Oralne manifestacije sistemskih bolesti by SFZG-UNIZG

Sveučilište u Zagrebu

LIŠ

TE U ZA G

S TO

SVE

ČI

Ivan Alajbeg Ana Badovinac Neven Baršić Darko Božić Ivana Čuković-Bagić Neven Ljubičić Marinka Mravak-Stipetić Marko Nikolić Hrvoje Pintarić Darije Plančak Ivan Puhar Mirna Šitum Višnja Škerk Domagoj Vražić Orjena Žaja

1948 KU O ŠK I FA

Sveučilište u Zagrebu STOMATOLOŠKI FAKULTET

Ivan Alajbeg, Ana Badovinac, Neven Baršić, Darko Božić, Ivana Čuković-Bagić, Neven Ljubičić, Marinka Mravak-Stipetić, Marko Nikolić, Hrvoje Pintarić, Darije Plančak, Ivan Puhar, Mirna Šitum, Višnja Škerk, Domagoj Vražić, Orjena Žaja

ORALNE MANIFESTACIJE SISTEMSKIH BOLESTI

MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U ZAGREBU ORALNE MANIFESTACIJE SISTEMSKIH BOLESTI SVEUČILIŠTE U ZAGREBU STOMATOLOŠKI FAKULTET BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI ORALNE MANIFESTACIJE SISTEMSKIH BOLESTI

Nakladnik Sveučilište u Zagrebu Stomatološki fakultet Stručni urednik Prof.dr.sc. Hrvoje Brkić Recenzenti Akademik Zvonko Kusić, Hrvatska akademija znanosti i umjetnosti Akademik Vjekoslav Jerolimov, Hrvatska akademija znanosti i umjetnosti Lektorica Ksenija Trajbar, profesor Grafička priprema i tisak Tiskara Rotim i Market Dizajn naslovnice Jana Žiljak Vujić

tiskana: ISBN 978-953-7781-06-4 elektronička: ISBN 978-953-7781-07-1

Korištenje naziva sveučilišni priručnik odobreno je: Odlukom Senata Sveučilišta u Zagrebu, klasa: 032-01/14-01/55; ur. Broj: 380-061/117-15-2, na sjednici održanoj 18. veljače 2015. (Manualia universitatis studiorum Zagrabiensis).

ORALNE MANIFESTACIJE SISTEMSKIH BOLESTI Ivan Alajbeg Ana Badovinac Neven Baršić Darko Božić Ivana Čuković-Bagić Neven Ljubičić Marinka Mravak-Stipetić Marko Nikolić Hrvoje Pintarić Darije Plančak Ivan Puhar Mirna Šitum Višnja Škerk Domagoj Vražić Orjena Žaja

Zagreb, 2015.

Izv. prof. dr. sc. Ivan Alajbeg, dr. med. dent. specijalist oralne medicine Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za stomatologiju KBC-a Zagreb Zavod za oralnu medicinu

Dr. sc. Ana Badovinac, dr. med. dent. specijalist parodontologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Zavod za parodontologiju

Dr sc. Neven Baršić, dr. med. specijalist internist, asistent-novak Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za unutarnje bolesti KBC-a Sestre milosrdnice Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju

Doc. dr. sc. Darko Božić, dr. med. dent. specijalist parodontologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Zavod za parodontologiju

Prof. prim. dr. sc. Ivana Čuković-Bagić, dr. med. dent. specijalist dječje i preventivne stomatologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za stomatologiju KBC-a Zagreb Zavod za dječju i preventivnu stomatologiju

Prof. dr sc. Neven Ljubičić, dr. med. specijalist internist, uži specijalist gastroenterologije i hepatologije Stomatološki i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Gostujući profesor Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju Klinike za unutarnje bolesti KBC-a Sestre milosrdnice Prof. dr. sc. Marinka Mravak-Stipetić, dr. med. dent. specijalist oralne i dentalne patologije s parodontologijom Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za stomatologiju KBC-a Zagreb Klinički zavod za oralnu medicinu

Dr. sc. Marko Nikolić, dr. med. specijalist internist, subspecijalist gastroenterologije, hepatologije i kliničke prehrane, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zavod za gastroenterologiju i hepatologiju Klinike za unutarnje bolestiKBC-a Sestre milosrdnice Prof. dr. sc. Hrvoje Pintarić specijalist internist, uži specijalist kardiologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za unutarnje bolesti KBC-a Sestre milosrdnice

Prof. dr. sc. Darije Plančak specijalist parodontologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Klinika za stomatologiju KBC-a Zagreb Zavod za parodontologiju Dr. sc. Ivan Puhar, dr. med. dent. specijalist parodontologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Zavod za parodontologiju

Prof. dr. sc. Mirna Šitum, prim. dr. med. član suradnik Razreda za medicinske znanosti Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti, predstojnica Klinike za kožne i spolne bolesti KBC-a Sestre milosrdnice i pročelnica Katedre za dermatologiju i venerologiju Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i Visoke zdravstvene škole u Zagrebu Prof. dr. sc. Višnja Škerk, dr. med. Klinika za infektivne bolesti Dr. Fran Mihaljević Zavod za urogenitalne infekcije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Domagoj Vražić, dr. med. dent. specijalist parodontologije Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu Zavod za parodontologiju

Prim. dr. sc. Orjena Žaja, dr. med. specijalist pedijatrije, subspecijalist pedijatrijske gastroenterologije Zavod za pedijatrijsku gastronterologiju, hepatologiju i poremećaje prehrane Klinike za pedijatriju KBC-a Sestre milosrdnice

POPIS KRATICA AAP

- Američka akademija za pedijatriju

ACTH

- adrenokortikotropni hormon

ACUD

- arterosklerotska kardiovaskularna bolest

AN - Anoreksija nervoza ARS

- akutni retrovirusni sindrom

ASC - akutni koronarni sindrom ASK - Acetilsalicilna kiselina BN

- Bulimija nervoza

BPAG

- antigen buloznog pemfigoida

CAD

- koronarna arterijska bolest

CRP

- C-reaktivni protein

DES - donji ezofagealni sfinkter DLE

- diskoidni eritemski lupus

DSM - poremećaji u jedenju DEXA

- dualenergyx – rayapscorpsorpciometry

EDNOS - ortoreksija i kompulzivno prejedanje FA

- fibrilacija atrija

GERB - bolest gastoezofagealnog refluksa GVHD - bolest presatka protiv primatelja (od engl.: Graft vs. Host Disease) HAS-BLED

- stratifikacija rizika od krvarenja

HFMD

- Hand-Foot-and-Mouth-Disease

HIV

- humani virus imunodeficijencije

HHV

- humani herpes virus

HSV

- Herpes simpleks virus

HPV

- Humani virus papiloma

ICDRG

- međunarodna skupina za istraživanje kontaktnog dermatitisa

- imunoglobulin

IMT - intima-media thickness

INR

- international normalized ratio

IPP

- test inhibitora proteinske crpke

ITM

- indeks tjelesne mase

KAD

- kontaktni alergijski dermatitis

KBC

- klinički bolnički centar

KS - kortikosteroidi LA gradus

- klasifikacija Los Angeles

MCP

- monocitni kemoatraktivni protein

NSTEMI

- akutni kronični sindrom bez perzistentne ST elevacije

PUVA

- fotokemoterapija

PPD

- pročišćeni proteinski derivat tuberkulina

RNK

- ribonukleinska kiselina

- realimentacijski sindrom

SLE

- sistemski eritemski lupus

SPB - spolno prenosive bolesti SPI - spolno prenosive infekcije SYNTAX

- sinergy between percutaneous coronary intervention with taxus and cardiac surgery

SSSS

- stafilokokni sindrom ljuštenja kože

STEMI - akutni koronarni sindrom s perzistentnom ST elevacijom

TAVI

- perkutana ugradnja umjetnog aortalnog zalistka

TSF

- tricepsskinfold

TSH

- Tireotropin

PREDGOVOR Rukopis pod naslovom Oralne manifestacije sistemskih bolesti nastao je nakon tečaja trajne izobrazbe doktora dentalne medicine u organizaciji Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu održanog 2012. godine u Zagrebu, pod vodstvom prof.dr.sc. Jadranke Keros. Zbog vrlo zanimljivih predavanja koja su privukla velik broj slušatelja, odlučili smo ih prezentirati u priručniku kako bi se njime mogli služiti studenti integriranog preddiplomskog i diplomskog studija dentalne medicine, studenti poslijediplomskih studija te doktori dentalne medicine praktičari. Ovo izdanje rezultat je suradnje petnaestero autora iz različitih stomatoloških i medicinskih specijalnosti sa Stomatološkog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu. Tekst je podijeljen u četiri glavna poglavlja u kojima se opisuju bolesti različitih sustava te manifestacije na tkivima u usnoj šupljini. U prvom poglavlju opisane su manifestacije unutar usne šupljine kod pacijenata s gastro-ezofagealnom bolešću i poremećajima probave te stanja oralne sluznice i tvrdih zubnih tkiva. Tekstove su napisali prof. dr. sc. Ivana Čuković-Bagić i prof. dr. sc. Neven Ljubičić sa suradnicima iz KBC-a Sestre milosrdnice – dr. sc. Nevenom Baršićem, dr. sc. Markom Nikolićem i prim. dr. sc. Orjena Žaja. Drugo je poglavlje posvećeno parodontnoj bolesti i kardiovaskularnm bolestima. One posljednjih godina zanimaju mnoge stručnjake, pa se provode mnogobrojna i važna istraživanja o njihovoj uzročno-posljedičnoj vezi. Tu temu obradili su parodontolozi prof. dr. sc. Darije Plančak, doc. dr. sc. Darko Božić, dr. sc. Ana Badovinac, dr. sc. Ivan Puhari i Domagoj Vražić, dr. med. dent te internist/kardiolog prof. dr. sc. Hrvoje Pintarić. U trećem poglavlju obrađeni su različiti aspekti utjecaja dermatoza na sluznicu usne šupljine koje doktor dentalne medicine mora uzeti u obzir pri planiranju stomatološke terapije. Istaknute su sličnosti i razlike između kliničkih i morfoloških obilježja oralnih i kožnih promjena pri različitim dermatozama, diferencijalna dijagnoza oralnih očitovanja dermatoze, različito biološko ponašanje oralnih lezija, oralne komplikacije tijekom sustavnog liječenja dermatoza, dijagnostika oralnih lezija i opcije oralne rehabilitacije pacijenata s određenim mukokutanim bolestima. To poglavlje napisali su prof. dr. sc. Marinka Mravak-Stipetić i prof. dr. sc. Mirna Šitum. Klasične spolno prenosive bolesti uglavnom su potisnute i rijetke, a opisane su u četvrtom poglavlju. Današnji problem i važan stručnoznanstveni izazov jest određivanje stupnja utjecaja asimptomatskih i oligosimptomatskih spolno prenosivih infekcija na kasniji nastanak kroničnih, teških bolesti. Oralno-genitalni spolni odnos uključuje frikciju sluznice i kože, pri čemu oralne i genitalne izlučine prelaze s jedne na drugu osobu i tako omogućuju prijenos mikroorganizama. U pisanju ovog poglavlja sudjelovali su prof. dr. sc. Ivan Alajbeg i prof. dr. sc. Višnja Škerk.

Vjerujemo da će stručnost autora/djelatnika Stomatološkog fakulteta, ali i važnih klinika – KBC-a Sestre milosrdnice, Klinike za stomatologiju KBC-a Zagreb i Klinike za zarazne bolesti Fran Mihaljević – te njihov trud i uloženo vrijeme znati cijeniti studenti, nastavnici i kolege praktičari. Hrvoje Brkić Zagreb, ožujak 2015.

SADRŽAJ POPIS KRATICA. ........................................................................................................... 7 PREDGOVOR................................................................................................................. 9

POGLAVLJE I....................................................................................................... 13 Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva PREVALENCIJA I ETIOLOGIJA DENTALNE EROZIJE KOD DJECE I MLADEŽI............................................................................................. 15 Prevalencija dentalne erozije.............................................................................. 15 Etiologija dentalne erozije................................................................................... 17

BOLEST GASTROEZOFAGEALNOG REFLUKSA.............................................. 23

Definicija................................................................................................................ 23 Epidemiologija...................................................................................................... 23 Etiologija i patogeneza......................................................................................... 24 Klinička slika.......................................................................................................... 26 Dijagnostika.......................................................................................................... 27 Diferencijalna dijagnoza...................................................................................... 29 Komplikacije.......................................................................................................... 29 Liječenje................................................................................................................. 30

ANOREKSIJA NERVOZA........................................................................................... 37

Epidemiologija i dijagnostički kriteriji................................................................ 39 Etiologija................................................................................................................ 40 Spektar poremećaja u jedenju........................................................................... 41 Klinička slika.......................................................................................................... 42 Liječenje................................................................................................................. 44 Prognoza............................................................................................................... 50

POGLAVLJE II.. ................................................................................................... 57 Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta POVEZANOST PARODONTITISA I KARDIOVASKULARNIH BOLESTI..... 59 Ateroskleroza........................................................................................................ 60 Uloga parodontitisa u etiologiji ateroskleroze................................................. 60 Karotidna ateroskleroza...................................................................................... 62 Koronarna bolest srca......................................................................................... 62 Učinak parodontne terapije na endotel krvnih žila......................................... 64

UTJECAJ KARDIOVASKULARNIH BOLESTI NA ORALNO ZDRAVLJE....... 71 Ishemijska bolest srca......................................................................................... 71 Poremećaji srčanoga ritma................................................................................. 74 Bolesti srčanih zalistaka...................................................................................... 77 Prevencija infektivnog endokarditisa................................................................. 78

POGLAVLJE III.................................................................................................... 83 Bolesti kože i sluznice usne šupljine STOMATOLOŠKI ASPEKTI DERMATOZA.......................................................... 85

Usta su ogledalo zdravlja.................................................................................... 85 Prevalencija oralnih promjena u dermatozama............................................... 86 Klinička i morfološka obilježja kožnih i oralnih lezija....................................... 87 Dijagnostika i terapija oralnih lezija................................................................... 89 Zaključak................................................................................................................ 93

DERMATOZE S MANIFESTACIJAMA U USNOJ ŠUPLJINI...........................105

Infektivne dermatoze.........................................................................................105 Bakterijske bolesti kože i usne šupljine...........................................................108 Bolesti kože i usne šupljine uzrokovane gljivama..........................................110 Infektivne granulomatozne bolesti kože i usne šupljine...............................111 Autoimune bolesti vezivnoga tkiva..................................................................112 Vezikulobulozne dermatoze.............................................................................115 Imunosne i alergijske bolesti............................................................................125 Vaskulitisi.............................................................................................................130 Bolesti koje se prenose spolnim putem..........................................................131 Maligni tumori kože i usne šupljine.................................................................133

POGLAVLJE IV.. ...............................................................................................137 Spolno prenosive bolesti ORALNE MANIFESTACIJE SPOLNO PRENOSIVIH BOLESTI.....................139

Oralne manifestacije bakterijskih spolno prenosivih bolesti........................140 Oralne manifestacije virusnih spolno prenosivih bolesti..............................146 Oralne manifestacije gljivičnih spolno prenosivih bolesti.............................155

SPOLNO PRENOSIVE INFEKCIJE........................................................................159

Genitalni herpes.................................................................................................161 Prostatitis uzrokovan spolno prenosivim uzročnicima.................................166

KAZALO POJMOVA..................................................................................................171

POGLAVLJE I. PoremeÄ&#x2021;aji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

PREVALENCIJA I ETIOLOGIJA DENTALNE EROZIJE KOD DJECE I MLADEŽI

Ivana Čuković-Bagić

Dentalna erozija vrsta je nekarijesne lezije – zapravo, to je nepovratan gubitak tvrdoga zubnog tkiva nastao zbog kemijskog procesa koji ne uključuje djelovanje mikroorganizama. Općenito se može reći da dentalna erozija može nastati zbog djelovanja kiseline koja iz vanjskog okružja ulazi u organizam ili, pak, djelovanjem kiseline koja se nalazi u organizmu. Za nastanak dentalne erozije ključna je kombinacija triju vrsta čimbenika – kemijskih, bioloških i čimbenika ponašanja. Njihovo djelovanje i međudjelovanje može objasniti zašto su neke osobe sklonije dentalno-erozivnim promjenama.

Prevalencija dentalne erozije Dentalna erozija česta je kod djece i sve je veći problem u razvijenim zemljama, ali i u državama u razvoju. Elektroničkim pretraživanjem PubMeda, bez ograničenja vezanih za datum publiciranja, oblika istraživanja ili vrste jezika, pretražena je kombinacija sljedećih termina: prevalencija, dentalna erozija i djeca. Rezultati se nalaze u tablici I – 1. Pronađeno je dvadeset šest stranih istraživanja koja govore u prilog prevalenciji dentalno-erozivnih promjena kod djece u rasponu od 0 do čak 78,8 posto ispitanika. Uočeno je da je prevalencija u više od dvije trećine istraživanja, dakle u većini, u rasponu od 20 do 60 posto. Podatci za Hrvatsku nažalost pokazuju vrlo visoku prevalenciju u mliječnoj denticiji koja iznosi 78 posto kod djece predškolske dobi (4- do 5-godišnjaci). Istraživanje dentalne erozije na trajnim zubima djece školske dobi (12-godišnjaci) također je potvrdilo visoku prevalenciju – iznosi čak 41 posto. Prevalencija i etiologija dentalne erozije kod djece i mladeži

Tablica I – 1. Istraživanja s PubMeda o prevalenciji dentalne erozije kod djece Prvi autor/god.

Zemlja/sudionici

Abu-Ghazaleh 2013.

Jordan, 1602 djeteta, 15 –16 g.

Moimaz 2013. Mantonanaki 2013. Huew 2012. Caglar 2011. Nahás Pires Corrêa 2011. Arnadottir 2010. Auad 2010. Hasselkvist 2010. Nayak 2010. Taji 2010. Wang 2010. Correr 2009. Manqueira 2009. Mungia 2009. Auad 2007. El Karim 2007. Kazoullis 2007. Truin 2007. Wiegand 2007. Caglar 2005. Luo 2005. Bardsley 2004. Arnadottir 2003. Auad 2010. Harding 2003.

Prevalencija/komentar 59 % dječaka i 42 % djevojčica, 51 % djece s eksponiranim dentinom

Brazil, 7058 djece, 4 – 6 g.

0,6 % djece

Grčka, 605 djece, predškolska dob

78,8 % djece

Libija, 791 dijete, 12 g.

40,8 % djece

Turska, grčka manjina, 83 djeteta, 7 – 14 g.

7-11 g. – 47,4 % 12-14 g. – 52,6 %

Brazil, 232 djeteta, 2 – 20 g.

25,43 %

Island, 2251 dijete, 6, 12 i 15 g.

6 g. – 0 % 12 g. – 15,7 % 15 g. – 30,7 %

Brazil, 458 djece, 13 i 14 g.

34,1 %

Švedska, 801 dijete, 5 – 19 g.

16,4 %

Indija, 1100 djece, 5 g.

29 %

Južna Kina, 1499 djece, 12 – 13 g.

27,3 %

Južna Kina, 1499 djece, 12 –13 g.

27,3 %

Brazil, 389 djece, 12 g.

26 %

Brazil, 983 djeteta, 6 –12 g.

19,9 %

SAD, 307 djece, 12 – 17 g.

5,5 %

Brazil, 458 djece, 13 i 14 g.

34,1 %

Sudan, 157 djece, 12 – 14 g.

66,9 %

Australija, 714 djece, 5.5 –14,6 g.

68 %

Nizozemska, 814 djece, 6 i 12 g.

24 %

Njemačka, 463 djeteta, 2 – 7 g.

32 %

Turska, 153 djeteta, 11 g.

28 %

Kina, 1949 djece, 3 - 5 g.

5,7 %

UK, 2351 dijete, 14 g.

53 %

Island, 278 djece, 13 i 14 g.

21,6 %

Brazil, 458 djece, 13 i 14 g.

34,1 %

Irska, 202 djeteta, 5 g.

47 %

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Etiologija dentalne erozije Za nastanak dentalno-erozivnih promjena ključni su kemijski i biološki te čimbenici ponašanja. Kiselost proizvoda, njegov puferski kapacitet, sposobnost adhezije na površinu zuba, tip kiseline, kelacijska svojstva te koncentracija kalcija, fosfata i fluora kemijski su čimbenici koji mogu utjecati na erozivni potencijal proizvoda. Ne postoji egzaktna vrijednost kiselosti (pH) koja bi se smatrala kritičnom za nastanak dentalne erozije, kao što se obično navodi za karijes. Čak i pri vrlo niskoj pH vrijednosti drugi čimbenici mogu biti dovoljno snažni da uspiju prevenirati eroziju. Naime, važno je jesu li tekućine koje se unose u usnu šupljinu i dolaze u doticaj sa zubima zasićene mineralima (kalcijem, fosfatima, fluorom) ili nisu. Ako jesu, tada se opasnost od dentalne erozije bitno smanjuje i obratno – (pre)zasićene otopine neće potaknuti erozivne promjene. U novijim istraživanjima potvrđeno je da se dodavanjem soli u pića erozivnog svojstva, primarno kalcijevih i fosfatnih, može smanjiti njihov erozivni potencijal. Primjerice, jogurt unatoč izrazito niskoj pH vrijednosti, ali istodobno prirodno bogat kalcijem i fosfatima, ne djeluje na zube erozivno. Sljedeći važan element jest puferski kapacitet određenog proizvoda – što je on viši bit će brži proces otapanja jer je potrebno više iona iz minerala zuba da se kiselina onesposobi za daljnju demineralizaciju. Nadalje, i količina pića u ustima u odnosu na količinu sline u usnoj šupljini može promijeniti proces otapanja – velika količina pića smanjuje zaštitno djelovanje sline na okolne strukture. Najvažniji biološki čimbenik u etiologiji dentalne erozije jest slina koja ujedno ima neizostavnu protektivnu ulogu. Slina počinje djelovati već prije napada kiseline jer se povećava njezino izlučivanje kao odgovor na kiseli stimulans. Na taj način povećava se njezino pufersko svojstvo i razgrađuje kiselina. Osim toga, uloga sline bitna je i u stvaranju dentalne pelikule koja je sljedeći biološki čimbenik. Naime, ona poput polupropusne membrane štiti zub od kontakta s tekućinama u usnoj šupljini, a jačina zaštite ovisi o njezinu sastavu, vremenu maturacije i debljini sloja. Sljedeći biološki čimbenik jest odnos mekih tkiva usana, obraza i jezika u odnosu na zube te kvaliteta strukture zuba. Ako je, primjerice, struktura zuba promijenjena u njegovu razvoju i razdoblju mineralizacije, kao što se to događa u slučaju različitih hipoplazija i hipomineralizacija, tada će zubi biti podložniji djelovanju kiselina. Treća grupacija etioloških čimbenika su čimbenici ponašanja i oni imaju ulogu u modificiranju opsega erozivnog trošenja zuba. Upravo način kako su erozivni artikli uneseni u usnu šupljinu (slamka, mućkanje, gutanje) utjecat će na to koliko će dugo zubi biti izloženi erozivnom djelovanju. Najbolji način unošenja erozivnog napitka u usnu šupljinu jest putem slamke. Naime, iznimno su važni učestalost i duljina izloženosti erozivnom proizvodu. Primjerice, hranjenje noću slatkim napitcima iz bočice može jako uništiti strukturu zuba zbog premalo sline (noću smanjeno izlučivanje) koja bi mogla neutralizirati kiselinu iz napitka. Prevalencija i etiologija dentalne erozije kod djece i mladeži

Zahvaljujući istraživanjima in vitro i in vivo izvrsno je dokumentiran jedan od najvažnijih vanjskih uzroka dentalne erozije – prekomjerna konzumacija napitaka koji u sastavu imaju jake kiseline (ortofosfornu, citričnu i druge). Anamnestički, kod djece koja se intenzivno bave sportom, dodatni element koji pridonosi erozivnom otapanju cakline može biti i konzumiranje sportskih pića jer imaju vrlo nizak pH. Osim toga, intenzivna plivačka sportska aktivnost, zbog kemijskoga sastava bazenske vode, može utjecati na erozivne promjene na zubima. Elektroničkim pretraživanjem PubMeda unatrag pet godina, bez ograničenja vezanoga za oblik istraživanja ili vrstu jezika, pretražena je kombinacija termina: etiologija, dentalna erozija i djeca, a rezultati se nalaze u tablici I – 2. Tablica I – 2 . Istraživanja s PubMeda koja se bave etiološkim čimbenicima dentalne erozije kod djece

Godina 2012. 2012. 2012. 2012. 2010. 2010. 2010. 2010. 2010. 2010. 2009. 2009. 2009. 2008. 2008. 2008.

Prvi autor Gambon, D.L. Gambon, D.L. Huew, R. Zhang, T. Brand, H.S. Hasselkvist, A. Madrid, C. Taji, S. Wang, P. Widmer, R.P. Correr,G.M. Foster, M. Tolia, V. Bolan, M. Caglar, E. Pace, F.

Etiološki čimbenik prehrambene navike pića s erozivnim svojstvom prehrana gastroezofagealni refluks prehrana gazirana pića gastroezofagealni refluks svi etiološki čimbenici prehrana respiratorne bolesti prehrana i slina sport gastroezofagealni refluks prehrana (žvakaće gume) pića gastroezofagealni refluks

Većina istraživanja o toj temi bavi se etiološkim čimbenicima ekstrinzičnog karaktera. S obzirom na to da gastroezofagealni refluks nije nepoznanica u dječjoj dobi, valja ga spomenuti kao najčešći intrinzični čimbenik za nastanak dentalne erozije. Nadalje, anamnestički bitan element kod djece može biti i uzimanje lijekova za liječenje respiratornih poremećaja, osobito astme. Znanje o etiološkim čimbenicima dentalne erozije prijeko je potrebno za pravilno uzimanje anamnestičkih podataka. Adolescentna dob osobito je osjetljivo razdoblje u kojemu se mogu razviti poremećaji poput anoreksije i bulimije. Za razliku od osobe s bulimijom koja se često teško prepoznaje, onu s anoreksijom lako se uočava već pri prvom susretu. Upravo zato treba posebnu pozornost posvetiti pregledu adolescenata jer se mogu pronaći erozivne promjene koje nas mogu navesti na pomisao o djelovanju kiseline iz intrinzičnih izvora (želučana kiselina zbog čestih povraćanja). Još jedan poremećaj – ruminacija – također je rizičan za nastanak erozivnih promjena i može se pojaviti u adolescentnoj dobi.

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Osim kvalitetnih anamnestičkih podataka, kliničkim pregledom može se potvrditi postoje li i najraniji znakovi dentalne erozije. Prvi znak obično je transparencija incizalnih bridova na gornjim prednjim zubima te glatka, sjajna caklina njihovih vestibularnih i oralnih ploha. Česta mjesta podložna dentalnoj eroziji na mliječnim zubima žvačne su površine kutnjaka i oralne površine gornjih sjekutića. Mliječni zubi manji su od trajnih i caklina im je tanja, pa zbog tih morfoloških razlika erozivni proces mnogo brže dosegne dentin nego kod trajnih zuba. Osim toga, zbog isprepletanja dentalne erozije s različitim drugim vrstama nekarijesnog trošenja poput atricije i/ili abrazije, pretpostavlja se da je u mliječnoj denticiji ono bitno naglašenije u odnosu na trajnu denticiju. U svakom slučaju, rano erozivno oštećenje trajnih zuba može značajno uništiti caklinu i dentin i zahtijevati opsežne restorativne postupke. Primjer takvoga ekstenzivnog otapanja trajnih zuba kod pacijenata adolescentne dobi zbog dugogodišnjeg konzumiranja gaziranih napitaka (ekstrinzičnih izvora kiseline) nalazi se na slici I – 1. i slici I – 2. Upravo takve ekstremne posljedice djelovanja kiseline koje poslije zahtijevaju i vrlo složene postupke oralne/dentalne rehabilitacije, snažni su razlozi za promociju važnosti rane dijagnostike i promptnog uvođenja odgovarajućih, preventivnih mjera. Može se zaključiti da je prevalencija dentalne erozije kod djece visoka i da je znanje o uzročnicima dentalno-erozivnog trošenja preduvjet za pravodobnu zaštitu zuba. Bitno je znati da su kod djece i adolescenata češći ekstrinzični čimbenici te da je vrlo važno educirati djecu i roditelje o pravilnoj prehrani i piću kako bi se smanjila incidencija dentalne erozije. Diferencijalnodijagnostički valja misliti i na gastroezofagealnu refluksnu bolest kod djece, a u adolescentnoj dobi mora se razmišljati i o bulimiji ili anoreksiji kao mogućim uzrocima ekstenzivnog i brzog nestajanja tvrdoga zubnog tkiva. U takvim slučajevima prijeko je potrebna multidisciplinarna suradnja specijalista iz područja dentalne medicine i više ostalih grana medicine.

Prevalencija i etiologija dentalne erozije kod djece i mladeži

Slika I –1. Dentalna erozija na gornjim zubima uzrokovana gaziranim napitcima

Slika I – 2. Dentalna erozija na donjim zubima uzrokovana gaziranim napitcima

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Literatura Abu-Ghazaleh, S.B., Burnside G, Milosevic, A. The prevalence and associated risk factors for tooth wear and dental erosion in 15 go 16-year-old schoolchildren in Amman, Jordan. Eur Arch Paediatr Dent. 2013;14(1):21-7. Arnadottir, I.B., Holbrook, W.P., Eggertsson, H., Gudmundsdottir, H., Jonsson, S.H., Gudlaugsson, J.O., Saemundsson, S.R., Eliasson, S.T., Agustsdottir, H. Prevalence of dental erosion in children: a national survey. Community Dent Oral Epidemiol. 2010;38(6):521-6. Arnadóttir, I.B., Saemundsson, S.R., Holbrook, W.P. Dental erosion in Icelandic teenagers in relation to dietary and lifestyle factors. Acta Odontol Scand. 2003;61(1):25-8. Auad, S.M., Waterhouse, P.J., Nunn, J.H., Steen, N., Moynihan, P.J. Dental erosion amongst 13- and 14-year-old Brazilian schoolchildren. Int Dent J. 2007;57(3):161-7. Bardsley, P.F., Taylor, S., Milosevic, A. Epidemiological studies of tooth wear and dental erosion in 14-year-old children in North West England. Part 1: The relationship with water fluoridation and social deprivation. Br Dent J. 2004;197(7):413-6.

Čuković-Bagić, I., Prebeg Klakočer, A., Ivanković, D., Verzak, Ž. Dental erosion among adolescents in Zagreb: a pilot study. Eur Arch Paediatr Dent. 2008:9(2):9. Čuković-Bagić, I. Verzak, Ž., Radionov, D. Učestalost rizičnih čimbenika za nastanak dentalne erozije u studenata. Med Jad. 2003;33(12):5-11. El Karim, I.A., Sanhouri, N.M., Hashim, N.T., Ziada, H.M. Dental erosion among 12-14 year old school children in Khartoum: a pilot study. Community Dent Health. 2007;24(3):176-80. Foster, M., Readman, P. Sports dentistry – what’s it all about? Dent Update. 2009;36(3):135-8, 141-4. Gambon, D.L., Brand, H.S., Veerman, E.C. Dental erosion in the 21st century: what is happening to nutritional habits and lifestyle in our society? Br Dent J. 2012;213(2):55-7. Gambon, D.L., Brand, H.S., Veerman, E.C. Risk associated with erosive beverages in secondary school canteens in the Netheralnds. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2012;119(1):28-31.

Bolan, M., Ferreira, M.C., Vieira, R.S. Erosive effects of acidic center-filled chewing gum on primary and permanent enamel. J Indian Soc Pedod Prev Dent. 2008;26(4):149-52.

Harding, M.A., Whelton, H., O’Mullane, D.M., Cronin, M. Dental erosion in 5-year-old Irish school children and associated factors: a pilot study. Community Dent Health. 2003;20(3):165-70.

Brand, H.S., Gambon, D.L. Van Dop, L.F., Van Liere, L.E., Veerman, E.C. The erosive potential of jawbreakers, a type of hard candy. Int J Dent Hyg. 2010;8(4):308-12.

Hasselkvist, A., Johansson, A., Johansson, A.K. Dental erosion and soft drink consumption in Swedish children and adolescents and the development of a simplified erosion partial recording system. Swed Dent J. 2010;34(4):187-95.

Brkić, H., Čuković-Bagić, I., Plančak, D., Rustemović, N., Tarle, Z. Dentalna erozija: etiologija, dijagnostika i terapija. Školska knjiga, Zagreb, 2011. Caglar, E., Cildir, S.K., Sandalli, N. The erosive potential of different malt drinks: an in vitro and in situ study. J Clin Pediatr Dent. 2008;33(1):35-7. Caglar, E., Kargul, B., Tanboga, I., Lussi, A. Dental erosion among children in an Istanbul public school. J Dent Child (Chic). 2005;72(1):5-9. Caglar, E., Sandalli, N., Panagiotou, N., Tonguc, K., Kuscu, O.O. Prevalence of dental erosion in Greek minority school children in Istanbul. Eur Arch Paediatr Dent. 2011;12(5):267-71. Correr, G.M., Alonso, R.C., Correa, M.A., Campos, E..A., Baratto-Filho, F., Puppin-Rontani, R.M. Influence of diet and salivary characteristics on the prevalence of dental erosion among 12-year-old schoolchildren. J Dent Child (Chic). 2009;76(3):181-7. Čuković-Bagić, I. Prevention of noncarious lesions in children. RAD Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti. 2012;514(38):13-22. Čuković-Bagić, I., Dumančić, J., Kujundžić-Tiljak, M., Škrinjarić, T., Salopek-Prpić, H. Dental erosion and associated risk factors among preschool children. Paediatr Croat. 2010;54(4):177-81.

Huew, R., Waterhouse, P., Moynihan, P., Kometa, S., Maguire, A. Dental caries and its association with diet and dental erosion in Libyan schoolchildren. Int J Paediatr Dent. 2012;22(1):68-76. Huew, R., Waterhouse, P.J., Moynihan, P.J., Maguire, A. Dental erosion among 12 year-old Libyan schoolchildren. Community Dent Health. 2012;29(4):279-83. Kazoullis, S., Seow, W.K., Holcombe, T., Newman, B., Ford, D. Common dental conditions associated with dental erosion in schoolchildren in Australia. Pediatr Dent. 2007;29(1):33-9. Luo, Y., Zeng, X.J., Du, M.Q., Bedi, R. The prevalence of dental erosion in preschool children in China. J Dent. 2005 Feb;33(2):115-21. Lussi, A., Jaeggi, T. Dental Erosion Diagnosis, Risk Assessment, Prevention, Treatment. Quintessence publishing Co. Ltd, London, 2011. Madrid, C., Abarca, M., Pop, S., Korsvold, T., Bouferrache, K. An interface between pediatrics and oral medicine: oral manifestations of gastroesophageal reflux in children. Rev Med Suisse. 2010;6(237):3846, 388-9. Mangueira, D.F., Sampaio, F.C., Oliveira, A.F. Association between socioeconomic factors and dental erosion in Brazilian schoolchildren. J Public Health Dent. 2009l;69(4):254-9.

Prevalencija i etiologija dentalne erozije kod djece i mladeži

Mantonanaki, M., Koletsi-Kounari, H., Mamai-Homata, E., Papaioannou, W. Dental erosion prevalence and associated risk indicators among preschool children in Athens, Greece. Clin Oral Investig. 2013 Mar;17(2):585-93. Moimaz, S.A., Araújo, P.C., Chiba, F.Y., Garbín, C.A., Saliba, N,A. Prevalence of deciduous tooth erosion in childhood. Int J Dent Hyg. 2013;11(3):226-30. Mungia, R., Zarzabal, L.A., Dang, S.C., Baez, M., Stookey, G.K., Brown, J.P. Epidemiologic survey of erosive tooth wear in San Antonio, Texas. Tex Dent J. 2009;126(11):1097-109. Nahás Pires Corrêa. M.S., Nahás Pires Corrêa, F., Nahás Pires Corrêa, J.P., Murakami, C., Mendes, F.M. Prevalence and associated factors of dental erosion in children and adolescents of a private dental practice. Int J Paediatr Dent. 2011;21(6):451-8. Nayak, S.S., Ashokkumar, B.R., Ankola, A.V., Hebbal, M.I. Distribution and severity of erosion among 5-year-old children in a city in India. J Dent Child (Chic). 2010;77(3):152-7. Pace, F., Pallotta, S., Tonini, M., Vakil, N., Bianchi Porro, G. Systematic review: gastro-oesophageal reflux disease and dental lesions. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27(12):1179-86. Taji, S., Seow, W.K. A literature review of dental erosion in children. Aust Dent J. 2010;55(4):358-67. Taji, S.S., Seow, W.K., Townsend, G.C., Holcombe, T. A controlled study of dental erosion in 2- to 4-year- old twins. Int J Paediatr Dent. 2010;20(6):400-9. Tolia, V., Vandenplas, Y. Systematic review: the extra-oesophageal symptoms of gastro-oesophageal reflux disease in children. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(3):258-72. Truin, G.J., Frencken, J.E., Mulder, J., Kootwijk, A.J., Jong, Ed. Prevalence of caries and dental erosion among school children in The Hague from 19962005. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2007;114(8):335-42. Verzak, Ž., Čuković-Čavka, S., Čuković-Bagić, I. A case report of bulimia-induced dental erosion in a female adolescent. Acta Stomatol Croat. 2007;41(3):260-7. Wang, P., Lin, H.C., Chen, J.H., Liang, H.Y. The prevalence of dental erosion and associated risk factors in 12-13-year-old school children in Southern China. BMC Public Health. 2010;10:478. Widmer, R.P. Oral health of children with respiratory diseases. Paediatr Respir Rev. 2010;11(4):226-32. Wiegand, A., Müller, J., Werner, C., Attin, T. Prevalence of erosive tooth wear and associated risk factors in 2-7-year-old German kindergarten children. Oral Dis. 2006;12(2):117-24. Zhang, T., Jiang, M.Z. Advances in research on extra-oesophageal symptoms of pediatric gastroesophageal reflux. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2012;14(5):391-5.

BOLEST GASTROEZOFAGEALNOG REFLUKSA

Neven Ljubičić i Neven Baršić

Definicija Manje količine refluksa želučanog sadržaja u jednjak fiziološke su i u svih osoba se pojavljuju više puta dnevno, najčešće nakon obroka. Bolest gastroezofagealnog refluksa (GERB) stanje je koje nastaje kada se zbog refluksa pojave značajni simptomi i/ili komplikacije. Prema posljednjoj definiciji, značajni simptomi koji se javljaju su oni blagi dva ili više dana u tjednu, ili izraženiji jedanput tjedno ili češće. Refluksni ezofagitis, imaju, pak, one osobe s GERB-om u kojih se endoskopski ili patohistološki dokažu upalne promjene na sluznici jednjaka. Podjela GERB-a prikazana je u tablici I – 3.

Epidemiologija GERB se ubraja među najčešće bolesti. Prevalencija mu je posljednjih desetljeća u porastu, što se uglavnom pripisuje usporednom padu prevalencije infekcije s H. pylori i epidemijskom porastu pretilosti. Prevalencija GERB-a, definiranog prema pojavi simptoma barem jedanput tjedno, iznosi u općoj populaciji 10 do 20 posto, a žgaravica i regurgitacija rjeđe se pojavljuju kod 40 do 50 posto ljudi. Učestalost je podjednaka u oba spola, a kako raste dob prati je s jedne strane smanjenje težine refluksnih simptoma, a s druge se istodobno povećava učestalost ezofagitisa i pridruženih komplikacija.

