Inmunoterapia frente al cáncer: Utilización del Sistema Inmunitario para combatir el cáncer.

Inmunoterapia frente al cáncer Utilización del Sistema Inmunitario para combatir el cáncer

Células Tumorales

Células Inmunitarias

INMUNOTERAPIA FRENTE AL CÁNCER UTILIZACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO PARA COMBATIR EL CÁNCER

EDICIONES UNIVERSIDAD DE NAVARRA, S.A. PAMPLONA

© 2017.

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Índice

Presentación ..............................................................................................................

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Inmunoterapia frente al cáncer ..............................................................................

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Antecedentes ............................................................................................................

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Principios básicos sobre el cáncer .........................................................................

División celular y mutaciones asociadas a tumores ......................................................

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Progresión tumoral ..................................................................................................

Interacción célula tumoral y microambiente tumoral ..................................................

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Invasión y Metástasis ...............................................................................................

Colonización y Metástasis .........................................................................................

Estrategias terapéuticas moduladoras del microambiente tumoral ...............................

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Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer ..........................................

Inmunidad Innata como primera línea de defensa ......................................................

Inmunidad Adaptativa frente al cáncer ......................................................................

Inflamación ..............................................................................................................

Respuesta humoral y celular frente al cáncer ...............................................................

Tolerancia y Autoinmunidad ....................................................................................

27 28 32 34 36 38

Mecanismos de escape del tumor ..........................................................................

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Inmunoterapia ..........................................................................................................

Estimulación no específica del Sistema Inmunitario (BCG, Citoquinas y Adyuvantes) ..

Anticuerpos monoclonales ..........................................................................................

Immune checkpoints .................................................................................................

Vacunas terapéuticas .................................................................................................

Terapia Celular adoptiva con linfocitos T ..................................................................

Virus Oncolíticos ......................................................................................................

43 44 47 49 52 53 55

Perspectivas futuras para el desarrollo de nuevas inmunoterapias ...............

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Referencias .................................................................................................................

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Glosario ......................................................................................................................

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Anexos ........................................................................................................................

Incidencia y Mortalidad por Cáncer en España ....................................................

Ensayos Clínicos de Inmunoterapia en Cáncer ......................................................

Patentes relacionadas con nuevas Inmunoterapias .................................................

Grupos de investigación en Inmunología y Cáncer ................................................

Industrias Farmacéuticas con I+D en Inmunoterapia frente al Cáncer ...................

67 67 68 74 76 86

Presentación

Los objetivos principales del «Libro Blanco» sobre Inmunoterapia frente al Cáncer han sido enfatizar la importancia del sistema inmunitario en los nuevos tratamientos frente al cáncer y realizar una revisión de los distintos tratamientos de inmunoterapia que han surgido en los últimos años y que se están utilizando para distintas neoplasias.

Al mismo tiempo, en este libro hemos querido realizar un mapa geográfico de la investigación de la inmunoterapia frente al cáncer en España, identificando los diferentes grupos de investigación y sus líneas de trabajo.

Además de describir las distintas inmunoterapias que hoy en día se están utilizando para el tratamiento de pacientes con cáncer, desde el tratamiento con ipilimumab en pacientes con melanoma metastásico hasta las combinaciones actuales con quimioinmunoterapia, se ha realizado una recopilación de nuevas terapias en desarrollo, con el objetivo de plasmar las perspectivas en un futuro próximo, de modo que conviertan al cáncer en una enfermedad prevenible, curable o crónica, pero no letal.

El presente Libro Blanco ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad a través de su apoyo a la constitución de la REd de INmunoterapia del CAncer (REINCA). Esta red reúne a investigadores de varios centros nacionales de investigación con el objetivo de fomentar el descubrimiento y la utilización de métodos de inmunoterapia para prevenir y tratar el cáncer. Esta red ha contado con la colaboración de grupos de investigación españoles relacionados con la investigación en cáncer, así como de expertos clínicos que lideran ensayos clínicos con los nuevos tratamientos de inmunoterapia, expertos de distintas asociaciones científicas relacionadas con la Inmunología y el Cáncer y profesionales de distintas empresas farmacéuticas.

Este libro ha sido elaborado con la ayuda de los integrantes de la REINCA, Manel Juan, Ignacio Melero, David Sancho, Africa González, Marisa Toribio, José Ramón Regueiro, Federico Garrido, Alberto Anel, Margarita Del Val y Paloma Sánchez-Mateos.

Especialmente agradecemos la colaboración de la Universidad de Navarra y el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) por su ayuda en la coordinación de la Red REINCA y al investigador Pablo Sarobe en la redacción del libro.

Esperanza Feijoó

Investigador del CIMA Juan José Lasarte

Director del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del CIMA / Coordinador de REINCA

Inmunoterapia frente al cáncer

En los últimos años varios tratamientos inmunoterapéuticos (ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab) han sido aprobados por la agencia americana del medicamento (FDA) para el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico debido a su gran beneficio clínico. El aumento de la supervivencia media (OS) observada en los ensayos clínicos con agentes inmunoterapéuticos en pacientes con melanoma en estadío IV frente a los medicamentos clásicos (dacarbacina y IL-2) propició que la revista Science designara a la «Inmunoterapia frente al cáncer» como la Revelación del año 2013 en reconocimiento a los progresos logrados en este área. Desde ese año, estos nuevos medicamentos que inhiben moléculas clave en la regulación de la respuesta inmunitaria (CTLA-4 y PD-1) han sido aprobados por la FDA y la agencia europea del medicamento (EMA) para su uso en pacientes con carcinoma de pulmón, carcinoma renal o linfoma de Hodgkin.

Posteriormente, en Mayo de 2016, se aprobó un nuevo tratamiento inmunoterapéitco inhibidor de PD-L1 (atezolizumab) para pacientes con cáncer urotelial avanzado y recientemente, en Abril de 2017, otro nuevo agente inhibidor de PD-L1 (avelumab) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de Merkel, un cáncer de piel sin tratamiento.

Los tratamientos inmunoterapéuticos restauran o intensifican la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer mediante la estimulación de sus componentes antitumorales o mediante el bloqueo de las señales producidas por las células tumorales que inhiben una respuesta antitumoral eficaz. La utilización de anticuerpos frente a moléculas coestimuladoras o coinhibidoras (moléculas implicadas en la regulación del sistema inmunitario), ha dado lugar a una nueva era en el tratamiento del cáncer, no solo del melanoma avanzado o del carcinoma de pulmón, sino también de otros tumores avanzados. Las combinaciones de estas modalidades de Inmunomodulación, junto con las vacunas de nueva generación y las estrategias de terapia celular adoptiva basadas en linfocitos y DCs, están siendo actualmente evaluadas en numerosos ensayos clínicos.

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Inmunoterapia frente al cáncer

El éxito de la inmunoterapia en el tratamiento de algunos tipos de cáncer avanzado ha desvelado el potencial del sistema inmunitario en el control de esta enfermedad. Su utilización, en combinación con las denominadas terapias dirigidas y otros tratamientos convencionales, como la quimioterapia o radioterapia, está cambiando radicalmente la práctica clínica actual. Ha comenzado una nueva era en el tratamiento del cáncer que persigue la generación de respuestas clínicas de larga duración y transformación del cáncer en una enfermedad curable. Este es el deseo de todos investigadores básicos y clínicos que trabajan para comprender las bases de esta enfermedad.

Antecedentes

La primera relación del sistema inmunitario con el cáncer fue apreciada por Rudolf Virchow, un patólogo alemán que publicó la infiltración de células inmunitarias en varios tipos de tumores. Posteriormente, la relevancia de una respuesta inmunitaria frente al cáncer fue intuida por William B. Coley, al observar la recuperación de un paciente con cáncer después de padecer una infección bacteriana. Ante la sospecha de que la infección bacteriana fue la causa de la regresión del tumor y la mejoría del paciente, este cirujano americano decidió administrar bacterias vivas en pacientes con tumores en estado muy avanzado. Este tratamiento basado en la administración de bacterias (BCG, bacilo de Calmette Guérin) es utilizado desde 1976 como terapia intravesical en el cáncer superficial de vejiga.

No obstante, en los años posteriores, la radioterapia y la quimioterapia adquirieron una mayor popularidad ante unos resultados más alentadores y eficaces frente al cáncer y la falta de eficacia clínica de nuevos tratamientos que potenciaban la respuesta inmunológica como la interleuquina 2 (IL-2), interferón alfa (IFN ) o vacunas terapéuticas con péptidos específicos capaces de inducir una respuesta citotóxica frente al tumor (Atkins, M. et al, Kirkwood J. M. et al y Rosemberg S. A. et al).

No fue hasta mediados de los años noventa cuando la inmunoterapia frente al cáncer volvió a considerarse una nueva estrategia frente a esta enfermedad.

En estos años fueron decisivos los estudios con células dendríticas, así como el descubrimiento de la relevancia de moléculas de coestímulo (CD28) y coinhibición (CTLA-4) expresadas en los linfocitos T en la respuesta inmunitaria. La interacción de estas moléculas con sus receptores en células dendríticas (CD80, CD86) forma parte de un sistema de control denominado «immune checkpoints», diseñado como un mecanismo de control inmunitario ante un respuesta incontrolada frente a un patógeno y un sistema de autotolerancia de nuestro organismo (Brunet J. F. et al Walunas T. L. et al y Krummel M. F. & Allison J. P).

Las nuevas tecnologías de construcción de anticuerpos monoclonales asociadas a los resultados preclínicos de James Allison sobre el papel de CTLA-4

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Inmunoterapia frente al cáncer

en el cáncer permitieron realizar un salto translacional de la fase preclínica a la investigación clínica.

Presentación antigénica (TRENDS in Molecular Medicine)

El anticuerpo anti-CTLA-4 (ipilimumab) desarrollado por Bristol–Myers Squibb (BMS) fue el primer tratamiento de inmunoterapia frente al cáncer aprobado por la organización “Food and Drug Administration” (FDA). Su rápida aprobación fue debida al beneficio clínico observado en pacientes con melanoma metastásico tratados con este nuevo medicamento frente al beneficio obtenido con las terapias utilizadas hasta el momento, una vacuna frente al antígeno tumoral gp100 o dacarbacina (Hodi F. S. et al y Robert C. et al). Este beneficio clínico fue sostenido por los nuevos criterios establecidos por expertos del consorcio americano de inmunoterapia del cáncer (CIC) perteneciente al Instituto de Investigación del Cáncer (CRI) para evaluar la eficacia clínica de estos nuevos medicamentos (ipilimumab y tremelimumab) cuyos efectos secundarios (inmunotoxicidad) diferían de los efectos adversos relacionados con la quimioterapia o la radioterapia y cuya eficacia clínica se observaba más tarde que la respuesta inmediata observada tras un tratamiento de quimioterapia. Esta experiencia sirvió para definir nuevos criterios de eficacia en los ensayos clínicos que permitieron confirmar la eficacia de estos nuevos medicamentos en la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico.

En los últimos años se han identificado nuevos «immune checkpoints» como PD-1 y PDL-1 (Hirano F. et al) cuyos resultados clínicos han tenido un

Antecedentes

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gran éxito clínico en melanoma metastásico y otros tumores muy agresivos como el carcinoma de pulmón (pembrolizumab/nivolumab) (Robert C. & Ribas A. et al, Topalian S. L. et al). Actualmente estos tratamientos con inhibidores del eje PD-1/PD-L1 están siendo evaluados en pacientes con otros tumores (cáncer de vejiga, linfoma de Hodgkin, carcinoma de Merkel) con el fin de confirmar su beneficio clínico de forma independiente o en combinación con otros tratamientos que se han asociado también a una mayor supervivencia (quimioterapia o inhibidores de factores de crecimiento).

Hoy en día se están desarrollando clínicamente nuevos anticuerpos que modulan moléculas clave en la regulación de la respuesta inmunitaria (immunecheckpoints) como LAG-3, TIM-3 o BTLA, por lo que es previsible que la inmunoterapia tendrá en un futuro una gran relevancia en el desarrollo de nuevos tratamientos frente al cáncer.

Principios básicos sobre el cáncer

El cáncer es una enfermedad producida por la división incontrolada de células que forman parte de nuestro organismo y sufren alguna alteración genética o epigenética. Al contrario que las células normales que tienen una muerte programada una vez finalizada su función, las células tumorales desarrollan mecanismos para dividirse sin límite, evitar los procesos de muerte celular programada (apoptosis) e invadir nuevos tejidos y órganos con graves consecuencias. Además de diferir en el ciclo celular, las células tumorales se diferencian de las células normales por su morfología, propiedades de la membrana celular, interacción con otras células, estructura de su citoesqueleto, secreción de proteínas específicas y la expresión de determinados genes asociados con el desarrollo del tumor.

Célula de cáncer de pulmón dividiéndose (Imagen de Steve Gschmeissner)

Los tumores se clasifican en función de su origen celular. Pueden proceder de células epiteliales (carcinomas) que forman el tejido que recubre la mayoría de nuestros órganos (pulmón, mama, estómago, colon, ovario y próstata), de células que constituyen los huesos, músculos o vasos sanguíneos (sarcomas) o de células de la sangre o de la médula ósea (leucemias), y del sistema linfático (linfomas).

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Inmunoterapia frente al cáncer

DIVISIÓN CELULAR Y MUTACIONES ASOCIADAS A TUMORES Las células de nuestro organismo al dividirse dan lugar a dos células iguales con la misma información genética en su núcleo. En este proceso se producen a veces mutaciones (alteraciones en la copia del ADN) que afectan a genes que codifican proteínas implicadas en el control de los procesos de proliferación celular, de modo que su alteración desencadena una división incontrolada. Estos genes son claves en el desarrollo de tumores porque pueden activar señales para que se produzca una división celular (proto-oncogenes) o para inhibir el ciclo celular (genes supresores de tumores). Muchas de las mutaciones descritas en las secuencias de genes que codifican factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de vías de señalización que participan en el ciclo celular o factores de transcripción asociados al proceso de división celular, han sido asociadas a numerosos tumores (Vogelstein B. et al). ©

GENES SUPRESORES DE TUMORES

HER2/neu (Mama, Estómago, Ovario) BCR/ABL (Leucemia mieloide crónica) EGFR (Cáncer de cuello) VEGF (Cáncer colorrectal, Mama, Riñón) VEGFR (Riñón, Estómago, Pulmón) BRAF (Melanoma, Riñón) KRAS (Páncreas)

Rb (Retinoblastoma, Pulmón, Próstata, Mama) p53 (Cerebro, Mama, Hepatocarcinoma) APC (Cáncer colorrectal, Pulmón) BRCA1 (Mama, Ovario) INK4 (Riñón) PTEN (Cerebro, Melanoma, Próstata, Pulmón) p16 (Melanoma, Páncreas, Cerebro, Próstata)

Existen muchos procesos genéticos y epigenéticos asociados con el cáncer.

