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Todo el mundo desea vivir largo tiempo, pero nadie quiere ser viejo.

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(Jonathan Swift)

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ENVEJECIMIENTO MACULAR Y DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE) 1ª Parte Salomon Yves Cohen Ophtalmologiste, Centre d’Imagerie et de Laser et Hôpital Lariboisière, Paris con la colaboración de Gabriel Quentel, Brigitte Guiberteau y Corinne Delahaye-Mazza

INTRODUCCIÓN Y DEFINICIONES I. Factores de riesgo de la DMAE I.1 Factores genéticos I.2 Otros factores constitucionales I.3 Factores ambientales II. Aspectos anatómicos y fisiopatológicos de la DMAE II.1 Efecto del envejecimiento en la coriorretina II.2 Aspectos histológicos de la DMAE II.3 Teorías fisiopatológicas de la DMAE III. Aspectos clínicos y paraclínicos III.1 Fases iniciales III.2 DMAE atrófica III.3 Formas exudativas de DMAE Bibliografía

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Introducción y definiciones La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) se ha convertido con los años en un problema importante de salud pública en todos los países desarrollados. Constituye, en efecto, la primera causa de ceguera legal y una de las primeras causas de mala visión.1-4 En ausencia de tratamiento etiológico, la evolución previsible del envejecimiento de la población en los países desarrollados conducirá, sin duda, a un aumento considerable de la prevalencia de esta enfermedad en el futuro, agravando considerablemente el problema de salud pública. Sólo ahora, los gobernantes de cada país empiezan a entrever las consecuencias sociales vinculadas a la deficiencia visual provocada por la DMAE. La comisión especializada del Senado estadounidense acaba de reconocer a la DMAE como causa principal de ceguera y mala visión en Estados Unidos. Esta comisión ha incitado al National Eye Institute (NEI) a acelerar y propiciar la investigación en el campo de la DMAE, y a comunicar a la comisión los progresos obtenidos en investigación, así como las perspectivas de futuro en cuanto al tratamiento de esta afección (comunicación de Patz).5 Las consecuencias socioeconómicas de la DMAE son, efectivamente, de primer orden. Dos capítulos específicos del informe están consagrados a estas cuestiones: uno, a los problemas socioeconómicos del envejecimiento ocular y otro, a la rehabilitación visual de los pacientes con DMAE. Las consecuencias psicosociales de la afección también empiezan a describirse en las publicaciones internacionales.6 La DMAE y sus tratamientos, o sus esperanzas terapéuticas, también comienzan a aparecer, como objeto de interés prioritario, en las publicaciones médicas no oftalmológicas y en la prensa en general.

A pesar de los numerosos progresos en las técnicas de investigación y diagnóstico, se siguen debatiendo un gran número de cuestiones. En particular, falta aún mucho para alcanzar la unanimidad respecto a la patogenia. Los avances recientes han tenido lugar, sobre todo, en los métodos de exploración de las diferentes formas de la afección, en especial la aportación de la angiografía infrarroja con verde de indocianina que, junto con la angiografía fluoresceínica, permite precisar numerosos aspectos anteriormente ignorados; también hay que señalar los progresos terapéuticos, con una mayor precisión de las indicaciones de la fotocoagulación con láser, pero, sobre todo, las numerosas perspectivas terapéuticas pendientes de evaluación. Hay que señalar, de entrada, la mayor agresividad terapéutica de los oftalmólogos en esta afección y subrayar que algunas expectativas terapéuticas han resultado decepcionantes en los últimos años. Todo esto inclina a observar una gran prudencia en cuanto a la comunicación al público en general. En efecto, los resultados terapéuticos deben ser validados usando estudios prospectivos aleatorizados, para poder precisar las indicaciones de estos métodos y permitir que el paciente acepte, en caso de fracaso, los efectos secundarios de estos tratamientos.

La DMAE se ha definido de diversas maneras, pero todas ellas incluyen un criterio de edad, superior a los 52 años,7 superior a los 43 años,8 superior a los 55 años,4 o superior a los 60 años.9 El segundo elemento es la presencia de anomalías maculares: drusas, hipotrofia o hipertrofia del epitelio pigmentario y/o neovascularización coroidea (NVC) cualquiera que sea la forma clínica.10 Algunas clasificaciones incluyen datos de la agudeza visual (inferior a 6/10 o a 8/10).

Extraído de: LE VIEILLISSEMENT DE L´OEIL ET SES ANNEXES

Salomon Yves COHEN, coordonnateur, Michel Samson et Jean-Paul ADENIS, Michael ASSOULINE, Gilles CHAINE, Christian CORBÉ, Alain GAUDRIC, Livia LUMBROSO, Serge MORAX, Gabriel QUENTEL, José SAHEL, Eric SELLEM, Ramin TADAYONI, Catherine VIGNAL-CLERMONT, Xavier ZANLONGHI BULLETIN DES SOCIETES D´OPHTALMOLOGIE DE FRANCE. RAPPORT ANNUEL - NUMERO SPECIAL - NOVEMBRE 1999

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Tabla I. Clasificación internacional de la DMAE Maculopatía asociada a la edad: • Drusas blandas (más de 63 µm) • Alteraciones pigmentarias (hipo y/o hiperpigmentaciones) Degeneración macular asociada a la edad: • Atrofia geográfica • Neovascularización coroidea • Desprendimiento del epitelio pigmentario • Lesión disciforme o fibrovascular

Según el profesor Coscas, en 1991,11 las diferentes formas de DMAE constituían el conjunto de las lesiones maculares, degenerativas, no inflamatorias, adquiridas, que se presentan en un ojo aparentemente normal y aparecen después de los 50 años, provocando alteración de la función macular y de la visión central; se asocian con diversas anomalías del epitelio pigmentario (EP) y de la retina sensorial y/o drusas y neovascularización subretiniana. Se trata de una definición amplia, muy clínica y fácil de utilizar. El único término que, sin duda, no se incluiría actualmente es “adquirida”, ya que cada vez se conocen más los aspectos genéticos de la afección.

Hace poco, se ha propuesto una clasificación internacional10 que utiliza fotografías en color del fondo de ojo y que propugna considerar como DMAE las siguientes anomalías observadas en la región macular (Tabla I): drusas blandas de más de 63 µm, hiperpigmentación y/o hipopigmentación del epitelio pigmentario de la retina, desprendimiento seroso retiniano y/o desprendimiento del epitelio pigmentario, hemorragias retinianas, atrofia geográfica del epitelio pigmentario de la retina o cicatriz fibrosa retiniana, sin otras afecciones retinianas vasculares. Esta clasificación no tiene en cuenta la disminución de la agudeza visual como requisito para definir la enfermedad, excluye las drusas miliares del campo de la DMAE, prefiere el término maculopatía asociada a la edad que corresponde a las anomalías precoces y reserva el término DMAE para las anomalías tardías que incluyen las formas atróficas y las neovasculares. En la práctica, es posible, pues, hablar de maculopatía asociada a la edad cuando existen drusas y anomalías pigmentarias, mientras que el término degeneración implica una forma más grave, atrófica o neovascular.

Existen otras afecciones con las mismas características clínicas que la DMAE, pero no las estudiaremos aquí. Se trata de distrofias reticuladas del epitelio pigmentario y distrofias pseudoviteliformes del adulto, distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby, drusas dominantes y vasculopatía coroidea polipoidal idiopática.

Antes de iniciar este capítulo, hay que subrayar la enorme actualidad que sigue teniendo el informe de la Société Française d’Ophtalmologie, de 1991, del Prof. Coscas, que constituye una suma considerable e inigualable de conocimientos y referencias, con un gran esfuerzo en la descripción semiológica de las diferentes formas clínicas de la enfermedad.11

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I. Factores de riesgo de la DMAE En la aparición de DMAE se han involucrado diferentes factores de riesgo: constitucionales (genéticos o no) y adquiridos (Tabla II).

Tabla II. Lista de factores de riesgo asociados con DMAE en uno o más estudios 1. Factores constitucionales Genéticos • Antecedentes familiares • Raza blanca • Gen ABCR • Alelos de la Apo E además del E4 • Gen ARMD1 (1q25-q31)

Otros factores constitucionales • Sexo femenino • Hipertensión arterial • Terreno cardiovascular • Iris claro o tendencia a la despigmentación del iris • Hipermetropía

2. Factores ambientales • Exposición a la luz • Consumo de cerveza • Ausencia de consumo de vino tinto • Régimen pobre en oligoelementos o en vitaminas • Cirugía de la catarata

I.1 FACTORES GENÉTICOS En la actualidad, se acepta corrientemente la existencia de una predisposición genética a la DMAE. Diferentes tipos de estudios han llevado a esta conclusión: estudios de prevalencia según el grupo étnico, estudios de correlación intrafamiliar (family agregation studies), estudios con gemelos y, por último, desde hace poco tiempo, estudios de los genes implicados.

