφανιαία νόσο σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. 5 3.2.2. Συγχρονικές μελέτες. Σε μία συγχρονική μελέτη, η στεφανιαία αρτηριακή νόσος έχει συσχετιστεί αρνητικά και με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με την πρόσληψη πράσινου τσαγιού (95% ΔΕ 0,76–0,91).20 Τα χαρακτηριστικά του δείγματος και τα αποτελέσματα των παραπάνω μελετών παρουσιάζονται στον πίνακα 2.

4. Συζήτηση 4.1. Μεθοδολογικά σφάλματα μελετών- Προοπτικές για το μέλλον 4.1.1. Κατανάλωση καφέ. Η κατανάλωση καφέ δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, ενώ σχετικά με την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων γενικότερα, οι προοπτικές μελέτες δεν αναδεικνύουν κάποια συσχέτιση, ενώ οι μελέτες ασθενών μαρτύρων δείχνουν μία θετική συσχέτιση. Το γεγονός ότι τα αποτελέσματα των διαφόρων μελετών αναφορικά με την κατανάλωση καφέ και την καρδιαγγειακή υγεία είναι αντικρουόμενα, πιθανώς να οφείλεται αφενός στον διαφορετικό σχεδιασμό των μελετών και αφετέρου στον τρόπο με τον οποίο αξιολογείται η πρόσληψη καφέ. Αναφορικά με τον σχεδιασμό των μελετών, είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον το εύρημα ότι οι προοπτικές μελέτες δεν αναδεικνύουν κάποια συσχέτιση της κατανάλωσης καφέ με την καρδιαγγειακή υγεία, ενώ οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων δείχνουν μια πιο ξεκάθαρη σχέση. Πιθανώς αυτή η διαφορά απορρέει από το διαφορετικό μεθοδολογικό σχεδιασμό των μελετών, καθώς οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων δεν λαμβάνουν υπόψη τα θανατηφόρα επεισόδια. Επιπλέον αυτή η διαφορά ενδεχομένως να οφείλεται σε σφάλμα ανάκλησης ή πιθανόν και σε πλεονέκτημα των μελετών ασθενών-μαρτύρων να αξιολογούν την οξεία δράση του καφέ στο καρδιαγγειακό σύστημα. Ακόμα αξίζει να αναφερθεί ότι ο πληθυσμός που μελετάται δεν είναι πάντα ο γενικός πληθυσμός. Αφενός η μελέτη επιμέρους  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Δ.Β. Παναγιωτάκος και συν

πληθυσμιακών ομάδων καθιστά δύσκολη τη γενίκευση των ευρημάτων στον γενικό πληθυσμό, αφετέρου παρατηρούνται διαφορές ανάλογα με το αν οι μελέτες εξετάζουν την επίδραση του καφέ αναφορικά με την πρωτογενή ή τη δευτερογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπρόσθετα, τα κριτήρια εισαγωγής και αποκλεισμού των υποκειμένων κάθε μελέτης συχνά διαφέρουν, κάτι το οποίο δυσχεραίνει τις συγκρίσεις μεταξύ των μελετών. Όσον αφορά στις προοπτικές μελέτες, η διάρκεια παρακολούθησης διαφέρει από μελέτη σε μελέτη, επίσης συμβάλλοντας στη διαφοροποίηση των αποτελεσμάτων. Τέλος, μία άλλη πολύ σημαντική παράμετρος είναι οι διαφορετικοί συγχυτικοί παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη σε κάθε ανάλυση, ενώ αξίζει να αναφερθεί ότι μη επαρκής αριθμός συγχυτικών παραγόντων μπορεί να οδηγήσει σε πλασματικές σχέσεις. Εκτός από τις μεθοδολογικές διαφορές, παρατηρείται ποικιλία στα είδη καφέ που καταναλώνονται, τα οποία έχουν διαφορετική σύσταση. Ορισμένα συστατικά πιθανώς να επηρεάζουν τον κίνδυνο για στεφανιαία νόσο περισσότερο από άλλα και γι’ αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το είδος του καφέ που καταναλώνεται. Άλλες παράμετροι που δεν λαμβάνονται συχνά υπόψη είναι το μέγεθος του φλιτζανιού που χρησιμοποιείται και η θερμοκρασία κατανάλωσης καφέ, η οποία φαίνεται να είναι σημαντικός παράγοντας, καθώς έχει φανεί ότι η αντιοξειδωτική ικανότητα του καφέ αυξάνεται σημαντικά όταν διατηρείται ζεστός, περίπου στους 80°C. 21 Επιπλέον, η επίδραση του καφέ είναι διαφορετική σε άτομα τα οποία συνηθίζουν να καταναλώνουν και σε άτομα που δεν συνηθίζουν, συνεπώς ίσως να πρέπει να γίνεται ένας αντίστοιχος διαχωρισμός. 22–24 Τέλος, έχει φανεί ότι μέρος της κληρονομικής προδιάθεσης για στεφανιαία νόσο μπορεί να συσχετίζεται με κοινούς πολυμορφισμούς, οι οποίοι δεν εκφράζουν τη στεφανιαία νόσο στους περισσότερους φορείς, αλλά επηρεάζουν τον κίνδυνο μόνο μετά από έκθεση σε κάποια συστατικά.25 Έτσι, εάν ο καφές αυξάνει τον κίνδυνο μόνο σε ευαίσθητα άτομα, τότε η μελέτη ενός συνόλου ευαίσθητων και μη ατόμων, θα συμβάλει στην εύρεση του πραγματικού κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο από την κατανάλωση καφέ.

4.1.2. Κατανάλωση τσαγιού. Τα αποτελέσματα των μελετών αναδεικνύουν ισχυρή, δοσοεξαρτώμενη, αρνητική συσχέτιση της κατανάλωσης τσαγιού με την πιθανότητα ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου. Αξίζει να αναφερθεί ότι όπως ισχύει για την πρόσληψη καφέ, έτσι και για το τσάι, η αξιολόγηση της προσλαμβανόμενης ποσότητας είναι σχετικά ανακριβής, καθώς συνήθως δεν λαμβάνεται υπόψη το μέγεθος του φλιτζανιού. Ακόμα και στις κλινικές δοκιμές όπου η προσλαμβα-

165

ΚατανAλωση αφεψημAτων και καρδιαγγειακH νOσος: ΣυστηματικH ανασκOπηση

Πίνακας 2. Αποτελέσματα μελετών αναφορικά με τη σχέση της κατανάλωσης τσαγιού με την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου. Μελέτη/ Συγγραφείς (έτος)

Πληθυσμός

Ηλικία (έτη)

Ν

Followup

Ομάδες σύγκρισης

Μέγεθος σύγκρισης

Ευρήματα

P

Αρνητική συσχέτιση με την ολική θνησιμότητα/Καμία συσχέτιση με τη θνησιμότητα από ΚΑΝ/ΣΝ

0,03/ 0,11/ 0,13

11

Κατανάλωση Ολική θνησιμό- Αρνητική δοvs μη κατανάτητα/ θνησιμό- σοεξαρτώμελωση πράσιτητα από ΚΑΝ νη συσχέτιση νου τσαγιού

0,001/ 0,01

10

Αρνητική Θνησιμότητα Κατανάλωση δοσοεξαρτώαπό ισχαιμική vs μη κατανάμενη συσχέκαρδιοπάθεια/ λωση τιση/Καμία ΕΜ συσχέτιση

0,017/ 0,232

Κίνδυνος για ΕΜ/ Θνησιμότητα από ΕΜ

Αρνητική συσχέτιση

–

Προοπτικές μελέτες

Μελέτη σε ασθενείς με ΣΔ 2/ Bidel et al (2006)6

Ασθενείς με ΣΔ 2

The Ohsaki Study/ Kuriyama et al (2006)16

Γενικός πληθυσμός

Zutphen Elderly Study/Arts et al (2001)17

Υγιείς άνδρες

Rotterdam Study/ Geleijnse et al (2002)18

Υγιείς άνδρες και γυναίκες

25–74

40–79

65–84

≥55

3.837

40.530

806

20,8

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

4.807

5,6

>375 vs <375 mL/d

Ολική θνησιμότητα/θνησιμότητα από ΚΑΝ/ΣΝ

Determinants of Myocardial Infarction Onset Study/Mukamal et al (2002)19

Άτομα που είχαν επιβιώσει 48–76 από ΟΕΜ

1.900

3,8

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Θνησιμότητα από ΕΜ

Αρνητική συσχέτιση

0,005

Health Professionals Follow-up Study/ Lopez-Garcia et al (2006)5

Άνδρες επαγγελματίες υγείας

40–75

44.005

14

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Κίνδυνος για ΣΝ

Καμία συσχέτιση

0,19

Nurses’ Health Study/LopezGarcia et al (2006)5

Υγιείς νοσοκόμες

41–68

84.488

20

Κατανάλωση vs μη κατανάλωση

Κίνδυνος για ΣΝ

Καμία συσχέτιση

0,26

Α/Θ

56–61

203

–

6 vs 3,5 φλ/d

Επιπολασμός ΣΝ

Μειωμένος επιπολασμός

<0,001

Πιθανότητα εμφάνισης ΕΜ

Μείωση της πιθανότητας ή καμία συσχέτιση ανάλογα με την περιοχή

Ευρώπη, ΗΠΑ: <0,001 Αγγλία: 0,30

Συγχρονική μελέτη Sano et al (2004)20

Μετα-ανάλυση 10 προοπτικών και 7 αναδρομικών μελετών/Peters et al (2001)15

Προοπτικές μελέτες

Αναδρομικές μελέτες

Α/Θ

–

167.376

Α: 2.292/ Υ: 15.899

4–14

–

3 φλ/d vs μη κατανάλωση

3 φλ/d vs μη κατανάλωση

Πιθανότητα εμφάνισης ΕΜ

Ευρώπη, ΗΠΑ: <0,001 Αγγλία: 0,30

– Συντομογραφίες: Α/Θ: Άρρενες/Θήλεα, ΚΑΝ: Καρδιαγγειακά Νοσήματα, ΣΝ: Στεφανιαία Νόσος, ΕΜ: Έμφραγμα Μυοκαρδίου  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

166

νόμενη ποσότητα είναι ελεγχόμενη, αυτή αφενός διαφέρει από μελέτη σε μελέτη, αφετέρου πολλές φορές είναι τόσο αυξημένη, ώστε δεν αντιστοιχεί στις πραγματικές προσλαμβανόμενες ποσότητες του γενικού πληθυσμού. 26 Άλλη μία σημαντική παράμετρος που δεν λαμβάνεται υπόψη είναι η ποικιλία των ειδών τσαγιού που καταναλώνονται, τα οποία έχουν διαφορετική σύσταση και κατ’ επέκταση διαφορετικές ιδιότητες. Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η βιοδιαθεσιμότητα πολλών συστατικών του τσαγιού μεταβάλλεται όταν η κατανάλωσή του συνοδεύει την κατανάλωση φαγητού. 27 Ακόμα, έχουν βρεθεί γενετικοί πολυμορφισμοί στα ένζυμα τα οποία είναι υπεύθυνα για τον μεταβολισμό αλλά και για την απορρόφηση των κατεχινών.28 Τέλος, όπως έχει φανεί από τα ευρήματα της μετα-ανάλυσης,15 θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η περιοχή στην οποία διεξάγεται η εκάστοτε μελέτη, καθώς έχει βρεθεί προστατευτική δράση του τσαγιού στην Κεντρική Ευρώπη, επιβαρυντική στη Μεγάλη Βρετανία, ενώ στις ΗΠΑ δεν φάνηκε να υπάρχει κάποια σημαντική συσχέτιση. Η επιβαρυντική δράση του τσαγιού στη Μεγάλη Βρετανία πιθανολογείται ότι είναι πλασματική και ίσως οφείλεται στο γεγονός ότι δεν έχει ληφθεί υπόψη από τις μελέτες η υιοθέτηση ανθυγιεινού τρόπου ζωής και των συνολικών διατροφικών συνηθειών, παράλληλα με την αυξημένη κατανάλωση τσαγιού.15

4.2. Σ υμπεράσματαΠροεκτάσεις για τη δημόσια υγεία Από τα ευρήματα των μελετών που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα αναφορικά με την εμφάνιση καρδιαγγειακών νοσημάτων, φαίνεται ότι η μέτρια κατανάλωση καφέ, δηλαδή κατανάλωση 3–4 φλιτζανιών/ημέρα αφενός δεν είναι επιβαρυντική και αφετέρου ενδεχομένως να ασκεί και ωφέλιμη δράση. Επιπλέον η αυξημένη κατανάλωση τσαγιού, δηλαδή περισσότερο από 4 φλιτζάνια/ημέρα, είναι ευεργετική για την καρδιαγγειακή υγεία. Κρίνεται όμως απαραίτητο να πραγματοποιηθούν περισσότερες μελέτες, ώστε να καθοριστεί το είδος των αφεψημάτων που είναι πιο ευεργετικό για την υγεία, καθώς και το μέγεθος των φλιτζανιών που αντιστοιχεί στις παραπάνω ποσότητες και κατ’ επέκταση να διαμορφωθούν συγκεκριμένες και αξιόπιστες συστάσεις. Σχετικά με την πρόσληψη καφέ, φαίνεται ότι ο καφές φίλτρου είναι καλύτερος, καθώς δεν προκαλεί αύξηση των επιπέδων χοληστερόλης σε σχέση με τον άφιλτρο καφέ,29 ενώ όσον αφορά στην κατανάλωση τσαγιού, φαίνεται ότι το πράσινο τσάι είναι το πιο ευεργετικό λόγω της υψηλής περιεκτικότητάς του σε κατεχίνες, οι οποίες έχουν ποικίλες ευεργετικές ιδιότητες. Σχετικά με τα άτομα που δεν καταναλώνουν αφεψήματα και ενδεχομένως να βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο,  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Δ.Β. Παναγιωτάκος και συν

δεν υπάρχουν τόσο ισχυρές ενδείξεις ώστε να συσταθεί η έναρξη κατανάλωσης καφέ. Καθώς οι αρνητικές επιδράσεις του καφέ φαίνεται να είναι εντονότερες σε άτομα που δεν συνηθίζουν την κατανάλωσή του, θα ήταν παρακινδυνευμένο να συσταθεί η έναρξη κατανάλωσης καφέ σε άτομα υψηλού κινδύνου ή ήδη πάσχοντα άτομα. Αντίθετα, αναφορικά με την κατανάλωση τσαγιού, παρότι υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για την προστατευτική του δράση, το ποσοστό συμβολής του στην καρδιαγγειακή υγεία δεν φαίνεται να είναι τόσο σημαντικό ώστε η κατανάλωση τσαγιού να συστηθεί ως μέτρο πρόληψης. Ωστόσο, αν ο ασθενής ή το άτομο υψηλού κινδύνου είναι πρόθυμο να ξεκινήσει την κατανάλωση τσαγιού δεν υπάρχουν ενδείξεις αποτροπής. Επιπλέον, καλό είναι σε άτομα που καταναλώνουν περισσότερα από 4–5 φλιτζάνια καφέ/ημέρα να συσταθεί μείωση της πρόσληψης σε μέτριες ποσότητες και ενδεχομένως μερική αντικατάστασή του με τσάι. Τέλος, θα πρέπει να διαμορφωθούν συγκεκριμένες συστάσεις για συγκεκριμένους πληθυσμούς-στόχους. Εν κατακλείδι, οι παράμετροι που αναφέρθηκαν στην προηγούμενη παράγραφο θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στις μελλοντικές μελέτες με αντικείμενο έρευνας την κατανάλωση καφέ και τσαγιού, ώστε τα αποτελέσματα που θα προκύψουν από αυτές να είναι περισσότερο ξεκάθαρα. Με τον τρόπο αυτόν θα είναι δυνατόν να διαμορφωθούν συγκεκριμένες συστάσεις τόσο στον γενικό πληθυσμό όσο και σε επιμέρους υποομάδες αυτού.

Βιβλιογραφία 1. Sofi F, Conti AA, Gori AM et al. Coffee consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007, 17:209–223 2 Jiang-nan Wu SCH, Chun Zhou, Wen-hua Ling, Wei-qing Chen, Cui-ling Wang Y-mC. Coffee consumption and risk of coronary heart diseases: A meta-analysis of 21 prospective cohort studies.

International Journal of Cardiology 2008:216–225 3. Andersen LF, Jacobs DR, Jr., Carlsen MH et al. Consumption of coffee is associated with reduced risk of death attributed to inflammatory and cardiovascular diseases in the Iowa Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 2006, 83:1039–1046 4. Happonen P, Voutilainen S, Salonen JT. Coffee drinking is dosedependently related to the risk of acute coronary events in middleaged men. J Nutr 2004, 134:2381–2386 5. Lopez-Garcia E, van Dam RM, Willett WC et al. Coffee consumption and coronary heart disease in men and women: a prospective cohort study. Circulation 2006, 113:2045–2053 6. Bidel S, Hu G, Qiao Q et al. Coffee consumption and risk of total and cardiovascular mortality among patients with type 2 diabetes.

Diabetologia 2006, 49:2618–2626 7. Silletta MG, Marfisi R, Levantesi G et al. Coffee consumption and risk of cardiovascular events after acute myocardial infarction: results from the GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio del-

ΚατανAλωση αφεψημAτων και καρδιαγγειακH νOσος: ΣυστηματικH ανασκOπηση la Sopravvivenza nell’Infarto miocardico)-Prevenzione trial.

Circulation 2007, 116:2944–2951 8. Kleemola P, Jousilahti P, Pietinen P et al. Coffee consumption and the risk of coronary heart disease and death. Arch Intern Med 2000, 160:3393–3400 9. Rosner SA, Akesson A, Stampfer MJ et al. Coffee consumption and risk of myocardial infarction among older Swedish women. Am J Epidemiol 2007, 165:288–293 10. Greenberg JA, Chow G, Ziegelstein RC. Caffeinated coffee consumption, cardiovascular disease, and heart valve disease in the elderly (from the Framingham Study). Am J Cardiol 2008, 102:1502–1508 11. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. The J-shaped effect of coffee consumption on the risk of developing acute coronary syndromes: the CARDIO2000 case-control study. J Nutr 2003, 133:3228–3232 12. Hammar N, Andersson T, Alfredsson L et al. Association of boiled and filtered coffee with incidence of first nonfatal myocardial infarction: the SHEEP and the VHEEP study. J Intern Med 2003, 253:653–659 13. Tavani A, Bertuzzi M, Negri E et al. Alcohol, smoking, coffee and risk of non-fatal acute myocardial infarction in Italy. Eur J Epidemiol 2001, 17:1131–1137 14. Tavani A, Bertuzzi M, Gallus S et al. Risk factors for non-fatal acute myocardial infarction in Italian women. Prev Med 2004, 39:128–134 15. Peters U, Poole C, Arab L. Does tea affect cardiovascular disease?

A meta-analysis. Am J Epidemiol 2001, 154:495–503 16. Kuriyama S, Shimazu T, Ohmori K et al. Green tea consumption and mortality due to cardiovascular disease, cancer, and all causes in Japan: the Ohsaki study. Jama 2006, 296:1255–1265 17. Arts IC, Hollman PC, Feskens EJ et al. Catechin intake might explain the inverse relation between tea consumption and ischemic heart disease: the Zutphen Elderly Study. Am J Clin Nutr 2001, 74:227–232 18. Geleijnse JM, Launer LJ, Van der Kuip DA et al. Inverse association of tea and flavonoid intakes with incident myocardial infarction: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr 2002, 75:880–886

167

19. Mukamal KJ, Maclure M, Muller JE et al. Tea consumption and mortality after acute myocardial infarction. Circulation 2002, 105:2476–2481 20. Sano J, Inami S, Seimiya K et al. Effects of green tea intake on the development of coronary artery disease. Circ J 2004, 68:665–670 21. Serafini M, Testa MF. Redox ingredients for oxidative stress prevention: the unexplored potentiality of coffee. Clin Dermatol 2009, 27:225–229 22. Vlachopoulos C, Panagiotakos D, Ioakeimidis N et al. Chronic coffee consumption has a detrimental effect on aortic stiffness and wave reflections. Am J Clin Nutr 2005, 81:1307–1312 23. Corti R, Binggeli C, Sudano I et al. Coffee acutely increases sympathetic nerve activity and blood pressure independently of caffeine content: role of habitual versus nonhabitual drinking. Circulation 2002, 106:2935–2940 24. Sudano I, Spieker L, Binggeli C et al. Coffee blunts mental stressinduced blood pressure increase in habitual but not in nonhabitual coffee drinkers. Hypertension 2005, 46:521–526 25. Cornelis MC, El-Sohemy A. Coffee, caffeine, and coronary heart disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007, 10:745–751 26. Moore RJ, Jackson KG, Minihane AM. Green tea (Camellia sinensis) catechins and vascular function. Br J Nutr 2009, 102:1790– 1802 27. Chow HH, Hakim IA, Vining DR et al. Effects of dosing condition on the oral bioavailability of green tea catechins after singledose administration of Polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 2005, 11:4627–4633 28. Dawling S, Roodi N, Mernaugh RL et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT)-mediated metabolism of catechol estrogens: comparison of wild-type and variant COMT isoforms. Cancer Res 2001, 61:6716–6722 29. Jee SH, He J, Appel LJ et al. Coffee consumption and serum lipids: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol 2001, 153:353–362

Ημερομηνία Υποβολής 18/01/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 26/03/2012

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

R E V I E W

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):168–177

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):168–177

Νεότερα δεδομένα για τον ρόλο της βιταμίνης D στην παθογένεση της καρδιαγγειακής νόσου

Novel roles of vitamin D in pathogenesis of cardiovascular disease

Σ. Μακαρίου,1,2 Ε. Λυμπερόπουλος,1 Α. Χάλλα,2 Μ. Ελισάφ1

S. Makariou,1,2 E. Liberopoulos,1 A. Challa2, M. Elisaf1

1

1

Τομέας Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα 2 Τομέας Υγείας του Παιδιού, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα

Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, Ioannina 2 Department of Child Health, Medical School, University of Ioannina, Ioannina, Greece

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η βιταμίνη D είναι ένα στεροειδές μόριο που συντίθεται κυρίως στο δέρμα και ρυθμίζει την έκφραση ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων. Μέχρι πρόσφατα, η κύρια γνωστή δράση της αφορούσε στον έλεγχο του οστικού μεταβολισμού και στην ομοιοστασία του ασβεστίου και του φωσφόρου. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών παρατηρήθηκε ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D, η οποία είναι πολύ συχνή σε παγκόσμιο επίπεδο, πιθανόν αποτελεί έναν νέο παράγοντα κινδύνου για πολλά νοσήματα. Τέτοια νοσήματα είναι το μεταβολικό σύνδρομο και τα επιμέρους χαρακτηριστικά του (κεντρική παχυσαρκία, υπέρταση, αθηρογόνος δυσλιπιδαιμία και διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης), όλο το φάσμα των καρδιαγγειακών παθήσεων, τα αυτοάνοσα νοσήματα, διάφοροι τύποι καρκίνου και η θνησιμότητα από κάθε αιτία. Οι παραπάνω υποθέσεις στηρίζονται σε έναν μεγάλο αριθμό επιδημιολογικών μελετών, αλλά και στην ανεύρεση υποδοχέων της βιταμίνης D (VDRs) σε πολλούς ιστούς και κύτταρα. Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης συμπληρωμάτων βιταμίνης D παραμένει αμφιλεγόμενη, γεγονός που καθιστά επιτακτική την ανάγκη αξιόπιστων κλινικών μελετών όσον αφορά στην προληπτική ή/και θεραπευτική δράση της βιταμίνης D.

ΑΒSTRACT: Until recently the main known role of vitamin D, which is mainly produced in the skin, is to control bone metabolism as well as calcium and phosphorus homeostasis. During the last 2 decades it has been realized that vitamin D regulates the expression of a large number of genes, while vitamin D deficiency, which is really common worldwide, could be a novel risk factor for many chronic diseases. Specifically, vitamin D deficiency has been associated with the metabolic syndrome and its components (central obesity, hypertension, atherogenic dyslipidemia and impaired glucose metabolism), the whole spectrum of cardiovascular diseases, several auto-immune conditions and many types of cancer as well as all-cause mortality. The above presumptions are supported not only by a great number of epidemiological studies, but also by the identification of vitamin D receptors (VDRs) in many tissues and cells. The effect of vitamin D supplementation remains controversial and the need for more persuasive study outcomes is intense.

Λέξεις ευρετηρίου: Βιταμίνη D, μεταβολικό σύνδρομο, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, καρ­ διαγ­γειακή νόσος, θνησιμότητα.

Μωυσής Ελισάφ Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων 451 10 Ιωάννινα Τηλ.: 2561 007 509, Fax: 2651 007 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr, makarioustefania@yahoo.com  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Key words: Vitamin D, metabolic syndrome, hy­ pertension, dyslipidemia, diabetes mellitus, cardio­va­ scular disease, mortality.



Moses Elisaf School of Medicine, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina Greece Tel.: (+30) 2651 007 509, Fax: (+30) 2651 007 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr, makarioustefania@yahoo.com

169

ΒιταμIνη D και καρδιαγγειακA νοσHματα

1. Εισαγωγή Πρόσφατα έχει δοθεί μεγάλη έμφαση στον ρόλο της βιταμίνης D σε διάφορες καταστάσεις εκτός του μεταβολισμού των οστών και της ομοιοστασίας του ασβεστίου.1 Υπό αυτό το πρίσμα, η ανεπάρκεια της βιταμίνης D έχει συσχετισθεί με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, με το μεταβολικό σύνδρομο και τα επιμέρους χαρακτηριστικά του (υπέρταση, αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη, διαταραχή ανοχής γλυκόζης και κεντρική παχυσαρκία), καθώς επίσης με τον καρκίνο, τα αυτοάνοσα νοσήματα, τις λοιμώξεις και την ολική θνησιμότητα.2,3 Οι στόχοι της παρούσας ανασκόπησης είναι η σύνοψη των πιο πρόσφατων δεδομένων σχετικά με τη συσχέτιση της βιταμίνης D με την καρδιαγγειακή νόσο.

2. Μέθοδοι έρευνας Πραγματοποιήσαμε έρευνα στη βάση δεδομένων PubMed μέχρι τον Φεβρουάριο 2012, χρησιμοποιώντας συνδυασμούς των ακόλουθων λέξεων: βιταμίνη D και μεταβολικό σύνδρομο, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, καρδιαγγειακή νόσος, θνησιμότητα. Στην παρούσα ανασκόπηση περιλαμβάνονται τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, πρωτότυπες εργασίες και άρθρα ανασκόπησης.

3. Πηγές και μεταβολισμός της βιταμίνης D Η πλειοψηφία της βιταμίνης D του οργανισμού (80– 90%) προέρχεται από ενδογενή παραγωγή στο δέρμα διαμέσου της επίδρασης της υπεριώδους ακτινοβολίας στο πρόδρομο μόριο 7-δεϋδροχοληστερόλη. Άλλες πηγές είναι τα λιπαρά ψάρια, τα αυγά, τα γαλακτοκομικά προϊόντα και τα συμπληρώματα διατροφής. Τόσο η ενδογενής όσο και η προσλαμβανόμενη με την τροφή βιταμίνη D αποθηκεύεται στον λιπώδη ιστό ως λιποδιαλυτό μόριο και μετά απελευθερώνεται στην κυκλοφορία συνδεδεμένη με ειδική πρωτεΐνη-φορέα. Η βιταμίνη D υφίσταται πρώτα μια ηπατική 25-υδροξυλίωση και μετά μια νεφρική 1α-υδροξυλίωση ώστε να παραχθεί η ενεργός ορμόνη 1,25(OH)2VitD. Η δεύτερη υδροξυλίωση ρυθμίζεται από τα επίπεδα της παραθορμόνης, του ασβεστίου και του φωσφόρου στον ορό. Η 1,25(OH)2VitD από μόνη της επάγει την έκφραση της 25(OH)VitD-24-υδροξυλάσης (CYP24), που καταβολίζει την 25(OH)VitD και την 1,25(OH)2VitD στο βιολογικά αδρανές, υδατοδιαλυτό καλσιτροϊκό οξύ. Οι βιολογικές δράσεις της βιταμίνης D πραγματοποιούνται διαμέσου της αλληλεπίδρασης της στεροειδούς ορμόνης 1,25(OH)2VitD με τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR)

στον πυρήνα των κυττάρων. Έτσι, η βιταμίνη D ρυθμίζει την έκφραση πολλών γονιδίων-στόχων για την παραγωγή διαφόρων μορίων, όπως η οστεοκαλσίνη, η οστεο­ποντίνη, η καλμπιντίνη-D28K, η καλμπιντίνηD9K, ο TGF-β2 και η 24-υδροξυλάση της βιταμίνης D και άλλα.4–6 Η εικόνα 1 συνοψίζει τις πηγές και τον μεταβολισμό της βιταμίνης D, όπως επίσης και τα κύρια σημεία δράσης της.

4. Ο ρισμός, συχνότητα και παράγοντες κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης D Τα συχνότερα χρησιμοποιούμενα όρια για τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD στον ορό στους ενήλικες είναι >75 nmol/L (>30 ng/mL) για την επάρκεια (sufficiency), 50–70 nmol/L (20–28 ng/mL) για έλλειψη (insufficiency) και <50 nmol/L (<20 ng/mL) για ανεπάρκεια (deficiency) της βιταμίνης D.7–9 Εκτιμάται ότι περίπου ένα δισεκατομμύριο άνθρωποι παγκοσμίως έχουν έλλειψη ή ανεπάρκεια βιταμίνης D,8,10 ενώ η μελέτη NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) αναφέρει ότι η επίπτωση της ανεπάρκειας της βιταμίνης D στους ενήλικες στις ΗΠΑ είναι 25–57%.11 Επιπρόσθετα, εκτιμάται ότι το 40–100% των μη δια­ μενόντων σε ιδρύματα ηλικιωμένων ανθρώπων σε Ευρώπη και ΗΠΑ έχει ανεπαρκή επίπεδα βιταμίνης D, κυρίως γιατί το γήρας σχετίζεται με μειωμένες συγκεντρώσεις της 7-διυδροξυχοληστερόλης στο δέρμα. 2,12 Ένας άλλος ισχυρός παράγοντας κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης D θεωρείται η παχυσαρκία, πιθανόν εξαιτίας της κατακράτησης της λιποδιαλυτής βιταμίνης D στα λιποκύτταρα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η πιθανότητα τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στα ηλικιωμένα και παχύσαρκα άτομα να οφείλονται στη μειωμένη σύνθεσή της εξαιτίας της ανεπαρκούς σωματικής δραστηριότητας και έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία.12,13 Επιπρόσθετα, αυξημένο κίνδυνο εμφανίζουν φυλετικές ομάδες ανθρώπων με σκούρα απόχρωση δέρματος, ιδίως αν ζουν στο βόρειο ημισφαίριο, αφού η μελανίνη απορροφά την υπεριώδη ακτινοβολία, μειώνοντας έτσι τη σύνθεση της βιταμίνης D.12,14 Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι παιδιά και νέοι ενήλικες, όπως και έγκυες και θηλάζουσες μητέρες (ιδιαίτερα οι έγχρωμες) και τα βρέφη τους, ιδιαίτερα όταν υπάρχουν σύντομα διαστήματα μεταξύ των κυήσεων και αποκλειστικός θηλασμός, έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπάρκεια βιταμίνης D.9

5. Βιταμίνη D και μεταβολικό σύνδρομο Το μεταβολικό σύνδρομο (ΜΣ) αποτελεί ένα άθροισμα διαφόρων καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου,  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

170

Σ. Μακαρίου και συν

Διαιτητική πρόσληψη

Υπεριώδης ακτινοβολία

Υπεριώδης ακτινοβολία 7-δεϋδροχοληστερόλη

Vitamin D3 (χοληκαλσιφερόλη)

Vitamin D2 (εργοκαλσιφερόλη)

Ήπαρ 25-hydroxyvitamin D3 (καλσιδιόλη)

Παραθορμόνη (ΡΤΗ)

Νεφροί Μέσω της 1-α-υδροξυλάσης

Άλλα όργανα Μέσω της 1-α-υδροξυλάσης

1,25-dihydroxyvitamin D3 (καλσιτριόλη)

Κυτταροκίνες

CYP24

Αυξημένη οστική απορρόφηση (μέσω της ΡΤΗ) Αυξημένη εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου Μειωμένη νεφρική απέκκριση ασβεστίου Ρύθμιση κυτταρικής αύξησης, λειτουργίας και διαφοροποίησης

Εικόνα 1. Σύνθεση και δράσεις βιταμίνης D.

