Revista prevención del tabaquismo enero-marzo 2020

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Prevención del

Tabaquismo 22012020 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volumen 22 · Número 1 · Enero/Marzo 2020

sumario Editorial Fumar en tiempos del COVID-19. Documento de posición. Comunicado a los profesionales de salud Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT), Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión), Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) ARGENTINA: Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) MÉXICO: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), Instituto Nacional de Salud Pública (INSP), Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de México (UNAM) URUGUAY: Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay y en particular las siguientes cátedras, departamentos o unidades: Cátedra de Neumología; Clínicas Médicas A, B, C, 1, 2 y 3; Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria; Departamento de Salud Ocupacional; Unidad de Tabaquismo del Hospital de Clínicas; Facultad de Medicina de la Universidad CLAEH; Sociedad Uruguaya de Neumología; Sociedad Uruguaya de Tabacología; Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria; Sociedad Uruguaya de Medicina Interna; Sociedad de Medicina del Trabajo del Uruguay; Hospital Británico, Uruguay; Alianza contra las Enfermedades No Transmisibles-Uruguay; Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaco, Uruguay (CIET); Federación Médica del Interior, Uruguay (FEMI) Original Ratio de la longitud de los dedos segundo y cuarto (índice digital) en fumadores Carlos Baeza Martínez, Isabel Ruiz Campos, Justo Grau Delgado, Lucía Zamora Molina, María J. Soler Sempere, Isabel Padilla Navas, Eduardo García Pachón Revisión El cigarrillo: dispositivo de ingeniería perfecto, pero no seguro. Es basura José Ignacio de Granda-Orive, Segismundo Solano-Reina, Ana María de Granda-Beltrán, Javier Collada-Carrasco, Raquel Solano García-Tenorio, Gonzalo Segrelles-Calvo, Carlos A. Jiménez-Ruiz Artículo Especial Influencia del tabaquismo en la infección por coronavirus. Documento posición Comité Anti-Tabaco Germán Díaz Santos, Manuel C. Pacheco Gallego, Plutarco García Herreros, Martín Alfonso Zapata, Nelson Páez, Ledys Blanquicett, Hugo Caballero, Alejandra Cañas, Clara María Amezquita Caso Clínico Tabaquismo y aspergilosis broncopulmonar alérgica: una mala combinación Virginia Moya Álvarez, Cristina Navarro Jiménez, María Ruiz Carpintero Carta al Director Falsas creencias sobre el consumo de tabaco. Mentiras peligrosas Jesús Torres Medina, Gonzalo Vargas Castillo, Pedro J. Romero Palacios; en representación del grupo de trabajo del Proyecto “Salud Respiratoria” del Departamento de Medicina de la Universidad de Granada El tabaquismo en embarazadas. ¿Aprovechamos el momento?

Eva Cabrera César, Lorena Piñel Jiménez Normas de Publicación

Revista incluida en el Índice Médico Español (IME) y en el Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS)

MEJORÍA DE LA FUNCIÓN PULMONAR Y CALIDAD DE VIDA2, REDUCCIÓN DE AGUDIZACIONES Y MORTALIDAD1

• En el desarrollo clínico de Trelegy Ellipta en EPOC se ha estudiado un perfil de paciente sintomático con riesgo de agudizar. 1 • Trelegy Ellipta ha demostrado mejorías significativas en Función pulmonar, Calidad de vida y reducción de exacerbaciones moderadas/graves frente a ICS/LABA y LAMA/LABA.2 • Trelegy Ellipta ha demostrado reducir de manera singnificativa el riesgo de mortalidad por cualquier causa frente a LAMA/LABA (UMEC/VI) en un 42% [0,38, 0,88 p=0,01].3 ( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

TRELEGY Ellipta está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (epoc) de moderada a grave, que no están adecuadamente controlados con la combinación de un corticosteroide inhalado y un agonista ß2 de acción prolongada o con la combinación de un agonista ß2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada1.

Información de seguridad de TRELEGY Ellipta: En los estudios fase III con furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol (92/55/22 μg) se evaluaron los datos de seguridad de 5.589 pacientes con epoc. Las reacciones adversas notificadas como frecuentes fueron nasofaringitis, cefalea, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, gripe, candidiasis oral y orofaríngea, infección del tracto urinario, tos, dolor orofaríngeo, estreñimiento, artralgia y dolor de espalda. Las notificaciones de trastornos del ritmo cardíaco son poco frecuentes.1 Referencias: 1. Ficha Técnica Trelegy Ellipta 10/2019, GSK. 2. Lipson DA, Barnacle H, Birk R, et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(4):438-446. 3. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD.N Engl J Med. 2018; 378;1671-1680

PM-ES-FVU-BTHC-200001 (v2) 06/2020

Para notificar una sospecha de reacción adversa contacte con GSK a través de https://es.gsk.com/es-es/contacto/ o con el Sistema Español de Farmacovigilancia a través de https://notificaRAM.es.

Volumen 22 · Número 1 · Enero/Marzo 2020

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Prevención del

Tabaquismo Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del Tabaquismo Directora E.B. de Higes Martínez (Hospital Fundación Alcorcón, Madrid)

A. Cascales García (Servicio de Neumología. Hospital Can Misses, Ibiza) M.L. Clemente Jiménez (Medicina Familiar y Comunitaria) J.I. de Granda Orive (Hospital 12 de Octubre, Madrid)

Director Adjunto Carlos Rábade Castedo (Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, A Coruña) Comité de Redacción L. Barradas (Sociedad Portuguesa de Neumología) M. Barrueco Ferrero (Profesor Titular. Universidad de Salamanca) A. Pérez Trullén (Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Universidad de Zaragoza) S. Solano Reina (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid) B. Valencia Azcona (Hospital Quirón Málaga) G. Zabert (Asociación Latinoamericana del Tórax, Argentina) Comité Asesor F. Álvarez Gutiérrez (Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla)

J.L. Díaz-Maroto Muñoz (Medicina Familiar y Comunitaria) M. García Rueda (Servicio de Neumología. Hospital Carlos Haya, Málaga) C.A. Jiménez Ruiz (Unidad Especializada de Tabaquismo de la Comunidad de Madrid) L. Lázaro Asegurado (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Burgos) J.J. Lorza Blasco (Servicio de Neumología. Complejo Hospitalario de Navarra) M.A. Martínez Muñiz (Servicio de Neumología. Hospital San Agustín de Avilés) I. Nerín de la Puerta (Universidad de Zaragoza) J.F. Pascual Lledó (Servicio de Neumología. Hospital General de Alicante) P. Plaza Valía (Servicio de Neumología. Hospital Doctor Peset, Valencia) J.A. Riesco Miranda (Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres)

C. Bartolomé Moreno (Medicina Familiar y Comunitaria)

J.L. Rodríguez Hermosa (Universidad Complutense de Madrid)

F.J. Callejas González (Servicio de Neumología. Hospital de Albacete)

J. Signes-Costa Miñana (Servicio de Neumología. Hospital Clínico de Valencia)

T. Casamitja Sot (Servicio de Neumología. Hospital Josep Trueta, Gerona) J.M. Carreras Castellet (Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz-Carlos III, Madrid) F. Carrión Valero (Universidad de Valencia)

Edita: ERGON C/ Arboleda, 1.

28221 Majadahonda (Madrid) www.separ.es – secretaria@separ.es

M. Torrecilla García (Medicina Familiar y Comunitaria) Coordinación Editorial C. Rodríguez Fernández

ISSN (Internet): 2013-6854 D.L. (Internet): B-7935-2010 Título clave: Prevención del tabaquismo (Internet) Título abreviado: Prev Tab. (Internet)

Los manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas, disponibles en http:// www.icmje.org/faq.pdf

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Comité Científico R. Abengozar Muela (Toledo) J.L. Álvarez-Sala Walther (Madrid) J. Astray Mochales (Madrid) F.J. Callejas González (Albacete) Mª.P. Cascán Herrero (Zaragoza) R. Castro Córdoba (Costa Rica) A. Cicero Guerrero (Madrid) M.I. Cristóbal Fernández (Madrid) P. de Lucas Ramos (Madrid) J.M. Díez Piña (Madrid) E. Fernández (Barcelona) S. Flórez Martín (Madrid) C. García de Llanos (Las Palmas) A. García Hidalgo (Cádiz) I. García Merino (Madrid) R. González Sarmiento (Salamanca) J. Grávalos Guzmán (Huelva) A. Guirao García (Madrid) M.A. Hernández Mezquita (Cáceres) A. Khalaf Ayash (Castellón) J. López García (Las Palmas) F.L. Márquez Pérez (Badajoz) J.M. Martín Moreno (Alicante) F. Martínez (Valladolid) M. Mayayo Ulibarri (Madrid)

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

M. Pau Pubil (Zaragoza) L. Pérez Negrín (S.C. Tenerife) A.Mª. Quintas Rodríguez (Madrid) A. Ramos Pinedo (Madrid) F.B. Ramos Postigo (Murcia) F. Rodríguez de Fonseca (Málaga) E. Ruiz de Gordejuela (Bilbao) E. Saltó i Cerezuela (Barcelona) A. Santacruz Siminiami (Murcia) J.C. Serrano Rebollo (Toledo) A. Souto Alonso (La Coruña) B. Steen (Madrid) P. Vaquero Lozano (Madrid) Consultores Internacionales E. Bianco (Uruguay) D. Bujulbasich (Argentina) J.M. Chatkin (Brasil) J.F. Etter (Suiza) M. Fiore (EE.UU.) C. Gratziou (Grecia) A. Guerreros Benavides (Perú) R. Hurt (EE.UU.) K.O. Fagerström (Suecia) P. Hajek (Reino Unido) C.R. Jaen (EE.UU.)

A. Johnston (EE.UU.) S. Lühning (Córdoba, Argentina) S. Nardini (Italia) R. Pendino (Rosario, Argentina) J. Precioso (Portugal) S. Rávara (Portugal) V. San Martín (Paraguay) R. Sansores (México) P. Tonnesen (Dinamarca) L. Vejar (Chile) F. Verra (Argentina) L. Webbe (Argentina) Consultores Eméritos N. Altet Gómez C. Escudero Bueno (Oviedo) M. Dale (EE.UU.) M. Kunze (Austria) J.M. González de Vega (Granada) J. Sala Felís (Oviedo) L. Sánchez Agudo (Madrid) V. Sobradillo Peña (Bilbao) H. Verea Hernando (La Coruña) J.L. Viejo Bañuelos (Burgos)

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

Junta Directiva SEPAR

Coordinadores Áreas

Presidente C.A. Jiménez Ruiz (Madrid)

Asma M. Blanco Aparicio (A Coruña)

Vicepresidente Cirujano Torácico R. Moreno Balsalobre (Madrid)

Circulación pulmonar L. Jara Palomares (Sevilla)

Vicepresidente Neumólogo G. Peces-Barba Romero (Madrid) Secretaria General C. Diego Roza (A Coruña) Vicesecretario-Tesorero S. Solano Reina (Madrid)

Cirugía Torácica I. Royo Crespo (Zaragoza) Enfermería Respiratoria D. Díaz Pérez (Sta. Cruz de Tenerife) EPID C. Valenzuela (Madrid) EPOC J.L. López-Campos Bodineau (Sevilla)

Tabaquismo J. Signes-Costa Miñana (Valencia) Técnicas y Trasplante Pulmonar M.R. Cordovilla Pérez (Salamanca) TIR D. de la Rosa Carrillo (Barcelona) TRS-VM-CRC O. Mediano San Andrés (Guadalajara)

Área Tabaquismo Coordinador J. Signes-Costa Miñana (Valencia)

EROM I.I. Urrutia Landa (Vizcaya)

Secretario R. Sandoval Contreras (Alicante)

Fisioterapia respiratoria A.T. Ríos Cortés (Murcia)

Vocales M. Arroyo Cózar (Madrid) E. Cabrera César (Málaga)

Neumología Pediátrica A. Moreno Galdó (Barcelona) Oncología Torácica J.C. Trujillo Reyes (Barcelona)

Foro Autonómico de Tabaquismo de la SEPAR

SADAR A. Pérez Trullén (Zaragoza)

Presidenta I. Alfageme Michavila (Sevilla)

SEAR F.L. Márquez Pérez (Badajoz)

Presidente electo C.A. Jiménez Ruiz (Madrid)

SOCALPAR L. Lázaro Asegurado (Burgos)

Sociedades Científicas integrantes

SOCAMPAR F.J. Callejas González (Albacete)

AIRE A. Muñoz (Ibiza)

SOCAP J.A. Castillo Vizuete (Barcelona)

ASTURPAR M.A. Martínez Muñiz (Oviedo)

SOGAPAR C. Rabade Castedo (Lugo)

NEUMOCAN C. García de Llanos (Canarias)

SOMUPAR L. Paz González (Murcia)

NEUMOMADRID P. Vaquero Lozano (Madrid)

SVNEUMO J. Signes-Costa Miñana (Valencia)

NEUMOSUR M. García Rueda (Málaga)

SVNPAR J.J. Lorza Blasco (Navarra)

Coordinador para la web J.I. de Granda Orive (Madrid)

Comité ejecutivo Área de Tabaquismo de la SEPAR J. Signes-Costa Miñana (Valencia) R. Sandoval Contreras (Alicante) M. Arroyo Cózar (Madrid) E. Cabrera César (Málaga) Representantes del Grupo Emergente J.A. Riesco Miranda (Cáceres) E.B. de Higes Martínez (Madrid) Representante del Programa de Investigación Integrada de Tabaquismo M. García Rueda (Málaga) Representante de la Revista Prevención del Tabaquismo S. Solano Reina (Madrid)

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Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 22012020

Volumen 22 · Número 1 · Enero/Marzo 2020

Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

sumario Editorial 11 Fumar en tiempos del COVID-19. Documento de posición. Comunicado a los profesionales de salud Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT); Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión); Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

ARGENTINA: Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR)

MÉXICO: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER); Instituto Nacional de Salud Pública (INSP); Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de México (UNAM)

URUGUAY: Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay y en particular las siguientes cátedras, departamentos o unidades: Cátedra de Neumología; Clínicas Médicas A, B, C, 1, 2 y 3; Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria; Departamento de Salud Ocupacional; Unidad de Tabaquismo del Hospital de Clínicas; Facultad de Medicina de la Universidad CLAEH; Sociedad Uruguaya de Neumología; Sociedad Uruguaya de Tabacología; Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria; Sociedad Uruguaya de Medicina Interna; Sociedad de Medicina del Trabajo del Uruguay; Hospital Británico, Uruguay; Alianza contra las Enfermedades No Transmisibles-Uruguay; Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaco, Uruguay (CIET); Federación Médica del Interior, Uruguay (FEMI)

Original

15 Ratio de la longitud de los dedos segundo y cuarto (índice digital) en fumadores Carlos Baeza Martínez, Isabel Ruiz Campos, Justo Grau Delgado, Lucía Zamora Molina, María J. Soler Sempere, Isabel Padilla Navas, Eduardo García Pachón

Revisión

20 El cigarrillo: dispositivo de ingeniería perfecto, pero no seguro. Es basura José Ignacio de Granda-Orive, Segismundo Solano-Reina, Ana María de Granda-Beltrán, Javier Collada-Carrasco, Raquel Solano García-Tenorio, Gonzalo Segrelles-Calvo, Carlos A. Jiménez-Ruiz

Artículo Especial

30 Influencia del tabaquismo en la infección por coronavirus. Documento posición Comité Anti-Tabaco Germán Díaz Santos, Manuel C. Pacheco Gallego, Plutarco García Herreros, Martín Alfonso Zapata, Nelson Páez, Ledys Blanquicett, Hugo Caballero, Alejandra Cañas, Clara María Amezquita

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Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

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Tabaquismo 22012020

Volumen 22 · Número 1 · Enero/Marzo 2020

Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

sumario

Caso Clínico

34

Tabaquismo y aspergilosis broncopulmonar alérgica: una mala combinación Virginia Moya Álvarez, Cristina Navarro Jiménez, María Ruiz Carpintero

Carta al Director

37 Falsas creencias sobre el consumo de tabaco. Mentiras peligrosas Jesús Torres Medina, Gonzalo Vargas Castillo, Pedro J. Romero Palacios; en representación del grupo de trabajo del Proyecto “Salud Respiratoria” del Departamento de Medicina de la Universidad de Granada 39

El tabaquismo en embarazadas. ¿Aprovechamos el momento?

Eva Cabrera César, Lorena Piñel Jiménez

41

Normas de Publicación

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 22012020

Volume 22 · Number 1 · January/March 2020

Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

summary Editorial 11 Smoking in times of COVID-19. Position statement. Communication to health care professionals Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT); Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión); Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

ARGENTINA: Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR)

MÉXICO: Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER); Instituto Nacional de Salud Pública (INSP); Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de México (UNAM)

URUGUAY: Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay y en particular las siguientes cátedras, departamentos o unidades: Cátedra de Neumología; Clínicas Médicas A, B, C, 1, 2 y 3; Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria; Departamento de Salud Ocupacional; Unidad de Tabaquismo del Hospital de Clínicas; Facultad de Medicina de la Universidad CLAEH; Sociedad Uruguaya de Neumología; Sociedad Uruguaya de Tabacología; Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria; Sociedad Uruguaya de Medicina Interna; Sociedad de Medicina del Trabajo del Uruguay; Hospital Británico, Uruguay; Alianza contra las Enfermedades No Transmisibles-Uruguay; Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaco, Uruguay (CIET); Federación Médica del Interior, Uruguay (FEMI)

Original

15 Ratio of the length of the second and fourth fingers (digital index) in smokers Carlos Baeza Martínez, Isabel Ruiz Campos, Justo Grau Delgado, Lucía Zamora Molina, María J. Soler Sempere, Isabel Padilla Navas, Eduardo García Pachón

Review

20 The cigarette: a perfect, but not safe, engineering device. It is garbage José Ignacio de Granda-Orive, Segismundo Solano-Reina, Ana María de Granda-Beltrán, Javier Collada-Carrasco, Raquel Solano García-Tenorio, Gonzalo Segrelles-Calvo, Carlos A. Jiménez-Ruiz

Special Article

30 Influence of smoking habit in coronavirus infection. Anti-Tobacco Committee Position Statement Germán Díaz Santos, Manuel C. Pacheco Gallego, Plutarco García Herreros, Martín Alfonso Zapata, Nelson Páez, Ledys Blanquicett, Hugo Caballero, Alejandra Cañas, Clara María Amezquita

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

SEPAR

Prevención del

Tabaquismo 22012020 Área de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Volume 22 · Number 1 · January/March 2020

summary

Clinical Case

34

Smoking habit and allergic bronchopulmonary aspergilosis: a bad combination Virginia Moya Álvarez, Cristina Navarro Jiménez, María Ruiz Carpintero

Letter to the Director

37 False beliefs on use of tobacco. Dangerous lies Jesús Torres Medina, Gonzalo Vargas Castillo, Pedro J. Romero Palacios; en representación del grupo de trabajo del Proyecto “Salud Respiratoria” del Departamento de Medicina de la Universidad de Granada 39

Smoking habit in pregnant women. Shall we take advantage of the moment?

Eva Cabrera César, Lorena Piñel Jiménez

41

Publication norms

Editorial

Fumar en tiempos del COVID-19 Documento de posición Comunicado a los profesionales de salud

11

Sociedad Española de Neumología Asociación Latinoamericana de Tórax Associação Latino-americana do Tórax

y Cirugía Torácica SEPAR

Correspondencia: Dr. Carlos A. Jiménez Ruiz.

Presidente SEPAR y Fundación RESPIRA E-mail: victorina@separ.es Recibido: 9 de abril de 2020. Aceptado: 10 de abril de 2020.

Prev Tab. 2020; 22(1): 11-14

Prevención del

Tabaquismo

Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT)

Uruguay

Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (La Unión)

Facultad de Medicina, Universidad de la República, Uruguay y en particular las siguientes cátedras, departamentos o unidades:

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) Argentina 12

· Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) México · Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) · Instituto Nacional de Salud Pública (INSP) · Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de México (UNAM)

· · · · · · · · · · · · · · ·

¿TIENEN LAS PERSONAS QUE FUMAN MÁS RIESGO DE ADQUIRIR UNA INFECCIÓN SARS-COV-2 Y DESARROLLAR COVID-19?

El humo del tabaco deteriora varios componentes de los mecanismos de defensa del aparato respiratorio, tanto la inmunidad celular como la humoral, y en forma temprana afecta mecanismos inespecíficos como el mecanismo de limpieza mucociliar y produce además inflamación(1). Estas alteraciones favorecen la aparición de infecciones respiratorias bacterianas o virales y podrían explicar por qué las personas que fuman presentan no solo una mayor incidencia, sino presentaciones más graves de infecciones respiratorias como influenza, neumonías y tuberculosis, erigiéndose como importantes causas de enfermedad y muerte en este grupo poblacional. Hay fuertes evidencias que indican que fumar tabaco es un factor de riesgo para neumonía de la comunidad [Odds Ratio (OR) 2,4](2), para enfermedad neumocóccica invasiva (OR 2,4 a 4), para otros microorganismos capsulados(3) y virus que causan resfriados comunes, entre los que se cuentan los coronavirus(4). Desde hace varias décadas, se reconoce la fuerte asociación entre fumar y padecer influenza, en particular H1N1 (OR 5 a 6)(5,6).