I.1.1 Prevalencia según el grupo étnico Diversos estudios indican que existe una menor prevalencia de formas graves de DMAE en los pacientes negros12,13 y se ha sugerido que la enfermedad no se desarrollaría porque la melanina actuaría como protector del epitelio pigmentario, de la membrana de Bruch, de la coroides o de los fotorreceptores,14 si bien esta menor prevalencia también podría reflejar la ausencia de un gen causante. Antiguamente, esta hipótesis se consideró válida, debido a la escasa prevalencia de DMAE en el Japón, pero estudios recientes indican que las formas graves de DMAE exudativa se han multiplicado por dos entre 1987 y 1993.15 Se ha observado una evolución similar, en las poblaciones urbanas, en Taiwan y en otras regiones desarrolladas del sudeste asiático. Por lo tanto, estas poblaciones podrían poseer los genes de susceptibilidad a la DMAE, pero la expresión clínica de la enfermedad sólo se produciría por la exposición a otros factores ambientales.16 Las formas clínicas de DMAE también varían considerablemente según las poblaciones estudiadas; se observa, por ejemplo, una prevalencia importante de desprendimiento del epitelio pigmentario en el Japón y en los pacientes asiáticos en general. En las poblaciones inuit de Groenlandia se han observado formas atróficas de predominancia peripapilar.16

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En la población estadounidense también existen, al parecer, diferencias en cuanto a la prevalencia, según el origen de las poblaciones blancas, ya que es menor en los pacientes de origen hispano.17,18 Estos estudios confirman, también, la menor prevalencia en los negros estadounidenses en comparación con los blancos.

I.1.2 Estudios de correlación familiar Diversos obstáculos han retrasado este tipo de estudios: la edad tardía de aparición de la enfermedad, en que los padres de los pacientes habitualmente ya han fallecido y los hijos aún no presentan signos, ni siquiera precoces, de la enfermedad; las ambigüedades del diagnóstico de DMAE en las generaciones anteriores; y el escaso número de miembros en las familias humanas. Esto hace que las formas heredadas de DMAE sólo se puedan presentar esporádicamente. Diversos autores han sugerido, desde hace mucho tiempo, la existencia de susceptibilidad familiar a la DMAE. En particular, en un estudio realizado con 200 pacientes, el 19% comunicó antecedentes familiares de DMAE.19 Los estudios que comparan la incidencia familiar entre pacientes y una población control son más recientes: Hyman observó antecedentes familiares en el 21% de los pacientes, y en el 8% de los controles20 y en otros estudios se han obtenido resultados similares.21,22 El estudio más convincente es el de Piguet et al.23 Estos autores compararon la densidad, el tamaño y la confluencia de drusas en los pacientes, en sus hermanos/hermanas y en la población general, y observaron una fuerte concordancia entre los hermanos/hermanas en cuanto al número y a la densidad de drusas, pero no entre los pacientes y la población general. Este estudio permite suponer un papel más importante de los factores hereditarios (compartidos por los hermanos/hermanas) que de los factores ambientales (compartidos con el conjunto de la población). Otro estudio sobre formas más graves de DMAE ha permitido observar una fuerte prevalencia de afectación familiar pero, asimismo, una gran variabilidad de expresividad de la enfermedad en el seno de una misma familia.24 I.1.3 Estudios en gemelos La diferencia de concordancia de DMAE entre gemelos monocigóticos y dicigóticos refuerza considerablemente el papel de los factores genéticos en esta afección. En efecto, no se puede pensar que los gemelos dicigóticos tienen un ambiente distinto que los gemelos monocigóticos; si en la afección sólo intervinieran factores genéticos, la enfermedad debería mostrar una mayor concordancia en los gemelos monocigóticos que en los gemelos dicigóticos y, contrariamente, si los factores genéticos no intervienen en la enfermedad, sólo existiría una pequeña diferencia entre ambos.

Diversos estudios han puesto de manifiesto la concordancia entre gemelos monocigóticos; los que están mejor documentados indican una concordancia del 100% en gemelos monocigóticos.25,26 Nueve pares de gemelos monocigóticos, confirmados mediante análisis genético, presentaban en 6 casos formas graves concordantes. Hay que señalar que una cierta discordancia, comunicada entre gemelos monocigóticos, puede corresponder simplemente a una diferencia en cuanto al tiempo de comienzo de la forma grave. En otros dos estudios se han examinado prospectivamente 134 pares consecutivos de gemelos; la concordancia era del 100% en los gemelos monocigóticos y del 42% en los gemelos dicigóticos. Se observó, sin embargo, variabilidad en cuanto a la expresividad de la enfermedad entre los gemelos monocigóticos. Estos estudios de gemelos apoyan el hecho de que la DMAE es, en gran medida, una afección hereditaria que puede estar influida por factores ambientales.

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I.1.4 Estudios de los genes implicados Para investigar el o los genes responsables de DMAE se han usado diferentes técnicas, a menudo de difícil comprensión por parte de los oftalmólogos. Las técnicas más utilizadas son los análisis de genes candidatos, que han permitido excluir el gen de la enfermedad de Sorsby (TIMP3) como responsable de la DMAE.24 El trabajo más importante ha estudiado la correlación de las mutaciones del gen responsable de la enfermedad de Stargardt (gen ABCR) con la DMAE. Este estudio, realizado por Allikmets et al., ha tenido una gran repercusión; se analizaron 167 pacientes con DMAE y se compararon con una muestra de 220 individuos sanos de la población general estadounidense. Veintiséis de los pacientes (16%) presentaban mutaciones del gen ABCR; en concreto, se hallaron 13 mutaciones diferentes, en comparación con sólo 3 observadas con anterioridad en pacientes con enfermedad de Stargardt.

Los pacientes afectados presentaban con mayor frecuencia una forma atrófica de DMAE.27 Los resultados de este estudio han sido muy discutidos, especialmente porque el grupo control podría no ser totalmente apropiado.28 Recientemente, otro estudio ha hallado mutación del gen ABCR en el 1% de los pacientes con DMAE (De la Paz, presentado en la reunión anual de la American Academy of Ophthalmology, New Orleans, noviembre de 1998).

El gen de la apolipoproteína E (Apo E) es un ejemplo de la manera como un gen no especificado de la retina podría tener un papel importante en la DMAE. La Apo E puede presentarse bajo la forma de diferentes alelos. Souied et al. estudiaron el reparto de estos alelos en 16 pacientes y en 168 controles de la misma edad y sexo.29a En los pacientes con DMAE exudativa se observó una menor frecuencia del alelo E4 que en el grupo control, diferencia que es altamente significativa (p > 0,0009). Esta menor frecuencia en los pacientes con DMAE se observó, sobre todo, en pacientes que presentaban drusas blandas. Los autores han sugerido que los alelos de la Apo E podrían modificar el metabolismo lipídico y que estas modificaciones podrían afectar los depósitos lipídicos en la membrana de Bruch, la formación de drusas y las complicaciones exudativas. Se trata, pues, de un modelo muy seductor que permite explicar la manera como el metabolismo lipídico, dependiente de la constitución genética, podría influir en la aparición y en la evolución de DMAE.29a Estos resultados han sido confirmados recientemente.29b En una familia con varios miembros afectados, se localizó una anomalía genética en el cromosoma 1 (1q25-q31). Este gen ha recibido el nombre de ARMD1.29c Se trata únicamente de los primeros estudios realizados sobre las características genéticas de la DMAE, por lo que es probable que este tipo de estudios se multiplique en el futuro.

I.2 OTROS FACTORES CONSTITUCIONALES I.2.1 Sexo Diversos estudios han intentado precisar la influencia del sexo sobre el desarrollo de la DMAE.13,30-34 Según el estudio realizado en Beaver Dam, las mujeres de más de 75 años tienen un riesgo dos ve-

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ces mayor que los hombres de presentar formas iniciales de DMAE y siete veces mayor de presentar una forma grave de DMAE. En otros estudios no se han hallado diferencias significativas entre hombres y mujeres, pero al reagrupar los datos de 3 estudios se observa un riesgo moderadamente superior en las mujeres de presentar formas graves de DMAE, con un valor de riesgo relativo de 1,15.

