Tacan seganest

ANESTESIA OBJETIVO CONTROLADO TACAN1

Luis Alberto Tafur B. MD. Eduardo Lema Florez. MD. SEGANEST. Instituo Para Niños Ciegos y Sordos del Valle del Cauca.

Cali - Colombia http://seganest.com/index.php/blog/ra/107?view=category seganest@sganest.com

Resumen

La anestesia con objetivo controlado es una técnica de creciente aceptación entre los anestesiólogos a nivel mundial. El paradigma sobre la necesidad de recursos tecnológicos de difícil consecución o la disponibilidad, en muchos hospitales y clínicas del mundo para su práctica, ha sido reemplazado en algunos casos por la administración empírica de los medicamentos. A la fecha, se encuentran disponibles múltiples herramientas que permiten la administración de hipnóticos y opioides de manera farmacocinética a la medida de cualquier institución sin renunciar a la posibilidad de controlar de manera precisa la administración de medicamentos orientada hacia alcanzar una probabilidad de no respuesta deseada, acorde a los diferentes estímulos o momentos de una intervención.

Palabras Claves.

TACAN. Anestesia Objetivo Controlado, Anestesia Balanceada, TIVA.

ABSTRAC Anesthesia with a controlled objective is an accepted growing technique among anesthesiologists worldwide. The paradigm on the need of technological resources of difficult achieving or the availability, in many hospitals and clinics of the world for its practice, has been replaced in some cases by the empirical administration of the medication. To date, there are multiple tools available that allow the administration of hypnotics and opioids pharmacokinetically through any institution without renouncing to the possibility of controlling in a precise manner the administration of the medication oriented towards reaching a probability of no response desired in accordance with the different stimulus or moments of an intervention.

Key Words.

TACAN, Target Controlled Anesthesia, Balanced Anesthesia, TIVA.

Objetivo El objetivo principal es revisar los conceptos de el uso de una anestesia SEGURA, basado en el modelo

TACAN (Anestesia Con Objetivo Controlado), desde la

perspectiva de administrar los medicamentos de una forma farmacocinética en pacientes adultos.

Anestesia Objetivo Controlado TACAN (Target Controlled Anesthesia)

Una caeacterística de los medicamentos anestésicos es que, a diferencia de otros fármacos, t r a s s u a d m i n i s t r a c i ó n es posible ver el efecto que deseamos casi qué en tiempo real.

Cuando administramos un medicamento para obtener una acción específica, lo podemos hacer siguiendo las diferentes fases de administración del mismo: Las fases farmacéutica, PK o PD2.

Forma farmacéutica: en ésta, se tiene en cuenta el principio químico del medicamento y la manera de formulación del mismo. Manejamos unas dosis preestablecidas para alcanzar un umbral terapéutico.

Forma farmacocinética: en ésta, se contemplan los cambios que sufren los medicamentos dentro del organismo mediante los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

El objetivo es mantener una concentración constante, precisa y predecible dentro una

ventana terapéutica que

garantice

el

efecto

deseado.

Forma farmacodinámica: La infusión del medicamento está determinada por la respuesta clínica. Actualmente, en algunas revistas de d e anestesiología, se siguen publicando estudios donde reportan dosis de remifentanilo y propofol en mg/Kg, sin reportar las concentraciones plasmáticas manejadas. Este es un indicador de que persiste el paradigma de administrar los medicamentos con base en el arte o la experiencia adquirida a través de los años. El paso siguiente de la evolución consiste en reportar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se están administrando. Pero el concepto actual, es tener presente no solo las CP de los

medicamentos, sino sus interacciones, en otras palabras la probabilidad de respuesta del conjunto de las diferentes concentraciones.

Administrar anestesia, es tener presente la CP que se está alcanzado y las interacciones entre los medicamentos que se están administrando. Más que comparar la anestesia con el vuelo de un avión, es comparar la anestesia con un controlador aéreo, donde se debe:

1. Conocer el plan de vuelo de los diferentes aviones.

2. Conocer la ubicación en espacio y tiempo de los diferentes aviones.

3. Conocer las posibles interacciones de los aviones.

El concepto de anestesia segura implica: (Fig. 1)

1. Conocer previamente la probabilidad de no respuesta y las concentraciones objetivos que se necesitaran de acuerdo al tipo de cirugía y momento del procedimiento. (Plan de vuelo).

2. Conocer

las concentraciones

de los diferentes

medicamentos

que se

están administrando. (Ubicación en espacio y tiempo de los diferentes aviones).

3. Conocer la interacción

entre los diferentes medicamentos para alcanzar una

probabilidad de no respuesta. (Conocer la ubicación de un avión con respecto al otro)

Fig. 1. El concepto de anestesia moderna y segura, implica no solo conocer la CP de un medicamento, sino cómo influye la CP del uno con respecto al otro. Más que un piloto, en el concepto de anestesia segura, el anestesiologo es considerado un controlador aéreo, en donde debe tener claridad, sobre las interacciones de los medicamentos que esta administrando (vuelos), su concetración plasmática (altura) y su infusión (velocidad). En el cocepto de anestesia segura, se hacen enfasis en la triada de la anestesia, compomente hipnótico (amarillo), componente analgesico (azul) y componente relajante (rojo); tratar de suplir uno de estos componentes a expensas de concetranciones altas en los otros, contribuye a un disbalence farmacodinamico que puede ocasionar eventos adversos. En el concepto de anestesia segura, utilizar más de un medicamento, con un mismo objetivo (dos opiodes, dos hipnoticos etc), contribuye a tener más variables en el sistema (más vuelos) y por consiguiente más riesgos. En el cocepto de anestesia segura, se planea siempre mantener la triada antestesica, con el menor número de medicamentos a las concetraciones adecuadas y siempre teniendo en cuenta sus interaciones.

