TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA Jucelino Nery da Conceição Filho Farmacêutico-Bioquímico Especialista em Assistência Farmacêutica Farmacêutico-Bioquímico Especialista em Análises Clínicas Coord. de Apoio Diagn. e Terap. – CIAVE/SESAB Coordenador de Apoio Diag. e Terap. - CIAVE
PRINCÍPIOS NORTEADORES Conceitos Básicos: – Agente tóxico / toxicante: substância química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. – Xenobiótico: substância química estranha ao organismo. – Veneno: agente tóxico que altera ou destrói as funções vitais. Para alguns autores: provenientes de animais. – Toxicidade: capacidade inerente e potencial do agente tóxico de provocar efeitos nocivos em organismos vivos. – Dose letal média (DL50): É a dose calculada estatisticamente, em mg/Kg, de um determinado agente químico ou físico, necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais, sob um conjunto de condições definidas.
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PRINCÍPIOS NORTEADORES Conceitos Básicos: – Dose letal média (DL50): É a dose calculada estatisticamente, em mg/Kg, de um determinado agente químico ou físico, necessária para matar 50% dos organismos vivos de uma população de animais, sob um conjunto de condições definidas.
•
Classificação quanto ao grau de toxicidade
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PRINCÍPIOS NORTEADORES Tipos de Ação do Agente Tóxico (AT): Local: Desenvolvida pelo contato com o AT ⇒ destruição ou desorganização dos tecidos ⇐ ação química (ex.: ácidos / álcalis).
Geral: Desenvolvida através dos processos toxicocinéticos.
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INTOXICAÇÃO
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INTOXICAÇÃO FASES I. Exposição II. Toxicocinética III.Toxicodinâmica IV.Clínica
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INTOXICAÇÃO FASES I. Exposição – Corresponde ao contato do agente tóxico com o organismo; – Representa a disponibilidade química das substâncias passíveis de serem introduzidas no organismo.
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INTOXICAÇÃO FASES II. Toxicocinética • Movimento do agente tóxico dentro do organismo. • Composta pelos processos de ADME: – Todos esses processos envolvem reações mútuas entre: o agente tóxico e o organismo Æ biodisponibilidade (disponibilidade biológica) Jucelino Nery da Conceição Filho
INTOXICAÇÃO FASES III.Toxicodinâmica • Corresponde à ação do agente tóxico no organismo. • Atingindo o alvo, o toxicante ou o seu produto de biotransformação interage biologicamente causando alterações morfológicas e/ou funcionais Æ danos.
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INTOXICAÇÃO FASES IV.
Clínica
•
caracterizada pelas manifestações clínicas e/ou laboratoriais resultantes da ação tóxica.
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TOXICOCINÉTICA
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TOXICOCINÉTICA • Conceito: Estuda a relação entre: qtd. ATorganismo x cc. AT plasma
↓ Absorção Distribuição Metabolização Excreção
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TEMPO
TOXICOCINÉTICA Farmacocinética x Toxicocinética •
Parâmetros ⇒ avaliação matemática dos movimentos dos AT no organismo.
•
Vários são os fatores interferentes na cinética, sendo a via de contato um dos mais importantes.
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TOXICOCINÉTICA • Efeito Tóxico
⇔
cc. ATsítio de ação
•
A cc. ATsítio de ação permite avaliar melhor o dano ali causado;
•
Na prática: cc. ATsangue ⇐ acessível e em constante comunicação com os tecidos alvos / sítios de ação.
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TOXICOCINÉTICA Vias de Introdução (VI): • • • • • •
Via digestiva (V.O.) Via dérmica Via respiratória Vias parenterais (IM, IV) Via retal Via ocular, etc.
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TOXICOCINÉTICA Vias de Introdução (VI): •
A VI pode influenciar na toxicidade da substância química.
Ex.: – AT metabolizado pelo fígado: • ↓ tóxico por V.O. (passagem pela circulação porta) • ↑ tóxico por inalação (circulação sistêmica).