όπως είναι η σπλαγχνική παχυσαρκία, η υπέρταση, η δυσλιπιδαιμία και η υπεργλυκαιμία. Τα άτομα με ΜΣ έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν καρδιαγγειακή νόσο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.15,16 Μεγάλες μελέτες όπως οι NHANES III και NHANES 2003–2004 έδειξαν ότι υπάρχει αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων βιταμίνης D στον ορό και το ΜΣ συνολικά,  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

αλλά και με καθένα από τα διαγνωστικά του κριτήρια.6,17,18 Επιπρόσθετα, ανάλυση των δεδομένων της μελέτης Medical Research Council Ely Prospective Study έδειξε ότι τα αρχικά επίπεδα της 25(OH)VitD στον ορό συσχετίζονται αντίστροφα με τον κίνδυνο εμφάνισης ΜΣ στα επόμενα 10 χρόνια.19 Άλλη μελέτη σε 6.810 ενήλικες έδειξε ότι η συγκέντρωση της 25(OH)VitD στον

171

ΒιταμIνη D και καρδιαγγειακA νοσHματα

ορό συσχετίζονταν αντίστροφα με την παρουσία του ΜΣ.20 Ωστόσο, η ανωτέρω συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες.21–23 Μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση έδειξε ότι η παρουσία του ΜΣ μειωνόταν κατά περίπου 50% όταν τα επίπεδα της 25(OH)VitD ορού ήταν υψηλά.24 Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με την πιθανή επίδραση της χορήγησης βιταμίνης D στην εμφάνιση του ΜΣ.6

6. Βιταμίνη D και υπέρταση Επιδημιολογικές παρατηρήσεις υποστηρίζουν την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της βιταμίνης D και της ΑΠ.12 Τέτοιες παρατηρήσεις δείχνουν ότι η επίπτωση της υπέρτασης αυξάνεται όσο αυξάνει το γεωγραφικό πλάτος, ότι η αρτηριακή πίεση (ΑΠ) εμφανίζει υψηλότερες τιμές τον χειμώνα2,25 και ότι φυλετικές/εθνικές διαφορές επηρεάζουν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD. Αυτές οι παρατηρήσεις εξηγούν κατά περίπου 50% την αυξημένη συχνότητα υπέρτασης σε έγχρωμους ανθρώπους μη ισπανικής καταγωγής σε σύγκριση με λευκούς. Συγκεκριμένα, η μελέτη NHANES III έδειξε ότι τα άτομα που κατατάσσονταν στο ανώτερο τεταρτημόριο των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD (>85,7 nmol/L) είχαν συστολική ΑΠ (ΣΑΠ) και διαστολική ΑΠ (ΔΑΠ) κατά 3,0 και 1,6 mm Hg χαμηλότερη, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα που βρίσκονταν στο χαμηλότερο τεταρτημόριο επιπέδων 25(ΟΗ)VitD (<40,4 nmol/L). 26 Επιπρόσθετα, στις μεγάλες προοπτικές μελέτες κοόρτης Health Professionals’ Follow up Study (HPFS) (n=613) και Nurses’ Health Study (NHS) (n=1.198) παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για εμφάνιση ιδιοπαθούς υπέρτασης σε άτομα με έλλειψη βιταμίνης D (<37,5 nmol/L) σε σύγκριση με όσους είχαν επαρκή επίπεδα (>75 nmol/L).27 Επίσης, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 3 μελετών κοόρτης έδειξε ότι τα χαμηλότερα επίπεδα της 25(OH)VitD συσχετίζονται με έναν κατά 80% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπέρτασης.28 Διάφοροι πιθανοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τον ρόλο της βιταμίνης D στη ρύθμιση της ΑΠ. Σε μελέτες τρωκτικών η 1,25(ΟΗ)2VitD δρα ως αρνητικός ρυθμιστής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.29 Επιπρόσθετα, η βιταμίνη D έχει άμεση δράση στα αγγεία, όπως υποδηλώνει η ανίχνευση της 1α-υδροξυλάσης στα λεία μυϊκά και ενδοθηλιακά αγγειακά κύτταρα, καθώς και η παρουσία υποδοχέων βιταμίνης D (VDRs) στα ενδοθηλιακά κύτταρα.6 Συγκεκριμένα, η ευεργετική επίδραση της βιταμίνης D στα αγγεία μπορεί να αποδοθεί στην παρατηρούμενη μείωση των ενδοθηλιακών μορίων προσκόλλησης,

σε αντιφλεγμονώδεις δράσεις και στην αγγειοδιαστολή. 30–32 Μέχρι σήμερα υπάρχουν λίγα μόνο διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές σχετικά με την επίδραση της υποκατάστασης της βιταμίνης D στα επίπεδα της ΑΠ. Συγκεκριμένα, στη μελέτη των Pfeifer et al παρατηρήθηκε μια κατά 7 mm Hg μείωση της ΣΑΠ στην ομάδα της βιταμίνης D σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (p=0,02). 33 Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση που συνέκρινε τη βιταμίνη D με εικονικό φάρμακο έδειξε μια μικρή αλλά σημαντική μείωση της ΔΑΠ (3 mm Hg) στα άτομα που λάμβαναν βιταμίνη D και είχαν υπέρταση στην έναρξη της μελέτης. 34 Ωστόσο, η μεγάλη μελέτη Women’s Health Initiative (WHI) απέτυχε να καταδείξει κάποια σημαντική επίδραση της χορήγησης χαμηλής δόσης βιταμίνης D (400 IU) σε συνδυασμό με 1000 mg ασβεστίου/ημέρα στα επίπεδα ΣΑΠ ή ΔΑΠ κατά τη διάρκεια 7 ετών παρακολούθησης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.35 Μια μετα-ανάλυση 10 μελετών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η υποκατάσταση βιταμίνης D μείωσε μόνο τη ΣΑΠ κατά 2 mmHg (p=0,05) και όχι τη ΔΑΠ. 28 Συνολικά, τα δεδομένα που υποστηρίζουν τον ρόλο της υποκατάστασης της βιταμίνης D στη μείωση της ΑΠ δεν είναι αρκετά ισχυρά και απαιτούνται περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες.

7. Β ιταμίνη D και ομοιοστασία των υδατανθράκων Διάφορες μελέτες έχουν διαπιστώσει την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των χαμηλών επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD και της παχυσαρκίας, της διαταραχής ανοχής στη γλυκόζη, της υπερινσουλιναιμίας και του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔ2). Παρά το γεγονός ότι τα κύτταρα του λιπώδους ιστού κατακρατούν τη λιποδιαλυτή βιταμίνη D, η συσχέτιση της ανεπάρκειας της 25(ΟΗ)VitD με τον σακχαρώδη διαβήτη παραμένει ακόμη και μετά τον συνυπολογισμό του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), της φυσικής δραστηριότητας και άλλων πιθανών συγχυτικών παραγόντων. 3 Μάλιστα, σε μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση καταγράφεται μικρότερη επίπτωση ΣΔ2 στα άτομα με υψηλότερες τιμές 25(OH)VitD στον ορό σε σύγκριση με άτομα που έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις.28 Η βιταμίνη D φαίνεται ότι επηρεάζει την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης τόσο άμεσα, όσο και έμμεσα. 37,38 Οι άμεσες δράσεις πιθανά πραγματοποιούνται διαμέσου της σύνδεσης της κυκλοφορούσας ή της τοπικά, εντός του β-παγκρεατικού κυττάρου, παραγόμενης 1,25(ΟΗ)2VitD στους VDRs του β-κυττάρου. 39–41 Οι έμμεσες δράσεις μπορεί να σχετίζονται με  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

172

τη ρύθμιση της ροής των ιόντων ασβεστίου εντός των β-κυττάρων,41,42 δεδομένου ότι η έκκριση της ινσουλίνης εξαρτάται από το ασβέστιο.43 Επιπρόσθετα, η βιταμίνη D ενισχύει την ευαισθησία των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης δεδομένου ότι διεγείρει την έκφραση των υποδοχέων της ινσουλίνης44 και ρυθμίζει τον μεταβολισμό των ελεύθερων λιπαρών οξέων στους σκελετικούς μύες και στον λιπώδη ιστό45 διαμέσου αύξησης της έκφρασης των πυρηνικών υποδοχέων PPARδ (peroxisome proliferators-activated receptor-δ).46 Η υποκατάσταση της βιταμίνης D σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 βελτιώνει την έκκριση της ινσουλίνης, την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη, καθώς και τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.47–49 Ωστόσο, σε άλλες μελέτες δεν επιβεβαιώθηκε το αναμενόμενο από τη χορήγηση βιταμίνης D όφελος όσον αφορά στα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, την ανοχή της γλυκόζης και την ευαισθησία στην ινσουλίνη.50,51 Αυτές οι διαφορές πιθανόν να οφείλονται στους διαφορετικούς υπό μελέτη πληθυσμούς ή στους πολυμορφισμούς των VDRs. 52 Μεταξύ των γυναικών που συμμετείχαν στη μελέτη NHS (Nurses’ Health Study) και παρακολουθήθηκαν για πάνω από 20 χρόνια δεν παρατηρήθηκε κάποια συσχέτιση μεταξύ της συνολικής πρόσληψης βιταμίνης D και του διαβήτη τύπου 2.53 Επιπρόσθετα, μία εκ των υστέρων ανάλυση της μεγάλης τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης WHI (Women’s Health Initiative, n=33.951) έδειξε ότι η χορήγηση 1000 mg ασβεστίου μαζί με 400 IU βιταμίνης D την ημέρα δεν μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδους διαβήτη κατά τη διάρκεια 7 ετών παρακολούθησης και δεν προκάλεσε καμία αλλαγή στα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, της ινσουλίνης και του δείκτη ινσουλινοαντίστασης HOMA-IR (homeostasis model assessment of insulin resistance). 54 Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη χορηγήθηκε χαμηλή δόση βιταμίνης D, χορηγήθηκε ταυτόχρονη θεραπεία με ασβέστιο, ενώ στην ομάδα ελέγχου χορηγούνταν συμπληρώματα βιταμίνης D για άλλους λόγους. Παρομοίως, μια μετα-ανάλυση 8 μελετών δεν ανέδειξε κάποια επίδραση της χορήγησης βιταμίνης D στα επίπεδα γλυκόζης στον ορό ή στην εμφάνιση του διαβήτη τύπου 2.28 Σε άλλη μελέτη νεαρών εθελοντών χωρίς ανεπάρκεια βιταμίνης D, η χορήγηση υψηλών δόσεων βιταμίνης D3 (καλσιτριόλης) (1,5 μg/ημέρα για 7 μέρες) δεν αύξησε την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε σύγκριση με άτομα που δεν έλαβαν βιταμίνη D3. 51 Αντίθετα, υψηλές δόσεις βιταμίνης D (4000 IU/ημέρα) βελτίωσαν την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε ασθενείς από τη Νότια Ασία που εμφάνιζαν αντίσταση στην ινσουλίνη. 55 Επιπρόσθετα, σε άλλη μελέτη ο συνδυασμός βιταμίνης D και ασβεστίου για 3 χρόνια περιόρισε την αύξηση της γλυκόζης  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Σ. Μακαρίου και συν

νηστείας στα άτομα που παρουσίαζαν διαταραχή γλυκόζης νηστείας κατά την έναρξη της μελέτης. 56 Έτσι, η χορήγηση βιταμίνης D πιθανόν είναι αποτελεσματική κατά κύριο λόγο στους ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων και ταυτόχρονα ανεπάρκεια βιταμίνης D.48,57–59 Για τη διερεύνηση αυτής της υπόθεσης βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές μελέτες ειδικά σχεδιασμένες για την εκτίμηση της δράσης υψηλών δόσεων βιταμίνης D (2000–7000 IU/ημέρα) σε άτομα υψηλού κινδύνου για ανεπάρκεια βιταμίνης D, με ταυτόχρονη διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης.60

8. Β ιταμίνη D και μεταβολισμός των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών Μια ανάλυση της μελέτης NHANES III που ερευνούσε διάφορους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων και των λιπιδίων σε ενήλικες Αμερικανούς (n=15.088), έδειξε ότι ο επιπολασμός αυξημένων επιπέδων των τριγλυκεριδίων του ορού ήταν υψηλότερος στο χαμηλότερο σε σύγκριση με το υψηλότερο τεταρτημόριο των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD στον ορό (p<0,001, λόγος πιθανοτήτων=1,47).14 Ωστό­ σο, μια ανάλυση που χρησιμοποίησε δεδομένα από τη μελέτη NHANES 2003–2004 (n=1654) έδειξε μια θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της βιταμίνης D και των επιπέδων της χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C, p=0,004), αλλά όχι με τα τριγλυκερίδια.18 Αντίθετα, σε μια μεγάλη ευρωπαϊκή μελέτη κοόρτης (n=6810), η 25(ΟΗ)VitD του ορού φαίνεται ότι συσχετίζεται αντίστροφα με τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων του ορού (p<0,004) μετά από διόρθωση για διάφορους παράγοντες όπως ο IGF-1 (insulin growth factor-1), η παχυσαρκία καθώς και για άλλους παράγοντες που συσχετίζονται με τον τρόπο ζωής. 20 Επιπρόσθετα, τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD συσχετιζόταν θετικά με τα επίπεδα της HDL-C (p<0,01) σε 381 νέους ενήλικες και αντίστροφα με τα επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDLC), μόνο στους άνδρες που συμμετείχαν στη μελέτη (n=201, p=0,007).61 Σε άλλη μελέτη παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της 25(ΟΗ)VitD με τα επίπεδα της απολιποπρωτεΐνης ΑΙ (p<0,03) και αρνητική συσχέτιση με τον λόγο LDL-C/HDL-C (p<0,044) σε 51 υγιή άτομα.62 Άλλοι ερευνητές αναφέρουν αντίστροφες συσχετίσεις των επιπέδων της 1,25(ΟΗ)2VitD με τα επίπεδα της χοληστερόλης των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL-C) και των τριγλυκεριδίων του ορού.63

173

ΒιταμIνη D και καρδιαγγειακA νοσHματα

Η ανεπάρκεια της βιταμίνης D φαίνεται ότι επηρεάζει το λιπιδαιμικό προφίλ τόσο με άμεσους, όσο και με έμμεσους μηχανισμούς. In vitro μελέτες δείχνουν ότι η 1,25(ΟΗ)2VitD πιθανόν ασκεί άμεση δοσοεξαρτώμενη επίδραση στη λιπογένεση, ώστε τα χαμηλά επίπεδα της 1,25(ΟΗ)2VitD έχουν διεγερτική επίδραση, ενώ αντίθετα τα υψηλά να αναστέλλουν τη λιπογένεση.64,65 Επιπρόσθετα, τα υψηλά επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD έχουν ως αποτέλεσμα αύξηση της απορρόφησης του ασβεστίου, έτσι ώστε λιγότερο ασβέστιο να παραμένει στον εντερικό σωλήνα με αποτέλεσμα μειωμένη δυνατότητα σχηματισμού σαπώνων ασβεστίου-λιπαρών οξέων που αποβάλλονται με τα κόπρανα. Με αυτό το μηχανισμό πιθανόν αυξάνεται η εντερική απορρόφηση του λίπους με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στον ορό.66 Ωστόσο, η επίδραση του ασβεστίου στην εντερική απορρόφηση του λίπους είναι πολύ μικρή για να επηρεάσει σημαντικά τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων.67 Η επίδραση της βιταμίνης D στα λιπίδια μπορεί να οφείλεται στην καταστολή της έκκρισης της παραθορμόνης (PTH), αφού η PTH έχει συσχετισθεί με μείωση της λιπόλυσης, τουλάχιστον in vitro.68 Επιπρόσθετα, η 25(ΟΗ)VitD αυξάνοντας τα επίπεδα ασβεστίου μπορεί να μειώσει την ηπατική σύνθεση και/ ή έκκριση των τριγλυκεριδίων.69,70 Επίσης, η 25(ΟΗ)VitD μπορεί να επηρεάζει τόσο την έκκριση της ινσουλίνης, όσο και την ευαισθησία στην ινσουλίνη, δράσεις που επηρεάζουν έμμεσα τον μεταβολισμό των λιπιδίων.71 Στην κλινική πράξη, η από του στόματος χορήγηση της βιταμίνης D σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες δεν φαίνεται να βελτιώνει τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και LDL-C, ενώ αντίθετα συσχετίστηκε με μείωση της HDL-C σε μια μελέτη.72 Ανάλυση των δεδομένων της WHI δεν έδειξε σημαντική επίδραση της χορήγησης ασβεστίου και βιταμίνης D στα λιπίδια του ορού μετά από 5 χρόνια.73 Ωστόσο, η χορήγηση συνδυασμού ασβεστίου και βιταμίνης D (600 mg και 200 IU/ημέρα, αντίστοιχα) σε συνδυασμό με πρόγραμμα απώλειας βάρους διάρκειας 15 εβδομάδων οδήγησε σε σημαντικές μειώσεις των λόγων ολικής χοληστερόλης/LDL-C και LDL-C/HDL-C (p<0,01), καθώς και των επιπέδων της LDL-C (p<0,05) σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου σε υπέρβαρες/παχύσαρκες γυναίκες (n=63). Η μείωση των συγκεντρώσεων των λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών μπορεί εν μέρει να αποδοθεί στην πρόσληψη του ασβεστίου διαμέσου διαφόρων μηχανισμών.74 Σε άλλη μελέτη, όταν στο πρόγραμμα απώλειας βάρους προστέθηκε βιταμίνη D, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη μείωση των τριγλυκεριδίων σε σύγκριση μόνο με την απώλεια βάρους, αλλά παραδόξως παρατηρήθηκε και μια αύξηση της LDL-C.69

Συνολικά, τα δεδομένα συνηγορούν υπέρ μιας ευεργετικής επίδρασης της 25(ΟΗ)VitD στην ολική χοληστερόλη, την LDL-C και τα τριγλυκερίδια, ενώ τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα σχετικά με την επίδρασή της στα επίπεδα της HDL-C.

9. Β ιταμίνη D και επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα Πολλοί καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου, όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η δυσλιπιδαιμία, αλλά και η δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων75 και η εναπόθεση ασβεστίου στο τοίχωμα των αγγείων76 μπορεί να επηρεάζονται από τη βιταμίνη D. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D θεωρείται σήμερα ως ένας ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου,60 με βάση όχι μόνο προηγούμενες παρατηρήσεις γεωγραφικών και εποχικών διαφορών στη θνητότητα από ισχαιμική καρδιακή νόσο,77 αλλά και αποτελέσματα μεγάλων μελετών που χρησιμοποίησαν βάσεις δεδομένων της NHANES (n=16.603), σύμφωνα με τα οποία η συχνότητα ισχαιμικής καρδιακής νόσου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου συσχετίζονταν με την ανεπάρκεια της βιταμίνης D (p<0,0001).78 Μια ανάλυση 8.351 ενηλίκων έδειξε υψηλή επίπτωση ανεπάρκειας βιταμίνης D (74%) σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο και καρδιακή ανεπάρκεια.79 Σε μια ανάλυση >27.000 ασθενών από το Intermountain Healthcare System η ανεπάρκεια της βιταμίνης D συσχετίζονταν ισχυρά με στεφανιαία νόσο, έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και εγκεφαλικό επεισόδιο, όπως επίσης και με την ολική θνησιμότητα.80 Σε μια πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη που αξιολόγησε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, παρατηρήθηκε ότι το 96% των ατόμων είχαν χαμηλά επίπεδα 25(ΟΗ)VitD (<30 ng/mL).81 Η ανεπάρκεια βιταμίνης D (<15 ng/mL) συσχετίσθηκε με διπλάσιο κίνδυνο για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια 10 ετών παρακολούθησης σε υγιείς άνδρες (n=18.225).82 Επιπρόσθετα, η ανεπάρκεια βιταμίνης D συσχετίσθηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος μυοκαρδίου, ανεπάρκειας στεφανιαίων αγγείων, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και καρδιακής ανεπάρκειας στη μελέτη Framingham Offspring σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν επίπεδα >15 ng/mL μετά από προσαρμογή για την ηλικία και συμβατικούς παράγοντες κινδύνου.83 Επίσης, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση υποστηρίζει τη συσχέτιση των χαμηλών επιπέδων της 25(OH)VitD με καρδιαγγειακά συμβάματα σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν υψηλότερες τιμές (λόγος κινδύνου=1,54, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,22–1,95). Σε αυτή τη μετα-ανάλυση παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των χαμηλών επιπέδων 25(OH)VitD και  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

174

της καρδιαγγειακής θνητότητας (λόγος κινδύνου=1,38, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 1,19–2,80).82 Εκτός από την πιθανή επίδραση στους κλασικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η βιταμίνη D μπορεί να επηρεάσει την καρδιακή λειτουργία και την αθηροσκλήρωση διαμέσου πολλαπλών μηχανισμών. Για παράδειγμα, η ανεπάρκεια βιταμίνης D έχει συσχετιστεί με αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης,84 με τον αγγειακό τόνο, την καρδιακή συσταλτικότητα, τη συγκέντρωση του κολλαγόνου στα καρδιακά κύτταρα και την ωρίμανση του καρδιακού ιστού, 85 και έχει άμεση επίδραση στην αποτιτάνωση και στον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων.86 Επιπρόσθετα, η υποβιταμίνωση D έχει συσχετισθεί με την παρουσία χρόνιας υποξείας φλεγμονής και την ενεργοποίηση του παράγοντα NF-κB87 με αποτέλεσμα την ευόδωση της δημιουργίας των αφρωδών κυττάρων31 διαμέσου της οποίας πιθανά συμβάλει στην εξέλιξη των αθηροσκληρωτικών βλαβών. Ενδιαφέροντα είναι τα αποτελέσματα μιας πολύ πρόσφατης, cross-sectional μελέτης που βασίστηκε σε δεδομένα της μελέτης NHANES 2001–2006, η οποία βρήκε μια αντίστροφη συσχέτιση των επιπέδων της βιταμίνης D με τα επίπεδα της CRP (έναν από τους πιο γνωστούς δείκτες φλεγμονής) σε ασυμπτωματικούς ενήλικες με επίπεδα 25(ΟΗ)VitD <21 ng/mL. Ωστόσο, η σχέση αυτή έγινε θετική, όταν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD ήταν >21 ng/mL, ενώ περαιτέρω αύξησή τους σχετιζόταν με αύξηση, παρά με μείωση, των επιπέδων της CRP. Συνεπώς, επίπεδα βιταμίνης D πάνω από τη διάμεσο τιμή του πληθυσμού (21 ng/mL) πιθανόν να ασκούν προφλεγμονώδεις δράσεις, ενώ η υποκατάσταση βιταμίνης D μπορεί να οδηγεί σε μείωση της φλεγμονής μόνο στα άτομα με χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D από τα παραπάνω.88 Ωστόσο, η χορήγηση βιταμίνης D και ασβεστίου δεν οδήγησε σε μείωση του κινδύνου για στεφανιαία νόσο ή αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε διάστημα 7 ετών στη μελέτη WHI.89,90 Αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευτούν με προσοχή εξαιτίας της μικρής δόσης βιταμίνης D και της κακής συμμόρφωσης στη χορήγησή της. Πρέπει να σημειωθεί ότι η χορήγηση ασβεστίου μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της συχνότητας του εμφράγματος μυοκαρδίου.91 Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, γυναίκες που συστηματικά έπαιρναν υποκατάστατα ασβεστίου και βιταμίνης D δεν εμφάνισαν περισσότερα καρδιαγγειακά συμβάματα ή θανάτους σε σύγκριση με γυναίκες που δεν έπαιρναν.92 Μάλιστα, μια μετα-ανάλυση 8 μελετών έδειξε ότι πιθανά υπάρχει μια ήπια, αλλά μη σημαντική μείωση κατά 10% του κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου με τη χορήγηση μέτριων δόσεων βιταμίνης D (~1.000 IU  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Σ. Μακαρίου και συν

ημερησίως).93 Αντίθετα, μια πολύ πρόσφατη μετα-ανάλυση 51 μελετών δεν έδειξε σημαντική επίδραση της χορήγησης βιταμίνης D σε καταληκτικά σημεία, όπως ο θάνατος, το έμφραγμα μυοκαρδίου και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.94 Επιπρόσθετα, στην τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή PRIMO, η χορήγηση ενός ενεργού μεταβολίτη της βιταμίνης D, της paricalcitol, για 48 εβδομάδες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, δεν οδήγησε σε αλλαγή του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας της καρδιάς, ούτε βελτίωσε συγκεκριμένους δείκτες διαστολικής δυσλειτουργίας στον πληθυσμό αυτό, σε σύγκριση με αντίστοιχους μάρτυρες.95 Αξίζει να σημειωθεί ότι τόσο στη μελέτη Framingham, 83 όσο και στη μελέτη NHANES III3 προτάθηκε η ύπαρξη μιας καμπύλης σχήματος U με μια τάση για αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων και θνησιμότητας όταν τα επίπεδα της 25(OH)VitD αυξάνονταν. Ωστόσο, αυτή η τελευταία σχέση δεν ήταν στατιστικά σημαντική αφού τα άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα 25(OH)VitD ήταν λίγα. Συμπερασματικά φαίνεται ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D αποτελεί έναν σημαντικό νέο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Απαιτούνται περισσότερες κλινικές δοκιμές άμεσα ώστε να προσδιορισθεί εάν υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση και εάν η χορήγηση βιταμίνης D θα μπορούσε να οδηγήσει σε μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η μελέτη VITAL (Vitamin D and Omega-3 Trial), μια τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη διάρκειας 5 ετών, στην οποία συμμετέχουν 20.000 Αμερικανοί, είναι η μόνη μέχρι σήμερα μελέτη σε εξέλιξη που στοχεύει στη διερεύνηση της χορήγησης βιταμίνης D (2000 ΙU/ ημέρα) με ή χωρίς την προσθήκη ωμέγα-3 λιπαρών οξέων στην πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου και του καρκίνου.96

10. Βιταμίνη D και ολική θνησιμότητα Πολλές μελέτες και μετα-αναλύσεις προτείνουν ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D έχει αρνητική συσχέτιση με την επιβίωση, ενώ η υποκατάστασή της μπορεί να μειώσει την ολική θνησιμότητα. 5,97 Μάλιστα, μια πρόσφατη μετα-ανάλυση 18 τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (n=57.000) έδειξε ότι η υποκατάσταση της βιταμίνης D (300–2000 IU/ημέρα) είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία [σχετικός κίνδυνος 0,93, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,92–1,18].2,98 Επιπρόσθετα, μεταξύ των 13.331 ενηλίκων Αμερικανών που συμμετείχαν στη μελέτη NHANES III, τα άτομα στο χαμηλότερο τεταρτημόριο όσον αφορά στα επίπεδα της 25(ΟΗ)VitD ορού (<18 ng/mL, <45 nmol/L) είχαν κατά 26% μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από κάθε αιτία κατά τη διάρκεια των 8,7 ετών παρακολούθησης

ΒιταμIνη D και καρδιαγγειακA νοσHματα

σε σύγκριση με τα άτομα που ανήκαν στο ανώτερο τεταρτημόριο. 3,12 Ωστόσο, μια πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη (RECORD) με 5292 συμμετέχοντες έδειξε ότι η ολική θνησιμότητα [σχετικός κίνδυνος=0,93, 95% διά­στημα εμπιστοσύνης=0,85–1,02], η καρδιαγγειακή θνησιμότητα [σχετικός κίνδυνος=0,91, 95% διάστημα εμπιστοσύνης=0,79–1,05] και η θνησιμότητα λόγω καρκίνου [σχετικός κίνδυνος=0,85, 95% διάστημα εμπιστοσύνης=0,68–1,06] δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ατόμων που ελάμβαναν και εκείνων που δεν έπαιρναν βιταμίνη D.99

11. Συμπέρασμα Πολλές επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έδειξαν τα οφέλη των επαρκών επιπέδων 25(OH)VitD στη βελτίωση και προαγωγή της υγείας. Αντίθετα φαίνεται ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D μπορεί να αποτελεί έναν νέο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, χωρίς ωστόσο να έχει αποδειχθεί ότι πρόσληψη πέραν των επαρκών επιπέδων μπορούν να τον μειώσουν. Συνεπώς, υπάρχει ανάγκη για περαιτέρω μελέτες που θα διερευνήσουν την πολλά υποσχόμενη χορήγηση βιταμίνης D στην κλινική πράξη.

Βιβλιογραφία 1. Peterlik M, Cross HS. Vitamin D and calcium deficits predispose for multiple chronic diseases. Eur J Clin Invest 2005, 35:290–304 2. Nadir MA, Szwejkowski BR,Witham MD. Vitamin D and cardiovascular prevention. Cardiovasc Ther 2010, 28:e5–12 3. Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med 2008, 168:1629–1637 4. Muszkat P, Camargo MB, Griz LH,Lazaretti-Castro M. Evidencebased non-skeletal actions of vitamin D. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010, 54:110–117 5. Reddy Vanga S, Good M, Howard PA, Vacek JL. Role of vitamin D in cardiovascular health. Am J Cardiol 2010, 106:798–805 6. Florentin M, Elisaf MS, Mikhailidis DP,Liberopoulos EN. Vitamin D and metabolic syndrome: is there a link? Curr Pharm Des 2010, 16:3417–3434 7. Rosen CJ. Clinical practice. Vitamin D insufficiency. N Engl J Med 2011, 364:248–254 8. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266– 281 9. Pearce SH, Cheetham TD. Diagnosis and management of vitamin D deficiency. BMJ 2010, 340:b5664 10. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T,Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006, 84:18–28 11. Looker AC, Dawson-Hughes B, Calvo MS, Gunter EW, Sahyoun NR. Serum 25-hydroxyvitamin D status of adolescents and adults in two seasonal subpopulations from NHANES III. Bone 2002, 30:771–777

175 12. Michos ED, Reis JP,Melamed ML. Vitamin D status and cardio­ vascular health: A 2009 Update. Open Clin Chem J 2010, 3:51–59 13. Scragg R and Camargo CA, Jr. Frequency of leisure-time physical activity and serum 25-hydroxyvitamin D levels in the US population: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol 2008, 168:577–586, (discussion) 587–591 14. Martins D, Wolf M, Pan D et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med 2007, 167:1159–1165 15. Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Diagnosis and management of the metabolic syndrome in obesity. Obes Rev 2005, 6:283–296 16. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92:399–404 17. Ford ES, Ajani UA, McGuire LC, Liu S. Concentrations of serum vitamin D and the metabolic syndrome among US adults. Diabetes Care 2005, 28:1228–1230 18. Reis JP, von Muhlen D, Miller ER 3rd. Relation of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone levels with metabolic syndrome among US adults. Eur J Endocrinol 2008, 159:41–48 19. Forouhi NG, Luan J, Cooper A, Boucher BJ, Wareham NJ. Baseline serum 25-hydroxy vitamin D is predictive of future glycemic status and insulin resistance: the Medical Research Council Ely Prospective Study 1990–2000. Diabetes 2008, 57:2619–2625 20. Hypponen E, Boucher BJ, Berry DJ, Power C. 25-hydroxyvitamin D, IGF-1, and metabolic syndrome at 45 years of age: a crosssectional study in the 1958 British Birth Cohort. Diabetes 2008, 57:298–305 21. Hjelmesaeth J, Hofso D, Aasheim ET et al. Parathyroid hormone, but not vitamin D, is associated with the metabolic syndrome in morbidly obese women and men: a cross-sectional study.

Cardiovasc Diabetol 2009, 8:7 22. McGill AT, Stewart JM, Lithander FE, Strik CM, Poppitt SD. Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of the metabolic syndrome and diabetes in overweight and obesity. Nutr J 2008, 7:4 23. Reis JP, von Muhlen D, Kritz-Silverstein D, Wingard DL, BarrettConnor E. Vitamin D, parathyroid hormone levels, and the prevalence of metabolic syndrome in community-dwelling older adults.

Diabetes Care 2007, 30:1549–1555 24. Parker J, Hashmi O, Dutton D et al. Levels of vitamin D and cardiometabolic disorders: systematic review and meta-analysis.

Maturitas 2010, 65:225–236 25. Woodhouse PR, Khaw KT, Plummer M. Seasonal variation of blood pressure and its relationship to ambient temperature in an elderly population. J Hypertens 1993, 11:1267–1274 26. Scragg R, Sowers M, Bell C. Serum 25-hydroxyvitamin D, ethnicity, and blood pressure in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Hypertens 2007, 20:713–719 27. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007, 49:1063–1069 28. Pittas AG, Chung M, Trikalinos T et al. Systematic review: Vitamin D and cardiometabolic outcomes. Ann Intern Med 2010, 152:307– 314 29. Li YC, Kong J, Wei M et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002, 110:229–238  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

176 30. Kahonen M, Nappi S, Jolma P et al. Vascular influences of calcium supplementation and vitamin D-induced hypercalcemia in NaClhypertensive rats. J Cardiovasc Pharmacol 2003, 42:319–328 31. Cohen-Lahav M, Douvdevani A, Chaimovitz C, Shany S. The anti-inflammatory activity of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in macrophages. J Steroid Biochem Mol Biol 2007, 103:558–562 32. Giulietti A, van Etten E, Overbergh L et al. Monocytes from type 2 diabetic patients have a pro-inflammatory profile. 1,25Dihydroxyvitamin D(3) works as anti-inflammatory. Diabetes Res Clin Pract 2007, 77:47–57 33. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW, Nachtigall D, Hansen C. Effects of a short-term vitamin D(3) and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women.

J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:1633–1637 34. Witham MD, Nadir MA, Struthers AD. Effect of vitamin D on blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2009, 27:1948–1954 35. Margolis KL, Ray RM, Van Horn L et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on blood pressure: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. Hypertension 2008, 52:847–855 36. Bayens KC, Boucher BJ, Feskens EJ, Kromhout D. Vitamin D, glucose intolerance, and insulinemia in elderly men. Diabetologia 1997, 40:344–347 37. Bourlon PM, Billaudel B, Faure-Dussert A. Influence of vitamin D3 deficiency and 1,25 dihydroxyvitamin D3 on de novo insulin biosynthesis in the islets of the rat endocrine pancreas. J Endocrinol 1999, 160:87–95 38. Zeitz U, Weber K, Soegiarto DW et al. Impaired insulin secretory capacity in mice lacking a functional vitamin D receptor. FASEB J 2003, 17:509–511 39. Johnson JA, Grande JP, Kumar R. Immunohistochemical localization of the 1,25 (OH)2Vit D3 receptor and calbidin D28k in human and rat pancreas. Am J Physiol 1994, 267:E356–360 40. Maestro B, Molero S, Bajo S, Davila N, Calle C. Transcriptional activation of the human insulin receptor gene by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Cell Biochem Funct 2002, 20:227–232 41. Bland R, Markovic D, Hills CE et al. Expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alpha-hydroxylase in pancreatic islets. J Steroid Biochem Mol Biol 2004, 89–90:121–125 42. Sooy K, Schermerhorn T, Noda M. Calbidin-D(28k) controls [Ca(2+)] (i) and insulin release. Evidence obtained from calbidin-d (28k) knockout mice and beta cell lines. J Biol Chem 1999, 274:34343–34349 43. Milner RD, Hales CN. The role of calcium and magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vitro. Diabetologia 1967, 3:47–49 44. Maestro B, Campion J, Davila N,Calle C. Stimulation by 1,25dihydroxyvitamin D3 of insulin receptor expression and insulin responsiveness for glucose transport in U-937 human promonocytic cells. Endocr J 2000, 47:383–391 45. Luquet S, Gaudel C, Holst D. Roles of PPAR delta in lipid absorption and metabolism: a new target for treatment of type 2 diabetes.

Biochim Biophys Acta 2005, 1740:313–317 46. Dunlop TW, Vaisanen S, Frank C et al. The human peroxisome proliferator-activated receptor delta gene is a primary target of 1alpha, 25-dixydroxyvitamin D3 and nuclear receptor. J Mol Biol 2005, 349:248–260 47. Chiu KC, Chu A, Go VL, Saad MF. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr 2004, 79:820–825 48. B orissova AM, Tankova T, Kirilov G, Dakovska L, Kovacheva R. The effect of vitamin D3 on insulin secretion and peripheral  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Σ. Μακαρίου και συν insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. Int J Clin Pract 2003, 57:258–261 49. Schwalfenberg G. Vitamin D and diabetes: improvement of glycemic control with vitamin D3 repletion. Can Fam Physician 2008, 54:864–866 50. Tai K, Need AG, Horowitz M, Chapman IM. Glucose tolerance and vitamin D: effects of treating vitamin D deficiency. Nutrition 2008, 24:950–956 51. Fliser D, Stefanski A, Franek E. No effect of calcitriol on insulinmediated glucose uptake in healthy subjects. Eur J Clin Invest 1997, 27:629–633 52. Malecki MT, Frey J, Moczulski D et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and association with type 2 diabetes mellitus in a Polish population. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003, 111:505– 509 53. Pittas AG, Dawson-Hughes B, Li T et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care 2006, 29:650–656 54. de Boer IH, Tinker LF, Connelly S et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of incident diabetes in the Women’s Health Initiative. Diabetes Care 2008, 31:701–707 55. von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient-A randomized, placebo-controlled trial. Br J Nutr 2010, 103:549–555 56. Pittas AG, Harris SS, Stark PC, Dawson-Hughes B. The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. Diabetes Care 2007, 30:980–986 57. Cade C and Norman AW. Vitamin D3 improves impaired glucose tolerance and insulin secretion in the vitamin D-deficient rat in vivo. Endocrinology 1986, 119:84–90 58. Kumar S, Davies M, Zakaria Y et al. Improvement in glucose tolerance and beta-cell function in a patient with vitamin D deficiency during treatment with vitamin D. Postgrad Med J 1994, 70:440–443 59. Isaia G, Giorgino R, Adami S. High prevalence of hypovitaminosis D in female type 2 diabetic population. Diabetes Care 2001, 24:1496 60. Baz-Hecht M, Goldfine AB. The impact of vitamin D deficiency on diabetes and cardiovascular risk. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010, 17:113–119 61. Gannage-Yared MH, Chedid R, Khalife S et al. Vitamin D in relation to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in a young Middle-Eastern population. Eur J Endocrinol 2009, 160:965–971 62. Carbone LD, Rosenberg EW, Tolley EA et al. 25-Hydroxyvitamin D, cholesterol, and ultraviolet irradiation. Metabolism 2008, 57:741–748 63. Lind L, Hanni A, Lithell H et al. Vitamin D is related to blood pressure and other cardiovascular risk factors in middle-aged men.