Cátedra de Neumología Clínicas Médicas A, B, C, 1, 2 y 3 Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria Departamento de Salud Ocupacional Unidad de Tabaquismo del Hospital de Clínicas Facultad de Medicina de la Universidad CLAEH Sociedad Uruguaya de Neumología Sociedad Uruguaya de Tabacología Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria Sociedad Uruguaya de Medicina Interna Sociedad de Medicina del Trabajo del Uruguay Hospital Británico, Uruguay Alianza contra las Enfermedades No Transmisibles-Uruguay Centro de Investigación para la Epidemia de Tabaco, Uruguay (CIET) Federación Médica del Interior, Uruguay (FEMI)

El uso de sistemas electrónicos de administración de nicotina (conocidos como cigarrillos electrónicos, e-cigs o vapeadores), los productos de tabaco calentado, la exposición “pasiva” al humo del tabaco, así como la contaminación atmosférica y de interiores por combustibles sólidos (humo de leña), exponen a los usuarios a partículas y a tóxicos, que generan alteraciones en los mecanismos de defensa respiratoria similares a las producidas por el tabaco combustible(7-9).

El humo de tabaco aumenta la apoptosis y la replicación viral del virus sincitial respiratorio(2) y disminuye la inmunidad innata de las células respiratorias a rinovirus(10,11). En el brote de MERS-Cov (Síndrome Coronavirus Respiratorio del Mediano Oriente) del 2012, se identificó al consumo de tabaco como un factor independiente para padecer la infección(12). Es pues esperable que los fumadores tengan una mayor susceptibilidad a infectarse por SARS-Cov-2, un nuevo virus respiratorio causante de la enfermedad COVID-19, o de padecer la enfermedad COVID-19 con mayor severidad. Además, el SARS-Cov-2 interactúa a nivel alveolar con el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2)(13), para entrar a la célula y causar enfermedad.

Wang y cols. han reportado un estudio que muestra que

fumar se asocia a una expresión aumentada del receptor ECA 2 y podría conferir una mayor susceptibilidad de los fumadores frente al COVID-19(14). No obstante, esta eventualidad ha sido controvertida en una reciente publicación(15).

Por otra parte, el acto de fumar o “vapear” (y por tanto el acto de llevar repetitivamente los dedos a la boca) aumenta la posibilidad de transmisión del virus a través de la boca, si se contaminan con el virus los cigarrillos, dispositivos electrónicos, pipas de agua (también llamadas hookah o narguiles) o cigarrillos de marihuana, podrían actuar como fómite (vector inanimado) del virus.

En particular, las pipas de agua suelen utilizarse en entornos sociales que favorecen el acercamiento entre personas, eventualmente compartiendo la pipa sin higiene adecuada. Esto conlleva dos riesgos de adquirir COVID-19, la aglomeración social y el compartir utensilios como boquilla y manguera con personas potencialmente infectadas, sumado al acto de llevarse la mano a la boca, ya comentado anteriormente(16).

¿TIENEN LAS PERSONAS QUE FUMAN UNA EVOLUCIÓN MÁS SEVERA O PEOR PRONÓSTICO SI ADQUIEREN COVID-19?

Dos estudios observacionales procedentes de China, y que incluyeron desde 78 a 1.099 sujetos con COVID-19, encontraron un mayor riesgo de evolución severa en fumadores comparado con no fumadores(17,18).

tes por otros factores de riesgo, se debe destacar que el consumo de tabaco se asocia con una mala evolución/ mal pronóstico de la enfermedad por COVID-19 y resultados más graves, como necesidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica y muerte, estimando el riesgo relativo (RR) de 2,4 (IC 95%: 1,43-4,04) para este resultado adverso(19).

A propósito, la Organización Mundial de la Salud (OMS) afirma que el consumo de tabaco aumenta drásticamente el riesgo de muchos problemas de salud graves, incluidos problemas respiratorios (como cáncer de pulmón, tuberculosis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica –EPOC–) y enfermedades cardiovasculares.

Si bien esto significa que siempre es la mejor decisión individual dejar el consumo de tabaco, dejar de hacerlo puede ser especialmente importante para prevenir la infección por SARS-Cov-2 o evitar complicaciones de COVID-19. Además, es posible que los consumidores de tabaco que dejen de fumar manejen mejor las condiciones comórbidas si se infectan, porque dejar de consumir tabaco tiene un impacto positivo casi inmediato en la función pulmonar y cardiovascular y estas mejoras solo aumentan a medida que pasa el tiempo.

Dicha mejora puede aumentar la capacidad de los pacientes con COVID-19 para responder a la infección y reducir el riesgo de muerte. La recuperación más rápida y los síntomas más leves también reducen el riesgo de transmisión de la enfermedad a otras personas(16,20).

RECOMENDACIONES

En un análisis de regresión logística en 78 pacientes al inicio de la pandemia se identificó al consumo de tabaco como al factor de mayor peso (27,3 vs 3,0%; OR: 14,2; IC: 1,57-24; p = 0,018), además de edad, insuficiencia respiratoria, hipertermia severa y elevación de la proteína C reactiva y bajo nivel de albúmina(18). En el reporte de Guan y cols., sobre un total de 1.099 pacientes con COVID-19 en el que se evaluaron la severidad de los síntomas y una variable de resultado compuesta (ingreso a Unidad de Cuidados Intensivos –UCI–, necesidad de ventilación mecánica o muerte), la condición de ser un fumador actual se asoció con síntomas severos y mostró resultados estadísticamente significativos (16,9 vs 11,8%) y con peor desenlace (25,8 vs 11,8%). La condición de exfumador evidenció también diferencias, pero de menor magnitud (5,2 vs 1,3% y 7,6 vs 1,6%, respectivamente)(17).

En resumen, teniendo en cuenta la información disponible, es pertinente advertir que las personas que fuman y los usuarios de sustancias inhaladas tendrían riesgos mayores en la pandemia por COVID-19, riesgos que se suman a los numerosos ya conocidos del consumo de tabaco, y que dejar de fumar se convierte en una medida preventiva relevante para defenderse mejor del SARS-Cov-2.

En una revisión sistemática, Vardavas y cols. proponen que, si bien estos datos requieren confirmación y ajus-

2. Advertir a las personas fumadoras que tienen un mayor riesgo, no solo de contraer COVID-19, sino

Las asociaciones profesionales, organizaciones y sociedades científicas firmantes de este documento de posición consideran importante: 1. Advertir a la población en general sobre el mayor riesgo de infectarse con SARS-Cov-2 que conlleva fumar y que conllevaría vapear en tiempos de la pandemia COVID-19.

Prevención del

Tabaquismo

13

de tener un mal pronóstico en caso de contraer la enfermedad.

14

3. Enfatizar la importancia de dejar de fumar y promover, en la medida de lo posible, el uso de los recursos disponibles para asistir y acompañar a los fumadores en ese objetivo, especialmente aquellos métodos que no requieren que las personas acudan a centros de salud, como por ejemplo líneas telefónicas de ayuda (quitlines), apps, videoconsultas, teleconsultas.

4. Desalentar fuertemente el uso de pipas de agua, el uso de sistemas electrónicos de administración de nicotina (cigarros electrónicos o vapeadores) y productos de tabaco calentados, ya que pueden actuar como fómites para diseminar la infección, además del daño que ocasiona su uso.

5. Enfatizar, en tiempos de cuarentenas, la importancia de mantener todos los ambientes, públicos y privados, 100% libres de humo de tabaco.

6. Continuar generando evidencia sólida sobre el impacto del fumar, para contribuir a la toma de decisiones sanitarias apropiadas.

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2. Almirall J, González CA, Balanzó X, et al. Proportion of community-acquired pneumonia cases attributable to tobacco smoking. Chest. 1999; 116: 375-9.

3. Fischer M, Hedberg K, Cardosi P, et al. Tobacco smoke as a risk factor for meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J. 1997; 16(10): 979-83.

4. Cohen S, Tyrrell DA, Russell MA, et al. Smoking, alcohol consumption, and susceptibility to the common cold. Am J Public Health. 1993; 83(9): 1277-83.

5. Kark JD, Lebiush M, Rannon L. Cigarette smoking as a risk factor for epidemic a (H1N1) influenza in young men. N Engl J Med. 1982; 307: 1042-6.

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Original

Ratio de la longitud de los dedos segundo y cuarto (índice digital) en fumadores C. Baeza Martínez1, I. Ruiz Campos2, J. Grau Delgado1, L. Zamora Molina1, M.J. Soler Sempere1, I. Padilla Navas1, E. García Pachón1,3 Sección de Neumología, 2Unidad de Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital General Universitario de Elche.

Elche, Alicante. 3Departamento de Medicina Clínica. Universidad Miguel Hernández. Elche, Alicante. España.

1

RESUMEN

Introducción. La ratio entre la longitud del segundo y cuarto dedos (2D:4D; índice digital) es diferente en mujeres y hombres, y está relacionada con el grado de exposición a andrógenos en el periodo prenatal.

Este índice se ha asociado con rasgos de la conducta y diversas enfermedades, incluido el consumo tóxico de alcohol; sin embargo, no se ha estudiado directamente la relación entre este índice y las características de adicción al tabaco. El objetivo ha sido evaluar en fumadores la relación del índice digital con la intensidad del consumo de tabaco, su nivel de adicción y la motivación para dejar de fumar.

Material y métodos. Se incluyeron en el estudio 104 voluntarios fumadores, 51 mujeres (49%) y 53 hombres. Se registró el índice digital de ambas manos. Se analizó su diferencia según sexo (prueba U de Mann-Whitney) y su posible asociación con el consumo de tabaco y puntuaciones de los test de dependencia de Fagerström y de motivación de Richmond (coeficiente Rho de Spearman).

Resultados. No se observó correlación estadísticamente significativa entre los índices digitales y las variables analizadas, tanto analizando a todos los participantes en conjunto como en el análisis separado por sexo. La única correlación con un valor de p inferior a 0,10 fue la establecida entre el índice digital derecho en hombres y el test de Fagerström (rho = 0,231; p = 0,09).

Conclusiones. No hay una correlación entre el índice digital 2D:4D (reflejo de la exposición androgénica fetal) y las características del consumo del tabaco.

Palabras clave: Adicción; Exposición prenatal; Tabaco.

ABSTRACT

Correspondencia: Dr. Eduardo García Pachón. Sección de Neumología.

Hospital General Universitario de Elche. Camí de l’Almazara, 11. 03203 Elche, Alicante E-mail: eduardo.garciap@umh.es

Introduction. The length of the second and fourth finger ratio (2D:4D; digital index) is different in women and men, and is related to the degree of exposure to androgens in the prenatal period. This index has been associated with behavioural traits and various diseases including toxic alcohol consumption; however, the relationship between this index and tobacco addiction characteristics has not been studied directly.

The objective has been to evaluate in smokers the relationship of the digital index with the intensity of tobacco consumption, their level of addiction and the motivation to stop smoking.

Recibido: 2 de octubre de 2019. Aceptado: 15 de enero de 2020.

Prev Tab. 2020; 22(1): 15-19

Material and methods. A total of 104 volunteer smokers, 51 women (49%) and 53 men were inclu-

Prevención del

Tabaquismo

15

ded in the study. The digital index of both hands was recorded. The difference was analysed according to sex (Mann-Whitney U test) and its possible association with tobacco consumption, Fagerström dependence and Richmond motivation test scores (Spearman Rho coefficient).

16

Results. No statistically significant correlation was observed between the digital indices and the variables analysed, both analysing all participants together and, in the sex, -segregated analysis. The only correlation with a p value of less than 0.10 was the one established between the right digital index in men and the Fagerström test (rho = 0.231; p = 0.09).

Conclusions. There is no correlation between the 2D:4D digital index (reflection of foetal androgen exposure) and the characteristics of tobacco use.

Se han realizado numerosos estudios sobre la asociación del índice digital y el abuso de sustancias y otras conductas adictivas(11). En general, la ratio es menor en los individuos con estas conductas, y esta asociación podría ser más intensa en varones que en mujeres y sobre todo en relación con la dependencia al alcohol(11). La correlación demostrada entre el índice digital y el consumo tóxico de alcohol(12-15) permite sugerir que la adicción y dependencia al tabaco también podrían tener alguna relación con este índice; sin embargo, no existen estudios directamente diseñados para analizar la relación entre este índice y las características de adicción al tabaco.

El objetivo de nuestro estudio ha sido evaluar en fumadores la relación del índice digital (2D:4D) con la intensidad del consumo de tabaco, su nivel de adicción y la motivación para dejar de fumar.

Key words: Addiction; Prenatal exposition; Tobacco.

MATERIAL Y MÉTODOS

INTRODUCCIÓN

POBLACIÓN

La ratio entre la longitud del segundo y cuarto dedos (2D:4D; índice digital) es diferente en mujeres y hombres, y está relacionada con el grado de exposición a andrógenos en el periodo prenatal(1). La ratio 2D:4D muestra dimorfismo sexual al final del primer trimestre de la gestación, y puede contener información de los efectos de las hormonas sexuales que se producen entre las semanas 8 y 12(2,3). El índice digital es mayor en el sexo femenino desde la edad fetal y esta característica se mantiene durante toda la vida(2,4-6).

La población del estudio se obtuvo por participación voluntaria a partir de captación publicitada de búsqueda de fumadores activos en las consultas de neumología de un hospital general. Se informaba del objetivo del estudio, de la realización de una espirometría y de la oferta de asistencia para el tratamiento del tabaquismo. Los participantes podían ser pacientes, familiares de los pacientes o profesionales sanitarios, y se incluían en el estudio tras firmar el consentimiento informado. Se excluyeron previamente los voluntarios con deformaciones en los dedos o articulaciones que no permitían su adecuada extensión y los de grupos étnicos distintos del mayoritario, aunque todos ellos se atendieron en la consulta con las mismas técnicas diagnósticas y oferta terapéutica.

En los últimos años se ha producido un enorme interés por conocer la posible relación del índice digital con diversas características médicas. Este índice se correlaciona con el polimorfismo en el gen del receptor androgénico en varones, de modo que tiene rasgos femeninos en el síndrome de insensibilidad androgénica XY y en el síndrome de Klinefelter y rasgos masculinos en la hiperplasia adrenal congénita(5,7). En general, valores bajos de 2D:4D, indicativos de mayor estimulación androgénica prenatal, se asocian con conductas más habitualmente atribuidas a varones que a mujeres, aunque no permite predicciones individuales(5).

Este índice digital 2D:4D se ha asociado con múltiples aspectos psicológicos, incluyendo alteraciones relacionadas con la conducta y la agresividad, con la fertilidad y con diversas enfermedades, incluyendo la cardiopatía isquémica, diversos tipos de cáncer y el suicidio(5,8-10).

MEDIDA DE LA LONGITUD DE LOS DEDOS Y CÁLCULO DE LA RATIO

La medida de la ratio 2D:4D se realizó siguiendo el protocolo propuesto por Neyse y Brañas-Garza(16) mediante el escaneado de ambas manos con calidad 300 ppp. Cada archivo, anonimizado, se guardó como imagen jpg para realización de las medidas por duplicado con instrumentos informáticos homologados (Photoshop, Adobe Systems Inc., San José, California, EE.UU.). La longitud de los dedos se midió, por un mismo observador, desde la base del dedo hasta su extremo, como se aprecia en la figura 1. Se estableció la

do a que las variables de los índices digitales seguían una distribución no normal, la comparación de los valores entre grupos se realizó mediante la prueba U de Mann-Whitney. La posible correlación entre las variables analizadas y los índices digitales se evaluó con el coeficiente Rho de Spearman. Se analizaron estas correlaciones en el total de participantes y de forma separada según sexo. Se consideró significativo un valor de p inferior a 0,05.

17

RESULTADOS Figura 1. Imagen de las manos con la medida de la longitud digital.

ratio digital de la mano derecha, de la mano izquierda y se calculó la media de ambas ratios.

VARIABLES ANALIZADAS

Además de las medidas digitales, se registró la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el tabaquismo acumulado (número de cigarrillos fumados al día multiplicado por los años de fumador y dividido entre 20), la intensidad del tabaquismo (definida por el tabaquismo acumulado dividido por los años de consumo x 100) y puntuaciones de los test de dependencia de Fagerström y de motivación de Richmond(17).

ASPECTOS ÉTICOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del departamento de salud. Debi-

Se incluyeron en el estudio 104 voluntarios fumadores, 51 mujeres (49%) y 53 hombres. Correspondía a 35 pacientes con EPOC (34% del total), 31 con síndrome de apneas-hipopneas del sueño, 11 con asma bronquial y 27 individuos fumadores sin otra patología asociada.

En la tabla 1 se detallan las características de los participantes en el estudio y sus diferencias según sexo. Los varones tenían mayor tabaquismo (acumulado e intensidad de consumo) y mayor índice de masa corporal.

No se observó correlación estadísticamente significativa entre los índices digitales derecho e izquierdo o la media de los valores de los índices digitales y las variables: tabaquismo acumulado, intensidad de tabaquismo, intensidad de la adicción (test de Fagerström) y motivación para dejar de fumar (test de Richmond).

La ausencia de correlaciones significativas ocurría tanto analizando a todos los participantes en conjunto como en el análisis separado por sexo. La única correlación con un valor de p inferior a 0,10 fue la establecida entre el índice digital derecho en hombres y el test de Fagerström (rho = 0,231; p = 0,09).

Tabla 1. Variables en los fumadores.

Número Edad Índice de masa corporal 2D:4D derecho 2D:4D izquierdo Media de índices digitales Tabaquismo (paquetes/año) Intensidad de tabaquismo Test de Fagerström (adicción) Test de Richmond (motivación)

Total

Mujeres

Hombres

Valor de p

104 55 (45-62) 27 (23-30) 0,952 (0,932-0,975) 0,963 (0,938-0,984) 0,956 (0,941-0,975) 30 (15-45) 94 (58-115) 4 (2-6) 5 (4-7)

51 55 (46-62) 24 (20-29) 0,953 (0,933-0,981) 0,965 (0,938-0,992) 0,960 (0,941-0,983) 25 (15-40) 81 (51-100) 4 (2-6) 5 (4-7)

53 55 (44-62) 28 (25-31) 0,948 (0,929-0,969) 0,961 (0,935-0,976) 0,954 (0,940-0,973) 40 (15-90) 105 (82-132) 5 (2-6) 5 (4-7)

0,98 0,001* 0,27 0,20 0,23 0,009* 0,001* 0,47 0,83

Los valores son mediana y rango intercuartílico (entre paréntesis). 2D:4D ratio de la longitud de los dedos 2º y 4º de cada mano. *Valores de p con significación estadística de las diferencias entre mujeres y hombres.

Prevención del

Tabaquismo

DISCUSIÓN El índice digital está considerado el mejor marcador retrospectivo disponible de la estimulación androgénica prenatal y permite comparar grupos de individuos o correlacionar su valor con determinadas características(5), de modo que este índice permitiría predecir el riesgo para diversas enfermedades(18).

18

En este sentido, en nuestro estudio hemos explorado la posibilidad de la existencia de una relación entre este índice y el tabaquismo, una cuestión que no se había evaluado específicamente. Sí se ha descrito esta asociación con las características del consumo de alcohol(12-15) y se ha atribuido a rasgos conductuales asociados a la exposición hormonal. Era, por tanto, razonable sospechar que también con el tabaco pudiera existir una correlación. Sin embargo, en nuestro estudio no hemos observado que exista relación entre el índice digital y el tabaquismo, ni en la muestra en su conjunto ni analizando separadamente las mujeres y los hombres. Esto podía deberse bien a que el tabaquismo no se ve influido por los rasgos conductuales que se han asociado a la exposición hormonal fetal, o bien porque intervienen otros factores adicionales que modulan este potencial efecto. Este dato viene a coincidir con los resultados del estudio genético, que concluía que no existe coincidencia entre los genes relacionados con el tabaquismo y los genes implicados en la ratio 2D:4D(19).

La medida de la longitud de los dedos y del índice derivado 2D:4D se ha realizado utilizando diversas técnicas por los distintos autores. Se ha empleado la medida directa sobre la mano o la medida de las distancias en fotocopias(20,21). Pero la repetibilidad y precisión de la medida es una cuestión fundamental para poder interpretar los hallazgos. La falta de sistematización ha dado lugar a valores de correlación intraclase de 0,95 para la longitud de los dedos y de solo 0,75 para la ratio(22). Esto implica que el diseño del estudio y del modo de realizar las mediciones debe cumplir los más estrictos niveles de exigencia para garantizar su calidad. Por este motivo, para este estudio se ha seguido el protocolo con mayor exigencia metodológica y validación, propuesto por Neyse y Brañas-Garza(16), que emplea la imagen escaneada de las manos y la medida de la longitud de los dedos con programas informáticos.

