Programa XIII CN Sociedad Española de Neurología by Sociedad Española de Neurología

Ponencia sobre los retos de la epilepsia en el s. XXI Directores: Miguel Rufo, Pilar de la Peña y Mar Carreño

XIII Congreso Nacional de Neurología Murcia, 2005Murcia, 2005

Realización editorial: Viguera Editores, S.L. www.viguera.com

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ÍNDICE

Presente y futuro del EEG y Vídeo-EEG 1. Video-EEG: semiologia de las crisis epilepticas. Implicaciones para futuras clasificaciones A. Donaire, M. Carreño

2. EEG de rutina y video-EEG: indicaciones y utilidad en epilepsia V. Villanueva

Actualidad y futuro de la resonancia magnética en epilepsia 3. Introducción P. de la Peña

4. Imagen estructural: protocolo RM en epilepsia. Aportación de antenas en superficie, 3 T, difusión y espectroscopia J.A. Álvarez-Linera

5. Imagen funcional: su aplicación y unión con otras técnicas funcionales N. Bargalló

Avances recientes en epilepsia 6. Recientes avances en el conocimiento de la epilepsia en la infancia M. Rufo

7. Aportaciones de la farmacogenética y de la farmacogenómica al tratamiento de las epilepsias J.L. Herranz

8. Avances en el hecho diferencial de la semiologia clínica de las crisis epilépticas en la infancia C. Casas

Presente y futuro del EEG y VĂdeo-EEG

Vídeo-EEG: semiología de las crisis epilépticas. Implicaciones para futuras generaciones A. Donaire, M. Carreño Hospital Clínic (Unidad de Epilepsia). Barcelona

Resumen

El estudio detallado, preciso y sistemático de la sintomatología ictal ha sido posible gracias a la introducción de modernos sistemas de monitorización video-EEG, que permiten el registro simultáneo de la semiología y de la actividad electroencefalográfica ictal. Aplicando este conocimiento a los pacientes que se quedan libres de crisis tras la cirugía, es decir, aquellos en los que se resecó con seguridad la zona epileptógena, se puede establecer el valor localizador y lateralizador de la sintomatología ictal. El reconocimiento del valor diagnóstico de la sintomatología ictal, ha llevado al desarrollo de la clasificación semiológica de las crisis epilépticas propuesta por Lüders y colaboradores [1-4], que consiste en una clasificación de las crisis epilépticas basada exclusivamente en la sintomatología de las mismas. Por otra parte, y como consecuencia del progreso científico en el conocimiento de la epilepsia, la actual clasificación de la epilepsia se encuentra inmersa en un proceso de revisión y la comisión de Clasificación y Terminología de la ILAE ha

Correspondencia: A. Donaire Pedraza. Servicio de Neurología. Hospital Clínic. c/Villarroel, 170, 08036. Barcelona (Spain). Teléfono: 93 2275514; fax: 93 227 57 83; e-mail: ajdonaire@yahoo.com

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hecho una propuesta de esquema diagnóstico para personas con crisis y con epilepsia. A continuación se exponen detalladamente cuáles son las nuevas propuestas de clasificación de la epilepsia que se debaten en la actualidad. Cabe señalar que en todas ellas la semiología ictal adquiere un papel fundamental.

Abstract

The introduction of long-term video-EEG monitoring has provided a tool that allows repeated careful analysis of the ictal symptoms. The relationship between the symptomatogenic zones and epileptogenic zone were clarified by investigating ictal symptoms in patient who became seizure free after epilepsy surgery. The diagnostic value of seizure symptoms independent of any other signs of symptoms has also led to the development of a semiological classification of seizures based exclusively of seizure symptoms. As a consequence of the scientific progress the current classification of the epilepsies is under review, and the ILAE Task Force on Classification and Terminology has proposed a diagnostic scheme for people with epileptic seizures and epilepsy. Current proposals for new classification of epilepsies are described below. It is important to point out that seizure semiology in very relevant in all of them.

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Áreas corticales responsables de los síntomas y signos de las crisis epilépticas Las crisis epilépticas constituyen el elemento principal de los síndromes epilépticos. Sus síntomas y signos se producen por la activación de determinadas regiones corticales involucradas en su generación o en su propagación. Por tanto, el análisis cuidadoso de la sintomatología ictal, bien a través de una descripción detallada de la crisis durante la anamnesis, y, sobre todo, a través de la semiología ictal registrada durante la monitorización con video-EEG, nos proporcionará una información precisa de cuáles son las áreas corticales activadas durante una crisis por la actividad epiléptica (zona sintomatogénica) [5,6]. La precisión con la que podremos definir la localización y extensión de la zona sintomatogénica dependerá de la especificidad de los síntomas ictales [5], por ejemplo: no tiene el mismo valor lateralizador y localizador un aura somatosensorial que siga una distribución somatotópica, que una crisis en la que la principal sintomatología ictal sea la alteración del nivel de conciencia. En el primer caso, la región sintomatogénica estará situada sobre la región perirrolándica (área sensitiva primaria), mientras que en el segundo caso, no es posible determinar la localización ni la lateralización de la zona sintomatogénica utilizando únicamente la información derivada de la sintomatología ictal. El estudio preciso de la sintomatología ictal ha sido posible gracias a la introducción de sistemas de video asociados a sistemas de circuito cerrado de televisión (monitorización video-EEG) que hacen posible el registro simultáneo de los síntomas y signos que se producen durante una crisis epiléptica y la actividad electroencefalográfica que tiene lugar durante éstos. Además del estudio detallado y sistemático de los síntomas y signos ictales, la evaluación prolongada con videoEEG también permite: confirmar el diagnóstico de epilepsia en aquellos casos en los que no se puede llegar a una conclusión definitiva a través de la historia clínica; clasificar los distintos tipos de crisis y verificar la frecuencia y los factores desencadenantes de las mismas. Asimismo, la evaluación video-EEG constituye un elemento indispensable en el estudio de la localización y extensión del área

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epileptógnea, y en la actualidad está considerada como el “gold-standard” para la determinación de la actividad epileptiforme intercrítica y de la región de inicio ictal [7-13]. Hasta la introducción del electroencefalograma (EEG) por Berger en 1929 [14], la localización en la cirugía de la epilepsia se basaba casi exclusivamente en la determinación de la zona sintomatogénica [12,15,16]. Pero, ¿qué se sabe hoy día sobre la generación de la sintomatología ictal? Existe la tendencia a asumir que una vez activada la zona sintomatogénica inicial (que puede estar más o menos próxima a la región epileptógena), la actividad crítica se propaga y activa sucesivamente a nuevas zonas sintomatogénicas, las cuales darán lugar a la secuencia de síntomas y signos que nosotros observamos durante las crisis epilépticas. Sin embargo, la realidad parece ser más complicada. En general, las descargas epilépticas, una vez activada la región sintomatogénica inicial, se propagan rápidamente por el cerebro, llegando casi simultáneamente a múltiples regiones a la vez, algunas de las cuales son elocuentes y pueden producir sintomatología si se activan. El que los síntomas se produzcan o no depende de la intensidad de las descargas, que debe superar el umbral de activación de una zona en particular para activarla. Por tanto, durante una crisis, normalmente se activan varias regiones sintomatogénicas al mismo tiempo, incluso aunque el paciente sólo refiera o presente una única sintomatología clínica6. Mediante estudios de estimulación eléctrica cortical ha sido posible la definición de las diferentes zonas sintomatogénicas de la corteza cerebral, ya que ésta reproduce situaciones que se parecen mucho a las que tienen lugar cuando la corteza cerebral es activada por una descarga epiléptica [12,17-22,23]. A su vez, la estimulación eléctrica cortical revela que la mayor parte del cerebro humano no produce ninguna sintomatología evidente cuando es estimulado, es decir, es silente [5]. De aquí se puede deducir que su activación por parte de una descarga epiléptica no va a producir sintomatología alguna, a menos que dicha actividad propague a otra región que sí sea elocuente [12]. Por esta razón (y es importante tenerlo presente a la hora de interpretar la semiología crítica), con frecuencia la zona sintomatogénica no se superpone con la zona epileptógena [5], es decir, los síntomas que se producen

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durante una crisis epiléptica pueden ser generados por la activación inicial de la región cortical que genera la crisis (área epileptógena) o pueden ser debidos a la propagación de la actividad epiléptica desde un área epileptógena silente hasta un área elocuente del córtex distante de la misma. Otro hecho que demuestra la estimulación eléctrica cerebral es que los síntomas obtenidos al estimular una determinada región sintomatogénica, sólo se producirán cuando el estímulo cumpla unos determinados criterios determinados de frecuencia, duración e intensidad. Esto explicaría la observación de por qué una descarga epiléptica que tiene lugar sobre una determinada zona sintomatogénica frecuentemente no produce los síntomas clínicos correspondientes a dicha zona [12]. La mayoría de los avances que han tenido lugar en los últimos 20 años se han centrado en mejorar nuestra comprensión de la relación existente entre las diferentes regiones sintomatogénicas conocidas y la región epileptógena [6,24]. Esta relación ha podido clarificarse gracias al estudio detallado de la sintomatología ictal en aquellos pacientes que se han quedado sin crisis tras la cirugía de la epilepsia, es decir, en aquéllos en los que se sabe con seguridad que se ha resecado la zona epileptógena [25-30]. De esta manera ha sido posible establecer la relación existente entre la semiología ictal y el área del córtex cerebral donde tienen su origen las crisis epilépticas [12], y se han identificado una serie de signos y síntomas ictales o postictales, así como determinadas secuencias de síntomas que tienen valor lateralizador o localizador de la región epileptógena.

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La importancia de la semiología en las nuevas clasificaciones o propuestas de clasificación de la epilepsia

1. Propuesta de clasificación semiológica de las crisis epilépticas

El valor diagnóstico de la sintomatología ictal, independientemente de otros signos y síntomas, ha llevado al desarrollo de la clasificación semiológica de las crisis epilépticas propuesta por Lüders y colaboradores [1-4]. En ella, una crisis se clasifica basándose exclusivamente en los síntomas y signos predominantes durante la crisis. Estos pueden ser identificados por el paciente, por un observador que haya sido testigo de las crisis o a través del análisis de la sintomatología ictal registrada durante la monitorización prolongada con video-EEG. En este sistema la semiología ictal se divide en 4 grupos principales, que son: auras, crisis autonómicas, crisis motoras y crisis dialépticas (que son aquéllas crisis epilépticas cuyo principal síntoma es una alteración del nivel de conciencia). Cada unos de estos grupos principales se subdividirá posteriormente (excepto las crisis autonómicas que son extremadamente raras) en 2-8 subgrupos dependiendo de la cantidad de información de que dispongamos en cada momento. Este sistema ha sido empleado durante más de una década en varios centros de EEUU y Europa donde se realiza cirugía de epilepsia. Es un sistema que separa los signos y los síntomas críticos de cualquier otra información clínica, incluyendo el EEG y la neuroimagen, permitiendo que éstos contribuyan de manera independiente al diagnóstico del síndrome epiléptico, que debe incluir la consideración de la historia clínica, la exploración física y neurológica, la sintomatología ictal, el EEG, la neuroimagen y el estudio genético. Esto implica que, aunque basada en la semiología crítica, esta clasificación no se queda limitada exclusivamente a la descripción de la misma, sino que está orientada a determinar el tipo de epilepsia que presenta cada paciente.

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2. Clasificación actual de las crisis epilépticas. Limitaciones y nueva propuesta (glosario de las crisis epilépticas)

El sistema que actualmente es extensamente aceptado y utilizado por todo el mundo para la clasificación de las crisis epilépticas es la Clasificación Internacional de las Crisis Epilépticas, creada por la comisión de clasificación y terminología de la liga internacional contra la epilepsia (ILAE) en 1981 [31]; esta clasificación ha proporcionado un lenguaje común para el avance de la investigación y para el cuidado del paciente epiléptico. Esta divide a las crisis epilépticas en focales y generalizadas en base a sus características electroclínicas. Por ejemplo: aquéllas crisis caracterizadas por mirada fija y desconexión del medio serían clasificadas como “crisis de ausencia” si el EEG muestra un patrón generalizado a 3 Hz, o como “crisis parciales complejas” si el EEG muestra un patrón focal. De esta manera, este sistema de clasificación asume que existe una relación directa entre los síndromes electroclínicos y los síndromes epilépticos. Sin embargo, actualmente, y derivado del avance del conocimiento científico en el campo de la neuroimagen y de la biología molecular, que han revolucionado la definición de los síndromes epilépticos, aportando nuevos conocimientos más allá de los obtenidos del EEG, se ha demostrado que no existe una relación directa entre los síndromes electroclínicos y los distintos síndromes epilépticos. Otra limitación de esta clasificación sería que se centra principalmente en la presencia o ausencia de alteración en el nivel de conciencia para distinguir entre crisis parciales simples y complejas; la alteración del nivel de conciencia tiene poco valor localizador, ya que se puede producir durante crisis originadas en regiones muy diversas del córtex cerebral; en la actualidad se sabe que existen otros signos y síntomas con mayor valor localizador, pero estos no están recogidos en la clasificación internacional de las crisis de 1981. Por tanto, este sistema de clasificación de las crisis epilépticas se encuentra actualmente en proceso de revisión por parte de la Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia [32], que ha propuesto

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recientemente un glosario de terminología descriptiva de la semiología ictal, con el que pretende resolver las controversias que se han ido derivando del avance del conocimiento científico. Este glosario intenta proporcionar una terminología estándar que nos ayude a describir lo que los pacientes comunican o lo que se observa durante una crisis epiléptica, independiente de la patofisiología y de la etiología de las mismas. Sin embargo, y profundizando aún más en la clasificación de la epilepsia, nos encontramos que para poder definir un síndrome epiléptico cualquiera será necesario conocer, además de la semiología ictal, toda la información derivada de la realización de estudios de EEG, de neuroimagen, de genética, etc, ya que, en general, la zona sintomatogénica y la zona epileptógena habitualmente no se superponen [12,33].

3. Clasificación actual de la epilepsia y síndromes epilépticos. Limitaciones

La clasificación de la epilepsia que actualmente es aceptada es la propuesta por la comisión de clasificación y terminología de la ILAE en 1989 [34]. Esta clasificación mantiene una aproximación sindrómica para clasificar los distintos tipos de epilepsia. En élla se define un listado de síndromes epilépticos, que, a su vez, vienen definidos por un conjunto de signos y síntomas clínicos, radiológicos y electroencefalográficos que habitualmente ocurren de manera conjunta. En ésta clasificación se introdujo el término “criptogénica”, con el fin de clasificar aquellas epilepsias supuestamente sintomáticas, pero en las que no era posible demostrarlo de forma objetiva 34. Desde entonces se ha utilizado ampliamente; ha proporcionado una terminología universal y ha facilitado la comunicación entre los clínicos. Sin embargo, esta clasificación presenta una serie de limitaciones entre las que destacan: 1. La dificultad de su aplicación en la práctica; ya que sólo entre un 5-30% de los pacientes pueden ser asignados a uno de los síndromes epilépticos específicos

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reseñados en dicha clasificación, incluso en centros altamente especializados en el manejo de la epilepsia [35-40]. 2. Otra limitación de esta clasificación sería que muchos de los síndromes contenidos en la clasificación se solapan entre sí o pierden su objetivo al ser definidos por criterios demasiado rigurosos [41]. 3. Por último, reseñar que el diagnóstico del síndrome proporciona sólo una parte de la información necesaria para el manejo clínico del paciente, ya que éste no contiene necesariamente información relativa a la etiología del proceso, al tipo de crisis con el que cursa o a su frecuencia. Las limitaciones de esta aproximación sindrómica a la clasificación de la epilepsia se han reconocido desde hace tiempo, y se han propuesto métodos alternativos para obtener una clasificación más orientada hacia la clínica [41-44].

4. Nuevas propuestas para la clasificación de la epilepsia

En la actualidad existen dos propuestas para clasificar los diferentes tipos de epilepsia que en la actualidad se conocen. Una de éllas sería la propuesta por parte de la Comisión para la Clasificación y Terminología de la ILAE [45] y, la otra, la propuesta por parte de la Cleveland Clinic Foundation [46]. Ambas proposiciones presentan similitudes y diferencias que a continuación serán expuestas. La propuesta de clasificación de la Comisión para la Clasificación y Terminología de la ILAE [45] consiste en un esquema diagnóstico en el que se definen 5 ejes o apartados. El primer eje incluye la descripción de las crisis, el segundo eje define el tipo de crisis, el tercer eje hace referencia al síndrome epiléptico, el cuarto eje se refiere a la etiología, y el quinto al grado de afectación que sufre el paciente como consecuencia de la epilepsia. El eje 1 es una modificación de la clasificación semiológica de Lüders y colaboradores [2,3,32], ya que utiliza esencialmente la terminología utilizada en la clasificación semiológica pero la categoriza en forma de glosario [32]. El eje 2

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contiene un listado de los tipos de crisis epilépticas. Las crisis se agrupan según su mecanismo fisiopatogénico y su localización anatómica dentro del córtex cerebral. Si bien, en algunos tipos determinados de crisis también se utilizan otros criterios, como el EEG (en las crisis de ausencia), la patología asociada (crisis gelásticas en pacientes con hamartomas hipotalámicos), etc. para clasificar los distintos tipos de crisis. En este eje las crisis se consideran entidades diagnósticas con implicaciones fisiopatológicas, terapéuticas y pronósticas [45,47]. Se asume que aquellas crisis epilépticas que son claramente diferentes desde el punto de vista semiológico probablemente presentan una patofisiología diferente y/o implican la activación de circuitos neuronales diferentes. Sin embargo, en la actualidad, los mecanismos fisiopatogénicos de la mayoría de los diferentes tipos semiológicos de crisis permanecen aún desconocidos. La dicotomía entre crisis focales y generalizadas de la actual clasificación internacional de las crisis de 1981 persiste esencialmente sin cambios. En este eje se añaden, además, los distintos tipos de estatus epilépticos y los tipos de crisis reflejas. El eje 3 hace referencia a los síndromes epilépticos, los cuáles se definen en base a criterios y métodos de investigación heterogéneos, tales como: criterios anatomopatológicos (e.g. tumor, malformación del desarrollo cortical), criterios genéticos (anomalías cromosómicas), criterios causales (infecciones postnatales) o como resultado de una combinación de criterios clínicos, causales y patológicos (síndromes neurocutáneos). La terminología utilizada en los ejes mencionados anteriormente resulta ser en muchas ocasiones ambigua, lo cual lleva a una superposición entre los diferentes ejes y, por tanto, a confusión entre la semiología de las crisis, los tipos de crisis y los síndromes epilépticos en los ejes 1, 2 y 3. Así, por ejemplo: en el eje 1 se definen las crisis mioclónicas, atónicas y astáticas. En el eje 2 se vuelven a clasificar estos mismos tipos de crisis como crisis mioclónicas, crisis atónicas y crisis astáticas. Finalmente, a nivel sindrómico (eje 3), encontramos que existe un síndrome epiléptico denominado: “epilepsia con crisis mioclónico-astáticas”. Otro inconveniente de esta clasificación es que sigue basándose en un listado de

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síndromes epilépticos. Los recientes avances en técnicas de neuroimagen estructural, metabólica o funcional, en la documentación de las crisis epilépticas (Vídeo-EEG) y en los estudios genéticos, han permitido una mejor identificación de la etiología de las crisis epilépticas y de las áreas cerebrales que las generan. Este mejor entendimiento y comprensión de la epilepsia pone de manifiesto que muchos síndromes epilépticos son, en definitiva, entidades altamente artificiales de poco valor práctico y científico, cuyo diagnóstico en la práctica clínica diaria es infrecuente, incluso en centros terciarios especializados en el manejo de pacientes con epilepsia [46]. Por este motivo, resulta razonable esperar que una nueva clasificación de la epilepsia haga mayor hincapié en la etiología, y también en la especificación del córtex cerebral directamente implicado en la generación de las crisis, en lugar de añadir nuevos síndromes epilépticos, cuyo listado debe variarse constantemente. Siguiendo este razonamiento, desde la Cleveland Clinic Foundation se ha desarrollado una nueva propuesta de clasificación de la epilepsia que está basada en el individuo, conteniendo la información específica para el manejo de cada paciente [46]. Esta clasificación consta de 5 dimensiones que son: a) la localización y la extensión de la región epileptogénica (dimensión 1), b) la semiología de las crisis (dimensión 2), c) la etiología (dimensión 3), d) la frecuencia de las mismas (dimensión 4) y, por último, las condiciones médicas relacionadas con la epilepsia y con el individuo propiamente dicho (dimensión 5). La dimensión 1 está basada en la localización y extensión de la zona epileptogénica. Esta se define como el área del córtex cerebral que es indispensable para la generación de crisis epilépticas. Es un concepto teórico y en la actualidad no existe ninguna técnica de imagen, ni de monitorización capaz de determinar de manera objetiva la localización y la extensión de dicha área. En el momento actual esta área se estima a partir de la información clínica obtenida a través del curso clínico y evolución de la enfermedad (historia clínica); del análisis y clasificación de la semiología crítica (historia, observación/ vídeo); de los estudios electrofisiológicos (EEG no-invasivo e invasivo, MEG); de los estudios de neuroimagen estructural (CT, MRI), funcional y metabólica (PET, SPECT, fMRI, MRS); de los diferentes test metabólicos y de los estudios

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histopatológicos y genéticos. Sin embargo, sería deseable que en el futuro se desarrollaran nuevas técnicas más precisas en la localización de la región epileptógenica. Si esto llegara a suceder no sería necesario crear un nuevo sistema de clasificación, sino que mejoraría la precisión con la que ahora podemos definir esta dimensión, a diferencia de lo que ocurre en las clasificaciones basadas en un listado de síndromes que se deben ir renovando periódicamente. La dimensión 2 define la semiología de las crisis en base a la clasificación semiológica de las crisis epilépticas [2,3]. La dimensión 3 hace referencia a la etiología de la epilepsia de acuerdo a las siguientes categorías: esclerosis mesial temporal, tumor, malformación del desarrollo cortical, malformaciones del desarrollo vascular, infecciones del SNC, enfermedades inflamatorias crónicas del SNC, afectación hipóxico-isquémica cerebral, traumatismo craneoencefálico, enfermedades hereditarias, anomalías estructurales cerebrales de origen indeterminado y otras etiologías a determinar. La dimensión 4 hace hincapié en la frecuencia de las crisis, teniendo en cuenta todos los tipos de crisis que presente el paciente. Finalmente, la dimensión 5 hace referencia a toda la información médica adicional que sea pertinente para el diagnóstico y manejo del individuo, por ejemplo: si existe historia familiar de epilepsia, comorbilidad psiquiátrica, etc. En esta clasificación cada dimensión podrá ser subdividida progresivamente en otras subcategorías dependiendo de la información que se disponga en cada momento. Esto le confiere un carácter muy dinámico, ya que, a medida que obtenemos más información del paciente la clasificación de su epilepsia podrá ser más precisa [46]. De esta manera todos los pacientes pueden ser clasificados independientemente de la cantidad de información disponible. Estas dimensiones propuestas contienen toda la información necesaria para el manejo del paciente, son parámetros independientes, y aportan una información muy relevante para el manejo del paciente. Esta clasificación mantiene una aproximación diagnóstica similar a la utilizada en la práctica diaria de la neurología clínica [46], ya que se basa en la caracterización de los distintos tipos de epilepsia a través de la localización de la región

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Tabla I Clasificación de la epilepsia orientada en el individuo. Una aproximación multi-dimensional a la epilepsia basada en los principios diagnósticos generales de la neurología.

1. Región epileptogénica

¿Dónde está la lesión?

2. Semiología crítica

¿Cuáles son los síntomas?

3. Etiología

¿Qué es lo que causa la epilepsia?

4. Frecuencia de las crisis

¿Cómo de frecuentes son los síntomas?

5. Condiciones médicas relacionadas

¿Qué hallazgos adicionales encontramos tras completar la historia clínica o en la exploración física o tras la realización de pruebas complementarias?

epileptogénica –dimensión 1– (localización de la lesión dentro del sistema nervioso central), la semiología crítica –dimensión 2– (los síntomas clínicos) y en la etiología del proceso –dimensión 3–. Además, esta información se completa con la definición del grado de severidad y la frecuencia de las crisis (dimensión 4) y con toda aquella información clínica relacionada con el manejo clínico del paciente (dimensión 5) (Tabla I). Esta clasificación contempla a las crisis epilépticas como síntomas independientes que reflejan una disfunción del sistema nervioso central, que pueden ser debidas a múltiples causas, y tener diversas localizaciones dentro del cerebro, que ocurren con una frecuencia variable y que pueden estar presentes en otras enfermedades (ej. enfermedades metabólicas, etc). Por tanto, es una clasificación que define con precisión la sintomalogía de las crisis, la localización de lesión cortical y la etiología/s que dan lugar a las crisis epilépticas, por ejemplo:

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– Dimensión 1 (zona epileptógena): Epilepsia temporal neocortical derecha – Dimensión 2 (semiología ictal): Aura auditiva → Crisis automotora → Crisis versiva izquierda → Crisis generalizada tónico-clónica – Dimensión 3 (etiología): Angioma cavernoso temporal derecho

Esta clasificación de las crisis epilépticas posee como característica fundamentales que es de utilidad práctica para el manejo clínico del paciente y, a su vez, permite una clasificación taxonómica de las crisis capaz de facilitar el avance de la investigación científica en el campo de la epilepsia. Por este motivo puede ser de utilidad tanto para neurólogos generales como para aquellos altamente especializados en el manejo de los pacientes con epilepsia. Como conclusión de todo lo expuesto anteriormente, se deduce que la futura clasificación de la epilepsia debería ser un sistema flexible y dinámico, que fuese capaz de adaptarse a los cambios que se desprendan del avance del conocimiento científico y de separar los distintos tipos de crisis epilépticas en función de sus características semiológicas, fisiopatogénicas y/o etiológicas. Un sistema capaz de crear un lenguaje común, que permitiera el avance en el conocimiento científico de los distintos mecanismos fisiopatogénicos implicados en la epilepsia; que posibilitara la selección de grupos homogéneos de pacientes para la realización de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos apropiados y, que, además, fuese capaz de proporcionar la información clínica esencial necesaria para el manejo de los pacientes con epilepsia.

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A. Donaire, M. Carreño

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EEG de rutina y vídeo-EEG: indicaciones y utilidad en epilepsia V. Villanueva Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital La Fe. Valencia

Resumen

En el momento actual existen diferentes modalidades de registro EEG: los registros de corta duración o EEG de rutina, registros de duración intermedia y registros de larga duración. Los registros de rutina son registros de 20-30 minutos de duración realizado en condiciones de vigilia. Las indicaciones fundamentales serán: 1. Contribución en la tipificación de eventos paroxísticos que clínicamente puedan corresponder con crisis epilépticas. 2. Clasificación de los diferentes tipos de epilepsias y síndromes epilépticos. 3. Utilidad pronóstica en la recurrencia de crisis. 4. Utilidad en status. Los registros de duración intermedia pueden ser registros de sueño o combinación vigilia y sueño, durante un número limitado de horas. Se emplean cuando los registro de rutina no aportan suficiente información. La monitorización EEG prolongada consiste en un registro EEG prolongado, generalmente durante varios días. La técnica de monitorización prolongada más frecuentemente utilizada es la técnica de vídeo-EEG. Sus indicaciones serán: 1. Clasificación diagnóstica de eventos paroxísticos en aquellos pacientes en los existan problemas de diagnóstico. 2. Tipificación de crisis y diagnóstico sindrómico

Correspondencia: Dr. Vicente Villanueva. Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurología. Hospital La Fe. Avda. Campanar, 21. 46009 Valencia. E-mail: evillanuevah@yahoo.es

V. Villanueva

de epilepsia. 3. Cuantificación de crisis y evaluación de factores desencadenantes. 4. Evaluación prequirúrgica. Existen dos tipos de monitorización prolongada, los registros ambulatorios y los registros en una Unidad de monitorización prolongada Vídeo-EEG, que constituye la técnica “gold standard”. El empleo adecuado de las diferentes modalidades de registros EEG permitirá optimizar los resultados.

Abstract

Currently, there are different types of EEG recordings: short-term EEG recording or routine EEG, intermediate duration EEG recording and long-term EEG recording. Routine EEG lasts for 20-30 minutes and it is performed during wakefulness. The indications of routine EEG are: 1. Paroxysmal event classification and support the diagnosis of epileptic seizures. 2. Classification of epilepsies and epileptic syndromes. 3. Prognostic utility in seizure recurrence. 4. Status utility. Intermediate duration EEG recording may be performed for several hours during sleep or wakefulness and sleep. They are used when routine EEG recordings are not informative. Long-term EEG monitoring is a prolonged EEG, usually during several days. The most used technique of long-term monitoring is the Video-EEG. The indications are: 1. Diagnostic classification of paroxysmal events if there are diagnostic problems. 2. Seizure type and epileptic syndrome classification. 3. Seizure quantification and precipitant factors evaluation. 4. Pre-surgical evaluation. There are two types of long-term monitoring, ambulatory recordings and long-term video-EEG unit recordings, that are the “gold standard” technique. The adequate use of the different EEG recordings will allow to optimise results.

EEG y Vídeo-EEG

Introducción

El registro electroencefalográfico constituye un instrumento de evaluación en epilepsia desde la publicación en 1929 por parte de Hans Berger de los primeros trabajos en humanos con esta técnica. El fundamento del electroencefalograma será el registro mediante electrodos de la actividad eléctrica generada en el cerebro, a partir de las corrientes iónicas producidas en los procesos bioquímicos a nivel celular [1]. Existen diferentes modalidades de registro electroencefalográfico en relación a su duración, tipo y condiciones de adquisición o almacenamiento. A nivel práctico y simplificando los diferentes tipos de registros, podemos diferenciar los registros de corta duración o EEG de rutina, registros de duración intermedia (fundamentalmente registros de sueño o vigilia y sueño) y registros de larga duración.

Registro EEG de rutina

2.A. Concepto

Se trata de un registro de 20-30 minutos de duración realizado en condiciones de vigilia, en el cual se realizan habitualmente algunas maniobras encaminadas a la provocación de eventos críticos tales como hiperventilación (generalmente durante 3 minutos) o estimulación luminosa intermitente a diferentes frecuencias (habitualmente entre 1-60 Hz). Estas maniobras se pueden realizar de forma más intensiva en algunos pacientes seleccionados. El registro EEG de rutina nos va a dar información sobre la actividad cerebral del paciente y nos permitirá registrar en algunos casos actividad epileptiforme intercrítica (puntas, ondas agudas, complejos punta-onda, polipuntas y complejos polipunta-onda).

V. Villanueva

2.B. Indicaciones EEG de rutina

Las indicaciones fundamentales del EEG de rutina son las siguientes [2]: 2.B.1. Contribución en la tipificación de eventos paroxísticos que clínicamente puedan corresponder con crisis epilépticas El registro de actividad epileptiforme intercrítica y excepcionalmente el registro de alguna crisis epiléptica (por ejemplo en la epilepsia con ausencias) apoyará el diagnóstico de epilepsia frente a otras entidades (síncopes, alteraciones extrapiramidales, crisis psicógenas...). La presencia de alteraciones en el ritmo de la actividad cerebral es un dato inespecífico a la hora de realizar un diagnóstico de epilepsia frente a otras entidades. La realización de un EEG de rutina permite registrar actividad epileptiforme intercrítica en alrededor de un 50% de pacientes, si estos registros se repiten en el paciente hasta en cuatro ocasiones la sensibilidad aumenta al 92% [3]. La sensibilidad aumenta en relación a la proximidad de la realización del registro con las crisis y al número de crisis [4]. En cualquier caso los registros pueden ser normales en un elevado número de pacientes con epilepsia. Existen otras limitaciones en relación a la información aportada por la actividad epileptiforme intercrítica, así alrededor de un 2% de pacientes no epilépticos pueden presentar actividad epileptiforme [5,6]. Por otra parte existen variantes fisiológicas que se asemejan a la actividad epileptiforme, tales como la punta positiva a 14 y 6 Hz, descargas de punta onda “fantasma” a 6 Hz, puntas esporádicas benignas del sueño, descarga rítmica subclínica del adulto o salva theta rítmica temporal del adormecimiento [7]. Estas variantes pueden crear confusión a la hora de interpretar un registro y en consecuencia apoyar el diagnóstico de epilepsia frente a otras entidades de forma errónea. Las maniobras de estimulación favorecen la aparición de actividad epileptiforme intercrítica en algunos pacientes, así la hiperventilación favorece la aparición de descargas epileptiformes en pacientes con crisis de ausencia y la fotoestimulación

EEG y Vídeo-EEG

favorece la aparición de respuestas fotoparoxísticas (de diversas características) [8] en 5% de los pacientes con epilepsia. 2.B.2. Clasificar los diferentes tipos de epilepsias y síndromes epilépticos En este apartado resultan de utilidad tanto la evaluación de la actividad cerebral como de la actividad epileptiforme intercrítica. En algunos casos incluso permitirá diagnosticar o excluir determinados síndromes epilépticos. En el caso de epilepsias parciales idiopáticas los registros EEG suelen resultar muy informativos para el diagnóstico adecuado del síndrome epiléptico. La actividad cerebral suele ser normal sin embargo los patrones de actividad epileptiforme intercrítica suelen ser diagnósticos. En el caso de las epilepsias parciales sintomáticas la actividad cerebral de fondo suele estar conservada, aunque es posible encontrar una lentificación focal de la actividad, en ocasiones en relación a las lesiones estructurales que originan la epilepsia. La actividad epileptiforme puede ser localizadora del lóbulo cerebral, sin embargo esta puede ser normal sobre todo si la zona epileptógena se halle en áreas cerebrales profundas. Si hacemos un breve recorrido por los diferentes lóbulos encontramos los siguientes patrones: En el caso de las epilepsias del lóbulo frontal los registros pueden ser normales, mostrar puntas, ondas agudas e incluso complejos punta-onda frontales, temporales, multifocales e incluso generalizados [9,10]. En las epilepsias del lóbulo temporal los registros intercríticos pueden ser normales o mostrar puntas u ondas agudas en una o ambas regiones temporales, de forma síncrona o asíncrona [10,11]. Esta actividad puede registrarse en otros lóbulos, aunque más raramente que en las epilepsias frontales. En las epilepsias occipitales la localización más frecuente de la actividad epileptiforme es a nivel temporal posterior [12] y en las epilepsias parietales suelen ser poco localizadoras en dicho lóbulo en la mayoría de estudios [13,14]. En cuanto a los grafoelementos más frecuentemente observadas en las epilepsias occipitotemporales son las puntas y ondas agudas [15]. En las epilepsias generalizadas idiopáticas la actividad de fondo suele estar

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conservada. La actividad epileptiforme suele adoptar una distribución generalizada, con diferentes patrones característicos de los distintos síndromes. En las epilepsias generalizadas sintomáticas suele existir una lentificación de la actividad de fondo, mientras que la actividad epileptiforme suele ser multifocal o de distribución generalizada. Se recogen en la tabla I algunas anomalías epileptiformes intercríticas, características de algunos síndromes epilépticos, que resultan útiles en su clasificación [16]. 2.B.3. Utilidad pronóstica en relación a la posibilidad de recurrencia de crisis Este aspecto tiene fundamentalmente importancia en el caso de que se quiera evaluar la necesidad de iniciar un tratamiento antiepiléptico o bien la retirada del mismo. Respecto al riesgo de recurrencia de una primera crisis existen estudios en niños con epilepsias idiopáticas y sintomáticas que asociaron un riesgo de recurrencia a los 2 años del 27% en pacientes con EEG normal, del 37% en el caso de que presentasen anomalías no epileptiformes y del 58% en el caso de que presenten actividad epileptiforme intercrítica [17-19]. Incluso, la presencia de una crisis epiléptica única asociada a un patrón electroencefalográfico típico de algunos síndromes epilépticos nos permitirá realizar un diagnóstico de los mismos (sin necesidad de esperar a nuevas crisis) y por tanto podemos estimar el pronóstico y la posibilidad de recurrencia. En cuanto a la utilidad predictiva del electroencefalograma en la supresión de medicación ha sido estimada en un metanálisis con un riesgo relativo de 1.45 en pacientes con un EEG anormal respecto a aquellos con un registro normal. En dicho estudio no pudo ser determinada la importancia de la actividad epileptiforme frente a otras anomalías [20]. La realización de EEG de rutina seriados como marcador pronóstico de una epilepsia tiene una importancia relativa. El valor pronóstico en este caso dependerá de la utilidad del EEG en determinar el tipo de epilepsia o síndrome epiléptico en cuestión, ya que la cuantificación de actividad epileptiforme puede resultar de escaso

EEG y Vídeo-EEG

Tabla I Actividad epileptiforme intercrítica asociada a algunos síndromes epilépticos.

Síndrome

Actividad epileptiforme intercrítica

Síndrome de Ohtahara

Patrón de brote-supresión: brotes de elevada amplitud alternando con fases de supresión con aplanamiento del registro

Síndrome de West

Hipsarritmia (desorganización de la actividad cerebral con asimetría interhemisférica, presencia de puntas y ondas agudas mezcladas con ondas lentas)

Síndrome de Lennox-Gastaut

Descargas generalizadas de complejos punta-onda lenta a 2-2,5 Hz.

Síndrome de ausencias

– Descargas de complejos punta-onda generalizada simétrica de infancia / juventud y sincronía a 3 Hz (infancia) – Descargas de complejos punta-onda generalizada simétrica y sincronía a 3,5-4 Hz (juventud)

Epilepsia mioclónica juvenil

Descargas de complejos polipunta-onda generalizada

Epilepsia centro-temporal

Puntas, seguidas en ocasiones de una onda lenta de localización

benigna

en región rolándica o temporal media, unilaterales o bilaterales.

Epilepsia benigna de la

Puntas y complejos punta-onda unilaterales o bilaterales en región

infancia con paroxismos

occipital que desaparecen con la apertura de ojos (es más frecuente

en occipitales (Forma

la forma de Gastaut)

Panayiotopoulos y Gastaut)

Estado epiléptico durante

Punta-onda lenta continua (1,5-2,5 Hz) durante todas las fases de

el sueño lento

sueño lento (85-100% del registro)

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valor en algunos síndromes como la epilepsia centrotemporal benigna, mientras que en otros como la epilepsia con ausencias puede ser de utilidad. 2.B.4. Utilidad en status En el caso de pacientes en status resulta un instrumento básico en el diagnostico del mismo (fundamentalmente en el caso de status no convulsivos) y en el seguimiento del paciente en status para evaluar el efecto de las medicaciones (sobre todo en el caso de pacientes sedados) [21].

Registros de duración intermedia

3.A. Concepto

En este apartado se incluyen los registros realizados tras privación de sueño o en sueño espontáneo. Técnicamente un registro de sueño ha de incluir al menos vigilia, adormecimiento y al menos 40 minutos de sueño [22]. Sin embargo, la duración de los mismos puede ser mayor, pudiendo incluir una noche completa o bien combinar registro de sueño y vigilia durante un número limitado de horas. 3.B. Indicaciones

La indicación fundamental de estos registros aparece en los casos en los que el EEG de rutina no aporta una información clara sobre el aspecto que nos interesa evaluar (tipificar los eventos paroxísticos del paciente, hacer un diagnostico del tipo de epilepsia o síndrome epiléptico, como factor pronostico o seguimiento de un status). Se ha observado que en aquellos pacientes en los que el registro EEG de rutina no registra actividad epileptiforme un EEG de sueño permite registrarla en 63% [23]. Existen estudios que muestran un incremento en el registro de actividad epilepti-

EEG y Vídeo-EEG

forme del 23% en el sueño tras sedación y un 30% adicional en el sueño tras privación [24]. Se considera que la sensibilidad se incrementa cuando el sueño es registrado tras realizar una privación entre un 10-30% respecto a la activación producida por el sueño por sí mismo [21]. Una segunda utilidad de estos estudios va a ser la posibilidad de registrar crisis en pacientes con una epilepsia con ausencias, para poder así controlar su respuesta al tratamiento. La sensibilidad es mayor que en los registros de rutina de corta duración [25].

Monitorización EEG prolongada

4.A. Concepto

La monitorización EEG prolongada consiste en un registro electroencefalográfico prolongado del paciente, generalmente durante varios días. La técnica de monitorización prolongada más frecuentemente utilizada es la técnica de vídeoEEG, que consiste en un registro simultáneo de la clínica del paciente (vídeo) y la actividad electroencefalográfica (EEG). La posibilidad de realizar un registro simultaneo de vídeo y EEG también suele realizarse en muchos centros en los registros de corta y media duración. 4.B. Indicaciones

Las indicaciones fundamentales de la monitorización prolongada Vídeo-EEG son las siguientes [26]: 4.B.1. Clasificación diagnóstica Hasta un 20% de los pacientes que son referidos a un programa de epilepsia por epilepsia refractaria no tienen epilepsia. En este contexto, los registros electroence-

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falográficos de rutina presentan diversas limitaciones para el diagnóstico, como su brevedad, el registro de actividad epileptiforme en algunos pacientes que no tienen epilepsia y la obtención de registros normales en pacientes con una epilepsia. Por consiguiente la evaluación de eventos paroxísticos en determinados pacientes requiere el registro de la semiología clínica, de la actividad electroencefalográfica de los mismos e incluso de la función respiratoria y el electrocardiograma. Los pacientes en los que se indicará la técnica serán aquellos con una semiología clínica que pueda ser compatible con crisis no epilépticas, aquellos en los que se necesite determinar el tipo de crisis o su frecuencia exacta y aquellos con una pobre respuesta al tratamiento con fármacos antiepilépticos. Las limitaciones fundamentales del vídeo-EEG vienen determinadas por la normalidad en los registros críticos en el caso de crisis parciales simples (especialmente si son breves) o en algunas crisis parciales complejas con origen en áreas cerebrales profundas. Pero aún en estos casos, la semiología clínica de los eventos criticos registrada en vídeo puede ayudar a establecer el diagnóstico. 4.B.2. Tipificación de crisis y diagnóstico sindrómico de epilepsia En muchos casos, una anamnesis detallada, un registro EEG convencional y los estudios de neuroimagen permiten completar el proceso de diagnóstico. Sin embargo en aquellos pacientes en que no es posible completar este proceso o cuando la respuesta al tratamiento no sea adecuada resultará de gran ayuda la monitorización prolongada. Así en algunos estudios más del 20% de las crisis no hubiesen sido correctamente diagnosticadas sin un registro electroencefalográfico crítico [27] y la mejoría en el control de crisis tras realizar un diagnóstico correcto puede llegar hasta el 60-70% [28]. Los registros críticos son especialmente útiles para diferenciar las crisis de ausencias (típicas y atípicas) de las crisis parciales complejas, cuya semiologia clinica puede ser similar. Por otra parte los registros electroencefalográficos intercríticos pueden plantear confusiones entre una epilepsia parcial y generalizada. Así el registro de descargas generalizadas puede corresponder a una hipersincronía

EEG y Vídeo-EEG

bilateral secundaria, que se asocia a una epilepsia focal en lugar de a una epilepsia generalizada. El tratamiento variará ostensiblemente en uno u otro sentido según el diagnóstico que se realice. 4.B.3. Cuantificación de crisis y evaluación de factores desencadenantes En determinados pacientes resulta confuso evaluar la situación real en cuanto a frecuencia real de crisis a través de la entrevista clínica, planteándose dudas sobre si todos los eventos referidos por el paciente constituyen crisis epilépticas; puede incluso que el paciente desconozca si tiene crisis en el caso de que viva solo o pase la mayor parte del día sin compañía. Los registros de corta y media duración pueden registrar algún tipo de crisis (ausencias) pero tienen una sensibilidad menor que una monitorización prolongada. Se pueden comprobar los factores desencadenantes de las crisis en un determinado paciente (fotoestimulacion, privación de sueño, fármacos). Esta evaluación también puede ser realizada en los registros de corta y media duración pero con mayores limitaciones temporales que en una monitorización prolongada. 4.B.4. Evaluación prequirúrgica El fundamento de la cirugía de epilepsia es la resección de la zona epileptógena. En este proceso es esencial determinar el área de inicio de las crisis y probablemente el área de propagación inicial. En este sentido, en la evaluación prequirúrgica del paciente se ha de intentar delimitar dicha zona a través de la monitorización prolongada, que revela el área de inicio de las crisis, y de otras pruebas complementarias que pueden confirmar la existencia de una lesión a ese nivel (neuroimagen anatómica y funcional, estudio neuropsicológico). Así pues existen varias razones que hacen que la monitorización prolongada sea clave en la evaluación prequirúrgica [29-30]: – Confirmación del diagnóstico de epilepsia frente a otros trastornos paroxísticos no epilépticos en todo paciente que en el que se considera la cirugía de epilepsia.

