Revista Prevención del tabaquismo octubre-diciembre 2017

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Prevención del

Tabaquismo 19042017 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volumen 19 · Número 4 · Octubre/Diciembre 2017

sumario Editorial Transposición de la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre los productos del tabaco Jaime Signes-Costa Original Exposición al humo ambiental del tabaco en la infancia y su relación con las infecciones respiratorias y ORL durante los tres primeros años de vida Marta Pérez Álvarez, Juliana Alzate Gallego, Olga Varona Vuelta, Paula Romero Pulido, Silvia Pulido Fernández Revisión Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con el tabaco Erwin Javier Pinillos Robles Asociación entre la carga tabáquica, el tamaño tumoral y los tipos histológicos en el cáncer de pulmón. Resumen bibliográfico Marta Genovés Crespo, Francisco Javier Callejas González, Ana Isabel Tornero Molina, Raúl Godoy Mayoral, Abel Jesús Martínez García, Francisco Javier Agustín Martínez, José Alfonso García Guerra, Nuria Gutiérrez González Caso Clínico Deshabituación tabáquica en paciente con cáncer de colon África Alcorta Mesas, María Jesús Buendía García, Carmen Matesanz Ruiz, María Belén López-Muñiz Ballesteros, María Beatriz Arias Arcos Carta al Director Protocolo de deshabituación en fumadores ingresados en un hospital de segundo nivel Marta Arroyo-Cózar, Ruth Herrero Mosquete, Dita Kopecna Normas de Publicación

Revista incluida en el Índice Médico Español (IME) y en el Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS)

Furoato de fluticasona y Vilanterol. Polvo seco para inhalación.

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Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK, telf. 91 807 03 01, fax 91 807 59 40, email: unidad.farmacovigilancia@gsk.com.

ESP/FFT/0062/14c(1) 03/2015

Administrado en un dispositivo sencillo y fácil de utilizar.3,4

Volumen 19 · Número 4 · Octubre/Diciembre 2017

19042017

Prevención del

Tabaquismo Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del Tabaquismo

F. Carrión Valero (Universidad de Valencia)

Directora E.B. de Higes Martínez (Hospital Fundación Alcorcon, Madrid)

A. Cascales García (Servicio de Neumología. Hospital Can Misses, Ibiza) M.L. Clemente Jiménez (Medicina Familiar y Comunitaria)

Director Adjunto J.I. de Granda Orive (Servicio Neumología. Hospital 12 de Octubre, Madrid. Universidad Complutense de Madrid) Comité de Redacción L. Barradas (Sociedad Portuguesa de Neumología) M. Barrueco Ferrero (Profesor Titular. Universidad de Salamanca) A. Pérez Trullén (Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Universidad de Zaragoza)

J.L. Díaz-Maroto Muñoz (Medicina Familiar y Comunitaria) M. García Rueda (Servicio de Neumología. Hospital Carlos Haya, Málaga) L. Lázaro Asegurado (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Burgos) J.J. Lorza Blasco (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Navarra) M.A. Martínez Muñiz (Servicio de Neumología. Hospital San Agustín de Avilés) I. Nerín de la Puerta (Universidad de Zaragoza)

S. Solano Reina (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Gregorio Marañón)

J.F. Pascual Lledó (Servicio de Neumología. Hospital General de Alicante)

B. Valencia Azcona (Hospital Quirón Málaga)

P. Plaza Valía (Servicio de Neumología. Hospital Doctor Peset, Valencia)

G. Zabert (Asociación Latinoamerica del Tórax, Argentina) Comité Asesor F. Álvarez Gutiérrez (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla) C. Bartolomé Moreno (Medicina Familiar y Comunitaria) F.J. Callejas González (Servicio de Neumología. Hospital de Albacete) T. Casamitja Sot (Servicio de Neumología. Hospital Josep Trueta, Gerona)

J.A. Riesco Miranda (Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres) J.L. Rodríguez Hermosa (Universidad Complutense de Madrid) J. Signes-Costa Miñana (Servicio de Neumología. Hospital Clínico de Valencia) M. Torrecilla García (Medicina Familiar y Comunitaria) Coordinación Editorial C. Rodríguez Fernández

J.M. Carreras Castellet (Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz-Carlos III, Madrid)

Edita: ERGON C/ Arboleda, 1.

28221 Majadahonda (Madrid) www.separ.es – secretaria@separ.es

ISSN (Internet): 2013-6854 D.L. (Internet): B-7935-2010 Título clave: Prevención del tabaquismo (Internet) Título abreviado: Prev Tab. (Internet)

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas, disponibles en http:// www.icmje.org/faq.pdf

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Comité Científico R. Abengozar Muela (Toledo) J.L. Álvarez-Sala Walther (Madrid) J. Astray Mochales (Madrid) F.J. Callejas González (Albacete) Mª.P. Cascán Herrero (Zaragoza) R. Castro Córdoba (Costa Rica) A. Cicero Guerrero (Madrid) M.I. Cristóbal Fernández (Madrid) E.B. de Higes Martínez (Madrid) P. de Lucas Ramos (Madrid) J.M. Díez Piña (Madrid) E. Fernández (Barcelona) S. Flórez Martín (Madrid) C. García de Llanos (Las Palmas) A. García Hidalgo (Cádiz) I. García Merino (Madrid) R. González Sarmiento (Salamanca) J. Grávalos Guzmán (Huelva) A. Guirao García (Madrid) M.A. Hernández Mezquita (Cáceres) A. Khalaf Ayash (Castellón) J. López García (Las Palmas) F.L. Márquez Pérez (Badajoz) J.M. Martín Moreno (Alicante) F. Martínez (Valladolid)

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

M. Mayayo Ulibarri (Madrid) M. Pau Pubil (Zaragoza) L. Pérez Negrín (S.C. Tenerife) A.Mª. Quintas Rodríguez (Madrid) A. Ramos Pinedo (Madrid) F.B. Ramos Postigo (Murcia) F. Rodríguez de Fonseca (Málaga) E. Ruiz de Gordejuela (Bilbao) E. Saltó i Cerezuela (Barcelona) A. Santacruz Siminiami (Murcia) J.C. Serrano Rebollo (Toledo) A. Souto Alonso (La Coruña) B. Steen (Madrid) P. Vaquero Lozano (Madrid) Consultores Internacionales E. Bianco (Uruguay) D. Bujulbasich (Argentina) J.M. Chatkin (Brasil) J.F. Etter (Suiza) M. Fiore (EE.UU.) C. Gratziou (Grecia) A. Guerreros Benavides (Perú) R. Hurt (EE.UU.) K.O. Fagerström (Suecia) P. Hajek (Reino Unido)

C.R. Jaen (EE.UU.) A. Johnston (EE.UU.) S. Lühning (Córdoba, Argentina) S. Nardini (Italia) R. Pendino (Rosario, Argentina) J. Precioso (Portugal) S. Rávara (Portugal) V. San Martín (Paraguay) R. Sansores (México) P. Tonnesen (Dinamarca) L. Vejar (Chile) F. Verra (Argentina) L. Webbe (Argentina) Consultores Eméritos N. Altet Gómez C. Escudero Bueno (Oviedo) M. Dale (EE.UU.) M. Kunze (Austria) J.M. González de Vega (Granada) J. Sala Felís (Oviedo) L. Sánchez Agudo (Madrid) V. Sobradillo Peña (Bilbao) H. Verea Hernando (La Coruña) J.L. Viejo Bañuelos (Burgos)

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Junta Directiva SEPAR

Coordinadores Áreas

Presidenta I. Alfageme Michavila (Sevilla)

Asma F.J. Álvarez Gutiérrez (Sevilla)

Presidente electo C.A. Jiménez Ruiz (Madrid)

Circulación pulmonar L. Jara Palomares (Sevilla)

Vicepresidente Cirujano Torácico R. Moreno Balsalobre (Madrid) Vicepresidente Neumólogo A. Capelastegui Sáiz (Vizcaya) Secretaria General M. Blanco Aparicio (A Coruña) Vicesecretaria-Tesorera M.A. Fernández Jorge (Palencia)

Cirugía torácica R. Jiménez Merchán (Sevilla) Enfermería respiratoria P. Vaquero Lozano (Madrid) EPID J.A. Rodríguez Portal (Sevilla) EPOC C. Casanova Macario (Tenerife)

Tabaquismo J.I. de Granda Orive (Madrid) Técnicas y Trasplante Pulmonar F. Andreo García (Barcelona) TIR F.J. García Pérez (Madrid) TRS-VM-CRC C. Egea Santaolalla (Vitoria)

Área Tabaquismo Coordinador J.I. de Granda Orive (Madrid)

EROM I.I. Urrutia Landa (Vizcaya)

Secretario C. Rabade Castedo (Lugo)

Fisioterapia respiratoria A.T. Rios Cortés (Murcia)

Vocales M. Arroyo Cózar (Madrid) E. Cabrera César (Málaga)

Neumología Pediátrica A. Moreno Galdó (Barcelona) Oncología J.M. Matilla González (Valladolid)

Foro Autonómico de Tabaquismo de la SEPAR

SADAR A. Pérez Trullén (Zaragoza)

Presidenta I. Alfageme Michavila (Sevilla)

SEAR F.L. Márquez Pérez (Badajoz)

Presidente electo C.A. Jiménez Ruiz (Madrid)

SOCALPAR L. Lázaro Asegurado (Burgos)

Sociedades Científicas integrantes

SOCAMPAR F.J. Callejas González (Albacete)

AIRE A. Muñoz (Ibiza)

SOCAP J.A. Castillo Vizuete (Barcelona)

ASTURPAR M.A. Martínez Muñiz (Oviedo)

SOGAPAR C. Rabade Castedo (Lugo)

NEUMOCAN C. García de Llanos (Canarias)

SOMUPAR L. Paz González (Murcia)

NEUMOMADRID P. Vaquero Lozano (Madrid)

SVNEUMO J. Signes-Costa Miñana (Valencia)

NEUMOSUR M. García Rueda (Málaga)

SVNPAR J.J. Lorza Blasco (Navarra)

Coordinador para la web S. Solano Reina (Madrid)

Comité ejecutivo Área de Tabaquismo de la SEPAR J.I. de Granda Orive (Madrid) C. Rabade Castedo (Lugo) M. Arroyo Cózar (Madrid) E. Cabrera César (Málaga) Representantes del Grupo Emergente J.A. Riesco Miranda (Cáceres) E.B. de Higes Martínez (Madrid) Representante del Programa de Investigación Integrada de Tabaquismo M. García Rueda (Málaga) Representante de la Revista Prevención del Tabaquismo S. Solano Reina (Madrid)

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Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 19042017 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volumen 19 · Número 4 · Octubre/Diciembre 2017

sumario

Editorial

149 Transposición de la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre los productos del tabaco

Jaime Signes-Costa

Original

152 Exposición al humo ambiental del tabaco en la infancia y su relación con las infecciones respiratorias y ORL durante los tres primeros años de vida Marta Pérez Álvarez, Juliana Alzate Gallego, Olga Varona Vuelta, Paula Romero Pulido, Silvia Pulido Fernández

Revisión

158 Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con el tabaco

Erwin Javier Pinillos Robles 164 Asociación entre la carga tabáquica, el tamaño tumoral y los tipos histológicos en el cáncer de pulmón. Resumen bibliográfico Marta Genovés Crespo, Francisco Javier Callejas González, Ana Isabel Tornero Molina, Raúl Godoy Mayoral, Abel Jesús Martínez García, Francisco Javier Agustín Martínez, José Alfonso García Guerra, Nuria Gutiérrez González

Caso Clínico

170 Deshabituación tabáquica en paciente con cáncer de colon África Alcorta Mesas, María Jesús Buendía García, Carmen Matesanz Ruiz, María Belén López-Muñiz Ballesteros, María Beatriz Arias Arcos

Carta al Director

175 Protocolo de deshabituación en fumadores ingresados en un hospital de segundo nivel

Marta Arroyo-Cózar, Ruth Herrero Mosquete, Dita Kopecna 177

Normas de Publicación

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 19042017 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volume 19 · Number 4 · October/December 2017

summary

Editorial

149 Transposition of the Directive 2014/40/UE of the European Parliament and Council, on tobacco products

Jaime Signes-Costa

Original

152 Exposure to environmental tobacco smoke and its relationship with respiratory infections and ORL during the first three years of life Marta Pérez Álvarez, Juliana Alzate Gallego, Olga Varona Vuelta, Paula Romero Pulido, Silvia Pulido Fernández

Review

158 Smoking-related interstitial lung diseases

Erwin Javier Pinillos Robles 164 Association between smoking habit burden, tumor size and histological types in lung cancer. Bibliographic summary Marta Genovés Crespo, Francisco Javier Callejas González, Ana Isabel Tornero Molina, Raúl Godoy Mayoral, Abel Jesús Martínez García, Francisco Javier Agustín Martínez, José Alfonso García Guerra, Nuria Gutiérrez González

Clinical case

170 Smoking cessation in patients with colon cancer África Alcorta Mesas, María Jesús Buendía García, Carmen Matesanz Ruiz, María Belén López-Muñiz Ballesteros, María Beatriz Arias Arcos

Letter to the Director

175 Smoking cessation protocol in smokers hospitalized in a second level hospital

Marta Arroyo-Cózar, Ruth Herrero Mosquete, Dita Kopecna 177

Publication norms

Editorial

Transposición de la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, sobre los productos del tabaco 149

J. Signes-Costa Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario. INCLIVA. Valencia. PII de Tabaquismo. SEPAR.

El 29 de abril de 2014 se publica, en el Diario Oficial de la Unión Europea, la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 3 de abril de 2014, una directiva sobre las disposiciones legales de los estados miembros referente a la fabricación, presentación y venta de los productos del tabaco(1).

Esta directiva viene a derogar la previa, 2001/37/CE, que establecía las normas de la Unión Europea en relación a los productos del tabaco(2). El motivo principal es poder reflejar en el nuevo texto legal, los avances científicos y la evolución del mercado del tabaco.

Los riesgos sanitarios, ampliamente conocidos, fueron puestos de manifiesto por el comité científico de riesgos sanitarios en 2008 y 2010, con especial énfasis sobre los productos sin humo y al uso de aditivos. La propia Comisión Europea reconoce los impedimentos que encuentran los estados miembros en la aplicación de la directiva anterior (2001/37/CE) por problemas legislativos asociados a los nuevos avances, en particular los referentes a las normas de etiquetado, dimensiones de las advertencias sanitarias y niveles de emisiones de tóxicos.

Correspondencia: Dr. Jaime Signes-Costa. Servicio de Neumología.

Hospital Clínico Universitario. INCLIVA. Avenida de Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia E-mail: signes_jai@gva.es Prev Tab. 2017; 19(4): 149-151

Esta acción legislativa es necesaria para aplicar el Convenio Marco de la OMS para el control del tabaco(3), de mayo de 2003, de la que la Unión Europea (UE), y sus estados miembros, son parte y están obligados a cumplir. Tienen gran importancia los aspectos relacionados con la reglamentación del contenido de los productos del tabaco, la divulgación de la información sobre ellos; la publicidad, promoción y patrocinio; y el comercio ilícito. Las propuestas legislativas que se aplicarán se sustentan, según reconoce la UE, en un nivel de protección de la salud elevado, ya que los productos del tabaco no son una mercancía ordinaria y poseen unos efectos particularmente nocivos.

En uno de los capítulos de la Directiva 2014/40/UE, se relatan las normas de etiquetado y envasado de los productos del tabaco, con advertencias sanitarias en las lenguas oficiales de los estados miembros. Estos avisos deben cumplir una serie de requisitos respecto al tamaño, la ubicación, la visibilidad y los mensajes de información.

Otro aspecto a destacar es la denominación empleada en uno de los artículos (número 19) sobre los productos del tabaco novedosos. En el siguiente título se relatan las normas que deben cumplir los cigarrillos electrónicos y los productos a base de hierbas de fumar, para poder comercializarse en la UE. Son los estados miembros, una vez más, los garantes de la correcta aplicación y cumplimiento de la ley.

Transponer, según la Real Academia de la Lengua(4), tiene una entrada en lenguaje del derecho que significa

Prevención del

Tabaquismo

incorporar al ordenamiento jurídico interno de un país, una directiva emanada de la UE. En el artículo 29, de la Directiva 2014/40/UE, se establecen los plazos para la transposición de dichas normas. Los estados miembros deben incorporarlas a más tardar el 20 de mayo de 2016, comunicarlas a la UE, de manera inmediata, y aplicar las disposiciones, objeto de esta ley, a partir de ese día.

150

El estado español, aunque con un año de retraso, adopta la transposición de la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 3 de abril de 2014. El sábado 10 de junio de 2017 publica, en el Boletín Oficial del Estado (BOE), el Real Decreto (RD) 579/2017 de 9 de junio, por el que se regulan determinados aspectos relativos a la fabricación, presentación y comercialización de los productos del tabaco y de los productos relacionados(5).

Hay una serie de aspectos del RD que merecen ser destacados, en especial los que hacen referencia a los ingredientes y emisiones de los productos del tabaco; el etiquetado; la trazabilidad y las medidas de seguridad; y, por último, los productos del tabaco novedosos (dispositivos de liberación de nicotina y envases de recarga) su comercialización y etiquetado.

Respecto a los ingredientes y emisiones, el RD limita los cigarrillos comercializados o fabricados en España a unos niveles inferiores a: • 10 mg de alquitrán.

• 1 mg de nicotina.