Concepto de Anestesia Objetivo Controlado – TACAN

Anestesia Balanceada: Técnica anestésica que consiste en la utilización de una combinación de agentes intravenosos e inhalatorios para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general3.

TIVA. La anestesia total intravenosa ( TIVA ) es una técnica que utiliza solo fármacos intravenosos (i.v), para la inducción y el mantenimiento anestésico, evitando cualquier tipo de anestésico inhalatorio4.

Balancear: Según la Real Academia de la Lengua, Balancear consiste en “Igualar o poner en equilibrio, contrapesar”.

Según el concepto de balancear, tanto en TIVA como Anestesia Balanceada, se requiere hacer un balance de los medicamentos que se están administrando. Por tal motivo estos términos conducen a confusión y no aportan mayor beneficio al objetivo de la administración

de medicamentos.

El concepto de Anestesia

Balanceada es también aplicable a TIVA dado que en esta se usan dos medicamentos intravenosos balanceados. Ahora bien, cuando se usa un medicamento inhalado mas uno intravenoso, el concepto de Anestesia Balanceada, no se cumple al 100% debido a que, en algún momento de la anestesia, se utiliza el concepto de TIVA (Inducción).

Anestesia con objetivo controlado (TACAN)

TACAN es una técnica para la administración de Anestesia consistente en seleccionar, con anterioridad a la administración de la misma, la probabilidad de no respuesta deseada de acuerdo a un estímulo determinado (inducción, mantenimiento y extubación) así como las concentraciones plasmáticas balanceadas del opioide y del hipnótico requeridas para alcanzar dicha probabilidad.

Es claro entonces que lo fundamental es tener un “ plan de vuelo”: conocer las CP de

los fármacos opioides e hipnóticos con las cuales se alcanzará

una

probabilidad de no respuesta y la combinación ideal entre estos.

Un plan de vuelo debe incluir de manera invariable:

1. E l concepto de TACAN: Con la revisión de los modelos de superficie donde se encuentran todas las posibles combinaciones de opioide e hipnótico y la probabilidad de no respuesta esperada con ellas, escoger una PNR deseada. Es imperioso conocer las interacciones farmacodinámicas entre los medicamentos que se van a utilizar.

2. Escoger una de las combinaciones (isobolos) entre hipnótico y opioide apropiadas para la probabilidad de no respuesta seleccionada (cuando el hipnótico es un halogenado, se debe ajustar la ET para la edad, de acuerdo al nomograma de Lerou, que cooresponde al MAC requerido) 3. Tener presente las variables PK de los medicamentos a utilizar.

Variables Farmacocineticas:

En cuanto al balanceo de las variables PK, en anestesiología, hay dos conceptos fundamentales que debemos tener presentes: la KE0 y la vida media según contexto.

Concepto de Ke0.

Cuando se administra un medicamento, este no produce su efecto de inmediato al alcanzar su concentración plasmática. Existe un tiempo de retraso, llamado histéresis 5. La explicación de este retraso, es que el sitio de acción del medicamento no se encuentra en el plasma (V1), entonces, el medicamento debe pasar del plasma (V1) al sitio de efecto (Ve). Este sitio de efecto es un volumen virtual muy pequeño que está representado como un compartimento que se encuentra dentro del compartimento central V1.

El tiempo que tarda el medicamento en alcanzar un ritmo de equilibrio entre el V1 y el sitio de efecto estaría representado por la constate de velocidad K1e; la constante de equilibrio entre Ve y V1 sería la Ke1. Al ser Ve un volumen virtual muy pequeño, la K1e y la Ke1 no representan valores significativos, por lo que se decide eliminarlas y en su lugar se tiene en cuenta sólo lo que sale del Ve hacia el exterior.

Esta constate de equilibrio está representada como KeO o Ke0, que significa que no va hacia otro compartimento. El concepto de Ke0 nació con Galeazzi en los años 80 con los estudios de la concentración de la procainamida en la saliva y su importancia radica en que la KeO representaría que tan rápido sale o ingresa el medicamento del sitio efector, por lo tanto, entre más rápido ingrese (mayor velocidad o mayor KeO) el efecto del medicamento lo observaríamos en un menor

tiempo. El T1/2 ke0 representa el tiempo en que la concentración en el sitio del efecto alcanza el 50% de la CP cuando ésta se mantiene constante. En teoría, cuando se alcanza esa concentración en el sitio efector, es cuando se ven los efectos del medicamento.

T1/2 ke0 = log2 / ke0, Ke0 = Lg2 / T1/2 ke0 = 0,693/ T1/2 Ke0.

Para efectos prácticos, se puede considerar que la Ke0 es el enlace entre la fase PK y la fase PD y que una Ke0 pequeña = gran t1/2 Ke0 = gran histéresis. El concepto de histéresis, como mencionamos, se puede entender como el tiempo de latencia, el cual sería el tiempo comprendido entre la administración y el inicio de efecto farmacológico.

Vida media sensible al contexto.