Bolest gastroezofagealnog refluksa

Etiologija i patogeneza Patogeneza GERB-a može se jednostavno opisati kao nesrazmjer između obrambenih čimbenika koji štite jednjak (antirefluksna barijera, uklanjanje kiseline iz jednjaka, otpornost tkiva na oštećenje) i agresivnih čimbenika (kiselost i volumen želučanog sekreta te refluks duodenalnog sadržaja). Antirefluksnu barijeru čini anatomski kompleksna regija koja uključuje donji ezofagealni sfinkter (DES), krakove dijafragme i frenoezofagealne ligamente, uz intraabdominalnu lokalizaciju dijela DES-a i oštar kut ulaska jednjaka u želudac (Hisov kut) Slika I – 3. DES obuhvaća tri do četiri distalna centimetra jednjaka, te je zbog toničke kontrakcije u mirovanju glavni dio antirefluksne barijere. Proksimalni dio proteže se centimetar i pol do dva centimetra iznad skvamokolumnarne granice, a distalna dva centimetra smještena su intraabdominalno, što osigurava kompetentnost sfinktera i pri epizodama porasta intraabdominalnog tlaka. Tlak DES-a u mirovanju iznosi 10 do 30 mmHg, sa značajnim dnevnim varijacijama: najniži je postprandijalno, a najviši noću s dokazanim utjecajem određene hrane, lijekova te cirkulirajućih peptida i hormona. Krakovi dijafragme dodatno s vanjske strane stišću DES te pridonose tlaku u mirovanju pri inspiriju i povećavaju ga u slučaju epizoda porasta intraabdominalnog tlaka (kašalj, sagibanje). Ključno je pitanje kako nastaje refluks. Naime, prolazne spontane relaksacije DES-a glavni su mehanizam za refluks u zdravih ljudi, a kod osoba s GERB-om odgovorne su za 50 do 80 posto epizoda refluksa. Pojavljuju se neovisno o gutanju, nisu praćene peristaltikom i traju dulje od deset sekundi, te su u više od polovine slučajeva praćene i refluksom. Manji dio refluksnih epizoda nastaje pri relaksaciji DES-a povezanoj s gutanjem, i to samo u pojedinačnim slučajevima akta gutanja praćenog nepotpunom ili promijenjenom peristaltikom jednjaka – u ostalim slučajevima refluks je preveniran nadolazećim peristaltičkim valom i kratkim trajanjem relaksacije sfinktera (< 10s). Treći mehanizam za nastanak refluksa jest niski tonus DES-a. Taj mehanizam odgovoran je za dio refluksnih epizoda u bolesnika s ezofagitisom, a pridonosi mu i hijatalna hernija. Refluks zbog niskog tonusa sfinktera nastaje pri porastu intraabdominalnog tlaka tijekom naprezanja, kašlja ili sagibanja, a kod teškog ezofagitisa pojavljuje se i spontano, bez porasta intraabdominalnog tlaka. Hijatalna hernija označava pomak gastroezofagealnog ušća i dijela želuca kroz dijafragmalni otvor prema proksimalno, u torakalnu šupljinu. Hijatalna hernija značajno pridonosi nastanku GERB-a i od nje pati 55 do 95 posto osoba s refluksnim ezofagitisom. Njezin nastanak tumači se postupnim slabljenjem dijafragmalnog hijatusa zbog naprezanja, debljine i smanjene mišićne funkcije. Hijatalna hernija snižava tonus DES-a i smanjuje funkciju antirefluksne barijere na nekoliko načina (ilustrirani su na slici I – 4.). Uklanjanje kiseline iz jednjaka uključuje dva zasebna procesa: mehaničko uklanjanje refluksnog sadržaja iz jednjaka i ponovno uspostavljanje normalnoga pH u jednjaku titracijom kiseline alkalnim sadržajem sline i sekreta žlijezda jednjaka. Dok

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

kompetentnost antirefluksne barijere određuje učestalost i obujam refluksa, taj dio zaštite jednjaka određuje trajanje izloženosti sluznice jednjaka kiselini, a time i težinu oštećenja sluznice. Peristaltika jednjaka mehanički uklanja refluksni sadržaj i u uspravnom i u ležećem položaju, no nema je tijekom dubokoga sna. Disfunkcija peristaltike česta je kod osoba s blažim oblikom ezofagitisa (25 %), a osobito kod onih s težim (više od 50 %) (6). Osim peristaltike, mehaničkom uklanjanju kiseloga bolusa pridonosi i gravitacija, čiji učinak izostaje u ležećem položaju. Slina sa svojim blago lužnatim pH (do 7,8) s lakoćom neutralizira male količine kiseline koje zaostanu u lumenu nakon peristaltičkih kontrakcija. Stvaranje sline smanjeno je u snu, zatim u pušača te onih sa «sicca-sindromom». Refluks kiseline u jednjak refleksno stimulira stvaranje sline i sekreciju iz submukoznih žlijezda jednjaka, što objašnjava naglo obilno stvaranje sline u nekih pacijenata. Otpornost tkiva na oštećenje čini treći segment obrane jednjaka i objašnjava zašto samo dio ljudi dobije refluksne simptome, unatoč tomu što se epizode refluksa pojavljuju kod svih. Iako sluznica jednjaka, za razliku od sluznice želuca ili dvanaesnika, nije prekrivena slojem sluzi niti epitelne stanice stvaraju na površini sluznice tanki film bogat bikarbonatnim ionima, višeslojni pločasti epitelni sloj sluznice jednjaka čini 25 do 30 slojeva stanica usko priljubljenih međustaničnim vezama i matriksom koji je bogat lipidima, što zajedno čini čvrstu barijeru prolasku iona. Ako kiselina uspije oštetiti međustanične veze, vodikovi ioni prodiru u međustanične prostore i proširuju ih. To je najraniji znak strukturnog oštećenja sluznice jednjaka kiselinom i vidljiv je na elektronskoj mikroskopiji koji se javljaju sa simptomima GERB-a. Kiselost i volumen želučanog sekreta s druge su strane glavni agresivni čimbenici u nastanku GERB-a. S većim obujmom želučanog sadržaja raste učestalost spontanih relaksacija DES-a, a kiselina i pepsin snažno sinergijski djeluju u disrupciji opisane stanične barijere i nastanku oštećenja sluznice jednjaka. Izlučivanje kiseline u želucu ne razlikuje se kod osoba s GERB-om i u zdravih ljudi, no na njega znatno utječe infekcija H. pylori. Gastritis, uzrokovan spomenutim uzročnikom, povezan je sa smanjenim izlučivanjem kiseline i manjom kiselošću želučanog sadržaja te djeluje zaštitno u slučaju nastanka GERB-a i njegovih komplikacija. Nakon eradikacije H. pylori nastaje regeneracija sluznice želuca i pojačano izlučivanje kiseline, što je povezano s pogoršanjem refluksnih tegoba i razvojem ezofagitisa kod predisponiranih osoba. Refluks duodenalnog sadržaja također oštećuje sluznicu jednjaka i refluks žuči paralelno prati porast kiseloga refluksa kod izraženijih promjena na jednjaku. Konjugirane žučne kiseline dokazano štetno djeluju na sluznicu, i to osobito u prisutnosti kiseline i pepsina. U konačnici, glavnim predisponirajućim čimbenicima za nastanak GERB-a smatraju se genetski čimbenici, pretilost i pušenje. U stanja i bolesti za koje se pretBolest gastroezofagealnog refluksa

postavlja da su predispozicija za nastanak te bolesti, ubrajaju se trudnoća (mehaničko djelovanje povećanog uterusa te smanjen tonus DES-a učinkom estrogena i progesterona), skleroderma (oslabljena peristaltika i tonus DES-a zbog fibroze), Zollinger-Ellisonov sindrom (hipersekrecija kiseline i povećan volumen želučanog sadržaja), stanje nakon Hellerove miotomije zbog ahalazije, odgođeno pražnjenje želuca u slučaju dijabetičke gastropatije te prolongirana prisutnost nazogastrične sonde.

Klinička slika Tipični refluksni simptomi su žgaravica i regurgitacija kiseline. Pojavljuju se najčešće postprandijalno, s pogoršanjem pri ležanju ili sagibanju. Žgaravicu opisujemo kao osjećaj pečenja nisko retrosternalno ili visoko u epigastriju, s mogućim širenjem prema vratu ili grlu. Regurgitacija označava percepciju dotoka refluksnog želučanog sadržaja (kisele tekućine s malim komadićima hrane) u usta ili ždrijelo. Jakost i trajanje simptoma slabo koreliraju s prisutnošću ili težinom ezofagitisa na naknadno učinjenoj endoskopiji. Disfagija nastaje kod dijela osoba s dugotrajnim refluksnim simptomima, a može signalizirati teški ezofagitis, strikture ili, karcinom jednjaka. Odinofagija (bolno gutanje) rijetka je i najčešće upućuje na ezofagealni ulkus. Nagla pojava veće količine sline u ustima kod nekih je osoba refleksni odgovor žlijezda slinovnica na refluksni sadržaj u jednjaku. Neke su osobe s GERB-om asimptomatske, što osobito vrijedi za stariju populaciju kod koje su česte komplikacije GERB-a. Osim navedenih simptoma, gastroezofagealni refluks može biti uzrok niza atipičnih simptoma i ekstraezofagealnih manifestacija (slika I – 5.). Značajan dio bolesnika s ekstraezofagealnim manifestacijama nema tipične refluksne simptome, što često otežava postavljanje točne dijagnoze. Bol u prsima povezana s GERBom može oponašati anginu pektoris sa svim obilježjima (karakter, lokalizacija, širenje, nastanak pri naporu ili stresnim situacijama). Ipak, većina tih bolesnika ima istodobno i žgaravicu, a bol uzrokovana refluksom može popustiti nakon primjene antacida. Astma također može biti manifestacija GERB-a, a GERB pokazuje i značajan komorbiditet kod osoba s alergijskom astmom jer je povezan s težom kliničkom slikom te bolesti. Na GERB treba posumnjati ako se astma pojavi u odrasloj dobi, u slučaju izostanka alergijske komponente astme te kod onih koji slabo odgovore na standardnu terapiju bronhodilatatorima i kortikosteroidima, tim više što do 30 posto njih neće imati tipične refluksne simptome. Mehanizmi nastanka bronhospazma u ovom su kontekstu aspiracija želučanog sadržaja u dišne putove i vagalni refleks između jednjaka i bronha. Kronični kašalj je u oko 20 posto slučajeva uzrokovan GERB-om, što GERB čini njegovim trećim vodećim uzrokom (nakon poremećaja sinusa i astme). I tu je mikroaspiracija

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

želučanog sadržaja najvjerojatniji mehanizam za nastanak simptoma. Laringealni simptomi uzrokovani GERB-om uključuju promuklost, osjećaj stranog tijela u grlu (globus-sindrom) i grlobolju, a najčešći nalaz pri pregledu je posteriorni laringitis – edem i crvenilo sluznice larinksa. Rjeđi su ulkusi i granulomi glasnica te leukoplakija. Promjene su najčešće ograničene na stražnju trećinu glasnica i interaritenoidni prostor koji su u neposrednoj blizini gornjega ezofagealnog sfinktera. Gastroezofagealni refluks može uzrokovati i nastanak otitisa te pojavu dentalnih erozija i afta u ustima (slika I – 6.). Često poremeti i okus, pa se u ustima osjeća gorčina, posebice ujutro nakon buđenja. Alarmantni simptomi GERB-a pokazuju da je vjerojatno već nastala neka od komplikacija, pa je zato bez odgode nužna dijagnostička obrada. Tu se ubrajaju disfagija, odinofagija, povraćanje, gubitak na težini, anemija i krvarenje. Razlika između alarmantnih i atipičnih simptoma GERB-a prikazana je u tablici I.

Dijagnostika Tipični refluksni simptomi (žgaravica i regurgitacija) dovoljno su specifični da se postavi radna dijagnoza GERB-a. Empirijska antisekretorna terapija, odnosno test inhibitorom protonske crpke, ujedno je i najjednostavnija metoda za potvrdu dijagnoze i utvrđivanje povezanosti između refluksa i simptoma (slika I – 7.). Regresija simptoma obično nastaje između prvog i drugog tjedna terapije i takvim se pristupom dijagnosticira 70 do 80 posto GERB-a. Dodatne dijagnostičke pretrage obavljaju se kako bi se potvrdila dijagnoza GERB-a u bolesnika refraktornih na terapiju, utvrdile komplikacije, ili dijagnosticirao neki od drugih mogućih uzroka njihovih tegoba. Dijagnostička obrada (ponajprije endoskopska) treba se obaviti odmah ako bolesnik ima neki od alarmantnih simptoma, zatim kod onih u dobi iznad 45 godina te onih s pozitivnom obiteljskom anamnezom maligne bolesti gornjega dijela probavnog sustava. Ezofagogastroduodenoskopija endoskopska je pretraga koja se smatra standardom za dokumentiranje prisutnosti i izraženosti ezofagitisa i isključivanje drugih mogućih uzroka simptoma. Samo 20 do 60 posto bolesnika s abnormalnim refluksom na pH-metriji jednjaka ima endoskopske znakove ezofagitisa, te je stoga osjetljivost endoskopije za dijagnostiku GERB-a niska, no ima visoku specifičnost (veću od 90 %). Za osobe sa simptomima GERB-a i urednim endoskopskim nalazom kažemo da imaju neerozivnu refluksnu bolest (NERB). Najraniji endoskopski znakovi refluksa su edem i eritem sluznice, a pouzdaniji su vulnerabilnost i granulirani izgled sluznice te linearni eritem duž nabora distalnog jednjaka. Najuočljiviji znak ezofagitisa pojedinačne su ili multiple erozije, sitni defekti sluznice prekriveni bijelim eksudatom i okruženi eritemom, a obično se nalaze uz samu granicu pločastoga i cilindričnog epitela (linija Z). Na nalazu i opsegu erozija temelji se i danas najrasprostranjenija klasifikacija težine ezofagitisa, tzv. «Los AnBolest gastroezofagealnog refluksa

geles» klasifikacija (tablica I – 5., slika I – 8.). Ulkusi jednjaka, inače rjeđi, dublji su defekti sluznice, eventualno i submukoze te upozoravaju na teško oštećenje jednjaka kiselinom. Biopsija sluznice jednjaka obavlja se samo ako se sumnja na neoplazmu ili alternativne uzroke upale jednjaka te u slučaju endoskopskog nalaza suspektnog Barrettova jednjaka. Ako se patohistološki analizira biopsija sluznice jednjaka s refluksnim ezofagitisom, prikazat će se zadebljanje bazalnog sloja stanica epitela, elongacija epitelnih papila, dilatacija krvnih žila i neutrofilni i eozinofilni upalni infiltrat. Dvadesetčetirisatna pH-metrija jednjaka, s impendancijom ili bez nje, koristi se za potvrdu dijagnoze kod osoba s perzistentnim simptomima (tipičnim i atipičnim) unatoč terapiji dvostrukom dozom IPP-a, kod kojih nema znakova ezofagitisa na endoskopiji. Prije pretrage potrebno je privremeno (10 do 14 dana) prekinuti antisekretornu terapiju. Adekvatnost terapije također je moguće provjeriti pH-metrijom – u tom slučaju pretraga se obavlja tijekom terapije IPP-om u dvostrukoj dozi. Mjerenjem impendancije detektira se refluks slabo kiseloga i lužnatog sadržaja koji se ne može zabilježiti klasičnom pH-metrijom. Pretraga se obavlja tako da se kroz nosnicu plasira tanki kateter u jednjak, s time da je vrh elektrode koja mjeri pH jednjaka smješten oko pet centimetara iznad gastroezofagealnog ušća. Kateter je povezan s vanjskim uređajem kojim se zatim, tijekom 24 sata pacijentovih uobičajenih dnevnih aktivnosti i obroka, kontinuirano bilježe vrijednosti pH i epizode promjene impendancije između točaka duž katetera. Tako se u konačnici detektiraju epizode kiseloga i slabo kiselog/lužnatog refluksa te analizira njihov broj, trajanje i povezanost s obrocima, ležećim položajem i simptomima. Na temelju pH-metrije osobe s neerozivnom refluksnom bolesti dijele se u tri skupine. U prvoj su oni s patološkom količinom refluksa i oni obično dobro odgovore na antisekretornu terapiju. Drugu skupinu čine bolesnici s normalnim refluksnim parametrima, ali s dobrom korelacijom između pojave simptoma i epizoda kiselog refluksa. Njima je jednjak vjerojatno osjetljiviji na kiselinu, odnosno imaju funkcionalnu žgaravicu te u manjoj mjeri odgovaraju na terapiju IPP-om. Treću skupinu karakterizira normalna količina refluksa i izostanak korelacije simptoma s refluksnim epizodama te je dvojbeno jesu li doista podskupina bolesnika s GERB-om. RTG jednjaka s barijevim kontrastom danas je limitiran u dijagnostici GERB-a i najčešće se koristi za prikaz peptičkih striktura za koje je karakterističan nalaz glatkog, postupnog, koncentričnog suženja lumena distalnog ezofagusa u dužini od jednog do četiri centimetra. Manometrija jednjaka ima minimalnu ulogu u dijagnostici GERB-a, osim kod osoba s pridruženom disfagijom kada može uputiti na alternativne dijagnoze, poput ahalazije ili poremećaja motiliteta jednjaka.

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Diferencijalna dijagnoza Diferencijalna dijagnoza GERB-a uključuje infektivni ezofagitis, eozinofilni ezofagitis, ezofagitis uzrokovan zračenjem ili gutanjem tablete, poremećaje motiliteta jednjaka, Zenkerov divertikul, anginu pektoris te dispepsiju sa svim njezinim potencijalnim uzrocima. Uz GERB (odnosno peptičku strikturu i ezofagitis kao njegove manifestacije) kod prisutne disfagije svakako je potrebno isključiti karcinom jednjaka, a treba pomisliti i na ahalaziju, eozinofilni ezofagitis i poremećaje motiliteta.

Komplikacije Veće krvarenje i perforacija jednjaka, koji su prije bili povezani s dubokim ulkusima jednjaka, vrlo su rijetke komplikacije refluksnog ezofagitisa. Manja, no klinički značajna krvarenja, nisu toliko rijetka i mogu se manifestirati simptomima krvarenja iz gornjega gastrointestinalnog trakta ili sideropenična anemija. Peptičke strikture posljedica su progresije perzistentne upale prema fibrogenezi – odlaganju kolagena i vezivnog matriksa te u konačnici ireverzibilne fibroze. Pojavljuju se u 10 do 20 posto osoba s neliječenim refluksnim ezofagitisom, a često su to muškarci u starijoj dobi. Pojavu disfagije često prati nestanak refluksnih tegoba, s obzirom na novonastalu barijeru daljnjem refluksu. Strikture su obično glatkih stijenki, cirkumferentne, uglavnom kraće od centimetra, no mogu biti i do osam centimetara. Barrettov jednjak, odnosno metaplazija, zamjena je pločastog epitela distalnog jednjaka cilindričnim epitelom nalik na intestinalni s vrčastim stanicama. Obično se dijagnosticira u bolesnika nalazi s teškim dugotrajnim oblicima GERB-a koje često imaju smanjen tonus DES-a, poremećen motilitet, veću hijatalnu herniju i značajan refluks. Metaplazija nastaje reepitelizacijom oštećenih dijelova sluznice cilindričnim epitelom koji se stvara umnažanjem i promijenjenom diferencijacijom pluripotentnih stanica bazalnog sloja pločastog epitela zbog djelovanja kiseline. Barrettov jednjak pojavljuje se u šest do 12 posto bolesnika sa simptomima GERB-a, a dva do tri puta češći je u muškaraca. Endoskopski nalaz koji upućuje na mogući Barrettov jednjak jest pomak granice pločastoga i cilindričnog epitela (linije Z) prema proksimalno, bilo u cijelosti, bilo u obliku izoliranih tračaka ili otočića (slika I – 9.). Dijagnoza Barrettova jednjaka potvrđuje se histološkim nalazom intestinalne metaplazije s vrčastim stanicama na biopsijama uzetima iz promijenjene sluznice distalnog jednjaka. Barrettov jednjak dugog segmenta (>3 cm) povezan je s 30 do 125 puta većim rizikom od razvoja adenokarcinoma jednjaka u odnosu na opću populaciju (15, 16). Incidencija nastanka raka procjenjuje se na oko 0,5 Bolest gastroezofagealnog refluksa

posto godišnje, a interval potreban za njegov razvoj jest 20 do 30 godina nakon nastanka metaplazije. Barrettov jednjak kratkog segmenta (<3 cm) do pet je puta češći od duže varijante te, čini se, manje opasan za razvoj karcinoma.

Liječenje Svrha liječenja GERB-a u osoba bez nalaza ezofagitisa jest nestanak refluksnih simptoma i prevencija čestih simptomatskih relapsa. Ako postoji ezofagitis, osim navedenoga, potrebno je postići i cijeljenje sluznice te prevenirati nastanak komplikacija. Svim bolesnicima treba preporučiti promjenu životnih navika, što uključuje: izbjegavanje ležanja nakon obroka i uzimanje hrane kasno navečer, smanjenje količine hrane pojedene u jednom obroku, elevaciju uzglavlja, izbjegavanje uske odjeće, redukciju tjelesne težine, prestanak pušenja te izbjegavanje alkohola i određenih vrsta hrane (jela bogata mastima, čokolada, pepermint, začinjena jela, kofein, kiseli napitci). Osim promjena životnih navika, GERB se liječi s nekoliko različitih skupina lijekova, a tu je i mogućnost kirurške terapije. Dva su moguća pristupa liječenju – eskalacijski (na početku se ordiniraju manje potentni i jeftiniji lijekovi i zatim se postupno prelazi na one učinkovitije) i deeskalacijski (najučinkovitija terapija odmah na početku i poslije njezino postupno smanjivanje sve do ponovne pojave simptoma). Eskalacijski pristup moguć je kod onih s blagim, rijetkim simptomima (manje od dva puta tjedno) i bez nalaza erozivnog ezofagitisa na endoskopiji (ako je učinjena). Kod ostalih se počinje odmah s antisekretornom terapijom inhibitorima protonske crpke. Inhibitori protonske crpke (IPP) najpotentniji su inhibitori izlučivanja želučane kiseline. Učinak postižu ireverzibilnim vezanjem na H+-K+-ATPazu u parijetalnim stanicama želuca. Najučinkovitiji su ako se uzmu pola sata prije prvog obroka, no za puni učinak treba im nekoliko dana pa zato nisu pogodni za povremeno uzimanje (prema potrebi). Terapija IPP-om u standardnoj dnevnoj dozi tijekom osam tjedana rezultira regresijom simptoma i cijeljenjem ezofagitisa kod oko 86 posto osoba s erozivnim ezofagitisom. Među različitim inhibitorima protonske crpke nema značajnijih razlika u učinkovitosti, a u usporedbi s H2-antagonistima potiču brži nestanak simptoma uz znatno veću učinkovitost i u postizanju kliničkog odgovora i u cijeljenju ezofagitisa. Bolesnicima s izostankom odgovora na terapiju jednostrukom dozom IPP-a preporučuje se udvostručiti količinu dodavanjem još jedne tablete pola sata prije večernjeg obroka. Oko dvije trećine osoba s neerozivnom refluksnom bolešću i gotovo svi bolsnici s erozivnim ezofagitisom, ponovno će dobiti simptome nakon što prekinu s antisekretornom terapijom. No, pokušaj prekida terapije treba razmotriti u svih bolesnika s dobrim kliničkim odgovorom, osim onih s teškim ezofagitisom i s Barrettovim

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

jednjakom. Kod pacijenata s rekurentnim simptomima treba ponovno primijeniti terapiju kojom se prvi put postigla zadovoljavajuća kontrola simptoma. Ako se simptomi ponovno pojave tri ili više mjeseci poslije prekida terapije, moguća je intermitentna primjena terapije jedan do dva mjeseca, no ako su simptomi učestaliji treba razmotriti kontinuiranu primjenu IPP-a u najmanjoj učinkovitoj dozi. Antagonisti histaminskih H2 receptora (ranitidin, cimetidin, famotidin) bili su prvi antisekretorni lijekovi razvijeni prije otkrića inhibitora protonske crpke, te su znatno smanjivali refluksne tegobe u odnosu na prijašnju terapiju. No samo rijetko su omogućavali potpuni nestanak tegoba, a stopa cijeljenja ezofagitisa nije prelazila 60 posto. Učinkovitiji su u kontroliranju noćne sekrecije kiseline u odnosu na onu stimuliranu obrocima (s obzirom na to da je tada parijetalna stanica stimulirana i gastrinom i acetilkolinom) te je dokazana njihova uloga u suzbijanju noćne hipersekrecije kiseline tijekom terapije IPP-om ako se primijene navečer prije spavanja. No kronično uzimanje limitirano je pojavom tolerancije i posljedičnim gubitkom učinka nekoliko tjedana nakon početka terapije. Prokinetici poput metoklopramida i domperidona (antagonisti dopamina), betanekola (kolinergik) te baklofena (GABAB agonist), smanjuju refluksne simptome tako što povećavaju tonus DES-a i ubrzavaju uklanjanje kiseline i pražnjenje želuca, a u slučaju ovog posljednjeg smanjuju i učestalost spontanih relaksacija DES-a. Njihova uporaba limitirana je razmjerno čestim nuspojavama, no mogu se, uz oprez, koristiti kao dodatna terapija kod nekih osoba sa simptomima refraktornima na optimalnu antisekretornu terapiju. Antacidi dovode do brze regresije simptoma puferiranjem želučane kiseline, no djeluju kratko, ne potiču cijeljenje ezofagitisa, te dugoročno zadovoljavajuće suprimiraju simptome kod samo 20 posto oboljelih. Stoga je njihova glavna uloga u povremenom (prema potrebi) ublažavanju blagih simptoma koji se rijetko pojavljuju te u liječenju GERB-a u trudnoći. Sukralfat je tvar koja oblaže sluznicu, štiti od peptičke ozljede i potiče cijeljenje. S obzirom na to da kratko traje i ima ograničen učinak, njegova je uporaba uglavnom limitirana na liječenje GERB-a u trudnoći. Antirefluksne kirurške metode mogu se u liječenju GERB-a primijeniti kod bolesnika s neuspjelom optimalnom farmakološkom terapijom, s perzistiranjem značajne regurgitacije unatoč dobroj regulaciji žgaravice te s teškim refraktornim ezofagitisom, a među indikacijama navode se i komplikacije (benigna striktura, Barrettov jednjak) te nesklonost bolesnika trajnoj farmakološkoj terapiji. Od više dostupnih kirurških tehnika najčešća je laparoskopska ili otvorena fundoplikacija prema Nissenu s modifikacijama, a nešto rjeđe operacija Belsey-Mark IV i gastropeksija prema Hillu. Bolest gastroezofagealnog refluksa

U liječenju komplikacija bolesti najvažnija je endoskopija. Benigne strikture rješavaju se najčešće postupnom progresivnom dilatacijom plastičnim dilatatorima sve većeg promjera (Savary-Guillard) koji se plasiraju preko prethodno postavljene žice vodilice ili, pak, balonskim dilatatorima koji se uvode kroz radni kanal endoskopa (slika I – 10.). Dijagnoza Barrettova jednjaka zahtijeva redoviti endoskopski nadzor, a učestalost takve pretrage ovisi o patohistološkom nalazu displazije u tkivu metaplastične sluznice jednjaka uzetom pri biopsiji: kod ponovljenog nalaza bez displazije svakih tri do pet godina, u slučaju displazije niskog stupnja svakih šest do 12 mjeseci, te u slučaju netretirane displazije visokog stupnja svaka tri mjeseca. Multifokalnu displaziju visokog stupnja treba tretirati nekom od endoskopskih metoda ablacije (radiofrekventna ablacija, argonska plazmatska koagulacija, fotodinamska terapija, krioablacija) ili endoskopskom mukozektomijom, a u obzir dolazi i totalna ezofagektomija (rizik je velik, osobito u centrima s manjim brojem procedura). Liječenje ranog karcinoma jednjaka, osim ezofagektomijom, danas je u nekim bolnicama moguće i endoskopskom submukoznom disekcijom. Tablica I– 3. Podjela GERB-a Ezofagealni GERB Ezofagealni simptomi - NERB (60 %) - erozivni GERB (35 %) - komplikacije GERB-a (strikture, Barrettov jednjak, adenokarcinom) (5 %)

Ekstraezofagealni GERB Ekstraezofagealni simptomi - astma - kronični kašalj - laringitis, otitis - erozije zubala - afte u ustima

Tablica I – 4. Razlika između alarmantnih i atipičnih simptoma GERB-a Alarmantni simptomi GERB-a disfagija odinofagija povraćanje gubitak na težini anemija simptomi krvarenja

Atipični simptomi GERB-a bol u prsima kašalj promuklost poremećaj okusa

Noćni GERB Noćni simptomi - 5 od 10 osoba sa žgaravicom ima noćne simptome - smanjena kvaliteta života - teži oblik ezofagitisa - veći rizik od adenokarcinoma

Atipični GERB

- globus-sindrom - bol u prsima - dispepsija

Tablica I – 5. Losanđeleska klasifikacija refluksnog ezofagitisa Klasifikacija refluksnog ezofagitisa 1 ili više erozija vel. do 5 mm gradus/stupanj A ograničenih na nabore 1 ili više erozija vel. preko 5 mm, gradus/stupanj B ograničenih na nabore erozije koje se protežu između 2 ili gradus/stupanj C više nabora, a ne zahvaćaju više od 75 % cirkumferencije gradus /stupanjD cirkumferentne erozije

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Slika I – 3. Anatomija gastroezofagealnog prijelaza i antirefluksne barijere

Slika I – 4. Utjecaj hijatalne hernije na antirefluksnu barijeru

Slika I – 5. Ekstraezofagealne manifestacije GERB-a

Bolest gastroezofagealnog refluksa

Slika I– 6. a,b Zubne erozije uzrokovane GERB-om

Slika I – 7. Test inhibitorom protonske crpke (IPP) u dijagnosticiranju GERB-a

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Slika I – 8. A-D Losanđeleska klasifikacija refluksnog ezofagitisa

Slika I – 9. Endoskopski nalaz u slučaju Barrettova jednjaka Bolest gastroezofagealnog refluksa

Slika I –10. Dilatacija peptičke strikture jednjaka

Literatura Bilić, A., Ljubičić, N., Bakula, B., Roić, D., Bakula, V. Investigation of different factors influencing physiological variations of the oesophageal sphincter pressure in healthy subjects. Croat J Gastroenterol Hepatol. 1992;1:15-18.

Fass, R., Ofman, J.J., Gralnek, I.M., Johnson, C., Camargo, E., Sampliner, R.E., Fennerty, M.B. Clinical and economic assessment of the omeprazole test in patients with symptoms suggestive of gastroesophageal reflux disease. Arch Intern Med. 1999;159:2161-8.

Loffeld, R.J., Werdmuller, B.F., Kuster, J.G., PérezPérez, G.I., Blaser, M.J., Kuipers, E.J. Colonization with cagA-positive Helicobacter pylori strains inversely associated with reflux esophagitis and Barrett’s esophagus. Digestion. 2000;62:95-9.

Calabrese, C., Bortolotti, M., Fabbri, A., Areni, A., Cenacchi, G., Scialpi, C., Miglioli, M., Di Febo, G.. Reversibility of GERD ultrastructural alterations and relief of symptoms after omeprazole treatment. Am J Gastroenterol. 2005;100:537-42.

Falk, G.W. Barrett’s oesophagus. Gastroenterology. 2002;122:1569-91.

Ljubičić, N., Pavić, T. Od bolesti gastroezofagealnog refluksa do adenokarcinoma jednjaka: molekularna osnova. U: Pulanić, R. i sur. Algoritmi u gastrointestinalnoj endoskopiji i endoskopskom ultrazvuku. Od gastroezofagealne refluksne bolesti do adenokrcinoma jednjaka – dijagnostičko-terapijski pristupi. Zagreb: Medicinska naklada, 2012;35-50.

Chiba, N., De Gara, C.J., Wilkinson, J.M., Hunt, R.H. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology. 1997;112:1798-810. Dent, J., El-Serag, H.B., Wallander, M.A., Johansson, S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2005;54:710-7. Dent, J., Holloway, R.H., Toouli, J., Dodds, W.J. Mechanisms of lower oesophageal sphincter incompetence in patients with symptomatic gastrooesophageal reflux. Gut. 1988;29:1020-8. Duvnjak, M., Virović, L., Supanc, V., Troskot, B., Antić, Z., Kovačević, I., Hrabar, D., Ljubičić, N., Šimičević, V.N. Efficacy of pantoprazole compared with ranitide in the treatment of gastroesophageal reflux disease: an open labeled randomized parallel and longitudinal comparative trial. Pharmaca. 2002;40:199-206.

Irwin, R.S., Curley, F.J., French, C.L. Difficult-to-control asthma. Contributing factors and outcome of a systematic management protocol. Chest. 1993;103:1662-9. Irwin, R.S., Richter, J.E. Gastroesophageal reflux and chronic cough. Am J Gastroenterol. 2000;95(8 Suppl):S9-14. Johnson, D.A., Fennerty, M.B. Heartburn severity underestimates erosive esophagitis severity in elderly patients with gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2004;126:660-4. Kahrilas, P.J., Dodds, W.J., Hogan, W.J., Kern, M., Arndorfer, R.C., Reece, A. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gastroenterology. 1986; 91:897-904.

Ljubičić, N., Habijanić, E., Antić, Z., Doko, M., Kovačević, I., Zovak, M. Medical treatment of gastroesophageal reflux disease. Acta med Croatica. 1998;52:133138. Richter, J.E. Severe reflux esophagitis. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1994;4:677-98. Richter, J.E. Peptic strictures of the esophagus. Gastroenterol Clin North Am. 1999;28:875-91. Vakil, N., van Zanten, S.V., Kahrilas, P., Dent, J., Jones, R., Global Consensus Group.

Lieberman, D.A. Medical therapy for chronic reflux esophagitis. Long-term follow-up. Arch Intern Med. 1987;147:1717-20.

The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol. 2006;101:1900-20.

Liou, A., Grubb, J.R., Schechtman, K.B., Hamilos, D.L. Causative and contributive factors to asthma severity and patterns of medication use in patients seeking specialized asthma care. Chest. 2003;124:1781-8.

Wang, W.H., Huang, J.Q., Zheng, G.F., Xia, H.H., Wong, W.M., Lam, S.K., Wong, B.C. Head-to-head comparison of H2-receptor antagonists and proton pump inhibitors in the treatment of erosive esophagitis: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2005;11:406777.

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

ANOREKSIJA NERVOZA

Orjena Žaja Marko Nikolić Neven Ljubičić

Anoreksija nervoza trajan je poremećaj odnosa prema jelu i izgledu vlastita tijela koji rezultira poremećenim unosom hrane te znatnim oštećenjem fizičkoga zdravlja i psihoemocionalnog funkcioniranja. Pridružene metaboličke komplikacije, zbog fizioloških osobitosti razdoblja rasta i spolnog razvoja, mogu biti potencijalno ireverzibilne, ali i fatalne ako se kasno prepoznaju. Anoreksija nervoza ubraja se u skupinu poremećaja u jedenju (engl. eating disorders) u kojoj su još bulimija nervoza, nespecifični poremećaji u jedenju – EDNOS (engl. Eating Disorder Not Odervise Specified) te posljednjih godina opisana ortoreksija i kompluzivno prejedanje. Opisi samoizgladnjivanja potječu još iz srednjeg vijeka, a prvi klinički zapis o anoreksiji nervozi datira iz 1873., a opisali su je Lassego i Gull, iako se 1694. spominje i Morton. U prošlom stoljeću bila je poznata i pod imenom kloroze, zelene bolesti ili kao djevičanska bolest. Potkraj 19. stoljeća Huchard uvodi izraz mentalna anoreksija koji je aktualan i danas. Zajedno s bulimijom nervozom, opisanom 1979. godine, anoreksija nervoza (AN) danas je po učestalosti treća kronična bolest u adolescentnoj dobi, sa smrtnošću višestruko većom od svih drugih uzroka u dobi od 15 do 24 godine. Od prvog opisa AN-a do danas stečeno je mnogo znanja, no unatoč tomu posljednjih desetljeća incidencija i prevalencija uporno rastu, rušeći univerzalno geografske, kulturološke i socijalne barijere i pojavljuje se u sve mlađim dobnim skupinama. Posebno zabrinjava činjenica da se oboljeli često prezentiraju nekom od metaboličkih komplikacija, pa se ne otkrije poremećaj u podlozi. Zbog pogrešnog doživljaja izgleda vlastita tijela oboljeli uporno skrivaju problem i odbijaju zatražiti pomoć, što ovu bolest čini osobitom i otežava pravodobno prepoznavanje, ali i liječenje. To dodatno ističe koliko je važno dobro poznavati i pravilno interpreAnoreksija nervoza

tirati tjelesne simptome, posebice one skrivene prisutne i prije razvoja punog spektra bolesti. Važno je istaknuti da se neki od prvih znakova pojavljuju upravo u oralnom području, poput angularnog stomatitisa, palatalnih ožiljaka, oralnih ulceracija i dentalnih erozija kao posljedice malnutricije ili u slučaju bulimično-purgativnog oblika bolesti kada mogu biti praćeni i sijaloadenitisom. Pravilnom interpretacijom tih promjena možemo rano postaviti osnovanu sumnju na AN u podlozi (slika I-11., tablica I-7.). Zato je iznimno važno da svi zdravstveni djelatnici, osobito u primarnoj zaštiti, budu svjesni različitih kliničkih prezentacija i mnogobrojnih medicinskih komplikacija i rizika u slučaju AN-a, kako bi pravodobno pružili inicijalnu skrb oboljelima i tako izbjegli nepovratna oštećenja. Naime, AN može potaknuti razvoj teških medicinskih komplikacija u bilo kojem organu ili sustavu bića u razvoju i značajan je uzrok morbiditeta i mortaliteta djece i adolescenata zbog potencijalno fatalnog ishoda ili razvoja doživotnih medicinskih, odnosno psihosocijalnih oštećenja. Mnogobrojni znanstveno utemeljeni podatci govore u prilog značajnim razlikama u komplikacijama koje nastaju kod djece i adolescenata kad je riječ o adultnom AN-u. Jedinstvena klinička prezentacija, rani početak i nesigurni dugoročni učinci tih komplikacija dodatno ističu koliko je važno rano prepoznavanje i brza terapijska intervencija. Pojava AN-a u kritičnom razdoblju rasta i razvoja, koji se događaju u zadanim vremenskim okvirima, može odgoditi ili trajno zaustaviti fiziološke procese sazrijevanja. Sve je više dokaza koji potvrđuju važnost multidisciplinarnog pristupa u prevenciji ili liječenju AN-a. Smjernice Američke akademije za pedijatriju (AAP), kako one temeljne iz 1993. tako i one revidirane 2010. godine, jasno definiraju zadaću pedijatra u prepoznavanju, prevenciji ili liječenju poremećaja u jedenju na svim razinama zdravstvene zaštite i u svim fazama evolucije bolesti. Ovisno o dobnoj skupini, pedijatar ili internist neposredno su zaduženi za tjelesne aspekte bolesti, ali su i koordinatori sa svim drugim specijalnostima koje istodobno, ili u optimalnom slijedu, uključuju u liječenje. Ono se na početku sastoji od rješavanja komplikacija pothranjenosti i postupnog tjelesnog oporavka, a zatim slijedi prepoznavanje i rješavanje simptoma poremećenog jedenja kognitivno-bihevioralnim pristupom, te liječenje pridruženih psihijatrijskih simptoma raznim oblicima psihoterapije, uz eventualnu psihofarmakoterapiju. Prva pacijentica na našem području, ekstremno mršava djevojčica, bila je 1985. godine upućena gastroenterologu u Klinici za pedijatriju KBC-a Sestre milosrdnice zbog sumnje na kroničnu bolest crijeva, ali je već pri prvom kontaktu bilo očito da je njezina kaheksija posebna, kao i očuvana kondicija i psihološki profil. Razmjerno brz oporavak nakon enteralne prehrane potvrdio je sumnje u poremećaj koji se doista nalazi u podlozi. Tada se glavnina tekstova o AN-u tiskala u psihijatrijskim časopisima i rijetko je predmet istraživanja bio somatski aspekt poremećaja. Sljedećih godina broj hospitaliziranih pacijenata na klinici progresivno

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

je rastao, pa je tako nedavno prešao već pet stotina, sa zanemarivim brojem povratnica. Stoga Hrvatska nije kasnila u pojavnosti poremećaja u odnosu na Zapad.