Am J Hypertens 1995, 8:894–901 64. Dace A, Martin-el Yazidi C, Bonne J, Planells R, Torresani J. Calcitriol is a positive effector of adipose differentiation in the OB 17 cell line: relationship with the adipogenic action of triiodothyronine. Biochem Biophys Res Commun 1997, 232:771–776 65. Shi H, Norman AW, Okamura WH, Sen A, Zemel MB. 1alpha, 25dihydroxyvitamin D3 inhibits uncoupling protein 2 expression in human adipocytes. Faseb J 2002, 16:1808–1810 66. B oon N, Hul GB, Stegen JH et al. An intervention study of the effects of calcium intake on faecal fat excretion, energy metabo-

ΒιταμIνη D και καρδιαγγειακA νοσHματα lism and adipose tissue mRNA expression of lipid-metabolism related proteins. Int J Obes (Lond) 2007, 31:1704–1712 67. Reid IR, Mason B, Horne A et al. Effects of calcium supplementation on serum lipid concentrations in normal older women: a randomized controlled trial. Am J Med 2002, 112:343–347 68. Zemel MB, Shi H, Greer B, Dirienzo D, Zemel PC. Regulation of adiposity by dietary calcium. Faseb J 2000; 14:1132–1138 69. Zittermann A, Frisch S, Berthold HK et al. Vitamin D supplementation enhances the beneficial effects of weight loss on cardiovascular disease risk markers. Am J Clin Nutr 2009, 89:1321–1327 70. Cho HJ, Kang HC, Choi SA et al. The possible role of Ca2+ on the activation of microsomal triglyceride transfer protein in rat hepatocytes. Biol Pharm Bull 2005, 28:1418–1423 71. Kamycheva E, Jorde R, Figenschau Y, Haug E. Insulin sensitivity in subjects with secondary hyperparathyroidism and the effect of a low serum 25-hydroxyvitamin D level on insulin sensitivity. J Endocrinol Invest 2007, 30:126–132 72. Heikkinen AM, Tuppurainen MT, Niskanen L et al. Long-term vitamin D3 supplementation may have adverse effects on serum lipids during postmenopausal hormone replacement therapy. Eur J Endocrinol 1997, 137:495–502 73. Rajpathak SN, Xue X, Wassertheil-Smoller S et al. Effect of 5 y of calcium plus vitamin D supplementation on change in circulating lipids: results from the Women’s Health Initiative. Am J Clin Nutr 2010, 91:894–899 74. Major GC, Alarie F, Dore J, Phouttama S, Tremblay A. Sup­ plementation with calcium+vitamin D enhances the beneficial effect of weight loss on plasma lipid and lipoprotein concentrations. Am J Clin Nutr 2007, 85:54–59 75. Tarcin O, Yavuz DG, Ozben B et al. Effect of vitamin D deficiency and replacement on endothelial function in asymptomatic subjects. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94:4023–4030 76. Zittermann A, Fischer J, Schleithoff SS et al. Patients with congestive heart failure and healthy controls differ in vitamin D-associated lifestyle factors. Int J Vitam Nutr Res 2007, 77:280–288 77. Fleck A. Latitude and ischaemic heart disease. Lancet 1989, 1:613 78. Kendrick J, Targher G, Smits G, Chonchol M. 25-Hydroxyvitamin D deficiency is independently associated with cardiovascular disease in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Atherosclerosis 2009, 205:255–260 79. Kim DH, Sabour S, Sagar UN, Adams S, Whellan DJ. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008, 102:1540–1544 80. Anderson JL, May HT, Horne BD et al. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am J Cardiol 2010, 106:963–968 81. Lee JH, Gadi R, Spertus JA, Tang F, O’Keefe JH. Prevalence of vitamin D deficiency in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2011, 107:1636–1638 82. Grandi NC, Breitling LP, Brenner H. Vitamin D and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis of prospective studies. Prev Med 2010, 51:228–233

177 83. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008, 117:503–511 84. Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism.

J Am Coll Cardiol 2005, 45:1243–1248 85. Achinger SG, Ayus JC. The role of vitamin D in left ventricular hypertrophy and cardiac function. Kidney Int Suppl 2005, S37– S42 86. Cardus A, Parisi E, Gallego C. 1,25-Dixydroxyvitamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGFmediated pathway. Kidney Int 2006, 69:1377–1384 87. C ohen-Lahav M, Shany S, Tobvin D. Vitamin D decreases NFkappaB activity by increasing IkappaBalpha levels. Nephrol Dial Transplant 2006, 21:889–897 88. Amer M, Qayyum R. Relation between serum 25-hydroxyvitamin D and C-reactive protein in asymptomatic adults (from the continuous National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2006). Am J Cardiol 2012, 109:226–230 89. Hsia J, Heiss G, Ren H et al. Calcium/vitamin D supplementation and cardiovascular events. Circulation 2007, 115:846–854 90. LaCroix AZ, Kotchen J, Anderson G et al. Calcium plus vitamin D supplementation and mortality in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative calcium-vitamin D randomized controlled trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009, 64:559–567 91. B olland MJ, Barber PA, Doughty RN et al. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008, 336:262–266 92. Shah SM, Carey IM, Harris T, DeWilde S, Cook DG. Calcium supplementation, cardiovascular disease and mortality in older women. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010, 19:59–64 93. Wang L, Manson JE, Song Y, Sesso HD. Systematic review: Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events. Ann Intern Med 2010, 152:315–323 94. Elamin MB, Abu Elnour NO, Elamin KB et al. Vitamin D and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis.

J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1931–1942 95. Thadhani R, Appelbaum E, Pritchett Y et al. Vitamin D therapy and cardiac structure and function in patients with chronic kidney disease: the PRIMO randomized controlled trial. Jama 2012, 307:674–684 96. Manson JE. Vitamin D and the heart: why we need large-scale clinical trials. Cleve Clin J Med 2010, 77:903–910 97. Stechschulte SA, Kirsner RS, Federman DG. Vitamin D: bone and beyond, rationale and recommendations for supplementation.

Am J Med 2009, 122:793–802 98. Autier P, Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007, 167:1730–1737 99. Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ et al. Long-term followup for mortality and cancer in a randomized placebo-controlled trial of vitamin D(3) and/or calcium (RECORD trial). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97:614–622

Ημερομηνία Υποβολής 08/01/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 14/04/2012

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η

R E V I E W

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):178–186

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):178–186

Κλινική σημασία της μελέτης JUPITER και των υπο-αναλύσεών της

Secondary analyses of JUPITER study

Μ. Κωσταπάνος,1 Μ. Ελισάφ2

M. Kostapanos,1 M. Elisaf2 1

MD, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, Greece 2 MD, Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, Greece

1

Ιατρός, Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων 2 Καθηγητής Παθολογίας, Τομέας Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Ιωάννινα

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η μελέτη JUPITER (Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin) ήταν ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα όσον αφορά στον ρόλο των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Για πρώτη φορά η χορήγηση μίας στατίνης (ροσουβαστατίνη) μείωσε τον κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και τη συνολική θνητότητα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C<130 mg/dL) και υποκλινική φλεγμονή, όπως φαίνονταν από τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP ≥ 2 mg/L). Σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, δεν υπάρχουν σαφείς ενδείξεις όσον αφορά στη χορήγηση στατινών σε άτομα με αυτά τα χαρακτηριστικά. Το συγκεκριμένο άρθρο αποτελεί μία ανασκόπηση των σημαντικότερων υπο-αναλύσεων της μελέτης JUPITER και ιδιαίτερα εκείνων που υποδηλώνουν τον ακριβή ρόλο των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπρόσθετα, αναλύονται τα χαρακτηριστικά των ατόμων που ωφελούνται περισσότερο από τη χορήγηση στατινών στην πρωτογενή πρόληψη. Παράλληλα, συζητείται ο ρόλος των στατινών στην πρωτογενή πρόληψη ορισμένων συμβαμάτων, για τα οποία δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα. Η χορήγηση στατινών ενδέχεται να είναι αποτελεσματική όσον αφορά στην πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και υποκλινική φλεγμονή, που εμφανίζουν «μέτριο» ή «υψηλό» 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Από αυτά τα άτομα, το μεγαλύτε-

Μωυσής Ελισάφ Τομέας Παθολογίας Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 451 10 Ιωάννινα Τηλ.: 2651-007 509, 2651-007 516, Fax: 2651-007 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ΑBSTRACT: The JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) study was a real breakthrough in primary cardiovascular disease prevention with statins, since it was conducted in apparently healthy individuals with normal levels of lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C<130 mg/dL) and increased inflammatory state, reflected by a high concentration of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP≥2 mg/L). These individuals would not have qualified for statin treatment according to current treatment guidelines. In JUPITER, rosuvastatin was associated with significant reductions in cardiovascular outcomes as well as in overall mortality compared with placebo. In this paper the most important secondary analyses of the JUPITER trial are discussed, by focusing on their novel findings regarding the role of statins in primary prevention. Also, the characteristics of otherwise healthy normocholesterolemic subjects who are anticipated to benefit more from statin treatment in the clinical setting are discussed. Subjects at "intermediate" or "high" 10-year risk according to the Framingham score, those who exhibit low post-treatment levels of both LDL-C (<70 mg/dL) and hs-CRP (<1 mg/L), who are 70 years of age or older, as well as those with moderate chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate <60 mL/min/1.73 m2) are anticipated to benefit more from statin treatment. Unlikely other statin primary prevention trials, JUPITER added to our knowledge that statins may be



Moses Elisaf Medical School, University of Ioannina GR-451 10 Ioannina, Greece Tel: (+30) 2651-007 509, Fax: (+30) 2651-007 016 e-mail: egepi@cc.uoi.gr

Η μελEτη JUPITER στην πρωτογενH πρOληψη

ρο κλινικό όφελος από τη χορήγηση στατινών παρατηρείται σε άτομα που επιτυγχάνουν επίπεδα LDL-C<70 mg/dL και hs-CRP <1 mg/L μετά τη θεραπεία, έχουν ηλικία ≥70 ετών ή εμφανίζουν έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) <60 mL/min/1,73m2]. Επιπρόσθετα, η χορήγηση στατινών είναι αποτελεσματική όσον αφορά στην πρόληψη των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Μία αύξηση του κινδύνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη, ιδιαίτερα με τη χορήγηση των αποτελεσματικότερων φαρμάκων, δεν ξεπερνά το σημαντικό κλινικό όφελος από τη χορήγηση αυτών των φαρμάκων.

179

effective drugs in the primary prevention of cardiovascular disease in normocholesterolemic individuals at moderate-to-high risk. Also, statin treatment may reduce the risk of venous thromboembolism and preserve renal function. An increase in physician-reported diabetes represents a major safety concern associated with the use of the most potent statins.

Λέξεις ευρετηρίου: Στατίνες, ροσουβαστατίνη, JUPI­ TER, καρδιαγγειακή νόσος, πρωτογενής πρόληψη.

Key words: Statins, rosuvastatin, JUPITER, cardiovascular events, primary prevention.

1. Εισαγωγή

ωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου κατά 44%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.4 Παράλληλα, η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση των επιμέρους καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Συγκεκριμένα, στην ομάδα της ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκε μία μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση ΕΜ κατά 54%, ΑΕΕ κατά 48% και επεμβάσεων επαναγγείωσης εξαιτίας ασταθούς στηθάγχης κατά 47%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.4 Επιπρόσθετα, ο σχετικός κίνδυνος για την εμφάνιση του δευτερογενούς καταληκτικού σημείου, που αποτελείτο από τον συνδυασμό των ΕΜ, των ΑΕΕ ή των θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια, ήταν κατά 47% μικρότερος στην ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.4

Οι στατίνες αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας. Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι στατίνες μειώνουν την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τόσο στην πρωτογενή όσο και στη δευτερογενή πρόληψη, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου.1–3 Στη μελέτη JUPITER (Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin) συμμετείχαν 17.802 άτομα με φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C <130 mg/dL) και ενδείξεις υποκλινικής φλεγμονής, όπως φαίνονταν από τα αυξημένα επίπεδα της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (hsCRP) ≥2 mg/L.4 Σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας, δεν υπάρχει ένδειξη για την χορήγηση στατινών σε άτομα με αυτά τα χαρακτηριστικά. 5 Αυτά τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε ροσουβαστατίνη 20 mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο.4 Μετά από έναν διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 1,9 ετών, η χορήγηση ροσουβαστατίνης μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της LDL-C (κατά 50%) και της hs-CRP (κατά 37%).4 Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης αποτελείτο από τον συνδυασμό των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (ΕΜ), των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων (ΑΕΕ), των επεμβάσεων επαναγγείωσης, των νοσηλειών για ασταθή στηθάγχη ή των θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια. Η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία σημαντική μεί-

Σκοπός αυτού του άρθρου είναι η ανασκόπηση των σημαντικότερων υπο-αναλύσεων της μελέτης JUPITER και η συζήτηση της κλινικής σημασίας των ευρημάτων τους.

2. Η μελέτη JUPITER σε ποικίλους πληθυσμούς Ο πληθυσμός της μελέτης JUPITER ήταν διαφορετικός από τον πληθυσμό των άλλων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών με τη χορήγηση στατινών. Πράγματι, στη μελέτη JUPITER συμμετείχαν άτομα μέσης ηλικίας (άνδρες ≥50 ετών και γυναίκες ≥60 ετών), με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C (<130 mg/dL) και ενδείξεις υποκλινικής  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

180

φλεγμονής (hs-CRP ≥2 mg/L)4 που δεν είχαν πάρει προηγουμένως θεραπεία με στατίνη. Άτομα με σοβαρές παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη νοσηρότητα και θνητότητα, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρρύθμιστη υπέρταση και οι νεοπλασίες, αποκλείσθηκαν από τη μελέτη.4 Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι μετά από 12 μήνες θεραπείας, η LDL-C στην ομάδα της ροσουβαστατίνης μειώθηκε στα χαμηλότερα επίπεδα (55 mg/dL) που έχουν ποτέ παρατηρηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες πρωτογενούς πρόληψης με τη χορήγηση στατινών.4 Μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης JUPITER πραγματοποιήθηκαν αρκετές αναλύσεις σε υποπληθυσμούς της μελέτης, τα αποτελέσματα των οποίων συνοψίζονται στον πίνακα 1.

2.1. Η μελέτη JUPITER στις διαφορετικές κατηγορίες κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου Ορισμένες υπο-αναλύσεις της μελέτης JUPITER πραγματοποιήθηκαν σε άτομα με διαφορετικό αρχικό 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου, όπως εκτιμήθηκε με βάση τα score κατά Framingham, Reynolds ή SCORE (European Systematic Coronary Risk). Η χορήγηση ροσουβαστατίνης μείωσε σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μόνο στα άτομα με 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου ≥5% και όχι στα άτομα με 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου < 5%.6 Η μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, που παρατηρήθηκε σε κάθε κατηγορία με βάση το Framingham score (5–10%, 11–20% ή >20%), δεν διέφερε σημαντικά από την αντίστοιχη μείωση που παρατηρήθηκε στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.6 Από τον συνολικό πληθυσμό της μελέτης JUPITER (17.802 άτομα), 6.091 και 7.340 άτομα είχαν Framingham score 5–10% και 11–20% αντίστοιχα.6 Αυτά τα άτομα θεωρούνται ως «μετρίου» κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία σημαντική μείωση του απόλυτου κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου σε αυτά τα άτομα.6 Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι αυτή η μείωση συσχετίζονταν θετικά με τον 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου. Συγκεκριμένα, ο αριθμός των ασθενών που έπρεπε να πάρουν ροσουβαστατίνη για μία 5ετία προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση ενός συμβάματος (number needed to treat, ΝΝΤ) ήταν 40 [95% όρια αξιοπιστίας (CI), 22–206] για τα άτομα με Framingham score 5–10%  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

M. Ελισάφ και συν

και 18 (95% CI, 12–32) για τα άτομα με Framingham score 11–20%.6 Μία άλλη υπο-ανάλυση της μελέτης JUPITER περιλάμβανε άτομα «υψηλού» κινδύνου με βάση τα score κατά Framingham (>20%) ή SCORE (≥5%).7 Η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση του καταληκτικού σημείου, που αποτελούνταν από τον συνδυασμό των ΕΜ, των ΑΕΕ ή των θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο: σχετικός κίνδυνος (HR) 0,50, 95% CI, 0,27–0,93, για την εκτίμηση του κινδύνου με βάση το Framingham score και HR 0,57, 95% CI, 0,43–0,78, για την εκτίμηση του κινδύνου με βάση το SCORE.7 Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά όσον αφορά στο ίδιο καταληκτικό σημείο μεταξύ των ατόμων με Framingham score >20% ή ≤20%, καθώς και μεταξύ των ατόμων με SCORE ≥5% ή <5%.7

2.2. Η μελέτη JUPITER ανάλογα με τις μεταβολές των επιπέδων των λιπιδαιμικών παραμέτρων και της hs-CRP Μία υπο-ανάλυση της μελέτης JUPITER εκτίμησε τα αποτελέσματά της σε πληθυσμούς που πέτυχαν ή όχι συγκεκριμένους στόχους όσον αφορά στα επίπεδα της LDL-C και της hs-CRP. 8 Δεν παρατηρήθηκε σημαντικό κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης σε άτομα με επίπεδα LDL-C >70 mg/dL μετά τη θεραπεία. Αντίθετα, σε άτομα με επίπεδα LDL-C <70 mg/dL μετά τη θεραπεία, η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακών συμβαμάτων κατά 55% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 8 Επιπρόσθετα, σε άτομα με επίπεδα hs-CRP <2 mg/L μετά τη θεραπεία, η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση αγγειακών συμβαμάτων κατά 62% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.8 Αυτό το κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκε σε μικρότερο βαθμό (μείωση κατά 31%) σε άτομα με επίπεδα hs-CRP >2 mg/ L μετά τη θεραπεία.8 Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι το μέγιστο κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης παρατηρήθηκε στους ασθενείς που πέτυχαν τις μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων τόσο της LDL-C (<70 mg/dL) όσο και της hs-CRP (<1 mg/L). Σε αυτούς τους ασθενείς, η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με μία μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης αγγειακών συμβαμάτων κατά 79% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια όταν στην ανάλυση αξιολογήθηκαν τα επίπεδα άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων αντί της LDL-C. Για παράδειγμα, η μείωση του

Η μελEτη JUPITER στην πρωτογενH πρOληψη

181

Πίνακας 1. Σύνοψη των υπο-αναλύσεων της μελέτης JUPITER σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Υποπληθυσμός

Καταληκτικό σημείο

Κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης*

1 0ετής κίνδυνος κατά Framingham για την εμφάνιση ΣΝ 5–10%6

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,55, 95% CI, 0,36–0,84, p=0,005) Απόλυτος κίνδυνος: ΝΝΤ=40, 95% CI, 22–206

1 0ετής κίνδυνος κατά Framingham για την εμφάνιση ΣΝ 11–20%6

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,51, 95% CI, 0,39–0,68, p<0,0001) Απόλυτος κίνδυνος: NNT=18, 95% CI, 12 –32

1 0ετής κίνδυνος κατά Framingham για την εμφάνιση ΣΝ >20%7

Συνδυασμός ΕΜ, ΑΕΕ και θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,50, 95% CI, 0,27–0,93, p=0,028)

1 0ετής κίνδυνος κατά SCORE για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων ≥5%7

Συνδυασμός ΕΜ, ΑΕΕ και θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,57, 95% CI, 0,43–0,78, p=0,0003)

Επίπεδα LDL-C >70 mg/dL μετά τη θεραπεία8

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Χωρίς σημαντικό κλινικό όφελος

Επίπεδα LDL-C <70 mg/dL μετά τη θεραπεία8

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,45, 95% CI, 0,43–0,60, p<0,0001)

Επίπεδα hs-CRP <2 mg/L μετά τη θεραπεία8

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,38, 95% CI, 0,26–0,56, p<0,0001)

Ε πίπεδα LDL-C <70 mg/dL και hs-CRP <2 mg/L μετά τη θεραπεία8

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,35, 95% CI, 0,23–0,54, p<0,0001)

Ε πίπεδα LDL-C <70 mg/dL και hs-CRP <1 mg/L μετά τη θεραπεία8

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,21, 95% CI, 0,09–0,52, p<0,0001)

Άτομα ηλικίας ≥70 ετών12

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης** Συνολική θνητότητα

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,61, 95% CI, 0,46–0,82, p<0,001) Χωρίς σημαντικό κλινικό όφελος

Γ υναίκες με επίπεδα LDL <130 mg/dL και hs-CRP ≥2 mg/L14

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης** Επεμβάσεις επαναγγείωσης/ασταθής στηθάγχη Συνολική θνητότητα

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,54, 95% CI, 0,37–0,80, p=0,002) Σχετικός κίνδυνος: HR 0,24, 95% CI, 0,11–0,51, p<0,001, p=0,01 σε σύγκριση με τους άνδρες) Σχετικός κίνδυνος: HR 0,77, 95% CI, 0,55–1,06)

Ασθενείς με ΧΝΝ (eGFR <60 mL/min/1,73 m2)17

Πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης**

Σχετικός κίνδυνος: HR 0,55, 95% CI, 0,38–0,82, p=0,002) Απόλυτος κίνδυνος: ΝΝΤ=14 vs 35 σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Συντομογραφίες: JUPITER=Justification for the use of statins in prevention: an intervention trial evaluating rosuvastatin, ΣΝ=στεφανιαία νόσος, HR=σχετικός κίνδυνος, CI=όρια αξιοπιστίας, NNT=αριθμός ατόμων που πρέπει να πάρουν ροσουβαστατίνη για μία 5ετία προκειμένου να αποφευχθεί η εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, LDL-C, χοληστερόλη των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών, hs-CRP, υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ΧΝΝ=χρονία νεφρική νόσος, eGFR=ρυθμός σπειραματικής διήθησης * Το κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης αντιπροσωπεύει τη μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ** Το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο των μη θανατηφόρων ΕΜ ή ΑΕΕ, των εισαγωγών στο νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη, των επεμβάσεων επαναγγείωσης ή του θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

182

καρδιαγγειακού κινδύνου από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης ήταν διαφορετική σε άτομα με επίπεδα χοληστερόλης που δεν περιέχεται στις υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (non-HDL-C)> ή <100 mg/dL, απολιποπρωτεΐνης (apo) B> ή <80 mg/dL ή του αθηρωματικού δείκτη apoΒ/apoΑ1> ή <0,5, μετά τη θεραπεία.8 Σε όλες τις αναλύσεις, η επίτευξη των χαμηλότερων επιπέδων αυτών των λιπιδαιμικών παραμέτρων, καθώς και της hs-CRP, συσχετιζόταν με το μέγιστο κλινικό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης.8 Επιπρόσθετα, η μείωση του σχετικού κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης αξιολογήθηκε στα τεταρτημόρια με βάση τα αρχικά επίπεδα της χοληστερόλης των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C), καθώς και της apoA1.9 Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, στην οποία τα επίπεδα της LDL-C μετά τη θεραπεία παρέμειναν υψηλά, παρατηρήθηκε μία αρνητική συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου εμφάνισης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου και των επιπέδων της HDL-C ή της apoA1. Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της HDL-C ή της apoA1 και του κινδύνου εμφάνισης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου στην ομάδα της ροσουβαστατίνης, στην οποία τα επίπεδα της LDL-C μετά τη θεραπεία ήταν χαμηλά (55 mg/dL).9 Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι τα επίπεδα της HDL-C ενδέχεται να μην αποτελούν σημαντικό προγνωστικό δείκτη του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου όταν τα επίπεδα της LDL-C είναι πολύ χαμηλά.

2.3. Η μελέτη JUPITER στους ηλικιωμένους Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου είναι ασθενέστερη σε ηλικιωμένα άτομα, πιθανόν εξαιτίας των ποικίλων νοσολογικών οντοτήτων που συνυπάρχουν σε αυτά τα άτομα.10 Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα των στατινών όσον αφορά στην πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ηλικιωμένα άτομα.11 Στη μελέτη JUPITER συμμετείχαν άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (μέση ηλικία 66 έτη) σε σύγκριση με τις υπόλοιπες μελέτες των στατινών.4 Μία υπο-ανάλυση της μελέτης JUPITER εκτίμησε την αποτελεσματικότητα της ροσουβαστατίνης όσον αφορά στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα ηλικίας ≥ 70 ετών.12 Μολονότι αυτά τα άτομα ήταν λιγότερα σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα (5695 άτομα από το συνολικό πληθυσμό των 17.802 ατόμων της μελέτης), τα μισά περίπου συμβάματα που αποτελούσαν το πρωτογενές  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

M. Ελισάφ και συν

καταληκτικό σημείο παρουσιάσθηκαν σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.12 Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα ηλικιωμένα και στα νεότερα άτομα όσον αφορά στην επίδραση της θεραπείας στα επίπεδα της LDL-C και της hs-CRP.12 Η χορήγηση ροσουβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του απόλυτου κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε άτομα ηλικίας ≥70 ετών σε σύγκριση με τα νεότερα άτομα (ΝΝΤ=24 για τα ηλικιωμένα άτομα vs 36 για τα νεότερα άτομα).12 Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά μεταξύ των ηλικιωμένων και των νεότερων ατόμων όσον αφορά στην ασφάλεια της ροσουβαστατίνης.12

2.4. Η μελέτη JUPITER στις γυναίκες Σε αντίθεση με τις μελέτες δευτερογενούς πρόληψης, οι μελέτες πρωτογενούς πρόληψης με τη χορήγηση των στατινών δεν έδειξαν σημαντικό όφελος όσον αφορά στην πρόληψη της στεφανιαίας νόσου στις γυναίκες.13 Στη μελέτη JUPITER συμμετείχαν περισσότεροι άνδρες από γυναίκες (11.001 έναντι 6801 αντίστοιχα).4 Οι γυναίκες αυτής της μελέτης είχαν μεγαλύτερη ηλικία σε σύγκριση με τους άνδρες εξαιτίας του μεγαλύτερου ορίου ηλικίας για την εισαγωγή στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες.14 Παράλληλα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας, της υπέρτασης και του μεταβολικού συνδρόμου ήταν μεγαλύτερος στις γυναίκες της μελέτης σε σύγκριση με τους άνδρες.14 Τα αρχικά επίπεδα της hs-CRP ήταν σημαντικά υψηλότερα στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες (4,6 mg/L έναντι 4,1 mg/L αντίστοιχα), ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα όσον αφορά στα αρχικά επίπεδα της LDL-C.14 Επιπρόσθετα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ανδρών και των γυναικών όσον αφορά στην επίδραση της θεραπείας στα επίπεδα της hs-CRP και των παραμέτρων του λιπιδαιμικού προφίλ.14 Η χορήγηση ροσουβαστατίνης μείωσε σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στον ίδιο βαθμό και στα δύο φύλα.14 Παράλληλα, η μείωση της συνολικής θνητότητας από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοια και στα δύο φύλα (κατά 23% στους άνδρες και 18% στις γυναίκες).14 Ωστόσο, παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 φύλων όσον αφορά στον κίνδυνο για την εμφάνιση των επιμέρους καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Για παράδειγμα, οι γυναίκες εμφάνιζαν μεγαλύτερη μείωση του σχετικού κινδύνου για επεμβάσεις επαναγγείωσης εξαιτίας ασταθούς στηθάγχης σε σύγκριση με τους άνδρες (HR 0,24, 95% CI, 0,11–0,51 για τις γυναίκες και HR

Η μελEτη JUPITER στην πρωτογενH πρOληψη

0,63, 95% CI, 0,46–0,85, για τους άνδρες, p=0,01 για τη σύγκριση μεταξύ των δύο φύλων).14 Ωστόσο, σε αντίθεση με τους άνδρες, η χορήγηση ροσουβαστατίνης στις γυναίκες δεν μείωσε σημαντικά, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τον σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση ΕΜ, ΑΕΕ ή θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια.14 Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω ευρήματα, η μελέτη JUPITER αποτελεί την πρώτη μελέτη πρωτογενούς πρόληψης που έδειξε ένα σημαντικό καρδιαγγειακό όφελος από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης σε γυναίκες με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένα επίπεδα hs-CRP.

2.5. Η μελέτη JUPITER σε ασθενείς με χρονία νεφρική νόσο (ΧΝΝ) Οι ασθενείς με ΧΝΝ εμφανίζουν αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία.15 Τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το όφελος από τη χορήγηση στατινών δεν ήταν σημαντικό σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.15 Στην πρωτογενή πρόληψη, η μελέτη WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) έδειξε ότι η χορήγηση πραβαστατίνης δεν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με μέτριου βαθμού ΧΝΝ [ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) <60 mL/ min/1,73 m2].16 Στη μελέτη JUPITER συμμετείχαν 3267 άτομα με eGFR <60 mL/min/1,73 m2, η πλειοψηφία των οποίων (3.253 άτομα) εμφάνιζε σταδίου 3 ΧΝΝ (eGFR=30–59 mL/ min/1,73 m2).17 Τα άτομα με ΧΝΝ εμφάνιζαν μεγαλύτερη ηλικία, συχνότερα θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου, καθώς και χειρότερο λιπιδαιμικό προφίλ και υψηλότερα επίπεδα hs-CRP, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.17 Στα άτομα με ΧΝΝ παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερος κίνδυνος για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης (HR 1,54, 95% CI, 1,23–1,92, p=0,0002), επεμβάσεων επαναγγείωσης (HR 1,53, 95% CI, 1,13–2,08, p=0,008), καθώς και του καταληκτικού σημείου που αποτελούνταν από τον συνδυασμό των ΕΜ, των ΑΕΕ και των θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια (HR 1,44, 95% CI, 1,08–1,92, p=0,02), σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.17 Η χορήγηση ροσουβαστατίνης μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στα άτομα με μέτριου βαθμού έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας (HR 0,55, 95% CI, 0,38–0,82, p=0,002).17 Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στα

183

άτομα με ΧΝΝ και στα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία όσον αφορά στην επίδραση της ροσουβαστατίνης στον κίνδυνο εμφάνισης του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, καθώς και των επιμέρους καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Εξαίρεση αποτελούσε η συνολική θνητότητα, η οποία μειώθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα των ατόμων με ΧΝΝ σε σύγκριση με την ομάδα των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κατά 44% έναντι 12%, p=0,048).17 Επιπρόσθετα, στα άτομα με ΧΝΝ παρατηρήθηκε μία σημαντικά μεγαλύτερη μείωση του απόλυτου κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (ΝΝΤ 14 και 35, αντίστοιχα).17 Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες όσον αφορά στη μείωση των επιπέδων της LDL-C και της hs-CRP από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης.17 Παράλληλα, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης.17

3. Η μελέτη JUPITER σε ποικίλα συμβάματα 3.1. ΑΕΕ Δεν παρατηρήθηκε σημαντικό κλινικό όφελος από τη χορήγηση στατινών όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ στις μελέτες πρωτογενούς πρόληψης.18 Μία υπο-ανάλυση της μελέτης JUPITER εκτίμησε την επίδραση της ροσουβαστατίνης σε αυτό το καταληκτικό σημείο. Η χορήγηση ροσουβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ κατά 48% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.19 Παράλληλα, η χορήγηση ροσουβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση κατά 51%, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικών ΑΕΕ, τα οποία αποτελούσαν και την πλειοψηφία των ΑΕΕ στη μελέτη.19 Εντούτοις, δεν παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του κινδύνου εμφάνισης παροδικών ισχαιμικών ή αιμορραγικών ΑΕΕ.19 Όπως συνέβαινε και με τα υπόλοιπα καρδιαγγειακά συμβάματα, η μέγιστη μείωση του σχετικού κινδύνου εμφάνισης ΑΕΕ παρατηρήθηκε στα άτομα με επίπεδα LDL-C <70 mg/dL και hs-CRP <2 mg/L μετά τη θεραπεία.19

3.2. Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Δεν έχει ακόμα αποσαφηνισθεί εάν υπάρχουν κοινοί παθογενετικοί μηχανισμοί ανάμεσα στη φλεβική και την αρτηριακή θρόμβωση. 20 Επιπρόσθετα, δεν είναι γνωστό εάν οι θεραπευτικές παρεμβάσεις για την  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

184

M. Ελισάφ και συν

πρόληψη της θρόμβωσης στο αρτηριακό σκέλος της κυκλοφορίας μπορεί να είναι αποτελεσματικές και στο φλεβικό.20,21 Μελέτες έδειξαν ότι οι στατίνες έχουν ευνοϊκή επίδραση στον μηχανισμό της αιμόστασης και εμφανίζουν αντιθρομβωτική δράση. 21 Ωστόσο, είναι αντικρουόμενα τα αποτελέσματα των μελετών όσον αφορά στην επίδραση των στατινών στον κίνδυνο εμφάνισης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου.20

υψηλότερα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στην ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (5,9% έναντι 5,8% αντίστοιχα, p<0,001).4 Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων όσον αφορά στις μεταβολές των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας και την επίπτωση της γλυκοζουρίας.4

Στη μελέτη JUPITER, η χορήγηση ροσουβαστατίνης μείωσε σημαντικά (κατά 43%) τον σχετικό κίνδυνο για την εμφάνιση εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης ή πνευμονικής εμβολής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.22 Αυτό το κλινικό όφελος δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στα άτομα που είχαν ή δεν είχαν προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (νεοπλασίες, πρόσφατη ακινητοποίηση από τραυματισμό, νοσηλεία ή χειρουργική επέμβαση). 22 Παράλληλα, η χορήγηση ροσουβαστατίνης συσχετίσθηκε με παρόμοιο όφελος στα άτομα υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ηλικία >70 ετών, ΒΜΙ >30 kg/m2, αυξημένη περίμετρος μέσης) και στα άτομα χαμηλού κινδύνου.22

4. Κλινικά συμπεράσματα

3.3. Νεφρική λειτουργία Οι στατίνες ενδέχεται να βελτιώνουν τη νεφρική λειτουργία εξαιτίας της ευνοϊκής τους επίδρασης στο λιπιδαιμικό προφίλ, καθώς και των ποικίλων πλειοτροπικών τους δράσεων.15 Στη μελέτη JUPITER, η χορήγηση ροσουβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα μία οριακά σημαντική βελτίωση του eGFR μετά από 12 μήνες θεραπείας (66,8 mL/min/1,73m2 έναντι 66,6 mL/min/1,73 m2, πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας αντίστοιχα, p=0,02).17 Αυτό το όφελος ήταν σημαντικό μόνο στα άτομα με eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 και όχι στα άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (eGFR<60 mL/ min/1,73 m2), πριν την έναρξη της θεραπείας.17

