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ENVEJECIMIENTO MACULAR Y DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE) 3ª Parte EL SEGUIMIENTO DE LOS TRATAMIENTOS CON LÁSER Salomon Yves Cohen Ophtalmologiste, Centre d’Imagerie et de Laser et Hôpital Lariboisière, París con la colaboración de M. Benchaboune, Th. Desmettre, C.A. Maurage y S. Mordon

I. Introducción II. Seguimiento de las cicatrices de fotocoagulación II.1 ¿Qué es la fotocoagulación?

II.2 Conclusión II.3 Bibliografía III. Seguimiento de las cicatrices durante la terapia fotodinámica: ¿cuándo hay que vigilar y cuándo hay que repetir el tratamiento?

III.1 Principio de la terapia fotodinámica (TFD) III.2 Después de la primera sesión de terapia fotodinámica III.3 ¿Cuáles son los criterios para repetir el tratamiento?

III.4 Conclusión III.5 Bibliografía IV. Seguimiento de los pacientes después de termoterapia transpupilar (TTT) IV.1 Mecanismo de acción IV.2 Algunos casos de sobredosificación IV.3 Vigilancia de las cicatrices IV.4 ¿Repetir o no el tratamiento?

IV.5 Conclusión IV.6 Bibliografía Caso clínico

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I. Introducción EL SEGUIMIENTO de las cicatrices después de fotocoagulación de la neovascularización coroidea yuxtafoveolar o extrafoveolar no planteaba en definitiva muchos problemas diagnósticos y la dificultad de la vigilancia de esas cicatrices se basaba sobre todo en la necesidad de tratar con rapidez las recidivas antes de su extensión a la zona retrofoveolar.

La aparición de la terapia fotodinámica (TFD) y de la termoterapia transpupilar (TTT), que permiten tratar la neovascularización de la zona retrofoveolar, vino acompañada de una nueva semiología clínica y angiográfica compleja. En efecto, la persistencia de una red neovascular después de las primeras sesiones de tratamiento con TFD puede resultar inicialmente desconcertante y es difícil decidir con seguridad la oportunidad de repetir el tratamiento con Visudyne o de abstenerse y realizar una vigilancia atenta. Este problema también se puede plantear tras la TTT, frente a la persistencia de neovascularización oculta acompañada de metamorfopsia que podría plantear la necesidad de practicar una segunda sesión de láser infrarrojo… ¡o no!

El dossier que presentamos, junto con Thomas Desmettre, Mustapha Benchaboune, Claude-Alain Maurage y Serge Mordon, recoge los principales aspectos del seguimiento de las cicatrices maculares después de fotocoagulación, terapia fotodinámica y termoterapia transpupilar. Los autores han situado oportunamente los elementos de seguimiento en el contexto de los mecanismos del tratamiento.

Finalmente, estos dos nuevos enfoques terapéuticos de la neovascularización coroidea de la DMAE, que son la TFD y la TTT, han constituido una verdadera revolución cultural en el tratamiento de la afección. La neovascularización, por lo menos en su forma visible o “clásica”, se consideraba tiempo atrás un adversario que debía destruirse a cualquier precio y esto ha podido conducir al uso de métodos terapéuticos agresivos como la fotocoagulación subfoveal. Con la TFD o la TTT, se trata más bien de arreglárselas con la neovascularización y reducir los fenómenos exudativos que provoca, sin pretender destruirla con una sola sesión y, sobre todo, conservar lo más posible la neurorretina de la región macular.

Esperamos que este dossier de Réalités Ophtalmologiques les aporte elementos prácticos útiles para asumir el cuidado cotidiano de sus pacientes.

S.Y. Cohen

Traducido de: RÉALITÉS OPHTALMOLOGIQUES REVUE MENSUELLE DE FORMATION EN OPHTALMOLOGIE - NUMERO 87 - NOVEMBRE 2001

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II. Seguimiento de las cicatrices de fotocoagulación S.Y. Cohen*, M. Benchaboune** y T.H. Desmettre***

EL PROBLEMA ESENCIAL que plantea el seguimiento de las cicatrices después de fotocoagulación de las membranas neovasculares coroideas yuxtafoveolares o extrafoveolares es la urgencia del diagnóstico y el tratamiento. Recordaremos brevemente las modalidades del seguimiento de las cicatrices de fotocoagulación.

II.1 ¿QUÉ ES LA FOTOCOAGULACIÓN? La fotocoagulación utiliza un gradiente de temperatura relativamente amplio, que comienza a nivel de los pigmentos retinianos y coroideos (principalmente la melanina del epitelio pigmentario). En primer lugar, se distingue una etapa óptica, que comporta fenómenos de absorción, difusión, transmisión, reflexión y finalmente de absorción de la luz láser. A continuación, la etapa térmica corresponde a la transformación de la luz absorbida en calor.

Como se explica en el artículo sobre termoterapia transpupilar, la utilización de tiempos de interacción muy cortos en la fotocoagulación simplifica mucho los cambios térmicos en las capas coriorretinianas. Con tiempos de disparo inferiores a unos segundos, la disipación térmica tiene lugar únicamente por conducción del calor a través de los tejidos y las variaciones del gasto coroideo (intercambio térmico por convección) no intervienen.

Una elevación térmica de 20 a 30 grados por encima de la temperatura basal provoca desnaturalización de las proteínas tisulares (es decir, daño térmico Ω) con un efecto umbral (photocoagulation threshold). Esta desnaturalización de las proteínas, que corresponde al blanqueamiento, es característica de la fotocoagulación.