Epidemiologija i dijagnostički kriteriji Anoreksija nervoza po učestalosti je treća kronična bolest adolescentnih djevojaka i mladih žena sa smrtnošću 12 puta većom od svih ostalih uzroka u dobi od 15 do 24 godine. Najrigoroznije procjene o udjelu oboljelih od poremećaja u jedenju kreću se oko 0,5 posto za AN i jedan do tri posto za BN kod djevojaka i mladih žena u dobi između 12 i 30 godina, te oko 0,6 posto ukupne populacije obaju spolova za EDNOS. U apsolutnim brojkama, prema tim navedenim procjenama, broj oboljelih od AN-a u našoj zemlji bio bi veći od tri tisuće. Bolest pogađa sve društvene slojeve, bez rasne ili zemljopisne razlike, tipična je za ženski spol, ali nije rijetka ni kod dječaka, osobito u mlađim dobnim skupinama. Epidemiologija poremećaja u jedenju postupno se mijenjala – sve su češći kod muškaraca, u manjinskim populacijama u SAD-u i u državama zapadne Europe te u zemljama u kojima poremećaji nisu bili uobičajeni. Sportaši i izvođači, osobito u sportovima i aktivnostima u kojima se vitkost nagrađuje (npr. u gimnastici, trčanju, hrvanju, manekenstvu, plesu) pod povećanim su rizikom od razvoja parcijalnog oblika poremećaja. U proteklom desetljeću drastično se povećala i pretilost djece i adolescenata koju je pratio sve veći naglasak na dijetama i gubitku težine, što je u toj dobnoj skupini povećalo rizik od kasnijeg razvoja poremećaja u jedenju. Rezultati mnogih epidemioloških studija pokazuju da broj oboljele djece i adolescenata od 50-ih godina 20. stoljeća postojano raste. U posljednjem desetljeću pozornost privlači pojava AN-a u sve mlađim dobnim skupinama, u ranoj adolescenciji, prije menarhe, ili čak prije puberteta. Analiza koju je nedavno objavila američka Agencija za zdravstvena istraživanja i kvalitetu pokazala je da je od 1999. do 2006. godine broj hospitalizacija zbog poremećaja u jedenju naglo porastao (119 %) kod djece mlađe od 12 godina. Iznenađuje činjenica da su odgovorne institucije na Zapadu, na koje se često oslanjamo, kasnile i s odgovarajućim adolescentnim dijagnostičkim kriterijima i s preporukama komu posvetiti brigu o poremećajima u jedenju. Trebalo je, nakon našeg početka 1995., pričekati deset godina na izvještaj Interesne grupe za poremećaje u jedenju Američke udruge za adolescenciju – AAP-a, koja u raspravi i stajalištima nalaže poštovanje bioloških razlika između adolescentnih i adultnih poremećaja u jedenju. Pritom izričito ističe razvojnu dimenziju tih poremećaja i zauzima se za odvojen pristup u odnosu na bolest kod odraslih. Tim preporukama određuju se primjereno mjesto i načini liječenja, te uloga pedijatra kao koordinatora tima koji sudjeluje u dugotrajnom liječenju. Anoreksija nervoza

Na početku rada s oboljelima od poremećaja u jedenju koristili su se tada aktualni Feighnerovi i Morgan-Russelovi modificirani kriteriji, zatim potkraj 80-ih revidirana verzija DSM-R-a, od početka 90-ih dijagnoza se oslanjana DSM-IV, te odnedavno na recentno prihvaćenu verziju DSM-V. Sve klasifikacije namijenjene su ponajprije za dijagnozu poremećaja u mladoj odrasloj dobi i pri jasnoj kliničkoj prezentaciji. Iako se u svakoj novoj klasifikaciji potpunije razumiju poremećaji u adolescenciji, glavna je zamjerka dugo primjenjivanim kriterijima DSM-IV neprilagođenost relativno velikom dobnom rasponu adolescencije i biološkim i morfološkim razlikama u odnosu na odrasle. Prema AAP-u velik broj oboljelih ne zadovoljava stroge kriterije prema DSM-IV, zbog čega je u konačnici mnogo više pacijenata s nespecifičnim oblikom poremećaja (EDNOS) nego onih s ANom ili BN-om – učestalost se procjenjuje na 0,8 do 14 posto, ovisno o tome koja se definicija rabi. No, ti pacijenti obično doživljavaju iste tjelesne i psihičke posljedice kao i oni kojima se dijagnosticiraju AN ili BN. Bryant i Vaughisur još su 90-ih upozorili da primjenom kriterija DSM-IV nije moguće postaviti dijagnozu AN-a za više od 50 posto djece u dobi od sedam do 15 godina upućene u specijaliziranu ustanovu. Navedeni problemi temelj su novih promjena u dijagnostičkim kriterijima mentalnih bolesti Američkoga udruženja psihijatara od svibnja 2013. godine. Prema novim kriterijima – DSM-V (tablica I-8) poštuju se biološka različitost i spektar kliničke prezentacije poremećaja kod djece i adolescenata. Prema njima za postavljanje dijagnoze AN-a više nije nužno zadovoljiti formalni kriterij amenoreje koja podrazumijeva izostanak tri ciklusa, no prihvaćen je kriterij stagnacije težine u razdoblju pubertetskog razvoja koji znači gubitak težine u kasnijem periodu. Ovisno o mehanizmima kojima se oboljeli koriste kako bi postigli sve nižu tjelesnu težinu, AN dijelimo na dva podtipa: restriktivni tip koji obilježava iznimno oskudni kalorijski unos te bulimično-purgativni tip u kojemu je, uz normalan ili niži kalorijski unos, prisutno kompenzatorno ponašanje poput iscrpljujućeg vježbanja, povraćanja ili korištenja laksativa/purgativa. Konačno, ako nisu potpuno zadovoljeni kriteriji za postavljanje dijagnoze, govorimo o parcijalnom obliku poremećaja.

Etiologija Izvorni uzroci AN-a danas su misteriozni kao i prije stotinu godina u doba prvih opisa. Općenito je mišljenje da je poremećaj u jedenju rezultat međuodnosa genetskih, bioloških, psiholoških i socijalnih čimbenika, ali nijedan pojedinačno nije nužan ni dovoljan za punu ekspresiju bolesti. Etiologija je sigurno multifaktorijalna te je, zahvaljujući obiteljskim i blizanačkim studijama, sve više dokaza u prilog snažnoj zajedničkoj genetskoj komponenti bolesti u slučaju AN-a i BN-a. Mehanizmi kojima genski čimbenici utječu na rizik od pojave bolesti nisu razjašnjeni, no ponuđeno je nekoliko hipoteza. Genska predispozicija za različite karakterne osobine, poput krutosti u ponašanju, perfekcionizma ili izbjegavanja

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

štete, može biti izraženija od genskih utjecaja na jedenje, glad ili sitost. Čini se da pubertet aktivira genetske učinke, a postoje i jaki dokazi u prilog interakciji genetike i okoliša. I na dijete se upozorava kao na moćan čimbenik rizika za razvoj poremećenog jedenja i poremećaja u jedenju. Nedavna studija pokazala je da su osobe koje su držale dijete, nakon pet godina bile u znatno većoj opasnosti od poremećenog jedenja (npr. povraćanja, uzimanja tableta za mršavljenje ili laksativa) nego one koje to nisu činile, te su bile i u većoj opasnosti od pretilosti. Taj podatak potvrdila je i druga studija u kojoj su rezultati istraživanja dodatno upućivali na to da je rizik od razvoja poremećaja u jedenju porastao čak 18 puta nakon ozbiljnih dijeta, za razliku od onih koji nisu držali dijetu. U etiologiji poremećaja jedenja upozorava se i na endokrinološke abnormalnosti s posebnim naglaskom na leptin, cirkulirajući hormon proizveden u adipoznom tkivu za koji se čini da ima značajnu ulogu u posredovanju neuroendokrinoloških učinaka AN-a. Koncentracije leptina osjetljive su na akutne metaboličke učinke energijskog deficita i smanjene koncentracije cirkulirajućeg leptina odražavaju smanjenu zalihu tjelesne masti. Tjelesna hiperaktivnost česta je osobina pacijenata s AN-om te se katkad iskazuje kao nemir, u intenzivnoj tjelesnoj aktivnosti ili u kompulzivnom vježbanju. Čini se kako i tu leptin posreduje hiperaktivnost. U studijama provedenima među adolescentima poremećena slika tijela i pretjerana zabrinutost za stas uobičajene su, iako učestalost poremećaja jedenja ostaje niska. Ti rezultati potkrepljuju vjerojatnost epigenetskih učinaka kod kojih razvoj poremećaja jedenja odražava presjek između genetske predispozicije, okidača iz okoliša i osobnog iskustva.

Spektar poremećaja u jedenju Puni klinički oblici AN-a krajnji su, najteži dio spektra poremećaja u jedenju, a na njegovu drugom kraju nalaze se djevojčice i mlade žene koje obično primjenjuju bezazlene dijete, što je danas gotovo opća pojava. U pravilu, postoji nesklad između stvarne tjelesne mase anorektičnih djevojaka i njihova doživljaja vlastita tijela te težine koju smatraju prihvatljivom. Mnoge od njih često, kad daju podatke, ističu da su prije bolesti bile predebele ili masne. Evolucija poremećaja podrazumijeva prijelaz parcijalnih u pune kliničke oblike, ali nerijetko vidimo i obrnuti slijed. Bulimična slika koja se pojavi tijekom evolucije AN-a obilježava se kao bulimični oblik AN-a. Tipični AN može se pojaviti već u djetinjstvu, ali i nakon menopauze, stoga je uobičajeno govoriti o ranim (earlyonset), odnosno o kasnim (lateonset) oblicima bolesti, uzimajući u obzir moguće razlike zbog pojavljivanja u različitim fazama razvoja. Neki opet pojavu menarhe ističu kao razdjelnicu između ranih i kasnih oblika. S druge strane, katkad se rani AN smješta u dobni raspon od sedam do 14 Anoreksija nervoza

godina. Taj isključivo kronološki kriterij zanemaruje razvojne spolne, tjelesne i mentalne aspekte adolescencije i ne čini se prihvatljivim. U istoj dobnoj skupini djevojčice mogu biti različitog stupnja razvoja, što nije nevažno jer su u pitanju moguće dugoročne posljedice, poput rasta ili amenoreje. Razvojna klasifikacija poremećaja uzima u obzir tjelesne i mentalne aspekte AN-a u odnosu na fiziološka razdoblja rasta i razvoja. Tako se pojava AN-a prije nego što se pojave bilo koji znakovi razvoja sekundarnih spolnih osobina naziva pretpubertetskom, preadolescentnom ili jednostavno AN-om u djetinjstvu. Nije pogrešno govoriti ni o tzv. vrlo ranim oblicima. Peripubertetski oblici su oni koji se pojavljuju tijekom pubertetskog sazrijevanja, a postpubertetski oni nakon menarhe, odnosno uspostavljanja menstrualnih ciklusa. I jedan i drugi oblik smatraju se adolescentnim AN-om ili ranim oblikom, u odnosu na one kod mladih odraslih osoba nakon završetka adolescentne dobi. Pojava AN-a prije razdoblja adolescencije i danas se smatra rijetkom, a višegodišnjim liječenjem u specijaliziranim jedinicama za poremećaje u jedenju otkrije se tek nekoliko novih bolesnika godišnje, pa se objavljena istraživanja bave malim uzorcima.

Klinička slika Svojevoljno mršavljenje i želja za sve nižom tjelesnom masom rezultiraju teškom pothranjenošću s mnogobrojnim komplikacijama. Pothranjenost u AN-u jedinstvena je jer je nastala svojom voljom, bez utjecaja neke organske ili psihijatrijske bolesti (slika I-12.). Stupanj pothranjenosti u AN-u i njezine posljedice ovise o trajanju, broju i težini pojedinih epizoda samoizgladnjivanja, ali i o vremenskom odnosu prema fiziološkim razdobljima rasta i spolnog razvoja. Stoga posljedice ustrajnog gladovanja, pothranjenost i njezine komplikacije treba razmatrati u odnosu na normalna razdoblja sazrijevanja i na temelju toga analizirati sličnosti i eventualne razlike u odnosu na odrasle. Kvantitativne i kvalitativne razlike dobno su ovisne, neke su prolazne, a neke opet, zbog specifične povezanosti s adolescentnim razdobljem, mogu biti ireverzibilne. To se ponajprije odnosi na smetnje u rastu, na odgodu ili zaustavljanje normalnog pubertetskog razvoja, te na osteopeniju i osteoporozu. Pothranjenost je, neovisno o trenutku kada se poremećaj pojavi, glavni klinički znak s pridruženim komplikacijama gotovo svih organa ili sustava. Koža je suha, pojačana je dlakavost uz pojavu lanuga, kora mozga je atrofična, srce ima smanjenu masu klijetki te su uočljive promjene na srčanim zalistcima. Zbog svega toga moguća je i nagla smrt. Rad jetara i crijeva opasno je poremećen, može se pojaviti upala gušterače, ruptura jednjaka ili želuca te žučni kamenci. Smanjena je funkcija gotovo svih žlijezda s unutarnjim izlučivanjem. Rezultati ispitivanja funkcije štitnjače upućuju na netireoidnu bolest (engl. euthyroidsicksyndrome) koju obilježavaju različite abnormalnosti hormona štitnjače

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

kod osoba sa zdravom štitnjačom, a boluju od neke druge bolesti. Uočene su i niske normalne vrijednosti ukupnoga i slobodnog tiroksina (T4) i smanjena je razina trijodtironina (T3). Ti nalazi upućuju na smanjenu perifernu konverziju T4 u T3. Vrijednost tireotropina (TSH) obično je normalna ili blago snižena, a odgovor u TRH-testu zakašnjeli, ali normalan. Te promjene dio su neuroendokrino imune reakcije na stres, a u funkciji su zaštite organizma. Povišena razina kortizola kod oboljelih od AN-a, te izostanak karakteristične kliničke slike hiperkortizolizma, također je pokazatelj poremećaja na razini hipotalamusa. Stanje hiperkortizolizma udruženo je s normalnom bazalnom razinom kortikotropina (ACTH) u plazmi. Osim toga, kod osoba s anoreksijom nervozom pojavljuju se kvalitativne promjene u cirkadijalnom ritmu kortizola i leptina. Naime, kod zdravih osoba razina leptina raste četiri sata prije kortizola, a kod onih s anoreksijom kortizol raste prije leptina. Sve te promjene reverzibilne su i korigiraju se porastom tjelesne težine. Česti su i poremećaji bubrežne funkcije s posljedičnim poremećajem ravnoteže elektrolita, pojavom edema ili kamenaca, prisutna je anemija ili leukopenija, smanjuje se gustoća kostiju. U pravilu su uredne vrijednosti upalnih parametara, poput sedimentacije ili C-reaktivnog proteina (CRP). Stvarna je opasnost od razvoja hipokalijemije, hipokloremične alkaloze uz purgativni oblik te hiponatrijemije ili hipernatrijemije uz potomaniju ili restrikciju unosa tekućine zbog manipulacije težinom. Uporaba laksativa može potaknuti metaboličku acidozu, dehidraciju koja pogoduje razvoju nefrolitijaze, porast ureje te pojavu hiperuricemije, hipokalcemije, hipomagnezemije i kroničnu dehidraciju. Ako se naglo prekine uporaba laksativa postoji rizik od retencije vode. Značajan gubitak masnih rezervi korelira s razvojem hemodinamskih promjena, poput bradikardije i ortostatske hipotenzije, a onoga nemasnoga s imunosnim promjenama i nepostizanjem odgovarajućeg koštanog miraza. Promjene u fizikalnom statusu i komplikacije kod oboljelih od AN-a prikazani su u tablici I-7 i tablici I-9. Iako se bolesnicima s anoreksijom nervozom promjene događaju u gotovo cijelom endokrinom sustavu, klinički su možda najvažnije one na razini jajnika. Amenoreja ili odgoda menarhe zbog smanjenog izlučivanja gonadoliberina, odgovor je tijela na gubitak masnog tkiva i pothranjenost, ali i odraz poremećenog unosa makro i mikronutrijenata, iscrpljujućeg vježbanja, anksioznosti i stresa općenito. Iz nepoznatih razloga kod oko 20 posto pacijentica s AN-om pojavljuje se amenoreja prije većeg gubitka na težini, kod 50 posto tijekom dijete, a kod tridesetak posto izostane tek u slučaju znatnog gubitka tjelesne mase. Štoviše, amenoreja može perzistirati i kod potpunoga tjelesnog oporavka, što sigurno frustrira mladu osobu koju se prije uvjeravalo da će joj se, kad dobije na težini, ciklus normalizirati. Potrebnu zdravu težinu teže je odrediti za mlađe adolescente s primarnom amenorejom, i to zbog nedostatka referentnih antropometrijskih standarda koji bi bili usklađeni s pubertetskim razvojem. U kasnoj adolescenciji i kod odraslih Anoreksija nervoza

poželjna težina u oporavku jest ona koja odgovara prosječno oko 95 posto od premorbidne, odnosno kada ITM dosegne raspon između 14. i 39. centile. Kako su sve tjelesne promjene osim rasta reverzibilne, učinci AN-a na linearni rast kostiju privukli su najviše pozornosti. Ako se bolest razvija u razdoblju očekivanog zamaha rasta sredinom puberteta, može se očekivati da će izgladnjivanje usporiti ili potpuno zaustaviti rast. Ishod usporenog, ili već jasnog zaostatka u rastu, ovisi o tjelesnom oporavku i stupnju pubertetskog razvoja. U slučaju rane i uspješne realimentacije, pubertet se nastavlja i pokreće linearni rast kostiju, s dosizanjem očekivane visine u adultnoj dobi. Manje će uspjeha biti kod djevojaka u uznapredovalom pubertetu i sa sekundarnom amenorejom jer su već najčešće kompletirale svoj genetski potencijal rasta. Većina navedenih metaboličkih poremećaja prolazna je ako se pravodobno liječe, no neki mogu nepovratno oštetiti organizam, posebice ako se kasno počne s liječenjem. Uspostaviti redoviti menstrualni ciklus prioritetan je zadatak u liječenju jer deficit spolnih steroida ima negativne, često i reverzibilne učinke, kako na postizanje vrška koštane mase, tako i na rast. Znanstveno utemeljen pristup uspostavljanju normalnih menstrualnih ciklusa temelji se na tjelesnom oporavku s odgovarajućim postotkom tjelesne masti, ali i uspostavljanju normalnog obrasca hranjenja.

Liječenje Jedinstvena klinička prezentacija, rani početak i neizvjesni dugoročni učinci komplikacija pothranjenosti, ističu potrebu za ranim prepoznavanjem i brzom terapijskom intervencijom kod oboljelih od AN-a. Danas nije sporno da je pristup u liječenju holistički, poštuju se tjelesne i mentalne potrebe, vodi se svakako briga o razvojnim specifičnostima. Dva osnovna pristupa liječenju AN-a – onaj tjelesni i mentalni, trebali bi biti u ravnoteži, iako često uočavamo da su neki programi liječenja dominantno psihijatrijski, a drugi nutricionistički. Rijetko su orijentirani na adolescente, a kamoli na djecu, i vrlo je malo onih koji uključuju sveobuhvatan pristup. Pristup oboljelima u osnovi mora biti holistički, s prevagom na tjelesni aspekt na početku liječenja, s obzirom na to da pothranjenost i njezine komplikacije u toj fazi dominiraju kliničkom slikom. Takvo stajalište podrazumijeva da će u slučaju izostanka tjelesnog oporavka biti ekstremno teško utjecati na psihološke aspekte bolesti zbog kognitivnih smetnji pridruženih pothranjenosti. Ta strategija, koja na početku u prvi plan stavlja fizičko zdravlje, ne smije zanemariti od prvih dana mentalni aspekt bolesti koji dominira terapijskim pristupom nakon što se postigne inicijalni somatski oporavak, što je i uvjet za uspjeh psihoterapije. Sudeći prema novijim preporukama, takav pristup obećava uspjeh. Djeca i adolescenti imaju najbolju prognozu ako se poremećaj počne liječiti što ranije i agresivno, za razliku od odrasle dobi kada takav pristup ne utječe značajno

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

na prognozu. Oboljeli nerijetko zahtijevaju hospitalizaciju kako bi se započelo s učinkovitim procesom hranjenja. Prema smjernicama AAP-a iz 2010., hospitalizacija, posebice jako pothranjenih pacijenata s AN-om, omogućuje medicinsku stabilizaciju, primjeren oporavak tjelesne težine i uspostavu normalnog hranjenja te tako povećava mogućnost povoljnog ishoda. Indikacije za hospitalizaciju nalaze se u tablici I-10. Nažalost, i danas se pacijenti samo rijetko liječe na osnovi znanstvenih dokaza (evidencebased), mnogi se ne liječe optimalno ili adekvatno i još je uvijek otvoreno pitanje gdje i tko ih treba liječiti. Bolničko liječenje nužno je u slučaju teške pothranjenosti, ako izostane uspjeh u ambulantnom liječenju ili ako se pojavi neka od mnogobrojnih medicinskih komplikacija. Inače, tijek liječenja zahtijeva multidisciplinarni pristup, što znači da su u njega uključeni pedijatri, internisti, ginekolozi, psihijatri, psiholozi, nutricionisti i educirane medicinske sestre. Liječenje se, općenito rečeno, sastoji od prepoznavanja i liječenja tjelesnih i metaboličkih posljedica bolesti, realimentacije (enteralnog hranjenja), promjena u prehrani te psihoterapije i, prema potrebi, psihofarmakoterapije. Prvi potez je hitno rješavanje medicinskih komplikacija, zatim inicijalni tjelesni oporavak i psihoterapija. Ocjena pothranjenosti Samo je po sebi razumljivo da je objektivna ocjena pothranjenosti i promjena u sastavu tijela primjenom osnovnih antropometrijskih mjera i izvedenih indeksa, osnova za planiranje kliničkog oporavka, ali i nadzora učinka liječenja i konačnog ishoda bolesti. Mnogobrojne su metode za ocjenu distribucije i količine masnog i nemasnog tkiva i njihove relativne proporcije, ako se tijelo razmatra kao dvo ili višekomponentni model. To su, primjerice, jednostavna antropometrija, određivanje ukupne količine kalija ili dušika, količine vode s pomoću izotopa, denzitometrija, bioelektrična impedancija, kompjutorizirana tomografija, magnetska rezonancija i DEXA (dualenergyx-rayapsorpciometry). Metoda za koju se odlučuje kliničar obično je kompromis između dostupnosti, pouzdanosti, cijene i prikladnosti za uzrast, iako nijedna od njih pojedinačno neće zadovoljiti u svim kliničkim okolnostima. Zbog jednostavnosti izvedbe i dostupnosti mjernih instrumenata, antropometrijska ocjena i danas je najčešća metoda za ocjenu stanja uhranjenosti, ne samo u slučaju AN-a. Ponekad je čak vrjednija negoli ocjena cijelog tijela sofisticiranim tehnologijama poput magnetske rezonancije i DEXA-e. Pojedinačno, i visina i tjelesna težina daju malo podataka o stvarnoj uhranjenosti. Težina za dob izmjerena u jednoj vremenskoj točki, nepouzdan je kriterij za ocjenu pothranjenosti jer ovisi o stasu, pa se vjerodostojno objektivizira izračunom indeksa tjelesne mase za visinu s obzirom na kronološku dob (ITM). Stupanj pothranjenosti ocijenit ćemo prema izračunu centila za dobiveni ITM, te, što je još važnije, izračunom Z-vrijednosti. Osim ITM-a, od antropometrijskih mjera u svakodnevnoj praksi najčešće se koristimo još kožnim naborom tricepsa (tricepsskinfold – TSF ) te opsegom nadlaktice (midarmcircumference – MAC). No, za navedene mjere neAnoreksija nervoza

mamo valjane usporednice, odnosno referentne vrijednosti dobivene na uzorku hrvatske populacije djece i adolescenata, pa je zato pitanje objektivne procjene još uvijek otvoreno. Jurčić i suradnici zorno su u jednom recentnom istraživanju na uzorku od 46 anorektičnih adolescentica pokazali kako različiti standardi s kojima se uspoređuju rezultati utječu na ocjenu pothranjenosti i interpretaciju rezultata. Prema američkim standardima Z-vrijednosti, ITM je iznosio -1,51±0,37 za istraživanu populaciju, a izračun na osnovi podataka za zagrebačke adolescentice -2,0±0,56, što je statistički značajna razlika. Ona se odražava i u skupinama primarne i sekundarne amenoreje te u kliničkim oblicima bolesti, a upozorava da se uporabom internacionalnih standarda, barem kada je u pitanju ITM, podcjenjuje aktualna pothranjenost anorektičnih djevojaka u Hrvatskoj. S druge strane, pri procjeni stupnja pothranjenosti mogu pomoći neki biokemijski parametri poput albumina, transferina i leukocita. No ni jedan nije dovoljno osjetljiv pokazatelj koji bi jednoznačno mogao govoriti o stupnju pothranjenosti. Zato je u konačnici ocjena stupnja pothranjenosti rezultat svih navedenih metoda i praćenja dinamike pojedinih vrijednosti u određenom razdoblju, ako nam to okolnosti dopuštaju. Nutritivna potpora u slučaju anoreksije nervoze Kako su sve tjelesne promjene osim rasta reverzibilne, učinci AN-a na linearni rast kostiju privukli su najviše pozornosti. Ako se bolest razvija u razdoblju očekivanog zamaha rasta sredinom puberteta, može se očekivati da će izgladnjivanje usporiti ili potpuno zaustaviti rast. Ishod usporenog, ili već jasnog zaostatka u rastu, ovisi o tjelesnom oporavku i stupnju pubertetskog razvoja. Kod rane i uspješne realimentacije, pubertet se nastavlja i pokreće linearni rast kostiju, s dosizanjem očekivane visine u adultnoj dobi. Uspjeh će biti manji kod djevojaka s uznapredovalim pubertetom i sekundarnom amenorejom jer su već najčešće kompletirale svoj genetski potencijal rasta. Prema nekim iskustvima, ponovna pojava menzesa, kao znaka biološkog zdravlja u sekundarnoj amenoreji, može se očekivati kad ITM dosegne raspon između 14. i 39. centile. Na kraju, prema iskustvu francuskih autora, neprijeporna indikacija za liječenje u intenzivnoj njezi jest ITM < 12 kg/m2. Iz navedenoga je jasno da je u pristupu liječenju teško pothranjene djece i adolescenata s AN-im ključno vrijeme. Normalizacija tjelesne težine prioritet je zato što je alimentaciju nužno započeti što prije, već u prvim danima liječenja, i to usporedno s liječenjem postojećih metaboličkih komplikacija, a ostale moguće uzroke pothranjenosti razmatramo diferencijalnodijagnostički. Klinička prehrana temelj je ponovne uspostave hranjenja oboljelih, s osnovnim postulatom koji glasi: ako je crijevo u funkciji, koristi se njime (if the gut works, use it). Održati integritet sluznice tankoga i debelog crijeva postaje prioritet, što potencira pristup hranjenju normalnom hranom uz modifikacije ili enteralnim

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

pripravcima kad je god to moguće, tj. ako nema apsolutnih kontraindikacija, što je slučaj kod većine oboljelih od AN-a. Klinička prehrana obuhvaća sve oblike prehrane bolesnika, tj. uobičajenu peroralnu prehranu, dijetne modifikacije i pripravke te enteralnu i parenteralnu prehranu. U užem smislu klinička prehrana obuhvaća enteralnu i parenteralnu prehranu. Enteralna prehrana predmnijeva unos hrane i/ili komercijalnih nutritivnih pripravaka peroralno ili hranidbenim sondama u želudac, ili rjeđe u dvanaesnik ili jejunum. U razdoblju ponovnog hranjenja oboljelih od AN-a najčešće, uz nastavak slobodnog peroralnog unosa hrane, pribjegavamo dodatnoj enteralnoj prehrani, a tek iznimno se zahtijeva potpuna parenteralna prehrana. Ovisno o kliničkom kontekstu, u slučaju AN-a može se primijeniti enteralni pripravak kao oralni dodatak ili putem sonde (tijekom noćnog hranjenja nazogastričnom sondom). Preporučuje se standardna polimerička formula koja sadržava 1 – 1,5 kcal/ml, dodatak prehrambenih vlakana i mikronutrijenata u vrijednostima koje zadovoljavaju preporučene dnevne doze. Iako je korištenje sonde za uspostavu ponovnog hranjenja u slučaju AN-a i danas predmet kontroverzija koje počivaju na kliničkim i etičkim temeljima, mnogi autori ipak smatraju da je to najpogodniji način za uspostavu ponovnog hranjenja, posebice kada je riječ o djeci i adolescentima, jer osigurava visok energijski unos i optimalno povišenje tjelesne mase. Nadalje, većina oboljelih usporeno prazni želudac i ima smanjeni crijevni motilitet, što predisponira pojavu psiholoških i fizioloških tegoba pri konzumaciji većih količina hrane u kratkim intervalima koje su potrebne za porast tjelesne mase. Vrste pripravaka za enteralnu primjenu Enteralni pripravci dijele se prema kemijskom sastavu, osmolarnosti i namjeni. Svi su bez laktoze i glutena i sadržavaju standardizirane količine minerala, oligoelemenata i vitamina. Osnovni kriterij podjele temelji se na kemijskom sastavu enteralnih formula te se prema tome pripravci dijele na polimeričke pripravke koji su sunutritivno uravnoteženi i sadržavaju dušik u obliku cjelovitih proteina, oligomeričke ili semielementarne pripravke koji sadržavaju proteine u hidroliziranom obliku te monomeričke ili elementarne pripravke koji su smjesa kristalnih aminokiselina. Kako je kod većine oboljelih od AN-a očuvana digestivna i apsorpcijska funkcija probavnog sustava, prednost pri izboru enteralnih pripravaka imaju polimeričke formule čija je osmolarnost prihvatljivo niska (oko 300 mOsmol/l) i najčešće su prihvatljivog okusa, pa se mogu davati i peroralno. Imaju prihvatljiv postotak nuspojava i bolesnici ih dobro prihvaćaju. S druge strane, oligo i monomerički pripravci nemaju značajnijih prednosti u liječenju pothranjenosti u slučaju AN-a u odnosu na znatno jeftinije polimeričke pripravke. Pri odabiru enteralnog pripravka svakako je osnovni kriterij energijska gustoća jer su energijske potrebe temeljna odrednica za svakoga oboljelog. Osim polimeričkih pripravaka koji imaju 1 kcal/ml, ima i onih veće kalorijske gustoće (1,5 kcal/1 ml; 2 kcal/ 1 ml). No, u želji da odaberemo pripravak što veće energijske gustoće ne smijemo Anoreksija nervoza

zanemariti osmolarnost kako bismo smanjili mogućnost razvoja nuspojava, na prvom mjestu osmotski proljev kao posljedicu nepravilnog odabira ili prebrzog uvođenja hiperkalorijskih pripravaka visoke osmolarnosti. Načini provođenja enteralne prehrane Kad planiramo uvođenje enteralne prehrane bitno je već na početku procijeniti koliko će trajati, zbog pravilnog izbora tehnike i načina provođenja. Većina oboljelih zahtijeva kraću nutritivnu podršku, za što se obično primjenjuju sonde, i to gotovo uvijek nazogastrične. Sonde se mogu uvoditi i oralno, no to se u slučaju liječenja AN-a ne primjenjuje zbog daljnjeg slobodnog peroralnog unosa kako bi se poticao normalan način hranjenja. U vrlo rijetkim, tvrdokornim slučajevima kada je nužna dugoročna primjena enteralne prehrane, može se endoskopski postaviti stoma (gastrostoma, duodenostoma, jejunostoma). Kad je riječ o tehnici dopremanja hrane u crijevo, najčešće se primjenjuje kombinacija metode bolusa kojom se hrana doprema nekoliko puta dnevno kroz sondu u količinama od 100 do 400ml, i to danju, a noću se koristi intermitentna primjena uz pomoć mehaničke crpke kontinuirano osam do 12 sati. Metoda je praktična i razmjerno sigurna, a ostaje i mogućnost primjene uobičajenih dnevnih obroka, što često primjenjujemo kod oboljelih od AN-a. Svrha nutritivne terapije jest postupno povišenje energijskog unosa i smanjenje potrošnje kako bi se postigla pozitivna ravnoteža. Preporučuje se ciljni energijski unos od 130 posto vrijednosti bazalnoga metabolizma, što se može izmjeriti ili izračunati Harris-Benedictovom ili Krauseovom formulom za djecu, odnosno prema smjernicama FAO-a iz 2004. godine. U praksi ponovno hranjenje započinje energijskim unosom znatno manjim od dnevnih potreba, i to proporcionalno stupnju i trajanju pothranjenosti te se do ciljnog unosa dolazi vrlo postupno nekoliko dana,, katkad i dva tjedna. Energijski unos postupno se povisuje za 100 do 200 kcal kako bi se promovirao dobitak na tjelesnoj masi. Prema mnogobrojnim iskustvima tijekom povisivanja energijskog unosa potrebno je najprije postupno povisiti volumen iz osmolarnog pripravka, a zatim i koncentraciju, odnosno uvesti hiperosmolarni/hiperkalorijski pripravak kako bismo smanjili moguće nuspojave. U nekoliko studija ističe se povoljan učinak noćnog hranjenja nazogastričnom sondom na povišenje tjelesne mase oboljelih od AN-a. Komplikacije enteralne prehrane Mnogobrojne tjelesne i metaboličke posljedice zbog ustrajnog gladovanja opasnosti su koje susrećemo u fazi gladovanja, no razdoblje ponovnog hranjenja – realimentacije također krije potencijalne opasnosti za razvoj metaboličkih poremećaja, a neke mogu biti i fatalne. Komplikacije tijekom enteralne prehrane česte su, ali ne i tako složene kao one vezane za centralni venski kateter i primjenu parenteralne prehrane.

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Komplikacije enteralne prehrane dijele se na mehaničke, metaboličke i gastrointestinalne. Kad je riječ o metaboličkim komplikacijama, najčešće su hiperglikemija, hiperkalijemija, hipofosfatemija i hipomagnezemija. Potencijalno za život opasna hipofosfatemija pojavljuje se najčešće u prvom tjednu realimentacije, posebice kod teže pothranjenih pacijenata, pa je zato nužno redovito pratiti serumsku razinu fosfata. Rijetko se pojavljuje izolirano, češće u sklopu realimentacijskog sindroma. Realimentacijski sindrom (RS; engl. refeeding syndrome) potencijalno je fatalna komplikacija koja se može razviti tijekom neadekvatne realimentacije teško pothranjenih pacijenata. Svojstven mu je težak poremećaj ravnoteže vode i elektrolita, posebice hipofosfatemije, pa mogu nastati ozbiljne neurološke, kardiovaskularne i hematološke komplikacije. Većina komplikacija ovog sindroma pojavljuje se upravo zbog razvoja akutne hipofosfatemije, uz već kroničnu depleciju fosfata. Uz hipofosfatemiju često se razvijaju hipomagnezemija i hipokalijemija. Najveći rizik od razvoja RS-a pojavljuje se u prvom tjednu ponovnog hranjenja, bilo da se provodi oralna, enteralna ili potpuna parenteralna prehrana. Učestalost razvoja sindroma proporcionalna je težini pothranjenosti, pa su oni teško pothranjeni u najvećoj opasnosti od razvoja te komplikacije. RS je prvi put opisan nakon povratka ratnih zarobljenika s Dalekog istoka poslije Drugoga svjetskog rata, a zabilježen je i među Lenjingrađanima koji su preživjeli opsadu toga tada sovjetskoga grada. Ponovno hranjenje nakon razdoblja starvacije završilo je kod mnogobrojnih zarobljenika zatajivanjem srca i fatalnim ishodom. Danas je poznata patofiziologija sindroma (tablica I-11.). U razdoblju gladovanja, zbog nedostataka ugljikohidrata, smanjeno je izlučivanje inzulina, zalihe masti i proteina koriste se za energiju (katabolizam), a znatno su smanjene i potrebe za ATP-om, što dovodi do intracelularnog gubitka vode i elektrolita, uključujući i fosfate. Dakle, pothranjeni pacijenti imaju manjak ukupnih zaliha fosfata, iako je često serumska koncentracija očuvana mobilizacijom iz kostiju i mekih tkiva. Tijekom realimentacije nastaje nagli prijelaz na metabolizam ugljikohidrata, što povisuje sekreciju inzulina i rezultira intracelularnim pomakom glukoze, vode i fosfata. S obzirom na ukupni tjelesni deficit i povećane potrebe za stvaranjem ATP-a, u razdoblju anabolizma brzo pada koncentracija serumskih fosfata. Najznačajnije promjene pojavljuju se upravo tijekom prva 72 sata realimentacije. Hipofosfatemija u sklopu RS-a stanje je opasno za život, zato je monitoriranje serumskih koncentracija fosfata u prvim danima realimentacije iznimno važno jer su rani klinički znaci RS-a nespecifični i mogu lako ostati nezapaženi. Jasni klinički simptomi razvijaju se kasno i tada mogu biti povezani s fatalnim ishodom. Ranim uočavanjem hipofosfatemije možemo na vrijeme uočiti razvoj RS-a te brzo i uspješno intervenirati. Najvažnije mjere u prevenciji razvoja RS-a su prepoznavanje pacijenata s rizikom za razvoj sindroma, vrlo oprezna i postupna realimentacija te redovito praćenje Anoreksija nervoza

serumskih koncentracija elektrolita, tjelesne mase i srčane akcije. Tijekom prvog tjedna realimentacije preporučuje se svakodnevno praćenje (najmanje svaki drugi dan) koncentracije fosfata. Klinička slika hipofosfatemije može biti različita. S obzirom na važnost u metaboličkim procesima te rasprostranjenost fosfata u organizmu, može biti zahvaćen gotovo svaki organ. Težina kliničke slike ovisi o stupnju i brzini razvoja hipofosfatemije. U slučaju akutnog razvoja simptomi se najčešće ne pojavljuju dok koncentracija serumskih fosfata ne padne na 0,5 mmol/l, a vrlo teški, potencijalno fatalni klinički simptomi, razvijaju se pri serumskim koncentracijama manjima od 0,35 mmol/l. Pri koncentracijama fosfora od 0,5 mmol/L i niže nastaju rabdomioliza, hemoliza, disfunkcija leukocita i trombocita i slabost respiratorne muskulature. Neuroni i srčani mišić osobito su osjetljivi na manjak ATP-a, što je, uz hipofosfatemiju, uzrok mnogobrojnim neurološkim i kardiološkim poremećajima. U slučaju daljnjeg pada serumskih koncentracija ispod 0,5 mmol/l, može se dogoditi srčani zastoj zbog smanjenoga kontraktiliteta miokarda, zatim razvoj hipotenzije, aritmije, respiratorne insuficijencije, tremora, konvulzija, parestezija, ataksije, konvulzija, kome i nagle smrti. Kako se hipofosfatemija razvija brzo i klinički inaparentno, bez upozoravajućeg simptoma dok ne razvije životno opasne posljedice koje se pojavljuju tek pri razini ispod 0,5 mmol/l, preporučuje se već i u slučaju manjeg pada serumske razine fosfata intervenirati peroralnom nadoknadom, a kod umjerenih i težih hipofosfatemija nužna je parenteralna nadoknada pripravcima natrijeva ili kalijeva fosfata. Uz adekvatnu nadoknadu reverzibilni su gotovo svi simptomi hipofosfatemije. Izbor enteralnog pripravka, izbjegavanje kontinuiranog hranjenja te redovito monitoriranje biokemijskih parametara pomažu nam u prevenciji navedenih komplikacija. Hospitalizacija je u većini slučajeva dugotrajna, a nakon odlaska iz bolnice nužna je višegodišnja psihoterapija. Prijevremeni otpust često rezultira medicinskim komplikacijama i lošijim ishodom bolesti, a nije rijetka ni ponovna hospitalizacija. U jednoj studiji ističe se da su pacijenti s AN-om koji su bili otpušteni prije potpunoga somatskog oporavka još uvijek pothranjeni, a ponovno su hospitalizirani u 50 posto slučajeva u usporedbi s 10 posto onih koji su pri odlasku iz bolnice dosegnuli barem 90 posto preporučene težine za svoju dob i visinu.

Prognoza Glede ishoda i prognoze, prema općoj ocjeni koja uključuje uspješan oporavak, osrednji ili loš ishod, mlađe dobne skupine imaju bolju prognozu nego adolescenti, a oni opet bolji ishod nego odrasli. Općenito se povoljan ishod može očekivati kod oko 30 posto oboljelih, a ostali imaju podjednak postotak osrednje i loše prognoze koja je sinonim za kronicitet. Smrtnost se procjenjuje na oko tri do pet posto. Ako se iz općeg uspjeha liječenja izuzmu dugoročne komplikacije povezane s

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

osteoporozom, prognoza adolescentne anoreksije općenito je povoljnija u odnosu na odrasle. U jednom novijem istraživanju istaknuto je da se 50 posto odraslih pacijentica oporavi, a 26 posto ima kroničan tijek s mortalitetom od 9,8 posto. U europskim razmjerima, uspješan oporavak postiže se kod 68 posto anorektičnih pacijentica s mortalitetom od 5,1 posto tijekom pet godina praćenja. No strategije liječenja koje su pedijatrijski orijentirane postižu uspjeh kod čak 86 posto oboljelih i s mortalitetom od <5 %.

