Tselepis 2

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ

Ανταγωνιστές των αιµοπεταλιακών υποδοχέων της θροµβίνης. Θα έχουν θέση στη νεώτερη αντιαιµοπεταλιακή φαρµακολογία; Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD Καθηγητής Βιοχηµείας - Κλινικής Χηµείας

The Coagulation Cascade

Η θροµβίνη µετατρέπει το Ινωδογόνο σε ινώδες και ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια

Θρόµβος

PAR : protease activated receptor PARs -1, -2, -3, -4

Κυτταρικές δράσεις των υποδοχέων PAR

Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62

Thrombin and vascular cells

Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των PARs

Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62

Αιµοπεταλιακοί υποδοχείς της θροµβίνης PAR-1 (υψηλή

συγγένεια

υποδοχέα

με

7 διαμεμβρανικέ περιοχέ ) PAR4 (“χαμηλή συγγένεια υποδοχέα

)

”

AA sequences of the PAR-1 and PAR-4 N-terminal exodomains

Jacques SL, et al. Biochem. J. 2003; 376:733–740

SFLLRN

PAR-1

Vu TK, Cell 1991;64:1057

Rate limiting step in PAR1 activation is localization of thrombin to the receptor Proteolytic cleavage is rapid

De Candia E, et al. J Biol Chem 2001;276:4692

PAR1 = high affinity thrombin receptor (activated by 1 nM thrombin)

cleavage site

hirudin-like binding site

tethered ligand

Πρωτεολυτική ενεργοποίηση του PAR1 Σχάση με τη δράση τη

LDPR

θρομβίνη

LDPR

G = Προσδέτης (SFLLRN)

Landis, R.C., et al. Ann Thorac Surg 2001;72:2169-75 (Coughlin, S.R., et al. J Throm Hemost 2005;3:1800-14)

Ενεργο ποίηση

Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά του PAR-1

Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S

Τhe 8th helix of PAR-1 is important for signaling to G protein

Swift S, et al. JBC 2006; 281:4109–4116

Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1 υποδοχείς

White HD, et al. Am Heart J 2011;161:450-61

Fig. 1 120 ADP, 5µmol/L ADP, 10µmol/L

Platelet aggregation (% maximum)

100

TRAP, 10µmol/L

*

80

#

* #

60

*

#

40 20 0

Baseline

5-days

30-days Kalatzi, et al. JTH 2011

How to shut off a permanently activated receptor?

Internalize the receptor

G

Ca2+ Ishii K, et al. J Biol Chem 1993;268:9780

Internalisation and desensitization

PAR-1 Antagonist (TRA) SPRI SPRI

A PAR-1 antagonist should block tethered ligand mechanism "

Thrombin LDPR SFLLRNP

LDPR

NRLLFS

Antagonist

X 3/14/2004

Signal

19

4spr8

1

Therapeutic Profile Anticipated for a PAR-1 Antagonist Potency Thrombin is the most potent activator of platelets

Less bleeding than current anticoagulants and antiplatelets Fibrin pathway unaffected Platelet activation by other agonists unaffected

Ανταγωνιστές του PAR-1

Vorapaxar

Atopaxar

Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009

Ανταγωνιστές του PAR-1

PAR-1 antagonists

Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009

Atopaxar

LANCELOT-ACS Study design

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-ACS IPA in response to TRAP

400-mg loading dose

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-ACS CURE and TIMI bleeding

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-ACS CURE and TIMI bleeding

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-ACS The incidence of CVD, MI or stroke up to week 12

O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853

LANCELOT-CAD Study design

Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863

LANCELOT-CAD IPA in response to TRAP

Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863

LANCELOT-CAD Efficacy events

Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863

LANCELOT-CAD CURE and TIMI bleeding

Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863

Vorapaxar in patients undergoing non-urgent PCI

Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28

Vorapaxar TIMI bleeding 5.00

3.75 Placebo All 40 mg

%2.50 1.25

0 TIMI Major/Minor

TIMI Major

TIMI Minor

Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28

Vorapaxar No significant reductions in Death/MACE/MI

10.0

7.5 40 mg All Placebo

% 5.0

2.5 0 Death/MACE

Death/MI

MACE

Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28

MI

Conclusions • In patients after ACS, atopaxar significantly reduced early ischemia on Holter monitoring without a significant increase in major or minor bleeding • In patients with CAD, treatment with atopaxar resulted in platelet inhibition, more minor bleeding, and numerically but not statistically fewer ischemic events • Vorapaxar was not associated with an increase in TIMI major, minor, or non-TIMI bleeding • While not statistically significant, Vorapaxar was associated with – Death/MACE: ↓32% overall; ↓46% with 40 mg – MI: ↓41% overall; ↓52% with 40 mg

• Larger trials are required to fully establish the efficacy and safety of atopaxar

Η δράση της θροµβίνης στα αιµοπετάλια

Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S

Platelet effector signals Activation of GPIIbIIIa 20 nM

PAR4

1 nM

PAR1 α

βγ

γ α β

Akt

PI3K

PKC PLCβ Ca2+

Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1

Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009