El carácter poco selectivo pero en último término bastante “definitivo” del método se utiliza desde hace veinte años para tratar la neovascularización coroidea de la DMAE. Se habla de fotocoagulación “directa” de la neovascularización cuando se utiliza el haz de láser para ocluir los vasos neoformados, situados evidentemente fuera de la región foveolar. (Figura 1) El tipo de láser utilizado ha evolucionado desde las primeras fotocoagulaciones con láser de argón “azul-verde”, utilizado en los estudios para demostrar la eficacia del método. Actualmente, es más frecuente utilizar un láser verde (argón convencional o Nd:YAG de doble frecuencia con emisión a 532 nm) respetando el pigmento xantófilo de la región foveolar, o un láser rojo (criptón) que facilita los disparos a través de las hemorragias intrarretinianas.

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FOTOCOAGULACIÓN

Ω

T

Daño térmico Umbral de fotocoagulación

Tiempo T0

T1

50 minutos < T0 – T1 < 1000 minutos

Figura 1. La elevación de la temperatura por encima del umbral de fotocoagulación provoca daño térmico Ω (blanqueamiento) cuya constitución sólo termina al final del decrecimiento de la temperatura.

II.1.1 La vigilancia de las cicatrices La recidiva de la neovascularización coroidea después de fotocoagulación plantea más problemas terapéuticos que diagnósticos. Se habla de persistencia de neovascularización cuando la reaparición de difusión en la angiografía se detecta antes de 6 semanas después de la fotocoagulación y de recidiva o recurrencia, después de este plazo de 6 semanas.

La posibilidad de persistencia o de recidiva de la neovascularización aconseja un control mediante angiografía con fluoresceína y, en ciertos casos, también con verde de indocianina, durante las semanas siguientes a la sesión de fotocoagulación. (Tabla 1)

Tabla I. Ejemplo de los tiempos de control mediante angiografía fluoresceínica Fotocoagulación de neovascularización extra- o yuxtafoveolar

• Día 0

Primer control

Segundo control

Tercer control

15 días a 3 semanas

1 mes a 6 semanas

2a3 meses

Primer control

Segundo control

Tercer control eventual

8 semanas

3 a 6 meses

1 año

Fotocoagulación perifoveolar

• Día 0

En la mayoría de los casos, la persistencia o la recidiva de metamorfopsia constituye el signo clínico funcional subjetivo de actividad de la neovascularización.

Cuando las cicatrices son estables, se observa con el biomicroscopio y en las imágenes monocromáticas la ausencia de despegamiento sobre la cicatriz. Con angiografía fluoresceínica, en los primeros

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Figura 2a. Neovascularización yuxtafoveolar visible. El paciente presenta, desde hace unas semanas, metamorfopsia asociada a la extensión del DSR (desprendimiento seroso de la retina) hacia la región retrofoveolar. Se propuso y practicó fotocoagulación directa de la neovascularización.

Figura 2b. Control al cabo de 1 mes. Se observa la impregnación de los bordes todavía inflamatorios de la cicatriz de fotocoagulación.

Figura 2c. En el control al cabo de 1 mes, la angiografía con verde de indocianina permite asegurarse de la ausencia de fijación del colorante en los bordes.

Figuras 2d y 2e. Control 6 meses después de la fotocoagulación. Desde el punto de vista subjetivo funcional, el paciente ya no percibe el escotoma (fenómeno de compleción). La imagen verde (fig. 2d) muestra la ausencia de relieve de los bordes de la cicatriz. Las imágenes a tiempos intermedios y tardíos (fig. 2e) muestran en todo momento estabilidad de la cicatriz con impregnación de los bordes sin difusión.

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Figura 3. Inicialmente (a, b). Cicatriz de fotocoagulación con ribete atrófico. Cinco meses después (c, d). Se observa recidiva, que necesita fotocoagulación complementaria. Obsérvese la ausencia de ribete sobre esta cicatriz reciente y la diferencia de coloración en los tiempos tardíos. Dos años después (e, f). La cicatriz ha aumentado un poco de tamaño espontáneamente. Ya no se observa diferencia de coloración entre las dos zonas tratadas sucesivamente.

controles la cicatriz es muy oscura, pero se observa impregnación de los bordes sin verdadera difusión del colorante. En los controles posteriores, la impregnación se produce tanto más pronto cuanto más antigua es la cicatriz.

La interpretación de la angiografía fluoresceínica después de fotocoagulación puede resultar difícil debido a la presencia de modificaciones pigmentarias y de procesos inflamatorios pero también de eventuales microhemorragias. En caso de duda sobre una recidiva, la angiografía fluoresceínica se puede complementar con angiografía con verde de indocianina.

II.1.2 Persistencia y recidiva La distinción entre persistencia y recidiva no es únicamente semántica. Tal vez debido a su mecanismo de acción, a su falta de selectividad en las capas coriorretinianas y a su selectividad topográfica, la fotocoagulación es una técnica que no tolera la aproximación. Las membranas neovasculares coroideas, cuya fotocoagulación sólo ha sido parcial, ya sea debido a una dosis insuficiente o al tamaño insuficiente del área fotocoagulada (especialmente por la proximidad de la foveola), experimentan recidiva, por lo general rápida.

Generalmente, son estas recidivas las que comprometen el pronóstico visual. Para algunos autores, el 60% de las neovascularizaciones presentan recidiva durante los 6 meses posteriores a la fotocoagulación.

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En la mayoría de los casos, las recidivas son de tipo oculto. En estos casos, la angiografía con verde de indocianina permite, algunas veces, distinguir una porción más “activa” dentro de la zona de hiperfluorescencia. Cuando esta zona “activa” está situada por fuera de la región retrofoveolar, se puede realizar una fotocoagulación complementaria.

II.2 CONCLUSIÓN La vigilancia de las cicatrices de fotocoagulación plantea, pues, el problema de la urgencia de su tratamiento.

Este contexto de urgencia obliga, por un lado, a la autovigilancia por parte del paciente de una eventual metamorfopsia y, por otro lado, a realizar controles angiográficos sistemáticos.