En la recuperación de los efectos de los fármacos, interesa predecir el tiempo que debe transcurrir para que la concentración en el receptor disminuya por debajo del umbral en el cual se produce el efecto.

Cuando se administra una dosis única de un

medicamento, basta con aplicar las variables farmacocinéticas al comportamiento conocido del fármaco con lo cual se puede predecir el tiempo en el que se alcanza una concentración en el sitio deseado y el momento en el que se eliminará. Sin embargo cuando se administran dosis repetidas sucesivas, es decir, infusiones, dicha predicción resulta compleja y prácticamente imposible de calcular de manera intuitiva, por lo cual se hace necesario utilizar modelos computarizados que analicen el comportamiento de cada una de esas dosis en contexto con las otras dosis y con el tiempo que dure la infusión (vida media según contexto). Cuando se

infunde un medicamento los

pacientes se recuperan antes de la vida media de eliminación. Este fenómeno, puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2 -V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en el t1/2 pero sin alcanzar la concentración efectiva por lo que la recuperación de los efectos clínicos será más precoz ya que vamos a tener más medicamento en V1 pero menos en el sitio efector.

Para explicar este

comportamiento se desarrolló el concepto de la vida media sensible al contexto, la cual es definida como el tiempo necesario para que la CP

de un fármaco que ha

sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla6,7.

El concepto de vida media sensible a contexto, también es aplicable a los anestésicos halogenados8. Al igual que la administración de un medicamento intravenoso a través de una infusión, la administración de los halogenados se encuentra formada por una serie continua de cantidades de medicamento administrado en forma de vapor durante un período de tiempo determinado y variable. Esto es, por definición, una infusión.

El tiempo que se toman el isofluorano, el sevofluorano y el desfluorano, para disminuir su concenrración plasmática en un 50% después de suspender sus infusiones es prácticamente el mismo, independientemente del tiempo que haya durado la infusión y del MAC utilizado9. Si la concentración alcanzada por el halogenado al cumplirse su vida media según contexto se encuentra por debajo del CAM despertar, el paciente estará despierto a los cinco minutos de suspendida la infusión sin importar la duración de la misma10. Si la concentración alcanzada por el halogenado al cumplirse su vida media según contexto se encuentra por encima del CAM despertar, el paciente aún no estará despierto a los cinco minutos de suspendida la infusión, aún cuando la concntración plasmática haya disminuido en un 50%. Esto explica porqué pueden y no pueden encontrarse diferencia en el tiempo de despertar de acuerdo a la forma de

utilizar los halogenados.

Cuando la eliminación del halogenado requerida es del 80%, la situación no cambia para el sevofluorano ni para el desfluorano, pero si para el isofluorano. Después de 50 minutos de infusión, el tiempo requerido para eliminar el 80% del isofluorano es de 10 minutos; para una infusión mayor a 2 horas, el tiempo necesario para eliminar el 80% del isofluorano es de 30 minutos.

Cuando la eliminación del halogenado requerida es del 90%, la situación no cambia para el desfluorano, pero si para el sevofluorano y para el isofluorano. El tiempo de eliminación del 90% del sevofluorano aumenta a partir del minuto 100 de administración llegando a ser de 60 minutos en infusiones tan prolongadas como de 5 horas, siendo tan solo ligeramente menor que la del isofluorano.

En resumen, Para infusiones prolongadas de halogenado, no hay diferencias en el tiempo de despertar cuando el CAM despertar es el 50% de la infusión programada (cómo en la anestesia con Remifentanilo con un halogenado, por ejemplo). Cuando el sevofluorano se administra por tiempos superiores a dos horas a más del 90% del CAM despertar (como en anestesia inhalatoria pura), el tiempo de despertar puede no diferir mucho del de una infusión semejante con isofluorano. Para el Desfluorano, el tiempo de eliminación es independiente de la concentración administrada y del tiempo, por lo que, en infusiones prolongadas, aún en concentraciones altas, el tiempo de eliminación será de cinco a siete minutos. Por esta razón, el desfluorano sería de elección en la anestesia balanceada con opioides de larga acción, como el Fentanilo, en las que se debe manejar una concentración fija del opioide y en las pocas indicaciones que queden de anestesia inhalatoria pura en las que se requiera alcanzar el CAM-BAR .

Es claro entonces que hay medicamentos que tienen un inicio de acción rápido, otros uno lento, algunos una vida media según contexto lenta y otros rápida11,12. En el

concepto de TACAN es fundamental buscar un equilibrio (balanceo) entres estas variables PK. Fig 2. Si organizamos los medicamentos anestésicos mas utilizados de acuerdo a su perfil Pk, encontraríamos en un extremo del espectro los fármacos con un t1/2Ke0 alto (menor histéresis: DESFLURANO, REMIFENTANILO),otros con uno intermedio (SEVOFLURANO) y otros con uno bajo (histéresis mayor, mas lento inicio de acción: FENTANILO e ISOFLURANO). Es decir que al balancear un opioide con un halogenado, resulta lógico seleccionar dos fármacos que se complementen y que se encuentren en extremos opuestos del espectro pues el uso de medicamentos con perfiles similares puede resultar ineficiente y desperdiciar el beneficio de uno de los fármacos.

