Oncology Dialog

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Oncology Dialog

Ausgabe 1-2009

©

ONKOLOGIE – Erfolge sichern UND Lebensqualität REAKTIVIEREN

A431 Oncothermia Hyperthermie aktuell: Neueste Untersuchungsergebnisse Prof. Dr. Andras Szasz Seite 6

Onkologische Fachinformationen

A431 Control Krebsbehandlung: So wirksam wie möglich – so schonend wie möglich Prof. Dr. H. Renner Seite 4

Aus der Praxis Dr. Henning Saupe und Dr. Christian Büttner Seite 3

Seite 2

Oncology Dialog | Vorwort

Onkologie Dialog Aus der Praxis für die Praxis.

Hyperthermie und Oncothermie in der Krebsbehandlung.

Die Therapie der Krebserkrankung ist eine der großen Heraus­ forderungen der modernen Medizin. Enorme Anstrengungen werden auf den verschiedenen Gebieten unternommen, um immer bessere Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Mit „Oncology Dialog“ liegt ein Forum vor, in dem auf Therapien hingewiesen wird, über die ernstzunehmende Grundlagenforschungen existieren und die sich in der alltäglichen Praxis vielfach bewährt haben. Durch dieses Forum soll der kollegiale Austausch zwischen den verschie­ denen Fachdisziplinen belebt und intensiviert werden.

Oncology Dialog | Vorwort

Die Behandlung mit Fieber ist ein jahrtausendealtes Verfahren in der Medizin. In den letzten beiden Jahrzehnten ist es durch intensive Forschung gelungen, dieses Verfahren wesentlich zu spezifizieren und wissenschaftlich zu untermauern. Dadurch sind die Grundlagen gelegt, dass die Hyperthermie eines Tages eine Standardtherapie in der Medizin sein wird.

Einer der führenden Forscher, der speziell zur Entwicklung der Oncothermie als einer Weiterentwicklung in der Hyperthermie wesentlich beigetragen hat, ist der Professor für Biophysik Dr. Andras Szasz aus Ungarn. Wir freuen uns, eine Zusammenstellung seiner Erkenntnisse und Forschungsergebnisse, die er uns freundlicherweise zur Verfügung gestellt hat, hier vorlegen zu können. Wir in der Arcadia-Praxisklinik in Kassel gehören zu den über hundert Anwendern allein in Deutschland, die die Oncothermie in der Krebstherapie nicht mehr missen möchten. Neben den notwendigen Grundlagenforschungen und den Studien, die an großen Zentren durchgeführt werden müssen, sammeln wir in unserer täglichen Arbeit mit Patienten viele wichtige Erfahrungen und Erkenntnisse in der praktischen Umsetzung der Methode. Die bisherigen Ergebnisse sind ausgesprochen ermutigend und wir möchten mit den Kollegen in den verschiedenen Fachdisziplinen in einen regen Austausch über die Erfahrungen treten. Nicht zuletzt sind es unsere Patienten, die uns ermutigen, den eingeschlagenen Weg weiter zu gehen und diese Therapieoption auch anderen Betroffenen zur Verfügung zu stellen.

Dr.med. Christian Büttner Dr.med. Henning Saupe

Titelseite Ein Co-Kultur Experiment zeigt die Selektivität der Oncothermie: In Experimenten mit zwei Zellkulturen, die in einer Kulturschale gleichzeitig behandelt werden (sog. Co-kultur Experimente) bleiben die Fibroblasten intakt, während die aggressiven, malignen Melanomzellen (A431-Zellinie) zerstört werden. Das linke Bild zeigt intakte Fibroblasten nach Behandlung mit Oncothermie. Das rechte Bild zeigt die unbehandlte Kontrolle, mit Melanomzellen und Fibroblasten (56).

D r. m ed. C hri st i an Büt t ner Arcadia-Praxisklinik, Kassel

D r.m ed. Henni ng Saupe Arcadia-Praxisklinik, Kassel

Seite 3

Seite 2

Oncology Dialog | Vorwort

Onkologie Dialog Aus der Praxis für die Praxis.

Hyperthermie und Oncothermie in der Krebsbehandlung.

Die Therapie der Krebserkrankung ist eine der großen Heraus­ forderungen der modernen Medizin. Enorme Anstrengungen werden auf den verschiedenen Gebieten unternommen, um immer bessere Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln. Mit „Oncology Dialog“ liegt ein Forum vor, in dem auf Therapien hingewiesen wird, über die ernstzunehmende Grundlagenforschungen existieren und die sich in der alltäglichen Praxis vielfach bewährt haben. Durch dieses Forum soll der kollegiale Austausch zwischen den verschie­ denen Fachdisziplinen belebt und intensiviert werden.

Oncology Dialog | Vorwort

Die Behandlung mit Fieber ist ein jahrtausendealtes Verfahren in der Medizin. In den letzten beiden Jahrzehnten ist es durch intensive Forschung gelungen, dieses Verfahren wesentlich zu spezifizieren und wissenschaftlich zu untermauern. Dadurch sind die Grundlagen gelegt, dass die Hyperthermie eines Tages eine Standardtherapie in der Medizin sein wird.

Einer der führenden Forscher, der speziell zur Entwicklung der Oncothermie als einer Weiterentwicklung in der Hyperthermie wesentlich beigetragen hat, ist der Professor für Biophysik Dr. Andras Szasz aus Ungarn. Wir freuen uns, eine Zusammenstellung seiner Erkenntnisse und Forschungsergebnisse, die er uns freundlicherweise zur Verfügung gestellt hat, hier vorlegen zu können. Wir in der Arcadia-Praxisklinik in Kassel gehören zu den über hundert Anwendern allein in Deutschland, die die Oncothermie in der Krebstherapie nicht mehr missen möchten. Neben den notwendigen Grundlagenforschungen und den Studien, die an großen Zentren durchgeführt werden müssen, sammeln wir in unserer täglichen Arbeit mit Patienten viele wichtige Erfahrungen und Erkenntnisse in der praktischen Umsetzung der Methode. Die bisherigen Ergebnisse sind ausgesprochen ermutigend und wir möchten mit den Kollegen in den verschiedenen Fachdisziplinen in einen regen Austausch über die Erfahrungen treten. Nicht zuletzt sind es unsere Patienten, die uns ermutigen, den eingeschlagenen Weg weiter zu gehen und diese Therapieoption auch anderen Betroffenen zur Verfügung zu stellen.

Dr.med. Christian Büttner Dr.med. Henning Saupe

Titelseite Ein Co-Kultur Experiment zeigt die Selektivität der Oncothermie: In Experimenten mit zwei Zellkulturen, die in einer Kulturschale gleichzeitig behandelt werden (sog. Co-kultur Experimente) bleiben die Fibroblasten intakt, während die aggressiven, malignen Melanomzellen (A431-Zellinie) zerstört werden. Das linke Bild zeigt intakte Fibroblasten nach Behandlung mit Oncothermie. Das rechte Bild zeigt die unbehandlte Kontrolle, mit Melanomzellen und Fibroblasten (56).

D r. m ed. C hri st i an Büt t ner Arcadia-Praxisklinik, Kassel

D r.m ed. Henni ng Saupe Arcadia-Praxisklinik, Kassel

Seite 3

Seite 4

Oncology Dialog | Krebsbehandlung

Krebsbehandlung: So wirksam wie möglich und so schonend wie möglich.

Bei der Behandlung einer Krebserkrankung sollte sich der Arzt im­ mer vom Grundsatz leiten lassen: So wirksam wie möglich und so schonend wie möglich. Dies gilt sowohl in der kurativen wie auch in der palliativen Situation. Dabei die optimale Balance zu finden, macht den guten Krebsarzt aus.

Prof. Dr. med. Helmut Renner Emeritus, Facharzt für Strahlentherapie

Zur Steigerung der Wirksamkeit hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten die Kombination mehrerer Therapiemodalitäten bewährt als „multimodale“ Therapie, insbesondere im Kurativ-Bereich. Über den zeitlichen Ablauf einer Kombinationstherapie herrscht oft Uneinigkeit, meist bedingt durch mangelnde Erfahrung. Bewährt hat sich in der kurativen Therapie bei vielen Tumorentitäten die gleichzeitige Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie, die simultane Radio-Chemo-Therapie. Die lokalen kurativen Ergebnisse - „Vollremissionen“ – werden dadurch um 15 – 20 % verbessert, von ca. 40 – 50 % bei alleiniger Strahlentherapie auf ca. 60 – 70 % bei simultaner Radio-Chemotherapie. Innerhalb der Modalität Chemotherapie haben sich ebenfalls Kombinationen mehrerer Zytostatika – ob sequentiell oder simultan – meist als wirksamer erwiesen als eine Monotherapie mit nur einem einzelnen Zytostatikum. Dies gilt auch aktuell für Kombinationen mit den modernen, auf biologische Steuerkreise einwirkenden, kleinen Molekülen oder mit den neueren humanisierten monoklonalen Antikörpern.

So ist es für mich unverständlich, dass die eigentlich logische Folge – Erweiterung der multimodalen Therapie durch die Hyperthermie – fast in allen Krebskliniken weltweit nicht in die Praxis umgesetzt wird. Nur wenige Zentren - universitär, kommunal oder privat – haben weitsichtig und verantwortungsbewusst das bedeutende therapeutische Potential der zusätzlichen Hyperthermie erkannt und dies dann auch in die Tat umgesetzt. In randomisierten Studien bewiesen ist der zusätzliche Nutzen einer

Oncology Dialog | Krebsbehandlung

Therapiekombination mit Hyperthermie als Zweifachkombination beim Weichteilsarkom und beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom. Die Erweiterung der kombinierten Therapie als Dreifachtherapie – gleichzeitig Strahlentherapie, Chemotherapie und Hyperthermie – verbessert die Heilungsergebnisse um weitere 10 – 20 % auf in der Summe 80 - 90 %. Dies konnte an der Universitätsklinik in Erlangen sehr eindrucksvoll in einer nicht-randomisierten Erfahrungsstudie beim fortgeschrittenen Blasen-Karzinom gezeigt werden. Die technische Durchführung der Hyperthermie erfolgte in diesen Studien „radiativ“ mittels Antennen-Strahlung, ein sehr kosten- und personalintensives Verfahren.

Die „kapazitive“ Hyperthermie mittels Kondensatorstrahlung als modulierte Elektro-Hyperthermie mit dem Gerät der Firma Oncotherm ist technisch wesentlich einfacher und wesentlich kostengünstiger durchzuführen.. Wirksam ist hier weniger die Überwärmung, sondern vorwiegend das elektrische Feld, denn Krebsgewebe hat im Vergleich zu Normalgewebe eine wesentlich größere elektrische Leitfähigkeit. Die durch das elektrische Wechselstromfeld mit hoher Frequenz (13,56 MHz) entstehende Temperatur-Differrenz zwischen Intra- und Extra-Zellular-Raum im Tumorgewebe führt Krebszellen massenhaft in den Zelltod. Systematische Studien für die Kombinationsbehandlung mit diesem Gerät im Rahmen einer klassischen Krebstherapie gibt es nicht, nur Erfahrungsberichte. An meiner Nürnberger Strahlenklinik - die ich von 1976 bis 2008 als Chefarzt geleitet habe – wurden in der Zeit von 2001 bis 2008 mehrer hundert Patienten in Kombination mit dem genannten Gerät behandelt. Gerade die Dreifachtherapie – „Triple-Therapie“, simultan Radiotherapie, Chemotherapie und Elektro-Hyperthermie – zeigte bei großen, meist inoperablen Tumoren ganz hervorragende und oft unerwartete, jahrelang anhaltende, lokale Heilungserfolge.

Seite 5

Aber auch in der palliativen Situation ist es sinnvoll, die Chemotherapie mit Elektro-Hyperthermie zu kombinieren. Auch hier besteht die Chance, die Wirksamkeit der Zytostatika zu verbessern.

Der große Vorteil der modulierten Elektro-Hyperthermie ist die gute Verträglichkeit, so dass der eingangs von mir genannte Grundsatz, nicht nur wirksam sondern auch schonend, eigentlich ideal verwirklicht wird.