La mayoría de estas alteraciones moleculares incluyen mutaciones, fusión, amplificación y deleción de genes, y modificaciones postranscripcionales que dan lugar al inicio de una displasia, progresión de un tumor o un proceso de metástasis. Estas alteraciones han sido utilizadas no solo para el diagnóstico de tumores sino también como dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos que inhiben las alteraciones moleculares resultantes de las mutaciones que ocurren en las células tumorales (Balabhadrapatruni V.S.K. et al).

Progresión tumoral

INTERACCIÓN CÉLULA TUMORAL Y MICROAMBIENTE TUMORAL Los procesos que conducen a una progresión del cáncer, invasión y metástasis, están asociados a la interacción entre las células tumorales y las células del estroma que forman parte del microambiente tumoral. Las células que se encuentran en el estroma del tumor juegan un papel crucial no sólo en la progresión del tumor, ya que actúan sobre los procesos de diseminación, metástasis, colonización de órganos secundarios y también sobre el ambiente inmunosupresor que se genera en muchos tumores, sino también en la iniciación del cáncer (Quail F. D. et al). La evidencia más directa es la observación clínica de una mayor incidencia de cáncer en pacientes con procesos inflamatorios crónicos, que pueden ser producidos por infecciones o agentes químicos. Un claro ejemplo de este proceso es el desarrollo de hepatocarcinoma en pacientes con inflamación hepática de diferente etiología.

Existen numerosos trabajos en los que se ha descrito que la presencia en el estroma tumoral de macrófagos asociados a tumores (TAM) tiene un efecto decisivo en la progresión del tumor. Estas células liberan al medio, factores solubles como las citoquinas inmunosupresoras IL-4 y TGFbeta, o factores de crecimiento, que inducen la aparición de un fenotipo más agresivo e invasivo en las células tumorales. Los factores CSF-1 y EGF, producidos por macrófagos infiltrados en el cáncer de mama o gliomas, facilitan la invasión de las células de estos dos tumores a órganos secundarios específicos (GoswamiS. et al; Coniglio S. J. et al).

Los macrófagos se han clasificado como M1 o M2 en función de su capacidad de liberar citoquinas proinflamatorias de tipo I (TNFalfa), que favorecen una respuesta citotóxica antitumoral eficaz, o citoquinas de tipo II (IL-4) que favorecen la progresión del tumor (Biswas S. K. et al). Aunque no se ha descrito completamente el mecanismo, en los tumores se ha observado un cambio en el fenotipo de los macrófagos que conlleva un cambio de función.

Esta conversión, de M1 (fenotipo asociado a supresión del crecimiento tumo-

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Inmunoterapia frente al cáncer

ral) a M2 (fenotipo asociado a promover la progresión tumoral), tiene lugar especialmente en las zonas de hipoxia de los tumores y está mediada por la expresión en estas zonas de quimioquinas, como la endotelina-2, y factores de crecimiento, como el VEGF, que atraen a los macrófagos.

Otro de los mecanismos implicados en la progresión del cáncer es la evasión y supresión de la respuesta inmunitaria. En este proceso destaca la actividad inmunosupresora de las células mieloides supresoras (MDSCs) que promueven la vascularización del tumor y bloquean los principales mecanismos de defensa antitumorales que el sistema inmunitario genera frente al tumor como la presentación antigénica de las células dendríticas, activación de células T, polarización de macrófagos M1 e inhibición de la actividad citotóxica de células NK (Gabrilovich D. I. et al). De forma similar a estas células mieloides supresoras, las células T reguladoras que se encuentran en el estroma del tumor pueden suprimir la acción de células dendríticas y la función citotóxica de los linfocitos T mediante la inhibición de la liberación de gránulos citolíticos (Von Boehmer H. et al).

Interacción de células tumorales con células del Sistema Inmunitario durante la progresión tumoral (1) (2) (3) (4) (5) (6)

Reclutamiento de células inmunitarias en el microambiente tumoral.

TAMs, neutrófilos y monocitos adquieren un fenotipo anti-inflamatorio.

M2, TAMs y MDSCs favorecen el proceso de transición epitelio-mesenquimal (EMT).

Estas células inhiben la función de linfocitos infiltrados en el tumor y bloquean la citotoxicidad mediada por complemento.

También inducen la formación de metástasis.

Bloquean la función de linfocitos T citotóxicos.

P. J. Chockley. J of Immunology

Progresión tumoral

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En el microambiente tumoral también aparecen fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) que poseen funciones completamente diferentes a los fibroblastos normales. Estas células son activadas por factores presentes en el microambiente tumoral como TGFbeta, MCP-1, PDGF y FGF que favorecen la producción de factores de crecimiento como VEGF, facilitando una mayor permeabilidad y un proceso de angiogénesis (Kalluri R. et al). Este proceso de angiogénesis está orquestado no solo por estas células, sino también por células del endotelio vascular, pericitos y células precursoras derivadas de la medula ósea (Weis S. M. et al).

Además de las células que se encuentran en el estroma tumoral, la matriz extracelular (ECM), también está implicada en la progresión del tumor. Una sobre-expresión de integrinas y metalopeptidasas en la matriz extracelular está asociada con un peor pronóstico, especialmente en el cáncer de mama, y un mayor riesgo de recurrencia (Bergamaschi A. et al).

Por último, entre los factores presentes en el microambiente tumoral, TGFbeta es uno de los factores con mayor influencia en la regulación de la proliferación de células malignas, diferenciación y migración. Aunque en un principio este factor se describió como un factor supresor de tumores, TGFbeta juega un papel clave en la progresión del tumor en estadíos tardíos favoreciendo el proceso de metástasis (Pickup M. et al). TGFbeta favorece la diferenciación de células epiteliales a células mesenquimales, promueve la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos favoreciendo la expresión de proteínas de la matriz extracelular y factores como CTGF asociados a la generación de nuevos vasos sanguíneos, e inhibe muchas de las funciones del sistema inmunitario frente al tumor relacionadas con la presentación antigénica y la eliminación de las células tumorales (Flavel R. A. et al).

Del mismo modo, la expresión en el entorno tumoral o en las células dendríticas de la enzima indoleamina 2-3 deoxigenasa (IDO), capaz de metabolizar el aminoácido triptófano en sus metabolitos kinureninas, puede provocar un efecto inmunosupresor muy potente en el microambiente tumoral favoreciendo el crecimiento del tumor (Munn D. H. & Mellor A. L.).

Invasión y Metástasis

Una vez que el tumor primario adquiere la capacidad de evadirse del sistema inmunitario, las células tumorales pueden entrar en la circulación sanguínea e invadir nuevos órganos. El primer paso para la invasión es el proceso denominado «transición epitelio-mesénquima (EMT)». Durante este proceso, las células tumorales pierden los marcadores epiteliales (E-cadherina), adquieren marcadores de células de origen mesenquimal (N-cadherina) que confieren a las células del tumor primario una mayor motilidad y capacidad migratoria y liberan al medio enzimas que degradan la matriz extracelular y permiten invadir nuevos tejidos (Thiery J. P. et al). Además de TGFbeta, se han descrito otros factores de crecimiento como EGF, HGF, FGF, IGF y PDGF que potencian el proceso de transición (EMT) y citoquinas como TNFalfa, IL-6, IL-1 e IL-8 que median este proceso. Cuando las células tumorales adquieren esta capacidad de invasión, atraviesan el endotelio vascular e invaden órganos distantes generando metástasis. Este proceso de metástasis depende de muchos factores, como el origen del tumor primario, plasticidad de las células tumorales, el microambiente tumoral y la adquisición de mutaciones que permiten a las células malignas evadirse del sistema inmunitario y resistir a tratamientos clínicos específicos (Massagué J. et al).

COLONIZACIÓN Y METÁSTASIS La metástasis es la primera causa de muerte asociada al cáncer. Es un proceso que puede ocurrir de forma paralela a la progresión del tumor primario o en estadíos tardíos de la enfermedad. Una vez que las células malignas adquieren la capacidad de invasión de nuevos tejidos entran en la circulación sanguínea y colonizan nuevos órganos. La primera fase de metástasis (precolonización) implica una serie de procesos que suceden en las primeras horas. Primero se produce una invasión local en el tumor primario mediante una intravasación en la vasculatura del tumor. Posteriormente, células individuales

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Inmunoterapia frente al cáncer

o grupos (clusters) cubiertos con plaquetas, entran en la circulación y quedan retenidos en capilares de órganos distantes como el pulmón, cerebro, hígado o huesos. En este proceso de metástasis, se ha descrito la interacción de receptores acoplados a la proteína G con quimioquinas, como CXCL12, conocida como factor derivado de células del estroma (SDF-1), que favorecen la metástasis a órganos secundarios (Dorsam R. T. et al).

Dorsam R. T. Nat. Rev. Med.

La diseminación depende de la generación de una resistencia a la respuesta inmunitaria y un asentamiento en nichos favorables a la supervivencia de las células malignas, donde las células tumorales pueden permanecer en fase de latencia, proliferar y generar clones resistentes a tratamientos terapéuticos antitumorales.

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS MODULADORAS DEL MICROAMBIENTE TUMORAL Hoy en día existen múltiples estrategias en clínica o en desarrollo preclínico que tienen como diana distintos factores del microambiente tumoral que facilitan la progresión de las células tumorales. Para inhibir el proceso de angiogénesis, existen numerosos medicamentos que inhiben la formación de vasos sanguíneos como bevacizumab (inhibe VEGF-A), antagonistas de CXCR-2, sunitinib (inhibidor de receptores TK) o VEGF-Trap, un receptor soluble de VEGF.

Invasión y Metástasis

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En los últimos años, se han desarrollado también nuevos medicamentos que potencian la respuesta inmunitaria y han tenido un gran beneficio clínico, especialmente en pacientes con melanoma avanzado y cáncer de pulmón. Son medicamentos que bloquean moléculas que inhiben una respuesta antitumoral eficaz como CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) y PDL-1 (lambrolizumab). Para modificar la polarización de macrófagos y células mieloides del estroma tumoral se han conseguido moléculas que inhiben CSF-R1 como BLZ945. También se han utilizado anticuerpos para activar células del sistema inmunitario como anticuerpos agonistas de CD40 y moléculas que inhiben el reclutamiento de células inmunosupresoras que bloquean vías de señalización de citoquinas como CXCR4 (AMD3100), CXCR2 (S265610) o KIT (PLX3397).

Por último, también se han desarrollado inhibidores de CCR2 (MLN1202) para bloquear la aparición de metástasis.

Quail D F. Nat Med.

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

Paul Ehrlich fue el primer investigador en poner de manifiesto el papel del sistema inmunitario en la respuesta frente al cáncer. Este investigador propuso que al igual que frente a las infecciones por patógenos, también se generaba una respuesta inmunitaria frente al cáncer, capaz de eliminar las células tumorales que aparecen en el organismo de forma espontánea. Este pensamiento fue la base de la teoría de la inmunovigilancia antitumoral. Así, tanto en humanos como en modelos animales con diferentes tipos de inmunodeficiencias, la incidencia y la progresión del cáncer es superior con respecto a los individuos sanos.

El sistema inmunitario es capaz de reconocer, controlar y eliminar las células tumorales porque son inmunogénicas. La acumulación de alteraciones genéticas cuando las células sanas son sometidas a situaciones de estrés, como radiaciones ionizantes, carcinógenos o procesos inflamatorios crónicos, conduce a un proceso de transformación maligna. Estos cambios que conllevan la modificación de la expresión de proteínas clave para la proliferación celular o la aparición de mutaciones, propician la aparición de neoantígenos o la expresión de antígenos de diferenciación de la línea germinal. Estos antígenos son presentados en la superficie celular unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad, y pueden inducir una respuesta inmunitaria y el reconocimiento específico mediado por linfocitos T. Existen dos tipos de respuesta inmunitaria, la respuesta inmunitaria innata, compartida por animales evolutivamente muy diferentes, desde las esponjas hasta el hombre, y la respuesta inmunitaria adaptativa, más reciente en la escala evolutiva, mediada por linfocitos T y B.

28 SISTEMA INMUNITARIO INNATO DEFENSAS EXTERNAS Piel, pelos, cilios Mucus y secreciones químicas (ej. Lisozima en lágrimas) Enzimas digestivas en la boca Estómago ácido

Inmunoterapia frente al cáncer

DEFENSAS INTERNAS Respuesta inflamatoria Proteínas del Complemento Células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos, células natural killer)

SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO Respuesta inmunitaria humoral (mediada por anticuerpos) Respuesta inmunitaria celular (mediada por células) Células Memoria

INMUNIDAD INNATA COMO PRIMERA LÍNEA DE DEFENSA La respuesta inmunitaria innata se basa en procesos mecánicos, químicos y respuestas mediadas por células que inhiben la entrada de patógenos a nuestro organismo. La piel es la primera línea de defensa mecánica capaz de producir sustancias ácidas que impiden el crecimiento de bacterias. La entrada de patógenos al tracto respiratorio se impide por el efecto pegajoso del mucus secretado por las células del epitelio que recubre el tracto respiratorio y la acción de toser y escupir que impiden la entrada a los pulmones de sustancias extrañas. Los patógenos que se ingieren con los alimentos son eliminados principalmente por el jugo gástrico del estómago. Por último, la saliva y las lágrimas contienen enzimas que degradan la pared de muchas bacterias y la orina ayuda a eliminar las bacterias de la uretra.

Los patógenos que atraviesan estas primeras barreras de defensa son reconocidos por las células que median la respuesta innata, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas (DCs) y células Natural Killer (NK). Estas células eliminan los microorganismos extraños y células infectadas muertas mediante procesos de fagocitosis o de lisis de células infectadas o transformadas.

Imagen de Simon Caulton

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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Las células de la inmunidad innata poseen receptores de reconocimiento de patógenos (PRRs) que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) y moléculas derivadas de células dañadas (DAMPs). Estos receptores activan distintas vías de señalización que conducen a la producción de citoquinas inflamatorias y otros mediadores de la respuesta innata como quimioquinas e IFNs de tipo I que inician procesos inflamatorios indispensables para la eliminación de patógenos extraños y la inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa.

Existen diferentes tipos de PRR, Toll-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLR), RIG-like receptors (RLR) o C-leptin receptors (CRL). Los primeros han sido ampliamente estudiados y se expresan en células de la respuesta innata, como macrófagos y células dendríticas, y además en fibroblastos y células epiteliales. En humanos existen diez tipos localizados en la superficie celular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10) o en compartimentos intracelulares como el retículo endoplásmico o lisosomas (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9), que reconocen distintos patrones moleculares de lípidos, lipoproteínas, proteínas y ácidos nucleicos (Kawai T. et al).