Existe muy poca información sobre la posible relación entre el índice digital y el tabaquismo. En un extenso estudio epidemiológico se describió la

correlación positiva de la ratio 2D:4D (promedio de un país) con el consumo de tabaco en el país(12) (a diferencia de lo ocurrido con el alcohol, donde fue de signo negativo)(12,13,15). En otro estudio, realizado en Asia, la correlación del índice digital con el tabaquismo fue de muy escasa intensidad y de signo negativo (r = -0,11)(14). Esta diferencia podría explicarse por la diferente etnicidad(23), aunque es razonable sospechar que el valor tan bajo de la r de Pearson podría atribuirse a una correlación espuria. Finalmente, Borkowska y Pawlowski(24), en un grupo de estudiantes, encontraron solo una ligera correlación del índice 2D:4D de la mano izquierda y solo en mujeres. Según un reciente metaanálisis(11), la asociación entre el tabaquismo y el índice digital puede considerarse inapreciable.

Numerosos estudios muestran la asociación del índice digital y el riesgo de desarrollar diversas enfermedades, incluyendo el cáncer y la respuesta a su tratamiento(9,18). También hay datos en relación a procesos respiratorios. Así, en estudios poblacionales extensos, se ha descrito una correlación entre la ratio 2D:4D y la mortalidad por infecciones respiratorias (r = -0,69), por asma (r = -0,65) y por otras enfermedades respiratorias no definidas (r = -0,57), pero no con la mortalidad por EPOC (r = -0,10; no significativa) ni por cáncer de pulmón (r = -0,26, no significativa(10)). En población asiática se ha descrito la asociación de una menor ratio 2D:4D con una peor función pulmonar(25). La falta de asociación entre mortalidad por EPOC y por cáncer de pulmón y el índice digital son datos indirectos que van en la misma línea de nuestro hallazgo de falta de correlación entre el índice y el tabaquismo.

CONCLUSIONES Hemos analizado un índice que se relaciona con características de la conducta, incluido el consumo de tóxicos, y con diversas enfermedades. En conclusión, en nuestro estudio hemos observado que no hay una correlación entre las ratios de los dedos segundo y cuarto (reflejo de la exposición androgénica fetal) y las características del consumo del tabaco en la población analizada, a diferencia de lo que ocurre con el consumo de otras sustancias adictivas. Nuestro hallazgo es consistente con los datos publicados de ausencia de asociación entre este índice y la mortalidad por EPOC y por cáncer de pulmón (a diferencia de su asociación con la mortalidad por otros tipos de cáncer(10)) y con los diferentes genes implicados en la ratio digital y en el tabaquismo(19).

FINANCIACIÓN La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

CONFLICTO DE INTERESES Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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Prevención del

Tabaquismo

19

Revisión

El cigarrillo: dispositivo de ingeniería perfecto, pero no seguro. Es basura 20

J.I. de Granda-Orive1, S. Solano-Reina2, A.M. de Granda-Beltrán3, J. Collada-Carrasco1, R. Solano García-Tenorio4, G. Segrelles-Calvo5, C.A. Jiménez-Ruiz6 Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. 2Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 3Servicio de Psiquiatría. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. 4Unidad Coronaria. Hospital Universitario de Getafe. Madrid. 5Servicio de Neumología.

Hospital Rey Juan Carlos. Universidad Rey Juan Carlos I. Móstoles, Madrid. 6Unidad Especializada de Tabaquismo de la Comunidad de Madrid. Madrid.

1

INTRODUCCIÓN Recientes estudios han estimado que el consumo anual mundial de cigarrillos se encuentra por encima de los 5,5 trillones de unidades. En alrededor de 3/4 de esos cigarrillos, las colillas son arrojadas al medio ambiente, siendo estas una de las basuras más comunes en el mundo(1). En la década de los 50 del siglo pasado se discutía si el tabaco producía cáncer y otras enfermedades, por lo que se añadió al cigarrillo el filtro con el fin de reducir la cantidad de nicotina y alquitrán inhalados al ser fumados, lo que hizo que se les designara como menos dañinos. La mayoría de las colillas de los cigarrillos están hechas de un material no biodegradable: fibras de acetato de celulosa(3). Aunque el filtro se ha entendido como una barrera que quiere remover las toxinas reduciendo así el daño, actualmente se conoce que no ofrece beneficios en salud a los fumadores y además la inhalación de las fibras afecta igualmente a los fumadores(1). Estos filtros son una varilla de 12.000 fibras y fragmentos de este material se separan del mismo en la manufactura y son liberados en la inhalación Correspondencia: Dr. José Ignacio de Granda Orive. C/ Cavanilles, 43, 7ºE. 28007 Madrid.

E-mail: igo01m@gmail.com Recibido: 18 de julio de 2019. Aceptado: 22 de julio de 2019.

Prev Tab. 2020; 22(1): 20-29

del cigarrillo(3). Se han encontrado fibras del filtro en los pulmones de fumadores con cáncer de pulmón y, además, han contribuido a producir un cambio en el predominio del tipo histológico de cáncer de pulmón, siendo ahora el adenocarcinoma el más frecuente(3).

Tras los estudios epidemiológicos que asociaron el consumo de tabaco con el cáncer de pulmón(4,5), comenzó la modificación del diseño de los cigarrillos(6). Efectivamente, desde 1950 los cigarrillos redujeron el contenido de nicotina y alquitrán, así como el contenido de otros constituyentes del tabaco. Esta reducción se produjo por la incorporación de filtros a los cigarrillos, con o sin agujeros laterales, seleccionando el tipo y variedad de tabaco, utilizando un papel más poroso para envolver al tabaco además de la incorporación en la mezcla de tabaco reconstituido(6). Se introdujeron mayores niveles de citrato en los cigarrillos, lo que aumentaba la combustión y disminuía así la cantidad de carcinógenos provenientes de los hidrocarburos policíclicos, pero en cambio aumentaba la formación de nitrosaminas. Además, la determinación de las sustancias contenidas en el humo del tabaco se estableció en base a una condición estandarizada y realizada por la máquina de fumar cigarrillos(6).

En esta revisión no solo repasaremos lo conocido sobre los filtros de los cigarrillos, sino también aquellas tecnologías existentes que reducen las emisiones tóxicas específicas del humo del cigarrillo sin conseguirlo.

Asimismo, revisaremos cambios en el diseño de los cigarrillos que se han realizado con el fin de que sean menos nocivos, aunque, como veremos, no se ha conseguido realmente.

FILTROS DE CIGARRILLOS En el momento en que nacieron a la luz los primeros estudios epidemiológicos que asociaban el consumo de tabaco al desarrollo de cáncer de pulmón (Doll y Hill(4) y Wynder y Graham(5)), únicamente el 0,56% de los cigarrillos manufacturados en Estados Unidos disponían de filtro, estando relacionado el desarrollo de cáncer de pulmón con la exposición al alquitrán del cigarrillo(6).

En 1957 se publicaba en el Readers’ Digest que de un cigarrillo de 85 mm sin filtro se obtenían entre 36,6 y 42,8 mg de alquitrán y entre 2,4 a 3,1 mg de nicotina, mientras que de un cigarrillo de 85 mm con filtro se obtenía algo menos de alquitrán y nicotina (27,1 a 39 y 1,9 a 3,1 mg, respectivamente), lo que influyó de forma positiva para que los consumidores solicitaran que los cigarrillos fueran manufacturados con filtro(6). Por ello, poco a poco en el tiempo, fue aumentando el porcentaje de cigarrillos con filtro, llegando al 97,5% en 1992(6).

En los últimos 50 años muchos materiales han sido patentados para ser utilizados como filtros de cigarrillos.

Se incluyen espumas y esponjas naturales y sintéticas, resinas sintéticas, papeles en varias formas, algodón, otras fibras naturales (seda, lino, pelo), fibras sintéticas (ésteres de celulosa, éter), absorbentes (gránulos y polvo de carbón), óxidos de aluminio y salicilatos y tabaco fino. También fueron sugeridos, pero no llegaron a utilizarse, materiales como silicatos o aditivos. Los más utilizados han sido el papel, el carbón vegetal y el acetato de celulosa, que es actualmente el más común(6).

FILTROS CON CARBÓN VEGETAL

El carbón vegetal activado es conocido desde hace tiempo por su potencial para remover selectivamente del aire y de aerosoles ciertos componentes en fase de vapor. Ha sido utilizado para atrapar óxido de nitrógeno, cianuro de hidrógeno, aldehídos, carbonilos volátiles y radicales libres(6-8). Un filtro de carbón vegetal es capaz de remover selectivamente el 40% del monóxido de carbono, el 80% del hidrógeno de cianuro y el 70% de las acroleínas presentes en el humo del cigarrillo(6,9). Es conocida la poca aceptación que tuvieron los cigarrillos con filtros de carbón vegetal por el cambio sensorial que producían en el consumidor(6).

FILTROS DE ACETATO DE CELULOSA

El tipo de acetato de celulosa más utilizado en los filtros de cigarrillos es un acetato de celulosa secundario con un 5 a un 10% de glicerol triacetato (triacetin) que se utiliza como plastificante. El acetilo contenido en las fibras del filtro se encuentra entre el 38 al 40% y en pocas ocasiones el porcentaje ha sido mayor. La eficiencia de los filtros de acetato de celulosa para remover partículas del humo del cigarrillo está influenciada sustancialmente por la longitud y la circunferencia del filtro, número y tamaño de los filamentos y por la presencia de aditivos en las fibras. La resistencia del filtro está determinada por la longitud del filtro, el diámetro de los filamentos y la densidad del empacado(6). Es conocida la falta selectiva de absorción de estos filtros de acetato de celulosa salvo para el fenol, pero en cambio deja pasar al cianuro y al sulfuro de hidrógeno(6).

EFECTO NOCIVO PER SE DE LOS FILTROS. SON BASURA

Pauly y cols.(10) publicaron un trabajo en 1997 cuyo objetivo fue investigar si los filtros de carbón vegetal contenían gránulos de carbón en la superficie cortada del filtro y si estos gránulos eran liberados mientras se fumaba. Encontraron gránulos de carbón vegetal en el 79,8% de los cigarrillos analizados, a razón de 3,3 gránulos por cigarrillo, y en todos los fumadores los gránulos eran liberados al fumarlos; bien inhalados o ingeridos. No son conocidos los efectos en la salud por la liberación de estos gránulos, pero probablemente se depositen sobre la superficie bronquial activando macrófagos y liberando proinflamatorios con el consiguiente daño tisular y posible transformación maligna. Los mismos autores, en otro trabajo(11), evaluaron 12 marcas populares de cajetillas de cigarrillos de 6 compañías tabaqueras y encontraron que las fibras de los filtros de acetato de celulosa eran liberadas, y por tanto ingeridas o inhaladas, cuando los cigarrillos eran fumados. Estas fibras fueron observadas en muestras histológicas de fumadores con cáncer de pulmón.

En 1996, la compañía R.J. Reynolds Tobacco Company (RJR) comercializó la marca de cigarrillos Eclipse®, que no se quemaba, sino que se calentaba y utilizaba un filtro de carbón envuelto en fibras de vidrio que en un diseño posterior estaba formado por un haz cilíndrico de acetato de celulosa con un túnel hueco central(12).

Se ha podido comprobar(12) cómo el 99% de dichos cigarrillos Eclipse® presentaban en el filtro fibras de

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vidrio que se podían fragmentar y romper siendo descubiertas hasta en el empaquetado de los cigarrillos.

Dichas partículas de vidrio son absorbidas por el fumador, pudiéndolas encontrar en la boca, siendo por tanto inhaladas o ingeridas, lo que añade un daño al fumador. Cuando esto era explicado a los consumidores de dichos cigarrillos, estos expresaban que deberían haber sido informados del daño añadido(13).

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Igualmente es conocido que fragmentos de acetato de celulosa [estos filtros de acetato de celulosa son empleados habitualmente en las películas fotográficas y, como ya hemos comentado, se les aplica un plastificante (glicerol triacetato) a las fibras que lo componen] se separan del filtro de los cigarrillos cuando estos son producidos, al igual que ocurre con los filtros de carbón vegetal, por lo que son defectuosos, y deberían, por ello, ser excluidos de la línea de producción, cosa que además podía ser detectada(14).

Pauly y cols.(14), en un estupendo artículo, quisieron comprobar la hipótesis de que diferentes compañías de tabaco conocían desde hacía años que los filtros de cigarrillos eran defectuosos, ocultándolo a científicos y fumadores. En dicho artículo(14) se concluye que: a) existen filtros de cigarrillos que son defectuosos, b) que empresas como RJR conocían que estos filtros eran defectuosos durante más de 40 años, c) la existencia de estos filtros defectuosos ha sido demostrada por estudios independientes, d) que existen métodos conocidos para corregir y prevenir la producción y posterior comercialización de estos filtros defectuosos, cosa que no ha sido nunca implementada, y e) estudios sobre los defectos hallados en los filtros han sido ocultados a los fumadores y a la comunidad sanitaria. Por ello, los autores(14) nos indican que dichas empresas tabaqueras han sido negligentes en no examinar toxicológicamente o realizar otros estudios para conocer los riesgos para la salud humana de inhalar o ingerir regularmente estas toxinas no biodegradables como son fragmentos de acetato de celulosa y micropartículas de carbón y posiblemente otros componentes que son liberados de los filtros de los cigarrillos al fumar.

A pesar de que actualmente la mayoría de las marcas de cigarrillos se venden con filtro, a mediados de la década de 1960 el cirujano general de los Estados Unidos de América ya consideró inútiles los filtros de cigarrillos para reducir el daño al fumador(15). De hecho, datos epidemiológicos recopilados entre la década de los 70 y principios de la década de 2000 continuaban apoyando dicha conclusión: que la adopción casi universal de los filtros de cigarrillos ha hecho poco para proteger

a los fumadores. En 2011, un equipo de investigadores de EE.UU. y Japón afirmaron que el cambio de los cigarrillos sin filtro al filtro parece haber alterado simplemente el tipo más frecuente de cáncer de pulmón, desde el carcinoma de células escamosas hasta el adenocarcinoma(16). Del mismo modo, todavía no hay evidencia convincente de que los filtros de cigarrillos hayan hecho algo para mitigar otros riesgos para la salud del fumador, como las enfermedades cardiacas, respiratorias, etc.(15). Claramente se ha revelado que los filtros de acetato de celulosa pueden suponer un peligro grave para la salud de los fumadores al contribuir a la carga tóxica del humo de la corriente principal.

Existe evidencia convincente de que los filtros de cigarrillos usados y desechados representan una fuente importante de contaminación ambiental(17-19). Si bien existe evidencia de que los filtros de los cigarrillos hacen más daño que beneficio, también existe la necesidad de comprender mejor el origen de los filtros como un producto tecnológico de investigación y desarrollo relativamente sofisticado(15).

Joly y cols.(20) compararon filtros de cigarrillos de acetato de celulosa, que denominaban “plásticos”, con filtros de únicamente celulosa con el fin de determinar el tiempo de degradación en el medio ambiente. Los autores observaron cómo la vida media de los filtros de acetato de celulosa hasta desaparecer fue de entre 7,5 a 14 años, mientras que aquellos solo de celulosa tardaban en desaparecer entre 2,3 a 13 años. Por ello, indican, que estos últimos presentan la ventaja de desaparecer antes del medio ambiente.

Efectivamente lo anterior, la no biodegradabilidad de los filtros de acetato de celulosa, ha sido reconocido por las empresas tabaqueras y, en consecuencia, se buscaron alternativas tanto por la Brown & Williamson Tobacco Company como por la compañía Reynolds testando hasta 5 prototipos de filtros biodegradables. Sin embargo, dichos filtros fueron recibidos por los fumadores como inaceptables, pues modificaban el sabor de los pitillos: los encontraban más artificiales, más amargos, menos dulces y más secos(3).

Incluso la organización internacional de investigación de la industria (CORESTA) formó un grupo de trabajo para estudiar la degradabilidad de las colillas al principio de los años 90 con el fin de desarrollar una prueba que determinara su degradación completa, pero el informe final del grupo de trabajo estableció que lo que se consiguió más bien fue una estabilidad y no una degradabilidad. En el año 2000 se concluyó, por

las empresas tabaqueras, que era improbable que el nivel de interés en este tema justificara seguir con el esfuerzo de investigación en el campo de los filtros.

No existe evidencia, en el momento actual, de que la industria tabaquera haya conseguido filtros biodegradables pero, en cambio, empresas privadas sí han desarrollado filtros de cigarrillos degradables en menor tiempo. La empresa Stanelco desarrolló un filtro a base de almidón(3).

Recientemente, Hoek y cols. han insistido en este tema. Los autores vuelven a concluir, como ya se hizo previamente, que las compañías tabacaleras utilizan filtros de cigarrillos no biodegradables a pesar de la evidencia de que no reducen los daños que afectan a los fumadores, además de representar un riesgo ambiental importante. Si bien, en general, los fumadores suelen ser considerados responsables del desperdicio de la basura de las colillas, se extiende cada vez más la responsabilidad al productor, lo que sugiere que las compañías tabacaleras deben ser responsables de los costos de recogida y manejo de esta basura. El artículo anterior ha generado un editorial(21) de uno de los autores que más han trabajado en este campo. En dicho editorial se comenta parte de lo dicho en este artículo(1) y se acaba diciendo que, dado que la industria tabaquera utiliza todas las armas disponibles para mitigar los efectos devastadores de esta basura, tanto los defensores de la salud pública y los del medio ambiente deberían comprometerse con las comunidades para emprender acciones “audaces y políticamente arriesgadas” para llevar la responsabilidad de esta basura a la industria tabacalera.

(1)

TECNOLOGÍAS EXISTENTES PARA REDUCIR LAS EMISIONES TÓXICAS ESPECÍFICAS DEL HUMO DEL CIGARRILLO MÁQUINA DE FUMAR Y ORIFICIOS DE VENTILACIÓN EN EL FILTRO

Los cigarrillos han cambiado claramente en los últimos 70 años, pero el riesgo de enfermar como consecuencia de su consumo no. Las tabaqueras se embarcaron entonces en el esfuerzo de conseguir bajar los niveles de nicotina y alquitrán al tener que seguir el protocolo de medición cuando los cigarrillos eran testados por la máquina de fumar (protocolo especificado por la Federal Trade Commission)(22). Añadir el filtro consiguió reducir dichos niveles hasta en un 60% en los últi-

mos 70 años, lo que ha tenido poca repercusión en el fumador(22). Evidencias epidemiológicas y científicas no nos indican un beneficio para la salud pública por los cambios en el diseño y fabricación de cigarrillos en los últimos años. En aquellos que cambian de marca en busca de un cigarrillo menos nocivo se observa que existe una compensación completa, reflejando un consumo más intenso en cigarrillos con un menor rendimiento, pues los fumadores regulan su consumo de nicotina para obtener la cantidad que necesitan para mantener su adicción(22). Cambiar a cigarrillos bajos en nicotina y alquitrán no ha impedido el aumento sostenido del cáncer de pulmón y otras enfermedades entre los fumadores(22).

Otro de los cambios de diseño que se realizó en los cigarrillos con el fin de reducir la cantidad de nicotina, alquitrán y monóxido de carbono cuando eran medidos por la máquina de fumar fue la colocación de orificios de ventilación en los filtros de los cigarrillos, lo que reducía su cantidad total. Cuando los cigarrillos son fumados, la cantidad total inhalada de nicotina, alquitrán y monóxido de carbono es mucho mayor que cuando lo hace la máquina de fumar. En efecto, los fumadores aumentan el volumen de las caladas, la cantidad de bocanadas y la cantidad de cigarrillos fumados, bloquean los orificios de ventilación del filtro, bien con los dedos o con los labios, compensando así el bajo contenido de nicotina y alquitrán(22-24). En definitiva, la ventilación del filtro ocasiona un sabor más ligero, promueve caladas más grandes y, cuando esta ventilación es considerable, promueve un comportamiento de bloqueo de estos orificios. Los orificios incorporados en los filtros se deben considerar como una característica de diseño defectuosa y engañosa(23).

MODIFICACIONES QUÍMICAS

Otro aspecto muy interesante en los cambios de diseño y manufactura de los cigarrillos han sido las modificaciones químicas incluidas en ellos, sobre todo entre los años 1950 y 1975. Los cambios producidos en la agricultura, curado y proceso de manufactura de los cigarrillos han resultado en un incremento de la cantidad de nitrosaminas específicas del tabaco, lo que se reconoce ha contribuido al incremento del número de adenocarcinomas(22).

Desde la Organización Mundial de la Salud se formó un grupo de trabajo que proponía conseguir una emisión estándar de nueve componentes tóxicos [nitrosaminas (NNN, NNK), acetaldehído, acroleínas,

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1-3 butadieno, monóxido de carbono, benzopirenos, benceno y formaldehido] en la corriente principal del cigarrillo, por su conocida toxicidad animal y humana.

No existía hasta ese momento suficiente conocimiento sobre qué tecnologías existían y que pudieran ser aplicadas para reducir la emisión de dichos tóxicos.