Der Krebspatient hat in der Regel nur einmal eine Chance, dass ihm entscheidend geholfen wird. Dies gilt sowohl in der kurativen wie auch in der palliativen Situation. Und diese Chance besteht in der Regel nur zu Beginn der Therapie. Hier gilt es also alle Möglichkeiten zu nutzen, alle Register zu ziehen, die volle „Breitseite“ abzufeuern, alle vorhandenen Waffen und dies möglichst gleichzeitig, simultan, einzusetzen. Dazu zählt auch der zusätzliche Einsatz der kapazitven modulierten Elektro-Hyperthermie.

Der interessierte und engagierte Krebsarzt benötigt eine gute, fundierte und breite Information und Weiterbildung über diese Therapie-Modalität. Diese Aufgabe erfüllt das vorliegende Büchlein ganz hervorragend. So ist ihm im Interesse der großen Zahl der Hilfe suchenden Krebspatienten eine weite Verbreitung zu wünschen.

Luzern, Schweiz, April 2009

Seite 4

Oncology Dialog | Krebsbehandlung

Krebsbehandlung: So wirksam wie möglich und so schonend wie möglich.

Bei der Behandlung einer Krebserkrankung sollte sich der Arzt im­ mer vom Grundsatz leiten lassen: So wirksam wie möglich und so schonend wie möglich. Dies gilt sowohl in der kurativen wie auch in der palliativen Situation. Dabei die optimale Balance zu finden, macht den guten Krebsarzt aus.

Prof. Dr. med. Helmut Renner Emeritus, Facharzt für Strahlentherapie

Zur Steigerung der Wirksamkeit hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten die Kombination mehrerer Therapiemodalitäten bewährt als „multimodale“ Therapie, insbesondere im Kurativ-Bereich. Über den zeitlichen Ablauf einer Kombinationstherapie herrscht oft Uneinigkeit, meist bedingt durch mangelnde Erfahrung. Bewährt hat sich in der kurativen Therapie bei vielen Tumorentitäten die gleichzeitige Kombination von Strahlentherapie und Chemotherapie, die simultane Radio-Chemo-Therapie. Die lokalen kurativen Ergebnisse - „Vollremissionen“ – werden dadurch um 15 – 20 % verbessert, von ca. 40 – 50 % bei alleiniger Strahlentherapie auf ca. 60 – 70 % bei simultaner Radio-Chemotherapie. Innerhalb der Modalität Chemotherapie haben sich ebenfalls Kombinationen mehrerer Zytostatika – ob sequentiell oder simultan – meist als wirksamer erwiesen als eine Monotherapie mit nur einem einzelnen Zytostatikum. Dies gilt auch aktuell für Kombinationen mit den modernen, auf biologische Steuerkreise einwirkenden, kleinen Molekülen oder mit den neueren humanisierten monoklonalen Antikörpern.

So ist es für mich unverständlich, dass die eigentlich logische Folge – Erweiterung der multimodalen Therapie durch die Hyperthermie – fast in allen Krebskliniken weltweit nicht in die Praxis umgesetzt wird. Nur wenige Zentren - universitär, kommunal oder privat – haben weitsichtig und verantwortungsbewusst das bedeutende therapeutische Potential der zusätzlichen Hyperthermie erkannt und dies dann auch in die Tat umgesetzt. In randomisierten Studien bewiesen ist der zusätzliche Nutzen einer

Oncology Dialog | Krebsbehandlung

Therapiekombination mit Hyperthermie als Zweifachkombination beim Weichteilsarkom und beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom. Die Erweiterung der kombinierten Therapie als Dreifachtherapie – gleichzeitig Strahlentherapie, Chemotherapie und Hyperthermie – verbessert die Heilungsergebnisse um weitere 10 – 20 % auf in der Summe 80 - 90 %. Dies konnte an der Universitätsklinik in Erlangen sehr eindrucksvoll in einer nicht-randomisierten Erfahrungsstudie beim fortgeschrittenen Blasen-Karzinom gezeigt werden. Die technische Durchführung der Hyperthermie erfolgte in diesen Studien „radiativ“ mittels Antennen-Strahlung, ein sehr kosten- und personalintensives Verfahren.

Die „kapazitive“ Hyperthermie mittels Kondensatorstrahlung als modulierte Elektro-Hyperthermie mit dem Gerät der Firma Oncotherm ist technisch wesentlich einfacher und wesentlich kostengünstiger durchzuführen.. Wirksam ist hier weniger die Überwärmung, sondern vorwiegend das elektrische Feld, denn Krebsgewebe hat im Vergleich zu Normalgewebe eine wesentlich größere elektrische Leitfähigkeit. Die durch das elektrische Wechselstromfeld mit hoher Frequenz (13,56 MHz) entstehende Temperatur-Differrenz zwischen Intra- und Extra-Zellular-Raum im Tumorgewebe führt Krebszellen massenhaft in den Zelltod. Systematische Studien für die Kombinationsbehandlung mit diesem Gerät im Rahmen einer klassischen Krebstherapie gibt es nicht, nur Erfahrungsberichte. An meiner Nürnberger Strahlenklinik - die ich von 1976 bis 2008 als Chefarzt geleitet habe – wurden in der Zeit von 2001 bis 2008 mehrer hundert Patienten in Kombination mit dem genannten Gerät behandelt. Gerade die Dreifachtherapie – „Triple-Therapie“, simultan Radiotherapie, Chemotherapie und Elektro-Hyperthermie – zeigte bei großen, meist inoperablen Tumoren ganz hervorragende und oft unerwartete, jahrelang anhaltende, lokale Heilungserfolge.

Seite 5

Aber auch in der palliativen Situation ist es sinnvoll, die Chemotherapie mit Elektro-Hyperthermie zu kombinieren. Auch hier besteht die Chance, die Wirksamkeit der Zytostatika zu verbessern.

Der große Vorteil der modulierten Elektro-Hyperthermie ist die gute Verträglichkeit, so dass der eingangs von mir genannte Grundsatz, nicht nur wirksam sondern auch schonend, eigentlich ideal verwirklicht wird.

Der Krebspatient hat in der Regel nur einmal eine Chance, dass ihm entscheidend geholfen wird. Dies gilt sowohl in der kurativen wie auch in der palliativen Situation. Und diese Chance besteht in der Regel nur zu Beginn der Therapie. Hier gilt es also alle Möglichkeiten zu nutzen, alle Register zu ziehen, die volle „Breitseite“ abzufeuern, alle vorhandenen Waffen und dies möglichst gleichzeitig, simultan, einzusetzen. Dazu zählt auch der zusätzliche Einsatz der kapazitven modulierten Elektro-Hyperthermie.

Der interessierte und engagierte Krebsarzt benötigt eine gute, fundierte und breite Information und Weiterbildung über diese Therapie-Modalität. Diese Aufgabe erfüllt das vorliegende Büchlein ganz hervorragend. So ist ihm im Interesse der großen Zahl der Hilfe suchenden Krebspatienten eine weite Verbreitung zu wünschen.

Luzern, Schweiz, April 2009

Seite 6

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Hyperthermie/Oncothermie – Ein verlässliches Werkzeug in der Behandlung fortge­ schrittener Krebserkrankungen.

Neueste Forschungsergebnisse Historischer Hintergrund

Pr of. Dr . An d r a s S z asz Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest www.oncotherm.org www.szaszandras.hu

Die Hyperthermie ist die älteste onkologische Behandlung in der Medizin (1). Trotzdem ist sie bis heute noch nicht grundsätzlich als eine konventionelle Therapie etabliert und akzeptiert. Eine der Ursachen dafür liegt wahrscheinlich begründet in einem un­ einheitlichen Auftreten der Vertreter dieser Therapierichtung. Die Herausforderung besteht darinnen, die biophysikalischen Voraus­ setzungen der Hyperthermie und deren Umsetzung in effektive Behandlungsgeräte zu vereinheitlichen und zu optimieren. Die On­ cothermie als eine Weiterentwicklung in der Hyperthermie basiert ganz auf biophysikalischen Überlegungen und Forschungsergeb­ nissen, die hier im Überblick vorgestellt werden sollen.

In mehrfacher Hinsicht ist die Oncothermie eine Weiterentwicklung der traditionellen, mehr als zweitausend Jahre alten Methode der onkologischen Hyperthermie (2). Durch sie ist eine stabile und effektive Energiezufuhr in den Körper möglich geworden. Weiterhin ist eine sehr spezifische Wirkung der Anwendung mit großer Genauigkeit erreicht worden (3). Berücksichtigt worden sind auch die Forschungsergebnisse des Karolinska Institut in Schweden über das Verhalten von Krebszellen in elektromagnetischen Feldern (4). Dieser Effekt wird in wissenschaftlichen Kreisen heiß diskutiert (5 – 9) und in verschiedenen

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Seite 7

Versuchsanordnungen berücksichtigt und genutzt (10). Die Firma „Oncotherm“ war eine der ersten, die eine auf diesen Ideen basierende Behandlungseinheit konstruiert hat und sie in medizinische Zusammenhänge eingeführt hat (11). Die Resultate waren sehr erstaunlich (12). Nach den ersten invasiven Methoden wurde schnell deutlich, dass auf dem Markt besonders die nicht invasiven Methoden erforderlich waren und so begann Anfang der neunziger Jahre die spezielle Oncothermie-Entwicklung.

Es gibt eine große Zahl von Büchern, die bis heute veröffentlicht wurden, welche die Effektivität und die Möglichkeiten der Hyperthermie für die Krebsbehandlung beschreiben (13 – 31). Die Methode ist international gesehen ein grundlegender Bestandteil sowohl in Standardwerken der allgemeinen Onkologie (32), wie auch in speziellen Krebs-Lehrbüchern (33,34) und in Kompendien der onkologischen Radiologie (35). Sie ist ein integraler Bestandteil der heutigen Universitätsmedizin.

Auch eine kurze Internet- Recherche in PubMed zeigt mehr als 24.000 Artikel, die sich mit onkologischer Hyperthermie befassen. Unter diesen finden sich 2436 Reviews und 3706 klinische Artikel, was zeigt dass dies ein „heißes“ Thema für alle onkologisch Tätigen ist.

Wir möchten hinweisen auf die Kraft und die besonderen Perspektiven durch die Oncothermie, als einem hochspezialisierten Verfahren in der klinischen Onkologie. Unser Ziel ist es, die Möglichkeiten der Oncothermie aufzuzeigen, um diese als eine Standardtherapie in der Krebsbehandlung zu etablieren. Wir möchten die bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse und die noch zu bewältigenden Herausforderungen beschreiben, um das gesammelte Wissen auf diesem Felde verfügbar zu machen. Dabei konzentrieren wir uns insbesondere auf die lokale/regionale

Abb.1 Onkologie Bücher mit dem Thema Hyperthermie Therapie

Seite 6

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Hyperthermie/Oncothermie – Ein verlässliches Werkzeug in der Behandlung fortge­ schrittener Krebserkrankungen.

Neueste Forschungsergebnisse Historischer Hintergrund

Pr of. Dr . An d r a s S z asz Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest www.oncotherm.org www.szaszandras.hu

Die Hyperthermie ist die älteste onkologische Behandlung in der Medizin (1). Trotzdem ist sie bis heute noch nicht grundsätzlich als eine konventionelle Therapie etabliert und akzeptiert. Eine der Ursachen dafür liegt wahrscheinlich begründet in einem un­ einheitlichen Auftreten der Vertreter dieser Therapierichtung. Die Herausforderung besteht darinnen, die biophysikalischen Voraus­ setzungen der Hyperthermie und deren Umsetzung in effektive Behandlungsgeräte zu vereinheitlichen und zu optimieren. Die On­ cothermie als eine Weiterentwicklung in der Hyperthermie basiert ganz auf biophysikalischen Überlegungen und Forschungsergeb­ nissen, die hier im Überblick vorgestellt werden sollen.