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TOXICOCINÉTICA Vias de Introdução (VI): •
A comparação da DL de um AT por diferentes vias de exposição também fornece informações úteis relacionadas à sua absorção: – Nos casos em que as DLs por VO e via dérmica são similares àquela administrada por IV, pressupõe-se que o agente é pronta e rapidamente absorvido por essas vias: • Ex.: Agente X Æ DLdérmica ........ 50 mg/Kg; DLoral ........ 48 mg/Kg; DLIV ........ 46 mg/Kg
– Por outro lado, quando a DL dérmica é muito maior que a DL oral, significa que a pele constitui uma barreira efetiva à absorção do agente tóxico. • Ex.: Agente Y Æ DLdérmica ........ 150 mg/Kg; DLoral ........ 48 mg/Kg
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TOXICOCINÉTICA Via Digestiva: • Principal via de penetração.
• Importante nas exposições ambientais para substâncias presentes no ambientes, alimentos, água de consumo e medicamentos.
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TOXICOCINÉTICA Via Dérmica: •
Importante para situações de exposições ambiental, ocupacional e produtos farmacêuticos.
•
No estado íntegro: barreira efetiva contra a penetração de substâncias químicas exógenas.
•
A pele é formada por duas camadas: – –
•
a epiderme a derme: tecido conjuntivo e vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas.
Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo.
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TOXICOCINÉTICA Via Dérmica: •
A pele é formada por duas camadas: – a epiderme – a derme: tecido conjuntivo e vasos sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas.
•
Estes três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo.
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TOXICOCINÉTICA Via Respiratória: •
exposição a contaminantes do ambiente de trabalho, da atmosfera do meio ambiente e alguns medicamentos vinculados em forma de inalantes ou administrado pela via nasal
• • •
Superfície pulmonar Superfície alveolar Área da rede capilar
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- 90m2 - 70m2 - 140m2
TOXICOCINÉTICA • A movimentação do agente tóxico no organismo (entrada Æ eliminação) envolve a transposição de membranas celulares; •
É de grande importância conhecer os fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas, os quais podem ser agrupados em duas classes distintas: 1. Fatores relacionados com a membrana. 2. Fatores relacionados com a substância química.
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As membranas celulares: –
Geralmente, espessura variável de 7 a 9 nm;
–
Constituídas de dupla camada de fosfolipídios (fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina) voltados para as faces externas e ácidos graxos enfileirados perpendicularmente, voltados para o espaço interno (modelo de “mosaico fluido”);
–
M.E. : moléculas de proteínas, inseridas na bi-camadas de lipídios e, por vezes, atravessando as membranas.
–
As proteínas são flexíveis e permitem a formação de espaços, que são preenchidos co H2O e formam os poros.
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TOXICOCINÉTICA Os AT atravessam as membranas por diferentes mecanismos, dependendo de suas propriedades físico-químicas: Mecanismo de transporte através de membranas: 1. 2. 3. 4.
Transporte passivo Transporte ativo Endocitose Difusão facilitada
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo: • Depende exclusivamente do gradiente de concentração. Compreende: • Filtração • Difusão simples / passiva
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo: •
Filtração: passagem de moléculas polares, hidrossolúveis e de ↓ P.M. (< 600 D) pelos poros aquosos da membrana.
•
Difusão simples / passiva: passagem de moléculas hidrofóbicas (↑ 600 D).
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo (cont.):
• Filtração: passagem de moléculas polares, hidrossolúveis e de ↓ P.M. (< 600 D) pelos poros aquosos da membrana. • O processo de filtração depende: – Da hidrossolubilidade da substância – Do tamanho dos poros da membrana: » que são relativamente grandes nos glomérulos renais (cerca de 40 Å); » pequenos na maioria das células (8 Å).
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo: • Difusão simples / hidrofóbicas (↑ 600 D).
passiva:
•
Ocorre c/ a maioria dos agentes tóxicos;
•
O grau de penetração é determinado por: – – –
•
passagem
de
moléculas
coeficiente de partição lipídio/água gradiente de concentração na membrana pKa.