• 10 mg de monóxido de carbono.

Además de impedir que el tabaco tenga un aroma característico o contener aditivos como vitaminas, cafeína, taurina, u otros estimulantes.

Uno de los puntos más esperados es el capítulo II, del título I, donde se relatan las disposiciones sobre etiquetado y envasado. No hay que ocultar que la decisión no ha cumplido las expectativas de muchas sociedades científicas, entre ellas SEPAR, que abogan, de forma clara, por el empaquetado genérico de los productos del tabaco(6). Los mensajes sanitarios serán claros, impresos de forma indeleble e inamovibles, además de incluir la advertencia general “FUMAR MATA”. Deberán contener exhortaciones sanitarias combinadas, que incluyan un texto con una correspondiente fotografía (el RD aporta una biblioteca de

texto e imágenes), y cubrir el 65% de las superficies anterior y posterior de la unidad de envasado. Además, debe incluirse información relativa al abandono del tabaquismo (internet, correo electrónico, teléfonos de consulta). De nuevo, insiste en que la unidad de envasado debe incluir, al menos, 20 cigarrillos, o 30 gramos, si es tabaco para liar.

La trazabilidad de los productos del tabaco permitirá, mediante un identificador único, el seguimiento de cada artículo situado en el mercado, en especial fecha y lugar de fabricación, descripción, mercado minorista al que va destinado, ruta de envío, identidad de cada uno de los compradores (desde la fabricación hasta el establecimiento minorista), etc. La vigilancia de este apartado recaerá sobre el Ministerio de Hacienda.

Para finalizar, se hace una mención a los productos del tabaco, que denomina novedosos, productos a base de hierbas para fumar, y al tabaco oral. De este último resalta, de forma clara y precisa, que está prohibida su comercialización.

Los dispositivos de liberación de nicotina o envases de recarga (conocidos como cigarrillos electrónicos), deberán incluir para obtener la autorización en la comercialización, los estudios científicos disponibles sobre su toxicidad y poder adictivo. Con referencia a la seguridad de los envases de recarga, los dispositivos no deben permitir volúmenes superiores a 10 ml y si son desechables el volumen de los cartuchos debe ser inferior a 2 ml. El líquido que contiene la nicotina no puede incluir más de 20 mg/ml. En el etiquetado debe advertirse con claridad que es un producto que contiene nicotina, destacar su adicción y recomendar que su uso esté restringido solo a los fumadores, para evitar una puerta de entrada al hábito tabáquico en especial de los adolescentes.

El RD pone en marcha un sistema de recopilación de información, del que formarán parte, de forma obligatoria, los fabricantes, importadores y distribuidores de estos dispositivos de liberación de nicotina, debiendo advertir a la Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación, de cualquier efecto adverso detectado, además de toda la información disponible sobre la calidad, seguridad y peligrosidad de los productos de los que son responsables.

Los fabricantes de productos a base de hierbas para fumar deben incluir la lista de ingredientes utilizados, cantidades y presentar la información disponible del producto. En este caso, la advertencia sanitaria ocupará

solo el 30% de la superficie del envase y no debe haber referencias que puedan suscitar una impresión equivocada sobre su escasa nocividad, o su efecto energético o ecológico.

Para completar la transposición de la Directiva 2014/40/UE, el gobierno de España se ha visto obligado a retocar algunos apartados de la Ley 28/2005, de 26 de diciembre, en forma del Real Decreto-Ley 17/2017, de 17 de noviembre(7), con algunas novedades, entre ellas las que hacen referencia a la prohibición de venta a distancia (transfronteriza) de los cigarrillos electrónicos, de forma similar a los productos del tabaco. La ley equipara a ambos y la publicidad, patrocinio y promoción de los dispositivos de liberación de nicotina están prohibidas.

En resumen, aunque con un año de retraso y con un procedimiento de infracción contra el Reino de España iniciado por la Comisión Europea por falta de transposición de la Directiva 2014/40/UE(1), se regulan el comercio, fabricación del tabaco y productos derivados.

Dos aspectos del RD 579/2017(5) deberían comentarse.

Se ha perdido una buena oportunidad para ser más ambiciosos y sentar los plazos para el establecimiento del empaquetado genérico de los productos del tabaco, como ya ocurre en algunos países de nuestro entorno; y podrían haberse incrementado las medidas de protección hacia los fumadores y no fumadores (seguimos con una prevalencia de tabaquismo por encima de la media europea) con políticas activas de deshabituación,

que contemplase la financiación de los tratamientos del tabaquismo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 3 de abril de 2014. https://www.boe.es/ doue/2014/127/L00001-00038.pdf 2. Directiva 2001/37/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 5 de junio de 2001. https://ec.europa.eu/ health//sites/health/files/tobacco/docs/dir200137ec_tobaccoproducts_es.pdf 3. Convenio marco de la OMS para el control del tabaco.

Organización Mundial de la Salud 2003; reimpresión 2004-2005. Ginebra. Suiza. http://www.who.int/tobacco/framework/WHO_fctc_spanish.pdf 4. Diccionario de la lengua española, edición del tricentenario. Real Academia Española, 2017. http://dle.rae. es/?id=aUGZqgc 5. Real Decreto 579/2017, de 9 de junio, por el que se regulan determinados aspectos relativos a la fabricación, presentación y comercialización de los productos del tabaco y los productos relacionados. https://www.boe. es/boe/dias/2017/06/10/pdfs/BOE-A-2017-6585.pdf 6. Signes-Costa J, Chiner E. Nueva ley sobre el empaquetado de los cigarrillos. Prev Tab. 2012; 14 (4): 170-71.

7. Real Decreto-ley 17/2017, de 17 de noviembre, por el que se modifica la ley 28/2005, de 26 de diciembre… para transponer la Directiva 2014/40/UE del Parlamento Europeo y del Consejo. https://www.boe. es/boe/dias/2017/11/18/pdfs/BOE-A-2017-13277.pdf

Prevención del

Tabaquismo

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Original

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Exposición al humo ambiental del tabaco en la infancia y su relación con las infecciones respiratorias y ORL durante los tres primeros años de vida M. Pérez Álvarez1, J. Alzate Gallego2, O. Varona Vuelta3, P. Romero Pulido4, S. Pulido Fernández5 Investigadora principal. Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Daroca.

Dirección Asistencial Centro. 2Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Espronceda. Dirección Asistencial Centro. 3Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Servicio de Urgencias. Hospital Universitario HM Sanchinarro. 4Estudiante de 6º año de Medicina. Universidad CEU San Pablo. 5Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Unidad Docente Multiprofesional de Atención Familiar y Comunitaria Norte de Madrid. Dirección Asistencial Norte. Madrid.

1

RESUMEN

Objetivo. Analizar la relación entre infecciones respiratorias de vías altas y bajas en niños y su exposición al humo ambiental de tabaco (HAT) en su núcleo familiar.

Pacientes y método. Estudio transversal de 150 niños entre 0 y 3 años a partir de la información de la historia clínica y encuesta telefónica a los padres sobre su hábito tabáquico en un Centro de Salud de Madrid. Las variables estudiadas fueron las infecciones respiratorias (número y gravedad) y la exposición al humo de tabaco en los niños. Otras variables fueron el número de ingresos y de derivaciones, y la asistencia a guardería.

por madre fumadora y hasta un 15% por cuidador principal.

La media total de episodios fue de 9,0 (DS: 6,5) y la media de consultas fue de 11,8 (DS: 9,3), siendo mayor en los niños expuestos. Asimismo, la media total de derivaciones y de ingresos hospitalarios también fue superior en los niños expuestos (p < 0,05).

Conclusiones. Existe un elevado porcentaje de fumadores en hogares con niños. Los niños expuestos al tabaco en casa presentan mayor número de infecciones, tanto de vías altas como bajas, y un mayor número de consultas y de ingresos hospitalarios.

Resultados. El 43,3% de los niños estaban expuestos al HAT, el 56% de ellos por padre fumador, el 27,8%

Palabras clave: Productos del tabaco; Niño; Preescolar; Infecciones del tracto respiratorio.

Correspondencia: Dra. Marta Pérez Álvarez. Centro de Salud Daroca.

Dirección Asistencial Centro. Av. Daroca, 4. 28017 Madrid E-mail: mpalvarez@salud.madrid.org

ABSTRACT

Recibido: 3 de julio de 2017. Aceptado: 20 de julio de 2017.

Prev Tab. 2017; 19(4): 152-157

Objective. To analyze the relation between upper and lower respiratory tract infections in children and exposure to environmental tobacco smoke (ETS) in the family circle.

Patients and methods. Cross-sectional study of 150 children aged 0 to 3 years based on the medical record and telephone survey to their parents on their smoking habit in a Health Center of Madrid. The variables studied were respiratory infection (number and seriousness) and exposure to tobacco smoke in the children. Other variables were number of admissions and referrals, and attendance to nursery school.

Results. A total of 43.3% of the children were exposed to ETS, 56% of them by a father who smoked, 27.8% by the mother smoking and up to 15% by the principal caregiver.

The total mean episodes were 9.0 (SD: 6.5%) and mean visits were 11.8 (SD: 9.3), this being greater in the children exposed. Furthermore, the total mean of referrals and hospital admissions was also greater in the children exposed (p < 0.05).

Conclusions. There is a high percentage of smokes in homes with children. Children exposed to tobacco smoke at home have a greater number of infections, both of the upper and lower tracts, and a greater number of medical visits and hospital admissions Key words: Tobacco products; Children: Pre-school; Respiratory tract infections.

INTRODUCCIÓN El tabaquismo pasivo representa la exposición de los no fumadores a los productos de la combustión del tabaco en espacios cerrados(1), siendo los niños la población más vulnerable. Los efectos del tabaquismo pasivo han sido reconocidos desde 1928(2) pero, a partir de 1970, los científicos empiezan a mostrar interés hacia los efectos nocivos del humo ambiental del tabaco sobre la población(3).

Los hogares de fumadores presentan niveles de nicotina ambiental elevados. Los niños son más vulnerables por su menor superficie corporal y peso, unido al hecho de que un niño menor de 18 meses se encuentra entre el 60-80% del tiempo en casa(4). Por ello se estima que recibirían una dosis de nicotina total anual equivalente a fumar 60-150 cigarrillos al año.

Diferentes estudios han demostrado que la exposición al HAT durante la infancia se asocia a un incremento del riesgo relativo de presentar infecciones agudas del tracto respiratorio, otorrinolaringológicas y asma(5).

El objetivo del estudio fue analizar la relación entre las infecciones respiratorias (IR) de vías altas y bajas en niños y la exposición al HAT en su núcleo familiar.

Otros objetivos secundarios fueron estimar la prevalencia de niños expuestos al HAT, conocer el número de ingresos y derivaciones a atención especializada según exposición al HAT y ver si existe relación con que los niños asistan o no a guardería.

PACIENTES Y MÉTODO Estudio retrospectivo transversal realizado en las consultas de Pediatría de mañana y tarde de Atención Primaria, del Centro de Salud Artilleros en Madrid.

En el estudio se incluyeron niños entre los 0 y los 3 años (o menores de 3 años). Los criterios de inclusión fueron: haber nacido entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2011, tener datos en la historia clínica activa informatizada (AP-Madrid) y que los padres o tutores diesen el consentimiento informado para participar. Se excluyeron los niños nacidos prematuramente.

Las variables recogidas del registro de la historia clínica en los niños fueron la edad, el sexo, el número de episodios de IR, tipo de infección, gravedad de la infección y si precisó ingreso o derivación. La asistencia a guardería se obtuvo por encuesta telefónica.

En los adultos los datos se obtuvieron mediante una encuesta telefónica. Se recogía la posición referente al niño (padre, madre, cuidador principal), el sexo y el status de fumador (fumador activo, exfumador, nunca fumador). A las madres se les preguntó si habían fumado durante la gestación.

El cálculo del tamaño muestral fue de 150 niños y se realizó un muestreo aleatorio estratificado por edades.

Se contactó telefónicamente con los padres o tutores de los niños informando del estudio, solicitando así consentimiento informado para recoger datos de la historia clínica de su hijo, y para realizarse la encuesta acerca de su hábito tabáquico.

Las variables cualitativas dicotómicas se presentaron en porcentajes y se compararon entre sí con el test de Chi cuadrado (χ2). Las variables cuantitativas se describen con la media y desviación estándar, y para comparar las medias de grupos se utilizó el test de la T-student si la variable era dicotómica y el test ANOVA si tenía más de 2 categorías. Se utilizaron los test de correla-

Prevención del

Tabaquismo

153

Fumador; 26

Fumador; 37

Fumador; 46

No fumador; 72 No fumador; 61 No fumador; 54

Madre Padre Cuidador principal

Exfumador; Exfumador; 2 2

154

ción de Pearson para evaluar la correlación de variables cuantitativas. Se consideró como nivel de significación estadística p< 0,05. Los datos se analizaron mediante el programa estadístico SPSS 21.0.

El protocolo de estudio obtuvo la aprobación de la Comisión Local de Investigación de la Dirección Asistencial Sureste de Madrid y se obtuvo el consentimiento informado de los padres.

Figura 1. Hábito tabáquico en el hogar.

7%

19%

2%

72%

RESULTADOS En el estudio participaron un total de 150 niños, de los cuales un 56,7% fueron de sexo masculino. Del total de niños estudiados, un 43,3% presentaron exposición al HAT, de los cuales, un 61,5% fueron niños y un 38,5% niñas.

Los resultados acerca del hábito tabáquico de padres y cuidador principal, se muestran en la figura 1. En cuanto al hábito tabáquico materno, el total de madres fumadoras fue del 26,0%, resultado de la suma de madres fumadoras que no fumaron durante su gestación así como las que continuaron su hábito en la gestación (Fig. 2).

El número medio de episodios y consultas al pediatra por infecciones respiratorias, según fuese el hábito tabáquico del padre o la madre, se muestra en la figura 3. La media del total de episodios en niños expuestos a HAT fue de 9,0 (DS 6,5) frente a 7,4 (DS 5,7) en no expuestos (p = 0,11). Respecto al total de consultas, presentaron una media de 11,8 (DS 9,3) en los niños expuestos, frente al 9,4 (DS 8,1) en los no expuestos (p = 0,10).

En la tabla 1 aparece desglosada la media de episodios y consultas por tipo de infección respiratoria. En ella

No fumadora Exfumadora Fumadora en la gestación Fumadora que no fumó en la gestación

Figura 2. Hábito tabáquico materno.

se observa que el número total de episodios de bronquiolitis es significativamente superior en expuestos al HAT (p = 0,03). Cuando la madre es fumadora, existen diferencias estadísticamente significativas en el número de episodios de bronquiolitis (p = 0,03) y en el número de consultas (p = 0,03). En cambio, cuando es el padre el fumador, existe una diferencia en el número de consultas por neumonía (p = 0,025), pero no se encontró asociación con un mayor número de episodios.

El número de episodios de IR de vías altas en los niños expuestos fue superior a los no expuestos, tanto si el padre era el fumador, como si era la madre la fumadora (p < 0,05). En el caso de la infección respiratoria de vías bajas, solo fue estadísticamente significativa la diferencia en el número de episodios en los niños expuestos y no expuestos, cuando la madre era la fumadora (p < 0,05).

Episodio Consulta

12,76

11,53

9,48

9,35 8,93

Padre fumador

7,25

Padre no fumador

9,6

7,42

Madre fumadora

Madre no fumadora

Figura 3. Media total de episodios y consultas.

Respecto a las derivaciones a atención especializada, en niños expuestos al HAT la media fue de 1,9 (DS 2,8) frente a 1,1 (DS 1,8) en no expuestos (p = 0,019).

En cuanto a los ingresos por infecciones respiratorias también se encuentra un mayor número en pacientes expuestos respecto a no expuestos con una media de 0,3 (DS 1,0) y 0,2 (DS 0,6), (p = 0,09).

Del total de la muestra, 88 niños acudían a la guardería, observándose un número mayor de episodios (p = 0,007) y de consultas (p = 0,008), con respecto a los que no acuden. Respecto a los niños que van a guardería, los niños expuestos a HAT presentaron un mayor número de episodios y consultas (p < 0,05) por laringitis (Tabla 2).

En cuanto al total de niños que no acuden a la guardería (N = 62) hubo también una diferencia estadísticamente significativa tanto en número total de epi-

sodios (p = 0,01) como de consultas (p = 0,02) entre expuestos y no expuestos al HAT. Al analizar por tipo de patología (Tabla 3), se encontraron diferencias significativas entre el grupo de expuestos y no expuestos en relación a los episodios de faringoamigdalitis (p = 0,028), rinofaringitis (p = 0,004) y bronquiolitis (p = 0,01), habiendo también diferencias en cuanto al total de consultas para estos mismos grupos (faringoamigdalitis: p = 0,03, rinofaringitis: p = 0,008, y bronquiolitis: p = 0,028).

DISCUSIÓN Es importante resaltar en primer lugar la elevada prevalencia de fumadores en hogares donde se convive con niños, donde el humo del tabaco constituye el principal contaminante ambiental al que están expuestos(6). Casi la mitad de los hogares presentan exposición por parte del padre, haciendo también especial mención al grupo de cuidadores principales que presenta el porcentaje más elevado (46,2%) de fumadores.

Este hecho se debe tener en cuenta, ya que probablemente este grupo esté menos concienciado del riesgo que conlleva exponer a los niños al HAT y continúen con su hábito tabáquico. Se objetiva también una elevada prevalencia de gestantes fumadoras en nuestro estudio; alrededor de 1 de cada 5 madres mantuvieron su hábito durante la gestación.