K. Takeda, S. Akira / Seminars in Inmunology

Una de las líneas de desarrollo de tratamientos terapéuticos frente al cáncer es la generación de agonistas de TLRs capaces de inducir una fuerte respuesta innata. Para el tratamiento tópico de carcinomas cutáneos se utiliza ya un agonista de TLR7 (Imiquimod), aprobado en los últimos años por la FDA, y actualmente en desarrollo para conseguir formulaciones sistémicas que no presenten un perfil tóxico para su uso en melanoma. Las células que intervienen en la respuesta innata funcionan también como células presentadoras de

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Inmunoterapia frente al cáncer

antígeno y son claves en la inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa mediada por linfocitos. Las células con mayor capacidad de presentación son las células dendríticas (DC). Estas células son capaces de presentar antígenos de una gran variedad de patógenos, hongos, virus y bacterias a linfocitos T y generar una respuesta específica eficaz. Para que se produzca el reconocimiento de estos antígenos, éstos han de ser procesados en péptidos en el interior de la célula.

Dependiendo de cómo se realice la entrada de las partículas de estos patógenos a la célula, bien por receptores implicados en la fagocitosis, como los receptores de manosa, o bien por un proceso de pinocitosis, su procesamiento se produce en distintos compartimentos celulares, endosomas o en el retículo endoplásmico (RE). Los péptidos procesados en los endosomas se unen a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I y los procesados en el RE a moléculas de clase II. Estos péptidos unidos a moléculas MHC son transportados a la superficie de la célula y presentados a los linfocitos. Los péptidos asociados a moléculas de clase I inducen la activación de linfocitos T CD8, generándose linfocitos T citotóxicos con capacidad de lisis (Tc), mientras que los péptidos asociados a moléculas de clase II pueden activar linfocitos T CD4 colaboradores (Th) que potencian la respuesta citotóxica mediada por linfocitos Tc o estimulan la producción de anticuerpos por linfocitos B.

Imagen procedente de http://www.amaltherapeutics.com

Las células dendríticas fueron identificadas a principios de 1970 pero debido a su baja frecuencia en sangre y tejidos no fueron estudiadas en profundidad hasta años más tarde. Fue la puesta a punto de métodos de cultivo con

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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GM-CSF e IL-4 para conseguir su expansión lo que dio lugar a una mejor caracterización de estas células y su utilización como vacunas para el tratamiento terapéutico del cáncer.

Imagen microscópica de Células Dendríticas de Kingfisher Biotech

Uno de los primeros ensayos clínicos realizados con DCs fue llevado a cabo en pacientes con melanoma avanzado. Estos pacientes fueron vacunados con células pulsadas con el péptido MAGE-1 y aunque no se observó una respuesta terapéutica significativa, sí se generó una respuesta específica citotóxica (Mukherji B. et al).

La no toxicidad de la vacunación con DCs en los primeros ensayos clínicos, frente a la observada al utilizar la radiación o la quimioterapia, promovió el uso de estas células en distintas estrategias de vacunación. Hoy en día, además de péptidos pertenecientes a antígenos tumorales como gp100, MART-1, tirosinasa, MAGE-1 o MAGE-3, otras moléculas de ARNm y de ADN, o lisados tumorales, están siendo utilizados en ensayos clínicos para pulsar DCs y generar una respuesta antitumoral específica.

Lisa H. Butterfield. Frontiers in Immunology

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Inmunoterapia frente al cáncer

INMUNIDAD ADAPTATIVA FRENTE AL CÁNCER La respuesta inmunitaria adaptativa se caracteriza por su especificidad, diversidad y memoria. Reconoce específicamente partículas extrañas y es capaz de reconocer una gran variedad de moléculas extrañas (millones). También se caracteriza por presentar una respuesta memoria capaz de reaccionar en pocas horas frente a nuevas infecciones producidas por patógenos. Las células que llevan a cabo esta respuesta son los linfocitos B y T. Estas células son las responsables de la respuesta humoral y celular de la inmunidad adaptativa.

HUMORAL

CELULAR

Tipo celular

Linfocitos B

Linfocitos T

Respuesta inducida

Anticuerpos

Células

Objetivo

Primera defensa frente a patógenos extracelulares (bacterias y virus en circulación)

Primera defensa frente a patógenos intracelulares (virus y hongos) y cáncer

Tipo de antígenos tumorales reconocidos

Antígenos tumorales extracelulares (Her2 y otras proteínas sobreexpresadas en el tumor)

Antígenos tumorales intracelulares (NY-ESO-1 y proteínas mutadas)

Los linfocitos se generan en la médula ósea y en el caso de los linfocitos T, su maduración transcurre en el timo. Posteriormente pasan a la circulación sanguínea y permanecen en alerta en los nódulos linfáticos ante la invasión de microorganismos extraños o reconocimiento de células alteradas. Los linfocitos B producen anticuerpos que recubren los patógenos en circulación o células malignas que presentan proteínas extrañas en la superficie o están sobreexpresadas, facilitando así la acción de células fagocíticas que eliminan estos cuerpos extraños o células alteradas. Estas células fagocíticas (macrófagos y NK) poseen receptores (RFc) que reconocen la fracción constante de la estructura de los anticuerpos. Los linfocitos T tienen capacidad de lisar directamente células infectadas o células tumorales mediante la liberación de enzimas (granzima b) que degradan la membrana de la superficie de las células.

En función de la expresión de las moléculas de superficie CD8 o CD4, los linfocitos T se clasifican en linfocitos T citotóxicos (Tc) y linfocitos T

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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colaboradores (Th). Los linfocitos T CD4 se dividen a su vez en dos tipos en función de su actividad. Los linfocitos Th1 actúan cuando existe una infección de bacterias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis y M. leprae, patógenos que causan tuberculosis y lepra. Estos linfocitos liberan citoquinas (IFN y TNF ) que atraen a los macrófagos para destruir las células infectadas por estos patógenos. Los linfocitos Th2 actúan activando la proliferación y diferenciación de los linfocitos B mediante la secreción de citoquinas (IL-4, IL-5 e IL-13).

Nature Reviews. Inmunology

El reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos T se realiza a través del receptor de la célula T (TCR) y desencadena su activación. Esta activación es apoyada por la acción de los co-receptores CD8 o CD4, dependiendo del tipo de molécula MHC, y por otras moléculas co-estimuladoras como CD28, que colaboran en la activación, expansión clonal de células naive y maduración de los linfocitos T. Los receptores de estas moléculas son las glicoproteínas B7.1 (CD80) y B7.2 (CD86) expresadas en las DCs. Para que el sistema inmunitario adaptativo pueda defendernos del desarrollo de tumores, ha de ser capaz de distinguir entre una célula sana y una célula tumoral. Existen varias razones por las que una célula tumoral puede distinguirse de una célula sana. Por un lado, las alteraciones genéticas y epigenéticas que tienen lugar en las células tumorales dan lugar a la expresión de una serie de antígenos que el sistema inmunitario reconoce y diferencia de los que aparecen en las células normales. Los linfocitos T pueden poseer receptores específicos (TCRs) que reconocen secuencias específicas de estas proteínas tumorales. Las mutaciones que se dan en las células malignas pueden modifi-

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Inmunoterapia frente al cáncer

car la secuencia de un péptido con capacidad de unirse al complejo principal de histocompatibilidad y permitir que sea reconocido por linfocitos T como un antígeno nuevo, o permitir que un péptido que no tenía capacidad de unirse al MHC, sea capaz de unirse y ser reconocido por linfocitos T específicos.

Otras veces, el proceso de transformación tumoral viene provocado por la infección por un patógeno. Así, el carcinoma cervical, el hepatocarcinoma, el linfoma de Burkitt o la enfermedad Hodgkin se han asociado con infecciones virales producidas por el virus del papiloma humano (HPV), el virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de Epstein-Bar (VEB). En el caso de la infección por el virus del papiloma humano, las proteínas E7 y E6 del virus, se han asociado con la transformación de células epiteliales normales en células malignas. Dada la gran inmunogenicidad asociada a estas proteínas, actualmente se están desarrollando nuevas vacunas terapéuticas frente al cáncer de cérvix que contienen fragmentos de ambas proteínas de las variantes 16 y 18 del HPV (Van Damme P. et al). En todos estos casos, los antígenos tumorales que se generan pueden considerarse de alta especificidad tumoral ya que se encuentran en las células tumorales. Pero en otros casos, los antígenos tumorales son considerados de baja especificidad ya que pueden expresarse también en otras células sanas, aunque tal vez en menor concentración. Entre estos antígenos se encuentran por ejemplo la proteína ErbB2, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, que se encuentra sobreexpresado en las células epiteliales del cáncer de mama, y los antígenos Mart-1 o gp100, expresados en células de melanoma. Estos antígenos han sido utilizados en diversos ensayos clínicos para generar una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz. Sin embargo, en algunos pacientes con melanoma, se ha observado que la inducción de respuestas inmunes frente a antígenos de baja especificidad como Mart-1 o gp100 puede causar efectos no deseados ya que estos antígenos también se expresan en células del ojo y del oído (Coulie P. et al).

INFLAMACIÓN Aunque el cáncer está considerado como una enfermedad heterogénea asociada a mutaciones específicas en las células malignas, hoy en día se considera que células del microambiente tumoral implicadas en procesos inflamatorios tienen un papel decisivo en el desarrollo y la progresión del cáncer. La relación

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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entre inflamación crónica y carcinogénesis fue por primera vez propuesta por Rudolf Virchow en 1863 al observar un infiltrado leucocitario en los tumores. Actualmente hay numerosos trabajos publicados donde se confirma la influencia de las células del estroma tumoral tanto en la iniciación como a la progresión del tumor, afectando por lo tanto directamente al pronóstico de los pacientes (Grivennikov S. I. et al). La evidencia clínica más directa es la observación de una mayor incidencia de cáncer en tejidos sometidos a una inflamación crónica como ocurre en pacientes con cirrosis hepática en los que el hepatocarcinoma es la mayor causa de muerte.

La inflamación es la principal respuesta frente al daño o una infección.

Es un mecanismo que genera el organismo para eliminar el daño o los patógenos e iniciar un proceso de reparación. Una de las características del tejido inflamado es la presencia de niveles muy bajos de oxígeno o hipoxia. Esto es debido al daño producido en el endotelio vascular donde se ha producido el daño o la infección y a un aumento del consumo de oxígeno por los patógenos o las células inmunitarias que están infiltrando el tejido. Esta situación de hipoxia ocurre también en el tumor y favorece la liberación de citoquinas inflamatorias y quimioquinas que afectan al microambiente tumoral y favorecen un ambiente inmunosupresor, angiogénesis, crecimiento tumoral e invasión de nuevos tejidos (Triner D. et al).

Hipoxia y Progresión tumoral, D Triner et al. J Clin Invest.

(A) A medida que la concentración de O2 baja se produce la secreción de citoquinas y quimioquinas como CXCL5, CXCL12, CCL28 y MIF que favorecen el reclutamiento de células inmunitarias como Tregs, TAMs, neutrófilos, células B y MDSCs. (B) Estas células producen citoquinas y factores específicos como TGFbeta que promueven el crecimiento tumoral, generan un ambiente inmunosupresor y favorecen procesos de angiogénesis.

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Inmunoterapia frente al cáncer

Por el contrario, la presencia de linfocitos T CD8+ infiltrando el tumor (TILs) está asociada a un buen pronóstico en pacientes con cáncer, especialmente en cáncer colorrectal, mama, cáncer de cérvix y glioblastoma. La infiltración de CTLs en tumores sólidos no es muy alta si lo comparamos con la elevada expansión que se produce ante una infección. La infiltración en el tumor está controlada por la expresión de quimioquinas o moléculas de adhesión en el endotelio vascular que en algunos tumores se encuentra alterada y dificulta la migración de estas células con capacidad citotóxica frente al tumor (Slaney C. Y. et al).

La expresión de quimioquinas como CXCL9 y CXCL10, ligandos de CXCR3, en el tumor se correlaciona con una mayor infiltración de linfocitos Tc. También se ha demostrado que una elevada producción de factores proangiogéncios como VEGF puede inducir la inhibición de moléculas de adhesión en células endoteliales que forman parte del microambiente tumoral dificultando la extravasación de linfocitos al tumor.

RESPUESTA HUMORAL Y CELULAR FRENTE AL CÁNCER La respuesta humoral frente al cáncer está ligada a la función que realizan los linfocitos B. Estas células producen anticuerpos específicos que reconocen antígenos tumorales y median la destrucción de las células malignas por la acción de proteínas del complemento o la acción fagocítica de macrófagos.

Para que se produzca esta respuesta, en primer lugar, las células presentadoras de antígenos (APCs) presentan los antígenos tumorales unidos a moléculas de clase II del MHC y expresados en su superficie celular a las células T colaboradoras. El receptor de estas células (TCR) reconoce estos antígenos y se produce una activación de vías de señalización celulares que conducen a la liberación de IL-2. Esta citoquina permite la expansión de clones específicos de células T que li-

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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beran otras citoquinas como IL-4 que inducen la diferenciación de las células B naive en células plasmáticas capaces de producir anticuerpos.

Aunque el papel de los linfocitos B en la respuesta frente al cáncer ha sido menos caracterizado que la respuesta celular, hay numerosos estudios en los que se refleja la contribución de estas células en la eliminación de los tumores. Los linfocitos B no sólo actúan produciendo anticuerpos sino que pueden actuar como células presentadoras de antígeno dentro del microambiente tumoral, cuando hay un fallo de la función de las células dendríticas, liberar citoquinas implicadas en la respuesta antitumoral y proporcionar señales de coestímulo para linfocitos T (Tsou P. et al). En algunos tipos de tumores se generan autoanticuerpos frente a proteínas de la célula que han sufrido una mutación, una modificación o que se expresan de forma aberrante. Un ejemplo de esta respuesta es la aparición de autoanticuerpos frente a una forma truncada de la calreticulina en pacientes con hepatocarcinoma.

Por último, se han descrito casos de una asociación entre linfocitos B que están infiltrando el tumor y se asocian a una progresión tumoral. Se han descrito linfocitos B que liberan IL-35 y favorecen el crecimiento tumoral y linfocitos B reguladores que producen TGFbeta e IL-10 y que pueden favorecer la conversión de células T colaboradoras en células T reguladoras.