Por ejemplo, utilizar fentanilo con isufluorano (segundo circulo), sería una elección poco aconsejable, pues los dos se ubican en un mismo polo, compartiendo características PK

muy similares, lo que dificultaría el manejo de un eventual

requerimiento de cambio de profundidad anestésica súbito o no planeado o, inclusive, los tiempos con diferente requerimiento dentro de un mismo acto operatorio, sin afectar el transcurso de la cirugía y/o el tiempo de despertar del paciente.

En el caso de Remifentanilo y el desfluroano (primer círculo), se ubican en la misma polaridad debido a que comparten características PK muy similares. Aun cuando sin duda existen algunas pocas indicaciones para esta mezcla, es importante tener en cuenta que el despertar del paciente en algunas ocasiones puede ser muy abrupto, asociado a que el consumo de analgésicos, la náusea y el vomito en el unidad de cuidados post anestésicos puede ser mayor13,14.

Fig. 2 Concepto de TACAN de equilbrar (balancear las variables farmacocinéticas de t1/2Ke0 y vida media según contexto.

Según las características PK del propofol y del fentanilo, su combinación podría resultar llamativa, si no fuera porque, dado que el propofol carece de propiedades analgésicas, todo estímulo doloroso debe ser suplido por el fentanilo el cuál, por su tiempo de inicio de acción, resultaría poco oportuno al momento del manejo de un pico de requerimiento durante una cirugía15.

En el esquema en donde se desea conseguir una probabilidad de no respuesta determinada y se escoge e l concentración

Remifentanilo

del hipnótico permanece

más estática

un

hipnótico; usualmente la

y el Remifentanilo, por su

elevada Ke0 y su vida media sensible a contexto, puede ajustarse rápidamente para suplir los diferentes momentos de analgesia del intra-operatorio, dado que no estaría indicado aumentar el hipnótico para manejar los picos dolorosos, excepto con los halogenados, dado que estos si poseen propiedades analgésicas, teniendo en cuenta que son inferiores a las del Remifentanilo.

Para el esquema del fentanilo más un

hipnótico halogenado, si se tiene en

cuenta la KE0 del mismo, es claro que su uso debe orientarse hacia una concentración lo suficientemente alta como para que incluya todos los requerimientos de los diferentes momentos de una intervención, es decir, cambiar súbitamente su concentración hacia arriba o hacia abajo es imposible, adicionalmente p o r

su vida media según

contexto, la cual se alteraría con la administración repetida de bolos, los cuales causarían un caos farmacocinético y por consiguiente haría impredecible el comportamiento de este medicamento con respecto a los efectos deseados. Resulta lógico entonces sugerir que cuando se seleccione el fentanilo, éste debe planearse con una concentración objetivo fija y los cambios o requermientos diferentes durante el acto operatorio, deben ser manejados con un halogenado de perfil opuesto, como el desflurano. En resumen, dado el perfil farmacocinético del fentanilo16, es necesario considerar que para un adecuado control de una probabilidad de no respuesta seleccionada, es mejor tener una infusión que la aplicación de bolos (Fig. 3). En el segundo caso, tras una dosis de carga, durante los primeros minutos la CP será superior a la encontrada en el sitio de efecto y, después de varios minutos, la concentración en el sitio de efecto será mayor que la del plasma. Esto se evita, administrando una infusión controlada con el uso de un nomograma de fentanilo ajustándola en el tiempo o, para el uso de un bolo único en cirugías cortas, tener en cuenta los tiempos que toma el fentanilo para alcanzar y disminuir la concentración en el sitio de efecto en lugar de en la plasmática, dado que, como se mencionó, al inicio de su administración la CP será mayor que la CE y al pasar el tiempo, por su perfil PK, la CE se mantendrá por encima de la CP durante algunos minutos.

Fig. 3. Izquierda. Esquema de Anestesia fentanilo + halogenado: La concentración de fentanilo permanece estable y la concentración de halogenado varía según los requerimientos. Derecha: Esquema Remifentanilo + propofol o remifentanilo + halogenado. En ambos casos el hipnótico permanece estable y el remifentanilo cambia de acuerdo a los requerimientos del procedimiento.

Con base en lo anterior, lo primero que se debe hacer, es una planeación en la elección equilibrada o balanceada del hipnótico y del opioide que le permita al anestesiólogo poder dejar una variable estática y modificar la otra a necesidad del momento del procedimiento. Fig 4.

Fig. 4 Elección equilibrada o balanceada de la combinación de medicamentos de acuerdo a las variables farmacocinéticas de los mismos. El concepto de balancear, inicia desda la selección de los farmaco que se van a administrar.

Consideración PK específicas para los halogenados

Todos los anestesiólogos parecen tener claro que el MAC de un halogenado se relaciona de forma inversa con la edad. A pesar de esto, pocas veces se realiza el ajuste considerando dicha variable. La causa puede ser lo poco prácticas que pueden resultar la aplicación de complejas ecuaciones matemáticas o el uso habitual de simuladores para la administración de halogenados.

En el 2004, Lerou publicó una sencilla representación gráfica de los modelos matemáticos (nomogramas) para ajustar la dosis de halogenado de acuerdo a la edad17.

En este nomograma, es posible seleccionar la fracción espirada de halogenado necesaria para obtener un CAM deseado de acuerdo a la edad. De esta forma se busca que la

administración sea lo más precisa posible y se evita el desperdicio de halogenado y la expresión de los efectos indeseables del mismo que ocurren como consecuencia de la administración por encima de la dosis requerida o el despertar intra operatorio o el plano insuficiente que ocurre con la administración de dosis subterapéuticas. Con la disponibilidad de este sencillo instrumento y con la posibilidad de monitorizar en tiempo real la ET de un halogenado, no se justifica la orientación del halogenado de una manera empírica, basado en los signos vitales o en abrir y cerrar el vaporizador. Fig. 5

Figura 5. Nomograma de Lerou modificado. (Publicado 2004, BJA)

Probabilidad de no respuesta – Modelo de Superficie.