I.2.2 Hipertensión arterial Sólo en dos estudios se ha detectado una correlación positiva entre hipertensión arterial y DMAE exudativa;35,36 en otros estudios epidemiológicos no se ha puesto de manifiesto ninguna asociación.

Sin embargo, en el seguimiento de los pacientes incluidos en el Macular Photocoagulation Study se ha podido observar un mayor índice de desarrollo de neovascularización coroidea en el segundo ojo de pacientes con hipertensión arterial.37 I.2.3 Hiperlipidemia Los estudios epidemiológicos han aportado resultados muy discordantes sobre la relación entre concentración de colesterol y presencia de DMAE. Tampoco ha resultado concluyente la relación entre diabetes o hiperglucemia y DMAE. I.2.4 Color del iris Los estudios epidemiológicos comunican resultados discordantes sobre el riesgo de DMAE en los pacientes de ojos claros. Se ha sugerido que la melanina ocular podría proteger la retina de la agresión de los radicales libres, al disminuir la absorción luminosa de los fotorreceptores. Aunque en algunos estudios epidemiológicos se ha observado una mayor frecuencia de DMAE en pacientes de ojos claros,38,39 en otros estudios no se ha encontrado este tipo de correlación.40,41 El estudio más reciente es el realizado por Holz et al.42 Los autores indican que existe un mayor riesgo de DMAE en pacientes con ojos claros en su juventud y en aquellos que experimentaron disminución progresiva del color del iris durante su vida y han sugerido que, en algunos individuos, podría existir una disminución progresiva de la melanina epitelial, del iris o del epitelio pigmentario de la retina.

I.2.5 Hipermetropía En algunos estudios se ha observado correlación entre presencia de hipermetropía y una forma grave de DMAE,35,38,45 pero, en otros estudios, no se ha observado este tipo de asociación, que sigue siendo discutida.

I.2.6 Arteriosclerosis y enfermedades cardiovasculares La arteriosclerosis se incluye aquí entre los factores constitucionales, aunque en su patogenia también pueden participar factores ambientales (tabaquismo, alimentación).

La mayor parte de los estudios epidemiológicos no encuentran correlación entre la existencia de enfermedad cardiovascular vinculada a arteriosclerosis y DMAE.35,44,45 En algunos estudios se ha comunicado una correlación positiva en ese sentido,32,38 por lo que, aunque sigue siendo un tema en discusión, no parece que los factores cardiovasculares sean factores de riesgo importantes de DMAE.

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I.3 FACTORES AMBIENTALES I.3.1 Exposición a la luz Algunos estudios realizados en animales han sugerido que la toxicidad de la exposición a la luz intensa o a los rayos ultravioleta puede provocar anomalías epiteliales parecidas a las modificaciones observadas en las fases iniciales de la DMAE.46,47 Sin embargo, no se dispone de ningún modelo experimental en animales que reproduzca las formas clínicas habituales de la DMAE exudativa.

La gran mayoría de los estudios epidemiológicos no ha demostrado correlación entre exposición a la luz y aparición de DMAE.38,48 La principal dificultad, en estos estudios, es la determinación de la exposición acumulada. Una forma de estudiar la cuestión consiste en comparar poblaciones diferentes, una de las cuales presenta exposición al sol muy intensa, especialmente por motivos profesionales, mientras que la otra trabaja en un ambiente cerrado. En un estudio de estas características efectuado en la bahía de Chesapeake, se observó que la exposición acumulada a la luz se asociaba con riesgo de DMAE grave. Una correlación similar se observó en Beaver Dam, en los hombres. El hecho de que, en la mayoría de los estudios, no se haya demostrado una correlación clara no apoya la suposición de que la exposición solar tenga un papel preponderante en la aparición de DMAE.49 I.3.2 Tabaquismo El tabaquismo podría influir en la aparición, o en una peor evolución, de la DMAE, por mediación de diferentes factores: disminución de la concentración sérica de antioxidantes, disminución del flujo circulatorio coroideo o de la capacidad del epitelio pigmentario para eliminar los tóxicos y, por último, por la posible asociación del tabaquismo con una disminución de los pigmentos retinianos.50 Diversos estudios epidemiológicos han hallado una correlación definida entre tabaquismo y DMAE,35,51 que parece más potente con las formas graves de DMAE.52-54 Dos estudios recientes han confirmado la existencia de un riesgo mayor de DMAE en los fumadores: uno de ellos, efectuado en un grupo de enfermeras, calculó un riesgo relativo asociado al tabaquismo de 2,4;55 en otro estudio, efectuado en varones, se observó un riesgo relativo de 2,5 en los pacientes actualmente fumadores de más de 20 cigarrillos al día.56 Muchas publicaciones estadounidenses advierten contra los efectos perniciosos del tabaco y, aunque da la impresión que se trata de un signo de estos tiempos en Estados Unidos, los resultados concordantes al respecto sugieren una mayor presencia de DMAE en los pacientes fumadores o una peor evolución de la DMAE en caso de tabaquismo.

I.3.3 Consumo de alcohol La mayoría de los grandes estudios epidemiológicos han ignorado este factor, por lo que el alcohol no aparece ni como factor protector ni como factor agravante de la DMAE. Recientemente, un estudio epidemiológico importante ha observado una asociación entre consumo moderado de vino y un riesgo escaso de DMAE.57 Este supuesto papel protector podría estar rela-

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cionado con la presencia, en gran cantidad en el vino tinto, de un compuesto fenólico antioxidante. Otro estudio epidemiológico importante, sobre el problema del consumo de alcohol, ha encontrado un pequeño aumento del riesgo vinculado al consumo de cerveza.58 En resumen, no parece que el alcohol tenga un papel importante en el desarrollo o en la protección de DMAE.59 I.3.4 Factores nutricionales Algunos estudios han buscado una posible asociación entre el régimen alimentario o el consumo de suplementos de oligoelementos y la DMAE. Se han estudiado diferentes elementos, según los estudios: cofactores de las enzimas antioxidantes (zinc, cobre, manganeso, selenio), vitaminas antioxidantes (vitamina C, vitamina E, carotenoides), ácidos grasos, colesterol y alcohol. Resultaría demasiado largo detallar todos los resultados de estos estudios epidemiológicos, resumidos en un reciente artículo de Cho.60 Ninguno de ellos ha demostrado la existencia de un estado carencial de oligoelementos o de vitaminas en los pacientes con DMAE, en comparación con una población control. Los resultados de estudios que han propuesto la administración de suplementos dietéticos se discutirán más adelante, en el capítulo del tratamiento de la DMAE. I.3.5 Cirugía de la catarata En los estudios epidemiológicos no se ha observado una asociación definida entre catarata y DMAE. En algunos estudios se ha sugerido un papel protector de la catarata sobre el desarrollo de DMAE, mientras que, en otros dos, se ha observado que los pacientes afacos o pseudofacos presentan signos precoces de DMAE con mayor frecuencia que los pacientes no operados.36,61 Recientemente, se han publicado resultados más convincentes,62 que refieren una mayor tendencia a la progresión de las lesiones de DMAE y al desarrollo de formas graves de la afección en los pacientes pseudofacos, en comparación con los pacientes con cristalino intacto (5 años después de la inclusión en el estudio); estas relaciones se han observado habiendo controlado el resto de factores que podrían interferir en los resultados. Parece, además, que algunos pacientes, que antes de la intervención sólo presentaban una forma seca de la afección, tienden a desarrollar una forma exudativa durante el primer año después de la intervención de catarata.63 En conclusión, los factores de riesgo de DMAE siguen siendo controvertidos. Los incriminados en mayor medida, en la literatura internacional, además de la edad, parecen ser los factores familiares, el tabaquismo y la cirugía de la catarata. Recientemente, se ha publicado un gran estudio epidemiológico francés realizado con 1.844 pacientes y 1.844 controles, en el que se ha determinado el riesgo relativo de los siguientes factores: hipertensión arterial (RR: 1,28), cardiopatía isquémica (RR: 1,31), hipermetropía (1,33), color del iris (1,22) y opacidades cristalinas o cirugía de la catarata (RR: 1,55).64

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II. Aspectos anatómicos y fisiopatológicos de la DMAE II.1 EFECTO DEL ENVEJECIMIENTO EN LA CORIORRETINA El envejecimiento provoca importantes modificaciones en el polo posterior del ojo, que afectan a todas las estructuras y capas celulares.

