ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ
Ανταγωνιστές των αιµοπεταλιακών υποδοχέων της θροµβίνης. Θα έχουν θέση στη νεώτερη αντιαιµοπεταλιακή φαρµακολογία; Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD Καθηγητής Βιοχηµείας - Κλινικής Χηµείας
The Coagulation Cascade
Η θροµβίνη µετατρέπει το Ινωδογόνο σε ινώδες και ενεργοποιεί τα αιµοπετάλια
Θρόµβος
PAR : protease activated receptor PARs -1, -2, -3, -4
Κυτταρικές δράσεις των υποδοχέων PAR
Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62
Thrombin and vascular cells
Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των PARs
Shah R, et al. Am Heart J 2009;157:253-62
Αιµοπεταλιακοί υποδοχείς της θροµβίνης PAR-1 (υψηλή
συγγένεια
υποδοχέα
με
7 διαμεμβρανικέ περιοχέ ) PAR4 (“χαμηλή συγγένεια υποδοχέα
)
”
AA sequences of the PAR-1 and PAR-4 N-terminal exodomains
Jacques SL, et al. Biochem. J. 2003; 376:733–740
SFLLRN
PAR-1
Vu TK, Cell 1991;64:1057
Rate limiting step in PAR1 activation is localization of thrombin to the receptor Proteolytic cleavage is rapid
De Candia E, et al. J Biol Chem 2001;276:4692
PAR1 = high affinity thrombin receptor (activated by 1 nM thrombin)
cleavage site
hirudin-like binding site
tethered ligand
Πρωτεολυτική ενεργοποίηση του PAR1 Σχάση με τη δράση τη
LDPR
θρομβίνη
LDPR
G = Προσδέτης (SFLLRN)
Landis, R.C., et al. Ann Thorac Surg 2001;72:2169-75 (Coughlin, S.R., et al. J Throm Hemost 2005;3:1800-14)
Ενεργο ποίηση
Δοµικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά του PAR-1
Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S
Τhe 8th helix of PAR-1 is important for signaling to G protein
Swift S, et al. JBC 2006; 281:4109–4116
Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1 υποδοχείς
White HD, et al. Am Heart J 2011;161:450-61
Fig. 1 120 ADP, 5µmol/L ADP, 10µmol/L
Platelet aggregation (% maximum)
100
TRAP, 10µmol/L
*
80
#
* #
60
*
#
40 20 0
Baseline
5-days
30-days Kalatzi, et al. JTH 2011
How to shut off a permanently activated receptor? Internalize the receptor
G
Ca2+ Ishii K, et al. J Biol Chem 1993;268:9780
Internalisation and desensitization
PAR-1 Antagonist (TRA) SPRI SPRI
A PAR-1 antagonist should block tethered ligand mechanism "
Thrombin LDPR SFLLRNP
LDPR
NRLLFS
Antagonist
X 3/14/2004
Signal
19
4spr8
1
Therapeutic Profile Anticipated for a PAR-1 Antagonist Potency Thrombin is the most potent activator of platelets
Less bleeding than current anticoagulants and antiplatelets Fibrin pathway unaffected Platelet activation by other agonists unaffected
Ανταγωνιστές του PAR-1
Vorapaxar
Atopaxar
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009
Ανταγωνιστές του PAR-1
PAR-1 antagonists
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009
Atopaxar
LANCELOT-ACS Study design
O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853
LANCELOT-ACS IPA in response to TRAP
400-mg loading dose
O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853
LANCELOT-ACS CURE and TIMI bleeding
O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853
LANCELOT-ACS CURE and TIMI bleeding
O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853
LANCELOT-ACS The incidence of CVD, MI or stroke up to week 12
O’Donoghue ML, et al. Circulation. 2011;123:1843-1853
LANCELOT-CAD Study design
Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863
LANCELOT-CAD IPA in response to TRAP
Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863
LANCELOT-CAD Efficacy events
Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863
LANCELOT-CAD CURE and TIMI bleeding
Wiviott SD, et al. Circulation. 2011; 123:1854-1863
Vorapaxar in patients undergoing non-urgent PCI
Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28
Vorapaxar TIMI bleeding 5.00
3.75 Placebo All 40 mg
%2.50 1.25
0 TIMI Major/Minor
TIMI Major
TIMI Minor
Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28
Vorapaxar No significant reductions in Death/MACE/MI
10.0
7.5 40 mg All Placebo
% 5.0
2.5 0 Death/MACE
Death/MI
MACE
Becker RC, et al. Lancet 2009; 373: 919–28
MI
Conclusions • In patients after ACS, atopaxar significantly reduced early ischemia on Holter monitoring without a significant increase in major or minor bleeding • In patients with CAD, treatment with atopaxar resulted in platelet inhibition, more minor bleeding, and numerically but not statistically fewer ischemic events • Vorapaxar was not associated with an increase in TIMI major, minor, or non-TIMI bleeding • While not statistically significant, Vorapaxar was associated with – Death/MACE: ↓32% overall; ↓46% with 40 mg – MI: ↓41% overall; ↓52% with 40 mg
• Larger trials are required to fully establish the efficacy and safety of atopaxar
Η δράση της θροµβίνης στα αιµοπετάλια
Brass LF, et al. Chest 2003;124;18S-25S
Platelet effector signals Activation of GPIIbIIIa 20 nM
PAR4
1 nM
PAR1 α
βγ
γ α β
Akt
PI3K
PKC PLCβ Ca2+
Σηµατοδοτικές πορείες που ενεργοποιούνται από τους PAR-1
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J 2009