V. Villanueva

– Localización del área de inicio de las crisis. Esto resulta especialmente importante en el caso de pacientes con patología dual. – Realización de procedimientos de neuroimagen. En los centros en los que se realiza SPECT crítico se ha de monitorizar al paciente para asegurar que la inyección del isótopo se produce dentro de las crisis y para cuantificar el tiempo transcurrido desde el inicio eléctrico hasta la inyección. – Realización de registros con electrodos intracraneales. Cuando la evaluación prequirúrgica no es concluyente en la localización del área epileptógena se pueden realizar registros con electrodos intracraneales para ayudar a localizar el inicio de las crisis. En el caso de que la zona epileptógena se halle próxima a una región cerebral elocuente se puede realizar durante la monitorización EEG prolongada un mapeo cortical para poder realizar la resección sin producir un déficit funcional. 4.C. Tipos de monitorización 4.C.1. Registros ambulatorios Estos registro se realizaban habitualmente a través de equipos con un número limitado de canales que permiten archivar el registro electroencefalográfico en un casette. En el momento actual la tecnología ha evolucionado y pueden recogerse a través de sistemas de vídeo-EEG digital ambulatorio con un mayor número de canales. Este sistema resulta más barato que la monitorización Vídeo-EEG prolongada en una unidad y permite al paciente realizar sus tareas habituales, pero tiene tres grandes inconvenientes: la mayor cantidad de artefactos que ofrecen los registros, la imposibilidad de realizar una exploración de los pacientes durante los eventos críticos y de retirar medicación antiepiléptica. 4.C.2. Registros en una unidad de monitorización prolongada Vídeo-EEG Constituye la técnica “gold stantard” para todas las indicaciones de la monitorización EEG prolongada. En este tipo de registros el paciente ingresa en una

EEG y Vídeo-EEG

UMPVEEG durante un período variable de tiempo que suele oscilar entre 5-7 días, pero que puede ser más corto o más largo dependiendo de la frecuencia basal de crisis. Durante este periodo se suele retirar parcial o totalmente la medicación antiepiléptica y se realizan maniobras encaminadas a la provocación de eventos críticos (privación de sueño, fotoestimulación...). La habitación en la cual se monitoriza al paciente debe estar dotada con una o dos cámaras y un micrófono. Los electrodos de registro del paciente envían la señal al equipo de registro a través de un cable o de un sistema de radio frecuencia. El registro es controlado en todo momento por personal sanitario entrenado en epilepsia, situado en una habitación próxima a la del paciente. Durante las crisis se activa una alarma que permitirá la exploración y atención del paciente durante las mismas. El registro durante la monitorización se puede realizar de dos maneras: – Sistema analógico: se registra de forma sincronizada la imagen del paciente y el registro electroencefalográfico en una cinta de vídeo, pudiéndose almacenar entre 6-8 horas. – Sistema digital: se registra el registro electroencefalográfico y/o la imagen en un soporte informático de almacenamiento de datos (disco duro).

El coste es más elevado que en los sistemas ambulatorios sin embargo su precisión es mucho mayor, permite reducir la medicación antiepiléptica, explorar al paciente durante las crisis y realizar estudios con electrodos intracraneales. Si analizamos los beneficios derivados de la reducción de crisis en los pacientes, serán mayores que los gastos generados por la monitorización.

Conclusión

El registro EEG constituye un elemento muy importante en la evaluación de los pacientes con epilepsia. El empleo adecuado de las diferentes modalidades de registros electroencefalográficos permitirá optimizar tanto el diagnostico y tratamiento de los pacientes como los recursos económicos.

V. Villanueva

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Actualidad y futuro de la resonancia magnĂŠtica en epilepsia

Introducción

P. de la Peña

La resonancia magnética (RM) ha supuesto un cambio significativo en el manejo de la patología neurológica, tal vez mayor del que supuso en su día la introducción de la tomografía axial computerizada (TAC). Hoy, la RM ocupa el primer lugar entre las indicaciones de imagen en patología neurológica, y sin duda la epilepsia es una de ellas. La RM permite la detección de alteraciones pequeñas de la corteza cerebral causantes de crisis epilépticas y su rendimiento aumenta considerablemente cuando se utiliza de forma racional y dirigida en función de la información clínica. [1] Los avances tecnológicos en neuroimagen están permitiendo realizar estudios neurorradiológicos denominados funcionales que permiten identificar alteraciones en el metabolismo y el flujo sanguíneo en el encéfalo, que con frecuencia tienen una relación anatómica con la zona de inicio de las crisis y el sustrato histológico subyacente. En la actualidad se utiliza principalmente en epilepsia en evaluación prequirúrgica. [2] Un primer reto, es optimizar estas técnicas, obteniendo la máxima información posible aplicando los protocolos consensuados de los que disponemos en estos momentos. [1,2] Un segundo reto es su aplicación en líneas de investigación de los mecanismos de la epileptogénesis y la búsqueda de marcadores de la misma, así como en la localización de áreas cerebrales epileptógenas.

P. de la Peña

En este sentido se está empleando la RM-Espectroscopia, para medir concentraciones neuroquimicas regionales, o la utilización conjunta de la RM Funcional con otra técnicas como MEG, EEG o SPECT, que permiten obtener una cartografía cerebral más completa al relacionar estructura con función cerebral. Integrando la neuroimagen con los avances en Genética, Electrofisiología y Biología del desarrollo se lograrán alcanzar estos objetivos. [3]

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Imagen estructural: protocolo RM en epilepsia. Aportación de antenas en superficie, 3 T, difusión y espectroscopia

J.A. Álvarez-Linera

La Resonancia Magnética (RM) ha supuesto un cambio muy significativo en el manejo de la patología neurológica, tal vez mayor del que supuso en su día la introducción de la tomografía axial computerizada (TAC). Hoy, la RM ocupa el primer lugar entre las indicaciones de imagen en patología neurológica, y sin duda la epilepsia es una de ellas; de hecho la imagen ha venido a ocupar en los últimos años un papel decisivo en la Unidad de Epilepsia, y uno de los principales motivos de ello es el desarrollo de las técnicas en RM, que permiten estudiar con gran detalle la anatomía del cerebro de forma incruenta, detectando lesiones cada vez más pequeñas y tipificándolas con mayor exactitud. Gran número de pacientes presentan crisis refractarias y en ese grupo se incluyen lesiones como algunos tumores, malformaciones vasculares o esclerosis medial temporal, potencialmente curables con cirugía o radiocirugía. Sin embargo, sabemos que algunas de estas lesiones pueden encontrarse en pacientes sin crisis o bien presentarse en pacientes con crisis pero no ser la causa de éstas; incluso existen casos en los que se presenta más de una lesión. También es de sobra conocido que muchos pacientes con crisis parciales no presentan lesiones detectables macroscópicamente. Cuando se considera el papel de la RM en una unidad de epilepsia, hay dos aspectos fundamentales a tener en cuenta:

J.A. Álvarez-Linera

el primer objetivo es conseguir imágenes con la máxima calidad, para obtener la máxima sensibilidad, pero el segundo objetivo ha de ser integrar la información acerca de la estructura cerebral con la clínica y el resto de las exploraciones, y tomar decisiones conjuntamente sobre si es necesario seguir investigando o puede establecerse una actitud terapéutica concreta. Hay que insistir en la gran responsabilidad que hoy recae sobre la RM: puede ser tan importante identificar una lesión como asegurar que el estudio es normal. En este último caso, la actitud quirúrgica puede cambiar, ya que es sabido que el resultado es mucho peor cuando no hay lesión detectable. Cuando se busca la máxima calidad de imagen en RM, existe un claro consenso sobre la necesidad de disponer de aparatos con imanes de alto campo, pero dentro de éstos existe una amplia gama, con diferencias significativas, sobre todo en la capacidad de los gradientes o en el tipo de antenas y en menor medida en el diseño de las secuencias. Se requiere un conocimiento más profundo de la técnica cuando va a utilizarse la RM en una Unidad de Epilepsia. Pero quizás lo más importante es la elección de protocolos de estudio adecuados a cada caso. De esto, tanto como de la propia capacidad del aparato depende la obtención de un diagnóstico correcto. Por tanto, cuando se considera la RM en la epilepsia hay que revisar el siempre importante, pero aquí fundamental, papel de la técnica de adquisición de imagen. La calidad de imagen en RM ha mejorado continuamente desde sus comienzos, y esto ha ido reflejándose en la literatura. Con respecto a la esclerosis medial temporal, por ejemplo, la sensibilidad en 1985 oscilaba entre el 30 y 60% según las series [1-5], mientras que en publicaciones más recientes se han reportado sensibilidades cercanas al 100% [6]. También se observa una diferencia significativa en la sensibilidad y especificidad, cuando leen los mismos estudios neuroradiólogos con distinta experiencia en epilepsia [6]. Esto pone de manifiesto, por un lado, lo importante que resulta la técnica de RM en el contexto de la epilepsia, donde abundan lesiones de muy difícil detección, y por otro, la necesidad de experiencia específica por parte del neurorradiólogo. El objetivo primordial en la RM en la epilepsia es la detección del sustrato epileptógeno [7-9]. La primera consecuencia de ello es la mejor clasificación de la epilepsia [8]. Incluso cuando la

Resonancia magnética

clínica y el EEG indican en principio que las crisis son generalizadas, el estudio más detallado tras la localización de una lesión mediante RM, demuestra a veces que en realidad se trata de crisis focales con generalización muy rápida. En este sentido, parece cada vez más clara la utilidad de realizar un estudio morfológico de alta resolución a todo paciente epiléptico, excepto cuando hay una evidencia inequívoca de que se trata de una epilepsia generalizada idiopática o una epilepsia benigna de la infancia. La petición más frecuente de RM ocurre en pacientes crisis parciales mal controladas, en los que se plantea la cirugía. Es en estas circunstancias donde la RM estructural cobra más valor, pues la decisión quirúrgica depende en gran medida de la información que ésta aporta. La identificación del sustrato epileptógeno, está asociada con mejores resultados quirúrgicos [10,11]. Existe evidencia de que un protocolo específico modifica de forma muy significativa la sensibilidad y la especificidad de la RM, y hoy no se concibe un estudio con RM de un paciente epiléptico sin la utilización de protocolos específicos. Las imágenes estructurales pueden mejorarse con el empleo de antenas de superficie. Mediante estas antenas es posible aumentar la relación señal/ruido en la corteza cerebral, lo cual permite detectar más fácilmente pequeñas lesiones, especialmente algunas displasias corticales focales, que pueden pasar desapercibidas en un estudio con bobinas convencionales, a pesar de utilizar protocolos específicos. Por otro lado, también es posible aumentar la sensibilidad utilizando imanes más potentes como los nuevos imanes de 3 T, que no sólo presentan mayor relación señal/ruido (ya que ésta es proporcional al campo magnético) sino que poseen mayor contraste T2, necesario para detectar diferencias pequeñas de señal, tanto en la sustancia blanca como en la corteza, así como para valorar la unión córtico-medular, que en ocasiones es la única manifestación de algunas alteraciones del desarrollo cortical. Además, es posible combinar el uso de antenas de superficie con imanes de 3 T, sumando así las ventajas de ambos métodos. El empleo de técnicas avanzadas, como la Difusión y la Espectroscopia para la detección de lesiones, ha despertado mucho interés y puede ofrecer información complementaria. Numerosos estudios, utilizando Espectroscopia de hidrógeno

J.A. Álvarez-Linera

demuestran que en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal es posible lateralizar el foco en un porcentaje elevado de casos ( en torno al 80%) y que los datos de la espectroscopia se correlacionan con el resultado quirúrgico [15-16]. No obstante, la capacidad de lateralización desciende notablemente cuando se trata de casos con RM normal. Las publicaciones con RM normal son necesariamente escasas, ya que la cirugía con RM normal es mucho menos frecuente, por lo que no hay tanta experiencia acerca del valor de la Espectroscopia en caso de RM negativa. En la actualidad la Espectroscopia continúa teniendo su papel más importante en el ámbito de la investigación, y en la clínica se considera una herramienta complementaria, que requiere personal con alto nivel de experiencia. En este mismo sentido, se considera el valor de la Difusión: existen numerosos trabajos que indican que la RM con secuencias de difusión puede detectar alteraciones en el coeficiente de difusión aparente (CDA) en los hipocampos de los pacientes con Esclerosis Temporal Medial [17], siendo ésta además una técnica más robusta que la espectroscopia, pero hay poca experiencia en el caso de pacientes con RM normal. Recientemente, la introducción de nuevas técnicas de difusión como la imagen con tensores de difusión (DTI) está haciendo posible crear mapas de anisotropía de la sustancia blanca con capacidad para detectar alteraciones no visibles con imagen estructural [18]. Se trata de un campo con grandes posibilidades, tanto para el estudio de la Esclerosis Temporal Medial como de Displasias corticales focales, ya que ambas pueden presentar alteraciones en la anisotropía de la sustancia blanca. La RM constituye hoy uno de los pilares fundamentales en la unidad de epilepsia, pero no hay que olvidar que como siempre ocurre con las técnicas de imagen, es fundamental la valoración del contexto clínico, así como de la información aportada por otras exploraciones. Cuando existen dudas diagnósticas, o cuando se consideran tratamientos como la cirugía, cada caso debe ser valorado de forma individual en la unidad de epilepsia, y decidir conjuntamente cuál va a ser el próximo paso, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico.

Resonancia magnética

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Imagen funcional: su aplicación y unión con otras técnicas funcionales

N. Bargalló

Los avances tecnológicos en neuroimagen están permitiendo realizar estudios neuroradiológicos denominados funcionales, ya que pueden detectan cambios en la actividad cerebral. En el caso de la epilepsia estos estudios funcionales se ha demostrado útiles principalmente en la localización de las crisis y en la valoración preoperatoria. Es importante conocer que estos estudios miden cambios metabólicos (PET) o vasculares (SPECT y RMf) que se producen en el momento de la activación cerebral. Los estudios de RMf están indicados para la evaluación prequirúrgica en los pacientes con epilepsia. Cuando una lesión está situada en la vecindad de una área crítica como es la motora, los estudios de RMf han demostrado proporcionar información de los resultados postquirurgicos [1-4]. Los estudios de SPECT y PET están indicados en los casos en que exista una discordancia electro-clínico radiológica y en el estudio de la epilepsia fármaco resistente sin lesión estructural evidente en los estudios de neuroimagen. Existen evidencias que estos estudios aumentan la rentabilidad diagnóstica en los estudios de pacientes con epilepsia extratemporal [5-7].

N. Bargalló

Resonancia Magnética funcional La Resonancia Magnética funcional es una técnica que utiliza los cambios de señal que se producen al iniciar una acción cerebral. El procedimiento más utilizado es la secuencia BOLD, en la que RM detecta los cambios de oxigenación de la sangre que se producen durante la actividad cerebral. Es importante conocer que está técnica mide de forma indirecta la función cerebral y que tanto su adquisición como su postprocesado se puede ver alterado por factores externos. Algunos de estos factores como son el movimiento de la cabeza durante la adquisición o la interferencia de hueso y/o aire de la base de cráneo sobre el parénquima cerebral dependen del paciente , mientras que durante el postprocesado que se realiza mediante softwares específicos y basándose en procesos matemáticos y estadísticos se pueden producir manipulaciones que interferirán en el resultado final. En la actualidad se considera que la RM funcional esta indicada en los casos que es necesario realizar una intervención quirúrgica. Así pues delante de una resección tumoral la RM funcional nos ayudara a reconocer si existen áreas primarias involucradas y si existe un riesgo de secuelas posquirúrgicas. Lee y col. [8] en una revisión de la utilidad de los estudios de neuroimagen funcional en la planificación quirúrgica concurren que en los pacientes candidatos a cirugía de la epilepsia, los estudios de RM funcional fueron determinantes para la viabilidad de la resección quirúrgica en un 70% de los pacientes, ayudaron a la planificación quirúrgica en 43% de los casos y en un 52% fueron decisivos para seleccionar que pacientes requerían estudio de mapeo funcional invasivo durante la cirugía.

SPECT cerebral El SPECT cerebral de perfusión se emplea en la localización prequirúrgica del paciente epiléptico, para localizar la región epileptógena (RE) de los pacientes con crisis parciales complejas (CPC) farmacorresistentes. La inyección del radiofármaco

Resonancia magnética

puede hacerse con el paciente en reposo (SPECT interictal) o durante una crisis epiléptica (SPECT ictal). En el SPECT ictal la inyección del trazador se lleva a cabo durante la crisis epiléptica y las imágenes gammagráficas pueden adquirirse hasta 2 horas después, una vez solucionada la crisis epiléptica. La capacidad para localizar la RE del SPECT ictal es superior al 90% en pacientes con crisis del lóbulo temporal [9]y su rentabilidad diagnóstica desciende en las crisis extratemporales.

SISCOM La interpretación del SPECT de epilepsia es compleja, al tener que comparar muchas imágenes que se han obtenido en diferentes condiciones. Para una interpretación más sencilla y precisa se han desarrollado métodos de realineamiento, substracción y superposición de imágenes [10], que requieren de un soporte informático adicional (Analize, SPM ...). En el SISCOM (Substraction ictal SPECT Co-registered to MRI), la imagen de sustracción entre el SPECT interictal y el ictal (con sólo los cambios positivos de perfusión a favor del SPECT ictal) se fusiona a la imagen morfológica de la RM [11]. La adquisición del SPECT no varía del protocolo habitual, mientras que la RM debe ser de alta resolución con una adquisición dinámica 3D gradiente eco potenciada en T1, con grosor de corte inferior a 2 mm. El SISCOM aporta resolución anatómica a la imagen del SPECT, además de aumentar la sensibilidad y la especificidad del SPECT y de la RM [12]. El SPECT ictal y el SISCOM se emplean en la evaluación prequirúrgica del paciente epiléptico, especialmente en las siguientes indicaciones: epilepsia extratemporal neocortical, epilepsia parcial no lesional, epilepsia temporal bilateral, discordancia entre exploraciones (vídeo-EEG, RM), epilepsia lesional extensa, multilobar o bilateral: displasias corticales, síndromes neurocutaneos, reaparición de crisis en pacientes previamente operados, que presentan lesiones residuales no

N. Bargall贸

localizadoras y previamente a la colocaci贸n de electrodos subdurales, para reducir la extensi贸n del 谩rea a cubrir y evitar morbilidad.

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Avances recientes en epilepsia

Recientes avances en el conocimiento de la epilepsia en la infancia

M. Rufo Jefe de Neurología Infantil. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla

Enre todos los aspectos que influyen en la aparición y posterior evolución de una crisis epiléptica, la edad es sin duda uno de los factores mas importante. En los niños, tanto la edad, como el desarrollo y el crecimiento, son elementos determinantes para conocer no solo si la epilepsia se encuentra en vías deaparición, sino también si queremos saber el tipo de manifestación clínica y electroencefalográfica, o el tipo de epilepsia que nos vamos a encontrar [1]. Y aunque no está universalmente aceptada, la edad es por regla general reconocida como un factor esencial en el pronóstico de este desórden. Además, se conoce que la aparición precoz de las manifestaciones críticas en determinados síndromes infantiles es un factor de mal pronóstico. A pesar de que con la introducción de los nuevos FAEs en la última década, los avances en el campo de la epilepsia han sido espectaculares, con la mejoría del control de las manifestaciones críticas y la mejor tolerancia a la medicación, aún existe un porcentaje alto de pacientes que tiene puesta sus espectativas en otros tratamientos alternativos, especialmente en la cirugía de la epilepsia [2]. Estas nuevas opciones terapeuticas pueden disminuir el número de crisis epilépticas presentes en estos casos refractarios, sin producir efectos adversos sobre la conducta o el conocimiento [3].

M. Rufo

Los métodos de diagnóstico por la imagen han revolucionado los conceptos etiológicos de la epilepsia. Su desorbitado desarrollo, ha puesto de manifiesto el apasionante mundo de alteraciones estructurales neuronales causantes de procesos epilépticos, que han hecho de las lesiones estructurales de la corteza cerebral la causa mas frecuente de epilepsia refractaria. Estas lesiones puntuales pueden ser exploradas y diagnosticadas, mediantes técnicas de neuroimagen. La resonancia magnética nos ha permitido detectar pequeñas alteraciones de la corteza cerebral que producen crisis epilépticas. Pero somos capaces de multiplicar su rendimiento si el examen está dirigido en función de los datos obtenidos por el clínico. Sabemos que la resonancia funcional permite detectar alteraciones del metabolismo y del flujo sanguíneo cerebral, y en la etiología de las epilepsias van a intervenir diversos factores relacionados con la excitación neuronal a través de las conexiones interneuronales, de los canales iónicos, de las vías de asociación y de los neurotransmisores [4]. En muchas epilepsias se conoce tanto el gen causante de la misma como el mecanismo de herencia que está implicado, que generalmente suele ser una penetrancia incompleta con una transmisión dominante. Este dato ha permitido que en los últimos años un alto porcentaje de epilepsias hayan cambiado su denominación, habiendo pasado de ser denominadas como idiopáticas, a tener una causa genética [5]. Actualmente se piensa que en cerca del 80% de los casos de epilepsia habrá algún trastorno genético de cualquier tipo, con alteraciones de uno o varios genes implicados en diferentes aspectos de la epileptogénesis. Todos estos avances en los distintos campos de la radiología, de la farmacología, electroneurofisiología y la genética, han obligado a los miembros directivos de la Liga Internacional contra la Epilepsia a crear un grupo de trabajo que modifique la semiología clínica y la clasificación que ya existían y que todos estábamos utilizando [6]. En este sentido, se presentaron las primeras propuestas diagnósticas en el año 2001 en el Congreso de Buenos Aires, y en la actualidad se ha propuesto un esquema diagnóstico dividido en cinco ejes, con el fin de facilitar una aproximación clínica que permita determinar su diagnóstico. En el mismo, se ha aceptado una lista de tipos

Avances en epilepsia

de crisis epilépticas que incluye tanto a los estados de mal epilépticos como los factores precipitantes de las crisis reflejas. De la misma forma, ha existido un intento de clasificar los síndromes epilépticos, pero un diagnóstico de este tipo no siempre es posible. Pero siempre y a pesar de todo, la mejor forma de realizar un correcto diagnóstico de las manifestaciones críticas, será la observación directa de las mismas. Y mucho mejor, si de forma simultánea estamos recogiendo la actividad eléctrica que se produce en el cerebro del epiléptico. Esta circunstancia se ha conseguido gracias al desarrollo del Vídeo EEG. Esta exploración tiene la ventaja de poder realizar un diagnóstico correcto, una clasificación adecuada de la crisis, y una cuantificación, tanto de las descargas epileptiformes recogidas en el EEG, como de las crisis epilépticas [7]. Ya no se concibe una Unidad de Epilepsia sin la existencia de este método diagnóstico.

BIBLIOGRAFÍA 1. Arzimanoglou A, Guerrini R, Aicardi J. Aicardi's Epilepsy in Children. 3rd. ed. Lippincott Williams & Wilkins editores. Philadelphia. 2004. ISBN 0-7817-2698-0. 2. Shields WD. Management of epilepsy in mentally retarded children using the newer antiepileptic drugs, vagus nerve stimulation, and surgery. J Child Neurol. 2004 Aug;19 Suppl 1:S58-64. 3. Wheless JW, Bourgeois BF. Choosing antiepileptic drugs for developmentally normal children with specific epilepsy syndromes and behavioral disorders. J Child Neurol. 2004 Aug;19 Suppl 1:S39-48. Review. 4. Cohen-Gadol AA, Pan JW, Kim JH, Spencer DD, Hetherington HH. Mesial temporal lobe epilepsy: a proton magnetic resonance spectroscopy study and a histopathological analysis. J Neurosurg. 2004 Oct;101(4):613-20. 5. Neubauer BA, Hahn A, Doose H, Tuxhorn I. Myoclonic-astatic epilepsy of early childhood-definition, course, nosography, and genetics. Adv Neurol. 2005;95:147-55. Review. 6. Forcadas M, Rufo-Campos M. Esquema diagnóstico de la Liga Internacional contra la Epilepsia. En: Guía oficial para el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia 2004. RufoCampos M, de la Peña P, Elices E, Cruz G. Editores. Prous Science. Barcelona. ISBN- 848124-217-9. Pg. 341-347. 7. American Electroencephalographic Society. Guideline twelve: Guidelines for long-term monitoring for epilepsy. J Clin Neurophysiol 1994; 11: 88-110.

Aportaciones de la farmacogenética y de la farmacogenómica al tratamiento de las epilepsias

J.L. Herranz Profesor Titular de Pediatría. Universidad de Cantabria. Neuropediatría. Hospital Universitario M. Valdecilla. Santander.

Resumen

Objetivo: Describir las futuras estrategias terapéuticas farmacológicas en los pacientes epilépticos fármacorresistentes y en la prevención de los efectos adversos idiosincrásicos de fármacos antiepilépticos (FAEs). Desarrollo: Todavía es imposible conseguir la supresión de las crisis epilépticas en 20-25% de los pacientes a pesar de la correcta utilización de los FAEs, porque tienen polimorfismos de los enzimas metabolizantes o de sus inductores, especialmente del citocromo hepático CYP, por sobreexpresión de proteinas transportadoras de membrana (PGP, MRP) o por polimorfismos de los canales iónicos. Por otra parte, los efectos idiosincrásicos se producen por desequilibrio entre la producción de metabolitos tóxicos y la capacidad individual de detoxicación de los mismos. La farmacogenética y la farmacogenómica pueden identificar determinadas características personales, bioquímicas, enximáticas y genéticas, que ayuden a seleccionar el FAE más eficaz y

Dirección: Prof. J.L. Herranz. Neuropediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. 39008 Santander. Correo electrónico: pedhfj@humv.es

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con menos riesgo de efectos idiosincráticos. Conclusiones: Aunque deben sintetizarse nuevos FAEs con los que se intente reducir la tasa de pacientes fármacorresistentes, deben desarrollarse estrategias con ayuda de la farmacogenómica, concretamente, FAEs que no sean transportados por PGP o MRP, o sustancias que antagonicen a esos transportadores de membrana y que hagan posible la llegada de los FAEs a sus lugares de acción. Por otra parte, debe conocerse la capacidad de detoxicación de cada individuo, de modo que se minimice el riesgo de efectos adversos idiosincráticos.

Palabras clave

Fármacos antiepilépticos, epilepsia fármacorresistente, efectos idiosincrásicos, glucoproteína P, MRP, farmacogenómica, farmacogenética.

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Introducción El primer fármaco antiepiléptico (FAE), el fenobarbital (PB), se comercializó en 1912 y, a partir de entonces, se fueron introduciendo paulatinamente: fenitoína (PHT), primidona (PRM), etosuximida (ESM), carbamacepina CBZ), valproato (VPA), clonacepam (CZP) y clobazam (CLB), que conforman el grupo de FAEs clásicos, comercializados antes del año 1970. Gracias a ellos se pudo lograr la supresión de las crisis en aproximadamente el 70% de las personas con epilepsia. Sin embargo, en el 30% no era posible alcanzar dicho objetivo, lo que impulsó, a partir del año 1990, la síntesis y comercialización de nuevos FAEs, con la intención de aumentar la eficacia, reducir los efectos adversos y mejorar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los FAEs clásicos [1]. Desde 1990 se han comercializado: vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG), felbamato (FBM), gabapentina (GBP), topiramato (TPM), tiagabina (TGB), oxcarbacepina (OXC) y levetiracetam (LEV), cuyas aportaciones más relevantes han sido las siguientes [1,2]: 1. Mejor conocimiento de la fisiopatología intrínseca de las crisis epilépticas y de los mecanismos y lugares de acción de los FAE. 2. Cinética más favorable que la de los FAE clásicos. 3. Eficacia en algunos pacientes rebeldes a los FAE clásicos. 4. Mejor control clínico de algunos síndromes epilépticos concretos: síndrome de West (VGB, TPM), epilepsias mioclónicas (TPM, LEV), síndrome de Dravet (TPM), síndrome de Lennox-Gastaut (LTG, TPM, LEV) y epilepsias fotosensibles (LEV). 5. Mejor tolerabilidad, en general, que la de FAE clásicos.

Sin embargo, deben realizarse algunas matizaciones importantes: 1. Los nuevos FAE, al igual que los clásicos, son anticonvulsivantes, no son fármacos antiepilépticos propiamente dichos. 2. Hay poca experiencia con los nuevos FAE en monoterapia y muy pocos estudios que comparen en doble ciego los nuevos FAE en monoterapia en pacientes no

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tratados previamente, con los FAE clásicos con eficacia ya conocida. Información que todavía es más escasa en niños. 3. Se menosprecian y, por ello, no se utilizan, los niveles plasmáticos de los nuevos FAE, lo que conlleva inseguridad para su manejo, al no disponer de ese dato que facilita el ajuste inicial de la dosis idónea del fármaco [3]. De hecho, los nuevos FAE se están dosificando con la ya superada metodología empírica de los FAE clásicos. Se aplican las dosis iniciales recomendadas, pero son las recidivas de las crisis las que suelen motivar el incremento de la dosis (¿cuánto?) y los efectos adversos lo que condiciona la reducción de la dosis (¿cuánto?). En esta situación ¿en qué momento debe considerarse ineficaz y/o intolerable un FAE? 4. Todo esto produce en el clínico inseguridad y desconfianza, razones suficientes para que no se atreva o no se decida a utilizar los nuevos FAE con la soltura de los clásicos.

Con los nuevos FAE es indudable que se rescatan algunos pacientes que habían sido rebeldes a los FAE clásicos. Pero el control total de las crisis solo se logra en 5 a 10% de los pacientes que habían sido fármacorresistentes [4]. Es decir, que se ha reducido el porcentaje de pacientes no controlados desde el 25-30% al 15-20%. Exito evidente pero insatisfactorio, por lo que continúa el desarrollo de FAE más eficaces y con mejores características que los ya existentes. Ante esta perspectiva se plantean las siguientes preguntas: ¿Cuántos más FAE todavía? ¿Es este el único camino para lograr el control de todos los pacientes con epilepsia? ¿Pueden prevenirse los efectos adversos idiosincrásicos de los FAE?

Farmacorresistencia en la epilepsia Es evidente que están siendo obviados o menospreciados numerosos factores que contribuyen a la fármacorresistencia de las epilepsias. Dicha resistencia puede ser de origen farmacocinética o farmacodinámico. La resistencia farmacocinética se pro-

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duce cuando no se alcanzan concentraciones del FAE necesarias para lograr la eficacia clínica: 1) por la administración de una dosis insuficiente; 2) porque la dosis es adecuada, pero el nivel sérico insuficiente, 3) el nivel sérico es terapéutico, pero la concentración del FAE en parénquima cerebral insuficiente; y 4) porque la concentración en cerebro es adecuada, pero es insuficiente en el foco epiléptico. La resistencia farmacodinámica se produce por alteraciones en los lugares diana en los que deben actuar los FAE, haciéndose menos sensibles a los mismos. El que un FAE concreto tenga diferente eficacia en personas con análogas características e idéntico cuadro clínico, solo puede justificarse si se tienen en cuenta (Figura 1) [5]: – Los diferentes polimorfismos de los enzimas metabolizadores de los FAE (preferentemente del citocromo P450) y de sus inductores.

Figura 1 Cinética de los fármacos antiepilépticos e influencia en la misma de proteinas transportadoras, de enzimas metabolizadoras y de inductoras de las mismas [5,22].

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– La sobreexpresión de las sustancias transportadoras de fármacos (como la glucoproteína P –PGP– y las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples drogas –MRP–) [5]. – Los polimorfismos de las enzimas que intervienen en la fase II del metabolismo, en la conjugación de los FAE. – Los polimorfismos en los canales iónicos y en los receptores GABA y glutamato.

Verdaderamente, es una problemática muy compleja, que ha motivado el desarrollo de la farmacogenética y de la farmacogenómica. Habitualmente se entiende por farmacogenética la ciencia que estudia los factores genéticos que afectan la actividad de las enzimas metabolizantes de fármacos. La farmacogenómica estudia dichos factores y, además, los genes que los codifican. Ambas disciplinas estudian la variabilidad hereditaria que sustenta las diferencias en la respuesta individual a los fármacos, por lo que su desarrollo va a representar una ayuda considerable en el tratamiento de las epilepsias, al identificar haplotipos o polimorfismos asociados con los genes puntuales, incluyendo, concretamente, los de transportadores de drogas, los de enzimas metabolizadoras y los de canales iónicos [5-7]. Trasportadores de membrana

Se entiende por transportadores a un grupo de proteínas involucradas en la entrada y salida de sustancias a través de las membranas celulares, siendo sus funciones el asegurar la permeabilidad de la membrana a los fármacos, regular la concentración de los mismos y proteger contra agresiones. La glucoproteína P (PGP) es una proteína intrínseca de la membrana celular, codificada por una pequeña familia de genes. Las isoformas de PGP involucradas en la resistencia a fármacos son codificadas por el gen MDR1 en humanos y por los genes MDR1a o MDR1b en roedores. Descubierta primero como transportador de membrana en tejidos cancerosos, como responsable de la resistencia a la quimioterapia [8], después de objetivó en tejidos normales con función excretora,

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como hígado, riñón, intestino, y en la barrera hematoencefálica (BHE). PGP ejerce una función fisiológica en tejidos normales, relacionada con la excreción y/o protección de dichos tejidos a las toxinas y xenobióticos, estando ubicada en la membrana apical de las células endoteliales de los capilares en la BHE [9]. La familia MRP, cuyo primer miembro –MRP1– se descubrió en células cancerosas en 1992, consta actualmente de siete miembros [10], que transportan a los aniones orgánicos, aunque también a drogas orgánicas neutras, por lo que tienen funciones comunes con la PGP. Se localizan también en diversos tejidos normales, incluyendo la BHE. MRP2 está ubicada en la membrana celular apical, que en muchas membranas es la posición más apropiada para ejercer su papel protector, mientras que MRP1, MRP3 y MRP5 se localizan basolateralmente. El descubrimiento de las MRP en la BHE es muy reciente, en el año 2000 [11]. A diferencia de las células endoteliales de otros tejidos, las de los capilares cerebrales están unidas estrechamente, sin poros ni vesículas picnocíticas, terminando a su alrededor los astrocitos pericapilares y contribuyendo a la función de barrera [12]. La BHE es impermeable a sustancias muy ionizadas e hidrofílicas, pero sustancias muy solubles en lípidos –la mayor parte de FAE– penetran rápidamente por simple difusión. Mediante un mecanismo defensivo activo de la BHE, transportadores multidrogas como PGP y MRP, que dependen de ATP y que, como se ha indicado, están localizados en la membrana luminal de las células endoteliales capilares de la BHE, actúan como bombas que transfieren de nuevo las drogas a la sangre después de que hayan pasado desde la sangre a las células endoteliales, limitando de esta manera la penetración de muchas sustancias lipofílicas en el parénquima cerebral [13]. Es decir, que se puede estar administrando el FAE adecuado y con dosis apropiadas, pero dicho FAE no llega a los lugares en donde debe actuar. En efecto, del mismo modo que se ha podido reproducir en estudios experimentales [11,14], en pacientes epilépticos con fármacorresistencia, se ha objetivado sobreexpresión de PGP y de MRP, posiblemente primaria, o motivada por las crisis incontroladas o por los propios FAE (Tabla I). Mediante procedimientos inmunohistoquímicos, se ha demostrado una sobreexpresión de genes que codifican

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Tabla I Sobreexpresión de transportadores de drogas múltiples en el tejido epileptogénico humano.

Proteínas transportadoras

Barrera hematoencefálica

Glía

Neuronas Autores

Glicoproteína P (PGP / MDR1)

Sí

Tishler et al, 1995 Sisodiya et al, 1999, 2001, 2002

MRP1

Sí

Sisodiya et al, 1999, 2001, 2002

MRP1

Sí

Dombrowski et al, 2001

PGP, MRP2 o ABCC2 en células endoteliales procedentes de lobectomías temporales [15]. Por otra parte, Sisodiya et al [16] han objetivado sobreexpresión de PGP, de MDR1 y de MRP1 en 3 causas habituales de epilepsias farmacorresistentes: tumores neuroepiteliales disembrioplásicos, displasia cortical focal, y en esclerosis de hipocampo. Entre los FAE (Tabla II), son sustratos de PGP [17] y son transportados por esta glucoproteina: GBP, TPM, PHT, CBZ, PB y LTG. Y son sustratos de MRP: VPA, PHT y CBZ. A consecuencia de ello, todos estos FAE no alcanzan los lugares en donde tienen que actuar cuando existe una sobreexpresión de transportadores que lo impide. Por lo tanto, es necesario desarrollar: 1) nuevos FAE que no sean sustratos de estos transportadores; o 2) sustancias que, como las que se están aplicando en el cáncer, sean antagónicas de la glucoproteína P y contrarresten su efecto, facilitando así la llegada del FAE al lugar de acción. Un primer paso en este sentido se está ensayando, con éxito, con el producto OC144-093 en epilepsia, con antagonismo demostrado sobre la glucoproteína P [18]. Citocromo hepático (CYP 450)

Principal metabolizador de los FAE, sus polimorfismos no parecen ser la causa directa de la fármacorresistencia, porque suele ser silente –no altera la secuencia de

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Tabla II Transporte activo de los fármacos antiepilépticos a través de la barrera hematoencefálica por medio de proteínas transportadoras. (n.p.: no publicado)

PGP

MRP

Otros

Autores

Sí

Potschka et al, n.p.

PHT

Sí

Potschka y Löscher, 2001

CBZ

Sí

Potschka et al, 2001

VPA

Sí

Shen et al, n.p.

LTG

Sí

Potschka et al, n.p.

GBP

Sí

Luer et al, n.p.

TPM

Sí

Kwan et al, 2000

aminoácidos– pero condiciona un desequilibrio que influye sobre los genes y, en su estado homocigoto, se ha asociado con expresión alterada de ABCB1, de modo que podría utilizarse el polimnorfismo ABCB 3435 para predecir la resistencia clínica de un FAE [19].

Canales iónicos Estudios recientes indican que las mutaciones en los canales iónicos son las responsables de algunos síndromes epilépticos. Y que la naturaleza de dichas mutaciones también puede contribuir a la eficacia o resistencia de los FAE en esos síndromes concretos. El desarrollo de FAE que reviertan esas mutaciones y normalicen la dinámica del canal, puede ser la clave para el tratamiento de síndromes epilépticos actualmente incontrolados, como el síndrome de Dravet y la epilepsia mioclónico astática, ambos condicionados por complejas mutaciones en los canales de sodio dependientes de voltaje [20]. En estos síndromes epilépticos sería necesaria, por tanto, una terapia génica.

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Farmacogenética, farmacogenómica y farmacorresistencia Como conclusión a este capítulo, se puede afirmar que resulta oportuno seguir desarrollando nuevos FAE que reduzcan la tasa de pacientes sin control total de las crisis, especialmente si dichos FAE disponen de múltiples mecanismos de acción, amplio espectro terapéutico, cinética favorable y buena tolerabilidad. Pero esa es solamente una vía de investigación, puesto que deben analizarse mucho más exhaustivamente los factores que contribuyen a la farmacorresistencia –genéticos, relacionados con la enfermedad, relacionados con los fármacos, relacionados con el ambiente– y desarrollar otras estrategias terapéuticas, en las que la farmacogenómica parece tener un papel fundamental [19-21].

Efectos idiosincráticos de los antiepilépticos Los efectos idiosincráticos son los efectos adversos menos frecuentes de los fármacos, pero también los más importantes por su repercusión y gravedad clínica, puesto que pueden ocasionar la muerte del paciente en algunos casos. Se observan en 5-10% de pacientes que toman FAE, y sus características más destacadas son:

1. Aparecen habitualmente durante los 3-6 primeros meses de tratamiento. 2. Con independencia de la dosis administrada, puesto que dependen del huésped. 3. Son, por tanto, imprevisibles. 4. Afectan preferentemente a la piel, con menos frecuencia a la sangre, y todavía menos frecuentes al hígado. 5. Son potencialmente graves, incluso mortales. 6. No hay modelos experimentales para reproducirlos ni para estudiar los mecanismos etiopatogénicos y las estrategias para evitarlos. 7. Como su incidencia es escasa, en 0,1% de la población general, no suelen

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identificarse en los ensayos clínicos, en los que se valoran los FAE en grupos poco numerosos de pacientes. De hecho, con 1000 pacientes se estima una probabilidad de 80% de que no aparezca un efecto idiosincrático poco común, y con 30.000 pacientes todavía hay un 5% de probabilidades de ello, de modo que es necesario tratar a más de 100.000 pacientes con un FAE para que aparezca un efecto adverso idiosincrático.

Como se expresa en la figura 2, los efectos idiosincráticos se deben a la sobreproducción de metabolitos tóxicos o a la insuficiente detoxicación de los mismos, formándose complejos covalentes de gran peso molecular que, ligados a haptenos, condicionan una respuesta inmunológica. Esos metabolitos tóxicos también pueden

Figura 2 Mecanismo de producción de los efectos idiosincráticos de los antiepilépticos, por sobreproducción de metabolitos tóxicos y/o por insuficiente detoxicación de los mismos. Modificado de Glauser TA [22].

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inducir directamente lesiones en las células, en los tejidos y en los órganos, a lo que puede llegarse igualmente con el desarrollo de macromoléculas con radicales libres. Los principales efectos idiosincráticos son: 1) cutáneos; 2) síndrome de hipersensibilidad; 3) hematológicos; 4) hepáticos; y 5) pancreáticos. Los efectos idiosincráticos cutáneos se han descrito con todos los FAE, pero el síndrome de hipersensibilidad solamente con FAE clásicos, los efectos hematológicos con FAE clásicos y con felbamato, los hepáticos igualmente con FAE clásicos y con felbamato, y la pancreatitis exclusivamente con valproato. En la actualidad, después de que tanto unos como otros FAE se han administrado a millones de pacientes de todo el mundo, se puede decir que los nuevos FAE –a excepción del felbamato, retirado en España por ese motivo– inducen efectos idiosincráticos con mucha menor frecuencia y con menos gravedad que los FAE clásicos.