In mehrfacher Hinsicht ist die Oncothermie eine Weiterentwicklung der traditionellen, mehr als zweitausend Jahre alten Methode der onkologischen Hyperthermie (2). Durch sie ist eine stabile und effektive Energiezufuhr in den Körper möglich geworden. Weiterhin ist eine sehr spezifische Wirkung der Anwendung mit großer Genauigkeit erreicht worden (3). Berücksichtigt worden sind auch die Forschungsergebnisse des Karolinska Institut in Schweden über das Verhalten von Krebszellen in elektromagnetischen Feldern (4). Dieser Effekt wird in wissenschaftlichen Kreisen heiß diskutiert (5 – 9) und in verschiedenen

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Seite 7

Versuchsanordnungen berücksichtigt und genutzt (10). Die Firma „Oncotherm“ war eine der ersten, die eine auf diesen Ideen basierende Behandlungseinheit konstruiert hat und sie in medizinische Zusammenhänge eingeführt hat (11). Die Resultate waren sehr erstaunlich (12). Nach den ersten invasiven Methoden wurde schnell deutlich, dass auf dem Markt besonders die nicht invasiven Methoden erforderlich waren und so begann Anfang der neunziger Jahre die spezielle Oncothermie-Entwicklung.

Es gibt eine große Zahl von Büchern, die bis heute veröffentlicht wurden, welche die Effektivität und die Möglichkeiten der Hyperthermie für die Krebsbehandlung beschreiben (13 – 31). Die Methode ist international gesehen ein grundlegender Bestandteil sowohl in Standardwerken der allgemeinen Onkologie (32), wie auch in speziellen Krebs-Lehrbüchern (33,34) und in Kompendien der onkologischen Radiologie (35). Sie ist ein integraler Bestandteil der heutigen Universitätsmedizin.

Auch eine kurze Internet- Recherche in PubMed zeigt mehr als 24.000 Artikel, die sich mit onkologischer Hyperthermie befassen. Unter diesen finden sich 2436 Reviews und 3706 klinische Artikel, was zeigt dass dies ein „heißes“ Thema für alle onkologisch Tätigen ist.

Wir möchten hinweisen auf die Kraft und die besonderen Perspektiven durch die Oncothermie, als einem hochspezialisierten Verfahren in der klinischen Onkologie. Unser Ziel ist es, die Möglichkeiten der Oncothermie aufzuzeigen, um diese als eine Standardtherapie in der Krebsbehandlung zu etablieren. Wir möchten die bisher vorliegenden Untersuchungsergebnisse und die noch zu bewältigenden Herausforderungen beschreiben, um das gesammelte Wissen auf diesem Felde verfügbar zu machen. Dabei konzentrieren wir uns insbesondere auf die lokale/regionale

Abb.1 Onkologie Bücher mit dem Thema Hyperthermie Therapie

Seite 8

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Hyperthermie mit ihrer nicht invasiven elektromagnetischen Applikation, sodass die Ganzkörper-Hyperthermie, die Radiofrequenz-Ablation sowie Ultraschall- und andere Erhitzungstechniken hier nicht berücksichtigt werden.

Der heutige Stand der onkologischen Hyperthermie ist vergleichbar mit dem der Radiologie „in den Kinderschuhen“. Wie bei vielen Verfahren in der Anfangszeit fehlen uns noch ausreichende therapeutische Untersuchungen und statistische Langzeitergebnisse, die uns helfen werden, die Indikationsbereiche näher zu beschreiben und zu optimieren.

Paradigmenwechsel In der traditionellen Hyperthermie ist die Temperatur der einzige bedeutende Parameter. In der Oncothermie tritt die Energie-Dosis-Kontrolle an die Stelle des Temperaturkonzeptes (38 – 40). Auf diese Weise kehrt die Oncothermie zurück zum Gold-Standard des Dosis bezogenen Vorgehens: Die Temperaturmethode stützt sich nicht auf einen Dosisbezug, da sie sich nicht auf Volumen oder Masse bezieht, während die Oncothermie die Energie (kJ/kg (=Gy)) ebenso benutzt wie die radiologische Onkologie, um die Dosierung einer Behandlung zu beschreiben.

Die angestrebte Aufgabe besteht darinnen, die Krebszelle abzutöten, wofür eine definierte Energiedosis notwendig ist (41): Die früher übliche Methode die Energiedosis durch die Temperatur multipliziert mit der Anwendungszeit zu bestimmen, ist physikalisch gesehen ungenau, da nur ein Gesamtwert bestimmt wird, anstelle einer genau definierten und gut messbaren Energiedosis in kJ. In der früheren Hyperthermie waren die schwierigen Punkte insbesondere: • Eine mangelhafte Fokussierung, da sog. bösartige Tumore im Gegensatz zu gutartigen keine genauen Grenzen bilden.

• Diese Fokussierung wurde weiter erschwert, da im menschlichen Körper z.B. durch Körper- oder Atembewegungen keine große Zielgenauigkeit zu erreichen war.

• Auftretende Hypoxien, Heatshock-Proteine und andere theoretische Probleme durch Interaktionen zwischen erhitzten Tumorzellen und gesundem Gewebe.

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Seite 9

Durch die Oncothermie konnte ein neuer Zugang erzielt werden: 1. Der Mechanismus ermöglicht eine „Selbst-Fokussierung“.

2. Die Art der Energiezufuhr ermöglicht nicht nur eine durchschnittliche Erwärmung der behandelten Gebiete, sondern erlaubt eine selektive und exakte Erwärmung der zu therapierenden Bereiche.

Der erste Punkt wird erreicht durch die spezielle Biologie der Krebszellen: Sie haben eine Autonomie und sind in permanentem Wettkampf mit anderen Zellen bezüglich Ernährung und anderen Lebensumständen.

Gesunde Zellen dagegen arbeiten kollektiv und ihre Signale werden in Zusammenhängen koordiniert und aufeinander abgestimmt. Dieses unterschiedliche Verhalten führt in den meisten Fällen dazu, dass der aktive Ionenaustausch in der Nähe von malignen Zellen viel intensiver ist als bei gesunden Geweben. Durch dieses Phänomen kann der applizierte elektromagnetische Strom sozusagen seinen Weg zu den im Körper des Patienten aktiven und resonierenden Feldern „suchen“. Somit sucht sich der Strom selbstselektiv seinen Weg zur malignen Zelle (42). Mit der richtigen Frequenz muss man, einfach gesprochen, nichts anderes tun, als den Strom in das entsprechende Gebiet zu lenken und dieser wird seinen Weg zur malignen Zelle selber finden. Diesen Effekt konnten wir in verschiedenen Versuchsanordnungen beobachten.

Der zweite Punkt ist schwieriger zu erklären. Absorbierte Energie erhöht die Temperatur. Wenn Energie zugeführt wird, so kann diese einen bestimmten Zielbereich erhitzen, es können aber auch andere Effekte eintreten.

Das eigentliche Ziel ist es, ihre DNA der Krebszelle zu schädigen, die chemischen Grenzen zu zerstören und die Gewebestruktur wieder neu aufzubauen.

Pr of. Dr . A n d r a s Sz a s z Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest

Seite 8

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Hyperthermie mit ihrer nicht invasiven elektromagnetischen Applikation, sodass die Ganzkörper-Hyperthermie, die Radiofrequenz-Ablation sowie Ultraschall- und andere Erhitzungstechniken hier nicht berücksichtigt werden.

Der heutige Stand der onkologischen Hyperthermie ist vergleichbar mit dem der Radiologie „in den Kinderschuhen“. Wie bei vielen Verfahren in der Anfangszeit fehlen uns noch ausreichende therapeutische Untersuchungen und statistische Langzeitergebnisse, die uns helfen werden, die Indikationsbereiche näher zu beschreiben und zu optimieren.

Paradigmenwechsel In der traditionellen Hyperthermie ist die Temperatur der einzige bedeutende Parameter. In der Oncothermie tritt die Energie-Dosis-Kontrolle an die Stelle des Temperaturkonzeptes (38 – 40). Auf diese Weise kehrt die Oncothermie zurück zum Gold-Standard des Dosis bezogenen Vorgehens: Die Temperaturmethode stützt sich nicht auf einen Dosisbezug, da sie sich nicht auf Volumen oder Masse bezieht, während die Oncothermie die Energie (kJ/kg (=Gy)) ebenso benutzt wie die radiologische Onkologie, um die Dosierung einer Behandlung zu beschreiben.

Die angestrebte Aufgabe besteht darinnen, die Krebszelle abzutöten, wofür eine definierte Energiedosis notwendig ist (41): Die früher übliche Methode die Energiedosis durch die Temperatur multipliziert mit der Anwendungszeit zu bestimmen, ist physikalisch gesehen ungenau, da nur ein Gesamtwert bestimmt wird, anstelle einer genau definierten und gut messbaren Energiedosis in kJ. In der früheren Hyperthermie waren die schwierigen Punkte insbesondere: • Eine mangelhafte Fokussierung, da sog. bösartige Tumore im Gegensatz zu gutartigen keine genauen Grenzen bilden.

• Diese Fokussierung wurde weiter erschwert, da im menschlichen Körper z.B. durch Körper- oder Atembewegungen keine große Zielgenauigkeit zu erreichen war.

• Auftretende Hypoxien, Heatshock-Proteine und andere theoretische Probleme durch Interaktionen zwischen erhitzten Tumorzellen und gesundem Gewebe.

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Seite 9

Durch die Oncothermie konnte ein neuer Zugang erzielt werden: 1. Der Mechanismus ermöglicht eine „Selbst-Fokussierung“.

2. Die Art der Energiezufuhr ermöglicht nicht nur eine durchschnittliche Erwärmung der behandelten Gebiete, sondern erlaubt eine selektive und exakte Erwärmung der zu therapierenden Bereiche.

Der erste Punkt wird erreicht durch die spezielle Biologie der Krebszellen: Sie haben eine Autonomie und sind in permanentem Wettkampf mit anderen Zellen bezüglich Ernährung und anderen Lebensumständen.

Gesunde Zellen dagegen arbeiten kollektiv und ihre Signale werden in Zusammenhängen koordiniert und aufeinander abgestimmt. Dieses unterschiedliche Verhalten führt in den meisten Fällen dazu, dass der aktive Ionenaustausch in der Nähe von malignen Zellen viel intensiver ist als bei gesunden Geweben. Durch dieses Phänomen kann der applizierte elektromagnetische Strom sozusagen seinen Weg zu den im Körper des Patienten aktiven und resonierenden Feldern „suchen“. Somit sucht sich der Strom selbstselektiv seinen Weg zur malignen Zelle (42). Mit der richtigen Frequenz muss man, einfach gesprochen, nichts anderes tun, als den Strom in das entsprechende Gebiet zu lenken und dieser wird seinen Weg zur malignen Zelle selber finden. Diesen Effekt konnten wir in verschiedenen Versuchsanordnungen beobachten.

Der zweite Punkt ist schwieriger zu erklären. Absorbierte Energie erhöht die Temperatur. Wenn Energie zugeführt wird, so kann diese einen bestimmten Zielbereich erhitzen, es können aber auch andere Effekte eintreten.

Das eigentliche Ziel ist es, ihre DNA der Krebszelle zu schädigen, die chemischen Grenzen zu zerstören und die Gewebestruktur wieder neu aufzubauen.

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Prof. Dr. A n d r a s S z a sz Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Das Ziel ist also, nicht mit einer maximalen Temperatur zu arbeiten, sondern mit einem elektromagnetischen Feld, das von einer moderaten Temperaturerhöhung begleitet wird, um eine Schädigung der Krebszelle herbeizuführen (ähnlich dem Vorgehen einer klugen Hausfrau, die bei fettigem Geschirr durch Spülmittelgabe die benötigte Temperatur des Waschwassers reduzieren kann und auch ohne große Hitze saubere Teller bekommt). Bei der Oncothermiebehandlung wird auch nicht abgezielt auf die Zellkerne oder die DNA (dafür würde wieder eine deutlich höhere Temperatur benötigt) sondern auf die Zellmembranen! Wenn wir entsprechende Frequenzen auf die extrazelluläre Matrix lenken, dann werden nur die dort enthaltenen Elektrolyte erhitzt und ein Hitzestrom beginnt vom extrazellulären in den intrazellulären Bereich durch die Zellmembran zu strömen. Durch diesen Fluss kommt es zu Elektrolyt- und Wasserverschiebungen, durch die das Hodgkin-Huxley-Gleichgewicht verändert wird, die Membranen werden durchlässiger und am Ende zerstört (43). (Schon durch die größere Durchlässigkeit der Membranen kann die maligne Zelle zerstört werden, weil große Konzentrationen der intrazellulären HSP in den Extrazellulärraum gelangen können, was einen direkten Effekt auf die Apoptose und die Stimulation von Reaktionen des Immunsystems zur Folge hat.)