Por ello, O’Connor y cols.(25) examinaron la literatura previa publicada y documentos de la industria tabaquera con el fin de determinar qué tecnología podría ser aplicada para reducir dichas emisiones. Los autores encontraron que prácticas agrícolas habituales (curado, fertilizado), características de la planta (contenido de proteínas y de nicotina), la combinación del tabaco (American blend vs. Virginia blend) y el diseño del cigarrillo (aditivos, filtros, papel) tenían un papel importante en la generación y reducción de los tóxicos incluidos en el tabaco fumado. Los autores concluyen que por parte de la industria tabaquera han sido exploradas diferentes tecnologías para reducir los tóxicos específicos del tabaco como son la filtración selectiva, los cambios en las prácticas de curado y en las líneas de aditivos. Sin embargo, es difícil decir qué combinación de lo anterior podría ser utilizada de forma simultánea para reducir más las emisiones tóxicas y si realmente este era el propósito.

En las últimas décadas se han ido incluyendo en los cigarrillos mayores cantidades de aditivos; en la actualidad contienen hasta un 10% de su peso en aditivos.

Se han documentado cerca de 600 aditivos diferentes, que afectan a las características del humo, como su color, su aspereza, su olor y su sabor. Se incluyen agentes humectantes (propilenglicol, glicerol, sorbitol), saborizantes (coco, licores, mentol, extracto de frutas), conservantes, perfumes como sustancias volátiles derivadas de aceites de plantas en una base de alcohol, azúcares, amonio y otros agentes químicos que modifican las propiedades del tabaco y la experiencia de fumar(26,27).

El tabaco es curado, procesado y envasado a fin de crear un producto estandarizado. Las características de cada marca dependen del tipo de tabaco y de la mezcla, del método de curado, de los aditivos utilizados y de otras características técnicas de los cigarrillos. Todo ello puede influir, por ejemplo, en la cantidad de sustancias diferentes en el humo, en las características de combustión, en la liberación de nicotina y en el tamaño de las partículas del humo(26).

Los aditivos del tabaco se emplean principalmente en los cigarrillos mezclados americanos hechos con tabaco tipo Burley. Los cigarrillos de tabaco tipo Vir-

ginia, compuestos principalmente de un solo tipo de tabaco, contienen menos aditivos(27). Los tabacos tipo Burley y Virginia se someten a diferentes procesos de curado. El tabaco tipo Burley se deja secar a temperatura ambiente en graneros ventilados durante un periodo de 4 a 8 semanas, un largo proceso de curado (curado al aire) que proporciona un producto de bajo contenido en azúcar y alto contenido de nicotina. El curado del tabaco Virginia, por otro lado, tiene lugar a temperaturas más altas en graneros calentados durante periodos más cortos (5-7 días), con un proceso (curado con humo) que inactiva rápidamente las enzimas de hidrólisis de carbohidratos de las hojas del tabaco, dando así a este tipo de tabaco un alto contenido de azúcar y un contenido de nicotina medio a alto.

Según las compañías tabacaleras, los aditivos se usan para reemplazar el azúcar perdido durante la curación al aire del tabaco Burley y para dar al producto de tabaco mezclado un sabor y aroma consistentes y lo que denominan una “firma sensorial”. Los cigarrillos hechos de tabaco Burley (mezclado) dominan el mercado en los Estados Unidos, Brasil y otros países de América Latina y la mayor parte de Europa, mientras que los cigarrillos tipo Virginia son preferidos en Canadá, el Reino Unido, Australia, Irlanda, algunos países de Europa del Este, China y algunos otros países asiáticos(27).

Los aditivos, según varios documentos de las empresas tabaqueras(27), han sido añadidos para hacer a los cigarrillos más atractivos, sabrosos y deseables a los consumidores. Al hacerlo, los aditivos del tabaco facilitarían el inicio y el mantenimiento del consumo, aumentando así la prevalencia de tabaquismo y enfermedades relacionadas con el tabaco en la población(27).

Una revisión y análisis de los documentos de la industria tabaquera sugirieron que los fabricantes de cigarrillos usaban pirazinas para aumentar el atractivo del producto, facilitando el inicio del consumo(28). En la misma línea, se informó que el mentol, un aditivo del tabaco de uso común, produce aumento de la frecuencia respiratoria, con un mayor volumen respiratorio y una inhalación de humo más profunda. El mentol contribuye a “suavizar” el humo del tabaco y aumentar su adictividad(29). Revisando los azúcares como aditivos del tabaco, Talhout y cols.(30) concluyeron que hay indicios de que los azúcares enmascaran la dureza y el impacto en la garganta del humo del tabaco(30-32).

Además, los autores señalaron que el sabor dulce y el agradable aroma de los azúcares caramelizados son apreciados sobre todo por los adolescentes(30).

Por el contrario, la industria tabaquera, sobre el uso de azúcares como aditivo concluyó que, aunque produce pequeños cambios en la composición del humo del cigarrillo, el añadir azúcar no cambia de forma relevante su actividad in vivo e in vitro(33). Igualmente, la industria indica que el añadir aditivos no aumenta la toxicidad del cigarrillo, pero esto hasta el momento no está demostrado(26). En este sentido, un grupo de trabajo internacional concluyó que los datos de toxicología disponibles para los aditivos del tabaco eran insuficientes para respaldar las afirmaciones de las empresas de que no aumentan la nocividad del humo del tabaco(34).

Se ha destacado un posible efecto potenciador de los aditivos del tabaco en la prevalencia del hábito de fumar y, por tanto, en la prevalencia de enfermedades relacionadas con el tabaco: este aumento de la exposición podría dar lugar a un mayor riesgo(27). Se ha podido demostrar que más de 100 de los 600 aditivos de cigarrillos documentados tienen acciones farmacológicas que camuflan el olor ambiental del humo del tabaco, mejoran o mantienen la liberación de nicotina, podrían aumentar la adicción (bien por ser adictivos per se o bien porque favorecen y aumentan el consumo) y enmascarar los síntomas y enfermedades asociadas al consumo(28,37). Han sido descritas pautas y recomendaciones para desarrollar una estrategia reguladora para evaluar el papel y el impacto de los aditivos del tabaco(37).

En 2014, la Unión Europea publicó la Directiva 2014/40/EU del Parlamento Europeo sobre la aproximación a las leyes, regulaciones y provisiones administrativas de los estados miembros sobre la manufactura, presentación y venta del tabaco y productos relacionados y que revocaba la Directiva 2001/37/EU(38). En dicha normativa se establece una notificación reforzada con una lista prioritaria de aditivos y la obligación de notificación. Se introduce un formato electrónico normalizado de notificación para ingredientes y emisiones, siendo obligatorio informar de las emisiones de nicotina, alquitrán y monóxido de carbono. Prevé, además, una prohibición de productos con una toxicidad y adictividad incrementadas, así como los productos con sabores característicos (vitaminas, cafeína, taurina, mentol...). Además, por lo que respecta a los cigarrillos y el tabaco para liar, los fabricantes o el importador deberán presentar un documento técnico en el que figure una descripción general de los aditivos utilizados y de sus propiedades(39-41). España traspuso con retraso dicha normativa.

EL PAPEL QUE ENVUELVE A LOS CIGARRILLOS Y LA TOXICIDAD

Uno de los factores que tiene un efecto significativo en la composición y rendimiento del cigarrillo es el tipo, la porosidad, el peso y la densidad del papel que envuelve al tabaco del cigarrillo(6). Utilizar un papel muy poroso tiene que ver con un aumento del aire que entra a través de la columna del cigarrillo, lo que sirve para diluir el humo de la corriente principal y aumentar la rapidez del quemado. Por ello, se acelera la difusión de ciertos componentes gaseosos (por ejemplo, CO, CO2, NO) a través del papel al medio ambiente durante la inhalación y la difusión de oxígeno de la columna del tabaco, lo que causa una combustión más rápida durante los intervalos de inhalación. También es verdad que un cigarrillo de alta porosidad contiene menos carcinógenos volátiles y nitrosaminas que un cigarrillo con baja porosidad(6). Es conocido que agregar ciertas sales y citratos al papel del cigarrillo reduce la velocidad de combustión, así como el rendimiento de tóxicos en el humo durante la inhalación(6).

En 1993 se abogó por cigarrillos de baja propensión a la combustión, cigarrillos con las propiedades para quemarse modificadas (Fire Standard Compliant-FSC), lo que disminuía el riesgo de incendios(42). Para ello, se añaden al cigarrillo bandas circunferenciales de diferentes densidades, composiciones, anchura y separación a lo largo del cigarrillo y de esta manera pueden conseguirse cigarrillos FSC, ya que gracias a estas bandas los pitillos se apagarán cuando no son inhalados(42). Sin embargo, este enfoque significa que el fumador podría afrontar una exposición al humo diferente: los cambios en las propiedades de combustión del cigarrillo sugieren un cambio potencial en las características del humo del cigarrillo convencional. Werley y cols.(42) quisieron evaluar la toxicidad en un cigarrillo al añadir dichas bandas transversales. En general, los autores no encontraron diferencias de toxicidad entre los cigarrillos con bandas y sin ellas. En cambio, sí existieron diferencias por la cantidad de material de la banda, asociándose a un aumento de algunos metales medidos en el humo del tabaco. Otros estudios también han encontrado que el añadir bandas al cigarrillo no aumenta la toxicidad, ni la genotoxicidad y citoxicidad(43-45).

Igualmente, en la manufactura de los cigarrillos se utilizan numerosos adhesivos, lo que podría afectar la toxicidad y su química. Coggins y cols.(46) llevaron a cabo un estudio para determinar si la inclusión en cigarrillos experimentales de tres adhesivos distintos (ethylene vinyl acetate, polyvinyl acetate y almidón) mo-

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dificaba in vitro e in vivo la respuesta toxicológica y química del humo de dichos cigarrillos. Los autores encontraron diferencias en los constituyentes de la corriente principal del cigarrillo dependiendo del tipo de adhesivo utilizado, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas ni in vitro ni in vivo.

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En marzo de 2012, la FDA (Food & Drugs Administration) publicó una lista de 93 constituyentes tóxicos y potencialmente tóxicos encontrados en el humo y en productos del tabaco y que se relacionaban con enfermedades cancerígenas, cardiovasculares, respiratorias, problemas reproductivos y adicción, tanto en consumidores como en no consumidores de tabaco(47). Fueron incluidos, entre otros, arsénico, berilio, cadmio, cromo, cobalto, plomo, mercurio, níquel, selenio y uranio.

Sin embargo, otros elementos también han sido considerados tóxicos por la agencia para las sustancias tóxicas y el registro de enfermedades (Agency for Toxic Substances and Disease Registry; ATSDR)(48), se encuentran igualmente en el humo y en los productos del tabaco como consecuencia de la contaminación ambiental y ninguno de estos elementos se encontraba en la lista de la FDA(47). Hay que decir que estos elementos van adquiriendo últimamente una gran relevancia ambiental al provenir de procesos industriales, manufacturas de dispositivos electrónicos y eléctricos, que liberan al entorno numerosos elementos denominados REE (the rare earth elements). Son escandio, itrio y los 15 elementos del grupo de los lantánidos (lantano, cerio, praseodimio, neodimio, prometio, samario, europio, gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio, tulio, iterbio y lutecio(49)) y producen la denominada e-basura(50).

Este nuevo grupo de elementos contaminantes son utilizados de forma invariable en el desarrollo de smartphones, tabletas, etc., lo que ya es considerado un nuevo riesgo de seguridad ocupacional y de la salud(50-52).

Las plantas del tabaco podrían acumular REE si estos se encontraran en el suelo. El cultivo de tabaco presenta ciertas características que le hacen más susceptible para acumular tóxicos; es conocido que las plantas del tabaco agotan más los macro y micronutrientes del suelo en el que se asientan favorecido por ciertas técnicas agrícolas, lo que incrementa la cantidad de nicotina en las hojas de la planta(53). Además, habría que añadir aquellos tóxicos provenientes del papel y de los filtros de los cigarrillos.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, Zumbado y cols.(54) analizaron la carga de 33 elementos en diferentes tipos de cigarrillos. Incluyeron no solo elementos considerados

clásicamente tóxicos, sino también aquellos considerados como e-basura. Analizaron por separado estos elementos en el papel y en los filtros. Los autores localizaron que todos los elementos incluidos en la lista de la ATSDR fueron encontrados tanto en el papel como en el tabaco de los cigarrillos, con la excepción del mercurio, que no se aisló ni en el tabaco rubio, ni en el negro, ni en los cigarrillos Slim. La mayoría de los elementos REE fueron encontrados en casi todas las muestras (ninguno de ellos no fue encontrado, pero algunos lo fueron esporádicamente). Hay que decir que el papel de los cigarrillos contenía mayores niveles que el tabaco en sí de la mayoría de los elementos (incluso mucho mayores, como en el caso del antimonio, el selenio, la plata, el talio, el uranio o el vanadio). Cuando los autores midieron las concentraciones de elementos en el papel de cigarrillos comerciales encontraron que había diferencias significativas entre ellos dependiendo del tipo de tabaco que envuelven. En el papel que envuelve a los cigarrillos de tabaco negro, en cuanto a la lista de la ATSDR, se encontraron concentraciones significativamente altas de siete elementos (bario, cobre, plomo, antimonio, talio, selenio y vanadio), ocurriendo lo mismo con los elementos REE que prácticamente doblaban a lo encontrado en los cigarrillos Slim que, en cambio, contenían altas concentraciones de plata. Fue el papel que envuelve a los cigarrillos rubios el que tenía menos concentración de dichos elementos. En cuanto al tabaco, las concentraciones de dichos elementos fueron más altas siempre en el tabaco negro. Los autores también analizaron el papel de los cigarrillos de liar, encontrando igualmente dichos elementos en diferentes concentraciones, siendo estas mayores cuando el papel era vendido con saborizantes. Los autores concluyen que el tabaco negro contiene los mayores niveles de estos elementos tóxicos, que el papel utilizado para envolver el tabaco modifica significativamente la concentración de dichos elementos, que el papel con saborizantes y que combustiona más rápido contribuye a mayores niveles de estos elementos, que dependiendo del producto que se consuma, la diferencia en la concentración de estos elementos varía unas 35 a 40 veces, y que fumar cigarrillos es una fuente de exposición a contaminantes emergentes como son los elementos REE. Hablando de los cigarrillos Slim, McAdam y cols.(55) revisaron los efectos sobre la combustión, la química y la bioactividad de reducir la circunferencia de los cigarrillos. Los autores concluyen que reducir la circunferencia de los cigarrillos influye en sus propiedades físicas y, por ello, en la naturaleza del humo.

El peso, la masa para arder, el número de caladas y la combustión estática disminuyen cuando se reduce la circunferencia del cigarrillo, pero en cambio la

resistencia de inhalación y la longitud del cilindro quemado durante los periodos de inhalación y de combustión lenta aumentan. Además, decrece el tamaño de las partículas del humo al reducir la circunferencia debido al rápido flujo a lo largo del cigarrillo y al corto tiempo disponible para la coagulación de las partículas. En general, la liberación individual de los componentes del humo del tabaco, incluidos los radicales libres, tanto en la corriente principal como en la lateral del humo del tabaco, tiende a decrecer al reducir la circunferencia, excepto el formaldehído, que aumenta. En términos de bioactividad; las actividades mutagénicas, citotóxicas y tumorigénicas específicas in vitro disminuyen a medida que la circunferencia disminuye en el rango de 29 a 13 mm. En cambio, en modelos animales las toxicidades específicas del humo en el tracto respiratorio no son sensibles a los cambios de la circunferencia. El aumento del formaldehído en relación con el alquitrán y la reducción de algunas de las bioactividades específicas del condensado con la reducción de la circunferencia parecen estar relacionados, al menos en parte, con una zona de combustión más oxidante. Igualmente parece que la exposición a nicotina y alquitrán es menos en un cigarrillo Slim. De todas maneras, no existe evidencia de que un cigarrillo con menor circunferencia sea menos dañino que uno con la circunferencia habitual.

CONCLUSIONES Hemos discutido algunos de los principales aspectos del desarrollo del conocimiento científico que ha llevado a la modificación de los cigarrillos en las últimas cuatro décadas. El desarrollo de los cigarrillos ha cambiado desde finales de la década de 1950 y las nuevas tecnologías de fabricación se han desarrollado a medida que estaban disponibles en el tiempo. Los esfuerzos iniciales para reducir el riesgo de enfermedad por los cigarrillos se fijaron en reducir las tasas de nicotina y alquitrán basándose en la utilización de la máquina de fumar cigarrillos, en la introducción de los filtros y posteriormente en los agujeros de ventilación de estos con el fin de diluir las sustancias tóxicas incluidas en el humo del tabaco. Para compensar dicha dilución, los fumadores modificaron su forma de fumar, resultando en una reducción no significativa en la dosis total de humo recibida o en los riesgos de enfermedades causadas por el tabaco. Estos cambios en la forma de fumar incluyeron un incremento del volumen, duración y la velocidad de las inhalaciones, reduciendo los intervalos entre ellas, pero el protocolo de uso de la máquina de fumar no fue variado.

Se han realizado cambios en la fabricación de los cigarrillos; cambios químicos, sobre todo el añadir aditivos que camuflarían el olor ambiental del humo del tabaco, mejorarían o mantendrían la liberación de la nicotina, aumentarían la adicción (bien por ser adictivos per se o bien porque favorecen y aumentan el consumo) y enmascararían los síntomas y enfermedades asociadas al consumo. El tabaco negro contiene los mayores niveles de elementos tóxicos habituales conocidos y de los denominados REE. Además, el papel utilizado para envolver el tabaco modifica significativamente la concentración de dichos elementos, y el papel con saborizantes y que arde más rápido contribuye a mayores niveles de estos elementos.

En el cambio de diseño de los cigarrillos se han introducido bandas circunferenciales y nuevos adhesivos, lo que modifica ligeramente la composición del humo del tabaco. Se ha estudiado cómo se modifica la corriente principal y la lateral del humo del cigarrillo cambiando la porosidad y características del papel que envuelve al cigarrillo, así como con la modificación del grosor de los pitillos.

Los cigarrillos han cambiado claramente en los últimos 70 años, son el producto perfecto de ingeniería para inhalar, pero el riesgo de enfermar, como consecuencia de su consumo, no se ha modificado.

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Prevención del

Tabaquismo

29

Artículo Especial Asociación Colombiana de Neumología y Cirugía de Tórax

30

Influencia del tabaquismo en la infección por coronavirus Documento posición Comité Anti-Tabaco

G. Díaz Santos1,3, M.C. Pacheco Gallego2,3, P. García Herreros3, M. Alfonso Zapata3, N. Páez3, L. Blanquicett3, H. Caballero3, A. Cañas3, C.M. Amezquita3 Médico internista, Neumólogo, Epidemiólogo, Especialista en trastornos respiratorios del dormir. Clínica Cayre, Bogotá, Colombia. 2Médico internista, Neumólogo, Gerente en Servicios de Salud, docente Universidad Tecnológica de Pereira y Universidad de Las Américas. 3Médico Neumólogo miembro de la Asociación Colombiana de Neumología y Cirugía de Tórax. Bogotá, Colombia.

1

Siendo el tabaquismo el responsable de millones de muertes en el mundo y con tendencia a aumentar en las proyecciones(1,2), vemos con preocupación cómo puede convertirse en un factor de mayor impacto en esta pandemia de COVID-19. Los datos epidemiológicos que se obtienen de revisar las poblaciones con mayor impacto en la infección por COVID-19 muestran que los fumadores parecen ser más vulnerables a efectos adversos serios.

La acción de fumar mantiene activo el contacto entre los dedos, la boca y la cara, exposición continua a la saliva que podría aumentar la posibilidad de transCorrespondencia: Manuel C. Pacheco Gallego. MD. Asociación Colombiana de Neumología y Cirugía de Tórax. Cra. 7 Bis #123-52, Bogotá, Colombia.

E-mail: mcpachecog@hotmail.com Recibido: 9 de abril de 2020. Aceptado: 5 de mayo de 2020.

Prev Tab. 2020; 22(1): 30-33

misión del virus de la mano a la boca. Además, el uso de cigarrillo electrónico ha aumentado en los últimos años sobre todo en población joven. Según los reportes recientes, existen peores desenlaces en pacientes con infección por coronavirus, por lo cual se decidió realizar una revisión de la literatura de dicha afirmación.

Nuestro objetivo fue valorar las opiniones de expertos y evidencia, dando recomendaciones para el vínculo entre el tabaquismo y la pandemia por coronavirus.

Se harán nuevas recomendaciones y cambios según aparezca más evidencia.

CORONAVIRUS Es un virus que puede causar desde el resfriado común hasta neumonía. En Wuhan, la provincia de Hubei, en China, se inició un brote de enfermedad respiratoria causada por un nuevo coronavirus que ha azotado el mundo entero, convirtiéndose en pandemia desde febrero de 2020(3).

Tabla 1. Resumen de los estudios mencionados en la revisión sistemática teniendo en cuenta gravedad, mortalidad y estado tabáquico.