La administración simultánea de los medicamentos anestésicos produce diferentes interacciones PD, las cuales pueden ser sumatorias, sinérgicas o inhibitorias.

Las interacciones aditivas (sumatorias) se presentan cuando se administran de forma simultánea dos o más medicamentos con mecanismo de acción similar, y el efecto de dicha combinación es igual al que se espera por la simple sumatoria de sus efectos; por ejemplo, la falta de respuesta a la incisión se puede lograr con un blanco propuesto de propofol de 11 µg/ml en el sitio de efecto o con un CAM de 1,8 de sevofluorano, o con un blanco propuesto de propofol de 5,5 en el sitio de efecto más un CAM de 0,9 de sevofluorano.18

Las

interacciones

sinérgicas

se

presentan

cuando

la

combinación

de

medicamentos produce un efecto mucho mayor que el anticipado para la sumatoria de los efectos. Por ejemplo, la probabilidad de no obtener respuesta ante un estímulo se lograría con un blanco de propofol de 10 mcg/ml o con un remifentanilo

de

10

ng/ml;

cuando

administramos

ambos

blanco

de

medicamentos

simultáneamente, podríamos deducir que se necesitaría un blanco de propofol de 5 mcg/ml más un blanco de remifentanilo de 5 ng/ml (interacción aditiva), pero lo que se observa es que se requiere un blanco de propofol de 2 mcg/ml más un blanco de remifentanilo de 4 ng/ml para que no haya respuesta, esto es lo que se conoce como interacción sinérgica o “supra-aditiva”.19

La interacción

antagónica se presenta cuando la combinación

de los

medicamentos produce un efecto menor que el anticipado para la sumatoria de los efectos. Por ejemplo, la dosis efectiva 50 (DE50) para la inhibición del dolor postoperatorio se consigue con 5,8 mg de morfina o con 85 mg de tramadol, cuando administramos

simultáneamente

estos

medicamentos,

podríamos

pensar

que

necesitaríamos 2,9 mg de morfina más 42,5 mg de tramadol (interacción aditiva), pero lo que vemos es que se siguen necesitando 5,5 mg de morfina y 80 mg de tramadol para la inhibición del dolor, esto es una interacción infra-aditiva.20 Fig. 6.

Fig. 6. Posible interacciones cuando se admnistran dos medicamentos simultanemente.

Cuando graficamos una interacción sinérgica, por ejemplo, en el eje de la ordenadas el propofol y en el eje de abscisas el remifentanilo, obtenemos una curva que representa el efecto deseado en el 50% (línea gruesa) o en el 95% (línea delgada) de la población. (Fig 7)

Figura 7. Isobolograma de remifentanilo y propofol. Probabilidad de no respuesta en el 50% y en el 95%, ante el estímulo de la intubación.

Cada punto de esa curva (línea delgada) representa la posible combinación (isobolo) entre la CP de remifentanilo y propofol para la no respuesta al estímulo, en esta caso la intubación;21 R1P1 (5 ng/ml - 4.5 mcg/ml), R2P2 (7 ng/ml – 3.3 mcg/ml) y R3P3 (15 ng/ml – 1.8 mcg/ml). (Figura 20). Esta curva representa los múltiples isobolos para una CP para obtener el mismo efecto, es lo que se conoce, como un Isobolograma.

La representación gráfica en tres dimensiones de los diferentes

isobologramas,

en la cual podemos visualizar las diferentes probabilidades de no respuesta al estímulo, con las respectivas CP, es lo que se conoce como modelo de superficie.

¿Cómo interpretar un Modelo de Superficie Remifentanilo- Propofol?

Un modelo de superficie está representado por una gráfica tridimensional en cuyos ejes “X” y “Y” se ubican los medicamentos con características sinérgicas y unas líneas curvas que representan la probabilidad de no respuesta en los pacientes.

La probabilidad de no respuesta al estímulo en el 95% de la población, se obtiene con CP de remifentanilo de 7 ng/ml y de propofol de 3 mcg/ml. (puntos gruesos). (Figura 21) La probabilidad de no respuesta en el 50% de los pacientes la podemos obtener con las siguientes CP de remifentanilo y propofol: (Figura 8) R1 y P1 = 2 ng/ml y 5 mcg/ml (circulo) R2 y P2 = 4.5 ng/ml y 2.2 mcg/ml (cuadrado) R3 y P3 = 8 ng/ml y 1.5 mcg/ml (triangulo)

Figura 8. Modelo de superficie que representa los diferentes isobologramas entre el remifentanilo y propofol. Modificada de Mertens MJ te. Al. Propofol reduces perioperative remifentanil requirements in a synergistic manner: response surface modeling of perioperative remifentanil-propofol interactions.

Anesthesiology. 2003.

Este modelo tiene la característica, que mientras se incrementa la concentración de remifentanilo necesariamente disminuye la concentración de propofol, pero no de una manera arbitraria o al azar; a cada concentración de remifentanilo le corresponde una determinada concentración de propofol para llegar a la probabilidad deseada. En esto consiste el modelo de superficie, conocer el valor numérico de la CP de propofol que le corresponde a cada CP de remifentanilo, para predecir la probabilidad de no respuesta en el 50% o en el 95%.