3.4. Επίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη Είναι αυξημένο το ενδιαφέρον όσον αφορά στην επίδραση των στατινών στην ομοιοστασία των υδατανθράκων και ιδιαίτερα στον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη.23 Στη μελέτη WOSCOPS, η χορήγηση πραβαστατίνης μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη κατά 30% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. 24 Αντίθετα, στη μελέτη JUPITER παρατηρήθηκε μία αυξημένη επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη στην ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (270 άτομα στην ομάδα της ροσουβαστατίνης έναντι 216 ατόμων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, p=0,01).4 Παράλληλα, στο τέλος της μελέτης, παρατηρήθηκαν  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Πριν τη δημοσίευση της μελέτης JUPITER, οι μελέτες πρωτογενούς πρόληψης έδειξαν ότι η χορήγηση στατινών μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αυτοί οι ασθενείς εμφάνιζαν δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη, υψηλό 10ετή κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, καθώς και θετικό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης καρδιαγγειακής νόσου. Η μελέτη JUPITER έδειξε ότι ενδέχεται να υπάρχει κλινικό όφελος από τη χορήγηση στατινών ακόμη και σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης. Πράγματι, ο πληθυσμός της μελέτης JUPITER αποτελείτο από άτομα με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένη υποκλινική φλεγμονή, όπως φαινόταν από τα υψηλά επίπεδα της hs-CRP. Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της δυσ­ λιπιδαιμίας, δεν υπάρχει ένδειξη χορήγησης στατινών σε άτομα με αυτά τα χαρακτηριστικά. Από το συνολικό αριθμό των ατόμων που στρατολογήθηκαν στη μελέτη JUPITER, μόνο το 20% πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής της μελέτης. Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες, τα ποσοστά των ατόμων που πληρούσαν τα κριτήρια της μελέτης JUPITER στον γενικό πληθυσμό ήταν παρόμοια. 25,26 Μία επιδημιολογική ανάλυση έδειξε ότι περίπου 6,5 εκατομμύρια άτομα από τον πληθυσμό των ΗΠΑ πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη JUPITER.27 Σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα και με βάση τα ευρήματα της μελέτης JUPITER ένα σχετικά μεγάλο ποσοστό του γενικού πληθυσμού που δεν λαμβάνει στατίνες θα μπορούσε να ωφεληθεί από τη χορήγηση στατινών στην πρωτογενή πρόληψη. Αυτό το γεγονός θα μπορούσε να τροποποιήσει τις μελλοντικές κατευθυντήριες οδηγίες για την πρωτογενή πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου, ώστε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα χοληστερόλης και αυξημένα επίπεδα hs-CRP να θεραπεύονται με στατίνες. 28 Εάν αυτή η υπόθεση επαληθευθεί, ο αριθμός των ατόμων του γενικού πληθυσμού που θα λαμβάνει στατίνες στο μέλλον αναμένεται να αυξηθεί εντυπωσιακά. Άτομα με «μέτριο» 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου (Framingham score 5–20%) ωφελούνται σημαντικά από τη χορήγηση στατινών. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, άτομα με φυσιολογικά επί-

Η μελEτη JUPITER στην πρωτογενH πρOληψη

πεδα LDL-C (104 mg/dL), τα οποία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες δεν θα έπρεπε να παίρνουν στατίνη, μπορούν να έχουν σημαντικό όφελος από τη χορήγηση στατινών. Ο προσδιορισμός των επιπέδων της hs-CRP θα μπορούσε να χρησιμεύσει στην αναγνώριση αυτών των ατόμων, σε έναν πληθυσμό «μετρίου» κινδύνου με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C. 28 Αμέσως μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης JUPITER, η Εταιρεία Πρόληψης της Καρδιαγγειακής Νόσου του Καναδά τροποποίησε τις κατευθυντήριες οδηγίες της, ώστε να περιλαμβάνουν και τη μέτρηση των επιπέδων της hs-CRP, ταυτόχρονα με τη μέτρηση των επιπέδων της LDL-C και της HDL-C, σε άνδρες και γυναίκες «μετρίου» κινδύνου που δεν εμφανίζουν άλλα προβλήματα υγείας. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η μείωση του απόλυτου κινδύνου για την εμφάνιση του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου της μελέτης JUPITER συσχετίζονταν θετικά με τον αρχικό 10ετή κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου. Κατά συνέπεια, άτομα με «υψηλό» 10ετή κίνδυνο για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου (Framingham score >20% ή SCORE ≥5%) ωφελήθηκαν σημαντικά από τη χορήγηση ροσουβαστατίνης στη μελέτη JUPITER. Το κλινικό όφελος από τη χορήγηση στατίνης σε άτομα με φυσιολογικά αρχικά επίπεδα LDL-C συσχετίζεται με τη μείωση των επιπέδων της LDL-C και της hs-CRP που επιτυγχάνεται μετά τη θεραπεία. Άτομα που πέτυχαν επίπεδα της LDL-C <70 mg/dL και της hs-CRP <1 mg/L, μετά τη θεραπεία, εμφάνισαν το μέγιστο κλινικό όφελος όσον αφορά στην πρωτογενή πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Εναλλακτικά όρια λιπιδαιμικών παραμέτρων αντί της LDL-C ήταν τα επίπεδα της non-HDL-C <100 mg/dL, της απολιποπρωτεΐνης (apo)Β <80 mg/dL και του αθηρωματικού πηλίκου apoB/apoA1 <0,5. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι τα επίπεδα της HDL-C δεν φαίνεται να έχουν σημαντική προγνωστική αξία, όσον αφορά στον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων, σε άτομα που επιτυγχάνουν πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C. Τα ηλικιωμένα άτομα με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένη υποκλινική φλεγμονή ενδέχεται να έχουν μεγαλύτερο κλινικό όφελος από τη χορήγηση στατινών, σε σύγκριση με τα άτομα μικρότερης ηλικίας. Επιπρόσθετα, δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο φύλων όσον αφορά στο κλινικό όφελος από την χορήγηση στατίνης σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένα επίπεδα hs-CRP. Σύμφωνα με τη μελέτη JUPITER, η χορήγηση στατινών ενδέχεται να είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με μέτριου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας που εμφανίζουν φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και hs-CRP

185

≥2 mg/L. Η μείωση της θνητότητας από τη χορήγηση στατινών μπορεί να είναι μεγαλύτερη στα άτομα με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος εμφάνισης ΑΕΕ μειώνεται από τη χορήγηση στατινών σε άτομα με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένα επίπεδα hs-CRP. Επιπρόσθετα, οι στατίνες ενδέχεται να είναι αποτελεσματικά φάρμακα όσον αφορά στην πρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου στο φλεβικό σκέλος της κυκλοφορίας. Παράλληλα, οι στατίνες φαίνεται ότι βελτιώνουν τη νεφρική λειτουργία ατόμων με φυσιολογικά επίπεδα LDL-C και αυξημένη υποκλινική φλεγμονή. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η αύξηση του κίνδυνου εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη σε άτομα που παίρνουν στατίνες. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια παρατηρείται ιδιαίτερα με τη χορήγηση των πιο αποτελεσματικών στατινών και σε άτομα που εμφανίζουν προδιαβήτη. Ο σακχαρώδης διαβήτης θεωρείται κατάσταση ισοδύναμου κινδύνου με τη στεφανιαία νόσο. Ωστόσο, οι στατίνες θεωρούνται τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα όσον αφορά στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Μέχρι τη δημοσίευση νεότερων δεδομένων από προοπτικές κλινικές μελέτες, δεν θεωρείται σκόπιμη η διακοπή της χορήγησης στατινών σε άτομα της πρωτογενούς πρόληψης, εξαιτίας μίας ενδεχόμενης ανεπιθύμητης επίδρασής τους στην ομοιοστασία των υδατανθράκων. Ωστόσο, συνιστάται η παρακολούθηση των παραμέτρων του μεταβολισμού της γλυκόζης σε όλους τους ασθενείς που παίρνουν στατίνες.

Βιβλιογραφία 1. Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366:1267–1278 2. Collins R, Armitage J, Parish S et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003, 361:2005–2016 3. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial.

Lancet 2003, 361:1149–1158 4. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008, 359:2195–2207 5. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA 2001, 285:2486–2497  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

186 6. Ridker PM, Macfadyen JG, Nordestgaard BG et al. Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated highsensitivity C-reactive protein and 5% to 10% and 10% to 20% 10-year risk. Implications of the Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial for “intermediate risk”. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010, 3:447–452 7. Koenig W, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in patients with european systematic coronary risk evaluation risk ≥5% or framingham risk >20%: Post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European health authorities. Eur Heart J 2011, 32:75–83 8. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: A prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009, 373:1175–1182 9. Ridker PM, Genest J, Boekholdt SM et al. HDL cholesterol and residual risk of first cardiovascular events after treatment with potent statin therapy: An analysis from the JUPITER trial. Lancet 2010, 376:333–339 10. Lewington S, Whitlock G, Clarke R et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: A meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007, 370:1829–1839 11. Abramson J, Wright JM. Are lipid-lowering guidelines evidencebased? Lancet 2007, 369:168–169 12. Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG et al. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated C-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: Exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010, 152:488–496 13. Walsh JM, Pignone M. Drug treatment of hyperlipidemia in women. JAMA 2004, 291:2243–2252 14. Mora S, Glynn RJ, Hsia J et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia: Results from the Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) and meta-analysis of women from primary prevention trials. Circulation 2010, 121:1069–1077 15. Kostapanos MS, Liberopoulos EN, Elisaf MS. Statin pleiotropy against renal injury. J Cardiometab Syndr 2009, 4:E4–9 16. Tonelli M, Isles C, Curhan GC et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in people with chronic kidney disease. Circulation 2004, 110:1557–1563 17. Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M et al. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity c-reactive protein: A secondary analysis from the JUPITER (Justification for Use of Statins in

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

M. Ελισάφ και συν Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.

J Am Coll Cardiol 2010, 55:1266–1273 18. Nakamura H, Arakawa K, Itakura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA study): A prospective randomised controlled trial. Lancet 2006, 368:1155– 1163 19. Everett BM, Glynn RJ, MacFadyen JG et al. Rosuvastatin in the prevention of stroke among men and women with elevated levels of C-reactive protein: Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).

Circulation 2010, 121:143–150 20. Agnelli G, Becattini C. Venous thromboembolism and atherosclerosis: Common denominators or different diseases? J Thromb Haemost 2006, 4:1886–1890 21. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. An overview of the extralipid effects of rosuvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2008, 13:157–174 22. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009, 360:1851–1861 23. Kostapanos MS, Liamis GL, Milionis HJ et al. Do statins beneficially or adversely affect glucose homeostasis? Curr Vasc Pharmacol 2010, 8:612–631 24. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study.

Circulation 2001, 103:357–362 25. Cushman M, McClure LA, Lakoski SG et al. Eligibility for statin therapy by the JUPITER trial criteria and subsequent mortality.

Am J Cardiol 2010, 105:77–81 26. Yang EY, Nambi V, Tang Z et al. Clinical implications of JUPITER (Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) in a US population insights from the ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) study. J Am Coll Cardiol 2009, 54:2388–2395 27. Michos ED, Blumenthal RS. Prevalence of low low-density lipoprotein cholesterol with elevated high sensitivity C-reactive protein in the US. Implications of the JUPITER Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin study. J Am Coll Cardiol 2009, 53:931–935 28. Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A et al. The JUPITER trial results boost the evidence for the use of hsCRP as a treatment target and as part of the assessment of vascular risk: Time for new guidelines? Hellenic J Cardiol 2009, 50:89–91

Ημερομηνία Υποβολής 01/12/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 24/05/2012

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η

Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):187–197

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):187–197

Ιεραρχική αποδόμηση των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής σε σχέση με την παρουσία Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου

Deconstruction of the MedDietScore Components for the evaluation of Acute Coronary Syndromes

Β. Ευθυμίου,1 Χ.Μ. Καστορίνη,1,2 Χ. Μηλιώνης,2 Ε. Τριχιά,1 Σ. Μπίτση,1 Κ. Καλαντζή,2 Β. Νικολάου,3 Κ. Βέμμος,4 Ι. Γουδέβενος,2 Δ.Β. Παναγιωτάκος1

V. Efthymiou,1 C.M. Kastorini,1,2 H. Milionis,2 Ε. Trichia,1 S. Bitsi,1 Κ. Kalantzi,2 V. Nikolaou,3 Κ. Vemmos,4 J. Goudevenos,2 D.B. Panagiotakos1

1

1

Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα 2 Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Ιωάννινα, 3 Καρδιολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο «ΚοργιαλένειοΜπενάκειο», Ελληνικός Ερυθρός Σταυρός (ΕΕΣ)” 4 Μονάδα Αγγειακών Εγκεφαλικών Επεισοδίων, Θεραπευτική Κλινική Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΓΝ «Αλεξάνδρα», Αθήνα

School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina Department of Science of Dietetics-Nutrition, Harokopio University, Athens 3 Cardiology Clinic, “Hellenic Red Cross” Hospital, Athens 4 Acute Stroke Unit, Department of Clinical Therapeutics, University of Athens, "Alexandra" General Hospital, Athens, Greece 2

ΣκοπOς: Οι περισσότεροι διατροφικοί δείκτες είναι μη σταθμισμένοι. Η παρούσα μελέτη στοχεύει στην αποδόμηση των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής όσον αφορά στην εκτίμηση της πιθανότητας εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) και στην επακόλουθη ιεράρχησή τους, με απώτερο σκοπό την κατασκευή ενός σταθμισμένου διατροφικού δείκτη. ΥΛΙΚΟ-ΜΕθοδος: Κατά το διάστημα 2009–2010, εντάχθηκαν στη μελέτη 250 διαδοχικοί ασθενείς (60,24±12,18 ετών, 208 άνδρες) με πρώτη εκδήλωση ΟΣΣ και 500 υγιείς, εξομοιωμένοι ως προς το φύλο και την ηλικία με τους ασθενείς (62,43±13,39 ετών, 311 άνδρες). Ο βαθμός υιοθέτησης της Μεσογειακής Διατροφής αξιολογήθηκε μέσω του διατροφικού δείκτη MedDietScore (θεωρητικό εύρος: 0–55). ΑποτελEσματα: Μετά από έλεγχο για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, τα αποτελέσματα από την

Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Τηλ.: 210-954 93 32, Fax: 210-960 07 19 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

P A P E R

Aim: Background: Most of the existing dietary indices are not weighted. The aim of the present work was the decomposition of the Mediterranean diet components, regarding their ability to evaluate likelihood of ACS presence and the classification of these components, in order to construct a weighted dietary index.

MATERIAL-Μethods: During 2009–2010, 250 consecutive patients with a first ACS event (age: 60.24±12.18 y, 208 men) and 500 healthy selected volunteers (age: 62.43±13.39 y, 311 men), were included in the study. Adherence to the Mediterranean diet was evaluated using the dietary index MedDietScore (theoretical range: 0–55).

Results: After adjusting for possible covariates, multi-adjusted analysis revealed that an increase of 1/55 unit of the MedDietScore was associated with a 6% reduction on the likelihood of ACS. Similarly, the



Demosthenes B. Panagiotakos, Harokopio University of Athens 70 El. Venizelou street, GR- 176 71 Athens, Greece Tel.: (+30) 210 95 49 332, Fax: (+30) 210 960 31 16 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

188

B. Ευθυμίου και συν

πολλαπλή λογαριθμιστική παλινδρόμηση έδειξαν ότι αύξηση του MedDietScore κατά 1/55 μονάδα συσχετίζεται με 6% μειωμένη πιθανότητα (95% ΔΕ=0,89– 0,98) παρουσίας ΟΣΣ. Παρομοίως, οι συνιστώσες «φρούτα και χυμοί» (ΣΛ=0,79), «λαχανικά και σαλάτες» (ΣΛ=0,68) και «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» (ΣΛ=0,79) συσχετίστηκαν με μειωμένη πιθανότητα παρουσίας ΟΣΣ. Επιπλέον, οι συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής ταξινομήθηκαν ιεραρχικά κατά σειρά φθίνουσας τιμής του Wald test ως εξής: (1) «λαχανικά και σαλάτες» (2) «φρούτα και χυμοί» (3) «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» (4) «πατάτες», 5) «πουλερικά» (6) «ψάρι και ψαρόσουπες» (7) «ελαιόλαδο» (8) «αλκοολούχα ποτά» (9) «γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά» (10) «δημητριακά ολικής άλεσης» και (11) «όσπρια». ΣυμπερAσματα: Η υιοθέτηση της Μεσογειακής διατροφής σχετίζεται αντίστροφα με την παρουσία ΟΣΣ. Η στάθμιση του δείκτη με ειδικά βάρη μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία ενός αρτιότερου εργαλείου ανίχνευσης των ΟΣΣ.

components “fruits and juices” (OR=0.79), “vegetables and salads” (OR=0.68) and “red meat and products” (OR=0.79) were associated with decreased likelihood of ACS. Furthermore, Mediterranean diet components were classified according to the values of Wald test, from the most to the least important, as follows: (1) “vegetables and salads”, (2) “fruits and juices”, (3) “red meat and products”, (4) “potatoes”, (5) “poultry”, (6) “fish and soups”, (7) “olive oil”, (8) “alcohol drinks”, (9) “full fat dairy products”, (10) “whole grain cereals” and (11) “legumes”.

Conclusions: Adherence to the Mediterranean diet was inversely associated with the presence of ACS. Construction of such a weighted dietary index could lead to a more valuable tool for evaluating ACS presence.

Λέξεις ευρετηρίου: Μεσογειακή διατροφή, οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, συνιστώσες, ιεράρχηση.

Key words: Mediterranean diet, acute coronary syndrome, components, classification.

1. Εισαγωγή

στην καρδιαγγειακή υγεία, το οποίο αναδείχθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1960.3 Το Μεσογειακό διατροφικό πρότυπο χαρακτηρίζεται από την καθημερινή κατανάλωση ελαιόλαδου, φρούτων και λαχανικών, μη επεξεργασμένων δημητριακών και γαλακτοκομικών προϊόντων, την εβδομαδιαία κατανάλωση ψαριού και πουλερικών, πατάτας, ελιών, ξηρών καρπών και οσπρίων, τη μηνιαία κατανάλωση κόκκινου κρέατος καθώς και τη μέτρια κατανάλωση κρασιού (1–2 ποτήρια ανά ημέρα), συνήθως μαζί με τα γεύματα.

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες, στην Ελλάδα αλλά και παγκοσμίως. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, 17,1 εκατομμύρια άνθρωποι απεβίωσαν από καρδιαγγειακά νοσήματα το 2004, εκ των οποίων 7,2 εκατομμύρια από στεφανιαία νόσο, ενώ αξίζει να σημειωθεί ότι παγκοσμίως παρατηρείται αυξητική τάση.1 Επιπλέον, όσον αφορά σε ελληνικά δεδομένα, σύμφωνα με τη μελέτη ATTICA, που πραγματοποιήθηκε σε αντιπροσωπευτικό δείγμα του πληθυσμού της Αττικής (3042 συμμετέχοντες), ο επιπολασμός των καρδιαγγειακών νοσημάτων το 2006 ήταν 15,2% στους άνδρες και 9,2% στις γυναίκες.2 Σε γενικές γραμμές, ένα διατροφικό πρότυπο Μεσογειακού τύπου έχει φανεί να διαδραματίζει προστατευτικό ρόλο όσον αφορά στην ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. Η Μεσογειακή διατροφή είναι ένα από τα γνωστότερα διατροφικά πρότυπα, για την ωφέλιμη επίδρασή του στην υγεία του ανθρώπου και ιδιαίτερα  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Αρκετές είναι οι μελέτες οι οποίες έχουν εξετάσει τον ρόλο του Μεσογειακού διατροφικού προτύπου όσον αφορά στην ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. Σύμφωνα με τη μελέτη ασθενών-μαρτύρων CARDIO2000, το Μεσογειακό διατροφικό πρότυπο φάνηκε να έχει προστατευτική επίδραση, καθώς συσχετίστηκε με περίπου 16% μείωση της πιθανότητας εμφάνισης ενός πρώτου επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου.4,5 Επιπροσθέτως, σύμφωνα με αποτελέσματα της μελέτης GREECS, οι διαιτητικές συνήθειες που προσεγγίζουν τη Μεσογειακή δίαιτα φαίνεται να συσχετίζονται

189

ΜεσογειακH διατροφH και καρδιαγγειακH νOσος

με χαμηλότερη επίπτωση στεφανιαίας νόσου, ενώ συσχετίστηκαν με 19% χαμηλότερη πιθανότητα επανεμφάνισης ενός επεισοδίου.6 Επιπλέον, μελέτη ασθενών-μαρτύρων, η οποία συμπεριέλαβε 342 άτομα, κατέληξε στο ότι η Μεσογειακή δίαιτα μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό μέτρο στη μείωση της πιθανότητας εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου.7 Τέλος, μεμονωμένα συστατικά της Μεσογειακής διατροφής, όπως η κατανάλωση φρούτων και λαχανικών, 8 ψαριών,9 ελαιόλαδου,10 οσπρίων11 και ξηρών καρπών,12 καθώς και δημητριακών ολικής άλεσης,13 αλλά και η μέτρια κατανάλωση αλκοόλ14 έχουν συσχετιστεί αντίστροφα με την πιθανότητα εμφάνισης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ) ή/και καρδιαγγειακών νοσημάτων.

με πρόσφατες αλλαγές στις διαιτητικές τους συνήθειες δεν συμπεριλήφθηκαν στο δείγμα της μελέτης. Στην ομάδα ελέγχου εντάχθηκαν 500 υγιείς εθελοντές (62,43±13,39 ετών, 311 άνδρες), εξομοιωμένοι ως προς το φύλο και την ηλικία με τους ασθενείς, χωρίς κλινικά συμπτώματα ή υποψία καρδιαγγειακής νόσου στο ιατρικό τους ιστορικό.15

Γίνεται, λοιπόν, φανερό ότι παρόλο που το διατροφικό πρότυπο της Μεσογειακής διατροφής, ως σύνολο, αλλά και οι μεμονωμένες συνιστώσες του έχουν εκτεταμένα συσχετισθεί με το ΟΣΣ, δεν έχει γίνει κάποια προσπάθεια ιεραρχικής ταξινόμησης των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής με βάση την ικανότητα των τελευταίων να ερμηνεύουν την παρουσία του ΟΣΣ.

2.2. Βιοηθική

Συνεπώς, σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση ανάμεσα στην υιοθέτηση της Μεσογειακής διατροφής καθώς και κάθε συνιστώσας της με την εμφάνιση ΟΣΣ. Επιπλέον, σκοπό της μελέτης αποτέλεσε η αποδόμηση των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής και η ιεραρχική ταξινόμησή τους σε σειρά σημαντικότητας με βάση την ικανότητά τους να ερμηνεύουν και να εκτιμούν την πιθανότητα εμφάνισης ΟΣΣ, με απώτερο σκοπό την κατασκευή ενός σταθμισμένου δείκτη διατροφικής αξιολόγησης.

2. Μεθοδολογία 2.1. Σχεδιασμός και δείγμα της μελέτης Πρόκειται για μελέτη ασθενών-μαρτύρων με κατ’ άτομο εξομοίωση για το φύλο και την ηλικία (εντός ±3 ετών). Η μελέτη διεξήχθη από την 1η Οκτωβρίου 2009 έως την 31η Δεκεμβρίου 2010 στα νοσοκομεία Κοργιαλένειο-Μπενάκειο Ερυθρός Σταυρός, Γενικό Νοσοκομείο Αλεξάνδρα και Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων. Στη μελέτη εντάχθηκαν 250 ασθενείς με πρώτη εκδήλωση ΟΣΣ (60,24±12,18 ετών, 208 άνδρες), χωρίς υποψία προηγούμενης καρδιαγγειακής νόσου. Οι ασθενείς με ιστορικό νεοπλασίας ή χρόνιας φλεγμονώδους νόσου, καθώς και οι ασθενείς

Με βάση την εκ των προτέρων ανάλυση στατιστικής ισχύος, δείγμα 250 ασθενών και 250 εξομοιωμένων κατά ηλικία και φύλο υγιών ατόμων είναι επαρκές για τον υπολογισμό σχετικού λόγου ίσου με 1,20, επιτυγχάνοντας στατιστική ισχύ μεγαλύτερη του 0,80 σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 0,05 (p-value) των αμφίπλευρων ελέγχων υποθέσεων.

Η παρούσα μελέτη εγκρίθηκε από την Επιτροπή Βιοηθικής της Καρδιολογικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Ιωαννίνων και πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι (1989). Πριν τη συλλογή οποιασδήποτε πληροφορίας οι συμμετέχοντες ενημερώθηκαν για τους σκοπούς και τη διαδικασία της μελέτης και παρείχαν έγγραφη συναίνεση για τη συμμετοχή τους.

2.3. Διάγνωση ΟΣΣ Κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο τα κλινικά συμπτώματα και ηλεκτροκαρδιογράφημα 12 σημείων αξιολογήθηκαν από καρδιολόγο. Ενδείξεις για απόπτωση των κυττάρων του μυοκαρδίου αξιολογήθηκαν με εξετάσεις αίματος και μέτρηση των επιπέδων της τροπονίνης Ι και του ΜΒ κλάσματος της φωσφοκινάσης της κρεατινίνης (CPK) σύμφωνα με τον Διεθνή Οργανισμό για το Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force).16 Η ασταθής στηθάγχη ορίστηκε από την παρουσία ενός ή περισσότερων επεισοδίων στηθάγχης κατά την ηρεμία, κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 48 ωρών που αντιστοιχούν στην κλάση ΙΙΙ της ταξινόμησης κατά Braunwald.17

2.4. Διατροφική αξιολόγηση Η διατροφική αξιολόγηση των συμμετεχόντων πραγματοποιήθηκε μέσω της χρήσης του δείκτη MedDietScore. Σύμφωνα με τη λογική του Μεσογειακού διατροφικού προτύπου, στον δείκτη περιλαμβάνεται η μηνιαία κατανάλωση των παρακάτων  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

190

εννέα ομάδων τροφίμων: δημητριακά ολικής άλεσης, φρούτα, λαχανικά, όσπρια, πατάτες, ψάρι, κόκκινο κρέας και προϊόντα του, πουλερικά και γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά (τυρί, γιαούρτι, γάλα). Επιπλέον, τις συνολικά 11 συνιστώσες συμπληρώνουν η καθημερινή χρήση ελαιολάδου στη μαγειρική σε εβδομαδιαία βάση και η καθημερινή κατανάλωση αλκοόλ. Οι συνιστώσες (με εξαίρεση το αλκοόλ) βαθμολογούνται με τη χρήση μονότονων συναρτήσεων. Η βαθμολόγηση κάθε συνιστώσας γίνεται βάσει της Μεσογειακής πυραμίδας. Έτσι, για τις συνιστώσες των οποίων η συχνή κατανάλωση θεωρείται κοντά στο Μεσογειακό πρότυπο (δημητριακά ολικής άλεσης, φρούτα, λαχανικά, όσπρια, ψάρι, ελαιόλαδο) η βαθμολογία είχε εύρος 0–5 και αυξανόταν ανάλογα με την κατανάλωση. Αντίθετα, για τις συνιστώσες των οποίων η συχνή κατανάλωση θεωρείται ότι είναι μακριά από το Μεσογειακό διατροφικό πρότυπο (κόκκινο κρέας και προϊόντα του, πουλερικά και γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά) η βαθμολογία είχε αντιστρόφως ανάλογη σχέση με την κατανάλωση. Για το αλκοόλ, δεν ακολου-

B. Ευθυμίου και συν

θείται μονότονη συνάρτηση βαθμολόγησης, αλλά για κατανάλωση <300 mL/ημέρα δίνονται 5 βαθμοί, για κατανάλωση 300–400 mL/ημέρα δίνονται 4 βαθμοί, 400–500 mL/ημέρα 3 βαθμοί, 500–600 mL/ημέρα 2 βαθμοί, 600–700 mL/ημέρα 1 βαθμός και 0 βαθμοί δίνονται για κατανάλωση >700 mL/ ημέρα αλλά και για μηδενική κατανάλωση. Συνεπώς, συνολικά ο δείκτης MedDietScore έχει εύρος 0–5518 (πίνακας 1).

2.5. Κ οινωνικο-δημογραφικά, ανθρωπομετρικά, κλινικά χαρακτηριστικά και χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής Καταγράφηκαν το έτος γέννησης και το φύλο των συμμετεχόντων. Το μορφωτικό επίπεδο αξιολογήθηκε μέσω των ετών σπουδών και το είδος της εργασίας μέσω μίας κλίμακας από το 1 έως το 9 με τιμές 1–3 να δηλώνουν χειρωνακτική, 4–6 μικτή και 7–9 πνευματική εργασία. Η ικανοποίηση από την οικονομική κατάσταση καταγράφηκε (α) μέσω μίας κλίμακας από το 1 έως το 9 με τιμές 1–3 να δηλώνουν μικρή, 4–6 μέτρια

Πίνακας 1. Το Μεσογειακό Διατροφικό Σκορ MedDietScore. Πόσο συχνά καταναλώνετε τα παρακάτω τρόφιμα;

Συχνότητα κατανάλωσης (μερίδες/ μήνα) Ποτέ

1–6

7–12

13–18

19–31

>32

0

1

2

3

4

5

2. Πατάτες

Ποτέ

1–4

5–8

9–12

13–18

>18

0

1

2

3

4

5

3. Φρούτα και χυμούς

Ποτέ

1–4

5–8

9–15

16–21

>22

0

1

2

3

4

5

Ποτέ

1–6

7–12

13–20

21–32

>33

0

1

2

3

4

5

5. Όσπρια

Ποτέ

<1

1–2

3–4

5–6

>6

0

1

2

3

4

5

6. Ψάρι και ψαρόσουπες

Ποτέ

<1

1–2

3–4

5–6

>6

0

1

2

3

4

5

≤1

2–3

4–5

6–7

8–10

>10

5

4

3

2

1

0

≤3

4–5

5–6

7–8

9–10

>10

5

4

3

2

1

0

≤10

11–15

16–20

21–28

29–30

>30

5

4

3

2

1

0

10. Ελαιόλαδο στην καθημερινή μαγειρική (φορές/εβδομάδα)

Ποτέ

Σπάνια

<1

1–3

3–5

καθημερινά

0

1

2

3

4

5

11. Αλκοολούχα ποτά (mL/ημέρα, 100 mL=1 ποτήρι 12%)

<300

300

400

500

600

>700 ή 0

5

4

3

2

1

0

1. Δημητριακά ολικής άλεσης (π.χ. ψωμί, ζυμαρικά, ρύζι κ.λπ.)

4. Λαχανικά και σαλάτες

7. Κόκκινο κρέας και προϊόντα του 8. Πουλερικά 9. Γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

191

ΜεσογειακH διατροφH και καρδιαγγειακH νOσος

και 7–9 μεγάλη ικανοποίηση, (β) μέσω του αριθμού των αυτοκινήτων που υπάρχουν στην οικογένεια, (γ) μέσω του αριθμού των δωματίων στο σπίτι (συμπεριλαμβανομένων της κουζίνας και του μπάνιου) και (δ) εάν η κατοικία είναι ιδιόκτητη ή όχι. Αξιολογήθηκαν το ύψος σε εκατοστά και το βάρος σε κιλά των συμμετεχόντων. Βάσει του βάρους και του ύψους εκτιμήθηκε ο Δείκτης Μάζας Σώματος, με τον οποίο οι εθελοντές κατηγοριοποιήθηκαν σε φυσιολογικού βάρους (ΔΜΣ 18,5–24,9 kg/m2), υπέρβαρους (ΔΜΣ 25–29,9 kg/m2) και παχύσαρκους (ΔΜΣ>30 kg/m2). Επίσης καταγράφηκαν οι καπνιστικές συνήθειες και οι συμμετέχοντες κατηγοριοποιήθηκαν ως καπνιστές, μη καπνιστές ή πρώην καπνιστές. Συγκεκριμένα, ως καπνιστές ορίστηκαν αυτοί που καπνίζουν τουλάχιστον ένα τσιγάρο ημερησίως, ως πρώην καπνιστές αυτοί που είχαν σταματήσει το κάπνισμα για περισσότερο από έναν χρόνο, ενώ οι υπόλοιποι συμμετέχοντες ορίστηκαν ως μη καπνιστές. Για την αξιολόγηση της φυσικής δραστηριότητας χρησιμοποιήθηκε το ερωτηματολόγιο IPAQ (International Physical Activity Questionnaire).19,20 Σε όλους τους εθελοντές πραγματοποιήθηκε εκτίμηση του οικογενειακού ιστορικού καρδιαγγειακών νοσημάτων και του ατομικού ιστορικού υπέρτασης, υπερχοληστερολαιμίας και σακχαρώδη διαβήτη. Ασθενείς με μέσα επίπεδα αρτηριακής πίεσης μεγαλύτερα ή ίσα από 140/90 mmHg ή υπό φαρμακευτική αγωγή χαρακτηρίστηκαν ως υπερτασικοί. Η υπερχοληστερολαιμία ορίστηκε ως η παρουσία επιπέδων χοληστερόλης άνω των 200 mg/dL ή η λήψη φαρμακευτικών σκευασμάτων, ενώ η παρουσία σακχαρώδη διαβήτη ορίστηκε ως η παρουσία επιπέδων γλυκόζης νηστείας άνω των 126 mg/dL ή η λήψη φαρμακευτικής αγωγής. Η ψυχολογική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε με χρήση του ερωτηματολογίου STAI (STAI form Y-2) ενός σύντομου, αυτο-συμπληρούμενου ερωτηματολογίου για την αξιολόγηση της κατάστασης του χρόνιου άγχους.21,22

2.6. Στατιστική Ανάλυση Οι συνεχείς μεταβλητές οι οποίες ακολουθούν την κανονική κατανομή παρουσιάζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση και οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως συχνότητες. Οι συσχετίσεις μεταξύ κατηγορικών μεταβλητών ελέγχθηκαν μέσω του

υπολογισμού του ελέγχου x2. Οι συγκρίσεις μεταξύ συνεχών μεταβλητών που ακολουθούν την κανονική κατανομή πραγματοποιήθηκαν μέσω του υπολογισμού του ελέγχου Student’s t-test. Στην περίπτωση των συνεχών μεταβλητών που δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή ο έλεγχος των υποθέσεων αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας το μη παραμετρικό κριτήριο U-test το οποίο προτάθηκε από τους Mann & Whitney. Οι συσχετίσεις μεταξύ συνεχών μεταβλητών αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τους συντελεστές Pearson’s r ή Spearman rho. Η κανονικότητα των μεταβλητών ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας τα γραφήματα P-P. Οι εκτιμήσεις της σχετικής πιθανότητας ανάπτυξης οξέος στεφανιαίου συνδρόμου πραγματοποιήθηκαν βάσει του υπολογισμού του σχετικού λόγου και των αντίστοιχων 95% Διαστημάτων Εμπιστοσύνης μέσω της πολλαπλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης. Το κριτήριο Hosmer-Lemeshow υπολογίστηκε για την αξιολόγηση της καλής προσαρμογής του υποδείγματος. Το στατιστικό κριτήριο που χρησιμοποιήθηκε για την ιεράρχηση των συνιστωσών ήταν το Wald test. Όλες οι τιμές του p που παρουσιάζονται βασίστηκαν σε αμφίπλευρους ελέγχους και συγκρίνονται με το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 5%. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το λογισμικό SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, Il, USA).