Wir haben es also mit einer Elektro-Hyperthermie oder Oncothermie zu tun (44). Natürlich waren viele theoretische Vorüberlegungen nötig, um die genannten beiden Punkte auch praktisch in ein funktionsfähiges Gerät zu integrieren. Hier kann nur angedeutet werden, um welche Überlegungen es sich handelt. Der Membraneffekt von äusseren elektromagnetischen Feldern konnte inzwischen bewiesen werden (45). Auch die moderne Fluktuations-Analyse (Fraktal-Physiologie) unterstüzt die Hypothesen und Ergebnisse der Oncothermie (46, 47). Ebenso werden Resonanzphänomene im Lichte der neuen Überlegungen studiert und mit einbezogen (48). Eine Hypoxie-Studie (49) und spezielle Vektor-Potential-Theorien (50) helfen, die Methode zu komplettieren. Wir studieren auch die möglichen Nebeneffekte von verstreuten Feldern (51), um Risiken zu minimieren und die Methode so sicher, wie nur möglich, zu machen. Die Annahme des neuen Paradigmas beruht auf einer klaren Forderung aus der Theorie, aber auch auf den Ergebnissen der praktischen Anwendung (52).

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Prof. Dr. A n d r a s S z a sz Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Das Ziel ist also, nicht mit einer maximalen Temperatur zu arbeiten, sondern mit einem elektromagnetischen Feld, das von einer moderaten Temperaturerhöhung begleitet wird, um eine Schädigung der Krebszelle herbeizuführen (ähnlich dem Vorgehen einer klugen Hausfrau, die bei fettigem Geschirr durch Spülmittelgabe die benötigte Temperatur des Waschwassers reduzieren kann und auch ohne große Hitze saubere Teller bekommt). Bei der Oncothermiebehandlung wird auch nicht abgezielt auf die Zellkerne oder die DNA (dafür würde wieder eine deutlich höhere Temperatur benötigt) sondern auf die Zellmembranen! Wenn wir entsprechende Frequenzen auf die extrazelluläre Matrix lenken, dann werden nur die dort enthaltenen Elektrolyte erhitzt und ein Hitzestrom beginnt vom extrazellulären in den intrazellulären Bereich durch die Zellmembran zu strömen. Durch diesen Fluss kommt es zu Elektrolyt- und Wasserverschiebungen, durch die das Hodgkin-Huxley-Gleichgewicht verändert wird, die Membranen werden durchlässiger und am Ende zerstört (43). (Schon durch die größere Durchlässigkeit der Membranen kann die maligne Zelle zerstört werden, weil große Konzentrationen der intrazellulären HSP in den Extrazellulärraum gelangen können, was einen direkten Effekt auf die Apoptose und die Stimulation von Reaktionen des Immunsystems zur Folge hat.)

Wir haben es also mit einer Elektro-Hyperthermie oder Oncothermie zu tun (44). Natürlich waren viele theoretische Vorüberlegungen nötig, um die genannten beiden Punkte auch praktisch in ein funktionsfähiges Gerät zu integrieren. Hier kann nur angedeutet werden, um welche Überlegungen es sich handelt. Der Membraneffekt von äusseren elektromagnetischen Feldern konnte inzwischen bewiesen werden (45). Auch die moderne Fluktuations-Analyse (Fraktal-Physiologie) unterstüzt die Hypothesen und Ergebnisse der Oncothermie (46, 47). Ebenso werden Resonanzphänomene im Lichte der neuen Überlegungen studiert und mit einbezogen (48). Eine Hypoxie-Studie (49) und spezielle Vektor-Potential-Theorien (50) helfen, die Methode zu komplettieren. Wir studieren auch die möglichen Nebeneffekte von verstreuten Feldern (51), um Risiken zu minimieren und die Methode so sicher, wie nur möglich, zu machen. Die Annahme des neuen Paradigmas beruht auf einer klaren Forderung aus der Theorie, aber auch auf den Ergebnissen der praktischen Anwendung (52).

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Technische Umsetzung

Abb. 2 Selektivitäts-Experimente in vitro:

Die beiden oben beschriebenen und für die Therapie erforderlichen Effekte können erreicht werden, durch Erzeugung eines gerichteten elektrischen Feldes, mit einer Kondensatorkopplung und einer Frequenz von 13,56 MHz. Die Oncothermie wird kontrolliert durch die Impedanz der Gewebe und durch die aufgenommene Energie, die beide exakt gemessen werden. In dieser Hinsicht ist die Oncothermie vergleichbar der Hyperthermie der Radiofrequenzablation, in der die Temperatur nicht gemessen wird, sondern die Impedanz der Gewebe. Die angewandte Energie liegt im Bereich von 30 bis 150W, was völlig ausreicht, um den Tumor durch gut kontrollierte Fokussierung auf über 42°C zu erhitzen (Wer eine 12V Halogenlampe unter Strom berührt, kann sich von der Hitzentfaltung derselben überzeugen. Weniger als 20W genügen, um einen 5cm großen Tumor in 3 min. von 36°C auf 44°C zu erwärmen. Der einzige „Trick“ ist die Fokussierung.)

nur die aggressiven malignen A431-Zellen

Abb.4. Die Selektivität im in vivo Experiment: a) Nacktmaus mit Xenotransplantaten eines HepG2 Tumors und Temperaturmesselektroden im Tumor. b) Vergleichende Energie-Absorptions-Messung

werden zerstört in einer Kultur mit nicht-malignen Fibroblasten (56).

Die Oncothermie erfordert technisch gesehen zwei definierte Effekte: Selektivität und Zelltötung (54).

Selektivität

Abb.3. Selektivität in in-vivo Experimenten (fixed sample): Die gut definierte Grenzlinie

Die Oncothermie ist selektiv durch die höhere Leitfähigkeit und die höhere Dielektrizitätskonstante der extracellulären Matrix maligner Gewebe [55].

(Diese hochkomplexe dielektische Konstante ist auch auf der mikroskopische Ebene von großer Bedeutung). Die höhere Ionenkonzentration in den aktiveren zellulären Umgebungen und verschiedene (andere) physiologische Bedingungen (vergl. PET (Positron Emissions Tomographie), erlaubt sogar eine bildliche Auflösung durch eben diesen Effekt (EIT = electric impedance tomographie, und CDI = current density image).

zwischen den GL261-Zellen eines murinen Glioms zeigt die Gewebeselektivität der Oncothermie.

In Experimenten mit zwei Zellkulturen, die in einer Kulturschale gleichzeitig behandelt werden (sog. Co-kultur Experimente) bleiben die Fibroblasten intakt, während die aggressiven, malignen Melanomzellen (A431-Zellinie) zerstört werden (Abb.2) (56).

Die Selektivität ist gut demonstriert in der Behandlung von Gehirngeweben bei Mäusen. Die deutliche Trennung durch das selektive Fokussieren der Oncothermie auf Krebsgewebe ist in Abb. 3 gezeigt.

Abb. 5. Experimenteller Aufbau der Hyperthermie- und Oncothermiebehandlungen ????

Abb. 5 Vergleich des unterschiedlichen Absterbens von Zellen bei Anwendung von Oncothermie bzw. traditioneller Hyperthermie.

In vivo Experimente an humanen HepG2-Colorektal- Karzinomzellen im Xenotransplantat-Modell bei Nacktmäusen.

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Technische Umsetzung

Abb. 2 Selektivitäts-Experimente in vitro:

Die beiden oben beschriebenen und für die Therapie erforderlichen Effekte können erreicht werden, durch Erzeugung eines gerichteten elektrischen Feldes, mit einer Kondensatorkopplung und einer Frequenz von 13,56 MHz. Die Oncothermie wird kontrolliert durch die Impedanz der Gewebe und durch die aufgenommene Energie, die beide exakt gemessen werden. In dieser Hinsicht ist die Oncothermie vergleichbar der Hyperthermie der Radiofrequenzablation, in der die Temperatur nicht gemessen wird, sondern die Impedanz der Gewebe. Die angewandte Energie liegt im Bereich von 30 bis 150W, was völlig ausreicht, um den Tumor durch gut kontrollierte Fokussierung auf über 42°C zu erhitzen (Wer eine 12V Halogenlampe unter Strom berührt, kann sich von der Hitzentfaltung derselben überzeugen. Weniger als 20W genügen, um einen 5cm großen Tumor in 3 min. von 36°C auf 44°C zu erwärmen. Der einzige „Trick“ ist die Fokussierung.)

nur die aggressiven malignen A431-Zellen

Abb.4. Die Selektivität im in vivo Experiment: a) Nacktmaus mit Xenotransplantaten eines HepG2 Tumors und Temperaturmesselektroden im Tumor. b) Vergleichende Energie-Absorptions-Messung

werden zerstört in einer Kultur mit nicht-malignen Fibroblasten (56).

Die Oncothermie erfordert technisch gesehen zwei definierte Effekte: Selektivität und Zelltötung (54).

Selektivität

Abb.3. Selektivität in in-vivo Experimenten (fixed sample): Die gut definierte Grenzlinie

Die Oncothermie ist selektiv durch die höhere Leitfähigkeit und die höhere Dielektrizitätskonstante der extracellulären Matrix maligner Gewebe [55].

(Diese hochkomplexe dielektische Konstante ist auch auf der mikroskopische Ebene von großer Bedeutung). Die höhere Ionenkonzentration in den aktiveren zellulären Umgebungen und verschiedene (andere) physiologische Bedingungen (vergl. PET (Positron Emissions Tomographie), erlaubt sogar eine bildliche Auflösung durch eben diesen Effekt (EIT = electric impedance tomographie, und CDI = current density image).

zwischen den GL261-Zellen eines murinen Glioms zeigt die Gewebeselektivität der Oncothermie.

In Experimenten mit zwei Zellkulturen, die in einer Kulturschale gleichzeitig behandelt werden (sog. Co-kultur Experimente) bleiben die Fibroblasten intakt, während die aggressiven, malignen Melanomzellen (A431-Zellinie) zerstört werden (Abb.2) (56).

Die Selektivität ist gut demonstriert in der Behandlung von Gehirngeweben bei Mäusen. Die deutliche Trennung durch das selektive Fokussieren der Oncothermie auf Krebsgewebe ist in Abb. 3 gezeigt.

Abb. 5. Experimenteller Aufbau der Hyperthermie- und Oncothermiebehandlungen ????

Abb. 5 Vergleich des unterschiedlichen Absterbens von Zellen bei Anwendung von Oncothermie bzw. traditioneller Hyperthermie.

In vivo Experimente an humanen HepG2-Colorektal- Karzinomzellen im Xenotransplantat-Modell bei Nacktmäusen.

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Dieses in vivo Experiment bestätigt die in vitro Ergebnisse. Die ausgezeichnete Fokussiereigenschaft der Oncothermie kann durch die Temperaturmessung im Tumor und in den umgebenden gesunden Muskelgeweben bewiesen werden (Abb.4).

Zwei Arten der Behandlung wurden durchgeführt: Die klassische lokale Hyperthermie und die Oncothermie (Abb.5). Beide Behandlungen wurden durch präzise Temperaturmessungen im Tumor durch eine fluoro-optische Methode kontrolliert.

Abb.6. Die makroskopische Auswertung

Bilder: Hyperthermiebehandlung, Oncothermiebehandlung gleiche Bedingungen in beiden Behandlungen (Behandlungszeit, Maximaltemperatur) kontinuierliche Echtzeit-Messung der Temperatur mit einem Luxtron fluoroptischem Thermometer.

Abb.7 Untersuchung der Unterschiede der Effekte von i.p. verabreich-

des Effektes der Oncothermie im Vergleich zur Hyperthermie bei HT29-Zell TumorXenotransplantaten. Veränderung der Areale von abgestorbenen und vitalen Anteilen in Prozent der unbehandelten Kontrolle des gleichen Versuchstieres (Durchschnitt von jeweils 3 Versuchstieren). Vergleichbare Ex-

Die Methode, die Abtötungsrate in Geweben zu messen, basiert auf einer vergleichenden Analyse der Morphologie der pathologischen Unterschiede der Gewebeproben. Der Anteil der lebenden Zellen mit intensiver mikroskopisch sichtbarer Proliferation kann leicht von den Bereichen der Nekrosen, die die abgestorbenen Tumorzellen enthalten, unterschieden werden.

im Xenotransplantat-Modell sowie am murinen GL261-Glioblastom-Zellen-Modell

a) Der zelltötende Effekt ist hier in% des nicht behandelten Kontrolltumors beim gleichen Versuchstier angegeben. (Jeweils 2 Versuchstiere wurden mit doppelseitigem Tumor untersucht, wobei jeweils ein Tumor als Kontrolle verwendet wurde.) b) Mikroskopisches Bild der Hämalaun-Eosin gefärbten TumorGewebeproben.

perimente wurden mit gleichem Ergebnis für humane A431-epidermoid- Zell-Karzinome

tem Mitomycine-C.

Wir verglichen die Unterschiede der Areale der abgetöteten Zellen von sowohl Kontrolle(unbehandelt) als auch des behandelten Tumorgewebes des gleichen Tieres. Die Unterschiede sind signifikant (Abb.6).

durchgeführt.

In der vergleichenden Untersuchung von Hyperthermie und Oncothermie kombinierten wir beide Methoden mit einer Einzeldosis-Chemotherapie mit Mitomycin-C (MMC) in vivo auf Gewebeebene und auf zellulärer Ebene. Wir benutzten eine histologische Untersuchungsmethode, die in Abb. 7 gezeigt ist.

Wir verwendeten das Modell von Xenotransplantaten aus humanen HT29-Colorectal- Karzinom-Zellinien bei Nacktmäusen. Es wurden 2 Versuchstiere für die Hyperthermiebehandlungen sowie 2 Versuchstiere für die Oncothermiebehandlungen bei jeweils 42°C Behandlungstemperatur und Gabe von 3mg/kg MMC i.p. 30 min. vor der Behandlung untersucht.

Die Temperaturabhängigkeit wurde ebenfalls untersucht [57]. Die Applikation der gleichen Behandlungstemperaturen wurde vergleichend

Abb.8 Beispiel des Temperaturverlaufs von Hyperthermie und

Abb.9 Vergleich der zelltötenden Effekte von Hyperthermie und

Oncothermie bei verschiedenen Temperaturen.

Oncothermie bei verschiedenen Temperaturen[58].

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Dieses in vivo Experiment bestätigt die in vitro Ergebnisse. Die ausgezeichnete Fokussiereigenschaft der Oncothermie kann durch die Temperaturmessung im Tumor und in den umgebenden gesunden Muskelgeweben bewiesen werden (Abb.4).

Zwei Arten der Behandlung wurden durchgeführt: Die klassische lokale Hyperthermie und die Oncothermie (Abb.5). Beide Behandlungen wurden durch präzise Temperaturmessungen im Tumor durch eine fluoro-optische Methode kontrolliert.

Abb.6. Die makroskopische Auswertung

Bilder: Hyperthermiebehandlung, Oncothermiebehandlung gleiche Bedingungen in beiden Behandlungen (Behandlungszeit, Maximaltemperatur) kontinuierliche Echtzeit-Messung der Temperatur mit einem Luxtron fluoroptischem Thermometer.

Abb.7 Untersuchung der Unterschiede der Effekte von i.p. verabreich-

des Effektes der Oncothermie im Vergleich zur Hyperthermie bei HT29-Zell TumorXenotransplantaten. Veränderung der Areale von abgestorbenen und vitalen Anteilen in Prozent der unbehandelten Kontrolle des gleichen Versuchstieres (Durchschnitt von jeweils 3 Versuchstieren). Vergleichbare Ex-

Die Methode, die Abtötungsrate in Geweben zu messen, basiert auf einer vergleichenden Analyse der Morphologie der pathologischen Unterschiede der Gewebeproben. Der Anteil der lebenden Zellen mit intensiver mikroskopisch sichtbarer Proliferation kann leicht von den Bereichen der Nekrosen, die die abgestorbenen Tumorzellen enthalten, unterschieden werden.

im Xenotransplantat-Modell sowie am murinen GL261-Glioblastom-Zellen-Modell

a) Der zelltötende Effekt ist hier in% des nicht behandelten Kontrolltumors beim gleichen Versuchstier angegeben. (Jeweils 2 Versuchstiere wurden mit doppelseitigem Tumor untersucht, wobei jeweils ein Tumor als Kontrolle verwendet wurde.) b) Mikroskopisches Bild der Hämalaun-Eosin gefärbten TumorGewebeproben.

perimente wurden mit gleichem Ergebnis für humane A431-epidermoid- Zell-Karzinome

tem Mitomycine-C.

Wir verglichen die Unterschiede der Areale der abgetöteten Zellen von sowohl Kontrolle(unbehandelt) als auch des behandelten Tumorgewebes des gleichen Tieres. Die Unterschiede sind signifikant (Abb.6).

durchgeführt.

In der vergleichenden Untersuchung von Hyperthermie und Oncothermie kombinierten wir beide Methoden mit einer Einzeldosis-Chemotherapie mit Mitomycin-C (MMC) in vivo auf Gewebeebene und auf zellulärer Ebene. Wir benutzten eine histologische Untersuchungsmethode, die in Abb. 7 gezeigt ist.

Wir verwendeten das Modell von Xenotransplantaten aus humanen HT29-Colorectal- Karzinom-Zellinien bei Nacktmäusen. Es wurden 2 Versuchstiere für die Hyperthermiebehandlungen sowie 2 Versuchstiere für die Oncothermiebehandlungen bei jeweils 42°C Behandlungstemperatur und Gabe von 3mg/kg MMC i.p. 30 min. vor der Behandlung untersucht.

Die Temperaturabhängigkeit wurde ebenfalls untersucht [57]. Die Applikation der gleichen Behandlungstemperaturen wurde vergleichend

Abb.8 Beispiel des Temperaturverlaufs von Hyperthermie und

Abb.9 Vergleich der zelltötenden Effekte von Hyperthermie und

Oncothermie bei verschiedenen Temperaturen.

Oncothermie bei verschiedenen Temperaturen[58].

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untersucht mit der Applikation der reinen Elektrofeldbehandlung (durch Rückkühlung gekühlte Oncothermie, Abb8). Hierbei konnte einerseits der deutliche Vorteil der Oncothermiebehandlung gezeigt werden, in welcher der Anteil des elektrischen Feldes an der Tumordestruktion deutlich höher war, als der, der Temperatur. Andererseits zeigte es sich, daß diese beiden Behandlungsprinzipien, elektrisches Feld und Temperatur, einen guten Synergieeffekt aufweisen, bezüglich ihrer tumorzelltötenden Eigenschaften (Abb.9 ) [58].

Die Oncothermie ist auf dem Prinzip des modulierten Effektes des elektrischen Feldes aufgebaut, welches in Synergie mit dem klassischen Prinzip der temperaturbasierten Hyperthermie zusammengebracht wird.

In vorklinischen Versuchen, sowohl in vivo als auch in vitro, wurden zahlreiche Temperaturmessungen an Versuchstieren durch komplexe, invasive Meßmethoden durchgeführt.

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Dies löst eine identische Bildung von Heat-Shock-Proteinen (HSP) aus, durch die Veränderungen der Temperatur in beiden Versuchsanordnungen. Die Gleichheit der Temperaturen wurde durch eine transiente, Luciferase transfektierte HEK293-Zellinie kontrolliert [63]. Trotz der gleichen Temperaturkurven rief die Oncothermie höhere Konzentrationen an HSP in den äußeren Zellmembranen und in der extrazellulären Matrix hervor (Abb.13). Diese höhere HSP Konzentration ist in der Gegenwart von malignen Zellen ein wesentlicher Faktor, der Apoptose auslöst.

Abb.11 Vergleich des unterschiedlichen Absterbens von Zellen bei

Eine Veränderung der adhärenten Verbindungen (E-Cadherin und beta-Catenin) ist ein weiterer Indikator für den Gewinn an Signalen aus der Umgebung der Tumorzelle, die die Apoptose anregen [64], [65].

Anwendung von Oncothermie bzw. traditioneller Hyperthermie, bei einer fixierten Gewebeprobe in vitro von HL-60 Leukämiezellen.

Die jüngste und am meisten verfeinerte Temperaturmessung wurde in Nürnberg durchgeführt [59]. Die CT-gestützte fluorooptische Messonde wurde durch einen interventionellen Radiologen im Tumor positioniert, während der an einem fortgeschrittenen Sarkom erkrankte Patient mit der 20cm großen Applikatorsonde mit Oncothermie behandelt wurde.

Das Ergebnis zeigt Abb.10. Die maximale Temperatur im Tumor war 44°C, während die Oberflächentemperatur bei um die 32°C lag.

Abb.10 Die intratumorale Temperatur im fortgeschrittenen Sarkom, während der

Letale Zell-Zerstörung

Oncothermie-Behandlung.

Die eingeschränkten thermodynamischen Transporteffekte destabilisieren die Zellmembran, erhöhen ihre Permeabilität und sind in der Lage, die Zelle zu verzerren und schließlich zum Zerfall zu bringen [60], [61]. Diese hoch effizienten Phänomene favorisiert die Oncothermie vor ihrem „Mitbewerber“ der Hyperthermie, die auf das reine Temperaturphänomen baut. Abb.11, [62]. Die Oncothermie führt auch zu einer höheren Konzentration an HSP in der Umgebung von malignen Zellen, die, zusammen mit den Veränderungen der adhärenten Verbindungen zwischen den Zellen, Apoptose auslöst.

Abb.13 Die HSP70-Verteilung in einer A43-Zellinie von epithelialen Krebszellen an xenotransplantierten Nacktmäusen, die jeweils durch Hyperthermie oder Oncothermie behandelt wurden. (Immuno-fluoreszenz-mikroskopische Bilder: rot = HSP70, blau= Zellkerne).

Abb.12 Die Dynamik der Erwärmung und der Abkühlung ist für einen Vergleich der beiden Erwärmungsformen gut kontrolliert und dokumentiert worden.

Der Versuchsaufbau ermöglichte eine genaue Kontrolle der Temperatur, sowie eine identische Dynamik der Erwärmung, der Aufrechterhaltung der Wärme und der Abkühlung in den beiden unterschiedlichen Erwärmungsmethoden, siehe Abb.12.

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untersucht mit der Applikation der reinen Elektrofeldbehandlung (durch Rückkühlung gekühlte Oncothermie, Abb8). Hierbei konnte einerseits der deutliche Vorteil der Oncothermiebehandlung gezeigt werden, in welcher der Anteil des elektrischen Feldes an der Tumordestruktion deutlich höher war, als der, der Temperatur. Andererseits zeigte es sich, daß diese beiden Behandlungsprinzipien, elektrisches Feld und Temperatur, einen guten Synergieeffekt aufweisen, bezüglich ihrer tumorzelltötenden Eigenschaften (Abb.9 ) [58].

Die Oncothermie ist auf dem Prinzip des modulierten Effektes des elektrischen Feldes aufgebaut, welches in Synergie mit dem klassischen Prinzip der temperaturbasierten Hyperthermie zusammengebracht wird.

In vorklinischen Versuchen, sowohl in vivo als auch in vitro, wurden zahlreiche Temperaturmessungen an Versuchstieren durch komplexe, invasive Meßmethoden durchgeführt.

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Dies löst eine identische Bildung von Heat-Shock-Proteinen (HSP) aus, durch die Veränderungen der Temperatur in beiden Versuchsanordnungen. Die Gleichheit der Temperaturen wurde durch eine transiente, Luciferase transfektierte HEK293-Zellinie kontrolliert [63]. Trotz der gleichen Temperaturkurven rief die Oncothermie höhere Konzentrationen an HSP in den äußeren Zellmembranen und in der extrazellulären Matrix hervor (Abb.13). Diese höhere HSP Konzentration ist in der Gegenwart von malignen Zellen ein wesentlicher Faktor, der Apoptose auslöst.

Abb.11 Vergleich des unterschiedlichen Absterbens von Zellen bei

Eine Veränderung der adhärenten Verbindungen (E-Cadherin und beta-Catenin) ist ein weiterer Indikator für den Gewinn an Signalen aus der Umgebung der Tumorzelle, die die Apoptose anregen [64], [65].

Anwendung von Oncothermie bzw. traditioneller Hyperthermie, bei einer fixierten Gewebeprobe in vitro von HL-60 Leukämiezellen.

Die jüngste und am meisten verfeinerte Temperaturmessung wurde in Nürnberg durchgeführt [59]. Die CT-gestützte fluorooptische Messonde wurde durch einen interventionellen Radiologen im Tumor positioniert, während der an einem fortgeschrittenen Sarkom erkrankte Patient mit der 20cm großen Applikatorsonde mit Oncothermie behandelt wurde.

Das Ergebnis zeigt Abb.10. Die maximale Temperatur im Tumor war 44°C, während die Oberflächentemperatur bei um die 32°C lag.

Abb.10 Die intratumorale Temperatur im fortgeschrittenen Sarkom, während der

Letale Zell-Zerstörung

Oncothermie-Behandlung.

Die eingeschränkten thermodynamischen Transporteffekte destabilisieren die Zellmembran, erhöhen ihre Permeabilität und sind in der Lage, die Zelle zu verzerren und schließlich zum Zerfall zu bringen [60], [61]. Diese hoch effizienten Phänomene favorisiert die Oncothermie vor ihrem „Mitbewerber“ der Hyperthermie, die auf das reine Temperaturphänomen baut. Abb.11, [62]. Die Oncothermie führt auch zu einer höheren Konzentration an HSP in der Umgebung von malignen Zellen, die, zusammen mit den Veränderungen der adhärenten Verbindungen zwischen den Zellen, Apoptose auslöst.

Abb.13 Die HSP70-Verteilung in einer A43-Zellinie von epithelialen Krebszellen an xenotransplantierten Nacktmäusen, die jeweils durch Hyperthermie oder Oncothermie behandelt wurden. (Immuno-fluoreszenz-mikroskopische Bilder: rot = HSP70, blau= Zellkerne).

Abb.12 Die Dynamik der Erwärmung und der Abkühlung ist für einen Vergleich der beiden Erwärmungsformen gut kontrolliert und dokumentiert worden.

Der Versuchsaufbau ermöglichte eine genaue Kontrolle der Temperatur, sowie eine identische Dynamik der Erwärmung, der Aufrechterhaltung der Wärme und der Abkühlung in den beiden unterschiedlichen Erwärmungsmethoden, siehe Abb.12.

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Eine bemerkenswerte Veränderung der Bildung von beta-Catenin konnte nach einer gewissen Zeit festgestellt werden, was Abb.14 zeigt, am Beispiel einer humanen Hep-G2 Zellinie eines hepatozellulären Karzinoms. Die beachtliche Veränderung 24 Stunden nach der Behandlung in der durch Oncothermie behandelten Probe ist deutlich verschieden von der durch Hyperthermie behandelten Probe, bei gleicher Temperatur!

Dies bestätigt andere Beobachtungen über nicht-Temperatur-abhängige Prozesse der Oncothermie [66]. Die plötzliche Umgruppierung des betaCatenins und deren Anreicherung an den Zellkernen könnte ein Indikator der Apoptose sein [67].

Abb.15 DAPI-Färbung, färbt nur die DNADoppelstränge, sowie TUNEL-FITC Färbung (enzymatische Markierung der DNA-Doppelstrangbrüche) für Hyperthermie bei 42°C.

Durch den Nachweis von Doppelstrang-DNA (mittels DAPI-Färbung, Abb.15) und Messung der enzymatisch markierten DNA-Strangabbrüche (TUNEL-FICT, Abb.16) zeigt sich, dass das Auslösen von Apoptose bei der Oncothermie häufiger ist, während bei der Hyperthermiebehandlung bei gleicher Temperatur die Nekrosebildung bevorzugt ausgelöst wird.

Folgerichtig ist der Haupteffekt bei der Oncothermie die Apoptoseinduktion, im Gegensatz zur konventionellen Hyperthermie, die hauptsächlich durch Nekrose zelltötend wirksam ist.

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Viele in vitro Studien, vorklinische in vivo Studien, sowie auch eine grosse Anzahl von retrospektiven klinischen Studien, und eine nunmehr 20jährige positive Anwendung, stehen hinter der Oncothermie.

Eine bemerkenswerte Anzahl an retrospektiven klinischen Studien steht zur Verfügung, um den Effekt der Oncothermie an Menschen zu dokumentieren.

Diese Studien erstrecken sich über die komplexen und häufigen Tumorformen von Lungen-, Leber-, Gehirn- Pancreas-, gastrointestinalen- und gynäkologischen Karzinomen.

Abb.16 DAPI-Färbung, färbt nur die DNADoppelstränge, sowie TUNEL-FITC Färbung

Prospektive, sog. Evidenz basierte klinische Studien mit Oncothermie sind bisher noch nicht durchgeführt worden. Die Gründe dafür sind: 1) Oncothermie wird (bisher) meist als second lineBehandlung durchge führt, bei weit fortgeschrittenen Formen von Tumorerkrankungen.

Für diese Krankheitsstadien existieren meist auch keine Evidenz basierten Studien für pharmakotherapeutisch basierte Behandlungen.

(enzymatische Markierung der DNA-Doppelstrangbrüche) für Oncothermie bei 42°C.

2) Die Evidenz-basierten Studien sind zu teuer im Verhältnis zu den Forschungsmöglichkeiten des Herstellers.

Abb.14 Die Entwicklung von beta-Catenin in Abhängigkeit der verstrichenen Zeit nach der Behandlung. Vergleich der unbehandelten Probe, der mit Hyperthermie behandelten, sowie der durch Oncothermie behandelten Gewebe­ probe. Die Proben wurden nach jeweils 1, 3 und 24 Stunden nach den Behandlungen entnommen. Immuno-fluoreszenz Mikroskopie: rot = beta-Catenin, blau = Zellkerne.

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Eine bemerkenswerte Veränderung der Bildung von beta-Catenin konnte nach einer gewissen Zeit festgestellt werden, was Abb.14 zeigt, am Beispiel einer humanen Hep-G2 Zellinie eines hepatozellulären Karzinoms. Die beachtliche Veränderung 24 Stunden nach der Behandlung in der durch Oncothermie behandelten Probe ist deutlich verschieden von der durch Hyperthermie behandelten Probe, bei gleicher Temperatur!

Dies bestätigt andere Beobachtungen über nicht-Temperatur-abhängige Prozesse der Oncothermie [66]. Die plötzliche Umgruppierung des betaCatenins und deren Anreicherung an den Zellkernen könnte ein Indikator der Apoptose sein [67].

Abb.15 DAPI-Färbung, färbt nur die DNADoppelstränge, sowie TUNEL-FITC Färbung (enzymatische Markierung der DNA-Doppelstrangbrüche) für Hyperthermie bei 42°C.

Durch den Nachweis von Doppelstrang-DNA (mittels DAPI-Färbung, Abb.15) und Messung der enzymatisch markierten DNA-Strangabbrüche (TUNEL-FICT, Abb.16) zeigt sich, dass das Auslösen von Apoptose bei der Oncothermie häufiger ist, während bei der Hyperthermiebehandlung bei gleicher Temperatur die Nekrosebildung bevorzugt ausgelöst wird.

Folgerichtig ist der Haupteffekt bei der Oncothermie die Apoptoseinduktion, im Gegensatz zur konventionellen Hyperthermie, die hauptsächlich durch Nekrose zelltötend wirksam ist.

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Viele in vitro Studien, vorklinische in vivo Studien, sowie auch eine grosse Anzahl von retrospektiven klinischen Studien, und eine nunmehr 20jährige positive Anwendung, stehen hinter der Oncothermie.

Eine bemerkenswerte Anzahl an retrospektiven klinischen Studien steht zur Verfügung, um den Effekt der Oncothermie an Menschen zu dokumentieren.

Diese Studien erstrecken sich über die komplexen und häufigen Tumorformen von Lungen-, Leber-, Gehirn- Pancreas-, gastrointestinalen- und gynäkologischen Karzinomen.

Abb.16 DAPI-Färbung, färbt nur die DNADoppelstränge, sowie TUNEL-FITC Färbung

Prospektive, sog. Evidenz basierte klinische Studien mit Oncothermie sind bisher noch nicht durchgeführt worden. Die Gründe dafür sind: 1) Oncothermie wird (bisher) meist als second lineBehandlung durchge führt, bei weit fortgeschrittenen Formen von Tumorerkrankungen.

Für diese Krankheitsstadien existieren meist auch keine Evidenz basierten Studien für pharmakotherapeutisch basierte Behandlungen.

(enzymatische Markierung der DNA-Doppelstrangbrüche) für Oncothermie bei 42°C.

2) Die Evidenz-basierten Studien sind zu teuer im Verhältnis zu den Forschungsmöglichkeiten des Herstellers.

Abb.14 Die Entwicklung von beta-Catenin in Abhängigkeit der verstrichenen Zeit nach der Behandlung. Vergleich der unbehandelten Probe, der mit Hyperthermie behandelten, sowie der durch Oncothermie behandelten Gewebe­ probe. Die Proben wurden nach jeweils 1, 3 und 24 Stunden nach den Behandlungen entnommen. Immuno-fluoreszenz Mikroskopie: rot = beta-Catenin, blau = Zellkerne.

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3) Die meisten Anwender der Oncothermie betreiben eine private Klinik oder Praxis und haben weder die Möglichkeiten noch das Interesse, solche Studien durchzuführen.

Die retrospektiven Studien und Fallbeschreibungen über eine enorm große Anzahl von Patienten zeigen überraschend gute Resultate in allen registrierten Bereichen. Die besten Resultate sind im Bereich von Gehirn-Gliomen dokumentiert worden.

Die retrospektiven Analysen an unabhängigen Kliniken zeigen eine Kohärenz in den Erfolgsraten der Behandlungen und definitiv signifikant höhere Überlebensraten bei den behandelten Patienten, als diejenigen der großen Datenbasen es wiedergeben (SEER [68], Eurocare [69]).

Abb.17 Vergleich der 1-Jahres Überlebensraten von verschiedenen Krebserkrankungen.

Erfolge im 1-Jahresüberleben in Prozent, Vergleich der Patienten der OncothermieBehandlungszentren (fortgeschrittene Er­ krankungszustände) mit den großen Datenbasen SEER und Eurocare im Durchschnitt.

Eine große Herausforderung für die Oncothermie ist die Tatsache, dass sie meist erst zur Anwendung kommt, wenn andere Behandlungsmodalitäten versagt haben. Aus diesem Grund ist ihr Beitrag am Gesamtüberleben der Patienten mit längerer Überlebensprognose relativ klein, da sie erst relativ spät zur Anwendung kommt. Auch wenn der Einsatz der Oncothermie in diesen Krankheitsverläufen sehr effektiv wäre, wäre die Verlängerung des Gesamtüberlebens immer noch relativ klein. Daher eignen sich aggressive Krankheitsformen mit kurzer Überlebensprognose besser, die Effizienz der Oncothermie darzustellen. Aus diesem Grund vergleichen wir die unterschiedlichen 1-Jahres Überlebensraten, siehe Abb.17. In diesem Sinne ist die Oncothermie als eine durchführbare und effektive Methode anzusehen. [70], [71], [72], [73].

Bei der Behandlung von Gehirn-Gliomen waren sowohl das Grönemeyer Institut (Bochum, Deutschland), [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], die BioMed Klinik (Bad Bergzabern, Deutschland) [81], [82], [83], [84] als auch die Universität Empoli in Italien sehr aktiv [85].

Zur Zeit arbeiten zwei deutsche Universitäten (Universität Regensburg, Prof.Bogdahn, und Universität Heidelberg, Prof. Wick) an prospektiven, klinischen Studien an Hirn-Gliomen mit Hyperthermie.

Abb.18 Die mediane Überlebenszeit und das Überleben im ersten Jahr im Vergleich verschiedener Kliniken, die das gleiche Oncothermie-Behandlungsprotokoll durchführen.

Um eine noch größere Evidenz zu veranschaulichen, zeigen wir hier die retrospektiven Daten unabhängiger Kliniken, die das gleiche OncothermieProtokoll anwenden, siehe Abb.18. Auch diese Daten stimmen weitgehend miteinander überein und weisen signifikant höhere Überlebenszeiten auf, als diejenigen der grossen Datenbasen.

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Die Behandlung von Lebermetastasen ist ein sehr kompliziertes Thema, nicht zuletzt wegen der effektiven Selbstkühlung der Leber durch den großen Blutfluss durch das Organ, sowie durch die toxischen Schäden vorangegangener Chemotherapien. Die Behandlungsergebnisse durch die Oncothermie dürfen aus diesem Grunde als erstaunlich gut angesehen werden. Die Behandlungsergebnisse von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome wurden in vier verschiedenen Studien untersucht [86], [87], [88], [89].

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Abb.19 Colorektales Karzinom mit Lebermetastasen. Mediane Überlebenszeiten bei unterschiedlichen Behandlungen. Retrospektive klinische Studie (n=80)

Die Sensitivität von Lebertumoren in fortgeschrittenen Fällen, wenn vorausgegangene Chemotherapien erfolglos waren, auf Chemotherapie in Kombination mit Oncothermie sowie unter Oncothermie-Monotherapie sind gut sichtbar in Abb. 19 [86].

Das Pancreaskarzinom ist eine rasch fortschreitende und aggressive Erkrankung und es gibt nicht viele konventionelle Hyperthermieresultate für diese Tumorentität [90]. Die entsprechenden Resultate der Oncothermie wurden in ASCO [91] und anderen Konferenzen [92, 93] präsentiert und verbessern signifikant die Ergebnisse von konventionellen Therapien [94]. Die Resultate wurden in sechs verschiedenen Kliniken in zwei Ländern bestätigt [Abb.20].

Abb.20 Vergleich von sechs unabhängigen Kliniken, die mit dem selben Oncothermieprotokoll gearbeitet haben, im Vergleich mit SEER und Eurocare Datenbasis.

Auch die Lunge ist eine besondere Herausforderung für die Hyperthermiebehandlung, wegen der permanenten Kühlung des Organs durch die Atemluft. Die Oncothermie ist wegen ihres unterschiedlichen Wirkprinzips auch hier eine überlegene Behandlungsmethode [95, 96, 97, Abb.21].

Ebenso bemerkenswerte Ergebnisse der Oncothermie wurden in der ­Behandlung von Knochentumoren veröffentlicht [98, 99].

Abb.21 Vergleich von Oncothermie-Behandlungsresultaten mit der ­großen Datenbasis von NSCLC

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Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

3) Die meisten Anwender der Oncothermie betreiben eine private Klinik oder Praxis und haben weder die Möglichkeiten noch das Interesse, solche Studien durchzuführen.

Die retrospektiven Studien und Fallbeschreibungen über eine enorm große Anzahl von Patienten zeigen überraschend gute Resultate in allen registrierten Bereichen. Die besten Resultate sind im Bereich von Gehirn-Gliomen dokumentiert worden.

Die retrospektiven Analysen an unabhängigen Kliniken zeigen eine Kohärenz in den Erfolgsraten der Behandlungen und definitiv signifikant höhere Überlebensraten bei den behandelten Patienten, als diejenigen der großen Datenbasen es wiedergeben (SEER [68], Eurocare [69]).

Abb.17 Vergleich der 1-Jahres Überlebensraten von verschiedenen Krebserkrankungen.

Erfolge im 1-Jahresüberleben in Prozent, Vergleich der Patienten der OncothermieBehandlungszentren (fortgeschrittene Er­ krankungszustände) mit den großen Datenbasen SEER und Eurocare im Durchschnitt.

Eine große Herausforderung für die Oncothermie ist die Tatsache, dass sie meist erst zur Anwendung kommt, wenn andere Behandlungsmodalitäten versagt haben. Aus diesem Grund ist ihr Beitrag am Gesamtüberleben der Patienten mit längerer Überlebensprognose relativ klein, da sie erst relativ spät zur Anwendung kommt. Auch wenn der Einsatz der Oncothermie in diesen Krankheitsverläufen sehr effektiv wäre, wäre die Verlängerung des Gesamtüberlebens immer noch relativ klein. Daher eignen sich aggressive Krankheitsformen mit kurzer Überlebensprognose besser, die Effizienz der Oncothermie darzustellen. Aus diesem Grund vergleichen wir die unterschiedlichen 1-Jahres Überlebensraten, siehe Abb.17. In diesem Sinne ist die Oncothermie als eine durchführbare und effektive Methode anzusehen. [70], [71], [72], [73].

Bei der Behandlung von Gehirn-Gliomen waren sowohl das Grönemeyer Institut (Bochum, Deutschland), [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], die BioMed Klinik (Bad Bergzabern, Deutschland) [81], [82], [83], [84] als auch die Universität Empoli in Italien sehr aktiv [85].

Zur Zeit arbeiten zwei deutsche Universitäten (Universität Regensburg, Prof.Bogdahn, und Universität Heidelberg, Prof. Wick) an prospektiven, klinischen Studien an Hirn-Gliomen mit Hyperthermie.

Abb.18 Die mediane Überlebenszeit und das Überleben im ersten Jahr im Vergleich verschiedener Kliniken, die das gleiche Oncothermie-Behandlungsprotokoll durchführen.

Um eine noch größere Evidenz zu veranschaulichen, zeigen wir hier die retrospektiven Daten unabhängiger Kliniken, die das gleiche OncothermieProtokoll anwenden, siehe Abb.18. Auch diese Daten stimmen weitgehend miteinander überein und weisen signifikant höhere Überlebenszeiten auf, als diejenigen der grossen Datenbasen.

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Die Behandlung von Lebermetastasen ist ein sehr kompliziertes Thema, nicht zuletzt wegen der effektiven Selbstkühlung der Leber durch den großen Blutfluss durch das Organ, sowie durch die toxischen Schäden vorangegangener Chemotherapien. Die Behandlungsergebnisse durch die Oncothermie dürfen aus diesem Grunde als erstaunlich gut angesehen werden. Die Behandlungsergebnisse von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome wurden in vier verschiedenen Studien untersucht [86], [87], [88], [89].

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Abb.19 Colorektales Karzinom mit Lebermetastasen. Mediane Überlebenszeiten bei unterschiedlichen Behandlungen. Retrospektive klinische Studie (n=80)

Die Sensitivität von Lebertumoren in fortgeschrittenen Fällen, wenn vorausgegangene Chemotherapien erfolglos waren, auf Chemotherapie in Kombination mit Oncothermie sowie unter Oncothermie-Monotherapie sind gut sichtbar in Abb. 19 [86].

Das Pancreaskarzinom ist eine rasch fortschreitende und aggressive Erkrankung und es gibt nicht viele konventionelle Hyperthermieresultate für diese Tumorentität [90]. Die entsprechenden Resultate der Oncothermie wurden in ASCO [91] und anderen Konferenzen [92, 93] präsentiert und verbessern signifikant die Ergebnisse von konventionellen Therapien [94]. Die Resultate wurden in sechs verschiedenen Kliniken in zwei Ländern bestätigt [Abb.20].

Abb.20 Vergleich von sechs unabhängigen Kliniken, die mit dem selben Oncothermieprotokoll gearbeitet haben, im Vergleich mit SEER und Eurocare Datenbasis.

Auch die Lunge ist eine besondere Herausforderung für die Hyperthermiebehandlung, wegen der permanenten Kühlung des Organs durch die Atemluft. Die Oncothermie ist wegen ihres unterschiedlichen Wirkprinzips auch hier eine überlegene Behandlungsmethode [95, 96, 97, Abb.21].

Ebenso bemerkenswerte Ergebnisse der Oncothermie wurden in der ­Behandlung von Knochentumoren veröffentlicht [98, 99].

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Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Krebs-Behandlung: Die Arcadia Praxis Klinik in Kassel

Die Oncothermie in der Onkologie.

Zusammenfassung.

Termine nach Vereinbarung:

Herausgeber: Oncology Dialog© Verlag Industriestraße 36 - 38 D 88441 Mittelbiberach www.oncology-dialog.com Realisierung und VISDP: SFC Werbeagentur GmbH Industriestraße 36 - 38 D 88441 Mittelbiberach © Oncology Dialog© Copyright

by SFC Werbeagentur GmbH Michael Saupe 2009 Auflage: 2.000 Erscheinungstermin: Mai 2009 Autoren dieser Ausgabe: Prof. Dr. Andras Szasz Professor on Biophysics, Leader of the Department of Biothecnics in St.Istvan University, Budapest Prof. Dr. Helmut Renner Facharzt für Strahlentherapie Dr. med. Henning Saupe Dr. med. Christian Büttner Photos und Bildmaterial: Prof. Dr. Sasz, Michael Saupe Prof. Dr. Herlmut Renner Dr. med. Henning Saupe Dr. med. Christian Büttner Michael Saupe Konzeption und Gestaltung: Saupe Fouad Werbeagentur, Holger Spreda, Michael Saupe Mittelbiberach, D www.saupefouad.com Für unverlangt eingesandte Manuskripte und Bilder wird keine Haftung übernommen.

Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit schriftlicher Genehmigung des Verlags.

Dr.med. Christian Büttner Dr.med. Henning Saupe

Die Oncothermie ist eine neue, wissenschaftlich, medizinisch und klinisch gut dokumentierte komplementäre Methode in der Onkologie. Die vor­ klinischen und klinischen Resultate zeigen eine hohe Effektivität, Sicherheit und Verlässlichkeit der Oncothermie.

Arcadia Praxisklinik Germaniastrasse 1a D 34131 Kassel

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Gemäss der europäischen Verordnung für Medizingeräte ist das Oncothermiegerät vom TÜV München zertifiziert. Die Geräte sind entsprechend ISO 9001 und ISO 13458 produziert. Sicherheit und Effektivität sind ebenfalls vom TÜV Produktservice München bestätigt.

Das Oncothermiegerät arbeitet z. Zt. an über 100 Stellen und ist seit 20 Jahren auf dem Markt. Keinerlei toxische oder nennenswerte unerwünschte Nebenwirkungen traten bisher auf. Das Auftreten von harmlosen Fettgewebsnekrosen wurde in 3% der Behandlungen berichtet.

Auf der anderen Seite wird immer wieder von Patienten berichtet, dass weniger Nebenwirkung von konventionellen Behandlungen unter paralleler Behandlung mit Oncothermie auftreten. Sie berichten darüber hinaus, dass eine Verbesserung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualität zu verzeichnen sind.

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Onkologie Dialog | Literatur

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

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[35] Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ullrich RK (2004) Principles and Practice of Radiation Oncology, 4th edition. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia

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[36] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed, [37] Search-profile: (hyperthermia OR heat-treatment OR heat-therapy) AND (oncolog* OR tumor OR cancer OR neoplasm) NOT (malignant-hyperthermia), March, 2009 [38] Szasz A, Szasz O, Szasz N: Electrohyperthermia: a new paradigm in cancer therapy, Wissenschaft & Forschung, Deutsche Zeitschrift für Onkologie, 2001; 33:91-99. http://www.thiemeconnect.com/ejournals/abstract/dzo/doi/10.1055/s-2001-19447 [39] Szasz A: Oncothermie, OM & Ernährung, Fachinformation, Nr.123, F22-F23, 2008; [40] Szasz A: Oncotherm, Traditionen und Reformen in der onkologischen Hyperthermie, Forum Hyperthermie, Forum Medizine, 1:22-23, 2008; [41] Szasz A, Vincze Gy: Dose concept of oncological hyperthermia: heat-equation considering the cell destruction, Journal of Cancer Research and Therapeutics, 2:171-181, 2007. http://www. cancerjournal.net/article.asp?issn=0973-1482;year=2006;volume=2;issue=4;spage=171;epage= 181;aulast=Szasz [42] Szász A: Hyperthermia a Modality in the Wings, Journal of Cancer Research and Therapeutics, 3:56-66, 2007. http://www.cancerjournal.net/article.asp?issn=0973-1482;year=2007;volum e=3;issue=1;spage=56;epage=66;aulast=Szasz

[12] Xin Y-L: Organization and Spread electrochemical therapy (ECT) in China, Eur. J. Surg. S-574:25-30, 1994, and Xin Y-L: Advances in the treatment of malignant tumors by electrochemical therapy (ECT), Eur. J. Surg. S-574:31-36, 1994

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Martinus Nijhoff Publ. Dordrecht, Boston

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[15] Gautherie M (ed) (1982) Biomedical Thermology, Alan R. Liss, New York

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[48] P. Szendr_, G. Vincze, A. Szász: Bio-response to White Noise Excitation; Electro- and Magnetobiology 20:215-229, 2001. http://www.informaworld.com/smpp/content~content=a713628 839~db=all [49] Zaffaroni N, Fiorentini G, De Giorgi U: Hyperthermia and hypoxia: new developments in anticancer chemotherapy, Eur J Surg Oncol. 27:340-342, 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ entrez?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11417976&dopt=Citation [50] Hegyi G, Vincze G, Szasz A: Axial-vector interaction with bio-systems, Electromagnetic Biology and Medicine, 26:107-118, 2007, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed& Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17613038&ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.

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Onkologie Dialog | Literatur

Oncology Dialog | Hyperthermie & Oncothermie

Literatur: [1] Szasz A, Szasz N, Szasz O: Hyperthermie in der Onkologie mit einem historischen uberblick, Deutsche Zeitschrift fur Onkologie, 35:140-154, 2003 http://www.thieme-connect.com/ejournals/abstract/dzo/doi/10.1055/s-2003-43178;jsessionid=5AD5FBEED4E58569059A9097780E 35D0.jvm5 [2] Seegenschmiedt MH, Vernon CC: A historical perspective on hyperthermia in oncology, In: Seegenschmiedt MH., Fessenden P., Vernon CC. (Eds.) Thermo-radiotherapy and Thermo-chemiotherapy, Springer, Berlin Heidelberg, 1996, 1:3-46 [3] Szasz A: Physical background and technical realization of hyperthermia, in: Locoregional Radiofrequency-Perfusionaland Wholebody- Hyperthermia in Cancer Treatment: New clinical aspects, (Eds: Baronzio GF, Hager ED), Springer Science Eurekah.com, Ch.3. pp. 27-59, 2006. http://www.springer.com/west/home/biomed/cancer?SGWID=4-125-22-150459762-0&detailsP age=ppmmedia%7CotherBooks&seqNo=0&CIPageCounter=CI_MORE_BOOKS_BY_AUTHOR0

[28] Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC (eds) (1996) Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy, Vol. 2. Clinical applications. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg [29] Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) (2001) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Springer Verlag, Tokyo [30] Ellis LM, Curley SA, Tanabe KK (2004) Radiofrequency ablation of cancer. Springer Verlag, New York, Berlin [31] Baronzio GF, Hager ED (eds) (2006) Hyperthermia in Cancer Treatment: A Primer. Springer Verlag, Landes Bioscience [32] Kufe D, Bast RC, Hait W, Hong WK, Pollock RE, Weichselbaum RR, Holland JF, Frei E (2003), Cancer Medicine, BC Decker Inc.

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[5] McCaig CD, Rajnicek AM, Song B, Zhao M: Controlling cell behaviour electrically: current views and future potential, Physiol. Rev. 85:943-978, 2005

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Onkologie Dialog | Literatur

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DURCHAT M E N

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[89] Panagiotou P, Sosada M, Schering S, Kirchner H,: Siloah Clinic, Hannover, ESHO, Graz, 2005

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[90] Hager ED, Süße B, Popa C, Schrittwieser G, Heise A, Kleef R: Complex therapy of the not in sano respectable carcinoma of the pancreas – a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120(Suppl.):R47,P1.04.15

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Ein Zusammenhang, der den Einsatz von AIRNERGY bei nahezu allen Erkrankungen und zur Prävention begründet. Das Ziel der Behandlung ist eine verbesserte Sauerstoffnutzung im mitochondrialen Stoffwechsel der Zellen, der Aufbau antioxidativer

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Onkologie Dialog | Literatur

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DURCHAT M E N

[81] Hager ED, Dziambor H, App EM, Popa C, Popa O, Hertlein M: The treatment of patients with high-grade malignant gliomas with RF-hyperthermia. Proc ASCO 2003; 22:118, #47, Proc Am Soc Clin Oncol 22: 2003. http://www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd 506fe310ee37a01d/?vgnextoid=76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview= abst_detail_view&confID=23&abstractID=102803 [82] Hager ED, H Sahinbas, DH Groenemeyer, F Migeod: Prospective phase II trial for recurrent high-grade malignant gliomas with capacitive coupled low radiofrequency (LRF) deep hyperthermia, ASCO 2008, Journal of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition). 26:2047, 2008: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_sup pl/2047?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Hager&searchid=1&FIRS TINDEX=0&volume=26&issue=15_suppl&resourcetype=HWCIT [83] Hager E.D.: Response and survival of patients with gliomas grade III/IV treated with RF capacitive-coupled hyperthermia, ICHO Congress, St. Louis USA 2004 [84] Hager E.D.: Clinical Response and Overall Survival of Patients with Recurrent Gliomas Grade III/IV Treated with RF Deep Hyperthermia – An Update, ICHS Conference, Shenzhen, China, 2004 [85] Fiorentini G, Giovanis P, Rossi S, Dentico P, Paola R, Turrisi G, Bernardeschi P: A phase II clinical study on relapsed malignant gliomas treated with electro-hyperthermia, In Vivo.

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DER SAUERSTOFF DER ATEMLUFT IST UNSER LEBENS- UND HEILMITTEL NR. 1. DER MENSCH KANN JEDOCH - WIE SIE

[89] Panagiotou P, Sosada M, Schering S, Kirchner H,: Siloah Clinic, Hannover, ESHO, Graz, 2005

DURCH BEWEGUNGSMANGEL UND UNGESUNDE ERNÄHRUNG NIMMT DIE FÄHIGKEIT DES KÖRPERS ZUR OPTIMALEN

WISSEN - NUR MAXIMAL 25% DES LUFTSAUERSTOFFS IN ENERGIE UMSETZEN – 75% WERDEN UNGENUTZT WIEDER AUSGEATMET. MIT ZUNEHMENDEM ALTER, BEI STRESS, SCHLAFSTÖRUNGEN, VIELEN CHRONISCHEN ERKRANKUNGEN, SAUERSTOFFVERWERTUNG WEITER AB.

[90] Hager ED, Süße B, Popa C, Schrittwieser G, Heise A, Kleef R: Complex therapy of the not in sano respectable carcinoma of the pancreas – a pilot study. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120(Suppl.):R47,P1.04.15

AIRNERGY ist eine technologische Erstentwicklung, die das Energiepotenzial der Atemluft für den Organismus optimal verwertbar macht.

[91] Hager ED, Dziambor H, Hoehmann D: Survival and quality of life patients with advanced pancreatic cancer. Proc ASCO 2002; 21:136b, No.2357; Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2002 http:// www.asco.org/portal/site/ASCO/menuitem.34d60f5624ba07fd506fe310ee37a01d/?vgnextoid= 76f8201eb61a7010VgnVCM100000ed730ad1RCRD&vmview=abst_detail_view&confID=16&in dex=y&abstractID=2359

Ein Zusammenhang, der den Einsatz von AIRNERGY bei nahezu allen Erkrankungen und zur Prävention begründet. Das Ziel der Behandlung ist eine verbesserte Sauerstoffnutzung im mitochondrialen Stoffwechsel der Zellen, der Aufbau antioxidativer

[92] Dani A, Varkonyi A, Nyiro I, Osvath M.: Clinical experience of electro-hyperthermia for advanced pancreatic tumors, ESHO Conference, Munich, June 2003 [93] Dani A.: Electro-hyperthermia for advanced pancreas tumors, Deutscher Kongress für Radioonkologie, Strahlenbiologie und Medizinische Physik , Erfurt 10-13 June 2004 [94] Dani A., Varkonyi A, Magyar T, Szasz A: Clinical study for advanced pancreas cancer treated by oncothermia, Forum Hyperthermia, Forum Medizine, 2:13-19, 2008 [95] Hager ED, Krautgartner I, Popa C, Höhmann D, Dziambor H: Deep Hyperthermia with short waves of patients with advanced stage lung cancer. Hyperthermia in clinical practice. XXII Meeting of the International Clinical Hyperthermia Society, 1999 [96] Dani A., Clinical experience of electro-hyperthermia for advanced lung tumors, ESHO Conference, Munich, June 2003 [97] Dani A. et.al., Treatment of non-small-cell lung cancer by electro-hyperthermia, Strahlenbiologie und Medizinische Physik Deutscher Kongress für Radioonkologie (DEGRO) Erfurt 10-13 June 2004

[76] Szasz A., H.Sahinbas, A.Dani: Electro- hyperthermia for anaplastic astrocytoma and gliobastoma multiforme ICACT 2004, Paris, 9-12. February, 2004

[98] Aydin H: Radiotherapy for liver-metastases and therapy-resistant bone-metastases, Hyperthermia Seminaries, 24-25. October 2003, Cologne

[77] Sahinbas H.: EHT bei Kindern mit Hirntumoren und nicht-invasive Messverfahren am beispiel von Hirntumoren, Symposium Hyperthermie, Cologne, 15-16 Oktober 2004

[99] Bogovic J, Douwes F, Muravjov G, Istomin Jet al.: Posttreatment histology and microcirculation status of osteogenic sarcoma after a neoadjuvant chemo- and radiotherapy in combination with local electromagnetic hyperthermia, Onkologie, 24:55-58, 2001; http://content.karger.com/ ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowPDF&ProduktNr=224106&Ausgabe=227705&ArtikelNr =50283&filename=50283.pdf

[78] Sahinbas H., Grönemeyer D.: Oncothermia: An effective treatment for advanced gliomas, Deutsche Kongress im Komplementare Medizine, Schortens, 2005

GESUND

W W W. AT E MLU F T. I N F O

Schutzsysteme und die Verbesserung der zellulären Regeneration.

> > „ W i r t ra u e n u n s n i c h t , I h n e n zu s a g e n , wi e e s I h r e n P a t i e n t e n d a m it g eh en kan n . . .

Die einzigartige Wirkweise, die durch zahlreiche medizinische Studien wissenschaftlich belegt ist, erklärt sich allein aus der biologischen Bedeutung der Atemluft-Verwertung für den Körper - ohne Erhöhung der Sauerstoff-Konzentration oder Zufuhr von FremdSubstanzen. Regelmäßiges AIRNERGY Atmen erhöht die körpereigene Regenerationsfähigkeit, führt zu einer Stärkung des Immunsystems und optimiert den Stoffwechsel. Gesund sein durch Atmen: Wohlbefinden und Leistungsfähigkeit durch das Lebens- und Heilmittel Nr. 1 – die Atemluft!

Mehr Infos unter: (02242) 9330-0 oder www.atemluft.info Der IGel Tipp für Ihre Praxis: Abrechenbar nach Ziffer 505 GOÄ.

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