La respuesta celular frente al tumor comienza cuando una célula presentadora de antígenos tumorales se encuentra con una célula T colaboradora que reconoce un antígeno específico y es capaz de liberar citoquinas como IL-2 e IFNgamma que promueven la expansión de linfocitos T colaboradores (Th) y su activación. Los linfocitos Th son claves para la activación de linfocitos T citotóxicos, capaces de reconocer antígenos específicos en las células tumorales y producir la muerte celular mediante la liberación de enzimas líticas (granzima y perforina) o mediante la interacción de receptores específicos como Fas que inducen un proceso de apoptosis. FasL se une al receptor de muerte celular Fas desencadenando la activación de caspasas que producen la muerte de la célula (Martínez-Lostao L. et al).

La respuesta frente al cáncer es por lo tanto una respuesta coordinada por distintas células que llevan a cabo una respuesta humoral y celular y donde se liberan una serie de citoquinas inflamatorias que juegan un papel clave en la destrucción final de la célula tumoral (Dranoff G. et al). Las células NK activadas destruyen las células tumorales mediante la liberación de granzimas y perforinas o mediante un mecanismo de apoptosis iniciado por TRAIL.

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Inmunoterapia frente al cáncer

También liberan IFN que inhibe la proliferación de las células tumorales, potencia la presentación antigénica e inhibe el proceso de angiogénesis.

Las células T citotóxicas CD8+ lisan las células tumorales a través de ligandos de muerte celular como TRAIL o la liberación de granzimas y perforinas. Las células colaboradoras T CD4+ una vez activadas se diferencian en células Th1, capaces de secretar IFNgamma y TNFbeta, o Th2, liberando al medio IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, citoquinas que aumentan la función de eosinófilos y la producción de anticuerpos por células B. Los anticuerpos se unen a moléculas de la superficie de las células tumorales y pueden inhibir señales oncogénicas o estimular la destrucción de las células mediante su unión a receptores Fc de macrófagos, granulocitos y células NK. Estos pueden también potenciar la presentación antigénica por células dendríticas mediante la formación de inmunocomplejos. Por último, los macrófagos pueden también lisar las células tumorales mediante la producción de óxido nítrico.

G Dranoff. Nature Rev.

Respuesta del Sistema Inmunitario frente al cáncer

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TOLERANCIA Y AUTOINMUNIDAD El sistema inmunitario es capaz de reconocer, controlar y eliminar las células tumorales porque son inmunogénicas. Sin embargo, en algunas ocasiones existen barreras que impiden una respuesta eficaz. Una de ellas es la tolerancia hacia antígenos propios expresados en el tumor que impide la activación de linfocitos T citotóxicos específicos de antígenos asociados a tumores.

Otra barrera es la generación de células T no funcionales que pierden su capacidad citotóxica frente al tumor (Willimsky G. et al). Estas células T anérgicas pueden generarse en los nódulos linfáticos que drenan el tumor después de estar en contacto con DCs inmaduras o inmunosupresoras que en vez de una activación inducen una tolerancia o eliminación de clones de células T específicos frente al tumor. Esta eliminación se produce por un mecanismo de apoptosis ante una subóptima activación y expansión.

B Lu. Cell death and differentiation

En cuanto a la relación entre autoinmunidad y cáncer existe una bidireccionalidad. Una inflamación crónica y un daño en un proceso reumático puede desencadenar una transformación maligna y un mayor riesgo de padecer cáncer y por el contrario, una respuesta inmunitaria antitumoral puede originar una respuesta cruzada y generar un proceso autoinmune (Egiziano G. et al).

Mecanismos de escape del tumor

La capacidad natural del sistema inmunitario para detectar y destruir células malignas podría prevenir la formación de muchos tipos de cáncer. No obstante, algunos tumores logran evitar ser detectados y destruidos por el sistema inmunitario. Estos tumores pueden producir señales que reducen la capacidad de las células inmunitarias de detectar y destruir las células tumorales, o sufrir modificaciones que hagan más difícil que el sistema inmunitario los reconozca y los ataque.

Las células tumorales están sometidas a una gran presión del sistema inmunitario y sufren mutaciones debido a su alta inestabilidad genética que favorecen la evasión frente a una respuesta antitumoral eficaz y promueven su crecimiento.

También pierden su capacidad de presentación antigénica y procesamiento, perdiendo la expresión de moléculas de clase I del MHC, de la proteína de membrana latente (LMP) o de la proteína 2-microglobulina por lo que dejan de ser detectables al sistema adaptativo inmunitario (Khong H. T. et al, Garrido F. et al).

E. Reeves.

Immunology

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Inmunoterapia frente al cáncer

Las células tumorales también generan un ambiente inmunosupresor en el estroma del tumor liberando citoquinas anti-inflamatorias como VEGF, TGFbeta, IL-6, IL-10 y PGE2, y reclutando Treg y MDSCs, células inmunosupresoras que inhiben la función citotóxica de los linfocitos T y la función de las DCs (Zou W. et al). VEGF fue el primer factor descrito capaz de bloquear la maduración de Dcs.

Posteriormente, se han descrito otros factores producidos por las células tumorales como TGFbeta, NOS, arginasa, IDO, COX2, PGE2 y gangliósidos, y las citoquinas IL-6 e Il-10, que tienen un efecto supresor en la maduración y función de Dcs.

Inmunoterapia

En los últimos años se han desarrollado nuevos tratamientos de inmunoterapia que intensifican o restauran la capacidad del sistema inmunitario de combatir el cáncer. Estos tratamientos potencian la respuesta específica frente a un tumor o contrarrestan las señales producidas por las células tumorales que inducen un ambiente inmunosupresor en el tumor aumentando de forma muy significativa la supervivencia de los pacientes.

Los primeros tratamientos de inmunoterapia se basaron en la estimulación de la respuesta innata con citoquinas, el desarrollo de anticuerpos específicos frente al tumor y una transferencia adoptiva de células T. Este tipo de tratamientos se asocia a una inmunoterapia pasiva y en general, se utiliza en pacientes que presentan una débil respuesta inmunitaria frente al tumor. Por el contrario, en las últimas décadas, se han desarrollado otros tratamientos que responden a una inmunoterapia activa. Entre ellos se incluyen las vacunas basadas en péptidos, DCs, virus oncolíticos o anticuerpos antagonistas de moléculas inhibidoras de la respuesta inmunitaria (immune checkpoints inhibitors). Estos últimos han dado lugar a un gran beneficio clínico en tumores avanzados, donde la terapia tradicional (radioterapia y quimioterapia) sólo ofrecía una ligera mejora en la supervivencia de los pacientes.

Nikos E. Ann. Transl. Med.

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Inmunoterapia frente al cáncer

ESTIMULACIÓN NO ESPECÍFICA DEL SISTEMA INMUNITARIO (BCG, CITOQUINAS Y ADYUVANTES) Para intensificar la respuesta inmunitaria del organismo y combatir el cáncer se han utilizado bacterias atenuadas, (citoquinas y adyuvantes, que de forma inespecífica potencian la acción de células del sistema inmunitario que reconocen los antígenos tumorales.

BCG El bacillus Calmette-Guérin (BCG) es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis que se ha utilizado desde hace muchos años como vacuna para prevenir la tuberculosis. Este tratamiento se ha utilizado también como terapia en pacientes con un estadío temprano de carcinoma de vejiga obteniéndose buenos resultados clínicos. Tanto en estadíos primarios como en pacientes con cáncer de próstata de alto grado invasivo sin afectación al músculo se ha observado una reducción del riesgo de progresión del tumor.

El mecanismo de acción de esta terapia no está descrito totalmente pero se sabe que no sólo implica una activación de la respuesta inmunológica frente al tumor sino también un efecto directo tóxico sobre las células tumorales. Respecto a este último mecanismo, se ha descrito que mutaciones específicas en el gen PTEN aumentan la susceptibilidad de las células tumorales a ser infectadas por BCG (Huang G. et al). Este hecho podría utilizarse para identificar en un futuro pacientes con cáncer de próstata susceptibles de responder a un tratamiento con BCG. CITOQUINAS Dado el papel tan relevante del sistema inmunitario en la respuesta antitumoral desde hace décadas se han utilizado diferentes citoquinas para estimular la respuesta inmunitaria frente al cáncer. Las primeras citoquinas utilizadas en ensayos clínicos fueron IFN , GM-CSF e IL-2. Estas citoquinas permitieron una mejoría en una minoría de pacientes con melanoma o carcinoma renal.

Posteriormente la interleuquina IL-12 se utilizó en un gran número de ensayos clínicos para el tratamiento de tumores. Esta citoquina induce una respuesta Th1 que potencia el efecto citotóxico de las células T CD8+ frente al tumor.

Inmunoterapia

45

Aunque la administración intravenosa genera una mayor respuesta en algunos pacientes, en general el tratamiento con citoquinas ha tenido un éxito moderado frente al cáncer (Dranoff G. et al) y actualmente se están realizando estudios preclínicos con terapias combinadas con citoquinas y otros agentes inmunitarios (GM-CSF, anti-CTL-4) para determinar su potencial terapéutico.

CITOQUINA

MECANISMO DE ACCIÓN

IL-2

FASE DE DESARROLLO

Il-2

Aumenta la función citotóxica de linfocitos T y células NK

Aprobada por la FDA para el tratamiento de Melanoma y RCC

Il-3

Aumenta la presentación antigénica

Fase II

Il-4

Aumenta la función de eosinófilos y la activación de linfocitos T

Fase I

Il-6

Aumenta la función de células T y B

Fase I

IL-7

Aumenta la función de células T

Fase II

IL-12

Aumenta la respuesta celular; Inhibe angiogénesis

Fase II

IL-15

Aumenta la citotoxicidad

Fase II

IL-18

Aumenta la presentación antigénica

Fase I

IL-21

Aumenta la función de linfocitos T y células NK

Fase I/II

GM-CSF

Aumenta la presentación antigénica

Aprobada por la FDA para el trasplante de MO; Fase III para el tratamiento junto a vacunas antitumorales

IFN α

Aumenta la presentación antigénica y citotoxicidad

Aprobada por la FDA para el tratamiento de Melanoma, LMC, LCH, Linfoma no Hodgkin y Sarcoma de Kaposi

IFN γ

Aumenta la presentación antigénica y citotoxicidad

Fase I

TNFalfa

Induce la muerte de células tumorales

Fase III

TRAIL

Induce la muerte celular por apoptosis

En desarrollo preclínico

FLT3 ligando

Estimula la función de Dcs y NKs

Fase I-II

Linfotactina

Aumenta el reclutamiento de células T

Fase I

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Inmunoterapia frente al cáncer

ADYUVANTES La mayoría de los adyuvantes (sales de aluminio y emulsiones aceite-agua) fueron utilizados en ensayos clínicos para estimular la respuesta inmunitaria mucho antes de conocerse detalladamente su mecanismo de acción. Hoy en día se siguen analizando adyuvantes que puedan inducir una mayor respuesta en cuanto a la generación de anticuerpos con distintos serotipos, una respuesta celular más eficaz, una respuesta en los primeros años de vida y en la vejez, una inmunidad en las mucosas y por último, una mayor inmunogenicidad para reducir la dosis antigénica y así reducir el coste de las vacunas (Mastelic B. et al).

Los adyuvantes que contienen aluminio inducen una fuerte respuesta Th2, una estimulación de la respuesta humoral y permiten una liberación gradual del antígeno. Esta liberación gradual favorece una mayor captura del antígeno por células fagocíticas y promueve una mayor presentación antigénica.

Sin embargo, en los últimos años se han estudiado moléculas que directamente puedan estimular estas células fagocíticas y que aumenten su capacidad como células presentadoras de antígenos. Estas moléculas son ligandos de los receptores de la familia TLR así como de otras familias de PRR. Estos ligandos son capaces de activar las células dendríticas e inducir su maduración y su actividad porque se asemejan a moléculas de patógenos que son inmunogénicas (ARN, ADN o lipoproteínas). La mayoría inducen una respuesta Th1 y el objetivo final de su desarrollo es obtener una respuesta eficaz tanto humoral como celular y generar una respuesta mantenida y de memoria.

Adyuvante Aluminio Ampligen AS03 CpG 7909 Imiquimod Iscomatrix MDP MF59 Montanide ISA 51 MPL PolyICLC VTX-2337 3pRNA PolyICLC

Ligando No específico TLR3 No específico TLR9 TLR7,8 No específico NOD2, NLRP3 No específico No específico No específico TLR3 TLR8 RIG-I, TLR-7 MDA5, TLR-3,7

Respuesta Th2 Th1 Th2 Th1, Th2 Th1 Th1, Th2 Th1 Th1, Th2 Th1 Th1, Th2 Th1 Th1 Th1 Th1

Inmunoterapia

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ANTICUERPOS MONOCLONALES En 1975, Köhler y Milstein desarrollaron una técnica específica con hibridomas, que permitió la obtención de anticuerpos monoclonales (AcMs) frente a un antígeno determinado. Por este hallazgo y por sus implicaciones en el tratamiento del cáncer, en 1984 se Estructura de Ias Inmunoglobulinas les concedió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología. Esta técnica, basada en la inmortalización de linfocitos B productores de anticuerpos tras su hibridación con líneas celulares de mieloma, ha sido utilizada para la producción de anticuerpos frente a oncoproteínas y nuevos antígenos asociados a tumores en pacientes con cáncer (Köhler G. et al).

Los anticuerpos son inmunoglobulinas que constan de dos pares de cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, unidas por puentes disulfuro. En la región N-terminal se encuentran las tres regiones hipervariables, denominadas regiones determinantes de la complementariedad, que definen el sitio de unión al antígeno y la especificidad antigénica del anticuerpo.

Las diferencias de secuencia en las regiones hipervariables permiten distinguir los anticuerpos producidos por diferentes clones de células B y son la base estructural del idiotipo. En la zona C-terminal se encuentra el fragmento Fc (fragmento cristalizable) que contiene la mayor parte de la región constante de las dos cadenas pesadas y determina la actividad del anticuerpo. Este fragmento es necesario para interaccionar con las células efectoras o activar el sistema del complemento y su estructura define los distintos isotipos de las inmunoglobulinas. Por ingeniería genética, este fragmento ha sido humanizado para evitar reacciones anafilácticas y alérgicas y conseguir una mayor vida media del anticuerpo una vez administrado A pesar de tener un peso molecular elevado y tener por ello una capacidad de penetración tisular limitada, el beneficio clínico obtenido con los AcMs es claro, especialmente en pacientes con linfoma y cáncer de mama. Hoy en día se están desarrollando también AcMs conjugados con otros agentes anticancerígenos para conseguir una mayor eficacia. Concretamente, se han utilizado anticuerpos específicos para transportar toxinas líticas vegetales y bacterianas hasta las células tumorales, así como fármacos específicos y radionucleótidos que actúan sobre el tumor.