3. Αποτελέσματα 3.1. Βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων Τα κοινωνικο-δημογραφικά, κλινικά και τα χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής των συμμετεχόντων παρουσιάζονται στον πίνακα 2. Οι μάρτυρες φαίνεται να είναι περισσότερο φυσικά δραστήριοι (p=0,002) ενώ, οι ασθενείς φαίνεται να καπνίζουν περισσότερο από τους υγιείς (p<0,001), καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό τους ήταν καπνιστές και πρώην καπνιστές ενώ, αντίθετα, οι υγιείς είναι σε μεγαλύτερο ποσοστό μη καπνιστές. Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά υπέρτασης (p<0,001), υπερχοληστερολαιμίας (p=0,005) και σακχαρώδους διαβήτη (p<0,001) στην ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα των υγιών ατόμων του δείγματος. Επίσης, οι ασθενείς φαίνεται να έχουν περισσότερο χρόνιο άγχος σε σύγκριση με τα υγιή άτομα του δείγματος (p=0,009) και να εκτελούν περισσότερο μία εργασία χειρωνακτικού τύπου, ενώ οι υγιείς μία πνευματικού τύπου εργασία (p<0,001). Τέλος, οι ασθενείς φαίνεται να έχουν μικρότερη ικανοποίηση από την οικονομική τους κατάσταση σε σχέση με τους υγιείς (p=0,001).  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

192

B. Ευθυμίου και συν

Πίνακας 2. Χαρακτηριστικά του τρόπου ζωής, κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά του υπό μελέτη δείγματος

Ν Ηλικία (έτη)

Υγιείς

Ασθενείς

500

250

62,43±13,39

60,24±12,18

Άνδρες

311 (62,2%)

208 (83,2%)

Γυναίκες

189 (37,8%)

42 (16,8%)

Δ είκτης Μάζας Σώματος (kg/m2)

27,32±3,99

27,82±4,29

Φυσιολογικοί

135 (28,0%)

57 (24,9%)

Υπέρβαροι

256 (53,0%)

116 (50,7%)

Παχύσαρκοι

92 (19,0%)

56 (24,5%)

0,127

121 (24,9%)

84 (35,9%) <0,001

Κ απνιστικές συνήθειες

Υ περχοληστερο λαιμία παρουσία

P 0,005

172 (40,5%)

108 (51,7%) <0,001

παρουσία

64 (14,3%)

58 (26,1%)

Άγχος (STAI)

38,30±9,99

40,42±10,07

χειρωνακτική

107 (24,1%)

92 (42,1%)

μικτή

161 (36,4%)

69 (31,6%)

πνευματική

174 (39,3%)

57 (26,2%)

0,009 <0,001

Είδος εργασίας

0,001

Ο ικονομική κατάσταση 0,002

Φυσική Δραστηριότητα

Ασθενείς

Σ ακχαρώδης διαβήτης

0,236

Δ είκτης Μάζας Σώματος (κατηγορίες)

μη δραστήριοι

0,025 <0,001

Φύλο

Υγιείς

P

μ ικρή ικανοποίηση (1–3)

59 (12,4%)

50 (22,7%)

μ έτρια ικανοποίηση (4–6)

296 (62,1%)

118 (53,6%) 52 (23,6%)

251 (50,3%)

56 (22,4%)

μ εγάλη ικανοποίηση (7–9)

122 (25,5%)

μη καπνιστές καπνιστές

122 (24,4%)

127 (50,8%)

Έτη σπουδών

10,42±5,33

10,38±4,38

0,935

πρώην καπνιστές

126 (25,3%)

67 (26,8%)

Α ριθμός αυτοκινήτων

1,08±0,88

1,11±0,90

0,646

Ιδιόκτητη κατοικία

403 (84,0%)

189 (83,6%)

0,911

Α ριθμός δωματίων σπιτιού

4,18±1,83

4,24±1,62

0,709

<0,001

Υπέρταση παρουσία

179 (37,9%)

132 (56,2%)

Τα ποσοτικά χαρακτηριστικά παρουσιάζονται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση και τα ποιοτικά χαρακτηριστικά ως απόλυτη τιμή (ποσοστό επί τοις εκατό). Οι τιμές P προέκυψαν από τους ελέγχους t-test του Student για τις ποσοτικές μεταβλητές και ×2 για τις ποιοτικές μεταβλητές.

3.2. Κ ατανομή της βαθμολογίας των συνιστωσών του MedDietScore Παρατηρώντας τα αποτελέσματα του πίνακα 3, διαπιστώνεται ότι υπάρχει σημαντική διαφορά ανάμεσα στους ασθενείς και τους υγιείς όσον αφορά στη βαθμολογία που τους αποδόθηκε στις συνιστώσες του MedDietScore «δημητριακά ολικής άλεσης» (p=0,009), «πατάτες» (p=0,041), «φρούτα και χυμοί» (p<0,001), «λαχανικά και σαλάτες» (p<0,001), «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» (p<0,001), «πουλερικά» (p=0,002), «γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά» (p=0,034) καθώς και στο συνολικό MedDietScore (P<0,001). Συγκεκριμένα,  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

οι υγιείς φαίνεται να επιτυγχάνουν υψηλότερα σκορ στις συνιστώσες του MedDietScore «δημητριακά ολικής άλεσης», «φρούτα και χυμοί», «λαχανικά και σαλάτες», «κόκκινο κρέας και προϊόντα του», «πουλερικά», «γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά» καθώς και υψηλότερες τιμές στο συνολικό MedDietScore αλλά, αντιθέτως, χαμηλότερο σκορ όσον αφορά στη συνιστώσα του MedDietScore «πατάτες», σε σύγκριση με τους ασθενείς της μελέτης (Να σημειωθεί ότι λόγω τις αντίστροφης βαθμολογίας του MedDietScore για τις συνιστώσες «κόκκινο κρέας και προϊόντα του», «πουλερικά» και «γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά», υψηλότερο σκορ αντιστοιχεί σε μειωμένη πρόσληψη αυτών των ομάδων τροφίμων).

193

ΜεσογειακH διατροφH και καρδιαγγειακH νOσος

Πίνακας 3: Κατανομή της βαθμολογίας των συνιστωσών (θεωρητικές τιμές 0–5) του MedDietScore στους υγιείς και ασθενείς της μελέτης. Συνιστώσες MedDietScore

Υγιείς

Ασθενείς

P

Δημητριακά Ολικής Άλεσης

1,00 (0,00, 2,00)

0,00 (0,00, 2,00)

0,009

Πατάτες

1,00 (1,00, 2,00)

1,00 (1,00, 2,00)

0,041

Φρούτα και Χυμοί

3,00 (2,00, 4,00)

2,00 (2,00, 3,00)

<0,001

Λαχανικά και Σαλάτες

3,00 (2,00, 3,00)

2,00 (2,00, 3,00)

<0,001

Όσπρια

2,00 (2,00, 2,00)

2,00 (1,00, 2,00)

0,585

Ψάρι και Ψαρόσουπες

2,00 (1,00, 2,00)

2,00 (1,00, 2,00)

0,930

Κόκκινο κρέας και προϊόντα του

4,00 (4,00, 4,00)

4,00 (3,00, 4,00)

<0,001

Πουλερικά

5,00 (5,00, 5,00)

5,00 (5,00, 5,00)

0,002

Γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά

5,00 (4,00, 5,00)

4,00 (3,00, 5,00)

0,034

Ελαιόλαδο στην καθημερινή μαγειρική

5,00 (5,00, 5,00)

5,00 (5,00, 5,00)

0,245

Αλκοολούχα ποτά (mL/ημέρα, 100 mL = 1 ποτήρι 12%)

3,00 (0,00, 5,00)

3,00 (0,00, 5,00)

0,705

MedDietScore

32,23±4,397

30,67±5,023

<0,001

1ο τριτημόριο (0–30) [Ν(%)]

153 (34,15%)

102 (48,80%)

<0,001

2ο τριτημόριο (31–34) [Ν(%)]

147 (32,81%)

68 (32,54%)

3ο τριτημόριο (35–55) [Ν(%)]

148 (33,04%)

39 (18,66%)

Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως διάμεσος και τεταρτημόρια (1ο, 3ο). Το MedDietScore παρουσιάζεται ως μέσος όρος±τυπική απόκλιση. Οι στατιστικοί έλεγχοι έγιναν με το μη-παραμετρικό κριτήριο Mann-Whitney.

3.3. Ρ όλος της Μεσογειακής διατροφής και των συνιστωσών της στην παρουσία ΟΣΣ Όπως φαίνεται από τον πίνακα 4, οι συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής: «λαχανικά και σαλάτες», «φρούτα και χυμοί», «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» καθώς και η Μεσογειακή διατροφή, ως σύνολο, έχουν σχετικούς λόγους 0,68 (95% ΔΕ=0,55–0,84), 0,79 (95% ΔΕ=0,68–0,93), 0,79 (95% ΔΕ=0,65–0,96) και 0,94 (95% ΔΕ=0,89–0,98) αντίστοιχα. Συγκεκριμένα, όπως προέκυψε από την πολλαπλή λογαριθμιστική παλινδρόμηση, αύξηση της συνιστώσας του MedDietScore για τα λαχανικά και τις σαλάτες κατά 1/5 μονάδα συσχετίστηκε με μειωμένη πιθανότητα κατά 32%, ενώ αύξηση της συνιστώσας του MedDietScore για τα φρούτα και τους χυμούς κατά 1/5 μονάδες με μειωμένη πιθανότητα παρουσίας ΟΣΣ κατά 21%. Επιπλέον, αύξηση της συνιστώσας του MedDietScore για το κόκκινο κρέας και τα προϊόντα του κατά 1/5 μονάδα (που αντιστοιχεί σε μείωση της ποσότητας κατανάλωσης) συσχετίστηκε με κατά 21% μικρότερη πιθανότητα εκδήλωσης ΟΣΣ. Τέλος, αύξηση του MedDietScore κατά 1/55 μονάδα φάνηκε να σχετίζεται με μειωμένη πιθανότητα κατά 6% παρουσίας ΟΣΣ. Εν συνεχεία, πραγματοποιήθηκε ιεραρχική ταξινόμηση των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής

βάσει της ικανότητάς τους να ερμηνεύουν την παρουσία ΟΣΣ και στηριζόμενοι στην τιμή Wald test που αντιστοιχεί στην κάθε μία εξ αυτών. Έτσι, οι συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής μπορούν να ιεραρχηθούν από την περισσότερο στη λιγότερο σημαντική, όσον αφορά στην ερμηνεία της παρουσίας ΟΣΣ, ως εξής: (1) «λαχανικά και σαλάτες» (2) «φρούτα και χυμοί» (3) «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» (4) «πατάτες» (5) «πουλερικά» (6) «ψάρι και ψαρόσουπες» (7) «ελαιόλαδο στην καθημερινή μαγειρική» (8) «αλκοολούχα ποτά» (9) «γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά» (10) «δημητριακά ολικής άλεσης» και (11) «όσπρια».

4. Συζήτηση Η παρούσα μελέτη είναι μία από τις πρώτες που έχουν πραγματοποιήσει ιεραρχική κατηγοριοποίηση των συνιστωσών του Μεσογειακού προτύπου διατροφής. Τα αποτελέσματά της αναδεικνύουν την προστατευτική επίδραση των ομάδων των «φρούτων και των χυμών» και των «λαχανικών και της σαλάτας» όσον αφορά στην παρουσία ΟΣΣ. Αντίθετα, φαίνεται ότι η ομάδα του «κόκκινου κρέατος και των προϊόντων του» ασκεί επιβαρυντική δράση σε σχέση με την παρουσία ΟΣΣ. Επιπλέον, το πρότυπο της Μεσογειακής διατροφής, όπως αυτό αποτιμήθηκε μέσω του δια 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

194

B. Ευθυμίου και συν

Πίνακας 4. Υποδείγματα Πολλαπλής Λογαριθμιστικής Παλινδρόμησης για τις συνιστώσες καθώς και για το συνολικό MedDietScore. Υποδείγματα

Συνιστώσες MedDietScore

Σχετικός Λόγος

95% ΔΕ

Wald test

Υπόδειγμα 1

Λαχανικά και Σαλάτες

0,68

0,55–0,84

12,47

Υπόδειγμα 2

Φρούτα και Χυμοί

0,79

0,68–0,93

8,00

Υπόδειγμα 3

Κόκκινο κρέας και προϊόντα του

0,79

0,65–0,96

5,45

Υπόδειγμα 4

Πατάτες

1,19

0,99–1,44

3,44

Υπόδειγμα 5

Πουλερικά

0,73

0,52–1,03

3,28

Υπόδειγμα 6

Ψάρι και Ψαρόσουπες

1,23

0,97–1,58

2,82

Υπόδειγμα 7

Ελαιόλαδο στην καθημερινή μαγειρική

1,65

0,87–3,15

2,35

Υπόδειγμα 8

Αλκοολούχα ποτά (mL/ημέρα, 100 mL =1 ποτήρι 12%)

0,94

0,85–1,03

1,75

Υπόδειγμα 9

Γαλακτοκομικά πλήρη σε λιπαρά

0,93

0,80–1,07

1,01

Υπόδειγμα 10

Δημητριακά Ολικής Άλεσης

0,95

0,82–1,10

0,41

Υπόδειγμα 11

Όσπρια

1,003

0,74–1,36

0,00

Υπόδειγμα 12

MedDietScore

0,94

0,89–0,98

6,94

Σε κάθε υπόδειγμα λήφθηκαν υπόψη οι εξής συγχυτικοί παράγοντες: Ηλικία, Φύλο, Δείκτης Μάζας Σώματος, Φυσική Δραστηριότητα, Οικογενειακό Ιστορικό Στεφανιαίας Νόσου, Υπέρταση, Υπερχοληστερολαιμία, Σακχαρώδης Διαβήτης, Κάπνισμα και Άγχος (STAI)

τροφικού δείκτη MedDietScore, ασκεί προστατευτική δράση όσον αφορά στην παρουσία ΟΣΣ, καθώς η αύξηση της συνολικής βαθμολογίας του MedDietScore συσχετίστηκε με μειωμένη πιθανότητα παρουσίας της εν λόγω νόσου. Τα αποτελέσματα αυτής της εργασίας βρίσκονται σε συμφωνία με την υπάρχουσα γνώση. Συγκεκριμένα, σύμφωνα με αποτελέσματα που προβάλλει μετα-ανάλυση 12 επιδημιολογικών μελετών, η αυξημένη κατανάλωση φρούτων και λαχανικών συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.23 Επιπροσθέτως, η κατανάλωση κόκκινου κρέατος,24 και ιδιαίτερα των επεξεργασμένων προϊόντων του,25 αλλά και η πρόσληψη κορεσμένου λίπους, είναι γνωστοί επιβαρυντικοί παράγοντες όσον αφορά στην εμφάνιση στεφανιαίας νόσου και καρδιαγγειακών επεισοδίων. 26 Πολλές είναι και οι μελέτες, προοπτικές,27 ασθενώνμαρτύρων,4 καθώς και κλινικές δοκιμές28,29 οι οποίες ανέδειξαν τον προστατευτικό ρόλο του διατροφικού προτύπου της Μεσογειακής διατροφής αναφορικά με την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου και καρδιαγγειακών νοσημάτων γενικότερα. Επιπροσθέτως, αποτελέσματα από τη μελέτη Lyon Heart Study κατέδειξαν ότι ένας συγκεκριμένος τύπος Μεσογειακής δίαιτας φάνηκε να έχει εντυπωσιακά προστατευτική επίδραση καθώς υπήρξε μείωση 50–70% στον κίνδυνο επανεμφάνισης στεφανιαίας νόσου ύστερα από 4 χρόνια  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

παρακολούθησης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. 27 Όσον αφορά σε ελληνικά δεδομένα, σύμφωνα με μία προοπτική μελέτη, η προσκόλληση στη Μεσογειακή δίαιτα συσχετίστηκε με 33% χαμηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας από στεφανιαία νόσο (95% ΔΕ: 0,47–0,94). 30 Μία άλλη πολύ σημαντική μελέτη ασθενών-μαρτύρων είναι η CARDIO2000, της οποίας τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την προστατευτική επίδραση του Μεσογειακού διατροφικού προτύπου, καθώς φάνηκε να υπάρχει σημαντική μείωση της πιθανότητας ύπαρξης στεφανιαίας νόσου. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές ανέφεραν ότι η υιοθέτηση της Μεσογειακής δίαιτας συσχετίστηκε με περίπου 16% μείωση της πιθανότητας εμφάνισης ενός πρώτου επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου.4,5 Ο προστατευτικός ρόλος της Μεσογειακής διατροφής αναφορικά με την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου αποδίδεται σε ένα μεγάλο εύρος ευεργετικών συστατικών και κατά συνέπεια προστατευτικών μηχανισμών. Καταρχάς, η Μεσογειακή διατροφή περιλαμβάνει έναν συνδυασμό αντιοξειδωτικών συστατικών τα οποία προέρχονται από τρόφιμα όπως φρούτα, λαχανικά και ξηρούς καρπούς,31 καθώς και από τρόφιμα πλούσια σε φλαβονοειδή, όπως είναι το ελαιόλαδο και το κόκκινο κρασί, τα οποία φαίνεται να είναι αποτελεσματικά στη μείωση της οξείδωσης των LDL σωματιδίων, γεγονός το οποίο μπορεί να συσχετιστεί

195

ΜεσογειακH διατροφH και καρδιαγγειακH νOσος

με τα καρδιαγγειακά οφέλη που παρατηρούνται. 32,33 Επιπλέον, η Μεσογειακή δίαιτα χαρακτηρίζεται από χαμηλή πρόσληψη κορεσμένων και υψηλή μονοακόρεστων λιπαρών οξέων, κυρίως λόγω της υψηλής κατανάλωσης ελαιόλαδου. Αυτή η αντικατάσταση των κορεσμένων λιπαρών οξέων από το ελαϊκό οξύ οδηγεί σε μείωση των επιπέδων της LDL-χοληστερόλης, χωρίς παράλληλη μείωση της συγκέντρωσης της HDLχοληστερόλης. Επίσης, το ελαϊκό οξύ είναι πιθανόν να έχει ευεργετική επίδραση όσον αφορά στον κίνδυνο θρόμβωσης. 34 Επιπροσθέτως, η κατανάλωση ψαριού, αποτελεί βασική πηγή των απαραίτητων ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων. Τα ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα συσχετίζονται με μείωση των επιπέδων τόσο της ολικής όσο και της LDL-χοληστερόλης. 35 Εξετάζοντας την παθοφυσιολογία του σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας η οποία οδηγεί στην εμφάνιση στεφανιαίας νόσου, 36 διαπιστώνεται ότι για την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης παίζουν καθοριστικό ρόλο τα επίπεδα των LDL-σωματιδίων στο αίμα καθώς και ο βαθμός οξείδωσής τους. Επομένως, δεν ξαφνιάζει το γεγονός ότι οι δύο σημαντικότερες συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής, ως προς την ικανότητά τους να ερμηνεύουν την παρουσία ΟΣΣ, είναι: (1) τα λαχανικά και οι σαλάτες και (2) τα φρούτα και οι χυμοί, καθώς είναι τρόφιμα τα οποία είναι πλούσιες πηγές αντιοξειδωτικών παραγόντων όπως φαινολικές ενώσεις, α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο, βιταμίνες Ε και C,37,38 καθώς και συστατικά όπως το λυκοπένιο, τα καροτενοειδή και διάφορα φυτοχημικά39 και, κατά συνέπεια είναι πιθανό να αναστέλλουν την οξείδωση της LDL. Όσον αφορά στο κόκκινο κρέας και τα προϊόντα του, η τρίτη κατά σειρά σημαντικότητας θέση ως συνιστώσα της Μεσογειακής διατροφής, μπορεί να ερμηνευθεί από το γεγονός ότι εκτός από τα δεδομένα που υποστηρίζουν ότι υψηλές προσλήψεις κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος συσχετίζονται σημαντικά με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου,24,25 το άπαχο κόκκινο κρέας αποτελεί μία καλή πηγή πρωτεϊνών και περιέχει προστατευτικά συστατικά όπως ω-3 λιπαρά οξέα, βιταμίνη Β12, νιασίνη, ψευδάργυρο και σίδηρο,26 καθώς και πιθανές ευεργετικές ιδιότητες λόγω της παρουσίας συζευγμένου λινελαϊκού οξέος (CLA).40 Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι η ιεράρχηση είναι ενδεικτική καθώς βασίστηκε σε ένα και μόνο στατιστικό κριτήριο. Επιπλέον, θα πρέπει να αναφερθεί η δυσκολία να ερμηνευθεί παθοφυσιολογικά ο λόγος για τον οποίο οι συνιστώσες που αφορούν στα ψάρια, το

ελαιόλαδο και τα δημητριακά ολικής άλεσης φάνηκαν να είναι λιγότερο σημαντικές από αυτές που αφορούν στις πατάτες και τα πουλερικά. Η παρούσα ιεράρχηση αποτελεί σημαντικό βήμα προκειμένου να κατασκευαστεί ένας νέος, σταθμισμένος δείκτης διατροφικής αξιολόγησης, στον οποίο η κάθε μία από τις 11 συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής δεν θα συνεισφέρει στον ίδιο βαθμό αλλά, αντίθετα, θα χαρακτηρίζεται από έναν συντελεστή βαρύτητας. Ταυτόχρονα, ο εν λόγω δείκτης θα έχει την ιδιότητα να ανακλά τα έμφυτα χαρακτηριστικά της Μεσογειακής διατροφής όσον αφορά στην πρόληψη και εμφάνιση ΟΣΣ. Κατά αυτόν τον τρόπο, προκύπτει ένα βελτιωμένο εργαλείο εκτίμησης της πιθανότητας παρουσίας ΟΣΣ, ανάλογα με τον βαθμό υιοθέτησης της Μεσογειακής διατροφής για το εκάστοτε άτομο. Τέλος, η ιεράρχηση των συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής θα μπορούσε να βρει εφαρμογή στην καθημερινή κλινική πράξη των επιστημόνων υγείας, και ειδικά των κλινικών διαιτολόγων-διατροφολόγων, κατευθύνοντας τη συμβουλευτική τους προσέγγιση, ώστε να δίνεται προτεραιότητα σε συγκεκριμένες ομάδες τροφίμων. Ωστόσο, για την ισχυροποίηση και γενίκευση αυτών των συμπερασμάτων απαιτείται η διεξαγωγή περισσότερων προοπτικών μελετών και μελετών παρέμβασης ενώ, ταυτόχρονα, δίνεται το έναυσμα για τη διεξαγωγή ερευνών με στόχο την κατασκευή σταθμισμένων δεικτών διατροφικής αξιολόγησης.

4.1. Περιορισμοί της μελέτης Η μελέτη αυτή αποτελεί αναδρομική μελέτη ασθενών-μαρτύρων επομένως λόγω του αναδρομικού σχεδιασμού της απορρέουν ορισμένα σφάλματα. Βασικά σφάλματα στις μελέτες παρατήρησης αποτελούν το σφάλμα επιλογής και το σφάλμα ανάκλησης. Για τη μείωση του σφάλματος επιλογής επιλέχθηκαν ασθενείς με πρώτη εκδήλωση ΟΣΣ, ενώ για τη μείωση του σφάλματος ανάκλησης η συμπλήρωση του ερωτηματολογίου πραγματοποιήθηκε τις 3 πρώτες μέρες της νοσηλείας. Ωστόσο, στη μελέτη δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που απεβίωσαν κατά την είσοδο ή κατά την πρώτη ημέρα εισαγωγής στο νοσοκομείο. Επιπλέον, είναι συχνό το φαινόμενο οι ασθενείς που μόλις έχουν εκδηλώσει επεισόδιο ΟΣΣ να τείνουν να υπερεκτιμούν τις κατ’ αυτούς επιβλαβείς συνήθειες του τρόπου ζωής τους λόγω της κατάστασής τους,  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

196

σε αντίθεση με τους υγιείς που τείνουν να κρύβουν ή να μετριάζουν αντίστοιχες συνήθειες. Για να μειωθεί το σφάλμα από τις προαναφερθείσες υπερεκτιμήσεις/υποεκτιμήσεις, η συλλογή των πληροφοριών πραγματοποιήθηκε από ειδικούς σε θέματα υγείας, προσεκτικά, με μεγάλη ακρίβεια και μέσω διασταυρωμένων πληροφοριών από τον ιατρικό φάκελο, αλλά και από τους συνοδούς των ασθενών, όπου αυτό ήταν εφικτό. Επίσης, λόγω της αναδρομικής φύσης της μελέτης, δεν είναι δυνατό να εξαχθούν αιτιολογικές συσχετίσεις. Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο στα αποτελέσματα της πολλαπλής λογαριθμιστικής παλινδρόμησης εμφανίζεται ο σχετικός λόγος και όχι ο σχετικός κίνδυνος. Ακολούθως, αξίζει να σημειωθεί ότι η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ελληνικό πληθυσμό που έχει ενταγμένη στην κουλτούρα του τη συχνή χρήση ελαιόλαδου και την κατανάλωση οσπρίων, δημητριακών ολικής αλέσεως και ψαριού, γεγονός το οποίο πιθανώς συνεισέφερε στο να μην αναδειχθούν οι τέσσερις αυτές ομάδες τροφίμων ως σημαντικές συνιστώσες της Μεσογειακής διατροφής. Συνεπώς, είναι προφανές ότι το συγκεκριμένο πεδίο χρήζει περαιτέρω έρευνας και μάλιστα σε πληθυσμούς που χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ετερογένεια ως προς την κατανάλωση ελαιολάδου, οσπρίων, δημητριακών ολικής αλέσεως και ψαριού, κυρίως μέσω της διεξαγωγής προοπτικών μελετών, προκειμένου να οριστικοποιηθούν τα εν λόγω αποτελέσματα. Τέλος στη μελέτη χρησιμοποιήθηκε δείγμα ασθενών και υγιών ατόμων από δύο περιοχές της Ελλάδας, την Αττική και τα Ιωάννινα, περιοχές ωστόσο που αντιπροσωπεύουν σημαντικό μέρος των ελληνικών αστικών και αγροτικών ηπειρωτικών περιοχών.

5. Συμπεράσματα Η υιοθέτηση της Μεσογειακής διατροφής, στο σύνολό της, καθώς και των επιμέρους συνιστωσών της «φρούτα και χυμοί» και «λαχανικά και σαλάτες» ασκούν προστατευτική δράση, όσον αφορά στην παρουσία ΟΣΣ. Αντίθετα, η συνιστώσα «κόκκινο κρέας και προϊόντα του» φαίνεται να είναι επιβαρυντική για την καρδιακή υγεία. Επιπλέον, η ιεράρχηση κατά σειρά φθίνουσας σημαντικότητας, των 11 συνιστωσών της Μεσογειακής διατροφής, ανάλογα με την ικανότητά τους να ερμηνεύουν την παρουσία ΟΣΣ, αποτελεί ιδιαίτερα χρήσιμη πληροφορία για τη μελλοντική κατασκευή ενός σταθμισμένου δείκτη διατροφικής αξιολόγησης.  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

B. Ευθυμίου και συν

6. Ευχαριστίες Οι συγγραφείς θα ήθελαν να ευχαριστήσουν τους συνεργάτες της μελέτης: Εκάβη Γεωργουσοπούλου, Αγγελική Ιωαννίδη, Μαρκέλλα Συμεοπούλου, Εύα Ντζιού, Ζωή Κονιδάρη, Δημήτριο Κάντα, Ευτυχία Μπίκα, Μιχάλη Κωσταπάνο, Βάια Σαλμά, Αντώνη Κραμβή, Γλυκερία Παπαγιαννοπούλου, Αλεξάνδρα Λιτσαρδοπούλου, Αλεξία Κατσαρού, Ελένη Κορομπόκη, Αναστασία Βέμμου, Παρασκευή Σάβαβρη, Βασιλική Βλαχάκη, Φανή Λιόλιου, Λάμπρο Παπαδημητρίου, Κωνσταντίνα Σιγανού και Ιωάννα Κούσουλα. Η Χριστίνα-Μαρία Καστορίνη έλαβε υποτροφία για την εκπόνηση της Διδακτορικής της Διατριβής από την Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης και το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ).

Βιβλιογραφία 1. WHO, World Health Organization, Cardiovascular diseases (CVDs), Fact sheet N°317, Access date: 16 February 2011, URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index. html, 2011 2. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. Prevalence and five-year incidence (2001–2006) of cardiovascular disease risk factors in a Greek sample: the ATTICA study. Hellenic J Cardiol 2009, 50:388–395 3. Keys A, Menotti A, Karvonen MJ et al. The diet and 15-year death rate in the seven countries study. Am J Epidemiol 1986, 124:903– 915 4. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Matalas AL et al. Geographical influences on the association between adherence to the Mediterranean diet and the prevalence of acute coronary syndromes, in Greece: the CARDIO2000 study. Int J Cardiol 2005, 100:135–142 5. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Chrysohoou C et al. Primary prevention of acute coronary events through the adoption of a Mediterranean-style diet. East Mediterr Health J 2002, 8:593–602 6. Panagiotakos DB, Arapi S, Pitsavos C et al. The relationship between adherence to the Mediterranean diet and the severity and short-term prognosis of acute coronary syndromes (ACS): The Greek Study of ACS (The GREECS). Nutrition 2006, 22:722–730 7. Martinez-Gonzalez MA, Fernandez-Jarne E, Serrano-Martinez M et al. Mediterranean diet and reduction in the risk of a first acute myocardial infarction: an operational healthy dietary score. Eur J Nutr 2002, 41:153–160 8. Dauchet L, Amouyel P, Dallongeville J. Fruits, vegetables and coronary heart disease. Nat Rev Cardiol 2009, 6:599–608 9. Mozaffarian D. Fish, mercury, selenium and cardiovascular risk: current evidence and unanswered questions. Int J Environ Res Public Health 2009, 6:1894–1916 10. Kontogianni MD, Panagiotakos DB, Chrysohoou C et al. The impact of olive oil consumption pattern on the risk of acute coronary syndromes: The Cardio2000 case-control study. Clin Cardiol 2007, 30:125–129 11. Flight I, Clifton P. Cereal grains and legumes in the prevention of coronary heart disease and stroke: a review of the literature. Eur J Clin Nutr 2006, 60:1145–1159

ΜεσογειακH διατροφH και καρδιαγγειακH νOσος 12. Sabate J, Ang Y. Nuts and health outcomes: new epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 2009, 89:1643–1648 13. Jonnalagadda SS, Harnack L, Liu RH et al. Putting the Whole Grain Puzzle Together: Health Benefits Associated with Whole Grains-Summary of American Society for Nutrition 2010 Satellite Symposium. J Nutr 2011, 141:1011–1022 14. Kawano Y. Physio-pathological effects of alcohol on the cardiovascular system: its role in hypertension and cardiovascular disease.

Hypertens Res 2010, 33:181–191 15. Kastorini CM, Milionis HJ, Goudevenos JA et al. Modelling the role of dietary habits and eating behaviours on the development of acute coronary syndrome or stroke: aims, design, and validation properties of a case-control study. Cardiol Res Pract 2011 16. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2007, 50:2173–2195 17. Braunwald E. Heart Disease. 5th ed. W.B. Saunders Company, London, UK 1997 18. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Stefanadis C. Dietary patterns: a Mediterranean diet score and its relation to clinical and biological markers of cardiovascular disease risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006, 16:559–568 19. Craig CL, Marshall AL, Sjostrom M et al. International physical acti­vity questionnaire: 12-country reliability and validity. Med Sci Sports Exerc 2003, 35:1381–1395 20. Papathanasiou G, Georgoudis G, Papandreou M et al.

Reliability measures of the short International Physical Activity Questionnaire (IPAQ) in Greek young adults. Hellenic J Cardiol 2009, 50:283–294 21. Spielberger. CDGRLLRE: Manual for the State-Trait Anxiety Inventory (Self-Evaluation Questionnaire). Palo Alto, CA, Consulting Psychologists press 1970 22. Fountoulakis KN, Papadopoulou M, Kleanthous S et al. Reliability and psychometric properties of the Greek translation of the State-Trait Anxiety Inventory form Y: preliminary data. Ann Gen Psychiatry 2006, 5:2 23. He FJ, Nowson CA, Lucas M et al. Increased consumption of fruit and vegetables is related to a reduced risk of coronary heart disease: meta-analysis of cohort studies. J Hum Hypertens 2007, 21:717–728 24. Bernstein AM, Sun Q, Hu FB et al. Major dietary protein sources and risk of coronary heart disease in women. Circulation 2010, 122:876–883 25. Micha R, Wallace SK, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis.