Tabla 1. Media de episodios y consultas, según patología y exposición al HAT. Número de episodios (media; DS) Faringoamigalitis Rinofaringitis Laringitis Otitis media aguda Bronquitis Neumonía Asma Bronquiolitis

HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT

0,8; 1,3 0,7; 1,7 4,7; 3,4 4,1; 3,6 0,3; 0,7 0,2; 0,5 1,1; 1,4 0,8; 1,3 0,4; 0,8 0,5; 1,2 0,0; 0,2 0,1; 0,3 0,0; 0,2 0,0; 0,1 1,6; 2,6 0,9; 1,4

p 0,73 0,30

0,12 0,26 0,49 0,10

0,52 0,02

Número de consultas (media; DS) 0,9; 1,1 0,8; 2,1 5,7; 4,4 4,8; 4,5 0,4; 0,8 0,2; 0,6 1,5; 2,0 1,0; 1,7 0,5; 1,1 0,8; 3,3 0,1; 0,3 0,1; 0,4 0,0; 0,2 0,0; 0,1 2,8; 4,7 1,6; 2,6

p 0,72 0,21

0,11 0,17 0,37 0,19

0,52 0,05

Prevención del

Tabaquismo

155

Tabla 2. Media de episodios y consultas en pacientes que sí van a guardería, en función de la exposición al HAT. Número de episodios (media; DS) Faringoamigdalitis Rinofaringitis Laringitis Otitis media aguda

156

Bronquitis Neumonía Asma Bronquiolitis Total

HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT

0,9; 1,4 1,0; 2,1 4,6; 3,2 5,1; 4,0 0,4; 0,7 0,1; 0,3 1,2; 1,6 0,9; 1,5 0,4; 1,0 0,6; 1,1 0,1; 0,2 0,1; 0,3 0,0; 0,0 0,0; 0,1 1,8; 3,2 1,2; 1,5 9,3; 6,6 9,1; 5,9

p 0,66 0,54 0,01 0,40 0,41 0,53 0,42 0,21 0,85

Número de consultas (media; DS) 1,0; 1,6 1,2; 2,5 5,6; 4,1 5,87; 5,0 0,5; 0,9 0,1; 0,3 1,7; 2,4 1,2; 2,0 0,5; 1,1 1,2; 4,1 0,1; 0,4 0,1; 0,4 3,1; 5,7 2,1; 2,9 12,5; 0,98 11,8; 8,5 12,5; 9,9 11,8; 8,5

p 0,74 0,81 0,00 0,24 0,34 0,61 0,42 0,29 0,70

Tabla 3. Media de episodios y consultas en pacientes que no van a guardería, en función de la exposición al HAT. Número de episodios (media; DS) Faringoamigdalitis Rinofaringitis Laringitis Otitis media aguda Bronquitis Neumonía Asma Bronquiolitis Total

HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT HAT No HAT

0,8; 1,3 0,2; 0,6 4,9; 3,8 2,5; 2,2 0,3; 0,7 0,3; 0,7 0,9; 1,2 0,6; 1,0 0,3; 0,7 0,2; 0,5 0,0; 0,0 0,1; 0,3 0,1; 0,4 0,0; 0,0 1,4; 1,7 0,5; 1,2 8,6; 6,6 4,5; 4,2

Al analizar las distintas infecciones agrupándolas en vías bajas y altas, hemos observado que en el caso de los expuestos por padre fumador existe un mayor número de episodios y consultas de infecciones de vías altas, no así en el caso materno que apreciamos un mayor número de episodios y consultas de patologías de vías bajas, existiendo una significación estadística en el número de episodios y consultas de bronquiolitis en el caso materno. El hábito tabáquico de la madre parece ser un importante factor de riesgo para elevar la inciden-

p 0,03 0,00 0,65 0,32 0,44 0,08 0,31 0,01 0,04

Número de consultas (media; DS) 0,8; 1,4 0,3; 0,6 5,7; 4,9 3,0; 2,9 0,3; 0,8 0,4; 0,9 1,1; 1,5 0,8; 1,2 0,5; 1,1 0,3; 0,7 0,0; 0,0 0,1; 0,3 0,1; 0,4 0,0; 0,0 2,5; 3,4 0,9; 1,8 11,0; 8,8 5,7; 5,6

p 0,03 0,01 0,62 0,31 0,34 0,08 0,30 0,03 0,05

cia de patología respiratoria infantil, frente al hábito paterno(4). Tal como describen Alba y cols., cuando la madre o ambos progenitores son fumadores, se incrementa el riesgo de sibilancias en los dos primeros años de vida, pero esto no ocurre en los casos en los que es el padre el fumador(7), probablemente a causa del efecto acumulativo de su exposición durante la gestación y/o de la íntima cercanía de la madre durante la primera etapa de la vida(8). Resulta difícil determinar la importancia de la exposición en cada uno de estos periodos,

porque la mayoría de las mujeres que fuman durante la gestación, lo siguen haciendo tras el nacimiento(9).

Es también importante señalar el papel que juega el padre como fumador activo, que convive con una mujer embarazada, convirtiéndola en fumadora pasiva(10).

En cuanto al origen paterno del HAT, destacamos en nuestro estudio una significación estadística en el número total de consultas por neumonía, no en los episodios. Este hallazgo podría relacionarse con una evolución más tórpida del episodio precisando así más visitas al médico. Sin embargo, no hemos encontrado estudios que avalen esta teoría.

La asistencia a guardería ha sido descrita como factor de riesgo por sí solo para padecer infecciones del tracto respiratorio(11), lo que también se confirmó en nuestro estudio, particularmente para las infecciones de tipo rinofaringitis, faringoamigdalitis y bronquiolitis. Este hecho nos lleva a pensar que los niños que conviven con adultos fumadores y no presentan otro factor predisponente para contraer una infección, presentan mayor número de infecciones motivadas por su exposición al HAT. Entre las limitaciones al estudio, encontramos que la información sobre el estado de fumador, exfumador o no fumador fue autorreferida, con el consiguiente sesgo que puede implicar, ya que los padres pueden negar su verdadera situación de fumador por un sentimiento de culpabilidad. Por otro lado, la información referente a las variables número de episodios, consultas y derivaciones se obtuvo de datos recogidos en historias clínicas, recopiladas con un fin asistencial y puede haber existido un infrarregistro de los casos más leves que no acudieron a la consulta de pediatría de AP. No obstante, todos los resultados recogidos en el estudio fueron recogidos mediante un cuestionario estandarizado.

CONCLUSIONES En conclusión, existe un elevado porcentaje de fumadores en hogares con niños, y un porcentaje elevado de mujeres gestantes que continúan con su hábito durante la gestación, así como fumadores en el grupo de cuidadores principales.

Se encontró asociación entre la exposición al HAT y las infecciones respiratorias tanto de vías altas como bajas,

así como en el número de consultas y de ingresos hospitalarios, lo que tiene importantes implicaciones en la infancia. Es necesario concienciar y diseñar programas para dar a conocer las consecuencias del contacto con el humo del tabaco activo y pasivo, mejorar la motivación y autoeficacia de los fumadores para dejar de fumar y fomentar una actitud positiva hacia la prevención por parte de los profesionales sanitarios.

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157

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Prevención del

Tabaquismo

Revisión

Enfermedades pulmonares intersticiales relacionadas con el tabaco 158

E.J. Pinillos Robles Servicio de Neumología. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

RESUMEN

Es conocido desde hace muchos años que el tabaquismo puede causar daño pulmonar. Entre las enfermedades comúnmente relacionadas con el tabaco tenemos la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer de pulmón. En los últimos años, la atención también se ha centrado en el papel del tabaquismo en el desarrollo de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID). De hecho, existen tres enfermedades, la bronquiolitis respiratoria asociada a EPID, la neumonía intersticial descamativa y la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, que actualmente se consideran etiológicamente vinculadas al tabaquismo y algunas otras que tienen más probabilidades de desarrollarse en fumadores. El papel del tabaquismo en la patogénesis de las EPID será el centro de esta revisión.

Palabras clave: Enfermedad pulmonar intersticial difusa; Tabaquismo; Fibrosis pulmonar; Inflamación.

ABSTRACT

It has been known for many years that the smoking habit can cause lung damage. Among the diseases Correspondencia: Dr. Erwin Javier Pinillos Robles. Servicio de Neumología. Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Avda. Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid E-mail: ejpr1@hotmail.com Recibido: 17 de junio de 2017. Aceptado: 3 de julio de 2017.

Prev Tab. 2017; 19(4): 158-163

commonly related with tobacco are chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer. In recent years, attention has also been focused on the role of the smoking habit in the development of diffuse interstitial lung diseases (DILD). In fact, there are three diseases, respiratory bronchiolitis associated to DILD, desquamative interstitial pneumonia and pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis, which are currently considered etiologically linked to the smoking habit and others that have more likelihood of developing in smokers.

The role of smoking habit in the pathogenesis of DILD will be the focus of this review.

Key words: Diffuse interstitial lung disease; Smoking habit; Pulmonary fibrosis; Inflammation.

INTRODUCCIÓN Las enfermedades primordialmente relacionadas con el tabaco son la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el cáncer del pulmón(1). El tabaco se asocia a enfermedades pulmonares intersticiales idiopáticas; bronquiolitis respiratoria asociada a EPID y neumonía intersticial descamativa, y es un factor de riesgo para la fibrosis pulmonar idiopática (FPI)(2,3). La histiocitosis de células de Langerhans, enfermedad intersticial que figura en el grupo de enfermedades pulmonares intersticiales primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos, está relacionada asimismo con el tabaquismo(4).

La combinación de fibrosis pulmonar con enfisema es también debida al consumo de tabaco y se le considera como una entidad clínica con características propias y diferentes a las de otras enfermedades intersticiales(5,6).

Tabla 1. Enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el tabaco.

• Bronquiolitis respiratoria - enfermedad pulmonar intersticial • Neumonía intersticial descamativa • Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans • Fibrosis pulmonar idiopática • Enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a artritis reumatoide • Combinación fibrosis pulmonar y enfisema • Neumonía eosinofílica aguda • Síndromes de hemorragia pulmonar

Durante la última década, el tabaquismo también ha sido implicado en la patogénesis de las EPID, en las mencionadas anteriormente y en otros tipos de EPID en el contexto de colagenopatías, principalmente en la artritis reumatoide (Tabla 1)(7). Por otra parte, se cree ahora que el tabaquismo puede desempeñar un papel clave en el desarrollo y la progresión de la forma más devastadora de la FPI(8,9).

Los pulmones de los fumadores están continuamente expuestos a insultos, tales como las sustancias citotóxicas, mutagénicas y proinflamatorias contenidas en los cigarrillos, dando lugar a un riesgo creciente de desarrollo de trastornos pulmonares. La bronquiolitis respiratoria, presente histológicamente en todos los fumadores activos, se caracteriza por la acumulación de “macrófagos fumadores” pigmentados en los bronquiolos respiratorios y en los alvéolos vecinos, que contienen pigmentos citoplasmáticos granulares de color amarillo-marrón(10).

Por lo tanto, la bronquiolitis respiratoria puede considerarse una respuesta fisiológica al tabaquismo a menos que sea lo suficientemente grave como para tener las características de una EPID clínicamente manifiesta, basándose en síntomas clínicos o deterioro de la función pulmonar(11-14). Por lo tanto, la definición de un fumador sano se refiere a un fumador asintomático con valores de función pulmonar normales, incluso si hay bronquiolitis respiratoria. El estrés oxidativo, el aumento de la apoptosis epitelial y respuestas inmunes irregulares son mecanismos conocidos e inducidos por el tabaco(15-22).

OSTEOPONTINA La osteopontina (OPN), una glicoproteína con propiedades de citocinas, está significativamente aumentada en pacientes con EPID relacionada con el tabaco. Esta glicoproteína se encuentra en la matriz extracelular

del hueso y tiene propiedades quimiotácticas para los macrófagos, monocitos, células dendríticas y células de Langerhans. Un estudio(23) puso en evidencia la estimulación de macrófagos ante la exposición crónica a nicotina en pacientes con neumonía intersticial descamativa e histiocitosis pulmonar de células de Langerhans. Los autores también propusieron que la nicotina es capaz de promover el aumento de macrófagos y la producción de OPN por los macrófagos alveolares, lo que sugiere una asociación entre la nicotina y la acumulación de células inmunitarias en las enfermedades relacionadas con el cigarrillo.

NICOTINA La nicotina tiene efectos pleiotrópicos que parecen depender de la concentración. Se ha planteado la hipótesis de que aumenta la fibrogénesis a través de varios mecanismos(24), incluyendo daño endotelial y epitelial, producción de citocinas proinflamatorias y activación del factor de crecimiento transformante (TGF)-β, macrófagos y fibroblastos. Un estudio in vivo(25) informó, que la nicotina altera la homeostasis de las células epiteliales en el pulmón, aumenta las reacciones inflamatorias y aumenta el número de eosinófilos en la tráquea.

ALTERACIONES EPIGENÉTICAS RELACIONADAS CON EL TABAQUISMO Fumar promueve alteraciones epigenéticas que persisten durante años, incluso después de dejar de fumar.

Se ha detectado que los fumadores muestran mayores niveles de promotores de la hipermetilación, y mayores niveles de ADN metiltransferasa 1, lo que resulta en la disminución de la expresión de varios genes, principalmente asociados con el ciclo celular(26). Dos estudios de Coward y cols. sugirieron que la defectuosa acetilación de histonas e hipermetilación de histonas pueden tener un papel en el proceso fibrogénico en FPI(27,28), destacando la importancia de la desregulación epigenética en el desarrollo de la enfermedad.

CITRULINACIÓN Las modificaciones postraduccionales (MPT) son cambios químicos que sufren las proteínas después de ser sintetizadas. Una de las MPT es la citrulinación (conversión del residuo arginina a citrulina), la cual es catalizada por la enzima peptidil arginina deaminasa

Prevención del

Tabaquismo

159

160

(PAD), de la que se han identificado 5 isoformas con expresión diferencial en tejidos y órganos(29). La citrulinación, tiene consecuencias funcionales con respecto a su inmunogenicidad, es desencadenada por el tabaquismo y parece ser característica de la artritis reumatoide.

Los pacientes con anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti-PCC) son más propensos a tener anomalías pulmonares(30,31). Curiosamente, Fischer y cols.(32) demostraron que algunos pacientes anti-PPC positivo desarrollaron antes las anomalías pulmonares que la enfermedad de las articulaciones. Se establece que en los fumadores con artritis reumatoide existen péptidos citrulinados en las células del líquido de lavado broncoalveolar, que no están presentes en los no fumadores(33). Dos estudios recientes revelaron niveles más altos de anti-PPC específicos en pacientes con EPID asociada a artritis reumatoide (EPID-AR) que en pacientes con artritis reumatoide sin EPID(34,35), y también hubo una asociación con un patrón de neumonía intersticial usual en la tomografía computarizada de alta resolución. Estos hallazgos pueden ser indicativos de un papel importante del tabaquismo y la citrulinación en el desarrollo de EPID-AR y proporcionar nuevas herramientas de diagnóstico en relación con la afectación pulmonar(30,36).

ENVEJECIMIENTO PREMATURO El envejecimiento prematuro puede ser un importante mecanismo patogénico en las enfermedades pulmonares(37-40). La senescencia celular, el acortamiento de los telómeros, el estrés oxidativo y el daño del ADN se consideran características del proceso de envejecimiento(41).

Los telómeros son repeticiones especiales de nucleótidos en los extremos de los cromosomas que proporcionan estabilidad cromosómica. Los telómeros se acortan progresivamente durante la replicación, sin perder la información de codificación. Sin embargo, cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica, la célula muere. Se sabe que el tabaquismo favorece el acortamiento de los telómeros y este fenómeno se ha descrito en las células epiteliales alveolares y en las células sanguíneas periféricas en la FPI(42-44) Curiosamente, los leucocitos circulantes en los fumadores tienen telómeros más cortos de una manera dependiente de la dosis(45,46).

limpieza celular conduce a la senescencia o apoptosis(38,47,48). La autofagia es un proceso estrictamente regulado y selectivo responsable de la degradación de los componentes celulares a través de la vía lisosómica.

Tiene varias funciones fisiológicas y fisiopatológicas que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad humana(49-52). Mitofagia es la autofagia selectiva de las mitocondrias, que son centrales para el metabolismo de las células sanas, pero también puede infligir daño celular y desencadenar la apoptosis mediante la liberación de subproductos tóxicos de la fosforilación oxidativa. El estrés oxidativo causa la despolarización y disfunción mitocondrial y la acumulación de mitocondrias alteradas determina el destino y la función celular(53). Mitofagia es el principal mecanismo para la eliminación eficiente de las mitocondrias disfuncionales, por lo tanto, tiene un papel importante en la homeostasis(53-55).

La exposición al humo aumenta la autofagia en los pulmones del ratón y conduce al enfisema, tal vez por el aumento de la apoptosis de las células epiteliales(56,57).

Sin embargo, la autofagia es supuestamente específica al tipo de célula y, por lo tanto, en los macrófagos alveolares en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), parece haber un defecto selectivo en la autofagia, lo que resulta en un deterioro del aclaramiento de las mitocondrias dañadas y disfuncionales.