II.3 BIBLIOGRAFÍA Macular Photocoagulation Study Group: Persistent and recurrent neovascu- larization after krypton laser photocoagulation for neovascular lesions of age-related macular degeneration. Arch. Ophthalmol., 1990 ; 108 (6) : 825-31.

Macular Photocoagulation Study Group: Laser photocoagulation of subfoveal recurrent neovascular lesions in age-related macular degeneration. Results of a randomized clinical trial. Arch. Opthalmol., 1991 : 109 (9) : 1 232-41.

Macular Photocoagulation Study Group: Persistent and recurrent neovascu- larization after laser photocoagulation for subfoveal choroidal neovasculari- zation of age-related macular degeneration. Arch. Opthalmol., 1994 ; 112 (4) : 489-99.

Reichel E., Pollock D.A., Duker J.S., Puliafito C.A. Indocyanine green angiography for recurrent choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. Ophthalmic Surg. Lasers, 1995 ; 26 (6) : 513-8.

Regillo C.D., Blade K.A., Cutis P.H., O’Connell S.R. Evaluating persistent and recurrent choroidal neovascularization. The role of indocyanine green angiography. Ophthalmology, 1998 ; 105 (10) : 1 821-6.

WelchA.J. et al. Heat generation in laser irradiated tissue. J. Biomech. Eng., 1989 ; 111 (1) : 62-8.

* Centre d’Imagerie et Laser, PARIS. Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, CHU, PARIS. ** Service d’Ophtalmologie, Hôpital Bellevue, CHU, SAINT-ETIENNE. *** Centre d’Imagerie Laser et Réadaptation Basse Vision, LAMBERSAT. UPRESS 2689, INSERM IFR 22, CHU, LILLE. Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, CHU, PARIS.

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III. Seguimiento de las cicatrices durante la terapia fotodinámica: ¿cuándo hay que vigilar y cuándo hay que repetir el tratamiento?

T.H. Desmettre*, M. Benchaboune** y S.Y. Cohen***

LA APARICIÓN de la terapia fotodinámica que permite tratar las neovascularizaciones coroideas, especialmente cuando corresponden a la forma “visible”, es decir “clásica” de DMAE, se acompaña de nuevas modalidades evolutivas clínicas y angiográficas muy diferentes de las del seguimiento de la fotocoagulación.

Esta semiología introduce en la clínica variaciones del síndrome macular y, en la angiografía fluoresceínica, variaciones de los signos de actividad de la neovascularización asociada a los fenómenos de cicatrización. Estos fenómenos de cicatrización pueden estar representados por un proceso de fibrosis y/o de atrofia.

En este contexto, durante el seguimiento de los pacientes, con frecuencia resulta difícil decidir con seguridad la oportunidad de un nuevo tratamiento con Visudyne o de abstención más vigilancia atenta.

En efecto, “esperar demasiado” supondría dejar que persistan los fenómenos exudativos con sus consecuencias para la neurorretina de la región foveolar. Por el contrario, un nuevo tratamiento “demasiado precoz” también puede implicar un riesgo de lesión indirecta de la neurorretina.

Actualmente, la noción de persistencia o reaparición de difusión en la angiografía fluoresceínica es el principal elemento que interviene en la decisión terapéutica, pero el buen sentido clínico impone evidentemente tener en cuenta la evolución clínica subjetiva y la evolución de la agudeza visual.

Algunas nociones no exhaustivas sobre el tipo de cicatrices después de terapia fotodinámica ilustran el problema de la elección entre simple vigilancia y repetición del tratamiento.

III.1 PRINCIPIO DE LA TERAPIA FOTODINÁMICA (TFD) La terapia fotodinámica utiliza la energía de los fotones para activar una sustancia fotosensibilizante, por lo que se trata de una “fototerapia”. En cambio, la acción terapéutica no utiliza el efecto térmico del láser sino un efecto fotoquímico. Por este motivo, se emplea habitualmente el término de “fotoquimioterapia” o de “terapia fotodinámica”.

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La terapia fotodinámica se realiza en dos etapas: • La primera etapa corresponde a la inyección intravenosa de un producto fotosensibilizante (actualmente la verteporfina que se presenta encapsulada en forma de liposomas). Los liposomas se acumulan en cierto grado en los vasos neoformados coroideos.

• La segunda etapa consiste en la activación del fotosensibilizante en los lugares donde se ha concentrado gracias a una luz roja poco intensa que atraviesa en gran medida la neurorretina y la capa del epitelio pigmentario (EP). La reacción fotoquímica así producida libera radicales libres cuya concentración predomina ampliamente en la pared de los vasos neoformados coroideos, provocando una modificación de la pared vascular y fenómenos de trombosis.1 Todo el interés de la técnica reside en la selectividad del tratamiento de la neovascularización coroidea y en la ausencia de lesión de las capas retinianas subyacentes.

Sin embargo, este aspecto teórico se puede relativizar un poco. La fijación de los liposomas que contienen Visudyne no se produce exclusivamente en los vasos neoformados coroideos. Con el tiempo, esta fijación se modifica y una parte del fotosensibilizante se encuentra en el epitelio pigmentario, debido especialmente a la presencia de receptores de las LDL en las células del EP.2 La reacción fotoquímica podría iniciar entonces fenómenos de atrofia en el epitelio pigmentario y de fibrosis en la neurorretina.3,4 En estudios experimentales se ha observado un efecto de oclusión relativa de la coriocapilar.

Por último, la trombosis de los vasos neoformados coroideos provocada por el tratamiento no es ni completa ni definitiva, como lo demuestra la necesidad de repetir el tratamiento en los pacientes a lo largo del seguimiento.5 La repetición del tratamiento implica un riesgo de lesión acumulativa en los tejidos circundantes.

No obstante, el elevado metabolismo de la neovascularización coroidea, en particular la visible, que al parecer “fija” más el fotosensibilizante que la neovascularización oculta, probablemente explica en parte los resultados del estudio TAP (Treatment of AMD with Photodynamic therapy) que han puesto de manifiesto la eficacia en la neovascularización predominantemente visible (es decir, cuando la neovascularización visible ocupa por lo menos el 50% de la lesión).6,7

III.2 DESPUÉS DE LA PRIMERA SESIÓN DE TERAPIA FOTODINÁMICA La primera sesión de TFD suele producir una reducción importante de los fenómenos exudativos.

Según el tamaño de la membrana neovascular, de su antigüedad y probablemente de otros factores, esta reducción puede ser de entrada completa o completarse con nuevos tratamientos.

Desde el punto de vista subjetivo funcional, según la importancia de la disminución de los fenómenos exudativos, el paciente comunica una mejoría funcional relativamente rápida, a menudo después de unos diez días.

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Tabla I. Elementos clínicos y angiográficos del seguimiento Angiografía • Procesos neovasculares • Procesos cicatriciales Interrogatorio • Síndrome macular

Difusión Ritmo de llenado de los vasos neoformados Fibrosis Atrofia Evolución de la metamorfopsia Tamaño, carácter relativo del escotoma

La mejoría corresponde a una resolución más o menos completa del síndrome macular, con disminución de la metamorfopsia y “aclaramiento” del escotoma central.

Mediante angiografía, se observa reducción de la elevación de la neurorretina (imágenes monocromáticas) y disminución de la difusión de fluoresceína en las fases tardías, en tanto que la red neovascular sigue siendo parcialmente visible en las fases iniciales.

Después de unas semanas, estos elementos clínicos y angiográficos, que eran favorables, comienzan a desaparecer y puede haber una cierta reaparición de la difusión de fluoresceína en las fases tardías de la secuencia angiográfica.

Este fenómeno, que el paciente siente con una “recaída”, motiva a repetir el tratamiento para intentar disminuir otra vez los fenómenos exudativos.

III.3 ¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS PARA REPETIR EL TRATAMIENTO? Actualmente, existen dos nociones oficiales para plantear la repetición del tratamiento: • por un lado, el ritmo de los nuevos tratamientos adoptado en el estudio TAP (5,5 tratamientos durante un seguimiento de 2 años, según la reaparición de difusión en la angiografía; 3,4 el primer año y 2,2 el segundo año) • por otro lado, las recomendaciones legales actuales para el reembolso del fotosensibilizante en Francia (repetición del tratamiento no antes de 90 días después del tratamiento precedente).

Para poder efectuar un nuevo tratamiento antes de 90 días y acceder al reembolso, es necesario un convenio previo con el sistema de Seguridad Social.

En este contexto, en que actualmente se recomienda un control trimestral, se plantea la cuestión de realizar una nueva sesión con Visudyne o continuar la vigilancia clínica y angiográfica. Algunos argumentos pueden ayudar a adoptar una decisión: la persistencia o no de difusión del colorante en la angiografía fluoresceínica y los síntomas clínicos. Los principales elementos se indican en la Tabla I.

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Figura 1. Paciente de 82 años que presenta inicialmente (a la izquierda) una zona de neovascularización predominantemente visible próxima a un pequeño espacio de atrofia. La neovascularización visible se acompaña de microhemorragias subrretinianas y el conjunto de la lesión está recubierta por el desprendimiento seroso de la retina (DSR). Desde el punto de vista funcional, la agudeza visual es de 1/10 Parinaud 10 con metamorfopsia. A la derecha, el mismo paciente después de 6 meses de evolución durante los cuales se han practicado dos sesiones de terapia fotodinámica. Se observa reabsorción de las hemorragias y persistencia de la red neovascular. Por el contrario, en los tiempos tardíos de la secuencia, la difusión es mínima. La evolución angiográfica concuerda con la mejoría funcional, con agudeza visual de 2/10 Parinaud 8 y, sobre todo, con la disminución patente de la metamorfopsia.

La presencia de reaparición de difusión en la angiografía fluoresceínica es el principal argumento a favor de la realización de un nuevo tratamiento, sobre todo cuando la difusión se acompaña de un aspecto de celdillas quísticas que demuestran que se ha sobrepasado la capacidad de reabsorción del epitelio pigmentario.

Las variaciones del carácter relativo del escotoma a menudo son descritas por el paciente como una variación del grosor de “la mancha”. La impresión de “ver a través” del escotoma se produce a menudo paralelamente a la disminución de la metamorfopsia.

Al comenzar el tratamiento, estos elementos probablemente reflejan una disminución del grosor del desprendimiento seroso de la retina y están a favor de la vigilancia simple.

Un poco más tarde, después de una serie de nuevos tratamientos, estos mismos elementos se hacen menos específicos porque también pueden reflejar un fenómeno de compleción. La importancia de la fibrosis retiniana también determina la densidad del escotoma durante los meses siguientes a la primera sesión de terapia fotodinámica. Fibrosis y atrofia pueden ir asociados. El tamaño de la zona de atrofia, que con frecuencia evoluciona hacia la periferia de la cicatriz, influye evidentemente en el tamaño del escotoma.

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d Figura 2a. Angiografía antes del tratamiento en la que se observa una membrana neovascular visible que invade la zona retrofoveolar. El carácter “visible” (o clásico) corresponde a hiperfluorescencia precoz, bien individualizable, con intensidad que aumenta muy rápidamente a lo largo de la secuencia. La utilización de fotocoagulación no permitiría practicar un ribete de seguridad que excluyera la zona foveolar. Se ha comenzado terapia fotodinámica.

Figura 2b. Angiografía 1 mes después de la primera sesión de TFD, en la que se observa disminución de la actividad de la neovascularización con notable enlentecimiento del ritmo de llenado de la membrana. Sin embargo, los vasos neoformados siguen estando presentes. Desde el punto de vista funcional, la paciente señala una clara disminución de la metamorfopsia.

La agudeza visual pasó de 1/10 a 2/10.