Circulation 2010, 121:2271–2283 26. Li D, Siriamornpun S, Wahlqvist ML et al. Lean meat and heart health. Asia Pac J Clin Nutr 2005, 14:113–119

197 27. Fung TT, Rexrode KM, Mantzoros CS et al. Mediterranean diet and incidence of and mortality from coronary heart disease and stroke in women. Circulation 2009, 119:1093–1100 28. Tuttle KR, Shuler LA, Packard DP et al. Comparison of low-fat versus Mediterranean-style dietary intervention after first myocardial infarction (from The Heart Institute of Spokane Diet Intervention and Evaluation Trial). Am J Cardiol 2008, 101:1523–1530 29. de Lorgeril M, Salen P. The Mediterranean-style diet for the prevention of cardiovascular diseases. Public Health Nutr 2006, 9:118–123 30. Trichopoulou A, Costacou T, Bamia C et al. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population. N Engl J Med 2003, 348:2599–2608 31. Bullo M, Lamuela-Raventos R, Salas-Salvado J. Mediterranean Diet and Oxidation: Nuts and Olive Oil as Important Sources of Fat and Antioxidants. Curr Top Med Chem 2011 32. Lapointe A, Couillard C, Lemieux S. Effects of dietary factors on oxidation of low-density lipoprotein particles. J Nutr Biochem 2006, 17:645–658 33. Montserrat F, Mònica G, Dolores C et al. Effect of a Traditional Mediterranean Diet on Lipoprotein Oxidation. Arch Intern Med 2007, 167:1195–1203 34. Sanders TA. Olive oil and the Mediterranean diet. Int J Vitam Nutr Res 2001, 71:179–184 35. Binkoski AE, Kris-Etherton PM, Wilson TA et al. Balance of unsaturated fatty acids is important to a cholesterol-lowering diet: comparison of mid-oleic sunflower oil and olive oil on cardiovascular disease risk factors. J Am Diet Assoc 2005, 105:1080–1086 36. Ford AD. Lipid oxidation by hypochlorous acid: chlorinated lipids in atherosclerosis and myocardial ischemia. Clin Lipidol 2010, 5:835–852 37. Joshipura KJ, Hu FB, Manson JE et al. The Effect of Fruit and Vegetable Intake on Risk for Coronary Heart Disease. Ann Intern Med 2001, 134:1106–1114 38. Dauchet L, Amouyel P, Hercberg S et al. Fruit and vegetable consumption and risk of coronary heart disease: a meta-analysis of cohor studies. J Nutr 2006, 136:2588–2593 39. Liua S, Leea IM, Ajania U et al. Intake of vegetables rich in carotenoids and risk of coronary heart disease in men: The Physicians’ Hth Study Int J Epidemiol 2001, 30:130–135 40. Declercq V, Taylor CG, Wigle J et al. Conjugated linoleic acid improves blood pressure by increasing adiponectin and endothelial nitric oxide synthase activity. J Nutr Biochem 2011

Ημερομηνία Υποβολής 29/11/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 03/05/2012

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η

Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):198–205

P A P E R

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):198–205

Γνώσεις και αντιλήψεις Greek physician’s Ελλήνων ιατρών knowledge and viewpoints για την κατανάλωση for the consumption των ω-3 πολυακόρεστων of n-3 polyunsaturated λιπαρών οξέων fatty acids Στ. Τυροβολάς,1 Ε. Τοπαλίδης,2 Λ. Καραβέλη,2 Δ.Β. Παναγιωτάκος1 1

St. Tyrovolas,1 E. Topalidis,2 L. Karaveli,2 D.Β. Panagiotakos1 1

Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens, 2Galenica ΑΕ, Kifisia, Greece

Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα, 2Galenica ΑΕ, Κηφισιά,

ΕισαγωγH: Σκοπός της έρευνας ήταν να αποτυπωθούν οι γνώσεις και οι αντιλήψεις ελλήνων ιατρών για την κατανάλωση ω-3 λιπαρών οξέων. υλικο-Μεθοδοσ: Το δείγμα αποτελούσαν 1013 ιατροί από όλη την ελληνική περιφέρεια, μέσης ηλικίας 45±7 ετών, από τους οποίους το 72,4% ήταν άνδρες και το 27,6% γυναίκες. Για τη συλλογή των πληροφοριών για τις αντιλήψεις των ιατρών σχετικά με τη διατροφή και τα ω-3 λιπαρά οξέα, χρησιμοποιήθηκε ένα κλειστού τύπου, ερωτηματολόγιο, με προτυπωμένη κλίμακα απαντήσεων εύρους 1–10. ΑποτελEσματα: H πλειοψηφία των ιατρών (<92%) αντιλαμβάνεται πως μια υγιεινότερη διατροφή έχει σημαντικό ρόλο στη γενικότερη υγεία του ατόμου και σχετίζεται επίσης με τη βελτίωση της καρδιαγγειακής του υγείας. Ακόμη οι ιατροί θεωρούν πως τα ω-3 ΠΛΟ έχουν ευεργετική επίδραση στην καρδιαγγειακή υγεία (μέση βαθμολογία 9/10). Επιπρόσθετα αναδείχθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού υιοθέτησης της Μεσογειακής διατροφής των ιατρών και της συχνότητας συνταγογράφησης φαρμακευτικών ω-3 ΠΛΟ (rho=0,206, p<0,001). Η σύσταση των ω-3 ΠΛΟ γίνεται κυρίως για την καταπολέμηση της υπερτριγλυκεριδαιμίας (94%), ενώ δεν φάνηκε να έχει γίνει ιδιαίτερα αποδεκτός ο ρόλος τους στη δευτερογενή πρόληψη (59,4%), αλλά και στην καρδιακή ανεπάρκεια (35%).

Δημοσθένης Β. Παναγιωτάκος Παλαιών Πολεμιστών 46 166 74 Γλυφάδα, Αθήνα Τηλ.: 210-96 03 116, Fax: 210-96 00 719 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Introduction: The aim of the present study was to evaluate Greek physician’s knowledge and viewpoints for the consumption of n-3 polyunsaturated fatty acids. material-Methods: 1013 physicians from all over the Greece, mean age 45±7 years old were enrolled.

From them 72.4% were males and 27.5% were females.

The retrieved information included basic demographic characteristics, physician’s viewpoints for certain dietary habits and food groups and their knowledge and believes for the consumption of n-3 polyunsaturated fatty acids. For those reasons the researchers used a closed questionnaire with scaled answers ranged 1–10.

Results: The majority of the physicians (<92%) believes that a healthier diet has a significant role in individual’s health and associated with a better cardiovascular health status. Furthermore, main viewpoint of the physicians was the opinion that the consumption of n-3 polyunsaturated fatty acids had a beneficial role in individual’s cardiovascular health (mean score 9/10).

Moreover, revealed a positive association between the level of adherence to the Mediterranean diet of physicians and their prescription’s frequencies in pharmaceutics n-3 polyunsaturated fatty acids (rho=0.206, p<0.001). N-3 polyunsaturated fatty acids recommended mainly for clinical conditions like hypertriglyceridemia (94%), while their recommendation in secondary



Demosthenes B. Panagiotakos 46 Paleon Polemiston street GR-166 74 Glyfada, Attica, Greece Tel.: (+30) 210-96 03 116, Fax: (+30) 210-96 00 719 e-mail: d.b.panagiotakos@usa.net

199

Ελληνες ιατροΙ και ω-3 πολυακΟρεστα λιπαρΑ οξΕα

ΣυμπερAσματα: Η πλειοψηφία των ιατρών συστήνει τη χρήση ω3 ΠΛΟ για την καταπολέμηση, κυρίως της υπερ-τριγλυκεριδαιμίας, ενώ προτείνεται η αύξηση της σύστασης τους στη δευτερογενή πρόληψη, αλλά και στην καρδιακή ανεπάρκεια.

prevention (59.4%) and heart failure (35%) was not quite adopted.

Conclusions: The majority of the physicians recommend the use of n-3 polyunsaturated fatty acids for clinical conditions like hypertriglyceridemia, while enhancements needed in their recommedation for heart failure and secondary cardiovascular prevention.

Λέξεις ευρετηρίου: Ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, ιατροί, καρδιαγγειακά νοσήματα, Μεσογειακή Διατροφή.

Key words: N-3 polyunsaturated fatty acids, Physicians, cardiovascular diseases, Mediterranean diet.

1. Εισαγωγή

και αυτοί των Μεσογειακών περιοχών.5–8 Επιπρόσθετα, την ευεργετική δράση των ω-3 ΠΛΟ υποστηρίζουν και αρκετές κλινικές μελέτες, όπως η Lyon Heart Study9 στην οποία εξετάστηκε η πρόσληψη α-λινελαϊκού οξέος ως στοιχείο διατροφής Μεσογειακού τύπου και παρατηρήθηκε μείωση στον αριθμό των στεφανιαίων επεισοδίων. Αντίστοιχα στη μελέτη GISSI,10 η ομάδα που λάμβανε ιχθυέλαια φάνηκε να παρουσιάζει μείωση θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα κατά 17%. Ο κύριοι μηχανισμοί δράσης των ω-3 ΠΛΟ σχετίζονται με τις θετικές επιδράσεις τους στο λιπιδαιμικό προφίλ του ατόμου (κυρίως μείωση των τριγλυκεριδίων),11 στην αντιφλεγμονώδη12 και αντιαρρυθμική13 δράση τους, καθώς και στη μείωση της δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας.14

Τα ω-3 και τα ω-6 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (ΠΛΟ) αποτελούν ένα σημαντικό διατροφικό στοιχείο με ευεργετικές καρδιο-προστατευτικές ιδιότητες.1 Απαραίτητο ω-3 λιπαρό οξύ είναι το α-λινολενικό οξύ (ALA) το οποίο βρίσκεται σε φυτικές τροφές όπως τα καρύδια, ο λιναρόσπορος και τα έλαιά τους. Αυτό το λιπαρό οξύ αποτελεί πρόδρομο του αραχιδονικού οξέος (ω-6 λιπαρό οξύ). Επιπλέον, στις μεταβολικές διεργασίες του ανθρώπινου οργανισμού, το α-λινολενικό οξύ (ALA) αποτελεί το βασικό υπόστρωμα για τη δημιουργία των μακρών αλύσου ω-3 λιπαρών οξέων. Έτσι μετατρέπεται σε εικοσαπενταενοϊκό οξύ (EPA) και εικοσιδυοεξανοϊκό (DHA).1 Δυστυχώς όμως, μόνο ένα μικρό ποσοστό (περίπου 5%) του α-λινολενικού οξέος ακολουθεί τη μετατροπή αυτή στον ανθρώπινο οργανισμό. Γι’ αυτό το λόγο τα μακράς αλύσου ω-3 λιπαρά οξέα θεωρούνται απαραίτητα και πρέπει να προσλαμβάνονται μέσω της τροφής (π.χ. σολομός, πέστροφα, κολιός, ορισμένοι ξηροί καρποί κ.λπ.), συμ­ πληρωμάτων διατροφής (π.χ. ιχθυέλαια) και φαρμακευτικών σκευασμάτων, έτσι ώστε ο οργανισμός να έχει τις αναγκαίες ποσότητες για την καλή λειτουργία του.2 Αρκετές επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες οδηγούν σε θετικά συμπεράσματα για τη δράση των ω-3 λιπαρών οξέων και την προστασία έναντι στα καρδιαγγειακά νοσήματα αλλά και τον αιφνίδιο θάνατο. Σχεδόν τρεις δεκαετίες πριν, παρατηρήθηκαν αρχικά μειωμένα επίπεδα καρδιαγγειακών νοσημάτων στους Εσκιμώους της Γροιλανδίας, οι οποίοι έχουν ως βασικό συστατικό της διατροφής τους τα ψάρια και τα οστρακόδερμα θαλασσινά.3,4 Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και σε άλλους πληθυσμούς με αυξημένη κατανάλωση ψαριών, όπως οι Ιάπωνες, οι κάτοικοι της Αλάσκα, αλλά

Γίνεται λοιπόν φανερό, πως τα δεδομένα είναι ισχυρά για την ευεργετική επίδραση των ω-3 πολυακόρεστων λιπαρών οξέων στην υγεία του ανθρώπου. Τα τελευταία χρόνια συστήνεται η πρόσληψή τους τόσο στην πρωτοβάθμια όσο και στη δευτεροβάθμια πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων. Παρόλ' αυτά ο βαθμός τήρησης αυτών των συστάσεων δεν έχει αποτιμηθεί στον χώρο της επιστημονικής κοινότητας. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν να αποτιμήσει τις αντιλήψεις και τις γνώσεις των Ελλήνων ιατρών, που αποτελούν το βασικό κομμάτι της πρωτογενούς και δευτερογενούς περίθαλψης, για τα συμπληρώματα των ω-3 λιπαρών οξέων και για τη διατροφή, σε σχέση με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.

2. Υλικό και μέθοδος 2.1. Σχεδιασμός και δείγμα της έρευνας Η παρούσα έρευνα είναι μια συγχρονική επιδημιολογική μελέτη (παρατήρησης). Το δείγμα αποτελού 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

200

σαν 1013 ιατροί από όλη την ελληνική περιφέρεια, μέσης ηλικίας 45±7 ετών, από τους οποίους το 72,4% ήταν άνδρες και το 27,6% γυναίκες. Η δειγματοληψία έγινε από τους ερευνητές πεδίου της μελέτης, στον τόπο εργασίας των ιατρών ή στις κατοικίες τους, δεν ήταν διαστρωματοποιημένη ανά γεωγραφική περιο­ χή ή άλλο κριτήριο, αλλά έγινε προσπάθεια να καλυφθούν όλες οι γεωγραφικές περιφέρειες της χώρας. Η συνέντευξη ήταν προσωπική και δεν πραγματοποιήθηκε καταγραφή των προσωπικών στοιχείων των συμμετεχόντων, εκτός των όσων περιγράφονται στη συνέχεια. Το ποσοστό συμμετοχής ήταν 92%, ενώ η έρευνα δεν έλαβε καμία χρηματοδότηση. Όλα τα δεδομένα παρέμειναν εμπιστευτικά, και η μελέτη ήταν σύμφωνη με τις διατάξεις του Παγκόσμιου Ιατρικού Οργανισμού (52nd WMA General Assembly, Edinburgh, Scotland, October 2000). Οι ιατροί είχαν ενημερωθεί για τους σκοπούς και τις διαδικασίες της μελέτης και συμφώνησαν να συμμετέχουν.

2.2. Μετρήσεις Για τη συλλογή των πληροφοριών για τις αντιλήψεις των ιατρών σχετικά με τη διατροφή και τα ω-3 λιπαρά οξέα, χρησιμοποιήθηκε ένα κλειστού τύπου ερωτηματολόγιο. Οι πληροφορίες που συλλέχθηκαν συμπεριελάμβαναν: βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά όπως η ηλικία, το φύλο, η διαμονή και η ειδικότητα του κάθε ιατρού, αλλά και ερωτήσεις για τις αντιλήψεις της διατροφής και για τα ω-3 ΠΛΟ. Συγκεκριμένα οι ερωτήσεις που αφορούσαν στα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων ήταν: Ποια είναι η ηλικία σας; Μένετε σε αστική, ημιαστική ή αγροτική περιοχή; Η ειδικότητά σας ως ιατρός είναι καρδιολόγος, παθολόγος, άλλος ιατρός, άλλη ειδικότητα; Στη συνέχεια ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να απαντήσουν σε ερωτήσεις για τις αντιλήψεις τους για τη διατροφή επιλέγοντας έναν βαθμό από το 1 (διαφωνώ) έως το 10 (συμφωνώ απόλυτα). Συγκεκριμένα οι ερωτήσεις ήταν: Πιστεύετε ότι η διατροφή παίζει ρόλο στην καλή ή κακή υγεία; Σε ποιον βαθμό πιστεύετε ότι η διατροφή μπορεί να επηρεάσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο; Ποια τρόφιμα της συνήθους διατροφής πιστεύετε ότι παίζουν σημαντικό ρόλο (είτε ευεργετικό είτε δυσμενή) στην πρόκληση καρδιαγγειακής νόσου (εδώ συμπεριλήφθηκαν συγκεκριμένες ομάδες τροφίμων όπως: κρέας, ψάρι, λαχανικά, πουλερικά, φρούτα, δημητριακά, όσπρια, αλκοόλ, καφές, ελαιόλαδο, γλυκά); Ποιο διατροφικό πρότυπο σας εκφράζει καλύτερα στην καθημερινή σας διατροφή; Σε αυτή την ερώτηση οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να διαλέξουν μεταξύ της  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Στ. Τυροβολάς και συν

διατροφής δυτικού τύπου (σπάνια κατανάλωση φρούτων & λαχανικών, οσπρίων και δημητριακών, βούτυρο και μαργαρίνες σε ημερήσια βάση, συχνή κατανάλωση κρέατος και προϊόντων του τουλάχιστον 4 φορές/ εβδομάδα), της μεικτής (μέτρια κατανάλωση φρούτων & λαχανικών, οσπρίων και δημητριακών, βούτυρο και ελαιόλαδο, κατανάλωση κρέατος και προϊόντων του τουλάχιστον 2 φορές/εβδομάδα) και της μεσογειακής διατροφής (καθημερινή κατανάλωση φρούτων & λαχανικών, οσπρίων και δημητριακών, ελαιόλαδο σε ημερήσια βάση, σπάνια κρέας και προϊόντα του). Η διατροφή δυτικού τύπου ξεκινούσε με την επιλογή της αρίθμησης 1 και περνώντας στη μεικτή δίαιτα και στη συνέχεια στη Μεσογειακή δίαιτα το σκορ αυξανόταν με υψηλότερη βαθμολόγηση το 10, στην υιοθέτηση Μεσογειακής δίαιτας. Στη συνέχεια οι συμμετέχοντες ρωτήθηκαν τις εξής ερωτήσεις που αφορούσαν στα ω-3 ΠΛΟ (κλίμακας 1–10). Ποια θρεπτικά συστατικά της διατροφής θεωρείτε ότι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος (λιπαρά οξέα, πολυακόρεστα λιπαρά οξέα, μονοακόρεστα λιπαρά οξέα, κεκορεσμένα λιπαρά οξέα, ω-3 λιπαρά οξέα, πρωτεΐνες-υδατάνθρακες, άλλο); Πιστεύετε ότι η καλύτερη πηγή πρόσληψης ω-3 ΠΛΟ είναι από: τροφή, συμπληρώματα διατροφής, φαρμακευτικά σκευάσματα; Συνταγογραφείτε ω-3 πολυακόρεστα λιπαρά οξέα; εδώ ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες αν η απάντηση ήταν μέτρια ή πολύ (αρίθμηση κλίμακας από 4–10) να αναφέρουν επιπροσθέτως και για ποιες κλινικές ενδείξεις (υπερτριγλυκεριδαιμία, δευτερογενή πρόληψη από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, άλλη αιτία). Οι ερωτήσεις συνεχίστηκαν ως εξής: Η επιλογή συνταγογράφησης ω-3 ΠΛΟ γίνεται με βάση τη μορφή, τη δοσολογία, την περιεκτικότητα, άλλο λόγο; Χορηγείτε ω-3 ΠΛΟ με άλλες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων όπως είναι οι στατίνες, οι φιμπράτες, άλλο φάρμακο; Έχετε διαπιστώσει ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων;

2.3. Στατιστική ανάλυση Οι ποσοτικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως μέση τιμή και τυπική απόκλιση, ενώ οι κατηγορικές ως συχνότητες και ποσοστά. Η επεξεργασία των στοιχείων και οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν στο πρόγραμμα SPSS 18 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA).

201

Ελληνες ιατροΙ και ω-3 πολυακΟρεστα λιπαρΑ οξΕα

3. Αποτελέσματα Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά του δείγματος, παρουσιάζονται στον πίνακα 1. Από τους συμμετέχοντες, οι 581 (58,6%) ήταν παθολόγοι, οι 330 (33,3%) ήταν καρδιολόγοι, οι 69 (7%) ήταν γενικοί ιατροί, ενώ το 1,2% ήταν ιατροί άλλων ειδικοτήτων. Επιπρόσθετα, το 87,5% του δείγματος ασκούσε το ιατρικό επάγγελμα σε αστικές περιοχές, το 10,2% σε ημιαστικές και το 2,2% σε αγροτικές. Στον πίνακα 2 παρουσιάζονται οι αντιλήψεις των ιατρών ανά ειδικότητα σχετικά με τη διατροφή. Γίνεται φανερό πως η πλειοψηφία των ιατρών πιστεύει πως μια υγιεινότερη διατροφή σχετίζεται με καλή υγεία. Είναι φανερό επίσης πως το μεγαλύτερο ποσοστό, ανεξαρτήτως ειδικότητας, αντιλαμβάνεται πως η διατροφή είναι άρρηκτα συνδεδεμένη με την εμφάνιση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Επιπρόσθετα, οι θετικές αυτές αντιλήψεις φαίνεται να υιοθετούνται από τους ιατρούς και στις καθημερινές ατομικές διατροφικές τους συνήθειες, αφού ένα ποσοστό κοντά στο 70% δήλωσε πως ακολουθεί τη Μεσογειακή διατροφή, ενώ ένα πολύ μικρό ποσοστό υιοθετεί μια διατροφή περισσότερο δυτικού τύπου (περίπου 1,5%). Βρέθηκε επίσης θετική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού υιοθέτησης της Μεσογειακής διατροφής και της συχνότητας συνταγογράφησης φαρμακευτικών ω-3 ΠΛΟ (rho=0,206, p<0,001). Η ίδια θετική σχέση με τη συνταγογράφηση ω-3 ΠΛΟ, φάνηκε να ισχύει και για τους ιατρούς που είχαν την αντίληψη ότι η διατροφή μπορεί να επηρεάσει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (rho=0,201, p<0,001)

Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά του δείγματος των 1013 ελλήνων ιατρών που συμμετείχαν στην έρευνα (μέση τιμή + τυπική απόκλιση, %). Ηλικία (χρόνια) Άντρες (%)

Πίνακας 2. Αντιλήψεις των ερωτώμενων ιατρών σχετικά με τη διατροφή, ανά ειδικότητα. Κανένας

Μέτριος

Σημαντικός

p 0,21

Ο ρόλος της διατροφής στην καλή ή κακή υγεία; (%) Παθολόγοι

0

1,2

98,8

Καρδιολόγοι

0

2,7

97,3

Γενικοί Ιατροί

0

0

100

Ά λλη ειδικότητα

0

0

100 0,95

Ο βαθμός επίδρασης της διατροφής στον καρδιαγγειακό κίνδυνο; (%) Παθολόγοι

0,1

4,2

95,7

Καρδιολόγοι

0

5,2

94,8

Γενικοί Ιατροί

0

4,3

95,7

Ά λλη ειδικότητα

0

8,3

91,7

Δυτικού τύπου

Μεικτή διατροφή

Μεσογειακή δίαιτα

Παθολόγοι

1,0

29

70

Καρδιολόγοι

1,3

24,2

74,5

Γενικοί Ιατροί

1,4

29

69,6

0

25

75

Δ ιατροφικό πρότυπο που ακολουθείτε (%)

Άλλη ειδικότητα

0,84

45±7 72

Ειδικότητα (%)

Πίνακας 3. Αντιλήψεις των ιατρών σχετικά με τα θρεπτικά συστατικά της διατροφής που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος (1–10) (μέση τιμή+τυπική απόκλιση).

Παθολόγοι

59

Καρδιολόγοι

33

Λιπαρά οξέα (ΛΟ)

4,98±2,89

Γενικοί Ιατροί

7

Πολυ-ακόρεστα ΛΟ (ΠΛΟ)

6,66±2,39

Άλλη ειδικότητα

1

Μονο-ακόρεστα ΛΟ

5,58±2,81

Περιοχή διαμονής (%)

Κεκορεσμένα

3,70±2,99

Αστική

88

Ω-3 ΠΛΟ

8,65±1,59

Ημιαστική

10

Πρωτεΐνες-υδατάνθρακες

5,90±2,07

Αγροτική

2

Άλλα

5,16±2,43  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

202

Πίνακας 4. Αντιλήψεις των ιατρών σχετικά με την πηγή των ω-3 ΠΛΟ, τη συνταγογράφησή τους και τη διερεύνηση ανεπιθύμητων ενεργειών (μέση τιμή+τυπική απόκλιση, %). Καλύτερη πηγή πρόσληψης ω-3 ΠΛΟ (εύρος 1–10) Τροφή

7,18±1,94

Συμπληρώματα Διατροφής

5,82±2,41

Φαρμακευτικά Σκευάσματα

8,33±1,63

Συνταγογραφείτε Ω-3 ΠΛΟ (%) Καθόλου

0,7

Σπάνια

0,7

Καμιά φορά

1,9 9,3

Λίγες φορές Μερικές φορές

16,0

Αρκετές φορές

24,3

Συχνά

30,2

Πολύ συχνά

16,8

Πάρα-πολύ συχνά/συνέχεια

1,4

Ανεπιθύμητες ενέργειες από Ω-3 ΠΛΟ (%) Καθόλου

40,9

Σπάνια

29,6

Καμιά φορά

21,8

Λίγες φορές

2,8

Μερικές φορές

1,1

Αρκετές φορές

0,5

Συχνά

0,6

Πολύ συχνά

0,8

Π άρα-πολύ συχνά/συνέχεια

1,9

Οι αντιλήψεις των ιατρών αναφορικά με τα επιμέρους θρεπτικά συστατικά της διατροφής που έχουν σημαντικό ρόλο στον καρδιαγγειακό κίνδυνο απεικονίζεται στον πίνακα 3. Είναι σαφές πως οι ιατροί θεωρούν πως τα ω-3 ΠΛΟ έχουν ευεργετική επίδραση στην καρδιαγγειακή υγεία αφού η μέση βαθμολογία άγγιξε το 9/10 (δηλαδή 8,65±1,594), ενώ αντίστοιχα είναι «κατανοητή» η επιβλαβής δράση των κορεσμένων λιπαρών οξέων αφού συγκεντρώνουν τη μικρότερη μέση βαθμολογία (δηλ. 3,70±2,997). Τα πολύ-ακόρεστα, μονό-ακόρεστα ΛΟ, η κατανάλωση πρωτεϊνών

Στ. Τυροβολάς και συν

και υδατανθράκων, ή άλλων θρεπτικών συστατικών φαίνεται να παίζει μέτριο ρόλο στην καρδιαγγειακή υγεία, όπως αυτό αναδείχθηκε από τις αντιλήψεις των συμμετεχόντων. Στον πίνακα 4 παρουσιάζονται οι πηγές που ιατροί θεωρούν καλές για την πρόσληψη ω-3 ΠΛΟ. Φαίνεται πως τα φαρμακευτικά σκευάσματα θεωρούνται η καλύτερη πηγή λήψης ω-3 ΠΛΟ, με τη λήψη μέσω τροφής να ακολουθεί. Γίνεται εμφανές επίσης πως το 24,3% των ιατρών συνταγογραφεί ω-3 ΠΛΟ αρκετές φορές και το 30,2% συχνά. Η πλειοψηφία των ερωτηθέντων (περισσότεροι από 9 στους 10) δεν έχει διαπιστώσει σχεδόν ποτέ ανεπιθύμητες ενέργειες στα άτομα που έλαβαν τα φαρμακευτικά σκευάσματα. Στον πίνακα 5 παρουσιάζονται οι ενδείξεις της συνταγογράφησης ω-3 ΠΛΟ. Οι ιατροί δήλωσαν ότι συνταγογραφούν ω-3 ΠΛΟ (94%) για ασθενείς με αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ενώ για τη δευτερογενή πρόληψη του οξέως εμφράγματος του μυοκαρδίου το ποσοστό συνταγογράφησης είναι μειωμένο (59.4%). Ακόμη πιο μειωμένη φαίνεται να είναι η σύσταση ω3 ΠΛΟ για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας (35%). Στον πίνακα 6 παρουσιάζεται ανά ιατρική ειδικότητα ο τρόπος με τον οποίο οι ιατροί επιλέγουν να συστήνουν φαρμακευτικά σκευάσματα ω-3 ΠΛΟ. Μεταξύ των ιατρικών ειδικοτήτων δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη συνταγογράφηση όσον αφορά στη δοσολογία, στη μορφή, ή στην περιεκτικότητα των σκευασμάτων.

Συζήτηση Η παρούσα εργασία αποτίμησε τις γνώσεις και αντιλήψεις δείγματος ελλήνων ιατρών αναφορικά με τη διατροφή και την κατανάλωση ω-3 ΠΛΟ. Ο προστατευτικός ρόλος της διατροφής στην υγεία και ειδικότερα στον καρδιαγγειακό κίνδυνο φαίνεται πως αποτελεί πλέον βασική αντίληψη των ιατρών. Αυτό φαίνεται και από την πλειοψηφία των ερωτηθέντων ιατρών που δήλωσε πως συστήνει την πρόσληψη ω-3 ΠΛΟ, από κάθε δυνατή πηγή προέλευσης, π.χ. τροφή,

Πίνακας 5. Κλινικές ενδείξεις για συνταγογράφηση Ω-3 ΠΛΟ (%), σύμφωνα με τη δήλωση των ιατρών της έρευνας. Σ υνταγογράφηση ω-ε ΠΛΟ για …

Υπερτριγλυκεριδαιμία

Δευτερογενής Πρόληψη ΟΕΜ

Καρδιαγγειακή ανεπάρκεια

Άλλη

Καθόλου (%)

0,5

15,0

35,5

55,8

Μέτρια (%)

5,5

25,6

29,6

22,7

Πολύ (%)

94

59,4

34,9

21,5

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

203

Ελληνες ιατροΙ και ω-3 πολυακΟρεστα λιπαρΑ οξΕα

Πίνακας 6. Επιλογή συνταγογράφησης φαρμακευτικών Ω-3 πολύ-ακόρεστων λιπαρών οξέων (1–10), (μέση τιμή+τυπική απόκλιση). Παθολόγοι

Καρδιολόγοι

Γενικοί Ιατροί

Άλλη ειδικότητα

p

Δοσολογία

7,85±1,85

7,70±2,03

7,91±2,11

8,18±2,27

0,63

Μορφή σκευάσματος

7,31±2,20

7,30±2,30

7,56±2,16

7,40±2,45

0,85

Περιεκτικότητα σε ω-3

8,26±1,67

8,28±1,64

8,23±1,59

8,82±0,87

0,73

Άλλος λόγος

5,00±3,14

4,50±2,96

4,29±2,64

1,0±0,0

0,26

Δοσολογία: ω-3/ω-6 και άλλων συστατικών στο σκεύασμα, Μορφή σκευάσματος: συμπληρώματα ιχθυελαίων (π.χ. λιπαρά οξέα τριακυλογλυκερόλης), φαρμακευτικά σκευάσματα ω-3 λιπαρών οξέων (κάψουλες EPA και DΗΑ ως αιθυλεστέρες), Περιεκτικότητα σε ω-3: οι ερωτώμενοι λαμβάνουν υπόψη τους το % ω-3 που περιέχει το σκεύασμα, Άλλος λόγος: αδιευκρίνιστη απάντηση.

φαρμακευτικά σκευάσματα. Η σύστασή τους γίνεται κυρίως για την καταπολέμηση της υπερτριγλυκεριδαιμίας, ενώ δεν φαίνεται να έχει γίνει ιδιαίτερα αποδεκτός ο ρόλος τους στη δευτερογενή πρόληψη, και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Η συνταγογράφησή τους γίνεται κυρίως με βάση την περιεκτικότητά τους σε ω-3 λιπαρά οξέα. Τέλος, η πλειοψηφία των ερωτηθέντων ιατρών σπάνια διαπίστωσε την εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση ω-3 ΠΛΟ. Με βάση την παρούσα ανάλυση, η πλειοψηφία των ερωτηθέντων ιατρών έχει αντιληφθεί τη σημαντικότητα του ρόλου της διατροφής στην καρδιαγγειακή υγεία. Η αντίληψή τους αυτή επιβεβαιώνεται και από τις ίδιες τις διατροφικές συνήθειες των περισσοτέρων ιατρών αφού η πλειοψηφία τους φαίνεται να ακολουθεί το Μεσογειακό πρότυπο διατροφής. Η στάση αυτή είναι πολύ σημαντική, ιδιαίτερα για τη δημόσια υγεία και την πρωτοβάθμια περίθαλψη,15 αφού η άποψη αυτή των ιατρών απέναντι στη διατροφή είναι φυσικό πως θα περάσει, μέσω της εκπαίδευσης «υγείας», και στον ασθενή, που σε συνδυασμό με τη σύσταση των απαραίτητων φαρμακευτικών σκευασμάτων θα οδηγήσει στη βελτίωση της ποιότητας ζωής του. Επιπρόσθετα, από τα αποτελέσματα φάνηκε θετική σχέση μεταξύ της υιοθέτησης Μεσογειακής δίαιτας από τους ιατρούς και της σύστασης κατανάλωσης ω-3 ΠΛΟ από τους ασθενείς τους. Αρκετές μελέτες δείχνουν πως ένα ισορροπημένο κλάσμα ω-6/ω-3 λιπαρών οξέων (όσο πιο κοντά στη μονάδα) έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην υγεία του ατόμου.16 Οι πιο ευαισθητοποιημένοι ιατροί γύρω από την υγιεινή διατροφή και την ευεργετική επίδραση ω-3 ΠΛΟ είναι λογικό να συστήνουν περισσότερα ω-3 ΠΛΟ ώστε να επιτύχουν τη μέγιστη δυνατή βελτίωση στο λιπιδαιμικό προφίλ του ασθενούς τους.

Πολλές είναι πλέον οι επιδημιολογικές μελέτες και κλινικές δοκιμές που έχουν παρουσιάσει θετικά ευρήματα για τη δράση των ω-3 ΠΛΟ και την προστασία έναντι στα καρδιαγγειακά νοσήματα.9,10 Η θετική δράση των ω-3 ΠΛΟ στην καρδιαγγειακή υγεία φαίνεται πως αναγνωρίζεται από τους έλληνες ιατρούς αφού τα ω-3 ΠΛΟ θεωρούνται το θρεπτικό συστατικό που διαδραματίζει τον σημαντικότερο ρόλο στην προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος. Σύμφωνα με τους ιατρούς η καλύτερη πρόσληψη των ω-3 λιπαρών οξέων μπορεί να γίνει από τη διατροφή αλλά και από φαρμακευτικά σκευάσματα. Αυτός πιθανότατα να είναι και ο λόγος που η πλειοψηφία των ερωτηθέντων δήλωσε πως συστήνει συχνά φαρμακευτικά σκευάσματα ω-3 λιπαρών οξέων και μάλιστα λαμβάνοντας υπόψη τους κυρίως τη περιεκτικότητα των σκευασμάτων αυτών. Ένα πολύ σημαντικό εύρημα που προέκυψε από την ανάλυση των δεδομένων ήταν πως η σύσταση των ω-3 ΠΛΟ γίνεται από τους ιατρούς κυρίως για την καταπολέμηση των αυξημένων επιπέδων τριγλυκεριδίων αίματος, ενώ δεν φαίνεται να έχει γίνει ιδιαίτερα αποδεκτός ο ρόλος τους στη δευτερογενή πρόληψη, αλλά και στην καρδιακή ανεπάρκεια. Είναι γνωστό πως τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα.17 Η υψηλή σύσταση ω-3 λιπαρών οξέων συμφωνεί με τον μηχανισμό δράσης τους, αφού είναι γνωστές οι θετικές επιδράσεις τους στο λιπιδαιμικό προφίλ του ατόμου, κυρίως στη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων.11 Τα ω-3 ΠΛΟ παρουσιάζουν όμως και αντιφλεγμονώδεις12 αντιαρρυθμικές13 δράσεις, καθώς επίσης βοηθούν στη μείωση της δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας.14 Η φλεγμονή αποτελεί τη βάση για τις περισσότερες χρόνιες νόσους, όπως είναι η στεφανιαία νόσος,18–20 η οστεοπόρωση,21,22 οι αρθρίτιδες,23 ο καρκίνος κ.λπ. 24 Η αντιφλεγμονώδης  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

204

και αντιθρομβωτική δράση των ω-3 ΠΛΟ25 τα καθιστά βασικούς παράγοντες τόσο στο πρωτογενές όσο και στο δευτερογενές επίπεδο πρόληψης. Μία από τις βασικές δράσεις τους που τα καθιστά ευεργετικά σε πρωτογενές και δευτερογενές επίπεδο, έγκειται στον εμπλουτισμό των μεμβρανικών φωσφολιπιδίων.26 Η ενσωμάτωση των EPA και DHA στις μεμβράνες των κυττάρων-στόχων μειώνουν την ηλεκτρική ευερεθιστότητα μειώνοντας κατά πολύ ταυτόχρονα τα επεισόδια αρρυθμιών. 27 Επιπρόσθετα, η λήψη ω-3 ΠΛΟ όχι μόνο μειώνει την εμφάνιση θνησιμότητας από αρρυθμίες αλλά μειώνει και τον καρδιακό ρυθμό ανάπαυσης28 με αποτέλεσμα να απαιτείται λιγότερη κατανάλωση οξυγόνου από το μυοκάρδιο.29 Μια ακόμη βασική δράση των ω-3 ΠΛΟ είναι η θετική επίδρασή τους στη διακύμανση της καρδιακής συχνότητας. 30 Η πλειοψηφία των μελετών αναδεικνύει την ευεργετική τους δράση μέσω της μείωσης του κινδύνου για εμφάνιση αρρυθμιών30 και κατ´ επέκταση τη μείωση των αιφνιδίων θανάτων τόσο σε μετεμφραγματίες όσο και σε υγιείς. 31

Στ. Τυροβολάς και συν

χνουν ότι τα ω-3 ΠΛΟ είναι ικανά να μειώσουν την εμφάνιση στεφανιαίων επεισοδίων, ανεξάρτητα από τη μείωση της LDL-χοληστερόλης, αναδεικνύοντας έτσι τη σημαντικότητά τους στην καρδιαγγειακή υγεία.40 Σύμφωνα με τη δήλωση των ιατρών, η πλειοψηφία τους δεν παρατήρησε ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση ω-3 λιπαρών οξέων. Η αντίληψη αυτή είναι σύμφωνη με τη βιβλιογραφία, αφού τα ω-3 λιπαρά οξέα είναι ευρέως γνωστά για τις θετικές επιδράσεις τους στην υγεία και δεν έχουν αναφερθεί ουσιαστικές παρενέργειες.12–14 Παρόλ' αυτά, οι υψηλές φαρμακευτικές δόσεις ω-3 ΠΛΟ έχουν σχετισθεί με την εμφάνιση γαστρεντερικών δυσφοριών και σε ορισμένες περιπτώσεις παρατεταμένων αιμορραγιών (π.χ. ρινορραγίες). 38 Παρότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές δεν είναι σοβαρές, χρειάζονται προσοχή γιατί μπορεί να αποτελέσουν σημαντικό παράγοντα μη συμμόρφωσης των ασθενών με τη σύσταση λήψης τους.