Estudios recientes han demostrado que la exposición al humo del cigarrillo altera la estructura mitocondrial y su función. Mientras que una exposición leve produce elongación de la mitocondria sin autofagia(58), la exposición prolongada produce fragmentación mitocondrial y alteraciones de la función de las células epiteliales alveolares(59). Por el contrariom otro estudio(60) demostró la fragmentación mitocondrial en células epiteliales bronquiales humanas primarias tras la estimulación con extracto de humo de cigarrillo durante 48 horas.

Patel y cols.(61,62) mostraron bajos niveles de autofagia en los pulmones con FPI. Se ha sugerido que la autofagia protege contra la fibrosis pulmonar y, por lo tanto, el tabaquismo puede suprimir la autofagia induciendo la producción de TGF-β1.

AUTOFAGIA Y MITOFAGIA

TABAQUISMO COMO FACTOR DE RIESGO Y DE PROGRESIÓN DE LA EPID

Durante el envejecimiento, las proteínas y los desechos celulares son ineficazmente despejados y se acumulan en la célula. Este defecto en los mecanismos de

En la FPI, el tabaquismo es ahora considerado un factor de riesgo, y probablemente interactúa con la predisposición genética y otros factores, como las infecciones

virales y el reflujo gastroesofágico(63). Los fumadores activos o exfumadores tienen casi un 60% más probabilidad que los no fumadores de desarrollar FPI(64). En los exfumadores, cuanto más corto es el intervalo de tiempo desde el abandono del tabaco, mayor es la probabilidad de desarrollar FPI. Los parientes de pacientes con FPI familiar, tanto sintomática o asintomática, con características de EPID en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), tienen una prevalencia significativamente mayor de tabaquismo en comparación con aquellos sin características de EPID(65).

El efecto exacto del tabaquismo en el desarrollo y la progresión de las EPID deberían ser analizados a través de estudios longitudinales, que es muy poco probable que se lleven a cabo debido a la relativa rareza de las EPID y el alto número de exploraciones requeridas.

Sin embargo, estudios recientes sobre la detección del cáncer de pulmón y la EPOC pueden arrojar alguna luz sobre este asunto. En el COPD Gene study, el 8% de los fumadores tenían anomalías pulmonares intersticiales en la TCAR. La presencia de EPID se asoció con una probabilidad significativamente mayor en personas con historia de tabaquismo y una exposición significativamente mayor al humo del tabaco(66). Un ensayo de seguimiento con TCAR para el cribado del cáncer ha identificado alteraciones intersticiales en el 9,7% de los participantes que eran fumadores actuales o anteriores con una historia de tabaquismo > 30 años-paquete(67).

La cuestión de si el tabaquismo es el único factor de riesgo responsable del desarrollo de EPID en los fumadores sigue sin respuesta.

Sorprendentemente, se sugirió en un estudio que fumar puede conferir un efecto protector contra la progresión de la FPI, basándose en la observación de que los pacientes con FPI que fumaban tenían una mejor supervivencia(68). Sin embargo, es probable que este hallazgo esté relacionado con el hecho de que los fumadores con enfermedades más graves suelen dejar de fumar, mientras que los fumadores con enfermedades menos graves son menos propensos a hacerlo. Por lo tanto, el tabaquismo activo se asocia con una supervivencia más prolongada en virtud de la vinculación a una enfermedad menos grave.

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Prevención del

Tabaquismo

163

Revisión

Asociación entre la carga tabáquica, el tamaño tumoral y los tipos histológicos en el cáncer de pulmón. Resumen bibliográfico 164

M. Genovés Crespo1,3, F.J. Callejas González2,3, A.I. Tornero Molina2, R. Godoy Mayoral2, A.J. Martínez García2, F.J. Agustín Martínez2, J.A. García Guerra2, N. Gutiérrez González2 Servicio de Cirugía Torácica, 2Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete (CHUA).

Albacete. 3Grupo Emergente de Tabaquismo.

1

RESUMEN

En 1929 se realizó el primer estudio en el que se relacionaba el tabaco con el carcinoma pulmonar (CP).

Son muy escasas las publicaciones que hablan sobre la posible asociación entre la carga tabáquica con el tamaño tumoral al diagnóstico, así como de la asociación de la carga tabáquica con los distintos tipos histológicos de cáncer de pulmón.

El objetivo de este artículo es analizar, de forma descriptiva, los resultados obtenidos en las publicaciones más relevantes entre la asociación de la carga tabáquica con el tamaño tumoral al diagnóstico y con el tipo histológico del CP. Tamaño tumoral: las publicaciones apoyan el hecho de que fumar puede promover el crecimiento tumoral y, por tanto, estar en relación con el tamaño tumoral al diagnóstico. Tipo histológico: distintas publicaciones concluyen que fumar ejerce un gradiente de riesgo mayor en el carcinoma escamoso y en el microcítico con respecto al adenocarcinoma.

Correspondencia: Dra. Marta Genovés Crespo. C/ León, 14, 2ºC. 02006 Albacete.

E-mail: marta_genoves@hotmail.es Recibido: 3 de julio de 2017. Aceptado: 19 de julio de 2017.

Prev Tab. 2017; 19(4): 164-169

En conclusión, es una línea de investigación que debe continuarse para avanzar en el estudio de la influencia del tabaco en el cáncer de pulmón.

Palabras clave: Cáncer de pulmón; Carga tabáquica; Tamaño tumoral; Tipo histológico.

ABSTRACT

In 1929 it was carried out the first study in which tobacco was related to lung carcinoma (LC). There are very few publications that discuss the possible association between amount smoked and tumour size at diagnosis. As well as in the association between amount smoked and the different histological types of lung cancer.

The objective of this article is analyze descriptively the results that were obtained in the most relevant publications between the association of amount. smoked by the tumour size at diagnosis and by the histological type of LC. Tumour Size: the publications support the fact that smoking can promote tumour growth and, therefore, be related with tumour size at diagnosis. Histological type: different publications conclude that smoking exercises a higher gradient risk in squamous cell carcinoma and in the small cell with respect to adenocarcinoma.

CP + Tabaco Tamaño tumoral 2006 Gruper MP et al.

2010 Parsons A et al.

2011 Chen X et al.

Tipo histológico 2016 Lassi G et al.

1986 y 2004 IARC

2001 Khuder SA et al. (metaanálisis)

2012 Pesch et al.

(SINERGY)

Figura 1. Figura que representa las publicaciones revisadas en este artículo, que comparan la carga tabáquica con tamaño tumoral y con el tipo histológico en el CP. (CP: cáncer de pulmón; IARC: Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer).

In conclusion, it is a research line that must be continued to advance in the study of the influence between tobacco and lung cancer.

año 2000 hasta 2017. Se obtuvieron 8 artículos que se han empleado para analizar y discutir las conclusiones disponibles sobre el tema hasta la fecha (Fig. 1).

Key words: Lung cáncer; Amount smoked; Tumour size; Histological type.

TAMAÑO TUMORAL

INTRODUCCIÓN En 1929, Fritz Lickint(1) realizó el primer estudio en el que relacionaba el tabaco con el carcinoma pulmonar (CP). Desde entonces se han publicado múltiples estudios que demuestran que el tabaco es el principal factor de riesgo para la aparición de CP, considerándose el consumo de este como la principal causa evitable de cáncer.

Los fumadores tienen un riesgo 20 veces superior de desarrollar CP con respecto a los no fumadores. Los porcentajes de muertes atribuidas al hábito tabáquico en pacientes con CP son del 90% para varones y 80% para mujeres(2). Además, existe una clara asociación dosis-respuesta, de modo que el riesgo es superior cuanto mayor es la duración e intensidad del consumo de tabaco(3).

Son muy escasas las publicaciones que hablan sobre la relación o posible asociación de la carga tabáquica con el tamaño tumoral al diagnóstico en el CP. Otro tema que también ha suscitado gran interés en la actualidad es la diferente contribución que hace el tabaquismo en los distintos tipos histológicos de CP. El objetivo de este artículo es analizar de forma descriptiva los resultados obtenidos en las publicaciones más relevantes entre la asociación, por un lado, de la carga tabáquica con el tamaño tumoral al diagnóstico y, por otro, con el tipo histológico del CP. Para ello, se realizó una búsqueda en Pubmed de las publicaciones relacionadas con el tema, acotada en el tiempo desde el

La medición del tamaño tumoral en un paciente con CP es determinante, tanto para realizar el estadiaje y evaluar la extensión en el momento del diagnóstico, como para valorar la progresión y la respuesta al tratamiento. Las dimensiones tumorales guardan además una estrecha relación con el pronóstico y la supervivencia del paciente.

Dentro de los mecanismos fisiopatológicos del tabaco, es conocido que los efectos de la nicotina, a través de la activación de los receptores nicotínicos y beta adrenérgicos, conducen a la activación de diferentes vías que favorecen tanto el incremento de la angiogénesis y producción de factores de crecimiento como la progresión e invasión tumoral.

El humo del cigarrillo contiene aproximadamente 4.000 productos químicos de los que más de 55 son carcinógenos. Los carcinógenos más potentes son los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), las N-nitrosaminas y las aminas aromáticas. La isoenzima 1A1 (CYP1A1) del citocromo P450 es una enzima clave que convierte los HAP en carcinógenos activos. Esta enzima, presente en el retículo endoplásmico, sobre todo de la mucosa respiratoria, se encuentra aumentada de forma significativa en el cáncer de pulmón secundariamente al consumo de tabaco(2,4). Se ha comprobado que las personas fumadoras que por motivos genéticos tienen una alta actividad de la enzima aril-hidrocarburo-hidroxilasa están más predispuestas a la aparición de cáncer de pulmón que aquellas con una baja actividad de la misma(5). La nicotina también se ha relacionado con el paso de los HAP a metabolitos activos, que

Prevención del

Tabaquismo

165

podrían participar directamente en el proceso de carcinogénesis(2,6). La carcinogénesis es un proceso que involucra numerosas mutaciones, tales como los genes que regulan el crecimiento, la estimulación de oncogenes o la eliminación de genes supresores de tumores.

166

El artículo de Chen y cols.(7), publicado en 2011, buscaba la existencia de una teórica relación entre el consumo de tabaco con el tamaño tumoral. Su estudio reveló que los pacientes fumadores y exfumadores tenían tamaños tumorales más grandes. Además, en su serie observó una relación directa entre la carga tabáquica y el tamaño tumoral. Este hecho principalmente se justificó basándose en la hipótesis, planteada por otros estudios(7,8), que sugiere que la nicotina estimula el crecimiento celular a través de la activación de receptores colinérgicos nicotínicos, por ejemplo, la subunidad alpha-3 del receptor colinérgico nicotínico, (CHRNA3). Un reanálisis realizado por Chen(7) de los datos publicados previamente por Gruber y cols.(9) en 2006 demostró diferencias significativas (p = 0,008) en la expresión de CHRNA3 entre los no fumadores y los fumadores, siendo mayor en estos últimos.

Por otro lado, Parsons y cols.(10), en la revisión que realizaron basada en 10 estudios observacionales, mostraron que los fumadores activos tras el diagnóstico de una neoplasia con un estadio temprano y un tamaño tumoral reducido tienen mayor riesgo de recurrencia en comparación con aquellos que dejan de fumar en ese momento.

En lo que respecta a los sexos, también se han observado diferencias. Por ejemplo, en el artículo mencionado previamente de Chen y cols.(7) se objetivó que los varones presentaban al diagnóstico tumores de mayor tamaño. En dicho artículo se propuso como causa principal de esta diferencia la carga tabáquica, que durante muchas décadas ha sido mayor en los varones.

En resumen, todos estos resultados apoyan el hecho de que fumar puede promover el crecimiento tumoral y, por tanto, estar en relación con el tamaño tumoral al diagnóstico. Además, ponen de manifiesto que el cese del hábito tabáquico podría ser eficaz para frenar la enfermedad.

TIPO HISTOLÓGICO Todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón se asocian significativamente con el tabaquismo. La fuerza de la asociación varía entre los cuatro tipos histológicos principales(11). En 1986, la asociación entre los distin-

tos tipos histológicos y el tabaco fue revisada por un comité, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC)(12) que concluyó que el carcinoma escamoso, el cáncer microcítico y el adenocarcinoma estaban relacionados con el tabaco, mientras que el riesgo relativo era más débil con el adenocarcinoma(13).

Diversos estudios muestran que el tabaco ejerce un riesgo relativo más pronunciado en el carcinoma escamoso y el carcinoma microcítico con respecto al adenocarcinoma. Este hecho puede reflejar diferentes vías de respuesta del pulmón en función de la exposición a carcinógenos pulmonares y la extensión del daño tisular(13). Estos resultados coinciden con muchos estudios epidemiológicos que han sido evaluados por un grupo de trabajo de la IARC(14).

Un metaanálisis publicado en 2001 (11) (Tabla 1), también concluyó que, tal y como estableció el grupo IARC ya en 1986(12), el adenocarcinoma mostró la relación global más débil con el tabaco. Además, la menor respuesta a la dosis del tabaco del adenocarcinoma en comparación con el carcinoma microcítico y el carcinoma escamoso ya se había descrito en otros estudios(15-18) publicados hace décadas.

Este metaanálisis(11) también mostró una estimación del riesgo relativo que aumentaba linealmente con el número de cigarrillos fumados por día o la duración del tabaquismo para todos los tipos histológicos en los análisis de respuesta a la dosis(11). Este estudio reveló que el carcinoma microcítico presentaba la relación global más fuerte seguida por el carcinoma de células escamosas. Aunque este hallazgo se ajusta a una serie previa publicada por Khuder en 2001(19), dicho metaanálisis refiere que estas conclusiones contradicen otros estudios publicados en la literatura, en las que es el carcinoma escamoso es el asociado con mayor frecuencia con el tabaquismo(11).

En los últimos años, la tendencia entre los distintos tipos histológicos es el aumento del adenocarcinoma(20,21). Este cambio puede estar relacionado con el cambio en la composición de los cigarrillos, con más nitrosaminas y menor cantidad de alquitrán y nicotina, y un cambio en la forma de fumar, con inhalaciones más profundas y rápidas para obtener una mayor absorción de la nicotina. Esto, junto con la introducción de filtros de acetato de celulosa, podría haber llevado a la inhalación de partículas más pequeñas, favoreciendo la llegada de humo a zonas más distales y, por tanto, a un mayor desarrollo de adenocarcinomas(22). También hay que destacar como factor influyente el aumento

Tabla 1. Artículos incluidos en el metaanálisis: se incluyeron 28 estudios en el análisis (27 estudios de casos y controles y un estudio prospectivo de cohortes).

Autores Zang y Wynder Lubin y Blot Vena y cols.

Brownson y cols.

Wu y cols.

Gao y cols.

Shimizu y cols.

Sobue y cols.

Shimizu y cols.

Brownson y cols.

Muscat y cols.

Osann y cols.

Schoenberg y cols.

Jedrychowski y cols.

Siemiatycki y cols.

Morabia y cols.

Damber y Larsson Risch y cols.

Lam y cols.

Svensson y cols.

Khuder y cols.

Barbone y cols.

Stayner y cols.

Ger y cols.

Pohlabeln y cols.

Pezzotto y cols.

Sobue y cols.

Prescott y cols.

Año publicación

Número de pacientes

1996 1996 1985 1987 1988 1988 1994 1988 1986 1992 1997 1993 1989 1992 1995 1991 1986 1993 1987 1989 1998 1997 1983 1993 1997 1993 1994 1998

1.889 6.636 1.002 102 220 1.405 605 2.083 751 14.596 382 1.986 994 1.432 857 1.358 537 845 445 210 482 755 420 131 370 215 1.376 867

DISCUSIÓN El tabaquismo es la principal causa de cáncer de pulmón con diferentes efectos cuantitativos sobre los riesgos en los diferentes subtipos histológicos. En general, el adenocarcinoma es el subtipo más frecuente entre los nunca fumadores y entre las mujeres. Además, en todos los estudios descritos hasta la fecha, es el que presenta una menor relación con el tabaco. Por otro lado, existen discrepancias en cuanto a si es mayor la asociación con el carcinoma epidermoide o con el carcinoma microcítico. Este hecho es difícil de valorar puesto que el carcinoma epidermoide presenta una prevalencia notablemente mayor (aproximadamente el 40% de los carcinomas no microcíticos) con respecto al carcinoma microcítico (que abarca el 15-20% restante).

Entre las limitaciones de las publicaciones presentadas hasta la fecha destacamos principalmente que los pacientes incluidos en los estudios proceden de diferentes países, con la heterogeneidad que supone tanto el diagnóstico histológico como los criterios de reclutamiento establecidos. En lo que respecta al estudio anatomopatológico, el diagnóstico en algunos pacientes se ha limitado a una única aspiración con aguja fina sin realizarse una resección tumoral y, por tanto, una confirmación postoperatoria. Esto podría llevar a errores en lo que a la clasificación histológica se refiere.

de casos de CP en no fumadores y mujeres en los que es más frecuente el adenocarcinoma. Por otro lado, gracias a la mejora en las pruebas de imagen para la detección de nódulos pulmonares periféricos, así como en las tinciones de células productoras de mucina, ha aumentado el diagnóstico de adenocarcinomas(13).

Por otro lado, entre los diferentes estudios se observan distintos criterios en la clasificación del tabaquismo, especialmente en lo que respecta a la identificación de los no fumadores. Esto podría tener un fuerte impacto en las estimaciones del riesgo relativo(13). No todos los estudios establecen como referencia los paquete-año y el punto de corte en paquetes-año varía, por ejemplo, en el estudio presentado por Pesch B y cols. es de hasta 1 paquete/año en los no fumadores(13).

En 2012, se publicó un artículo que utilizaba la información recopilada por SYNERGY(13) (proyecto diseñado como un análisis conjunto de estudios de casos y controles basado en la interacción de carcinógenos ocupacionales en el desarrollo de CP) cuyo objetivo fue explorar los riesgos de fumar en los principales subtipos histológicos utilizando la mayor base de datos observacional europea de cánceres de pulmón(13).

Este artículo también concluía que fumar ejerce un gradiente de riesgo mayor en el carcinoma escamoso y en el microcítico con respecto al adenocarcinoma, en concordancia con publicaciones previas.

En nuestra opinión, el conocimiento actual tanto de las vías biológicas en el desarrollo del carcinoma pulmonar como en los mecanismos del daño tisular puede mejorar la comprensión de la distribución de los distintos subtipos histológicos en relación con el grado de tabaquismo. Por ejemplo, algunos estudios revelan que un mayor daño tisular requiere la activación de subpoblaciones inactivas de células con mayor stemness, es decir, una menor diferenciación y una mayor potencia para la regeneración. Los perfiles moleculares del carcinoma epidermoide y el microcítico presentan un mayor stemness mientras que en el adenocarcinoma

Prevención del

Tabaquismo

167

su expresión se ha asociado con etapas más diferenciadas(23). Todo esto puede ser un camino que muestre por qué el tabaco no afecta de la misma forma a los distintos tipos histológicos.

168

Actualmente, el mecanismo biológico por el que el humo del tabaco podría influir en el tamaño tumoral continúa siendo desconocido. Algunos autores, como Yoshino(24) en 2007 o su predecesor Hecht(25), ya en 1999, defendían que el tabaco podía actuar como inductor genético, pero también como promotor de la progresión tumoral.

Sin embargo, otros autores(26) defienden que el principal factor que influye en las dimensiones del tumor y, por tanto, en el estadio tumoral es la demora diagnóstica. Estos autores defienden que el diagnóstico de tumores grandes parece obedecer a la historia natural de la enfermedad, que presenta un largo período silente en cuanto a sintomatología se refiere, mientras que el volumen tumoral pequeño parece más relacionado con el diagnóstico precoz secundario a la complicación de otras patologías asociadas al tabaquismo (p. ej., aquel paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que en el transcurso de una exacerbación se objetiva como hallazgo casual la presencia de un nódulo pulmonar).

Además, no debemos obviar la variación interindividual. Determinadas variaciones genéticas del metabolismo pulmonar de los derivados del tabaco pueden afectar el riesgo individual. Esto se ve reflejado en los datos que revelan que el 80-90% de los cánceres de pulmón pueden atribuirse al tabaquismo, pero solo el 10-15% de los fumadores desarrollan cáncer de pulmón. Además, entre el 10 y el 15% de todos los cánceres de pulmón ocurren entre los no fumadores, lo que muestra que hay diferencias individuales en la susceptibilidad a los carcinógenos, que podría ser otro factor determinante en lo que a la predisposición al cáncer de pulmón se refiere.

En nuestra opinión, la influencia de factores exógenos controlables en el tamaño tumoral, como el hábito tabáquico, es un tema que debe centrar nuestra atención. Por un lado, el conocimiento de las bases fisiopatológicas del tabaco puede contribuir a identificar biomarcadores que se relacionen con la exposición a los efectos de la nicotina y, por tanto, con el aumento del riesgo de desarrollo de CP. Por otro lado, los avances en la genética humana sobre la dependencia de la nicotina pueden revelar nuevos objetivos para el desarrollo de terapias. Si la nicotina es capaz de favorecer

el crecimiento tumoral, el cese de la misma debería enlentecer la progresión en el CP. En conclusión, se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.

En lo que respecta a los tipos histológicos y su relación con el tabaco, en un futuro consideramos que podrían ser de interés estudios con criterios de inclusión homogéneos para poder establecer conclusiones más uniformes al respecto.

AGRADECIMIENTOS A María Isabel Rodríguez Vera, bibliotecaria de la Gerencia de Atención Integrada (GAI) de Albacete, por su enorme colaboración en la realización de la búsqueda bibliográfica del tema comentado.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores de este manuscrito declaran no tener ningún conflicto de intereses en la realización del mismo.

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Prevención del

Tabaquismo

169

Caso Clínico

Deshabituación tabáquica en paciente con cáncer de colon 170

A. Alcorta Mesas, M.J. Buendía García, C. Matesanz Ruiz, M.B. López-Muñiz Ballesteros, M.B. Arias Arcos Sección de Neumología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid.

RESUMEN

ABSTRACT

El tabaquismo es una enfermedad adictiva y crónica, siendo la primera causa de muerte evitable en los países desarrollados y estando directamente relacionado con diversos tipos de cáncer.

Smoking habit is a chronic and additive disease, it being the first cause of avoidable death in developed countries and it is directly related with different types of cancer.

Continuar fumando disminuye la eficacia del tratamiento, aumenta las complicaciones y los efectos secundarios para muchos tipos de cáncer, por ello los tratamientos para deshabituación tabáquica en pacientes oncológicos son muy importantes. Entre ellos se encuentra la terapia sustitutiva con nicotina (TSN), que es la droga que produce dependencia física del tabaco.

To continue smoking decreases the efficacy of the treatment, increases the complications and side effects for many types of cancer. Thus, smoking cessation treatments in oncology patients are very important.

Among these are nicotine replacement therapy (NRT), which is the drug that produces physical dependence of tobacco.

Contamos el caso de un paciente diagnosticado y tratado de cáncer de colon que consiguió dejar de fumar tras 2 intentos, con tratamiento con parches y chicles de nicotina.

Palabras clave: Tabaco; Cáncer; Deshabituación tabáquica; Terapia sustitutiva con nicotina; Parches de nicotina; Chicles de nicotina.

We are reporting the case of a patient diagnosed and treated of colon cancer who was successful in stopping smoking after 2 attempts, with nicotine patches and gum.

Key words: Tobacco; Cancer; Smoking cessation; Nicotine replacement therapy; Nicotine patches; Nicotine gum.

INTRODUCCIÓN Correspondencia: Dra. África Alcorta Mesas. Avenida Gran Vía del Este, 80.

28031 Madrid E-mail: aalcortamesas@gmail.com Recibido: 15 de julio de 2017. Aceptado: 31 de agosto de 2017.

Prev Tab. 2017; 19(4): 170-174

El tabaquismo es una enfermedad adictiva y crónica, siendo la primera causa de muerte evitable en los países desarrollados(1), estando directamente relacionado con un importante número de enfermedades, fundamentalmente a nivel cardiovascular, respiratorio y en la esfera oncológica.

A pesar de la evidencia, muchos pacientes siguen fumando regularmente después de un diagnóstico de cáncer.

A su vez se recomendó estilo de vida saludable, mejorando la calidad de la alimentación y realizando ejercicio físico de manera habitual.

La nicotina es la sustancia responsable de la adicción al tabaco en los pacientes fumadores, siendo el alcaloide predominante en el humo del tabaco. La terapia sustitutiva con nicotina (TSN) constituye uno de los tratamientos más utilizados para dejar de fumar.

En la revisión a los 15 días tras el día D, señalaba tomar 6-7 chicles al día, había mantenido abstinencia puntual y seguía fumando 3 cigarrillos al día, presentado clínica de ansiedad, irritabilidad y deseo importante de fumar (craving), con una puntuación de 28 en el cuestionario MNWS (Minnesota Nicotine Withdrawal Scale)(2).

CASO CLÍNICO Paciente de 63 años remitido desde consulta de Oncología, fumador de 20 cigarrillos al día durante 43 años, lo que suponía un índice acumulado de 43 paquetes/ año. En los últimos 6 meses había reducido el consumo a 5 cigarrillos al día tras haber realizado su oncólogo consejo médico.

Había sido diagnosticado de cáncer de colon hacía 6 meses (pT4b, N0, R0), recibiendo tratamiento quirúrgico y quimioterapia adyuvante.

Como otros factores de riesgo cardiovascular presentaba hipertensión arterial, en tratamiento con enalapril y amlodipino.

Al acudir a consulta el paciente presentaba elevada motivación, con puntuación de 9 en la escala analógico visual. En el test de Fagerström modificado, para medir la dependencia, el resultado era de 6 y su motivación principal para el abandono del consumo de tabaco era su salud. El test de recompensa era negativo y en la cooximetría presentaba cifras de CO de 7 ppm.

El paciente había intentado hacía 5 años dejar de fumar sin ayuda médica, manteniendo abstinencia completa durante 12 meses.

Se diagnosticó de adicción a la nicotina moderada en forma de cigarrillos, pautándose tratamiento farmacológico, intentando combinarlo con terapia psicológica.

De acuerdo con el paciente se fijó un día para dejar de fumar (día D) y se aconsejó comenzar ese día tratamiento con TSN (terapia sustitutiva con nicotina) de acción rápida en forma de chicles de nicotina de 2 mg, explicándole la forma de uso de los mismos para conseguir la máxima eficacia y evitar los efectos secundarios.

Asimismo se aconsejó realizar un registro de los cigarrillos consumidos donde expresar el deseo de fumar y la situación, para detectar posibles situaciones de riesgo.

En la revisión al mes el paciente había conseguido abstinencia completa de una semana, seguía consumiendo la misma cantidad de chicles de nicotina, pero mantenía igualmente deseo importante de fumar y ansiedad.

Posteriormente, en la revisión a los 2 meses, el paciente señalaba que había vuelto a fumar los 5 cigarrillos al día que fumaba cuando comenzó el tratamiento y había abandonado los chicles de nicotina, ya que pensaba que no le ayudaban a superar su adicción tabáquica, no deseando proseguir el tratamiento.

Al año es remitido de nuevo por Oncología, tras consejo previo en los meses anteriores y habiendo aumentado el paciente el consumo a 10 cigarrillos al día.

Presentaba poliglobulia en la analítica, por lo que fue estudiado también en consulta de Hematología, descartándose patología a ese respecto.

Como en el intento previo, igualmente presentaba elevada motivación (8 en escala analógico visual), una puntuación de 3 en test de Fagerström modificado, y su motivación principal para el abandono era su salud.

En la cooximetría presentaba cifras de CO de 12-14 ppm.

Se fijó con el paciente el día D y se pautó TSN de acción sostenida a modo de parche de 16 horas a dosis de 15 mg.

En la visita posterior a los quince días el paciente mantenía abstinencia completa desde el día D y tomaba 2 de chicles de nicotina al día, señalando no presentar ansiedad importarte, ni nerviosismo o irritabilidad, siendo el craving bajo. Al mes seguía con abstinencia completa, puntuación de 9 en el cuestionario MNWS y CO en cooximetría de 2 ppm, recomendándose bajar la dosis del parche a 10 mg.

El paciente fue revisado a los 2 meses, manteniéndose sin fumar y con buena adherencia al tratamiento,

Prevención del

Tabaquismo

171

bajándose dosis de parche a 5 mg hasta completar 4 semanas más.

En revisiones posteriores no presentó recaída y se constató la normalización de niveles de hemoglobina. Actualmente sigue sin fumar y se mantiene con respecto al cáncer de colon libre de enfermedad.

DISCUSIÓN 172

El peso del cáncer a nivel global se incrementará en los próximos años de manera significativa, estimando que pasará de los más de 13 millones de casos del año 2010 a los más de 27 millones de casos, con 17 millones de muertes del año 2030, principalmente por el aumento de la incidencia en países de bajos y medios ingresos(3). Ello es debido a los cambios en el estilo de vida, siendo el incremento del consumo de tabaco determinante en estos países.

A pesar de la evidencia, muchos pacientes siguen fumando regularmente después de un diagnóstico de cáncer. Incluso después de un diagnóstico de cáncer de pulmón(4). El Instituto Nacional del Cáncer estadounidense en un informe del 2013 afirmaba que el 50% de los pacientes con cáncer que fumaban antes del diagnóstico seguían fumando durante el tratamiento y que para los pacientes que dejaron de fumar la tasa de recaída fue muy alta(5).

Algunos autores afirmaron que los pacientes no reciben suficiente apoyo de los médicos(6).

El alquitrán y las nitrosaminas son las sustancias responsables de que la patología tumoral aparezca con mayor frecuencia entre los fumadores.

Pese a que existen datos contradictorios, parece que el tabaco es un factor de riesgo para desarrollar cáncer colorrectal(7). El depósito de los carcinógenos inhalados y digeridos inicialmente podrían provocar la aparición de pólipos. Parece que existe una relación dosis respuesta con el número de años fumando y el tamaño del pólipo, siendo más evidente cuando el consumo supera los 35 años, como en el caso presentado anteriormente.

Los beneficios relacionados con dejar de fumar durante y después del tratamiento con cáncer se resumen en tabla 1 (modificada de Lucchiari y cols.(8)).

La nicotina es el principal responsable de la adicción al tabaco, ejerciendo su acción sobre los receptores

Tabla 1. Resumen de los beneficios relacionados con el abandono tabáquico durante y después del tratamiento con cáncer*. Área física • Disminución de efectos secundarios de la terapia • Aumento de la eficacia del tratamiento • Mejoría de la evolución de la cirugía • Inhibición de la progresión tumoral • Reducción de la fatiga • Aumento del nivel de actividad • Disminución de la posibilidad de desarrollo de segundos tumores primarios • Descenso de recurrencias • Mejoría de la supervivencia Área psicológica • Mejoría de los procesos cognitivos • Aumento del bienestar psicológico y de la autoestima • Reduce la sensación de culpa (en cáncer relacionado con tabaco) • Mejora el estado de ánimo • Motiva para mantener un estilo de vida saludable • Mejora la calidad de vida *Modificada de Lucchiari y cols.(8).

acetilcolinérgicos del mesencéfalo(9). Su estimulación conduce a un incremento en la liberación de dopamina en el núcleo accumbens, lo que ocasiona la sensación de recompensa que experimentan los fumadores(9,10). Se ha demostrado que la autoadministración de nicotina se facilita y potencia cuando el suministro de la droga se asocia a estímulos externos(9-12).

Los efectos de la abstinencia a la nicotina son craving (deseo importante de fumar) ansiedad, irritabilidad, disforia, frustración, dificultad para la concentración e insomnio, pudiendo ser monitorizados en las visitas a consulta mediante el cuestionario MNWS(2), que se aplicó al paciente de nuestro caso.

Con la TSN administramos nicotina por una vía diferente a la del consumo de un cigarrillo y en una cantidad suficiente como para disminuir los síntomas del síndrome de abstinencia, pero insuficiente como para crear dependencia(13,14). Sus objetivos son reducir el craving, el control de la retirada y promoción de la abstinencia(15), pudiéndose utilizar con éxito en los pacientes con cáncer, generalmente con alguna forma de asesoramiento y/o de otro tratamiento farmacológico(16).

Para nuestro caso se utilizaron inicialmente chicles de nicotina y en el segundo intento terapia combinada de parches y chicles.

El paciente había sido fumador de 20 cigarrillos al día, realizando reducción posterior a 5 cigarrillos al día tras conocer su diagnóstico oncológico. Este hecho nos debería poner en alerta ante la probable existencia de una dependencia física a la nicotina más elevada y no manifestada al realizar el test de Fagerström tras valoración inicial en consulta. En pacientes oncológicos, al igual que en otros enfermos crónicos, se podría infravalorar su grado de dependencia física al reducir el paciente el consumo tras el diagnóstico de su enfermedad. Ello podría influir erróneamente a la hora de elegir la terapéutica farmacológica más adecuada, con cierta tendencia al infratratamiento.

Existen pocos estudios en la literatura que investiguen el tratamiento del tabaquismo en pacientes oncológicos. Un diagnóstico de cáncer puede proporcionar un momento de aprendizaje útil para el abandono tabáquico(17), pero esta posibilidad es frecuentemente infravalorada por el sistema de salud(18).

Seguir fumando después del diagnóstico oncológico puede producir efectos nocivos en la salud(19), como disminución del tiempo de supervivencia, aumento del riesgo de segundos tumores primarios y probabilidad de recurrencias. Además, disminuye la eficacia del tratamiento(20) y aumenta las complicaciones y los efectos secundarios para muchos tipos de cáncer(21), incluido la disminución de la eficacia de la radioterapia y el aumento de la toxicidad de la quimioterapia. Asimismo aumenta el riesgo de complicaciones post-operatorias.

De igual forma, en el entorno oncológico la depresión es un tema clave para el manejo del paciente(8). Los pacientes pueden utilizar entonces el tabaquismo como una estrategia de afrontamiento.

Por todo ello los tratamientos para deshabituación tabáquica en pacientes con cáncer merecen más atención, atendiendo a las características clínicas individuales y las necesidades del paciente con el fin de aumentar la tasa de éxito en los intentos(8).

El personal sanitario que trabaja a diario e interactúa con estos pacientes, así como sus cuidadores tiene un papel fundamental en este sentido. Para ello es importante que tengan los conocimientos y los recursos necesarios con el fin de apoyar a los pacientes de cáncer para detener el consumo de tabaco y promover un estilo de vida más saludable.

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Carta al Director

Protocolo de deshabituación en fumadores ingresados en un hospital de segundo nivel 175

M. Arroyo-Cózar, R. Herrero Mosquete, D. Kopecna Servicio de Neumología. Hospital Universitario Infanta Cristina. Madrid.

Sr. Director, Es destacable que a todo paciente ingresado en un hospital se le debe preguntar sobre su consumo tabáquico y registrar su respuesta siempre en la historia clínica. Sin duda, es altamente recomendable disponer de sistemas electrónicos de alerta a los profesionales sanitarios en los centros con objeto de fomentar así la recogida de datos y aumentar la efectividad de las intervenciones en los programas de deshabituación tabáquica(1).

En esta línea, presentamos el protocolo de intervención en fumadores ingresados en el Hospital Universitario Infanta Cristina, donde realizamos varias sesiones formativas anuales al personal de enfermería y auxiliares, básico para el funcionamiento. Asimismo, se forma a Atención Primaria cuya colaboración es fundamental, y a médicos especialistas y residentes del centro.

Ayudar en la deshabituación del sujeto hospitalizado es tarea de todos los trabajadores, por eso es tan importante que reciban la formación adecuada(2). Cuando el consejo sanitario es aplicado por diferentes tipos de profesionales, junto con la entrega de materiales de autoayuda, y además se prolonga al menos un mes tras el alta (mediante cartas, llamadas telefónicas, mensajes Correspondencia: Dra. Marta Arroyo-Cózar. Avenida 9 de junio, 2. 28981 Parla, Madrid E-mail: m_arroyo_cozar@hotmail.com Recibido: 22 de septiembre de 2017. Aceptado: 27 de septiembre de 2017.

Prev Tab. 2017; 19(4): 175-176

al móvil, etc.), se han comprobado cifras mayores de efectividad en la cesación tabáquica(3).

Disponemos de un sistema de alerta así como de un formulario específico en el programa informático de nuestro centro, que cuenta con pestañas desplegables compartidas entre enfermería y facultativos. Siempre será una ventaja cuanto más fáciles, ágiles y útiles sean ambos formularios. El objetivo principal de este protocolo es ayudar a los pacientes a mantenerse sin fumar y ofrecer prescribir medicación. El tratamiento farmacológico para la deshabituación tabáquica no esta disponible en el hospital, pero cualquier familiar o acompañante puede encargarse de su compra y aportarla al centro posteriormente. Como objetivos secundarios, consideramos conocer las características de los fumadores, valorar el grado de satisfacción respecto a la intervención y evaluar los resultados en cuanto al seguimiento y evolución mediante una consulta telefónica al mes del alta.

En cuanto al método, los médicos/enfermería de cada servicio deben detectar a los ingresados fumadores y ofrecerles posibilidad de ayuda. Si el paciente la rechaza, realizarán una intervención mínima y entregarán el material de autoayuda. Mientras que, si acepta, realizarán una interconsulta a Neumología(4). Entonces, revisaremos los antecedentes patológicos, si la fase del sujeto es la apropiada, y si puede hacerse cargo del coste económico y de la compra del tratamiento elegido alguien cercano al enfermo.

La intervención diagnóstica será llevada por la enfermería, registrando la información obtenida en su pestaña desplegable del formulario informatizado

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del tabaquismo. Cuantificarán consumo acumulado (índice paquetes/año), analizarán dependencia física (test de Fagerström), autoestima y autoeficacia (escala visual-analógica), número de intentos de abandono previos, tiempo de su duración, tratamientos usados y síndrome de abstinencia. También realizarán una cooximetría y posteriormente, tras la intervención médica, administrarán a diario el tratamiento siguiendo la pauta prescrita en su historia clínica. La intervención terapéutica la realizará Neumología, registrando todo en su desplegable correspondiente. Se entregará material de autoayuda y se fomentará consejo, medidas de afrontamiento y recomendación nutricional. Además, se elegirá el tratamiento farmacológico más apropiado en función de si la dependencia es baja o media/alta.

A lo largo de la estancia, se podría aprovechar para realizar una visita de seguimiento (revisando síndrome de abstinencia y posibles efectos secundarios del tratamiento)(5). Mientras que, al alta, valoraremos el grado de satisfacción, se aconsejará cómo continuar el tratamiento y se ofrecerá posibilidad de realizar seguimiento por Neumología o su médico de Atención Primaria. Si elige a este último, al mes será realizada una llamada telefónica por nuestra enfermería de consulta, que además servirá como refuerzo telefónico y control del plan de intervención.

Hay que recordar siempre que, a mayor seguimiento, mayor intensidad y eficacia del procedimiento(6).

BIBLIOGRAFÍA 1. Fiore MC, Jaén CR, Baker TB, Bailey WC, Benowitz N, Curry SJ, et al. Treating tobacco use dependence: 2008 update. Clinical Practice Guideline. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service. 2008.

2. Jiménez Ruiz CA, De Granda Orive JI, Solano Reina S, Riesco Miranda JA, de Higes Martínez D, Pascual Lledo JF, et al. Normativa sobre tratamiento del tabaquismo en pacientes hospitalizados. Arch Bronconeumol. 2017; 53: 387-94.

3. Rigotti NA, Regan S, Levy DE, Japuntich S, Chano Y, Park ER, et al. Sustained care intervention and post-discharge smoking cessation among hospitalized adults: A randomized clinical trial. JAMA. 2014; 312: 719-28.

4. Reid RD, Mullen KA, Slovinec D’Angelo ME, Aitken DA, Papadakis S, et al. Smoking cessation for hospitalized smokers: An evaluation of the “Ottawa Model”.

Nicotine Tob Res. 2010; 12: 11-8.

5. Rigotti NA, Clair C, Munafó MR, Stead LF. Interventions for smoking cessation in hospitalised patients.

Cochrane Database Syst Rev. 2012; (5): CD001837.

6. Mullen KA, Manuel DG, Hawken SJ, Pipe AL, Coyle D, Hobler LA, et al. Effectiveness of a hospital-initiated smoking cessation programme: 2-year health and healthcare outcomes. Tob Control. 2017; 26: 293-9.

Normas de Publicación

PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO considerará para su publicación aquellos trabajos relacionados directamente con el tabaquismo, en su aspecto clínico médico experimental. Fundamentalmente la Revista consta de las siguientes secciones:

deseen colaborar espontáneamente en algunas de estas secciones deberán consultar con anterioridad con el mencionado Comité.

EDITORIAL

Se escribirán en hojas DIN A4 mecanografiadas a doble espacio (máximo 30 líneas de 70 pulsaciones), numeradas consecutivamente en el ángulo superior derecho.

Los trabajos se remitirán por e-mail a: carmen.rodriguez@ergon.es.

Comentario crítico que realiza un experto sobre un trabajo original que se publica en el mismo número de la Revista o por encargo desde el Comité de Redacción, sobre un tema de actualidad. Extensión máxima de cuatro páginas DIN A4 en letra cuerpo 12 a doble espacio.

El contenido del artículo puede estar apoyado en un máximo de 7 citas bibliográficas.

ORIGINALES

ENVÍO DE MANUSCRITOS

Deben ir acompañados de una carta de presentación en la que se solicite el examen de los mismos, indicando en qué sección deben incluirse, y haciendo constar expresamente que se trata de un trabajo original, no remitido simultáneamente a otra publicación. Asimismo, se incluirá cesión del Copyright a la Revista firmada por la totalidad de los autores.

Trabajos preferentemente prospectivos, con una extensión máxima de 12 DIN A4 a doble espacio y hasta 6 figuras y 6 tablas. Es aconsejable que el número de firmantes no sea superior a seis.

El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos que le sean remitidos y se reserva el derecho de rechazar los trabajos que no considere adecuados para su publicación, así como de proponer las modificaciones de los mismos cuando lo considere necesario.

CARTAS AL DIRECTOR

ESTRUCTURA

La Revista tiene especial interés en estimular el comentario u objeciones relativas a artículos publicados recientemente en ella y en las observaciones o experiencias concretas que permitan resumirse en forma de carta. La extensión máxima será de 2 DIN A4 a doble espacio, un máximo de 6 citas bibliográficas y una figura o una tabla. El número de firmantes no podrá ser superior a tres.

Como norma se adoptará el esquema convencional de un trabajo científico. Cada parte comenzará con una nueva página en el siguiente orden:

OTRAS SECCIONES

2. En la segunda página constará: a) el resumen, de aproximadamente 200 palabras, con los puntos esenciales del trabajo, comprensibles sin necesidad de recurrir al artículo; y b) palabras clave en número de tres, de acuerdo con las incluidas en el Medi-

Los comentarios editoriales, revisiones, temas de actualidad, números monográficos u otros, son encargos expresos del Comité de Redacción. Los autores que

1. En la primera página se indicará por el orden en que se citan: título del trabajo, nombre y apellidos de los autores, centro y servicio (s) donde se ha realizado, nombre y dirección para correspondencia, y otras especificaciones que se consideren necesarias.

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cal Subject Headings, del Index Medicus. El Comité Editorial recomienda la presentación estructurada del resumen, siguiendo el esquema siguiente: 1) objetivos; 2) pacientes y método; 3) resultados y 4) conclusiones.

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3. En la tercera página y siguientes constarán los diferentes apartados del trabajo científico: introducción, pacientes y métodos, resultados, discusión y conclusiones y bibliografía. La introducción será breve y proporcionará únicamente la explicación necesaria para la comprensión del texto que sigue.

Los objetivos del estudio se expresarán de manera clara y específica. En él se describirán el diseño y el lugar donde se realizó el estudio. Además se detallará el procedimiento seguido, con los datos necesarios para permitir la reproducción por otros investigadores. Los métodos estadísticos utilizados se harán constar con detalle. En los resultados se expondrán las observaciones, sin interpretarlas, describiéndolas en el texto y complementándolas mediante tablas o figuras. La discusión recogerá la opinión de los autores sobre sus observaciones y el significado de las mismas, las situará en el contexto de conocimientos relacionados y debatirá las similitudes o diferencias con los hallazgos de otros autores. El texto terminará con una breve descripción de las conclusiones del trabajo.

AGRADECIMIENTO Si se considera oportuno, se citará a las personas o entidades que hayan colaborado en el trabajo. Este apartado se ubicará al final de la discusión del artículo.

TABLAS Y FIGURAS La tablas se presentarán en hojas aparte que incluirán: a) numeración de la tabla con números romanos y de las figuras con números arábigos; b) enunciado o título correspondiente; c) una sola tabla por cada hoja de papel. Se procurará que sean claras y sin rectificaciones.

Las siglas y abreviaturas se acompañarán siempre de una nota explicativa al pie.

Las figuras se presentarán también en hoja aparte, numeradas por orden correlativo de aparición, que se señalará en el texto. Los pies de las mismas se presentarán en hoja aparte. Las figuras y gráficos deberán tener buena calidad.

BIBLIOGRAFÍA La bibliografía deberá contener únicamente las citas más pertinentes, presentadas por orden de aparición en el texto y numeradas consecutivamente. Cuando se mencionan autores en el texto se incluirán los nombres si son uno o dos. Cuando sean más, se citará tan solo al primero, seguido de la expresión et al. y en ambos casos, el número de la cita correspondiente. Los originales aceptados, pero aún no publicados, pueden incluirse entre las citas, con el nombre de la revista, seguido por “en prensa”, entre paréntesis.

Las citas bibliográficas deberán estar correctamente redactadas y se comprobarán siempre con su publicación original. Los nombres de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con el estilo utilizado en el Index Medicus y para la confección detallada de las citas se seguirán estrictamente las normas de Vancouver (disponibles en http://www.icmje.org).

NOTAS FINALES El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos enviados a la Revista, que serán valorados por revisores anónimos y por el mismo Comité de Redacción, que informará acerca de su aceptación. Es necesario adjuntar las adecuadas autorizaciones para la reproducción de material ya publicado, en especial en las secciones por encargo. Se recomienda utilizar sobres que protejan adecuadamente el material y citar el número de referencia de cada trabajo en la correspondencia con la Editorial.

El primer autor recibirá por correo electrónico las galeradas para su corrección, debiendo devolverlas a la Secretaría de la Revista a la dirección reseñada dentro de las 48 horas siguientes a la recepción.

 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Relvar Ellipta 92 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación (unidosis). COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada inhalación proporciona una dosis liberada (la dosis que sale por la boquilla) de 92 microgramos de furoato de fluticasona y 22 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Esto se corresponde con una dosis de 100 microgramos de furoato de fluticasona y 25 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Excipientes con efecto conocido: Cada dosis liberada contiene aproximadamente 25 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. FORMA FARMACÉUTICA: Polvo para inhalación (unidosis). (Polvo para inhalación).

Polvo blanco en un inhalador de color gris claro con un protector de la boquilla de color amarillo y un contador de dosis. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Asma: Relvar Ellipta está indicado para el tratamiento regular del asma en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores cuando la administración de una combinación (un agonista β2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada: • pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y agonistas β2 inhalados de acción corta administrados “a demanda”. EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica): Relvar Ellipta está indicado para el tratamiento sintomático de adultos con EPOC, con un FEV1 < 70% del normal (post-broncodilatador) y una historia clínica de exacerbaciones a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora. Posología y forma de administración - Posología: Asma: Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores. Una inhalación de Relvar Ellipta 92/22 microgramos una vez al día. Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 15 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Sin embargo, se debe informar al paciente de que es necesario el uso regular diario para mantener el control de los síntomas del asma y que debe continuar usándolo aun cuando no tenga síntomas.

Si aparecen síntomas en los periodos entre dosis, se debe usar un agonista β2 inhalado de acción corta para un alivio inmediato.

En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis de baja a intermedia de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada se debe considerar una dosis de inicio de Relvar Ellipta 92/22 microgramos. Si los pacientes no están adecuadamente controlados con Relvar Ellipta 92/22 microgramos, se puede aumentar la dosis a 184/22 microgramos, lo que puede proporcionar una mejora adicional en el control del asma. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, de manera que la concentración de furoato de fluticasona/vilanterol que reciban siga siendo la óptima y solo se modifique a criterio médico. Se debe ajustar la dosis de forma que se administre la dosis más baja que mantenga un control eficaz de los síntomas. En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis más alta de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada se debe considerar la dosis de Relvar Ellipta 184/22 microgramos. Los pacientes con asma deben recibir la concentración de Relvar Ellipta que contenga la dosis apropiada de furoato de fluticasona (FF) en base a la gravedad de su enfermedad. Los prescriptores deben saber que en los pacientes con asma, una dosis diaria de 100 microgramos de furoato de fluticasona (FF) es aproximadamente equivalente a 250 microgramos de propionato de fluticasona (PF) dos veces al día, mientras que 200 microgramos de FF una vez al día es aproximadamente equivalente a 500 microgramos de PF dos veces al día. Niños menores de 12 años de edad: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relvar Ellipta en niños menores de 12 años de edad para la indicación en asma. No hay datos disponibles. EPOC Adultos de 18 años de edad y mayores: Una inhalación de Relvar Ellipta 92/22 microgramos una vez al día. Relvar Ellipta 184/22 microgramos no está indicado para pacientes con EPOC. No hay un beneficio adicional con la dosis de 184/22 microgramos en comparación con la dosis de 92/22 microgramos y hay un posible aumento en el riesgo de desarrollar neumonía y de reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver secciones 4.4 y 4.8). Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 16-17 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Población pediátrica: No hay un uso relevante de Relvar Ellipta en la población pediátrica para la indicación de EPOC. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (>65 años): No se requiere ajuste de dosis en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática: En estudios con sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave se observó un aumento en la exposición sistémica a furoato de fluticasona (ambos Cmax y AUC) (ver sección 5.2). Se debe tener precaución cuando se prescriben dosis a pacientes con insuficiencia hepática ya que pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas sistémicas asociadas con los corticosteroides. La dosis máxima para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave es de 92/22 microgramos (ver sección 4.4). Forma de administración: Relvar Ellipta se administra solo por vía inhalatoria. Debe administrarse a la misma hora del día, cada día. La decisión final sobre si la administración debe ser por la mañana o por la noche se deja a elección del médico. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse al día siguiente a la hora habitual. Si se conserva en nevera, se debe dejar que el inhalador vuelva a temperatura ambiente durante por lo menos una hora antes de utilizarlo. Tras la inhalación, los pacientes deben aclararse la boca con agua sin tragarla. Cuando el inhalador se utiliza por primera vez, no es necesario comprobar que funciona correctamente, ni prepararlo de ninguna forma especial para su uso. Se deben seguir las instrucciones de uso paso a paso. El inhalador Ellipta está envasado en una bandeja que contiene una bolsa desecante para reducir la humedad. Una vez abierto se debe desechar la bolsa desecante. Se debe advertir al paciente de que no abra la bandeja hasta que esté preparado para inhalar la dosis. Cuando se saca el inhalador de la bandeja, estará en la posición “cerrado”. La fecha de “desechar el”, debe escribirse en el espacio designado para ello en la etiqueta del inhalador. La fecha de “desechar el” es de 6 semanas desde la fecha de apertura de la bandeja.

Después de esta fecha, el inhalador debe desecharse. La bandeja se puede desechar después de la primera apertura. Las instrucciones de uso paso a paso que se muestran a continuación para el inhalador Ellipta de 30 dosis también aplican para el inhalador Ellipta de 14 dosis.

Instrucciones de uso: 1. Leer las siguientes instrucciones antes de utilizar el inhalador - Si la tapa del inhalador se abre y cierra sin que se inhale el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida quedará retenida de forma segura dentro del inhalador, pero no estará disponible para ser inhalada. No es posible administrarse accidentalmente una dosis adicional o una dosis doble mediante una inhalación.

Tapa Cada vez que se abre la tapa se prepara una dosis de medicamento.

Contador de dosis El contador de dosis indica cuántas dosis de medicamento quedan en el dispositivo. Antes de usar el inhalador, debe indicar exactamente 30 dosis.

Cada vez que se abre la tapa, el contador disminuye en 1 unidad.

Cuando quedan menos de 10 dosis, la mitad del contador de dosis se pone de color rojo.

Una vez se utiliza la última dosis, la mitad del contador de dosis se pone de color rojo e indica el número 0. El inhalador ahora está vacío.

Si se abre la tapa cuando el inhalador está vacío, el contador de dosis pasa de estar la mitad de color rojo a estarlo completamente.

2. Cómo preparar una dosis - Abrir la tapa cuando esté preparado para administrarse una dosis. No agitar el inhalador.

Deslizar la tapa hacia abajo hasta oír un ‘clic’. El medicamento está ahora preparado para ser inhalado. Como confirmación, el contador de dosis disminuye en 1 unidad. Si el contador de dosis no disminuye al oír el ‘clic’, el inhalador no liberará el medicamento. Llévelo al farmacéutico y solicite ayuda.

Boquilla Ranuras de ventilación

3. Cómo inhalar el medicamento - Mantener el inhalador alejado de la boca y espirar lo que razonablemente pueda.

No espirar dentro del inhalador. Colocar la boquilla entre los labios y cerrarlos firmemente alreadedor de la boquilla. No bloquear las ranuras de ventilación con los dedos. Realizar una inspiración prolongada, continua y profunda. Mantener la respiración tanto tiempo como sea posible (al menos 3-4 segundos). • Retirar el inhalador de la boca. • Espirar suave y lentamente.

Los labios se ajustan sobre la forma contorneada de la boquilla para la inhalación.

No bloquear la ranura de ventilación con los dedos.

Puede que no sea capaz de distinguir el sabor o notar el medicamento, incluso cuando utiliza el inhalador de forma correcta. 4. Cerrar el inhalador y enjuagarse la boca - Si quiere limpiar la boquilla utilice un pañuelo seco antes de cerrar la tapa. Deslizar la tapa hacia arriba hasta el tope para proteger la boquilla. Enjuagarse la boca con agua, una vez utilizado el inhalador. Esto hará que sea menos probable que se produzcan efectos adversos como ulceraciones en la boca o garganta.

Contraindicaciones - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Advertencias y precauciones especiales de empleo - Empeoramiento de la enfermedad: El furoato de fluticasona/ vilanterol no se debe utilizar para tratar los síntomas agudos del asma o una exacerbación aguda en la EPOC, para lo que se requiere un broncodilatador de acción corta. El aumento de empleo de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deben ser examinados por un médico. Los pacientes no deben interrumpir el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol en asma o EPOC, sin la supervisión de un médico ya que los síntomas pueden reaparecer tras interrumpir el tratamiento. Durante el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol pueden producirse acontecimientos adversos relacionados con el asma y exacerbaciones de la enfermedad. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento, pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Relvar Ellipta. Broncoespasmo paradójico: Tras la administración de la dosis puede aparecer broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato en las sibilancias. Se debe de tratar inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta. Se debe interrumpir el tratamiento con Relvar Ellipta inmediatamente, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo si es necesario. Efectos cardiovasculares: Se pueden observar efectos cardiovasculares, como arritmias cardiacas, por ejemplo taquicardia supraventricular y extrasístoles, con medicamentos simpaticomiméticos, incluido Relvar Ellipta. Por lo tanto, furoato de fluticasona/vilanterol se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave se debe usar la dosis de 92/22 microgramos y se debe controlar a los pacientes por las reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver sección 5.2). Efectos sistémicos de los corticosteroides: Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con el uso de corticosteroides administrados por vía oral. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, una serie de efectos psicológicos o del comportamiento que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Furoato de fluticasona/vilanterol se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar o en pacientes con infecciones crónicas o no tratadas. Hiperglucemia: Se han notificado casos de aumento de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos, lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un aumento en la aparición de neumonías en pacientes con EPOC que reciben furoato de fluticasona/vilanterol. También hubo un aumento en la incidencia de neumonías que requirieron hospitalización. En algunos casos, estos acontecimientos de neumonía fueron mortales (ver sección 4.8). Los médicos deben permanecer atentos ante un posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se solapan con los síntomas de las exacerbaciones por EPOC. Entre los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC que reciben furoato de fluticasona/vilanterol se incluyen fumadores actuales, pacientes con antecedentes de neumonía previa, pacientes con un índice de masa corporal <25 kg/m2 y pacientes con un FEV1 (volumen espiratorio forzado) <50% del normal. Estos factores se deben considerar cuando se prescribe furoato de fluticasona/vilanterol y se debe volver a evaluar el tratamiento si se produce neumonía.

Relvar Ellipta 184/22 microgramos no está indicado para pacientes con EPOC. No hay un beneficio adicional con la dosis de 184/22 microgramos en comparación con la dosis de 92/22 microgramos y hay un posible aumento en el riesgo de que se produzcan reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver sección 4.8). La incidencia de neumonía en pacientes con asma fue frecuente con la dosis más alta. La incidencia de neumonía en pacientes con asma que utilizaban la dosis de 184/22 microgramos de furoato de fluticasona/vilanterol fue numéricamente mayor en comparación con los que recibían la dosis de 92/22 microgramos de furoato de fluticasona/vilanterol o placebo (ver sección 4.8). No se identificaron factores de riesgo. Excipientes: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - Las interacciones clínicamente significativas mediadas por furoato de fluticasona/vilanterol a las dosis clínicas se consideran poco probables debido a las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras la inhalación de la dosis. Interacción con betabloqueantes: Los bloqueantes β2-adrenérgicos pueden disminuir o antagonizar el efecto de los agonistas β2-adrenérgicos. Se debe evitar el uso concomitante de bloqueantes β2-adrenérgicos no selectivos y selectivos a menos que existan razones de peso para su uso. Interacción con inhibidores del CYP3A4: Furoato de fluticasona y vilanterol sufren ambos un rápido aclaramiento debido a un intenso metabolismo de primer paso mediado por la enzima hepática CYP3A4. Se recomienda tener precaución cuando se administra este medicamento junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, ritonavir), ya que es posible un aumento en la exposición sistémica tanto de furoato de fluticasona como de vilanterol, por lo que se recomienda evitar el uso concomitante. Se realizó un estudio de interacción con CYP3A4 a dosis repetidas en sujetos sanos con la combinación furoato de fluticasona/vilanterol (184/22 microgramos) y ketoconazol (400 mg), potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-24) y Cmax de furoato de fluticasona en un 36% y 33%, respectivamente. El aumento de la exposición de furoato de fluticasona se asoció con una reducción del 27% en la media ponderada entre 0-24 horas del cortisol sérico. La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-t) y Cmax de vilanterol en un 65% y 22%, respectivamente. El aumento de la exposición de vilanterol no se asoció con un aumento de los efectos sistémicos relacionados con los agonistas β2 como el ritmo cardiaco, los niveles de potasio en sangre o el intervalo QTcF. Interacción con inhibidores de la glicoproteína-P: Furoato de fluticasona y vilanterol son ambos sustratos de la glicoproteína-P (P-gp). En un estudio clínico farmacológico realizado en sujetos sanos a los que se administró conjuntamente vilanterol y verapamilo, potente inhibidor de la P-gp e inhibidor moderado del CYP3A4, no se observó ningún efecto significativo en la farmacocinética de vilanterol. No se han realizado estudios clínicos farmacológicos con un inhibidor específico P-gp y furoato de fluticasona. Medicamentos

simpaticomiméticos: La administración concomitante con otros medicamentos simpaticomiméticos (en monoterapia o como parte de una combinación) pueden potenciar las reacciones adversas de furoato de fluticasona/vilanterol. Relvar Ellipta no debe utilizarse en combinación con otros agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada o medicamentos que contengan agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada. Población pediátrica: Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos. Fertilidad, embarazo y lactancia - Embarazo: Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a exposiciones que no son relevantes clínicamente (ver sección 5.3). No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de furoato de fluticasona y vilanterol trifenatato en mujeres embarazadas.

Solo se debe considerar la administración de furoato de fluticasona/vilanterol en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. Lactancia: No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de furoato de fluticasona o vilanterol trifenatato y/o sus metabolitos en la leche materna. Sin embargo, otros corticosteroides y β2 agonistas fueron detectados en la leche materna (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: No hay datos de fertilidad en humanos. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos de furoato de fluticasona/vilanterol trifenatato sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de furoato de fluticasona o vilanterol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: Los resultados de ensayos clínicos amplios en asma y en EPOC fueron utilizados para determinar la frecuencia de las reacciones adversas asociadas a furoato de fluticasona/vilanterol. En el programa de desarrollo clínico en asma fueron incluidos un total de 7.034 pacientes en una evaluación integrada de reacciones adversas. En el programa de desarrollo clínico en EPOC se incluyeron un total de 6.237 sujetos en una evaluación integrada de reacciones adversas. Las reacciones adversas de furoato de fluticasona y vilanterol notificadas con más frecuencia fueron cefalea y nasofaringitis. A excepción de la neumonía y las fracturas, el perfil de seguridad fue similar en pacientes con asma y EPOC. Durante los ensayos clínicos, la neumonía y las fracturas se observaron generalmente con mayor frecuencia en pacientes con EPOC. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran clasificadas por órganos y frecuencia. Para la clasificación de frecuencias se utiliza el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Sistema de clasificación de órganos Infecciones e infestaciones

Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos gastrointestinales Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Reacciones adversas Neumonía* Infecciones del tracto respiratorio superior Bronquitis Gripe Candidiasis en la boca y garganta Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, erupción, y urticaria Cefalea Extrasístoles Nasofaringitis Dolor orofaríngeo Sinusitis Faringitis Rinitis Tos Disfonía Dolor abdominal Artralgia Dolor de espalda Fracturas** Pirexia

Frecuencia Frecuentes

la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Se producen interacciones moleculares entre los corticosteroides y LABAs, por las que los esteroides activan el gen del receptor β2 aumentando el número de receptores y la sensibilidad, y los LABAs preparan al receptor glucocorticoide para la activación dependiente de esteroides y aumentan la translocación nuclear celular. Estas interacciones sinérgicas se reflejan en un aumento de la actividad anti-inflamatoria, que se ha demostrado in vitro e in vivo en una variedad de células inflamatorias relevantes para la fisiopatología del asma y EPOC. En estudios de biopsias de las vías respiratorias con furoato de fluticasona y vilanterol se ha demostrado también la sinergia entre corticosteroides y LABAs a las dosis clínicas de los medicamentos en pacientes con EPOC. Eficacia clínica y seguridad: Asma: Tres estudios fase III aleatorizados, doble ciego (HZA106827, HZA106829 y HZA106837) de diferente duración evaluaron la seguridad y eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos estaban utilizando CSI (corticosteroides inhalados) con o sin LABA durante al menos 12 semanas antes de la visita 1. En el estudio HZA106837 todos los pacientes tuvieron al menos una exacerbación que requirió tratamiento con corticosteroides orales en el año anterior a la visita 1. HZA106827 tuvo una duración de 12 semanas y evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=201] y FF 92 microgramos [n=205] en comparación con placebo [n=203], todos ellos administrados una vez al día. HZA106829 tuvo una duración de 24 semanas y evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos [n=197] y FF 184 microgramos [n=194] ambos administrados una vez al día en comparación con 500 microgramos de PF dos veces al día [n=195]. En HZA106827/HZA106829 las variables co-primarias de eficacia fueron el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del FEV1 valle (pre-broncodilatador y pre-dosis) al final del periodo de tratamiento en todos los sujetos y la media ponderada de los valores seriados del FEV1 durante 0 a 24 horas después de la administración de la dosis calculado en un subconjunto de los sujetos al final del periodo de tratamiento. El cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el tratamiento fue una variable secundaria robusta.

Los resultados de las variables primarias y de las principales variables secundarias de estos estudios se describen en la Tabla 1.

Tabla 1 - Resultados de las variables primarias y principales variables secundarias en HZA106827 y HZA106829 Nº de estudio Dosis de tratamiento de FF/ VI*(microgramos)

HZA106829 FF/VI 184/22 una vez al día vs FF 184 una vez al día

HZA106827

FF/VI 184/22 una vez al día vs PF 500 dos veces al día

FF/VI 92/22 una vez al día vs FF 92 una vez al día

FF/VI/92/22 una vez al día vs placebo una vez al día

Cambios respecto a los valores basales en el FEV1 valle por el método de Última Observación Realizada (LOCF)

Raras Muy frecuentes Poco frecuentes Muy frecuentes Frecuentes

Diferencia de tratamiento Valor p (IC 95%)

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

p<0,001 (108; 277)

p<0,001 (127; 294)

p=0,405 (-48; 120)

p<0,001 (87; 258)

Media ponderada de los valores seriados del FEV1 en las 0-24 horas después de la dosis Diferencia de tratamiento Valor p (IC 95%)

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

p=0,048 (1; 270)

p=0,003 (73; 339)

p=0,06 (-5; 236)

p<0,001 (178; 426)

Cambios respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

11,7%

6,3%

10,6%

19,3%

p<0,001 (4,9; 18,4)

p=0,067 (-0,4; 13,1)

p<0,001 (4,3; 16,8)

p<0,001 (13,0; 25,6)

Cambios respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin síntomas Frecuentes Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de Frecuentes administración *, **Ver a continuación “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Neumonía: En un análisis integrado de dos estudios replicados de un año de duración en pacientes con EPOC con una exacerbación en el año anterior (n = 3.255), el número de casos de neumonía por 1.000 pacientes-año fue 97,9 con FF/VI 184/22, 85,7 en el grupo FF/VI 92/22 y 42,3 en el grupo VI 22. En el caso de neumonía severa, el número de casos correspondiente por 1.000 pacientes-año fueron 33,6, 35,5 y 7,6 respectivamente, mientras que los casos de neumonía grave por 1.000 pacientes-año fueron 35,1 para FF/VI 184/22, 42,9 con FF/VI 92/22, 12,1 con VI 22.

Por último, los casos de neumonía con desenlace mortal (ajustados por exposición) fueron 8,8 para FF/VI 184/22 frente a 1,5 para FF/VI 92/22 y 0 para VI 22. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7.034 pacientes), la incidencia de neumonía por 1.000 pacientes-año fue 18,4 para FF/VI 184/22 frente a 9,6 para FF/VI 92/22 y 8,0 en el grupo placebo.

Fracturas: En dos estudios replicados de 12 meses de duración en el que participaron un total de 3.255 pacientes con EPOC, la incidencia de fracturas óseas fue baja de forma global en todos los grupos de tratamiento, con una incidencia mayor en todos los grupos con Relvar Ellipta (2%) en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos (<1%).

Aunque hubo más fracturas en los grupos de tratamiento con Relvar Ellipta en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos, las fracturas típicamente asociadas al uso de corticosteroides (por ejemplo compresión espinal/fracturas vertebrales toracolumbares, fracturas de cadera y acetabulares) se produjeron en <1% en los brazos de tratamiento con Relvar Ellipta y vilanterol. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7.034 pacientes), la incidencia de fracturas fue <1%, y normalmente se asociaban con traumatismos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. Sobredosis - Síntomas y signos: Una sobredosis de furoato de fluticasona/vilanterol puede producir signos y síntomas debido a la acción de los componentes por separado, incluyendo aquellos que se observan con una sobredosis de otros β2-agonistas y en consistencia con los efectos de clase conocidos de los corticosteroides inhalados (ver sección 4.4). Tratamiento: No hay un tratamiento específico para la sobredosis con furoato de fluticasona/ vilanterol. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir el tratamiento de soporte necesario y un seguimiento apropiado. Solo se debe considerar la administración de betabloqueantes cardioselectivos cuando se produzcan efectos clínicamente relevantes debidos a una sobredosis grave de vilanterol y que no respondan a las medidas de soporte. Los betabloqueantes cardioselectivos se deben usar con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Para un manejo adicional se deben seguir las recomendaciones clínicas indicadas o las recomendaciones del Centro Nacional de Toxicología, si estuvieran disponibles. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas - Grupo farmacoterapéutico: Agentes para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Adrenérgicos y otros agentes para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, código ATC: R03AK10. Mecanismo de acción: Furoato de fluticasona y vilanterol son dos tipos de medicamentos (un corticosteroide sintético y un agonista selectivo del receptor β2 de acción prolongada). Efectos farmacodinámicos: Furoato de fluticasona: Furoato de fluticasona es un corticosteroide sintético trifluorinado con una potente actividad anti-inflamatoria. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual furoato de fluticasona actúa sobre los síntomas del asma y EPOC. Los corticosteroides han demostrado tener una amplia variedad de acciones sobre diversos tipos celulares (por ejemplo, eosinófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, citoquinas y quimioquinas involucradas en la inflamación).

Vilanterol trifenatato: Vilanterol trifenatato es un agonista selectivo β2-adrenérgico de acción prolongada (LABA).