II.1.1 Fotorreceptores El número de bastones parafoveales tiende a disminuir durante la vida adulta. Hay que señalar que, en la región parafoveal, es donde aparecen, frecuentemente, los primeros signos de DMAE. Los bastones pueden luchar contra el envejecimiento gracias a un proceso muy eficaz de renovación constante de sus discos: en cada bastón se forman diariamente 30 a 100 discos nuevos. Desde el momento de su producción se observa un desplazamiento progresivo de los discos hacia abajo, es decir, en dirección al epitelio pigmentario. La capacidad de renovación es de tal magnitud que la porción de los bastones sensible a la luz se renueva completamente cada dos semanas aproximadamente. Los discos “viejos” se eliminan en el extremo de los segmentos externos por fagocitosis en el epitelio pigmentario. La única anomalía morfológica de los bastones identificable con la edad es un aumento del número absoluto de los discos que no se acompaña de prolongación axial de los segmentos externos y que, por lo tanto, provoca una tortuosidad de éstos. La velocidad de la fagocitosis disminuye, probablemente, a lo largo de la vida.65-67 La renovación de los conos es mucho más lenta. El sistema se renueva completamente en un plazo de 9 meses a 1 año. Contrariamente a lo que se creía antiguamente, el número de conos no disminuye, al parecer, en la región macular. Algunos autores han sugerido que la degeneración de los conos observada en la DMAE es un fenómeno secundario a la degeneración inicial de los bastones.66 II.1.2 Epitelio pigmentario El envejecimiento del epitelio pigmentario se traduce en una acumulación de gránulos de lipofuscina en el citoplasma celular. En el individuo normal, la lipofuscina aparece en el epitelio pigmentario a partir de los 10 años y, hacia los 40 años, ocupa el 8% del volumen citoplasmático celular. Después de los 80 años, este porcentaje aumenta hasta un 20% o más.68 Los gránulos de lipofuscina corresponderían a una disminución de la capacidad de eliminación del material de desecho por el epitelio pigmentario. Los detritos corresponden a grupos de discos de los fotorreceptores fagocitados que se convierten en fagosomas intraepiteliales. Como la lipofuscina es un material autofluorescente, debido, sobre todo, a la presencia de un compuesto llamado piridinio-bis-retinoide o A2-E, se han llevado a cabo, en los pacientes, diferentes estudios de la autofluorescencia en el fondo de ojo, usando técnicas de imagen. Estos estudios muestran aumento, con la edad, de la autofluorescencia en el fondo de ojo y presencia de zonas especialmente autofluorescentes en las fases iniciales de DMAE.69-71 II.1.3 Membrana de Bruch La membrana de Bruch se modifica considerablemente con la edad. El principal cambio observado consiste en un engrosamiento difuso que predomina en la parte interna de la membrana de

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Bruch y que afecta habitualmente a toda la región macular; los histólogos han denominado drusas a este engrosamiento difuso. La microscopia electrónica permite diferenciar los depósitos laminares basales compuestos esencialmente por colágeno y situados entre la membrana plasmática de la célula epitelial y la membrana basal del EP de los depósitos lineales basales compuestos por cuerpos granulares o vesiculares ricos en lípidos y situados en la parte externa de la membrana basal del EP, en la capa colágena interna de la membrana de Bruch. Los depósitos laminares basales serían ricos en glicosaminoglicanos (condroitín-4 sulfato) y, en mínima proporción, en heparán sulfato proteoglicano.72,73 Durante el envejecimiento, la membrana de Bruch acumula, además, gran número de lípidos. Esta acumulación de lípidos predomina en el polo posterior con relación a la periferia del fondo de ojo; los análisis han demostrado que se trata de lípidos de origen celular compatibles con productos de degradación de las membranas lipídicas de los discos de los segmentos externos de los fotorreceptores.74 El grosor de la membrana de Bruch aumenta un 135% desde la infancia a los 100 años de edad.75 II.1.4 Coriocapilar y coroides La densidad de la coriocapilar disminuye mucho con la edad. El diámetro de los vasos de la membrana coriocapilar disminuye por lo general un 34% desde la infancia a los 100 años de edad. También se observa disminución del grosor de la coroides.

II.2 ASPECTOS HISTOLÓGICOS DE LA DMAE Haremos un breve resumen de las principales características histológicas de la DMAE. Los lectores que deseen más detalles pueden acudir a los artículos clásicos de Sarcks76,77 o de Green.78,79 Las drusas difusas que corresponden al engrosamiento difuso de la porción interna de la membrana de Bruch constituyen los primeros signos histológicos del envejecimiento.

La drusas miliares corresponden a una acumulación localizada de material hialino. El epitelio pigmentario subyacente puede estar adelgazado y en ocasiones despigmentado. Las drusas miliares se encuentran de manera habitual durante el envejecimiento y, actualmente, ya no se considera que formen parte de la DMAE. Sin embargo, parece que la presencia de agrupaciones de drusas miliares (clusters) hace que la afección tenga un mayor riesgo evolutivo.

Los depósitos laminares basales y/o los depósitos lineales basales pueden presentar un plano de separación y aparecer desprendidos por la interposición de un material amorfo proteiniforme; estas zonas de desprendimiento localizado del epitelio pigmentario corresponden a las drusas blandas.

Cuando ocupan un espacio importante, las drusas blandas confluentes pueden producir verdaderos desprendimientos drusenoides del epitelio pigmentario.

Durante la evolución de la DMAE pueden existir diferentes anomalías pigmentarias: áreas hiperpigmentadas focales, atrofia, hipertrofia o hiperplasia del epitelio pigmentario. Las hiperpigmentaciones focales del EP corresponden a agrupaciones de células pigmentarias en el espacio subretiniano. Los

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procesos atróficos comienzan por pequeñas zonas de hipopigmentación o atrofia del EP encima de una membrana de Bruch muy engrosada debido a depósitos laminares y lineales basales. La DMAE atrófica, constituida por zonas atróficas o de atrofia geográfica, corresponde a regiones con pérdida del epitelio pigmentario y de fotorreceptores. La coriocapilar subyacente aparece esclerosada con engrosamiento de los tabiques intercapilares y/o atrofia de la coriocapilar. También se observa pérdida de los fotorreceptores subyacentes.

La neovascularización coroidea (NVC) consiste en una proliferación de vasos de aspecto capilar a través de las capas externas de la membrana de Bruch y hacia el espacio subepitelial. Al parecer, en el 95% de los ojos con DMAE complicada y con NVC, los vasos neoformados se localizan entre el epitelio pigmentario retiniano asociado al depósito laminar basal y el resto de la membrana de Bruch. Estos vasos comienzan formando unas expansiones capilares y progresivamente se convierten en vénulas y arteriolas. El vaso neoformado puede tener un origen coroideo único pero, en la mayoría de los casos, tiene dos o más orígenes. Se sitúa entre la capa interna engrosada de la membrana de Bruch, y el resto de la membrana tiene tendencia a presentar exudación y hemorragia que provocan desprendimiento serohemorrágico del EP. Se produce entonces una proliferación fibrosa anticelular que da lugar a la formación de una cicatriz fibrovascular. Se puede desarrollar un proceso cicatricial secundario entre la retina sensorial y el epitelio pigmentario, que corresponde, generalmente, a hiperplasia del EP sin vascularización asociada. La vascularización de las cicatrices disciformes se origina habitualmente en la coroides, pero algunas cicatrices también reciben una contribución de la circulación retiniana. Se puede producir, asimismo, una expansión de vasos procedentes de la circulación coroidea a través del EP y dar lugar a un componente subretiniano. Los pacientes con cicatriz disciforme pueden presentar complicaciones, como acumulación subretiniana de exudado o sangre. Algunas veces se observan desgarros hemorrágicos en el interior de la cavidad vítrea (Figura 1).

II. 3 TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS DE LA DMAE II.3.1 Formas de inicio y formas no exudativas Aunque existe un buen número de teorías sobre la aparición de la degeneración macular asociada a la edad, sólo citaremos aquí las más admitidas corrientemente.

La diferencia genética entre pacientes e individuos normales consistiría en una menor capacidad para eliminar los restos producidos por el metabolismo de los fotorreceptores. En los individuos con predisposición a la enfermedad, diversos factores ambientales podrían precipitar la evolución hacia la DMAE. El primer factor a considerar es la toxicidad de la luz que provocaría, en los segmentos externos de los fotorreceptores y de los apilamientos de discos, una cascada de radicales capaces de degradar las membranas lipídicas. Los discos degradados dejarían de ser reconocidos por las enzimas epiteliales y tenderían a acumularse en la base de las células epiteliales, formando drusas.

Diversos factores nutricionales podrían provocar una carencia de oligoelementos, que son cofactores de enzimas contra los radicales libres o de enzimas epiteliales.