A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela seguinte equação:
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo: • Difusão simples / hidrofóbicas (↑ 600 D). •
passiva:
passagem
de
moléculas
A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela seguinte equação:
Onde: • • • • • •
p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana k = constante de difusão A = área disponível para a difusão d = espessura da membrana C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema
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TOXICOCINÉTICA 1. Transporte passivo: • Difusão simples / passiva: •
Início: vel. do processo ↑ Å ≠ entre C1– C2 é significativamente alta.
•
C/ a efetivação do processo Æ ↓ C1 e ↑ C2 Æ equilíbrio das cc.
•
O movimento unidirecional do composto através da membrana ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em função da sua D, M (B) e E, ▼ C1 será sempre > C2, até que o processo de difusão se complete.
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TOXICOCINÉTICA CONSIDERAÇÕES I: •
Eletrólitos fracos (subst. ác. / alc.) na forma ionizada Æ ↓ afinidade a lipídios Æ impossibilidade de passagem por difusão lipídica. * * Equação de Henderson-Hasselbach.
•
Substâncias de natureza ácida passam pelas membranas muito mais facilmente em pH ácido;
•
Substâncias de natureza alcalina encontram melhor condição em pH alcalino.
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TOXICOCINÉTICA CONSIDERAÇÕES II: • • • • •
Compostos muito grandes não passam através dos poros. Alguns cátions também têm sua passagem dificultada, uma vez que os poros apresentam cargas ⊕ em razão da presença das proteínas e cálcio. Os ânions passam com maior facilidade. Compostos muito insolúveis em lipídios não se difundem na membrana lipídica. Apesar do exposto, essas substâncias são rapidamente transportadas através das membranas, mesmo contra gradientes de concentração.
EXPLICAÇÃO Å Propostos mecanismos de transportes especializados.
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TOXICOCINÉTICA 2. Transportes especializados: 2.1. Transporte ativo Características: • • •
consumo de energia; movimento da substância contra gradiente de concentração; e existência de proteínas carregadoras de moléculas: seletividade pelas substâncias e saturação em altas concentrações.
Ex.: O Pb é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o Ca; o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela absorção de Fe.
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TOXICOCINÉTICA 2. Transportes especializados: 2.2. Endocitose Características: • •
•
mecanismo especial: invaginação da membrana celular Å variações na tensão superficial pela presença de macromoléculas no fluido extracelular; englobamento de partículas: – líquidas (pinocitose) – sólidas (fagocitose) útil na remoção de material particulado: – –
dos alvéolos pelos fagócitos do sangue pelo reticulo endoplasmático do fígado e rim.
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TOXICOCINÉTICA 2. Transportes especializados: 2.3. Difusão facilitada Características: • •
transporte através de carregador sem consumo de energia. passagem através da membrana se dá a favor de um gradiente de concentração.
Ex.: glicose.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos:
1. Absorção •
É a passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea;
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos:
1. Absorção •
É a passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea;
AT → barreiras (membranas do epitélio estratificado, dos pulmões, do trato gastrointestinal e endotélios capilares);
Vários fatores influem na absorção pelo organismo: • • •
Via de exposição A concentração do AT no local do contato As propriedades físico-químicas do AT
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• As membranas celulares:
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva •
TGI: um AT poderá sofrer absorção desde a boca até o reto, geralmente pelo processo de difusão passiva.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva •
Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral Å ↓ tempo de contato .
•
A cocaína, a estricnina, a atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal Å ↑ coeficiente de partição óleo/água Æ ↑ níveis sangüíneos Å não sofrerão a ação dos sucos gastrintestinais.
Quanto ↑ o coeficiente de partição óleo/água mais fácil a absorção.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva •
Não sendo absorvido na mucosa oral, o AT poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel).
•
Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva •
Não sendo absorvido na mucosa oral, o AT poderá sofrer absorção na porção do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel).
•
Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é a presença de microvilosidades, que proporcionam grande área de superfície.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva Fatores que interferem na absorção pelo TGI: 1. Estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: • Estômago vazio Æ favorece a absorção Å maior contato do AT com a mucosa. 2. A apresentação do produto: sólida ou líquida. 3. Alimentos com ↑ teor gorduroso (ex.: leite) e o tipo de veículo utilizado na formulação (ex.: derivados de petróleo) podem facilitar a absorção de substâncias lipossolúveis. Ex.: aldicarb e leite; querosene e leite. 4. Cc. enzimática e acidez: os sucos digestivos, seja por sua acidez iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na atividade / estrutura química do AT Æ alteração da velocidade de absorção. Jucelino Nery da Conceição Filho
TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva Fatores que interferem na absorção pelo TGI (cont.): 5. Motilidade intestinal: a alteração do t de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal (pelo AT ou alimentos) poderá ↑ / ↓ o t de contato do AT com a mucosa e, conseqüentemente, ↑ / ↓ a absorção nesse local. 6. Capacidade da substância de provocar irritação e vômito; 7. Efeito de primeira passagem pelo fígado: as substâncias absorvidas no estômago e duodeno entram na circulação porta e passam pelo fígado, podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Este efeito pode ser responsável pela menor biodisponibilidade de algumas substâncias, quando estas são administradas por via oral.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Digestiva Fatores que interferem na absorção pelo TGI (cont.): 7. Efeito de 1a passagem pelo fígado: subst. absorvidas no estômago e duodeno ↓ circulação porta fígado (biotransformação ± intensa) ↓ ↓ biodisponibilidade de algumas substâncias, qdo. por V.O.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica Fatores que interferem na absorção dérmica: As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das células epidérmicas ou folículos pilosos.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica Fatores que interferem na absorção dérmica (cont.): 1.
Fatores relacionados ao organismo: superfície corpórea, abrasão da pele, fluxo sanguíneo, pilosidade (3,5 a 13x ↑absorção), etc.
2.
Fatores relacionados ao agente químico: volatilidade, viscosidade, grau de ionização, tamanho molecular.
3.
Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele
4.
Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional)
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica Fatores que interferem na absorção dérmica (cont.): 3. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele: 3.1. vasoconstritores: ↓ absorção cutânea Å ↓ da circulação sangüínea; 3.2. veículos: podem auxiliar na absorção, mas não promovem a penetração de substâncias que, normalmente, não seriam absorvidas pela pele íntegra; 3.3. água: contato prolongado com a água pode ↑ a hidratação da pele em 3 a 5 vezes
⇓ ↑ permeabilidade cutânea em até 3 vezes
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica Fatores que interferem na absorção dérmica (cont.): 3. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele (cont.): 3.4. agentes tensoativos: – alteram a permeabilidade cutânea, mesmo em ↓ cc.; – alteram, principalmente, a absorção de substâncias hidrossolúveis Å modificações na estrutura do filamento de queratina; 3.5. solventes orgânicos: – ↑ absorção cutânea para qualquer tipo de agente químico Å removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo Æ extrato poroso e menos seletivo.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica Fatores que interferem na absorção dérmica (cont.): 4. Fatores ligados às condições de trabalho: – tempo de exposição; – temperatura do local de trabalho: •
10oC de aumento na temperatura Æ ↑ de 1,4 a 3 x veloc. de penetração cutânea de agentes químicos.
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção Dérmica O contato dos agentes químicos na pele podem determinar: •
efeito nocivo local s/ absorção cutânea. – Ex.: ácidos e bases fortes.
•
efeito nocivo local e sistêmico. – Ex.: o arsênio, benzeno, etc.
•
efeito nocivo sistêmico s/ danos no local de absorção. – Ex.: inseticidas carbamatos (exceção feita ao aldicarb, que é um carbamato com potente ação local).
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TOXICOCINÉTICA 1. Absorção por Via Respiratória A via respiratória é de suma importância para a Toxicologia Ocupacional: • •
Muitas intoxicações são decorrentes da aspiração de substâncias contidas no ar; Área superficial extensa: ¾ pulmonar: ~ 90 m2; alveolar: 50 - 100 m2; capilar: ~ 140 m2;
•
•
Fluxo sangüíneo contínuo Æ ação de dissolução muito boa Æ muitos agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões; Agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar: gases, vapores e os aerodispersóides Å tanto nas vias aéreas superiores, quanto nos alvéolos.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
2. Distribuição •
Processo em que a substância absorvida se desloca do sítio de absorção para outras áreas do organismo.