Población (Outcome) 191 pacientes 54 muertes 137 supervivientes 140 pacientes 58 graves 82 no graves 41 pacientes 13 ingreso UCI 28 no ingreso UCI 1.099 pacientes 173 graves 926 no graves 78 pacientes 11 progresión 67 no progresión

Valor de p OR

Tabaco activo

p = 0,20 OR = 2,23 (IC95%: 0,65-7,63)

9% 4%

Extabaquismo

Referencia (8)

(9) p = 0,448

3,4% 0%

p = 0,31

0% 11%

6,9% 3,7% (10)

No se realizó un análisis estadístico p = 0,018 OR = 14,28 (IC95: 1,58-25,00)

FISIOPATOLOGÍA El tabaquismo está asociado con el aumento de infecciones pulmonares como tuberculosis, neumonía por neumococo, gripe y resfriado común(4). El mecanismo asociado se considera multifactorial, con procesos estructurales como inflamación peribronquiolar y fibrosis, aumento de la permeabilidad de la mucosa, deterioro del aclaramiento mucociliar, cambios en la adherencia y alteración del epitelio respiratorio, que son producidos por diferentes sustancias como acroleína, acetaldehído, formaldehído, óxido nítrico y radicales libres producidos por el humo del cigarrillo y algunos de estos también por los cigarrillos electrónicos.

31 (11)

16,9% 11,8%

5,2% 1,3% (6) 27,3% 3%

del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2)], por lo que también podría ser un factor asociado.

TABAQUISMO Y CORONAVIRUS En pacientes chinos diagnosticados con neumonía asociada a COVID-19, las probabilidades de progresión de la enfermedad (incluso la muerte) fueron 14 veces mayores entre las personas con antecedentes de tabaquismo comparado con los que no fumaron(6). Una revisión sistemática reciente de estudios realizados en China (cuatro en Wuhan y uno en la provincia de China continental) de pacientes con COVID-19, utilizaron métodos retrospectivos y prospectivos; el marco temporal de los cinco estudios abarcó los primeros dos meses de la pandemia de COVID-19 (diciembre de 2019, enero de 2020)(7) (Tabla 1).

También compromete el sistema inmunológico al afectar la inmunidad mediada por células (se aumentan todos los tipos celulares posiblemente secundarios a la nicotina) y la inmunidad humoral. El tabaquismo disminuye el nivel de inmunoglobulinas circulantes, lo cual causa disminución de la respuesta de anticuerpos a ciertos antígenos, una disminución en el recuento de linfocitos CD4+, aumento de linfocitos CD8+, con macrófagos de actividad fagocítica reducida y disminución de la liberación de citocinas proinflamatorias (IL-1 e IL-6) por el deterioro de la señalización mediada por antígeno en las células T y la supresión de la respuesta intracelular de calcio, que son las principales defensas contra las infecciones pulmonares, sobre todo bacterianas(5).

Al evaluar la gravedad, los porcentajes más altos fueron de fumadores activos, y estos también fueron los que más requirieron vigilancia en cuidado intensivo (UCI) y presentaron mayor mortalidad. Aunque no se reporta el método de metaanálisis, reportan para los fumadores activos 1,4 veces la probabilidad (RR = 1,4, IC95%: 0,98 a 2,00) de tener síntomas graves de COVID-19 y aproximadamente 2,4 veces la probabilidad para ingresar a UCI, necesidad de ventilación mecánica o morir, comparado con no fumadores (RR = 2,4; IC95%: 1,43-4,04)(7).

Adicionalmente, fumar está relacionado con una mayor expresión de ACE2 [el receptor para el coronavirus 2

Los resultados precisos sobre si los fumadores actuales tienen un mayor riesgo de enfermedad, morbilidad y

Prevención del

Tabaquismo

32

mortalidad por COVID-19, está en construcción, pero la evidencia actual parece mostrar importante asociación: el estudio de Guan W, Ni Z, Hu, muestra cómo en 1.099 casos de COVID-19 confirmados por laboratorio el 12,4% (17/137) de los fumadores actuales fallecieron, requirieron ingreso a la unidad de cuidados intensivos o ventilación mecánica en comparación con el 4,7% (44/927) entre los que nunca fumaron(11). Datos de la Misión Conjunta OMS-China sobre la enfermedad del coronavirus 2019 informan una tasa de mortalidad de casos más alta entre los hombres en comparación con las mujeres (4,7 frente a 2,8%), y en China la prevalencia del tabaquismo es mayor entre los hombres, siendo aproximadamente del 48% pero solo del 3% en las mujeres(12). En los subgrupos de la población con afecciones cardiovasculares y respiratorias se observa una alta mortalidad por infección por SARS-CoV-2; en estos grupos la exposición a cigarrillo también es más frecuente.

CIGARRILLO ELECTRÓNICO Y OTROS PRODUCTOS EN LA INFECCIÓN POR CORONAVIRUS Los cigarrillos electrónicos, que para esta revisión se incluyen todas las formas de sistemas electrónicos diseñados para suministrar nicotina (ENDS), como lo son: e-cigs (Juul), e-hookahs, cigarrillos electrónicos tipo bolígrafo, mods, vaporizadores, sistemas de tanques y dispositivos de vapeo, utilizan sustancias como propilenglicol, glicerina, nicotina, saborizantes (tabaco, menta, frutas, canela, etc.) y otros aditivos, pudiendo causar problemas como irritación de la mucosa (empeorando enfermedades pulmonares como EPOC y asma), también problemas respiratorios graves con daños al pulmón e incluso la muerte, como se documentó en EE.UU., donde se reportaron 215 posibles casos de enfermedad pulmonar grave asociada con el uso de cigarrillos electrónicos(13).

Sin embargo, actualmente no hay evidencia en la literatura que pueda afirmar la predisposición a infección por COVID-19, pero, por fisiopatología, un paciente con daño pulmonar de base tendrá peor desenlace, y al ser un elemento que se puede compartir podría aumentar la contaminación por el virus. Los productos como las pipas de agua a menudo implican compartir la boca, piezas y mangueras, que pueden facilitar la transmisión de COVID-19 en entornos comunales y sociales.

INTERVENCIÓN ANTI-TABÁQUICA Aunque no hay evidencia directa de la intervención directa sobre pacientes con COVID-19, datos sobre

infecciones pulmonares muestran que abandonar el cigarrillo reduce la mortalidad por todas las causas, sobre todo pulmonares(14).

Gracias a esto, brindar consejería para el abandono del tabaco (asesoramiento conductual y farmacoterapia) es lo mínimo que debemos realizar como médicos(15).

Consideramos no solo enfatizar que los comportamientos como cubrirse la boca al toser, lavarse las manos, distanciamiento social y reducir el contacto, pueden no ser suficientes, y el abandono del tabaquismo posiblemente pueda ayudar a reducir la transmisión comunitaria de la infección por COVID-19(16).

¿FACTOR QUE IMPACTA POR ESTAR ASOCIADO A COMORBILIDADES? Es posible plantear que la asociación negativa entre el cigarrillo y el COVID esté mediado por las comorbilidades de los pacientes, pero el estudio de Mehra y cols., que evalúa la relación de la enfermedad cardiovascular y la farmacoterapia con muerte en los pacientes hospitalizados con COVID-19, realizado en 169 hospitales en Asia, Europa y Norteamérica con más de 8.000 pacientes, muestra cómo el tabaquismo actual tiene un riesgo de 9,4%, comparado con un 5,6% de los exfumadores o no fumadores, en relación con la probabilidad de muerte (1,79; IC95%: 1,29 a 2,47).

Lo que demuestra que el cigarrillo es un factor independiente asociado a incremento del riesgo de muerte intrahospitalaria(12).

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Prevenciรณn del

Tabaquismo

33

Caso Clínico

Tabaquismo y aspergilosis broncopulmonar alérgica: una mala combinación 34

V. Moya Álvarez1, C. Navarro Jiménez2, M. Ruiz Carpintero2 Neumología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. 2Unidad de Neumología. Hospital El Escorial.

Madrid.

1

CASO CLÍNICO Antecedentes personales: mujer de 51 años con los siguientes antecedentes personales: fumadora desde los 18 años de 20 cigarrillos al día. A pesar de que había recibido en sucesivas consultas consejo antitabáquico, nunca había dejado de fumar. Trabaja como farmacéutica. Intervenida de hallux valgus en pie izquierdo.

Historia neumológica: diagnosticada en la infancia de asma. En tratamiento con corticoides inhalados y beta-agonistas a dosis altas de manera continuada. Durante el invierno refiere precisar al menos dos tandas de corticoides orales. No convive con animales, ni presenta clínica de reflujo gastroesofágico.

No alergias medicamentosas conocidas ni alergias alimentarias. Clínica de rinoconjuntivitis alérgica estacional.

Vista por primera vez en nuestras consultas en 2011, donde consultaba por tos matutina diaria con expectoración mucosa, sibilantes no diarios, pero al menos dos veces a la semana y uso de medicación de rescate diaria. A la auscultación pulmonar presenta sibilantes diseminados en ambos campos pulmonares.

Correspondencia: Dra. Virginia Moya Álvarez. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Avda. San Juan Bosco, 15.

50009 Zaragoza. E-mail: vmoyalvarez@gmail.com Recibido: 30 de mayo de 2019. Aceptado: 20 de junio de 2019 Prev Tab. 2020; 22(1): 34-36

Las pruebas de función respiratoria reflejaban una obstrucción moderada con respuesta broncodilatadora positiva con FVC 2.540 ml (95,1%), FEV1 1.230 ml (54,3%) y FEV1/FVC 48,21, prueba broncodilatadora con ganancia de 24,9% y de 300 ml. Se realiza analítica donde se objetiva una IGE de 5.000 ui/ml y una eosinofilia de 850/mm3. Tras los hallazgos obtenidos se completó el estudio con una tomografía computarizada de tórax (TC), pruebas cutáneas para neumoalérgenos e inmunoglobulina E (IgE) específica para Aspergillus.

En el TC se observó bronquiectasias tubulares centrales bilaterales y discretos infiltrados en vidrio deslustrado periféricos en ambos lóbulos superiores e inferiores.

Las pruebas cutáneas fueron positivas para pólenes de arizónicas y hongos. Las IgEs específicas eran positivas para todos los hongos testados y fundamentalmente para Aspergillus fumigatus y Alternaria alternata.

Con los datos clínicos, de laboratorio y radiológicos se estableció el diagnóstico de aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) y se inició tratamiento con corticoides orales en dosis descendiente durante 6 meses.

Se le indica que es prioritario el abandono tabáquico, ofreciéndole seguimiento en consulta de deshabituación tabáquica, siendo desestimado por la paciente.

Tras el tratamiento durante seis meses con corticoides orales la paciente presenta importante mejoría clínica, disminución progresiva de la IgE y de la esosinofilia, pero persistiendo tos matutina con expectoración y sibilantes.

Respecto a las pruebas funcionales, se aprecia una mejoría, con una espirometría con patrón obstructivo leve

FVC 3.290 ml (126%), FEV1 1.790 ml (81%) y FEV1/ FVC 54, con una prueba broncodilatadora positiva con una ganancia de 350 ml y de un 20%.

Durante los siguientes años se le realiza seguimiento periódico en consultas de neumología, durante los cuales la paciente presenta varias agudizaciones leves de asma, recibiendo tratamiento con corticoides orales en tandas cortas y sin precisar ingreso hospitalario. En los periodos intercrisis mantenía clínica de sibilantes y uso de medicación de rescate al menos una vez a la semana.

En el año 2016 la paciente manifiesta su deseo de dejar de fumar, argumentando “para que se le vaya la tos”.

De acuerdo con la paciente, se comienza tratamiento con vareniclina durante 3 meses.

Tras un mes sin fumar refiere una importante mejoría clínica, con disminución de la tos y de los sibilantes, que prácticamente han desaparecido. Durante el año 2016 se le realizan pruebas de función respiratoria que mostraban un patrón obstructivo leve con FVC 3.360 ml (132%), FEV1 2.280 ml (107%) y FEV1/ FVC 68 con una prueba broncodilatadora negativa.

La paciente actualmente asiste a control en consultas externas y se encuentra asintomática, sin presentar clínica de tos ni sibilantes. Desde el año 2016 no ha presentado agudizaciones ni ha precisado tratamiento con corticoides orales. Actualmente se encuentra en tratamiento con una asociación de broncodilatador y corticoide inhalado a dosis medias sin necesidad de medicación de rescate.

COMENTARIOS La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) se define por una reacción inmunológica compleja que se produce a nivel bronquial y en el parénquima pulmonar adyacente, causada por hipersensibilidad frente al hongo Aspergillus, especialmente el Aspergillus fumigatus (AF), que coloniza las vías aéreas y que complica el curso de un asma o una fibrosis quística(1).

Su mecanismo patogénico se basa en una reacción de hipersensibilidad producida por los antígenos de Aspergillus. La ABPA es producida por la inhalación de esporas de Aspergillus, no se trata de una enfermedad invasiva. El síntoma principal de la ABPA es el asma y las agudizaciones recurrentes.

El diagnóstico puede resultar difícil, dado que una de las características de la ABPA es la existencia de distintos estadios de la enfermedad que cursan con hallazgos radiológicos, clínicos, funcionales y serológicos que se modifican según la fase en que se encuentre la enfermedad.

No hay un consenso aceptado sobre los criterios necesarios para establecer un diagnóstico de ABPA. Se debe sospechar en pacientes con asma y agudizaciones recurrentes. La International Society for Human and Animal Mycology propuso los siguientes criterios diagnósticos, en los cuales tiene que haber unas condiciones predisponentes (una debe estar presente): asma o fibrosis quística y unos criterios obligatorios (siempre tienen que estar presentes), reactividad cutánea a AF o inmunoglobulina E (IgE) específica a AF y elevación de la concentración de IgE total en suero. Otros criterios adicionales que apoyarían el diagnóstico son: opacidades pulmonares bronquiectasias centrales, eosinofilia de sangre periférica y precipitinas séricas positivas contra Aspergillus(2).

Ninguno de estos hallazgos son específicos para ABPA, todavía no hay consenso sobre el número de criterios necesarios para el diagnóstico o los valores de corte óptimos específicos de la enfermedad para las diversas pruebas serológicas utilizadas.

El objetivo del tratamiento es controlar los episodios de inflamación aguda y evitar el deterioro de la función respiratoria(3).

Los corticoides sistémicos son el tratamiento de elección. Suprimen la respuesta inmunológica y tienen efecto antiinflamatorio. No hay consenso sobre la dosis y la duración del tratamiento, que también depende del estadio de la enfermedad.

En pacientes con un brote agudo o exacerbaciones recurrentes de ABPA, se recomienda una pauta de prednisona 0,5 mg/kg/día durante 2 semanas, reduciéndola posteriormente a lo largo de 3 a 6 meses(4).

El uso de agentes antifúngicos para atenuar la carga fúngica en las vías respiratorias con itraconazol o voriconazol se podría usar en pacientes que no pueden disminuir los glucocorticoides orales o tienen una exacerbación de ABPA(5).

La detección precoz y el tratamiento específico son cruciales para evitar la evolución a formas avanzadas de la enfermedad que cursan con lesiones pulmonares irreversibles: bronquiectasias y fibrosis.

Prevención del

Tabaquismo

35

36

Cuando realizamos una búsqueda bibliográfica sobre la relación que existe entre la ABPA y el tabaquismo encontramos que apenas existen estudios que hayan evaluado el impacto del tabaco en esta enfermedad.

corticoides inhalados. Por todo lo anterior, una de las medidas preventivas que se deberían utilizar con más energía es propiciar el abandono del hábito tabáquico en pacientes con ABPA.

Lo que sí existe es una clara relación entre el consumo de tabaco y el desarrollo de hiperreactividad bronquial en población general(6).

BIBLIOGRAFÍA

El humo del tabaco es un agente irritativo, cuya composición en sustancias tóxicas es muy elevada e incide directamente sobre la vía aérea, donde produce inflamación, cambios estructurales en la pared y daño epitelial(7).

En nuestro caso se trata de una paciente con ABPA que a pesar de estar correctamente tratada seguía presentando clínica de forma diaria. Tras la supresión del hábito tabáquico, la paciente experimenta una importante mejoría clínica, con desaparición de los síntomas y una mejoría de la función pulmonar con una espirometría casi normal. De forma progresiva fue posible una reducción de la medicación de mantenimiento, sin precisar medicación de rescate en los últimos años.

La asociación de asma y tabaco constituye una realidad en nuestro medio, produce una clínica más grave y se observa resistencia a ciertos tratamientos habituales en el asma(8).

En el asma bronquial, la exposición al aire contaminado con humo de tabaco puede desencadenar agudizaciones, aumentar la gravedad, el número de visitas a urgencias u hospitalizaciones, así como una peor respuesta al tratamiento habitual(9,10).

Lazarus y cols. mostraron en su estudio que los pacientes fumadores asmáticos presentaban una menor mejoría con corticoides inhalados con respecto a los asmáticos no fumadores, que tenían una respuesta adecuada frente a estos(11).

Aunque la aspergilosis broncopulmonar alérgica no es una enfermedad directamente producida por el tabaco, la exposición al humo de tabaco, tanto de forma activa como pasiva, es un factor de riesgo para padecer hiperreactividad bronquial y resistencia a tratamientos con

1. Greenberger PA. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110(5): 685-92.

2. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013; 43(8): 850-73.

3. Vlahakis NE, Aksamit TR. Diagnosis and treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Mayo Clin Proc. 2001; 76(9): 930-8.

4. Agarwal R, Gupta D, Aggarwal AN, Behera D, Jindal SK. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: lessons from 126 patients attending a chest clinic in north India. Chest. 2006; 130(2): 442-8.

5. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 63(4): e1-60.

6. Pietinalho A, Pelkonen A, Rytilä P. Linkage between smoking and asthma. Allergy. 2009; 64(12): 1722-7.

7. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health. 1997; 50: 30764.

8. Bellido J. Asthma and smoking: an unfortunate combination. Arch Bronconeumol. 2007; 43(6): 340-5.

9. Sippel JM, Pedula KL, Vollmer WM, Buist AS, Osborne ML. Associations of smoking with hospital-based care and quality of life in patients with obstructive airway disease. Chest. 1999; 115(3): 691-6.

10. Jensen E, Dahl R, Steffensen F. Bronchial reactivity to cigarette smoke; relation to lung function, respiratory symptoms, serum-immunoglobulin E and blood eosinophil and leukocyte counts. Respir Med. 2000; 94(2): 119-27.

11. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 175(8): 783-90.

Carta al Director

Falsas creencias sobre el consumo de tabaco.

Mentiras peligrosas 37

J. Torres Medina1, G. Vargas Castillo1, P.J. Romero Palacios2 Alumnos de 4º Grado. Facultad de Medicina. Universidad de Granada. 2Profesor del Departamento de Medicina.

Universidad de Granada. Neumólogo. Miembro de los Grupos de Trabajo de Tabaquismo de Neumosur y SEPAR. 1

En representación del grupo de trabajo del Proyecto “Salud Respiratoria” del Departamento de Medicina de la Universidad de Granada.

Sr. Director, El tabaco, tras el alcohol, es la segunda droga más consumida. Las medidas de control del tabaquismo han conseguido reducir esta epidemia en las últimas décadas, principalmente en países desarrollados(1). En España, tras el primer impacto que supuso la aprobación y aplicación de la Ley 28/2005(2), de medidas sanitarias frente al tabaquismo y reguladora de la venta, suministro, consumo y publicidad de los productos del tabaco, se ha producido un repunte del consumo diario de tabaco del 30,8 al 34%(3). La realidad en este momento es que los jóvenes continúan incorporándose al consumo de tabaco. Según la última encuesta realizada en España en estudiantes entre 14-18 años(4), casi el 40% ha probado el tabaco, un 34,7% lo ha consumido en el último año, un 27,3% en el último mes y el 8,8% son fumadores diarios (8,6% de los varones y 9% de las mujeres).

Aparecen nuevas formas de consumo de tabaco, y se desarrollan estrategias tendentes a hacer más aceptable socialmente una adicción que es la principal causa de muerte evitable en nuestra sociedad. En este sentido, el manejo de la información y la “matización” de los mensajes relacionados con el tabaquismo son muy importantes.

Correspondencia: Dr. Pedro J. Romero Palacios. Departamento de Medicina. Universidad de Granada. Granada.

E-mail: pjromero@ugr.es Recibido: 1 de julio de 2019. Aceptado: 25 de julio de 2019.

Prev Tab. 2020; 22(1): 37-38

La industria tabaquera no deja de lanzar nuevas propuestas e implementar estrategias para hacer más aceptable entre los jóvenes el consumo de tabaco. La gran extensión que ha alcanzado el empleo de cigarrillos electrónicos y el auge que están teniendo los dispositivos de tabaco sin combustión (IQOS) son buen ejemplo de ello(5).

La difusión de mensajes ambiguos o directamente erróneos, que fomentan falsas creencias sobre el tabaquismo, minimizando sus riesgos o mejorando su imagen, es una de las armas más eficaces que emplea la industria del tabaco. Por eso es muy importante lanzar mensajes claros e inequívocos con respecto a los riesgos de fumar.