5. Συμπεράσματα

Ακόμη, η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί μια σημαντικότατη κλινική περίπτωση με διαρκώς αυξανόμενη επίπτωση και σημαντικές οικονομικές επιβαρύνσεις προς το δημόσιο σύστημα υγείας, παγκοσμίως. 32 Υπάρχουν αρκετά στοιχεία σχετικά με τη θετική δράση των ω-3 ΠΛΟ ως υποστηρικτική αγωγή για τη καρδιακή ανεπάρκεια. 33 Οι μελέτες δείχνουν πως η χορήγηση ω-3 ΠΛΟ σχετίζεται με μικρότερη εμφάνιση καρδιακών ανεπαρκειών29,34 αλλά και με μικρότερη θνησιμότητα από αυτές.35,36 Ένα ακόμη πρόβλημα των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια είναι η καχεξία. Σε προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια οι ασθενείς εμφανίζουν απώλεια βάρους.37 Μελέτες έδειξαν πως η λήψη ω-3 λιπαρών οξέων μπορεί να βοηθήσει τους ασθενείς με καρδιακή καχεξία να βελτιώσουν το βάρος τους σώματός τους. 38 Συνοψίζοντας τα παραπάνω, γίνεται εμφανής η ευεργετική επίδραση των ω-3 ΠΛΟ τόσο στη δευτερογενή πρόληψη καθώς και στην καρδιακή ανεπάρκεια.

Συμπερασματικά, οι έλληνες ιατροί συστήνουν αρκετά συχνά ω-3 ΠΛΟ, κυρίως για την αντιμετώπιση υπερτριγλυκεριδαιμίων και λιγότερο για δευτερογενή πρόληψη καθώς και για καρδιαγγειακή ανεπάρκεια. Χρειάζονται περισσότερες προσπάθειες από τους αρμόδιους φορείς ώστε να «περάσει» στην αντίληψη του ιατρικού κόσμου η χρήση των ω-3 λιπαρών οξέων και για άλλες καταστάσεις πέραν της υπερτριγλυκεριδαιμίας. Με την ευρύτερη σύστασή τους σε πρωτογενή, δευτερογενή πρόληψη αλλά και σε σοβαρές καρδιαγγειακές καταστάσεις, όπως η καρδιακή ανεπάρκεια, τα οφέλη στην καρδιαγγειακή υγεία και στην ποιότητα ζωής του πληθυσμού θα είναι πολύ περισσότερα. Πάντα βέβαια η χορήγηση ω-3 ΠΛΟ πρέπει να γίνεται στα πλαίσια μιας υγιεινής διατροφής, ώστε να αποκομίζεται για τον οργανισμό η βέλτιστη απόδοση που μπορούν να αποφέρουν.

Οι αναλύσεις από τα δεδομένα της εργασίας μας έδειξαν ότι τα ω-3 ΠΛΟ χορηγούνται από τους ιατρούς μαζί με στατίνες. Οι στατίνες είναι γνωστό ότι αποτελούν φαρμακευτικό παράγοντα μείωσης της LDL-χοληστερόλης.39 Επιπρόσθετα, οι μελέτες δείχνουν πως η χορήγησή τους οδηγεί σε σημαντική μείωση στην εμφάνιση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, μέσω της μείωσης της LDL-χοληστερόλης,39 ένας πιθανός λόγος που είναι πιο διαδεδομένη η χορήγηση των στατινών με τα ω-3 λιπαρά οξέα. Μεγάλες κλινικές μελέτες δεί-

1. Nettleton JA. Omega-3 fatty acids: comparison of plant and seafood sources in human nutrition. J Am Diet Assoc 1991, 91:331– 337 2. Ploudre M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab 2007, 32: 619–634 3. Bang HO, Dyerberg J, Hjoorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976, 200:69–73 4. Kromann N, Green A. Epidemiological studies in the Upernavik district, Greenland. Incidence of some chronic diseases 1950– 1974. Acta Med Scand 1980, 208:401-406, 1980

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Βιβλιογραφία

Ελληνες ιατροΙ και ω-3 πολυακΟρεστα λιπαρΑ οξΕα 5. Newman WP, Middaugh JP, Propst MT et al. Atherosclerosis in Alaska Natives and non-natives. Lancet 1993, 341:1056–1057 6. Hirai A, Hamazaki T, Terano T et al. Eicosapentaenoic acid and platelet function in Japanese. Lancet 1980, 2:1132–1133 7. Panagiotakos DB, Pitsavos C, Zampelas A, Chrysohoou C et al.

Fish consumption and the risk of developing acute coronary syndromes: the CARDIO2000 study. Int J Cardiol 2005, 102:403–409 8. Panagiotakos DB, Zeimbekis A, Boutziouka V et al. Longterm fish intake is associated with better lipid profile, arterial blood pressure, and blood glucose levels in elderly people from Mediterranean islands (MEDIS epidemiological study). Med Sci Monit 2007, 13:307–312 9. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999, 99:779–785 10. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999, 7:447–455 11. Eslick GD, Howe PR, Smith C et al. Benefits of fish oil supplementation in hyperlipidemia: a systematic review and metaanalysis.

Int J Cardiol 2008 [Epub ahead of print] 12. Pischon T, Hankinson SE, Hotamisligil GS et al. Habitual dietary intake of n-3 and n-6 fatty acids in relation to inflammatory markers among US men and women. Circulation 2003, 108:155–160 13. Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr 2000, 71:202S–207S 14. Erkkila AT, Lichtenstein AH, Mozaffarian D et al. Fish intake is associated with a reduced progression of coronary artery atherosclerosis in postmenopausal women with coronary artery disease.

Am J Clin Nutr 2004, 80:626–632 15. Lee JH, O’Keefe Jr JH, Lavie CJ et al. Omega-3 fatty acids: cardiovascular benefits, sources and sustainability. Nat Rev Cardiol 2009, 6:753–758 16. Simopoulos AP. The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases.

Exp Biol Med (Maywood) 2008, 233:674–688 17. Executive Summary of the third report of the national cholesterol education program expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001, 285:2486-2497 18. Zampelas A, Paschos G, Rallidis L et al. Linoleic acid to alphalinolenic acid ratio. From clinical trials to inflammatory markers of coronary artery disease. World Rev Nutr Diet 2003, 92:92–108 19. de Lorgeril M, Salen P. Modified Cretan Mediterranean diet in the prevention of coronary heart disease and cancer. World Rev Nutr Diet 2000, 87:1–23 20. de Lorgeril M, Salen P. Modified Cretan Mediterranean diet in the prevention of coronary heart disease and cancer. An update.

World Rev Nutr Diet 2007, 97:1–32 21. Hogstrom M, Nordstrom P, Nordstrom A. n-3 fatty acids are positively associated with peak bone mineral density and bone accrual in healthy men: the NO2 study. Am J Clin Nutr 2007, 85:803–807 22. Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporosis Fracture Research Group. N Engl J Med 1995, 332:767–773 23. Das U. Interaction(s) between essential fatty acids, eicosanoids, cytokines, growth factors and free radicals: relevance to new therapeutic strategies in rheumatoid arthritis and other collagen vascular diseases. Prostagland Leukot Essent Fat Acid 1991, 44:201–210

205 24. Maillard V, Bougnoux P, Ferrari P et al. N-3 and n-6 fatty acids in breast adipose tissue and relative risk of breast cancer in a casecontrol study in Tours, France. Int J Cancer 2002, 98:78–83 25. Jacobson TA. Role of n-3 fatty acids in the treatment of hypertriglyceridemia and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2008, 87:1981S–1990S 26. Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases-a fish tale with growing credibility. J Am Coll Cardiol 2009, 54:585–594 27. London B, Albert C, Anderson ME et al. Omega-3 fatty acids and cardiac arrhythmias: prior studies and recommendations for future research: a report from the National Heart, Lung, and Blood Institute and Office Of Dietary Supplements Omega-3 Fatty Acids and their Role in Cardiac Arrhythmogenesis Workshop.

Circulation 2007, 116:e320–e335 28. Dallongeville J, Yarnell J, Ducimetiere P et al. Fish consumption is associated with lower heart rates. Circulation 2003, 108:820–825 29. Mozaffarian D, Geelen A, Brouwer I et al. Effect of fish oil on heart rate-a meta-analysis of randomised controlled trials. Circulation 2005, 112:1945–1952 30. Christensen JH, Schmidt EB. Autonomic nervous system, heart rate variability and n-3 fatty acids. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2007, 8:S19–22 31. Christensen JH.n-3 fatty acids and the risk of sudden cardiac death. Emphasis on heart rate variability. Dan Med Bull 2003, 50:347–367 32. Heart Disease and Stroke Statistics–2011 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2011, 123:e18–e209 33. Lee J, Jarreau T, Prasad A et al. Nutritional assessment in heart failure patients. Congest Heart Fail 2011, 17:199–203 34. Yamagishi K, Nettleton JA, Folsom AR. Plasma fatty acid composition and incident heart failure in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study. Am Heart J 2008, 156:965–974 35. Yamagishi K, Iso H, Date C et al. Fish, omega-3 polyunsaturated fatty acids, and mortality from cardiovascular diseases in a nationwide community-based cohort of Japanese men and women. J Am Coll Cardiol 2008, 52:988–996 36. Mozaffarian D, Bryson CL, Lemaitre RN et al. Fish intake and risk of incident heart failure. J Am Coll Cardiol 2005, 45:2015–2021 37. Leaf A, Albert CM, Josephson M et al. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil omega-3 fatty acid intake.

Circulation 2005, 112:2762–2768 38. Mehra MR, Lavie CJ, Ventura HO et al. Fish oils produce antiinflammatory effects and improved body weight in severe heart failure. J Heart Lung Transplant 2006, 25:834–838 39. Sasaki J, Yokoyama M, Matsuzaki M et al. Relationship between Coronary Artery Disease and Non-HDL-C, and Effect of Highly Purified EPA on the Risk of Coronary Artery Disease in Hypercholesterolemic Patients Treated with Statins: Sub-Analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). J Atheroscler Thromb 2011 40. Morrissey RP, Diamond GA, Kaul S. Statins in acute coronary syndromes: do the guideline recommendations match the evidence? J Am Coll Cardiol 2009, 54:1425–1433

Ημερομηνία Υποβολής 16/01/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 03/04/2012  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η

Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):206–211

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):206–211

Η ποδοκυτουρία ως πρώιμος δείκτης διαβητικής νεφροπάθειας

Podocyturia as an early marker of diabetic nephropathy

Πρόδρομα αποτελέσματα 1,2

1,3

Primary results

2

E. Lioudaki,1,2 K. Stylianou,1,3 M. Panteri,2 Ch. Choulaki,4 E. Daphnis,1,3 E. Ganotakis2

Ε. Λιουδάκη, Κ. Στυλιανού, Μ. Παντερή, Χ. Χουλάκη,4 Ε. Δαφνής,1,3 Ε. Γανωτάκης2

1

1

aboratory of Nephrology, School of Medicine, University of L Crete 2 Department of Internal Medicine, University Hospital of Heraklion, University of Crete 3 Department of Nephrology, University Hospital of Heraklion, University of Crete 4 Laboratory of Rheumatology, Clinical Immunology and Allergy, School of Medicine, University of Crete, Crete

Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης 2 Κλινική Γενικής Παθολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου 3 Κλινική Νεφρολογίας, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Πανεπιστήμιο Κρήτης, 4 Εργαστήριο Ρευματολογίας, Κλινικής Ανοσολογίας και Αλλεργιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Κρήτη

ΣΚΟΠΟΣ: Η προσβολή των ποδοκυττάρων παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση και εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας (ΔΝ). Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εξετάσουμε την παρουσία ποδοκυτταρικών δεικτών στα ούρα ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αλλά χωρίς ΔΝ. ΥλικO-ΜEθοδοΣ: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 79 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και 20 υγιείς μάρτυρες. Έγινε ανίχνευση και ποσοτικοποίηση των mRNA τριών ειδικών ποδοκυτταρικών δεικτών και καταγράφηκαν τα κλινικά και εργαστηριακά δεδομένα των ασθενών και των μαρτύρων. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: mRNA συναπτοποδίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα τόσο των διαβητικών όσο και των μαρτύρων. mRNA νεφρίνης και/ή ποδοσίνης ανιχνεύθηκε σε 39 ασθενείς με ΣΔ και σε 5 μάρτυρες. Οι περισσότεροι από τους διαβητικούς ασθενείς είχαν φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Οι διαβητικοί ασθενείς με ανιχνεύσιμα επίπεδα 2 ή 3 ποδοκυτταρικών δεικτών στα ούρα δεν διέφεραν σημαντικά από εκείνους με έκφραση μόνο συναπτοποδίνης ως προς τα χαρακτηριστικά τους. Τα επίπεδα mRNA συναπτοποδίνης των διαβητικών παρουσίασαν ασθενή αλλά στατιστικά

Ειρήνη Λιουδάκη Εργαστήριο Νεφρολογίας, Ιατρική σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, 710 03 Βούτες, Ηράκλειο Tηλ.: 6976 769 821, 2810 394 568 e-mail: lioudaki_irini@yahoo.gr  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

P A P E R

ΑΙΜ: Podocyte injury plays a pivotal role in the pathogenesis and progression of diabetic nephropathy. The aim of the present study was to examine whether patients with diabetes mellitus (DM) but without overt diabetic nephropathy may present podocyte markers in urine suggestive of early podocyte injury.

Material-Methods: Seventy-nine patients with DM and 20 healthy controls were studied. The mRNA abundance of 3 podocyte-specific markers in urinary sediment was measured with real-time quantitative PCR. Clinical and laboratory parameters of both groups were recorded.

RESULTS: Synaptopodin mRNA was detected in urinary sediment of all diabetics and healthy controls. Urinary expression of nephrin and/or podocin was reported in half of the diabetic patients, most of whom were normoalbuminuric. Among healthy controls, 5 had detectable levels of nephrin and/or podocin mRNA in urine. Diabetic patients with urinary expression of 2 or 3 podocyte markers did not differ significantly with regard to clinical and demographic characteristics from those with sole synaptopodin urinary expression. Urinary synaptopodin mRNA levels



Eirini Lioudaki Laboratory of Nephrology, School of Medicine, University of Crete, Voutes, Heraklion, GR-710 03 Tel.: +30 6976 769 821, +30 2810 394 568 e-mail: lioudaki_irini@yahoo.gr

207

Η ΠΟΔΟΚΥΤΟΥΡΙΑ ΩΣ ΠΡΩΙΜΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

σημαντική θετική συσχέτιση με τη διάρκεια του ΣΔ (p<0,05). Επίσης, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων mRNA νεφρίνης και ποδοσίνης τόσο στους διαβητικούς όσο και στους μάρτυρες (p<0,001). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η αυξημένη απέκκριση mRNA νεφρίνης και ποδοσίνης στα ούρα ασθενών με ΣΔ και φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης υποδηλώνει ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν αυξημένη αποβολή ποδοκυττάρων από τα ούρα. Προοπτικές μελέτες θα αναδείξουν την κλινική σημασία της ποδοκυτουρίας ως προγνωστικού δείκτη ανάπτυξης ΔΝ.

were weakly but significantly correlated with DM duration in diabetics (p<0,05). There was also a positive correlation between nephrin and podocin mRNA levels both in patients with DM and healthy controls (p<0,001).

CONCLUSION: The presence of podocyte-associated molecules in the urine of diabetic patients with normoalbuminuria and presumably normal renal function may indicate increased urinary podocyte exretion. The utility of such measurements in the prediction and staging of diabetic nephropathy warrants further investigation. Prospective studies will also show whether prompt initiation of medical treatment as soon as podocyturia is discovered may withhold the progression of the disease.

Λέξεις ευρετηρίου: Διαβητική νεφροπάθεια, ποδοκύττα­ ρα, ποδοκυττουρία, μικρολευκωματινουρία.

Key words: Diabetic nephropathy, podocytes, podo­cy­ turia, microalbuminuria.

1. Εισαγωγή

Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εξετάσουμε την παρουσία ποδοκυτταρικών δεικτών στα ούρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) και φαινομενικά φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Η διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ) αποτελεί τη συχνότερη αιτία νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στον δυτικό κόσμο.1 Περίπου το 30% των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου 1 και το 10% εκείνων με ΣΔ τύπου 2 θα αναπτύξει ΔΝ, η οποία συνοδεύεται από σημαντική καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα.1,2 Η ΔΝ χαρακτηρίζεται από αυξημένη απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα, η οποία χρησιμοποιείται ως δείκτης για τη διάγνωση της ΔΝ.1 Η προσβολή των ποδοκυττάρων του σπειράματος, η οποία συνίσταται σε αποπλάτυνση και/ή εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων καθώς και μείωση του συνολικού αριθμού των ποδοκυττάρων (ποδοκυττοπενία), φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΔΝ και να συμμετέχει αιτιολογικά στην ανάπτυξη της πρωτεϊνουρίας. 3 Η μειωμένη έκφραση μορίων προσκόλλησης, το οξειδωτικό stress, η επιθηλιο-μεσεγχυματική μετατροπή σε συνδυασμό με την απουσία ικανότητας πολλαπλασιασμού των ποδοκυττάρων είναι μερικοί από τους μηχανισμούς που ενέχονται στην προσβολή των ποδοκυττάρων.4–6 Εκτός από τα ιστολογικά ευρήματα που έχουν αναδείξει την ποδοκυτταρική βλάβη, αντίστοιχα στοιχεία έχουν προκύψει και από τα ούρα ασθενών με ΣΔ. Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει την παρουσία ποδοκυττάρων ή ειδικών ποδοκυτταρικών δεικτών στα ούρα ασθενών με ΣΔ και μικρολευκωματονουρία ή πρωτεϊνουρία.7–12 Πρόσφατα, 2 μικρές μελέτες (n=17 και n=9) ανέδειξαν την παρουσία ποδοκυτουρίας σε διαβητικούς με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα.13,14

2. Σκοπός και μέθοδος Μελετήσαμε 78 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 που εξετάστηκαν στο Μεταβολικό εξωτερικό ιατρείο του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου από τον Ιανουάριο έως και τον Ιούνιο του 2011. Κριτήρια αποκλεισμού αποτέλεσαν (i) η παρουσία χρόνιας νεφρικής νόσου, (ii) ενεργός λοίμωξη του ουροποιητικού και (iii) η πρόσφατη έναρξη ΣΔ (<1 έτος). Επίσης στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 20 υγιείς μάρτυρες. Έγινε καταγραφή των σωματομετρικών στοιχείων (ύψος, βάρος, περίμετρος μέσης και υπολογισμός δείκτη μάζας σώματος), του ιστορικού και της φαρμακευτικής αγωγής των 2 ομάδων. Ελήφθησαν δείγματα αίματος νηστείας και ούρων για πλήρη βιοχημικό έλεγχο. Ελήφθησαν πρωινά δείγματα ούρων τα οποία φυγοκεντρήθηκαν στις 3500 rpm για 30 λεπτά στους 4 °C. Κατόπιν έγινε εξαγωγή ολικού RNA από το ίζημα κυττάρων με τη χρήση ειδικού κιτ (RNeasy MiniKit, Qiagen). Η ποσοτικοποίηση και ο έλεγχος της καθαρότητας του RNA έγινε με τη μέτρηση της σχετικής απορρόφησης στα 260/280 nm σε Nanodrop. Έγινε αντίστροφη μεταγραφή του RNA σε cDNA το οποίο φυλάχθηκε στους –80 °C. Για τον έλεγχο της ποδοκυττουρίας έγινε ανίχνευση και ποσοτικοποίηση των mRNA τριών ειδικών ποδο 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

208

E. Λιουδάκη και συν

Πίνακας 1. Δημογραφικά και κλινικά δεδομένα ασθενών και μαρτύρων. Διαβητικοί ασθενείς

Υγιείς μάρτυρες

Ν (πλήθος)

78

19

Ηλικία (έτη)

64,6±9,6

57,8±4,7

31:48

5:14

ΡΣΔ (mL/min/1,73 m2)

94,3±32,9

86,2±12,2

ΔΜΣ (kg/m2)

30,9±4,6

27,1±3,8

– Νορμολευκωματινουρία (ACR: mg/dL)

67 (7,9±4,2)

19 (4,6±1,8)

– Μικρολευκωματινουρία (ACR: mg/dL)

9 (48,8±19,4)

0

– Μακρολευκωματινουρία (ACR: mg/dL)

2 (312±44,8)

0

Φύλο (άρρεν: θήλυ)

Λευκωματινουρία (αριθμός ασθενών)

Υπέρταση (αριθμός ασθενών) Διάρκεια ΣΔ (έτη)

52 (66,7%) 9,7±6,9

–

ΡΣΔ: ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΣΔ: σακχαρώδης διαβήτης, ACR: albumin-to-creatinine ratio (λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων)

κυτταρικών δεικτών (νεφρίνη, ποδοσίνη και συναπτοποδίνη) στα ούρα με τη μέθοδο της real-time qPCR με τη χρήση ABI Prism 7700 Sequence Detector System (Applied Biosystems). Οι εκκινητές των γονιδίων-στόχων σχεδιάστηκαν με τη χρήση κατάλληλου λογισμικού. Η ποσοτικοποίηση του mRNA έγινε με τη μέθοδο της πρότυπης καμπύλης η οποία φτιάχτηκε από διαδοχικές αραιώσεις cDNA ανθρώπινου νεφρού μετά από νεφρεκτομή. Η στατιστική ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση IBM SPSS 19.0. Οι ποιοτικές μεταβλητές εκφράζονται με την απόλυτη και συνεχή συχνότητα, ενώ οι ποσοτικές ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση. Για τις ποσοτικές μεταβλητές έγινε έλεγχος με t-test για ανεξάρτητα δείγματα όταν η κατανομή ήταν κανονική και MannWhitney test για τις μη κανονικές κατανομές. Για τις ποιοτικές μεταβλητές πραγματοποιήθηκε έλεγχος ×2 ή ακριβής έλεγχος του Fisher. Η σχέση μεταξύ των μεταβλητών ελέγχθηκε με τον υπολογισμό του συντελεστή συσχέτισης του Pearson. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίστηκε στο p-value <0,05.

3. Αποτελέσματα Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 78 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 και 20 υγιείς μάρτυρες. Τα δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των 2 ομάδων φαίνονται στον πίνακα 1. mRNA νεφρίνης ανιχνεύθηκε σε 30 διαβητικούς και σε 3 μάρτυρες, ενώ mRNA ποδοσίνης βρέθηκε σε 27 άτομα με ΣΔ και 5 μάρτυρες. mRNA συναπτοποδίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα όλων των ατόμων τόσο των διαβητικών όσο και των μαρτύρων. Ένας από τους  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

3 μάρτυρες με ανιχνεύσιμα επίπεδα mRNA νεφρίνης παρουσίαζε τιμή 50πλάσια σε σχέση με τους άλλους 2. Ο συγκεκριμένος μάρτυρας είχε φυσιολογικό υπολογιζόμενο ΡΣΔ και λευκωματίνη ούρων. Ωστόσο, για το ενδεχόμενο να υποκρύπτεται κάποια άλλη μη κλινικά εμφανής νόσος του νεφρού που θα μπορούσε να ανιχνευθεί μόνο ιστολογικά σε αυτό το στάδιο, οι τιμές ποδοκυτταρικών δεικτών του μάρτυρα εξαιρέθηκαν από τον υπολογισμό των μέσων τιμών. Συνολικά, oι διαβητικοί ασθενείς εμφάνιζαν υψηλότερα επίπεδα mRNA νεφρίνης και ποδοσίνης από τους μάρτυρες αλλά η διαφορά αυτή ήταν σημαντική μόνο για τη νεφρίνη (p=0,023). Τα επίπεδα mRNA συναπτοποδίνης ήταν υψηλότερα στους διαβητικούς από ό,τι τους μάρτυρες χωρίς ωστόσο να είναι στατιστικά σημαντική αυτή η διαφορά. mRNA νεφρίνης και/ή ποδοσίνης ανιχνεύθηκε σε 40 (50%) ασθενείς με ΣΔ και σε 4 από τους 20 μάρτυρες. Οι περισσότεροι από τους διαβητικούς ασθενείς (37 από τους 40 ή 92%) με ανιχνεύσιμα επίπεδα mRNA νεφρίνης και/ή ποδοσίνης είχαν φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Στο σχήμα 1 φαίνονται τα επίπεδα έκφρασης για τις 2 ομάδες. Οι διαβητικοί ασθενείς χωρίστηκαν σε 2 ομάδες, εκείνους με ανιχνεύσιμα επίπεδα 2 ή 3 ποδοκυτταρικών δεικτών, δηλ. νεφρίνη και/ή ποδοσίνη και συναπτοποδίνη (ομάδα 1, n=40)και εκείνους με ανιχνεύσιμη μόνο συναπτοποδίνη (ομάδα 2, n=38), οι οποίες συγκρίθηκαν ως προς τα χαρακτηριστικά τους. Οι 2 ομάδες δε φάνηκε να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους όσον αφορά στην ηλικία, το φύλο, τη νεφρική λειτουργία (εκτιμώμενη από τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης), την απέκκριση λευκωματίνης, τον δείκτη μάζας σώματος,

209

Η ΠΟΔΟΚΥΤΟΥΡΙΑ ΩΣ ΠΡΩΙΜΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Πίνακας 2. Σύγκριση των 2 υποομάδων διαβητικών, με ή χωρίς ποδοκυττουρία. Ποδοκυττουρία (n=40)

Μη ποδοκυττουρία (n=38)

66±9,1

63,2±9,3

16:23

15:25

ΡΣΔ (mL/min/1,73 m )

89,1±25,8

96,6±33,4

ΔΜΣ (kg/m2)

30,4±4,9

31,5±5,2

101,6±12,1

104,1±13,6

6,2 (2,4–371)

7,4 (1,8–294)

8,5±6,4

10,5±6,7

13

14

KAN (n)

7

6

Υπέρταση (n)

25

27

Αμφιβληστροειδοπάθεια (n)

5

2

Λήψη αναστολέων RAAS (n)

58

55

Λήψη στατινών (n)

27

27

Ηλικία (έτη) Φύλο (άρρεν:θήλυ) 2

Περίμετρος μέσης (cm) ACR (mg/dL) Διάρκεια ΣΔ (έτη) Κάπνισμα (n)

ΡΣΔ: ρυθμός σπειραματικής διήθησης, ΔΜΣ: δείκτης μάζας σώματος, ΣΔ: σακχαρώδης διαβήτης, ACR: albumin-to-creatinine ratio (λόγος λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων), ΚΑΝ: καρδιαγγειακή νόσος, RAAS: renin-angiotensin-aldosterone system

,030000

,015000

*

,010000

** ** **

,005000

α

*

60,000000

,020000

,000000

Έκφραση ποδοσίνης

Έκφραση νεφρίνης

Qnephrin

Qnephrin

,025000

80,000000

**

40,000000 20,000000

* * *

,000000

No

Yes

No

β

Dm

Yes Dm

,050000

Qnephrin

,040000

Έκφραση συναπτοποδίνης

,030000

*

,020000

*** *

,010000 ,000000 γ

*** * *

** No

Yes Dm

Σχήμα 1 (α, β, γ). Έκφραση των 3 γονιδίων-στόχων σε διαβητικούς ασθενείς και υγιείς μάρτυρες.  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

210

την περίμετρο μέσης, τη διάρκεια ΣΔ, το κάπνισμα, την παρουσία υπέρτασης, καρδιαγγειακής νόσου και αμφιβληστροειδοπάθειας, καθώς και τη λήψη αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (στα πλαίσια αντιυπερτασικής αγωγής) και τη λήψη στατινών. Ο υπολογισμός του συντελεστή συσχέτισης του Pearson έδειξε ότι τα επίπεδα mRNA συναπτοποδίνης των διαβητικών παρουσίαζαν ασθενή αλλά στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση με τη διάρκεια του ΣΔ (r=0,3, p<0,05). Επίσης, παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων mRNA νεφρίνης και ποδοσίνης τόσο στους διαβητικούς όσο και στους μάρτυρες (r=0,62, p<0,001 και r=0,56, p<0,001, αντίστοιχα). Τέλος, τα επίπεδα λευκωματινουρίας (εκτιμώμενα από το λόγο λευκωματίνη/κρεατινίνη ούρων) παρουσίασαν θετική συσχέτιση με τη διάρκεια ΣΔ (r=0,26, p<0,05). Περιορίζοντας την ανάλυση στους διαβητικούς με λόγο λευκωματίνη/κρεατινίνη ούρων <20 mg/g (n=68) η σχέση παρέμεινε σημαντική (r=0,28, p<0,05).

4. Συζήτηση Αρκετές μελέτες έχουν δείξει την παρουσία ποδοκυττάρων ή μορίων αυτών στα ούρα ασθενών με ΔΝ. Σε προηγούμενη μελέτη ανιχνεύθηκαν ποδοκύτταρα σε ασθενείς με ΣΔ και μικρολευκωματινουρία ή πρωτεϊνουρία αλλά όχι σε εκείνους με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης. Παρουσία ποδοκυττάρων ή ποδοκυττάρικών δεικτών σε διαβητικούς ασθενείς με νορμολευκωματινουρία έχει αναφερθεί σε 2 μικρές πρόσφατες μελέτες (n=17 και n=9).13,14 Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε την παρουσία mRNA 3 ειδικών για τα ποδοκύτταρα μορίων, της νεφρίνης, της ποδοσίνης και της συναπτοποδίνης. mRNA συναπτοποδίνης ανιχνεύθηκε σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς αλλά και σε όλους τους υγιείς μάρτυρες. mRNA νεφρίνης ανιχνεύθηκε σε 30 διαβητικούς και σε 3 μάρτυρες, ενώ mRNA ποδοσίνης βρέθηκε σε 27 άτομα με ΣΔ και 5 μάρτυρες. Η παρουσία ποδοκυτταρικών μορίων στα ούρα υγιών ατόμων έχει αναφερθεί και σε προηγούμενες μελέτες.11,12 Σε αυτές τα επίπεδα mRNA στους μάρτυρες ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερα σε σχέση με τα άτομα με ΣΔ. Στη δική μας μελέτη τα επίπεδα mRNA νεφρίνης, ποδοσίνης και συναπτοποδίνης ήταν υψηλότερα στους διαβητικούς από ό,τι στους μάρτυρες, χωρίς ωστόσο αυτή τη διαφορά να είναι στατιστικά σημαντική. Στην παρούσα μελέτη, η αριθμητική διαφορά ως προς τα άτομα που συμπεριέλαβε το κάθε γκρουπ (διαβητικοί έναντι υγιών μαρτύρων) δεν επιτρέπει την ασφαλή άμεση ποσοτική σύγκριση των επιπέδων. Φαίνεται εντούτοις ότι η παρουσία νεφρίνης και ποδοσίνης είναι σαφώς συχνότερη σε δια 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

E. Λιουδάκη και συν

βητικούς ασθενείς σε σχέση με τους υγιείς. Η αυξημένη απέκκριση mRNA νεφρίνης και ποδοσίνης στα ούρα ασθενών με ΣΔ και φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης υποδηλώνει ότι οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν αυξημένη αποβολή ποδοκυττάρων από τα ούρα. Είναι λοιπόν, πιθανόν, η παρουσία των μορίων αυτών στα ούρα διαβητικών ασθενών χωρίς έκδηλη νεφρική βλάβη να αντανακλά τη σπειραματική προσβολή στα πλαίσια του ΣΔ. Η ανίχνευση mRNA συναπτοποδίνης στα ούρα των υγειών μαρτύρων έχει αναφερθεί και σε προηγούμενες μελέτες.15,16 Έχει φανεί ότι τα επίπεδα mRNA συναπτοποδίνης στα ούρα δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ υγειών, διαβητικών ή ασθενών με άλλες σπειραματοπάθειες.15 Η συναπτοποδίνη φαίνεται να διατηρεί σχετικά σταθερή έκφραση ανεξάρτητα από τις παθολογικές διεργασίες που λαμβάνουν χώρα εν αντιθέσει με τα άλλα ποδοκυτταρικά μόρια.15,16 Η συναπτοποδίνη είναι πρωτεινη του κυτταροσκελετού και υπάρχει κυρίως στις ποδικές εκβλαστήσεις, ενώ η νεφρίνη και η ποδοσίνη είναι βασικά συστατικά του σχισμοειδούς διαφράγματος το οποίο κατ’ εξοχήν πλήττεται στις σπειραματοπάθειες.17 Ως εκ τούτου, η ανεύρεση συναπτοποδίνης στα ούρα δεν συνεπάγεται απαραίτητα την απόπτωση του ποδοκυττάρου αλλά μπορεί να είναι αποτέλεσμα της αποβολής θραυσμάτων των εκβλαστήσεων στα ούρα. Η συνεκτίμηση τέτοιων ευρημάτων με ιστολογικά δεδομένα μπορεί να τεκμηριώσει αυτή την υπόθεση. Δεδομένου ότι η βλάβη των ποδοκυττάρων συμβάλλει αιτιολογικά στη δυσλειτουργία του σπειραματικού ηθμού και την ανάπτυξη της μικρολευκωματινουρίας είναι πιθανόν η ποδοκυττουρία να αποτελεί πρόδρομο της μικρολευκωματινουρίας. Η προοπτική παρακολούθηση ασθενών με ποδοκυττουρία αλλά φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης θα αναδείξει αν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώιμος δείκτης ανάπτυξης ΔΝ. Το γεγονός ότι σε κάποιους ασθενείς ανιχνεύθηκε μόνο νεφρίνη ή ποδοσίνη και σε άλλους και τα δύο, δεν προκαλεί έκπληξη ούτε θέτει υπό αμφισβήτηση τη μέθοδο. Έχει παρατηρηθεί ότι στη ΔΝ, όπως και άλλες σπειραματοπάθειες, η έκφραση αυτών των μορίων μεταβάλλεται και ιδιαίτερα της νεφρίνης. Φαίνεται μάλιστα ότι εκείνη που διατηρεί σε μεγαλύτερο βαθμό την έκφραση της είναι η συναπτοποδίνη. Η συνεκτίμηση, λοιπόν, περισσότερων του ενός ποδοκυτταρικών δεικτών είναι απαραίτητη για την εξαγωγή ασφαλέστερων συμπερασμάτων. Συμπερασματικά, η παρουσία ποδοκυτταρικών δεικτών στα ούρα διαβητικών ασθενών με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης πιθανόν σηματοδοτεί αρχόμενη νεφρική βλάβη στα πλαίσια του ΣΔ. Προοπτικές

Η ΠΟΔΟΚΥΤΟΥΡΙΑ ΩΣ ΠΡΩΙΜΟΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

μελέτες θα αναδείξουν την κλινική σημασία της ποδοκυττουρίας ως προγνωστικού δείκτη ανάπτυξης ΔΝ. Τέλος, είναι σημαντικό να μελετηθεί αν η πρώιμη έναρξη φαρμακευτικής αγωγής κατά την εμφάνιση της ποδοκυττουρίας σε διαβητικούς ασθενείς με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνης μπορεί να αναχαιτίσει την εξέλιξη της ΔΝ.