13

Afectación difusa del EP

Drusas difusas

Anomalías pigmentarias

Drusas blandas

Desprendimiento del EP

Neovascularización en red fina

Atrofia del EP

Pequeñas manchas pigmentarias

Hiperplasia y/o hipertrofia del EP

Hipopigmentación

Desprendimiento seroso y/o hemorrágico del EP y/o de la retina sensorial

Exudados

Hemorragias

Desgarro del EP

Cicatriz disciforme

Contribución vascular retiniana

Exudado extenso

Figura 1. Diagrama que muestra la sucesión de modificaciones morfológicas después de las fases iniciales de DMAE (según Green).

La drusas y el engrosamiento difuso de la membrana de Bruch podrían dificultar los intercambios metabólicos entre la coriocapilar y el epitelio pigmentario provocando una desaparición precoz del EP, proceso que conduciría, en último término, a la formación de placas atróficas. La desaparición del EP se acompaña siempre de desaparición progresiva de fotorreceptores y de un cierto grado de atrofia de la coriocapilar subyacente. Para algunos autores, la atrofia coriocapilar sería un factor primitivo suficiente para producir, por sí mismo, atrofia epitelial secundaria. No obstante, esta hipótesis no es la más aceptada.

Las modificaciones de la conductividad hídrica de la membrana de Bruch, junto con la sobrecarga lipídica, podrían explicar la formación de desprendimientos del epitelio pigmentario. En efecto, la membrana de Bruch se sobrecarga de lípidos, se vuelve hidrófoba y este proceso podría dificultar el intercambio de líquidos a través de la membrana y producir una acumulación de líquidos entre el epitelio pigmentario y la membrana de Bruch, dando lugar a desprendimientos del EP. II.3.2 Neovascularización coroidea80-87 La neovascularización coroidea (NVC) es un paso evolutivo fundamental en la DMAE, si bien el desarrollo del vaso neoformado todavía no es bien comprendido. Existen diferentes hipótesis: para al-

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gunos autores, una calcificación progresiva de la membrana de Bruch sería suficiente para debilitarla y favorecer la aparición de microagujeros en los que se insertarían vasos de origen coroideo. Para otros autores, un vaso de origen coroideo sólo podría introducirse fácilmente y desarrollarse en la zona de separación en el interior de la membrana de Bruch, a nivel de las drusas blandas.

Algunos autores creen que existirían, de hecho, dos fases de crecimiento de los vasos neoformados: una fase en la que el vaso se introduce en la membrana de Bruch sin extenderse al espacio subepitelial y otra fase de crecimiento del vaso neoformado en el espacio subepitelial.

La neoformación y desarrollo de un vaso probablemente están mediados por diferentes factores de crecimiento endotelial. En los últimos años, diferentes trabajos han implicado al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF = vascular endotelial growth factor). Se ha observado que este factor es liberado por las membranas neovasculares escindidas quirúrgicamente. Además, la concentración intravítrea de VEGF es más elevada en los pacientes con DMAE neovascular que en los pacientes que presentan agujero macular, al practicarse la escisión al comienzo de la vitrectomía.

Actualmente, se desconocen los mecanismos de aumento de VEGF durante la DMAE. Al parecer, el VEGF es liberado por la retina isquémica, en particular en la retinopatía diabética proliferativa.

El importante flujo coroideo hace difícilmente aceptable la hipótesis de isquemia coroidea como origen de la NVC, pero esta hipótesis antigua podría resurgir en un próximo futuro.

III. Aspectos clínicos y paraclínicos Aunque existen diferentes clasificaciones de la DMAE, aquí adoptaremos la clasificación internacional más utilizada.10 Para estos autores, la afección debería llamarse maculopatía asociada a la edad más que degeneración macular asociada a la edad, ya que el término degeneración se asocia habitualmente a una afección adquirida y los autores prefieren reservarlo para las formas evolucionadas, asociadas generalmente con pérdida de visión.

Las fases iniciales de la DMAE corresponden a la presencia de drusas blandas y/o de anomalías pigmentarias. Las drusas blandas tienen un diámetro superior a 63 µm. Las anomalías pigmentarias son zonas de hiperpigmentación o de hipopigmentación; las zonas hipopigmentadas miden menos de 175 µm.

La DMAE evolucionada, o formas avanzadas de DMAE, corresponde, por una parte, a la atrofia geográfica (o DMAE atrófica) y, por otra parte, a la DMAE exudativa. La atrofia geográfica son zonas hipopigmentadas de más de 175 µm. Las formas exudativas comprenden la neovascularización coroidea, clásica (o visible) y oculta (o mal definida), los desprendimientos del EP, vascularizados o no, y las cicatrices disciformes (Tabla I).

15

III.1 FASES INICIALES III.1.1 Drusas blandas Como acabamos de ver, sólo las drusas blandas se mantienen en la nueva clasificación de la DMAE. Las drusas blandas o serosas (soft drusen) son lesiones muy frecuentes en los estadios iniciales de la DMAE y a menudo son asintomáticas al comienzo de su evolución y se descubren en el examen del fondo de ojo. Sin embargo, cuando se localizan cerca de la foveola, o son especialmente confluentes, pueden provocar disminución moderada de la agudeza visual. Puede haber alteración de diferentes pruebas: disminución de la sensibilidad al contraste con relación a los pacientes control,88,89 disminución de la sensibilidad retiniana central observada en el mapa del campo visual90-92 y disminución de la adaptación a la oscuridad,93 sobre todo disminución de la recuperación funcional macular después de deslumbramiento.89 Con menor frecuencia, se han comunicado anomalías de la visión de los colores (Tabla III).

Tabla III. Anomalías funcionales en las fases iniciales de DMAE • • • • •

Disminución de la sensibilidad al contraste respecto a los pacientes control88,89 Disminución de la sensibilidad retiniana central observada en el mapa del campo visual90-92 Disminución de la adaptación a la oscuridad93 Disminución de la recuperación funcional macular89 Anomalías de la visión de los colores

En el examen del fondo de ojo, las drusas blandas son habitualmente bastante grandes. Su forma es policíclica con contornos frecuentemente borrosos y sus bordes son a veces difíciles de individualizar, por cuanto tienen tendencia a confluir, estrechando los espacios de retina sana que las separan.

Pueden existir migraciones pigmentarias asociadas.

En la angiografía fluoresceínica, las drusas blandas se llenan generalmente con un cierto retraso. Algunas de estas drusas son hipofluorescentes en los primeros tiempos de la angiografía, mientras que otras son ligeramente hiperfluorescentes. La fluorescencia aumenta a lo largo de la secuencia angiográfica y es máxima en los tiempos tardíos, es decir, las drusas captan el colorante sin presentar difusión anormal (Figura 2). En la angiografía con verde de indocianina suelen presentar hipofluorescencia en los tiempos tardíos (Figura 3).94 III.1.2 Drusas miliares Las drusas miliares son de pequeño tamaño (inferiores a 63 m), redondas y de bordes netos. En la angiografía fluoresceínica presentan rápidamente fluorescencia, pero esta fluorescencia tiene tendencia a disminuir de forma paralela a la del lecho coroideo (transmisión de la fluorescencia coroidea o efecto ventana). En la angiografía con verde de indocianina, las drusas miliares pueden presentar fluorescencia al cabo de unos minutos.94 Actualmente, no se considera que las drusas miliares formen parte de la DMAE porque son muy frecuentes en las personas de edad y no parecen asociadas con un riesgo de evolución hacia formas graves de DMAE.10,62 Sin embargo, cuando se agrupan (clusters), evolucionan habitualmente hacia la constitución de drusas blandas, que son las precursoras habituales de las formas graves de DMAE.

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a

b

c

Figura 2. Drusas blandas. Imagen obtenida con luz verde (a) y angiografía fluoresceínica a los 8 seg. (b) y 5 min. (c).

Algunas drusas son fluorescentes desde los tiempos iniciales, pero la mayoría sólo captan el colorante a lo largo de la secuencia.

a

b

c

Figura 3. Drusas blandas. Imagen obtenida con luz verde (a) y angiografía con verde de indocianina a los 4 min. (b) y 88 min. (c). Las drusas blandas son silentes hasta tiempos tardíos, en que aparecen hipofluorescentes.