El efecto farmacológico de los fármacos agonistas β2-adrenérgicos, incluido vilanterol trifenatato, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la transformación de la adenosín trifosfato (ATP) a la adenosín monofosfato - 3’,5’ cíclico (AMP cíclico). El aumento en los niveles del AMP cíclico produce

Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

8,4%

4,9%

12,1%

18,0%

p=0,010 (2,0; 14,8)

p=0,137 (-1,6; 11,3)

p<0,001 (6,2; 18,1)

p<0,001 (12,0; 23,9)

Cambios respecto a los valores basales en el flujo espiratorio máximo por la mañana Diferencia entre tratamientos Valor p (IC 95%)

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

p<0,001 (22,3; 41,7)

p<0,001 (24,8; 41,1)

p<0,001 (7,9; 21,3)

p<0,001 (26,5; 40,0)

Cambios respecto a los valores basales en el flujo espiratorio máximo por la noche Diferencia entre 30,7 l/min 26,2 l/min 12,3 l/min 28,2 l/min tratamientos Valor p p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 (IC 95%) (22,5; 38,9) (18,0; 34,3) (5,8; 18,8) (21,7; 34,8) *FF/VI = furoato de fluticasona/vilanterol.

HZA106837 tuvo una duración de tratamiento variable (desde un mínimo de 24 semanas a un máximo de 76 semanas, en el que la mayoría de los pacientes fueron tratados durante al menos 52 semanas). En HZA106837, los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=1.009] o FF 92 microgramos [n=1.010] ambos administrados una vez al día. En HZA106837 la variable primaria fue el tiempo hasta la primera exacerbación asmática grave. Una exacerbación asmática grave se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días, o una hospitalización o visita a urgencias como consecuencia de que el asma requirió el uso de corticosteroides sistémicos. Se evaluó también como variable secundaria el cambio medio ajustado respecto los valores basales en el FEV1 valle. En HZA106837 el riesgo de tener una exacerbación asmática grave en pacientes que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos se redujo en un 20% en comparación con FF 92 microgramos en monoterapia (hazard ratio 0,795; p=0,036 IC 95% 0,642; 0,985).

La tasa de exacerbaciones asmáticas graves por paciente y año fue 0,19 en el grupo FF 92 microgramos (aproximadamente 1 cada 5 años) y 0,14 en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos (aproximadamente 1 cada 7 años). La proporción de la tasa de exacerbaciones para furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a FF 92 microgramos fue 0,755 (IC 95% 0,603; 0,945). Esto representa una reducción del 25% en la tasa de exacerbaciones asmáticas graves para los sujetos tratados con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en comparación con FF 92 microgramos (p=0,014). El efecto broncodilatador de 24-horas de furoato de fluticasona/vilanterol se mantuvo durante un año de tratamiento en el que no hubo evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia). Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos demostró de forma consistente la mejora en el FEV1 valle de 83 ml a 95 ml en las semanas 12, 36 y 52 y al final del estudio en comparación con FF 92 microgramos (p<0,001 IC 95% 52; 126 ml al final del estudio). El cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos estuvieron bien controlados (ACQ7 ≤0,75) al final del tratamiento en comparación con el 36% de los sujetos en el grupo FF 92 microgramos (p<0,001 IC 95% 1,23; 1,82). Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 24 semanas de duración (HZA113091) en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente se demostró mejoras en la función pulmonar respecto a los valores basales tanto con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos administrado una vez al día por la noche como con salmeterol/PF 50/250 microgramos administrado dos veces al día. El aumento medio ajustado entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada durante 0 a 24 horas del FEV1 de 341 ml (furoato de fluticasona/vilanterol) y 377 ml (salmeterol/PF) demostró una mejora global en la función pulmonar durante 24 horas para ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de 37 ml entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p=0,162).

En el FEV1 valle los sujetos en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol alcanzaron un cambio medio en LS de 281 ml respecto a los valores basales y los sujetos en el grupo salmeterol/PF un cambio de 300 ml; (la diferencia media ajustada entre tratamientos de 19 ml (IC 95%:-0,073; 0,034) no fue estadísticamente significativa (p=0,485). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otras combinaciones CSI/LABA que comparen de forma

adecuada los efectos de las exacerbaciones en asma. Furoato de fluticasona en monoterapia: Un estudio de 24 semanas de duración aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (FFA112059) evaluó la seguridad y eficacia de FF 92 microgramos una vez al día [n=114] y PF 250 microgramos dos veces al día [n=114] frente a placebo [n=115] en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos tuvieron que estar tratados con una dosis estable de un CSI durante al menos 4 semanas antes de la visita 1 (visita de selección) y no se permitía el uso de LABAs en las 4 semanas anteriores a la visita 1. La variable primaria de eficacia fue el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del FEV1 valle (pre-broncodilatador y pre-dosis) al final del periodo de tratamiento. Una variable secundaria robusta fue el cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el periodo de tratamiento de 24 semanas. En la semana 24, aumentó el FEV1 valle en 146 ml (IC 95% 36; 257 ml; p=0,009) y 145 ml (IC 95% 33; 257 ml; p=0,011) con FF y PF respectivamente en comparación con placebo. Se aumentó el porcentaje de días sin medicación de rescate en 14,8% (IC 95% 6,9; 22,7; p<0,001) y 17,9% (IC 95% 10,0; 25,7; p<0,001) con FF y PF respectivamente frente a placebo. Estudio de exposición a alérgenos: En un estudio (HZA113126) cruzado de cuatro brazos a dosis repetidas, controlado con placebo en pacientes con asma leve se evaluó el efecto broncoprotector de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en la respuesta asmática temprana y tardía a alérgenos inhalados. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos, FF 92 microgramos, vilanterol 22 microgramos o placebo una vez al día durante 21 días seguidos de una exposición a alérgenos 1 hora después de la dosis final. Los alérgenos fueron ácaros de polvo, caspa de gato, polen de abedul; la selección se basó en las pruebas de detección individual. Las mediciones de los valores seriados del FEV1 se compararon con los valores previos a la exposición a alérgenos medidos tras la inhalación de solución salina (valores iniciales). En general, se observaron efectos mayores sobre la respuesta asmática temprana con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos en comparación con FF 92 microgramos o vilanterol 22 microgramos en monoterapia. Tanto furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos como FF 92 microgramos suprimieron prácticamente la respuesta asmática tardía en comparación con vilanterol en monoterapia. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos proporcionó una mayor protección frente a la hiperreactividad bronquial inducida por alérgenos en comparación con FF y vilanterol en monoterapia evaluada el Día 22 mediante la prueba de provocación con metacolina. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: El programa de desarrollo clínico en EPOC incluyó un estudio de 12 semanas (HZC113107), dos estudios de 6 meses (HZC112206, HZC112207) y dos estudios de un año de duración (HZC102970, HZC102871) aleatorizados y controlados en pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC. Estos estudios incluían medidas de función pulmonar, disnea y exacerbaciones moderadas y graves. Estudios de seis meses: Los estudios HZC112206 y HZC112207 fueron de 24 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos que comparaban el efecto de la combinación frente a vilanterol y FF en monoterapia y frente a placebo. HZC112206 evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 46/22 microgramos [n=206] y furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=206] en comparación con FF 92 microgramos [n=206], vilanterol 22 microgramos [n=205] y placebo [n=207], todos administrados una vez al día. HZC112207 evaluó la eficacia de furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos [n=204] y furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos [n=205] en comparación con FF 92 microgramos [n=204], FF 184 microgramos [n=203] y vilanterol 22 microgramos [n=203] y placebo [n = 205], todos administrados una vez al día. Todos los pacientes debían tener antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes-año; que el cociente FEV1/FVC post-salbutamol fuera menor o igual a 0,70; que el FEV1 post-salbutamol fuera menor o igual a 70% del normal y tuvieran una puntuación de disnea por la Escala Modificada de Evaluación de la Disnea (mMRC) ≥2 (escala de 0 a 4) en la fase de selección. En la fase de selección, el FEV1 medio pre-broncodilatador fue 42,6% y 43,6% del normal, y la reversibilidad media fue 15,9% y 12,0% en HZC112206 y HZC112207, respectivamente. Las variables co-primarias en ambos estudios fueron la media ponderada del FEV1 desde 0 a 4 horas tras la dosis el Día 168 y el cambio respecto a los valores basales del FEV1 valle pre-dosis el Día 169. En un análisis integrado de ambos estudios, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos demostró mejoras clínicamente relevantes en la función pulmonar. El Día 169 furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada del FEV1 valle en 129 ml (IC 95%: 91; 167 ml; p<0,001) y 83 ml (IC 95%: 46; 121 ml; p<0,001) respectivamente en comparación con placebo. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos aumentó el FEV1 valle en 46 ml en comparación con vilanterol (IC 95%: 8; 83 ml, p=0,017). El Día 168 furoato de fluticasona/ vilanterol 92 /22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada de la media ponderada del FEV1 durante 0 a 4 horas en 193 ml (IC 95%: 156; 230 ml; p<0,001) y 145 ml (IC 95%: 108; 181 ml, p<0,001) respectivamente en comparación con placebo. Furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos aumentó la media ajustada de la media ponderada del FEV1 durante 0 a 4 horas en 148 ml en comparación con FF en monoterapia (IC 95%: 112; 184 ml; p < 0,001). Estudios de 12 meses: Los estudios HZC102970 y HZC102871 fueron estudios de 52 semanas de duración aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos que comparaban el efecto de furoato de fluticasona/vilanterol 184/22 microgramos, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos, furoato de fluticasona/vilanterol 46/22 microgramos con vilanterol 22 microgramos, todos administrados una vez al día, sobre la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves en sujetos con EPOC que tenían antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes-año y un cociente FEV1/FVC post-salbutamol menor o igual que 0,70 y un FEV1 post-salbutamol menor o igual al 70% del normal y un historial documentado de ≥ 1 exacerbación de EPOC que requirió antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización en los 12 meses anteriores a la visita 1. La variable primaria fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves. Las exacerbaciones moderadas/graves se definieron como empeoramiento de los síntomas que requirieron tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización de los pacientes. Ambos estudios tuvieron un periodo de pre-inclusión de 4 semanas durante el cual todos los sujetos recibieron de forma abierta salmeterol/PF 50/250 dos veces al día para estandarizar el tratamiento farmacológico de la EPOC y estabilizar la enfermedad antes de asignar al azar la medicación del estudio ciego durante 52 semanas. Antes del periodo de preinclusión, los sujetos interrumpieron el uso de medicación previa para la EPOC a excepción de los broncodilatadores de acción corta. Durante el periodo de tratamiento no estaba permitido el uso concomitante de broncodilatadores inhalados de acción prolongada (agonistas β2 y anticolinérgicos), medicamentos con la combinación ipratropio/ salbutamol, agonistas orales β2, y las preparaciones de teofilina. Los corticosteroides orales y antibióticos estaban permitidos bajo directrices específicas de uso para el tratamiento de exacerbaciones agudas de la EPOC. Los sujetos utilizaron salbutamol en función de las necesidades a lo largo de los estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron que el tratamiento con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos una vez al día conllevaba una tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC menor que con vilanterol (Tabla 2).

Tabla 2: Análisis de tasas de exacerbaciones tras 12 meses de tratamiento HZC102970 furoato de fluticasona/ vilanterol 92/22 Variable (n=403) Exacerbaciones moderadas y graves Tasa media 1,14 0,90 anual ajustada Vilanterol (n=409)

HZC102871

Vilanterol (n=409)

1,05

furoato de fluticasona/ vilanterol 92/22 (n=403) 0,70

HZC102970 y HZC102871 integrado furoato de fluticasona/ Vilanterol vilanterol (n=818) 92/22 (n=806) 1,11

Ratio vs VI (IC 95%) Valor p % reducción (IC 95%) Diferencia absoluta en número por año vs VI (IC 95%) Tiempo hasta la primera exacerbación: Hazard ratio (IC 95%) % reducción riesgo Valor p

0,79 (0,64; 0,97)

0,66 (0,54; 0,81)

0,73 (0,63; 0,84)

0,024 21 (3; 36)

<0,001 34 (19; 46)

<0,001 27 (16; 37)

0,24 (0,03; 0,41)

0,36 (0,20; 0,48)

0,30 (0,18; 0,41)

0,80 (0,66; 0,99) 20

0,72 (0,59; 0,89) 28

0,76 (0,66; 0,88) 24

0,036

0,002

p<0,001

En un análisis integrado de HZC102970 y HZC102871 a la semana 52, se observó una mejora en la media ajustada del FEV1 valle (42 ml IC 95%: 19; 64 ml; p<0,001) al comparar furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. El efecto broncodilatador de 24 horas de furoato de fluticasona/vilanterol se mantuvo desde la primera dosis y a lo largo de un año de tratamiento sin evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia).

En general, a través de los dos estudios combinados 2.009 pacientes (62%) tenían antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares en la fase de selección. La incidencia de antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares fue similar en todos los grupos de tratamiento en los que los pacientes tenían más frecuentemente hipertensión (46%), seguidos de hipercolesterolemia (29%) y diabetes mellitus (12%). Se observaron efectos similares en la reducción de exacerbaciones moderadas y graves en este subgrupo en comparación con la población total. En pacientes con antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos produjo una disminución significante en la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC en comparación con vilanterol (tasa anual media ajustada de 0,83 y 1,18 respectivamente, 30% de reducción (IC 95%: 16; 42%; p<0,001)). También se observaron mejoras en la media ajustada del FEV1 valle (44 ml IC 95%: 15; 73 ml, (p=0,003) en este subgrupo en la semana 52 cuando se comparaba el furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 12 semanas de duración (HZC113107) en pacientes con EPOC ambos tratamientos, furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos administrado una vez al día por la mañana y salmeterol/PF 50/500 microgramos administrado dos veces al día, demostraron mejoras respecto a los valores basales en la función pulmonar. El aumento de la media ajustada entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada del FEV1 durante 0 a 24 horas de 130 ml (furoato de fluticasona/vilanterol) y 108 ml (salmeterol/PF) demostraron una mejora global en la función pulmonar durante las 24 horas en ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de 22 ml (IC 95%: -18; 63 ml) entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p=0,282). El cambio medio ajustado respecto a los valores basales del FEV1 valle en el Día 85 fue 111 ml en el grupo furoato de fluticasona/vilanterol y 88 ml en el grupo salmeterol/PF; la diferencia de 23 ml (IC 95%: -20; 66) entre los grupos de tratamiento no fue clínicamente relevante o estadísticamente significativa (p=0,294). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otros broncodilatadores establecidos que permitan comparar de forma adecuada los efectos sobre las exacerbaciones en EPOC. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Relvar Ellipta en los diferentes grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Relvar Ellipta en uno o más grupos de la población pediátrica en asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). DATOS FARMACÉUTICOS: Lista de excipientes - Lactosa monohidrato. Estearato de magnesio. Incompatibilidades - No procede. Periodo de validez - 2 años. Periodo de validez una vez abierta la bandeja: 6 semanas. Precauciones especiales de conservación - No conservar a temperatura superior a 25ºC. Si se conserva el dispositivo en nevera se debe permitir que el inhalador alcance la temperatura ambiente durante al menos una hora antes de su uso. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Debe utilizarse en un plazo de 6 semanas tras la apertura de la bandeja. Escribir la fecha en la que el inhalador se debe desechar en el espacio designado para ello, que aparece en la etiqueta del inhalador. La fecha se debe anotar tan pronto como el inhalador se saque de la bandeja. Naturaleza y contenido del envase - El dispositivo inhalador está formado por un cuerpo gris claro, un protector de la boquilla amarillo, y un contador de dosis, envasado en una bandeja de aluminio laminada que contiene una bolsa desecante.

La bandeja está sellada con una tapa de aluminio desplegable. El dispositivo inhalador contiene dos tiras de aluminio laminado de 14 o 30 dosis. El dispositivo inhalador es un dispositivo multi-componente compuesto de polipropileno, polietileno de alta densidad, polioximetileno, polibutileno tereftalato, acrilonitrilo butadieno estireno, policarbonato y acero inoxidable. Tamaños de envases de 14 o 30 dosis por inhalador. Envase clínico de 3 x 30 dosis por inhalador.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones - La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Para las instrucciones de uso, ver sección 4.2. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo Group Limited. 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Reino Unido. CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación reducida. PRECIOS: Relvar Ellipta 92 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación, unidosis. 30 dosis. PVL: 33,00 € PVP: 49,53 € PVP IVA: 51,52 €. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/13/886/001, EU/1/13/886/002, EU/1/13/886/003. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 13 noviembre 2013. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: 12/2014. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GSK telf. 91 807 03 01, fax 91 807 59 40, email: unidad.farmacovigilancia@gsk.com Relvar® y Ellipta® son marcas registradas propiedad del grupo GlaxoSmithKline Relvar® Ellipta® ha sido desarrollado en colaboración con Theravance, Inc.

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Información de seguridad: En los estudios fase III con furoato de fluticasona/vilanterol FF/VI (todas las dosis) se evaluaron los datos de seguridad de 7.034 pacientes con asma y 6.237 pacientes con EPOC. Las reacciones adversas notificadas como muy frecuentes fueron cefaleas y nasofaringitis y frecuentes, la candidiasis orofaríngea e infecciones del tracto respiratorio superior, entre otras.

Durante los estudios con FF/VI, las neumonías y las fracturas se observaron más frecuentamente en pacientes con EPOC que en pacientes con asma. Entre los factores de riesgo de neumonía en pacientes EPOC que reciben FF/VI se incluyen: ser fumador activo, neumonías previas, índice de masa corporal <25Kg/m2 y FEV1<50%. Relvar tiene un perfil de seguridad favorable1