Βιβλιογραφία 1. Zelmanovitz T, Gerchman F, Balthazar AP, Thomazelli FC, Matos JD, Canani LH. Diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr 2009, 1:10 2. Stitt-Cavanagh E, MacLeod L, Kennedy CRJ. The podocyte in diabetic kidney disease. Scientif World J 2009, 9:1127–1139 3. Shankland SJ. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int 2006, 69:2131–2147 4. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney disease: a mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008, 74:22–36 5. Chen HC, Chen CA, Guh JY, Chang JM, Shin SJ, Lai YH. Altering expression of alpha3beta1 integrin on podocytes of human and rats with diabetes. Life Sci 2000, 67:2345–2353 6. Susztak K, Raff AC, Schiffer M, Bottinger EP. Glucose-induced reactive oxygen species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the onset of diabetic nephropathy. Diabetes 2006, 55:225–233 7. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, Hara M, Shimada N, Ebihara I et al. Urinary excretion of podocytes in patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2000, 15:1379–1383 8. Nakamura T, Ushiyama C, Osada S, Hara M, Shimada N, Koide H. Pioglitazone reduces urinary podocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Metabolism 2001, 50:1193– 1196

211

9. Nakamura T, Ushiyama C, Shimada N, Sekizuka K, Ebihara I, Hara M et al. Effect of the antiplatelet drug dilazep dihydrochloride on urinary podocytes in patients in the early stage of diabetic nephropathy. Diabetes Care 2000, 23:1168–1171 10. Nakamura T, Kawagoe Y, Koide H. Effect of cigarette smoking on urinary podocyte excretion in early diabetic nephropathy.

Diabetes Care 2003, 26:1324–1325 11. Wang G, Lai FM, Lai KB, Chow KM, Li KT, Szeto CC. Messenger RNA expression of podocyte-associated molecules in the urinary sediment of patients with diabetic nephropathy. Nephron Clin Pract 2007, 106:169–179 12. Wang G, Lai FM, Lai KB, Chow KM, Kwan BC, Li PK et al. Urinary messenger RNA expression of podocyte-associated molecules in patients with diabetic nephropathy treated by angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker. Eur J Endocrinol 2008, 158:317–322 13. Zheng M, Lv LL, Ni J, Ni HF, Li Q, Ma KL et al. Urinary podocyteassociated mRNA profile in various stages of diabetic nephropathy. PLoS One 2011, 6:e20431 14. Sharma S, Bonal D, Thomas, D, Jim B. Urinary excretion of podocytes as an earlymarker of diabetic nephropathy. National Kidney Foundation 2010 Spring Clinical Meetings. Abstract 15. Szeto CC, Lai KB, Chow KM, Szeto CY, Yip TW, Woo KS, Li PK, Lai FM. Messenger RNA expression of glomerular podocyte markers in the urinary sediment of acquired proteinuric diseases. Clin Chim Acta 2005, 361:182–190 16. Schmid H, Henger A, Cohen CD, Frach K, Gröne HJ, Schlöndorff D, Kretzler M. Gene expression profiles of podocyte-associated molecules as diagnostic markers in acquired proteinuric diseases.

J Am Soc Nephrol 2003, 14:2958–2966 17. Mundel P, Shankland SJ. Podocyte biology and response to injury.

J Am Soc Nephrol 2002, 13:3005–3015.

Ημερομηνία Υποβολής 24/01/2012 Ημερομηνία Έγκρισης 24/04/2012

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η

Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α

O R I G I N A L

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3):212–218

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3):212–218

Inhibition of atherogenesis in rabbits by yoghurt enriched with olive mill waste extracts

Αναστολή αθηρογένεσης σε κουνέλια από γιαούρτι ενισχυμένο με εκχύλισμα από υγρά απόβλητα ελαιουργίας

G.M. Stamatakis,1 H.C. Karantonis,2 C. Nasopoulou,3 V. Gkogkaki,3 S. Antonopoulou,4 D. Perrea,5 S.E. Theocharis,6 C.A. Demopoulos1

Γ.Μ. Σταματάκης,1 Χ. Καραντώνης,2 Κ. Νασοπούλου,3 Β. Γκογκάκη,3 Σ. Αντωνοπούλου,4 Δ. Περρέα,5 Σ.Ε. Θεοχάρης,6 Κ.A. Δημόπουλος1

1

Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry, National and Kapodistrian University of Athens, Athens 2 Department of Food and Nutrition Sciences, School of the Environment, University of the Aegean, Lemnos 3 Laboratory of Food Chemistry, Faculty of Chemistry, School of Sciences, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece, 4Department Nutrition and Dietetics, Harokopio University, Athens 5 Laboratory of Experimental Surgery and Surgical Research “N.S. Christeas”, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Athens 6 Department of Forensic Medicine and Toxicology, School of Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece

1

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

ργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Ε Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 2 Τμήμα Επιστήμης Τροφίμων και Διατροφής, Πανεπιστήμιο Αιγαίου, Λήμνος, 3Εργαστήριο Χημείας Τροφίμων, Τμήμα Χημείας, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 4 Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα, 5Εργαστήριο Πειραματικής Χειρουργικής και Χειρουργικής Ερεύνης «Ν.Σ. Χρηστέας», Ιατρική Σχολή, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, 6 Α' Εργαστήριο Παθολογικής-Ανατομικής, Ιατρική Σχολή, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

ΣκοπOς: Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη των πιθανών αντιαθηρογόνων δράσεων ενός νέου λειτουργικού τροφίμου το οποίο είναι γιαούρτι 2% σε λιπαρά, εμπλουτισμένο με το αιθανολικό εκχύλισμα από Υγρά Απόβλητα Ελαιουργίας (ΥΑΕ) πλούσιο σε Βιολογικώς Δραστικά Λιποειδή (ΒΔΛ). ΥλικO-ΜEθοδοΣ: Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν 30 κουνέλια Νέας Ζηλανδίας τα οποία χωρίστηκαν σε 3 ομάδες και οι οποίες τράφηκαν για 48 ημέρες με αθηρογόνο δίαιτα, δηλαδή τροφή εμπλουτισμένη με 1% σε χοληστερόλη (Ομάδα Α), σε μία συγχορηγήθηκε γιαούρτι 2% εμπλουτισμένο με 500 mg ΒΔΛ/120g γιαουρτιού (Ομάδα B) ενώ στη τρίτη συγχορηγήθηκε γιαούρτι εμπορίου 2% (Ομάδα C) από τη ΜΕΒΓΑΛ Α.Ε. Τα ΥΑΕ προέρχονται από ελαιοτριβείο με διφασικό φυγοκεντρι-

Aim: The aim of the present paper is to investigate the possible antiatherogenic actions of a new functional food which is yoghurt 2% fat, enriched with the ethanolic extract of Olive Mill Wastes (OMW) rich in Biologically Active Lipids (BAL).

Material-Methods: 30 New Zealand rabbits were divided into 3 groups, which were fed for 48 days an atherogenic diet, namely rabbit food enriched with 1% cholesterol (Group A), while one group was also given yoghurt 2% enriched with 500 mg of BAL/120g yoghurt (Group B) and the third group was also administered commercial yoghurt 2% (Group C) manufactured by MEVGAL SA. The OMW came from a mill using a two phage centrifugal system for olive oil extraction. After the intervention the animals were euGeorge M. Stamatakis Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry, National and Kapodistrian University of Athens Panepistimiopolis of Zografou, GR-157 71, Athens, Greece Tel: (+30) 210-72 74 470, Fax: (+30) 210-72 74 265 e-mail: stamatakisgeo@gmail.com

P A P E R



Γιώργος M. Σταματάκης Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Πανεπιστημιούπολη Ζωγράφου, 157 71 Αθήνα Τηλ.: 210-72 74 470, Fax: 210-72 74 265 e-mail: stamatakisgeo@gmail.com

Inhibition of atherogenesis by fortified yoghurt

213

thanatized and their aortas were analyzed morphometrically after fixation in paraffin. Furthermore the blood lipids of the animals were measured before and after intervention.

Results: The animals did not indicate any adverse effects from the consumption of the two diets containing yoghurt and grew normally. The animals of Group B showed a decrease in the maximum and average thickness of atheromatous plaques by 54% and 57%, respectively, compared with Group A. Group C also showed a reduction of atheromatous plaques by 32% and 30% respectively, that did not reach statistical significance. There was no difference in the serum lipid levels of any of the three groups.

Conclusions: The dramatic reduction of the atheromatous plaques is not related to changes of blood lipid levels among the three groups and can probably be attributed to anti-PAF, antiinflammatory and antioxidant activities of the BAL from the OMW.

κό σύστημα εξαγωγής του ελαιολάδου. Μετά το τέλος της παρέμβασης τα πειραματόζωα ευθανατώθηκαν και έγινε μορφομετρική αξιολόγηση των αθηρωματικών βλαβών στα αγγεία τους ύστερα από μονιμοποίηση σε παραφίνη. Επιπλέον μετρήθηκαν τα λιποειδή αίματος πριν και μετά τη παρέμβαση. ΑποτελΕσματα: Τα πειραματόζωα δεν εμφάνισαν πρόβλημα στην πρόσληψη της τροφής ενισχυμένη με γιαούρτι είτε εμπορίου ή ενισχυμένο με ΥΑΕ και αναπτύχθηκαν κανονικά. Τα πειραματόζωα της Ομάδας Β εμφάνισαν μείωση κατά 54% του μέγιστου και 57% του μέσου πάχους των αθηρωματικών πλακών σε σύγκριση με την Ομάδα Α. Η Ομάδα C επίσης εμφάνισε μείωση των αθηρωματικών πλακών 32% και 30% αντίστοιχα αλλά χωρίς στατιστική σημαντικότητα. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη συγκέντρωση των λιποειδών του αίματος σε καμία από τις τρεις ομάδες. ΣυμπερΑσματα: Η δραματική μείωση των αθηρωματικών πλακών δεν σχετίζεται με τη μεταβολή των επιπέδων των λιπιδίων του αίματος ανάμεσα στις 3 Ομάδες και μπορεί να αποδοθεί πιθανότατα στις αντι-PAF, αντι-φλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές δράσεις των ΒΔΛ από τα ΥΑΕ.

Key words: Atherosclerosis, PAF, olive mill wastes, yoghurt.

Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, PAF, υγρά από­ βλητα ελαιουργίας, γιαούρτι.

1. Introduction

while its effects can be negated by PAF inhibitors/ receptor agonists either endogenous or obtained through diet.4

Cardiovascular diseases, which are different clinical outcomes of atherosclerotic disease is a leading cause of death in the “developed countries”.

The Platelet Activating Factor (PAF) is the most potent today known inflammatory molecule showing its pathophysiological effects in concentrations of about 10–9 M which in some systems can reach even the 10–12M.1 PAF is a large family of phospholipids with the general nomenclature of 1-O-alkyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphocholine. 2 PAF is produced by many cells types both in normal conditions and/or after stimulation, whereas PAF receptors are present in many cells.1 The strong effect of PAF as a cause but also as a mediator of inflammation makes it directly involved with atherosclerotic disease, one of the major inflammatory diseases. 3 The main stage for the theory of PAF involvement in atheromatous disease is the increased PAF levels in patients’ blood, due to the presence of a cardiovascular risk factor like smoking, diabetes, etc.,

Previous studies of our group have shown that lipids from olive oil, wine, fish, honey, milk and yogurt, which are traditional and basic foods of the Mediterranean diet, contain potent PAF inhibitors/ agonists that have the ability to inhibit the PAF stimulated aggregation of washed rabbit platelets, while other researchers have demonstrated similar anti-PAF activities for garlic and onion.5 Further in vitro studies of olive oil components against PAF induced platelets aggregation showed that the total olive oil lipids (TLO) and the fraction of polar lipids (PLO) had the major biological activity (PAF inhibition), while the neutral lipids fraction (NLO) had minimal or none.6 The same olive oil fractions (TLO, PLO, NLO) were then tested in vivo to a rabbit atherosclerosis model. The rabbits fed only with atherogenic diet (1% cholesterol) acting as the control group and the rabbits fed an atherogenic diet enriched in NLO formed thicker atherosclerotic lesions against the groups fed atherogenic diet  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

214

enriched either in TLO or PLO.7 The blood lipids (TC, HDL-C, LDL-C and TG) of the animals were elevated in all the groups except the group fed with PLO where there was a decrease of HDL-C, an observation that is consistent with other studies.8 The positive results of olive oil and its lipids fractions in inhibiting the atheromatous plaque formation led researchers to look for PAF inhibitors/agonists in the various stages of oil production.9 Specifically the greatest biological activity was observed in the olive pomace and its subsequent polar lipid fraction (PLP).

The co-administration of the PLP to rabbits fed an atherogenic diet greatly inhibited the atheromatous plaque formation compared to controls fed only an atherogenic diet.

These results correlate only (a) to the PAF levels bound in blood components (bound PAF) of the animals and (b) the increased concentration of PAF required to induce platelet aggregation in the platelet rich plasma (PRP) of the animals fed with the PLP, indicating that platelets in the control group were already activated and/or that the platelets of the animals fed the PLP had the PAF inhibitors present in the PLP agonizing PAF actions.10 The PLP were further studied for their ability to regress already formed atheromatous lesions. The rabbits were fed an atherogenic diet for six weeks which was then replaced with standard rabbit food for 3 weeks acting as a control group that showed a significant increase in the thickness and the surface of atheromatous plaques compared to the groups fed a standard diet enriched with either PLP or Simvastatin that was the positive control group.11 Apart from the olive oil pomace, potent PAF inhibitors/agonists exist also in the Olive Mill Wastes (OMW), with similar structure to those isolated from olive oil and pomace.9,12 OMW also contain a large number of phenolic molecules in very high concentrations, much higher than olive oil. The phenolic molecules exhibit numerous protective effects against atherosclerosis, including their inhibitory activity against PAF, strong antioxidant capacity and regulation of biochemical pathways. 5 The high concentrations of biologically active molecules in OMW have led many research groups to study methods for their recovery and utilization.12,13 The beneficial effects of dairy products in atheromatous disease are well known for many years and several studies have demonstrated reduction of atherosclerotic plaques in experimental models of ath 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

G.M. Stamatakis et al

erosclerosis. One study showed that yogurt, milk and calcium were able to reduce cholesterol levels in the serum of rabbits fed an atherogenic diet (0.1 g cholesterol/Kg of body weight), but only the group fed with yogurt showed a reduction of atherosclerotic plaques in reality complete lack thereof.14 In another study, the yogurt did not reduce the extent of atheromatous lesion but reduced cholesterol levels in the blood vessels of experimental animals.15 A recently published epidemiological study showed that only the increased consumption of yogurt and not of other milk products associated with a reduced thickness of carotid arteries in elderly women.16 Utilizing these experimental data MEVGAL SA proceeded to enrich yogurt with the biologically active lipids contained in OMW in collaboration with the Laboratory of Biochemistry EKPA that tested and further studied this new functional food. The experiments have demonstrated that the biological activity detected in OMW was also detected in the enriched yogurt (unpublished results), while the molecules that are responsible for the emerging biological activity eluted in the same elution times with those from previous studies under the same chromatographic conditions.6,9 These experiments have also proven that fermentation does not destroy the biological activity of molecules, while the extracts did not affect the production of yogurt and do not adversely affect the bacteria fermenting the yogurt.

The purpose of this study is to investigate in vivo the ability of this new fortified yogurt to inhibit the formation or development of atheromatous plaques in an animal model of atherosclerosis using New Zealand white rabbits.

2. Material and methods The animals used were male New Zealand rabbits 2–3 kg. Hypercholesterolemia of animals was achieved by the administration of standard rabbit food (Viozokat SA, Katerini, Greece) with 1% cholesterol (Sigma, St Louis, MO, USA).

The biologically active lipids (BAL) used in the experiment were extracted from OMW obtained from the Nikolaou Family oil press (Megara of Attica, Greece) an olive mill that uses a two phases centrifugal system for the delivery of oil.

The fortified yogurts were manufactured by MEVGAL SA and contained 500 mg of BAL/120 g (one

215

Inhibition of atherogenesis by fortified yoghurt

cup of yogurt 2% fat), while the respective controls tested in the control group were plain (commercial) yoghurt 2% fat. The BAL were mixed with the low fat milk before the fermentation to yoghurt.

For the extraction of the BAL by OMW solvents of low toxicity to higher organisms were used and particularly absolute ethanol and n-hexane.

The xylazine was purchased from Rompun, Bayer, Leverkusen, Germany, cetamine from Fort Dodge Laboratories Inc., Fort Dodge, Iowa, USA and sodium thiopental (sodium pentothal) from Hospital Products Division, Abbott Laboratories Abbott Park, Illinois, USA. Cholesterol was dissolved in diethyl ether (Carlo Erba, Rodano, MI, Italy). The morphometric analysis was performed using a microscope Zeiss Axiblab (Carl Zeiss, Jena GmbH, Jena, Germany) with attached CCD camera (Sony corp., Tokyo Japan) connected to a computer.

Blood tests were made in the biochemical analyzer of the Laboratory of Experimental Surgery and Surgical Research “N.S. Christeas”.

For thickness and area (average thickness) of atheromatous plaques formed in the vessels was measured with the software program Image J v.1.46 (National Institutes of Health, USA).

The statistical analysis of the data was performed through the statistical software package ΙΒΜ SPSS Statistics 19.0.0 (ΙΒΜ Inc, Chicago, IL, USA).

2.1. Animal handling and treatment The animals were maintained throughout the duration of the experiment in the animal house of the laboratory of Experimental Surgery and Surgical Research “N.S. Christeas”, which is approved for this kind of experiments by the Veterinary Directorate of the Prefecture of Athens and Piraeus, which has also approved the realization of this experiment according to European Regulation 609/86. All blood tests and surgical operations were carried out in the facilities of the laboratory.

For the euthanasia animals were initially injected with xylazine 5 mg/kg body weight intramuscularly followed by cetamine 25 mg/kg body weight to enter anesthesia. After the anesthesia the animals were euthanatized by intravenous injection with sodium thiopental 20 mg/kg body weight.

2.2. Extraction of BAL from the OMW The OMW were placed in a glass container and taking into account their content in water the necessary volumes of absolute ethanol and water were added, in order to achieve the final ratio of ethanol/water: 60/40. The whole mixture was left for 30 min with constant stirring in the dark and then the sample was filter through cloth in order to remove solid residues, receiving the polar lipids extract rich in BAL in the filtrate. The filtrate was then washed with equal volume of n-hexane twice. The extract was then condensed using rotary evaporator under reduced pressure. The concentrated solution was finally lyophilized and stored at –80 °C until used.

2.3. N ormal rabbit food enrichment with cholesterol (atherogenic diet) The cholesterol (30 g) was dissolved into the minimum possible volume of diethyl ether (600 mL), a solution which is then used to soak the necessary mass (3000 g) of normal rabbit food in order to achieve the 1% of cholesterol in food. The food is stirred continuously until the entire quantity the solution is absorbed by the food evenly. The food then is put on steel stainless sheets under a continuous air flow in hoods for 24 h for the evaporation of the solvent.

2.4. Yoghurt administration to animals Yogurt is mixed with the atherogenic diet at a ratio of 120 g of fortified yogurt (1 cup) per 1 kg of food in order to achieve the final ratio of 50 mg BAL/100g food. The same ratio of plain yogurt/atherogenic diet was used for controls. The negative control group was fed only atherogenic diet. The food and water was provided ad libitum to the animals.

2.5. H istopathological examination and evaluation of atherosclerosis The thoracic and peritoneal cavities were opened through a median longitudinal incision and the aorta was dissected from the aortic valve down to the aortic bifurcation.

Specimens of thoracic aorta were fixed in 10% buffered formalin solution, sectioned and embedded in paraffin wax using conventional techniques. For histopathological examination, 40–60 5 μm thick tissue sections per animal were cut, transferred on glass slides and stained with haematoxylin and eosin (H–E).  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

216

Extent (thickness, average thickness) of early atheromatous lesions (foam cell layers) in the wall of aorta was semiquantified using the afore-mentioned software package as previously described.8,10

G.M. Stamatakis et al

30 Rabbits

Fed for 48 days

2.6. Serum collection Blood was collected from all the animals (10 mL) at the beginning (t=0 d) and the end of the dietary intervention (t=48 d) through the main ear artery and was placed in a glass tube without coagulant. The blood was allowed to clot at room temperature for 45 min followed by centrifugation at 1500×g for 10 min at 25 °C.

2.7. Statistical analysis The Kruskal-Wallis test for nonparametric independent variables was used to assess differences among different groups. When statistically significant values were detected, the Mann-Whitney U-test was performed to evaluate differences between groups.

The Wilcoxon signed rank to assess differences in the same group at different time intervals of time (0 and 48 d). Differences were considered to be statistically significant when P was less than 0.05.

3. Results The rabbits were left for a week to acclimatize in the animal house before the initiation of the intervention.

After the acclimatization period blood was collected from all the 30 animals, which were then divided in three equal groups of ten with matching serum lipid profile. The three groups were randomly chosen to be fed for 48 d with one of the following diets: Group A was fed with atherogenic diet, group B was fed atherogenic diet enriched with yoghurt containing BAL and Group C was under the atherogenic diet enriched with plain (commercial) yoghurt as mentioned in the methods section), presented schematically in figure 1.

The animals did not indicate any adverse effects from the consumption of the two diets containing yoghurt (diarrhea, vomiting), but on the contrary they seem to favor them compared to the atherogenic diet as indicated from the daily food consumption data (table 1), suggesting a significant increase compared to Group A. The daily consumption of 173,5±11,9 g food/animal/ day equals to receiving 77,5±5,3 mg of BAL/animal/ day. All animals grew normally as indicated by the increment in their body weight. Moreover the animals in Group B had a significant body weight increase when compared to the control Group A. The morpho 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Atherogenic diet

Group A N=10

Atherogenic diet + yoghurt in BAL

Group B N=10

Atherogenic diet + commercial yoghurt

Group C N=10

Figure 1. Schematic presentation of the dietary intervention.

metric analysis of the animal aorta is presented in figures 2 & 3 showing the maximum width and average width of the foam cell layer respectively. The dramatic reduction of both maximal (54%) and average thickness (57%) of the atheromatous lesions in Group B compared to control Group A can easily be depicted.

Group C also showed a decrease in the lesion extend (32% reduction of the maximum thickness and 30% in the average thickness) but did not reach significance.

No differences were observed in the blood sugars of animals either between the different groups before and after the intervention or in the same group at the time intervals. The consumption of atherogenic diet dramatically (and thus significantly) increased the total cholesterol in the blood of animals as expected in order to form the early atheromatous lesions. There was no difference in total cholesterol levels between the three different groups after the intervention. The triacylglycerols were also increased after the dietary intervention but no differences were observed between the groups. There was a significant increase in the serum HDL cholesterol of the animals in Groups A and B at the end of the intervention compared to the initial values, the significance was not reached in group C even though there was no difference between the HDL levels of the three groups at the end of the experiment. The LDL cholesterol levels were also dramatically elevated in all three groups compared to initial values but no difference was observed between the groups either before or after the intervention.

4. Discussion Olive oil and its polar lipids fraction can both inhibit the progression of the atherosclerosis, the major cause of death in the “western” world.7 During olive oil extraction several by-products are produced including olive pomace and olive mill waste water. Previous studies have reported the existence of several PAF inhibitors in the polar lipids fraction of both olive oil and its by-products. The in vivo testing of the afore-men-

217

Inhibition of atherogenesis by fortified yoghurt Average thickness of the atheromatous plaques (nm�/nm)

Maximum thickness of the atheromatous plaques (nm)

250 200 150 # 100 * 50 0

A

B Group

C

Figure 2. The maximum width of the atheromatous plaques in the three different animal groups. Group A: Rabbits fed only with atherogenic diet, Group B: Rabbits fed atherogenic diet with yoghurt enriched in BAL extracted from olive mill wastes, Group C: Rabbits fed atherogenic diet with commercial yoghurt, #: statistically significant difference with group A (p<0.05).

200

150

100

50

0

# *

A

B Group

C

Figure 3. The average thickness of the atheromatous plaques in the three different animal groups. Group A: Rabbits fed only with atherogenic diet, Group B: Rabbits fed atherogenic diet with yoghurt enriched in BAL extracted from olive mill wastes, Group C: Rabbits fed atherogenic diet with commercial yoghurt, #: statistically significant difference with group A (p<0.05).

Table 1. Rabbit blood lipid profile before and after the dietary intervention.

Time Daily Food interval Consumption (d) (g food/day/ animal) Group A (Atherogenic diet)

t=0

155.6±16.5

t=48 Group B (Atherogenic diet+yoghurt enriched in BAL) Group C (Atherogenic diet+ commercial yoghurt) a

t=0

173.5±11.9b

t=48

t=0 t=48

185.6±2.4b

Animal Weight (g)

Blood Total Triacylglycerol HDLLDLsugar Cholesterol (mg/dL) Cholesterol Cholesterol (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL)

2422±276

139±7

67±13

81±23

24±7

23±10

3416±263a

115±7

2367±497a

136±36a

45±24a

2295±483a

2566±151

149±9

63±4

74±15

26±7

23±6

3387±223a

118±8

2055±305a

146±52a

50±19a

1976±300a

2542±139

145±12

63±8

74±18

26±4

22±9

3625± 221a,b

112±12

1933±570a

148±33a

52±24

1852±545a

: Significant difference for P<0.05 within the same group compared to 0 d, according to Wilcoxon signed rank test. : Significant difference for P<0.05 compared to control group A, according to Kruskal-Wallis test

b

tioned fractions in rabbit atherosclerosis models has exhibited increased anti-atherogenic activity, meaning reduced atheromatous lesion thickness compared to control groups fed only atherogenic diet and/or the neutral lipids fraction.7,10,11 Dairy products and more specifically yoghurt has also proven anti-atherogenic activity both in rabbits but also in human as it is suggested by a recent epidemiological study.14–16 The aim

of the present study was to assess the ability of the yoghurt enriched in the ethanolic extract of the OMW in reducing the atheromatous lesions.

From the in vivo dietary intervention one can conclude that both the yoghurt enriched in BAL and the commercially available yoghurt have increased the appetite of animals leading them to consume larger quantities of food. No adverse effects like diarrhea or  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

218

vomiting were observed while animal growth measured as weight gain was normal. Animals of group C which were fed with commercially available yoghurt 2% in fat had significantly more weight than the control group A fed only an atherogenic diet.

The most important finding of this study is the beneficial effect of this new fortified yoghurt in the reduction of the atheromatous plaques development.

Animals of group B fed an atherogenic diet with the yogurt enriched in BAL showed a dramatic decrease in maximal and average thickness of the plaques that reached up to 54% and 57% respectively, compared with control Group A. Animals of Group C also showed a decrease in the maximal and average thickness of the atheromatous plaques that reached up to 32% and 30% respectively compared to control group. The lack of significance can probably be attributed to the small number of animals used in this study.

The blood lipids of the animals did not exhibit any clinical significance. All animal groups showed a significant increase in the serum concentration of total cholesterol, triacylglycerol, HDL-C and LDL-C, after the dietary intervention but there was no difference between the three different groups either before or after the intervention.

The increase in HDL-C levels of groups A and B after the dietary intervention can be attributed to the large increase of total serum cholesterol, which proportionately increased also HDL-C, whereas in the case of Group C, the lack of significance is probably due to the large scattering of the values. Moreover, there was no difference in the HDL concentration among the three groups after the intervention.

The serum glucose concentration remained stable and equal between the groups throughout the experiment.

The results suggest that the enrichment of the yoghurt with the ethanolic extract from OMW can reduce atherosclerosis in animals. This effect can initially be attributed to the BAL of the extract with antiPAF and anti-inflammatory effects in general, by the fact that the serum lipid profile of the animals was the same after the intervention in all three groups suggesting that the atherogenic potential of the animals was the same.

The effect of the BAL in the mechanism of atherosclerosis will be further tested by a series of experiments that will assess the effect of the molecules in  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

G.M. Stamatakis et al

the basic PAF metabolic enzymes of the three animal groups but also to their overall antioxidant capacity.

Bibliography 1. Antonopoulou S, Nomikos T, Karantonis HC et al. PAF, a potent lipid mediator. In: Tselepis AD (ed) Bioactive Phospholipids. Role in inflammation and Atherosclerosis. Transworld Research Network: Kerala, India, 2008:85–134 2. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical mediators). J Biol Chem 1979, 254:9355–9358 3. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet activating factor - a molecular link between atherosclerosis theories.

Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716 4. Stamatakis G. Platelet activating factor and atherosclerosis. The beneficial effects of its inhibitors. Hellen J Atheroscler 2011, 2:52– 60 5. Nomikos T, Fragopoulou E, Antonopoulou S. Food ingredients and lipid mediators. Curr Nutr Food Sci 2007, 3:255–276 6. Karantonis HC, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Anti­ thrombotic lipid minor constituents from vegetable oils.

Comparison between olive oils and others. J Agric Food Chem 2002, 50:1150–1160 7. Karantonis HC, Antonopoulou S, Perrea DN et al. In vivo antiatherogenic properties of olive oil and its constituent lipid classes in hyperlipidemic rabbits. Nutr Metab Carbiovasc Dis 2006, 16:174– 185 8. De la Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic potential of olive oil administration in rabbits with elevated cholesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315 9. Karantonis HC, Tsantila N, Stamatakis G et al. Bioactive polar lipids in olive oil, pomace and waste byproducts. J Food Biochem 2008, 32:443–459 10. Tsantila N, Karantonis HC, Perrea DN et al. Antithrombotic and antiatherosclerotic properties of olive oil and olive pomace polar extracts in rabbits. Mediat Inflamm 2007, 2007:36204 11. Tsantila N, Karantonis HC, Perrea DN et al. Atherosclerosis regression study in rabbits upon olive pomace polar lipid extract administration. Nutr Metab Carbiovasc Dis 2010, 20:740–747 12. Stamatakis G, Tsantila N, Samiotaki M et al. Detection and Isolation of Antiatherogenic and Antioxidant Substances Present in Olive Mill Wastes by a Novel Filtration System. J Agric Food Chem 2009, 57:10554–10564 13. Niaounakis M, Halvadakis CP. Olive Processing Waste Mana­ gement - Literature Review and Patent Survey. 2nd ed. Elsevier, Oxford UK, 2006:1–498 14. Thakur CPJha AN. Influence of milk, yoghurt and calcium on cholesterol-induced atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis 1981, 39:211–215 15. Kiyosawa H, Sugawara C, Sugawara N et al. Effect of skim milk and yogurt on serum lipids and development of sudanophilic lesions in cholesterol-fed rabbits. Am J Clin Nutr 1984, 40:479–484 16. Ivey KL, Lewis JR, Hodgson JM et al. Association between yogurt, milk, and cheese consumption and common carotid artery intima-media thickness and cardiovascular disease risk factors in elderly women. Am J Clin Nutr 2011, 94:234–239

Ημερομηνία Υποβολής 30/11/2011 Ημερομηνία Έγκρισης 24/04/2012

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3)

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει ως στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων, κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, στη διάγνωση και στη θεραπεία της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό: 1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.

2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.

3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευθεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά). Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν σε Ελληνικό πληθυσμό και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’ εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.

4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.

5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή σε πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.

6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης.

7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς, η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.

8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα. Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευθούν οριστικά αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευθεί υπό τη μορφή πρόδρομης ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων αυτών σε μορφή PDF. Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή

219

PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110 Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@ cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς. Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης. Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000 λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις 1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις. Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες, τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων. Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις), (β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος, ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού. Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερεις παραγράφους, οι οποίες φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά. Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ. Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

220

εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και αναφέρει τον λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού, καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους στόχους του συγγραφέα. Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει ουσιαστικά. Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο, εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και». Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές. Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο. Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.

The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα (supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3)

αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Παπαθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.

In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.

Saunders, Philadelphia, 1987:457–472. Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία. Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org. Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης. Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική, επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών. Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου: 1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ. Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών, καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα. Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς. Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες μετρήσεων του SI. Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές. Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.

Hellenic Journal of Atherosclerosis 3(3)

INSTRUCTIONS TO AUTHORS

The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists, Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific papers on the following sections: 1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.

2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.

3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and epidemiological prospective or retrospective research in topics related to atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign journals by Greek scientists especially when their results are relevant for the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.

4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the data for and against should be in algorithmic form.

5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with proven results.

6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of speakers participated in conferences, seminars or round tables related to atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.

7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date and the place of publication and the price.

8. Correspondence. Letters containing comments on papers published in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs, judgments concerning the journal etc. They must be signed.

Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should report in the cover letter that the research work has not been published or submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the final research results that have been published as preliminary results or as an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically these previous publications in a PDF form.

Submission of papers. Papers submitted to the journal should written in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-

221

tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326, Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: hjathero@cc.uoi.gr). All manuscripts must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement form signed by all authors. In case of submission of an original paper been already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be republished without the written consent of the Editor in chief.

Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to three figures. However, the Editorial Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000 words and letters to the Editor 500 words.

Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210x297 mm), with margins of at least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables, the figures and the figure legends.

Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address, telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.

Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the exception of clinical points of view and case reports whose length is limited to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms of Index Medicus.

Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the objective of the study. The study protocol must be thoroughly described in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed in order that the research may be reproduced by future investigators. In the case of research related to human beings it must be stated that the research was performed according to the principles of the Declaration of Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned  2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

222

by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the study as well as the final conclusions are discussed. The results must not be repeated in this section. A comparison with the results of other similar studies may be done. The results may also be related to the objectives of the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging from the results themselves.

Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.

References. They are numbered in the order in which they are first cited in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown in the reference section. The number of references must be limited to those absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the author to be necessary for complete information on the subject, and letters to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.

Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year, volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.

The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl 1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.

For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.

Unpublished material as well as personal communications should not be used as references, whereas articles accepted for publication but not yet pub-

 2012 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 3(3)

lished may be included. In this last case after the journal title abbreviation there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.

Abstract in English. It must include the title, the names of the authors and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the journal in the international lists of Biomedical journals.

Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.

1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.

Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of the abbreviations should be made at the bottom of the table.

Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using a computer and high resolution printer and the photographs, must be the original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.

Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case, a written consent of the patient allowing the photograph to be published should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and be numbered with Arabic numbers.

Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.

Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are not accepted.

Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.

Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.