¿Pueden prevenirse los efectos idiosincráticos de los antiepilépticos? Al coincidir en los efectos idiosincráticos la imprevisibilidad y la potencial gravedad, tendría una especial relevancia la posibilidad de identificar a las personas con riesgo de padecer dichos efectos, para evitar en ellos la toma de los FAE responsables de los mismos. Los procedimientos que se están desarrollando con dicha finalidad son los siguientes: 1. Identificación de perfiles clínicos de riesgo 2. Marcadores biológicos de la formación de metabolitos tóxicos. 3. Marcadores biológicos de pobre detoxicación. 4. Marcadores genéticos de sensibilidad especial a reacciones mediadas inmunológicamente. Identificación de perfiles clínicos de riesgo elevado de reacciones idiosincráticas

El conocimiento del perfil clínico de riesgo es lo más sencillo para prevenir los efectos idiosincráticos, evitando la administración de determinados FAE en

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pacientes con esas características o en esas circunstancias, o administrando dichos FAE con pautas en las que se obvien esos factores de riesgo. Sin embargo, no hay marcadores clínicos fiables del riesgo de hepatotoxicidad del VPA o del FBM, ni de la anemia aplásica del FBM, ni de los exantemas de la CBZ. Solamente resultan fiables los factores de riesgo de idiosincrasia cutánea con LTG [23]: 1) los niños tienen más riesgo que los adultos; 2) con LTG asociada a VPA; 3) con dosis iniciales elevadas de LTG; 4) con escalada o ajuste de dosis excesivamente rápido. De hecho, obviando estas circunstancias, es excepcional el padecimiento de exantemas. Marcadores biológicos de la formación de metabolitos tóxicos

Se ha descrito con el felbamato (FBM). Atendiendo a sus vías metabólicas, el atropaldehído-2-phenilpropenil (ATPAL) es un metabolito citotóxico del FBM que induce efectos idiosincráticos por toxicidad directa o conjugándose con proteínas, condicionando una respuesta inmunológica [24]. Cuando hay suficiente glutatión, un antioxidante intracelular detoxicante, el ATPAL se convierte en derivados del ácido mercaptúrico, que se elimina en la orina. Pues bien, se ha sugerido como marcador biológico la relación entre CPPA (ácido 3-carbamoil-penylpropiónico) / ATPAL, relación que se reduce cuando se forma mucho ATPAL. Marcadores biológicos de detoxicación deficiente

a) Déficit de actividad de epóxido-hidrolasa Unos de los muchos metabolitos reactivos propuestos en los FAE aromáticos son los arene-óxidos, metabolitos tóxicos que son convertidos en metabolitos no tóxicos por degradación con epóxido-hidrolasa hepática. Sin embargo, en los pacientes con déficit de epóxido-hidrolasa, los arene-óxidos se ligan a macromoléculas celulares y actúan como tóxicos celulares directos o formando haptenos con respuesta inmunológica, ambas vías inductoras de los efectos adversos idiosincráticos de los FAE aromáticos [25].

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b) Déficit de actividad enzimática para la ligazón a radicales libres Los radicales libres, descubiertos por Gomberg en 1900, son moléculas o iones altamente reactivos con un electrón no apareado, que se producen por procesos físicos, químicos o biológicos. Procesos biológicos comunes que producen radicales libres incluyen la hidroxilación de compuestos biológicos, el transporte de electrones mitocondriales, el metabolismo de eicosanoides y la oxidación de aminas biógenas. Los radicales libres son, con frecuencia, cruciales para el funcionamiento del organismo. Por ejemplo, en respuesta a infecciones bacterianas, la activación de neutrófilos produce ión superóxido, que se convierte mediante la superoxidodismutasa en H2O2, el cual se combina con mieloperoxidasa, segregada por el neutrófilo activado, para formar ácido hipocloroso, un agente bactericida muy potente [26]. Los humanos disponemos de defensas antioxidantes extra e intracelulares que minimizan el riesgo de agresiones en órganos, tejidos y células motivados por esos compuestos altamente reactivos. Aunque una variedad de proteínas extracelulares –como albúmina, transferina y ceruloplasmina– protegen en cierto modo de los radicales libres, las principales defensas antioxidantes están formadas por 5 enzimas intracelulares –glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, glutatión-S-transferasa, catalasa y superóxido dismutasa–, por 3 metales pesados –selenio, cobre y zinc, esenciales para el funcionamiento de los enzimas referidos previamente– y por el glutatión celular. Numerosas evidencias sugieren que los radicales libres juegan un importante papel en la patogenia de numerosos procesos neurológicos congénitos y adquiridos, como la epilepsia, la retinopatía del prematuro, la hemorragia ventricular neonatal, el mielomeningocele, el síndrome de Down y encefalopatías mitocondriales. En esas entidades los principales enzimas involucrados son la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa eritrocitarias. Pues bien, en varios estudios se ha constatado deficiente detoxicación de radicales libres en los pacientes que, tomando FAE, tienen efectos adversos idiosincráticos. Así, en pacientes con reacciones adversas por VPA se ha apreciado menos actividad de glutatión peroxidasa eritrocitaria y menores concentraciones de

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selenio plasmático que en un grupo control, hallazgos que sugieren mayor susceptibilidad de dichas personas para padecer los efectos idiosincráticos. Del mismo modo, los pacientes con anemia aplásica por FBM tienen menos actividad de glutation peroxidasa y de glutatión reductasa eritrocitarias que el grupo control. La cuantificación de esas enzimas podría servir para identificar a las personas con un riesgo mayor de efectos idiosincráticos por VPA o FBM, en las cuales se debería optar por la administración de otros FAE. Marcadores genéticos que indican sensibilidad especial a padecer efectos idiosincráticos

El último método sugerido para la identificación de los pacientes con susceptibilidad a efectos idiosincráticos mediados inmunológicamente consiste en relacionar dichas reacciones idiosincráticas con antígenos asociados con histocompatibilidad (HLA) expresada en células accesibles. En un estudio [27] en el que realizó la tipificación HLA en pacientes tratados con felbamato, se identificó un alelo sobreexpresado en los pacientes sin efectos adversos graves y un alelo diferente en 3 pacientes con anemia aplásica, sugiriendose que quizás existen alelos “protectores” y alelos con riesgo, aunque esos datos quedan en simples reflexiones y merecen estudios más amplios. Farmacogenética, farmacogenómica y efectos idiosincráticos

Con todo lo expuesto se pueden extraer las siguientes conclusiones: 1. Los efectos adversos idiosincráticos resultan del desequilibrio entre la producción de metabolitos tóxicos y la capacidad para la detoxicación de los mismos. 2. La farmacogenética y la farmacogenómica pueden identificar prospectivamente a los pacientes con riesgo de padecer reacciones idiosincráticas. 3. Algunos de los procedimientos sugeridos son todavía impracticables por el tiempo y gasto que conllevan, pero otros son posibles, como el conocer la capacidad de

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detoxicación de cada individuo determinando la concentración de glutatión peroxidasa y de superóxido desmutasa en sus eritrocitos, o de selenio en su plasma. 4. El papel potencial de la farmacogenómica en la reducción de efectos idiosincrásicos puede resumirse así [28,29]:

a. Valorar si el FAE seleccionado se metaboliza por un enzima con polimorfismos.

b. Con atención especial a los alelos descritos en la población del paciente.

c. Si la variabilidad genética puede suponer un problema significativo:

i. Considerar otros FAE alternativos que no se metabolicen por dichos enzimas. ii. Advertir al paciente de la necesidad de monitorización de efectos adversos potenciales. iii. Tener un cuidado especial con la politerapia con fármacos, antiepilépticos o no, que interaccionan con el mismo enzima metabolizante. iv. Si el paciente tiene un efecto adverso y no hay medicación alternativa, valorar el genotipo e identificar si en enzima defectuoso es el causante del problema y reducir la dosis del fármaco.

Conclusión El futuro, aparentemente lejano todavía, se orienta paulatinamente a la selección del FAE que va a administrarse a cada paciente mediante el conocimiento, además de sus características personales y del tipo de crisis, de sus características bioquímicas, enzimáticas y genéticas. La evolución indudable es hacia la medicina personalizada (30] o al tratamiento “a la carta”, con la que se asegure la eficacia del FAE seleccionado y se minimice el riesgo de efectos adversos idiosincrásicos.

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Avances en el hecho diferencial de la semiología clínica de las crisis epilépticas en la infancia

C. Casas S. de Neuropediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Introducción La epilepsia y las crisis epilépticas tienen un importante significado social, dado que afecta al 1% de la población y asocia problemas terapéuticos en un alto número de ellos, por ausencia de respuesta a los fármacos antiepilépticos (FAEs) o respuesta incompleta, aceptándose que entre un 20 y un 30% de los pacientes portadores de una epilepsia pueden incluirse en este criterio evolutivo [1-3]. La prevalencia de la epilepsia farmacológicamente intratable se sitúa entre el 0,2-0,3%, comparable a la Esclerosis Múltiple [1]. Esta afirmación exige una reflexión clínica, pues en muchas ocasiones el problema subyace en el empleo de tratamientos antiepilépticos en procesos que pueden tener una etiología diferente, esto es, hay un importante número de casos de episodios que remedan la morfología de una crisis epiléptica, motora o no motora, cuyo etiología no obedece a una fisiopatogenia de este tipo. En estas ocasiones se genera una circunstancia habitual, la ausencia de respuesta terapéutica condiciona el empleo sucesivo de diferentes FAEs, llegando frecuentemente a introducir al enfermo a un auténtico carrusel de medicamentos, sin solucionar el problema y provocando, paralelamente, un incremento de la ansiedad familiar y del propio

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paciente ante una patología aparentemente irresoluble, al tiempo que queda expuesto a los posibles efectos adversos que los fármacos pueden llegar a producir. El porcentaje anteriormente referido, de un 20-30% de pacientes que no responden a los FAEs, no refleja un error diagnóstico en todos ellos, sin embargo es en este grupo donde pueden localizarse obviamente las crisis de origen no epiléptico, conocidas con la denominación de pseudocrisis, término que etimológicamente puede originar confusión [4], ya que realmente no se trata de crisis falsas en el amplio sentido de la palabra, sino que se está intentando definir las crisis que no tienen un origen epiléptico, pero que en muchas ocasiones alcanzan un importante significado patológico, al ser la traducción clínica de diversas enfermedades (distonías paroxísticas, trastornos del sueño, migrañas, síncopes, alteraciones cardiológicas, etc.), en ocasiones con fisiopatogenia endocrinológico-metabólica (hipoglucemias, porfirias, etc.) [4].

Diagnóstico clínico frente a diagnóstico EEG En todos los casos y edades es fundamental elaborar el diagnóstico de epilepsia en función de los datos obtenidos al confeccionar la Historia Clínica, basándonos en lo que nos relatan y no en lo que hubiéramos deseado ver, por lo que la anamnesis dirigida y el conocimiento pormenorizado de los fenotipos clínicos epilépticos son utensilios imprescindibles para tal fin [5,6], aún en los tiempos en los que predomina la técnica cada vez más sofisticada y novedosa. Pero además es frecuente que el primer registro EEG sólo ofrezca información positiva sobre la existencia de grafoelementos epilépticos en porcentajes que oscilan, según las series, entre un 29 y un 55%, incrementándose hasta un 80% si se hacen registros seriados, y a un 77% si la exploración se lleva a cabo en las primeras 48 h postcrisis [7-9]. Asimismo y con el deseo de reducir los porcentajes de negatividad es frecuente recurrir a exploraciones neurofisiológicas no convencionales y en las que el enfermo es explorado en diferentes situaciones, como el EEG tras privación de sueño, el EEG prolongado de 24 horas, en el que se recoge el sueño fisiológico

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nocturno, o el EEG con aplicación de electrodos especiales (esfenoidales, anterotemporales, etc.) [4]. A pesar de todo ello siempre subyace el deseo de presenciar las manifestaciones clínicas para tener un mayor grado de certeza y más alta posibilidad de clasificar adecuadamente las crisis.

Vídeo-electroencefalografía (vídeo-EEG) Todo lo anteriormente comentado permite concluir que la mejor circunstancia para alcanzar un diagnóstico correcto es la observación directa de las crisis, alcanzándose la situación ideal si al mismo tiempo se registra la correspondencia electroencefalográfica de la misma, con ello el margen de error diagnóstico queda eliminado. En definitiva, hablamos de la vídeo-EEG, exploración a la que la Sociedad Americana de Electroencefalografía, atribuye una triple utilidad: La posibilidad de un diagnóstico preciso, la más correcta clasificación de las crisis y, finalmente, el permitir cuantificar las crisis y las descargas epileptiformes [10]. En la epileptología moderna se hace prácticamente imprescindible el empleo generalizado de éste método diagnóstico, por las razones antes aducidas, a las que cabe añadir que permite almacenar un material iconográfico de incalculable valor docente, mejorando la calidad de enseñanza de aquellos que se inician en la formación neurológica, pudiendo revisar tantas veces como se necesiten los datos clínicos y electroencefalográficos de los diversos tipos de crisis y síndromes epilépticos. No es permisible aducir que la generalización de la vídeo-EEG representa un incremento del gasto en los Servicios de Salud habitualmente ceñidos a unos recursos limitados, ya que ante ésta reflexión cabe concluir que es una exploración que permite suprimir la realización de otras técnicas más económicas, como el EEG convencional, que al tener que repetirse en varias ocasiones acaban por igualar la diferencia económica existente, proporcionando al mismo tiempo un diagnóstico más certero, que evita tratamientos innecesarios, prolongados y costosos, y, funda-

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mentalmente, beneficia al paciente en ambas vertientes, la diagnóstica y la terapéutica, que en definitiva es el fin último que debemos perseguir. Si todo lo comentado hasta aquí los circunscribimos a la edad infantil adquiere un significado aun mayor por diversas razones [8]. En primer lugar las manifestaciones clínicas de la crisis epilépticas son relatadas, usualmente, por los padres, no teniendo en la mayor parte de las ocasiones la posibilidad de conocer los fenómenos subjetivos, aspecto harto difícil de indagar en los niños, al tiempo que trasmiten una información habitualmente sobrecargada de gran ansiedad, por lo presenciado en el hijo, que finalmente y en la mayoría de la ocasiones desvirtúa la morfología de las crisis presenciadas, no siendo por otra parte infrecuente que recuerden los datos más anecdóticos y no los más importantes y orientadores el primer enfoque diagnóstica [5,6]. En este sentido la información de la duración aproximada de una crisis es generalmente errónea, dado que la mencionada ansiedad de los padres suele ser un factor multiplicador de dicho periodo. Pero además es en la edad infantil donde los fenotipos epilépticos adquieren una mayor variabilidad y donde por esa misma razón el diagnóstico de pseudocrisis entraña más dificultades.

Utilidad clínica y terapética del vídeo-EEG Al poder analizar las crisis, mediante la vídeo grabación, con su correspondencia electroencefalográfica, se obtiene el triple beneficio antes comentado y preconizado por la Sociedad Americana de Electroencefalografía, lo que ha permitido una mayor conocimiento de los fenotipos epilépticos, al tiempo que ha dado luz al diagnóstico diferencial de las pseudocrisis [11-15]. En definitiva hablamos de una magnífica exploración, que al circunscribirla a la edad infantil incrementa su valor, partiendo del recién nacido en el que la manifestaciones críticas, con gran frecuencia, no se ajustan a los cánones de las crisis epilépticas clásicas [16], y en donde un episodio de hipo, una manifestación exclusivamente vegetativa, o un cambio del ritmo respiratorio, pueden traducir una situación

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epiléptica. Pero al mismo tiempo la inmadurez cerebral, reflejada en una mielinización incipiente, condiciona la aparición de aparentes alteraciones electroencefalográficas paroxísticas focales que no condicionan patología [16]. Esta situación fisiopatogénica se aclara, en gran medida, con la vídeo-EEG, que posibilita identificar el significado eléctrico de las crisis sutiles y el significado clínico de los focos irritativos del neonato. En etapas madurativas posteriores se obtiene asimismo un importante beneficio, como ocurre por ejemplo con las alteraciones del sueño NREM del niño, como los episodios de terror nocturno, que en los casos atípicos pueden hacer necesario establecer diagnósticos diferenciales con episodios epilépticos con desarrollo durante el sueño, destacando por su interés y frecuencia las epilepsias parciales del lóbulo frontal. Paralelamente ha repercutido favorablemente en la vertiente terapéutica, pues la adecuada identificación de los fenotipos clínicos y electroencefalográficos permite una más correcta elección del FAE, al tiempo que posibilita un mejor seguimiento de la eficacia terapéutica, detectando las variaciones evolutivas de cada caso sin recurrir a consideraciones empíricas heredadas de la epileptología clásica, que condicionó la aceptación de criterios no siempre correctos y que se han modificado con el mejor conocimiento proporcionado por la vídeo-EEG, como queda reflejado en los elevados porcentajes de cambio de diagnóstico y tratamiento tras la realización de dicha exploración, oscilando entre el 30 y 50% de los casos, con valores más elevados en los pacientes de mayor edad [4,17]. La vídeo-EEG ha permitido el desarrollo de la cirugía de la epilepsia [18,19], siendo en el seno de dichas Unidades donde se han fraguado los mayores progresos en el conocimiento de los fenotipos clínicos epilépticos, proporcionando el nacimiento de clasificaciones semiológicas más reales, al tiempo que se han definido muchos conceptos esclarecedores en el no siempre sencillo diagnóstico diferencial de las pseudocrisis.

Pacientes y métodos A partir de febrero del año 2001 se pone en marcha la exploración vídeo-EEG en la

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S. de Neuropediatría del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, estableciendo un diseño de trabajo entre los Servicios de Neuropediatría y Neurofisiología Clínica. El primero aporta la base clínica de la investigación diagnóstica de los pacientes, el segundo la imprescindible cobertura neurofisiológica del examen vídeo-EEG. Hasta el momento actual se han realizado un total de 346 exploraciones, 45 en vigilia (13%) y 301 en sueño, de las cuales 101 (29%) se han practicado en sueño tras privación y en horario diurno, y las 200 (58%) restantes en sueño fisiológico nocturno, todas las exploraciones se han realizado en pacientes con rango de edad de 0 a 11 años. Los requerimientos de la Mesa se circunscriben al análisis de la semiología clínica de las crisis epilépticas en la infancia, siendo obviamente imposible hacer una exposición pormenorizada de los diferentes fenotipos clínicos detectados, por lo que la exposición se limitará a mostrar algunos ejemplos de diferentes síndromes epilépticos en distintas etapas madurativas.

Semiología clínica de las crisis epilépticas en la infancia Se acepta la existencia de cuatro etapas madurativas cerebrales postnatales: a) Período neonatal o del recién nacido (RN). b) Lactancia y primera infancia. c) Segunda infancia. d) Adolescencia-Adulto [20]. Cada una de ellas posee una expresividad epiléptica predominante, de ahí el interés de subrayar este concepto, para realizar una anamnesis dirigida, insistiendo en los datos mas relevantes de cada tipo de crisis según la edad. No obstante es necesario recordar que las etapas madurativas no condicionan la aparición de una crisis, sino que simplemente facilitan su expresión clínica cuando se unen los factores implicados en su génesis (genéticos, lesionales, etc.) [20]. Por todo ello el diagnóstico de las crisis epilépticas en la edad infantil debe enfocarse analizando, desde un principio, cuatro parámetros: a) Posibilidades de los tipos de crisis en función de criterios cronológicos. b) Conocimiento de las características clínicas de esos posibles tipos de crisis epilépticas. c) Interrelación de los

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dos parámetros anteriores, buscando la ubicación sindrómica. d) Consideración de los factores etiológicos mas usuales de la sospecha establecida [5]. En una segunda fase y en dependencia de las conclusiones anteriores se planteará la estrategia de los exámenes complementarios a realizar, de forma que sólo se practiquen aquellos que aconseje el razonamiento clínico previo y nunca nazcan de una rutina que traduce, sin duda, una insuficiente valoración clínica. Recordando las diferentes etapas madurativas podemos analizar las características semiológicas de algún tipo de crisis, tomando un ejemplo de cada etapa, dada la limitación de tiempo, que impide hacer una consideración global. Período neonatal (primeras 4 semanas de vida extrauterina)

Las manifestaciones clínicas y EEG de las crisis convulsivas neonatales, difieren de lo apreciado en otras edades como consecuencia del incompleto desarrollo neuroanatómico y neurofisiológico del cerebro del RN [16,21], constituyendo un capítulo claramente diferenciado de la epileptología. Las manifestaciones clínicas comprenden cinco patrones convulsivos neonatales [22,23]: 1. Crisis tónicas: Extensión de las cuatro extremidades, recordando una postura de descerebración. 2. Crisis sutiles: Movimientos anormales oculares, de succión, braceo, pedaleo, o de "natación", así como episodios apneícos o trastornos vasomotores. 3. Crisis clónicas multifocales: Equivalente neonatal de las crisis tónico-clónicas generalizadas, también conocidas como crisis erráticas neonatales, por mostrar movimientos que migran de forma aleatoria de una a otra extremidad. 4. Crisis clónicas focales: Episodios repetitivos y limitados a una sola extremidad. Pueden extenderse a todo un hemicuerpo, sin seguir una marcha jacksoniana, condicionando una crisis unilateral. Excepcionalmente se extienden al otro hemicuerpo, pero guardando la característica clínica focal. 5. Crisis mioclónicas: Movimientos aislados o múltiples de flexión o extensión de las extremidades. En ocasiones se acompañan de mioclonías oculares.

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En la clasificación Internacional de las Epilepsias y Síndromes Epilépticos [24], en el apartado de las crisis generalizadas, se aceptan cuatro síndromes epilépticos con expresividad clínica neonatal. En el grupo de etiología idiopática, con identificación de la mutación genética e inicio edad-dependiente, se consideran las Convulsiones neonatales familiares benignas (CNFB) y las Convulsiones neonatales benignas (CNB). En el grupo de etiología sintomática y en el subapartado de origen inespecífico, se consideran la Encefalopatía mioclónica precoz (EMP) y la Encefalopatía epiléptica infantil precoz con paroxismos-supresión (EEIP). Al establecer la exploración EEG en el RN debe tenerse en cuenta que un número significativo de las descargas paroxísticas pueden proceder de la sustancia gris subcortical [23,25], que no se refleja en el registro de superficie. Este concepto permite comprender que no todas las convulsiones se acompañen de descargas concomitantes, pudiendo comprobar en una misma exploración neurofisiológica una idéntica actividad crítica clínica, con y sin correspondencia electroencefalográfica [23,25]. Es indudable el valor del vídeo-EEG en esta etapa madurativa, aconsejando realizar exploraciones prolongadas, que han de repetirse si los datos no son suficientemente concluyentes [16]. En las CNFB el registro intercrítico suele ser normal, aunque en ocasiones puede aparecer una actividad theta puntiaguda alternante, que sin embargo es muy frecuente (75%) en el registro intercrítico de la CNB, con ligero predominio en región rolándica, tanto en sueño como en vigilia [16]. En grupo sintomático (EMP y EEIP) el EEG intercrítico define el patrón característico de Paroxismo-Supresión, que en fases posteriores va a ir tendiendo a la configuración de una hipsarritmia. [21,26,27] Lactancia y primera infancia (del 1er mes al 3º-4º años de vida)

Pueden hallarse diferentes síndromes epilépticos, aunque cabe destacar por su significado el Síndrome de West (SW), representante genuino de la epilepsia edaddependiente de etiología sintomática o criptogénica, siendo el síndrome epiléptico mas frecuente en la época del lactante, con una elevada incidencia entre las

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epilepsias que debutan antes de los 15 años, oscilando entre el 3%-10% de todas ellas. El 90% de los casos se inician en el primer año de la vida, mayoritariamente entre el 4º-7º mes y pico de máxima incidencia del 5º al 6º [27-31]. El pronóstico se relaciona directamente con la etiología, siendo mas desfavorable en los sintomáticos. El SW está constituido por una tríada clásica: las manifestaciones clínicas epilépticas, esto es las crisis de espasmos infantiles, las manifestaciones clínicas no epilépticas, expresadas en la detención y/o regresión del desarrollo psicomotor, y finalmente las manifestaciones electroencefalográficas, con el característico patrón electroencefalográfico hipsarrítmico. La manifestación ictal son las crisis de espasmos infantiles, consistentes en una contracción muscular breve y que afecta de forma predominante bien a la musculatura flexora (espasmos en flexión: 35-70%) o a la extensora (espasmos en extensión: 10-25%), o bien a ambas (espasmos mixtos: 40-60%), existiendo otras modalidades menos frecuentes, como los espasmos parciales (la crisis se circunscribe a un segmento corporal) o los espasmos unilaterales (la crisis se manifiesta solo en un hemicuerpo). Cualquiera de ellas se presentan en salvas y preferentemente en la transición entre el sueño y vigilia, y con mayor frecuencia al despertar, siendo más inusual que persistan durante el sueño [5,27-32]. Invariablemente se afectan los patrones de maduración psicomotriz, en mayor o menor medida en dependencia de la severidad de las crisis, de la respuesta al tratamiento, y especialmente de la etiología, repercutiendo más severamente en los que tienen un origen sintomático sobre los criptogénicos [27,28]. El trazado EEG que define el Síndrome de West es conocido con la denominación de hipsarritmia, definido por Gibbs, que muestra ondas lentas de gran amplitud, intercalándose ondas agudas, ofreciendo un aspecto de complejos puntaonda irregulares. Se acepta la existencia de variantes de esta hipsarritmia típica, la hipsarritmia lenta, en la que no existen o son infrecuentes las ondas agudas y la hipsarritmia rápida, por predominio de las puntas con infrecuente asociación de ondas lentas, son conocidas como Disritmia Mayor Lenta y Rápida de Gastaut. Asimismo se ha considerado la existencia de hipsarritmias atípicas, con registros

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EEG que difieren de las características mencionadas, tales como la hipsarritmia asimétrica (menor intensidad del trazado hipsarrítmico sobre uno de los hemisferios), la hipsarritmia unilateral o hemihipsarritmia (Hipsarritmia limitada a un hemisferio), la hipsarritmia asociada a un foco irritativo (Hipsarritmia generada sobre un foco irritativo hemisférico), la hipsarritmia fragmentada en vigilia (Fases de paroxismo de polipuntas, puntas y ondas lentas, en las que se intercalan depresiones de voltaje, asemejando al registro hipsarrítmico de sueño), y finalmente la hipsarritmia alternante (Hipsarritmia que se presenta de forma asíncrona en uno u otro hemisferio). Durante el sueño la norma es que la hipsarritmia se fragmente, agrupándose los complejos paroxísticos en salvas, con predominio de los elementos irritativos (puntas) y adoptando un aspecto de polipuntas-ondas. Entre las salvas aparecen los ritmos de sueño, y cuando éste se hace mas profundo la separación entre la salvas se va incrementando, llegando en la fase de sueño REM a desaparecer los grafoelementos. La característica del registro crítico son las ondas lentas de gran amplitud, asociadas o no a ondas agudas, seguido de una fase de atenuación de voltaje. En otras ocasiones se recoge una desincronización completa del ritmo de fondo, así como un ritmo rápido a 20 Hz de baja amplitud, o un ritmo reclutante a 10 Hz y mayor amplitud. Segunda infancia (del 3º-4º años de vida hasta la pubertad)

Como representante de ésta etapa madurativa, considerando las epilepsias idiopáticas generalizadas y título de ejemplo valoraremos la Epilepsia Ausencia. Representan un tipo morfológico de crisis presentes en diversos síndromes epilépticos, como única expresión de la manifestación epiléptica o, lo que es más habitual, asociadas a otros tipos de crisis. La asociación con crisis generalizadas tónico-clónicas y mioclónicas es frecuente, teniendo un especial interés semiológico tanto para enmarcar el proceso en un determinado síndrome epiléptico [33], como para optar por una u otra alternativa terapéutica [34], aunque la ubicación de cada

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(Cita bibliográfica nº 36.) Janz D. The idiopathic generalized epilepsies of adolescence with childhood and Juveniles age onset. Epilepsia; 1997; 38 (1): 4-11 EAI: Epilepsia Ausencia Infantil. EAJ: Epilepsia Ausencia Juvenil. EMJ: Epilepsia Mioclónica Juvenil. GMD: Gran Mal del Despertar.

Figura 1 Las crisis de ausencia infantil y juvenil se solapan en la edad de inicio, existiendo una relación fisiopatogénica con las Crisis Mioclónicas de la EMJ y las Crisis Tónico Clónicas del GMD. Todo ello se enmarca en el denominado continoum de la Epilepsia Generalizada Idiopática del niñoadolescente-adulto joven.

Figura 2 Porcentaje de incidencia de crisis mioclónicas en los pacientes con EAI y con EAJ.

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Figura 3 Porcentaje de incidencia de crisis de Ausencia (Infantil-Juvenil) en los pacientes con EMJ, y de crisis mioclónicas como única manifestación clínica en éste síndrome epiléptico.

(Cita bibliográfica nº 36.) Janz D. The idiopathic generalized epilepsies of adolescence with childhood and Juveniles age onset. Epilepsia; 1997; 38 (1): 4-11

Figura 4 Epilepsia Generalizada Idiopática. Solapamiento de la edad de comienzo.

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caso en la clasificación de la ILAE no siempre es fácil [35]. Las crisis de ausencia atípica difieren en la morfología clínica y electroencefalográfica, enmarcándose dentro de una patología más amplia y en la que el síndrome de Lennox-Gastaut posee el mayor protagonismo [34]. Son dos los síndromes epilépticos en los que las crisis de ausencia típica representan el contenido clínico fundamental, la Epilepsia Ausencia Infantil (EAI) y la Epilepsia Ausencia Juvenil (EAJ). No obstante la epicrisis evolutiva de éstos procesos demuestra que es frecuente, pero no obligada, la asociación de otros tipos de crisis, especialmente generalizadas tónico-clónicas y mioclónicas, constituyendo un continoum epiléptico dentro de la denominada Epilepsia Generalizada Idiopática del Adolescente y Adulto Joven, descrita por Janz [36] y en la que se encuentran solapadas la edad de inicio y la coexistencia de las diferentes manifestaciones clínicas referidas. La EAI tiene preferencia de presentación en las mujeres, con inicio en la horquilla de edad entre los 4 y 9 años (pico de máxima incidencia: 5-6 a 7 años), aunque pueden admitirse límites mas amplios (3-13 años) [37,38], siendo excepcional el comienzo más precoz [39,40]. La frontera cronológica con la EAJ no está bien definida, habiéndose aceptado generalmente los 10 años [38,41] y siendo la pubertad la mas consensuada [34,42], pero los solapamientos cronológicos, descritos por Janz [36] hacen innecesarias las discusiones sobre éste criterio. Se constatan antecedentes familiares de epilepsia en el 15-40% de las ocasiones, y de crisis febriles, que también pueden recogerse en los antecedentes personales, circunstancia, esta última, inconstante [41]. (Figuras 1 a 4). La manifestación clínica clásica es una interrupción brusca de la conciencia (ausencia simple) de breve duración (5 a 15-25 segundos), siendo menos frecuente (9,4%) la asociación de otros síntomas (90,6%) (ausencia compleja) [34,38,39,42-44]. Esta última puede expresarse, de forma aislada o combinada, con síntomas motores (clónicos: 45,5%; tónicos, o atónicos: 22,5%), automatismos (mas frecuentes en las ausencias de mayor duración: 63,5%), o fenómenos autonómicos [43,44]. En todos los casos la frecuencia de crisis es muy elevadas (decenas, e incluso centenas diarias) [34,39]. La evolución a un estado de mal es infrecuente y la posterior asociación de

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crisis tónico-clónicas generalizadas suele retrasarse hasta la adolescencia, constatándose en cerca del 40% de los casos, viniendo a definir un continuo clásico de la epilepsia generalizada idiopática del adolescente y adulto joven. La EAJ se inicia entre los 10 y 17 años, sin existir diferencia entre ambos sexos [34,38,39]. Los antecedentes familiares de epilepsia se presentan en el 10% de los casos. La manifestación clínica es semejante a la referida en la EAI, pero sin tener pérdida completa de conciencia, teniendo muy breve duración y no asociándose componentes motores en la mayoría de las ocasiones. La frecuencia diaria de crisis es baja, inferior a las de las EAI [34,38], esporádicas y en ocasiones en salvas, apareciendo con mayor frecuencia al despertar, siendo en este momento o durante el sueño, cuando se asocian usualmente las crisis tónico-clónicas generalizadas [45], que puede preceder o no a las ausencias. La evolución a un estado de mal de ausencias es inhabitual, pero más frecuente que en la EAI [34]. El diagnóstico EEG [34,38,39] requiere la estimulación mediante hiperventilación (HPV) que pondrá en evidencia las alteraciones críticas consistentes, sobre una actividad de fondo normal, los complejos de punta-onda a 3 Hz, que a veces se inician a 3,5 y finalizan a 2,5 Hz, síncronos bilaterales y con predominio frontal en la EAI. El inicio y finalización son abruptos, recuperándose el registro sin depresión de voltaje, ni elentecimiento postictal [34,38,39]. Con la edad estas anomalías son menos típicas, por disminución de la amplitud y regularidad, apareciendo con frecuencia complejos a 4-4,5 Hz en el adolescente y adulto [34,46]. En la EAJ los complejos de punta-onda pueden tener una frecuencia de 3,5 a 4 Hz, e incluso 5 Hz al inicio de las crisis [34,41]. La HPV es el mejor factor desencadenante, atribuyéndole mas utilidad que la monitorización EEG prolongada [47], siendo asimismo un test valioso para comprobar la eficacia del tratamiento [34,38,48], aunque existe una respuesta individual a esta activación [49], existiendo respuestas EEG alteradas tras la HPV sin significación patológica [50]. Igualmente la Estimulación Luminosa Intermitente (ELI) tiene efecto favorecedor de crisis electroclínicas en la EAI y en menor grado en la EAJ, en la cual adquiere mayor valor la privación de sueño [39,42].

Avances en epilepsia

En el registro intercrítico sobre una actividad de fondo normal, aparece en un 20% de las ocasiones una actividad lenta a 3 Hz, simétrica y en regiones posteriores, que se incrementa con la HPV y se bloquea con los estímulos sensoriales, hallazgo al que se atribuye un valor pronóstico favorable [38,41]. En un 30% se detectan salvas de punta-onda irregulares y bilaterales y en un 8% anomalías focales generalmente asociadas a las anomalías anteriores, aunque en otras series refieren valores porcentuales diferentes [41]. En algunos pacientes se detecta actividad de punta-onda a 3 Hz sin traducción clínica aparente; no existe un criterio unánime sobre la actitud terapéutica a seguir [39]. Es preciso tener presente el diagnóstico diferencial entre las crisis de ausencia compleja con automatismos y las crisis parciales complejas, aunque el inicio y finalización brusca y la positividad a la HPV de las primeras son factores clínicos determinantes, no obstante las dudas pueden solventarse con monitorización EEG prolongada y video-EEG. Adolescencia-adulto (a partir de la pubertad)

Dentro de esta etapa madurativa puede considerarse como ejemplo la Epilepsia Mioclónica Juvenil, que representa del 8 al 10% de las epilepsias de todas las que se inician en éste periodo. Clásicamente se acepta la coexistencia de una tríada clínica, las constantes crisis mioclónicas al despertar, las muy frecuentes crisis tónicoclónicas generalizadas, y las crisis de ausencias típicas en algo menos de la mitad de los casos. La presentación de cada tipo de crisis se ciñe a una horquilla de edad determinada, aunque con solapamiento frecuente (Figuras 1 a 4), de forma que la sucesión cronológica no puede establecerse con absoluta certeza [36]. Es un síndrome epiléptico en el que los factores precipitantes son bien conocidos y responsables de un importante porcentaje de las descompensaciones clínicas, destacando entre todos ellos la privación de sueño y la fatiga, en no pocas ocasiones asociados a ingestión excesiva de alcohol, circunstancia de fácil presentación en la edad adolescente y juvenil [51-53].

C. Casas

El EEG muestra brotes de punta-onda y polipunta onda generalizada, que suelen ser más frecuentes en los períodos próximos al despertar, asociándose en ocasiones brotes de actividad paroxística theta o delta generalizados más o menos asimétricos [52-56]. La HPV facilita la aparición de las anomalías descritas, y es necesario recordar que en un 50% de los pacientes se constata la existencia de alteraciones paroxísticas focales [57], un porcentaje similar presenta tienen respuestas fotoparoxísticas.

Conclusiones La exploración vídeo-EEG adquiere un elevado interés dentro del protocolo diagnóstico de la epilepsia, siendo recomendable su práctica de rutina para obtener una confirmación objetiva del tipo de crisis y de su correspondencia electroencefalográfica, pudiendo resumir ésta utilidad en los siguientes puntos: 1. Utilidad manifiesta para alcanzar el diagnóstico de certeza. 2. Precisión en la identificación del fenotipo clínico y electroencefalográfico del síndrome epiléptico. 3. Beneficio incuestionable para realizar un enfoque terapéutico más acertado y basado en los datos clínico-electroencefalográficos detectados. 4. Seguridad en la determinación diagnóstica de las pseudocrisis. 5. Facilidad para la adecuada identificación de las variaciones evolutivas de las distintas epilepsias y síndromes epilépticos. 6. Comodidad para desarrollar una más completa actividad docente, permitiendo la creación de un archivo (videoteca) que facilitara el estudio pormenorizado de los distintos tipos de crisis.

Avances en epilepsia

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Ponencia sobre polineuropatías Directores: José Berciano y Andrés Fernández-Barreiro

XIII Congreso Nacional de Neurología Murcia, 2005

Realización editorial: Viguera Editores, S.L. www.viguera.com

INDICE

1. Neuropatías disinmunes crónicas I. Illa, R. Rojas-García, E. Gallardo

2. Síndrome de Guillain-Barré J. Berciano

3. Polineuropatía de la porfiria aguda intermitente en la región de Murcia A. Fernández Barreiro

4. Formas desmielinizantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth O. Combarros

5. Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 T. Sevilla, J.J. Vílchez

6. Hereditary sensory neuropathy: a short review G.A. Nicholson

101

Neuropatías disinmunes crónicas I. Illa, R. Rojas-García, E. Gallardo Unidad de Enfermedades Neuromusculares. Servicio de Neurología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autónoma de Barcelona y Laboratorio de Neurología Experimental del Institut de Recerca de HSCSP. Barcelona, España.

Resumen Las neuropatías disinmunes crónicas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades adquiridas del nervio periférico, tanto clínicamente como en su fisiopatogenia. Desde un punto de vista clínico es probablemente útil sistematizarlas con respecto a la afección funcional (motora, sensitiva, autonómica) y distribución del déficit (simétrico/asimétrico, proximal/distal), sumando a ello las estructuras diana implicadas (mielina/axón/cuerpo celular) que vienen definidas por el patrón electrofisiológico. La etiología es desconocida aunque los datos experimentales, con anticuerpos humanos y/o con modelos animales, sugieren una patogenia disinmune frente a diferentes antígenos del nervio periférico, con implicación tanto de la inmunidad humoral como celular. Algunos de esos anticuerpos incluyen reactividad frente a la proteína P0, la proteína asociada a la mielina (MAG) o frente a distintas especificidades de gangliósidos. Su patrón de reactividad se puede utilizar como una

Correspondencia: Dra. Isabel Illa Sendra Servicio de Neurología. Hospital de la Sta Creu i St Pau. Avda. Pare Claret, 167. 08025 Barcelona. Tel. 932 919 049. Fax. 932 919 275. E-mail: iilla@hsp.santpau.es

I. Illa, R. Rojas-García, E. Gallardo

característica adicional para la definición de las diferentes neuropatías y en este sentido se han establecido algunas correlaciones clínico-inmunológicas precisas. A pesar de su baja incidencia, la posibilidad de una respuesta favorable a tratamientos específicos les confiere una especial importancia. A ello debe sumarse que es imprescindible un buen conocimiento de los diferentes cuadros clínicos y una precisa caracterización de los mismos que permita establecer una opción terapéutica adecuada ya que ésta puede ser muy heterogenea según la neuropatía que se trate. Descubrir nuevas especificidades antigénicas y efectuar una buena correlación clínico- inmunológica son pues elementos primordiales para llevar a cabo terapias eficaces a los pacientes con neuropatias disinmunes crónicas. Palabras clave: neuropatias disinmunes, neuropatia crónica desmielinizante (CIDP), neuropatia motora multifocal (NMM), autoanticuerpos, paraproteinemia, anticuerpos anti-MAG. Abstract Chronic dysimmune neuropathies are an heterogeneous group of acquired diseases of the peripheral nerve, both clinically and physiopathologically. Clinically, these disorders have been classified in terms of functional impairment (motor, sensory, autonomous) and distribution of weakness (symmetric/ asymmetric, proximal/distal), together with the target structures involved (myelin/ axon/ cell body) which are defined by the electrophysiological pattern. The etiology is unknown although experimental data, using human sera and/or animal models, suggest a dysimmune pathology against different antigens of the peripheral nervous system in which both humoral and cellular immunity are involved. Some of these antibodies include reactivities to P0 protein, myelin associated glycoprotein (MAG) or different ganglioside specificities. The pattern of reactivity can be considered as and additional feature to define the different neuropathies and consequently, several precise clinico-immunologic correlations have been established.

NeuropatĂas disinmunes

Despite their low incidence, the potential good response to specific therapies lend them and special interest. Furthermore, a good knowledge of the different clinical features and their precise characterization are mandatory to warrant an appropriate therapeutical choice, since it can be very heterogeneous depending on the specific neuropathy. The discovery of new antigenic specificities and performing accurate clinico-immunologic correlations are essential elements to start effective therapies in patients with chronic dysimmune neuropathies. Key words: dysimmune neuropathies, chronic inflammatory demyelinating polineuropahy(CIDP) , multifocal motor neuropathy (NMM), paraproteinemia, antiMAG antibodies.

Neuropatías disinmunes

Introducción La observación clínica, las características electrofisiológicas, la correlación entre determinadas características clínicas y autoantígenos específicos, los estudios in vitro y la investigación con modelos animales nos han permitido, en los últimos años, un avance muy considerable en el conocimiento de las neuropatías inmunomediadas y sus mecanismos patogenéticos. Probablemente, el área de mayor progreso se ha establecido con el reconocimiento de los anticuerpos antiglucolípidos. La primera correlación clinico-inmunológica se describió entre la MAG (glucoproteína asociada a la mielina) y una forma de neuropatía crónica, desmielinizante, adquirida y asociada a paraproteinemia. A esta primera observación siguieron otras muchas que permitieron establecer la relación entre diferentes anticuerpos y formas clínicas de neuropatía diversas (ej., anticuerpos anti GQ1b y síndrome de Miller Fisher o anticuerpos anti GM1 y síndromes motores crónicos). Su estudio nos han permitido conocer con mayor profundidad los mecanismos implicados en las distintas neuropatias disinmunes. 1, 2 Reconocer estas neuropatías es muy importante, en clínica, puesto que con frecuencia responden de manera favorable a tratamientos inmunomoduladores, y precisamente porque la repercusión en el manejo clínico de los pacientes es diferente según el tipo del que se trate, se deben diagnosticar adecuadamente estas neuropatias que, básicamente, se dividen en tres grupos: 1) CIDP o polineuropatia crónica inflamatoria desmielinizante, 2) Formas sensitivas o motoras puras tipo la neuropatía atáxica y la NMM o neuropatia motora multifocal y 3) PDN o neuropatias asociadas a paraproteinemia.

CIDP, Polirradículoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica La polirradículoneuropatia inflamatoria desmielinizante crónica (CIDP del inglés chronic inflammatory demelinating neuropathy) se caracteriza por la presencia de

I. Illa, R. Rojas-García, E. Gallardo

debilidad muscular relativamente simétrica tanto proximal como distal acompañada generalmente de afección sensitiva en forma de hipoestesia o parestesias. Los estudios electrofisiológicos confirmarán la presencia de un proceso desmielinizante multifocal (presencia de bloqueos de la conducción, enlentecimiento de las velocidades de conducción, aumento de los tiempos de latencia distal y alteraciones de las ondas F), implicando tanto a fibras motoras como sensitivas. La enfermedad es bien lentamente progresiva o sigue un curso remitente-recidivante. Inmunidad celular Diversos estudios indican que en la CIDP están implicados tanto mecanismos de inmunidad celular como humoral. Los marcadores inmunopatológicos de esta patologia son la presencia de linfocitos T sensibilizados, la invasión de la mielina por macrófagos, la activación de complemento y la presencia de autoanticuerpos 3-5 La inmunidad celular se ha demostrado en diferentes estudios, algunos de los cuales implican analíticas en sangre y otras en el nervio periférico. En los nervios se ha demostrado por ejemplo un incremento en la trascripción de factores implicados en el proceso inflamatorio como por ejemplo el factor NF-kB de los macrófagos.

o de

moléculas presentadoras de antígeno y de moleculas coestimuladoras en células T 7. Se han detectado además incrementos significativos de señales de diferenciación y proliferación celular (TNF-α, IFN-g or IL-2) 8. Por último, otras citocinas (antiinflamatorias) , así como factores implicados en la regeneración nerviosa (IL-4, IL-10) (NGF, GDNF or LIF) tambien se hallan incrementados en los nervios de pacientes con CIDP 9. Diversos estudios séricos apoyan asimismo el papel de la inmunidad celular en estas neuropatias. Así, se han encontrado niveles elevados de citocinas proinflamatorias (IL-2, TNF-α,..) y su correlación con el grado de actividad de la enfermedad

10, 11

. Otras moléculas implicadas en el proceso inflamatorio tipo

quemocinas o metaloproteinasas también se han hallado incrementadas 12, 13. Inmunidad humoral Existen muchas evidencias que indican que los autoanticuerpos juegan un papel

Neuropatías disinmunes

importante en la patogenia de la CIDP (mejoria de los enfermos tras la plasmaferesis, depósitos de complemento en la biopsia de nervio, trasferencia de la patologia a los animales experimentales,...)

14-16

y es asimismo probable que existan una serie de

anticuerpos diferentes que estén involucrados en esta patologia. De hecho, se han descrito dos categorías distintas de anticuerpos. Unos, dirigidos a proteínas, los otros dirigidos a glucolípidos. Anticuerpos frente a proteínas En cuanto a las proteínas, se ha definido como antígeno: 1) la proteína P0 de la mielina. En un estudio reciente, se encontraron anticuerpos anti-P0 en un 35% de pacientes con CIDP y lo que probablemente es más importante se demostró, mediante trasferencia pasiva, que estos anticuerpos reproducen los hallazgos neuropatológicos y los bloqueos de la conducción neruofisiológicos en el ratón. 17 2) anticuerpos frente a la proteína PMP22 en un porcentage de alrededor del 30% de pacientes

18, 19

. Por último, tambien se describieron anticuerpos frente a la proteína

conexina-32 en un escaso número de enfermos con CIDP 20. Anticuerpos antigangliosidos. En cuanto a los anticuerpos antigangliósido se han observado tanto GM1 como otras especificidades antigénicas, pero siempre en subgrupos muy pequeños de pacientes y sin ninguna carácterística clínica que los diferencie 2, 21.

Formas sensitivas o motoras “puras” Neuropatía atáxica crónica La Neuropatia Atáxica Crónica se caracteriza por la alteración de la sensibilidad profunda, propioceptiva y vibratoria, de instauración lentamente progresiva. En la exploración neurológica destaca la presencia de ataxia de la marcha, movimientos pseudoatetósicos y arreflexia. El déficit de sensibilidad profunda es desproporcionado

I. Illa, R. Rojas-García, E. Gallardo

con respecto al resto de modalidades sensitivas. A diferencia de la ataxia cerebelosa no se observa ataxia de tronco ni disartria. No se aprecia déficit motor en estos pacientes. De hecho, se postula que la lesión podría localizarse en el ganglio raquídeo posterior provocando la pérdida de las neuronas ganglionares lo que conllevaría la degeneración axonal de las fibras sensitivas gruesas. Los estudios electromiográficos confirman la ausencia de potenciales evocados sensitivos, compatible con una ganglionopatía, en presencia de normalidad de los estudios de conducción motora. Se han descrito anticuerpos que reaccionaban frente a gangliósido GD1b o aquellos que contenían específicamente grupos disialosil. De hecho, la inmunización de conejos con GD1b provocó la aparición de atáxia con arreflexia y fuerza muscular normal. Las neuronas del ganglio raquídeo posterior de los conejos inmunizados expresaban GD1b y se encontraban lesionadas de forma selectiva. A pesar de estos datos que sugieren un mecanismo inmunopatogénico no ha sido reportada la respuesta favorable a ningún tratamiento inmumodulador en estos pacientes, probablemente como consecuencia de la irreversibilidad de la pérdida neuronal 2, 22. Neuropatía motora multifocal En 1988 Pestronk y colaboradores describieron dos pacientes que presentaban títulos altos de anticuerpos anti-GM1 de la clase IgM en el suero 23. Estos casos presentaban una neuropatía motora con evidencia de bloqueos motores de la conducción con normalidad de las conducciones sensitivas en los mismos segmentos. Los pacientes mejoraron tras tratamiento inmunosupresor. La presencia de anticuerpos antigangliósido junto con la respuesta al tratamiento sugería una patogenia inmunomediada. Publicaciones y posteriores estudios han permitido definir la neuropatía motora multifocal (NMM) como una entidad estereotipada, de presentación esporádica, que se inicia en la edad adulta, siendo algo más frecuente en hombres. Clínicamente se caracteriza por la presencia de debilidad muscular asimétrica, predominantemente distal, de inicio generalmente en extremidades superiores y lentamente progresiva. La debilidad se acompaña de un grado variable de atrofia pudiendo en determinados casos, con la evolución, llegar a ser simétricas y

Neuropatías disinmunes

generalizadas. La presencia de debilidad limitada a las extremidades inferiores debe hacer dudar del diagnóstico de NMM. Algunos pacientes pueden referir manifestaciones sensitivas pero los signos sensitivos se encuentran con frecuencia ausentes o son clínicamente irrelevantes 24-26. El hallazgo característico en la NMM es la presencia de bloqueos selectivos de la conducción motora fuera de los lugares comunes de atrapamiento, con normalidad de los estudios de conducción sensitiva, en el mismo segmento. Los bloqueos de conducción se definen como la reducción, variable según los diferentes autores, del 15-50% de la amplitud del potencial de acción motor proximal comparado con el distal, sin un aumento de la duración > 10% de manera proporcional, debiendo diferenciarse de la dispersión temporal 27, 28. Aunque se trata de una entidad infrecuente su reconocimiento es de gran importancia puesto que se trata de una neuropatía de probable patogenia autoinmune y en la que cabe esperar una respuesta favorable al tratamiento en un alto porcentaje de casos, a diferencia de entidades fenotípicamente similares como la esclerosis lateral amiotrófica con un pronóstico infausto. Inmunidad humoral La neuropatia motora multifocal se asoció desde el inicio de su descripción a anticuerpos anti gangliósido GM1 , de la clase IgM en un porcentaje que oscila entre el 40 –50% de los enfermos 29, 30. Algunos estudios neuropatológicos y la respuesta a los fármacos inmunomodulares son los factores que de forma más clara indican el carácter inmunomediado de esta enfermedad 26, 31-34. Los anticuerpos antigangliósido se han descrito con especificidades diversas que incluyen : a) monoespecífica para GM1, b) reactividad frente a GM1 y GM2 (via azucares sialinizados internos) c) GalGalNAc. Y d) GD1a. 2, 29 Dada la frecuencia de su detección no son considerados un hallazgo esencial para el diagnóstico aunque la especificidad se considera muy elevada por lo que su estudio es de gran utilidad para confirmar el diagnóstico. Generalmente suponen un dato sugestivo de respuesta favorable al tratamiento inmunomodulador 30.

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Neuropatia asociada a paraproteinemia Las neuropatias asociadas a paraproteína son un grupo amplio y heretogeneo de patologías y por lo tanto muy difíciles de clasificar. La neuropatia suele ser desmielinizante, aunque hay formas mixtas y formas puramente axonales. La gammapatia monoclonal a su vez puede ser de tipo IgM, IgG, or IgA y ser debida a una enfermedad linfoproliferativa o ser de origen no determinado (MGUS) 35-37. De todos los fenotipos posibles , la neuropatia desmielinizante adquirida distal y simétrica (DADS) asociada a la paraproteína de la clase IgM con reactividad anti MAG es la más frecuente

38-41

. Los clínicos deben pues diagnosticar a estos

pacientes en base a : 1) el tipo de neuropatía (distal, proximal, predominio sensitivo, etc..) la caracterización electrfisiologica (desmielinizante, axonal,..) y 2) si la paraproteinemia está o no asociada a patologia linfoproliferativa y si esta paraproteína tiene o no tiene actividad de anticuerpo frente a componentes del nervio periférico (MAG, gangliósidos,..) . Tipo de neuropatía Neuropatía Distal Adquirida Desmielinizante y Simétrica (DADS) Es la forma más frecuente de neuropatía asociada a paraproteína y es clinicamente muy característica . Es una patología crónica, lentamente progresiva, de predominio distal y sensitivo, siendo el deficit motor menos relevante. Se asocia a temblor muy frecuentemente 35, 40, 42 Este fenotipo se asocia a IgM con actividad anti-MAG, hasta en un 50% de los pacientes 43. Otros tipos de neuropatía, menos frecuentes – Tipo CIDP. Se trata de un fenotipo muy parecido a la previamente descrita CIDP pero con la presencia de una banda monoclonal. – Neuropatía sensitiva. Al igual que con las formas no ligadas a banda monoclonal, existe un tipo de neuropatía con deficit sensitivo exclusivo y ataxia prominente. – Neuropatía axonal con paraproteinemia. Se ha descrito asociada a MGUS,

Neuropatías disinmunes

Tabla. Especificidades reportadas en neuropatías crónicas

Clínica

Autoanticuerpos

Porcentaje

CIDP

Proteínas: P0, PMP22

35%

Gangliósidos GM1, otros NMM

GM1 IgM

30-60%

Neuropatía atáxica

Disialosil

20%

DADS

MAG

50%

crioglobulinemia y amiloidosis, pero la relación causal no se ha establecido plenamente. – Neuropatía asociada a mieloma osteoesclerotico, generalmente desmielinizante44. – POEMS: Neuropatía desmielinizante y axonal, asociada entre otros a endocrinopatías 45. Identification de la paraproteína La paraproteína se debe demostrar en sangre mediante estudios convencionales, pero si la clinica del paciente lo sugiere, se deben emplear métodos más sensibles de detección como la inmunofijación u otros 46, 47. La paraproteína IgM se asocia predominantemente a MAG o antigangliósidos mientras que en las paraproteinemias IgG o IgA la asociación a anticuerpos antineuronales es más infrecuente. El estudio de la paraproteinemia debe por supuesto incluir un screening de malignidad (seriadas oseas, examen de médula osea, maracdores específicos de Waldestrom, ...) Reactividad de la paraproteína a antígenos de nervio periférico: anti MAG mediante ELISA y/o Western blot. Examen immunohistoquímico de nervio periférico 48.

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Anti-gangliósidos Estos anticuerpos se han descrito sobre todo en relación a la forma atáxica de esta neuropatia. Las principales asociaciones se han establecido, en gammapatía monoclonal IgM, con el gangliósido GD1b y con gangliósidos que contienen grupos disialosil. De hecho, el subgrupo de pacientes con paraproteína IgM y un patrón de autoanticuerpos con reactividad ante el epítopo disialosil constituyen una entidad homogénea y bien definida. Otros estudios La biopsia de nervio puede ser de utilidad para el diagnóstico diferencial con amiloidosis, especialmente cuando la paraproteinemia es IgG o IgA. La biospia puede mostrar el depósito de amiloide, vasculitis (por crioglobulinemia) o infiltración linfoproliferativa. El depósito de Inmunoglobulinas puede detectarse mediante inmunohistoquímcia y en los pacientes con anticuerpos anti MAG se puede objetivar mediante microscopía electrónica la presencia de ensanchamiento de las lineas interperiódicas de las vainas de mielina que no debe confundirse con la falta de compactación de la mielina de la que se puede observar en la neuropatia hereditaria o en el POEMS. Si se detecta crioglobulinemia debe estudiarse una posible infección por hepatitis C. En el s. de POEMS se debe ampliar el examen a estudios endocrinológicos, búsqueda de organomegalias o biopsia cutanea entre otros.

Conclusiones La purificación de nuevos antígenos del sistema nervioso han permitido demostrar anticuerpos frente a ellos en el suero de pacientes con neuropatías disinmunes crónicas (anti-P0, anti-disialisil,..). Estos nuevos antígenos junto a los ya conocidos han podido correlacionarse con síndromes clínicos determinados. Sin embargo el número de pacientes con estas especificidades no sobrepasa el 50% en ningún caso,

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por lo que ese campo de investigación sigue abierto tanto para la descripción de nuevos antígenos como para el desarrollo de modelos experimentales que permitan conocer los mecanismos patogénicos intimos y aplicar finalmente terapias altamente específicas.

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NeuropatĂas disinmunes

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Síndrome de Guillain-Barré J. Berciano Servicio de Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander.

Resumen En este trabajo revisamos la nosología del síndrome de Guillain-Barré (SGB). Clásicamente el SGB se consideraba una polirradiculoneuropatía desmielinizante e inflamatoria aguda, de curso monofásico y predominio motor, y pronóstico benigno en la mayoría de los casos. Su modelo animal es la neuritis alérgica experimental (NAE) inducida con diversos antígenos mielínicos. Este concepto ha variado con la descripción de un creciente número de síndromes de rápida evolución, que se dividen en cuatro grandes categorías: polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), neuropatía axonal motora aguda (AMAN) o sensitivo motora aguda (AMSAN), y síndrome de Fisher. En dos tercios de los casos hay una infección prodrómica, que probablemente precipita una reacción autoinmune, con producción de anticuerpos frente al patógeno que son compartidos por la fibra nerviosa (mimetismo entre epitopos bacterianos y neurales); esta reacción inmune sólo es, sin embargo, constante para los anticuerpos anti-GQ1b en el síndrome de Fisher. Tanto en la NAE como en la AIDP puede haber degeneración axonal secundaria a la desmielininización inflamatoria, que se ha correlacionado con una elevación de la presión endoneural que condiciona una reducción crítica del flujo sanguíneo

Correspondencia: Prof. José Berciano Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. 39008 Santander. E-mail. jaberciano@humv.es

J. Berciano

transperineural e isquemia endoneural. En AMAN y AMSAN el ataque inmune va dirigido contra epitopos del axolema nodal y paranodal. El diagnóstico de la enfermedad descansa en los datos clínicos, esencialmente complementados con la exploración neurofisiológica consecutiva. Revisamos el diagnóstico diferencial de los síndromes paralíticos agudos. Junto a las medidas de soporte, el tratamiento del SGB descansa en el uso de IGIV o de plasmaféresis, que en las formas graves del síndrome puede complementarse con pulsos de metilprednisolona. Palabras clave: síndrome de Guillain-Barré; desmielinización; degeneración axonal

Abstract In this paper I review the nosology of Guillain-Barré syndrome (GBS). Classically GBS was considered as a demyelinating and inflammatory polyradiculoneuropathy, monophasic and predominantly motor, and with a benign clinical course in most cases. Its animal model is experimental allergic neuritis induced by myelin antigens. This concept has changed with the recognition of an increasing number of rapidly evolving polyneuropathic syndromes, which encompass four main categories: acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), acute motor axonal neuropathy (AMAN), acute motor sensory axonal neuropathy (AMSAN) and Fisher’s syndrome. A prodromic infection occurs in two thirds of cases, which implies antibody production against pathogen epitopes also reacting against nerve epitopes (immune mimicry between bacterial and neural epitopes); however, this reaction is only constant for anti-GQ1b antibodies for Fisher’s syndrome. Both in NAE and AIDP, there may be extensive axonal degeneration, which has been correlated with an increase of endoneurial fluid pressure in nerve trunks possessing epi-perineurium causing nerve ischemia and axonal damage. In AMAN/AMSAN the immune attack is directed against epitopes of the nodal and paranodal axolemma. Clinical diagnosis is based upon clinical data complemented with serial electrophysiological examination. I carry out a review of differential diagnosis of

Síndrome de Guillain-Barré

acute paralytic syndromes. Together with support measures, treatment relies on intravenous immunoglobulin or plasmapheresis. Adding methylprednisolone to IVIg can be considered especially in severe GBS patients without (relative) contraindications for high-dose steroid treatment. Key words: Guillain-Barré syndrome; demyelination; axonal degeneration.

J. Berciano

Introducción El síndrome de Guillain-Barré (SGB) agrupa un creciente número de síndromes polineuropáticos agudos, que pueden dividirse en cuatro grandes categorías clínicas: polineuropatía desmielinizante e inflamatoria aguda (AIDP en la abreviatura anglosajona a la que nos adherimos en este manuscrito), polineuropatía axonal motora aguda (AMAN), polineuropatía axonal motora y sensitiva aguda (AMSAN) y síndrome de Fisher. Frente a estas formas agudas existe una forma crónica, conocida como polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Aquí sólo nos ocuparemos de las formas agudas.

Epidemiología La incidencia del SGB en su conjunto es de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes. En Cantabria la incidencia media, a lo largo de 14 años de estudio, fue de 0,95 (1). En nuestro estudio no observamos diferencias significativas por sexo o zona de residencia (rural versus urbana) ni agrupamientos estacionales. El síndrome afecta a todos los grupos de edad, con dos picos de mayor incidencia en la segunda y sexta décadas de la vida. El antecedente más relevante fue una infección respiratoria o gastroenteritis, que ocurrió en el 57% de los enfermos. Los patógenos que con mayor frecuencia causan estas infecciones son citomegalovirus y C. Jejuni (2-4). Nosotros no observamos casos asociados con vacunaciones ni con la administración de gangliósidos (1). En nuestra casuística el 89% de los casos pudieron ser catalogados como AIDP y el 11% restante como formas axonales (5,6%), síndrome de Fisher (2,8%) o SGB sensitivo (2,8%).

Etiopatogenia La causa del SGB es desconocida, si bien el síndrome es uno de los prototipos de

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enfermedad postinfecciosa. El modelo animal del síndrome lo constituye la neuritis alérgica experimental (NAE). Las infecciones prodrómicas actúan desencadenando una cascada inmunológica que se resume en la figura 1. De gran interés ha sido el descubrimiento de anticuerpos antigangliósido en el suero de un cierto número de pacientes de SGB. Estos anticuerpos aparecen como una respuesta del huésped a los lipopolisacáridos de los patógenos responsables de la infeccion prodrómica (2, 3, 56). El mimetismo entre epitopos bacterianos y neurales sería el responsable del ataque autoinmune al sistema nervioso periférico (SNP). El nexo patogénico entre anticuerpos antigangliósido y SGB no está, sin embargo, completamente establecido, dado que la presencia de los anticuerpos es inconstante, y sólo una mínima parte de pacientes con infecciones específicas (p.ej., C. jejuni) experimentan SGB. Esto sugiere que para el desarrollo del SGB es preciso que la infección precipitante encuentre un terreno inmunológico predispuesto, como el de los sujetos con determinados haplotipos del sistema HLA o polimorfismos del receptor de los linfocitos T. Los alelos del sistema HLA de clase II (HLA-DRB1 y HLA-DQB1), sin embargo, no parecen ser factores de susceptibilidad del SGB (7). Sea como fuere, se ha establecido una firme asociación entre síndrome de Fisher y anticuerpos GQ1b, y en menor grado entre AMAN y anticuerpos GM1 y GD1a (6, 8).

Anatomía patológica La AIDP se caracteriza por una desmielinización inflamatoria distribuida al azar, aunque predomina en las raíces raquídeas y sobre todo en las motoras (Fig 2 y 3A,B). La razón del predominio lesional radicular hay que buscarla en la ausencia de barrera endoneuro-perineural a este nivel y en la variabilidad bioquímica de la mielina (p.ej., las raíces motoras contienen más proteína P2 de la mielina que ninguna otra parte del SNP). El infiltrado inflamatorio es de predominio linfocitario en unos enfermos y macrofágico en otros (Fig 4); en el primer caso se ha sugerido que los linfocitos T son los responsables fundamentales de la respuesta

J. Berciano

Figura 1 Patogenia de la AIDP (tomado de la referencia 2).

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inmune, mientras que en el segundo se ha propuesto una respuesta inmune principalmente mediada por anticuerpos (10). A cualquier nivel la desmielinización inflamatoria puede ir acompañada de una degeneración axonal secundaria, que excepcionalmente es intensa y ensombrece la patología mielínica previa (Fig 3C,D y 4). Cuando esto ocurre, tanto en la AIDP como en la NAE, la degeneración axonal es máxima en troncos nerviosos que poseen epi-perineuro, esto es, distales a las raíces raquídeas tras su entrada en los agujeros de conjunción vertebrales (Fig 3 C,D). Tal disociación topográfica de la degeneración axonal ha llevado a proponer que una elevación crítica y abrupta de la presión endoneural en los nervios dotados de epi-perineuro desencadena un daño isquémico, responsable a la postre de la degeneración walleriana (9, 12-13). Nosotros hemos demostrado que la patología en la AIDP cambia drásticamente con la aparición del epi-perineuro y que la degeneración axonal se inicia a partir de los agujeros de conjunción, esto es, donde los troncos nerviosos reciben su cobertura epi-perineural (12). De este modo, la secuencia patológica sería la siguiente: i/ activación del sistema inmune (para revisión, ver ref. 13); ii/ reacción inflamatoria dirigida contra epitopos del SNP con desmielinización de grado variable; iii/ edema endoneural que puede ser patente incluso cuando no existe todavía evidencia histológica de desmielininización; iii/ incremento de la presión endoneural; y iv/ circunstancialmente, reducción crítica del flujo sanguíneo transperineural con isquemia endoneural acompañada de degeneración walleriana, que puede acabar borrando la desmielinización inicial (SGB “pseudoaxonal”). Es importante comprender que la patología del síndrome no es estática sino cambiante, tanto topográfica como temporalmente. Este concepto ayuda a interpretar correctamente los resultados de los exámenes neurofisiológicos (vide infra), y de la biopsia de nervio donde el hallazgo de una patología axonal no descarta una patología desmielinizante local preexistente o proximal coexistente. En AMAN y AMSAN la patología axonal primaria se debe a un ataque inmune mediado por macrófagos, que inicialmente se insinúan en la región nodal y paranodal para después desplazarse, por dentro del tubo neural (macrófagos intratubo), a la

J. Berciano

Figura 2. Secciones longitudinales de una raíz lumbar anterior de un paciente fallecido de SGB a los 18 días de curso clínico (tomado de la referencia 9 con autorización). (A) Nótese el infiltrado inflamatorio preferentemente mononuclear (HE). (B) Estas células mononucleares aparecen mayoritariamente inmunoteñidas con un marcador específico de los macrófagos (CD68). (C) Infiltrado inflamatorio perivascular constituido por linfocitos, monocitos y polinucleares (HE) (D) Desmielinización de una raíz posterior lumbar a su entrada en la médula espinal; nótese como tal desmielinización se detiene en los confines entre mielina central y periférica (flechas) (Klüver-Barrera). (E) A mayor aumento se comprueba que la desmielinización es masiva, constatándose la presencia de algún ovoide mielínico (Klüver-Barrera). (F) Esta inmunotinción para neurofilamento demuestra su aceptable preservación, si bien algunos exhiben rasgos distróficos (puntas de flecha); esta disociación en la patología mielino-axonal es característica de la AIDP.

región internodal (5). Se ha demostrado que el hallazgo inmunológico más precoz es la activación del complemento, que se deposita en la región abaxonal en la AIDP produciendo disolución vacuolar de la mielina, y en la región adaxonal en la AMAN originando ahora degeneración axonal.

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Figura 3. Secciones semifinas transversales y longitudinales de la raíz L-5 ventral (A,B) y nervio crural (C,D) del mismo caso referido en la figura anterior. (A) La lesión predominante en esta sección transversa es la presencia de numerosas fibras des o remielinizadas (flechas) acompañadas de abundantes macrófagos cargados de lípidos. (B) En la sección longitudinal se identifican axones desmielinizados (asteriscos) y una fibra con desmielinización paranodal (flechas). (C) La patología cambia en el nervio crural porque ahora hay un predominio de fibras con degeneración axonal (flechas negras), si bien todavía se identifican axones desmielinizados (flechas blancas); nótese también la presencia de campos con fibras amielínicas preservados (puntas de flecha) y de numerosos macrófagos cargados con lípidos. (D) La textura normal ha sido substituida por cámaras de digestión de Cajal, expresión de la patología axonal predominante en el nervio crural.

Cuadro clínico A menudo tras un pródromos febril, el cuadro clínico del SGB comienza con debilidad ascendente y acroparestesias, aunque la semiología dominante es casi

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Figura 4. Imágenes ultraestructurales de la raiz L5 ventral también tomadas de la referencia 9. (A) Obsérvese un macrófago intratubo atacando la mielina que exhibe hendiduras y degeneración vacular. La flecha indica el punto en el cual la membrana basal de la célula de Schwann ha sido penetrada. (B) Fibra nerviosa con acusada disolución vacuolar de la mielina, que está asociada con un linfocito intratubo. (C) Detalle de este linfocito que extiende prolongaciones citoplasmáticas hacia la mielina degenerada (flechas). (D) Fibra nerviosa en avanzado estado de desmielinización con un núcleo apoptótico (flecha) que presumiblemente es de una célula de Schwann; el asterisco señala el axón. Pese a que imágenes como ésta son infrecuenes en la AIDP, la apoptosis de la célula de Schwann lleva aparejada la disrupción del tubo neural y secundariamente la degeneración axonal.

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Tabla I. Sintomatología inicial en 60 casos de SGB*

Síntoma

Nº casos

(%)

Debilidad extremidades

(87)

Hiperestesia y/o parestesias

(60)

Dolor de espalda o ciatalgia

(55)

Parálisis facial

(3)

Disfagia o disfonía

(3)

Insuficiencia respiratoria

(2)

* Tomado de Sedano et al (1)

siempre la motora. Los síntomas iniciales más frecuentes aparecen resumidos en la tabla I. El cuadro clínico progresa en grado variable, desde formas quiescentes que apenas interfieren con las actividades cotidianas, a formas fulminantes que en horas o pocos días conducen a la tetraplejía obligando a la ventilación mecánica. El acmé semiológico se alcanza entre la primera y la cuarta semana de curso clínico. En la tabla II aparecen resumidos los signos más frecuentes del cuadro clínico establecido. La clínica del SGB podría resumirse diciendo que es una tetraparesia aguda y arrefléxica, a menudo acompañada de paresia facial, de disautonomía (usualmente, taquicardia sinusal, extrasistolia, sialorrea, broncorrea o retención urinaria) y de semiología sensitiva. Clínicamente, AIDP y AMAN/AMSAN son indistinguibles. Partiendo del grado de debilidad en el acmé (entre 0 y 5), en nuestra casuística hubo una distribución bastante uniforme de los grupos clínicos (1): 18 enfermos tuvieron una forma leve (coeficiente de debilidad, 0-2,4), 18 tuvieron una forma moderada (coeficiente, 2,5-3,4) y los 22 restantes tuvieron una forma grave (coeficiente, 3,55). Rasgos significativamente distintivos de la forma grave fueron los siguientes: disautonomía, necesidad de ventilación mecánica, fase de progresión inferior a 7 días

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Tabla II. Cuadro clínico establecido en 60 casos de SGB* Signo clínico

Nº

(%)

Debilidad

(97)

Brazos y piernas

(90)

Piernas solamente

(7)

Incapacidad deambulación

(67)

Arreflexia generalizada

(80)

Hipoestesia

(77)

Disfunción nervios craneales

(50)

Disautonomía

(48)

(13)

Insuficiencia respiratoria

* Tomado de Sedano et al (1)

y fase de plateau prolongada (4 semanas en las formas graves versus 2 semanas para las formas leves o moderadas). Además de la AMAN/AMSAN, se han reconocido formas variantes del SGB que representan en torno al 15% de los casos (Tabla III3). El síndrome de Fisher combina una oftalmoplejía externa más o menos completa, ataxia y arreflexia. Menos frecuentemente hay acroparestesias, paresia faciofaríngea, disfunción de la vejiga urinaria o debilidad proximal de las extremidades. Rara vez la paresia puede evolucionar hacia la tetraplejía, como en la forma clásica del SGB. La variante atáxica es comparable al síndrome de Fisher, pero sin oftalmoplejía. En la pandisautonomía aguda el cuadro clínico está dominado por una semiología variable de irritación o de déficit simpática y/o parasimpática (p.ej., vejiga atónica, anhidrosis, impotencia o midriasis). A menudo hay un pródromos febril y parestesias.

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Figura 5. La técnica de separación de fibras ("teasing") es de gran ayuda en la valoración de la semiología anatomopatológica del SGB. Esta figura ha sido tomada de la referencia 11 (con autorización). En las secciones semifinas y ultrafinas de L5 ventral parecía haber un predominio de lesiones axonales. El "teasing", sin embargo, demostró que la patología primordial es inequívocamente desmielinizante. He aquí una representación de los principales hallazgos. Desmielinización (A) y remielinización (B) internodal completa, indicativas de patología mielínica primaria. (C, D) Desmielinización segmentaria (puntas de flecha) y disolución vacuolar de la mielina (flechas). Esta lesión vacuolar, que había sido interpretada como un artefacto de fijación (ver ref. 10), actualmente es considerada la lesión más precoz del SGB y consecuencia de la activación del complemento sobre la región abaxonal de la fibra nerviosa (ver ref. 28). (D-F) Hay cuatro fibras en degeneración walleriana (asteriscos) con la característica presencia de grumos osmiófilos en su recorrido; en E la fibra con degeneración walleriana está flanqueada por una fibra normal (parte superior de la figura) y otra con des-remielinización internodal completa (parte inferior de la figura).

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Tabla III. Variantes del SGB* Variante

Porcentaje

Sindrome de Fisher

Motora pura

Faringo-cervico-braquial

Paraparética

Sensitiva pura

<1%

Atáxica pura

<1%

Oftalmoplejía pura

<1%

Pandisautonomía pura

<1%

*Tomado de Ropper (14)

En la forma motora pura no hay semiología sensitiva y los estudios de conducción nerviosa sensitiva son normales. Esta forma ha sido relacionada con el SGB axonal, si bien en los escasos estudios necrópsicos detallados se ha encontrado desmielinización primaria con degeneración walleriana secundaria (11; ver figura 5). Hay, en fin, una serie de variantes regionales cuyas designaciones indican la semiología dominante (ver tabla III).

Fisiopatología La semiología sensitivo-motora se explica sobre la base de un bloqueo a la conducción, clásicamente atribuido a la desmielinización inflamatoria. Una conducción efáptica en las fibras sensitivas podría ser la causante de los síntomas irritativos (p.ej., parestesias o dolor ciático). Es un hecho repetidamente observado

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desde la introducción de las plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), que puede haber recuperaciones rápidas (horas o pocos días) en enfermos con potenciales distales atenuados pero con velocidad de conducción (VC) normal. Tal reversibilidad es difícil de explicar sobre la base de un bloqueo desmielinizante, dado que el proceso de remielinización, aunque dinámico y rápido, debe proporcionar al menos 10 laminillas mielínicas al axón desmielinizado y esto requiere más de 7 días (15). Probablemente la hipótesis de un daño isquémico (ver apartado dedicado a Anatomía patológica) es la que mejor explica una pronta recuperación clínica, porque el bloqueo a la conducción isquémico experimental revierte rápidamente con la restitución del flujo sanguíneo. La degeneración axonal secundaria o primaria indudablemente es responsable de las secuelas. El papel fisiopatológico de los anticuerpos antigangliósido en el bloqueo a la conducción es controvertido (16). Recientemente, Capasso et al (17) describían una nueva variante de SGB relacionada con un bloqueo inmunológico a la conducción en los nodos de Ranvier, pero sin evidencia neurofisiológica de desmielininización. Aunque hemos intentado argumentar que un bloqueo isquémico podría justificar sus hallazgos (18), la réplica de los autores es contraria a nuestro planteamiento (19). El tiempo dirá donde está la razón para tan excepcional variante del síndrome.

Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad es clínico y a menudo difícil en las fases iniciales del curso clínico, cuando las quejas del enfermo (p.ej., acroparestesias o inestabilidad en la marcha) no se ven refrendadas por la exploración física; en esta fase no es raro comprobar la confusión con síndromes de conversión. Más adelante la progresión semiológica permite establecer una sospecha diagnóstica, cuyos criterios aparecen en la tabla IV. La exploración complementaria esencial es el examen neurofisiológico, que idealmente demostrará una combinación variable de lentificación de la VC,

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Tabla IV. Criterios diagnósticos del SGB* Datos requeridos para el diagnóstico

Debilidad motora en más de un miembro Arreflexia Ausencia de otra causa identificable

Datos de soporte diagnóstico

Progresión menos 4 semanas Simetría relativa Semiología sensitiva ligera Afectación nervios craneales Disautonomía Ausencia fiebre al inicio Inicio de recuperación tras fase variable de "plateau"

Líquido cefalorraquídeo (LCR)

Hiperproteinorraquia después de la primera semana Menos 10 mononucleares

Examen neurofisiológico

Lentificación de la velocidad de conducción nerviosa Datos que hacen dudar del diagnóstico Debilidad marcada y persistentemente asimétrica Persistencia disfunción vesical Claro nivel sensitivo Trastorno esfínteres inicio cuadro clínico Más de 50 mononucleares/mm3 en LCR Presencia de polinucleares en LCR

*Adaptado de Hughes (15)

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incremento de la latencia motora distal y/o de la latencia de la onda F, ondas A y bloqueo a la conducción, es decir, los hallazgos propios de una desmielinización que afecta de forma difusa pero no uniforme al SNP. La detección de un “patrón desmielinizante”, sin embargo, sólo es posible cuando se efectúan estudios neurofisiológicos consecutivos de dos o más nervios; en estas condiciones la positividad del examen es prácticamente constante (20, 21). El gran dilema del estudio neurofisiológico es la interpretación del primer estudio cuando éste se ha efectuado tempranamente. Un patrón habitual en los primeros días es el que incluye VC normal o ligeramente descendida y amplitud reducida de los potenciales distales (para revisión ver referencia 13). Dicho patrón se ha relacionado con un bloqueo distal a la conducción por una desmielinización selectiva de las fibras nerviosas preterminales. El punto débil de esta hipótesis es que jamás se ha demostrado tal desmielinización selectiva distal; por el contrario, en estudios necrópsicos debidamente documentados siempre ha habido una desmielinización extensa y aleatoriamente ditribuida. Probablemente la mejor explicación sea la isquemia endoneural que produce un bloqueo a la conducción en los troncos nerviosos (ver apartado anterior). Esta isquemia no es uniforme sino que afecta selectivamente la región centrofascicular dejando indemne la región subperineural. En casos extremos bastaría con un respeto parcial de uno o varios fascículos para garantizar la VC máxima, mientras que el bloqueo de los restantes haces de fibras mielínicas sería el responsable de la atenuación de los potenciales distales (12). Obviamente la desmielinización segmentaria, la degeneración axonal secundaria o ambas son los mecanismos fundamentales de las alteraciones neurofisiológicas observadas más tardíamente en el curso clínico. En las formas axonales primarias la VC es normal o ligeramente descendida y los potenciales distales están atenuados; en casos avanzados puede haber inexcitabilidad de los nervios. En el estudio de LCR hay disociación albúmino-citológica (hiperproteinorraquia sin pleocitosis), que es muy patente a partir de la primera semana. En formas fulminantes de SGB puede haber una modesta pleocitosis, incluso con presencia de

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Tabla V. SGB: diagnóstico topográfico* Histeria Síndrome tronco cerebral

Síndrome de "locked-in" Encefalomielitis Síndromes medulares Mielitis y mielopatía necrótica aguda Mielopatía traumática o compresiva Rabia paralítica y poliomielitis

Síndromes neuromusculares

Miastenia gravis Botulismo Parálisis picadura garrapata

Miopatías agudas

Parálisis periódica Miopatía necrosante Déficit miosina Polimiositis fulminante

Otras causas de polineuropatía aguda *Tomado de las referencias 2-4

polinucleares (9, 22). Sea como fuere, la detección de pleocitosis obliga a descartar causas infecciosas del SGB y especialmente SIDA o enfermedad de Lyme (vide infra). Aparte del examen licuoral y neurofisiológico, no existen otras pruebas complementarias de interés práctico. La detección de anticuerpos antigangliósido, salvo el GQ1b para el síndrome de Fisher, tiene más interés académico que práctico.

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Tabla VI. Diagnóstico diferencial del SGB: polineuropatías agudas* Toxinas

Alcohol Metales pesados: arsénico, plomo, talio u oro Hexacarbonos o disolventes industriales

Fármacos (p.ej., isoniacida o nitrofurantoina) Deficiencia nutricional (p.ej., tiamina) Vasculitis (p.ej., poliarteritis nodosa) Infiltración linfomatosa Porfiria Enfermedades infecciosas (Lyme, difteria o SIDA) Polineuropatía aguda del enfermo crítico *Adaptado de Hughes (15)

Diagnóstico diferencial En su forma clásica y establecida, el SGB plantea escasos problemas diagnósticos. Las dificultades en el diagnóstico diferencial surgen, sin embargo, al inicio del curso clínico y con las formas atípicas. El diagnóstico diferencial debe empezar con un diagnóstico topográfico que nos llevará a establecer si realmente estamos ante una afección aguda del SNP (Tabla V); de este modo, la etapa final es un diagnóstico diferencial de los síndromes polineuropáticos agudos. Como hemos indicado antes, la sintomatología inicial del SGB puede ser muy vaga y no acompañada de claros signos objetivos. En estas condiciones, puede darse

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el caso de un paciente que tras una valoración en la puerta de urgencias es dado de alta con un diagnóstico de histeria, para ser readmitido días después tetrapléjico y con “distress” respiratorio. Y a la inversa, un síndrome de conversión puede ser tan convincente como para ser confundido con un síndrome paralítico agudo, si bien datos de gran valor diferencial son la preservación de los reflejos y la normalidad del examen neurofisiológico. Ante un paciente con tetraparesia fláccida cuya anamnesis sea difícil de obtener puede plantearse un diagnóstico de síndrome de “locked-in”. En las lesiones centrales en fase de diasquisis suele haber arreflexia, pero a diferencia del SGB las respuestas plantares serán extensoras. El perfil ictal, la ausencia de disociación albuminocitológica licuoral y la normalidad de la conducción nerviosa son otros hechos diferenciales con el SGB. Las mielopatías agudas suelen presentarse con paraparesia y dolor de espalda, una semiología ocasionalmente coincidente con la del SGB, sobre todo en su variante paraparética (vide supra). Hallazgos clínicos a favor de una mielopatía son los siguientes: nivel sensitivo, retención urinaria precoz, exaltación reflejos miotáticos, signo de Babinski o abolición del reflejo anal. En casos dudosos, es necesario efectuar los pertinentes estudios de neuroimagen. Desde la disponibilidad de la vacuna antipolio, la poliomielitis ha sido prácticamente erradicada en nuestro medio. A diferencia del SGB, la parálisis es asimétrica y va precedida de un síndrome meníngeo febril, hay pleocitosis licuoral, y la VC es normal. La rabia también ha sido prácticamente erradicada de España. La fase paralítica en general sigue a las alteraciones del tronco cerebral. Los problemas de diagnóstico diferencial surgen con la rabia paralítica “muda” que cursa sin la fase de excitación. El diagnósico diferencial con el SGB debe fundamentarse en los siguientes hechos: antecedenes de mordedura, fiebre con persistencia de los pródromos, asimetría de la parálisis y de la hipoestesia, presencia de trastornos neuropsicológicos y pleocitosis licuoral. A diferencia del SGB, en los síndromes miasténicos predomina la oftalmoplejía

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(que puede ser tanto interna como externa), no hay hipoestesia y los reflejos suelen estar preservados. La VC es normal, mientras que la estimulación repetitiva demuestra los hallazgos característicos de los trastornos de la unión neuromuscular. Como paradigma de los síndromes miopáticos agudos, nos ocuparemos tan sólo de polimiositis fulminante. A diferencia del SGB, suele haber algias musculares y la palpación muscular es dolorosa, la parálisis es especialmente acusada en la musculatura de tronco y cuello, los reflejos miotáticos están preservados, no hay hipoestesia, puede coexistir la semiología cutánea de la dermatomiositis, la CK está elevada, y el estudio neurofisiológico demuestra los hallazgos propios de una miopatía con potenciales de desnervación pero con VC normal. Habiendo llegado al diagnóstico topográfico de una afección del SNP, queda por establecer el diagnóstico diferencial con otras polineuropatías agudas que aparecen resumidas en la tabla VI. Las neuropatías tóxicas y nutricionales pueden excepcionalmente simular el SGB, en cuyo caso el dato diferencial lo constituye el binomio antecedente positivo y estudio neurofisiológico indicativo de polineuropatía de predominio axonal. La neuropatía vasculítica puede ser aguda, aunque rara vez simétrica, en cuyo caso se diferenciará del SGB por los siguientes datos: coexistencia de sintomatología constitucional, reflejos atenuados proporcionalmente al grado de paresia, aparición de algias en los territorios nerviosos isquémicos, ausencia de afectación de nervios craneales o de insuficiencia respiratoria, normalidad del LCR y estudio neurofisiológico indicativo de neuropatía axonal. La biopsia de nervio o músculo es a veces necesaria para descartar una arteritis necrotizante. Las porfirias hepáticas pueden cursar con polineuropatía aguda, pero ésta acostumbra a ir precedida de dolor abdominal y vómitos. El curso clínico de la crisis porfírica incluye además encefalopatía con crisis epilépticas. La administración de barbitúricos y otros fármacos desencadenan los ataques de porfiria. A diferencia de la parálisis ascendente del SGB, aquí es característica la parálisis descendente con una preservación paradójica de los reflejos aquíleos. El LCR es normal y el examen neurofisiológico demuestra una neuropatía axonal. La observación de un oscure-

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cimiento espontáneo de la orina es una buena pista diagnóstica a la cabecera del enfermo; el diagnóstico definitivo descansa en la determinación de porfirinas en orina. La difteria es excepcional en países con programas de vacunación “ad hoc”. En todo caso, el diagnóstico de polineuropatía diftérica debería ser tomado en consideración en cualquier paciente con neuropatía aguda precedida de una faringitis acusada, cuya semiología neurológica se inicie con parálisis velopalatina y de la acomodación. A diferencia del SGB, el acmé de cuadro clínico es más subagudo (hasta 3 meses) que agudo. Otros datos sugestivos de difteria son la insuficiencia cardiaca congestiva, las alteraciones electrocardiográficas y la pleocitosis licuoral. Tanto la enfermedad de Lyme como el SIDA son causas de SGB, que característicamene cursan con pleocitosis licuoral (vide supra). La infiltración linfomatosa del SNP es una causa excepcional de polineuropatía aguda cuyo diagnóstico descansa en la existencia de otros datos de linfoma y en los hallazgos histológicos característicos en la biopsia de nervio. Finalmente, el diagnóstico diferencial incluye la polineuropatía del enfermo crítico. Esta se produce en enfermos con fallo multiorgánico. Habitualmente el primer signo es la intolerancia del enfermo a la desintubación por insuficiencia ventilatoria. Hay parálisis de las extremidades, pero a diferencia del SGB los nervios craneales están intactos. El LCR es normal y el estudio neurofisiológico demuestra un patrón axonal con signos profusos de desnervación.

Curso clínico y pronóstico El acmé del cuadro clínico ocurre en las primeras cuatro semanas de curso clínico; en un pequeño porcentaje de enfermos continúa la progresión clínica hasta la octava semana, pero evoluciones más allá de este límite son indicativas del SGB crónico. Alcanzado el acmé hay una fase de meseta de duración variable, que va desde 24 ± 14 días (media ± DE) para las formas graves a los 14 ± 7 días para las formas ligeras (1). Posteriormene hay una regresión semiológica de modo que, en nuestra expe-

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riencia, los porcentajes de mal pronóstico (escala funcional de Winer de 2 o más, que implica en su grado menor capacidad para andar sin ayuda pero incapacidad para trabajo manual) a los 3, 6, 12 y 24 meses son 70%, 46%, 18% y 12%, respectivamente. En nuestra serie 4 (6,7%) pacientes, todos con la forma grave y comorbilidad (neoplasia subycente o bronconeumopatía crónica), fallecieron durante la fase aguda. Así pues, mirado desde otra perspectiva y a dos años vista, el pronóstico de SGB es excelente en el 78% de los casos (cf. ref. 1). Es importante señalar que por la organización sanitaria de nuestra Comunidad, este pronóstico traduce sin sesgos lo que ocurre en la población general; tal no es el caso de otros estudios que recogen casi exclusivamente formas graves. Indicadores de mal pronóstico, aunque no constantes en todos los estudios, son los siguientes: edad avanzada, comorbilidad, rápida progresión hasta el acmé, prolongación de la fase meseta, presencia de potenciales de desnervación y atenuación de los potenciales motores distales. En un pequeño porcentaje de casos el SGB puede ser recurrente.

Tratamiento Dada la potencial gravedad del SGB, todos los pacientes deberían ser ingresados en el hospital para observación durante varios días (14). La exploración neurológica consecutiva y la monitorización de la capacidad vital (CV) son esenciales para la detección de una posible progresión de la parálisis. Los casos leves no precisan tratamiento. Los pacientes con moderada disfunción motora (escala de Winer de 3 o más) o con disminución de la CV (< 30 ml/kg) deberían ser tratados en coordinación con una unidad de cuidados intensivos. La terapéutica en estos casos es doble. De un lado, está el tratamiento de soporte que incluye las siguientes medidas: prevención de las complicaciones trombo-embólicas; observación periódica de la reserva ventilatoria y de la debilidad velopalatina; monitorización cardiaca si hay arritmias; tratamiento sintomático del dolor, estreñimiento o retención urinaria; nutrición adecuada; fisioterapia cíclica continuada con uso de colchón antiescara; y apoyo

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psicológico. La retención de secreciones, la disminución de la eficacia de la tos, las atelectasias pulmonares y las infecciones broncopulmonates ocurren con reducciones de la CV en los límites indicados antes, por lo que la fisioterapia pulmonar es esencial en esta fase. Cuando la CV cae por debajo de 18 ml/kg se hace necesaria la intubación. Buena guía de tal acontecimiento es la detección de una debilidad de la musculatura flexo-extensora del cuello. El tratamiento específico del paciente con SGB moderado-grave es el uso de la plamaféresis o de las IGIV (23). Ambas modalidades terapéuticas tienen una eficacia comparable y la elección depende de disponibilidad y experiencia de cada hospital. Dicha eficacia consiste en una reducción significativa del tiempo de dependencia del ventilador, del tiempo para conseguir una deambulación independiente y de la duración de la estancia hospitalaria. Escapa al objeto de esta revisión entrar en el detalle del tratamiento específico, para lo cual remitimos al lector a las referencias 2, 4, 14 y 15. Señalaremos tan sólo que en la plasmaféresis el recambio plasmático total es de 200 a 250 ml/kg (15.000 ml para un sujeto de 70 kg) y que se lleva a cabo en 4 a 6 sesiones de 2 a 4 litros realizadas en días alternos o cada 3 días. La dosis total de IGIV es 2 g/kg, de modo que un sujeto de 70 kg debería recibir una dosis de 140 g en 5 días (0,4 g/kg/día). El papel de los corticoides en la fase aguda del SGB ha despertado una profunda controversia en la literatura, que tampoco ha sido despejada por el reciente ensayo multicéntrico holandés (24). La cuestión ha sido abordada por van Koningsveld y van Doorn en un reciente Editorial publicado en Neurología (25). Los autores concluyen del siguiente modo: The Guillain-Barré syndrome is a disease that can have a violent course and result in significant morbidity when not treated adequately. Nowadays intravenous immunoglobulins have been widely accepted as first choice therapy. Corticosteroids alone have no place in the treatment regime of GBS but, because of the significant effect combined treatment after correcting important prognostic factors and the mild side-effects, adding methylprednisolone to IVIg can be considered especially in GBS patients without (relative) contraindications for high-dose steroid treatment.

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Nadie duda que el pronóstico del SGB depende en buena medida del grado de degeneración axonal asociada a la desmielinización inflamatoria. Hemos visto cómo la degeneración axonal probablemente dependa de una elevación crítica y abrupta de la presión endoneural en troncos nerviosos dotados de epi-perineuro. En la NAE la degeneración axonal coincide con el pico de presión endoneural hacia el séptimo día postinyección (26). Estos datos clínicos y experimentales apuntan a la necesidad de introducir nuevas estrategias terapéuticas que prevengan la degeneración axonal, incluyendo fármacos bloqueadores de los canales del sodio (27). Tales medidas habrán de reducir el edema inflamatorio endoneural y deberían ser puestas en marcha al inicio del curso clínico probablemente en combinación con la administración del IGIV o plasmaféresis. Salta a la vista que el candidato ideal es el enfermo con una forma fulminante del síndrome cuyo examen neurofisiológico precoz demuestre inexcitabilidad de los nervios o una evidente atenuación de los potenciales nerviosos distales.

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SĂndrome de Guillain-BarrĂŠ

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Polineuropatía de la porfiria aguda intermitente en la región de Murcia

A. Fernández-Barreiro Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia.

Resumen La porfiria aguda intermitente es una enfermedad infrecuente que presenta acúmulos geográficos, uno de ellos en la Región de Murcia, con una prevalencia global estimada de 1/10.000. Por su clínica abigarrada se la ha denominado el pequeño imitador. Después de mas de 30 años de estudio clínico, bioquímico y genético hemos identificado 92 pacientes pertenecientes a 34 familias murcianas. Presentamos los hallazgos clínicos y electromiográficos de 43 casos de polineuropatía porfírica, cuya patogénesis permanece todavía oscura. Inicialmente, los pacientes presentan una polineuropatía proximal de predominio motor, con un electromiograma en el que se observa fundamentalmente denervación motora y disminución de la amplitud de potenciales de acción sensitivos. Con el paso del tiempo, aparecen manifestaciones dístales, sensitivo-motoras observando en el electromiograma afectación axonal y desmielinizante, sensitivo-motora, tanto a nivel proximal como distal. Palabras clave: Polineuropatía, Porfiria Aguda Intermitente, Región de Murcia

Correspondencia: Dr. Andrés Fernández Barreiro Servicio de Neurología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Carretera de El Palmar. Murcia. CP: 30120.

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Fig.1. Metabolismo del grupo Hemo. DAD: Deficit de ALA dehidrastasa. PAI: Porfiria Aguda Intermitente. CPH: Coproporfiria hereditaria. PV: porfiria Variegata.

Introducción La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad muy infrecuente, con una prevalencia global estimada de 1/10.000 en la mayoría de las poblaciones, aunque existen acúmulos geográficos importantes como Suecia (Laponia), Irlanda del Norte, Oeste de Australia y la Vega media del río Segura en la región de Murcia1-2. La clínica incluye dolores abdominales, alteraciones psiquiátricas, orinas de color rojo, epilepsia y polineuropatía. Puede llegar incluso a producir la muerte en casos graves.

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Fig. 2. Similitud estructural entre el ALA, GABA y Acido Glutámico

Por lo variado en la forma de presentación de sus manifestaciones clínicas, ha sido denominada por Waldestron con el nombre de “pequeño imitador”3. La enfermedad está originada por un déficit hereditario autosómico dominante, con una penetrancia del 10%3-4, de la enzima hidroximetibilano-sintetasa (HMB-S), antes conocida como PBG deaminasa, que actúa como paso intermedio en el circuito de la síntesis del grupo hemo, que posteriormente se une a la globina para formar la hemoglobina. El déficit de esta enzima tiene lugar fundamentalmente en el hígado, formando parte de una de las variedades de las porfirias hepáticas. (Fig. 1)

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Tabla I Diagnostico diferencial de Porfirias Hepaticas Agudas mediante clínica y excrección de productos. DAD: Deficit de ALA dehidrastasa. PAI: Porfiria Aguda Intermitente. CPH: Coproporfiria hereditaria. PV: Porfiria Variegata.

La mayoría de los pacientes son heterocigotos y presentan un estado de la enfermedad en la que no hay manifestaciones clínicas conocidas o estas son mínimas (Porfiria latente)5-6. Generalmente, la enfermedad debuta después de la pubertad, cuando determinados factores, como un estado endocrino anómalo, determinados fármacos porfiriogénicos (analgesicos, barbitúricos, etc)7, el estrés o una dieta pobre en calorías, pueden producir un aumento de la activación de la enzima ALA-S, lo que ‘dispara’ la actividad del circuito mostrado (Fig.1). Como éste esta frenado por el déficit de HMB-S, se acumulan los precursores previos a este paso en gran cantidad en el organismo, fundamentalmente en el hígado y se eliminan por la orina principalmente cantidades elevadas de PBG, ALA y uroporfirinas8-9. La clínica de la PAI, como hemos visto y expuesto en trabajos previos1,2,10,11 es muy variada y se relaciona con el efecto tóxico de estos precursores y de otros no

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Fig.3. Secuenciación del gen de la porfiria en un paciente control y en otro afecto.

bien conocidos, que actúan sobre los ganglios vegetativos, el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso central y/o el hipotálamo12-13. Incluye dolores abdominales de tipo cólico, alteraciones autonómicas como nauseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, taquicardia, taquipnea, fiebre, hipertensión arterial, oligoanuria, sudoración, alteraciones psiquiátricas, síndrome de secreción inadecuada de ADH, alteraciones analíticas como anemia, ferropenia, leucocitosis, uremia, hipercolesterolemia (lipoproteína beta2A), hiponatremia, hiperglucemia, orinas de color rojo, crisis convulsivas y polineuropatía sensitivo motora y muerte en casos graves. Otros tipos de porfiria, que no es el objeto de esta presentación y que no tienen eliminación de estos precursores, carecen de las manifestaciones clínicas neurológicas que tiene la PAI.

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La forma de actuación de estos precursores no es del todo bien conocida, aunque se cree que son varios los mecanismos actuando en secuencia o en paralelo14. Se sabe que el ALA es un bloqueador GABA al que se parece estructuralmente (Fig.2) y produce una alteración en la función neurotransmisora, fundamentalmente aumentando la producción de serotonina a través de una interferencia en el metabolismo del triptofano, altera el ciclo de la melatonina a nivel pineal y altera la motilidad intestinal. También existe una actividad disminuida del citocromo P450, pero no esta clara la relación de esto con las manifestaciones neurológicas, como hemos expuesto en trabajos previos1. No obstante, queda todavía oscura la patogénesis de la polineuropatía porfírica. La presencia de PBG en la orina resulta el test más útil para establecer el diagnóstico de un paciente con las tres manifestaciones clínicas cardinales (dolor abdominal, neuropatía y alteraciones psiquiatricas). La ausencia del mismo en el momento de la crisis excluye el diagnostico de porfiria aguda, y su positividad obliga a ulteriores determinaciones analíticas y confirmar que estamos ante una PAI, haciendo el diagnostico diferencial con otras porfirias hepáticas agudas: Porfiria Coprohereditaria, Variegata y el déficit de ALA-Dehidrastasa. Tabla I. También se puede determinar la actividad de la enzima HMB-S en los eritrocitos, que en los heterocigotos está disminuida a la mitad. Sin embargo, en los análisis bioquímicos convencionales no siempre pueden identificar a los heterocigotos asintomáticos, debido a la excreción variable de los metabolitos en los periodos de intercrisis. Así mismo, las determinaciones de la actividad enzimática de la desaminasa del PBG pueden ser, en ocasiones, difíciles de interpretar por el solapamiento de valores entre los individuos normales y los afectados. El gen que codifica el enzima deaminasa ha sido cartografiado y clonado, y las nuevas técnicas de biología molecular permiten la identificación de las mutaciones genéticas causantes de la enfermedad. El enzima es codificado por un gen de 11 kb, localizado en el locus 11g23.3, que contiene 15 exones y presenta una gran heterogenicidad alélica, de tal manera que cada mutación suele ser responsable de sólo una pequeña fracción de casos (específica para cada familia).

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Tan pronto como se identifica la mutación causante de la enfermedad en una familia determinada, resulta posible analizar a todos los miembros de la misma para esa mutación y, por tanto, diagnosticar o excluir definitivamente la enfermedad en el periodo presintomático. En nuestra región hemos identificado la mutación que afecta a nuestras familias15, concretamente la delección de 30 pb, no descrita hasta la fecha, en la posición 669-698 del exón 12 en heterocigosis, como expresión de un efecto fundador (Fig. 3). Así podemos llegar a un diagnostico presintomatico fiable, pudiendo confirmar el diagnostico de PAI y evitar la exposición a los distintos desencadenantes de la crisis agudas en pacientes asintomáticos. Nos centraremos en el estudio de la polineuropatía porfírica sensitivo-motora y las alteraciones electromiográficas encontradas. No será objeto de esta exposición los test practicados a los pacientes con neuropatía autonómica porfírica, que era clínicamente evidente en el 100% de ellos.

Sujetos y métodos El estudio clínico se inició en 1968, en pacientes con clínica típica de PAI y que eran naturales de poblaciones situadas en la ribera del río Segura. Se estudió y revisó a los pacientes durante su ingreso en la planta o en las consultas externas de neurología del Hospital Virgen de la Arrixaca. En total hemos identificado a 92 pacientes afectos de PAI pertenecientes a un total de 34 familias. De ellos, 28 son portadores asintomáticos, es decir, no han tenido brotes agudos de PAI, aunque son familiares de primer grado de pacientes afectos y presentan o bien un estudio genético positivo (12 de los 28 pacientes) o bien determinaciones altas de porfirinas en orina de 24 horas (22 de los 28 pacientes). Los otros 64 pacientes han tenido clínica característica de PAI además de tener genética y/o analítica positiva, De esos 64 pacientes, 21 (32%) han presentado manifestaciones clínicas típicas de porfiria aguda intermitente, como dolor abdominal, estreñimiento, taquicardia,

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etc, pero no han presentado polineuropatía sensitivo motora. Los restantes 43 pacientes (68%) han presentado además de la clínica mencionada polineuropatía. Durante su estudio se les practicaron las determinaciones analíticas habituales y especiales que fueron precisas, incluyendo estudio de LCR, EEG, TAC, RMN y SPECT. De forma sistemática, se realizó la determinación cuantitativa de PBG, ALA, porfirinas en orina de 24 horas y en heces según técnicas habituales16-18. Las orinas de color normal siempre fueron expuestas a la luz solar y en muchos casos cambiaron a rojo. En algunos se determinó la actividad de la PBG-D, valorándose como portadores latentes seguros los que presentaban una actividad de URO-S inferior al 60 % y como probable la inferior al 70 %. Desde 1998 se ha realizado estudio genético a 62 miembros de estas familias en el Centro de Bioquímica y Genética Clínica de nuestra comunidad. Cuando fue posible se realizo un estudio electromiográfico a los pacientes. Desde un punto de vista clínico, y con el fin de analizar mejor los resultados, los pacientes que sufrieron polineuropatía han sido clasificados en 3 grupos de acuerdo con la severidad y siempre en su primer brote de polineuropatía. El Grupo 1 (la polineuropatía mas grave) incluye pacientes con paresia muscular severa (menor o igual que 2/5). El Grupo 2 (polineuropatía moderada) incluye pacientes con paresia muscular moderada (entre 3-4/5) y el Grupo 3 (polineuropatía leve) incluye pacientes con afectación motora también leve (4+/5) o solo molestias subjetivas. También diferenciaremos en el tiempo dos momentos en el estudio clínico y electromiográfico de los pacientes, con independencia del grado de severidad de la polineuropatía, uno el momento agudo (durante el primer brote de polineuropatía o hasta 2 meses después del comienzo de la clínica) y otro crónico (cuando el paciente se encuentra íntercrisis y ha pasado al menos un año desde el inicio de la polineuropatía) Los electromiogramas realizados a los distintos pacientes también lo fueron en el momento agudo y el crónico. Se realizaron, de igual modo, EMG a portadores asintomáticos. Se realizaron con control de temperatura y con electromiógrafos marca Viking modelo Nicolet y marca Oxford modelo Synergy.

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Los estudios electromiográficos realizados han sido: A. Estudios rutinarios en fibras motoras de nervio periférico19. Se han llevado a cabo en músculos proximales (deltoides, trapecio y recto femoral) y músculos dístales (Abductor 5º dedo y extensor corto de los dedos), permitiendo por ello distinguir entre afectación proximal y distal así como determinar la extensión de la polineuropatía. B. Medida de los potenciales de acción sensitivos ortodrómicos del nervio mediano y cubital y orto y antidrómicos del nervio sural20. C. Estudios de transmisión neuromuscular, utilizando estimulación repetitiva a baja frecuencia (3 Hz) y alta frecuencia (30 Hz).

Resultados Cuando analizamos los datos de los pacientes que presentaron polineuropatía en el momento agudo (43 en total), encontramos manifestaciones motoras en 36 pacientes (84%), con afectación de predominio proximal en 24 (66%) y de predominio distal en 12 (34%). Al ver la distribución de los pacientes según la clasificación clínica antes descrita encontramos que en el Grupo 1 se incluyen 12 pacientes con paresia muscular generalizada severa (Menor o igual que 2/5). El grupo 2, 17 pacientes con paresia muscular moderada (Entre 3-4/5) y el grupo 3, 14 pacientes con afectación motora leve (4+/5) o solo molestias subjetivas. Manifestaciones sensitivas aparecieron en 39 pacientes (90%), de los cuales hubo afectación de predominio proximal en 23 (59%) y de predominio distal en 16 (41%). Si analizamos las alteraciones sensitivas según los grupos clínicos, vemos que las presentaron 12 pacientes del grupo 1 (100%), 15 del grupo 2 (88%) y 12 del grupo 3 (85%). La alteraciones sensitivas fueron del tipo de las parestesias fundamentalmente dístales y dolores en masas musculares sobre todo proximales. Cuando se le exploraba la sensibilidad, solo 27 pacientes presentaban hipoestesia (62%), 14 de predominio proximal y 13 de predominio distal. En los primeros años, dos pacientes

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tuvieron afectación de la musculatura respiratoria, precisando por ello intubación orotraqueal. Fallecieron semanas después en cuidados intensivos por infecciones nosocomiales. Con respecto al sexo, de los 92 pacientes afectos de PAI, 48 son mujeres (52%) y 44 son hombres (48%). Sin embargo la distribución por sexos de los 43 que han presentado polineuropatía sensitivo motora es de 28 mujeres (66%) y 14 hombres (33%) La edad media del primer brote de porfiria, independientemente de la sintomatología, fue de 33,3 años en hombres y 24,2 años en mujeres, mientras que la edad media a la que se tuvo el primer brote de polineuropatía sensitivo motora fue de 37,7 años para hombres y 27,5 años para mujeres. El primer brote de polineuropatía coincidió con el primer brote de PAI en la vida del paciente en 36 casos (83%). En 13 casos (30%) de los 43 que presentaron polineuropatía, tomaron fármacos porfiriogenicos unos días antes de la crisis. Dieciocho casos (41%) tuvieron su primera crisis en temporada de invierno (diciembre-febrero), y los otros 25 pacientes la tuvieron en los restantes meses. De todos los pacientes con clínica, 12 presentaron la polineuropatía motora mas grave asociada a SIADH e hiponatremia con disminución del nivel de conciencia De los 43 pacientes con polineuropatía, 41 (95%) presentaron orinas rojas o que se tornaban rojas con la exposición al sol de las mismas. Desde el inicio de los primeros síntomas del brote hasta que aparece la polineuropatía hay una latencia de media de 14,3 días. Con respecto a la duración de la clínica de la polineuropatía es variable, en 17 pacientes del grupo 1 y 2 que se trataron con sobrecarga hidrocarbonada exclusivamente, la recuperación media hasta alcanzar un estado autosuficiente y con limitaciones mínimas fue de 2,7 meses, mientras que en los 12 restantes del grupo 1 y 2 que se trataron además con hematina, la recuperación media fue de 27 días. En 8 de los pacientes que sufrieron polineuropatía se realizo punción lumbar en el momento agudo, sin encontrar en ninguno de ellos disociación albumino-citológica. En todos ellos el resultado del examen del líquido cefaloraquideo fue normal.

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En el momento agudo, se le realizo a 3 pacientes RNM lumbar de plexo lumbosacro con gadolinio, sin encontrar signos inflamatorios en la misma. En estadio crónico, la clínica que presentan los pacientes suele ser leve y mixta, de predominio sensitivo, a pesar de las alteraciones subjetivas. Once pacientes (25%), como secuela presentan debilidad leve. Esta es de predominio proximal en 4 y sobre todo de predominio distal, en 7 pacientes. En 4 de ellos encontramos como dato a reseñar una mano típica caracterizada por la rotación interna del dedo pulgar, poniéndose el plano de la uña de este dedo paralelo al resto de los dedos, originado un profundo surco a nivel del primer espacio interdigital, denominándola mano porfírica1 (Fig. 4). Las secuelas sensitivas del tipo de las parestesias dístales e hipoestesia distal son mas frecuentes, apareciendo en 17 pacientes (40%). Si analizamos la clínica presente en el estadio crónico en función de los tres grupos clínicos en que han sido divididos los pacientes, vemos que en el grupo 1 hay 8 pacientes con debilidad (66%), 4 con mano porfírica (33%) y otros 8 presentan alteraciones sensitivas (66%), en el grupo 2 presentan 3 pacientes alteraciones motoras (18%) y sensitivas 6 (35%) y en el grupo 3 no hay ningún paciente con alteraciones motoras y 3 con alteraciones sensitivas (21%) El estudio electromiográfico se realizo en 42 pacientes, 32 en fase aguda y 34 en fase crónica. Las alteraciones fueron mas evidentes cuantitativa y cualitativamente en el grupo 1 (el mas grave), siendo por el contrario menos evidentes en el grupo 3. Desde el punto de vista motor, lo que encontramos en el momento agudo es un patrón de denervación, con abundantes fibrilaciones y patrón pobre de máximo esfuerzo y alto porcentaje de potenciales polifásicos de unidad motora, siendo estas alteraciones mucho mas evidentes en la musculatura proximal. Sin embargo, en un estadio crónico, los hallazgos electromiográficos son bastante diferentes, en los músculo proximales se suele encontrar alteraciones muy poco floridas, como aumento del porcentaje de potenciales de acción polifásicos y prácticamente no hay denervación, mientras que en los musculatura distal si hay una clara evidencia de una reducción en el número de potenciales de unidad motora.

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Fig. 4. Mano porfírica

En la tabla II recogemos las alteraciones electromiográficas motoras de los distintos paciente explorados, desglosando las alteraciones electromiográficas según los 3 grupos clínicos antes mencionados, si se realizaron en un momento agudo o crónico y diferenciando entre musculatura proximal y distal. Se realizo estudio de transmisión neuromuscular con estimulo repetitivo a baja y alta frecuencia a 4 pacientes, sin encontrar alteraciones en ninguno de ellos. En los estudios sensitivos, en fase aguda, vemos que aparecen alteraciones electromiográficas en 19 pacientes (59%), consistentes en una disminución de la amplitud del potencial evocado sensitivo o registros polifásicos, mientras que de forma crónica lo que encontramos es una alteración axonal y desmielinizante de predominio distal en 10 pacientes (30%). En la tabla III recogemos las alteraciones electromiográficas sensitivas diferenciando entre estadio agudo y crónico y los 3 grupos clínicos antes mencionados.

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Tabla II. Hallazgos de EMG.

También se realizo estudio electromiográfico a 11 de los 28 portadores asintomáticos, siendo el electromiograma anormal en sólo 3 de ellos. Lo encontrado fue una polineuropatía leve axonal y desmielinizante sensitivo-motora y de predominio distal.

Discusión Como hemos visto, en nuestra serie hay un alto porcentaje de pacientes con polineuropatía clínicamente definida, un 68%. Incluimos pacientes con polineuropatía

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Tabla IiI. Hallazgos de EMG.

desde severa a muy leve. Cuando nos referimos a pacientes con tetraplejia el porcentaje diminuye al 27%. La clínica de la polineuropatía en el brote agudo es de predominio motor y de carácter proximal, fundamentalmente en extremidades superiores y con disminución o abolición de los reflejos osteotendinosos de forma proporcional a la gravedad de la paresia. En nuestra casuística es frecuente encontrar pacientes con una debilidad muy importante de extremidades, sin poder levantarse de la cama o comer, y que sin embargo conservan la movilidad de las manos o los pies. Además no es frecuente que afecte a la musculatura respiratoria o a los pares craneales. Como hemos visto, en nuestra serie, la polineuropatía es mas frecuente en mujeres, fenómeno que se puede explicar bien por alteraciones hormonales21-23, ya que es mas frecuente que se produzca un brote de PAI en la fase lútea del ciclo menstrual24 o bien porque tomaran mas analgésicos porfiriogenicos por dismenorrea. En nuestra serie, el mejor predictor de crisis aguda de polineuropatía es el curso clínico secuencial de dolor abdominal, psicosis, convulsiones y SIADH con hiponatremia y alteración de conciencia. No hemos encontrado otros marcadores clínicos que puedan predecir la aparición de la polineuropatía. Las orinas oscuras y el dolor abdominal estuvieron presentes en casi todos los pacientes (95% y 92% respectivamente).

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Los ataques agudos fueron mas frecuentes en invierno, y creemos que es debido a que en ese periodo se consumen mas analgésicos y otros fármacos porfiriogénicos por patología estacional. El pronóstico de los pacientes a los cuales se le administro hematina frente a aquellos que se trataron con sobrecarga de hidratos de carbono es muy distinto. En los primeros el tiempo que paso desde el inicio de la clínica hasta la curación fue de 27 días, mientras que en los segundos fue de 2,7 meses. Además, el pronóstico es mejor cuando mas temprano se paute el tratamiento25-28, por lo tanto ante un brote moderado de porfiria o ante síntomas tempranos de polineuropatía se debe administrar el fármaco. Las alteraciones electromiográficas, consistentes en fibrilaciones en musculatura proximal con normalidad en la velocidad de conducción, sugieren la posibilidad de que el daño inicial se encuentre fundamentalmente a nivel de raíz motora y/o de la motoneurona. No hemos podido demostrar alteraciones en la transmisión de la placa motora en los estudios de estimulación repetitiva realizados, a diferencia de otras series28 Las alteraciones sensitivas, del tipo de las disestesias o dolores en masas musculares proximales son muy frecuentes en fase aguda, aunque luego no haya una traducción electromiográfica. Los hallazgos iniciales, que consisten fundamentalmente en potenciales de acción sensitivos abolidos o disminuidos en amplitud, con latencias normales sugieren alteración en la raíz y/o ganglio dorsal En la fase crónica, las alteraciones son ya menos frecuentes, mas leves, con afectación axonal y desmielinizante y de predominio distal, traduciendo un daño axonal con regeneración Walleriana posterior. Cuando se hizo punción lumbar no había alteración en el LCR, lo que va a favor de un origen producido por un daño metabólico proximal, y no por un daño inflamatorio. Corrobora este dato el que no haya alteraciones de señal en las RNM de raíces con gadolinio realizadas en el momento agudo. Por otro lado, en nuestra casuistica consideramos que el diagnostico presintomático resulta esencial. Cuando se informa a los pacientes y éstos evitan los

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factores precipitantes, sólo el 10-20% presentan crisis agudas, y en un 50% la sintomatología es más leve. La identificación de una mutación con ‘efecto fundador’ entre las familias murcianas afectadas de PAI simplifica el estudio genético, convirtiéndolo en el método de diagnóstico presintomático de elección en el futuro. Es muy importante también el control adecuado de estos pacientes en Unidades Especificas, ya que en nuestra comunidad, en los últimos años han descendido los ingresos por crisis de PAI, gracias a los estudios de los familiares, al seguimiento que se hace de los mismos y a la instauración de medidas preventivas.

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Porfiria aguda

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Formas desmielinizantes de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

O. Combarros Servicio Neurología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander.

Resumen La forma desmielinizante de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) se caracteriza por velocidad de conducción del nervio mediano £38 m/seg, amplitud normal del potencial nervioso motor y desmielinización segmentaria e hipertrofia de las células de Schwann en la biopsia del nervio sural. Atendiendo al modo de transmisión hereditaria, la clasificación genética de CMT desmielinizante incluye a mutaciones en 9 genes diferentes. La forma autosómica dominante (CMT1), que es la más frecuente, generalmente se debe a una duplicación (CMT1A) o deleción (neuropatía hereditaria por vulnerabilidad excesiva a la presión o NHVP) del gen PMP22. Otras causas menos frecuentes de la forma autosómica dominante son las mutaciones puntuales de los genes PMP22, Po, EGR2 y LITAF. La mutación puntual en la conexina 32 da lugar a la forma dominante ligada al cromosoma X. La forma autosómica recesiva está causada por mutaciones puntuales en los genes GDAP1, MTMR2, SBF2, NDRG1 y periaxina. Aproximadamente una cuarta parte de los casos esporádicos de CMT desmielinizante se deben a una duplicación (CMT1A) o deleción (NHVP) de novo del gen PMP22.

O. Combarros

Palabras clave: Charcot-Marie-Tooth, mielina, desmielinizaci贸n, duplicaci贸n, deleci贸n, gen PMP22

Summary The demyelinating form of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is characterized by nerve conduction velocity of 38 m/s or less in the median nerve, normal motor action potential amplitude, and segmental myelin loss with myelin sheath hypertrophy in sural nerve biopsy. Genetic classification of the disease based upon mode of transmission comprises mutations in 9 different genes. The predominant cause of autosomal dominant form of demyelinating CMT (CMT1), which is the most common form of the disease, is an alteration of peripheral myelin protein PMP22 dosage by DNA duplication (CMT1A) or DNA deletion (hereditary neuropathy with liability to pressure palsy or HNPP). In addition, point mutations within PMP22, myelin protein zero (Po), early growth response gene 2 (EGR2), or lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-a (LITAF) cause autosomal dominant CMT1. Point mutations within conexin 32 (Cx32) cause the X-linked dominant demyelinating CMT. Point mutations in ganglioside induced differentiation associated protein 1 (GDAP1), myotubularin related protein (MTMR2), SET binding factor 2 (SBF2), N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1), and periaxin leads to the autosomal recessive demyelinating CMT disease. Approximately one quarter of the sporadic cases of demyelinating CMT are due to de novo CMT1A duplication or HNPP deletion. Key words: Charcot-Marie-Tooth, myelin, demyelination, duplication, deletion, PMP22 gene

Charcot-Marie-Tooth

Introducción La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía periférica hereditaria más frecuente. Atendiendo a criterios neurofisiológicos e histopatológicos la enfermedad de CMT se clasifica en dos grupos principales, indistinguibles entre sí desde el punto de vista clínico: la forma desmielinizante de CMT muestra una velocidad de conducción del nervio mediano igual o inferior a 38 m/s con amplitud del potencial nervioso normal, y desmielinización segmentaria y proliferación de las células de Schwann en la biopsia de nervio; por el contrario, la forma axonal de CMT cursa con velocidad de conducción nerviosa normal o ligeramente enlentecida, amplitud disminuída del potencial de acción nervioso y pérdida de fibras nerviosas en la biopsia. En función del patrón de herencia y de las alteraciones genético-moleculares encontradas, es posible clasificar a la enfermedad de CMT desmielinizante en varios subgrupos (Tabla I).

CMT desmielinizante con herencia autosómica dominante (CMT1) La mutación genética más frecuente (alcanza hasta el 70% de todos los casos en algunas series) consiste en una duplicación de 1,5 megabases (17p11.2-12) que engloba el gen de la proteína de la mielina PMP22 (CMT1A) 1. Curiosamente la deleción de esta región acompaña a la neuropatía hereditaria por vulnerabilidad excesiva a la presión (NHVP) (v. más adelante). Duplicación y deleción son ocasionadas por un fenómeno de recombinación desigual ocurrida en los gametos de un ancestro, que casi siempre es paterno. La presencia de unas secuencias muy homólogas, denominadas CMT1A-REPs, que flanquean proximal y distalmente la región duplicada, explican esta recombinación génica. En pacientes aislados sin duplicación se han descubierto mutaciones puntiformes en el gen de PMP22. La función de PMP22 en el SNP es desconocida, aunque su baja concentración sugiere

O. Combarros

que no tiene una función estructural y que, en cambio, puede jugar un papel regulador del ciclo celular o en la adhesión entre los axones y la célula de Schwann. En biopsias de nervio se ha demostrado que el RNAm del gen PMP22 está incrementado en CMT1A, sugiriendo que la desmielinización propia de la

Tabla I Clasificación genético-molecular de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) desmielinizante

CMT con transmisión AD (CMT1) Duplicación PMP22 (CMT1A) Mutación puntual PMP22 Mutación puntual Po Mutación puntual EGR2 Mutación puntual LITAF/SIMPLE CMT ligada al sexo (CMT1X) Mutación puntual Cx32 Enfermedad de Dejerine-Sottas (EDS) y Neuropatía hipomielinizante congénita (NHC) Mutación puntual PMP22 Mutación puntual Po Mutación puntual EGR2 Neuropatía hereditaria por vulnerabilidad excesiva a la presión (NHVP) Deleción PMP22 CMT con transmisión AR Mutación Mutación Mutación Mutación Mutación

puntual puntual puntual puntual puntual

GDAP-1 MTMR2 SBF2 NDRG1 Periaxina

AD, autosómica dominante; AR, autosómica recesiva; Cx, conexin 32; EGR, early growth response 2; GDAP 1, ganglioside induced differentiation associated protein 1; LITAF/SIMPLE, lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-a factor/ de small integral membrane protein of the lysosome/late endosome; MTMR2, myotubularin related protein; NDRG1, N-myc downstream regulated gene 1; PMP22, peripheral myelin protein 22; PO, proteína P cero de la mielina; SBF2, SET binding factor 2.

Charcot-Marie-Tooth

enfermedad es consecuencia de un fenómeno de incremento de dosis génica. Mutación puntiforme o duplicación probablemente actúan alterando la estequiometría macromolecular de las membranas del nervio periférico. Ocasionalmente la enfermedad va ligada a mutaciones puntiformes del gen de la proteína Po de la mielina. Po constituye el 50% del contenido proteico del SNP y su función probablemente sea la unión de proteínas de la misma clase (homofilia) entre láminas mielínicas adyacentes. Las mutaciones de Po alteran la estructura terciaria de su dominio extracelular, originando una mielina insuficientemente compactada, responsable de la desremielinización de la enfermedad. Otros genes implicados son el EGR2 (early growth response protein 2) que induce la expresión de proteínas necesarias para la formación y mantenimiento de la vaina de mielina, y el LITAF (lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor-α factor), también conocido como SIMPLE (small integral membrane protein of the lysosome/late endosome) y que interviene en las vías de degradación de proteínas 1.

Figura 1 Corte semifino del nervio sural de un enfermo con CMT1A. Hay una pérdida acusada de fibras mielínicas, y en las que persisten se observa una proliferación de las células de Schwann en bulbo de cebolla.

O. Combarros

Las biopsias de nervio sural ponen de manifiesto la pérdida de fibras mielinizadas, desmielinización segmentaria y proliferación de las células de Schwann en bulbo de cebolla (Figura 1). La pérdida axonal justifica la semiología polineuropática, y la proliferación schwanniana, el engrosamiento de los nervios. El enlentecimiento de la velocidad de conducción nerviosa se correlaciona con los fenómenos desmielinizantes. Los síntomas aparecen en la primera década de la vida, pero un estimable número de pacientes que ya presentan signos de la enfermedad están asintomáticos. Los

Figura 2 Engrosamiento de los nervios auriculares en dos enfermos (hijo y madre) con CMT1A. En A se comprueba que el nervio auricular (flecha) emerge por detrás del músculo esternocleidomastoideo, en el punto de intersección del borde posterior de este músculo y una línea que une la apófisis mastoides y el centro de la clavícula. En B se observa, además, el engrosamiento de la rama horizontal del nervio auricular (flecha).

Charcot-Marie-Tooth

signos más frecuentes detectados en edades comprendidas entre un mes de vida y los 5 años son arreflexia en miembros inferiores y dificultad en la marcha de talones, seguidos con menor frecuencia de engrosamiento de nervios periférico, atrofia de músculos intrínsecos del pie, garra dedos pie, pie cavo o varo, acortamiento del tendón aquíleo y debilidad peroneal 2. La deformidad de los pies y la torpeza para la marcha suelen ser los síntomas iniciales. El cuadro establecido se caracteriza por pie cavo, amiotrofia distal de las piernas y, a veces, de las manos, hipoestesia en calcetín y guante, arreflexia generalizada y engrosamiento de los nervios (Figura 2). La amiotrofia de las piernas suele predominar en la musculatura peronea; en ocasiones, la amiotrofia de las piernas y del tercio inferior de los muslos es muy acusada y confiere un aspecto característico de botella de cava invertida ("patas de cigüeña"). El cuadro clínico suele ser más grave cuando la base molecular de la enfermedad es una mutación puntiforme de Po o PMP22. La prueba diagnóstica esencial es la determinación de la velocidad de conducción nerviosa motora y sensitiva, que está sistemáticamente enlentecida, por debajo de los 38 m/seg para el nervio mediano, independientemente de la edad y duración de la enfermedad 3. La debilidad en los músculos distales de miembros inferiores es una consecuencia de la reducción de la amplitudd de los potenciales de acción motores y no del enlentecimiento de la VCM, es decir que la debilidad muscular es paralela al grado de degeneración axonal secundaria a la desmielinización 4. La duplicación o las mutaciones génicas puntuales pueden detectarse mediante técnicas de genética molecular. El diagnóstico diferencial se plantea con otras neuropatías desmielinizantes crónicas, que habitualmente son esporádicas. La lentificación uniforme y universal de la velocidad de conducción y la ausencia de cronodispersión de los potenciales motores distales es un rasgo distintivo de CMT1 frente a las neuropatías desmielinizantes adquiridas donde las alteraciones neurofisiológicas varían de unos nervios a otros. La enfermedad sigue un curso muy lento y compatible casi siempre con un régimen de vida normal. Las deformidades de los pies deben corregirse precozmente con medidas ortopédicas conservadoras y, eventualmente, con cirugía ortopédica.

O. Combarros

Los modelos transgénicos murinos con incremento del número de copias del gen PMP22 (ratas CMT1A), desarrollan una neuropatía desmielinizante similar a la humana. Sereda et al. 5 administrando diariamente progesterona que eleva los niveles de PMP22 en los nervios ciáticos, consiguieron obtener en ratas CMT1A una neuropatía clínicamente más grave e histopatológicamente con una mayor afectación de la célula de Schwann. Por el contrario, con la administración de un antagonista del receptor de la progesterona, la onapristona, se redujo la sobreexpresión de PMP22 y mejoró el fenotipo en ratas. Por ello, el receptor de la progesterona de la célula de Schwann es una diana terapéutica prometedora para la forma desmielinizante de CMT. Passage et al. 6 trataron modelos murinos de CMT1A con ácido ascórbico que es necesario para la mielinización del sistema nervioso periférico, y lograron una reducción en los niveles de PMP22 y una mejora en la mielinización del nervio periférico. Por ello, también el ácido ascórbico podría pronto ser incluído en ensayos clínicos humanos.

CMT desmielinizante ligada al cromosoma X (CMT1X) Característicamente el fenotipo es más grave en el varón que en la mujer 1. La afección de los reflejos miotáticos es más tardía que en CMT1. Los estudios de la velocidad de conducción nerviosa determinan valores "intermedios" (entre 25 y 40 m/s para el nervio mediano) en los varones y valores "normales" en las mujeres. El rasgo genealógico distintivo de CMT1X es una herencia oblicua dominante sin transmisión varón-varón, aunque este aspecto sólo es posible apreciarlo en árboles genealógicos informativos. En la práctica clínica la constatación de una herencia ligada al sexo se ha facilitado con la demostración de mutaciones puntiformes en el gen de conexina 32 (Cx32), que es un componente de los canales de unión intercelular tipo gap. La biopsia de nervio demuestra lesiones comparables a CMT1.

Charcot-Marie-Tooth

Enfermedad de Dejerine-Sottas (EDS) y neuropatía hipomielinizante congénita (NHC) La nosología de la EDS es una cuestión controvertida. Es clásico adscribir el epónimo para casos con las siguientes características: inicio infantil, herencia autosómica recesiva, fenotipo de CMT grave, pupila de Argyll-Robertson, escoliosis, acusadísima disminución de la velocidad de conducción (<10 m/s), hiperproteinorraquia y neuropatía hipertrófica en la biopsia de nervio. En contraste con la EDS, en la NHC no se observan signos histopatológicos de desmielinización sino que existe un fallo primario en la formación de la mielina del sistema nervioso periférico. En casos con ambos fenotipos se han encontrado mutaciones puntiformes heterocigotas de los genes de PMP22, Po y EGR2, indicativas de una herencia dominante, y mutaciones homocigotas de PMP22, Po y EGR2 con ancestros heterocigotos normales, demonstrativas de la transmisión recesiva recién referida 1.

Neuropatía hereditaria por vulnerabilidad excesiva a la presión (NHVP) En la mayor parte de los casos la causa de la NHVP es una deleción de la región duplicada (1,5 mb en 17p11.2) en CMT1A, y excepcionalmente es una mutación puntiforme o una deleción de un par de bases en el gen de PMP22. Queda un pequeño porcentaje de casos cuyo defecto genético está fuera de 17p11.2. La enfermedad se transmite con una herencia autosómica dominante, si bien en el 25% de los casos se trata de una mutación de novo7. Los síntomas se inician entre los 10 y los 30 años con parálisis recurrentes provocadas por la presión o traumas triviales. El paciente puede despertarse con una monoparesia que, lejos de ceder en unos minutos, como ocurre con una paresia del sueño, persiste días o semanas. Una presión no excesiva sobre el codo o la nalga, por ejemplo, desencadena una mononeuropatía del nervio cubital o ciático, que característicamente es indolora. No siempre, sin embargo, hay un factor

O. Combarros

desencadenante de la parálisis. Es usual detectar signos de polineuropatía en casos asintomáticos, e incluso se han descrito casos con un fenotipo similar al de CMT. El estudio neurofisiológico evidencia un descenso variable de la velocidad de conducción nerviosa, preferentemente en lugares de atrapamiento nervioso (tunel del carpo, codo, cabeza del peroné) o segmentos nerviosos distales 7; en la fase aguda de parálisis puede haber bloqueo de la conducción. En la biopsia de nervio se observan engrosamientos mielínicos característicos, que en las preparaciones de fibras separadas adoptan un aspecto de salchicha (neuropatía tomacular). Los axones aparecen a menudo comprimidos en el tubo neural por las vainas de mielina engrosadas y redundantes. El mecanismo de la vulnerabilidad nerviosa es desconocido. Se ha propuesto que los

Figura 3 Diagrama de flujo para el diagnóstico molecular de la forma desmielinizante de CMT.

Charcot-Marie-Tooth

"tomacula", al estrangular el axón, reducen el flujo axoplásmico al extremo de que una compresión extrínseca sea determinante para desencadenar una reducción fisiopatológicamente relevante. El curso clínico es ocasionalmente evolutivo, aunque la esperanza de vida es normal. Los propios pacientes suelen conocer que el tratamiento consiste en prevenir la compresión de los nervios.

CMT desmielinizante con herencia autosómica recesiva El cuadro clínico acostumbra a iniciarse en la infancia y es más grave que el de CMT1, pero no necesariamente tan grave como en la EDS o NHC. La mutación en el gen GDAP1 (ganglioside-induced differentiation-associated protein 1, que como otras glutatión transferasas tiene una función de destoxificación celular) se distingue por pérdida importante de fibras mielínicas gruesas, con un número variable de clusters de regeneración y bulbos de cebolla. En la mutación del gen MTMR2 (myotubularin related protein 2, que interviene en la transcripción génica), hay plegamientos focales de la mielina. Otros genes implicados son el SBF2 (SET binding factor 2, proteína de señalización intracelular), NDRG1 (N-myc downstream-regulated gene 1, proteína que interviene en la detención del crecimiento y diferenciación celular) y la periaxina (proteína requerida para el mantenimiento de la mielina del nervio periférico) 1.

Estrategia diagnóstica en la CMT desmielinizante Desde un punto de vista clínico práctico, la mejor estrategia diagnóstica para la enfermedad de CMT desmielinizante pasa por la historia clínica detallada al probando y al mayor número posible de familiares en riesgo, con el fin de establecer el patrón de herencia de la neuropatía (Figura 3). En la transmisión autosómica dominante debe iniciarse el estudio molecular con la duplicación de PMP22; si ésta fuera negativa se

O. Combarros

procedería en primer lugar al estudio de mutaciones puntuales del gen Cx32 en caso de ausencia de transmisión hereditaria varón-varón que permitiera sospechar una herencia dominante ligada al cromosoma X, o bien se analizaría el gen Po si existiera transmisión varón-varón en el árbol familiar. Si el patrón hereditario fuera compatible con una transmisión autosómica recesiva, en el caso de estirpes gitanas se comenzaría con el estudio del gen NRDG1, y para las otras razas el estudio molecular se iniciaría con el gen Po. En los casos supuestamente esporádicos por no existir una historia familiar positiva del proceso, es necesario realizar no solo una exploración clínica sino también un estudio neurofisiológico en el mayor número posible de familiares aparentemente sanos del probando, ya que un elevado porcentaje de los portadores de la duplicación y de la deleción del gen PMP22 no muestran síntomas ni signos. Si el estudio neurofisiológico no mostrara alteraciones en los familiares en riesgo, entonces el probando con CMT desmielinizante esporádica debiera someterse en primer lugar a un estudio genético para la duplicación o deleción PMP22, ya que hasta en una cuarta parte de las ocasiones estas mutaciones aparecen de novo7 en los casos esporádicos. Bibliografía 1. Berciano J, Combarros O. Hereditary neuropathies. Curr Opin Neurol 2004;16:613-22. 2. Berciano J, García A, Combarros O. Initial semeiology in children with Charcot-Marie-Tooth disease 1A duplication. Muscle Nerve 2003;27:34-9. 3. García A, Combarros O, Calleja J, Berciano J. Charcot-Marie-Tooth disease type 1A with duplication in infancy and early childhood: a longitudinal clinical and electrophysiological study. Neurology 1998;10:1061-7. 4. Berciano J, García A, Calleja J, Combarros O. Clinico-electrophysiological correlation of extensor digitorum brevis muscle atrophy in children with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A duplication. Neuromusc Disord 2000;10:419-24. 5. Sereda MW, Meyer Zu Horste G, Suter U, Uzman N, Nave KA. Therapeutic administration of progesterone antagonist in a model of Charcot-Marie-Tooth disease (CMT-1A). Nat Med 2003;9:1533-7. 6. Passage E, Norreel JC, Noack-Fraissignes P, Sanguedolce V, Pizant J, Thirion X, et al. Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Med 2004;10:396-401. 7. Infante J, García A, Combarros O, Mateo JI, Berciano J, Sedano MJ, et al. Diagnostic strategy for familial and sporadic cases of neuropathy associated with 17p11.2 deletion. Muscle Nerve 2001;24:1149-55.

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2

T. Sevilla, J.J. Vílchez Hospital Universitari La Fe. Valencia, España.

Resumen Las neuropatía hereditaria motora y sensitiva tipo 2 o enfermedad de Charcot-MarieTooth axonal (CMT2) son afecciones genéticas caracterizadas por una velocidad de conducción nerviosa superior a 38 m/seg y un perfil histológico con perdida de axones y signos regenerativos. En nuestro entorno su frecuencia abarca el 20-40 % de todos los CMT. Genéticamente se comportan de manera heterogénea en el modo de transmisión y la variedad de genes implicados. Se expresan bajo un fenotipo CMT genérico tendente a ser más grave y además con formas particulares de inicio en manos, parálisis de cuerdas vocales y con síntomas acropáticos. Se ha establecido una subclasificación según los genes o loci identificados: CMT2A, 2B , 2C, etc., que también incluye genes causantes de otras formas de neuropatía como son el P0, GDAP1 y lamina A/C. Algunas proteínas involucradas tienen una función clave en el axón, pero otras se localizan en la célula de Schwann, plasmando la compleja interacción que existe entre ambas estructuras. Palabras clave: Neuropatías hereditarias motoras y sensitivas, Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2, Genética enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

T. Sevilla, J.J. VĂlchez

Summary The hereditary motor and sensory neuropathies type 2 or axonal Charcot-MarieTooth diseases (CMT2) are characterized by nerve conduction velocity above 38 m/sec and an histological profile of axonal loss and regenerative features. They comprise twenty to forty per cent of all CMT according to data from our Country. Genetically they act heterogeneously either in the transmission way and because of the variety of implicated genes. Clinically they express a generic CMT phenotype that tends to severity; in addition there are particular forms starting in upper limbs, with vocal cord palsy and with acropatic features. A sub classification is building up according to the successive reported genes or loci implicated: CMT2A, 2B , 2C, etc.; it also included genes related to other form of neuropathies like P0, GDAP1 and lamine A/C. Many of the involved proteins have a key function in the axon but others are localized in the Schwann cell compartment revealing the complex interaction existing between both structures

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Introducción No sería posible hablar de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2 (CMT2) sin referirnos a la clasificación que se estableció según la velocidad de conducción nerviosa (VC). Uno de los primeros estudios neurofisiológicos manifestando que había al menos dos formas diferentes de la enfermedad lo publicaron Gilliat y Thomas (1957)1. Sin embargo tuvo más repercusión el estudio de Dyck y Lambert (1968) que presentaba un análisis prospectivo clínico, genético y electrofisiológico de familias con enfermedad neurológica hereditaria cuya manifestación principal era una atrofia y debilidad neurogénica simétrica2,3. Estos autores emplearon por primera vez el término neuropatía hereditaria motora y sensitiva tipo II (NHMS II) en casos con síndrome de Charcot-Marie-Tooth en los que la VC estaba normal o ligeramente disminuida y la patología correspondía claramente con una degeneración axonal. La mayoría de los estudios subsiguientes corroboran claramente tales hallazgos4,5 y relegaron otros que señalaban que la velocidad de conducción se distribuía de forma continua6,7. Esta controversia ha vuelto a surgir recientemente.

Validez de considerar la existencia de un grupo CMT-intermedio Si nos hacemos la siguiente pregunta: ¿realmente resulta fácil clasificar a los pacientes con el estudio neurofisiológico?. La respuesta es: no siempre. Pues si bien la mayoría de las familias presentan una VC inferior a 30 m/s o superior a 40 m/s, hay algunas cuya VC se sitúan en la franja "intermedia" y son difíciles de clasificar como CMT1 o CMT2. Los autores8 que propusieron el término de grupo intermedio para los casos cuya VC se situaba entre 25 m/s y 45 m/s fueron criticados porque su serie seguramente incluía familias con herencia ligada al cromosoma X (CMTX) ya que la proporción hombres-mujeres era de 2:1. Ahora es bien conocida la discordancia de la

T. Sevilla, J.J. Vílchez

VC entre los miembros de algunas familias CMTX, puesto que los hombres suelen tener la VC en el rango CMT1 o intermedio y las mujeres en el rango CMT2. Otra factor de confusión es el estadio clínico que se haya el enfermo cuando se determina la VC en una neuropatía primariamente axonal o CMT2. Si está muy avanzada existe pérdida importante de fibras mielínicas en la parte distal del nervio, sobre todo las de grueso calibre que conducen más rápidamente y por tanto la VC que se obtiene correspondería a las fibras más finas. En estos casos puede ser orientador comprobar que la amplitud del potencial de acción motor (CMAP) está muy disminuido y, además, si se determina la VC o latencia distal (LD) en nervios más proximales, como por ejemplo el nervio axilar, se obtiene una visión más precisa de la patología de fondo. Dejando aparte las situaciones anteriormente mencionadas se han descrito familias cuya VC es realmente intermedia, resultando que algunas de ellas tienen un sustrato patológico predominante desmielinizante, en otras es axonal y en algunas otras no está plenamente establecido. Por consiguiente hay una corriente actual que tiende a considerar al CMT intermedio como una situación particular más que una categoría nosológica.

Frecuencia de las neuropatías CMT2 Los estudios epidemiológicos publicados sobre la neuropatía CMT son escasos y resulta difícil establecer una comparación de la tasa de prevalencia entre los dos tipos, debido a diferentes criterios de clasificación y métodos empleados. Para comparar la frecuencia relativa de la CMT1 y la CMT2 debemos ceñirnos a los estudios de series clínicas o epidemiológicos realizados con posterioridad a la clasificación de Dyck y Lambert. En nuestro país el único estudio epidemiológico publicado es el de Combarros et al. en Cantabria12,13. Esta serie arroja una prevalencia de 28.2 casos/100.000, la frecuencia relativa de ambos tipos fue muy similar. En la mayoría de las series la frecuencia relativa es mayor para la forma CMT1 (Tabla I).

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Tabla I. Frecuencia relativa de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

AUTORES

Nº CASOS

CMT1 (%)

CMT2 (%)

NMH (%)

Dyck &Lambert 1968

72 (90)

8 (10)

4 (5)

Bucthal&Behese 1977

25 (39)

39 (61)

2 (3)

Brust et al 1978

54 (65)

28 (35)

6 (7)

Harding & Thomas 1980

262

173 (76)

55 (24)

34 (13)

Ben Hamida et al. 1981

28(74)

10 (26)

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Brooks & Emery 1982

35 (75)

12 (25)

---

Salisachs 1982

43 (79)

15 (21)

---

Harberg & Westerberg

29 (42)

28 (58)

---

Bouché et al. 1983

183

55 (46)

64 (54)

13 (10)

Combarros et al 1987

144

78 (54)

66 (46)

---

Nuestra serie 1991

154

90 (58)

40 (26)

24 (16)

CMT1 = Charcot-Marie-Tooth tipo 1 CMT2 = Charcot-Marie-Tooth tipo 2 NMH = Neuropatía Motora Hereditaria

T. Sevilla, J.J. Vílchez

Aspectos clinicos del CMT2 Otra pregunta de compleja respuesta es si existen características clínicas más o menos definidas del CMT2 con respecto a CMT1 o una neuropatía idiopática adquirida. A la cuestión de distinguir un tipo CMT1 de un CMT2 debemos responder que generalmente no se pueden establecer las diferencias entre ambos hasta que no se realiza el estudio neurofisiológico. Sin embargo se pueden apreciar ciertas peculiaridades resultantes del análisis global una serie de casos: 1) el comienzo de los síntomas suele ser más tardío en la CMT2; 2) los nervios periféricos no muestran hipertrofia a la palpación; 3) la debilidad de los músculos de las manos suele ser menor y la de los flexores plantares mayor; y 4) el grado de atrofia en extremidades inferiores suele ser más acusada5. Diferenciar CMT2 de una neuropatía adquirida axonal idiopática en el caso de que no haya historia familiar es muy difícil ya que la CMT2 clínicamente es muy heterogénea. La edad de comienzo varía desde el nacimiento hasta la octava década y el inicio de los síntomas después de los 40 años no es inusual5. Los CMT2 suelen tener un inicio más precoz de la enfermedad y más deformidades esqueléticas que las neuropatías axonales adquiridas idiopáticas, menos semiología sensitiva y más alteraciones en los estudios electrofisiológicos (alargamiento de LD en nervio tibial y VC más lenta en el nervio sural)9. Hay formas graves de la infancia con enfermedad de CMT2 que se presentan de forma esporádica, generalmente debidas a mutaciones de genes recesivos. Tienen un inicio es muy precoz, a veces con retraso de la marcha y en la infancia temprana ya suelen presentar gran atrofia y debilidad en las manos10,11. Finalmente hay que apuntar que algunas familias CMT2 presentan rasgos muy característicos como inicio de la atrofia muscular en manos o la presencia de una acropatía ulceromutilante. Por suerte, la mayoría de estas formas excepcionales tienen adscrito un gen o un locus por lo que se señalará más adelante a la hora de comentar los diferentes subtipos de CMT2

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Patrón clínico CMT2 general De lo expuesto se puede trazar el patrón más típico cuyo inicio es en la segunda o tercera década con caídas, tropezones y deformidad de pies, que en los años siguientes desarrollan debilidad y atrofia distal de extremidades inferiores. Las extremidades superiores se afectan en aproximadamente el 50% de los casos y los reflejos disminuyen o desaparecen en extremidades inferiores pero están relativamente preservados en extremidades superiores. La sensibilidad se suele afectar en 2/3 de los casos, y no es llamativa; aunque como veremos determinados fenotipos tienen alteraciones características que nos pueden hacer sospechar la mutación causante.

Patología Los cambios patológicos de la CMT2 no han sido analizados de modo tan completo como la tipo 1. Sin embargo se dispone de estudios necrópsicos detallados14-16. Los principales hallazgos en los nervios periféricos han sido la pérdida de fibras mielinizadas, particularmente las de mayor diámetro, atrofia axonal y agrupamientos de pequeños clusters regenerantes. No se ha documentado la presencia de cambios hipertróficos 3,17. Se ha observado un gradiente proximal a distal de pérdida de fibras en el nervio ciático. Se pueden observar pequeños bulbos de cebolla, más visibles al microscopio electrónico. En la médula espinal se ha encontrado degeneración del fascículo gracilis acompañado de gliosis fibrilar16 . En cuanto a la sustancia gris del asta anterior algunos autores han encontrado pérdida de neuronas motoras a lo largo de toda la médula14 y otros solo en los niveles lumbar y sacro16. Las neuronas motoras mostraban signos de atrofia axonal simple. Los ganglios de las raíces dorsales mostraron una marcada depleción celular y aumento del tejido fibroso. También se observó a este nivel proliferación de las fibras no mielinizadas muy finas que mostraron marañas esféricas, lo que se consideró un fenómeno asociado con regeneración.

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Patrones de herencia y genética molecular La transmisión en el CMT2 puede ser, al igual que en el CMT1, autosómico dominante, autosómico recesiva y ligada al cromosoma X. Por otra parte se han descubierto numerosos loci y genes tanto en las formas dominantes como en las recesivas, generando una subclasificación genética del CMT2 (Tabla II). Salvo las mutaciones de la proteína cero de la mielina (MPZ) en familias autosómico dominantes18, las del gen GDAP1 (Ganglioside-induced differentiationassociated protein-1) en familias autosómicos recesivas19,20 y la conexina 32 (gen GJB1) en herencia ligada al cromosoma X21, la mayoría de las mutaciones CMT2 se han descrito en escasas familias. Los genes implicados en este tipo de neuropatía actúan a diversas localizaciones del axón: organelas, transporte axonal anterógrado y retrógrado, e incluso hay mutaciones en genes que codifican proteínas mielínicas. Las mayoría de las veces no aparece correlación entre fenotipo y genotipo por lo que solamente comentaremos aquellos fenotipos que tengan una característica peculiar que pueda hacer sospechar o intuir un genotipo determinado.

Clasificacion del tipo CMT2 y fenotipos característicos Formas autosómico dominantes CMT2A: (mutaciones de los genes kinesina22 y mitofucsina23). Las mutaciones de los genes de la kinesina y mitofucsina dan lugar a un fenotipo semejante al que hemos denominado patrón general, las de la mitofucsina afectan al compartimiento anterior y posterior. CMT2B: (mutaciones del gen RAB724). Las mutaciones de este gen dan lugar a una neuropatía ulcero-mutilante, lo más llamativo es la importante alteración de la sensibilidad con úlceras tróficas en dedos de pies y pies; algunos pacientes pueden tener amputaciones por episodios repetidos de osteomielitis. No presentan síntomas de disautonomía25.

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Tabla II. Clasificacion enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 2

CMT Axonal o CMT2

Dominante CMT CMT CMT CMT CMT CMT CMT CMT CMT CMT CMT

2A: KIF1B; 1p36 2A: MFN2; 1 2B: RAB7; 3q13-q22 2C: 12q23-q24 2D: GARS; 7p14 2E: Cadena ligera de los neurofilamentos; 8p21 2F: HSPB1; 7q11-q21 2G: 12q12 2I: P0; 1q22 2J: P0; 1q22 2L: 12q24

Recesiva AR-CMT2A: Lamina A/C; 1q21 AR-CMT2B: 19q13.3 AR-CMT + Disfonía: GDA P1; 8q21.1 Ligada al cromosoma X Connexina-32

CMT2C. Solo se ha encontrado 1una familia, además de la afectación de extremidades estos pacientes presentan paresia progresiva de cuerdas vocales, diafragma y músculos intercostales26; esta identificado el locus pero no el gen27. CMT2D. Se asocia a mutaciones del gen GARS (glicil t-RNA sintetasa)28. La característica diferencial es que se suele iniciar por las extremidades superiores y que es alélica con la neuropatía motora hereditaria (NMH) tipo 5. En una misma familia segregan CMT2D y NMH5, con idénticos haplotipos. CMT2E. Este tipo se debe a mutaciones en el gen de la cadena ligera de los neurofilamentos (NF-L), el primer gen responsable de CMT2 que se identificó29. La clínica en la familia en la que se detectó esta mutación es típica de CMT2.

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Posteriormente se encontró una mutación en el gen NF-L en otra familia con VC intermedia30. Muy recientemente se han descrito varios casos con mutaciones de novo en pacientes con neuropatías de comienzo precoz y con un fenotipo grave, mostrando la biopsia de un caso hallazgos compatibles con patología axonal y algunos bulbos de cebolla; la VC estaba disminuida en casi todos los enfermos31. CMT2F: Mutación en heat-shock protein 2732. No características clínicas diferenciales salvo que la mutación también causa NMH. CMT2G: hallado el locus (12q12-q13.3) pero no el gen33. No presenta características clínicas peculiares, hay una descripción necrópsica detallada de un caso16. CMT2-P0. Debida a mutaciones del gen de la proteína cero de la mielina. Aunque las mutaciones de este gen se asocian mayoritariamente a un fenotipo CMT1, cuando se expresan en forma CMT2 suelen aparecer patrones muy particulares: 1) una familia descrita inicialmente por Marrosu et al18 que se presentó con el fenotipo que hemos llamado patrón general; 2) la mutación Thr124Met

34,35

que aparece con un

fenotipo muy peculiar, aunque no exclusivo36 , con inicio tardío en la cuarta o quinta década y que a veces progresa rápidamente hasta incapacitar al enfermo en silla de ruedas; son frecuentes además los dolores lancinantes, alteración de la sensibilidad profunda, sordera y alteraciones pupilares; 3) la anterior mutación se ha encontrado también en estado homocigoto con una neuropatía temprana y afectación de múltiples pares craneales y musculatura y respiratoria, causando el fallecimiento de una paciente por aspiración37,38; 4) una familia CMT2 en la que el probando presentaba bloqueos de conducción39; 5) una familia con neuropatía axonal casi asintomática en estado heterocigoto y en homocigosis aparece con neuropatía congénita hipomielinizante40; y 6) finalmente una familia con fenotipo axonal cuyo inicio supera los 60 años con predominio de síntomas sensitivos41. En general las formas CMT2 con mutaciones MPZ son de inicio más tardío y destaca la importancia de los síntomas sensitivos. Por término medio suelen ser más leves que las formas desmielinizantes aunque no es una norma general. CMT2L: identificado el locus (12q24) pero no el gen42. Forma típica salvo dos casos que manifiestan también una atrofia de la musculatura proximal.

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Formas autosómico recesivas AR CMT2A: debido a mutaciones del gen de la lamina A/C43. Inicio en la segunda década en la parte distal de extremidades inferiores. Algunos progresan a debilidad cinturas y pérdida de la autonomía, manifiestan escoliosis y una evolución muy rápida44,45. Puesto que mutaciones del gen de la lamina A/C también pueden lugar a una miopatía proximal podría pensarse que la debilidad proximal fuese de carácter miopático; no obstante en un caso se realizó biopsia deltoides y determinación de CK que resultaron normales. En otra familia se ha encontrado una mutación responsable de varias alteraciones que incluyeron miopatía proximal, leuconiquia, cardiopatía y fenotipo CMT246. AR CMT2B: ligada al cr19q13.3. Inicio entre los 23-42, afecta a flexoextensores de pies, afectación de extremidades superiores desde leve a importante47,48. AR CMT2-GDAP 1: la mutación de este gen es la más frecuente de todas las familias con CMT2 y herencia AR. El locus se halló en cuatro familias tunecinas con alto índice de consanguinidad y se denominó tipo CMT4A. Estas familias se clasificaron como desmielinizantes en función de la velocidad de conducción y los hallazgos de la biopsia de nervio49. El cuadro clínico era muy grave con inicio alrededor del año de vida e incapacidad en silla de ruedas en la adolescencia. En muchos pacientes no se podía obtener la VC distal y en los casos en los que se registró la media era de 29 m/s, mostrando un potencial de acción motor con amplitud muy disminuida (media de 0,25 ms). En estas familias Baxter et al. hallaron 3 mutaciones diferentes en estado homocigoto del gen GDAP120. Simultáneamente Cuesta et al. encontraron mutaciones de este gen en tres familias españolas, una de ellas consanguínea, que presentaban una forma clínica grave de neuropatía con disfonía y paresia de cuerdas vocales y que había sido clasificada como CMT2 basándose en la biopsia de nervio y la VC (entre 41-46 m/s)19. En algunos pacientes españoles tampoco se podía obtener potencial de acción motora distal pero las latencias a músculos proximales eran normales y la biopsia de nervio sugería patología axonal. Es importante señalar que las familias tunecinas y españolas a pesar de clasificarse de diferente forma (desmielinizante y axonal), compartían características comunes como

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el padecer una forma clínica muy grave e incluso tener una mutación común (S194X)19,20. Es curioso señalar que en una misma familia se han encontrado hermanos con VC normal y disminuida, observando como el paciente que presenta la VC normal tiene un CMAP amplio y el que la tiene disminuida presenta un CMAP muy disminuido de amplitud (0,02)50. El que una misma mutación en estado homocigoto de lugar a dos tipos diferentes de neuropatía sería muy difícil de explicar biológicamente, siendo más lógico pensar que la alteración de la velocidad de conducción esté en consonancia con la pérdida masiva de axones mielinizados. Además, en todas familias españolas se encontraron pacientes con paresia de cuerdas vocales51, hallazgo también descrito por otros autores52,53. La disfonía puede estar relacionada con el curso y gravedad de la neuropatía puesto que generalmente aparece a partir de la adolescencia y no es exclusiva de esta mutación, se ha encontrado también en CMT asociado a mutación de otros genes26,54. En resumen: 1) es una constante que las mutaciones del gen GDAP1 provocan una neuropatía grave que en muchos casos lleva a la silla de ruedas alrededor de la adolescencia, 2) no está claro que las mutaciones del GDAP1 den lugar a dos fenotipos distintos, los hallazgos neurofisiológicos y patológicos van más a favor de una neuropatía axonal como proceso patológico inicial, aunque no se puede excluir que una patología desmielinizante coexista o contribuya a la patogenia, 3) no hay correlación entre el genotipo y el fenotipo, es decir que no se ha comprobado que determinadas mutaciones produzcan un fenotipo axonal y otras desmielinizante, 4) es muy probable que la paresia de cuerdas vocales esté en relación con el tiempo de evolución de la enfermedad, aunque no se puede descartar que determinados genotipos la predispongan. Las mutaciones de este gen son relativamente frecuentes en las neuropatías CMT recesivas. CMT2 con herencia ligada al cromosoma X Está asociado con mutaciones de la conexina 32. No hay transmisión hombre-

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

hombre y la enfermedad es más grave en hombres que en mujeres tanto clínica como electrofisiológicamente. Los hombres manifiestan importante debilidad y atrofia distal en extremidades inferiores y superiores hacia los 20 años. Las mujeres pueden estar asintomáticas, aunque en algunas puede ser grave debido al fenómeno de lyonización por inactivación fortuita del cromosoma X55. Las velocidades de conducción son generalmente intermedias en los hombres y normales o ligeramente disminuidas en las mujeres. La biopsia muestra predominancia de cambios axonales a pesar del enlentecimiento de la velocidad de conducción56.

Patogenia del CMT2 Mecanismos que alteran el normal funcionamiento de la neurona La neurona contiene estructuras comunes a cualquier otra célula como son el núcleo, nucleolo, aparato de Golgi, mitocondrias, lisosomas y citoesqueleto, incluyendo los neurofilamentos y microtúbulos. Así mismo la neurona es una célula dinámica en la que se transporta materiales a las terminales nerviosas (axones y dendritas) para modificar la función de los músculos y otras células. A la vez otros componentes absorbidos por las terminales nerviosas son transportados al cuerpo celular para modificar su metabolismo. Existe pues un transporte axonal anterógrado y otro retrógrado cuya alteración puede tener un efecto deletéreo. El transporte axonal es íntimamente dependiente del metabolismo oxidativo pues cuando los nervios in vitro son sometidos a anoxia (en una atmósfera de nitrógeno), el bloqueo del transporte axoplásmico rápido cae en 1030 minutos. Otras sustancias requeridas para el transporte axonal son el calcio o el magnesio; en un medio libre de calcio el transporte disminuye en 30 minutos y cesa en 2 horas y media. Altas concentraciones de calcio también pueden bloquearlo. Componentes celulares como los microtúbulos participan activamente en el transporte de sustancias. Las organelas rodeadas de membrana se deslizan a lo largo de los microtúbulos en dirección anterógrada y retrógrada. Hay proteínas

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que dirigen el movimiento de las organelas a lo largo de los microtúbulos, como la kinesina que las dirige al extremo distal y la dineína al cuerpo neuronal57. Las anomalías del transporte axonal pueden aparecer: en el lugar donde se organiza la carga, en el transporte anterógrado, al final del axón donde ocurre un giro del transporte y en el transporte retrógrado. Mecanismos de alteración de la función biológica de los genes Mutaciones de múltiples genes se han encontrado responsables del síndrome de CMT. La alteración de los mismos ha afectado proteínas constituyentes de la mielina, interacción axón-célula de Schwann, tráfico axonal y transporte de proteínas. Genes que afectan a la mielina Los genes que codifican proteínas mielínicas dan lugar a formas desmielinizantes o CMT1. Hay dos excepciones, el gen MPZ y el GJB1. La mayoría de las mutaciones de la proteína cero dan lugar a una neuropatía desmielinizante pero algunas provocan una neuropatía axonal. No se sabe la razón por la cual esta proteína mielínica provoca una forma de neuropatía axonal, aunque si se conoce su importancia para mantener la unidad axón-célula de Schwann58. Ejemplo de cómo esta unidad es importante se demuestra en el ratón Trembler en el que la desmielinización local resulta en disminución de la fosforilización de los neurofilamentos, lentificación del transporte axonal y reducción del diámetro axonal mientras que las regiones mielinizadas del mismo axón tienen parámetros normales59,60. Otro ejemplo de dicha relación se ha visto en un ratón con una mutación nula de la MAG (glicoproteína asociada de la mielina), que desarrolla atrofia de los axones mielinizados que resulta en degeneración axonal61. Así pues mutaciones en genes que codifican proteínas mielínicas podrían actuar como señales que inicien un proceso patológico en los axones. Es probable determinadas mutaciones de MPZ alteren las interacciones axónmielina y provoquen como consecuencia un fenotipo CMT2.

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Alteraciones del transporte axonal Mutaciones de genes responsables de alteraciones del transporte axonal podemos considerar las siguientes: Kinesina (KIF1B): las mutaciones del gen de la kinesina dan lugar a una pérdida del función del dominio motor de la proteína por lo que se altera el transporte anterógrado de precursores de vesículas sinápticas (transporte de materiales del cuerpo neuronal al axón)22. Mitofucsina 2 (Mfn2): se localiza en la membrana externa de la mitocondria, está presente en muchos tejidos y es crucial en el metabolismo de la mitocondria a través del mantenimiento de la arquitectura de la cadena mitocondrial por medio de la fusión de las mitocondrias. La reducción de la expresion de la Mfn2 en miotubos de ratas y fibroblastos de ratón se asoció con un 30% de la reducción del metabolismo oxidativo de la glucosa62. Mutaciones del gen de la Mfn2 se han encontrado en una familia con CMT2 que afecta a los músculos del compartimiento anterior y posterior23. RAB7: miembro de una familia de proteínas que regulan el transporte vesicular y se localizan en compartimientos intracelulares inespecíficos. La proteína efectora de este gen induce el reclutamiento del sistema dineina-dinactina que son los motores del transporte axonal retrógrado rápido (transportan materiales del terminal axonal al cuerpo celular). Se han hallado familias con mutaciones de este gen y fenotipo ulcero-mutilante24,63.

Mutaciones de genes que se expresan de forma ubicua GARS (glicil-t-RNA sintetasa): tiene una función esencial en la síntesis de proteínas, están presentes en todas las células y deben de reconocer adecuadamente el tRNA y el aminoácido para mantener la fidelidad de la translación. El porqué esta proteína tan ubicua causa un fenotipo concreto (neuropatía, neuronopatía) no se sabe. Pudiera ser que el mecanismo tenga que ver con un defecto general en la eficiencia de la translación,

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en un ambiente celular típico este defecto no daría lugar a fenotipo detectable, sin embargo las células que tienen axones largos serían más propensas a sufrir patología debido a una reducción de los productos de las proteínas en alcanzar el axón terminal (esto no explicaría el inicio por extremidades superiores). Otra razón es que podría haber una necesidad específica en las neuronas de proteínas ricas en glicina. El porqué está proteína puede dar lugar a 2 fenotipos distintos (CMT2D y NMH5) en una misma familia28,64 es lo que nos da una llamada de atención sobre el riesgo de clasificar enfermedades según fenotipos. CMT2D y NMH 5 son el primer ejemplo de cómo una aminoacil tRNA sintetasa está implicada en una enfermedad genética humana. HSP1B o HSP27 (pequeña heat-shock proteína): se expresan en muchos tejidos. Estudios recientes han demostrado que estas proteínas chaperonas (colaboran en la realización del plegamiento correcto de las proteínas y están involucradas en la protección contra el estrés celular) tienen efecto antiapoptótico y propiedades citoprotectoras y a menudo están involucradas en varias enfermedades neurodegenerativas. Investigando determinadas mutaciones de estas proteínas se vio que había una reducción de la viabilidad de las neuronas in vitro, sugiriendo que esto era responsable de la degeneración axonal que causa CMT2F y NMH2. El tipo nativo de HSP27 también está implicado en la organización de los neurofilamentos, lo que es importante para el mantenimiento del citoesqueleto y transporte axonal. La mutación de HSP27 afecta al ensamblaje de los neurofilamentos y provoca degeneración axonal32. Junto con GARS28,64 provocan mutaciones que se manifiestan fenotípicamente como CMT2 y NMH2. Lamina A/C: las laminas son componentes estructurales de la membrana nuclear. Las mutaciones de la lamina A/C son responsables de un grupo numeroso de enfermedades, entre ellas varias que afectan al sistema neuromuscular (distrofia Emery-Dreifuss, distrofia de cinturas tipo 1B) además de CMT2A-AR43. GDAP1: El gen GDAP1 se expresa en varios tejidos predominando en cerebro y médula espinal, el análisis estructural de la proteína sugiere una homología con otras glutation transferasas, que tienen una función de destoxificación celular20,65. No obstante su biología y función o funciones exactas son todavía desconocidas.

Charcot-Marie-Tooth tipo 2

Mutación de otras proteínas Neurofilamentos (NF-L): Los neurofilamentos forman parte del citoesqueleto de los axones mielinizados, se componen de tres proteínas: ligera (NF-L), mediana (NF-M) y pesada (NF-H). La expresión de las proteínas de los neurofilamentos debe de estar equilibrada, la sobre expresión de alguna de ellas da como resultado acumulación de proteínas de neurofilamentos en los cuerpos celulares y disminución del calibre axonal. Sin embargo un aumento combinado de todas promueve el crecimiento axonal radial. El gen de NF-L es el único capaz de organizar los neurofilamentos por sí mismos. El ratón con mutación nula se desarrolla normalmente y no exhibe el fenotipo clínico, sin embargo el ratón transgénico que tiene mutación presenta alteración de la marcha con debilidad de extremidades superiores e inferiores30,31.

Conclusión Los genes implicados en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 pueden afectan a muchos niveles que alteran el normal funcionamiento neuronal, incluyendo las propias proteínas de la mielina. Mutaciones del mismo gen pueden dar lugar a fenotipos diferentes (axonal y desmielinizante), incluso dentro de la misma familia (CMT2 y NHM), lo que nos demuestra el peligro de clasificar estas enfermedades por su fenotipo. Nueva información acerca del funcionamiento de estas proteínas será imprescindible para desarrollar futuras estrategias de tratamiento.

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Charcot-Marie-Tooth tipo 2

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Hereditary sensory neuropathy: a short review

G.A. Nicholson Professor of Neurogenetics. University of Sydney. Molecular Medicine Laboratory and ANZAC Research Institute. Clinical Sciences Building. Concord Hospital. Australia.

Abstract Hereditary sensory neuropathies (HSN) are a poorly recognised group of peripheral neuropathies. In spite of their name, they are both a sensory and motor neuropathies. Molecular advances have defined some distinct dominantly inherited and recessive forms. They are characterised by loss of pain sensation, which can lead to painless injuries and skin ulceration. There is minimal, if any, autonomic dysfunction. The dominantly inherited group would be better classified as a form of hereditary sensory and motor (Charcot-Marie-Tooth) neuropathy and are probably caused by toxicity of mutated proteins. The recessive sensory neuropathies or congenital insensitivity to pain disorders are diseases due to loss of function of essential sensory nerve proteins including growth factors and their receptors. This paper reviews the development of the present classification and mechanisms causing HSN. Key words: hereditary sensory neuropathy review

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Resumen Las neuropatías sensitivas hereditarias (NSH) constituyen un grupo sindrómico que ha recibido menos atención que otras neuropatías. Los estudios de genética molecular han permitido individualizar varias formas con herencia autosómica dominante o recesiva. Se caracterizan por hipoalgesia, que puede desencadenar heridas y úlceras indoloras. La disautonomía es mínima o inexistente. El grupo con transmisión dominante quizás debiera clasificarse con la enfermedad de CharcotMarie-Tooth; su causa probablemente sea por toxicidad de proteínas mutadas. Las NSH recesivas o insensibilidad congénita al dolor son causadas por mutaciones génicas que condicionan pérdida de función de proteínas esenciales de los nervios sensitivos incluyendo factores tróficos y sus receptores. Revisamos la clasificación y fisiopatología de las NSH. Palabras clave: neuropatía sensitiva hereditaria; revisión

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Hereditary sensory neuropathy

Introduction The area of hereditary sensory neuropathies is rapidly evolving as new molecular forms are described (see appendix internet resources). They are poorly recognised because the name HSN or HSAN does not reflect the clinical presentation. Molecular advances have lead to a better understanding their underlying cell biology and raises the possibility of developing prevention or drug treatments. This topic has also been the subject of a number of recent reviews. The dominantly inherited sensory neuropathies were reviewed by Auer-Grumbach et al (1) and the autonomic neuropathies by Low (2). The hereditary sensory neuropathies can broadly be broken into dominantly inherited and recessive groups with quite different aetiologies. The dominant group are gain of function disorders (where a mutant protein gains a new function and becomes cell toxic) and the recessive group are generally loss of function disorders.

Nomenclature The clinical classification has been expanded by molecular advances. In the past it was possible to divide these disorders into types I to V but the profusion of new disorders makes this classification unwieldy. A classification defined by chromosomal loci or genes are not useful unless the clinical phenotype is distinct. As patients need to have a clinical diagnosis when they are seen in the clinic, names applied to disorders should initially reflect the phenotype and later a molecular sub classification can be added after DNA results become available. Therefore the name of a disorder should be part of a classification is based on the phenotype and mode of inheritance, a classification which can be applied at the bedside.

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Classification of sensory neuropathies These disorders are motor and sensory neuropathies where sensory involvement predominates and is the presenting symptom. There are many single case reports in the literature of clinically different syndromes. The classification below is based on disorders defined by molecular biology or more than one case report. It is useful to classify these disorders into groups according to their mode of inheritance, age of onset and whether the symptoms and signs suggest small fibre or large myelinated fibre involvement. Dominantly inherited sensory neuropathy was recognised by Hicks in London, who recognised the dominant pattern of inheritance and the propensity for painless injury, ulceration, lightning shooting pains and secondary mutilation and later bilateral deafness (6) in a large family from southern England. The early literature used names for the disorder reflecting limb mutilations (acrodystrophy), which occur in advanced cases that have not had proper diagnosis and management, a situation, which rarely occurs today. In the 1920â&#x20AC;&#x2122;s, England and Denny-Brown who re-examined relatives of Hick's family recognised motor involvement and described the disorder as a form of peroneal muscular atrophy (7) now generally known as Charcot-Marie-Tooth neuropathy. In the 1970's, Dyck classified the disorder as a sensory and autonomic neuropathy (8). The neurophysiology of dominantly inherited hereditary sensory neuropathy reflects loss of both large and small myelinated fibres, both motor and sensory. Sensory nerve action potentials can be retained but reduced in clinically affected individuals. This contrasts with Charcot-Marie-Tooth neuropathy, type 1A, where sensory nerve action potentials are entirely lost and most patients are unaware of any sensory loss. The sensory features of hereditary sensory neuropathies are therefore intermediate between large fibre neuropathies and the small fibre neuropathies where loss of pain sensation and dysaesthesia occurs in the presence of relatively normal sensory action potentials.

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Hereditary sensory neuropathy

Tabla I. Frecuencia relativa de la enfermedad de charcot-marie-tooth

DISORDER

CHROMOSOMAL LOCUS

GENE

Dominant HSN

Pure forms CMT phenotype, large and small fibre neuropathies: HSN1

MPZ (Thr124Met mutation)

CMT 2B Neither 9 or 3 (no shooting pains)

SPTLC1 MPZ RAB7

unlinked, not 3 or 9

HSN plus other symptoms Cough and GER followed by neuropathy HSN1b plus GER and cough(3)

3p22-24

HSN plus spastic paraplegia (OMIM 256840) HSN plus deafness and dementia (4) small fibre neuropathy phenotype, dysaesthesias restless legs (OMIM 102300 & 608831)

12q12-21, 14q13-21

recessive HSN congenital disorders, sporadic cases or sibs affected (with loss of pain more than loss of touch) congenital sensory (HSAN II, OMIM 201300)

12p13

congenital insensitivity to pain with anhidrosis (HSAN IV) congenital insensitivity to pain (HSAN type V, OMIM 608654)

HSN2 NGF receptor NGF

with autonomic symptoms: familial dysautonomia (Riley-Day, HSAN III)

IKBKAP

childhood onset HSN with dysautonomia and corneal insensitivity, small myelinated fibres lost (5)

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G.A. Nicholson

In the 1990's, we showed that the common form of dominantly inherited hereditary sensory neuropathy was linked to chromosome 9 in a large Australian family originating from southern England (9). We later found mutations in the ubiquitously expressed housekeeping enzyme, serum palmitoyl transferase (10) which is the rate limiting enzyme in the sphingolipid pathway. Mutations were found in only subunit 1 (LCB1) of the dimeric membrane protein, which is located in the endoplasmic reticulum. We found a common haplotype (unique set of DNA markers situated around the gene) in the Australian family and in 3 families in southern England, indicating that the families had a common founder who probably lived prior to 1700 (11). As the family reported by Hicks had relatives in Exeter, we suspect this is the mutation in the family studied by both Hicks and Denny-Brown. There is one report of loss of enzyme activity occurred ranging from zero to 70 percent (12). Complete loss of enzyme activity occurs when the same mutation is expressed in a homozygous fashion in yeast showing that this enzyme is necessary for cell viability. However our results in peripheral blood lymphocytes showed a loss of enzyme activity ranging from 0-30% (13). There are no instances of dominantly inherited disease caused by mild or moderate loss of any enzyme's activity, as in this case. Since recessive diseases can be caused by loss of enzyme activity but only when particular enzyme activity is near zero. Mild loss of function is therefore unlikely to be the cause of the pathology in hereditary sensory neuropathy. Recently an novel mutation was found in an exon not likely to be related to the enzyme active site (14). Dominantly inherited disorders are usually produced by a gain of "toxic function" ie the mutant product has a toxic effect. This is a common feature of many hereditary neuropathies. Dominantly inherited hereditary sensory neuropathy is a true distal (or dying back) axonal degeneration. The disorder begins with loss of sensation first in the feet and later in the hands with secondary loss of power in the lower limbs and later the hands, first producing weakness of dorsiflexion and later footdrop. Later, there is weakness in the intrinsic hand muscles. Unlike most other dominantly inherited peripheral neuropathies, HSN does progress to involve the proximal limb girdles

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Hereditary sensory neuropathy

later in life so that 70 year old patients may require wheelchairs and cannot elevate the arms above 90 degrees. Nerve deafness is a common feature. Some individuals in families with other dominant neuropathies can have the HSN1 phenotype with foot ulcers and a motor and sensory neuropathy eg in CMT1A. CMT2B caused by Rab7 mutations cases can have foot ulcers. CMT2B can therefore be classified as a form of hereditary sensory neuropathy. The MPZ Thr124Met mutation in CMT1B can have shooting pains and Argyle-Robertson pupils (15) as occasionally can be seen in severe HSN1 cases. We have mapped a gene mutation to chromosome 3 in families with dominant inheritance of hereditary sensory neuropathy with chronic (even disabling) cough and gastroesophageal reflux (3). Some patients have cough syncope and had to give up their motor vehicle driving licence. The first symptoms appear in the 2nd decade with an irritating dry throat clearing cough, sometimes precipitated by strong perfumes, later gastric reflux symptoms and eventually sensory loss is apparent. Autonomic involvement is not obvious in the dominantly inherited sensory neuropathies. There is no evidence of gastrointestinal involvement or postural hypotension. Patients can report increased sweating on the hands or the body. Sweat tests show patchy loss of sweating and with compensatory increases of sweating on non-denervated areas of skin. In some patients, Argyle-Robertson pupils reflect autonomic involvement of small fibres innervating the pupil. In conclusion the dominantly inherited sensory neuropathies would be better named as a sensory and motor hereditary neuropathy, a variant of Charcot-MarieTooth neuropathy (16). The recessive sensory neuropathies present a totally different clinical presentation to the dominant disorders. These are usually childhood onset diseases with severe congenital loss of pain sensation leading to mutilation of distal digits and ulceration. They present as sporadic cases or occasionally more than one sibling in a sibship. Neurophysiology and pathology reflect the pattern of small fibre involvement. In recent years, mutations in nerve growth factor (NGF) and its receptor TRKA have been reported in some families, the latter families have mental retardation as

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well as congenital insensitivity to pain. These mutations may explain the predominantly sensory involvement of these disorders, as nerve growth factors are important for sensory neurones. Recently mutations in a novel gene named HSN2 were described in Canadian families in Quebec, Newfoundland and Nova Scotia (17) and in a Lebanese family (18). This disorder had a childhood onset with glove and stocking sensory loss including touch and no overt autonomic symptoms. A mutation in a chaperone gene, the cytosolic t-complex peptide-1 (Cct4) gene was found in a rat recessive sensory neuropathy, this could reduce the function of a chaperone protein, giving further evidence that unstable molecules may cause the disease (19).

X-linked recessive HSN A single family with possible X-linked neuropathy was described with features consistent with HSN1 but this family could also have SPTLC1 mutations which have not been reported (20) Molecular biology is leading to the fundamental mechanisms in these diseases. The congenital varieties may well be due to developmental loss of normal function, disturbing normal neurotrophin transport in sensory neurones and the mechanism of the adult dominantly inherited neuropathies is more in line with mechanisms described in the Charcot-Marie-Tooth neuropathies where gain of abnormal toxic function or protein instability leads to defects in the distal axon presumably due to disturbance of axoplasmic transport.

Management The main line of management is detection of at risk patients and education aiming for

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Hereditary sensory neuropathy

the prevention of injuries. This is usually available in diabetic foot care clinics. When skin ulceration occurs which fails to heal in 6 weeks expert surgical; help should be sought. These ulcers will heal in the absence of any source of pressure. This usually meqans using a plaster with an opening above the ulcer to take away all pressure sources. Chronic ulcers will progress to osteomyelitis and subsequent bone extrusion if untreated. Charcot joints also may require reconstructive surgery or arthrodesis. Shooting pains can be managed with a combination of antiepileptic and antidepressant medications. As this is a chronic condition, opiate analgesics should be avoided. Some patients eventually cease to have shooting pains as the disease progresses. Detection of at risk family members and reproductive decisions may be assisted by genetics counselling (see GeneTests website below).

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Ponencia sobre el complejo de las demencias degenerativas: solapamientos y divergencias Director: Alfredo Robles

XIII Congreso Nacional de NeurologĂa Murcia, 2005

Realización editorial: Viguera Editores, S.L. www.viguera.com

ÍNDICE 1. Genética de las demencias degenerativas: de la enfermedad monogénica a la poligénica compleja J.L. Molinuevo, A. Lleó

2. Proteómica: solapamientos y exclusividades en las diversas demencias degenerativas J. Ávila

3. La secuencia patogénica de las enfermedades neurodegenerativas: aspectos comunes y aspectos divergentes J. García de Yébenes

4. Degenerative dementias: past, present and future A. Kertesz

5. Manifestaciones clínicas de las demencias degenerativas: un espectro sindrómico heterogéneo que converge A. Robles

6. Histopatología de las demencias degenerativas: ¿lesiones excluyentes, o una cuestión de topografía y proporciones? I. Ferrer

7. Tratamientos de las demencias degenerativas: ¿dianas comunes o estrategias independientes? A. Frank

8. Necesidad de una nueva terminología: nuevos síndromes, nuevas enfermedades J.M. Martínez-Lage

Genética de las demencias degenerativas: de la enfermedad monogénica a la poligénica compleja J.L. Molinuevo a, A. Lleó b a

Unitat Memòria-Alzheimer. Hospital Clinic i Universitari. Barcelona.

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona.

Introducción

En esta última década se han producido grandes avances en la genética molecular, identificándose un gran número de genes determinantes, cuya mutación permite diagnosticar una enfermedad y de genes de susceptibilidad, cuyos polimorfismos actúan como marcadores de riesgo genético. Asimismo, se han dilucidado algunos de los mecanismos implicados en la patogenia de múltiples enfermedades neurodegenerativas, que cursan con deterioro cognitivo y demencia. La localización en el cromosoma 4 de la alteración genética responsable de la enfermedad de Huntington en 1983 [1], motivó la búsqueda de los genes causales de otras demencias. En este sentido, la enfermedad de Huntington es el paradigma de una enfermedad monogénica, es decir es una enfermedad producida por la alteración de un solo gen, y que en este caso presenta un patrón de herencia autosómico dominante. No obstante, las bases genéticas de la mayoría de entidades

Correspondencia: Dr. José L Molinuevo. Unitat Memòria-Alzheimer. Servei de Neurologia-ICMSN. Hospital Clínic i Universitari. Villarroel 170. 08036 Barcelona. Fax: +34 934 518 240. E-mail: jlmoli@clinic.ub.es

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neurodegenerativas que cursan con un cuadro de demencia son de mayor complejidad. En el campo de las enfermedades neurodegenerativas nos encontramos que el término (ej: enfermedad de Alzheimer) con el que se nombra una entidad en realidad incluye a un conjunto de enfermedades de etiología monogénica, así como otras de etiología compleja. Estas últimas a su vez resultan de la interacción de un sustrato genético mal definido y causas ambientales [2]. Este es el caso de la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia frontotemporal (DFT), la demencia por cuerpos de Lewy y algunas enfermedades causadas por priones. En el caso de la EA, se han implicado tres genes [3], el gen de la proteína precursora de amiloide (APP) en el cromosoma 21, el gen de la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14 y el gen de la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1, cuya alteración o mutación puede generar la enfermedad. Asimismo, se han descrito dos genes responsables de la DFT [4,5], el gen de la proteína tau (MAPT) y el de la PSEN1. Por consiguiente, el grado de complejidad de la genética de las demencias neurodegenerativas, es aún mayor del esperado, dado que no sólo un mismo fenotipo puede ser producido por diferentes genotipos, sino que un mismo gen puede a su vez generar fenotipos diversos. Durante este capítulo, profundizaremos en la genética de la EA y de la DFT, como paradigmas de demencias neurodegenerativas de etiología monogénica y compleja.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia que afecta a ancianos de países occidentales. Su incidencia varía desde 0,6 % a la edad de 65 años hasta el 8 % a la de 85 [6], presentando por tanto una prevalencia del 3 % a la edad de 65 años que aumenta casi hasta el 50% al superar los 85 años. La EA es una enfermedad genéticamente heterogénea, multifactorial y ocasionalmente monogé-

Genética

nica. En algunos casos es consecuencia de la mutación de un gen que puede localizarse actualmente en tres cromosomas, herencia monogénica, mientras que en la mayoría de pacientes la enfermedad es el resultado de la acción conjunta de varios genes junto a la influencia de factores ambientales y factores mixtos de mayor complejidad, como son el sexo y el envejecimiento [3]. En este sentido, la mayoría de casos de la EA carecen de historia familiar y son de inicio tardío, posterior a los 65 años, si bien un 30 % de pacientes tienen una historia familiar positiva y un 10% de los pacientes presentan un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante [7]. En estas familias con patrón autosómico dominante e inicio precoz se han implicado tres genes: el gen de la APP en el cromosoma 21, el gen de la PSEN1 en el cromosoma 14 y el gen de la PSEN2 en el cromosoma 1. A la vista de estos resultados los factores genéticos que intervienen en la EA se podrían diferenciar en: genes determinantes, cuya mutación genera la enfermedad con una penetrancia cercana al 100% y en genes de susceptibilidad, cuyos polimorfismos tan sólo actúan como factores de riesgo. 2.1. Enfermedad de Alzheimer monogénica Una proporción de casos de EA, entre el 1 y el 10 %, tiene una presentación familiar con un inicio generalmente antes de los 60 años [8]. En estas familias la enfermedad se transmite con un patrón de herencia mendeliana autosómico dominante. Los esfuerzos iniciales para comprender el papel de la genética en la patogenia de la EA, se basaron en los años 80 en la realización de estudios moleculares de ligamiento convencional en familias multigeneracionales afectos de EA de inicio precoz [9]. Los hallazgos iniciales sugirieron que en una región del cromosoma 21 podía encontrarse un gen que albergase la alteración responsable de la enfermedad. En 1990, la primera mutación del gen de la APP se descubrió en una familia que presentaba hemorragias cerebrales asociada a amiloidosis de los vasos sanguíneos cerebrales (Dutch type hereditary cerebral hemorrhages with amyloidosis) [10]. Desde entonces se han descrito 16 mutaciones asociadas a EA en el gen de la APP,

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cromosoma 21q21.2, las cuales representan tan sólo un 5% de los casos familiares [11]. Todas estas mutaciones son puntuales, es decir que generan un cambio en la secuencia de aminoácidos, y se localizan dentro o cercanas a la porción del gen de la APP que codifica el péptido β-amiloide. Estos hallazgos junto al descubrimiento que el péptido de β-amiloide forma fibrillas neurotóxicas, sugirieron que la disfunción neuronal y eventualmente la enfermedad eran secundarias a la deposición y acumulación de β-amiloide. Recientemente, se ha definido que la forma de amiloide β1-42 es la que fundamentalmente se acumula y se aglutina formando las denominadas placas seniles propias de la EA. Las mutaciones del gen de la APP suponen menos de un 0,1% de los casos de EA, no obstante presentan una penetrancia completa y producen la enfermedad entre la cuarta y séptima década de la vida. Un año después de identificar la primera mutación patógena en el gen de la APP, se determinó un segundo locus en el cromosoma 14q24.3, un gen que fue posteriormente identificado y denominado presenilina 1. Este gen codifica una porción altamente conservada de una proteína transmembrana que es necesaria para el funcionamiento de las γ-secretasas. La APP es una proteína de membrana que su metabolización se inicia con la acción de una α-secretasa o una β-secretasa. La actuación de estas enzimas genera un metabolito sobre el que posteriormente actúa la γ-secretasa. Por tanto, las γ-secretasas son unas enzimas que se encargan del procesamiento del residuo derivado de la metabolización de la APP por la actuación de las α o β-secretasas. Si en el primer paso actúa la α-secretasa, la hidrólisis producida por la γ-secretasa genera un fragmento de amiloide que no se deposita y que por consiguiente no es patógeno. Si por el contrario en el primer paso actúa la β-secretasa la metabolización final por parte de la γ-secretasa genera la amiloide β140 y la amiloide β1-42, siendo este último residuo altamente hidrofóbico y con gran tendencia al depósito y formación de fibrillas. En este segundo caso, la γ-secretasa es el enzima responsable del último paso en la producción de la amiloide β1-42 [12,13]. Las mutaciones en el gen de la PSEN1 actuarían a través de un mecanismo de ganancia de función, probablemente de la γ-secretasa, facilitando la producción

Genética

de amiloide β1-42. Se considera que el gen de la PSEN1 es responsable del 50% de los casos familiares con patrón autosómico dominante al haberse identificado 140 mutaciones patógenas [10]. La edad media de inicio de la enfermedad en estas familias es 44 años, siendo la penetrancia prácticamente completa a la edad de 65 años. La progresión suele ser rápida, 6-7 años, y en el curso de la enfermedad pueden aparecer crisis y mioclonias, si bien algunos pacientes presentan un fenotipo clínicamente similar al observado en la EA esporádica. Recientemente se han descubierto diez mutaciones en el gen de la PSEN2 [14] localizado en el cromosoma 1. Estas mutaciones en la actualidad suponen un 1-3% de las mutaciones descritas. La PSEN2 es una proteína transmembrana que presenta una gran similitud molecular con la PSEN1, por lo que el mecanismo patógeno de actuación sería similar. La edad media de presentación en estas familias fue superior a la observada en las mutaciones de la APP y la PSEN1, acercándose a los 60 años, siendo a su vez el rango de inicio de la enfermedad más amplio. Asimismo, alguna de estas familias ha presentado un fenotipo diferente del observado en la EA esporádica, con un patrón clínico de presentación que recordaba a la demencia frontotemporal [15]. A pesar que no existen estudios epidemiológicos que evalúen la contribución de estos genes en la producción de la enfermedad, estas mutaciones explicarían la enfermedad en la mitad de las familias con patrón autosómico dominante [7], resultados concordantes con la experiencia obtenida en nuestro centro [16]. En la otra mitad probablemente nuevas mutaciones en estos genes o en nuevos genes todavía por descubrir explicarían la enfermedad. En este sentido, el gen de la PSEN1 se ha estimado como responsable de un 6% de los casos de EA de inicio precoz, antes de los 65 años, porcentaje que aumenta al 9% en los casos familiares y a un 18% cuando el patrón de herencia es autosómico dominante [17] Otros estudios sugieren que los genes de la PSEN1 y la APP son responsables del 71% de las mutaciones en la EA de inicio precoz con una penetrancia prácticamente completa y que el 90% de los individuos que presentan una mutación en el gen de la PSEN1 desarrollan la enfermedad antes de los 60 años [8]. A la vista de estos estudios parece

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evidente que la búsqueda de mutaciones responsable de la EA será probablemente fructuosa en pacientes de inicio precoz y que numerosas familias podrán beneficiarse de un diagnóstico predictivo. La utilidad en el proceso diagnóstico de estas mutaciones está por determinar así como el consejo genético y el diagnóstico presintomático a ofrecer a los familiares asintomáticos. En este sentido, nuestros resultados preliminares sugieren que el diagnóstico presintomático y el consejo genético de estas familias es seguro y beneficioso, cuando se realiza con el soporte asistencial apropiado [18]. 2.1. Enfermedad de Alzheimer de etiología compleja Los factores genéticos de la EA de inicio tardío y etiología compleja son más complicados de definir. Estudios de ligamiento en muestras que incluían más de 500 familias no pudieron identificar ningún factor genético responsable de la patogenía de la enfermedad, si bien estudios de desequilibrio de ligamiento en estos locus fueron capaces de detectar con mayor facilidad genes que se comportan como factor de riesgo de la EA. El estudio de genes candidatos produjo su fruto en 1993, al descubrirse el polimorfismo ε4 del gen de la APOE [19]. El gen de la APOE tiene su locus en el brazo largo del cromosoma 19 (19q 13.2) y posee 3 alelos designados ε2, ε3 y ε4 respectivamente derivados de dos polimorfismos situados en las posiciones 112 y 158 del gen. El alelo ε3 y el genotipo ε3/ε3 son los más frecuentes en la población, con una frecuencia aproximada del 80%. Numerosos estudios han demostrado que el alelo ε4 del APOE se encuentra con mayor frecuencia en los pacientes con EA mientras que el alelo ε2 se encuentra con menor frecuencia infiriéndose de estos resultados que el APOE-ε4 constituye un factor de riesgo para sufrir la enfermedad y que el alelo ε2 es un factor protector [20]. Estos hallazgos se han replicado en un gran número de estudios, habiéndose también descrito un efecto de dosis [21], de forma que la presencia de un alelo ε4 se asocia con un riesgo moderado (odds ratio de 2,2 a 4,4) y la presencia de dos copias se asocia con un riesgo elevado (odds ratio de 5,1 a 17,9). El genotipo APOE influye a su vez en la

Genética

edad de inicio de la enfermedad, presentando un inicio más precoz los portadores del alelo ε4ε4 [22] y la determinación del alelo ε4 puede aumentar la especificidad del diagnóstico clínico de EA [23,24]. No obstante, debido a que el alelo ε4 se encuentra también en la población general y que algunos portadores del APOE ε4 sobreviven hasta edades avanzadas sin padecer ningún tipo de trastorno cognitivo, su uso como instrumento diagnóstico carece de utilidad y su papel en la práctica clínica diaria esta todavía por esclarecer, constituyendo de momento un mero instrumento de investigación Hasta finales del 2004, la EA representaba un ejemplo de enfermedad donde un mismo fenotipo podía ser producido por genotipos y patrones de herencia diferentes. Asimismo, la aparición de una mutación en cualquiera de los 3 genes determinantes eran considerados, sin ninguna duda, como el responsable etiológico de la misma. Esta realidad es más compleja, pues como veremos a continuación las mutaciones del gen de la PSEN1 también pueden dar lugar a un fenotípico clínico y patológico de enfermedad de Pick, quedando cualquier asociación fenotipo-genotipo y a la inversa completamente en entredicho.

Demencia frontotemporal

La demencia frontotemporal es una entidad clínica definida por un cambio progresivo en la personalidad, caracterizado por dificultades en modular el comportamiento y respuestas o actividades inapropiadas, y por una alteración temprana y progresiva del lenguaje [25]. La anatomía patológica de este tipo de demencia se caracteriza macroscópicamente por la atrofia frontotemporal, pudiendo identificarse a nivel microscópico diferentes sustratos patológicos: inclusiones ubiquinadas, depositos de tau, cuerpos de Pick, y neuronas balonadas [26]. En 1994, Wilhelmsen et al. localizaron un locus responsable de la aparición de demencia frontotemporal con parkinsonismo en una región de 12-cM localizada en el cromosoma 17q21-22 entre D17S800 y D17S787, si bien en estas familias no se

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encontró una mutación determinante [27]. Además de este locus, se ha observado ligamiento asociado al cromosoma 3p11.1-q11.2 y otro en el cromosoma 9q21-q22, donde la demencia frontotemporal se asociaba a enfermedad de motoneurona. Posteriormente se identificaron numerosas mutaciones causales de la enfermedad [28] y se amplió el espectro clínico de la alteraciones neurológicas generadas por la mutación del gen de la proteína tau (cromosoma 17q21-22). Un estudio ha demostrado que el 50% de los casos familiares de demencia frontotemporal presenta una mutación en el gen de la proteína, denominado MAPT (microtubule associated protein tau) responsable de la enfermedad [4]. Estos hallazgos sugerían que aunque la demencia frontotemporal familiar es poco frecuente, presenta una elevada carga genética y que probablemente nuevos genes estaban por identificar. En este sentido, recientemente se ha descrito la presencia de una mutación en el gen de la PSEN1 que paradójicamente generaba una enfermedad de Pick en ausencia de depósitos de amiloide [5], este hecho no solo refleja la heterogeneidad genética de las enfermedades neurodegenerativas, sino también la gran variabilidad fenotípica asociada a las diversas mutaciones. Asimismo y apoyando está hipótesis, se ha descrito otro fenotipo que combina alteraciones anatomopatológicas propias de la EA junto con cuerpos de Pick [29]. Ambas aportaciones recientes implican que la presenilina y el complejo secretasa tiene un papel relevante en la patógena no solo de la EA sino también de la DFT, y que esta proteína no solo se asocia a la producción de amiloide sino que debe tener un papel directo en la génesis de los depósitos de proteína tau [30].

Conclusiones Las bases genéticas de las demencias neurodegenerativas son muy complejas, siendo hoy en día imposible establecer una adecuada correlación fenotipo-genotipo ni genotipo-fenotipo. Asimismo, la propia definición de enfermedad es especialmente difícil, pues un determinado cuadro clínico puede corresponderse con diversos

Genética

sustratos patológicos y genéticos, y a la inversa. Si fuéramos estrictos acabaríamos concluyendo que la enfermedad de una persona es consecuencia de un proceso etiológico individual e irrepetible, y por tanto lejos de existir una enfermedad de Alzheimer, existirían millones de ellas, que de forma genérica podríamos agrupar como síndrome de Alzheimer.

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Proteómica: solapamientos y exclusividades en las diversas demencias degenerativas J. Ávila Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. CSIC-UAM. Madrid.

Resumen La formación de agregados proteicos aberrantes es una característica común de varios procesos neurodegenerativos. En algunos de estos procesos neurodegenerativos (tauopatías), los agregados están formados por polímeros de la proteína asociada a los microtúbulos, conocida como tau. En este trabajo se comentará como posiblemente a través de su fosforilación la proteína tau se ensambla en enfermedades como la de Alzheimer o la demencia frontotemporal. Summary The formation of aberrant proteic aggregates is a common feature for several neurodegerative processes. In some of these neurodegenerative processes (tauopathies), the aggregates are composed by polymers of the microtubule associated protein, known as tau protein. In this work we will comment how, through its phosphorylation, tau protein is assembled in diseases like Alzheimer´s disease or frontotemporal dementia.

Correspondencia: Dr. Jesús Avila Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Facultad de Ciencias. Campus de Cantoblanco. Universidad Autónoma de Madrid. 28049 Madrid. E-mail: javila@cbm.uam.es

J. Ávila

Introducción Se ha observado la presencia de agregados proteicos aberrantes en diferentes enfermedades neurodegenerativas (proteinopatías). Estos agregados tienen un componente proteico fundamental, integrado por proteínas diferentes y específicas para cada tipo de enfermedad. A este componente fundamental, se asocian otros componentes de naturaleza proteica o no proteica. Hay varios ejemplos de proteinopatías, en dónde se forman polímeros de una proteína, tales como los agregados de la proteína del prion en las encefalopatías espongiformes; los agregados de las diferentes tipos de ataxinas en las distintas ataxias cerebelosas; los agregados de α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson, los agregados de huntingtina en la enfermedad de Huntington; o los agregados de la proteína asociada a los microtúbulos, conocida como tau, en las enfermedades de Alzheimer, de Pick y en otras tauopatías [15]. En la enfermedad de Alzheimer existen dos tipos de agregados aberrantes, las placas seniles (SP) y los ovillos neurofibrilares (NFT) [1]. Las SP tienen como componente fundamental a un péptido de 40 o 42 residuos conocido como el péptido beta amiloide [18], mientras que en los NFT el componente fundamental es la proteína tau hiperfosforilada [13]. Estos agregados que se forman en las diferentes enfermedades permanecen dentro de las neuronas sin ser destruidos, posiblemente porque el sistema (proteasoma) encargado en su degradación es incapaz de hacerlo. La implicación pues de un mal funcionamiento del proteasoma en estas enfermedades es algo que se está analizando [6] pero de lo que no se comentará en esta revisión. Por otra parte, se discute si la aparición de los diferentes agregados se debe a una reacción de la neurona como mecanismo de protección, o por el contrario, es un proceso tóxico conducente a la muerte neuronal. En algunos casos como la enfermedad de Huntington, parece más probable la primera posibilidad [2], mientras que en otras enfermedades neurodegenerativas parece más probable la segunda posibilidad [15].

Proteómica

La enfermedad de Alzheimer es una demencia senil La enfermedad de Alzheimer (AD) es una demencia senil, y se ha observado que el número de SP está correlacionado con la edad del paciente, mientras que la patología asociada a la aparición de NFT se relaciona más con el nivel de demencia [4]. Esta posible relación entre la demencia y la aparición de agregados aberrantes de tau (NFT) está de acuerdo con la existencia de otras demencias (tauopatías), en dónde se encuentran agregados de tau hiperfosforilado (Tabla I) [15].

Tau y tauopatías Es obvio que para que se formen agregados de tau se necesita que tau esté presente. Con objeto de conocer la importancia de tau en condiciones no patológicas, se aislaron ratones mutantes [8,14]. Dos tipos de ratones carentes de tau han sido caracterizados. En un caso [8], apenas fueron observadas diferencias entre los mutantes y la estirpe silvestre. En el otro caso [14], se observaron algunas deficiencias en el mutante. Ambos tipos de ratones mutantes eran viables y se reproducían sin problemas. Así pues, se especula con que la función de la proteína tau, posiblemente relacionada con neuritogénesis [7], puede ser reemplazada o complementada por otra proteína presente en el ratón mutante. Por otra parte, se ha observado que la cantidad de tau presente en diferentes tipos neuronales es variable (Santa-María et al., resultados no publicados). Adicionalmente, y dado que la proteína tau puede tener diferentes isoformas, como consecuencia del procesamiento alternativo de su RNA, también se han encontrado neuronas con diferentes proporciones de estas isoformas [11]. Igualmente, se ha observado que la proporción de estas isoformas de tau puede variar durante el desarrollo [15]. En las diferentes tauopatías (Tabla I) la patología puede estar localizada en diferentes regiones del sistema nervioso (Figura 1), sugiriéndose que la aparición de

J. Ávila

Tabla I Descripción de algunas tauopatías y del lugar dónde se localiza la patología. Enfermedades con agregación patológica de tau

Con placas seniles

Enfermedad de Alzheimer

Localización

Atrofia general, sobre todo en lóbulos temporal y parietal

Sin placas seniles Demencia frontotemporal

Atrofia frontoparietal

asociada al cromosoma 17 Degeneración corticobasal

Atrofia frontotemporal

Enfermedad de Pick

Atrofia del lóbulo frontal

Parálisis supranuclear progresiva

Atrofia del tronco del encéfalo

los agregados aberrantes puede ser debida a diferentes causas, en cada caso. Sin embargo, en todos los casos que se han estudiado la aparición de los agregados aberrantes, independientemente de la localización patológica, se ha relacionado la agregación con una hiperfosforilación de tau [15]. También se ha sugerido que cambios en la proporción de las diferentes isoformas de tau en una neurona puede dar lugar a determinadas patologías [15].

Fosforilación y agregación de tau Se ha relacionado la fosforilación de tau, en algunos residuos, como el primer paso

Proteómica

Figura 1 Análisis de inmunocitoquímica que muestra la cantidad de tau en las distintas regiones cerebrales en un corte sagital. Los cortes sagitales de cerebro de ratón fueron incubados con el anticuerpo tau-5 dirigido contra la proteína tau. Se muestra la tinción que marca el anticuerpo en las diferentes regiones cerebrales: substantia nigra (SN), hipocampo (HP), cortex (CX), tronco cerebral (BS) y cerebelo (CB). En el caso de la SN, se encontró una débil tinción.

para una posterior agregación de la proteína. Como en algunas tauopatías, los mismos sitios de tau se fosforilan, se ha especulado que en algunos casos diferentes quinasas, localizadas en diferentes tipos neuronales, podrían fosforilar sitios similares de tau. La posible relación entre fosforilación y agregación de tau se ha estudiado en un ratón transgénico [16] que expresa la proteína tau humana con alguna de las

J. Ávila

mutaciones que se han encontrado en la demencia frontotemporal asociada al cromosoma 17 (FTDP-17) [26]. En el cromosoma 17 está el gen que codifica a la proteína tau, y mutaciones en esta proteína son la causa de la aberración agregante de tau [15]. Previamente a su agregación, la proteína tau mutada se fosforila por diferentes quinasas, y se ha visto que la proteína mutada fosforilada no puede defosforilarse, como lo hace la proteína no mutada, pues la fosfatasa implicada en su defosforilación no la reconoce al encontrarse mutada [10]. Por ello, la proteína mutante se hiperfosforila. Posteriormente, la proteína modificada se ensambla, y filamentos de tau aberrantes pueden observarse. Para conocer si la fosforilación de tau estaba relacionada con su agregación, se inhibió a la quinasa GSK3, que es la que modifica en más residuos en la proteína tau, con sales de litio [20], un inhibidor específico de la quinasa, observándose que cuando GSK3 está inhibida, la fosforilación de tau disminuye dramáticamente, y no se forman filamentos [22]. Estos resultados sugieren una relación entre fosforilación de tau y su ensamblaje. La fosforilación de tau por GSK3 puede ser necesaria, pero no suficiente para su agregación Para conocer si la simple fosforilación de la proteína tau por GSK3 era suficiente para dar lugar a los agregados aberrantes, se aisló a un ratón transgénico [17], condicional, que sobreexpresaba GSK3 en hipocampo y corteza, las zonas más dañadas en la enfermedad de Alzheimer. En dicho ratón, tau estaba hiperfosforilado, pero no se ensamblaba en polímeros, sugiriéndose que la fosforilación de tau por GSK3 podría ser necesaria pero no suficiente para formar agregados aberrantes, en los modelos utilizados de ratón. Posiblemente, se puede requerir otro tipo de fosforilaciones o modificaciones que faciliten la agregación de tau. En este sentido, no se descarta que los agregados del péptido beta amiloide, que forma las SP, pueda facilitar la modificación de la proteína de un modo diferente a su fosforilación por GSK3.

Proteómica

Figura 2 Hipótesis de trabajo para explicar el mecanismo de formación de agregados aberrantes en: A) FTDP-17, B) PSP, c) AD. En A) la presencia de mutaciones evita la defosforilación del tau fosforilado por GSK3 (y otras quinasas), por PP2A; y facilita su agregación. En B) la presencia de productos tóxicos de oxidación da lugar a la activación de las "stress" quinasas como la p38 que fosforila a tau, y a facilitar el ensamblaje de tau, debido a la presencia de un producto tóxico de oxidación, el hidroxinonenal (HNE). En C) tau puede fosforilarse por quinasas inducidas por el péptido beta-amiloide (Aβ) y, posteriormente, ensamblarse por la presencia de productos tóxicos de oxidación que pueden acumularse en neuronas envejecidas.

¿Cómo afecta la presencia de agregados de beta-amiloide a la fosforilación de tau? Para responder a esta pregunta se obtuvo un ratón doble transgénico que expresaba la proteína tau con las mutaciones encontradas en la FTDP-17 y que expresaba la proteína precursora del amiloide (APP) con las denominadas mutaciones suecas [19] que facilitan la formación del péptido beta amiloide. Este ratón doble transgénico expresaba filamentos aberrantes de tau y agregados aberrantes del péptido beta amiloide [23]. La proteína tau estaba fosforilada no sólo

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en los sitios modificables por GSK3, sino en otros sitios, debido posiblemente a la presencia de los agregados del péptido beta amiloide que podrían estimular a otras quinasas. Esta fosforilación adicional podría estar implicada en que los polímeros filamentosos de tau tuvieran un tamaño parecido al de los que se encuentran en los pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer. La localización de los sitios adicionales de fosforilación, observada en presencia de los depósitos de beta amiloide, estaba en la zona de interacción de tau con los microtúbulos. Como consecuencia de dicha fosforilación, la interacción de tau con los microtúbulos disminuye, facilitándose su autoagregación [5].

Posibles modelos de agregación de tau en diferentes tauopatías Experimentos in vitro han indicado que tau se autoasocia consigo mismo a través de una secuencia presente en la región de tau con los microtúbulos [21,24]. Esta región es susceptible de fosforilación por una quinasa diferente a GSK3 [5], y los sitios fosforilados tanto por esa quinasa como por GSK3, pueden interferir, una vez modificados, la interacción de tau con los microtúbulos [5]. Así pues, las fosforilaciones de tau pueden disminuir su interacción con microtúbulos dejando accesible la región a través de la cual tau interacciona consigo mismo. Como posibles modelos de trabajo para analizar los mecanismos de diferentes tauopatías como la FTDP-17, la PSP o la AD, indicamos lo que se muestra en la Figura 2. En el caso de la FTDP-17, de origen familiar, diferentes mutaciones en la molécula de tau afectan tanto a su nivel de fosforilación [9,10], como su capacidad de ensamblaje [3], existiendo una relación entre mutación de tau y formación de agregados en los que tau polimeriza en fibras de pequeño calibre. Para el caso de la parálisis supranuclear progresiva (PSP), se sugiere que la aparición de agregados de tau podría estar relacionada con la aparición de productos

Proteómica

tóxicos de oxidación que podrían estimular la actividad de las denominadas “stress” quinasas que modificarían a tau y que podrían facilitar el ensamblaje de tau [12]. Para el caso de AD, cuyo mayor riesgo es el envejecimiento, se sugiere una hiperfosforilación de tau por GSK3 y por otras quinasas, cuya actividad podría estar regulada por la presencia de agregados del péptido amiloide [5]. Este tau hiperfosforilado podría ensamblarse en presencia de algunos compuestos [25], que podrían acumularse en neuronas envejecidas. En la actualidad se está trabajando sobre estos modelos.

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J. ﾃ」ila

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La secuencia patogénica de las enfermedades neurodegenerativas: aspectos comunes y aspectos divergentes

J. García de Yébenes Servicio de Neurología. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un conjunto de procesos clínicopatológicos que se caracterizan por cursar sin evidencia de lesión exógena (infección, isquemia, trauma, tumor, etc), por afectar de manera preferente a uno o varios sistemas neuronales (sustancia nigra, estriado, cerebelo, cortex hipocámpico y entorrinal, cortex frontal y temporal, motoneuronas, etc), por presentar un curso insidioso, carácter progresivo y por su inicio en la madurez o en la senilidad. Estas enfermedades se definieron por la presencia de unas características clinicopatológicas que en su momento fueron consideradas como únicas, pero que luego se ha visto que tienen fronteras porosas y borrosas. Salvo la enfermedad de Huntington, todas las enfermedades neurodegenerativas aparecen de forma esporádica y hereditaria, y las formas hereditarias son atribuibles a múltiples mutaciones de distintos genes, lo que implica que las causas de estas enfermedades son múltiples. Sin embargo sus mecanismos de producción están relacionados con la disfunción de un número corto de proteínas neurales, que con frecuencia se interrelacionan. La diversidad de los fenotipos clinico-patológicos se debe al predominio de afectación neuronal de una misma disfunción proteica en distintos individuos. El efecto de la disfunción de las mencionadas proteínas se traduce en muerte neuronal, que está mediada por múltiples mecanismos, los más populares de los cuales son el exceso de radicales libres y de excitación neuronal y el déficit de

J. García de Yébenes

producción de energía. Otros mecanismos posiblemente implicados incluyen la acumulación de metabolitos neurotóxicos, citoquinas inflamatorias, sustancias proapoptóticas, déficit de factores autotróficos, etc. Las variables interindividuales que se encuentran en sujetos con la misma enfermedad (por ejemplo, en miembros de la misma familia, portadores de la misma mutación) o las coincidencias que se encuentran entre sujetos afectos de procesos atribuibles a distintos mecanismos deben entenderse por el patrón específico de lesión neuronal existente en cada sujeto. Este patrón depende de la combinación de las siguientes variables: 1. Mecanismos hereditarios de carácter mendeliano: El impacto de la mutación en el caso de que esta sea responsable del proceso, depende de la severidad del trastorno funcional que provoca. Por ejemplo, la mutación E46K de α-sinucleína tiene un impacto mayor sobre la funcionalidad de la proteína que la de la A53T. Por tanto, el "umbral tóxico" será mayor, afectará a células más protegidas y cursará con un fenotipo más amplio. La edad de inicio será mas precoz y el riesgo de demencia mayor. Lo mismo puede decirse de un paciente con enfermedad de Huntington con una expansión de 40 tripletes CAG o con 56. 2. Mecanismos hereditarios de carácter no mendeliano: Empiezan a ser conocidos, pero queda mucho por investigar. Puede ser el caso de los polimorfismos de apolipoproteína E en enfermedad de Alzheimer o de tau en taupatías. 3. Biológicos: El impacto de los factores de riesgo vascular, del trauma craneal, de la inmunización con algunas vacunas, de la exposición a determinados agentes biológicos, etc., empieza también a ser evaluado. 4. Farmacológico y toxicológico: La exposición a algunos fármacos, drogas y tóxicos juega un papel importante. 5. Conductual: El impacto de la educación general, del ejercicio físico, de determinados tipos de estimulación. El conocimiento de todos los elementos moduladores puede ser de gran importancia para diseñar tratamientos eficaces.

Degenerative dementias: past, present and future

A. Kertesz Department of Clinical Neurological Sciences. University of Western Ontario. St Josephâ&#x20AC;&#x2122;s Hospital. London, Ontario, CanadĂĄ.

Degenerative dementias, only split off from "Senility" and "Arteriosclerosis of the cerebral arteries" at the turn of the 19th century, have been traditionally classified by clinical features, such as diffuse dementia of Alzheimer's disease (AD), focal dementias, Pick's disease (PiD), Heidenhain disease, or by histopathology (AD, PiD), Lewy body disease (LBD), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). Movement Disorders were not considered with the dementias and senescent forgetfulness was ignored. Recent discoveries identified CJD as an infectious Prion disease, vascular risk factors are popular again in AD and the diseases are reclassified as betaAmyloidopathies (AD), Tauopathies (AD, PiD, Lytico-Bodig of Guam, CBD, PSP, FTDP-17, Tangle only dementia, Argyrophillic grain disease), Synucleopathies such as Parkinson's Dementia (PD) and LBD, Ubiquitinopathies such as Frontotemporal Dementia (FTD) with Motor Neurone type Inclusions (MNDI) and ALS dementia. Presently, most movement disorders are considered to have dementia and Mild Cognitive Impairment is often prediagnosis of AD, FTD or depression. Mixed Vascular Dementia (VAD) and AD is considered common, second only to AD, but

A. Kertesz

pure VAD is not. Point mutations on various chromosomal locations were discovered in AD, PD and FTDP-17, and ApoE polymorphism in AD. Neuroimaging has become structural and metabolic, and some neurotransmitter deficiencies are treatable. Future will bring more insight into the genetic, biochemical and pathological overlap and distinction and even the discovery of possible environmental, nutritional or even infectious etiologic factors. In addition to biochemical and genetic discoveries providing for treatment targets, better knowledge of regeneration, nerve growth and cell death will likely modify these diseases. Neuroimaging of transmitters and fine cellular receptors may become diagnostic procedures.

Manifestaciones clínicas de las demencias degenerativas: un espectro sindrómico heterogéneo que converge

A. Robles Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela, A Coruña.

Múltiples enfermedades neurodegenerativas cursan con demencia. Cada una de ellas es conocida por un término determinado, y se identifica por unas manifestaciones clínicas y unas alteraciones neuropatológicas más o menos concretas. En los últimos años no sólo han proliferado los conocimientos en los ámbitos genético, molecular, celular, neurofisiológico y de la neuroimagen, sino que además se han estudiado minuciosamente los perfiles cronológico y cualitativo de las alteraciones neuropsicológica y neurológica de un gran número de pacientes con demencia. Todo eso ha permitido descubrir variantes fenotípicas de cada una de las enfermedades conocidas, en ocasiones con síndromes bastante diversos, y en algunos casos con sustrato genético, neuroquímico y anatomopatológico también diferente. El clínico se ve obligado a pensar en las combinaciones más frecuentes de síntomas que se observan en pacientes con entidades que comparten mecanismos patogénicos o alteraciones neuroquímicas similares, de modo que puedan orientar, con el apoyo de algunas pruebas complementarias accesibles, hacia decisiones terapéuticas con alguna eficacia. Correspondencia: Dr. Alfredo Robles Consulta de Neurología Cognitiva. Hospital Clínico Universitario. La Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela (A Coruña). E-mail: aroblesb@meditex.es

A. Robles

Tabla I Principales proteínas anormales presentes en enfermedades neurodegenerativas que pueden producir demencia.

Proteína anormal

Enfermedades asociadas

α-sinucleína

Atrofia multisistemaDemencia con cuerpos de Lewy Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Parkinson NACFe-tipo 1

β-amiloide

Enfermedad de Alzheimer

Tau

Degeneración corticobasal Degeneración frontotemporal Enfermedad de Alzheimer Parálisis supranuclear progresiva

Proteínas con expansión de la poliglutamina Ataxina

Atrofias espinocerebelosas

Atrofina

Atrofia dentadorrúbrica y pálidoluysiana

Huntingtina

Enfermedad de Huntington

Receptor de andrógenos

Atrofia muscular espinal y bulbar

NACFe-tipo 1: Neurodegeneración con acúmulo de hierro, tipo 1 (enfermedad de Hallervorden-Spatz).

Una manera de categorizar las enfermedades con demencia es agruparlas en función de la proteína anormal predominante que generalmente se halla presente en el cerebro de los enfermos (Tabla I). Las demencias así agrupadas comparten

Manifestaciones clínicas

muchos aspectos neuroanatómicos y patogénicos y, por lo tanto, determinadas manifestaciones clínicas son más frecuentes en cada una de esas categorías [1]. Esto induce a pensar que todas las entidades de una "proteinopatía" pueden ser fenotipos distintos de un tronco común. Sin embargo, progresivamente se van descubriendo alteraciones genéticas específicas y perfiles clínicos determinados, dentro de cada proteinopatía, que en ocasiones llegan a ser muy dispares, induciendo a pensar que son enfermedades independientes. En todas las enfermedades con α-sinucleinopatía (Tabla I) es más frecuente la presencia de ideas delirantes, alucinaciones visuales y trastornos de conducta asociados a la fase REM del sueño, además del parkinsonismo. Sin embargo, entre un paciente con enfermedad de Parkinson (EP) pura, que puede cursar sin demencia y sin síntomas psicóticos, y el enfermo con demencia con cuerpos de Lewy (DCL) que tenga un cuadro clínico florido con demencia y alucinaciones muy frecuentes, hay una diferencia tal que puede resultarnos extraño incluirlas en el mismo grupo diagnóstico. La DCL muestra dos fenotipos, uno que comienza con demencia, añadiéndose posteriormente alucinaciones visuales y parkinsonismo, y otro que manifiesta inicialmente síndrome parkinsoniano y desarrolla demencia más tardíamente [2]. Algunos pacientes comparten cuerpos de Lewy y una alta concentración de placas seniles en neocórtex, siendo clasificados desde 1990 como "variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer" [3-9]. Esto podría inducir a pensar que se trata de un subgrupo de enfermos con DCL que tiene simplemente una mayor presencia de β-amiloide, o que un subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) –con triple proteinopatía– tiene más α-sinucleinopatía y menos taupatía que la mayoría; incluso algunos califican estos casos como la coincidencia en el mismo paciente de EA y EP [10]. La atrofia multisistema (AMS) puede predominar en ganglios basales (forma parkinsoniana) o en los circuitos olivopontocerebelosos (forma cerebelosa) [11-12]. Clínicamente puede solaparse con la EP –α-sinucleinopatía–, pero también con la parálisis supranuclear progresiva (PSP) –taupatía–. Para mayor confusión, en la AMS se ha observado un decremento del β-amiloide42 en líquido cefalorraquídeo [13], como si compartiese β-amiloidopatía con la EA.

A. Robles

Con buena voluntad, los clínicos aceptamos que todos los pacientes forman parte de un espectro con la α-sinucleinopatía como denominador común, bien esté ésta reflejada en los cuerpos de Lewy (EP y DCL) o en las inclusiones citoplasmáticas gliales (AMS y muchos casos de EP) [14]. Sin embargo, la diversidad y las imbricaciones clínicas e histopatológicas entre los síndromes de las α-sinucleinopatías, y entre éstos y los de otras proteinopatías, nos complica la deseada simplificación nosológica y terminológica. Los pacientes con taupatía (Tabla I) comparten una mayor frecuencia de alteraciones disejecutivas, apatía, conducta social desinhibida, síntomas compulsivos y conductas estereotipadas. Sin embargo, el estudio histológico e inmunohistoquímico identifica entidades independientes bien definidas. Si en el cerebro aparecen ovillos neurofibrilares globulosos de predominio subcortical, formados por túbulos aislados de 15-20 nm –no en apareamientos helicoidales, como en la EA–, y astrocitos "en penacho" (tufted astrocytes), el patólogo dictaminará que se trata de una PSP; si lo que encuentra son placas astrocitarias, es probable que diagnostique una degeneración corticobasal (DCB); si encuentra gliosis y células o cuerpos de Pick, el diagnóstico será enfermedad de Pick (EPick); la presencia de inclusiones intraneuronales reactivas a ubiquitina y no a tau ni a α-sinucleína, en neocórtex y neuronas dentadas del hipocampo, puede ser clave para diagnosticar una demencia frontotemporal asociada a enfermedad de neurona motora (DFT–ENM). La situación no sería complicada si cada uno de esos enfermos presentase en vida un síndrome más o menos uniforme. Sin embargo, el clínico se puede quedar sorprendido al comprobar que el paciente que atendió durante años y al que ahora, después de fallecido, se le adjudica uno de esos diagnósticos, tuvo siempre un diagnóstico clínico correspondiente a otra enfermedad diferente, frecuentemente de un mismo grupo proteinopático. En este sentido, hay pacientes con degeneración frontotemporal con inclusiones de ENM... sin alteración del sistema motor ni síntomas de ENM [15-18]. Algunos autores sugieren que los enfermos con inclusiones intraneuronales de ENM, desde los que tienen alguno de los fenotipos clínicos de la ENM hasta los que tienen DFT con inclusiones de ENM pero sin ENM, pasando por

Manifestaciones clínicas

los que sufren cualquier fenotipo clínico de DFT asociado a un fenotipo clínico de ENM, pueden formar parte de un espectro único [19]. Las demás entidades solapan sus manifestaciones clínicas, de manera que resulta imposible para el facultativo deducir a partir del síndrome cuál es el sustrato histopatológico. Así ocurre, por ejemplo, con las entidades del "complejo Pick" [2021]; un paciente con "síndrome corticobasal" puede tener varias enfermedades diferentes, atendiendo a los hallazgos de la autopsia [22-23]; lo mismo sucede con el síndrome de la PSP [24] o de la DFT [25]. A su vez, los síndromes atípicos de cada una de estas enfermedades también son múltiples [18,26-31]. Las afasias primarias progresivas entran en un terreno terminológico que, desde el punto de vista histopatológico, puede ser muy variado (EPick, enfermedad de Pick atípica sin cuerpos de Pick, DCB, PSP, EA sin y con cuerpos de Lewy corticales) [27-30,3237]. Los pacientes con resultado necrópsico de demencia sin aspectos histopatológicos distintivos (degeneración lobular frontotemporal) [15] pueden mostrar clínicamente cualquiera de los síndromes correspondientes a las otras entidades referidas. En definitiva, que si continuamos aplicando el mismo nombre a los síndromes que diagnostica el facultativo clínico y a las enfermedades sentenciadas por el neuropatólogo, la confusión y la propensión al malentendido están servidas. La enfermedad de Alzheimer es una triple proteinopatía, con alteración de βamiloide predominante, pero también de tau y α-sinucleína. Aunque en su forma típica comienza con dificultad para el registro de nueva información en la memoria, y a continuación desarrolla alteraciones visuospaciales y disfasia semántica, existen subgrupos en los que, por predominar la alteración de tau o la de α-sinucleína, el proceso degenerativo es intenso desde fases precoces en localizaciones que habitualmente sólo se afectan notablemente en fases avanzadas. En estos pacientes pueden predominar desde estadios iniciales síntomas que son más frecuentes en las taupatías o en las α-sinucleinopatías. Esas y otras razones no bien conocidas pueden explicar que haya variaciones interindividuales en el grado de afectación de uno y otro hemisferio, o en el eje anteroposterior, y que existan formas de topografía bastante circunscrita. Así, aparte de la forma asociada al síndrome típico, podemos

A. Robles

reconocer una variante frontal [38], el síndrome de atrofia cortical posterior [39-41], afectación biparietal predominante [35], variantes con afasia primaria progresiva (fluente o no fluente) [35-37], variante con cuerpos de Lewy [3-9,37,42], y con paraparesia espástica [43]. Otro grupo de enfermedades son las que se deben a una repetición excesiva del trinucleótido CAG, que da lugar a un trastorno de proteínas con expansión de la poliglutamina contenida en ellas (alteraciones de la conformación y agregados en forma de cuerpos de inclusión nucleares) [44] (Tabla I). A pesar de los aspectos comunes mencionados, parece evidente que el espectro clínico de todas estas entidades es muy diverso. Mientras que algunas atrofias espinocerebelosas cursan con demencia, como la SCA-17 [45], en otras no se produce este trastorno. La atrofia dentadorrúbrica y pálidoluysiana puede manifestarse a través de un espectro fenotípico, que probablemente depende del número de tripletes CAG responsables de la enfermedad, en el que la demencia puede estar o no presente [46]. La enfermedad de Huntington, por su parte, tiene también varios fenotipos clínicos, como el que cursa con hipercinesia y el rígido-acinético –variante de Westphal– [47-50], en ocasiones sin demencia aparente [51]; incluso hay pacientes con síndrome característico y ausencia de la expansión de CAG esperada en el gen de la huntingtina [52]. Las enfermedades neurodegenerativas que cursan con demencia son progresivas, de manera que las alteraciones celulares no sólo se hacen más intensas allá donde asientan inicialmente, sino que además se extienden paulatinamente hacia determinadas áreas adyacentes. Aunque las "rutas" topográficas son variadas, en la mayoría de pacientes que sobreviven hasta el estadio natural último partes extensas del cerebro se encuentran morfológica y/o funcionalmente dañadas. El clínico identifica esa progresión por la intensidad del trastorno cognitivo y su repercusión sobre la autonomía funcional. Sea cual fuere la enfermedad causal y el patrón neuropsicológico característico, las demencias corticales progresan hacia un estado afásico-apráxico-agnósico, y las subcorticales hacia una situación de mutismo acinético, por anartria y estado rígido-acinético. Todos progresan desde la necesidad de supervisión en actividades instrumentales, al comienzo de la demencia, pasando

Manifestaciones clínicas

por la incapacidad para estas actividades y necesidad de supervisión en las básicas, hasta la dependencia total para la alimentación y el cuidado personal. Así pues, desde este punto de vista, las rutas clínicas aparentemente diversas y divergentes que diferencian a las múltiples demencias degenerativas, convergen al progresar la enfermedad hacia un mismo estado de absoluta incapacidad física y mental. Parece claro que el rápido incremento de los conocimientos sobre las demencias degenerativas supone un inexorable progreso, que permite el diagnóstico más precoz y más preciso, un mejor conocimiento de la evolución natural, y más alternativas para aplicar tratamientos más específicos y más eficaces. Este progreso, además, impulsa y facilita las ulteriores investigaciones. Sin embargo, los nuevos conocimientos se multiplican tan deprisa, que no permiten difundir los nuevos conceptos a todos los profesionales, actualizar la terminología y adaptar los criterios de diagnóstico, con la misma velocidad. Esto genera intervalos de transición en los que el clínico se siente desconcertado, con dudas en cuanto al significado real de los términos que habitualmente utiliza, y en cuanto a la idoneidad de aplicar estrictamente los procedimientos y las guías oficialmente recomendados. En definitiva, los conocimientos actuales sobre las manifestaciones clínicas y la patología molecular, celular y genética de las demencias, exige replantear la definición y denominación de los síndromes y de las enfermedades degenerativas que cursan con demencia, estableciendo nuevos términos o redefiniendo los actuales, para que no den lugar a confusión entre los profesionales que compartimos el interés por uno u otro aspecto de estas entidades nosológicas. Esta actualización debería realizarse con una flexibilidad que permita el reajuste permanente a medida que se incrementen los conocimientos. La nueva clasificación sindrómica, que guardaría una estrecha relación con la evolución cronológica de la expansión topográfica de cada entidad nosológica, y su correspondiente correlato neuroquímico, contribuiría a guiar la conducta diagnóstica del clínico, indicándole hacia dónde debe dirigir sus esfuerzos para el diagnóstico, en vistas a poder alcanzar la mejor decisión terapéutica sintomática. Por otra parte, las enfermedades, definidas por su causa y por las alteraciones a nivel celular, constituirían la estela a seguir por los investigadores, que

A. Robles

tratarán de encontrar cuanto antes los tan deseados tratamientos que detengan el curso de la enfermedad. Mientras esta investigación se lleva a cabo, deberán desarrollarse marcadores diagnósticos incruentos que permitan al clínico alcanzar, en vida, el diagnóstico etiológico. En este campo se hallan algunas determinaciones genéticas y ciertas técnicas sofisticadas de neuroimagen, que permiten identificar no sólo las estructuras del encéfalo, y su grado de actividad funcional, sino también el tipo de lesión histopatológica subyacente [53-56].

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Manifestaciones clínicas

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A. Robles

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Manifestaciones clĂnicas

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Histopatología de las demencias degenerativas: ¿lesiones excluyentes, o una cuestión de topografía y proporciones?

I. Ferrer Instituto de Neuropatología. Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.

En años recientes, la clasificación instrumental de las enfermedades neurodegenerativas se basa en datos genéticos de mutaciones patogénicas y en datos moleculares en relación a las proteínas acumuladas, que se consideran cruciales en el inicio y progresión de la enfermedad. Así, se conocen las amiloidopatías centrales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras amiloidosis cerebrales (mutaciones del gen de BRI2: demencia familiar británica y demencia familiar danesa); las taupatías que comprenden, además de la EA, la enfermedad de Pick, la degeneración córticobasal (DCB), la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la enfermedad de los granos argirófilos (EGA) y las demencias frontotemporales y parkinsonismo asociadas al cromosoma 17 (DFTP-17); las α-sinucleinopatías que incluyen la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de cuerpos de Lewy difusa o demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la atrofia multisistémica; las prionopatías como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), el insomnio familiar letal y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker; las enfermedades asociadas a aumento de tripletes CAG en genes diana: enfermedad de Huntington y distintas atrofias espinocerebelosas dominantes, entre otras; y la encefalopatía familiar con inclusiones de neuroserpina. En algunos casos, las acumulaciones proteicas son

I. Ferrer

resultado de mutaciones patogénicas del gen que codifica la proteína anómala. Así, las DFTP-17 son taupatías desde el punto de vista molecular y también genético, ya que se deben a distintas mutaciones del gen que codifica la proteína tau. Algunos pacientes con EA son AAP-, PS1- o PS2patías desde un punto de vista genético. Sólo una pequeña proporción de pacientes con EP o con DCL son genéticamente α-sinucleinopatías, porque se asocian a mutaciones del gen que codifica la α-sinucleína. Sólo una pequeña proporción de pacientes con ECJ son prionopatías debidas a mutaciones de PRNP. La ausencia de información más precisa impide en muchos casos tener una idea exacta de la identidad de determinada enfermedad. En algunas condiciones, estudios recientes apoyan el concepto de un espectro en las enfermedades con cuerpos de Lewy que va desde las formas no sintomáticas con presencia de cuerpos de Lewy en determinados núcleos del bulbo a la presencia de múltiples cuerpos y neuritas de Lewy en la corteza cerebral en la DCL. En otras ocasiones, existe un solapamiento o combinación de lo que parecen ser actualmente diferentes enfermedades: la EGA se encuentra frecuentemente asociada a otras taupatías, como la DCB. Es difícil en algunos casos diferenciar entre PSP y DCB en base a los datos neuropatológicos morfológicos y bioquímicos. Existen, además, aspectos más sutiles. Se produce una facilitación de ciertas patologías combinadas. Se encuentran agregados de α-sinucleína en determinadas regiones (amígdala) en la EA. La EA es característica y condición sine qua non en la llamada forma común de DCL. Todos estos datos son estimulantes, porque nos acercan al mejor conocimiento del complejo de interacciones proteicas y bases moleculares comunes de distintas enfermedades neurodegenerativas.

Bibliografía 1. Dickson D. Neurodegeneration: The molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders. ISN Neuropath Press, Basel 2003

Tratamientos de las demencias degenerativas: ¿dianas comunes o estrategias independientes?

A. Frank Servicio de Neurología Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid.

Resumen Las demencias degenerativas poseen rasgos comunes que las igualan y particularidades propias que las diferencian. Atendiendo a los primeros existen varias actuaciones, y posiblemente, la más prioritaria sea el establecimiento de una fluída relación médico-paciente-cuidador. Para ello es necesario disponer de tiempo y de espacio físico adecuado (unidades de diagnóstico y tratamiento). Proporcionar información sobre la evolución de la demencia, sobre las medidas de adecuación ambiental y acerca de terapias no farmacológicas puede ser una diana común. Sin olvidar que, además, una de nuestras metas como médicos es la promoción de la salud en su sentido más amplio de procurar el mayor bienestar físico y mental. Para lo cual puede resultar beneficioso recomendar hábitos de vida saludables. En segundo término estaría el uso de fármacos capaces de contrarrestar síntomas neuroconductuales y psiquiátricos, tan frecuentes en casi todas las demencias al

Correspondencia: Dra. Ana Frank García E-mail: afrank.hulp@salud.madrid.org; afrankg@anit.es

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margen de su etiología. Otro punto terapéutico común sería la prevención y/o el tratamiento de los factores de riesgo vascular asociados, ya que cada vez existen más evidencias que subrayan su importancia en el panorama de las enfermedades degenerativas, sobre todo, el adecuado control de la presión arterial. Las estrategias independientes vendrán marcadas por los resultados de estudios basados en la evidencia científica aplicados a cada demencia en particular. Por ahora, solo en la enfermedad de Alzheimer se han establecido indicaciones terapéuticas concretas con productos comercializados –anticolinesterásicos y memantina– cuya acción es, básicamente, sintomática y transitoria. La investigación en el campo de las terapias farmacológicas con base etiopatogénica es exhaustiva y cabe esperar avances en los próximos años. En conclusión, la disyunción planteada en el título del presente capítulo es "no exclusiva" y, por lo tanto, consideramos que ambos enfoques –dianas comunes y estrategias independientes– no sólo son compatibles, sino que además, son deseables.

Palabras clave – Relación médico-paciente-cuidador – Prevención de los factores de riesgo vascular y promoción de hábitos saludables – Tratamiento de síntomas neuroconductuales y psiquiátricos – Fármacos con indicación en enfermedad de Alzheimer: anticolinesterásicos y memantina – Investigación de terapias con base etiopatogénica en la enfermedad de Alzheimer

Tratamientos

Introducción El abordaje terapéutico de la enfermedad de Alzheimer (EA) está experimentando cambios esperanzadores desde de finales de los años 80 del pasado siglo, en tanto que se van desterrando ciertas actitudes nihilistas que tan sólo contemplaban la posibilidad de usar fármacos que, en algunos casos, lo único que lograban era sedar excesivamente a los enfermos, incrementando su "desaferentización" sociofamiliar. Y cabe esperar que esto sea una "punta de lanza" que vaya abriendo el camino terapéutico para otras demencias degenerativas distintas de la EA. Es obvio que el tratamiento deberá ser individualizado para cada paciente que se presente en nuestra consulta en demanda de ayuda. Para ello será necesario establecer una estrategia global apoyada en medidas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. El primer paso consistirá en establecer un diagnóstico certero, no sólo de la enfermedad, sino también del estadio evolutivo y del entorno sociosanitario del enfermo. En la mayoría de las demencias degenerativas, incluída la EA, es muy probable que el inicio de los procesos etiopatogénicos ocurra años antes del comienzo de la clínica cuando el sujeto no muestra todavía ninguna sintomatología objetiva. A partir de un momento dado la progresión de los daños cerebrales y los defectos en los sistemas de neurotransmisión marcarán el inicio del cuadro clínico y de la historia natural característica de cada tipo de demencia y todo ello permitirá llegar al diagnóstico etiológico. Así pues, el enfoque terapéutico de las demencias degenerativas aunque, más específicamente de la EA, podría plantearse considerando, al menos, dos aspectos en los que a continuación nos vamos a centrar, como son el tratamiento en la práctica clínica asistencial: combinación de fármacos y de actitudes y, los posibles tratamientos con base etiopatogénica.

A. Frank

Aproximación terapéutica a las demencias: combinación de fármacos y actitudes

1. Dianas comunes Las demencias degenerativas poseen rasgos comunes que las igualan y particularidades propias que las diferencian. Entre los primeros estarían los síntomas neuroconductuales y psiquiátricos, tan frecuentes en casi todas las demencias al margen de su etiología y que tanto sufrimiento provocan en el cuidador principal. También es un denominador común la necesidad que tienen los pacientes y sus familias de obtener una información completa y veraz acerca del pronóstico que la enfermedad. Así es que, hay al menos dos dianas comunes: la informativa (sobre la enfermedad y acerca de programas de psicoestimulación, asociaciones de familiares de enfermos con demencia, grupos de autoayuda, etc.) y el adecuado manejo terapéutico de síntomas afectivos y neuroconductuales. A ellas podemos añadir otras dos no menos importantes, como son la promoción de hábitos de vida saludables y la prevención o el tratamiento de los posibles factores de riesgo cardiovascular que se incrementan con el envejecimiento. Es evidente que para lograr estos objetivos tendremos que formar equipos interdisciplinares compuestos por profesionales dispuestos a trabajar de una forma longitudinal en el tiempo y sinérgicamente, en aras de lograr un objetivo común como es el ofrecer el mayor bienestar a los pacientes y sus familias [1,2]. 1.1. La comunicación médico-paciente-familia Posiblemente, una de las actuaciones más prioritaria, pero que a menudo se infravalora, sea el establecimiento de una fluida relación médico-paciente-cuidador. Para ello es necesario disponer de tiempo y de espacio físico adecuado (unidades de diagnóstico y tratamiento). Proporcionar información sobre la evolución de la demencia, sobre las medidas de adecuación ambiental y acerca de terapias no farmacológicas puede ser una

Tratamientos

diana común en todo tipo de demencia. Hay estudios que ponen de manifiesto la importancia de que los cuidadores lleguen a comprender el alcance de sus propias intervenciones en el manejo terapéutico de los síntomas [3,4] y también es bien sabido que la educación de la población mejora la adherencia a los tratamientos [5] 1.2. Tratamientos farmacológicos para los síntomas afectivos, psiquiátricos y de la conducta Dentro del tratamiento farmacológico podemos distinguir, con fines didácticos, dos apartados: tratamiento dirigido fundamentalmente a los síntomas cognitivos (especialmente el déficit de memoria) y el destinado a paliar los síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y de la conducta (depresión, agitacíon, agresividad, insomnio, alucinaciones, vagabundeo... etc.) [6]. Seguramente, tanto unos como otros sean el resultado de trastornos en varios sistemas de neurotransmisión involucrados en estas funciones. Para el manejo terapéutico de la depresión en ancianos con demencia son preferibles los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, al carecer de efectos anticolinérgicos propios de otros antidepresivos, como los tricíclicos. La utilización de neurolépticos, ansiolíticos e hipnóticos puede resultar complicada, sobre todo la de los neurolépticos en la demencia por cuerpos de Lewy, dada la hipersensibilidad hacia ellos que caracteriza a esta enfermedad. Por esto, su administración debe individualizarse en cada caso y ser rigurosamente supervisada por médicos de atención primaria, geriatras y psiquiatras [7-9]. El uso de neurolépticos atípìcos en los ancianos constituye en la actualidad un punto clave de gran controversia [10] y aún queda por definir sus indicaciones concretas en este grupo de edad. Hasta la fecha el único neuroléptico atípico que mantiene vigente en su ficha técnica la posiblidad de usarlo en personas ancianas es risperidona, avisando de su riesgo potencial de provocar accidentes cerebrovasculares. En cualquier caso, los neurolépticos en pacientes ancianos con demencia son fármacos que suelen resultar imprescindibles en uno u otro momento de la evolución, sea cual fuere la etiología y es preciso tener siempre en cuenta que su utilizacvión no está desprovista de efectos

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adversos, que se deben usar en las dosis mínimas eficaces y de forma puntual, durante breves periodos de tiempo. Parece que las evidencias indican que los IChE poseen efectos psicotropos y podrían tener un papel en el manejo terapéutico de los síntomas conductuales y psiquiátricos en la EA, aunque aún deberán llevarse a cabo más estudios de seguimiento a largo plazo que permitan reforzar esta impresión. [11,12] 1.3. Atención a los factores de riesgo: tensión arterial, colesterol y otros Hipertensión arterial Un aspecto terapéutico común a cualquier demencia sería la prevención y/o el tratamiento de los factores de riesgo vascular asociados. Hay suficientes evidencias que subrayan la importancia de un adecuado control de la presión arterial, ya que la hipertensión arterial ejerce efectos deletéreos sobre el cerebro y su repercusión negativa en las demencias degenerativas. Numerosos estudios han puesto de manifietsto la conveniencia de llevar un adecuado control de la tensión arterial, dado que ello contribuye a evitar aparición de deterioro cognitivo [13-20]. Generalmente la atrofia del hipocampo se atribuye a la presencia de placas y ovillos neurofibrilares en la EA. Sin embargo, esta estructura, decisiva para la memoria, también es extremadamente vulnerable a la isquemia y ésta puede contribuir a su atrofia. En un estudio se ha demostrado recientemente que el tratamiento antihipertensivo puede modificar la asociación de cifras tensionales elevadas con el grado de atrofia, de tal manera que personas que nunca han sido tratadas de su hipertensión tienen mayor grado de atrofia de hipocampo que las que han recibido tratamiento adecuado [21]. El concepto de demencia mixta degenerativa y vascular está adquiriendo nuevamente protagonismo [22], a la vista de los estudios clinicopatológicos que indican el efecto aditivo que tienen las lesiones vasculares, por pequeñas que sean, sobre un cerebro con placas seniles y ovillos neurofibrilares [23]. El papel de la hipertensión arterial como factor de riesgo está fuera de toda duda, así, hemos de ser conscientes de la importancia de preconizar estrategias dirigidas a disminuir las cifras de presión

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arterial como parte del tratamiento antidemencia en la población general y, sobre todo en las personas que además presentan factores de riesgo vascular [24]. Estatinas El control de los niveles plasmáticos de colesterol también parece jugar un papel en la prevención de demencia, hasta el punto de que las tendencias actuales indican la posibilidad de utilizar estatinas no solo en personas con hiperlipemias, sino también en normolipémicos. Los estudios en marcha nos darán más información en los próximos tiempos [25-28]. Terapia hormonal estrogénica Hasta no hace mucho, la terapia hormonal sustitutiva en mujeres postmenopáusicas parecía que iba a poder ejercer efectos beneficiosos sobre la prevención de deterioro cognitivo. Esta hipótesis, avalada en estudios experimentales, dio paso a un estudio importante en los Estados Unidos, promovido por la "Women´s Health Initiative Memory Study Group" que pretendía investigar este punto. Desafortunadamente, el estudio fracasó, resultando que las mujeres postmenopáusicas con deterioro cognitivo ligero que estaban aleatorizadas al grupo de terapia hormonal tuvieron mayor riesgo de desarrollar demencia que las que se encontraban en el grupo placebo [29]. Además, en otros estudios previos también se pudo constatar un aumento del riesgo cardiovascular ligado al uso de tratamiento hormonal [30]. En conclusión, la recomendación es de no usar terapia hormonal sustitutiva en mujeres postmenopaúsicas con el propósito de prevenir demencia [29]. 1.4. Hábitos saludables para la salud No debemos olvidar que una de nuestras metas como médicos es la promoción de la salud en su sentido más amplio de procurar el mayor bienestar físico y mental. Para lo cual puede resultar beneficioso recomendar hábitos de vida saludables. Todavía no se ha podido confirmar ni tampoco descartar si el mantenimiento de una vida "mentalmente activa" puede contribuir a la prevención de demencia. En

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cualquier caso, hay algunos datos que sugieren que mantener activos tres estilos de vida (social, mental y físico) puede proteger contra la demencia y la EA [31]. En pacientes con demencia hay múltiples situaciones que si no se les presta adecuada atención contribuyen a empeorar la calidad de vida. El estreñimiento constituye un hecho relativamente frecuente entre los dementes y puede condicionar complicaciones conductuales (agitación) cuando no se le presta la atención adecuada. Lo realmente importante es su prevención mediante dieta rica en fibra o la utilización controlada de productos con efecto osmótico sobre el tracto digestivo [32]. El adecuado cuidado de la salud bucodental es un habito saludable que debería extenderse también a los pacientes con deterioro cognitivo, ya que puede contribuir a facilitar la alimentación y a retrasar los posibles efectos de la desnutrición. La planificación realista de los tratamientos bucodentales en los pacientes con demencia en estadios leve-moderado debe ser un objetivo adicional en el cuidado integral de los pacientes [33]. El insomnio es un grave problema en las demencias. Antes de recurrir a la utilización de fármacos se debe asesorar al cuidador sobre las posibles medidas no farmacológicas que contribuyen a una adecuada higiene del sueño [34]. El dolor es una causa muy frecuente de conductas disruptivas en enfermos con demencia en etapas avanzadas cuando ya no pueden establecer un canal verbal adecuado de comunicación. Tener en cuenta estos aspectos y proporcionar información adecuada a los cuidadores puede ser crucial en ciertos casos. [35]. 2. Estrategias independientes Las estrategias independientes vendrán marcadas por los resultados de estudios basados en la evidencia científica aplicados a cada demencia en particular. Por ahora, solo en la enfermedad de Alzheimer se han establecido indicaciones terapéuticas concretas con productos comercializados –anticolinesterásicos y memantina– cuya acción es, básicamente, sintomática y transitoria. La investigación en el campo de las

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terapias farmacológicas con base etiopatogénica es exhaustiva y cabe esperar avances en los próximos años. 2.1. Los síntomas neurológicos y otros procesos concomitantes Hay un amplio abanico de síntomas que son característicos de unas demencias degenerativas y no lo son de otras. Por poner un sencillo ejemplo, podemos considerar los trastornos motores precoces en demencias subcorticales como la enfermedad de Huntington o la Demencia por Cuerpos de Lewy. Para su manejo terapéutico cabe incluir las terapias no farmacológicas (terapia ocupacional, musicoterapia, estimulación psicomotriz,) y el tratamiento farmacológico específico. 2.2. Terapias basadas en la evidencia: anticolinesterásicos y memantina Hasta la década de los 70 del siglo veinte no había datos en los que se pudiera investigar ningún tratamiento para la EA. La "hipótesis colinérgica" postulada a principios de los años 80 [36] abrió una importante vía de investigación que dio sus primeros frutos en el año 1985 con el primer ensayo positivo con tacrina [37,38]. En 1993 este fármaco fue comercializado y a lo largo de los años 90 lo fueron donepezilo (DPZ), rivastigmina (RIV) y galantamina (GAL). En 2003 se comercializó memantina. Inhibidores de colinesterasas (IChE) en la EA Todos estos fármacos proporcionan alivio sintomático y son los únicos que, junto a memantina, pueden utilizarse en el presente en la práctica clínica habitual. En general, podemos decir que su utilidad queda restringida a las etapas iniciales de la enfermedad una vez comenzados los síntomas. Disponemos de cuatro IChE comercializados, aunque el primero que se comercializó, tacrina, prácticamente está en desuso a causa de su corta vida media y de los estrictos controles requeridos para vigilar su potencial hepatotoxicidad). Los tres restantes son donepezilo (DPZ), rivastigmina (RIV) y galantamina (GAL). Todos ellos contrarrestan, en parte, los déficit colinérgicos y pueden lograr un enlentecimiento en la progresión del

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deterioro, tal y como han demostrado los diferentes estudios al comparar sus efectos con placebo. Los resultados obtenidos a partir de estudios pivotales de seis meses de duración avalan la eficacia terapéutica de los tres compuestos: DPZ [39,40], RIV [41,42] y GAL [43-45] Están indicados en las etapas leve-moderada de la enfermedad y mejoran los síntomas cognitivos ligeramente, logrando una estabilización clínica de los pacientes durante aproximadamente un año; además también mejoran algunos síntomas conductuales. Su eficacia es similar y los resultados de los ensayos clínicos pivotales justifican su utilización en las fases leve-moderada de la EA [46]. Se han llevado a cabo comparaciones directas entre GAL y DPZ y se puede asumir que tanto su eficacia como tolerabilidad son muy parecidas. En un estudio comparativo a corto plazo se sugiere mejor tolerabilidad de DPZ [47], mientras que en otro a largo plazo de 1 año parece haber una cierta tendencia de mayor eficacia de GAL [48]. Hay también datos que indican cierta utilidad de IChE en fases avanzadas de la EA [49], hasta el punto que muchos médicos los prescriben hasta los estadios finales. Debido a que no existen estudios controlados con placebo más allá de dos años de duración, no se puede inferir que los pacientes se hagan refractarios al tratamiento sintomático que proporcionan los IChE. Además, disponemos de estudios controlados con placebo de un año de duración [50,51]. IChE en otras demencias En otras demencias los IChE también han demostrado eficacia. Así ha ocurrido en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en demencia vascular [52], EA asociada a enfermedad cerebrovascular [53] y enfermedad por cuerpos de Lewy [54,55]. Memantina En el año 2003, se ha comercializado en España un fármaco –memantina– que es antagonista de los receptores NMDA de glutamato y que, por tanto, actúa de forma

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diferente de los IChE y está indicado en las fases más graves de la EA. Los estudios aleatorizados que se han conducido en enfermos con EA moderada-grave han demostrado eficacia y tolerabilidad tanto administrado solo como asociado con DPZ [56,57].

Tratamientos con base etiopatogénica en la enfermedad de Alzheimer Aunque el tratamiento preventivo de la EA no es posible definirlo con rigor por el momento, desde una perspectiva hipotética, podríamos considerarlo como aquél que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad. Desde luego, constituye todavía un gran desafío para la comunidad científica ya que, en el presente, no existen estrategias preventivas definitivas. Es lógico, si nos detenemos a analizar el desconocimiento que existe acerca de los factores etiológicos de la EA. Sin lugar a dudas, aparte de la edad avanzada, que condiciona mecanismos de apoptosis, hay factores que deben ejercer papeles etiopatogénicos importantes y/o determinantes, como los genéticos, ya sea a través de presencia de mutaciones en ciertos genes (gen de la proteína precursora de amiloide en el cromosoma 21, gen de la presenilina 1 en el cromosoma 14 y gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1) o bien, incrementando la susceptibilidad dependiente del genotipo APOE. Así pues, no es imposible que, ciertas terapias génicas capaces de corregir tales defectos, puedan convertirse en un futuro en las bases del tratamiento preventivo de la EA. Sin embargo, no hay que olvidar que seguramente existen otros factores –genéticos y ambientales– que todavía son desconocidos. Grupos de fármacos que se están probando en ensayos clínicos Nos hallamos en una nueva era de la medicina que sigue a otras, como lo fueron la anatómo-clínica o la fisiopatológica. Ahora le ha llegado el turno a la "Medicina basada en la evidencia". Los resultados de ensayos clínicos aleatorizados doble ciego

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y controlados con placebo se han convertido en las últimas décadas en una de las llaves imprescindibles para abrir las puertas que permiten sentar las bases comerciales de nuevos productos terapéuticos. También en el campo de las demencias nos encontramos inmersos en esta tendencia. Aunque en EA se continúa investigando el posible papel terapéutico que pueden tener otros sistemas de neurotransmisión distintos del colinérgico –así, por ejemplo, se están llevando a cabo estudios con antagonistas de serotonina, (xaliprodem) u otros compuestos como la rosiglitazona– es, sin duda, la llamada teoría amiloidogénica y su hipotética cascada de mecanismos subrogados (inflamación, oxidación, neurotoxicidad, etc) la que mayor número de vías de investigación ha abierto en los últimos años [58]. Además, es deseable que los posibles fármacos actúen de forma segura a largo plazo tras su comercialización [59]. En líneas generales, se palpa un ambiente de cierto optimismo, aunque queda un largo camino por recorrer. 1. Estudios basados en la hipótesis amiloidogénica de la EA Exiten bastantes datos que apoyan la hipótesis de que el acúmulo de beta-amiloide juega un papel determinante en el desasrrollo de la EA [60] y hay varios estudios en marcha para intentar frenar estos mecanismos [61]. Los enfoques antiamiloidogénicos son los siguientes: Modulación de secretasas; Inmunoterapia; Tratamientos no inmunológicos capaces de ligar el péptido betaamiloide; Estrategias antipolimerización (quelantes de metales y Alzhemed) Modulación de secretasas Entre los fármacos que impiden el depósito de beta-amiloide reduciendo la formación de las placas seniles, se encuentran ciertas enzimas "secretasas" que han demostrado actividad in vitro. La modulación mediante secretasas ha recibido gran atención, sin embargo el desarrollo de fármacos en este contexto está teniendo dificultades. La inhibición de γ-secretasa prometía resultados favorables, sin embargo, la inhibición de γ-secretasa produce toxicidad [62]. No obstante, las inves-

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tigaciones continúan [63]. Parece que la inhibición de beta-secretasa podría constituir otra vía terapéutica, pero por el momento ningún grupo investigador ha logrado vencer ciertos obstáculos que posee la molécula [64]. También hay investigaciones que tratan de desarrolla activadores de proteinquinasa C que sea capaz de aumentar la actividad de la α-secretasa sin incrementar simultáneamente el riesgo de promover tumores [65] Inmunoterapia Cabe destacar aquí la posible acción preventiva derivada de la inmunización con péptido beta-amiloide. En la actualidad se dispone de datos obtenidos con ratones transgénicos que remedan la enfermedad de Alzheimer y tras la inmunización presentan una reducción altamente significativa del número de placas amiloides y una mejoría en el rendimiento frente a tests de memoria [66-68]. No obstante, este procedimiento todavía no ha podido ser aplicado con éxito en el hombre, porque un ensayo clínico en fase II que se inició con notables expectativas, tuvo que ser interrumpido prematuramente a causa del desarrollo de meningoencefalitis en un 6% de los participantes [69]. Este efecto adverso serio parece que estuvo mediado por mecanismo de autoinmunidad a partir de las células T provocado por la vacuna. Estudios postmortem de casos con encefalitis mostraron evidencia de aclaración de amiloide [70] y análisis post-hoc de aspectos cognitivos de participantes que desarrollaron títulos significativos de anticuerpos sugieren que la vacuna pudo tener ciertos beneficios [71]. Como consecuencia de todos estos hallazgos, la investigación acerca de terapias inmunológicas alternativas continúa y varias compañías farmaceúticas investigan técnicas de inmunización pasiva como infusión de anticuerpos antiamiloide monoclonales. Tratamientos no inmunológicos capaces de ligar el péptido beta-amiloide Está creciendo el interés por desarrollar terapias no inmunológicas capaces de unirse al amiloide y alterar su conformación. Actuarían como como deplectores del

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amiloide cerebral pero parece que también serían agentes secuestradores periféricos de amiloide, con posibles consecuencias adversas, por lo que de momento los estudios son muy preliminares [72-75]. La esperanza de encontrar agentes que sean capaces de alterar la configuración del péptido beta-amiloide y de reducir tanto el Abeta fibrilar como el soluble en el cerebro persiste y los estudios continúan con ratones transgénicos. Estrategias antipolimerización Quelantes de metales La formación de polímeros de amiloide está fuertemente influida por iones de metales pesados. Agentes quelantes como el clioquinol (usado en el pasado para el tratamiento de parasitosis intestinales) han logrado reducir experimentalmente la polimerización de amiloide in Vitro y han logrado reducir los depósitos de amiloide en ratomes transgénicos. Un pequeño estudio aleatorizado frente a placebo en fase II llevado a cabo en pacientes con EA leve-moderada ha demostrado datos preliminares de eficacia y la mejoría clínica aparecía muy precozmente tras el inicio del tratamiento [76]. Aunque estos resultados son alentadores no hay que olvidar que el fármaco se retiró del mercado hace años por su potencial toxicidad (neuropatía óptica y mielopatía) [77]. Los esfuerzos actuales se centran en hallar compuestos quelantes capaces de reducir el acúmulo de amiloide que no sean tóxicos [78]. Alzhemed La formación de estructuras fiblrilares de amiloide beta también depende de su interacción con proteoglicanos. Alzhemed se desarrolló como un mimético de glicosaminoglicano (GAG) que interacciona con la región de unión del GAG y el péptido beta-amiloide, reduciendo su fibrilación [79]. En estudios in vitro y en ratones transgénicos este compuesto ha logrado reducir el acúmulo de péptido Abeta [80]. De todas las estrategias antiamiloidogénicas, Alzhemed es la que más ha avanzado hasta la fecha. Un ensayo en fase II demostró tolerabilidad, seguridad y penetrabilidad a través de la barrera hematoencefálica, así como reducción de la

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concentración de A-beta en el líquido cefalorraquídeo [81]. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase III de 18 meses de duración en pacientes con EA leve-moderada con la finalidad de analizar su posible eficacia terapéutica. 2. Terapias anti-tau La proteína tau es una proteina estructural neuronal necesaria para la estabilización de los microtúbulos [82]. Tanto en EA como en otras demencias degenerativas esta proteina se hiperfosforila y este hecho conlleva cambios en la conformación de los microtúbulos y da lugar a la formación pares de filamentos helicoidales que se agrupan en forma de ovillos neurofibrilares. Así pues, los fármacos que puedan impedir la hiperfosforilación anómala de la proteína tau constituyen otra vía importante que debe ser investigada con fines terapéuticos [61]. Los ensayos con fármacos que intentan evitar la hiperfosforilación de la proteína Tau son escasos y en su mayoría se encuentran en fases preclínicas. Sabeluzole, un derivado del benzotiazol, el litio y el ácido valproico, se encuentran entre los fármacos que bloquean la hiperfosforilación de la proteína tau y, por tanto, la formación de ovillos neurofibrilares. Hay estudios en marcha para probar su posible utilidad. 3. Posibles fármacos estabilizadores Podríamos definirlos como aquellos que lograsen detener o enlentecer los procesos patogénicos responsables de las lesiones histopatológicas y, en definitiva, de la muerte neuronal y pérdida de los conexiones sinápticas interneuronales. El tratamiento estabilizador también constituye un reto aún no logrado, aunque existe un enorme interés por su consecución, como lo demuestra el gran número de ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad y cuyos enfoques son diversos y a continuación mencionamos algunos ejemplos. Entre este grupo de fármacos en estudio se encuentran: AINE, estatinas, antioxidantes y antagonistas de RAGE [58].

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Aunque se iniciaron múltiples estudios con bases teóricas adecuadas, la eficacia real de todas estas medidas terapéuticas englobadas bajo el apartado de "tratamiento estabilizador" no está demostrada en la actualidad, y los fármacos que han sido incapaces de demostrar efectividad en ensayos clínicos son los siguientes: prednisona, estrógenos, rofecoxib, celecoxib, naproxeno, acetil-L-carnitina, propentofilina e idebenone [83-89].

Conclusiones No debemos dejar de insistir sobre la importancia de proporcionar a los familiares, sobre todo al cuidador principal, una clara información sobre la demencia, un correcto asesoramiento acerca de los cuidados generales y del manejo domiciliario que estos pacientes requieren y ofrecer el máximo apoyo posible, ya que no se debe olvidar la gran carga social, económica y emocional que están obligados a soportar. Los tratamientos sintomáticos de los que disponemos en la actualidad –fármacos para los síntomas no cognitivos, inhibidores de colinesterasas y memantina– permiten un relativo buen control de los síntomas, al menos durante los dos primeros años de evolución en la EA y en casos en los que ésta se asocia con enfermedad vascular cerebral (demencia mixta vascular) o, incluso la propia demencia vascular; esto todavía no es totalmente extrapolable a otras demencias degenerativas, en las que estos fármacos no han demostrado la misma utilidad, e excepción, tal vez de la demencia por cuerpos de Lewy. La investigación en el campo de las terapias farmacológicas con base etiopatogénica es exhaustiva y cabe esperar avances en los próximos años. En un futuro no muy lejano, cuando todos estos tipos de medidas terapéuticas estén disponibles, el tratamiento se realizará, lógicamente, combinando varios grupos de fármacos, según las características de cada paciente. En cualquier caso, es preciso señalar la importancia de llevar a cabo un cuidadoso seguimiento clínico por parte de los médicos de atención primaria vigilando cualquier posible proceso intercurrente (tratable) que pudiera presentarse en el curso de la enfermedad y determinar una peor evolución.

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En conclusión, la disyunción planteada en el título del presente capítulo es "no exclusiva" y, por lo tanto, consideramos que ambos enfoques –dianas comunes y estrategias independientes– no sólo son compatibles, sino que además, son deseables en el tratamiento de las demencias.

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Necesidad de una nueva terminología: nuevos síndromes, nuevas enfermedades

J.M. Martínez-Lage Unidad de Trastornos de Memoria. Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra. Pamplona, Navarra.

Estrictamente hablando, enfermedad neurodegenerativa (ENDG) es toda aquella que haga perder a las neuronas su estructura o su función, cause demencia o no. En la práctica, bajo la denominación de ENDG se engloban las que lesionan subconjuntos específicos de neuronas dentro de sistemas anatómicos y funcionales también específicos. Como quiera que el factor de riesgo más consistente para padecer una ENDG es la edad avanzada, se está haciendo un uso restrictivo del término aplicándolo a unos peculiares fenotipos clínicos y particulares fenotipos neuropatológicos que aparecen con incidencia y prevalencia exponencialmente crecientes en la población anciana [1]. Se cree actualmente, y así fue confirmado en la 5th Neurobiology of Aging Conference, celebrada en octubre de 2004 con ocasión de la Reunión de la Society of Neuroscience en San Diego, que la base molecular común de estas ENDG es la acumulación y agregación de proteínas disformes, incorrectamente conformadas (http:www.alzforum.org/new/detailprint.asp?id=1123, visitada el 2 de enero de 2005). Por tanto, se confía en que, si se aclaran los mecanismos genéticos y proteínicos

J.M. Martínez-Lage

reguladores de tales procesamientos y agregaciones inadecuados así como su toxicidad neuronal, se allanará el camino para desarrollar tratamientos racionales y efectivos [2]. Sin embargo, sigue sin aclararse cómo una concreta proteína mal conformada mata la célula. Grabrielle Strobel, en la citada web, escribe que las presentaciones hechas en San Diego hicieron recordar el adagio de aquellos científicos que, con los ojos vendados, tocan cada uno de ellos una parte diferente del elefante y dicen que es un árbol, una serpiente o algo peregrino, sin identificar cabalmente la especie elefante. Es decir, que la esencia de cada ENDG, aquello por lo cual son tal cosa y no otra, sus abundantes solapamientos genotípicos, fenotípicos y proteotípicos, permanecen aún sin esclarecerse. Como, entre sus posibles predicables de género, diferencia, especie, propio y accidente, no está establecida todavía ni el género lógico ni la diferencia específica, no pueden surgir con claridad las especies, los conceptos universales que expresen la esencia completa de cada ENDG. Esto es lo que dificulta por el momento la construcción científica de definiciones y divisiones. No obstante, es hora ya de basar la clasificación en el proteotipo dominante o en el genotipo, porque así se consigue una implicación fisiopatológica y terapéutica sensiblemente mayor que la que proporciona el actual enfoque exclusivamente fenotípico [3]. El esfuerzo ha de ser definir cada enfermedad por la o las proteínas implicadas y por los síndromes o síntomas que origina.

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