Slika I – 11. Otekline slinovnica kod djevojke s bulimičnopurgativnim oblikom AN-a Anoreksija nervoza

Slika I – 12. Pothranjenost djevojke s AN-om

Slika I – 13. Izostanak puberteta kod 13-godišnje djevojčice s AN-om

Tablica I – 7. Tablica 1. Promjene u fizikalnom statusu oboljelih od AN-a

Sinus bradikardija, druge aritmije Ortostatstske promjene pulsa (> 20 udaraca/min) ili tlaka (>10 mm Hg) Hipotermija Kaheksija Srčani šum (1/3 s prolapsom mitralne valvule) Tanka kosa Sijaloadenitis Angularni stomatitis; palatalni ožiljci; oralne ulceracije, dentalne erozije Suha i tanka koža, lanugo Hematomi i ožiljci na leđima povezani s pretjeranim vježbanjem Odgođen ili zaustavljen pubertetski razvoj Atrofiija prsa, atrofični vaginitis (postpubertalno) Russellov znak (kalus iznad metakarpofalangealnih zglobova zbog provokacija povraćanja) Hladne okrajine, akrocijanoza, oslabljena perfuzija Karotinemija Periferni edemi Hipomimija, anksioznost, negativizam

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Anoreksija nervoza A. Energetski unos manji od preporučenog, što rezultira značajno niskom tjelesnom težinom s obzirom na dob, i stupanj pubertetskog razvoja. Značajno niska težina se definira kao težina manja od minimalno normalne, a za djecu i adolescente manja od minimalno očekivane. B. Intenzivan strah od prirasta težine ili debljanja ili trajno prisutan obrazac ponašanja koji sprječava prirast težine unatoč značajno niskoj tjelesnoj težini. C. Poremećen doživljaj izgleda vlastita tijela ili negiranje objektivno prisutne pothranjenosti Specifični podtipovi: Restriktivni tip: tijekom protekla tri mjeseca nisu nisu se ponovile epizode prejedanja ili čišćenja (poput izazivanja povraćanja, uporaba laksativa, diuretika ili klizmi) Bulimično-purgativni oblik: tijekom protekla tri mjeseca ponovile su se epizode prejedanja ili čišćenja (poput izazivanja povraćanja, uporaba laksativa, diuretika ili klizmi)

Opće Dehidracija Hipokalijemija Hipomagnezemija Hiponatremija Ireverzibilna kardiomiopatija i miozitis (uz ipekak) Amenoreja Smanjena gustoća kostiju Kognitivni poremećaji Poremećaj ponašanja Opsesivno-kompulzivni simptomi Suicidalnost

Posljedice povraćanja Hipokloremična alkaloza Ezofagitis Gastroezofagealni refluks Dentalne erozije Mallory-Weiss tears Ruptura želuca ili jednjaka ( rijetko) Aspiracijska pneumonija ( rijetko) Posljedice konzumiranja laksativa Hiperkloremična metabolička alkaloza Hiperuricemija Hipokalcemija Retencija vode

Posljedice pothranjenosti Nemogućnost održavanja normalne tjelesne temperature Produženi QT-interval ( rijetko, ali je moguća nagla smrt Disritmija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu tahikardiju) Drugi poremećaji u EKG-u Prolaps mitralne valvule Perikardijalna efuzija Usporeno pražnjenje želuca Poremećaj motiliteta probavne cijevi Opstipacija Podrigivanje, rana sitost

Nakon ustezanja laksativa Sindrom realimentacije Diaphoresis i noćno znojenje Poliurija i nokturija Periferni edemi

Tablica I – 8. Dijagnostički kriteriji mentalnih bolesti Američkog udruženja psihijatara za AN-DSMV

Tablica I – 9. Komplikacije pri AN-u

Hipoglikemija Hiperkolesterolemija Povišene transaminaze Bakteriurija Anemija, leukopenija; trombocitopenija Sick-euthyroid syndrome Usporen rast Atrofija moždane kore

Anoreksija nervoza

Tablica I – 10. Kriteriji za hospitalizaciju oboljelih od anoreksije nervoze prema smjernicama AAP-a iz 2010.

1. <75 % idealne tjelesne težine, ili gubitak na težini unatoč intenzivnom liječenju 2. Odbijanje hranjenja 3. Udjel tjelesne masti < 10 % 4. Disritmija 5. Sinkopa 6. Serumski kalij < 3,2 mmol/l 7. Serumski kloridi < 85 mmol/l 8. Hipotermija 9. Puls < 50/min danju; <45/min noću 10. Sistolički tlak <90 mmHg 11. Ortostatske promjene pulsa (>20/min) ili krvnog tlaka (>10 mmHg) 12. Zastoj rasta i razvoja 13. Akutne medicinske komplikacije pothranjenosti 14. Akutni psihijatrijski poremećaji 15. Pridružene dijagnoze koje interferiraju s liječenjem poremećaja u jedenju (npr. teška depresija, opsesivno-kompulzivne tegobe, obiteljska disfunkcija) *Svaki od ovih kriterija, ili više njih, opravdava hospitalizaciju

METABOLIČKE POSLJEDICE IZGLADNJIVANJA

Tablica I – 11. Patogeneza realimentacijskog (refeeding) sindroma

pothranjenost katabolizam masti/proteina smanjeno luč lučenje inzulina steatoza jetre ( ALT, 55-15%) praž pražnjenje stanič staničnog P (serumski uredan) realimentacija obrat na metabolizam glukoze (anabolizam (anabolizam)) poveć povećana sekrecija inzulina intracelularna akumulacija fosfata (ATP) hipofosfatemija viš višestruko zatajenje organa Anoreksija nervoza u djece i adolescenata

Poremećaji prehrane, bolesti probavnog sustava i tvrdih zubnih tkiva

Literatura Arcelus, J., Mitchell, A.J., Wales, J., Nielsen, S. Mortality rates in patients with anorexia nervosa and other eating disorders. A meta-analysis of 36 studies. Arch Gen Psychiatry. 2011;68: 724-31.

Garber, A.K. et al. A prospective examination of weight gain in hospitalized adolescents with anorexia nervosa on a recommended refeeding protocol. J Adolesc Health. 2012;50(1):24-9.

Matsumoto, H., Takei, N., Kawai, M. Differences of symptoms and standardized weight index between patients with early-onset and late-onset anorexia nervosa. Acta Psychiatr Scand 2001; 104:66-71.

Axelrod, D., Dazmerski, K., Lyer, K. Pediatric enteral nutrition. JPEN 2006;30:S21-S26.

Golden, N.H., Meyer, W. Nutritional rehabilitation of anorexia nervosa. Goals and dangers. Int J Adolesc Med Health 2004;16:131-44.

Miller, K.K. Endocrine dysregulation in anorexia nervosa update. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):2939-49. doi: 10.1210/jc.2011-1222.

Halmi, K.A. Anorexia nervosa: an increasing problem in children and adolescents. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11(1):100-3.

Nicholls, D., Chater, R., Lask, B. Children into DSM don’t go: A comparison of classification systems for eating disorders in childhood and adolescence. Int J Eat Disord 2000; 28:317-24.

Balenović, A., Žaja Franulović, O., Jurčić, Z. et al. Poremećaj gustoće kostiju u djece s poremećajem hranjenja. Paediatr Croat 2008; 52 (Suppl 1): 126-129. Baran, S.A., Weltzin, T.E., Kaye, W.H. Low discharge weight and outcome in anorexia nervosa. Am J Psychiatry. 1995;152(7):1070 –1072. Brown, J.M., Mehler, P.S. Medical complications occurring in adolescents with anorexia nervosa. West J Med 2000; 172:189-93. Bryant-Waugh, R., Lask, B. Eating disorders in children. J Child Psychol Psychiatr 1995; 36:191-202.

Hebebrand, J., Muller, T.D., Holtkamp, K., Herpertz-Dahlmann, B. The role of leptin in anorexia nervosa: clinical implications. Mol Psychiatry. 2007;12(1):23–35. Hearing, S.D. Refeeding 2004;328:908-909.

syndrome

BMJ

Bulik, C.M. Exploring the gene-environment nexus in eating disorders. J Psychiatry Neurosci. 2005;30(5):335–339 38.

Hofer, M., Pozzi, A., Joray, M., Ott, R., Hähni, F., Leuenberger, M., von Känel, R., Stanga, Z. Safe refeeding management of anorexia nervosa inpatients: an evidence-based protocol. Nutrition. 2014 May;30(5):524-30. doi: 10.1016/j.nut.2013.09.019.

Castro, J., Lazaro, L., Pons, F., Helperin, I., Toro, J. Adolescent anorexia nervosa: the catch-up effect in bone mineral density after recovery. J Amer Acad Child Adolesc Psychiatry 2001; 40:1215-20.

Jurčić, Z. Anoreksija nervoza u djece i adolescenata 25 godina kasnije. U: Žaja Franulović O ur. Anoreksija nervoza u djece i adolescenata. Zagreb, Medicinska naklada, 2012; 1-6.

Chial, H.J., McAlpine, D.E., Camilleri, M. Anorexia nervosa: manifestations and management for the gastroenterologist. Am J Gastroenterol. 2002 Feb;97(2):255-69.

Jurčić, Z., Žaja Franulović, O., Juran, A. Klinička ocjena pothranjenosti u anoreksiji nervozi. Paediatr Croat 2008; 52 (Suppl 1):91-101.

Chan. J.L., Mantzoros, C.S. Role of leptin in energy deprivation states: normal human physiology and clinical implications for hypothalamic amenorrhea and anorexia nervosa. Lancet. 2005;266 (9479):74– 85 5. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 5th ed; American psychiatric association, 2012 // www.dsm5.org Danziger, Y., Mukamel, M., Zeharia, A. et al. Stunting of growth in anorexia nervosa during the pubertal and prepubertal period. Isr J Med Sci 1994; 30:5814. Faje, A.T., Karim, L., Taylor, A. et al. Adolescent girls with anorexia nervosa have impaired cortical and trabecular microarchitecture and lower estimated bone strength at the distal radius. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1923-9.

Anoreksija nervoza

Katzman, D.K., Misra, M. Bone health in adolescent females with anorexia nervosa: what is a clinician to do? Int J Eat Disord. 2013;46(5):456-60. doi: 10.1002. Kriepe, R.E., Golden, N.H., Katzman, D.K. et al. Eating disorders in adolescents: A position paper of the Society for adolescent medicine. J Adolesc Health 1995; 16:476-80. Knežević, A., Tarle, Z., Šutalo, J. Erozije u pacijenata s anoreksijom I bulimijom nervozom. Asta Stomatol Croat 1999;33(4):447-53. Lantzouni, E., Frank, G.R., Golden, N.H., Shenker, R.I. Reversibility of growth stunding in early onset anorexia nervosa: a prospective study. J Adol Health 2002; 31:162-5. Leclerc, A., Turrini, T., Sherwood, K., Katzman, D.K. Evaluation of a Nutrition Rehabilitation Protocol in Hospitalized Adolescents With Restrictive Eating Disorders. J Adolesc Health. 2013;23. doi: 10.1016/j

Neumark-Sztainer, D., Wall, M., Guo, J., Story, M., Haine,s J., Eisenberg, M. Obesity, disordered eating, and eating disorders in a longitudinal study of adolescents: how do dieters fare 5 years later? J Am Diet Assoc. 2006;106(4):559 –568. Paszthy, B. Medical complication of anorexia nervosa in children and adolescents. Orv Hetil. 2007;148:405-12 Patton, G.C., Selzer, R., Coffey, C., Carlin, J.B., Wolfe, R. Onset of adolescent eating disorders: population based cohort study over 3 years. Brit Med J 1999; 318:765-8. Rosen, D.S. Committee on Adolescence, American Academy of Pediatrics. Identification and management of eating disorders in children and adolescents. Pediatrics 2010;126:1240-53. Silber, T.J. Treatment of anorexia nervosa against the patient’s will: ethical considerations. Adolesc Med State Art Rev. 2011;22(2):283-8. Shisslak, C.M., Grago, M., Estes, L.S. The spectrum of eating disturbance. Int J Eat Disord 1995; 18: 209-19. Strober, M., Freeman, R., Lampert, C., Diamond, J., Kaye, W. Controlled family study of anorexia nervosa and bulimia nervosa: evidence of shared liability and transmission of partial syndromes. Am J Psychiatry. 2000;157(3):393– 401. Tournemire, R., Alvin, P. Anorexie mentale et dénutrition grave: comment assurer la prise en charge nutritionnelle en milieu pédiatrique. Arch Pediatr 2002; 9:429-33. Vidović, V., Jureša, V., Marković, J., Nemčić-Moro, J. Dieting behavior and eating attitudes in Croatian female adolescents. Coll antropol 1996; 20:337-43. Žaja Franulović. O. Uloga pedijatra u liječenju anoreksije nervoze U: Marčinko,D. i suradnici ur. Poremećaji hranjenja od razumijevanja do liječenja. (ISBN 978-953-176-637-1) Zagreb, Medicinska naklada 2013; 122-29.

POGLAVLJE II. Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

POVEZANOST PARODONTITISA I KARDIOVASKULARNIH BOLESTI

Ivan Puhar Domagoj Vražić Ana Badovinac Darko Božić Darije Plančak

Posljednjih godina mnogobrojnim se znanstvenim dokazima upozorilo da parodontna infekcija može loše utjecati na zdravlje i da njezini neželjeni učinci prelaze granice usne šupljine i zahvaćaju udaljena tkiva i organe. Dokazano je da je parodontna bolest nezavisan rizični čimbenik za aterosklerozu, uključujući vaskularne i tromboembolične promjene, komplikacije u trudnoći (prijevremeni porođaj, niska porođajna težina, preeklampsija), lošu metaboličku kontrolu šećerne bolesti te za respiratorne bolesti. Posljednjih godina sve se češće istražuje i nepovoljan utjecaj na reumatoidni artritis, bolesti bubrega i karcinom gušterače. Ateroskleroza i popratne kardiovaskularne bolesti jedan su od vodećih uzroka smrti u industrijaliziranom svijetu. Podražaji koji potiču upalne promjene arterijskoga zida još uvijek nisu u cijelosti istraženi, a tradicionalni rizični čimbenici (dob, spol, pušenje, hipertenzija, hiperkolesterolemija) ne objašnjavaju najveći broj kardiovaskularnih zbivanja uzrokovanih aterosklerozom. Prije petnaestak godina ponovno je bila aktualizirana teorija da kronične infekcije mogu uzrokovati aterosklerozu. Temelji se na pretpostavljenom patološkom učinku mikroorganizama koji mogu izravno i/ili neizravno djelovati na arterijski zid. Parodontitis je velika infektivna opasnost za cijeli organizam jer, otpuštajući u krvotok mikroorganizme, njihove produkte te medijatore upale, može djelovati na udaljene organe i tkiva. Navedena činjenica smanjila je granice između medicine i stomatologije te se promjenom paradigme razvilo potpuno novo područje u parodontologiji nazvano parodontna medicina. U nekoliko je metaanaliza utvrđeno da parodontitis povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti za samo 15 do 20 posto. To se može objasniti činjenicom da parodontitis i ateroskleroza dijele mnoge rizične čimbenike (godine, spol, šećerPovezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

na bolest, stres, pušenje, socioekonomski status) zbog čega povezanost ne mora nužno biti kauzalna. No u svojim poznatim istraživanjima Beck i suradnici te Desvarieux i suradnici ipak su ustanovili da je parodontitis snažno povezan s aterosklerozom, neovisno o tradicionalnim kardiovaskularnim čimbenicima rizika. Prevalencija parodontitisa u svijetu vrlo je varijabilna, ali treba uzeti u obzir kliničke parametre koji se bitno razlikuju u istraživanjima te problematike (npr. dubina džepa, razina kliničkog pričvrstka, gubitak alveolarne kosti). Općenito se smatra da od parodontitisa pati 20 do 50 posto populacije, pri čemu je najviše 10 do 15 posto zahvaćeno uznapredovalim oblicima parodontne bolesti. No podatci iz epidemioloških istraživanja upućuju na to da postoji trend smanjenja prevalencije parodontitisa barem u američkoj populaciji, što se može objasniti učinkom preventivnih i terapijskih strategija usmjerenih na oralno zdravlje te smanjenjem pušenja. Suprotno tomu, u porastu je prevalencija drugih kroničnih bolesti, poput dijabetesa, hipertenzije i pretilosti koje, u različitoj mjeri, mogu biti povezane s upalnim promjenama parodonta.

Ateroskleroza Ateroskleroza je bolest arterijskoga zida koja zahvaća osjetljiva mjesta većih arterija. Čini se da je glavni uzrok retencija, oksidacija i modifikacija lipida, što provocira kronična upala na podložnim mjestima zida. Inicijalne masne pruge transformiraju se u fibrozne plakove koji se, pak, razvijaju u oblike osjetljive na rupturu, što u konačnici dovodi do tromboze ili stenoze. Aterosklerotske lezije mogu uzrokovati stenozu s potencijalno letalnom distalnom ishemijom ili mogu potaknuti okluziju glavnih arterija koje opskrbljuju srce, mozak i ostale organe. Lezije počinju u intimi i progresivno zahvaćaju cijeli arterijski zid, uključujući mediju i adventiciju. Kontinuirani razvoj ateroskleroze obično se opisuje histopatološkim promjenama i/ili različitim klasama lezija od kojih je većina vidljiva i golim okom.

Uloga parodontitisa u etiologiji ateroskleroze Godine 1989. gotovo istodobno objavljena su dva istraživanja u kojima je istaknuto da oralne infekcije imaju etiološku ulogu u razvoju kardiovaskularnih bolesti. Od tada je u mnogo radova dodatno potvrđena početna hipoteza o oralnoj infekciji. Smatra se da je ulazak oralnih bakterija i/ili bakterijskih produkata u krvotok jedan od ključnih inicijatora bioloških zbivanja koja povezuju oralne infekcije i aterosklerozu. Tranzitorne bakterijemije uobičajene su nakon struganja i poliranja korijena zuba i oralne higijene (uključujući interdentalnu higijenu zubnim koncem), pa čak i nakon žvakanja hrane. Parodontopatogene bakterije ulaze u si-

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

stemsku cirkulaciju kroz ulcerirani epitel parodontnog džepa koji kod pacijenata s parodontitisom može zauzimati do 20 cm2, što otprilike odgovara površini dlana. Važno je istaknuti da je učestalost tranzitorne bakterijemije pozitivno povezana s kliničkim statusom parodontnih tkiva. PCR-metodom (engl. polymerase chain reaction) u više je istraživanja identificiran DNK mnogobrojnih parodontopatogenih bakterija (P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, P. intermedia, T. forsythensis, T. denticola) u uzorcima endarterektomije. Signifikantan broj pronađenih bakterija, nerijetko i u više od 90 posto ispitivanih uzoraka, svakako upozorava da se ne radi o slučajnom nalazu te da parodontopatogene bakterije mogu sudjelovati u razvoju vaskularnih promjena. Nakon ulaska u krvotok parodontopatogene bakterije brzo uklanjaju imunosne stanice. Stoga su bakterije razvile nekoliko strategija izbjegavanja obrane domaćina. Jedna od njih je sposobnost izravne invazije vaskularnih endotelnih stanica. Unutar endotelne stanice preživljavanje, primjerice bakterije P. gingivalis, ovisi o popratnoj aktivaciji autofagije i supresiji apoptoze, čime se stvaraju savršeni uvjeti za neometanu replikaciju bakterije. Svojstvo parodontopatogenih bakterija i njihovih produkata da induciraju proliferaciju vaskularnih stanica također je relevantna u aterogenezi. Proliferacija glatkih mišićnih stanica rezultira zadebljanjem tunike medije, a proliferacija endotelnih stanica potrebna je za lokalnu angiogenezu unutar ateromatoznog plaka. Pokusima in vitro dokazano je da produkti P. gingivalisa, ali ne i sama bakterija, induciraju proliferaciju glatkih mišićnih stanica aorte nakon preinkubacije s plazmom. Ti su nalazi važni jer upozoravaju da za indukciju proliferacije nije potrebna prisutnost živih bakterija. Monociti su glavne stanice u formiranju masne pruge. Vođeni monocitnim kemoatraktantnim proteinom (MCP-1), migriraju u intimu gdje se diferenciraju u tkivne makrofage. Roth i suradnici uočili su povećanu adheziju monocita na endotelne stanice aorte inficirane bakterijom P. gingivalis, u usporedbi s adhezijom na neinficirane stanice ili adhezijom na stanice inficirane mutiranim P. gingivalisom bez fimbrija. Slični pokusi obavljeni su i s lipopolisaharidom A. actinomycetemcomitans koji je utjecao na smanjenu ekspresiju gena za receptore koji sudjeluju u izbacivanju kolesterola iz makrofaga. Naposljetku, jedan od načina kako parodontopatogene bakterije mogu potaknuti protrombotske reakcije jest i bakterijski posredovana apoptoza endotelnih stanica, pri čemu se eksponira bazalna membrana i omogućuje interakcija trombocita i kolagena, odnosno lokalna tromboza. Poznato je da endotel, kada je aktiviran izravnom interakcijom s bakterijama ili posredstvom sistemskih upalnih molekula, izražava tkivni čimbenik trombokinazu koja je važan medijator u stvaranju trombina.

Povezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

Karotidna ateroskleroza B-mod ultrazvučno mjerenje IMT-vrijednosti (engl. intima-media thickness, IMT) osnovno je i neinvazivno sredstvo za određivanje najranijih stadija karotidne ateroskleroze. Intima-medija kompleks u obliku dvostruke linije odgovara granici između udaljene stijenke lumena i intime, a druga linija nastaje na granici medije i adventicije krvne žile. Debljina intime-medije još se može definirati kao uzorak dviju linija koje se longitudinalno prikazuju ehotomografijom na oba zida zajedničkih karotidnih arterija (ACC). Iako su IMT-vrijednosti povezane s dobi, obično se za zdrave odrasle osobe vrijednosti >1,0 mm smatraju patološkima te se često koriste kao granične u kliničkim istraživanjima karotidne ateroskleroze. Aminbakhsh i suradnici pregledali su dostupne podatke o IMT-mjerenjima za zdravu populaciju i izradili okvir prema kojemu se definiraju patološke vrijednosti. Zaključili su da se rizik od prvoga infarkta miokarda povećava nakon IMT-vrijednosti od ≥ 0,822 mm, a opasnost od moždanoga udara nakon IMT-vrijednosti od ≥ 0,75 mm. U istraživanju, provedenom u suradnji Zavoda za parodontologiju Stomatološkog fakulteta u Zagrebu i Kliničkoga bolničkog centra Sestre milosrdnice, dobivene su značajno veće ukupne IMT- vrijednosti (0,8 mm) karotidnih arterija kod pacijenata s kroničnim parodontitisom u odnosu na zdrave ispitanike. Još od 1994. godine krutost velikih arterija sve se više razmatra kao surogatni pokazatelj kardiovaskularnog rizika. Ateroskleroza, koju karakterizira sužavanje i prisutnost plakova, najčešća je okluzivna vaskularna bolest koja narušava navedenu funkciju. Arterijska krutost pozitivno je povezana sa sistoličkom hipertenzijom, koronarnom bolešću srca, moždanim udarom i zatajivanjem srca koji su vodeći uzrok smrti u razvijenim zemljama. Danas postoje dokazi da akutna i blaža kronična upala mogu biti povezane s povećanom krutosti velikih arterija, zbog čega je povećan kardiovaskularni rizik i potaknuto stvaranje ateroma. Točni mehanizmi koji su odgovorni za promjene elastičnosti arterija zbog upale vjerojatno odražavaju funkcionalne i strukturalne promjene zida krvne žile. I agresivni i kronični parodontitis kronične su upalne promjene koje kroz poprilično veliko područje parodontnog džepa mogu utjecati na udaljena tkiva i organe.

Koronarna bolest srca Parodontna bolest može povećati rizik od mnogih sistemskih bolesti, pa tako može pridonijeti i razvoju koronarne bolesti srca. No ne možemo je smatrati uzrokom koronarne bolesti srca, iako prema trenutačno dostupnim dokazima postoje mogući biološki mehanizmi koji podupiru ulogu parodontne upale u nekim sistemskim bolestima. Zato je parodontna bolest samo jedan od potencijalnih rizičnih čimbenika za razvoj koronarne bolesti srca koji je lako promjenjiv za razliku od drugih rizičnih čimbenika koji to nisu, kao što su dob, spol i genetska predodređenost.

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Razlikujemo stabilnu koronarnu arterijsku bolest (Coronary artery disease – CAD) i akutni koronarni sindrom (Acute coronary syndrome – ACS) kao kliničko stanje kojemu je u podlozi naglo nastala kritična ishemija miokarda, a obuhvaća dva stanja: nestabilnu anginu pektoris i infarkt miokarda. Njihovo međusobno razlikovanje temelji se na laboratorijskoj potvrdi ili isključivanju miokardne nekroze, tj. na povišenim (infarkt miokarda) ili normalnim serumskim vrijednostima (nestabilna angina pektoris) srčanoga troponina T ili I i/ili MB-frakcije kreatin kinaze. S obzirom na veliki rizik od prijelaza nestabilne angine pektoris u infarkt miokarda i relativno visoku smrtnost u slučaju već razvijenoga (neliječenoga) infarkta miokarda, riječ je o sindromu koji se ubraja među najhitnija stanja u suvremenoj kardiologiji i medicini općenito. Na temelju početnoga nalaza elektrokardiograma (EKG-a), bolesnici se klinički dijele u dvije skupine: 1. akutni koronarni sindrom s perzistentnom ST-elevacijom (STEMI, ST-Elevation Myocardial Infarction) i 2. akutni koronarni sindrom bez perzistentne ST-elevacije (NSTEMI, Non ST-Elevation Myocardial Infarction). STEMI je u pravilu uzrokovan potpunim aterotrombotskim začepljenjem jedne od epikardnih koronarnih arterija, a u podlozi NSTEMI-ja obično je stenoza visokog stupnja, odnosno tzv. subtotalna okluzija. U trenutačno dostupnim studijama autori su se pretežno koristili navedenom kliničkom podjelom i terminologijom koronarne bolesti srca, a posljednjih nekoliko godina razvijeni su napredniji indeksi radi bolje i preciznije klasifikacije koronarne bolesti srca, primjerice SYNTAX-izračun rizika (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery). To je suvremeni alat kojim stupnjujemo angiografske promjene i određujemo složenost koronarne bolesti. Postoje kontradiktorni rezultati u vezi s povezanošću koronarne srčane bolesti i parodontne bolesti. U dosadašnjim studijama uglavnom se govori u prilog uzročnoj povezanosti teške koronarne bolesti srca i lošega oralnog zdravlja, te upozorava na linearnu povezanost ozbiljnosti koronarne bolesti srca s gubitkom alveolarne kosti, broja zuba koji nedostaju i povećanim vrijednostima dubine parodontnih džepova. Ima i istraživanja koja povezuju parodontnu bolest kao neovisan rizični čimbenik u slučaju koronarne bolesti srca. Dokazi i rezultati uglavnom dolaze iz presječnih studija koje se svakih nekoliko godina sistematično recenziraju. Dietrich i suradnici uključili su 12 istraživanja koja zadovoljavaju usporedive kriterije, od kojih se šest odnosi na koronarnu bolest srca, tri na cerebrovaskularnu bolest, dvije na cerebrovaskularnu i koronarnu bolest srca te jedno istraživanje koje uključuje perifernu arterijsku bolest. U svim istraživanjima, osim jednoga, izvješćuje se o pozitivnoj povezanosti između parodontne bolesti i incidenciji aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti (ACVD) u Povezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

određenim podskupinama. Povezanost je bila jača kod mlađih odraslih osoba, no istodobno nema dokaza o povezanosti parodontne bolesti i incidencije koronarne bolesti srca kod starijih od 65 godina. Kao zaključak možemo navesti da postoje dokazi koji upućuju na povećani rizik od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti, pa tako i od koronarne bolesti srca kod pacijenata s parodontnom bolešću.

Učinak parodontne terapije na endotel krvnih žila Godine 2013. organizirana je zajednička radionica Europske federacije za parodontologiju (EFP) i Američke akademije za parodontologiju (AAP) na kojoj je postignut konsenzus o povezanosti parodontne i aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. U izvještaju s toga skupa istaknuti su biološka mogućnost, odnosno uvjerljivost, epidemiologija i rani rezultati iz interventnih studija. S epidemiološkog stajališta u longitudinalnim istraživanjima o incidenciji kardiovaskularnih događaja, statistički je značajno veći rizik od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti kod osoba s parodontitisom, i to neovisno o uspostavljenim kardiovaskularnim čimbenicima rizika. Iznos povećanog rizika razlikuje se po vrsti kardiovaskularnog ishoda te unutar populacije po dobi i spolu. S obzirom na to da je parodontna bolest česta, iz perspektive javnog zdravstva važan je čak i nizak do umjereno povećani rizik. Iz interventnih istraživanja doznajemo o umjerenim dokazima da parodontno liječenje smanjuje sustavnu upalu, što potvrđuje smanjenje C-reaktivnog proteina (CRP) i poboljšanje kliničkih i surogatnih mjera endotelne funkcije, ali nema utjecaja na lipidni profil. Ograničeni dokazi pokazuju poboljšanja nakon parodontološke terapije u koagulaciji, biomarkerima aktivacije endotela stanica, arterijskoga krvnog tlaka i subkliničke ateroskleroze. Istraživanja Eltera i suradnika te Sinosta i suradnika pokazala su povoljan utjecaj parodontne terapije na poboljšanje endotelne disfunkcije, bilo da se radi o kirurškom ili nekirurškom pristupu, s primjenom antibiotika ili bez njih. Iako životinjske i kliničke studije in vitro podupiru interakciju i biološki mehanizam, intervencijske studije do danas nisu adekvatne za daljnje zaključke. Rezultati u mnogobrojnim studijama i razvoj parodontne medicine potaknuli su učinkovitu suradnju s kolegama u medicini i otkrili mnoge nove spoznaje koje potvrđuju da je usna šupljina integralni dio ljudskog tijela te da se u sistemsko zdravlje mora uključiti oralno i parodontno zdravlje. Dostupni dokazi su konzistentni i govore o utjecaju, odnosno o doprinosu parodontne bolesti aterosklerotskim kardiovaskularnim bolestima. Stoga će biti potrebna dodatna mikrobiološka, imunološka, biokemijska i genetska istraživanja na većem uzorku pacijenata kako bi se dodatno potvrdio utjecaj parodontitisa i parodontološke terapije na aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Slika II – 1. Neliječeni uznapredovali parodontitis s obilnim supragingivnim i subgingivnim naslagama koje su velika infektivna prijetnja organizmu

Slika II – 2. Neliječeni uznapredovali agresivni parodontitis

Povezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

Slika II – 3. Površina parodontnih džepova kod pacijenta s uznapredovalim parodontitisom može obuhvaćati do 20 cm2, što otprilike odgovara površini dlana

Slika II – 4. Uznapredovali kronični parodontitis sa zahvaćenom furkacijom stupnja F3 na zubu 16 i mezijalno upalnim džepom dubokim 7 mm

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Slika II – 5. Hiperplazija gingive vestibularno u području zuba 22 i 23 uzrokovana antihipertenzivima

Slika II – 6. Hiperplazija gingive palatinalno u području zuba 24 i 25 uzrokovana antihipertenzivima

Povezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

Slika II – 7. Opsežna destrukcija alveolarne kosti očitana s ortopantomograma pacijenta s uznapredovalim parodontitisom

Literatura Aminbakhsh, A., Mancini, G.B. Carotid intima-media thickness measurements: what defines an abnormality? A systematic review. Clin Invest Med. 1999;22(4):149-57. Beck, J.D., Offenbacher, S. The association between periodontal diseases and cardiovascular diseases: a state-of-the-science review. Ann Periodontol. 2001;6(1):9-15. Beck, J.D., Elter, J.R., Heiss, G., Couper, D., Mauriello, S.M., Offenbacher, S. Relationship of periodontal disease to carotid artery intima-media wall thickness: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(11):1816-22. Borrell, L.N., Papapanou, P.N. Analytical epidemiology of periodontitis. J Clin Periodontol. 2005;32 Suppl 6:132-58. Borrell, L.N., Burt, B.A., Taylor, G.W. Prevalence and trends in periodontitis in the USA: the [corrected] NHANES, 1988 to 2000. J Dent Res. 2005;84(10):92430. Bélanger, M., Rodrigues, P.H., Dunn, W. A. Jr., Progulske-Fox, A. Autophagy: a highway for Porphyromonas gingivalis in endothelial cells. Autophagy. 2006;2(3):165-70. Buhlin, K., Mantyla, P., Paju, S., Peltola, J.S., Nieminen, M.S., Sinisalo, J. et al. Periodontitis is associated with angiographically verified coronary artery disease. J Clin Periodontol. 2011;38(11):1007-14.

Dietrich, T., Sharma, P., Walter, C., Weston, P., Beck, J. The epidemiological evidence behind the association between periodontitis and incident atherosclerotic cardiovascular disease. J Clin Periodontol. 2013;40(14):S70-84.

Leinonen, M., Saikku, P. Evidence for infectious agents in cardiovascular disease and atherosclerosis. Lancet Infect Dis. 2002;2(1):11-7. Libby, P., Ridker, P.M., Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;105(9):1135-43.

Desvarieux, M., Demmer, R.T., Rundek, T., Boden-Albala, B., Jacobs, D.R. Jr., Papapanou, P.N. et al. Relationship between periodontal disease, tooth loss, and carotid artery plaque: the Oral Infections and Vascular Disease Epidemiology Study (INVEST). Stroke. 2003;34(9):2120-5.

Lim, T.K., Lim, E., Dwivedi, G., Kooner, J., Senior, R. Normal value of carotid intima-media thickness--a surrogate marker of atherosclerosis: quantitative assessment by B-mode carotid ultrasound. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(2):112-6.

Elter, J.R., Hinderliter, A.L., Offenbacher, S., Beck, J.D., Caughey, M., Brodala, N. et al. The effects of periodontal therapy on vascular endothelial function: a pilot trial. Am Heart J. 2006;151(1):47.

Mattila, K.J., Nieminen, M.S., Valtonen, V.V., Rasi, V.P., Kesäniemi, Y.A., Syrjälä, S.L et al. Association between dental health and acute myocardial infarction. BMJ. 1989;298(6676):779-81.

Forner, L., Larsen, T., Kilian, M., Holmstrup, P. Incidence of bacteremia after chewing, tooth brushing and scaling in individuals with periodontal inflammation. J Clin Periodontol. 2006;33(6):401-7.

Miličić, D. Akutni koronarni sindrom [Internet]. Zagreb: Hrvatsko kardiološko društvo; c2009 [cited 2014 Mar 31]. Available from: http://www.kardio.hr/ home/strucni-clanci/.

Friedewald, V.E., Kornman, K.S., Beck, J.D., Genco, R., Goldfine, A., Libby, P et al. The American Journal of Cardiology and Journal of Periodontology editors’ consensus: periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease. J Periodontol. 2009;80(7):1021-32.

Mitchell, G.F., Hwang, S.J., Vasan, R.S., Larson, M.G., Pencina, M.J., Hamburg, N.M. et al. Arterial stiffness and cardiovascular events: the Framingham Heart Study. Circulation. 2010;121(4):505-11.

Gaetti-Jardim, E. Jr., Marcelino, S.L., Feitosa, A.C., Romito, G.A., Avila-Campos, M.J. Quantitative detection of periodontopathic bacteria in atherosclerotic plaques from coronary arteries. J Med Microbiol. 2009;58(12):1568-75.

Newman, M.G., Takei, H.H., Klokkevold, K.K,, Carranza, F.A. Carranza’s Clinical Periodontology. 11th Edition. Missouri: Elsevier Saunders; 2012. Puhar, I., Lovrenčić-Huzjan, A., Šodec-Šimičević, D., Strineka, M., Božić, D., Plančak, D. Carotid intima-me-

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

dia thickness in patients with chronic and aggressive periodontitis. Acta Stomatol Croat. 2012;46 (4): 25562.

Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1994;89(5):2462-78.

Roth, G.A., Moser, B., Huang, S.J., Brandt, J.S., Huang, Y., Papapanou, P.N. et al. Infection with a periodontal pathogen induces procoagulant effects in human aortic endothelial cells. J Thromb Haemost. 2006;4(10):2256-61.

Sianos G, Morel MA, Kappetein AP, Morice MC, Colombo A, Dawkins K et al. The SYNTAX Score: anangiographic tool grading the complexity of coronary artery disease. Euro Intervention. 2005;1(2):219-27.

Stary, H.C., Chandler, A.B., Glagov, S., Guyton, J.R., Insull. W. Jr., Rosenfeld, M.E et al. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the

Tonetti, M.S., Dâ&#x20AC;&#x2122;Aiuto, F., Nibali, L., Donald, A., Storry, C., Parkar, M et al. Treatment of periodontitis and endothelial function. N Engl J Med. 2007;356(9):91120.

Tonetti, M.S., Van Dyke, T.E., Workinggroup 1 ofthejointEFPAAPw. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus report of the Joint EFP/AAP Workshop on Periodontitis and Systemic Diseases. J Clin Periodontol. 2013;40(14):S24-9.

Povezanost parodontitisa i kardiovaskularnih bolesti

UTJECAJ KARDIOVASKULARNIH BOLESTI NA ORALNO ZDRAVLJE

Hrvoje Pintarić

Povezanost stomatologije i kardiologije temelji se na iskustvima svakidašnje kliničke prakse. Zahvaljujući ubrzanom razvoju kardiologije te promjeni smjernica na osnovi kliničkih ispitivanja, mnogi stomatološki zahvati, koji su do prije nekoliko godina u slučaju nekih kardioloških bolesti bili kontraindicirani, sada se mogu sigurno i uspješno provesti. Bolesnici s koronarnom bolesti srca, bakterijskim endokarditisom ili preboljelom reumatskom vrućicom, te oni koji uzimaju antikoagulantnu terapiju, najčešća su populacija koja, uz kardiološke ima i stomatoloških problema. Da bi se pacijetnima sa srčanim bolestima mogli omogućiti optimalni i sigurni stomatološki zahvati i tretmani, prijeko je potrebna trajna suradnja stomatologa i kardiologa.

Ishemijska bolest srca Aterosklerotska bolest koronarnih arterija glavni je uzrok smrti u zapadnom svijetu. Stomatološke bolesti i koronarna bolest srca povezane su i zbog sličnih rizičnih čimbenika i zbog patofizioloških procesa (upala endotela) koji povećavaju opasnost od akutnoga koronarnog sindroma. Ishemična bolest srca nastaje zbog nerazmjera u potrebi i dopremi kisika srčanom mišiću i u razvijenim zemljama najčešći je uzrok smrti. Etiologija bolesti u pravilu je razvijena ateroskleroza epikardnih koronarnih arterija. Klinički se razlikuje nekoliko oblika bolesti: stabilna angina pektoris, akutni koronarni sindrom, zatajivanje srca, poremećaj srčanoga ritma i provođenja te iznenadna srčana smrt. Incidencija ishemične bolesti srca, u skladu s aterosklerotskom bolesti periferernih arterija i cerebrovaskularnog inzulta, raste proporcionalno s godinama. PreUtjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

ma obdukcijskim nalazima gotovo polovina populacije starije od 50 godina ima značajne stenoze na barem jednoj epikardnoj koronarnoj arteriji. Stabilnu anginu pektoris ima desetak posto osoba starijih od 65 godina. Incidencija je vjerojatno i znatno veća, no postavljanje dijagnoze otežavaju nekarakteristični simptomi, posebice kod žena i starije populacije. Znatna je proporcija oboljelih od tzv. nijeme angine koji, unatoč ishemiji miokarda, ne osjećaju tipične anginozne tegobe. Takva klinička slika posljedica je polineuropatije, česte u slučaju šećerne bolesti. U akutni koronarni sindrom svrstavaju se: 1. nestabilna angina pektoris; 2. infarkt miokarda bez ST-elevacije; 3. infarkt miokarda sa ST-elevacijom. Sindrom nastaje zbog naglo smanjene opskrbe arterijskom krvlju dijela srčanog mišića. Patofiziološki mehanizam je stvaranje ugruška na podlozi nestabilnoga aterosklerotskog plaka. Infarkt miokarda bez ST-elevacije najčešći je oblik akutnoga koronarnog sindroma u trećoj životnoj dobi i pogađa oko 55 posto osoba starijih od 85 godina. Incidencija subendokardne ishemije, koja uzrokuje taj oblik infarkta, potaknuta je višom prevalencijom prethodnih infarkta miokarda, hipertenzije, hipertrofije lijeve klijetke te bolesti više epikardnih koronarnih arterija. Nedvojbeno je dokazano da reperfuzijska terapija osoba s akutnim infarktom miokarda uz ST-elevaciju znatno poboljšava preživljenje i prognozu. Reperfuziju je moguće postići fibrinolitičkom terapijom ili perkutanom koronarnom intervencijom. Optimalna reperfuzijska terapija pacijenata koji se jave u hitnu službu tri do 12 sati od početka boli u prsima, u centrima u kojima je to dostupno, jest perkutana koronarna intervencija. U posljednjih 20 godina postale su perkutane koronarne intervencije (s ugradnjom stenta ili bez nje) terapija izbora za veći dio onih sa simptomatskom koronarnom bolesti. Takvom se intervencijom trenutno otvara okludirana epikardna koronarna arterija te se u nastavku procedure, u područje suženja, postavlja proširnica (engl. stent). Nakon tog zahvata simptomi se brzo povlače, a srčani mišić ponovno je primjereno opskrbljen arterijskom krvlju te je spriječeno daljnje odumiranje miocita. Unatoč napretku u tehnologiji primjenjivanog materijala i usavršavanju suportivne terapije, komplikacije nakon intervencije i dalje su relativno česte, a posljedica su aktivacije snažnih reparacijskih mehanizama na mjestu koronarne intervencije. Jedan od ciljeva suvremene medicine jest upravo prevencija nastanka takvih komplikacija.