•
Uma vez na corrente sangüínea, o AT estará disponível para ser transportado pelo organismo com diferentes destinos: – sítio de ação; – um ou vários sítios de armazenamento
(locais onde o composto pode ser armazenado e que, para a maioria dos agentes tóxicos, não corresponde ao seu sítio de ação);
– diversos órgãos para sua biotransformação.
TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
2. Distribuição (cont.) •
Nos tecidos, os AT fixam-se a vários componentes celulares, de acordo c/ a sua natureza química Æ afinidade por determinados tecidos: – – – – –
CO Fluor Pb Paraquat Organoclorados
Æ hemoglobina Æ tecido ósseo Æ tecido ósseo Æ tecidos pulmonares Æ tecido adiposo
Å substituindo a OHÅ substituindo o Ca+ Å dissolução física nas gorduras neutras do tecido
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
2. Distribuição (cont.) •
A distribuição de substâncias químicas é influenciada pelas ligações às proteínas plasmáticas, especialmente a albumina.
•
↑ grau de combinação protéica Æ ↑ permanência no sangue Æ ↓ distribuição – Complexação com proteínas: • • • •
Albumina Lipoproteínas Alfa 1-glicoproteína ácida Beta-globulina
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
2. Distribuição (cont.) •
O nível plasmático das substâncias reflete sua concentração no local de ação.
•
volume aparente de distribuição (Vd): parâmetro toxicocinético que indica a extensão de distribuição do AT (expresso em litros).
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
2. Distribuição (cont.) • Distribuição a várias partes do organismo c/ pq. fração no plasma → ↑ Vd. • Permanência da maior fração no plasma Æ ↓ Vd. • A toxicidade do xenobiótico depende de seu Vd, mas, nem sempre o local que contém a maior fração do AT é o mais lesado. • Muitas vezes, esse sítio funciona como um simples depósito. Entretanto, a ↓ do Vd pode determinar um ↑ nas cc. plasmáticas Æ risco de ocasionar intoxicação.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) • Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância, no organismo. • Conjunto de alterações químicas / estruturais que as substâncias sofrem no organismo, geralmente ocasionadas por processos enzimáticos Æ formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis, com o objetivo de: – reduzir a possibilidade de uma substância desencadear uma resposta tóxica; – diminuir a quantidade desta substância no tecido alvo; – diminuir o tempo de permanência desta em seu sítio de ação.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) – cont. A biotransformação pode ocorrer através de dois mecanismos: a)
mecanismo de ativação ou bioativação - que produz metabólitos com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.: 1. 2.
•
piridina: biotransformada no íon N-metil piridínico Æ toxicidade 5x ↑ que o precursor. paration: biotransformado em paraoxon Æ responsável pela ação tóxica.
b) mecanismo de desativação - quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) – cont. Órgãos envolvidos na Biotransformação: Pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido orgânico como: • Intestino • Rins • Pulmões • Pele, testículos, placenta, etc. Grande maioria (subst. endógenas ou exógenas): fígado.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) – cont. FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO •
reações de fase I (ou pré-sintéticas)
•
reações de fase II (sintéticas ou de conjugação).
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) – cont. FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO •
A fase I compreende um conjunto de reações: – – –
Oxidação Redução Hidrólise
Preparam os toxicantes para as reações da fase II. Essas reações, geralmente, modificam a estrutura química da substância mediante adição de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH) Æ pq. ↑ de hidrofilicidade.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
3. Metabolização (Biotransformação) – cont. FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO •
As reações de fase II incluem: – – – – – –
glicuronidação sulfonação (mais conhecida como sulfatação) acetilação metilação conjugação com glutationa conjugação com aminoácidos.
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TOXICOCINÉTICA
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. •
Principais Vias de Excreção : ¾ ¾ ¾
Urinária – substâncias hidrossolúveis. Fecal – substâncias não absorvida no trato digestivo e produtos excretados pela bile. Pulmonar – gases e vapores de substâncias.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. •
Principais Vias de Excreção : ¾ ¾ ¾ ¾
Urinária Fecal Bile Pulmonar
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. •
Principais Vias de Excreção : ¾
Urinária – substâncias hidrossolúveis.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. •
Principais Vias de Excreção : ¾ ¾ ¾
Urinária – substâncias hidrossolúveis. Fecal – substâncias não absorvida no trato digestivo e produtos excretados pela bile. Pulmonar – gases e vapores de substâncias.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Processo pelo qual uma substância é expulsa do organismo. •
Principais Vias de Excreção : ¾ ¾ ¾
Urinária – substâncias hidrossolúveis. Fecal – substâncias não absorvida no trato digestivo e produtos excretados pela bile. Pulmonar – gases e vapores de substâncias.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Excreção Biliar: • • • • •
No fígado, parte do xenobiótico pode ser biotransformada e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino. Existem 3 sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias orgânicas na bile: para substâncias ácidas, básicas e neutras. É quase certa a existência de um outro sistema para os metais. Uma vez secretado no intestino, os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou excreção pelas fezes. Não se conhece o mecanismo que determina se a excreção será urinária ou biliar.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Excreção Biliar: •
No fígado, parte do xenobiótico pode ser biotransformada e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Ciclo Entero-hepático:
•
os agentes tóxicos que apresentam recirculação entero-hepática podem ter sua ação prolongada.
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TOXICOCINÉTICA Processos Cinéticos (cont.):
4. Excreção Fatores que interferem na velocidade e via de excreção • • • • •
Via de introdução Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o agente tóxico na sua forma livre está disponível à eliminação; Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade, a secreção urinária está facilitada; Freqüência respiratória: ↑ freqüência respiratória Æ ↑ veloc. trocas gasosas Função renal.
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TOXICODINÂMICA ¾ CONCEITO: Estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular. •
Alcançado o alvo (cc. adequada), o AT Æ alterações bioquímicas e fisiológicas Æ efeito danoso.
Jucelino Nery da Conceição Filho
TOXICODINÂMICA ¾ Os desencadeadores do efeito tóxico pode ser: •
Agente tóxico inalterado. Ex.: Pb, tetrodotoxina, CN-;
•
Metabólito do agente tóxico. Ex.: fluorocitrato (metabólito do fluoroacetato), ácido fórmico (metabólito do metanol);
•
Espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio. Ex.: formação de OH-provocada pelo paraquate;
•
Compostos endógenos. Ex.: bilirrubina deslocada da albumina pela sulfonamida.
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TOXICODINÂMICA ¾ Quanto ao modo de ação, os ATs podem ser: 1.
Inespecíficos: Atuam indistintamente sobre qualquer tecido. Ex.: ácidos ou bases que causam irritação e corrosão nos tecidos de contato.
2.
Específicos: São mais seletivos e causam injúrias em determinado(s) tecido(s), sem lesar outros.
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TOXICODINÂMICA ¾ Suscetibilidade dos Tecidos:
•
A suscetibilidade de determinado(s) tecido(s) deve-se à presença de moléculas nas quais o agente tóxico se liga.
•
Essas moléculas-alvo exercem importantes funções no organismo e podem ser: – – – – –
enzimas moléculas transportadoras canais iônicos proteínas reguladoras ácidos nucléicos, etc.
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TOXICODINÂMICA ¾ Suscetibilidade dos Tecidos (cont.): O AT pode ser potencialmente tóxico para vários tecidos, mas como ele se distribui em ↑ cc. para determinados tecidos, esses se tornam os alvos. Essa distribuição seletiva pode ser devido a: – porosidade do endotélio capilar: células c/ fenestras maiores Æ acúmulo de AT; – transporte de membrana especializado: pneumócito Æ carreador de membrana que captura o paraquate Æ cc. até 50x ↑ que nas outras células; – ligação a compostos intracelulares: ligação da NTX MPTP à melanina presente em grande quantidade na substância negra encefálica Æ acúmulo de MPTP Æ qd. A MPTP metabolizada pela monoaminoxidase-B Æ o metabólito MPP+ (1-metil-4fenilpiridina) lesa seletivamente os neurônios dopaminérgicos da substância negra. Jucelino Nery da Conceição Filho
TOXICODINÂMICA Relação Dose-Resposta (Concentração-Resposta) Correlaciona a exposição e a intensidade dos efeitos tóxicos produzidos.
Quanto ↑ dose Æ ↑ maior e mais intensos serão os efeitos.
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TOXICODINÂMICA Tipos de Curva Dose-Resposta •
1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”);
•
2. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança (“threshold”).
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TOXICODINÂMICA Tipos de Curva Dose-Resposta (cont.) •
1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): – a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide; – baixas doses não são tóxicas Å capac. do organismo em biotransformar o AT / reparar eventuais injúrias que tenham sido causadas.; – O ponto no qual a toxicidade começa a se manifestar é conhecido como limite de segurança (“threshold”).
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TOXICODINÂMICA Tipos de Curva Dose-Resposta (cont.) •
1. Para efeitos que apresentam limiar de segurança (“threshold”): – a curva geralmente tem a forma de uma curva sigmóide;
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TOXICODINÂMICA Tipos de Curva Dose-Resposta (cont.) •
2. Para efeitos que não apresentam limiar de segurança: – a curva é linear Å qualquer dose produzirá um efeito danoso.; – Tipo de curva usada para agentes mutagênicos.
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TOXICODINÂMICA Mecanismos de Toxicidade 1. Alteração da expressão gênica: Ex.: herbicida amitrole (neoplasia tireoidiana), arsenito (neoplasia de pele).
2. Alteração química de proteínas específicas: Ex.: OF (inib. AChE)
3. Alteração do funcionamento de células excitáveis: Ex.: toxina botulínica (paralisia flácida); cocaína (blq. recaptura de noradrenalina, dopamina e serotonina Æ ↑ cc. na fenda sináptica); LSD; curare; ADT; piretróides, tetrodotoxina, etc.
4. Prejuízo da síntese de ATP: Ex.: etanol (↓ formação CoA e inib. α-cetoglutarato); arsenito (inib piruvato-desidrogenase); etc.
5. Aumento de cálcio intracelular: Ex.: Cl4C, lindano, paracetamol, DDT, etc.
6. Indução de estresse oxidativo: Ex.: Cl4C, paraquate, paracetamol, Cr, Pb, Hg, etc. Jucelino Nery da Conceição Filho
TOXICODINÂMICA CONSIDERAÇÕES •
Muitos são os mecanismos de toxicidade;
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Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente;
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Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos;
•
Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos;
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Interação entre os agentes: – Adição, Sinergismo e Potenciação Æ aumento de efeito – Antagnismo Æ diminuição de efeito. Jucelino Nery da Conceição Filho
CLÍNICA Fase caracterizada pela exteriorização dos efeitos do agente tóxico, ou seja, o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pela substância química. No diagnóstico das intoxicações, deve-se lembrar que : – Um mesmo órgão pode ser afetado por uma grande variedade de toxicantes ; – Uma única substância química pode atingir vários órgãos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um mesmo órgão.
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CLÍNICA Classificação dos Efeitos Quanto ao seu Início:
1. Efeitos agudos 2. Efeitos crônicos 3. Efeitos retardados
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CLÍNICA 1. Efeitos Agudos
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São aqueles que aparecem imediatamente após uma exposição aguda, ou seja, exposição única ou que ocorre, no máximo, em 24 horas.
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Em geral, são efeitos intensamente graves;
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A evolução pode levar o paciente à morte, ou a uma recuperação total ou parcial com seqüelas ou lesões persistentes.
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CLÍNICA 2. Efeitos Crônicos
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São aqueles resultantes de uma exposição crônica, ou seja, exposição a pequenas doses, durante vários meses ou anos.
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CLÍNICA 3. Efeitos Retardados
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São aqueles que só ocorrem após um período de latência, mesmo quando já não mais existe a exposição.
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Exemplo: efeitos carcinogênicos que têm uma latência de 20-30 anos.
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Jucelino Nery da Conceição Filho ciave.farmacia@saude.ba.gov.br www.saude.ba.gov.br/ciave www.ciave-ba.blogspot.com Farmacêutico-Bioquímico Coord. de Apoio Diagn. e Terap. – CIAVE/SESAB
(71) 3387-4343