El papel de los profesionales sanitarios, y muy especialmente de los médicos, es esencial a la hora de enviar mensajes coherentes que puedan influir en la percepción de lo que implica fumar. En la Facultad de Medicina de la Universidad de Granada –UGR–, dentro de la asignatura de Patología Respiratoria de 4º Grado, nos planteamos que es importante identificar las falsas creencias relacionadas con el consumo de tabaco que contribuyen a que este se perpetúe, y que los alumnos de Medicina y futuros médicos han de ser capaces de identificar estos mensajes para tener argumentos que les permitan luchar más eficazmente contra esta epidemia desde su práctica profesional.

Para ello se elaboró una encuesta que contenía 10 enunciados que constituyen falsas creencias sobre el tabaquismo, tomando como base las afirmaciones contenidas en uno de los anexos que se ofertan como

Prevención del

Tabaquismo

Tabla 1. Resumen de los resultados. Falsas creencias sobre el tabaquismo. Mentiras peligrosas.

Fuma o ha dejado de fumar

No fuma

Desacuerdo De acuerdo Desacuerdo De acuerdo Odds ratio

38

1. Fumar es una costumbre: se puede dejar de fumar cuando se quiera 2. No es necesario tratamiento para dejar de fumar, con la voluntad es suficiente 3. Fumar menos de 10 cigarrillos al día no hace daño 4. Fumar tabaco bajo en nicotina y/o light/blue, es menos perjudicial 5. Después de años fumando, el daño ya está hecho 6. Fumar es relajante 7. El tabaco ayuda a concentrarse 8. Si se hace deporte se eliminan las toxinas del tabaco 9. Al dejar de fumar se engorda mucho 10. Perjudica más la contaminación que el tabaco

IC 95%

Valor p

44,2

55,8

35

65

1,469

1,246-1,733

0,000

35,5

64,5

24,7

75,3

1,682

1,407-2,011

0,000

97 77,5

3 22,5

89,4 75,9

10,6 24,1

3,84 1,097

2,692-5,475 0,909-1,325

0,000 0,360

28,4 56,5 78,1 80,8 44,4 61,6

71,6 43,5 21,9 19,2 55,6 38,4

35,8 29 64,3 63,3 36,6 48,9

64,2 71 35,7 36,7 63,4 51,1

0,709 3,191 1,979 2,429 1,661 1,676

0,598-0,841 2,690-3,786 1,657-2,364 2,027-2,911 1,279-2,156 1,425-1,970

0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000

Desacuerdo = completamente en desacuerdo (1) o en desacuerdo (2). De acuerdo = parcialmente de acuerdo (3), de acuerdo (4), o completamente de acuerdo (5).

recursos para el terapeuta del Manual de Prevención y Tratamiento del Tabaquismo, 3ª ed.(6), incluyendo también datos relacionados con edad, sexo y nivel de estudios de los participantes.

La encuesta se alojó en un servidor seguro de la UGR y difundió a través de redes sociales (https://forms. gle/4zUC7mttc63GhF4V9). Se obtuvieron un total de 2.536 respuestas válidas, de personas del entorno universitario y allegados, con edades comprendidas entre los 17 y 67 años (71% < 25 años, 21% 25-50 años y 8% > 50), 61,3% mujeres y 38,7% hombres; 67,5% universitarios, 18% con formación hasta enseñanza secundaria y el resto entre formación profesional y estudios primarios. De ellos, el 62% eran no fumadores, el 23,1% fumadores activos y el 14,9% han dejado de fumar. Las posibles respuestas se gradúan en una escala Likert de 1 a 5 (1 = completamente desacuerdo a 5 = completamente de acuerdo) y se agrupan en dos categorías (desacuerdo o de acuerdo), comparando las que emiten los no fumadores con respecto a los que son o han sido fumadores. En todos los casos la percepción correcta sería estar completamente en desacuerdo (1) o en desacuerdo (2), frente a estar parcialmente de acuerdo (3), de acuerdo (4) o completamente de acuerdo (5).

Se constata que existen diferencias importantes de percepción entre los no fumadores y lo que son o han sido fumadores, así como que persisten arraigadas falsas creencias con respecto al tabaquismo, incluso entre un sector de la población de nivel cultural alto, que suponen una barrera importante a la hora de difundir los mensajes adecuados con respecto a la adicción al tabaco.

Por tanto, es necesario hacer un importante esfuerzo de

comunicación para emitir los mensajes correctos con respecto al tabaquismo y contrarrestar la influencia de la industria tabaquera en este sentido (Tabla 1).

Nota. Este estudio se lleva a cabo dentro del Proyecto Salud Respiratoria y se enmarca en las iniciativas llevadas a cabo desde el Aula Oximesa-UGR, con el apoyo no condicionado de Oximesa-Nippon Gases a través del convenio de colaboración entre Oximesa y la Universidad de Granada.

BIBLIOGRAFÍA 1. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion (US) Office on Smoking and Health. The Health Consequences of Smoking—50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Atlanta (GA): Centers for Disease Control and Prevention (US); 2014.

2. Ley 28/2005, de 26 de diciembre, de medidas sanitarias frente al tabaquismo y reguladora de la venta, el suministro, el consumo y la publicidad de los productos del tabaco. https://www.boe.es/eli/es/l/2005/12/26/28 3. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas. Encuesta sobre Alcohol y Drogas en España (EDADES), 2017.

4. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Delegación del Gobierno para el Plan Nacional sobre Drogas.

Encuesta sobre Uso de Drogas en Enseñanzas Secundarias en España (ESTUDES). Madrid, 2016.

5. Meo SA, Al Asiri SA. Effects of electronic cigarette smoking on human health. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18(21): 3315-9.

6. Falsas creencias acerca del tabaco y su posible contraargumentación. En: Barrueco M, Hernández MA, Torrecilla M, eds. Manual de prevención y tratamiento del tabaquismo, 3ª ed. Madrid: Ergon; 2006. p. 500-1.

Carta al Director

El tabaquismo en embarazadas. ¿Aprovechamos el momento?

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E. Cabrera César1,2,3, L. Piñel Jiménez4 Servicio de Neumología. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga. 2Grupo Emergente de Tabaquismo de SEPAR. 3Comité SEPAR Jóvenes. 4Servicio de Neumología. Hospital Universitario Torrecárdenas. Almería.

1

Sr. Director, La publicación en el número 2 de 2019 de la revista Prevención del Tabaquismo sobre Posibilidades diagnósticas de la intervención sobre el tabaquismo de las gestantes desde Atención Primaria(1) ha puesto de manifiesto la necesidad de intervenciones especializadas en esta población.

A pesar del conocimiento de los riesgos del tabaco en el embarazo(2), los datos muestran una alarmante alta prevalencia de tabaquismo y unas bajas tasas de abandono en esta población.

Se trata de un trabajo en Atención Primaria (AP) que hace reflexionar sobre las intervenciones en embarazadas. El estudio describe una prevalencia elevada de tabaquismo activo de un 18,1% y un 83% de tabaquismo pasivo. Destaca que el 38,46% de las gestantes continúan fumando a pesar de conocer su situación.

No existe duda de que la Atención Primaria es un medio ideal para intervenir sobre las embarazadas, ya que tienen varios controles y establecen contacto con diferentes profesionales sanitarios, enfermeras, matronas y el propio médico; sin embargo, sabiendo que algunas de ellas tienen un perfil de riesgo con alta dependencia a la nicotina y que a pesar de la motivaCorrespondencia: Dra. Eva Cabrera César. Servicio de Neumología.

Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga E-mail: evacabreracesar@gmail.com Recibido: 16 de septiembre de 2019. Aceptado: 10 de octubre de 2019.

Prev Tab. 2020; 22(1): 39-40

ción no cesan el tabaquismo, se deberían establecer estrategias y circuitos que les permitieran acceder de forma preferente a las consultas de atención especializada para actuar de forma urgente sobre ellas y resolver las limitaciones de tiempo y otra falta de recursos que existen en AP. No solo es necesario un acceso directo y rápido a planes avanzados de deshabituación, sino que se debe trabajar para que las embarazadas acudan a estas consultas. Hay que analizar los datos de por qué a las que se les propone ayuda especializada no llegan a las consultas; en este trabajo solo una embarazada acudía a recibir intervención específica sobre el tabaco, ¿no motivamos a las embarazadas?, ¿no trasmitimos la importancia de dejar de fumar?, ¿se sienten culpables las embarazadas? Está claro que hay una barrera por el que las embarazadas no acuden a consulta y debemos identificarla para aumentar las tasas de abstinencia durante la gestación.

Probablemente existan dos tipos de embarazadas: las que deciden dejar de fumar antes del consejo sanitario y las que están en fases de preparación, considerando que estas son pacientes complejas; es en estas sobre las que se debe trabajar y establecer estrategias de alta intensidad.

En las gestantes existe una alta prevalencia de consumo de otros productos que son falsamente considerados menos nocivos para la salud, como lo son los cigarros electrónicos(3) o los cigarros de mentol. Hay estudios que han mostrado un consumo de cigarros de mentol de más del 80% de las embarazadas fumadoras en

Prevención del

Tabaquismo

población americana. Esto muestra que están preocupadas por el daño que produce el tabaco pero realizan actuaciones que continúan siendo dañinas(4).

40

Otro aspecto de interés reflejado en el trabajo es la alta exposición que existe de tabaquismo pasivo en esta población: se describe una proporción del 83%, en ambiente familiar (54,2%), social (49,2%) y laboral (39%). Las políticas cada vez más restrictivas no parecen que sean suficientes para proteger a los no fumadores, por lo que hay que luchar por ambientes libres de humo y trasmitir las consecuencias del tabaquismo de segunda mano.

Para aumentar las tasas de abstinencia se nos plantea la duda sobre el empleo de fármacos por su posible efecto teratógeno. El Dr. C.A. Jiménez Ruiz hace una revisión(5) sobre el tratamiento con terapia sustitutiva de nicotina en esta población, concluyendo que es de elección en los casos en que la psicoterapia sola no se ha mostrado eficaz. Son necesarios más trabajos que evalúen el efecto del tratamiento farmacológico, especialmente de la vareniclina. El registro y análisis de los datos de las embarazadas que han tomado tratamiento puede ayudar a valorar sus efectos dadas las limitaciones que los ensayos tienen en las gestantes.

En conclusión, el tratamiento del tabaquismo debe ser la primera y principal medida terapéutica a llevar

a cabo en las embarazadas. Se debe aprovechar el momento de motivación que tienen para que cesen en el hábito tabáquico, ofreciéndoles la mejor información y desarrollando estrategias específicas que impacten en este grupo.

BIBLIOGRAFÍA 1. García Roy A, Tejada de los Santos L, Urdín Muñoz B, Arratta Linares R, Moneo Hernández I. Posibilidades de intervención sobre el tabaquismo de las gestantes desde Atención Primaria. Prev Tab. 2019; 21(2): 48-58.

2. Agrawal A, Scherrer JF, Grant JD, Sartor CE, Pergadia ML, Duncan AE, et al. The effects of maternal smoking during pregnancy on offspring outcomes. Prev Med. 2010; 50(1-2): 13-8.

3. Schilling L, Schneider S, Karlheim C, Maul H, Tallarek M, Spallek J. Perceived threats, benefits and barriers of e-cigarette use during pregnancy. A qualitative analysis of risk perception within existing threads in online discussion forums. Midwifery. 2019; 79: 102533.

4. Stroud LR, Vergara-Lopez C, McCallum M, Gaffey AE, Corey A, Niaura R. High rates of menthol cigarette use among pregnant smokers: Preliminary findings and call for future research. Nicotine Tob Res. 2019. pii: ntz142. doi: 10.1093/ntr/ntz142 5. Jiménez Ruiz CA. Tratamiento sustitutivo con nicotina durante el embarazo. Arch Bronconeumol. 2006; 42(8): 404-9.

Normas de Publicación

PREVENCIÓN DEL TABAQUISMO considerará para su publicación aquellos trabajos relacionados directamente con el tabaquismo, en su aspecto clínico médico experimental. Fundamentalmente la Revista consta de las siguientes secciones:

deseen colaborar espontáneamente en algunas de estas secciones deberán consultar con anterioridad con el mencionado Comité.

EDITORIAL

Se escribirán en hojas DIN A4 mecanografiadas a doble espacio (máximo 30 líneas de 70 pulsaciones), numeradas consecutivamente en el ángulo superior derecho.

Los trabajos se remitirán por e-mail a: carmen.rodriguez@ergon.es.

Comentario crítico que realiza un experto sobre un trabajo original que se publica en el mismo número de la Revista o por encargo desde el Comité de Redacción, sobre un tema de actualidad. Extensión máxima de cuatro páginas DIN A4 en letra cuerpo 12 a doble espacio.

El contenido del artículo puede estar apoyado en un máximo de 7 citas bibliográficas.

ORIGINALES

ENVÍO DE MANUSCRITOS

Deben ir acompañados de una carta de presentación en la que se solicite el examen de los mismos, indicando en qué sección deben incluirse, y haciendo constar expresamente que se trata de un trabajo original, no remitido simultáneamente a otra publicación. Asimismo, se incluirá cesión del Copyright a la Revista firmada por la totalidad de los autores.

Trabajos preferentemente prospectivos, con una extensión máxima de 12 DIN A4 a doble espacio y hasta 6 figuras y 6 tablas. Es aconsejable que el número de firmantes no sea superior a seis.

El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos que le sean remitidos y se reserva el derecho de rechazar los trabajos que no considere adecuados para su publicación, así como de proponer las modificaciones de los mismos cuando lo considere necesario.

CARTAS AL DIRECTOR

ESTRUCTURA

La Revista tiene especial interés en estimular el comentario u objeciones relativas a artículos publicados recientemente en ella y en las observaciones o experiencias concretas que permitan resumirse en forma de carta. La extensión máxima será de 2 DIN A4 a doble espacio, un máximo de 6 citas bibliográficas y una figura o una tabla. El número de firmantes no podrá ser superior a tres.

Como norma se adoptará el esquema convencional de un trabajo científico. Cada parte comenzará con una nueva página en el siguiente orden:

OTRAS SECCIONES

2. En la segunda página constará: a) el resumen, de aproximadamente 200 palabras, con los puntos esenciales del trabajo, comprensibles sin necesidad de recurrir al artículo; y b) palabras clave en número de tres, de acuerdo con las incluidas en el Medi-

Los comentarios editoriales, revisiones, temas de actualidad, números monográficos u otros, son encargos expresos del Comité de Redacción. Los autores que

1. En la primera página se indicará por el orden en que se citan: título del trabajo, nombre y apellidos de los autores, centro y servicio (s) donde se ha realizado, nombre y dirección para correspondencia, y otras especificaciones que se consideren necesarias.

Prevención del

Tabaquismo

41

cal Subject Headings, del Index Medicus. El Comité Editorial recomienda la presentación estructurada del resumen, siguiendo el esquema siguiente: 1) objetivos; 2) pacientes y método; 3) resultados y 4) conclusiones.

42

3. En la tercera página y siguientes constarán los diferentes apartados del trabajo científico: introducción, pacientes y métodos, resultados, discusión y conclusiones y bibliografía. La introducción será breve y proporcionará únicamente la explicación necesaria para la comprensión del texto que sigue.

Los objetivos del estudio se expresarán de manera clara y específica. En él se describirán el diseño y el lugar donde se realizó el estudio. Además se detallará el procedimiento seguido, con los datos necesarios para permitir la reproducción por otros investigadores. Los métodos estadísticos utilizados se harán constar con detalle. En los resultados se expondrán las observaciones, sin interpretarlas, describiéndolas en el texto y complementándolas mediante tablas o figuras. La discusión recogerá la opinión de los autores sobre sus observaciones y el significado de las mismas, las situará en el contexto de conocimientos relacionados y debatirá las similitudes o diferencias con los hallazgos de otros autores. El texto terminará con una breve descripción de las conclusiones del trabajo.

AGRADECIMIENTO Si se considera oportuno, se citará a las personas o entidades que hayan colaborado en el trabajo. Este apartado se ubicará al final de la discusión del artículo.

TABLAS Y FIGURAS La tablas se presentarán en hojas aparte que incluirán: a) numeración de la tabla con números romanos y de las figuras con números arábigos; b) enunciado o título correspondiente; c) una sola tabla por cada hoja de papel. Se procurará que sean claras y sin rectificaciones.

Las siglas y abreviaturas se acompañarán siempre de una nota explicativa al pie.

Las figuras se presentarán también en hoja aparte, numeradas por orden correlativo de aparición, que se señalará en el texto. Los pies de las mismas se presentarán en hoja aparte. Las figuras y gráficos deberán tener buena calidad.

BIBLIOGRAFÍA La bibliografía deberá contener únicamente las citas más pertinentes, presentadas por orden de aparición en el texto y numeradas consecutivamente. Cuando se mencionan autores en el texto se incluirán los nombres si son uno o dos. Cuando sean más, se citará tan solo al primero, seguido de la expresión et al. y en ambos casos, el número de la cita correspondiente. Los originales aceptados, pero aún no publicados, pueden incluirse entre las citas, con el nombre de la revista, seguido por “en prensa”, entre paréntesis.

Las citas bibliográficas deberán estar correctamente redactadas y se comprobarán siempre con su publicación original. Los nombres de las revistas deberán abreviarse de acuerdo con el estilo utilizado en el Index Medicus y para la confección detallada de las citas se seguirán estrictamente las normas de Vancouver (disponibles en http://www.icmje.org).

NOTAS FINALES El Comité de Redacción acusará recibo de los trabajos enviados a la Revista, que serán valorados por revisores anónimos y por el mismo Comité de Redacción, que informará acerca de su aceptación. Es necesario adjuntar las adecuadas autorizaciones para la reproducción de material ya publicado, en especial en las secciones por encargo. Se recomienda utilizar sobres que protejan adecuadamente el material y citar el número de referencia de cada trabajo en la correspondencia con la Editorial.

El primer autor recibirá por correo electrónico las galeradas para su corrección, debiendo devolverlas a la Secretaría de la Revista a la dirección reseñada dentro de las 48 horas siguientes a la recepción.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas. 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Trelegy Ellipta 92 microgramos/55 microgramos/22 microgramos polvo para inhalación (unidosis).

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada inhalación proporciona una dosis liberada (la dosis que sale por la boquilla) de 92 microgramos de furoato de fluticasona, 65 microgramos de bromuro de umeclidinio equivalente a 55 microgramos de umeclidinio y 22 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Esto se corresponde con una dosis de 100 microgramos de furoato de fluticasona, 74,2 microgramos de bromuro de umeclidinio equivalente a 62,5 microgramos de umeclidinio y 25 microgramos de vilanterol (como trifenatato). Excipiente con efecto conocido Cada dosis liberada contiene aproximadamente 25 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para inhalación, unidosis (polvo para inhalación). Polvo blanco en un inhalador (Ellipta) de color gris claro con un protector de la boquilla de color beis y un contador de dosis. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Trelegy Ellipta está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de moderada a grave, que no están adecuadamente controlados con la combinación de un corticosteroide inhalado y un agonista β2 de acción prolongada o con la combinación de un agonista β2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada (para los efectos sobre el control de los síntomas y la prevención de las exacerbaciones, ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Posología Adultos La dosis recomendada y máxima es una inhalación de Trelegy Ellipta 92/55/22 microgramos una vez al día, a la misma hora cada día. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis se debe inhalar al día siguiente a la hora habitual. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Trelegy Ellipta se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica No existe una recomendación de uso específica para Trelegy Ellipta en la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC. Forma de administración Trelegy Ellipta se administra solo por vía inhalatoria. Instrucciones de uso: Las instrucciones de uso que se muestran a continuación para el inhalador Ellipta de 30 dosis (30 días de tratamiento), también son aplicables al inhalador Ellipta de 14 dosis (14 días de tratamiento). a) Preparar una dosis Abrir la tapa cuando esté preparado para inhalar una dosis. No debe agitar el inhalador. Deslizar la tapa hacia abajo completamente hasta oír un “clic”. Ahora, el medicamento está preparado para poder inhalarlo. Como confirmación, el contador de dosis disminuye en 1 unidad. Si el contador de dosis no disminuye al oír el ‘clic’, el inhalador no liberará la dosis del medicamento y debe llevarlo al farmacéutico para solicitar ayuda. b) Cómo inhalar el medicamento Mantener el inhalador alejado de la boca para espirar tanto como le sea posible. No espirar dentro del inhalador. Colocar la boquilla entre los labios y cerrarlos firmemente alrededor de la boquilla.

Las ranuras de ventilación no deben bloquearse con los dedos durante su uso.  Realizar una inspiración de forma prolongada, continua y profunda. Mantener la inspiración tanto tiempo como sea posible (al menos 3-4 segundos).  Retirar el inhalador de la boca.  Espirar suave y lentamente. Puede que no distinga el sabor o note el medicamento, incluso cuando utilice el inhalador de forma correcta. Antes de cerrar la tapa, la boquilla del inhalador puede limpiarse utilizando un pañuelo seco. c) Cerrar el inhalador y enjuagarse la boca Deslizar la tapa hacia arriba hasta el tope para proteger la boquilla. Enjuagarse la boca con agua una vez utilizado el inhalador, no tragar. Esto hará que sea menos probable que se produzcan efectos adversos como dolor en la boca o la garganta. Para más información sobre cómo manipular el dispositivo, ver sección 6.6. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Asma Trelegy Ellipta no se debe utilizar en pacientes con asma, ya que su uso no se ha estudiado en esta población de pacientes. No usar para tratamiento agudo No se dispone de evidencia clínica para apoyar el uso de Trelegy Ellipta en el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo o para tratar las exacerbaciones agudas en la EPOC (por ejemplo, como terapia de rescate). Empeoramiento de la enfermedad El aumento de empleo de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas puede indicar un empeoramiento en el control de la enfermedad. En el caso de empeoramiento de la EPOC durante el tratamiento con Trelegy Ellipta, se debe realizar una re-evaluación del paciente y de la posología de tratamiento de la EPOC. Los pacientes no deben interrumpir el tratamiento con Trelegy Ellipta sin la supervisión de un médico ya que los síntomas pueden reaparecer tras interrumpir el tratamiento. Broncoespasmo paradójico Tras la administración de la dosis de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol puede causar broncoespasmo paradójico con aparición inmediata de sibilancias y dificultad para respirar que puede poner en peligro la vida. Se debe interrumpir el tratamiento con Trelegy Ellipta inmediatamente si se produce broncoespasmo paradójico. Se debe evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo si es necesario. Efectos cardiovasculares Tras la administración de medicamentos antagonistas de los receptores muscarínicos y simpaticomiméticos, incluido umeclidinio y vilanterol respectivamente, se pueden observar efectos cardiovasculares tales como arritmias cardiacas, por ejemplo, fibrilación auricular y taquicardia. Por lo tanto, Trelegy Ellipta se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular inestable o muy grave. Pacientes con insuficiencia hepática Se debe monitorizar a los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave que estén utilizando Trelegy Ellipta por las reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides (ver sección 5.2). Efectos sistémicos de los corticosteroides Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante periodos prolongados. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con el uso de corticosteroides administrados por vía oral. Alteraciones visuales Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides.

Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Enfermedades concomitantes Se debe utilizar Trelegy Ellipta con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que responden de forma inusual a los agonistas beta2-adrenérgicos. Trelegy Ellipta se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar o en pacientes con infecciones crónicas o no tratadas. Actividad anticolinérgica Trelegy Ellipta se debe administrar con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas del glaucoma agudo de ángulo estrecho para que dejen de utilizar

Trelegy Ellipta y contacten inmediatamente con su médico si presentan alguno de estos signos o síntomas. Neumonía en pacientes con EPOC Se ha observado un aumento de la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticosteroides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticosteroides inhalados. Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC. Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Hipocaliemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden producir hipocaliemia significativa en algunos pacientes, lo que puede potencialmente producir efectos adversos cardiovasculares. La disminución del potasio sérico es por lo general transitoria, sin que se requiera suplementarlo. A las dosis terapéuticas recomendadas, no se ha observado en los estudios clínicos con Trelegy Ellipta efectos clínicamente relevantes de hipocaliemia. Se debe tener precaución cuando se administra Trelegy Ellipta con otros medicamentos que también puedan causar potencialmente hipocaliemia (ver sección 4.5). Hiperglucemia Los agonistas beta2-adrenérgicos pueden producir hiperglucemia transitoria en algunos pacientes. A las dosis terapéuticas recomendadas, no se ha observado en los estudios clínicos con furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol efectos clínicamente relevantes en la glucosa plasmática. Se han notificado casos de aumento de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos tratados con furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol, lo cual se debe tener en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Una vez iniciado el tratamiento con Trelegy Ellipta, se debe monitorizar más estrechamente la glucosa plasmática en pacientes diabéticos. Excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las interacciones clínicamente significativas mediadas por furoato de fluticasona/umeclidinio/ vilanterol a las dosis clínicas se consideran poco probables debido a las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras la inhalación de la dosis.

Interacción con betabloqueantes Los bloqueantes beta2-adrenérgicos pueden disminuir o antagonizar el efecto de los agonistas beta2- adrenérgicos como el vilanterol. Si se requiere la administración de betabloqueantes, se deben considerar los betabloqueantes cardioselectivos, aunque se debe tener precaución durante el uso concomitante de ambos, betabloqueantes no selectivos y selectivos. Interacción con inhibidores del CYP3A4 Furoato de fluticasona y vilanterol sufren ambos un rápido aclaramiento debido a un intenso metabolismo de primer paso mediado por la enzima hepática CYP3A4. Se recomienda tener precaución cuando se administra este medicamento junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, medicamentos que contienen cobicistat), ya que es posible un aumento en la exposición sistémica tanto de furoato de fluticasona como de vilanterol, lo que puede ocasionar un aumento potencial de las reacciones adversas. Se debe evitar la administración conjunta, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas relacionadas con los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones adversas sistémicas de los corticosteroides. Se realizó un estudio de interacción con CYP3A4 a dosis repetidas en sujetos sanos con la combinación furoato de fluticasona/ vilanterol (184/22 microgramos) y ketoconazol (400 mg, inhibidor potente del CYP3A4). La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-24) y Cmax de furoato de fluticasona en un 36% y 33%, respectivamente. El aumento de la exposición de furoato de fluticasona se asoció con una reducción del 27% en la media ponderada entre 0-24 horas del cortisol sérico. La administración concomitante aumentó la media del AUC(0-t) y Cmax de vilanterol en un 65% y 22%, respectivamente. El aumento de la exposición de vilanterol no se asoció con un aumento de los efectos sistémicos relacionados con los agonistas beta2 sobre el ritmo cardiaco o los niveles de potasio en sangre. Interacción con inhibidores del CYP2D6/ polimorfismo del CYP2D6 El umeclidinio es un sustrato del citocromo P450 2D6 (CYP2D6).

La farmacocinética de umeclidinio, en estado estacionario, se evaluó en voluntarios sanos que carecían de CYP2D6 (metabolizadores lentos). A una dosis 8 veces superior a la dosis terapéutica, no se observaron efectos en el AUC o en la Cmax de umeclidinio. A dosis 16 veces superiores a la dosis terapéutica, se observó un aumento en el AUC de umeclidinio de aproximadamente 1,3 sin verse afectada la Cmax del mismo. En base a la magnitud de estos cambios, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se administre conjuntamente furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol junto a inhibidores del CYP2D6 o cuando se administre a pacientes genéticamente deficientes en la actividad del CYP2D6 (metabolizadores lentos). Interacción con inhibidores de la glicoproteína-P Furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol son sustratos del transportador de la glicoproteína-P (P-gp). Se ha estudiado en voluntarios sanos el efecto de verapamilo (240 mg una vez al día) inhibidor de la P-gp moderado, en la farmacocinética en estado estacionario de umeclidinio y vilanterol. No se ha observado ningún efecto de verapamilo sobre la Cmax de umeclidinio o vilanterol. Se observó un aumento de aproximadamente 1,4 veces en el AUC de umeclidinio sin efecto sobre el AUC de vilanterol.

Basado en la magnitud de estos cambios, no se espera ninguna interacción medicamentosa clínicamente relevante cuando se administren conjuntamente furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol con inhibidores de la P-gp. No se han realizado estudios clínicos farmacológicos con un inhibidor específico P-gp y furoato de fluticasona. Otros antimuscarínicos de acción prolongada y agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada No se ha estudiado la administración concomitante de Trelegy con otros antagonistas muscarínicos de acción prolongada o agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada y no se recomienda ya que puede potenciar los efectos adversos (ver las secciones 4.8 y 4.9). Hipocaliemia El tratamiento concomitante de la hipocaliemia con derivados de metilxantina, esteroides o diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el posible efecto hipocaliémico provocado por los agonistas β2-adrenérgicos, por lo tanto, se deben usar con precaución (ver sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Hay datos limitados relativos al uso de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a exposiciones que no son relevantes clínicamente (ver sección 5.3). Solo se debe considerar la administración de Trelegy Ellipta en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. Lactancia Se desconoce si furoato de fluticasona, umeclidinio, vilanterol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Sin embargo, otros corticosteroides, antagonistas muscarínicos y agonistas beta2- adrenérgicos fueron detectados en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Trelegy Ellipta tras considerar el beneficio de la

lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad No hay datos sobre los efectos de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en la fertilidad humana.

Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos de furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol sobre la fertilidad femenina o masculina (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia para Trelegy Ellipta fueron nasofaringitis (7%), cefalea (5%) e infección del tracto respiratorio superior (2%).

Tabla de reacciones adversas El perfil de seguridad de Trelegy Ellipta se basa en tres estudios clínicos en fase III. El primer estudio incluye datos de seguridad de 911 pacientes con EPOC que recibieron furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol 92/55/22 microgramos una vez al día por un periodo de tiempo de hasta 24 semanas, de los cuales 210 pacientes recibieron furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol 92/55/22 microgramos una vez al día por un periodo de tiempo de hasta 52 semanas, con un comparador activo (estudio CTT116853, FULFIL). El segundo estudio incluye datos de seguridad de 527 pacientes con EPOC que recibieron furoato de fluticasona/umeclidinio/ vilanterol (92/55/22 microgramos) y 528 pacientes con EPOC que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol (92/22 microgramos) + umeclidinio (55 microgramos) una vez al día por un periodo de tiempo de hasta 24 semanas (estudio 200812). El tercer estudio incluye datos de seguridad de 4.151 pacientes con EPOC que recibieron furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol 92/55/22 microgramos una vez al día por un periodo de tiempo de hasta 52 semanas (estudio CTT116855, IMPACT), con dos comparadores activos. Si las frecuencias de las reacciones adversas difieren entre estudios, se incluye en la tabla la de mayor frecuencia. Las reacciones adversas identificadas durante estos estudios clínicos se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Para la clasificación de frecuencias se utiliza el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos Infecciones e infestaciones

Reacciones adversas

Frecuencia

Neumonía Frecuentes Infección del tracto respiratorio superior Bronquitis Faringitis Rinitis Sinusitis Gripe Nasofaringitis Candidiasis oral y orofaríngea Infección del tracto urinario Infección vírica del tracto Poco frecuentes respiratorio Trastornos del sistema nervioso Cefalea Frecuentes Trastornos oculares Visión borrosa (ver sección 4.4) No conocida Trastornos cardiacos Taquiarritmia supraventricular Poco frecuentes Taquicardia Fibrilación auricular Trastornos respiratorios, torácicos Tos Frecuentes y mediastínicos Dolor orofaríngeo Disfonía Poco frecuentes Trastornos gastrointestinales Estreñimiento Frecuentes Boca seca Poco frecuentes Trastornos musculoesqueléticos y Artralgia Frecuentes del tejido conjuntivo Dolor de espalda Fracturas Poco frecuentes Descripción de reacciones adversas seleccionadas Neumonía En un total de 1.810 pacientes con EPOC avanzada (el FEV1 medio post-broncodilatador en la selección fue del 45%, desviación estándar (SD) 13%), el 65% de los cuales habían experimentado una exacerbación moderada/grave de la EPOC durante el año anterior al inicio del estudio (estudio CTT116853), hubo una mayor incidencia de neumonía notificada (20 pacientes, 2%) en los pacientes que recibieron Trelegy Ellipta durante un periodo de hasta 24 semanas que en pacientes tratados con budesonida/formoterol (7 pacientes, <1%). La neumonía que requirió hospitalización tuvo lugar en el 1% de los pacientes que recibieron Trelegy Ellipta y <1% en los pacientes que recibieron budesonida/formoterol hasta 24 semanas. Se notificó un caso de neumonía mortal en un paciente que recibió Trelegy Ellipta. En el subgrupo de 430 pacientes tratados hasta 52 semanas, la incidencia de neumonía notificada tanto en la rama de Trelegy Ellipta como en la rama de budesonida/ formoterol fue igual al 2%. La incidencia de neumonía con Trelegy Ellipta es comparable con la observada en la rama de furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI) 100/25 de los estudios clínicos de FF/VI en EPOC. En un estudio de 52 semanas, con un total de 10.355 pacientes con EPOC y antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves en los 12 meses anteriores (el FEV1 medio post-broncodilatador en la selección fue del 46%, SD 15%) (estudio CTT116855), la incidencia de neumonía fue del 8% (317 pacientes) para Trelegy Ellipta (n=4.151), 7% (292 pacientes) para furoato de fluticasona /vilanterol (n=4.134) y 5% (97 pacientes) para umeclidinio/vilanterol (n=2.070). Se produjo neumonía mortal en 12 de los 4.151 pacientes (3.5 por 1.000 pacientes-año) que recibieron Trelegy Ellipta, en 5 de los 4.134 pacientes (1.7 por 1.000 pacientes-año) que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol y en 5 de los 2.070 pacientes (2.9 por 1.000 pacientes-año) que recibieron umeclidinio/vilanterol. Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis Es probable que la sobredosis produzca signos, síntomas o efectos adversos asociados con la acción farmacológica de los componentes por separado (por ejemplo, síndrome de Cushing, características cushingoides, supresión adrenal, disminución de la densidad mineral ósea, boca seca, alteraciones en la acomodación visual, taquicardia, arritmias, temblor, cefalea, palpitaciones, náuseas, hiperglucemia e hipocaliemia). No hay un tratamiento específico

para la sobredosis con Trelegy Ellipta. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte y si es necesario, un seguimiento apropiado. Solo se debe considerar la administración de betabloqueantes cardioselectivos cuando se produzcan efectos clínicamente relevantes debidos a una sobredosis grave de vilanterol y que no respondan a las medidas de soporte. Los betabloqueantes cardioselectivos se deben usar con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Para un manejo adicional se deben seguir las recomendaciones clínicas indicadas o las recomendaciones del Centro Nacional de Toxicología, si estuvieran disponibles. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para enfermedades respiratorias obstructivas, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluyendo combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL08. Mecanismo de acción Furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol es una combinación de un corticosteroide inhalado sintético, un antagonista de receptores muscarínicos de acción prolongada y un agonista beta2- adrenérgico de acción prolongada (ICS/LAMA/LABA). Tras la inhalación oral, umeclidinio y vilanterol actúan localmente en las vías respiratorias para producir broncodilatación por diferentes mecanismos de acción y furoato de fluticasona reduce la inflamación. Furoato de fluticasona Furoato de fluticasona es un corticosteroide con una potente actividad antiinflamatoria. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual furoato de fluticasona actúa sobre los síntomas de la EPOC. Los corticosteroides han demostrado tener una amplia variedad de acción sobre múltiples tipos de células (por ejemplo, eosinófilos, macrófagos, linfocitos) y sobre mediadores involucrados en la inflamación (por ejemplo, citoquinas y quimioquinas). Umeclidinio Umeclidinio es un antagonista de receptores muscarínicos de acción prolongada (también conocido como anticolinérgico). Umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora inhibiendo competitivamente la unión de acetilcolina a los receptores muscarínicos del músculo liso bronquial. En los estudios pre-clínicos, demuestra tener reversibilidad lenta in vitro en los subtipos de receptores muscarínicos humanos M3 y una duración de acción prolongada in vivo cuando se administra directamente en los pulmones. Vilanterol Vilanterol es un agonista selectivo beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA). El efecto farmacológico de los fármacos agonistas beta2-adrenérgicos, incluido vilanterol, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la transformación de la adenosín trifosfato (ATP) a adenosín monofosfato - 3’,5’ cíclico (AMP cíclico). El aumento en los niveles de AMP cíclico produce la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Efectos farmacodinámicos Electrofisiología cardiaca No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol sobre el intervalo QT en un estudio exhaustivo QT (TQT).

Los estudios TQT para FF/VI y umeclidinio/vilanterol (UMEC/VI) no mostraron efectos clínicamente relevantes en el intervalo QT a las dosis clínicas de FF, UMEC y VI. No se observaron efectos clínicamente relevantes en el intervalo QTc tras la revisión centralizada de los electrocardiogramas de 911 sujetos con EPOC expuestos a furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol durante un periodo de hasta 24 semanas o en el subgrupo de 210 sujetos expuestos durante un periodo de hasta 52 semanas. Eficacia clínica y seguridad La eficacia clínica de Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos), administrado una vez al día, ha sido evaluada en pacientes con diagnóstico clínico de EPOC en dos estudios controlados con el comparador activo y en un estudio de no inferioridad. Los tres estudios fueron estudios multicéntricos, aleatorizados y doble ciego que requirieron pacientes sintomáticos con una puntuación al Cuestionario de Evaluación de la EPOC (CAT) ≥10 y en tratamiento de mantenimiento de la EPOC durante al menos tres meses antes de ingresar en el estudio. FULFIL (CTT116853) fue un estudio de 24 semanas (N=1.810), con una extensión de hasta 52 semanas en un subgrupo de sujetos (n=430), que compara Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con budesonida/formoterol 400/12 microgramos (BUD/ FOR) administrado dos veces al día. Durante la selección, el FEV1 medio postbroncodilatador fue del 45% y un 65% de los pacientes notificaron antecedentes de una o más exacerbación moderada/grave el año anterior. IMPACT (CTT116855) fue un estudio de 52 semanas (N=10.355) que comparaba Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con furoato de fluticasona/vilanterol 92/22 microgramos (FF/VI) y umeclidinio/vilanterol 55/22 microgramos (UMEC/VI). Durante la selección, el FEV1 medio post-broncodilatador fue del 46% y más del 99% de los pacientes notificaron antecedentes de una o más exacerbaciones moderadas/graves el año anterior. Al comienzo del estudio, las combinaciones de medicamentos más comunes para la EPOC registradas en los estudios FULFIL e IMPACT fueron CI + LABA + LAMA (28%, 34% respectivamente), CI + LABA (29%, 26% respectivamente), LAMA + LABA (10%, 8% respectivamente) y LAMA (9%, 7% respectivamente). Estos pacientes podían haber estado tomando también otros medicamentos para la EPOC (por ejemplo, mucolíticos o antagonistas de los receptores de leucotrienos). El estudio 200812 fue un estudio de no inferioridad de 24 semanas (N=1.055) que comparaba Trelegy Ellipta (92/55/22 microgramos) con FF/VI (92/22 microgramos) +UMEC (55 microgramos), administrados de forma conjunta una vez al día como terapia de varios inhaladores en pacientes con antecedentes de exacerbaciones moderadas o graves durante los 12 meses anteriores. Función pulmonar En el estudio FULFIL los efectos broncodilatadores con Trelegy Ellipta fueron evidentes en el primer día de tratamiento y se mantuvieron durante el período de tratamiento de 24 semanas (los cambios de FEV1 desde el valor basal fueron de 90-222 ml el día 1 y de 160-339 ml en la semana 24). Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0.001) la función pulmonar (definida como cambio medio desde los valores basales del FEV1 medio postbroncodilatador en la semana 24) (ver Tabla 1) y la mejora se mantuvo en el subgrupo de pacientes que continuaron el tratamiento hasta la semana 52.

Tabla 1. Variable de función pulmonar en FULFIL Trelegy Ellipta

BUD/FOR

(N= 911)

(N=899)

Diferencia entre tratamientos (95% IC) Comparación con BUD/FOR

FEV1 valle (L) en la semana 0,142 -0,029 0,171 24, cambio medio LS respecto a los valores (0,0083) (0,0085) 0,148, 0,194 basales (SE)a FEV1= volumen espiratorio forzado en el primer segundo; L= litros; LS= mínimos cuadrados; SE= error estándar; N=número de población por intención de tratar; IC= intervalo de confianza; a Diferencia entre tratamientos estadísticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR observada también en los otros puntos de tiempo evaluados (semana 2, 4 y 12). En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0.001) la función pulmonar cuando se comparaba con FF/VI y UMEC/VI durante un periodo de 52 semanas (ver Tabla 2).

Tabla 2. Variable de función pulmonar en IMPACT Trelegy Ellipta

FF/VI

UMEC/VI

(N = 4,151) (N = 4,134) (N = 2,070)

Diferencia entre tratamientos (95% IC) Comparación Trelegy vs.

FF/VI

Comparación Trelegy vs.

UMEC/VI

FEV1 valle (L) 0,094 -0,003 0,040 0,097 0,054 en la semana 52, cambio (0,004) (0,004) (0,006) 0,085, 0,039, medio LS 0,109 0,069 respecto a los valores basales (SE)a FEV1= volumen espiratorio forzado en el primer segundo; L= litros; LS= mínimos cuadrados; SE= error estándar; N=número de población por intención de tratar; IC= intervalo de confianza; a Diferencia entre tratamientos estadísticamente significativa para FF/UMEC/VI vs. FF/VI y FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI observada también en los otros puntos de tiempo evaluados (semana 4, 16, 28 y 40). En el estudio 200812 Trelegy Ellipta fue no inferior comparado con FF/VI+UMEC, administrado con dos inhaladores, en la mejora desde los valores basales del FEV1 valle en la semana 24. El margen predefinido de no inferioridad fue de 50 ml. Exacerbaciones En el estudio IMPACT de 52 semanas, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0.001) la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves un 15% (95% IC: 10, 20) comparado con FF/VI (tasa; 0,91 vs 1,07 acontecimientos por paciente año) y un 25% (95% IC: 19, 30) comparado con UMEC/VI (tasa; 0,91 vs 1,21 acontecimientos por paciente año). En el estudio FULFIL, en base a los datos hasta 24 semanas, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p=0.002) la tasa anual de exacerbaciones moderadas/graves un 35% (95% IC: 14, 51) comparado con BUD/FOR. En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación moderada/grave y redujo significativamente (p<0.001) el riesgo de exacerbación moderada/ grave, medido como tiempo hasta la primera exacerbación, en comparación con FF/VI (14,8%; 95% IC: 9,3, 19,9) y con UMEC/VI (16,0%; 95% IC: 9,4, 22,1). En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta redujo significativamente el riesgo de exacerbación moderada/grave, comparado con BUD/FOR durante 24 semanas (33%; 95% IC: 12, 48; p=0,004). En el estudio IMPACT, el tratamiento con Trelegy Ellipta redujo la tasa anual de exacerbaciones graves (es decir, que requieren hospitalización o resultan en una muerte) en un 13% comparado con FF/VI (95% IC: -1,24; p=0,064). El tratamiento con Trelegy Ellipta redujo significativamente la tasa anual de exacerbaciones graves en un 34% comparado con UMEC/VI (95% IC: 22, 44; p<0,001). Calidad de vida relacionada con la salud Trelegy Ellipta mejoró significativamente (p<0.001) la calidad de vida relacionada con la salud (medida mediante la puntuación total del cuestionario St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) en ambos estudios, FULFIL (semana 24) cuando se compara con BUD/FOR (-2,2 unidades; 95% IC: -3,5, -1,0) e IMPACT (semana 52) cuando se compara con FF/VI (-1,8 unidades; 95% IC: -2,4, -1,1) y con UMEC/VI (-1,8 unidades; 95% IC: -2,6, -1,0). Un porcentaje mayor de pacientes que recibieron Trelegy Ellipta respondieron con una mejora clínicamente significativa en la puntuación total del SGRQ en el estudio FULFIL en la semana 24 en comparación con BUD/FOR (50% y 41%, respectivamente), odds ratios de respuesta vs no respuesta (OR) (1,41; 95% IC: 1,16, 1,70) y en el estudio IMPACT en la semana 52 en comparación con FF/VI y UMEC/VI (42%, 34% y 34%, respectivamente), OR vs FF/VI (1,41; 95% IC: 1,29, 1,55) y OR vs UMEC/VI (1,41; 95% IC: 1,26, 1,57); donde todas las comparaciones entre tratamientos fueron estadísticamente significativas (p<0,001). En el estudio FULFIL, la proporción de pacientes que fueron respondedores al CAT (definido como dos unidades por debajo de valores basales o menores) en la semana 24, fue significativamente mayor (p<0,001) en pacientes tratados con Trelegy Ellipta en comparación con BUD/FOR (53% vs 45%; OR 1,44; 95% IC: 1,19, 1,75). En el estudio IMPACT, la proporción de pacientes que fueron respondedores al CAT en la semana 52, fue significativamente mayor (p<0,001) en pacientes tratados con Trelegy Ellipta (42%) en comparación con FF/VI (37%; OR 1,24; 95% IC: 1,14, 1,36) y UMEC/VI (36%; OR 1,28; 95% IC: 1,15, 1,43). Alivio de los síntomas La dificultad para respirar fue medida usando la puntuación focal del Índice Transicional de Disnea (TDI) en la semana 24 para el estudio FULFIL y en la semana 52 para el estudio IMPACT (subgrupo de pacientes, n=5.058). En el estudio FULFIL la proporción de respondedores de acuerdo a TDI (definido como al menos 1 unidad), fue significativamente mayor (p<0,001) para Trelegy Ellipta en comparación con BUD/FOR (61% vs 51%; OR 1,61; 95% IC:1,33, 1,95). En el estudio IMPACT la proporción de respondedores también fue significativamente mayor (p<0,001) para Trelegy Ellipta (36%) en comparación con FF/VI (29%; OR 1,36; 95% IC:1,19, 1,55) y UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95% IC:1,13, 1,57). En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta mejoró los síntomas diarios de la EPOC evaluados mediante la escala E-RS: puntuación total EPOC, comparado con BUD/FOR (disminución de ≥2 unidades desde la linea base). La proporción de respondedores durante las semanas 21-24 fue significativamente superior (p<0,001) para pacientes tratados con Trelegy Ellipta en comparación con BUD/FOR (47% vs 37% respectivamente; OR 1,59; 95% IC:1,30, 1,94). Uso de medicación de rescate En el estudio FULFIL, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0,001) el uso de medicación de rescate entre las semanas 1-24 en comparación con BUD/FOR (diferencia entre tratamientos: -0,2 aplicaciones por día; 95% IC: -0,3, -0,1). En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta redujo significativamente (p<0,001) el uso de medicación de rescate (aplicaciones por día) en cada uno de los periodos de 4 semanas en comparación con FF/VI y UMEC/VI. En las semanas 49-52, la diferencia entre tratamientos fue de -0,28 (95% IC: -0,37, -0,19) cuando se compara con FF/VI y -0,30 (95% IC: -0,41, -0,19) con UMEC/VI. Despertares nocturnos En el estudio IMPACT, Trelegy Ellipta redujo de forma estadísticamente significativa la media del número de despertares nocturnos debido a la EPOC en comparación con FF/VI (-0,05; 95% IC: -0,08, -0,01; p=0,005) y con UMEC/VI (-0,10; 95% IC: -0,14, -0,05; p<0,001) entre las semanas 49 y 52. Se observaron reducciones significativas a lo largo del resto de puntos de tiempo para UMEC/VI (p<0,001) y para todos a excepción de dos puntos de tiempo para FF/VI (p≤0,021). Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Trelegy Ellipta en todos los grupos de la población pediátrica en EPOC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Cuando furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol son administrados en combinación por vía inhalatoria desde un único inhalador a sujetos sanos, la farmacocinética de cada componente fue similar a aquellas observadas cuando cada sustancia activa era administrada ya sea como la combinación de furoato de fluticasona/ vilanterol o como la combinación de umeclidinio/vilanterol o como umeclidinio en monoterapia. Análisis farmacocinéticos de población de FF/UMEC/VI fueron llevados a

cabo usando un conjunto de datos farmacocinéticos combinados de los tres estudios clínicos en fase III en 821 pacientes con EPOC. Niveles sistémicos de fármaco de FF, UMEC y VI (estado estacionario de Cmax y AUC), tras la administración de FF/UMEC/VI en un inhalador (triple combinación) estuvieron en el rango de aquellos observados tras FF/ VI+UMEC con dos inhaladores, las combinaciones dobles (FF/VI y UMEC/VI), así como con los inhaladores individuales (FF, UMEC y VI). Un análisis de la covarianza mostró un aclaramiento aparente superior para FF (42%) cuando se compara FF/VI con FF/UMEC/VI; sin embargo, no se considera clínicamente relevante. Absorción Furoato de fluticasona Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de furoato de fluticasona se alcanzó a los 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta de furoato de fluticasona cuando se administra como furoato de fluticasona/vilanterol por vía inhalatoria fue de 15,2%, principalmente por la absorción de la fracción inhalada de la dosis distribuida al pulmón, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de furoato de fluticasona/ vilanterol inhalado, el estado estacionario se alcanzó a los 6 días con una acumulación de 1,6 veces. Umeclidinio Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/ umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de umeclidinio se alcanzó a los 5 minutos.

La biodisponibilidad absoluta de umeclidinio administrado por vía inhalatoria fue de promedio del 13%, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de umeclidinio inhalado, el estado estacionario se alcanzó entre los días 7 y 10, con una acumulación de 1,5 a 2 veces. Vilanterol Tras la administración por vía inhalatoria de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax de vilanterol se alcanzó a los 7 minutos. La biodisponibilidad absoluta de vilanterol administrado por vía inhalatoria fue del 27%, con una contribución inapreciable de la absorción oral. Después de la administración de dosis repetidas de umeclidinio/vilanterol inhalado, el estado estacionario se alcanzó a los 6 días, con una acumulación de 1,5 veces.

Distribución Furoato de fluticasona Tras la administración intravenosa de furoato de fluticasona a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 661 litros. Furoato de fluticasona tiene una baja asociación con los glóbulos rojos. La unión a proteínas plasmáticas in vitro de furoato de fluticasona en plasma humano fue alta, con un promedio >99,6%. Umeclidinio Tras la administración intravenosa de umeclidinio a sujetos sanos, el volumen medio de distribución fue de 86 litros. La unión a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio de 89%. Vilanterol Tras la administración intravenosa de vilanterol a sujetos sanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 165 litros. Vilanterol tiene una baja asociación con los glóbulos rojos. La unión a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio de 94%.

Biotransformación Furoato de fluticasona Estudios in vitro, muestran que furoato de fluticasona se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato del transportador P-gp. La principal ruta metabólica de furoato de fluticasona es la hidrólisis del grupo carbotiato S-fluorometil a metabolitos con una actividad corticosteroidea significativamente reducida. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Umeclidinio En estudios in vitro se observó que umeclidinio se metaboliza principalmente por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y que es sustrato del transportador P-gp. Las principales rutas metabólicas de umeclidinio son la oxidativa (hidroxilación, O-desalquilación) seguida de la conjugación (glucuronidación, etc.), dando lugar a una variedad de metabolitos con actividad farmacológica reducida o metabolitos para los que la actividad farmacológica no se ha establecido. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Vilanterol Estudios in vitro, muestran que vilanterol se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato del transportador P-gp. Las principales rutas metabólicas de vilanterol son la O-desalquilación a una serie de metabolitos con actividad beta1- y beta2 agonista adrenérgico reducida de forma significativa. Los perfiles de metabolismo plasmático tras la administración oral de vilanterol en estudios humanos de radiomarcaje fueron consistentes con un alto metabolismo de primer paso. La exposición sistémica a los metabolitos es baja. Eliminación Furoato de fluticasona La semivida plasmática aparente de eliminación de furoato de fluticasona tras una administración inhalada de furoato de fluticasona/vilanterol, fue, de promedio, 24 horas. Tras la administración intravenosa, la fase de semivida plasmática de eliminación fue de promedio 15,1 horas. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático fue de 65,4 litros/hora. La excreción urinaria representó aproximadamente el 2% de la dosis intravenosa administrada. Tras la administración oral, furoato de fluticasona se eliminó en humanos principalmente mediante metabolismo a través de metabolitos que se excretan casi exclusivamente en las heces, con <1% de la dosis radioactiva recuperada eliminada en la orina. Umeclidinio La semivida plasmática de eliminación de umeclidinio tras una administración inhalada durante 10 días fue, de promedio, 19 horas, con un 3% a un 4% de sustancia activa excretada sin cambios en orina en estado estacionario. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático fue de 151 litros/hora. Tras la administración intravenosa, aproximadamente el 58% de la dosis administrada con radiomarcadores fue excretada en las heces y aproximadamente el 22% de la dosis administrada con radiomarcadores fue excretada en orina. La excreción de la materia relacionada con el fármaco en las heces tras la dosis administrada por vía intravenosa indica secreción biliar. Tras la administración oral, el 92% de la dosis administrada con radiomarcadores fue eliminada principalmente por las heces.

Menos del 1% de la dosis oral administrada (1% de la dosis radiactiva recuperada) fue excretada en orina, lo que sugiere una absorción inapreciable tras administración oral.

Vilanterol La semivida plasmática de eliminación de vilanterol tras una administración inhalada durante 10 días fue, de promedio, 11 horas. Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de vilanterol fue de 108 litros/hora. Tras la administración oral de vilanterol radiomarcado, el 70% del radiomarcado fue excretado en orina y el 30% en heces.

La principal vía de eliminación de vilanterol fue por metabolismo seguido de la excreción de los metabolitos en orina y heces. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Los efectos de la edad sobre la farmacocinética de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol fueron evaluados en el análisis farmacocinético de población. No se observaron efectos clínicamente relevantes que requieran ajuste de dosis. Insuficiencia renal No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en sujetos con insuficiencia renal. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios con furoato de fluticasona/ vilanterol y umeclidinio/vilanterol que mostraron que no había evidencia de aumento en la exposición sistémica de furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol. Se llevaron a cabo estudios in vitro de unión a proteínas entre sujetos con insuficiencia renal grave y voluntarios sanos, y no se observó evidencia clínicamente significativa de alteración en la unión a proteínas. No se han estudiado los efectos en hemodiálisis. Insuficiencia hepática No se ha evaluado el efecto de furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol en sujetos con insuficiencia hepática. Sin embargo, se han llevado a cabo estudios con furoato de fluticasona/vilanterol y umeclidinio/vilanterol. El componente furoato de fluticasona/vilanterol de Trelegy Ellipta se evaluó en pacientes con todos los grados de gravedad de insuficiencia hepática (Child-Pugh A, B o C). Se observó una exposición sistémica hasta tres veces mayor para furoato de fluticasona en pacientes con insuficiencia hepática moderada (FF

184 microgramos); por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática grave recibieron la mitad de la dosis (FF 92 microgramos). A esta dosis no se observaron efectos en la exposición sistémica. Por lo tanto, se recomienda tener precaución en casos de insuficiencia hepática de moderada a grave, pero no se recomienda un ajuste de dosis específico basado en la función hepática. No hubo un aumento significativo en la exposición sistémica al vilanterol. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no mostraron evidencia de un aumento en la exposición sistémica a umeclidinio o vilanterol (Cmax y AUC). Umeclidinio no ha sido evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Otras poblaciones especiales Se ha evaluado también en el análisis farmacocinético de población el efecto de la raza, el género y el peso en la farmacocinética de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol. En 113 sujetos del este asiático con EPOC (herencia japonesa y del este asiático), que recibieron FF/UMEC/VI en un único inhalador (27% de los sujetos), el AUC(SS) estimada de furoato de fluticasona fue de un promedio de 30% superior en comparación con sujetos caucásicos. Sin embargo, este aumento de exposición sistémica permanece por debajo del umbral de la reducción inducida por FF del cortisol en suero y orina y no se considera clínicamente relevante. No hubo efectos de raza en los parámetros farmacocinéticos de umeclidinio o vilanterol en sujetos con EPOC. No se observaron diferencias clínicamente relevantes, que requieran ajuste de dosis en base a la raza, género o peso en las exposiciones sistémicas con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol.

En cuanto a otras características del paciente, un estudio con metabolizadores lentos de CYP2D6 no mostró evidencia de un efecto clínicamente significativo del polimorfismo genético de CYP2D6 sobre la exposición sistémica a umeclidinio. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los efectos farmacológicos y toxicológicos observados con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol en los estudios no clínicos fueron aquellos típicamente asociados con glucocorticoides, antagonistas de los receptores muscarínicos o agonistas de receptores beta2 adrenérgicos. La administración combinada de furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol a perros no conllevaba ninguna nueva toxicidad significativa o cualquier exacerbación importante de los resultados esperados asociados con furoato de fluticasona, umeclidinio o vilanterol solo. Genotoxicidad y carcinogenicidad Furoato de fluticasona Furoato de fluticasona no resultó genotóxico en una batería estándar de estudios, ni carcinogénico en estudios de inhalación a tiempo real realizados en ratas o ratones a exposiciones de 1,4 o 2,9 veces, respectivamente, a la dosis diaria de 92 microgramos de furoato de fluticasona observada en humanos, basada en el AUC. Umeclidinio Umeclidinio no resultó genotóxico en una batería estándar de estudios, ni carcinogénico en estudios de inhalación a tiempo real realizados en ratones o ratas a exposiciones ≥20 o ≥17 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 55 microgramos de umeclidinio, respectivamente, basada en el AUC Vilanterol Vilanterol (como α-fenilcinamato) y el ácido trifenilacético no resultaron genotóxicos, lo cual indica que vilanterol (como trifenatato) no representa un peligro genotóxico para los humanos. De acuerdo con los resultados identificados en otros agonistas beta2, en los estudios de inhalación a tiempo real vilanterol trifenatato produjo efectos proliferativos en el aparato reproductor de ratas y ratones hembras y en la glándula pituitaria de las ratas. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ratas o ratones expuestos a dosis 0,9 o 22 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 22 microgramos de vilanterol, respectivamente, en base al AUC. Toxicidad para la reproducción Furoato de fluticasona, umeclidinio y vilanterol no tienen ningún efecto adverso sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas. Furoato de fluticasona El furoato de fluticasona no resultó teratogénico en ratas ni conejos, pero produjo retraso en el desarrollo en ratas y produjo abortos en conejos a dosis tóxicas para la madre. No se observaron efectos sobre el desarrollo en ratas expuestas a dosis aproximadamente 6,6 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 92 microgramos, basada en el AUC. Furoato de fluticasona, no tiene efectos adversos en el desarrollo pre y post-natal en ratas. Umeclidinio Umeclidinio no resultó teratogénico en ratas o conejos. En un estudio pre y post-natal, la administración subcutánea de umeclidinio a ratas dio como resultado un menor incremento en el peso corporal de la madre y en el consumo de alimentos y un ligero descenso del peso corporal antes del destete de las crías en madres que recibieron dosis de 180 microgramos/kg/día (aproximadamente 61 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 55 microgramos

de umeclidinio, basada en el AUC). Vilanterol Vilanterol no resultó teratogénico en ratas. En estudios de inhalación en conejos, vilanterol produjo efectos similares a los que se observaban en otros agonistas adrenérgicos beta2 (paladar hendido, párpados abiertos, fusión esternebral y malrotación/flexión de extremidades). Cuando se administró por vía subcutánea no hubo efectos a exposiciones 62 veces la exposición clínica humana a la dosis diaria de 22 microgramos, basada en el AUC. Vilanterol no tiene efectos adversos en el desarrollo pre y post-natal en ratas. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Lactosa monohidrato Estearato de magnesio. 6.2 Incompatibilidades No procede. 6.3 Periodo de validez 2 años. Periodo de validez tras la apertura de la bandeja: 6 semanas. 6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30ºC. Si se conserva en nevera, se debe permitir que el inhalador alcance la temperatura ambiente durante al menos una hora antes de su uso. Mantener el inhalador dentro de la bandeja sellada para protegerlo de la humedad y solo retirar la tapa inmediatamente antes de su primer uso. Escribir la fecha en la que el inhalador se debe desechar en el espacio designado para ello, que aparece en la etiqueta del inhalador y en la caja. La fecha se debe anotar tan pronto como el inhalador se saque de la bandeja.

6.5 Naturaleza y contenido del envase El inhalador Ellipta está formado por un cuerpo de plástico gris claro, un protector de la boquilla beis y un contador de dosis, envasado en una bandeja de aluminio laminada que contiene una bolsa desecante de sílica gel. La bandeja está sellada con una tapa de aluminio desplegable. El inhalador es un dispositivo multi-componente compuesto de polipropileno, polietileno de alta densidad, polioximetileno, polibutileno tereftalato, acrilonitrilo butadieno estireno, policarbonato y acero inoxidable. El dispositivo inhalador contiene dos tiras de blíster de aluminio laminado que liberan un total de 14 o 30 dosis (14 o 30 días de tratamiento). Cada blíster de una de las tiras contiene furoato de fluticasona y cada blíster de la otra tira contiene umeclidinio (como bromuro) y vilanterol (como trifenatato). Tamaños de envases de 14 o 30 dosis por inhalador. Envase clínico de 90 dosis (3 envases de 30 dosis por inhalador). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación Tras la inhalación, los pacientes se deben enjuagar la boca con agua sin tragarla. El inhalador Ellipta contiene unidosis y está listo para usar. El inhalador está envasado en una bandeja que contiene una bolsa con desecante para reducir la humedad.

La bolsa de desecante se debe tirar y no se debe abrir, ingerir o inhalar. Se debe advertir al paciente que no abra la bandeja hasta que esté preparado para inhalar la dosis. Cuando se saca el inhalador por primera vez de la bandeja sellada, estará en la posición ‘cerrado’. La fecha de “desechar el” se debe escribir en el espacio designado para ello en la etiqueta del inhalador y en la caja. La fecha se debe escribir tan pronto como el inhalador se saque de la bandeja. La fecha de “desechar el” es de 6 semanas desde la fecha de apertura de la bandeja. Después de esta fecha, el inhalador se debe desechar. La bandeja se puede desechar después de la primera apertura. Si la tapa del inhalador se abre y se cierra sin que se inhale el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida quedará retenida de forma segura dentro del inhalador, pero no estará disponible para ser inhalada. No es posible administrar de forma accidental una dosis adicional o una dosis doble mediante una inhalación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublín 24 Irlanda 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/17/1236/001 EU/1/17/1236/002 EU/1/17/1236/003 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 15 de Noviembre de 2017 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 10/2019 CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN Con receta médica. Aportación reducida. Cupón precinto con visado de inspección. CONDICIONES DE LA PRESTACIÓN FARMACÉUTICA DEL SERVICIO NACIONAL DE SALUD Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. PRECIOS Trelegy Ellipta 92 microgramos/55 microgramos/ 22 microgramos polvo para inhalación (unidosis). 30 dosis. PVL: 53,50 € PVP: 80,31 € PVP IVA: 83,52 € La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.