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Dvije su vrste proširnica koje se tijekom hitnih ili elektivnih procedura ugrađuju bolesnicima s ishemičnom bolesti srca: metalne (engl. bare metal stent) ili proširnice presvučene sporo otpuštajućom smjesom lijekova (engl. drug eluting stent). Metalne proširnice su, u razmjerno visokom postotku, sklone restenozama koje nastaju zbog bujanja neointime koronarne arterije. Proširnice presvučene citotoksičnim lijekom imaju znatno manju učestalost restenoza, no lijekovi sprječavaju epitelizaciju, pa postoji nešto veća opasnost od tromboze u stentu. Kako bi se prevenirala tromboza u ugrađenim proširnicama, indicirana je dvojna antiagregacijska terapija. Pacijentima s metalnim proširnicama preporučuje se dvojna antiagregacija barem tri do šest mjeseci, a onima s proširnicama presvučenima lijekom do godinu dana. Dvije su skupine antiagregacijskih lijekova: inhibitori tromboksana A2 (acetilsalicilna kiselina) i antagonisti trombocitnih receptora (tienopiridini). Acetilsalicilna kiselina (ASK) nesteroidni je protuupalni lijek indiciran u prevenciji tromboembolija, a u ovoj se indikaciji koristi u dnevnim dozama od 75 do 100 mg. Tienopiridini su antagonisti trombocitnih ADP-receptora i ireverzibilno inhibiraju agregaciju trombocita tijekom njihova života (7 – 10 dana). Nakon šest, odnosno 12 mjeseci, bolesnici doživotno nastavljaju uzimati ASK u dnevnoj dozi od 75 do 100 mg. Nedvojbeno je dokazano da je primjena dvojne antitrombocitne terapije zlatni standard u prevenciji tromboze u stentu te da je mnogo učinkovitija nego sam ASK ili ASK u kombinaciji s antikoagulantnom terapijom. Unatoč tomu takvi su bolesnici i dalje izloženi velikom riziku od ishemijskih komplikacija. U novijim studijama istaknuto je da korištenje potentnijih antitrombocitnih lijekova može smanjiti učestalost ishemijskih komplikacija,, ali na račun porasta krvarenja, kao što je primjer prasugrela u studiji TRITON TIMI 38. Antiagregacijska terapija povećava sklonost krvarenju i u svakodnevnoj stomatološkoj praksi značajan je problem. Smjernice o preporukama strategije pri većim stomatološkim ili oralnim kirurškim zahvatima kod takvih pacijenata nepotpune su. Prema rezultatima nekoliko studija, bolesnicima koji svakodnevno uzimaju niže doze ASK (do 300 mg na dan) ili tienopiridine prve generacije –tiklopidin 500 mg (2x250), druge generacije – klopidogrel 75 mg, ili treće generacije –prasugrel 10 mg ili tikagrelor 180 mg (2x90) na dan, nije značajno povećana sklonost prema krvarenju te se, uz lokalne mjere hemostaze, zahvati mogu obavljati a da se ne prekine uzimanje lijeka. Ako se prekine uzimati bilo koji od navedenih lijekova to može znatno povećati sklonost trombozama u proširnici i pogoršava prognozu te se, unatoč snažnom antiagregacijskom djelovanju, ASK i/ili tienopiridin ne treba prestati uzimati prije manjih stomatoloških zahvata. Ako je bolesnik u posljednjih šest mjeseci prebolio infarkt miokarda i bio na perkutanoj koronarnoj intervenciji, postoji dodatna opasnost od tromboze u proširnici te reinfarkta.

Utjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

U slučaju rizičnih pacijenata s dvojnom antiagregacijskom terapijom, zahvat se preporučuje obaviti u zdravstvenim ustanovama s oralnom kirurgijom, također bez prekidanja terapije. Bolesnici s ishemičnom bolesti srca, bez obzira na planiranu invazivnu ili neinvazivnu strategiju liječenja, uzimaju veći broj lijekova. U pravilu se u liječenje, osim antiagregacijskih lijekova, uključuju ACE-inhibitori, blokatori beta-adrenergičnih raceptora i nitrati, a povremeno i antagonisti kalcijskih receptora te hipolipemici. Tijekom anginoznog napadaja, koji se s obzirom na potencijalnu bol i nelagodu nerijetko događa u stomatološkoj ordinaciji, poseban oprez treba posvetiti primjeni kratkodjelujućeg vazodilatatora (nitroglicerol, sublingvalno). Osim dilatacije epikardnih koronarnih arterija, sustavnim vazodilatatornim djelovanjem znatno se snižava krvni tlak te se lijek, zbog potencijalne hipotenzije, mora primjenjivati u sjedećem ili ležećem položaju.

Poremećaji srčanoga ritma Aritmijama srca nazivaju se promjene u automaciji ili provođenju impulsa koje mogu imati izvor u svim dijelovima i sustavima srca. Vrlo su česte u kliničkoj praksi, a jedna aritmija može kod nekih osoba potaknuti značajne simptome i hemodinamske posljedice (palpitaciju, hipotenziju, omaglicu, sinkope, zatajivanje srca, anginozni napadaj) te katkad i iznenadnu smrt, a kod drugih izaziva minimalne simptome ili prolazi asimptomatski. Prognostički su značajnije one aritmije koje se pojavljuju u bolesnom srcu. Fibrilacija atrija Fibrilacija atrija (FA) najčešći je poremećaj srčanog ritma u kliničkoj praksi europskih i sjevernoameričkih zemalja. Incidencija i prevalencija te aritmije raste proporcionalno dobi, no unatoč činjenici da je u zapadnim industrijskim državama sve veća proporcija starije populacije, smatra se da dob nije jedini uzrok za značajni porast incidencije. U skupini bolesnika od 50 do 59 godina FA se pojavljuje kod njih 0,5 posto, a kod starijih od 80 godina doseže približno 10 posto. Od ukupnog broja osoba s fibrilacijom atrija čak 75 posto je u dobi između 65 i 85 godina. U dosad najopsežnijoj studiji (Framinghamska studija) prevalencija te aritmije kod muškaraca bila je 150 posto veća negoli kod žena. Kod većine oboljelih FA se pojavljuje sekundarno, uz neku drugu bolest kardiovaskularnog sustava, a najčešće su: hipertenzija, reumatska bolest srčanih zalistaka (posebice mitralna stenoza), ishemična bolest srca, dilatativna ili hipertrofična kardiomiopatija te prolaps mitralnog zalistka. Relativno je širok spektar bolesti drugih organskih sustava koje također utječu na povećanu učestalost nastanka FA (diabetes mellitus, hipertireoza, akutni i kronični alkoholizam, kronična opstruktivna bolest pluća,

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

pneumonija, empijem te plućna embolija). Termin lone FA koristi se za oblik aritmije koja se dijagnosticira kod manje od 10 posto pacijenata kojima nije moguće dokazati predegzistirajuću bolest. FA je neovisni faktor za povećani rizik od smrti. Relativni rizik kod muškaraca u dobi od 50 do 59 godina iznosi 1,5 posto, a kod žena iste dobne skupine 1,9 posto. U populaciji oboljelih starijih od 80 godina taj je rizik 23,5 posto. Najveći broj smrtnih ishoda posljedica je cerebrovaskularnog inzulta. Podatci u literaturi o prognozi osoba s lone FA-om kontradiktorni su. Usporedbom dobivenih rezultata može se zaključiti da kod mlađih od 65 godina s tim oblikom FA, nema povećane opasnosti od cerebrovaskularnog inzulta ili smrti, a kod starijih je relativni rizik povećan i iznosi oko četiri posto. FA ima kao posljedicu heterogenu kliničku prezentaciju, a može nastati uz mnoge bolesti srca ili drugih organskih sustava. Zbog toga postoje mnogobrojne klasifikacije te aritmije, no u praksi je najčešća podjela na prvu epizodu FA ili rekurentnu FA. Ako se rekurentna FA spontano konvertira smatra se paroksizmalnom (trajanje do sedam dana), a postojani FA je perzistentan. Permanentni FA je kroničan i ne može se konvertirati u sinusni ritam. Osnovni principi liječenja pacijenata s FA su: uspostaviti sinusni ritam te prevenirati ponovni nastanak FA ili održavati zadovoljavajući ventrikulski ritam u permanentnoj FA. Glavni su ciljevi u terapijskom pristupu spriječiti tromboembolične incidente, ponajprije one cerebrovaskularne, te zatajivanje srca. Osim medikamentnog liječenja, posebice ako su osobe mlađe, FA se može uspješno liječiti elektrofiziološkom metodom izoliranja plućnih vena. Postoji i kirurški način izoliranja plućnih vena, no primjenjuje se samo ako je pacijentu kardiokirurška operacija indicirana iz nekog drugog vitalnog razloga, a FA se liječi u istom aktu. Od antiaritmika (podjela prema Vaughan-Williamsu) pacijentima sa supraventrikulskim poremećajima srčanog ritma najčešće se propisuju antiaritmici I.c skupine (propafenon), II. skupine (beta blokatori), III. skupine (amiodaron, sotalol) te IV. skupine (verapamil) ili glikozidi digitalisa onima s permanentnom fibrilacijom atrija. Pacijentima s ventrikulskim poremećajima srčanoga ritma u terapiju se često uvode antiaritmici II. ili III. skupine. Nuspojave antiaritmika mogu se kod starijih bolesnika pojavljivati relativno često, a uključuju nastanak AV-blokova, depresiju sinusnoga čvora ili pogoršanje srčanog zatajivanja te pad krvnog tlaka, katkad s refleksnom sinusnom tahikardijom. Nekardiogene nuspojave također su česte, a manifestiraju se kao glavobolja, konstipacija, mučnina, egzacerbacija bronhalne astme, okus metala u ustima, smetnje vida, dezorijentacija ili konfuzije. Amiodaron može uzrokovati odlaganje žućkastih depozita u rožnici, poremećaje u funkciji štitne žlijezde (hiper- ili hipotireoza) te razvoj intersticijske plućne fibroze ili kutanih pigmentacija. Među nuspojavama antiaritmika, za život je opasna proaritmija. Proaritmije su novonastale aritmije koje se pojavljuju kod osoba koje uzimaju određene antiaritmike. Češće su kod onih s dokazanom ishemičnom bolesti srca te onih s ventrikulskim tahikardijama u anamnezi. Utjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

Antikoagulantnom terapijom sprječava se tromboembolizam, ponajprije cerebrovaskularnih incidenata. Ta je terapija kod svih bolesnika indicirana FA-om, osim mlađih od 65 godina s lone FA-om. Prije uvođenja antikoagulantne terapije preporučuje se da se pacijentima sustavom bodovanja (CHA2DS2-VASc) odredi apsolutni rizik za nastanak tromboembolizama. Za bolesnike sa zbrojem 1 odluka ovisi o riziku od krvarenja, a za sve one sa zbrojem ≥ 2, antikoagulantna je terapija apsolutno indicirana, bez obzira na dob (tablica II – 1.). Osim osoba s FA-om, indikacije za antikoagulantnu terapiju imaju bolesnici s undulacijom atrija (UA), oni koji su preboljeli plućnu emboliju, bolesnici s umjetnim mehaničkim zalistcima, embolijom perifernih arterija i trombozom dubokih vena. Oralni antikoagulansi su antagonisti vitamina K, a bolesnicima s FA-om, zbog prevencije tromboembolizama, posljednjih nekoliko godina mogu se ordinirati i dvije novije skupine (direktni inhibitor trombina – dabigatran i oralni inhibitori faktora X – rivaroxaban, apixaban). Laboratorijski test prema kojemu se titrirala doza antagonista vitamina K bilo je protrombinsko vrijeme (PV), a nalaz se znatno razlikovao ovisno o laboratoriju u kojemu je učinjen. Standardiziranje rezultata postignuto je uvođenjem INR-a (engl. International normalized ratio), a preporučeni terapijski interval je između 2 i 3 za sve indikacije, osim za osobe s umjetnim mehaničkim zalistcima kojima je potrebna intenzivnija antikoagulantna zaštita, tj. INR između 3 i 4. Za određivanje doze direktnog inhibitora trombina i oralnih inhibitora faktora X, ne treba mjeriti parametre koagulacije, što bolesnicima olakšava uzimanje lijeka. Lijekovi se propisuju u dvije doze – puna doza za osobe koje nemaju značajnije sniženu bubrežnu funkciju te reducirana za one s nalazom klirensa kreatinina 30 – 50 ml/min. Za osobe s klirensom kreatinina ≤ 30 ml/min, te su skupine lijekova kontraindicirane. Jedina apsolutna kontraindikacija antikoagulantne terapije jest značajna sklonost krvarenju. Procjenu te sklonosti preporučuje se učiniti s pomoću sustava bodovanja za stratifikaciju rizika od krvarenja (HAS-BLED Score) (tablica II – 3.). Zbroj ≥3 upućuje na visoku sklonost krvarenju i ponajprije upozorava na potrebu korigiranja promjenjivih čimbenika rizika prije uvođenja antikoagulantne terapije, a ne za postavljanje kontraindikacije. U svakodnevnoj stomatološkoj praksi mnogo je bolesnika koji uzimaju peroralnu antikoagulantnu terapiju, a potrebna im je ekstrakcija zuba ili oralni kirurški zahvat. Do prije nekoliko godina, kako bi se smanjila opasnost od krvarenja, bilo je predloženo nekoliko strateških pristupa: 1. prekinuti antikoagulantnu terapiju dva do tri dana jer tada INR postaje znatno niži od terapijskih granica 2. prekinuti antikoagulantnu terapiju četiri do pet dana kada se očekuje da će se INR vratiti u normalu 3. nekoliko dana, umjesto antagonista vitamina K, u liječenje uvrstiti niskomolekularni heparin u supkutanoj primjeni.

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Svaki od spomenutih pristupa smanjio je sklonost krvarenju, no znatno je povisio rizik od tromboembolizma kod tih visokorizičnih bolesnika. Rezultati novijih studija pokazali su da se kod bolesnika na antikoagulantnoj terapiji, uz INR ≤ 4, ekstrakcija zuba i manji oralni kirurški zahvati mogu obaviti bez prekidanja uzimanja antagonista K-vitamina ili modifikacije terapije, a veći oralni kirurški zahvati uz INR ≤ 2,5. Za sprječavanje većih krvarenja dostatne su lokalne mjere hemostaze. U slučaju nedostatnosti lokalnih mjera hemostaze ili veće kirurške traume, moguće je učiniti suture operativnog defekta. Niskomolekularni heparin u supkutanoj primjeni ne preporučuje se uvoditi tijekom manjih stomatoloških zahvata, nego ostaje kao opcija za bolesnike za koje se predviđa velika oralna kirurška intervencija. Ako bolesnik ima u terapiji direktni inhibitor trombina ili oralni inhibitor faktora X, a ima urednu bubrežnu funkciju i standardni rizik od krvarenja, preporučuje se prekinuti terapiju 24 sata prije zahvata, a ako su visokorizični 48 sati. Kod osoba s klirensom kreatinina 30 do 50 ml/min i standardnim rizikom, preporuka je prekinuti terapiju na 72 sata, a s visokim rizikom od krvarenja 72 do 92 sata prije planiranog zahvata.

Bolesti srčanih zalistaka Bolesti aortnoga i mitralnog zalistka najčešće su bolesti srčanih zalistaka u općoj populaciji, i to posebice aortna stenoza i mitralna reguritacija. Aortna stenoza Stenoza (suženje) aortnog zalistka u mlađoj je populaciji posljedica preboljele reumatske vrućice ili prirođenoga bikuspidnog zalistka (zalistak s dva, umjesto s tri listića), a kod osoba starijih od 60 godina progresivne kalcifikacije prethodno intaktnog aortnog zalistka koji nastaje starenjem. U dobnoj skupini od 50 do 70 godina prevalencija značajnih kalcifikacija aortnog zalistka postoji kod oko sedam posto bolesnika, no kod starijih od 85 godina čak 13,7 posto oboljelih ima značajnu aortnu stenozu. Prirođena bikuspidna aortna valvula najčešća je prirođena srčana mana i nalazi se kod oko jedan posto populacije. S obzirom na promijenjeni oblik i poremećeno gibanje, tijekom života razvijaju se fibroza, kalcifikacija kuspisa i posljedična aortna stenoza. Kliničku sliku osobe sa značajnom aortnom stenozom karakterizira trijas simptoma: sinkope, bol u prsima (angina pektoris) i simptomi zatajivanja srca. U trenutku kada se pojave simptomi, bolest je teškog stupnja i očekivano preživljenje je dvije do pet godina. Medikamentno liječenje aortne stenoze temelji se na liječenju zatajivanja lijeve klijetke, uz održavanje sinusnog ritma. No lijekovi ne mogu zamijeniti kirurško liječenje i ono je jedini način za izlječenje. S obzirom na komorbiditet i čestu ishemijsku bolest srca kod starijih je osoba, za razliku od mlađih dobnih skupina, operativni zahvat vezan za značajno viši perioperativni rizik – kod onih starijih od 85 godina iznosi oko 13 posto. Ako su potrebna aortokoronarna premošteUtjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

nja ili zahvat na mitralnom zalistku, rizik je gotovo dvostruko veći. Pri odluci o ripu umjetnog zalistka koji će se ugraditi oboljelom, odlučna je očekivana životna dob. Ako je dulja od 10 godina, a oboljeli može uzimati antikoagulantnu terapiju, izbor je mehanički zalistak, a u suprotnom je opcija biološki zalistak. Alternativne metode kardiokirurškoj, u liječenju aortne stenoze ponajprije starijih osoba s ozbiljnim komorbiditetima, jesu balonska valvuloplastika te novija metoda – perkutana ugradnja umjetnog aortnog zalistka (engl. Transcatheter aortic valve implantation –TAVI). Mitralna regurgitacija Mitralna regurgitacija (insuficijencija) nastaje zbog nepotpunog zatvaranja mitralnog zalistka na kraju dijastole. Kod mlađih je osoba posljedica preboljele reumatske vrućice, infarkta miokarda, miksomatozno promijenjenog mitralnog zalistka ili proširenja mitralnog prstena kod osoba s dilatativnom miokardiopatijom. Uzrok za nastanak te bolesti u starijoj populaciji jest progresivna kalcifikacija prstena mitralnoga zalistka, ponajprije stražnjega, koja dovodi do postupne imobilizacije stražnjega mitralnog kuspisa i umjerene mitralne insuficijencije. Prolaps mitralnog zalistka (nastaje kod dva do pet posto populacije), u pravilu je kod mlađih osoba uzrok za pojavu mitralne regurgitacije. Ako je osobi s prolapsom mitralnoga zalistka, kao posljedice miksomatozne degeneracije u starijoj životnoj dobi, indiciran operativni zahvat, u pravilu se mora obaviti zamjena zalistka, a kod mlađih je moguća kirurška reparacija zalistka. Bolesnici sa značajnom kroničnom mitralnom insuficijencijom žale se na zaduhu i intoleranciju napora zbog plućne kongestije te na opću slabost i adinamiju kao posljedice maloga minutnog volumena. Kod osoba s blagim ili umjereno teškim oblikom bolesti liječenje nije potrebno, a kod težih se oblika liječi prema postulatima liječenja zatajivanja srca. Kirurško liječenje reparacijom ili zamjenom mitralnog zalistka, rezervirano je za one s izraženijim simptomima. Zamjena mitralnog zalistka ima znatno veću perioperativnu smrtnost (2 – 7 %) od reparacija zalistka (2 – 4 %), a zbog komorbiditeta je dodatno viša kod starijih osoba.

Prevencija infektivnog endokarditisa Infektivni endokarditis vrlo je teška bolest pa je morbiditet i mortalitet veoma velik. Prve smjernice Američkoga kardiološkog društva za prevenciju te bolesti datiraju iz 1955. godine, a značajne promjene prihvaćene su 2008. Autori zaključuju da je profilaksa u slučaju stomatoloških zahvata indicirana jedino kod osoba s kardiovaskularnim bolestima s najvišim rizikom za loš ishod i u slučaju obolijevanja od infektivnog endokarditisa, no nije prijeko potrebna kod osoba s malim

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

rizikom. Također navode da je šteta od nuspojava tijekom antibiotske terapije često veća od koristi takve profilakse. Visokorizične skupine kod kojih je profilaksa apsolutno indicirana su: 1. osobe kojima su ugrađeni umjetni srčani zalistci ili materijali za valvuloplastiku 2. osobe s anamnezom preboljelog infektivnog endokarditisa 3. osobe s transplantiranim srcem i valvulopatijama 4. određene podskupine osobe s prirođenim srčanim manama (tablica II – 4.). Smatra se da profilaksa nije indicirana kod osoba s aortnom stenozom, u mitralnoj stenozi te ako su doživjeli prolaps mitralnoga zalistka. S obzirom na značajne promjene u smjernicama koje su slijedile nakon više desetljeća uvriježene prakse antibiotske profilakse, autori preporučaju prijelazno razdoblje u kojemu se mjerodavnom liječniku ostavlja mogućnost odluke o profilaksi, ponajprije u slučaju osoba s valvularnim bolestima. U više kliničkih ispitivanja dokazano je da oralna higijena može posljedično znatno utjecati na zdravlje. Pronađena je, naime, snažna poveznica između parodontnih i kardiovaskularnih bolesti, vjerojatno zbog posljedica upalnog procesa. Žene koje pate od parodontnih bolesti imale su dva puta veći rizik od srčanog udara u odnosu na one bez problema s desnima. Zadovoljavajuća oralna higijena i redovita stomatološka skrb smatraju se najdjelotvornijim metodama u prevenciji infektivnog endokarditisa.

Rizični faktor Kongestivno zatajenje srca / disfunkcija LV Hipertenzija Dob ≥75 godina Šećerna bolest Moždani udar / TIA / tromboembolizam Periferna vaskularna bolest Dob: 65 - 74 godine Spol (ženski) Ukupni zbroj

Zbroj 1 1 2 1 2 1 1 1 9

Tablica II – 1. Sustav bodovanja za uvođenje antikoagulantne terapije bolesnicima s fibrilacijom atrija na temelju prisutnosti rizičnih čimbenika (CHA2DS2VASc)

Preuzeto iz: Camm, A.J. et al. Focused update of the ESC Guidelines for the Menagement of Atrial Fibrillation. European Heart Journal 2012; 33:2719-2774 doi:10.1093/eurheartj/ehs 253.

Utjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

Tablica II – 2. Sustav bodovanja za stratifikaciju rizika od krvarenja (HAS-BLED Score) H A S B L E D

Kliničke karakteristike Hipertenzija Poremećaj bubrežne ili jetrene funkcije (svaki po 1) Moždani udar Krvarenje Neregularan INR Starija životna dob Konzumiranje alkohola ili droga (svaki po 1) Ukupni zbroj

Zbroj 1 1 ili 2 1 1 1 1 1 ili 2 9

Hipertenzija: Sistolički krvni tlak > 160 mmHg; Poremećaj bubrežne funkcije: Kronična dijaliza, transplantirani bubrezi, vrijednost kreatinina u serumu ≥ 200 μmol/L; Poremećaj jetrene funkcije: Kronični hepatitis, vrijednost bilirubina u serumu > 2x iznad gornje vrijednosti normale (ULN) uz serumske vrijednosti AST/ALT/ALP > 3 x ULN; Krvarenje: Prethodna anamneza, sklonost; Neregulirani INR: nestabilan/visoka vrijednost INR-a, u terapijskim granicama < 60%; Dob > 65 godina; Alkohol/Droge: uz korištenje antiagregacijskih lijekova, nesteroidnih protuupalnih lijekova, itd. Preuzeto iz: Pisters, R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey.Chest, 2010;138:1093-100.

Tablica II – 3. Preporuke za prevenciju infekcijskog endokarditisa pri dentalnim procedurama kod odraslih Scenarij

Preparat

Protokol: jedna doza 30 do 60 min. prije procedure Odrasli

peroralno

amoksicilin

nije sposoban za oralnu terapiju

ampicilin

2 g im.ili iv.

ILI alergija na peniciline ili ampicilin – peroralno

cefazolin ili ceftriakson

1 g im.ili iv.

cefaleksin

ILI klindamicin

600 mg

ILI

alergija na peniciline ili ampicilin – nije sposoban za oralnu terapiju

azitromicin ili klaritromicin

500 mg

cefazolin ili ceftriakson

1 g im.ili iv.

ILI klindamicin

600 mg im. ili iv.

im. označava intramuskularno; iv. intravenski ili drugi peroralni cefalosporin prve ili druge generacije u odgovarajućoj dozi cefalosporine ne koristiti kod anamneze anafilaksije, angioedema ili urtikarije na peniciline ili ampicilin Preuzeto iz: Pintarić, H. Bolesti kardiovaskularnog sustava u osoba starije dobi. U: Ćatović, A, ured. Gerontostomatologija. Zagreb: Medicinska naklada, 2010: 43-55.

Kardiovaskularne bolesti i zdravlje parodonta

Literatura Camm, A.J. et al. Focused update of the ESC Guidelines for the Menagement of Atrial Fibrillation. European Heart Journal 2012; 33:2719-2774 doi:10.1093/eurheartj/ehs 253.

Keeley, E.C., Boura, J.A., Grines, C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of randomized trials. Lancet.2003;361:13-20.

Bajkin, B.V., Popovic, S.L., Selakovic, S.D.J. Randomized, Prospective Trial Comparing Bridging Therapy Using Low-Molecular-Weight Heparin With Maintenance of Oral Anticoagulation During Extraction of Teeth. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67:990-995.

Keeley, E.C., Boura, J.A., Grines, C.L. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of randomized trials. Lancet.2003;361:13-20.

Bertrand, M.E., Rupprecht, H.J., Urban, P. et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102:624. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352:1685-1695. Ho, K.L.L., Pinsky, J.L., Kannel, W.B., Levy, D. The epidemiology of heart failure: the Framingham study. J Am Coll Cardiol. 1993; 22 (Suppl A): 6-13.

Nishimura, R.A., Carabello, B.A., Faxon, D.P., Freed, M.D., Lytle, B.W., O’Gara, P.T. et al. ACC/AHA 2008 Guideline Update on Valvular Heart Disease: Focused Update on Infective Endocarditis: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracis Surgeons. Circulation. 2008;118:887-896. Pompa, J.J., Kuntz, R.E., Baim, D.S. Percutaneous Coronary and Valvular Intervention. Braunwald’s heart disease a textbook of cardiovascular medicine (7th edition), Vol 1. Zipes DP, Bonow RO, Libby P (Eds.), Philadephia, Elsevier Saunders, 2005:1367.

Utjecaj kardiovaskularnih bolesti na oralno zdravlje

Sacco, R., Sacco, M., Carpendo, M., Mannucci, P.M. Oral surgery in patients on oral anticoagulant therapy: a randomized comparison of different intensity targets. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104:18-21. Selwy, A.P., Braunwald, E. Ischemic heart disease. Harrison’s principles of internal medicine 15th edition Braunwald E (Ed.) McGraw-Hill, 2001:13991410. Šmalcelj, A., Buljević, B. Poremećaji ritma i provođenja. U: Vrhovac, B. i sur. Interna medicina. 3. izdanje. Zagreb: Naklada Ljevak; 2003. str. 482-96. Wiviott, S.D., Braunwald, E., McCabe, C.H. et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet 2008; 371:1353. Potoski, M., Amenabar, J.M. Dental management of patients receiving anticoagulation or antiplatlet treatment. Journal of Oral Science. 2007;4:353-358.

POGLAVLJE III. Bolesti kože i sluznice usne šupljine

STOMATOLOŠKI ASPEKTI DERMATOZA

Marinka Mravak-Stipetić

Različite dermatoze imaju i oralna očitovanja, pa je liječnik dentalne medicine važan u otkrivanju, dijagnostici i liječenju oralnih lezija dermatoza i oralnih komplikacija sustavnog liječenja mukokutanih bolesti. Zbog stručnosti u poznavanju normalnih stanja i patologije usne šupljine, stomatološki tim jedinstveno je kvalificiran za prepoznavanje oralnih promjena i komplikacija različitih dermatoza u ustima. Bolesnicima s kroničnim i uznapredovalim mukokutanim bolestima koje utječu na oralno zdravlje, stomatološki tim pruža odgovarajuću stomatološku skrb i tako pridonosi sveukupnoj kvaliteti života tih osoba. U ovom radu predstavljeni su različiti aspekti utjecaja dermatoza na sluznicu usne šupljine o kojima stomatolog treba voditi računa pri planiranju terapije. Istaknute su sličnosti i razlike kliničkih i morfoloških obilježja oralnih i kožnih promjena različitih dermatoza, diferencijalna dijagnoza oralnih očitovanja dermatoze, različito biološko ponašanje oralnih lezija, oralne komplikacije sustavnog liječenja dermatoza, dijagnostika oralnih lezija i opcije oralne rehabilitacije osoba s određenim mukokutanim bolestima.

Usta su ogledalo zdravlja Usta su ogledalo općeg zdravlja i gotovo da nema bolesti u organizmu koja se ne očituje na sluznici usne šupljine. Promjene na oralnoj sluznici mogu biti prvi alarmi, rani, a katkad i jedini znak razvoja nekog sustavnog poremećaja ili bolesti. Usna šupljina lako je dostupna pregledu i sva područja dobro su vidljiva, što ustima daje jedinstveno dijagnostičko značenje, a liječniku koji pomno promatra sluznicu i dobro poznaje patologiju usta mogućnost za rano otkrivanje bolesti i značajke izvrsnog dijagnostičara. Stomatološki aspekti dermatoza

Koža je naš najveći i najizloženiji organ i svaka promjena na njoj odmah je vidljiva. Različite sustavne bolesti mogu izazvati promjene na koži i sluznici usta (npr. alergija, infekcija, kronična GVHD i dr) i one se mogu pojaviti neovisno jedne o drugima ili koegzistirati. No, postoji mnogo dermatoza s kliničkim očitovanjima i na oralnoj sluznici. Oralne promjene često su prvo obilježje dermatoze, nerijetko i jedino, a katkad i s kroničnijim tijekom od kožnih promjena. Zato se osobita pozornost u oralnoj medicini pridaje kožnim bolestima.

Prevalencija oralnih promjena u dermatozama Premda kliničko iskustvo pokazuje da su promjene na sluznici usne šupljine u slučaju kožnih bolesti česte, sustavnih praćenja prevalencije oralnih promjena i epidemioloških studija o tome vrlo je malo. Većina studija odnosi se na odabrane populacijske skupine: na starije, djecu ili osobe s određenim kožnim ili sustavnim bolestima, a nema istraživanja o općoj populaciji. Izostaje i primjena standardiziranih metodoloških protokola u epidemiološkim studijama oralnih lezija iz pojedinih zemalja, zbog čega diljem svijeta postoje velike razlike u njihovoj prevalenciji. Na te razlike u velikoj mjeri utječu kriteriji prema kojima su studije rađene te zdravstvena, sociodemografska, geografska i kulturološka obilježja promatrane populacijske skupine kao što su dob i spol, životne navike, način života, prehrana i sl. Jedna od rijetkih studija o prevalenciji oralnih lezija kod različitih dermatoza u ispitanika dermatološke klinike, jest ona Ramirez-Armadora i suradnika koji su izvijestili o prevalenciji oralnih lezija mukokutanih bolesti od 35 posto. Najzastupljenije kožne bolesti s oralnim lezijama bile su pemphigus vulgaris, lichen planus i kandidijaza. U studiji Sulimana i suradnika prevalencija oralnih lezija među bolesnicima dermatološke klinike iznosila je 45,6 posto, pri čemu je većina imala više od jedne morfološke lezije. Najčešće je bio zahvaćen jezik, a od lezija najzastupljenije su bile bijele lezije. Oralne lezije bile su češće kod starijih, muškaraca i osoba sa sustavnim bolestima. Poznavanje učestalosti i raznolikosti oralnih lezija kod dermatoloških bolesnika višestruko je važno: znanje o tome jača i pospješuje interdisciplinarne i multispektralne pristupe liječenju pacijenata s kožnim bolestima i upozorava na značenje ranog otkrivanja oralnih lezija kod osoba s dermatozama s obzirom na to da su neke od tih bolesti kroničnog tijeka i s lošim ishodom (npr. pemphigus), a druge prate značajni morbiditeti (bol, invalidnost praćena socijalnim i funkcionalnim ograničenjima) (npr. skleroderma, bulozna epidermoliza i sl). Stoga pri pregledu pacijenata s oralnim lezijama i dermatozom u podlozi, pri postavljanju dijagnoze i planiranju stomatološke terapije i oralne rehabilitacije, stomatolog mora uzeti u obzir slijedeće okolnosti:

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

1. kožne i oralne lezije iste dermatoze imaju različita klinička i morfološka obilježja 2. oralne lezije u dermatozi mogu imati više različitih morfoloških obilježja 3. oralne lezije dermatoze mogu imati kliničku sliku sličnu drugim bolestima oralne sluznice 4. oralne lezije u dermatozi mogu imati različito biološko ponašanje od kožnih lezija 5. dijagnostika oralnih lezija u dermatozi uključuje istodobno više postupaka 6. trajanje oralnih lezija utječe na izbor i tijek stomatološke terapije pacijenta 7. dugotrajno sustavno liječenje dermatoze uzrokuje komplikacije u usnoj šupljini 8. sustavna steroidna terapija dermatoze dovodi do nuspojava u ustima 9. stomatološka terapija obuhvaća konvencionalne i rehabilitacijske postupke liječenja.

Klinička i morfološka obilježja kožnih i oralnih lezija Kožne i oralne lezije iste dermatoze imaju različita klinička i morfološka obilježja Zbog različite građe i funkcije oralne sluznice i kože, klinička i morfološka obilježja oralnih i kožnih promjena bitno se razlikuju. U detaljni klinički oralni pregled treba uključiti i detaljnu provjeru izložene kože, što pretpostavlja dobro opće znanje iz dermatologije, s obzirom na to da se mnogi poremećaji na oralnoj sluznici obično pojavljuju i na koži. Oralna sluznica, za razliku od kože, tanka je pa inicijalne promjene na njoj brzo mijenjaju izgled pod utjecajem mastikatorne funkcije i infektivnih čimbenika. Pod njihovim utjecajem promjene na sluznici poprimaju potpuno nespecifičan izgled za razliku od karakterističnog i često patognomoničnog izgleda promjena na koži (slika III – 1a-d i slika III – 2a-d) o čemu treba voditi računa pri procjeni oralnih lezija. Oralne lezije jedne dermatoze mogu imati više različitih morfoloških obilježja Oralni lichen planus najbolji je primjer takvog stanja jer se na sluznici usne šupljine može očitovati u nekoliko kliničkih slika (slika III – 3a-f): kao retikularni, anularni, papularni i pločasti oblik, ovisno o distribuciji keratotičnih linija tzv. Wickhamovih strija; zatim kao atrofični oblik, erozivni i bulozni, a moguće su i njihove kombinacije. Predilekcijska mjesta za oralni lihen su bukalna sluznica i jezik, a rjeđe su zahvaćene usnice, desni, dno usne šupljine i nepce. Stomatološki aspekti dermatoza

Oralne lezije u dermatozi mogu imati sličnu kliničku sliku s drugim bolestima sluznice Oralne promjene u dermatozi mogu dijeliti ista morfološka i slična klinička obilježja s oralnim bolestima druge etiologije. Na slici III – 4a-d primjer je diferencijalne dijagnoze lihena planusa. Lihen planus zasebna je bolest u širokom spektru bolesti kojima je zajednički nazivnik imunosno posredovana lihenoidna lezija. Zbog toga postoje i kliničke i histološke sličnosti između lihena planusa i lihenoidnih dermatoza i lihenoidne reakcije udružene s lijekovima, autoimunim bolestima kao što je diskoidni eritematozni lupus i bolest presatka protiv domaćina (GVHD, od engl. graft-versus-host-disease). Sve to treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi lihena planusa zajedno sa sličnim bolestima druge etiologije kao što su leukoplakija, rak pločastih stanica, pemfigoid sluznica i kandidoza. Kako bi se te bolesti razlikovalo, potrebno je: a) obaviti detaljni klinički pregled tijekom kojega treba procijeniti izgled, distribuciju i topografiju lezija, b) prikupiti anamnestičke podatke o kožnim promjenama i povezanosti s oralnim lezijama, njihovu tijeku i izgledu, c) imati uvid u nalaze histopatološke, imunofluorescentne i imunohistokemijske pretrage bioptata oralne sluznice. Oralne lezije dermatoze mogu imati različito biološko ponašanje od kožnih lezija Za razliku od kožnih promjena koje uglavnom imaju dobroćudni tijek, oralne lezije lihena planusa, osobito na jeziku i bukalnoj sluznici, pokazuju sklonost zloćudnoj alteraciji. U mnogim studijama istaknuta je incidencija raka pločastih stanica iz lezija lihena od 0,4 do 2,0 posto tijekom petogodišnjeg razdoblja praćenja pacijenta s oralnim lihenom. S obzirom na to da je ta učestalost 50 puta veća od one za opću populaciju, oralni lihen ispunjava kriterije pretkancerozne lezije. Zloćudna alteracija češća je kod erozivnih lezija, vjerojatno zbog izloženosti epitela karcinogenima iz oralnog okružja. Prema najnovijoj klasifikaciji, lihen se ubraja u potencijalno zloćudne poremećaje. Zato je za svakog pacijenta s oralnim lihenom, osobito s erozivnim i atrofičnim oblikom, potrebna histopatološka analiza. Slika III – 5a,b prikazuje slučaj bolesnika s erozivnim lihenom i verificiranom zloćudnom lezijom na bukalnoj sluznici desno. Nakon kirurškoga zahvata obavljena je rekonstrukcija bukalne sluznice kožnim transplantatom uz koji se, nakon nekog vremena, ponovno razvio erozivni lihen.

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Dijagnostika i terapija oralnih lezija Dijagnostika oralnih lezija dermatoze uključuje više racionalno i svrhovito odabranih pretraga Promjene na sluznici mogu se katkad točno dijagnosticirati samo na osnovi anamneze i kliničkog pregleda sluznice usta i kože. No, to u slučaju većine oralnih lezija kod dermatoza nije dovoljno i potrebna je daljnja dijagnostika. Prije upućivanja pacijenta na daljnje pretrage uputno je imati uvid u nalaze dermatovenerologa zbog kožnih promjena te drugih specijalista ako postoje promjene na ostalim sluznicama (oči, genitalije). Oralni dijagnostički postupak uključuje biopsiju s ruba lezije za histopatološku analizu i s klinički zdravog dijela sluznice za direktnu imunofluorescentnu pretragu, citološke pretrage (uključuje obriske ili strugotine s lezija za molekularnu dijagnostiku), ciljane serološke i imunološke pretrage, alergološke testove te prema potrebi kliničke testove kao što je toluidinsko modrilo za kliničku procjenu dobroćudnih od zloćudnih lezija. Trajanje i liječenje oralnih lezija utječe na izbor stomatološke terapije U slučaju akutnih dermatoza i postojećih bolnih i neugodnih lezija u ustima (npr. alergijska reakcija na koži i sluznici, erythema exudativum multiforme potaknut infekcijom virusom Herpes simplex – HSV i sl.), rutinsko stomatološko liječenje i protetska terapija odgađaju se dok ne zacijele lezije u ustima i na usnicama. U pravilu, uz odgovarajuće liječenje sluznice – primjenu lokalnih anestetičkih sredstava za ispiranje usta, antimikrobnih i antiupalnih lijekova, lezije zacijele za sedam do deset dana. Kronične dermatoze i popratne lezije u ustima često zahtijevaju modifikaciju stomatološke terapije. To je najčešće zbog sustavnog liječenja dermatoze imunosupresivima i liječenja oštećene oralne sluznice, a i u slučaju nekih bolesti kao što je, primjerice, skleroderma zbog funkcionalnih ograničenja (otežanog otvaranja usta). Tijekom liječenja oralnih lezija treba voditi računa i o mogućim oralnim komplikacijama sustavne terapije dermatoza, što može utjecati na provođenje i plan stomatološkog liječenja (tablica III – 1). Pri planiranju i provedbi opsežnijih stomatoloških ili kirurških zahvata stresnih za pacijenta (kao što je vađenje zuba, ugradnja implantata, invazivni parodontološki zahvati, biopsija, opća anestezija) potrebno je znati uzima li on kortikosteroide za liječenje dermatoze i kolika je doza. Liječenje kortikosteroidima uzrokuje supresiju nadbubrežne žlijezde i utječe na njezinu funkciju i do godinu dana nakon završene terapije te smanjuje odgovor na stres još dva do tri tjedna nakon prekida terapije. Zato je nadomjesno liječenje kortikosteroidima (KS) i privremeno povećanje doze potrebno uvijek kad osoba prekine sustavno liječenje kortikosteroidima 14 dana ili manje prije planiranoga stomatološkog zahvata koji ga Stomatološki aspekti dermatoza

izlaže povećanom riziku od stresa. Na dan stomatološkog zahvata nadomjesnu terapiju kortikosteroidima NE treba povećati: • pacijentu koji uzima kortikosteroide po shemi alternativnog dnevnog liječenja najmanje 2 tjedna a stomatološki zahvat treba obaviti na dan kad ne uzima kortikosteroid, • pacijentu koji je prestao uzimati kortikosteroide prije više od 14 dana, • pacijentu koji prima dnevno niske doze kortikosteroida (< 30 mg ekvivalenta hidrokortizona) • pacijentu koji je na lokalnoj terapiji kortikosteroidima. Međutim, ako pacijent uzima > 30 mg ekvivalenta hidrokortizona, na dan zahvata dozu treba udvostručiti. Važno je na početku liječenja reći pacijentu da je bolest sluznice kronična, ali s mogućim remisijama, te da je liječenje uglavnom usmjereno na bolest i olakšavanje simptoma jer izlječenje nekih mukokutanih bolesti (npr. pemphigus) nažalost nije moguće. Kako bi liječenje bilo uspješno, pacijenta se mora podučiti o načinu provođenja terapije (medikamentne i/ili fizikalne), o važnosti održavanja dobre oralne higijene, o potrebi redovite oralne terapije i kontrolnih pregleda i o nužnosti liječenja dermatoze u podlozi oralne bolesti. U slučaju vezikulobuloznih bolesti s popratnim bolnim erozivno-ulceroznim lezijama sluznice, potrebno je ponajprije ublažiti bol, smanjiti mogućnost razvoja i propagacije infekcija kroz oštećenu sluznicu antiseptičkim otopinama i antimikrobnim lijekovima, smanjiti i ograničiti razvoj upale i daljnja oštećenja sluznice topikalnom ili lokalnom, a prema potrebi sustavnom primjenom antiupalnih lijekova, potaknuti cijeljenje i mehanički zaštititi sluznicu od daljnjih oštećenja. Sustavno liječenje dermatoze može uzrokovati komplikacije u usnoj šupljini S obzirom na to da većina mukokutanih bolesti ima imunosnu etiopatogenezu, cilj medikamentne imunosupresivne terapije jest obuzdati imunosno posredovani upalni odgovor, ali s najmanjim rizikom za razvoj nuspojava. Nuspojave na lijekove u liječenju dermatoza u ustima ipak se pojavljuju i potrebno ih je liječiti (slika III – 6a-e). Sustavna primjena retinoida u liječenju dermatoza povezana je s mnogobrojnim i ozbiljnim nuspojavama, kao što su povišene jetrene transaminaze, hiperlipidemija, ljuštenje kože i sluznice, atrofija sluznice, heilitis, suhoća usta, alopecija, distrofija nokata, a zbog teratogenog učinka njihova je primjena kontraindicirana kod trudnica. Primjena fotokemoterapije (PUVA) učinkovita je u liječenju lichena planusa kože, ali UV-svjetlo ima onkogeni potencijal, pa je upitna primjena PUVA-e u liječenju oralnog lihena.