III.1.3 Pseudodrusas o drusas reticuladas Las pseudodrusas o drusas reticuladas se describieron inicialmente con el nombre de pseudodrusas más visibles con luz azul.11 Son lesiones pálidas, múltiples, amarillentas, situadas habitualmente en la región perimacular a distancia de la mácula. Son especialmente numerosas alrededor de los vasos temporales. Generalmente, se observan bien en las imágenes obtenidas con luz verde o con luz azul (Figura 4). Son silentes en la angiografía fluoresceínica y en la angiografía con verde de indocianina usando oftalmoscopio de barrido con láser (SLO = scanning laser ophthalmoscope), pueden producir pequeñas manchas oscuras en los tiempos medios y tardíos de la secuencia.94 La presencia de pseudodrusas se relaciona con un riesgo neovascular muy elevado.95 En efecto, en un estudio realizado en Australia se observó neovascularización en el 66% de los ojos con pseudodrusas.95 Los otros tipos de drusas (mixtas, serogranulares, calcificadas, cuticulares) no las trataremos aquí porque constituyen formas evolutivas de las drusas citadas antes o formas frontera de DMAE. III.1.4 Alteraciones pigmentarias Las alteraciones pigmentarias pueden ser de diferentes tipos durante las fases iniciales de la DMAE:

17

a

b Figura 4. Pseudodrusas. Imagen obtenida con luz azul (a) y angiografía fluoresceínica (1 min.). Aspecto irregular del fondo, bien visible con luz azul, en la proximidad de los vasos temporales (a), menos perceptible en la angiografía (b). Placas atróficas asociadas.

a

b

c

Figura 5. Alteraciones pigmentarias. Imagen obtenida con luz verde (a), roja (b) y angiografía fluoresceínica a los 4 min. 30 (c). Las alteraciones están constituidas por hiper e hipopigmentaciones focales.

pequeñas manchas pigmentarias, acúmulos pigmentarios (Figura 5) o, por el contrario, pequeñas zonas despigmentadas o hipopigmentadas de tamaño excesivamente pequeño para constituir una verdadera DMAE atrófica.

III.1.5 Evolución de las formas iniciales de DMAE Los estudios longitudinales han puesto de manifiesto que las anomalías pigmentarias y el número de drusas tienden a aumentar con el tiempo. Se ha confirmado la tendencia a la confluencia de las drusas blandas, aunque también se han observado otras formas de evolución menos frecuentes: regresión completa de algunas drusas, sustitución de drusas grandes por varias pequeñas.96 En el mismo estudio, también se observó la desaparición, en algunos casos, de las zonas de hiperpigmentación focal. La evolución más frecuente de las drusas blandas es, no obstante, hacia la confluencia y la asociación progresiva con migraciones pigmentarias.

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Diversos estudios longitudinales permiten precisar el riesgo de desarrollo de una forma grave97-101 y algunos estudios han determinado el riesgo de los pacientes con drusas bilaterales. El riesgo anual de progresión de un ojo que no presenta drusas, o que sólo tiene drusas miliares, hacia una forma evolucionada de DMAE (atrófica o exudativa) es del 0,01%. El riesgo anual de desarrollo de una forma evolucionada de DMAE cuando el ojo presenta ya una forma inicial de DMAE (drusas blandas y/o alteraciones pigmentarias) es del 1%.96 Resultados similares se han obtenido en otro estudio.103 En un último estudio, este riesgo ha sido del 3%.104 El número de estudios que han determinado el riesgo de desarrollo de NVC en el ojo contralateral de pacientes con NVC unilateral es más elevado. Los resultados de estos estudios coinciden en cuanto a los factores de riesgo de bilateralización de la neovascularización, si bien el riesgo anual de desarrollo se ha cifrado entre el 4% y el 18%.97-101 El estudio más importante ha detectado 4 factores independientes de desarrollo de NVC en el segundo ojo: existencia de zonas de hiperpigmentación focal, existencia de drusas blandas, presencia de 5 o más drusas e hipertensión arterial. En ausencia de todos estos factores, el riesgo anual de neovascularización es inferior al 2%; por el contrario, cuando están presentes los 4 factores, el riesgo anual es del 18%.101 (Figura 6)

100

Figura 6. Incidencia de la neovascularización coroidea en el ojo contralateral, cuando el primer ojo presenta neovascularización coroidea, según el número de factores de riesgo presentes (Macular Photocoagulation Study Group: Risk factors for choroidal neovascularization in the second eye of patients with juxtafoveal or subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol (1997);115:741-7.

Cortesía de la American Medical Association).

El riesgo aumenta considerablemente con el número de factores 68 presentes y las curvas no parecen presentar meseta.

90

Ojos con neovascularización coroidea (%)

80

70

87 81

72

61

60

53

50

0 1 2 3 4

40

(n = 35) (n = 105) (n = 142) (n = 105) (n = 45)

49

48

47 44

40 38

38 34 32 30

30

28

28

27

25 23 20

20

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16 14 7 0

0 1,5 3

23

7

7

19

13

13

7

7

7

5

4

0

23

15

12

11

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3

3 0

0

6

0

12

0

18

3

0

24

30

36

42

48

54

60

Período de seguimiento (meses)

19

a

b

c

Figura 7. Atrofia geográfica. Imagen obtenida con luz roja (a) y angiografía fluoresceínica a los 23 seg. (b) y 5 min. (c). Los límites de la atrofia se perciben claramente en las imágenes monocromáticas (a). Las placas atróficas captan el colorante más o menos rápidamente según el grado de conservación de la coriocapilar y de su dimensión (b y c).

III.2 DMAE ATRÓFICA La degeneración macular asociada a la edad atrófica, atrofia geográfica o atrofia areolar, es una forma frecuente de DMAE. La prevalencia de la atrofia geográfica parece ser del orden del 3,5% en los pacientes de más de 75 años y alcanza el 20-35% en los pacientes de más de 90 años.105-106 La atrofia geográfica se desarrolla en ojos que presentan drusas o alteraciones pigmentarias (Figura 7).

Habitualmente, se observa una o varias pequeñas zonas atróficas alrededor de la foveola; estas zonas atróficas aumentan progresivamente de tamaño y llegan a confluir formando áreas más extensas. El proceso evoluciona lentamente durante varios años antes de la afectación de la foveola, que se mantiene durante mucho tiempo intacta. Más raramente, la atrofia geográfica puede aparecer después de desprendimiento del epitelio pigmentario o de neovascularización coroidea. En todos los estudios se ha observado un aumento progresivo de las zonas atróficas. La visión de lejos se conserva durante mucho tiempo, antes de disminuir con la afectación foveolar. La rapidez de lectura se puede alterar más precozmente que la agudeza visual (que se explora letra a letra).107-109 La evolución de las formas atróficas se produce, pues, hacia una extensión en superficie, lenta, progresiva y sin límite. Hay que señalar el riesgo de aparición de complicación neovascular en los pacientes con una forma atrófica bilateral; el riesgo de neovascularización es del 2% a los 2 años y del 11% a los 4 años.

Cuando el primer ojo presenta NVC, el riesgo de bilateralización es elevado, incluso en presencia de una forma atrófica en el ojo contralateral; este riesgo sería del 34% a los 4 años.108 Hay que señalar que la neovascularización nunca se desarrolla dentro de la zona atrófica, sino que habitualmente lo hace en los bordes.110

III.3 FORMAS EXUDATIVAS DE DMAE La DMAE exudativa se acompaña habitualmente de una modificación de los síntomas con aparición de disminución de la visión, metamorfopsias, más raramente micropsia, xantopsia o aprecia-

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b

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Figura 8. Neovascularización coroidea clásica. Angiografía fluoresceínica a los 13 seg. (a), 22 seg. (b) y 5 min. (c). El trazado de la red neovascular es precoz, contemporáneo al tiempo arterial (a). La difusión de colorante es precoz (b) y masiva en los tiempos tardíos (c).

ción de escotoma central. En el examen del fondo de ojo se observan signos compatibles con NVC: desprendimiento seroso retiniano macular, desprendimiento del epitelio pigmentario, hemorragias, exudados. La angiografía fluoresceínica debe realizarse rápidamente cuando se observan signos compatibles con NVC. La angiografía fluoresceínica es el examen fundamental que permite reconocer la neovascularización coroidea, apreciar la forma clínica (neovascularización clásica, oculta o presencia de desprendimiento vascularizado del EP) y orientar la conducta terapéutica. Ante una NVC, pueden ser necesarias otras exploraciones: angiografía con verde de indocianina ante una forma oculta o desprendimiento vascularizado del EP, o incluso tomografía de coherencia óptica (OCT = optical coherence tomography).

III.3.1 Neovascularización coroidea clásica La NVC clásica (visible o bien definida) es la forma exudativa mejor conocida de la enfermedad.

Está presente en el 15-20% de todas las formas exudativas.