Con base en este modelo de superficie,

podemos entender por qué hasta cierto punto, con diferentes concentraciones de remifentanilo, determinadas por diferentes infusiones, podemos obtener el mismo efecto ajustando, obviamente, las concentraciones de propofol. De ahí que algunos estudios reporten concentraciones de remifentanilo para la intubación de 5, 6 o 7 ng/ml,

todas

con

resultados

satisfactorios.

Esta

información

es

necesario

complementarla con la CP utilizada del hipnótico para poder interpretar los resultados

Otra característica de este modelo, es que, con CP altas de propofol podemos alcanzar la probabilidad de no respuesta en los pacientes, mientras que con concentraciones altas de remifentanilo no es posible. En otras palabras el remifentanilo siempre necesitará del hipnótico, mientras que el hipnótico, de acuerdo a sus concentraciones puede no llegar a necesitar del remifentanilo. ¿Si existen varias opciones (R1P1, R2P2, R3P3…) de combinaciones, cuál es la ideal?

Si con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada medicamento que necesitamos para obtener un efecto deseado y además, ver cómo con diferentes concentraciones obtenemos el mismo efecto. ¿Cuál sería entonces la concentración ideal de cada medicamento para obtener una óptima anestesia intra-operatoria y

permitir al paciente una recuperación rápida?

Vuyk, et al. diseñaron un estudio cuyo objetivo fue identificar la concentración efectiva 50 y 95 (CE50, CE95) en el sitio de efecto del propofol y los diferentes opioides, con la cual se aseguraría una adecuada anestesia y un despertar más rápido. (Figura 22). Las CE50 en el sitio de efecto del remifentanilo y el propofol después de una hora de infusión, fueron de 4,78 ng/ml y 2,51 mcg/ml, respectivamente, con las que se logró el menor tiempo de despertar ( 6,1 minutosFlechas, figura 22). Las CE95 fueron de 7,71 ng/ml y 2,70 mcg/ml, con un tiempo de despertar de 9,4 minutos.22

Figura 9. Relación ideal de CP entre el remifentanilo y el propofol, con la cual se obtiene la probabilidad de no respuesta del 50% y una vez suspendida la infusión los paciente adquieren más rápido el despertar. Modificada de Vuyk J, et al. Propofol anesthesia and rational opioid selection: determination of optimal EC50-EC95 propofol-opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid return of consciousness. Anesthesiology. 1997.

¿Cómo interpretar un modelo de superficie Sevoflurano - Remifentanil?

Un modelo de superficie está representado por una gráfica tridimensional en cuyos ejes “X” y “Y” se ubican los medicamentos con características sinérgicas y unas líneas curvas que representan la probabilidad de no respuesta en los pacientes, 23 La probabilidad de no respuesta en el 95% de los pacientes la podemos obtener con las siguientes concentraciones plasmáticas de remifentanilo y volúmenes por ciento de sevofluorano: R1y S1 = 6 ng/ml y 0,75 VOL% (0,4 CAM en un paciente de 30 años, según Lerou) R2 y S2 = 4 ng/ml y 1.2VOL% (0,6 CAM en un paciente de 30 años, según Lerou) R3 y S3 = 11 ng/ml y 0.5 VOL% (0,25 CAM en un paciente de 30 años, según Lerou) En la figura 10, la probabilidad de no respuesta en el 50% de los paciente está representada por la curva violeta de la gráfica y al igual que la probabilidad 95%, existen varias combinaciones entre las concentraciones plasmáticas de remifentanilo y los volúmenes por ciento de sevofluorano para obtener el mismo resultado.

Fig. 10: Modelo Interacción Sevofluorano -Remifentanil

Este modelo tiene la característica que mientras se incrementa la dosis de remifentanilo necesariamente disminuye los VOL% de sevofluorano, pero, nuevamente, no de una manera arbitraria o al azar; a cada concentración de remifentanilo le corresponde un determinado VOL% de sevofluorano para llegar a la probabilidad deseada. En esto consiste el modelo de superficie, conocer el valor numérico de VOL% de sevofluorano que le corresponde a cada concentración plasmática de remifentanilo, para predecir la probabilidad de no respuesta en el 50% o en el 95%.

Otra característica de este modelo es que con VOL% altos de sevofluorano podemos alcanzar la probabilidad

de

no

respuesta

en

los

pacientes,

mientras

que

con

concentraciones altas de remifentanilo no es posible; como se ve claramente en la gráfica en donde las curvas pueden cruzar el eje de las “Y” pero no el eje de las “X”. En otras palabras el remifentanilo siempre necesitará del sevofluorano, mientras que el sevofluorano, de acuerdo a sus concentraciones, puede no llegar a necesitar del Remifentanilo para alcanzar una PNR. Por ejemplo, es posible dar una anestesia solo con sevoflorano (inhalatoria pura), pero no con Remifentanilo solo.

¿Si existen varias opciones (S1R1, S2R2, S3R3…) de combinaciones, cual es la ideal?

Si con este modelo podemos inferir las concentraciones de cada medicamento que necesitamos para obtener un efecto deseado y, además, ver cómo, con diferentes concentraciones, obtenemos el mismo efecto, ¿cuál sería la concentración ideal de cada medicamento para obtener una adecuada anestesia intraoperatoria y permitir al paciente una recuperación rápida?

Manyam et al, diseñaron un estudio cuyo objetivo fue identificar la concentración efectiva 95 del sevofluorano y del remifentanilo, con la cual se aseguraría una no respuesta al estímulo y permitiría al paciente recobrar más rápido la conciencia una vez se suspendiera la administración de sevofluorano y remifentanilo24 (Figura 11), encontrando que estas corresponden a 5 ng/ml y 1 V% (0,5 MAC para un paciente de 30 años, según Lerou), aproximadamente. En otras palabras la concentración ideal de sevofluorano para el menor tiempo de despertar con una PNR95 en una infusión de 1 hora fue el CAM despertar asociado a una concentración de remifentanil de 5 ng/ml. Fig. 11.

Fig. 11. Modelo de superficie Remifentanilo – Sevofluorano. PNR 95% CP Remifetanilo 5 ng/mL + 1 ET de Sevofluorano. Modificado de Manyam. Anesthesiology 2006.

Modelo de Superficie Remifentanilo – Sevofluorano / Remifentanilo – Propofol.

Teniendo presente los dos modelos de superficie, llama la atención que la PNR 50 cuando se utiliza remifentanilo y propofol es de 4,78 ng/mL y 2,5 mcg/mL respectivamente; y la PNR 95 cuando se utiliza remifentanilo y sevofluorano es de 5 ng/mL y 0,5 CAM respectivamente. Teniendo presente que las interacciones entre el propofol y los halogenados son sumatorias, se esperaría que la PNR 50 de ambas combinaciones fueran similares, pero lo que para remifentanilo y propofol es la PNR 50 para remefentanilo y sevofluorano es la PNR 95, por qué esta diferencia tan amplia?.

En este punto hay que hacer claridad en el diseño del estudio que se utilizó para la realización del modelo de superficie. Para el modelo de remifentanilo – propofol, Vuyk planteo la PNR al estímulo con una incisión quirúrgica abdominal. Para el modelo remifentanilo – sevofluorano, Manyan planteo la PNR con la estimulación tetánica. Es claro que la PNR de ambos estudios fue diferente y que la establecida por Vuyk se aproxima más a

la realidad. En nuestro concepto y por las interacción

farmacodinámicas consideramos que lo que Manyan llamó PNR 95 corresponde a una PNR 50, para el estímulo: incisión quirúrgica abdominal.

Si bien es cierto que el halogenado tiene propiedades analgésicas y el propofol no, en estos modelos cuando dos medicamentos se administran simultaneamente, ya no se hablaria del medicamento A o B, si no de una nueva molecula que unidad es capaz de producir una PNR.

Interacciones farmacodinámicas entre los agentes halogenados.

En el esquema de administración de anestesia con Remifentanilo y propofol, la concentración plasmática de propofol permanece casi invariable, alrededor de 2,5 mcg/mL y la concentración de Remifentanilo varía de acuerdo al tipo y/o momento de la cirugía.

Para el caso de Remifentanilo y halogenado, el CAM de este permanece casi invariable (alrededor de 0,5) y la concentración de Remifentanilo se ajusta de acuerdo al tipo y/o momento de la cirugía. Según algunos estudios, la concentración despertar de propofol se alcanza cuando tiene concentraciones de 1,6 mcg/mL, para el caso del Sevofluorano la concentración despertar se alcanza cuando se tienen un CAM de 0,325,26.

Podríamos sugerir que 0,5 CAM de halogenado y 2,5 mcg/mL de propofol son dosis equipotentes, al igual que en cuanto a la concentración de despertar 0,3 CAM equivale a 1,5 mcg/mL; nada lejos de la realidad (CP despertar 1,6 mg/mL).

La validez de la deducción de los anteriores datos, está confirmada por los trabajos de Schumacher et al 27 donde se estudia el modelo de superficie del propofol con el Sevofluorano, concluyen que la interacción de estos dos medicamentos fue aditiva para todos los objetivos que se plantearon.

Los resultados que encontraron fueron los siguientes: Ce50 de propofol 3,68 mcg/mL = Ce 50 Sevofluorano 1,53 Vo% (0,76 CAM) Ce50 de propofol 2,34 mcg/mL = Ce 50 Sevofluorano 1,03 Vo% (0,50 CAM) Ce50 de propofol 5,34 mcg/mL = Ce 50 Sevofluorano 2,11 Vo% (1,05 CAM) Ce50 de propofol 5,92 mcg/mL = Ce 50 Sevofluorano 2,55 Vo% (1,27 CAM) Ce50 de propofol 6,50 mcg/mL = Ce 50 Sevofluorano 2,83 Vo% (1,41 CAM)

En todos los casos (1 Vo%) 0,5 CAM de Sevofluorano fue equivalente, aproximadamente, a 2,5 mcg/mL de propofol.

En un modelo de superficie en donde el hipnótico permanece estable y la variable que se modifica es la concentración de Remifentanilo, cuando los hipnóticos tienen interacciones aditivitas, farmacodinamicamente son intercambiables y no alteran el modelo, siempre y cuando se utilicen concentraciones equipotentes.

Eger E et al. en un estudio de aditividad de 11 agentes inhalados, encontraron que todas las combinaciones que se hicieron, resultaron ser aditivas a excepción de la combinación de isofluorano con oxido nitroso que resultó ser una combinacón infraaditiva. El trabajo no reporta estudio con desflurano.28 En conclusión, el propofol al igual que el Isofluorano, en un modelo de interacción farmacodinamica con el Sevofluorano, tienen un comportamiento aditivo, por lo que los hace extrapolables en un modelo de superficie, siempre y cuando se utilicen dosis equipotentes.

Probabilidades De No Respuesta Planeadas

Antes de iniciar la anestesia, se debe tener claridad sobre la PNR que se necesita, durante la intubación, mantenimiento y despertar.

Considerando que la intubación es un evento único en el tiempo, se requiere tener una PNR 95% en ese momento de la anestesia. Posterior a la intubación se debe ajustar una PNR 50% la cual puede fluctuar de acuerdo a los requerimientos intraquirúrgicos. Para la extubación una concentración del opioide suficiente

para

hemodinámica.

un

despertar

tranquilo,

sin

tos

sin y

hipnótico

con

es

estabilidad

En la tabla número 1 se ha resumido la PNR 50 y 95 de la combinación de Remifentanilo-propofol, Remifentanilo-halogenado, Fentanilo-halogenado.

Tabla 1. Probabilidad de No Respuesta y concentraciones de medicamentos.

Secuencia en la Anestesia Objetivo Controlado (TACAN)

Los modelos farmacocinéticas han estado disponibles por décadas. A pesar de ello, en el ambiente del quirófano parece existir resistencia a la adopción de nuevas formas de administrar medicamentos y uno de los esquemas de administración más usados por los anestesiólogos puede ser asi: Ejemplo: es el caso de un paciente de 50 años programado para una cirugía de abdomen.

A. se selecciona una tasa de infusión en mg/Kg para el hipnótico B. Se selecciona una tasa o dosis del opioide en mcg/kg.

C. Eventualmente, se trata de establecer una concentración plasmática para esa dosis de hipnótico.

D. Un MAC determinad para el halogenado.

E. O la concentración plasmática del opioide.

F. Sin saberlo, ya se encuentran en una determinada probabilidad de no respuesta

Y probablemente lograr mantener una estabilidad hemodinámica. Figura 12.

Fig 12. Esquema de administración de anestesia sin tener en cuenta objetivos.

Rompiendo paradigmas.

Pensar en infusiones antes que en probabilidades, es el primer paradigma que nos bloquea en el momento de administrar una anestesia con objetivo controlado. En el ejemplo anterior, un paciente de 50 años a quien se le va a realizar una intervención abdominal, lo primero que debemos preguntarnos es cuál es la probabilidad de no respuesta que se quiere (A). Para el caso de la intubación, por ser un evento único en el tiempo, es aconsejable tener una probabilidad de no respuesta (PNR) del 95%.

Es de anotar que si bien con la PNR 95 se asegura que el 95% de las intubaciones no van a requerir medicamentos adicionales, un pequeño porcentaje va a presentar episodios de hipotensión que facialmente se puede manejar. Pensar en una PNR 50 en el momento de la intubación, posiblemente garantice que el porcentaje de hipotensión sea menor pero muy probablemente el 50% de los pacientes presentará algún grado de movimiento, situación desagradable y dramática en la inducción. Durante el mantenimiento resulta más fisiológico manejar una PNR 50 y ajustarla de acuerdo al

requerimiento quirúrgico basado en los signos vitales y en el BIS. Es de anotar que los signos vitales son utilizados para ajustar una probabilidad de no respuesta y no como base para establecer infusiones a ciegas. Después de haber establecido la PNR 50 (A), buscamos qué concentración plasmática del opiode (B) en SINERGIA con la concentración del hipnótico (C), son necesarias para alcanzar la PNR 50.

Con estos datos y con la ayuda de una TCI, un simulador o un nomograma, establecemos las dosis del hipnótico (E) Y del opiode (D) necesarias para alcanzar dichas concentraciones; finalmente con las dosis encontradas establecemos la infusión requerida (F). Figura 13

Figura 13. Esquema de anestesia basado en objetivos.

Plantear una administración de medicamentos partiendo de la infusión hacia la probabilidad de no respuesta al estímulo, es un paradigma que debemos romper para

entender

Controlled

el

concepto

de anestesia objetivo controlado TACAN (Target Anteshesia).

¿QUÉ PROBABILIDAD DE NO RESPUESTA QUIERO?

INTUBACION 95% MANTENIMIENT 50% DESPERTAR 10%

¿QUÉ CONCENTRACIONES PLASMATICAS NECESITO PARA ALCAZAR LA PNR DESEADA?

¿CP DE REMIFENTANILO? ¿CP DE PROPOFOL? ¿CAM DE HALOGENADO?

¿QUE INFUSION EN mcg/Kg/h NECESITO PARA ALCAZAR LA CP? ¿QUE INFUSION EN “ET” NECESITO PARA ALCANZAR EL CAM?

Una vez establecido este esquema, elección de los medicamentos, PNR y concentración plasmática, el paso final

es administrar

una infusión

para alcanzar

dichas

concentraciones deseadas, las cuales se pueden establecer por medio de nomogramas, simuladores o sistemas de TCI.

LOS ANALFABETOS DEL SIGLO XXI No serán aquellos que no sepan leer y escribir, Sino aquellos que no puedan aprender, Desaprender lo aprendido Y volver a aprender.

Alvin TOFFLER

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