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Sustavna steroidna terapija dermatoze i nuspojave u ustima Unatoč spektru terapijskih mogućnosti i dostupnosti novijih lijekova, okosnica liječenja mukokutanih bolesti i dalje su kortikosteroidi. Zbog dugotrajne sustavne terapije tim lijekovima kod bolesnika se mogu, uz opće, pojaviti i niz oralnih nuspojava (Tablica III ‒ 1.). Nuspojave imunosupresivne sustavne i lokalne terapije mogu se izbjeći ili smanjiti češćim kontrolama oralne bolesti, lokalnom primjenom profilaktičkih antimikrobnih lijekova (antiseptici, antifungici), davanjem niskopotentnih kortikosteroida na početku terapije u terapijskoj dozi, primjenom topikalnog kortikosteroida u mukoadhezivnom pripravku (nosaču lijeka) čime se lijek dulje zadržava na mjestu primjene na sluznici i ne ispire se slinom. Opcije stomatološke terapije uključuju konvencionalne i moderne postupke liječenja Bolesnici s autoimunim dermatozama imaju različite i mnogobrojne komplikacije u ustima što otežava stomatološko liječenje, a s druge strane stomatološka terapija je prijeko potreban sastavni dio njihove rehabilitacije. Kako su već zbog prirode bolesti, a osobito liječenja, ti bolesnici podložni nastanku oralnih lezija, stomatološko liječenje trebalo bi početi što ranije kako bi se prevenirale komplikacije. Katkad je pružanje stomatološke skrbi vrlo zahtjevno. To se osobito odnosi na pacijente s kroničnim vezikulobuloznim bolestima (pemfigus) (Slika III ‒ 7a i b) i bolestima vezivnoga tkiva (skleroderma). Zbog progresivne naravi bolesti (uznapredovalih oštećenja sluznice) i funkcionalnih ograničenja (ograničena pokretljivost čeljusnog zgloba, mišića i sluznice usta) bolesnici često ne mogu podnijeti dulje stomatološke zahvate, a uz to im se zbog imunosupresivne terapije dermatoze pojavljuje niz drugih oralnih komplikacija. Bolesnici s bolestima vezivnoga tkiva (npr. sklerodermom) zbog ograničene pokretljivosti imaju problema s održavanjem oralne higijene, što povećava rizik od razvoja oralnih bolesti, karijesa, gingivitisa i parodontitisa. Kako bi se olakšala manipulacija zubnom četkicom pri obavljanju oralne higijene, ti bi bolesnici trebali imati držak četkice prilagođen ruci. Za to mogu poslužiti plastične ručke od rukohvata bicikla ili se može izraditi individualni držač prema otisku prstiju oboljeloga (slika III – 8.). Električne četkice za zube osobito su prihvatljive bolesnicima s ograničenom pokretljivošću. Preporučuju se i dječje četkice jer su manje i lakše za manipulaciju. Pacijentu, ako je pušač, savjetuje se prestanak pušenja jer toplina i sastojci u duhanu oštećuju mikrocirkulaciju sluznice, uzrokuju njezino orožnjavanje i povećavaju rizik od parodontne bolesti. Ograničeno otvaranje usta zbog fibroze tkiva, mikrostomija, protetska terapija i oralna rehabilitacija, izazov su za stomatološki tim. Osoba sa sklerodermom može vježbama istezanja povećati otvaranje usta za otprilike pet milimetara. Posebno učinkovita je tehnika uporabe većega broja špatula za jezik (slika III – 9) koje se stavljaju između stražnjih zuba kako bi se rastegnuli mišići usnica i obraza. Osim Stomatološki aspekti dermatoza

toga, bolesnicima su dostupne i mehaničke naprave za rastezanje muskulature usta. Ako takvi pristupi nisu dovoljni, moguća je u krajnjem slučaju bilateralna komisurotomija (slika III ‒ 9b). Prije stomatološkog zahvata pacijentu sa sklerodermom preporučuje se blaži analgetik ili anksiolitik jedan sat prije zahvata kako bi zahvat lakše podnio. Takve pacijente treba naručivati u doba dana kad se osjećaju najbolje i najlakše mogu podnijeti zahvat. Davanje lokalne anestezije tim pacijentima može biti neugodno i bolnije nego inače zbog fibroze tkiva. Također treba izbjegavati epinefrin u anestetiku jer može pogoršati mikroangiopatiju. Ako su potrebne rendgenske snimke zuba i čeljusti, umjesto intraoralnih snimki preporučuje se ortopantomogram. Velik problem takvih pacijenata jest suhoća usta, pa su nužni nadomjestci sline. Pri propisivanju umjetne sline treba voditi računa o njezinu sastavu jer je bitan za zdravlje zuba i sluznice. Pacijentima sa suhim ustima koji imaju vlastite zube, preporučuje se umjetna slina s remineralizacijskim potencijalom koja sadržava ione kalcija i fosfata prijeko potrebne za očuvanje strukture zuba, kao što je prezasićena otopina kalcija i fosfata. Treba izbjegavati umjetnu slinu s kiselim sastojcima zato što potiče demineralizaciju zuba. Prezasićena otopina kalcija i fosfata (umjetna slina) ima i dokazani protugljivični učinak u profilaksi i terapiji kandidoze. Važan aspekt u izlječenju oralnih lezija jest rano postavljena dijagnoza. Ako liječenje počne u fazi dok postoje samo oralne lezije, moguće su manje doze lijekova kroz kraće vrijeme. Sustavna terapija kortikosteroidima često se kombinira s imunosupresivnim lijekovima, kao što su ciklosporin ili azatioprin, kako bi se smanjile nuspojave. Kod pacijenata koji uzimaju ciklosporin može se pojaviti hiperplazija gingive, pa su potrebni kontrolni pregledi svaka dva do tri mjeseca (Slika III ‒ 6a). U slučaju nalaza samo oralnih lezija pemfigusa, sustavna terapija kortikosteroidima može se smanjiti davanjem samo topikalne terapije. Kako bi se lijek što dulje zadržao na mjestu djelovanja, kao nosači lijeka koriste se mukoadhezivni zavoji ili individualne udlage. Uz primjenu ogovarajućih, materijala i modificiranih tehnika za protetsku terapiju, kvalitetna oralna rehabilitacija pacijenata s različitim dermatozama moguća je i potrebna zbog funkcionalnih, zdravstvenih i estetskih razloga, što utječe na kvalitetu njihova života i socijalnu prihvatljivost. Zubni implantati sve se uspješnije koriste za nadomještanje izgubljenih zuba, a uspjeh terapije nakon 10-godišnjeg praćenja, prema podatcima iz literature, kreće se u rasponu od 90 do 95 posto. Premda u literaturi postoje i izvještaji o kontraindikaciji implantata kod nekih sustavnih bolesti zbog utjecaja bolesti i njihova liječenja na oralna tkiva, proces cijeljenja te razvoj oralnih lezija i infekcija, sve je više kliničkih dokaza koji opovrgavaju takve navode. U većem broju kliničkih studija kojima se ispitivala uspješnost rehabilitacije zubnim implantatima, vezano uz trajanje implantata kod pacijenata s različitim der-

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

matozama, istaknut je visok postotak uspješnosti terapije, što pokazuje da se kod bolesnika s dermatozama može primijeniti rehabilitacija zubnim implantatima. Tako je kod pacijenata sa Sjoegrenovim sindromom terapija uspjela u 86,33 posto slučajeva, kod onih s ektodermalnom displazijom u 35,2 do 100 posto slučajeva, kod oboljelih od bulozne epidermolize uspješnost je iznosila 96,75 posto, a stopostotna je bila kod pacijenata s oralnim lihenom planusom. Tim visokim postotcima uspješnosti pridonijeli su česti kontrolni oralni pregledi, dobra oralna higijena i kontrola dermatoze u podlozi.

Zaključak Liječnici dentalne medicine trebaju dobro poznavati raspon kliničkih oralnih obilježja različitih dermatoza, njihove karakteristike i utjecaj na oralno zdravlje te provedbu stomatološke terapije. Unatoč značajnom morbiditetu dermatoza, lošoj prognozi nekih bolesti i višestrukom utjecaju na oralno zdravlje, stomatolog kao sastavni dio liječničkog tima, svojim stručnim kvalifikacijama i intervencijama može znatno poboljšati kvalitetu života osoba s mukokutanim bolestima. Oralne komplikacije bolesti vezivnog tkiva Fibroza mišića – otežana funkcija mišića može izazvati resorpciju kuta donje čeljusti (na hvatištu masetera) i oštećenje kondila koronoidnog nastavka Smanjena pokretljivost jezika zbog fibroze jezika i jezičnog frenuluma Ograničeno otvaranje usta Fibroza nabora sluznice vestibuluma, tvrdog i mekog nepca Pseudoankiloza čeljusnog zgloba ‒ zbog kalcinoze mekih tkiva oko zgloba Disfagija ‒ zbog fibroze jednjaka Fibroza stijenki krvnih žila – smanjena je prokrvljenost što rezultira ishemijom svih oralnih tkiva Ishemija tkiva pogoduje razvoju infekcija, parodontitisa, resorpciji alveolarne kosti, klimanju i ispadanju zuba Opće i oralne nuspojave sustavne steroidne terapije dermatoza ORALNE OPĆE Atrofija sluznice Hiperglikemija Sklonost infekcijama (aerobne infekcije Hiperaciditet sluznice, anaerobne infekcije parodonta, Hipertenzija kandidoza sluznice usta i ždrijela) Osteoporoza Usporeno cijeljenje rana Sklonost infekcijama i propagacija Osteoporoza postojećih sustavnih infekcija Oralne nuspojave u liječenju dermatoza Eritem i atrofija sluznice (retinoidi) Hiperplazija gingive (ciklosporin, blokatori kalcijevih kanala) Erozija sluznice (metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil, dapson) Lihenoidne reakcije (hidroksiklorokin) Suhoća usta (retinoidi, fibroza slinovnica) Sklonost karijesu (suhoća usta) Kandidoza (kortikosteroidi) Parodontna bolest zbog gubitka kosti Sklonost zloćudnoj alteraciji kože (mikofenolat mofetil)

Stomatološki aspekti dermatoza

Tablica III – 1. Oralne komplikacije mukokutanih bolesti i njihovo liječenje

Slika III – 1a Lihen planus – karakteristične kožne promjene su plosnate solitarne ljubičaste papularne lezije s finim ljuskicama na površini; za razliku od oralnih lezija, kožne lezije obično su samoograničavajuće i traju do godinu dana ili kraće

Slika III – 1b Oralni lihen planus – karakteristične oralne promjene koje izgledom variraju od keratotičnih lezija (retikularnog, papularnog ili pločastog oblika) do atrofičnog, erozivnog i buloznog oblika. Oralne promjene imaju kroničan tijek (traju dulje od kožnih) s akutnim egzacerbacijama i remisijama. Učestalost oralnog lihena planusa teško je procijeniti zato što nema valjanih epidemioloških studija te raznolikih znakova i simptoma. Procjenjuje se da oko 28 posto osoba s oralnim lihenom ima i kožne lezije.

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III – 1c Diskoidni lupus eritematosus na koži lica

Slika III – 1d Diskoidni lupus – karakteristične oralne promjene na sluznici tvrdog nepca nalik lezijama kod oralnog lihena planusa (OLP), ali s topografijom lezija koja nije karakteristična za OLP.

Stomatološki aspekti dermatoza

Slika III – 2. a-d Na slici su različita obilježja kožnih i oralnih lezija kod Erythema exudativum multiforme (EEM) (slike III. – 2. a i b) i Pemphigus vulgaris (slike III – 2. c i d)

Slika III ‒ 2a EEM – karakteristične i patognomonične cirkumskriptne kožne lezije nalik na metu ili šarenicu oka. Sastoje se od središnje bule obrubljene uskom zonom edema i eritema

Slika III ‒ 2b EEM – oralne promjene očituju se hemoragičnim krustama na usnicama i oralnim erozivnoulceroznim lezijama. Hemoragija je posljedica oštećenja malih krvnih žila zbog vaskulitisa u patogenezi bolesti. Lezije karakteristično zahvaćaju prednje dijelove usne šupljine i sluznicu usnica.

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III ‒ 2c Pemphigus vulgaris – karakteristične bule na koži koje se na pritisak šire periferno (pozitivan (Nikolskijev znak)

Slika III ‒ 2d Pemphigus vulgaris – na sluznici mekog nepca karakteristične oralne promjene počinju kao klasične bule na neupaljenoj sluznici. Brzo pucaju zbog tankog pokrova, epitel se ljušti i nastaje erozija s eritematoznim dnom lezije. Iz erozija nastaju plitke ulceracije. Rubovi lezije kontinuirano se šire periferno jer i najmanja trauma izaziva akantolizu (pucanje dezmosoma između stanica spinoznog sloja epitela), sve dok ne zahvati velike dijelove oralne sluznice. U 60 posto slučajeva oralne lezije prethode kožnim promjenama i mogu se pojaviti čak četiri mjeseca prije kožnih lezija. Stomatološki aspekti dermatoza

a) Retikularni oblik OLP-a

b) Anularni oblik OLP-a

c) Papularni oblik OLP-a

d) Atrofični (rubovi jezika)

e) Erozivni oblik na obraznoj sluznici

f) Bulozni oblik

Slika III – 3. a-f: Na primjeru oralnog lihena planusa (OLP) prikazana su polimorfna oralna klinička obilježja (a ‒ f) koja se razlikuju od monomorfne kliničke slike kožnih promjena

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III ‒ 4a-d Lichen planus plaqosus na obraznoj sluznici a) DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA:

b) Diskoidni eritematozni lupus

Stomatološki aspekti dermatoza

c) Lihenoidna reakcija

d) Leukoplakija

Slika III – 5a,b Zloćudna alteracija erozivnog lihena na obraznoj sluznici desno (a) i recidiv nakon kirurškog zahvata uz kožni transplantat (b)

100

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

a) Hiperplazija gingive (nuspojava ciklosporina)

b) Erozivno-ulcerozna lezija na donjoj usnici (nuspojava D-penicilamina)

c) Xerostomia zbog fibroze slinovnica izazvane lijekovima

d) C irkularni karijes kod bolesnice s mjeĹĄovitom bolesti vezivnog tkiva

e) Kandidoza usta (pseudomembranozni oblik) StomatoloĹĄki aspekti dermatoza

Slika III â&#x20AC;&#x201C; 6. a-e

101

Slika III – 7. a,b Lezije Pemphigus vulgaris na nepcu (a) individualna udlaga za aplikaciju lijeka na nepce (b)

Slika III – 8. Zubna četkica s prilagođenim drškom osobe s bolestima vezivnog tkiva (reumatoidni artritis, sklerodaktilija) (preuzeto iz Montandon et al.)

102

Slika III – 9. Primjena špatula za vježbe rastezanja mišića (slika preuzeta s http://selfmanagescleroderma.com/ index-m9.html)

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Literatura Budimir, J., Mihic- Lugović L., Situm, M., Bulat, V., Persic, S., Tomljanovic-Veselski, M. Oral lesions in patients with pemphigus vulgaris and bullous pemphigoid. Acta Clin Croat 2008, 47(1):13-18. Bhattacharyya, I., Cohen, M.D., Silverman, S. Jr. Crvene i bijele lezije oralne sluznice. U: Greenberg, M.S., Glick, M. Burketova oralna medicina - dijagnoza i liječenje, 1. hrv izd. Ur: Mravak Stipetić, M., Medicinska naklada, Zagreb, 2006: 85-125. Bornstein, M.M., Cionca, N., Mombelli, A. Systemic conditions and treatments as risks for implant therapy. Int J Oral Maxillofac Implants. 2009;24 Suppl:12-27. Binon, P.P. Thirteen-year follow-up of a mandibular implant-supported fixed complete denture in a patient with Sjogren’s syndrome: a clinical report. J Prosthet Dent. 2005;94:409-13. Castellanos, J.L., Diaz-Guzman, L. Lesions of the oral mucosa: an epidemiological study of 23785 Mexican patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008, 105(1):79-85. Chiarocca, K.N., Greenberg, M.S. Bolesti imunološkog sustava. U: Greenberg, M.S., Glick, M. Burketova oralna medicina - dijagnoza i liječenje, 1.h rv izd. Ur: Mravak Stipetić, M., Medicinska naklada, Zagreb, 2006:478-502. Candel-Marti, M.E., Ata-Ali, J., Peñarrocha-Oltra, D., Peñarrocha-Diago, M.A., Bagán, J.V. Dental implants in patients with oral mucosal alterations: An update. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2011 Sep 1;16 (6):e787-93. Cheng, A.C., Kwok-Seng, L.,Wee, A.G., Tee-Khin, N. Prosthodontic management of edentulous patient with limited oral access using implant supported prostheses: A clinical report. J Prosthet Dent 2006;96:1-6 Esposito, S.J., Camisa, C., Morgan, M. Implant retained overdentures for two patients with severe lichen planus: a clinical report. J Prosthet Dent. 2003;89:6-10. Greenberg, M.S. Ulcerozne, vezikulozne i bulozne lezije oralne sluznice. U: Greenberg MS, Glick M. Burketova oralna medicina-dijagnoza i liječenje, 1.hrv izd. Ur: Mravak-Stipetić, M. Medicinska naklada, Zagreb, 2006: 50-84. Laskaris, G. Atlasoralnihbolesti. 1.hrvatsko izdanje, ur. M.Mravak-Stipetić, Zagreb, Naklada Slap, 2005; 231

Stomatološki aspekti dermatoza

Hernandez-Perez, F., Jaimes-Aveldanez, A., Urquizo-Ruvalcaba,Mde.L., Diaz-Barcelot,M., Irigoyen-Camacho,M.E., Vega-Memije,M.E., Mosqueda-Taylor,A. Prevalence of oral lesions in patients with psoriasis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2008, 13(11):E703-708. Jurčić-Čulina, I. Protugljivični učinak prezasićene otopine klacija i fosfata (umjetne sline) u kserostomiji. Doktorska disertacija, Stomatološki fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb, 2012. Jahanbani, J., Sandvik, L., Lyberg, T., Ahlfors E. Evaluation of oral mucosallesions in 598 referred Iranian patients. Open Dent J 2009, 3:42-47. Kovac-Kovacic, M., Skaleric, U. The prevalence of oral mucosal lesions in a population in Ljubljana, Slovenija. J Oral Pathol Med 2000, 29(7):331-335.36. Kirmeier, R., Gluhak, C., Marada, P., Wegscheider, W.A., Eskici, A., Jakse, N. Oral rehabilitation of adult twins with severe lack of bone due to hypohidrotic ectodermal dysplasia--a 12-month follow-up. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67:189-94. Laskaris, G. Pocket atlas of oral diseases. 2nd ed, Thieme Stutgart-New York, 2006. 7, 69. Larrazabal-Morón, C., Boronat-López, A., Peñarrocha-Diago, M., Peñarrocha-Diago, M. Oral rehabilitation with bone graft and simultaneous dental implants in a patient with epidermolysis bullosa: a clinical case report. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67:1499-502. Lee, H., Al Mardini, M., Ercoli, C., Smith, N.M. Oral rehabilitation of a completely edentulous epidermolysis bullosa patient with an implant–supposed prosthesis: A clinical report. J Prosthet Dent 2007;97:65-9. Montandon, A.A.B., Pinell, L.A.P., Fais, L.M.G. Quality of Life and Oral Hygiene in Older People with Manual Functional Limitations. J Dent Educ 2006;70(12):1261-1262. Mumcu, G., Cimilli, H., Sur, H., Hayran, O., Atalay, T. Prevalence and distribution Pentenero, M.. Broccoletti, R.. Carbone, M.. Conrotto, D.. Gandolfo, S. The prevalence of oral mucosal lesions in adults from the Turin area. Oral Dis 2008, 14(4):356-366. Nagy, G., Kovacs, J., Zeher,M. i sur. Analysis of the oral manifestations of systemic sclerosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994;77:141-6. Oliveira, M.A., Ortega, K.L., Martins, F.M., Maluf, P.S., Magalhães, M.G. Recessive dystrophic epidermolysis bullosa--oral rehabilitation using stereolithography and immediate endosseous implants. Spec Care Dentist. 2010;30:23-6.

Porter SR, Kirby A, Olsen I, et al. Immunologic aspects of dermal and oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1997; 83:858–63. Pentenero, M., Broccoletti, R., Carbone, M., Conrotto, D., Gandolfo, S. The prevalence of oral mucosal lesions in adults from the Turin area. Oral Dis 2008, 14(4):356-366. Petersen, P.E., Bourgeois, D., Ogawa, H., Estupinan-Day, S., Ndiaye, C. The global burden of oral diseases and risks to oral health. Bull World Health Organ 2005, 83(9):661-669. Petersen, P.E. The World Oral Health Report 2003: continuous improvement of oral health in the 21st century–the approach of the WHO Global Oral Health Programme. Community Dent Oral Epidemiol 2003, 31(Suppl 1):3-23. Ramirez-Amador, V.A., Esquivel-Pedraza, L., Orozco-Topete, R. Frequency of oral conditions in a dermatology clinic. Int J Dermatol 2000, 39(7):501-505. de la Rosa Garcia, E., Mondragon Padilla, A., Aranda Romo, S., Bustamante Ramirez, M.A.: Oral mucosa symptoms, signs and lesions, in end stagerenal disease and non-end stage renal disease diabetic patients. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006, 11(6):E467-473. Reichart, P.A. Oral lichen planus and dental implants. Report of 3 cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2006;35:237-40. Shulman, J.D., Beach, M.M., Rivera-Hidalgo, F. The prevalence of oral mucosallesions in U.S. adults: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. J Am Dent Assoc 2004, 135(9):1279-1286. Suliman, N.M., Åstrøm, A.N., Ali, R.W., Salman, H., Johanessen, A.C. Oral mucosal lesions in skin diseased patients attending a dermatologic clinic: a cross-sectional study in Sudan. BMC Oral Health 2011,11: 1-13. Schifter, M., S-C Yeoh, Coleman, H., Georgiou, A. Oral mucosal diseases: the inflammatory dermatoses. Aust Dent J 2010;55 (1Suppl):23-38. Scully, C., Hobkirk, J., Dios, P.D. Dental endosseous implants in the medically compromised patient. J Oral Rehabil. 2007;34:590-9. Van der Waal. Potentially malignant disorder soft he oral and oropharyngealmucosa; present concepts of management. Oral Oncol. 2010 Jun; 46(6):423-5. Yap, A.K., Klineberg, I. Dental implants in patients with ectodermal dysplasia and tooth agenesis: a critical review of the literature. Int J Prosthodont. 2009;22:268-76.

103

DERMATOZE S MANIFESTACIJAMA U USNOJ ŠUPLJINI

Mirna Šitum

U posljednjih nekoliko godina iznimno je poraslo zanimanje za dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini. Širok spektar dermatoza manifestira se na sluznici usne šupljine, poput različitih virusnih, bakterijskih i gljivičnih infekcija, autoimunih buloznih dermatoza, sistemskih bolesti te neoplazmi. Ta zanimljiva tema proteže se kroz različita specijalistička područja: dermatovenerologiju, oralnu patologiju, infektologiju, internu medicinu i onkologiju, što dokazuje složenost bolesti i potrebu multidisciplinarnog pristupa dijagnostici i liječenju.

Infektivne dermatoze Virusne bolesti kože i usne šupljine Herpes simplex najčešća je virusna infekcija čovjeka prouzročena virusom Herpes simplex (HSV) tipa 1 ili 2. HSV 1 obično je udružen s oralnim infekcijama, a HSV 2 s genitalnim infekcijama. I jedna i druga sve se češće pojavljuju. Primarna infekcija prva je infekcija virusom osoba koje nemaju protutijela na virus u krvi (seronegativni bolesnici). U slučaju primarne infekcije, za razliku od sekundarne, izraženi su opći simptomi (vrućica, bolnost usne šupljine i ždrijela, submandibularna i/ili cervikalna limfadenopatija). Kod djece se često razvije gingivostomatitis uz bolno gutanje. Na usnicama, gingivi, nepcu i jeziku vide se grupirane vezikule jednake veličine na eritematoznoj podlozi, a poslije i erozije koje cijele dva tjedna (slika III – 10.).

Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

105

Slika III– 10. Herpes simplex

Recidiv nastaje reaktivacijom virusa iz trigeminalnih ganglija. Recidivirajuća orolabijalna HSV1 infekcija može uzrokovati nastanak erythema exsudativum multiforme, te ju je stoga nužno liječiti. Dijagnoza se postavlja na osnovi anamneze, kliničke slike, citološkog nalaza i seroloških pretraga. Tzanckov test jednostavna je i brza citološka pretraga materijala s dna vezikule kojom uočavamo multinuklearne divovske keratinocite kao indirektan dokaz virusne infekcije. Primarna HSV- infekcija dokazuje se nalazom serokonverzije, a njezin recidiv može se isključiti nalazom negativne serologije na HSV. Prevencija se sastoji od izbjegavanja izravnog doticaja s kožom ili sluznicama oboljele osobe. Primarna infekcija liječi se peroralno aciklovirom 5x200 mg/dan, 7 do 10 dana, a u slučaju recidiva primjenjuje se peroralna terapija aciklovirom 5x200 mg/dan. Eczema herpeticatum jest diseminacija HSV1 infekcije kod oboljelih od atopijskog dermatitisa ili drugih upalnih dermatoza, te na mjestu dugotrajne primjene lokalnih kortikosteroidnih pripravaka. Primarni herpetični gingivostomatitis najčešća je akutna virusna infekcija usne šupljine dojenčadi i male djece koja klinički nalikuje na varičelu. Nakon jed-

106

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

nog do tri dana općih simptoma, slijedi eruptivna faza u obliku multiplih vezikula. Nakon 24 sata vezikule postaju erozije. Za razliku od primarnoga herpetičnog gingivostomatitisa, kod malih afta erozijama ne prethode vezikule, rijetko zahvaćaju gingivu i orožnjele sluznice, pa bolesnici nemaju opće simptome. Hand-Foot-and-Mouth Disease (HFMD) sistemska je infekcija uzrokovana virusom Coxsackie A 16, A 4-7, A 9, A 10, B 2 i B 5, te ECHO i enterovirusom 71. Epidemije nastaju u toplije doba godine, a obolijevaju djeca mlađa od pet godina ili adolescenti. HFMD se širi oralno-oralno ili fekalno-oralno. Klinički se očituje u malim erozijama na usnicama, jeziku, bukalnoj sluznici i nepcu te vezikulama na koži dlanova i tabana, uz blage opće simptome. Bolest spontano regredira za jedan do dva tjedna. Liječenje je simptomatsko. Varicella je vrlo zarazna bolest uzrokovana primarnom infekcijom virusom Varicella zoster. Bolest se prenosi izravnim doticajem sa zaraženom osobom dan prije pojave osipa i sve dok se vezikule ne osuše. U dječjoj dobi bolest ima dobru prognozu, ali kod odraslih je njezin tijek težak i prognoza loša. Bolest počinje kratkotrajnim inicijalnim stadijem i osipom koji nastaje na mahove u obliku makula, papula, vezikula i krusta (polimorfna klinička slika). U vezikuloznom stadiju izražen je svrbež kože. Vezikule nastaju u nekoliko erupcija, centripetalno su raspoređene i najgušće na trupu (slika III – 11.), a vide se i na sluznici usne šupljine (najčešće na mekom nepcu, gingivi, usnicama i bukalnoj sluznici), na sluznici spolovila i konjunktive te ždrijela i larinksa.

Slika III –11. Varicella Diferencijalnodijagnostički dolaze u obzir ospice, rubeola i šarlah (tablica III – 2). Liječenje je simptomatsko primjenom lokalnih pripravaka za ublažavanje svrbeža. Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

107

Tablica III – 2. Diferencijalna dijagnoza virusnih egzantemskih bolesti

BOLEST Exanthema subitum

Erythema infectiosum

Morbilli (ospice)

Rubeola

Varicella (vodene kozice)

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

KLINIČKA OBILJEŽJA trodnevna groznica (do 40˚C) nakon pada temp. blijedocrvene makule na koži trupa osip traje 1 dan nema promjena na koži lica i limfadenopatije osip prvi znak bolesti crveni i edematozni obrazi egzantem na licu i ekstenzornim stranama ekstremiteta osip traje 7 dana faringitis nema enantema respiratorni kataralni simptomi vrućica do 40˚C egzantem nastaje retroaurikularno cefalokaudalno širenje 2 – 3 dana osip traje 3 – 4 dana zahvaća dlanove i tabane enantem i Koplikove pjege generalizirana limfadenopatija bez prodromalnog stadija cefalokaudalno širenje nekoliko sati osip traje 1 – 3 dana enantem (eritematozne papule na mekom nepcu) cervikalna limfadenopatija bez prodromalnog stadija polimorfna klinička slika centripetalna distribucija (trup) i vlasište osip traje 5 dana izražen svrbež nisu zahvaćeni dlanovi i tabani enantem (vezikule i erozije na nepcu i usnicama)

Bakterijske bolesti kože i usne šupljine Impetigo contagiosa je piodermija epidermisa uzrokovana bakterijama Staphylococcus aureus (Staph. aureus) i β-hemolitičkim Streptococcus pyogenes grupe A. Postoje dva oblika impetiga – bulozni uzrokovan egzotoksinom koagulaza pozitivnog stafilokoka i vezikulozni prouzročen streptokokom. Promjene kože u vezikuloznom obliku obilježene su pojavom vezikula koje brzo pucaju pa ostaju erozije prekrivene zlatnožutim krustama (boje meda) na koži lica, osobito oko usnica i nosa te šaka (slika III– 12.). Bulozni oblik prati pojava mjehura ispunjenih žućkastom tekućinom, bez eritema. Kad pokrov mjehura pukne, ostaju erozije. Bulozni oblik češće zahvaća intertriginozna područja. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i bakteriološkog brisa promjene kože (bojenje prema Gramu). U slučaju impetiga uzrokovanog streptokokom, u krvi bolesnika povišene su vrijednosti antistreptolizinskoga titra (AST-O), a nefritogeni soj streptokoka može uzrokovati proteinuriju zbog oštećenja bubrega. Liječi se mehaničkim uklanjanjem pokrova mjehura i krusta, a nakon toga primjenjuje se mast mupirocin. Lokalno se, zbog moguće senzibilizacije, ne primjenjuju penicilin, streptomicin i sulfonamidi. U slučaju disemini-

108

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III –12. Impetigo contagiosa

ranih promjena kože, kod imunokompromitiranih bolesnika, te razvoja glomerulonefritisa (tjedan do tri tjedna od početka streptokokne bolesti) potrebno je ordinirati sistemski antibiotik prema nalazu antibiograma (kloksacilin, azitromicin, cefalosporin). Scarlatina je akutna zarazna bolest s naglim početkom, zimicom, vrućicom, glavoboljom, povraćanjem, faringitisom, makuloznim osipom i malinastim jezikom. Samo je jedna od mnogih kliničkih manifestacija djelovanja egzotoksina β-hemolitičkog streptokoka grupe A. Sitni točkasti osip s karakterističnom distribucijom pojavljuje se drugi ili treći dan bolesti. Predilekcijska mjesta su pektoralna regija, aksile, donji dio abdomena i medijalna strana natkoljenica. Dlanovi i tabani nisu zahvaćeni. Obrazi su crveni uz perioralnu bljedoću, tzv. Filatovljev trokut. Promjene brzo konfluiraju i pojave se linearne petehije u pregibima (Pastijin znak). Na sluznici mekog nepca i bukalne sluznice vidi se sitan točkasti svjetlocrveni enantem. Jezik je na početku bjelkast i prekriven hiperemičnim, edematoznim papilama. Nakon četiri do pet dana s njega nestaje hiperkeratotični sloj, pa postaje malinast. Potkraj prvog tjedna iščezava enantem, a egzantem blijedi nakon četiri Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

109

do pet dana uz lamelarnu deskvamaciju. Dijagnoza se temelji na karakterističnoj kliničkoj slici i dokazu β-hemolitičkog streptokoka u kulturi brisa ždrijela ili rane. Lijek izbora je penicilin tijekom 10 dana. U slučaju preosjetljivosti na penicilin, primjenjuju se eritromicin, azitromicin te cefalosporini II. i III. generacije. Dermatitis exfoliativa neonatorum – Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) bolest je novorođenčadi i dojenčadi tijekom prva tri mjeseca života uzrokovana egzotoksinima Staph. aureus skupine II fagotip 71. Toksin se hematogeno širi iz nosa, konjunktive ili umbilikalnog bataljka u kožu. Eksfolijatini u koži izazivaju akantolizu i intraepidermalno pucanje u području zrnatoga sloja epidermisa. Klinički se vidi sitni makulozni skarlatiniformni osip ili difuzno neoštro ograničeni eritem na koži lica, vrata, aksila i ingvinuma. Nakon 24 do 48 sati nastaju veliki mjehuri koji brzo pucaju, no ostaju opsežne erozije nalik na opekline. Na pritisak se epidermis odvaja (pozitivan znak Nikolskog). Sluznice su pošteđene. Opće stanje bolesnika ozbiljno je narušeno te praćeno vrućicom i dehidracijom. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i kulture uzoraka s mjesta infekcije, a kultura brisa erozije ili tekućine iz bule uvijek je negativna. Nužna je hospitalizacija novorođenčadi i male djece uz sistemsku primjenu antibiotika (kloksacilin, flukloksacilin, cefaleksin, klaritromicin) te lokalnu terapiju kupkama i antibioticima (mupirocin). Suportivno liječenje sastoji se od intravenske nadoknade tekućine i elektrolita u teškim slučajevima.

Bolesti kože i usne šupljine uzrokovane gljivama Candidiasis je akutna ili kronična, površinska ili sistemska infekcija uzrokovana najčešće kvascem Candida albicans, a rjeđe Candida non-albicans. Kandidijaza usne šupljine česta je kod zdravih odraslih osoba, osobito nakon antibiotske terapije, a kandidijaza jednjaka ili dušnika znak je imunokompromitiranosti bolesnika, primjerice ako je osoba HIV pozitivna. Kandidijaza kože najčešće nastaje na vlažnim, okludiranim područjima (submamarno, ingvinalno). Nakon primjene nekih lijekova, poput sistemskih antibiotika, kortikosteroida i citostatika, povećava se mogućnost razvoja kandidijaze. Osobito su joj skloni bolesnici sa šećernom bolešću i pretile osobe, a rizik se povećava tijekom ljetnih mjeseci kada je pojačano znojenje, pa na mjestima doticaja kože o kožu gdje nastaju maceracije. Od imunosnih čimbenika, povećan rizik prisutan je u slučaju smanjene stanične imunosti. Kandidijaza je česta i na rukama osoba u čestom doticaju s vodom (kućanice, kuharice, zdravstveno osoblje). Klinička slika ovisi o lokalizaciji i stanju kože ili sluznice u trenutku infekcije. Stomatitis candidamycetica (soor) nastaje najčešće kod neuhranjene dojenčadi i kahektičnih bolesnika, nositelja zubnih proteza na sluznici usne šupljine u obliku pseudomembranozne upale. Na tamnocrvenoj i sjajnoj sluznici jezika ili na bukalnoj sluznici vide se bijele membranozne naslage koje se katkad šire i na tvrdo

110

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

nepce, pa tada govorimo o pseudomembranoznoj kandidijazi. Ako promjene zahvaćaju kutove usnica, govorimo o stomatitis angularis candidamycetica (perlèche) (slika III – 13.). Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničke slike, pozitivnog nativnog mikroskopskog nalaza (KOH) i nalazom kandide u kulturi. U lokalnoj terapiji primjenjuju se antimikotici iz skupine azola (klotrimazol, mikonazol) i nistatin. Sistemski antimikotici, flukonazol i itrakonazol koriste se u slučaju težih kliničkih slika, a amfotericin B pri infekcijama rezistentnima na azole.

Slika III – 13. Stomatitis angularis candidamycetica (perlèche)

Infektivne granulomatozne bolesti kože i usne šupljine Tuberkuloza (TBC) kože objedinjuje različite kliničke slike nastale kao posljedica imunosnog statusa bolesnika i puta inokulacije humanog ili bovinog tipa bakterije Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) u kožu. Infekcija kože nastaje najčešće endogeno, i to per continuitatem, hematogeno ili limfogeno iz nekog žarišta u organizmu. Imunosni odgovor organizma na M. tuberculosis verficiramo tuberkulinskim testom. Tuberkulinski test utvrđuje reakciju kasne preosjetljivosti tipa IV, u kojemu se kao antigen uporablja razrijeđeni PPD (purified protein derivate of tuberculin) intradermalno te se na temelju lokalne reakcije nakon 48 i 72 sata verificira pozitivan ili negativan ishod testa. U slučaju da oboljeli nikada Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

111

nije došao u kontakt s M. tuberculosis, rezultat testa je negativan i to se naziva anergijom. U tom slučaju anergija je pozitivna jer će nakon kontakta s M. tuberculosis organizam stvoriti protutijela. Ako je imunosni odgovor jako oslabljen i ne može stvarati protutijela, iako je već bio u kontaktu s M. tuberculosis, takvo stanje nazivamo negativnom anergijom. Osoba s normalnim imunosnim stanjem organizma stječe doživotnu otpornost na M. tuberculosis i to se naziva alergija. Ako bolesnik ima vrlo jaku reakciju na tuberkulinski test govorimo o hiperergiji. Na temelju rezultata tuberkulinskog testa tuberculosis cutis luposa ubraja se u alergijsko-hiperergijsku skupinu. Tuberculosis cutis luposa (lupus vulgaris) najčešći je oblik tuberkuloze kože. M. tuberculosis može u kožu doći izvana (egzogeno) ili širenjem iz žarišta u organizmu (endogeno). Infekcija počinje papulom koja se pretvara u oštro ograničen, smećkastocrveni plak, najčešće na licu. Pritiskom stakla na kožu (vitropresija), primarna crvenkastosmeđa boja nodulusa poprimi boju želea od jabuke. Test sondom pozitivan je ako njezin vrh bez većeg otpora, ali uz bolnost, upada u kazeozno tkivo oboljelih. Infekcijom mogu biti zahvaćene hrskavične strukture (destrukcija nosa, uške), te usnice, bukalna sluznica, gingiva i nepce. Koštano tkivo obično nije destruirano. Promjene cijele, ali ostaju ožiljci unutar kojih može nastati planocelularni karcinom. Terapija izbora je antituberkulozna polikemoterapija u trajanju od šest do devet mjeseci.