En el examen del fondo de ojo, los exudados lipídicos son poco frecuentes y, habitualmente, ausentes. En algunas ocasiones, un círculo pigmentado rodea la lesión neovascular. La angiografía permite visualizar los vasos neoformados como una red neovascular que se desarrolla a partir de un vaso nutricio. En los casos menos típicos, se observa simplemente una hiperfluorescencia localizada de aparición precoz contemporánea al tiempo coroideo o al tiempo arterial retiniano. La fluorescencia aumenta rápidamente en la NVC clásica (Figura 8). La difusión es precoz y se observa ya en los tiempos arteriovenosos; aumenta a lo largo del examen y es máxima en los tiempos tardíos.11 La angiografía, con ayuda eventual de un calco,111 permite localizar con precisión el vaso neoformado con relación al centro de la mácula, que corresponde en la práctica al centro del pigmento xantófilo o de la zona avascular central, si está bien individualizada. La neovascularización puede ser extrafoveal (a más de 200 µm del centro del pigmento xantófilo), yuxtafoveolar (entre 1 y 200 m) y retrofoveolar (cuando invade el centro del pigmento xantófilo).

La angiografía con verde de indocianina también puede poner en evidencia la neovascularización, como una región hiperfluorescente que se percibe habitualmente en los tiempos iniciales o interme-

21

dios y, más raramente, en los tiempos tardíos de la secuencia. Las imágenes son menos típicas que las obtenidas mediante angiografía fluoresceínica. Con OCT, la NVC clásica da lugar a un engrosamiento del complejo epitelio pigmentario-coriocapilar. El desprendimiento seroso retiniano es habitualmente moderado, o ausente. Por el contrario, se observa con frecuencia edema microquístico de la retina que cubre la NVC. La evolución de la NVC clásica se produce siempre hacia una extensión en superficie. Esta extensión es rápida y clásicamente se considera que las membranas neovasculares aumentan 15 µm al día.

Pueden aparecer complicaciones evolutivas: hemorragias masivas, hematomas subretinianos y, más raramente, desgarro del epitelio pigmentario. La evolución no tratada se produce hacia la formación de una cicatriz disciforme, fibrovascular. Estas cicatrices se acompañan de escotoma central, que suele ser bastante amplio. En los estudios aleatorizados, la comparación con el grupo control ha permitido precisar la evolución natural de la NVC clásica. En la neovascularización extrafoveolar no tratada la agudeza visual pierde 6 o más líneas en 1 año en el 46% de los casos y, en 3 años, en el 63% de los casos.

III.3.2 Neovascularización coroidea oculta La NVC oculta es mucho más frecuente que la NVC clásica y se observa en el 80% de todas las formas exudativas, ya sea aislada o asociada a desprendimientos del epitelio pigmentario.

Diversos elementos permiten sospechar la presencia de NVC oculta, durante el interrogatorio o en el examen del fondo de ojo: metamorfopsias moderadas de evolución lenta, disminución de la visión moderada y progresiva, desprendimiento seroso retiniano apenas perceptible, exudados.

En un número limitado de casos (aproximadamente el 10%), con la angiografía fluoresceínica se puede observar una red neovascular en los tiempos iniciales de la secuencia. Más frecuentemente, esta imagen está ausente y la región afectada es, incluso, en ocasiones, inicialmente hipofluorescente. La hiperfluorescencia debida a la neovascularización es, pues, en general, tardía y de contorno poco preciso. En los tiempos tardíos se observan signos más característicos de NVC oculta: difusión del colorante de origen impreciso, pequeños puntos hiperfluorescentes en cabeza de alfiler (pin-points). Por lo tanto, con la angiografía fluoresceínica no pueden precisarse los límites de la neovascularización.112,113 La angiografía con verde de indocianina es un aporte esencial para el diagnóstico de la NVC oculta. Aproximadamente en la mitad de los casos se puede obtener una imagen directa de la neovascularización en los tiempos iniciales de la secuencia, cuando ésta se obtiene con ayuda del oftalmoscopio de barrido con láser. Con este método se realiza un registro continuo de la secuencia y, por consiguiente, es posible hacer un análisis detallado de los tiempos iniciales. En cualquier caso, los tiempos tardíos de la secuencia son los más importantes; se obtienen 30-50 minutos después de la inyección del colorante y, en ellos, la NVC se observa como una hiperfluorescencia localizada que se destaca sobre un fondo oscuro. La neovascularización puede ser pequeña (hot-spot) (Figura 9) o, por el contrario, medir más de un diámetro papilar (placa) (Figura 10).

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a

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d

e

a

b

d

e

c Figura 9. Neovascularización coroidea oculta focal (hot-spot). Imagen obtenida con luz verde (a), angiografía fluoresceínica a los 20 seg. (b) y 5 min. (c); angiografía con verde de indocianina a los 3 min. (d) y 30 min. (e). La microhemorragia y los exudados hacen sospechar neovascularización en el examen del fondo de ojo (a). Con fluoresceína, los vasos neoformados son hipofluorescentes en los tiempos iniciales (b).

La hiperfluorescencia es de origen impreciso y de límites poco definidos (c). Con indocianina, la neovascularización aparece focal, en los tiempos intermedios (d) y tardíos (e).

c Figura 10. Neovascularización coroidea oculta extensa (placa). Imagen obtenida con luz verde (a), angiografía fluoresceínica a los 40 seg. (b) y 5 min. (c); angiografía con verde de indocianina a los 3 min. (d) y 30 min. (e). Las hemorragias y desprendimientos serosos retinianos hacen sospechar la presencia de neovascularización en el examen del fondo de ojo (a). Con fluoresceína, los vasos neoformados presentan hiperfluorescencia no homogénea; la difusión es de origen poco preciso (b y c). Con verde de indocianina, la neovascularización aparece extensa, en placa, en los tiempos intermedios (d) y tardíos (e).

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a

d

b

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c Figura 11. Desprendimiento del epitelio pigmentario con neovascularización coroidea adyacente. Imagen obtenida con luz roja (a), angiografía fluoresceínica a los 51 seg. (b) y 11 min. (c); angiografía con verde de indocianina a los 22 seg. (d) y 22 min. (e).

El desprendimiento del EP es evidente en el examen del fondo de ojo o en las imágenes con luz monocromática debido a la existencia de bordes muy bien definidos (a). Con fluoresceína, la fluorescencia del DEP aumenta de intensidad pero no en superficie (b y c); parece existir una hendidura temporal. Con verde de indocianina, la diferencia de fluorescencia entre el DEP y la NVC oculta causante es muy evidente (d y e).

La interpretación conjunta de las dos pruebas angiográficas, con fluoresceína y con verde de indocianina, permite realizar un calco de la lesión neovascular y precisar la topografía de la neovascularización con relación al centro de la mácula.

La evolución de la NVC oculta es mucho más variable que la de la NVC clásica. La NVC oculta, incluso cuando es retrofoveolar, puede ser compatible con una buena agudeza visual, si bien la agudeza visual media, en los grupos en los que se hizo seguimiento, siempre disminuye. En el estudio realizado por Soubrane et al., de los 57 ojos con agudeza visual superior a 5/10, sólo 24 conservaban este valor después de un año y 31 ojos tenían una agudeza visual inferior a 1/10 al año, en comparación con ningún caso inicial.112 Hay que subrayar, por lo tanto, el mal pronóstico global de la NVC oculta, pero, al mismo tiempo, la posibilidad de que algunos pacientes mantengan durante mucho tiempo una cierta agudeza visual útil, a pesar de la presencia de neovascularización retrofoveolar.

Las complicaciones evolutivas de la NVC oculta son: hemorragias más o menos importantes, aparición de DEP, desgarros del epitelio pigmentario.

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III.3.3 Desprendimientos vascularizados del epitelio pigmentario Los DEP vascularizados representan aproximadamente el 10-15% de todas las DMAE exudativas y, generalmente, se asocian con NVC oculta. Se trata de una forma clínica habitualmente grave, caracterizada por sobreelevación del epitelio pigmentario, frecuentemente cubierto por un desprendimiento seroso retiniano.

Los síntomas funcionales son los del síndrome macular y se presentan con intensidad variable. En ocasiones, se observa una discreta hipermetropía adquirida. En el examen del fondo de ojo, el DEP se percibe como un abombamiento de los perfiles anterior y posterior. El líquido acumulado es más o menos claro y, a menudo, turbio en la DMAE. Algunos DEP no son vascularizados en la DMAE. En la mayoría de los casos, se trata de un acúmulo de drusas blandas y se habla, entonces, de desprendimiento drusenoide del epitelio pigmentario. En estos casos, el DEP tiene una forma homogénea y no se observa exudado ni hemorragia. En la angiografía fluoresceínica, este tipo de DEP suele presentar captación uniforme del colorante en los tiempos iniciales. En él, la fluorescencia sigue siendo muy homogénea durante toda la secuencia.