48

Inmunoterapia frente al cáncer

Por último, también se están desarrollando AcMs biespecíficos, capaces de reconocer un antígeno tumoral específico y un receptor específico de células inmunitarias (CD3) para activar una respuesta, estableciendo un puente de unión entre la célula tumoral y la célula T (Fournier P. et al).

ANTICUERPO (NOMBRE GENÉRICO)

DIANA

INDICACIÓN

FECHA DE APROBACIÓN

Rituxan (rituximab)

CD20

Linfoma no Hodgkin, Leucemia linfocítica crónica

1997

Herceptin (trastuzumab)

HER2

Cáncer de mama y Cáncer gástrico HER2+

1998

Erbitux (cetuximab)

EGFR

Cáncer colorrectal y de cabeza y cuello

2004

Avastin (bevacizumab)

VEGF

Cáncer colorrectal, pulmón, cerebro, riñón, cervical y de ovario

2004

Vectibix (panitumumab)

EGFR

Cáncer colorrectal

2006

Arzerra (ofatumumab)

CD20

Leucemia linfocítica crónica

2009

Adcetris (brentuximab vedotin)

CD30

Linfoma de Hodgkin

2011

Perjeta (pertuzumab)

HER2

Cáncer de mama HER2+

2012

Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)

HER2

Cáncer de mama HER2+

2013

Gazyva (obinutuzumab)

CD20

Leucemia linfocítica crónica

2013

Cyramza (ramucirumab)

VEGF2

Cáncer gástrico, pulmón y colorrectal

2014

Unituxin (dinutuximab)

GD2

Neuroblastoma

2015

Darzalex (daratumumab)

CD38

Mieloma Múltiple

2015

SLAMF7

Mieloma Múltiple

2015

Portrazza (necitumumab)

EGFR

Cáncer de pulmón

2015

Lartruvo (olaratumab)

PDGF

Sarcoma avanzado de tejidos blandos

2016

Empliciti (elotuzumab)

Inmunoterapia

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IMMUNE CHECKPOINTS Las respuestas específicas frente a un antígeno mediadas por células T están controladas de forma positiva y negativa por moléculas coestimuladoras y coinhibidoras respectivamente. En condiciones normales, estas proteínas mantienen la respuesta inmunitaria bajo control, bien para potenciar una respuesta inmunitaria, o bien para prevenir una reacción demasiado fuerte que podría dañar las células normales de nuestro organismo.

La activación de la célula T requiere de una interacción del antígeno asociado a una molécula tipo I o II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y el receptor de la célula T (TCR) y una coestimulación mediada por moléculas de coestímulo como CD28. Estas dos etapas, junto con una liberación específica de citoquinas, son clave para que se produzca una respuesta celular eficaz. La molécula CD28 se expresa en linfocitos que han recibido la primera señal de reconocimiento antigénico y se une a CD80/86 (B7.1/B7.2), moléculas expresadas en la superficie de células dendríticas maduras. Esta unión potencia la señal generada en la etapa inicial de reconocimiento antigénico mediada por el TCR e induce la activación de la célula T. Para que no se produzca una activación excesiva que conlleve un daño en el organismo, en la célula T se produce un aumento de la expresión de CTLA-4. Esta molécula compite con CD28 en la unión a CD80/86 inhibiendo la respuesta celular inducida. CTLA-4 tiene una secuencia muy similar a CD28 sin embargo, se une con una mayor afinidad a CD80 e induce una señal de inhibición de la función de la célula T, inhibiendo la liberación de IL-2, citoquina necesaria para la expansión del clon de linfocitos T activados (Walunas T. L. et al). Este mecanismo ha sido confirmado en ratones que no expresan CTLA-4. Estos ratones presentan una expansión masiva de linfocitos T. Además de este freno en la activación de linfocitos T existe un mecanismo adicional por el cual se produce una inhibición de la función de los linfocitos T. Este mecanismo esta mediado por PD-L1, molécula expresada en células presentadoras de antígeno.

PD-L1 se une a PD-1, expresado en linfocitos T activados e inhibe la proliferación inducida por la unión MHC (Ag)-TCR y la producción de citoquinas (Freeman G. J. et al).

En condiciones normales, estas proteínas (CTLA-4 y PD-1) mantienen la respuesta inmunitaria bajo control, para prevenir una reacción demasiado fuerte que podría dañar las células normales al mismo tiempo que las ma-

50

Inmunoterapia frente al cáncer

lignas. En pacientes con cáncer, la expresión de estas proteínas reguladoras en células tumorales está asociada a una evasión por parte del tumor de una respuesta inmunitaria específica (Brahmer J. R. et al).

Cuando se demostró la relevancia de estas proteínas en el control de la respuesta inmunitaria se postuló que su bloqueo podría permitir que el sistema inmunitario quedase habilitado de nuevo para destruir las células cancerosas.

Además de CTLA-4 y PD-1 existen otras moléculas que bloquean la función de las células T. Estas moléculas (PD-1, LAG-3 y TIM-3) se expresan en linfocitos T activados y pueden bloquear la respuesta inmunitaria generada.

De hecho, la expresión de estos marcadores en linfocitos del microambiente tumoral está asociada a una baja respuesta antitumoral. Estas moléculas se expresan también en células T reguladoras e inhiben la función de las células T y se han seleccionado como dianas terapéuticas para revertir una situación de inmunotolerancia en el microambiente tumoral.

Papaioannou N. E. Ann. Transl. Med.

Los primeros medicamentos aprobados por las agencias reguladoras de medicamentos en EE.UU (FDA) y Europa (EMEA), frente a moléculas coinhibidoras, han sido anticuerpos que bloquean la actividad de CTLA-4 y PD-1.

Ipilimumab (Yervoy, antiCTLA-4) fue el primer modulador regulador de la respuesta inmunitaria que obtuvo la aprobación de la FDA en 2010. El tratamiento con este medicamento en pacientes con melanoma avanzado supuso un aumento en la supervivencia en comparación con aquellos pacientes tratados con la vacuna antigénica (gp100) (Hodi F. S. et al) o dacarbacina, la quimioterapia utilizada en pacientes con melanoma avanzado (Robert C. et al). Este

Inmunoterapia

51

anticuerpo monoclonal que bloquea la actividad de CTLA4 ha tenido también un gran beneficio clínico en pacientes con cáncer de pulmón en combinación con paclitaxel y carboplatino (Lynch T. J. et al.) y cáncer renal (Yang J. C. et al).

Con anticuerpos que bloquean PD-1 también se han obtenido buenos resultados clínicos en pacientes con melanoma, cáncer renal y cáncer de pulmón (Topalian S. L. et al) y sorprendentemente el tratamiento está asociado efectos adversos menos severos que los anticuerpos frente a CTLA-4 (Brahmer J. R. et al).

De forma paralela, también se encuentran en desarrollo (Fase I) anticuerpos agonistas de CD40L, 4.1BB y OX40 que potencian la función linfocítica y que en un futuro podrían utilizarse en una terapia combinada con los anticuerpos que bloquean las moléculas coinhibidoras.

R. J. Sullivan & K. T. Flaherty. Clin Cancer Res.

En los últimos años han sido aprobados por la FDA seis medicamentos nuevos para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado, ipilimumab, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, pembrolizumab y nivolumab. Estas terapias avanzadas han sustituido el tratamiento utilizado durante treinta y cinco años, dacarbacina y una dosis elevada de IL-2, debido a su gran beneficio clínico y un aumento de la supervivencia. Se basan en un bloqueo de molé-

52

Inmunoterapia frente al cáncer

culas que inhiben la respuesta inmunitaria, CTLA-4 y PD-1, y moléculas que inhiben las vías de señalización de Tyr-Kinasas (BRAF y MEK).

Actualmente se están llevando a cabo un gran número de ensayos clínicos con terapias combinadas y estudios para seleccionar aquellos marcadores que están asociados a una mejor respuesta clínica. Estos marcadores, en un futuro podrán ofrecer gran información acerca de la evolución de cada tumor frente a un tratamiento específico e indicar aquellos mecanismos inmunitarios más relevantes para que se produzca una respuesta antitumoral eficaz.

VACUNAS TERAPÉUTICAS Las vacunas se han incluido como terapia antitumoral en ensayos clínicos con pacientes que no han respondido a una terapia convencional con el objetivo de estimular su sistema inmunitario y obtener una respuesta citotóxica específica frente al tumor. Como vacunas se han utilizado péptidos derivados de antígenos tumorales, proteínas y lisados celulares que contienen antígenos tumorales.

Durante décadas se han utilizado diferentes vacunas con epítopos inmunogénicos de antígenos específicos de tumor (TSAs) o antígenos asociados a tumores (TAAs). La mayoría de los antígenos tumorales derivan de oncogenes mutados (K-RAS, BCR/ABL) o genes supresores de tumores (p53), virus oncogénicos (HPV, HBV, EBV), proteínas oncofetales (PSA, -FP), expresión aberrante de proteínas propias (HER-2/neu) o glicoproteínas alteradas (MUC1, CA-125, GM-2) (Pol J. et al). La inmunización con estos péptidos ha generado resultados prometedores, especialmente en cáncer de mama, con vacunas que contienen epítopos de HER2/neu, MUC1 y CEA, y en melanoma, con péptidos derivados de la proteína gp100, y una administración de una dosis elevada de IL-2, aunque los resultados obtenidos nunca han superado los resultados obtenidos con ipilimumab.

Dada la capacidad que presentan las células dendríticas (DCs) para estimular la inmunidad antitumoral innata y adaptativa estas células se han utilizado como vehículos de vacunas frente al cáncer en un gran número de ensayos clínicos (Banchereau J. et al).

La utilización de GM-CSF e interleuquina 4 (IL-4) en cultivos celulares ha permitido la utilización de monocitos de pacientes con cáncer para obtener

Inmunoterapia

53

DCs y utilizar estas células como vacuna para inducir una mayor respuesta antitumoral (Palucka K. et al). Se han utilizado Dcs pulsadas con antígenos tumorales, péptidos o lisados de células tumorales que generan una respuesta inmunitaria frente a una mayor variedad de antígenos tumorales (Obeid J. et al). Debido a los daDerek T. O’Hagan. Nature Reviews Drug Discovery tos de seguridad, y a su capacidad de activar una respuesta antígenoespecífica CD4+ y CD8+ en pacientes con cáncer, este tipo de inmunoterapia se ha utilizado para combatir el cáncer en los últimos diez años. Sin embargo, a pesar del esfuerzo realizado en el desarrollo clínico de vacunas con Dcs en pacientes con melanoma, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario o RCC, sólo una vacuna (Provenge) ha sido aprobada por la FDA en 2010 para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico (Ophir E. et al).

TERAPIA CELULAR ADOPTIVA CON LINFOCITOS T Algunas de las principales limitaciones de las estrategias de vacunación activa es su insuficiente capacidad de inducir una frecuencia de células T efectoras adecuada, el pobre reclutamiento de las células T al tumor y el microambiente inmunosupresor que existe en este contexto, lo que limita la función efectora de las respuestas inducidas.

Además de vacunas basadas en DCs, también se han utilizado en una gran variedad de ensayos clínicos células T citotóxicas extraídas del tumor del paciente. Esta estrategia se basa en el aislamiento de células T que infiltran el tumor (TIL) para ser posteriormente expandidas in vitro y transferidas al paciente. Estas inmunoterapias de células adoptivas (ACT) que emplean células T expandidas ex vivo han demostrado con éxito su potencial para curar ciertos cánceres e infecciones virales. La infusión terapéutica de linfocitos infiltrantes de tumores expandidos ex vivo (TIL) en combinación con la depleción linfoide para el tratamiento de melanoma avanzado han mostrado resultados

54

Inmunoterapia frente al cáncer

alentadores con tasas de respuesta global de aproximadamente el 50% (Rosenberg S. A. et al). Este precondicionamiento de linfodepleción aumenta la respuesta antitumoral eliminando las células inmunosupresoras tales como las células T reguladoras, y favorece la «expansión homeostática» de las células T transferidas. Pero la baja frecuencia de los linfocitos T antitumorales en otros tumores menos inmunogénicos que el melanoma hace difícil ampliar el alcance de ACT a otras neoplasias tumorales.

La posibilidad de modificar genéticamente las células T efectoras para que adquieran una capacidad de respuesta específica se ha desarrollado como un enfoque alternativo. Actualmente, por medio de transducción retroviral o lentiviral, o por transferencia de electroporación, es posible dotar a los linfocitos T efectores con receptores de antígeno quiméricos (CAR) capaces de reconocer un antígeno expresado en la superficie de células tumorales o con un receptor de células T (TCR) específico para un péptido tumoral particular presentado por las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células tumorales. Estas células T genéticamente modificadas, pueden expandirse in vitro en número suficiente, conservando su capacidad de reconocer y lisar específicamente las células tumorales.

Tanto las células CAR-T modificadas genéticamente como las células TCR-T tienen algunas ventajas y limitaciones. Por un lado, los CAR, que consisten en una cadena única que incluye el dominio de región variable de un anticuerpo monoclonal (scFv) específico para un antígeno tumoral expresado en la superficie de la célula tumoral unida en tándem a la cadena CD3z del complejo TCR y el endodominio de moléculas coestimuladoras como CD28 o CD137, no están restringidos por el HLA del paciente. La célula CAR-T reconoce los antígenos expresados en la célula tumoral de superficie con la especificidad y afinidad ligada al anticuerpo scFv utilizado. La selección del antígeno apropiado es crítica en estas estrategias. De hecho, una reacción cruzada del ScFv del CAR con antígenos expresados en células normales pueden conducir a una toxicidad severa.

Inmunoterapia

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J. Gao. Trends in Immunology

Los antígenos diana más adecuados son los que se expresan sólo en células tumorales, o alternativamente en células tumorales y células normales que no son esenciales para la supervivencia. Un ejemplo de esta segunda opción es la molécula CD19 expresada en más del 90% de las neoplasias malignas de células B, pero también en células B normales. Los ensayos clínicos con CAR dirigidos a CD19 han mostrado espectaculares regresiones de linfomas y leucemias. En estos casos la pérdida de células B normales se puede superar con la administración periódica de inmunoglobulinas. En cualquier caso, los pacientes sometidos a estas terapias con células CAR-T han de ser minuciosamente controlados por el alto riesgo de padecer el síndrome de liberación de citoquinas, consecuencia de la acción antitumoral de las células transferidas.

La administración de anticuerpos anti-IL-6 o frente a su receptor pueden ayudar a controlar este evento adverso que podría tener consecuencias fatales para el paciente.

VIRUS ONCOLÍTICOS Los virus oncolíticos son virus de cepas virales inocuas que selectivamente se replican en células tumorales y producen la muerte celular. Estos virus, además de la lisis celular resultante de su replicación, inducen una inmunidad

56

Inmunoterapia frente al cáncer

específica frente al tumor (van den Pol A. N. et al). Como virus oncolíticos se han utilizado adenovirus, debido a su gran capacidad lítica y su facilidad para modificarlos genéticamente, herpesvirus, virus del sarampión, parvovirus, reovirus y virus vaccinia (Ungerechts G. et al). Sus mecanismos de acción, además de la lisis de las células tumorales, incluyen también la lisis de células del endotelio vascular del tumor, activación de una respuesta inmunitaria tras la liberación de antígenos tumorales inducida por la lisis y por último, generación de nuevos mecanismos terapéuticos mediante la expresión de genes que potencian la actividad antitumoral del virus. Talimogene laherparepvec (T-VEC) ha sido el primer virus oncolítico aprobado por la FDA para su uso en el tratamiento de pacientes con melanoma (Andtbacka R. H. et al) y en los últimos años se ha demostrado la eficacia de este tipo de virus en estudios preclínicos en combinación con otras terapias ACT (Qiao J. et al) o anti-CTLA-4 (Rojas J. J. et al). a) Virus utilizados como virus oncolíticos en cáncer b) Mecanismos de acción

Ungerechts G. Molecular Therapy

Perspectivas futuras para el desarrollo de nuevas inmunoterapias

El cáncer es una de las principales causas de muerte en los países desarrollados y, aunque es evidente el gran progreso que se ha realizado en el tratamiento de distintos tipos de cáncer en los últimos años, los recursos terapéuticos disponibles actuales sólo permiten asegurar una supervivencia aproximada de cinco años del diagnóstico de la enfermedad en el 40% de los pacientes. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de nuevas opciones terapéuticas. En los últimos veinte años se ha producido un gran avance en el conocimiento de los mecanismos moleculares y patológicos del cáncer, y se han descrito múltiples estrategias para el desarrollo de nuevos fármacos anticancerígenos, con el objetivo de conseguir mayor actividad antitumoral y menor toxicidad que la de los fármacos que se usan actualmente. La idea de utilizar el sistema inmunitario frente al cáncer se debe a las propiedades que presenta este sistema, supervivencia y capacidad proliferativa de las células que lo componen, capacidad de responder frente a la aparición de células tumorales produciendo su lisis celular, y capacidad de proteger el organismo de recidivas debido a la generación de células memoria.

Desde el primer tratamiento inmunitario de pacientes con cáncer de próstata con la vacuna BCG llevado a término por el clínico Coley en 1893, los hitos más importantes conseguidos para el tratamiento antitumoral han sido la utilización de células dendríticas, descubiertas en 1973, el desarrollo de receptores de antígeno quiméricos (CARs) en 1989, la generación de antígenos tumorales por clonación en 1991 y la identificación del primer punto de control inmunitario, CTLA-4, en 1995. La utilización de anticuerpos que bloquean esta molécula demostró inicialmente en estudios experimentales el gran valor terapéutico como tratamiento antitumoral en modelos animales inmunizados y tratados con anti-CTLA4. Posteriormente, los buenos resultados clínicos, iniciados en el año 2000, revolucionaron la forma de combatir el cáncer y desencadenaron una nueva fase de investigación de nuevos fármacos inmunomoduladores frente al cáncer. Estos fármacos son los nuevos anticuerpos monoclonales que bloquean o activan moléculas que regulan la respuesta in-

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Inmunoterapia frente al cáncer

munitaria. Estos anticuerpos antagonistas o agonistas están dirigidos frente a moléculas que inhiben la respuesta antitumoral como CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM-3, LAG-3, IDO1, B7-H3, B7-H4, VISTA, ICOS, KIR y TIGIT, o frente a moléculas que actúan como moléculas de coestímulo y potencian la respuesta inmunitaria como OX40, 4-1BB y GITR (Mandal R. et al).

Melman, Nature

A pesar de los resultados tan prometedores de estos anticuerpos hay un porcentaje alto de pacientes que no se benefician de estos tratamientos por lo que muchos investigadores han propuesto nuevas estrategias frente al cáncer utilizando varios anticuerpos que potencien la respuesta antitumoral o combinando estos anticuerpos con diferentes terapias, como las vacunas, la quimioterapia, radioterapia, los fármacos epigenéticos y fármacos específicos que inhiben el crecimiento tumoral (Galluzzi L. & Kremer G.). Estas terapias combinadas aportarán nuevas alternativas terapéuticas para pacientes con cáncer que no se benefician de las estrategias actuales. Es además necesario un estudio profundo de identificación de biomarcadores que se asocien a un buen pronóstico o sirvan para seleccionar pacientes en los que estos tratamientos inmunitarios puedan tener una mayor eficacia.

Perspectivas futuras para el desarrollo de nuevas inmunoterapias

Papaioannou N. E. Ann. Transl. Med.

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Glosario

ADN

ácido DesoxirriboNucleico

ARN

ácido RiboNucleico

alfaFP

alfa Fetoproteína

BCG

bacilo de Calmette Guérin

BRAF

gen humano que codifica la proteína B-Raf

BTLA

atenuador de linfocitos T y B

CCR

receptor de quimioquinas CC

CEA

antígeno carcinoembrionario

CTLA4

antígeno 4 del linfocito T citotóxico

CSF-1

factor estimulante de colonias 1

CSF-R1

receptor del factor estimulante de colonias 1

COX2

ciclooxigenasa 2

CTGF

factor de crecimiento de tejido conectivo

CTLA-4

antígeno 4 de linfocito T citotóxico

CXCL12 (SDF1) factor 1 derivado de células del estroma CXCR

receptor de quimioquinas CXC

EGF

factor de crecimiento epitelial

EGFR

receptor del factor de crecimiento epitelial

EBV

virus de Epstein-Barr

FGF

factor de crecimiento de fibroblastos

GITR

receptor de TNF inducible por glucocorticoides

GM-CSF

factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos

gp100

glicoproteína 100 (antígeno de melanoma)

HBV

virus de la Hepatitis B

HER/neu

proto-oncogene Neu

66

Inmunoterapia frente al cáncer

HPV

virus del Papiloma Humano

ICOS

coestimulador inducible de célula T

IDO

enzima indoleamina 2,3 dioxigenasa

IFN

interferón alfa

IL-2

interleuquina 2

KIR

receptor de células NK

KIT,

proteína transmembrana con actividad tirosin quinasa

LAG-3

proteína 3 de activación de linfocitos

MAGE-1

antígeno asociado a melanoma

MCP-1

proteína quimioatrayente de monocitos 1

MDSC

células mieloides supresoras

MIF

factor inhibidor de la migración

NOS

enzima óxido nítrico sintasa

OX40

proteína de la superfamilia del receptor de TNF

PDGF

factor de crecimiento derivado de plaquetas

PD-L1

ligando 1 de la proteína de muerte programada

PD1

proteína de muerte programada

PGE2

prostaglandina E2

PSA

antígeno prostático específico

Receptores TK

receptores tirosin quinasa

TAM

macrófagos asociados a tumores

TGFbeta

factor de crecimiento transformante beta

TNFalfa

factor de necrosis tumoral

TIM-3

proteína 3- portadora de dominio de mucina

VEGF

factor de crecimiento endotelial vascular

VEGFR2

receptor tipo 2 del factor de crecimiento endotelial vascular

4.1BB

CD137

Anexos

Incidencia y Mortalidad por Cáncer en España

La incidencia de cáncer en España en el año 2012 según los datos de los registros nacionales fue de 215.534 nuevos casos, siendo 128.550 en hombres y 86.984 en mujeres. Los tumores más frecuentes para la población general fueron el cáncer de colon, seguido del cáncer de próstata, pulmón, mama y vejiga. Según las previsiones demográficas proporcionadas por las Naciones Unidas, se calcula que en 2020 se diagnosticarán 246.713 casos nuevos de cáncer, 148.998 en hombres y 97.715 en mujeres. En España, el cáncer es la segunda causa de muerte después de las enfermedades del sistema circulatorio y se calcula que 3 de cada 10 muertes en hombres y 2 de cada 10 en mujeres fueron a causa del cáncer.

El cáncer sigue constituyendo una de las principales causas de mortalidad del mundo. A nivel global, los tumores responsables de una mayor mortalidad fueron el cáncer de pulmón, hígado, gástrico, colorrectal, mama y esófago.

Según la OMS, en el año 2012 hubo 8,2 millones de muertes relacionadas con tumores. Sin embargo, pese a que la cifra de mortalidad es muy elevada, los estudios indican que la supervivencia de los pacientes con cáncer ha aumentado de forma continua en los últimos años debido a nuevos tratamientos y al diagnóstico precoz de algunos tumores.

Incidencia de los distintos tumores en España Pulmón Colorrectal Hematológicos Mama Estómago Ginecológicos Próstata Páncreas Vejiga Cabeza y cuello SNC Riñón Melanoma Otros tumores 0

(Imagen obtenida de S. Santolaria, Unidad de Gastroenterología y Hepatología del Hospital San Jorge, Huesca) 2.000 4.000 6.000

8.000 10.000 12.000 14.000 16.000. 18.000 20.000

68

Inmunoterapia frente al cáncer

Ensayos Clínicos de inmunoterapia en cáncer

Aunque la tasa de curación para la mayoría de los tumores se ha incrementado en décadas recientes, la enfermedad reincidente o metastásica permanece aún difícil de combatir. Sin embargo, en los últimos años se han iniciado numerosos ensayos clínicos con nuevos tratamientos que potencian la respuesta inmunitaria frente al tumor que están demostrando actividad clínica especialmente en pacientes con melanoma metastásico, cáncer de pulmón y cáncer renal.

Estudios de desarrollo clínico de BMS I Ipilimumab (anti-CTLA4) y Nivolumab (anti-PD1) ESTUDIO

INDICACIÓN

Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, de ipilimumab administrado a dosis de 3 mg/kg frente a 10 mg/kg en sujetos con melanoma irresecable o metastásico tratado o no tratado previamente.

Melanoma

Ensayo fase III, aleatorizado, abierto, de nivolumab frente al tratamiento elegido por el investigador en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en progresión después de tratamiento con anti-CTLA-4.

Melanoma

Estudio fase III, aleatorizado, a doble ciego, de nivolumab frente a dacarbacina en sujetos con melanoma irresecable o metastásico no tratado previamente.

Melanoma

Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, de nivolumab en monoterapia o nivolumab combinado con ipilimumab frente a ipilimumab en monoterapia en sujetos con melanoma irresecable o metastásico no tratado previamente.

Melanoma

Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego de inmunoterapia en adyuvancia con nivolumab versus ipilimumab, en sujetos con melanoma estadío IIIb/c o estadío IV que tienen un alto riesgo de recurrencia tras resección completa.

Melanoma

Estudio fase I/II de escalada de dosis y expansión de cohortes, sobre la seguridad y tolerabilidad de urelumab administrado en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin de células B.

Melanoma

Ensayo clínico fase II de ipilimumab en niños y adolescentes (de 12 a < 18 años) con melanoma maligno en estadio III irresecable o estadío IV, previamente tratado o no tratado.

Melanoma (EC Pediátrico)

Ensayo fase III abierto, aleatorizado, de BMS-936558 frente a docetaxel en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) epidermoide avanzado o metastásico y tratado previamente.

Cáncer de Pulmón

Ensayo fase III abierto, aleatorizado, de BMS-936558 frente a docetaxel en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico no epidermoide, tratado previamente.

Cáncer de Pulmón

Anexos

69 ESTUDIO

INDICACIÓN

Ensayo fase III, abierto y aleatorizado, de nivolumab frente a la quimioterapia de elección del investigador como tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) PD L1+ en estadío IV o recidivante.

Cáncer de Pulmón

Estudio fase III, aleatorizado, abierto, de nivolumab combinado con ipilimumab frente a sunitinib en monoterapia en sujetos con carcinoma de células renales avanzado o metastásico, no tratado previamente.

Carcinoma Renal

Estudio exploratorio para investigar la actividad inmunomoduladora de diversos niveles de dosis de nivolumab en sujetos con carcinoma renal (CCR) de células claras metastásico.

Carcinoma Renal

Estudio fase III, aleatorizado, abierto, de nivolumab frente a everolimus en sujetos con carcinoma renal de celulas claras avanzado o metastásico que han recibido terapia antiangiogénica previa.

Carcinoma Renal

Estudio fase I de escalada de dosis para investigar la seguridad, actividad inmunoreguladora, farmacocinética y antitumoral preliminar de nivolumab en el hepatocarcinoma avanzado en sujetos con o sin hepatitis vírica crónica.

Carcinoma Hepático

Ensayo fase II, abierto, aleatorizado y con dos grupos, para comparar la eficacia del tratamiento secuencial con ipilimumab frente al mejor tratamiento de soporte después de quimioterapia de primera línea en sujetos con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica irresecable y localmente avanzado/metastásico.

Cáncer Gástrico

Estudio fase III, aleatorizado, doble ciego para comparar la eficacia de ipilimumab vs placebo en pacientes metastásicos asintomáticos o mínimamente sintomáticos con cáncer de próstata resistente a la castración que no hayan recibido tratamiento quimioterápico previo.

Cáncer de Próstata

Ensayo clínico fase 3, abierto, aleatorizado, de nivolumab frente al tratamiento de elección del investigador, en carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) recidivante o metastásico, refractario al platino.

Cáncer de Cabeza y Cuello

Estudios de desarrollo clínico de BMS II Ipilimumab (anti-CTLA4) y Nivolumab (anti-PD1) ESTUDIO

INDICACIÓN

Estudio fase I/II, abierto, de nivolumab en monoterapia o nivolumab combinado con ipilimumab en sujetos con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Tumores Sólidos

Estudio fase I, de escalada de dosis y expansión de cohortes, seguridad, tolerabilidad, y eficacia del anticuerpo monoclonal anti-LAG-3 (BMS-986016) administrado en monoterapia y en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados.

Tumores Sólidos

Estudio fase I/II, no comparativo, de dos cohortes, de brazo único y abierto, de nivolumab en sujetos con tumores sólidos asociados o no a infecciones virales.

Tumores Sólidos

Estudio fase I/II de escalada de dosis y expansión de cohortes, sobre la seguridad y tolerabilidad de urelumab administrado en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin de células B.

Tumores Sólidos

70

Inmunoterapia frente al cáncer ESTUDIO

INDICACIÓN

Estudio fase I/II de escalada de dosis y expansión de cohortes, sobre la seguridad y tolerabilidad de urelumab administrado en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin de células B.