Autoimune bolesti vezivnoga tkiva Lupus erythematosus spektar je kliničkih slika od životno ugrožavajućeg akutnog sistemskog eritemskog lupusa do lokaliziranog kožnog oblika kroničnoga diskoidnog eritemskog lupusa. Diskoidni eritemski lupus može u pet posto slučajeva prijeći u sistemski oblik. Lupus erythematosus chronicus discoides (DLE) najčešći je klinički oblik eritemskog lupusa. Njegova su obilježja oštro ograničena, hiperkeratotična, eritematozna, diskoidna, dijelom atrofična žarišta na fotoeksponiranoj koži. Promjene cijele ožiljcima, te hiper i hipopigmentacijom (slika III – 14.). Hiperkeratotične naslage čvrsto prianjaju na podlogu trnastim nastavcima koji sjedaju u proširene folikule, što podsjeća na kožu poput ribeža. Promjene su najčešće na koži lica i u vlasištu, a ako zahvate trup i ekstremitete govorimo o diseminiranom lupusu. Ta je bolest najčešći uzrok ožiljne alopecije. Promjene se vide i na sluznici usne šupljine (bukalna sluznica, jezik, nepce i vermilion), a mogu se pojaviti samostalno ili u kombinaciji s promjenama na koži. Vidljiva su eritematozna ili bjelkasta žarišta s ulceracijama ili bez njih. Promjene mogu imati hiperkeratotičnu komponentu te nalikovati na retikularne ili erozivne promjene pri lihenu planusu. Promjene su asimetrične i statične, za razliku od lihena planusa. Potrebno je isključiti i leukoplakiju.

112

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III – 14. Lupus erythematosus chronicus discoides

Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničke slike, laboratorijskih i histološkog nalaza i DIF-a promijenjene, nepromijenjene osunčane i nepromijenjene neosunčane kože. Lokalno se primjenjuju kortikosteroidni pripravci i krioterapija, a sistemski antimalarici (klorokin) i retinoidi. Iznimno je važna fotozaštita. Lupus erythematosus systemicus (SLE) multisistemska je autoimuna bolest obilježena poliklonalnom aktivacijom B-limfocita u vezivnom tkivu i krvnim žilama. Žene (između 20 i 30 godina) obolijevaju devet puta češće, negoli muškarci. Uočena je povezanost s antigenima HLA-A1, B8 i DR3. Promjene na koži vide se kod oko 85 posto osoba sa SLE-om. Karakteristična je pojava eritema simetrično na obrazima i korijenu nosa u obliku leptira. Eritem se može pojaviti i bilo gdje na fotoeksponiranim dijelovima tijela. Bolest se može manifestirati i kao makulopapulozni egzantem. Periungvalno se uočavaju teleangiektazije, što se može vidjeti i kod ostalih bolesti vezivnoga tkiva. Na bukalnoj sluznici, gingivi, vermilionu i nepcu vide se kronične erozije i ulceracije okružene crvenkastim ili bjelkastim ruDermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

113

bom. U 80 posto slučajeva promjene su na nepcu. Klinički se često vide i petehije, edem i bijele hiperkeratotične promjene. Jedan od dijagnostičkih kriterija jest i nalaz ulceracija u usnoj šupljini koje se pojavljuju u oko pet do 50 posto slučajeva SLE-a, a češće su kod težih oblika sistemskog eritemskog lupusa. Moguć je i lihenoidan izgled promjena, što može nalikovati na promjene kod lichen planusa. Za postavljanje dijagnoze sistemskog eritemskog lupusa postoji 11 kriterija koje je postavilo Američko reumatološko društvo, a za potvrdu dijagnoze potrebna su četiri kriterija istodobno ili u slijedu (tablica III – 3.).

Tablica III – 3. Kriteriji za klasifikaciju sistemskog eritemskog lupusa prema Američkom reumatološkom društvu

Kožno-sluznički kriteriji

Sistemski kriteriji

Leptirasti eritem lica Diskoidni lupus Fotosenzitivnost Ulceracije usne šupljine Neerozivni artritis dvaju ili više zglobova Serozitis (pleuritis ili perikarditis) Bubrežna bolest Neurološki poremećaji Hematološki poremećaji Imunosni poremećaji Povišen titar ANA-protutijela

Kod osoba sa SLE-om depoziti imunoglobulina i komponenti komplementa na epidermodermalnoj granici nalaze se u promijenjenoj, nepromijenjenoj osunčanoj i nepromijenjenoj neosunčanoj koži, a u diskoidnom lupusu bioptatu promijenjene kože. Liječenje SLE-a je lokalno i sistemski. Potrebno je izbjegavati izlaganje UV-zračenju. Lokalno se primjenjuju kortikosteroidni pripravci. U liječenju blažih kožnih i sluzničkih promjena primjenjuju se antimalarici (hidroksiklorokin, klorokin i kvinakrin). Za promjene na sluznici usne šupljine koriste se potentni kortikosteroidi. Nesteroidni antireumatici indicirani su u liječenju artritisa. U slučaju teških oblika primjenjuju se sistemski kortikosteroidi u većoj dozi, pa se doza postupno smanjuje do doze održavanja. Moguća je primjena ciklosporina, ciklofosfamida, azatioprina, metotreksata, mikofenolat-mofetila, dapsona i leflunomida kod osoba s teškim oblikom bolesti ili ako su rezistentni na kortikosteroidnu terapiju. Kod rezistencije na kortikosteroide moguća je i plazmafereza uz nadomjestak imunoglobulina.

114

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Vezikulobulozne dermatoze U vezikulobulozne dermatoze ubrajaju se bolesti kod kojih je primarna eflorescencija vezikula ili bula smještena intraepidermalno ili subepidermalno, a nastaje zbog genetskih utjecaja (nasljedne bulozne dermatoze) ili stečenih autoimunih zbivanja (stvaranja protutijela usmjerenih prema antigenima epidermisa, epidermodermalne granice ili papilarnog dermisa). U nasljedne bulozne dermatoze uvrštene su hereditarne bulozne epidermolize (s abnormalnim strukturnim proteinima), a u stečene skupina pemfigusa i skupina pemfigoida. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničke slike i dermatološkog statusa, citološke analize dna mjehura (Tzanckov test), histološke pretrage svježeg mjehura te direktne i indirektne imunofluorescencije. U nekim slučajevima obavlja se i elektronskomikroskopska pretraga, immunoblotting, antigen mapping, ELISA, metoda salt-split skin i dr. Skupina hereditarnih buloznih epidermoliza Toj skupini autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljednih bolesti (genodermatoza) svojstvena je pojava mjehura na koži i/ili sluznicama, a nastaju pod utjecajem mehaničkih ozljeda ili spontano. Promjene se vide odmah pri rođenju ili nastaju u ranom djetinjstvu. Osim na koži i sluznici, promjenama su zahvaćeni nokti, zubi i kosa. Za tu skupinu bolesti karakteristična je povećana osjetljivost kože i sluznica koja se pojavljuje zbog mutacija različitih gena koji kodiraju strukturne proteine ključne za održavanje mehaničke stabilnosti kože, pa se bolesti iz te skupine označavaju i kao mehanobulozne dermatoze. Na temelju razine razdvajanja i smještaja mjehura, razlikuju se tri glavne skupine hereditarnih epidermoliza (epidermolitičke, junkcijske i dermolitičke), a unutar njih nekoliko je podskupina. Epidermolysis bullosa simplex Köbner jest autosomno dominantno nasljedna bolest. Najčešći je oblik epidermolize. Bolest nastaje zbog mutacije gena na kromosomu 12 (odgovornom za sintezu keratina 5) i gena na kromosomu 17 (odgovornom za sintezu keratina 14). Promjene se vide već pri rođenju (nastaju pri prolasku čeda kroz porođajni kanal) ili se pojave kada se dijete počne kretati npr. puzati). Bolest je klinički obilježena pojavom intraepidermalnih mjehura ispunjenih bistrim sadržajem smještenih na mjestima mehaničkog pritiska. Promjene zacjeljuju bez ožiljka jer se nalaze iznad epidermodermalne granice. Često se vide palmoplantarna keratodermija i hiperhidroza. Na sluznici usne šupljine također su moguće promjene, ali su obično blage i rijetko se pojavljuju, a denticija je normalna. U pubertetu nastaje poboljšanje, ali ostaje sklonost prema nastanku mjehura. Tijekom histološke analize svježeg mjehura vidi se pukotina (mjehur) u bazalnom sloju epidermisa (tzv. epidermolitički mjehur), bez upalnog infiltrata.

Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

115

Epidermolysis bullosa hereditaria junctionalis Bolesti iz te skupine nasljeđuju se autosomno recesivno, a zajedničko im je razdvajanje u području lamina lucida bazalne membrane. Smatra se da je to posljedica oštećenja ili nedostatka različitih struktura unutar lamina lucida, poput antigena buloznog pemfigoida (BPAG) 2, laminina 5 i integrina α6β4. U toj skupini histologija nema veće značenje, pa se koristimo metodom immunomappinga koja lokalizira defekt na odgovarajućoj razini. Konačna dijagnoza postavlja se na temelju monoklonskih protutijela usmjerenih prema različitim komponentama lamina lucida i lamina densa. Od nekoliko podoblika bolesti iz te skupine ističe se najčešći pod nazivom epidermolysis bullosa junctionalis letalis (syndroma Herlitz). To je vrlo rijedak oblik epidermolize. Bolest se nasljeđuje autosomno recesivno s defektom laminina 5, ključne komponente lamina lucida bazalne membrane. Kod najvećeg broja oboljelih već se pri rođenju opaža mnoštvo hemoragičnih mjehura čiji pokrov brzo puca, uz pojavu velikih površina ogoljene kože s granulacijama (slika III – 15.).

Slika III – 15. Epidermolysis bullosa junctionalis letalis

Promjene se ne nalaze samo na mjestima mehaničke traume, nego bilo gdje na koži i sluznicama, osobito na sluznici usne šupljine (za razliku od epidermolysis bullosa simplex), a erozije se redovito vide i na sluznici dišnog i probavnog sustava. Djeca umiru u ranom djetinjstvu, najčešće zbog sepse. Histološki nalaz pokazuje subepidermalni (junkcijski) mjehur. Elektronskomikroskopski nalaz otkriva

116

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

mjehur smješten u lamina lucida i često smanjen broj hemidezmosoma. Metoda antigenskog mapiranja (antigen mapping) otkriva u krovu mjehura BPAG 2, a u dnu mjehura može se dokazati kolagen tipa IV (strukturni kolagen lamina densa), a laminin na krovu i na dnu mjehura. Epidermolysis bullosa hereditaria dystrophica U ovoj skupini razdvajanje nastaje u gornjem dijelu papilarnog dermisa kao posljedica oštećenja kolagena tipa VII. U tim bolestima nastaju milije te hipertrofični i atrofični ožiljci, oštećenja noktiju i poremećaji pigmentacije. Ožiljci u ovom obliku mogu maligno alterirati u planocelularni karcinom. Od nekoliko podoblika bolesti iz te skupine ističe se najčešći oblik pod nazivom epidermolysis bullosa dystrophica recessiva Hallopeau-Siemens (epidermolysis bullosa dystrophica generalisata mutilans). Bolest je autosomno recesivno nasljedna (moguća je ako su roditelji u krvnom srodstvu). Riječ je o mutaciji gena smještenog na kromosomu 3p21 odgovornom za sintezu kolagena tipa VII (strukturni kolagen usidrenih vlakana). Usidrena vlakna koja povezuju bazalnu membranu uz dermis oštećena su ili nedostaju u promijenjenoj i klinički nepromijenjenoj koži. Promjene su prisutne već pri rođenju, ili se pojave kratko nakon rođenja. Koža je jako osjetljiva, tako da se i na najmanji mehanički podražaj ili spontano bilo gdje pojavljuju hemoragični mjehuri, a osobito na okrajinama i glutealno. Promjene cijele atrofičnim

Slika III – 16. Epidermolysis bullosa dystrophica recessiva Hallopeau-Siemens Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

117

ožiljcima uz hipo i hiperpigmentacije, te milije (uške, leđa, dorzumi šaka). Nokti su distrofični ili nedostaju, a kosa je rijetka ili su moguće promjene u smislu ožiljkaste alopecije. Može biti prisutna akrocijanoza te hiperhidroza dlanova i tabana. Vrlo često opažaju se i promjene na sluznicama (erozije usnica, jezika, gingive, bukalne sluznice, erozije spojnice oka i spolovila) u perianalnoj regiji, te na jednjaku. Zubalo je defektno i sklono karijesu, a kosa tanka. Glavne komplikacije su gubitak tekućine i elektrolita, pothranjenost, slabokrvnost, mutilacije prstiju šaka i stopala, srašćivanje (sinehije) prstiju (slika III – 16.), povećani rizik od razvoja planocelularnog karcinoma (osobito često na dorzumima šaka i stopala, u usnoj šupljini i jednjaku), sekundarne infekcije, teški oblici karijesa, suženje jednjaka te sekundarna amiloidoza. Histološka analiza pokazuje subepidermalni mjehur. Elektronskomikroskopski nalaz pokazuje mjehur između lamina densa i dermisa, uz oštećenje ili nedostatak usidrenih vlakana (mjehur se označava i kao dermolitički mjehur). Antigensko mapiranje (antigen mapping) otkriva da se u krovu mjehura nalaze laminin, BPAG 2, kolagena tipa IV (strukturni kolagen lamina densa), nidogen te heparan-sulfat proteoglikan. Prenatalna dijagnostika elektronskomikroskopskom pretragom može se primijeniti od 21. tjedna trudnoće. Skupina pemfigusa Skupina pemfigusa (pemphix, grč. mjehur) obuhvaća autoimune bulozne dermatoze koje obilježavaju intraepidermalni, akantolitički mjehuri na koži i/ili erozija na sluznicama kao rezultat stvaranja protutijela. Histološki je za skupinu karakteristična akantoliza, tj. oštećenje epidermisa koje nastaje zbog gubitka međustaničnih veza (dezmosoma) koje povezuju epidermalne stanice. Pucanjem tih veza razdvajaju se stanice epidermisa i nastaje intraepidermalni mjehur. Akantoliza je osnovno obilježje tih bolesti, ali nije apsolutno patognomonična jer se katkad može naći kod opeklina, streptokoknih infekcija kože i nekih keratodermija. U ovu skupinu bolesti ubrajaju se phemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, pemphigus vegetans, pemphigus erythematosus, pemphigus brasiliensis, pemphigus herpetiformis, IgA pemphigus i pemphigus paraneoplasticus. Pemphigus vulgaris kronična je, autoimuna, recidivirajuća, za život opasna bulozna dermatoza za koju je svojstvena pojava mjehura i/ili erozija na koži i/ili sluznicama. Pemphigus vulgaris rijetka je bolest koja se najčešće pojavljuje u dobi od 30 do 60 godina, a podjednako često obolijevaju i muškarci i žene. U nekim populacijama postoji povezanost s HLA-DR4/DRw6. Riječ je o pojavi intraepidermalnog, akantolitičkog mjehura koji nastaje zbog stvaranja protutijela usmjerenih prema dezmosomima (međustanične veze u epidermisu) i posljedičnog oštećenja dezmosoma. Antigen je glikoprotein dezmoglein 3 (intracelularni i transmembranski dio dezmosoma) koji pripada skupini adhezijskih molekula – kadherinima, a kod dijela oboljelih mogu se pronaći i protutijela usmjerena protiv dezmo-

118

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

gleina 1. Dezmoglein 1 češći je u stanicama epidermisa (u gornjem dijelu), a na sluznicama ga ima malo. Dezmoglein 3 osobito je prisutan na sluznicama, ali i u bazalnim stanicama epidermisa. Autoimuni mehanizam stvaranja pemfigusnih protutijela može se potaknuti i primjenom nekih lijekova ili izlaganjem UV-zrakama. Bolest se može istodobno pojaviti s drugim autoimunim bolestima (npr. miastenia gravis, timom, perniciozna anemija). Počinje iznenadnom pojavom mjehura, najčešće na klinički nepromijenjenoj koži i/ili sluznicama. Nema predilekcijskih mjesta, ali kod oko 50 posto oboljelih nastaje na sluznici usne šupljine na kojoj se uočavaju erozije. Na koži se vide fragilni mjehuri ispunjeni bistrim ili hemoragičnim sadržajem, često u predjelu umbilikusa. Pokrov mjehura je tanak (samo dio ukupne debljine epidermisa), pa brzo puca i nastaju erozije koje cijele bez ožiljaka (procesom epitelizacije koja počinje od ruba erozije), osim u slučaju sekundarne infekcije. Bolest može zahvatiti grkljan, dušnik, glotis, bronhe, jednjak i želudac, spojnice oka, mokraćnu cijev, stidnicu, vrat maternice te sluznicu završnog crijeva. Subjektivno, bolesnici mogu osjećati bolove i pečenje te malaksalost. Na koži se može ispitati Fenomen Nikolskog I i II i oba su pozitivna zbog fragilnosti kože (osim u remisiji kada su najčešće negativni). Fenomen Nikolskog I pozitivan je ako se pritiskom prsta i trljanjem kože odljušti površinski dio epidermisa u blizini postojećeg mjehura, a fenomen II pozitivan je ako pritisak na krov mjehura potiče širenje mjehura. Bolest je teška, opasna za život i za nju se prije smatralo da se ne može izliječiti, ali se, zahvaljujući novijim oblicima liječenja, smrtnost značajno smanjila i produljilo se razdoblje remisije, u prvom redu zbog primjene sistemskih kortikosteroida i imunosupresiva. Za postavljanje dijagnoze važna je anamneza i klinička slika te niz pretraga. Tzanckov test ima samo orijentacijsko značenje. Za histološku pretragu potrebno je u cijelosti ekscidirati manji svježi mjehur, a u bioptatu se vidi intraepidermalni suprabazalni akantolitični mjehur. Krov mjehura čini nazubljeni sloj epidermisa, dno mu je temeljni sloj, a u sadržaju su akantolitične stanice. U papilarnom dermisu prisutan je upalni infiltrat i edem. Direktna imunofluorescentna pretraga (DIF) obavlja se uzimanjem perilezionalne kože (nepromijenjena koža uz rub mjehura). Tkivo kože ili sluznice reže se kriostatski te zatim označava različitim vrstama imunoglobulina i komponentama komplementa obojenima fluorescentnim bojama. Nalaz je pozitivan ako se u međustaničnim prostorima epidermisa (intercelularno) dokažu pozitivne, najčešće IgG i C3 komponente komplementa (rjeđe su pozitivni IgA, C4, C1q, IgM) (slika 23 – 8.). Nalaz je pozitivan kod gotovo 100 posto pacijenata i važan je u dijagnozi bolesti. U DIF-u oralne sluznice, te katkad u koži, opažaju se i depoziti IgA, te depoziti komponenti komplementa (C1q, C3 i C4). Dokaz samo IgA upućuje na IgA pemphigus. Indirektna imunofluorescentna pretraga (IIF) jest pretraga kojom se u serumu bolesnika dokazuju pemfigusna protutijela i određuje njihov titar čija visina često korelira s težinom kliničke slike. Uzorak seruma pritom se obrađuje preko određenog supstrata (epitel usnice ili jednjaka pokusne životinje ili nepromijenjene ljudske kože), nakon čega se mjeri titar cirkulirajuDermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

119

ćih protutijela, najčešće IgG klase. Ostale pretrage su određivanje dezmoglina 1 i 3 tehnikom ELISA (vrlo korisno u diferencijaciji pemphigus vulgaris i pemphigus foliaceus). Tijek i prognoza pemfigusa nepredvidivi su. Prije uvođenja sistemskog liječenja kortikosteroidima, bolesnici su umirali jednu do tri godine poslije početka bolesti, i to zbog infekcije, gubitka proteina i elektrolita, sepse, pothranjenosti zbog bolnih oralnih erozija i smanjenog unosa hrane. Danas žive znatno dulje, a glavni su uzroci smrti komplikacije imunosupresivne terapije (dijabetes, hipertenzija, osteoporoza, sklonost infekcijama i trombozi, aseptične osteonekroze i dr.). Danas smrtnost iznosi pet do deset posto. Pemphigus vegetans rijedak je oblik vulgarnog pemfigusa kod kojega se u dnu erozije pojavljuje vegetacija s papilomatozom. Postoje dva oblika bolesti: 1) pemphigus vegetans – Neumannov tip kod kojega se vegetacije razvijaju na već postojećim erozijama vulgarnog pemfigusa 2) pemphigus vegetans – Hallopeauov tip koji počinje pustulama, a u razvijenoj bolesti vegetacije se mogu naći u intertriginoznim područjima. Pemphigus paraneoplasticus oblik je pemfigusa koji se očituje erozijama na sluznicama i polimorfnim promjenama na koži te udruženošću s neoplazmama, i to najčešće s hematološkim novotvorinama, primjerice s non-Hodgkinovim limfomom te s kroničnom limfocitnom leukemijom. Iako mehanizam nastanka promjena na koži nije objašnjen, neki autori smatraju da neoplazma potiče sintezu autoantitijela koja reagiraju s različitim epitelnim strukturama. Pritom su protutijela usmjerena prema različitim komponentama dezmosoma i keratinocita (dezmoglein 1, dezmoglein 3, envoplakin, dezmoplakin, periplakin i plakoglobin). Na koži i sluznicama vide se perzistentne, opsežne, bolne erozije prekrivene fibrinom (u usnoj šupljini, na usnicama, spojnicama oka, u anogenitalnoj regiji te na noktima). Promjene kože su polimorfne – od eritematoznih makula, lihenoidnih papula do mjehura i erozija. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničke slike i ostalih nalaza. Histološki nalaz u većini slučajeva pokazuje suprabazalnu akantolizu, katkad nekrozu keratinocita i vakuolarnu degeneraciju bazalnih keratinocita, a u papuloskvamoznim promjenama obično nije vidljiva akantoliza. Biopsije se često moraju ponavljati. Obavljaju se također DIF i IIF-pretrage kojima se utvrđuju elementi za potvrdu dijagnoze, tj. međustanično odlaganje IgG-a. Ako je tumor operabilan, nakon njegova uklanjanja stanje se može vrlo brzo poboljšati. U liječenju se primjenjuju sistemski kortikosteroidi, imunosupresivi, plazmafereza, te posljednjih godina IVIg, a postoje i pokušaji liječenja monoklonalnim protutijelima CD20. Promjene u usnoj šupljini izrazito su rezistentne na liječenje.

120

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Skupina pemfigoida Za ovu skupinu bolesti karakterističan je nalaz subepidermalnog mjehura, kronični tijek i protutijela usmjerena na različite strukturne komponente bazalne membrane. Mjehuri mogu biti hemoragični ili ispunjeni bistrom tekućinom i napeti. S obzirom na to da nema akantolize, Tzanckov test je negativan. U tu skupinu bolesti ubrajaju se pemphigoid bullosus i njegove varijante (urtikarijski, vezikulozni, dishidrotični, vegetirajući, lokalizirani, prurigo nodularis-like bullous pemphigoid), Herpes gestationis, pemfigoid sluznica, epidermolysis bullosa acquisita, dermatitis herpetiformis, linearna IgA dermatoza i lichen planus pemphigoides. Pemphigoid bullosus kronična je, relativno česta bulozna dermatoza koja se očituje pojavom napetih mjehura na eritematoznoj podlozi ili klinički nepromijenjenoj koži, a češća je kod starijih osoba te uglavnom ima dobru životnu prognozu. Bolest je češća u starijoj životnoj dobi (prosječna dob za pojavu bolesti je 76 godina). Autoimuna je i nastaje zbog stvaranja autoantitijela usmjerenih na komponente bazalne membrane. Ključni ciljni antigen je hemidezmosom. U serumu pacijenata dokazana su cirkulirajuća autoantitijela IgG-klase, usmjerena prema antigenu buloznog pemfigoida 1 (BPAG 1) i antigenu buloznog pemfigoida 2 (BPAG 2). Dokazano je da je bulozni pemfigoid kod 15 do 30 posto oboljelih udružen s malignim tumorom, uz tumačenje da protutijela koja organizam stvara i usmjeruje protiv tumorskoga tkiva oštećuju bazalnu membranu. Pojavu bolesti mogu inducirati i neki lijekovi (penicilin, fursemid, diazepam), UV-zračenje, PUVA-terapija i X-zrake. Katkad je bulozni pemfigoid udružen sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva (npr. polimiozitis, sistemski lupus) i s nekim drugim bolestima (npr. pemfigus, ulcerozni kolitis, psorijaza, lihen planus, herpetiformni dermatitis i dr.).

Slika III – 17. Pemphigoid bullosus Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

121

Bolest obično počinje pojavom eritematoznih, dijelom urtikarijalnih infiltrata, uz subjektivno izražen osjećaj svrbeža, na kojima se nakon nekoliko dana pojave veliki i napeti mjehuri (do nekoliko centimetara), ispunjeni bistrim ili hemoragičnim sadržajem (slika III. – 17). Predilekcijska mjesta su koža vrata, aksila, ingvinuma, abdomena i medijalna strana bedara. Mjehuri obično teže pucaju, a nakon pucanja ostaju erozije koje epiteliziraju bez ožiljka. Promjene se rjeđe od pemfigusa pojavljuju na sluznicama, tj. 20 do 30 posto oboljelih ima erozije u ustima ili na spojnici oka. Dijagnoza se potvrđuje na temelju anamneze, kliničke slike, histološkog nalaza te direktne i indirektne fluorescencije. Za histološki nalaz uzima se cijeli manji mjehur (subepidermalni mjehur) te se u nalazu vide vlakna fibrina i dosta eozinofila, ali ne i akantolitičkih stanica. Uz histološku analizu važan je i DIF kože (perilezionalno) ili sluznice kojim dokazujemo depozite C3, IgG, IgM ili IgA u obliku vrpce linearno na epidermodermalnoj granici, te IIF pri čemu analizom seruma dokazujemo IgG autoantitijela prema BPAG 1 i BPAG 2. Iako su neki autori smatrali da titar antitijela u IIF-u nije značajan za praćenje bolesti, danas je dokazana značajna korelacija s težinom kliničkog tijeka bolesti. Sistemskom primjenom kortikosteroida bolest se može držati u remisiji, ali je zbog terapijskih nuspojava moguć i smrtni ishod (glavni uzroci smrti osoba s buloznim pemfigoidom upravo su nuspojave u terapiji). Pemfigoid sluznica – cikatricijalni, ožiljkasti pemfigoid kronična je bulozna dermatoza starijih osoba koja zahvaća sluznicu usta i oka te rjeđe kožu, uz stvaranje ožiljaka. Od te bolesti dvostruko češće obolijevaju žene (osobito nakon 60. godine života). Uzrokuju je autoantitijela usmjerena prema BPAG 2, lamininu 5 i 6, te integrinu α6β4. Bolest zahvaća sluznicu usne šupljine (oko 90 % oboljelih) te spojnicu oka (60 % – 70 % oboljelih), a promjene na koži vide se samo kod 25 % oboljelih. Neki misle da promjene na očima (ako ne postoje na drugim mjestima) mogu potaknuti lokalni lijekovi za terapiju glaukoma, s obzirom na to da oko 25 posto osoba s promjenama samo na očima ima i glaukom. Bolest je na drugom mjestu po učestalosti među subepidermalnim buloznim dermatozama. Većini oboljelih je BP180 (kolagen XVII) ciljni antigen, s obzirom na nalaz splitirane kože – u jednoj skupini pacijenata IgG se nalazi na epidermalnoj strani splitirane kože, a drugi imaju protutijela usmjerena prema lamininu 5 na dermalnoj strani. Promjenama mogu biti zahvaćene usnice, gingiva, jezik i bukalna sluznica (tj. sluznice prekrivene višeslojnim pločastim epitelom) na kojima dominiraju erozije. Najčešće su zahvaćene sluznice usta i oka. Na sluznici usne šupljine rijetko se vide mjehuri – uglavnom nastaju bolne erozije ili deskvamativni gingivitis s erozijama uzduž gingive. Pojavljuju se ožiljci, osobito na očima kao ožiljkasti konjunktivitis (s mogućnošću razvoja sinehija između bulbarne i palpebralne konjunktive) te kseroza i leukom rožnice, što može završiti gubitkom vida. Promjene na koži opažaju se samo kod 25 posto oboljelih i klinički se ne razlikuju od kliničke slike buloznog pemfigoida, osim po stvaranju ožiljaka. Značajno je da u ožiljcima u

122

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

usnoj šupljini može nastati planocelularni karcinom. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i histološkog nalaza (ako postoji mjehur na koži, uzima se uzorak peribulozne kože) kojim se dokazuje subepidermalno razdvajanje s gustim upalnim infiltratom u dermisu i submukozi, uglavnom eozinofila i neutrofila. U kasnijim stadijima pojavljuje se fibroza (ožiljak). U nalazu direktne imunofluorescencije vide se depoziti IgG, C3 i IgA linearno duž epidermodermalne granice. U indirektnoj imunofluorescentnoj analizi seruma, nalaz je pozitivan za manje od 50 posto pacijenata kada se mogu dokazati autoantitijela prema antigenu buloznog pemfigoida, a preciznijim metodama gotovo uvijek se dokazuju protutijela prema BPAG-u 2 ili lamininu 5. Bolest je kronična i najozbiljnija komplikacija je sljepoća (20 do 60 % oboljelih). Ozbiljne komplikacije mogu biti laringealna i faringealna stenoza. U kroničnim erozijama treba obratiti pozornost na mogući razvoj planocelularnog karcinoma. S obzirom na to da su u trenutku postavljanja dijagnoze već prisutne ožiljne promjene u uznapredovalom stadiju, liječenjem se želi smanjiti upala i spriječiti ožiljkavanje. Primjenjuje se prednizolon, pa promjene na koži nestanu, ali ne i na sluznicama. Kao monoterapija najučinkovitiji su ciklofosfamid i azatioprin, obično u kombinaciji sa sistemskim kortikosteroidima. Ostala sredstva za sistemsku primjenu su dapson, isotretinoin, acitretin te ciklosporin. U lokalnom liječenju oralnih erozija dolaze u obzir kortikosteroidi (adhezivne paste ili intralezijska primjena triamcinolon acetonida). Epidermolysis bullosa acquisita rijetka je stečena, kronična, ožiljkasta, bulozna dermatoza uzrokovana autoantitijelima prema kolagenu tipa VII (glavni sastavni dio usidrenih vlakana – anchoring fibrils) u predjelu bazalne membrane, pa se stvara pukotina u predjelu lamina densa. Bolest je rijetka i nastaje na mjestima mehaničkog opterećenja kože. Često je udružena s dijabetesom te ostalim autoimunim bolestima (sistemski lupus, autoimuni tiroiditis, upalne bolesti crijeva, ponajprije Chrohnova bolest). Češće obolijevaju odrasle žene. Može se manifestirati u različitim kliničkim oblicima, a najčešći su akralni oblik s mjehurima na koži dorzuma šaka, stopala, koljena i laktova, uz stvaranje milija i ožiljaka, te upalni oblik koji nalikuje na bulozni pemfigoid. Dermatitis herpetiformis kronična je, recidivirajuća, klinički polimorfna dermatoza praćena intenzivnim svrbežom. Obilježavaju ga depoziti IgA u vršcima dermalnih papila. Češće obolijevaju adolescenti ili mlade odrasle osobe. Postoji stroga genetska predispozicija unutar HLA-sustava (HLA-A1 75 %; -B8 88 %; -DR3 95 %; DQ–A1 i DQB1 >95 %). Etiopatogenetski važna su IgA autoantitijela usmjerena prema tkivnoj transglutaminazi, glijadinu i retikulinu, uz sklonost celijakiji. Pritom retikulinska antitijela križno reagiraju i s endomizijem glatke muskulature i submukoznim vezivom jejunuma. Mnogi bolesnici imaju glutensenzitivnu enteropatiju, oko 25 posto ima malapsorpciju, a kod 60 do70 posto opaža se atrofija resica tankoga crijeva. Zato ako se konzumira hrana bogata glutenima bolest se Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

123

pogoršava, a ako se odabere bezgluteinska prehrana tada se poboljšava. Kod oko 40 posto oboljelih mogu se dokazati i antitiroidna mikrosomalna protutijela te različite autoimune bolesti štitnjače. Postoji i povećani rizik od nastanka limfoma gastrointestinalnog sustava. Dokazana je i povezanost sa sistemskim lupusom, reumatoidnim artritisom, dermatomiozitisom i miastenijom gravis. Poznato je da halogene soli (osobito kalijev jodid) uzrokuju egzacerbaciju bolesti, pa bolesnici moraju izbjegavati sve što sadržava jodide (morski plodovi, jodirana sol, ekspektoransi koji sadržavaju jodide i dr.). Klinička slika izrazito je varijabilna. Bolest počinje pojavom pruritičkih, eritematoznih makula, papula i vezikula, najčešće na laktovima i koljenima, u predjelu lopatica i stražnjice te u vlasištu, gdje ubrzo nastanu grupirani mjehurići (herpetiformni raspored) ispunjeni bistrim ili hemoragičnim sadržajem. Bolest se može manifestirati polimorfnom slikom. Moguće su urtikarijalne, vezikulozne, grupirane (herpetiformne) promjene ili mjehuri na eritematoznoj podlozi. Promjene prati intenzivni svrbež, a izraženi su i pečenje i bolovi. Katkad se, češće kod djece negoli odraslih, uz vezikule mogu pojaviti i bule. Nakon pucanja mjehura nastaju erozije koje zacjeljuju krustama i zaostaju rezidualne hiperpigmentacije. Promjene na sluznici usne šupljine iznimno su rijetke. Dijagnoza se potvrđuje klinički i histološki (subepidermalni mjehur i papilarni mikroapscesi na rubu mjehura), zatim direktnom imunofluorescentnom pretragom (granularni depoziti IgA u vršcima dermalnih papila kod oko 90 % pacijenata u promijenjenoj i nepromijenjenoj koži). Kod oko 10 posto pacijenata s klinički karakterističnim herpetiformnim dermatitisom vide se linearni depoziti IgA duž epidermodermalne granice, a ne u vršcima papila. U indirektnoj imunofluorescenciji ne nalaze se cirkulirajuća protutijela usmjerena prema epidermalnim ili dermalnim proteinima. Autoantitijela se određuju prema tkivnoj transglutaminazi (čiji titar korelira s titrom protutijela usmjerenih prema endomiziju i zahvaćenosti crijevnih resica u tankom crijevu), retikulinu i endomiziju glatke muskulature (protutijela su utvrđena kod 70 do 80 % pacijenata). Danas se smatra da većina oboljelih od te bolesti ima probavne tegobe zbog preosjetljivosti na gluten (steatoreja, abnormalna apsorpcija D-ksiloze te katkad anemija zbog nedostatka željeza ili folata). Linearna IgA dermatoza bolest je koja se klinički manifestira različitim slikama, a histološki je obilježava subepidermalni mjehur i linearni depoziti IgA duž epidermodermalne granice. Dječji oblik bolesti najčešća je bulozna dermatoza u dječjoj dobi u srednjoj Europi i Sjevernoj Americi. Postoji više ciljnih antigena, a glavni je BPAG 2 i još češće proteolitički fragmenti toga antigena, osobito 120 kDa. Ciljni antigeni su i integrini α6β4, laminin, kolagen tipa VII, te BPAG 1. Razlikuje se oblik u dječjoj i u odrasloj dobi. Predilekcijska mjesta su lice (perioralna regija i uške), vlasište i anogenitalna regija, ali mogu biti zahvaćeni i trup i udovi. Na nepromijenjenoj ili eritematoznoj koži vide se napeti mjehuri

124

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

ispunjeni bistrom ili hemoragičnom tekućinom koji mogu biti raspoređeni anularno, herpetiformno ili circinarno, što je osobito karakteristično za dječju dob. Sluznica usne šupljine zahvaćena je kod oko 80 posto pacijenata, a katkad može biti zahvaćena i sluznica oka. Ti su bolesnici u povećanoj opasnosti od pojave malignih limfoproliferativnih bolesti, a nije opisana povezanost s glutensenzitivnom enteropatijom. Bolest se pojavljuje u sljedećim oblicima: s promjenama koje su klinički karakteristične za herpetiformni dermatitis uz glutensku enteropatiju (10 % oboljelih), promjenama s erozijama na sluznicama kao u slučaju cikatricijalnog pemfigoida, promjenama sličnima buloznom pemfigoidu, te promjenama koje odgovaraju Chronic Bullous Disease of Childhood (veliki mjehuri na eritematoznoj podlozi u obliku rozete). Dijagnoza se postavlja na temelju histološke slike u kojoj se vidi subepidermalni mjehur, a katkad i neutrofilni mikroapscesi u papilama, kao u slučaju herpetiformnog dermatitisa, pa je uvijek potrebna direktna i indirektna imunofluorescentna pretraga. U direktnoj imunofluorescenciji opažaju se linearni depoziti IgA duž epidermodermalne granice, a indirektna je imunofluorescencija pozitivna kod oko 60 posto oboljelih (cirkulirajuća IgA protutijela koja ne reagiraju s retikulinom, glijadinom, ni endomizijem glatke muskulature).