Figura 2c. Tres meses después de la primera sesión de terapia fotodinámica. La agudeza visual disminuye de nuevo y la paciente comunica reaparición de la metamorfopsia. Aunque la angiografía es bastante similar a la anterior –con persistencia más que reaparición de difusión– se practicó una nueva sesión de TFD. Figura 2d. Evolución después de 1 año. Se observa fibrosis relativamente importante de la zona retrofoveolar y yuxtafoveolar sin difusión importante a los 5 minutos. La agudeza visual se mantiene a 1/10 en visión de lejos con escotoma central relativo.

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c Figura 3a y 3b. Neovascularización en un adulto joven con miopía intensa que presenta OD funcionalmente único (a: imagen inicial y b: imagen tardía). La situación yuxtafoveolar de la neovascularización plantea dudas entre la práctica de fotocoagulación, ablación quirúrgica o terapia fotodinámica.

Figura 3c. El mismo paciente, dos meses después de la terapia fotodinámica. En la angiografía se observa desaparición total de la metamorfopsia, aumento de la agudeza visual y desaparición casi completa de los fenómenos exudativos, aunque la red de vasos neoformados coroideos sigue siendo visible en la imagen inicial y en la imagen roja.

Está claro que estos tipos de evolución muy esquemáticos hacia la fibrosis y la atrofia no resumen por ellos solos los signos presentes. También intervienen otras nociones como la velocidad de llenado de los restos de la membrana neovascular.

Además, las características angiográficas tienen un carácter anatómico que no siempre traduce el aspecto funcional. Con algunas imágenes, caracterizadas por fibrosis y atrofia importante, va emparejada una agudeza visual paradójicamente conservada.

Por el contrario, otras imágenes “ideales” en las que la membrana neovascular ha respondido bien al tratamiento, sin que se observe lesión aparente del epitelio pigmentario y sin fibrosis visible, pueden asociarse con un resultado funcional mediocre.

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d Figura 4. Paciente con poca o ninguna respuesta. (a) Zona de neovascularización retrofoveolar visible, secundaria a DMAE. (b) Tres meses después de TFD, ligera mejoría. Repetición del tratamiento debido a persistencia de difusión. (c) Seis meses después, aumento del tamaño de la membrana neovascular y persistencia de difusión; se propone un nuevo tratamiento. (d) A los 9 meses, ausencia total de respuesta al tratamiento. Se puede plantear repetición del tratamiento o fotocoagulación perifoveal.

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e Figura 5. Evolución globalmente favorable. (a) 20/200: neovascularización retrofoveal visible (b) Un mes después, 20/40: respuesta muy buena con disminución de los fenómenos exudativos. (c) A los 3 meses, 20/40: reaparición de la difusión. Se repite el tratamiento. (d) A los 6 meses, 20/100: pocas modificaciones anatómicas y funcionales. Se repite el tratamiento. (e) A los 9 meses, 20/40: impregnación de la membrana neovascular, pero ausencia de difusión. Abstención terapéutica y vigilancia.

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b Figura 6. Discordancia anatomofuncional. (a) 20/200: neovascularización retrofoveolar visible, parcialmente fibrosa de entrada. Se intenta tratamiento. (b) 20/250: a los 3 meses, mejoría anatómica sin mejoría funcional.

a

Figura 7. Otro caso de discordancia anatomofuncional. (a) Neovascularización retrofoveolar visible muy activa. AV: 20/250. (b) Aspecto a los 3 meses: desaparición prácticamente total de la membrana neovascular. La agudeza visual sigue siendo mediocre: 20/250.

b

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Según nuestra experiencia, la aparición de un ribete pigmentado alrededor de la membrana podría indicar una evolución favorable.

III.4 CONCLUSIÓN La “ausencia de urgencia” para decidir una nueva sesión de terapia fotodinámica contrasta con el planteamiento frente a los pacientes tratados mediante fotocoagulación yuxtafoveal en los que el riesgo de lesión retrofoveal obliga a practicar urgentemente el tratamiento de las recidivas.

El estudio angiográfico de las cicatrices después de TFD sigue siendo el elemento clave del seguimiento.

Como sucede a menudo en la práctica clínica, la toma de decisión depende de un conjunto de argumentos constituido por las imágenes y por los datos clínicos. Puesto que el objetivo de la TFD no consiste en destruir la neovascularización en las primeras sesiones, los vasos neoformados todavía suelen ser aparentes en las angiografías de control. Este aspecto tiene inicialmente un carácter bastante desconcertante y la dificultad estriba en apreciar la actividad y la evolución de los vasos neoformados.

En el futuro, el seguimiento de los pacientes durante un mayor período de tiempo y los resultados de estudios en curso sobre los plazos indicados para repetir el tratamiento permitirán un planteamiento más racional de la actitud terapéutica que se debe adoptar: repetición del tratamiento o vigilancia.

III.5 BIBLIOGRAFÍA 1. Schmidt-Erfurth U., Milledr J., Sickenberg M., Bunse A., Laqua H., Gradougas E. et al. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization: clinical and angiographic examples. Graefes Arch. Clin. Exp. Opthalmol., 1998; 236 (5): 365-74.

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7. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials TAP report. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group. Arch. Opthalmol., 1999; 117 (10): 1329-45.

* Centre d’Imagerie Laser et Réadaptation Basse Vision, LAMBERSAT. UPRESS 2689, INSERM IFR 22, CHU, LILLE. Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, CHU, PARIS. ** Service d’Ophtalmologie, Hôpital Bellevue, CHU, SAINT-ETIENNE. *** Centre d’Imagerie et Laser, PARIS. Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, CHU, PARIS.

ENVEJECIMIENTO MACULAR Y DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD (DMAE). 3ª Parte

IV. Seguimiento de los pacientes después de termoterapia transpupilar (TTT) T.H. Desmettre*, C.A. Maurage**, S. Mordon*** y S.Y. Cohen****

CONTRARIAMENTE a la fotocoagulación y a la terapia fotodinámica, la termoterapia transpupilar no dispone aún de resultados de un estudio aleatorizado con casos control. La indicación del tratamiento y la vigilancia de los pacientes resultan más difíciles, porque únicamente se pueden referir a los casos presentados en estudios piloto y a la experiencia personal de los médicos.

No obstante, la TTT ha experimentado una expansión importante, vinculada sobre todo a los resultados y a la facilidad de ejecución.

Temperatura (ºC) Sobredosificación 53

Umbral de fotocoagulación

50

TTT

45

Dado que actualmente es la única técnica con la que se puede conseguir mejorar la agudeza visual en ciertos casos de neovascularización retrofoveolar oculta secundaria a DMAE, nos ha parecido importante recordar aquí algunos aspectos del mecanismo de acción y del seguimiento de los pacientes que han experimentado buenos resultados con TTT.

Infradosificación

IV.1 MECANISMO DE ACCIÓN 37 T0 – T1: 60 segundos

Tiempo

Figura 1. La termoterapia transpupilar se basa en una elevación térmica moderada durante un período prolongado, por debajo del umbral que determinaría la fotocoagulación. La disipación del calor por convección, que depende del gasto coroideo, es el principal factor de incertitud en cuanto al grado de elevación térmica. Una convección débil puede provocar una elevación inadvertida de la temperatura que sobrepase el umbral de fotocoagulación (sobredosificación). Por el contrario, si la convección es intensa, la elevación de la temperatura será escasa, por debajo de la zona terapéutica (infradosificación).

La termoterapia transpupilar se basa en el efecto térmico del láser y no utiliza inyección de colorante ni fotosensibilizador.

Mientras que la fotocoagulación produce elevación de la temperatura 20-30 º C por encima de la temperatura basal, que provoca como consecuencia una lesión térmica Ω, la elevación de la temperatura inducida a lo largo de la TTT es mucho menor, de unos pocos grados hasta 10 grados, pero con tiempos de irradiación mucho más largos que los utilizados para la fotocoagulación.1,2 (Figura 1)

La elevación de la temperatura se produce con un láser infrarrojo de 810 nm aplicado durante 60 segundos en una zona de aplicación de gran tamaño, entre 1,5 y 4 mm.

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TTT

Sobreexpresión de HSP70

"Elección celular" (mitocondrio)

Supervivencia celular Termotolerancia Apoptosis Termotolerancia Necrosis Ausencia de termotolerancia (infradosificación o sobredosificación TTT)

Inflamación Neovascularización

Figura 2. Hipótesis del mecanismo de acción de la termoterapia transpupilar. En amarillo: la termoterapia provoca sobreexpresión de las heat shock proteins (HSP), que provocan a su vez termotolerancia de las células del endotelio vascular. Un mayor número de células podría entonces evolucionar ya sea hacia la supervivencia o hacia la apoptosis, en lugar de hacerlo hacia la necrosis.

Recientemente, se han propuesto algunas hipótesis respecto al mecanismo de acción.

Según algunos autores, la elevación de la temperatura podría provocar una sobreexpresión de las heat shock proteins (HSP: proteínas de choque térmico). Estas HSP inducidas tendrían un efecto terapéutico al regular los fenómenos de apoptosis y de necrosis en el endotelio neovascular coroideo, disminuyendo así los fenómenos inflamatorios y la liberación de citocinas asociadas a ellos.3 (Figura 2) El esquema de la figura 2 permite explicar el efecto persistente del tratamiento, incluso varios meses después del disparo de láser, por la ruptura de un círculo vicioso que reúne los fenómenos de necrosis, inflamación y neovascularización.

Por otro lado, todavía no se ha determinado si, como sucede con la fotocoagulación, la TTT tiene un efecto con dosis única o si es necesario repetir el tratamiento.4

IV.2 ALGUNOS CASOS DE SOBREDOSIFICACIÓN El principal inconveniente de la técnica ha aparecido más recientemente; se trata de la posibilidad de sobredosificación del láser que corresponde a una fotocoagulación de débil intensidad en la zona de aplicación alrededor de la región foveolar. Benner ha descrito recientemente algunos casos de sobredosificación, en el congreso de la ARVO 2001.5 Puede ser consecuencia de un exceso de dosis de láser durante la etapa óptica (transmisión inadvertida del haz láser a través de los medios, absorción inadvertida, etc.) o especialmente de una débil disipación térmica durante la etapa térmica.

En efecto, debido a la larga duración del disparo del láser en la termoterapia, aparecen cambios térmicos por convección en la coroides.1 Estos cambios térmicos pueden experimentar grandes variaciones según el gasto coroideo. Por ejemplo, modificaciones de la presión arterial durante el disparo o una disminución local del gasto coroideo provocado por una presión algo excesiva de la lente sobre el globo ocular pueden hacer variar la temperatura y eventualmente provocar sobredosificación. (Figura 1) Estos casos de quemadura macular no se conocían cuando se publicaron los primeros estudios sobre la TTT. Se ha calculado que su frecuencia corresponde al 1% de los tratamientos (Figura 3). El riesgo de sobredosificación se puede reducir ajustando la dosis del láser, esencialmente disminuyendo su potencia un 20% en pacientes con miopía intensa, hiperpigmentación o con medios transparentes

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Figura 3. Paciente de 72 años con OI funcionalmente único, que refiere disminución progresiva de la agudeza visual y metamorfopsia. Aunque en la primera angiografía se observaba una zona de neovascularización retrofoveolar oculta secundaria a DMAE, el mantenimiento de una agudeza visual de 5/10 planteó la abstención terapéutica. Después de 3 meses, la disminución de la agudeza visual a 3/10, el aumento de la metamorfopsia y la persistencia de fenómenos exudativos hicieron proponer la práctica de termoterapia (imágenes de la derecha, antes del tratamiento). Al día siguiente de la termoterapia, la paciente notó la reaparición de un escotoma central.

En la angiografía (imágenes de la izquierda), se observa una vasta zona de hipoperfusión que corresponde a fotocoagulación de la región foveolar y yuxtafoveolar. En este caso clínico, la reeducación ortóptica de baja visión permitió una clara mejoría funcional con recuperación de la autonomía, especialmente en la lectura.

(pseudofacos). El riesgo de quemadura macular es especialmente enojoso; por un lado, porque la TTT se presenta a los pacientes como un láser “suave”, que actúa por debajo del umbral de fotocoagulación y, por otro lado, porque la neovascularización coroidea oculta de la DMAE tiene una evolución relativamente aleatoria, a veces espontáneamente favorable y, por último y sobre todo, porque la zona de aplicación se encuentra alrededor de la región foveolar.

Un caso particular lo constituyen las distrofias maculares reticuladas complicadas de una neovascularización oculta. Además de que el diagnóstico de la neovascularización oculta resulta difícil por la impregnación del material de la distrofia en los tiempos tardíos de la angiografía fluoresceínica, la práctica de termoterapia comporta un riesgo de sobredosificación focalizada en los agregados pigmentarios.

El riesgo de sobredosificación puede ser el motivo de que los médicos hayan disminuido globalmente la dosis y apliquen una dosis de láser en ocasiones demasiado débil para provocar algún efecto tisular. La probabilidad de efecto terapéutico de la termoterapia transpupilar utilizada dentro de su ventana terapéutica es sólo del 20-25%, lo que permite comprender la dificultad de saber si se está frente a una infradosificación o a una falta de eficacia de la técnica bien aplicada. Como se ilustra en la figura 1, la termoterapia transpupilar depende de la “ventana terapéutica” y de la proximidad del umbral de fotocoagulación, que reducen el índice terapéutico del método.

IV.3 VIGILANCIA DE LAS CICATRICES En la publicación inicial de Elias Reichel se presentaron 16 casos que mostraban esencialmente dos aspectos: • disminución de la importancia de los fenómenos exudativos (94% de los casos, 15/16 ojos) • mejoría de la agudeza visual (aprox. 20% de los casos, 3/16 ojos) o estabilización de la agudeza visual (aprox. 50% de los casos, 9/16 ojos).

La reducción de los fenómenos exudativos comenzó, generalmente, al cabo de unos días y se pudo observar a lo largo de varios meses.

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Antes del tratamiento

6 semanas después de la termoterapia

Figura 4. Disminución de los fenómenos exudativos después de termoterapia transpupilar, en el tratamiento de neovascularización oculta secundaria a DMAE. (Cortesía del Dr. Belkacem Haouchine, Service d'ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, París).

Posteriormente, otros estudios piloto con un número similar de casos o un poco mayores han confirmado estas cifras.

En general, unos días o unas semanas después de la termoterapia transpupilar, el 20-25% de los pacientes refiere mejoría funcional, representada en primer lugar por disminución de la metamorfopsia. El tamaño de la membrana neovascular, su antigüedad y probablemente otros factores influyen sin duda en la importancia de esta mejoría funcional. En las imágenes monocromáticas o mediante tomografía óptica de coherencia (OCT), se observa disminución de la elevación de la neurorretina (Figura 4). También se observa disminución de la difusión de fluoresceína en los tiempos tardíos de la angiografía fluoresceínica. Este efecto favorable se mantiene generalmente durante las semanas o meses siguientes, pero, pasados unos meses, los pacientes pueden comunicar reaparición de la metamorfopsia y nueva disminución de la agudeza visual.

Figura 5. Aparición de un pequeño haz de vasos neoformados visibles después de termoterapia transpupilar. En este caso, la topografía retrofoveolar de los vasos neoformados visibles plantea la práctica de terapia fotodinámica aunque la neovascularización visible no representa el 50% del conjunto de la lesión.

Desde el punto de vista funcional, la evolución del paciente es más bien favorable, con clara disminución de la metamorfopsia, aunque con estabilidad de la agudeza visual a 2/10 en visión de lejos.

Algunos autores han descrito la aparición de un haz de vasos neoformados visibles después de termoterapia (Figura 5) ; resulta difícil determinar si el haz ya existía en la zona de neovascularización oculta (neovascularización “mínimamente clásica”) o si la propia termoterapia ha provocado la neovascularización.

IV.4 ¿REPETIR O NO EL TRATAMIENTO? Los impactos de láser en la región macular nunca resultan anodinos, aunque se realicen con dosis bajas.6 Según Folk, los pacientes con DMAE son

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especialmente sensibles a los impactos de láser, que comportan un riesgo de alteración del epitelio pigmentario y de pérdida de fotorreceptores.7 Recidiva a los 6 meses

1 mes después de la repetición de tratamiento con TTT

Figura 6. Segunda termoterapia transpupilar para el tratamiento de una recidiva a los 6 meses.

(Cortesía del Dr. Belkacem Haouchine, Service d'ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, París).

Como se ha indicado en el artículo anterior sobre los fenómenos de cicatrización después de terapia fotodinámica, los impactos repetidos pueden provocar modificaciones en el epitelio pigmentario. Estas modificaciones conducen, lógicamente, a alteraciones de los fotorreceptores y del conjunto de la capa neurorretiniana.

Aunque con la termoterapia transpupilar parecía, inicialmente, que los pacientes no tenían “nada que perder” con probar el tratamiento, más tarde se observó que el tratamiento repetido podía aumentar las modificaciones pigmentarias, especialmente porque los impactos se realizan sobre una coriorretina debilitada por la DMAE. Parece prudente limitar la repetición del tratamiento a dos tipos de pacientes (Figuras 6 y 7). El primero de ellos corresponde a los pacientes que han reaccionado positivamente a una TTT, pero que han experimentado recidiva. En esto casos, se recomienda evitar la repetición del tratamiento durante un período de 3 meses después de la primera TTT, en primer lugar para disponer de tiempo para observar la evolución espontánea, que puede ser favorable, y en segundo lugar para “cuidar” el epitelio pigmentario.

Figura 7. Termoterapia realizada en un paciente de 78 años que presentaba a la derecha una zona de neovascularización oculta con disminución de la agudeza visual de 2/10 y metamorfopsia (arriba a la izquierda). Unas semanas después de la TTT, la metamorfopsia había desaparecido completamente y la agudeza visual había aumentado a 3/10 (arriba a la derecha). Después de 2 meses, el resultado anatómico y funcional se mantiene (abajo a la izquierda). Después de 10 meses, la agudeza visual de lejos es de 4/10 sin metamorfopsia (abajo a la derecha).

El segundo tipo de pacientes que pueden ser candidatos a una nueva sesión terapéutica son aquellos en los que se practicó tratamiento con infradosis y que no reaccionaron después de seis semanas. Es posible que la débil potencia del láser corresponda a una dosis por debajo de la ventana de eficacia y que un aumento prudente de la potencia permita alcanzar la ventana terapéutica.

IV.5 CONCLUSIÓN La termoterapia transpupilar todavía es una técnica “joven” y los estudios experimentales publicados recientemente muestran la estrechez de la ventana terapéutica

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Caso clínico

a

b

c

d

e

Figura 8a. Paciente de 76 años con agudeza visual de lejos de 5/10 y cierta metamorfopsia relativamente estable. En la angiografía se observa una zona de neovascularización oculta. Se optó por la abstención terapéutica y vigilancia.

Figura 8b. Después de 3 meses, la metamorfopsia había aumentado y la agudeza visual había disminuido progresivamente hasta 2/10 en visión de lejos. La imagen tardía de la secuencia angiográfica muestra un aumento de los fenómenos exudativos. Se propuso y se practicó termoterapia transpupilar.

Figura 8c. Después de 3 meses, la sintomatología funcional sigue siendo prácticamente idéntica. En la angiografía, los fenómenos exudativos han disminuido globalmente. Se observa una pequeña zona de neovascularización visible en el centro de la lesión. Se propone continuar la vigilancia clínica y angiográfica.

Figura 8d. Después de 6 meses, la agudeza visual sigue siendo de 2/10. Se propone continuar la vigilancia clínica y angiográfica.

Figura 8e. Los fenómenos exudativos han desaparecido espontáneamente. En esta imagen tardía de la secuencia se aprecia la importancia de los cambios pigmentarios en los que predomina la atrofia.

E N V E J E C I M I E N TO M A C U L A R Y D E G E N E R A C I Ó N M A C U L A R A S O C I A D A A L A E D A D ( D M A E ) . 3 ª Pa r t e

que corresponde al desencadenamiento de una sobreexpresión de heat shock proteins. Asimismo, parece que la ventana terapéutica se sitúa inmediatamente por debajo del umbral de fotocoagulación.

En estos momentos, parece prudente reservar la termoterapia transpupilar para las indicaciones inicialmente propuestas por Elias Reichel, es decir, para la neovascularización oculta de la DMAE que se “descompensa”, lo que equivale a decir que la agudeza visual cae por debajo de 5/10 en visión de lejos y hay aumento de la metamorfopsia.

En esta indicación es indispensable informar a los pacientes del riesgo de sobredosificación, que es del orden del 1%.

Para reducir la posibilidad de quemadura macular es necesario respetar el protocolo de dosificación según el tamaño de la zona de aplicación, así como reducir un 20% la potencia del láser en los pacientes que presentan miopía importante, pigmentación intensa o cuando los medios son muy transparentes y evitar siempre ejercer presión sobre la lente de exploración durante la maniobra.

Actualmente, parece prudente limitar la repetición de tratamiento a: • pacientes tratados con infradosis y que no han reaccionado después de un período de 1-6 semanas • pacientes tratados con TTT y que han reaccionado positivamente, pero que han experimentado recidiva.

En este último caso se evitará repetir el tratamiento antes de 3 meses.

El estudio multicéntrico que se está realizando en EE.UU. (TTT4CNV) aportará más información sobre la eficacia de la TTT y sobre el interés de efectuar nuevos tratamientos.

IV.6 BIBLIOGRAFÍA 1. Mainster M.A., Reichel E. Transpupillary thermotherapy for age-related macular degeneration : long-pulse photocoagulation, apoptosis, and heat shock proteins. Ophthalmic Surg. Lasers, 2000 ; 31 (5) : 359-73.

2. Reichel E., Berrocal A.M., Ip M., Kroll A.J., Desai V., Duker J.S. et al. Transpupillary thermotheraphy of occult subfoveal choroidal neovascularization in patients with age-related macular degeneration. Ophthalmology, 1999; 106 (10) : 1908-14.

3. Desmettre T., Maurage C.A., Mordon S. Heat Shock Protein hyperex-pression on chorioretinal layers after transpupillary thermotheraphy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2001 ; 42 (12) : 2976-80.

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7. Folk J.C., Russel S.R. Can laser photocoagulation of eyes with high-risk drusen prevent vision loss from age-related macular degeneration? Ophthalmology, 1999 ; 106 (7) : 1 241-2.

* Centre d’Imagerie Laser et Réadaptation Basse Vision, LAMBERSAT. UPRESS 2689, INSERM IFR 22, CHU, LILLE. Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, CHU, PARIS. ** Laboratoire de Neuropathologie, Hôpital Lariboisière, PARIS. *** UPRESS 2689, INSERM IFR 22, CHU, LILLE. **** Service d’Ophtalmologie, Hôpital Lariboisière, PARIS. Centre d’Imagerie et Laser. PARIS.

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