Tumores Sólidos

Ensayo clínico fase II de nivolumab y nivolumab más ipilimumab en cáncer de colon con alta inestabilidad de microsatélites (MSI H) recidivante y metastásico.

Cáncer colorrectal

Estudio fase III, aleatorizado, abierto, de nivolumab frente a bevacizumab y estudio de seguridad de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab en sujetos adultos con glioblastoma (GBM) recurrente.

Glioblastoma

Ensayo clínico Fase II, de brazo único, de nivolumab (BMS-936558) en sujetos con cáncer urotelial metastásico o irresecable que han progresado o recidivado tras tratamiento con un agente derivado del platino.

Cáncer Urotelial

Estudio fase I abierto de expansión de cohortes, con escalada de dosis y aleatorizado, sobre la seguridad y tolerabilidad de elotuzumab (BMS-901608) administrado en combinación con lirilumab (BMS-986015) o urelumab (BMS-663513) en sujetos con mieloma múltiple.

Mieloma Múltiple

Estudio fase I/II de escalada de dosis y expansión de cohortes, sobre la seguridad y tolerabilidad de urelumab administrado en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin de células B.

Linfoma no Hodgkin

Estudio fase II de tratamiento con dasatinib en niños y adolescentes con leucemias Ph+ con resistencia o intolerancia a imatinib.

Leucemia (EC Pediátrico)

Estudio fase IB de escalada de dosis, para investigar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de la combinación de dasatinib (BMS-354825) más nivolumab en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC).

Leucemia Mieloide Crónica

Estudio fase I sobre la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad inmunorreguladora de urelumab (BMS-663513) en sujetos con tumores sólidos avanzados y/o metastásicos y linfoma no Hodgkin de células B (LNH-B) recidivante/refractario.

Linfoma

Estudio fase I/II de escalada de dosis y expansión de cohortes, sobre la seguridad y tolerabilidad de urelumab administrado en combinación con nivolumab en tumores sólidos avanzados y linfoma no Hodgkin de células B.

Linfoma

Estudio fase II de brazo único, abierto, de nivolumab (BMS-936558) en sujetos con linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) en recidiva o refractario después de fracaso de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después del fracaso de al menos dos regímenes previos de poliquimioterpia en sujetos no candidatos a TAPH.

Linfoma

Estudio fase II de brazo único, abierto, de nivolumab (BMS 936558) en sujetos con linfoma folicular (LF) en recidiva o refractario.

Linfoma

Estudio fase II no comparativo, de dos cohortes, de brazo único, abierto, de nivolumab (BMS 936558) en sujetos con linfoma de Hodgkin clásico (LHc) después del fracaso de trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).

Linfoma

Anexos

71 Estudios de desarrollo clínico de MSD Pembrolizumab (anti-PD1) ESTUDIO

INDICACION

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab (MK-3475) como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab (MK-3475) como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con metástasis.

Cáncer de cabeza y cuello

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en combinación con el tratamiento standard (pomalidomida y dexametasona) en pacientes con Mieloma Múltiple.

Mieloma Múltiple

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab versus paclitaxel en pacientes con cáncer gastroesofágico avanzado después de un tratamiento con quimioterapia y haber sufrido una progresión.

Cáncer Gastroesofágico

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia con cáncer gástrico avanzado.

Cáncer Gastroesofágico

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab versus quimioterapia en pacientes con cáncer gastroesofágico.

Cáncer Gastroesofágico

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en mujeres con cáncer de ovario avanzado.

Cáncer de Ovario

Ensayo clínico (Fase Ib) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Cáncer de mama

Ensayo clínico (Fase Ib) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab como monoterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo metastático.

Cáncer de mama

Ensayo clínico (Fase Ib) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo.

Cáncer de mama

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratados localmente.

Cáncer colorrectal metastásico

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en pacientes con Linfoma de células B.

Linfoma de células B

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos.

Tumores sólidos

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en pacientes con cáncer urotelial.

Cáncer Urotelial

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab (MK-3475) como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con metástasis.

Mieloma Múltiple

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab (MK-3475) como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de cabeza y cuello con metástasis.

Mieloma Múltiple

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab versus paclitaxel en pacientes con cáncer gastroesofágico avanzado después de un tratamiento con quimioterapia y haber sufrido una progresión.

Mieloma Múltiple

72

Inmunoterapia frente al cáncer ESTUDIO

INDICACION

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab en combinación con el tratamiento standard (pomalidomida y dexametasona) en pacientes con Mieloma Múltiple.

Melanoma

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de Pembrolizumab como monoterapia o en combinación con quimioterapia con cáncer gástrico avanzado.

Cáncer de Ovario

Estudios de desarrollo clínico de Roche Atezolizumab (anti-PD-L1) ESTUDIO

INDICACION

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón (NSCL) cuyos tumores expresan PDL1.

Cáncer de Pulmón

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab después de cirugía y un tratamiento de quimioteraia en pacientes con cáncer de pulmón (NSCL) cuyos tumores expresan PDL1.

Cáncer de Pulmón

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab como primera línea de tratamiento en combinación con quimioterapia, con o sin Avastin (bevacizumab) en pacientes con cáncer de pulmón (NSCL).

Cáncer de Pulmón

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón (NSCL).

Cáncer de Pulmón

Ensayo clínico (Fase II) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con Abraxane en pacientes con cáncer de mama triple-negativos.

Cáncer de Mama

Ensayo clínico (Fase III) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con Avastin (bevacizumab) en pacientes con RCC.

Cáncer de Riñón

Ensayo clínico (Fase I) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab (anti-PD-L1, RG7446) en combinación con RG7888 (anti-OX40) en tumores sólidos.

Tumores sólidos

Ensayo clínico (Fase I) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab en combinación con ipilimumab o interferon alpha-2b en tumores sólidos localizados o metastáticos.

Tumores sólidos

Ensayo clínico (Fase I) en desarrollo para evaluar la eficacia de atezolizumab en tumores sólidos.

Tumores sólidos

Anexos

73 Estudios de desarrollo clínico de Astra Zéneca y MedImmune Tremelimumab (anti-PD1) y Durvalumab (anti-PD-L1) ESTUDIO

INDICACION

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de JCAR014 y Durvalumab (anti-PD-L1).

Linfoma

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de MEDI4736 (anti-PD-L1) solo o en combinación con Tremelimumab (anti-CTLA-4) o AZD9150.

Linfoma

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de Galunisertib (LY2157299) y Durvalumab (MEDI4736).

Cáncer de Páncreas

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de MEDI4736 (anti-PD-L1) con Tremelimumab, MEDI4736 o monoterapia con remelimumab.

Hepatocarcinoma

Ensayo clínico (Fase I/II) en desarrollo para evaluar la eficacia de Durvalumab (anti-PD-L1) con quimioterapia.

Cáncer Esofágico

Ensayo clínico (Fase Ib/II) en desarrollo para evaluar la eficacia de MEDI4736 con Tremelimumab, MEDI4736 o monoterapia de Tremelimumab.

Carcinoma Gástrico

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de Durvalumab en combinación con radioterapia.

Glioblastoma

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia de Durvalumab y Tremelimumab con o sin quimioterapia

Cáncer de Pulmón

Ensayo clínico en desarrollo para evaluar la eficacia Tremelimumab en combinación con el anticuerpo MEDI4736 (anti-PD-L1).

Mesotelioma

Ensayo clínico (Fase I) en desarrollo para evaluar la eficacia de MEDI0562 (anti-OX40).

Tumores sólidos

Patentes relacionadas con nuevas Inmunoterapias en Cáncer PATENTE

COMPOSICIÓN

PUBLICACIÓN

Mycobacterium brumae

WO 2014016464 A1

ApoA, IL-15

WO 2011070214 A2

Péptidos

WO 2009065982 A1

Anticuerpos para el tratamiento del cáncer.

Anticuerpos

WO 2009125039 A1

Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de cáncer de mama.

Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de un cáncer.

Inhibidores

WO 2012045905 A2

Inhibidores de PTHLH y PODXL

WO 2014140896 A2

Ligando agonista de 4-1BB

WO2009060112 A1

Compuestos aminociclitoles

WO 2010106215 A1

Complejo inmunogénico para vacunación y método de obtención.

Antígeno polimerizado

WO 2014162036 A1

Glicosidos de n-acetil-6-o-[2,2-bis(hidroximetil)-3-hidroxipropil]-d-glucosamina, procedimiento de obtencion y uso en el tratamiento de tumores cerebrales.

Glicósidos derivados del monosacárido N-acetil-D-glucosamina

WO 2001079243 A1

Péptidos

WO 2008116956 A2

Inhibidor de c-MAF

WO 2012045905 A2

EDA

20160215039

EDA-E7

20120237535

Modulinas

20110268757

Péptidos inhibidores de TGF-beta 1

20090263410

Uso de mycobacterium brumae para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Conjugados y composiciones para inmunoterapia y tratamiento anti-tumoral.

Péptidos con capacidad para unirse a escurfina y aplicaciones.

Composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.

Compuestos aminociclitoles, procedimiento de obtención y uso.

Péptidos con capacidad para unirse a la interleuquina 10 (il-10).

Método para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la metástasis de cáncer de mama.

Agentes y métodos basados en la utilización del dominio EDA de la fibronectina Composiciones terapéuticas para el tratamiento de enfermedades inducidas por el virus del papiloma humano (HPV) Utilización de modulinas solubles para el desarrollo de vacunas.

Utilización de péptidos inhibidores de TGFbera como agentes moduladores de la respuesta inmunitaria.

AÑO

CENTRO

2014

Universidad Autónoma de Barcelona Proyecto de Biomedicina Cima Research Center Borstel

2011

2009

Proyecto de Biomedicina Cima

2009

Universidad de Barcelona.

Hospital Clínico de Barcelona

2012

Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats

2014

2009

2010

2014

2001

2008

2012 2016 2012

Proyecto de Biomedicina Cima Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Consejo Superior de Investigaciones Cientificas.

Universidad Autonóma de Barcelona Inmunotek, S.L.

Consejo Superior de Investigaciones Cientificas.

Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro Proyecto de Biomedicina Cima

Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Proyecto de Biomedicina CIMA, S. L. Proyecto de Biomedicina CIMA, S. L.

2011

Institut Pasteur Proyecto de Biomedicina CIMA, S. L.

2009

Proyecto de Biomedicina CIMA, S. L.

FINALIDAD TERAPÉUTICA

Uso de Mycobacterium brumae para el tratamiento del cáncer de vejiga.

Composiciones que presentan capacidad de promover tanto la respuesta inmune innata como de la respuesta inmune adaptativa en un sujeto basadas en el uso conjunto de ApoA, interleuquina 15 y del dominio sushi de la cadena alfa del receptor de IL 15.

Administración de péptidos que inhiben la actividad biológica de la escurfina para tratamiento de enfermedades infecciosas y neoplásicas.

Uso de un anticuerpo o un fragmento del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de cánceres que expresen el receptor NK1 y/o un miembro de la familia ErbB. Empleo de un inhibidor de c-MAF como diana terapéutica para el tratamiento de la metástasis del cáncer de mama ER-.

Uso de agentes inhibidores de PTHLH y PODXL y de agentes activadores de RERG en el tratamiento y/o prevención de la metástasis de un cáncer, en particular cáncer de mama, de colon, de pulmón, de riñón o de tiroides.

Uso de composiciones que comprenden un ligando agonista del receptor 4-1BB y un interferón de tipo I. Utilización de compuestos aminociclitoles y sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con alteraciones en las células iNKT, más concretamente a enfermedades autoinmunes, cáncer, infecciones causadas por microorganismos patógenos o enfermedades inflamatorias.

Uso de un complejo inmunogénico que comprende un antígeno polimerizado, manano y un dialdehído, la composición que lo comprende, y el uso del mismo como estimulador de la respuesta inmune y vacuna, útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas, neoplasias y alergias.

Administración de glicósidos derivados del monosacárido N-acetil-D-glucosamina y la investigación sobre su actividad inhibitoria y citotóxica de glioblastomas.

Utilización de péptidos que tienen la capacidad de unirse a la interleuquina 10 (IL-10) para el tratamiento de condiciones clínicas o alteraciones patológicas asociadas con expresión de IL-10 (enfermedades infecciosas, tumores, cánceres y situaciones de daño agudo).

Empleo de un inhibidor de c-MAF como diana terapéutica para el tratamiento de la metástasis del cáncer de mama ER-.

Esta patente esta relacionada con el uso de un polipéptido que contiene la secuencia de EDA, capaz de unirse a TLR4 y funcionar como agente inmunoestimulador.

Esta patente está relacionada con la utilización de una secuencia inmunogénica de la proteína E7 del virus HPV y el dominio EDA de la fibronectina para el tratamiento de enfermedades causadas por el virus del papiloma humano.

Esta patente está basada en el uso de métodos que aumentan la inmunogenicidad de antígenos peptídicos de patógenos o tumores mediante su unión covalente a modulinas.

Esta unión aumenta la capacidad de os antígenos de activar una respuesta inmunitaria in vivo.

Esta patente está basada en el uso de péptidos inhibidores de TGFbeta 1 (P144 y P17) como agentes inmunomoduladores.

76

Inmunoterapia frente al cáncer

Ejemplos de Grupos de investigación en Inmunoterapia del Cáncer (Navarra y Aragón) Grupo de Investigación 1

Grupo de Investigación 2

Grupo de Investigación 3

Investigador: Juan José Lasarte/ Noelia Casares.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Inmunoterapia.

Comunidad: Navarra.

Investigador: Pablo Sarobe/Diana Llópiz.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Inmunoterapia.

Comunidad: Navarra.

Investigador: Pedro Berraondo López.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Inmunoterapia.

Comunidad: Navarra.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 1; Becarios 2; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 2 Becarios 2 Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 1, Becarios 1; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Células Dendríticas, Linfocitos T, Treg, Inmunomodulación, Inmunosupresión, Vacunación, Péptidos, Proteínas, Adyuvantes.

Células Dendríticas, Inmunomodulación, Inmunosupresión, Vacunación, Péptidos, Proteínas, Adyuvantes.

Células Mieloides Supresoras, Citoquinas Inmunomodulación, Terapia Génica, Vacunación, Proteínas.

Grupo de Investigación 4

Grupo de Investigación 5

Grupo de Investigación 6

Investigador: Luís Montuenga/ Rubén Pio. Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Tumores Sólidos y Biomarcadores.

Comunidad: Navarra.

Investigador: Felipe Prosper/S. Inoges/A.López.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada/CUN. Oncohematología.

Investigador: Sandra Hervás.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Inmunoterapia.

Comunidad: Navarra.

Comunidad: Navarra.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Becarios 1; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 3; Becarios 2; Técnicos 4.

Formación: Biología, Genética.

Personal: Doctores 4; Becarios 2; Técnicos 3.

Formación: Biología, Genética.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Linfocitos T, Treg, TILs.

Cáncer de Pulmón, Biomarcadores.

Cáncer hematológico, Terapia celular.

Anexos Grupo de Investigación 7 Investigador: David Escors.

Nombre de la Institución: Navarra Biomed. Fundación Miguel Servet.

Inmunomodulación.

Comunidad: Navarra.

77 Grupo de Investigación 8 Investigador: Gloria González Aseguinolaza.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada Terapia Génica.

Comunidad: Navarra.

Grupo de Investigación 9 Investigador: Fernando Pastor.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada Plataforma Aptámeros.

Comunidad: Navarra.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 3; Becarios 1; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 3; Becarios 5; Técnicos 5.

Formación: Inmunología, Biología, Bioquímica.

Personal: Doctores 1; Becarios 1; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología, Bioquímica.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Células mieloides supresoras, células dendríticas, vectores virales, Terapia génica.

Citoquinas, Linfocitos T, Inmunomodulación, Terapia génica, Vectores Virales.

Grupo de Investigación 10

Grupo de Investigación 11

Investigador: Jesús San Miguel/ Bruno Paiva.

Nombre de la Institución: CUN y CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Oncohematología.

Investigador: Ignacio Melero-JL Pérez Gracia.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Departamento de Inmunoterapia.

Comunidad: Navarra.

Comunidad: Navarra.

Aptámeros Inmunomodulación.

Grupo de Investigación 12 Investigador: Rubén Hernández.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Terapia Génica.

Comunidad: Navarra.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 4; Becarios 2; Técnicos 2.

Formación: Hematología, Inmunología Hematología.

Personal: Doctores 6; Becarios 2; Técnicos 5.

Formación: Inmunología, Biología, Bioquímica.

Personal: Doctores 2; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología, Hematología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Citoquinas, Linfocitos, Inmunoterapia, Mieloma Múltiple.

Células Dendríticas, NK, Linfocitos T, MDSCs, Inmunomodulación, Transferencia Adoptiva Anticuerpos, Vacunación, Viroterapia.

Adenovirus replicativos, citoquinas inmunoestimuladoras (IL-12).

78

Inmunoterapia frente al cáncer

Grupo de Investigación 13

Grupo de Investigación 14

Grupo de Investigación 15

Investigador: Alberto Anel.

Nombre de la Institución: Universidad de Zaragoza Unidad de Apoptosis, Inmunidad y Cáncer.

Comunidad: Aragón.

Investigador: Julián Pardo.

Nombre de la Institución: Universidad de Zaragoza Unidad de Apoptosis, inmunidad y Cáncer.

Comunidad: Aragón.

Investigador: Cristian Smerdou.

Nombre de la Institución: CIMA Centro de Investigación Médica Aplicada. Terapia Génica.

Comunidad: Navarra.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 7; Becarios 7.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 7; Becarios 7.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 1; Becarios 1; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Inmunoterapia, Muerte Celular.

Inmunoterapia, Muerte Celular.

Vectores Virales, terapia antitumoral, expresión de anticuerpos inmunomoduladores.

Anexos

79

Ejemplos de Grupos de investigación en Inmunoterapia del Cáncer (Madrid) Grupo de Investigación 1

Grupo de Investigación 2

Investigador: David Sancho.

Investigador: M Luisa Toribio.

Nombre de la Institución: CNIC Centro Nacional de Incestigaciones cardiovasculares “Carlos III”. Inmunología.

Comunidad: Madrid.

Nombre de la Institución: CSICUAM Centro de Biología Molecular Severo Ochoa.

Comunidad: Madrid.

Grupo de Investigación 3 Investigador: Luís Angel Fernández Herrero.

Nombre de la Institución: CNB.

Comunidad: Madrid.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 4; Becarios 5; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 2; Becarios 5; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 1; Becarios 3.

Formación: Inmunología, Biotecnología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Células Dendríticas, Linfocitos T, Monocitos, Inmunomodulación, Vacunación.

Células Dendríticas, Linfocitos T y B, Monocitos, Citoquinas, Terapia Celular Adoptiva, Terapia Génica.

Anticuerpos Monoclonales, Proteínas.

Grupo de Investigación 4

Grupo de Investigación 5

Grupo de Investigación 6

Investigador: Laura Sanz Alcober.

Nombre de la Institución: Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Unidad de Inmunología Molecular.

Comunidad: Madrid.

Investigador: Carlos Vilches.

Nombre de la Institución: Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Inmunogenética e Histocompatibilidad.

Comunidad: Madrid.

Investigador: Cecilia Muñoz Calleja.

Nombre de la Institución: IIS Princesa. Monitorización Biología Celular y Molecular en Oncohematología.

Comunidad: Madrid.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 2; Becarios 1.

Formación: Inmunología.

Personal: Doctores 2; Becarios 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 1; Becarios 5.

Formación: Inmunología, Hematología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Anticuerpos Monoclonales, Inmunomodulación, Terapia génica.

Citotoxicidad, NK, Linfocitos T, Transferencia Adoptiva, Vacunación.

Anticuerpos Monoclonales, Trasplante, Nk, Linfocitos T y B.

80

Inmunoterapia frente al cáncer

Grupo de Investigación 7 Investigador: Francisco SánchezMadrid.

Nombre de la Institución: IIS La Princesa Servicio de Inmunología.

Comunidad: Madrid.

Grupo de Investigación 8

Grupo de Investigación 9

Investigador: M Sol Soengas.

Investigador: Estela Paz-Artal.

Nombre de la Institución: CNIO Centro nacional de Investigaciones Oncológicas.

Comunidad: Madrid.

Nombre de la Institución: Hospital 12 de Octubre. Servicio de Inmunología.

Comunidad: Madrid.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Inmunología.

Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Inmunología.

Personal: Doctores 2; Becarios 2; Técnicos 1.

Formación: Inmunología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Linfocitos T, Migración, Activación celular.

Melanoma, Muerte Celular.

Neuroblastoma, Inmunodeficiencias.

Ejemplos de Grupos de investigación en inmunoterapia del cáncer (Madrid) Grupo de Investigación 10

Grupo de Investigación 11

Investigador: José Ramón Regueiro.

Nombre de la Institución: Universidad Complutense. Facultad de Medicina.

Comunidad: Madrid.

Investigador: Paloma Sánchez Mateos.

Nombre de la Institución: Hospital general Universitario Gregorio Marañón. Servicio de Imunología.

Comunidad: Madrid.

Grupo de Investigación 12 Investigador: Margarita del Val. Nombre de la Institución: Consejo Superior de Incestigaciones Científicas. CSIC Inmunología Viral.

Comunidad: Madrid.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 4; Becarios 4.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 1; Becarios 1; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 4; Becarios 2; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Linfocitos T, Inmunodeficiencias.

Microambiente inflamatorio del Melanoma, Repolarización de Macrófagos.

Inmunoterapia, Presentación antigénica, Memoria Inmunológica, Vacunas.

Anexos

81

Grupo de Investigación 13

Grupo de Investigación 14

Grupo de Investigación 15

Investigador: Domingo Barber.

Nombre de la Institución: CNBCSIC. Memoria Inmune e Inmunoterapia del Cáncer.

Comunidad: Madrid.

Investigador: JI Casal Alvarez.

Nombre de la Institución: Centro de Biológicas (CIB) (CSIC).

Investigador: Isidoro González.

Nombre de la Institución: IIS La Princesa Servicio de Reumatología.

Comunidad: Madrid.

Comunidad: Madrid.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 3; Becarios 3; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 3; Becarios 2; Técnicos 2.

Formación: Biología, Bioquímica.

Personal: Doctores 8; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Reumatología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Inmunomodulación, Inmunosupresión, Nanopartículas, NK, Linfocitos T, Citoquinas.

Proteómica, Biomarcadores, Dianas Terapéuticas.

Biomarcadores, Inmunomodulación, Inmunosupresión, Anticuerpos Monoclonales.

Grupo de Investigación 16

Grupo de Investigación 17

Grupo de Investigación 18

Nombre de la Institución: Hospital Ramón y Cajal.

Investigador: Eduardo López-Collazo.

Nombre de la Institución: IdiPAZ, Hospital La Paz. Inmunología.

Comunidad: Madrid.

Comunidad: Madrid.

Investigador: Antonio Péz-Martínez.

Nombre de la Institución: IdiPAZ, Hospital La Paz. Onco-Hematología Infantil.

Comunidad: Madrid.

Investigador: LM Villar.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores 4; Becarios 6; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Biología.

Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Inmunología, Oncología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Biomarcadores, Citoquinas, Inmunomodulación.

Interacción Monocitos/MacrófagosTumores, immunocheckpoints.

NKs, Oncología Pediátrica.

82

Inmunoterapia frente al cáncer

Ejemplos de Grupos de investigación en Inmunoterapia del Cáncer (Asturias, Cantabria, Galicia, León y Pais Vasco) Grupo de Investigación 1

Grupo de Investigación 2

Investigador: Francisco Borrego Rabasco.

Nombre de la Institución: IIS BioCruces Unidad de Inmunopatología. Bilbao.

Comunidad: País Vasco.

Investigador: Segundo González Rodríguez.

Nombre de la Institución: Instituto Universitario Oncológico del Principado de Asturias.

Comunidad: Asturias.

Grupo de Investigación 3 Investigador: M. López Hoyos.

Nombre de la Institución: Instituto Universitario Oncológico del Principado de Asturias.

Comunidad: Asturias.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 2.

Formación: Inmunología.

Personal: Doctores 3; Becarios 2.

Formación: Inmunología, Neurología, Hematología.

Personal: Doctores 2; Becarios 4; Técnicos 3.

Formación: Inmunología, Biología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. NK, Receptores de Superficie, Citotoxicidad Transferencia Adoptiva, Inmunomodulación.

NK, Citotoxicidad, Inmunomodulación, Inmunosupresión.

Autoinmunidad, Biomarcadores, Inmunosupresión, Vacunación.

Grupo de Investigación 4

Grupo de Investigación 5

Grupo de Investigación 6

Investigador: Javier Gonzalo Ocejo.

Nombre de la Institución: Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.

Comunidad: Cantabria.

Investigador: ML del Rio. Nombre de la Institución: Hospital Universitario de León.

Comunidad: León.

Investigador: JI Rodríguez Barbosa.

Nombre de la Institución: Universidad de león.

Comunidad: León.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 2; Becarios 4; Técnicos 3.

Formación: Inmunología, Reumatología.

Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Inmunología, Hematología.

Personal: Doctores 5; Becarios 2; Técnicos 2.

Formación: Inmunología, Hematología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Autoinmunidad, Biomarcadores, Inmunosupresión, Vacunación.

Inmunoterapia, Tumores Hematológicos.

Inmunoterapia, Linfomas.

Anexos Grupo de Investigación 7 Investigador: Carmen Alvarez.

Nombre de la Institución: Universidad de león.

Comunidad: León.

83 Grupo de Investigación 8 Investigador: Africa González Fernández.

Nombre de la Institución: Universidad de Vigo. Centro de Investigaciónes Biomédicas (CINBIO).

Comunidad: Galicia.

Grupo de Investigación 9 Investigador: Carlos López Otín.

Nombre de la Institución: Universidad de Oviedo.

Comunidad: Asturias.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores 2; Becarios 2; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Bioquímica.

Personal: Doctores 5; Becarios 7; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Medicina.

Personal: Doctores; Becarios; Técnicos.

Formación: Genética, Biología Molecular, Bioquímica.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Melanoma, Enfermedades infecciosas.

Vacunación, Adyuvantes, Anticuerpos monoclonales, Nanoestructuras con fármacos.

Genética, Dianas Terapéuticas.

84

Inmunoterapia frente al cáncer

Ejemplos de Grupos de investigación en Inmunoterapia del Cáncer (Cataluña) Grupo de Investigación 1

Grupo de Investigación 2

Grupo de Investigación 3

Investigador: Ramón Vilella.

Nombre de la Institución: Hospital Clínico de Barcelona.

Investigador: Carlos Barcia.

Nombre de la Institución: Institut de Neurociències, Universitat Autònoma de Barcelona. Grupo Neuroimmunity.

Comunidad: Cataluña.

Investigador: Manel Juan.

Nombre de la Institución: Hospital Clínico de Barcelona.

Comunidad: Cataluña.

Comunidad: Cataluña.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores Becarios Técnicos.

Formación: Inmunología, Oncología, Dermatología.

Personal: Doctores 1; Becarios 3; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Neurología, Oncología.

Personal: Doctores 3; Becarios 2; Técnicos 3.

Formación: Inmunología, Biología, Bioquímica.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Células Dendríticas, Vacunación, Anticuerpos Monoclonales.

Citoquinas, Citotoxicidad, Monocitos, Inmunomodulación, Inmunosupresión Anticuerpos Monoclonales, Linfocitos T.

Células Dendríticas. CART.

Grupo de Investigación 4

Grupo de Investigación 5

Grupo de Investigación 6

Investigador: Javier Briones Bori.

Nombre de la Institución: Hospital de la Santa Creu i Sant pau. Barcelona. Terapia Génica e Inmunoterpia.

Comunidad: Cataluña.

Investigador: Daniel Benítez.

Nombre de la Institución: IDIBAPS Barcelona. Enfermedad Inflamatoria Intestinal.

Comunidad: Cataluña.

Investigador: Miguel lópez Botet.

Nombre de la Institución: Hospital del Mar. IMIM. Barcelona.

Comunidad: Cataluña.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores Becarios Técnicos.

Formación: Inmunología, Hematología.

Personal: Becarios 2; Técnicos 1.

Formación: Inmunología, Hematología.

Personal: Doctores Becarios Técnicos.

Formación: Inmunología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. CART, NKT, Linfoma, Terapia celular.

Biomarcadores, Células Dendríticas, Tolerancia.

NK.

Anexos

85 Grupo de Investigación 7

Grupo de Investigación 8

Investigador: Alena Gros.

Nombre de la Institución: VHIO Hospital de Vall d´Hebron. Instituto de Oncología. Inmunología Tumoral.

Comunidad: Cataluña.

Investigador: Manel Esteller.

Nombre de la Institución: Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell).

Comunidad: Cataluña.

PERFIL DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN. Personal: Doctores Becarios Técnicos.

Formación: Inmunología , Oncología.

Personal: Doctores Becarios Técnicos.

Formación: Genética, Oncología.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN. Biomarcadores, Linfocitos T infiltrados en tumores.

Epigenética.

86

Inmunoterapia frente al cĂĄncer

Industrias FarmacĂŠuticas con I+D en inmunoterapia frente al cĂĄncer