En la angiografía con verde de indocianina, también se observa una imagen muy homogénea del DEP, desde los tiempos iniciales a los tiempos tardíos. En los tiempos tardíos, los DEP presentan, en ocasiones, hiperfluorescencia, si se utiliza un retinógrafo convencional. En cambio, la imagen obtenida con el SLO utilizando el modo confocal es muy hipofluorescente.

Desgraciadamente, la gran mayoría de los DEP observados en la DMAE son vascularizados; pueden presentar diversos aspectos:114 a – DEP con hendidura y neovascularización exterior al DEP (Figura 11) Esta forma clínica se conoce desde 1984. El DEP presenta una hendidura en la que se localiza habitualmente el vaso neoformado. El reconocimiento de la hendidura ayuda al diagnóstico de la neovascularización en la angiografía fluoresceínica. No obstante, la angiografía con verde de indocianina permite apreciar mucho mejor, en los tiempos tardíos de la secuencia, la imagen de la neovascularización que es hiperfluorescente. La NVC se diferencia de la imagen del DEP, que se mantiene oscura durante toda la secuencia angiográfica con verde de indocianina. Una variante de esta forma clínica es la siguiente: la neovascularización de sitúa dentro del DEP pero corresponde a una hiperfluorescencia muy localizada (hot-spot) en el seno del DEP. b – DEP secundario a una placa de NVC oculta (Figura 12) Algunos desprendimientos del epitelio pigmentario se producen sobre una placa neovascular muy extensa. En estos casos, la angiografía fluoresceínica pone de manifiesto, con frecuencia, hipofluorescencia en la zona del DEP. La hipofluorescencia central se mantiene durante toda la secuencia angiográfica, en tanto que, en los bordes del DEP, se observa hiperfluorescencia progresiva. Este aspecto también se considera de muy alto riesgo de desgarro del epitelio pigmentario.115 La angiografía con verde de indocianina muestra, desde los tiempos iniciales o intermedios, una lesión hiperfluorescente, generalmente central y de gran tamaño.

25

a

b

d

e

a

b

d

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c Figura 12. Desprendimiento del epitelio pigmentario con neovascularización oculta en placa retromacular. Imagen obtenida con luz verde (a), roja (b), angiografía fluoresceínica a los 31 seg. (c) y 3 min. 25 (d); angiografía con verde de indocianina a los 31 min. El DEP aparece oscuro, en el examen del fondo de ojo o en las imágenes monocromáticas (a y b). Parece existir un ribete despigmentado en posición temporal de la lesión (b). Con fluoresceína, el DEP sigue siendo oscuro (c y d), lo que es un signo de predesgarro. Con indocianina, se observa una placa de vasos neoformados retrofoveolar (e).

c Figura13. Desprendimiento del epitelio pigmentario con anastomosis coriorretiniana.

Imagen obtenida con luz verde (a), angiografía fluoresceínica a los 18 seg. (b) y 4 min. 40 (c); angiografía con verde de indocianina a 1 min. 30 (d) y 38 min. (e).

La anomalía vascular se sitúa entre una arteriola y una vénula retiniana (a). Con fluoresceína, se observa hiperfluorescencia precoz de la lesión e hiperfluorescencia tardía del DEP (b y c). La lesión vascular es la única que presenta fluorescencia con verde de indocianina (d y e).

ENVEJECIMIENTO MACULAR Y DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE). 1ª Parte

a

b Figura 14. Desgarro del epitelio pigmentario. Imagen obtenida con luz roja (a), angiografía fluoresceínica a los 40 seg. (b) y tomografía de coherencia óptica (c). El desgarro es temporal con retracción del EP (a). La zona con retracción es hipofluorescente, mientras que la zona despigmentada es hiperfluorescente (b). La OCT produce una imagen muy típica, en copa, que muestra la interrupción del plano de hiperreflexión formado por el EP y la coriocapilar (c).

La parte izquierda de la imagen OCT corresponde a la retina nasal.

ac

c – DEP con anastomosis retinocoroidea (Figura 13) Recientemente, un estudio realizado en Créteil usando el SLO ha permitido observar este tercer tipo de DEP vascularizado.116 En el 90% de los casos de DEP asociado a hot-spot se detectó, mediante angiografía fluoresceínica, la presencia de anastomosis vascular entre la red retiniana y la coroidea.

El análisis de los tiempos iniciales de la secuencia angiográfica con fluoresceína permite detectar la anastomosis que corresponde, de hecho, a un pequeño ovillo vascular entre la circulación retiniana y la coroidea. En los tiempos tardíos de la secuencia angiográfica, la zona de anastomosis presenta una hiperfluorescencia intensa que se destaca sobre el DEP habitualmente oscuro.

El examen con OCT permite visualizar bien la zona de DEP. Desgraciadamente, se observa una atenuación de las estructuras situadas detrás del epitelio pigmentario sobreelevado, que entorpece considerablemente el análisis de la coroides subyacente.

Los DEP vascularizados pueden evolucionar hacia la formación de cicatriz disciforme o hemorragia masiva, aunque la evolución más habitual es la aparición de un desgarro del epitelio pigmentario con retracción generalmente muy intensa del EP que se enrolla sobre sí mismo. Este desgarro se acompaña frecuentemente de una disminución importante de la agudeza visual. En el examen del fondo de ojo se observa una zona despigmentada en el lugar donde se situaba previamente una parte del DEP. El resto de la zona ocupada por el DEP aparece muy oscura; se trata de la zona en la que el epitelio pigmentario se ha enrollado sobre sí mismo. Las imágenes obtenidas con luz roja, o en la angiografía fluoresceínica, son muy típicas y comprenden varias zonas de fluorescencia diversa: hiperfluorescencia en la zona despigmentada, hipofluorescencia en la zona de retracción del epitelio pigmentario. El aspecto obtenido con OCT también es muy típico y permite observar la interrupción brusca del plano del epitelio pigmentario (Figura 14).

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III.3.4 Formas evolucionadas Todas las formas de DMAE exudativa pueden complicarse con una hemorragia masiva. Estas hemorragias masivas corresponden a hematomas subretinianos y, a menudo, se deben a desgarros del epitelio pigmentario. También pueden complicarse con la aparición de hemorragias intravítreas que, en ocasiones, producen la pérdida total del ojo.

Los factores de riesgo de estas complicaciones hemorrágicas son el consumo de anticoagulantes o de antiagregantes plaquetarios y la hipertensión arterial. El pronóstico visual de estas formas hemorrágicas suele ser malo. No obstante, dos publicaciones recientes han indicado la posibilidad, en algunos casos, de mejora tardía de la agudeza visual. En el 22% de los ojos se observó mejora de 3 o más líneas de la agudeza visual a los dos años, en tanto que, en el 55% de los ojos, se observó una pérdida similar.117 En otro estudio, también se observó mejora de la agudeza visual, en 8 de 40 ojos a los dos años.118 En estos dos trabajos, la agudeza visual era inferior a 1/10 en el 60-70% de los ojos con hematomas subretinianos.

Las formas cicatriciales corresponden a la organización fibrovascular o disciforme de la lesión central. En ocasiones, el componente fibroso es más importante que el vascular, sobre todo si las lesiones son muy antiguas. En estas lesiones tardías se pueden observar anastomosis coriorretinianas.119

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L A S I M P L I F I C A C I Ó N D E L T R ATA M I E N T O D E L G L A U C O M A YA N O E S U N A I L U S I Ó N M I R A B I E N E S TA S I L U S I O N E S ¿Son iguales los círculos centrales de la izquierda y la derecha?

Las líneas grises horizontales no parecen paralelas…

Otra clásica ilusión óptica…

Sí, son idénticos aunque nos engañen los círculos que los rodean…

Pues, aunque parezca mentira, sí lo están. Y de principio a fin.

Además, todos los cuadrados blancos y negros son exactamente iguales en altura y anchura.

Busca al granjero y al burro

Esto sí que es un clásico…

En este dibujo la leyenda reza: “Aquí el granjero… ¿y el burro?”

Si giras el dibujo 180° lo tendrás más fácil.

Aquí se ven las dos caras de una mujer…

Según cómo las mires o ves una chica guapa de espaldas, o una bruja fea de perfil…

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