Imunosne i alergijske bolesti Erythema exsudativum multiforme akutni je heterogeni sindrom klinički obilježen opetovanom simetričnom pojavom posebne eflorescencije erythema exsudativum i vezikulobuloznih promjena na dlanovima i tabanima te na sluznicama. Spektar te bolesti uključuje akutnu erupciju promjena kože na ekstenzornim stranama ekstremiteta (erythema exsudativum multiforme minor), promjene na sluznici usne šupljine s promjenama kože (erythema exsudativum multiforme major), tešku sistemsku bolest s erozijama na nekoliko sluznica zajedno s promjenama kože (sy. Stevens-Johnson) te za život opasnu dermatozu (necrolysis epidermalis toxica). Erythema exsudativum multiforme minor akutna je erupcija simetrično diseminiranih eflorescencija tipa erythema exsudativum koje izgledaju poput mete ili šarenice na dorzalnim stranama šaka te na dlanovima i tabanima. Morfa tipa erythema exsudativum sastoji se od centralne hemoragične, a poslije lividne makule, intermedijarna zona je svjetlija i edematozna, a rubno završava eritematoznim prstenom. Oboljeli nema vezikulobuloznih promjena, ni općih simptoma. Taj oblik bolesti najčešće nastaje nekoliko dana nakon infekcije virusom Herpes simplex na usnici, pa su promjene na sluznici usne šupljine manifestacija te infekcije. Opetovane infekcije virusom Herpes simplex dovode do čestih recidiva bolesti. Erythema exsudativum multiforme major promjene su na koži istovjetne onima u blažem obliku, ali se pojavljuju vezikule i bule, pa se promjene vide na trupu i ekstremitetima (slika III – 18). Izražene su promjene na sluznicama (cheilitis, stomatitis, konjunktivitis, keratitis, vulvitis, balanitis, uz moguće ulceracije farinksa, Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

125

larinksa i traheje). Pozitivan je Fenomen Nikolskog. Izraženi su opći simptomi – febrilitet, opća slabost i artralgije. Bolest najčešće nastaje nekoliko dana nakon infekcije bakterijom Mycoplasma pneumoniae ili virusom Herpes simplex. Sy. Stevens-Johnson najteži je oblik bolesti. Ne vide se karakteristične morfe tipa irisnih formacija. Na koži trupa pojavljuju se eritematozne makule koje mjestimično konfluiraju. Sluznice su uvijek zahvaćene. Oboljeli je febrilan i u lošem općem stanju. Mogu se razviti mnogobrojne komplikacije (meningitis, traheobronhitis, renalna tubularna nekroza). Najčešći uzročnici su lijekovi. Dijagnoza se postavlja na temelju karakteristične kliničke slike (morfe tipa erythema exsudativum) i histološke analize bioptata promjene kože. Ako istodobno postoji infekcija virusom Herpes simplex, primjenjuje se per os aciklovir (5x200 mg/ dan, pet dana). U slučaju recidivirajućeg oblika erythema multiforme, indicirana je peroralna primjena aciklovira (2x400 mg/dan, 6 – 12 mjeseci) koja može spriječiti pojavu erythema multiforme. U slučaju blažeg oblika dovoljna je simptomatska

Slika III – 18. Erythema exsudativum multiforme major

126

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

terapija – peroralni kortikosteroidi (prednizon 60 – 100 mg/dan, tri tjedna, u podijeljenim dozama). Potrebno je liječiti infekciju u podlozi. Lokalna terapija nije osobito učinkovita, a obično se primjenjuju kortikosteroidne kreme. U slučaju jako teških oblika primjenjuje se lokalna terapija kao za opekline (prevencija infekcije, nadoknada tekućine uz konzultacije sa specijalistom internistom, plastičnim kirurgom i oftalmologom). Ako su promjene nastale u usnoj šupljini, dolazi u obzir premazivanje tekućinom ili gelom s lokalnim anestetikom (ksilokain). Lichen planus kronična je, nezarazna, pruritična, papulozna upalna bolest kože i sluznica. To je relativno česta dermatoza. Prevalencija bolesti u svijetu iznosi 0,5 do 1 posto. Najčešće obolijevaju osobe srednje životne dobi. Dvostruko češće obolijevaju žene i osobe s oralnim lihen planusom. Etiologija bolesti nije poznata. Lichen planus može poslužiti kao primjer bolesti uzrokovane molekularnom mimikrijom. Pojmom molekularna mimikrija koristimo se kada infektivni patogen (virus hepatitisa B i C te Herpes simplex) ima ekspresiju peptida strukturno sličnih peptidima domaćina, pa imunosni sustav umjesto da tolerira vlastite peptide reagira na njih, što dovodi do nastanka bolesti. Lichen planus klinički se očituje akutnom erupcijom karakterističnih poligonalnih, glatkih, crvenoljubičastih lihenskih papula veličine dva do deset milimetara, voštanog sjaja i ravne površine na kojoj je bjelkasta mrežica (Wickhamove strije) koja histološki odgovara žarišnoj hipergranulozi. Nakon regresije papula, ostaje postupalna hiperpigmentacija. U akutnoj fazi bolesti pozitivan je Köbnerov fenomen (fenomen izomorfnog podražaja – pojava lihenskih papula nakon egzogenog podražaja). Lichen planus exanthematicus očituje se pojavom diseminiranih lihenskih papula na tijelu. Predilekcijska mjesta toga eruptivnog kliničkog oblika su fleksorna strana zapešća, dorzumi stopala, gležnjevi, vrat, fleksorne strane podlaktica i potkoljenica te trup. Oboljeli nema promjena na koži lica. Taj oblik bolesti može prijeći u eritrodermiju. Često su zahvaćene sluznice i nokti. Unatoč subjektivno izraženom, intenzivnom osjećaju svrbeža, u kliničkoj slici nema ekskorijacija. U egzantemskom, pruritičnom obliku bolesti prvi terapijski izbor je PUVA-bath. Egzantemski oblik bolesti liječi se peroralnim kortikosteroidima i retinoidima. Medikamentni egzantemi obuhvaćaju spektar alergijskih i nealergijskih reakcija koje se katkad pojavljuju na koži i sluznicama nakon različitog načina unosa pojedinog lijeka, prema odgovarajućoj indikaciji i u netoksičnoj dozi. Čine oko pet do 23 posto dermatološke problematike. Rjeđe su alergijske reakcije. Promjene na koži i sluznicama različite su, pa se navode čak 32 moguće reakcije: acanthosis nigricans, akneiformne promjene, akutna generalizirana egzantemska pustuloza, alopecia, angioedema, aftozni stomatitis, Baboonov sindrom, lingua villosa nigra, bulozne erupcije, erythema exsudativum multiforme/sy. Stevens-Johnson, erythema nodosum, egzantemi, eksfolijativni dermatitis, fiksni medikamentni egzantem, hiperplazija gingive, lihenoidni osipi, lupus erythematosus, neuroleptični maligni sindrom, onycholysis, pemphigus vulgaris, foDermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

127

tosenzitivnost, pigmentacije, osipi nalik na pityriasis rosea-like, pruritus, psoriasis, purpura, Raynaudov fenomen, rhabdomyolysis, toksična epidermalna nekroliza, urticaria, vasculitis i xerostomia. Stoga nije moguće opisati kliničku sliku pojedinog medikamentnog osipa, nego ih se uobičajeno klasificira prema tipu eflorescencija. Uočava se da su, zbog hematogene diseminacije antigena lijeka, promjene u većini slučajeva simetrično raspoređene. Osobito su česte akutne manifestacije u obliku generaliziranog makuloznog, papuloznog ili urtikarijskog osipa. Ključno je prekinuti uzimanje suspektnog lijeka. U slučaju da bolesnik uzima više lijekova, prije odluke o tome koji će se isključiti, potrebno je, u konzultaciji s liječnikom koji ga je ordinirao, dogovoriti drugi kemijski različit lijek. U sistemskoj terapiji daje se prednizolon (ili ekvivalent), što ovisi o težini kliničke slike, a u slučaju teških, akutnih oblika kada je indicirana terapija visokim dozama kortikosteroida, preporučuje se njihova parenteralna primjena. Antihistaminici se daju bolesnicima s egzantemom posredovanom alergijom tipa I. Angioedema (oedema Quincke) akutni je subkutani edem kože ili sluznica, uzrokovan najčešće ranom reakcijom alergijske preosjetljivosti tipa I i često nastaje uz urtikariju. Bolest je česta, a obolijevaju uglavnom mlade žene. Ovu reakci-

Slika III – 19. Angioedema

128

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

ju preosjetljivosti najčešće uzrokuju nutritivni alergeni (jaja), lijekovi (osobito ACE-inhibitori) i inhalacijski alergeni. Angioedem se češće pojavljuje kod osoba s poremećajima probavnog sustava i još nedovoljno istraženim psihovegetativnim poremećajima. Otečenost bukne naglo, najčešće na vjeđama, usnicama, distalnim dijelovima udova, zglobovima, genitalijama te na grkljanu, dušniku i jeziku (slika III – 19.). Česta je i urtikarija. Nakon nekoliko sati ili dva do tri dana, edem se resorbira. Mogući su recidivi. Treba imati na umu da zbog otečenoga glotisa ill larinksa može nastati opstrukcija dišnih putova. U slučaju da bolesniku prijeti gušenje indicirana je hitna intervencija kao u anafilaktičnom urušaju (sistemska primjena adrenalina, aminofilina, antihistaminika i kortikosteroida). Prema stajalištu Međunarodne skupine za istraživanje kontaktnog dermatitisa (ICDRG) iz 2000. godine, dermatitis i egzem sinonimi su za upalno stanje kože izazvano različitim uzročnicima. Dermatitisi se etiološki mogu podijeliti u kontaktne alergijske i nealergijske, fotoalergijske i fototoksične te sindrom kontaktne urtikarije. Dva su temeljna oblika kontaktnog dermatitisa – dermatitis e contactunon allergica (nealergijski kontaktni dermatitis) i dermatitis allergica e contactu (alergijski kontaktni dermatitis). Oba se mogu manifestirati u akutnom i kroničnom obliku. Važno je anamnestički utvrditi moguće alergene i iritanse. Alergijski i iritativni kontaktni dermatitis ne može se razlikovati na osnovi kliničke slike, nego se mora obaviti epikutano testiranje na standardnu seriju alergena. Također je potrebno isključiti superinfekciju bakterijama ili kvascima. Terapija je usmjerena na smanjenje svrbeža i suhoće. U slučaju akutne upale često se rabe jako potentni lokalni kortikosteroidni pripravci, a nakon njezine regresije lokalni imunomodulatori. Dodatna terapija uključuje per os antihistaminike. Kontaktni nealergijski dermatitis upala je kože nastala kao posljedica oštećenja zaštitnog sloja kože i gornjih slojeva epidermisa poslije izlaganja koncentriranim kiselinama, lužinama, nekim biološkim i fizikalnim čimbenicima, pri čemu ne sudjeluju imunosni mehanizmi. Već nekoliko sati nakon prvog kontakta iritansa s kožom pojavljuje se upalna reakcija. Promjene su uvijek oštro ograničene od okolne kože. Prema trajanju izlaganja štetnoj tvari razlikuju se eritematozni, vezikulozni, erozivni ili madidirajući stadij, stadij s krustama te skvamozni stadij. Tijekom liječenja primarno moramo ukloniti toksičnu tvar. U slučaju eritematoznog stadija liječenje se provodi lokalnim kortikosteroidnim pripravcima (emulzija ulje/voda), u erozivnom stadiju terapija izbora su oblozi 2-postotne borne vode, a nakon smanjenja eksudacije emulzije tipa ulje/voda, u krustoznom stadiju potrebno je koristiti se lokalnim antibiotičkim mastima, a u skvamoznom stadiju indicirana je lokalna primjena kortikosteroidnih i keratolitičkih pripravaka.

Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

129

Kontaktni alergijski dermatitis Kontaktni alergijski dermatitis (KAD) upalna je dermatoza koja nastaje kao posljedica imunosne reakcije tipa IV prema Coombsu i Gellu. U općoj populaciji broj oboljelih je 1 do 10 posto. Bolesnici se mogu senzibilizirati na jednu ili više kemijskih tvari i na svaku neživu tvar, a reakcije mogu biti akutne, subakutne, subkronične i kronične. Promjene na koži nastaju 24 do 48 sati nakon rekontakta s alergenom na koji je organizam prethodno senzibiliziran, a najčešće se vide na koži šaka, podlaktica i dorzuma stopala. Tvari koje izazivaju lokalne reakcije na koži najčešće su nikal, kalijev dikromat, kobaltov klorid, ursol, peruvijanski balzam, epoksidne smole, kolofonij, živin bijeli precipitat i guma. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, kliničke slike i pozitivnoga epikutanog testa na standardnu seriju alergena. Pozitivne reakcije epikutanog testa očituju se pojavom eritema, edema, papula, vezikula, infiltrata ili erozija na mjestu aplikacije alergena. U liječenju je potrebno izbjegavati doticaj s uzročnim alergenima. Liječenje se na početku provodi lokalnom aplikacijom jako potentnih kortikosteroidnih pripravaka, a u kroničnom obliku preporučuje se lokalna aplikacija imunomodulatora i masnih neutralnih pripravaka. U slučaju sekundarnih infekcija potrebna je antibiotska terapija.

Vaskulitisi Granulomatosis Wegener nekrotizirajući je vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila gornjega i donjeg dijela dišnog sustava, bubrega i kože. Za tu bolest karakteristična su pozitivna antineutrofilna citoplazmatska protutijela usmjerena protiv proteinaze 3 (cANCA). Različite ANCA-e služe nam za razlikovanje entiteta unutar širokog spektra vaskulitisa. Bolesnici se žale na bol u području paranazalnih šupljina te purulentan ili sukrvav iscjedak iz nosa. Karakteristični su ulcerirajući granulomi koji destrukturiraju tkivo (slika III – 20.). Najčešće promjene u usnoj šupljini su perzistirajuće ulceracije na tvrdom nepcu, bukalnoj sluznici i jeziku. U ranoj fazi bolesti nastaje i hiperplazija gingive. S vremenom može biti zahvaćena i kost u podlozi, pa se zubi počinju klimati i ispadati. Rjeđe se pojavljuje osteonekroza nepca. Bolest se može očitovati bolovima u prsnom košu, dispnejom te sukrvavim ili gnojnim iskašljajem. Oštećenje bubrega nije prvi znak bolesti, ali se poslije dijagnosticira proteinurija i hematurija kod gotovo 85 posto bolesnika. Poslije se pojavljuju simptomi zahvaćenosti i drugih organa (očiju, zglobova, srca). Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike i histologije. U liječenju je vrlo učinkovita kombinacija ciklofosfamida i sistemskih kortikosteroida. Uz postupno smanjivanje doze, kortikosteroidi se ukidaju nakon dva do tri mjeseca, a ciklofosfamid se nastavlja uzimati jednu do dvije godine.

130

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

Slika III – 20. Granulomatosis Wegener

Bolesti koje se prenose spolnim putem Lues Sifilis je spolno prenosiva bakterijska bolest, a uzrokuje je spiroheta Treponema pallidum. Zahvaća različita tkiva i organe. Ulazna vrata infekcije sitna su oštećenja sluznice ili kože. Nakon inkubacije od tri do šest tjedana pojavljuje se primarni afekt u obliku papulozne tvorbe na vanjskom spolovilu, no može biti lokaliziran i na bilo kojem drugom dijelu tijela, u prvom redu perianalno, na usnicama, jeziku, tonzilama i prstima. U središtu papule nastaje bezbolni ulkus koji spontano nestaje za nekoliko tjedana. Taj primarni afekt naziva se ulcus durum (tvrdi čankir). Dno ulkusa je glatko, sjajno, slaninasta izgleda, a rubovi su uzdignuti i tvrdi na palpaciju, ali nisu podrovani za razliku od ulcus molle. Primarni afekt prati povećanje regionalnih limfnih čvorova. Ako se sifilis ne liječi u prvom stadiju, kod polovine oboljelih devet tjedana nakon infekcije prelazi u sekundarni stadij s limfadenopatijom i pojavom širokih, plosnatih kondiloma (condylomata lata) koji sadržavaju mnoštvo treponema. Sekundarni stadij posljedica je hematogenog ili limfogenog rasapa treponema. Tada na sluznici usne šupljine nastaje enantem i pojavljuju se promjene na tonzilama (angina syphilitica). Ako se ne liječi ni u sekundarnom stadiju, bolest nakon višegodišnje mirne faze prelazi u tercijarni stadij s pojavom hladnih apcesa – guma ponajprije u moždanom tkivu. DijagnoDermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

131

za sifilisa postavlja se na temelju anamneze i kliničke slike, a potvrđuje direktnim i indirektnim metodama s obzirom na nemogućnost kultivacije Treponema pallidum. U direktne metode ubrajaju se histološki nalaz bioptata tkiva, tehnika mikroskopiranja živih treponema u tamnom polju te PCR-metoda koja omogućuje razlikovanje pojedinih podvrsta treponema. U indirektne metode ubrajaju se serološke metode. Sifilis se uspješno liječi u primarnom stadiju visokim dozama benzatin-penicilina, a u slučaju preosjetljivosti na penicilin u obzir dolazi terapija doksiciklinom ili eritromicinom. Gonoreja Gonoreja je spolna bolest uzrokovana uzročnikom Neisseria gonorrhoeae. Inkubacija je kratka – dva do četiri dana. Bolest spolnim putem prenosi zaraženi partner. Većina muškaraca zbog izraženih simptoma odmah potraži pomoć pa su posljedice infekcije rijetke, za razliku od asimptomatskih infekcije kod žena koje se javljaju liječniku obično zbog nastalih komplikacija (upalna bolest zdjelice). Kod muškaraca se gonoreja najčešće manifestira uretritisom, a kod žena cervicitisom. Drugi dijelovi genitourinarnog sustava također mogu biti zahvaćeni infekcijom, kao i rektum, farinks i konjunktiva. Promjene uzrokovane gonokokom mogu se uočiti i na gingivi u obliku nekrotičnih areala na interdentalnim papilama. Gingiva krvari na najmanji dodir. Na sluznici usne šupljine vide se erozije ili plitke ulceracije. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze i kliničke slike, a potvrđuje nalazom gram-negativnih diplokoka intracelularno u polimorfonuklearima. Materijal se nasađuje na čokoladni agar uz antibiogram, a liječenje se provodi primjenom antibiotika prema antibiogramu. Manifestacije HIV-infekcije na koži i oralnoj sluznici Uzročnici bolesti virusi su humane imunodeficijencije tip 1 (HIV-1), a u zapadnoj Africi HIV-2. Gotovo svima oboljelima pojavljuju se promjene na koži ili sluznicama koje često odstupaju od standardne izraženosti kliničke slike i tijeka bolesti u kontekstu njihova općeg stanja. Klinička infekcija HIV-om dijeli se u tri faze: akutni retrovirusni sindrom (ARS), asimptomatska HIV-infekcija i AIDS (engl. Acquired Immunodeficiency Syndrome). Akutni sindrom HIV-a ima simptome nalik na infektivnu mononukleozu. Najčešće je riječ o morbiliformnom egzantemu te enantemu na tvrdom i mekom nepcu i ulceracijama na tonzilama, nepcu i/ili bukalnoj sluznici. Virus primarno oštećuje CD4+ limfocita T. Inkubacija traje tri do šest tjedana. U krvnoj slici izdvaja se leukopenija, povišena sedimentacija i pad broja limfocita CD4+, koji je u dobroj korelaciji s razvojem kliničkih simptoma. Tijekom bolesti povećava se broj kopija virusa HIV1 RNK. U svakodnevnom radu može se HIV- antigen p24 otkriti u serumu u ranoj fazi infekcije. Metode za dokazivanje protutijela na HIV koje se najčešće primjenjuju su ELISA i potvrdni test Western blot. U asimpto-

132

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

matskom stadiju infekcija HIV-om nema znakova ni simptoma bolesti, a može trajati nekoliko godina do desetljeća. Virus se dalje umnožava i zato je moguća perzistirajuća generalizirana limfadenopatija. Tijekom ovog stadija nema dokaza o učinkovitosti početka liječenja. Daljnje oštećenje imunosnog sustava potiče pojave oportunističkih infekcija i postavlja se dijagnoza AIDS-a. S AIDS-om su povezane sljedeće bolesti: kandidijaza bronha, traheje pluća i jednjaka, kokcidioidomikoza, kriptokokoza, kriptosporidioza, CMV-infekcije, encefalopatija, HSV- infekcija koja traje dulje od mjesec dana, histoplazmoza, Kaposijev sarkom, Burkittov limfom, infekcije s Mycobacterium avium ili Mycobacterium tuberculosis, pneumonija uzrokovana Pneumocystis carinii i toksoplazmoza. ARS i asimptomatska HIV-infekcija liječi se antiretroviralnom terapijom (HAART).

Maligni tumori kože i usne šupljine Carcinoma planocellulare maligni je tumor keratinocita. Najčešće nastaje iz promjena na klinički promijenjenoj koži, iz prekusorske promjene (npr. aktiničke keratoze). Počinje kao sitni hiperkeratotični ili verukozni areal koji se povećava u nodus. Nodus često ulcerira. Većina planocelularnih karcinoma smještena je na donjoj usnici te na rubu i bazi jezika. Na početku kliničke slike uočavaju se mnogobrojne razbacane bijele i eritematozne makule, pa ih se naziva zvjezdano nebo. Katkad je vidljiva i sitna erozija ili papula. Poslije nastaje induracija te je vidljiv i nodus koji može biti ulceriran. Dijagnoza se postavlja na temelju kliničke slike, a potvrđuje histološki. Potrebna je redovita kontrola svakih tri do šest mjeseci tijekom pet godina, ovisno o riziku od razvoja metastaza. Izbor liječenja ovisi o dobi oboljelog, lokalizaciji i veličini tumora, histološkim obilježjima novotvorine i o stadiju bolesti. Metoda izbora je ekscizija u cijelosti do zdravog tkiva. Ostale metode liječenja uključuju radio i fotodinamsku terapiju. U liječenju metastatske bolesti primjenjuje se kemoterapija. Melanoma malignum Melanom je maligni tumor melanocita i najzloćudnija neoplazma kože i sluznica (slika III – 21). Rano limfogeno i/ili hematogeno metastazira. Najčešće nastaje de nuovo, a kod 30 do 40 posto oboljelih razvija se iz prekursorskih promjena. Prognoza bolesti ovisi o veličini tumora i dubini prodora. Tijekom rasta maligni melanom prolazi kroz nekoliko faza. U početnoj fazi rasta atipični melanociti su u epidermisu – melanoma in situ. U radijalnoj fazi rasta atipični melanociti prelaze u papilarni dermis, a u vertikalnoj fazi tumorske stanice duboko invadiraju papilarni i retikularni dermis. S obzirom na kliničke značajke i histološku sliku, razlikuje se nekoliko oblika: površinsko šireći melanom, lentigo maligna melanoma, nodularni melanom i melanoma malignum acrolentiginosum. Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

133

Površinsko šireći melanom (superficial spreading melanoma) najčešći je oblik malignoga melanoma (70 %), nešto češći kod žena u dobi od 30 do 50 godina. Klinički se uglavnom očituje na koži trupa i donjih ekstremiteta kao asimetrična, neoštro ograničena, svjetlosmeđa do smeđocrna makula u radijalnoj fazi rasta, a u vertikalnoj fazi rasta postaje veruciformna. Nodularni melanom karakterizira brz rast, katkad bez horizontalne faze rasta. Podjednako je čest u oba spola u dobi od 40 do 50 godina. Klinički se najčešće vidi homogena crna makula koja izraste u nodulus. Na površini se katkad uočava ulceracija. Taj oblik obilježava vertikalna faza rasta. Melanoma malignum acrolentiginosum oblik je malignoga melanoma koji se razvija u predjelu dlanova i stopala, te noktiju i sluznica. Nešto češće obolijevaju muškarci u dobi od 60 do 65 godina. Klinički se vidi nepravilna, neoštro ograničena, smeđa do crna makula koja nakon nekog vremena (kod svakoga bolesnika je različito) prelazi u tumor. Neoplazma može biti i bez pigmenta (amelanotični melanom). Lentigo maligna melanoma oblik je melanoma koji je povezan s kumulativnim učinkom UV-zračenja. Podjednako je čest u oba spola u dobi od 65 do 70 godina kod

Slika III – 21. Melanoma malignum metastaticum

134

Bolesti kože i sluznice usne šupljine

osoba fototipa I i II. Klinički se najčešće vidi nejednoliko smeđe pigmentirana, neoštro ograničena makula na koži lica (obrazi, nos, čelo) i tada je riječ o lentigo maligna. Nakon različito dugo vremena na površini makule pojave se papule i/ili nodulusi – tada je riječ o lentigo maligna melanoma. Maligni melanom sluznice usne šupljine rijedak je i čini 0,3 posto svih melanoma. Češće obolijevaju Azijci i crnci. Melanom se na tom području ne dovodi u vezu s izlaganjem ultraljubičastim zrakama. Pojedini slučajevi melanoma sluznice povezani su s HPV-infekcijom. Dijagnoza se postavlja kasno, s obzirom na lokalitet koji često nije dostupan svakodnevnom nadzoru. Ima lošiju prognozu od malignoga melanoma kože. Metoda izbora je široka ekscizija u cijelosti do u zdravo tkivo. Sentinel-biopsija limfnog čvora omogućuje odrediti proširenost melanoma u limfnom čvoru s pouzdanošću od 95 posto. Ako je nalaz pozitivan, potrebna je disekcija limfnih čvorova. U liječenju metastatske bolesti primjenjuje se kemoterapija. U fazi istraživanja je adjuvantna terapija interferonom α-2b.

Literatura Abeck, D. Staphylococcal and streptococcal diseases. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler, ur. Braun-Falco`s Dermatology. 3. izd. Heidelberg: Springer-Verlag; 2009:114-139.

Kohl, P.K. Gonorrhea and urethritis. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler, ur. Braun-Falco`s Dermatology. 3. izd. Heidelberg: Springer-Verlag; 2009:247-255.

Degitz, K. Mycobacterial Infections. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler, ur. Braun-Falco`s Dermatology. 3. izd. Heidelberg: Springer-Verlag; 2009:176-196.

Marinović, B, Lakoš Jukić, I. Autoimune bulozne dermatoze. U: Šitum, M. , ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:87-96.

Dobrić, I., Skerlev, M. Bolesti kože uzrokovane virusima. U: Dobrić, I., ur. i sur.

Marinović, B., Lipozenčić, J. Sifilis. U: Šitum, M., ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:293308.

Dermatovenerologija. 3. izd. Zagreb: Grafoplast; 2005:61-70. Lautenschlager, S., Stockfleth, E. Human Herpes Viruses. U: Braun-FalcoO, PlewigG, WolffHH, BurgdorfWHC, ur. Dermatology. 3. izd. Berlin: Springer-Verlag; 2009:74-92. España, A. Figurate erythemas. U: Bolognia JL., Jorizzo JL., Rapini RP., ur. Dermatology. Edinburgh: Mosby; 2012:277-286.

Paštar, Z., Lipozenčić, J. Preosjetljivost na hranu u odraslih. U: Lipozenčić, J., ur. i sur. Alergijske i imunosne bolesti. Zagreb: Medicinska naklada; 201:199206. Puizina-Ivić, N. Bolesti vezivnoga tkiva. U: Šitum M, ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:97-134. Rappersberger, K. HIV/AIDS. U: Braun-Falco, O., Plewig, G., Wolff, H.H., Burgdorf, W.H.C., ur. Dermatology. 3. izd. Berlin: Springer-Verlag, 2009:281-307.

Dermatoze s manifestacijama u usnoj šupljini

Shiohara, T., Kano, Y. Lichen Planus and Lichenoid Dermatoses. U: Bolognia JL., Jorizzo JL., Rapini RP., ur. Dermatology. Edinburgh: Mosby; 2008:159-170. Skerlev, M. Dermatomikoze. U: Šitum M, ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:43-54. Sterry, W., Stockfleth, E. Malignant Epitehlial Tumors. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M, ur. Braun-Falco’s Dermatology. 3. izd. Heidelberg: Springer-Verlag; 2009:1357-1376. Šitum, M., Anić, B., Bulat, V. Vaskulitisi. U: Šitum, M., ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:135-142. Šitum, M., Buljan, M., Poduje, S. Pigmentni i epidermalni tumori kože. U: Šitum, M., ur. Smjernice u dijagnostici i liječenju najčešćih dermatoza i tumora kože. Zagreb: Naklada Slap; 2012:227-269. Turčić, P., Marinović Kulišić, S. Kontaktni alergijski dermatitis. U: Lipozenčić, J., ur. i sur. Alergijske i imunosne bolesti. Zagreb: Medicinska naklada; 2011:251-260.

135

POGLAVLJE IV. Spolno prenosive bolesti

ORALNE MANIFESTACIJE SPOLNO PRENOSIVIH BOLESTI

Ivan Alajbeg

Tri su značajna oralna aspekta spolno prenosivih bolesti (SPB): a) mogućnost prijenosa infekcije genitalno-oralnim putem, b) specifična očitovanja infekcija u usnoj šupljini c) rizik od zaraze pri pružanju stomatološke skrbi. Oralno-genitalni spolni odnos uključuje frikciju sluznice i kože, pri čemu oralne i genitalne izlučine prelaze s jedne na drugu osobu i tako omogućuju prijenos mikroorganizama kao što su virus Herpes simplex ili spiroheta T. pallidum. One spolno prenosive bolesti kod kojih se uzročnici koloniziraju u ustima ili orofarinksu, ili one pri kojima nastaje sistemska diseminacija u krvi, pa zatim i u slini, rizične su za stomatologe jer bi se tijekom nezaštićenog rada s takvim bolesnicima, ili, pak, zbog perkutane ozljede, infekcije mogle prenijeti na njih. Upravo zato treba istaknuti značenje dobre stomatološke anamneze u čijem bi sastavu trebalo biti i pitanje o spolno prenosivim bolestima. To je postalo posebice važno nakon pojave HIV-a, ali se odnosi i na moguće profesionalne infekcije herpesom, sifilisom te hepatitisom B i C. Glavne skupine SPB-a važne za usnu šupljinu bakterijske su bolesti, uključujući i klamidijske, virusne i gljivične.

Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

139

Oralne manifestacije bakterijskih spolno prenosivih bolesti Gonoreja Gonoreja, kao ozbiljna spolno prenosiva bolest, također se stavlja u kontekst mogućega oralno-genitalnog prijenosa. U starijoj literaturi mnogo je informacija o toj temi, no kada to isto pokušavamo pronaći u novijoj znanstvenoj publicistici ne nalazimo potvrdu o takvom obliku prijenosa. Postavlja se realno pitanje – postoje li oralne lezije koje nastaju kao posljedica infekcije bakterijom N. gonorrhoeae. Naime, mnogoslojni pločasti epitel usne šupljine, zajedno s rožnatim slojem, otporan je na uzročnika gonoreje. Znatno osjetljiviji epitel genitourinarnog sustava ili rektuma nije otporan na gonokok i zato je lokalitet infekcije. Purulentni uretralni iscjedak karakterističan je za početni stadij infekcije, a u slučaju da se ne liječi ili da prođe asimptomatski, bolest regionalno progredira ili prelazi u diseminiranu sustavnu infekciju s gonokokcemijom, septičkim artritisom i kožnim osipom. Gonokokni endokarditis najozbiljnija je komplikacija diseminirane bolesti. Rektum se najčešće opisuje kao lokus infekcije izvan spolnog sustava, a što je s usnom šupljinom? Iako se u udžbenicima i starijim člancima ističe termin gonokokni stomatitis, opravdano je sumnjati u postojanje takve dijagnoze. Za početak, literatura ne nudi točnu morfološku definiciju gonokoknog stomatitisa ili njemu srodne sintagme orofaringealna gonoreja. Tako, primjerice, jedni autori tvrde da je riječ o klinički evidentnim promjenama na sluznici usne šupljine (erozija, crvenilo, pseudomembrana), drugi izvori opisuju nespecifičnu grlobolju, a tek treći govore o dokazu da postoji gonokok kod osoba s genitalnom gonorejom, smatrajući takav nalaz dostatnim argumentom za postavljanje dijagnoze. U tom kontekstu s pravom možemo postaviti pitanje postoje li ili ne postoje gonokokni stomatitis i orofaringealna gonoreja. Od 30-ih godina prošlog stoljeća opisuju se različite oralne eflorescencije koje su se tada smatrale manifestacijom gonoreje. Tako se spominje gingivitis, pseudomembranozni gingivostomatitis, eritematozne promjene, pojedinačni ulkusi i žućkaste fibrinske naslage na sluznici. Danas, nakon vremenskoga odmaka, možemo pretpostaviti da su te promjene bile posljedica mehaničkih trauma tijekom genito-oralnog spolnog kontakta. Jedina javno dostupna fotografija s promjenom oralne sluznice za koju autor tvrdi da je gonokokni stomatitis nalazi se u Atlasu oralnih bolesti Georgea Laskarisa. Kad specijalist oralne medicine pogleda tu sliku, najprije mu na pamet padne erozivni lihen planus na ponešto izblijedjeloj fotografiji i pita se je li ona autentična. U posljednje vrijeme ne uspijevamo u literaturi pronaći opise gonoreje u usnoj šupljini. No, stari tekstovi, dvojbene vjerodostojnosti, trajno se prepisuju u nove

140

Spolno prenosive bolesti

udžbenike i preživljavaju kritičnu procjenu. Nekad davno, naime, nije bilo selektivnih medija za N. gonorrhoeae, kao što je Thayer Martin agar osmišljen 60-ih i NYC-medij iz 70-ih godina prošlog stoljeća. Stoga prije tog razdoblja nije bilo adekvatnog alata za diskriminaciju N. gonorrhoeae od drugih neisserija, čime su se i oralni G-koki, inače dio saprofitne oralne flore, pogrešno tumačili kao gonokoki. Uzimajući u obzir spomenuti orožnjeni epitel i pridružujući mu protektivne antibakterijske učinke sline, malo je vjerojatno da bi gonokok preživio tako izazovne uvjete i uzrokovao infekciju. I zato možemo zaključiti da gonokokni stomatitis ne postoji kao dijagnoza. N. gonorrhoeae može se, doduše, izolirati iz farinksa. Cilindrični specijalizirani epitel faringealne sluznice nježniji je i osjetljiviji od onoga na oralnoj, na njemu nema sline, pa se može očekivati da gonokok na tom mjestu ima veću mogućnost preživljavanja i uzrokovanja infekcije. U literaturi sintagma faringealna gonoreja nije odviše selektivana, tj. njome se opisuju sve situacije u kojima je moguće izolirati N. gonorrhoeae iz farinksa, bez obzira na to radi li se o faringealnim simptomima ili ne. Ključno je pitanje je li ovdje riječ o kratkotrajnoj kolonizaciji nakon oralnoga spolnog čina, ili o pravoj trajnijoj infekciji. Jer vrlo je vjerojatno da puki nalaz N. gonorrhoeae nije dokaz bolesti, nego je riječ o kratkoročnoj kolonizaciji zbog orogenitalnog kontakta. Jer, uzročnik je ipak znatno bolje prilagođen urogenitalnom i analnom epitelu. A da bismo shvatili logiku događaja, moglo bi nam pomoći nekoliko novijih studija o toj temi. Manavi i suradnici navode tek da u manje od četvrtine svih slučajeva faringealna gonoreja nije udružena s uretralnom i/ili analnom. U jednoj novijoj studiji ističe se mogućnost zaraze iz usta na penis, posebice ako je riječ o receptivnim profesionalnim seksualnim djelatnicama. Iz navedenoga bismo mogli zaključiti da je gonokokni faringitis realnost. No tu je riječ o prostitutkama čija specifična aktivnost može dovoditi do čestih ponovnih kolonizacija N. gonorrhoeae na epitelu farinksa, pa je i česta mogućnost prijenosa novom kupcu usluge. Rezultat istraživanja zato ne dokazuje da nije moguć koncept prema kojemu je nalaz N. gonorrhoeae privremeni događaj kolonizacije koji traje nekoliko dana, a ne trajnija infekcija. U sljedećoj studiji ističe se da je u Izraelu devet posto prostitutki imalo pozitivan bris na N. gonorrhoeae, a samo 60 posto koristilo se zaštitom pri oralnom seksu. Veliku pomoć u zaključivanju u ovoj tematici pruža nam jedna studija objavljena davne 1973. čija logika upućuje na zdrav razum. U tom istraživanju Wiesnera i suradnika, objavljenom u časopisu New England Journal of Medicine, navodi se da je kod 5,6 posto ispitanika iz velike skupine osoba sa SPB-om bilo moguće izolirati N. gonorrhoeae iz farinksa (14). Ali, ono što je bitno jest da autori navode da su simptomi faringitisa bili u korelaciji s felacijom, ali ne i u korelaciji s faringealnom gonokonom infekcijom. Pritom ističu da je prisutnost N. gonorrhoeae u 80 posto slučajeva bila asimptomatska. Naime, prema njihovu mišljenu, sama felacija Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

141

uzrokovala je simptome zbog traumatizacije sluznice jer nakon kunilingusa nema pozitivnog nalaza N. gonorrhoeae. Stoga bismo mogli reći da gonokokni faringitis možda postoji i da se nezaštićenom felacijom infekcija može prenijeti s jednog sudionika na drugoga (dokazano: iz farinksa prostitutke na penis klijenta, ako je prostitutka nedavno inficirana/kolonizirana). No pretpostavlja se da će kolonizirana N. gonorrhoeae ipak nestati iz farinksa za dva do tri mjeseca, a nije dokazano da bi se poslije toga mogla prenijeti genito-oralno. Ipak, kako bi petorim ispitanicima u Wiesnerovoj studiji ulaz N. gonorrhoeae mogao biti pripisan jedino orofarngealnoj porti, ta nam činjenica ostaje kao mogući put razvoja sistemske infekcije. Nije zabilježen ni jedan slučaj profesionalne infekcije stomatologa gonorejom. Ako se poštuju standardne zaštitne mjere, profesionalni rizik od zaraze nije vjerojatan. Sifilis S obzirom na to da je dobro poznata mogućnost prijenosa sifilisa i oralno-genitalnim kontaktom, ta nam je spolno prenosiva bolest profesionalno zanimljiva. Sam uzročnik – T. pallidum, vrlo je infektivan te se prijenos tijekom jednoga spolnog čina procjenjuje na 30 do 50 posto. U usnoj šupljini mogu se naći lezije primarnog sifilisa, ako se dogodila genito-oralna transmisija, ali i lezije sekundarnoga i tercijarnoga stadija, bez obzira na smjer transmisije, tj. uključujući genito-genitalni prijenos. Kliničku dijagnostiku u tim bi slučajevima mogao kvalitetno obaviti jedino vrlo iskusan specijalist oralne medicine. Riječ je o kroničnoj sustavnoj spolno prenosivoj bolesti koja se razvija u nekoliko stadija, a između njih postoji vrijeme kliničke remisije. Otkako je uveden penicilin, incidencija je značajno smanjena. Primjerice, godišnja incidencija bolesti u Hrvatskoj je s oko 600 registriranih slučajeva u 70-ih godinama, smanjena na današnjih pedesetak, što ipak upućuje na blagi porast posljednjih godina. Primarni sifilis Tamo gdje T. pallidum ulazi u organizam nastaje ulcus durum (tvrdi vrijed). Usna šupljina drugo je najčešće mjesto gdje se pojavljuje ulcus durum, odmah nakon genitalija zbog genito-oralnog puta prijenosa. Ulkus nastaje tri do četiri tjedna nakon ekspozicije, ali raspon varira od 10 do 90 dana. Klinički se može manifestirati kao blago uzdignuta, ulcerirana čvrsta lezija uglavnom okruglih rubova, s izdignutim induriranim rubovima, prekrivena sivkastom pseudomembranom. Takvoj leziji prethodi papula. Promjerom može varirati od pet milimetara do nekoliko centimetara. Nije bolna, osim u slučaju sekundarne infekcije. Sadržava mnoštvo spiroheta i ima veliki zarazni potencijal. Promjena je najčešće jedna, ali može ih biti i nekoliko. U literaturi se opisuju lokalizacija na usnicama, mekom nepcu, jeziku, sluznici obraza, zubnom mesu te u faringealnim i u tonzilarnim predjelima. Promjenu prati regionalna limfadenopatija.

142

Spolno prenosive bolesti

S obzirom na to da oralni ulcus durum traje samo desetak dana (za razliku od genitalnog koji može trajati znatno dulje: više od tri, pa čak i do šest tjedana) i zacjeljuje bez ožiljka, te da u Hrvatskoj, kako smo naveli, imamo tek 50-ak slučajeva godišnje i da se ulcus durum ne pojavljuje kod svih zaraženih u primarnom stadiju, može se pretpostaviti da će rijetko koji stomatolog, pa čak i specijalist oralne medicine, u svojem radnom vijeku uočiti ulcus durum u ustima. Zato danas oralni nalaz primarnog sifilisa pripada krajnje raritetnoj kazuistici i ne bi bilo korektno tvrditi da ima praktično dijagnostičko značenje u stomatološkoj praksi. Dijagnostičke dileme u slučaju primarnog sifilisa Standardne dijagnostičke postupke opisuju drugi izvori, a u ovom tekstu obrađuju se isključivo specifične dileme u slučaju primarnog sifilisa stečenog oralno-genitalnim kontaktom. Ako se sumnja na oralni ulcus durum, tj. na primarni sifilis bez kliničkog nalaza na spolovilu, moramo biti svjesni da serološki test katkad pokazuje lažno negativan nalaz. Postoji tzv. period prozora koji traje dva do četiri tjedna od infekcije do serokonverzije. U tom razdoblju često još nema dovoljne količine protutijela (IgM i /ili IgG). S obzirom na uglavnom negativan nalaz seroloških testova u tom periodu, oralni ulcus durum svakako je dijagnostički problem. Tada anamnestički podatak o rizičnom spolnom odnosu može biti vrlo važan za postavljanje radne dijagnoze. Tijekom tog razdoblja ni mikroskopiranje u tamnom polju nije dijagnostički značajno zbog mnogobrojnih drugih komenzalnih treponema koje su normalan nalaz oralne flore. I zato je nalaz često mogao biti lažno pozitivan. Od direktnih dijagnostičkih tehnika sada imamo na raspolaganju fluoresceinom obilježeno mikroskopiranje antitreponemskih monoklonskih protutijela, ili korištenje PCR-tehnike kojom se dokazuju specifični geni T. pallidum. Sekundarni sifilis Lezije sekundarnog sifilisa mogu biti jako različite i mogu nalikovati na mnoge druge kožne bolesti. I zato se u povijesno-medicinskim zapisima sekundarni sifilis opisuje kao veliki simulator. Uz opće simptome (groznica, generalizirana limfadenopatija, malaksalost, glavobolja, artralgije), u obzir dolaze sve eflorescencije – od makulo-papularnog kožnog osipa do palmoplantarnih erupcija s eksfolijacijom te djelomična alopecija. Osip se opisuje kao pleomorfan i nije ga teško zamijeniti s psorijazom, alergijom ili virusnom infekcijom. Bulozne promjene u sifilisu se ne očekuju. Vjerojatnije je da ćemo uočiti oralne promjene sekundarnog sifilisa nego oralni ulcus durum primarnoga, ali to još uvijek smatramo vrlo rijetkim. Iako češće od primarnoga, informacije o izgledu uglavnom potječu iz starijih prikaza slučajeva ili starijih fotografija u atlasima (čak i crno bijelih fotografija) i gotovo nije vjerojatno da će se hrvatski stomatolog susresti s takvim promjenama. Ako ih prati i kožni osip, klinička sumnja je opravdana, a tada će serološki testovi potvrditi konačnu dijagnozu. Oralne lezije u sklopu sifilisa su mukozni plak (franc. Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

143

plaque muqueouse), široki kondilomi (grč./lat. condylomata lata) i fisurirana papula (engl. split papule). Važno je znati da je moguće inficirati se i slinom osoba sa sekundarnim sifilisom. Mukozni plak je sluznični analog makulopapularnog osipa koji se pojavljuje na koži. Karakteriziraju ga plitke erozivne promjene prekrivene bjelkasto-sivkastim pseudomembranama. Lezije se opisuju kao blago uzdignute i okružene eritematoznom podlogom. Može nastati bilo gdje u usnoj šupljini: na jeziku, usnicama, obraznoj sluznici, nepcu i distalnim dijelovima, ali na gingivi nije opisan. Na jeziku je lezija na početku blago izdignuta od okružja, da bi poslije nastala atrofija filiformnih papila, što se vidi kao jasno ograničeno područje. Na nepcu se opisuje ulceracija nalik na trag puža (engl. snail-track ulcers), a nastaje konfluiranjem mukoznih plakova. Lezija je uglavnom bezbolna, ali može biti umjereno osjetljiva. U slučaju manje traumatizacije, površinski krvari. Osim toga je visokoinfektivna. Te se promjene iznimno rijetko točno dijagnosticiraju tijekom prvog posjeta liječniku. Uglavnom se pogrešno sumnja na druge infektivne uzročnike ili na reakcije preosjetljivosti (npr. herpetične lezije u cijeljenju, nekrotični ulcerativni stomatitis, erythema multiforme u cijeljenju). Condyloma latum sivkasta je, plosnata, vlažna i vrlo velika papula koja katkad konfluira u plakove. Pojavljuje se u ustima, na vulvi, anusu, skrotumu i aksili. Promjene su uglavnom bezbolne. