Лікарське рослинництво: від досвіду минулого до новітніх технологій: матеріали четвертої Міжнародної науково–практичної інтернет–конференції. – Полтава, 14-15 травня 2015 р.
УДК: 547.972 Музычкина Р.А., д.х.н., профессор, Корулькин Д.Ю., д.х.н., профессор Казахский национальный университет им. аль-Фараби, Алматы, Казахстан БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИРОДНЫХ И МОДИФИЦИРОВАННЫХ АНТРАХИНОНОВ Ключевые слова: антрахиноны, биологическая активность, фармакофорная группа. Химиотерапевтические и фармакологические испытания и опыт народной медицины показали, что индивидуальные природные антрахиноны и их синтетические аналогии обладают разносторонней физиологической активностью, причем наибольший эффект отмечен у гликозидированных моно-, димерных и восстановленных форм и у антрациклиновых антибиотиков. Окисленные формы агликонов проявляют, в зависимости от дозы, вяжущий и/или слабительный эффект, умеренное противоопухолевое, противовоспалительное, антибактериальное и радиозащитное действие [1]. Выявлена рострегулирующая активность хризофанола в отношении пищевых растений и гормональная - в отношении вики. Стимулирующий эффект на корнеобразование у кресса отмечен у хинализарина и хинизарина. Причем эти и некоторые другие оксиантрахиноны проявляют в этом отношении большую активность, чем использующиеся в настоящее время гетероауксин, юглон и др. Для повышения урожайности культурных растений, в том числе пищевых, предложено вносить в почву или обрабатывать наземные части растений 1,2-антрахиноном или гексаокси-, пентаокси- и 1,4-диоксиантрахинонами. Исследованы гетеропролитические свойства оксиантрахинонов; на основе 1-бисантрахинонов предложен гербицид для борьбы с водной растительностью. 3-Пропил-1,6,8-триоксиантрахинон в концентрации 1,5–7 г/мл проявляет активность против грамположительных бактерий. Ализарин и его производные обладают нефролитическим действием. Исследовано влияние реина на реакции переноса электронов в гомогенатах, интактных и разрушенных митохондриях печени и почек и установлено, что он активно блокирует окисление субстратов с участием НАД. Митохондриальная активность антрахинонов, антронов, антронолей и гликозидов может быть основой проявления как слабительного, так и антипсориатического эффекта. Так, препарат «Дитранол» (1,8-диоксиантранол) затрудняет кислородное питание и клеточное деление в псориатической эпидерме, ингибирует энзим глюко-6фосфатдегидрогеназы, фосфофруктогеназу и другие энзимы, что указывает на его митохондриальное воздействие [2]. Реин, алоэ-эмодин и эмодин ингибируют лактатдегидрогеназу, а эмодин, фисцион и их 8-гликозиды ингибируют протеин и тирозинкеназу. Кроме того, указано на возможность использования реина при лечении артрита. 1,2,4,6,8-пентаоксиантрахинон показал высокую противоопухолевую активность в отношении карциномы Творта. Эмодин и реин угнетают рост меланомы на 76%, эмодин тормозит рост рака молочной железы, а реин - развитие асцитного рака Эрлиха. Сочетание оксиантрахинонов с эрготеином при цитостатической терапии позволяет снижать токсические эффекты. Антибактериальным и противоопухолевым действием обладает природный антибиотик 289 F. Высокая антибактериальная активность показана на 26 штаммах различных патогенных бактерий, вызывающих заболевания сибирской язвой, сенной лихорадкой, дифтерией, дизентерией и др. Производные антрахинона угнетают рост стрептококков и стафилококков. 2-Изопренилэмодин и его димерная форма, продуцируемые Streptomyces используют как антилейкемические средства. Для лечения опухолей и вирусных заболеваний, в том числе СПИД,
231
Лікарське рослинництво: від досвіду минулого до новітніх технологій: матеріали четвертої Міжнародної науково–практичної інтернет–конференції. – Полтава, 14-15 травня 2015 р.
запатентованы карминовая кислота и ее гликозиды, хингидрон и -3 тетраоксиантрахиноны в концентрации ~ 10 моль/л. Антрахиноны типа алоэ-эмодина, алоина, хризофанола и др. используют в составе косметических препаратов по уходу за кожей и волосами. Для лечения лишаев предложен β-Д-глюкопиранозил-1,3,6,7-тетраоксиантрон. Алоэ-эмодин и другие антрахиноны оказывают вируцидное действие на вирус простого лишая. В качестве антимикробных средств используют хризофанол, фисцион, их метоксипроизводные, а также книфолон, известный у многих народностей Африки [1]. В качестве антидепрессантов используют разные лекарственные формы норсолориновой кислоты, получаемой из Emericella navahoerisis [1]. Лаккаевые, карминовые кислоты и болетол предложено использовать в качестве природных пищевых красителей, а также, вследствие их низкой токсичности, в качестве средств, потенцирующих действие химиотерапевтических препаратов и антибиотиков, подавляющих иммунологические реакции, возникающие в ответ на введение кортикостероидов и противораковых средств. Алое-эмодин, хризофанол, фисцион и другие оксиантрахиноны используют при болевой симптоматике при лечении ожогов [2]. Синтетические производные антрахинона также обладают чрезвычайно широким спектром биологической активности. Так, незамещенный 9,10-антрахинон оказался активным репеллентом, защищающим цветы, плоды и, особенно, почки от поедания птицами. Полусинтетические аналоги алоина и алоэ-эмодина с эфирами карбоновых кислот предотвращают образование меланина. Антиаллергическим действием обладают 9-аминоалкокси-, 9,10-дигидроэтаноантрацены. Спазмолитическую, седативную, гипотензивную и противоопухолевую активность проявляют R-имиды этаноантрацен-карбоновых кислот и их четвертичные аммониевые соли. Многие азотсодержащие производные антрахинона - активные ингибиторы аминопептидаз. Антигистаминным, противокашлевым и противорвотным действием обладают N-окиси-9-NН-9,10-дигидро-9,10-этаноантраценов и их соли с кислотами, аналогичным и местноанестезирующим действием обладают эфиры этанодигидроантронолов-9, а антрацены этого типа проявляют диуретический эффект и облегчают кашель. Ингибиторами функций нуклеиновых кислот являются бисантрациклины, высоким противоопухолевым действием обладают 7-дезокси- и 7-Оалкилпроизводные антрациклинов, производные их с диолами, кислотами, оксимы, гидразоны, амино-, алкиламинопроизводные и др. Изучение биоактивности продуктов широкой модификации структур природных антрациклинов показало, что незначительные изменения в структуре приводят к значительным изменениям терапевтической активности. Например, при восстановлении С=О групп даунорубицина получен дигидродаунорубицин (дуборимицин) с более высокой противоопухолевой активность, а его 14ацилоксипроизводные проявляют цитостатический эффект. Для снижения побочных эффектов при лечении первичных и вторичных новообразований в печени, предложен прием доксорубицина в липосомы. В таком виде препарат пригоден для внутривенного введения. Аналогично предложено использовать стерильные растворы солей антрациклинглюкозидов с рН 2.5-4.0. В ряде работ указывается на общность характера противоопухолевого действия антрациклиновых антибиотиков и бисаминоалкиламиноили гидроксиаминопроизводных антрахинона. Особенно активны в этом отношении аминозамещенные типа 1,4-NHR-, NHR(OH) 2 - и 1,4-аминоалкокси-аминопроизводные, отличающиеся меньшей токсичностью, образованием более прочных комплексов с ДНК и избирательностью в отношении опухолей мозга. Оксиаминоантрахиноны более активны против солидных опухолей, в отношении которых антрациклины не эффективны. Например, «Митоксантрон» (1,4-дигидрокси-5,8-бис-[2,2гидроксиэтиламиноэтиламино]-9,10-антрацендион дигидрохлорид) рекомендован для 232
Лікарське рослинництво: від досвіду минулого до новітніх технологій: матеріали четвертої Міжнародної науково–практичної інтернет–конференції. – Полтава, 14-15 травня 2015 р.
использования как в химио-, так и радиотерапии опухолей. При конденсации природного хинизарина с алкилендиаминами или с 2,3-дигидро-1,4,5,8-тетраокси-1,10антрацендионом получено более 60 бис-(алкил-аминоалкиламино)-9,10антрацендионов и их 2,3-дигидропроизводных, обладающих высокой активностью против лейкемии и солидной опухоли мышей, а в отношении меланомы В-16, лейкемии Р-388 и LLS они в 4-10 раз увеличивают продолжительность жизни; их сила и терапевтический индекс равен или превышает адриамицин, циклофосфамид, даунорубицин, метотрексат и др., используемые в медицине средства. Производные тиокарбамоилгетероциклоантрахинона тормозят рост лейкемических клеток и рост твердых опухолей. В качестве противоопухолевых препаратов предложены составы на основе 1,8,9-триацетоксиантрацена. Антилейкемической активностью обладают производные хризофанола и эмодина, способные выступать в качестве алкилирующих агентов. Алкил- и диалкиламинопроизводные хризофанола ингибирующие гомоизомеразу, предложены для лечения рака [3]. Для лечения паркинсонизма патентуются препараты на основе дигидроантраценов. 2,6-Бис-(аминоацетиламино)-антрахиноны, а их соли с кислотами обладают противовирусным действием, амидины 2,6- и 2,7-оксиантрахинонов обладают энтамебной активностью и противовоспалительным действием. 1-Окси-2(N,N-диметиламинометил)-антрахинон предложено использовать для лечения артритов. Антрахинонкарбаматы, гидразосоединения, некоторые азопроизводные обладают гербицидным действием, 2-нитро-9,10-дигидро-9,10-этаноантраценальдегид и его производные обладают психотропным и антидепрессантным действием. Оксимы антрона, хризофанола, фисциона, эмодина, реина и др. используют как перистальтические стимуляторы; антигельминтное действие отмечено у 1,5,6,7,8пентаокси-3-метил-, 1,5,8-триокси-3-метил-, 1,5-диокси-3-метилантрахинонов; вирицидную активность проявляют бис-(аминоалкилсульфомаил)-антрахиноны и их соли с кислотами. Средством борьбы с шистозоматозами могут быть диалкиламино-алкиламинопроизводные антрахинона. Действуют на центральную нервную систему и являются антагонистами кокаина и мескалина, гистамина и ацетилхолина производные метиламинометил-9,10- этаноатраценов и их соли [3]. Иммунологическую активность проявляют производные антрахинона с азотсодержащим гетерокольцом. Противоопухолевыми иммуностимуляторами являются О-диэтиламиноэтилпроизводные ди- и полиоксиантрахинонов, в частности эфир ализарина, а производные оксикарбоновых кислот и их гликозиды усиливают иммунизирующее действие. Антиэстрагенные свойства проявляют замещенные бенз/а/антрацен 3,9-диолы, а полисульфонаты сеннозидов А и В, подавляют комплементарную систему теплокровных животных. Аминоэфиры ряда антрахинонов обладают антиаллергическим действием, оксимы и алкиламинопроизводные антрахинонов и нафтохинонов проявляют амебицидную, радиосенсибилизирующую, и бактериостатическую активность, S-содержащие производные антрахинонов являются радиопротекторами, а соединения антрахинона, содержащие заместители с непредельной связью, действуют на центральную нервную систему. Многие природные и синтетические хиноны, обладают высокой антимикробной активностью, которая, как полагают, обусловлена наличием в их молекуле карбонильных групп, а также способностью этих веществ образовывать водородные связи. В качестве примеров изучения антимикробных свойств хинонов можно привести исследования, проведенные с антрахинонами (тектохинон, пурпурин, эмодин, реин, суммарные антрагликозидные препараты и т.д.). Антимикробная активность отмечена у производных 9,10-гидразонов и 1-окси 4-аминоантрахинонов [3].
233
Лікарське рослинництво: від досвіду минулого до новітніх технологій: матеріали четвертої Міжнародної науково–практичної інтернет–конференції. – Полтава, 14-15 травня 2015 р.
Таким образом, даже из краткого обзора биологического действия природных и модифицированных антрахинонов очевидна актуальность культивации антраценсодержащих растений, разработки селективных методов выделения веществ этого структурного типа из растительного сырья, методологии их идентификации и выявления взаимосвязи «структура - биоактивность». Библиография. 1. Мypавьева Д.А., Cамылина И.А., Якoвлев Г.П. Фаpмакогнозия. - М.: Мeдицина, 2002. - 656 с. 2. Музычкина Р.А. Природные антрахиноны. Биологические свойства и физикохимические характеристики. – М.: Фазис, 1998. - 864 с. 3. Muzychkina R.А., Korulkin D.Yu. The modified anthraquinones. - Almaty: Globus CBB, 2014. – 678 p.
234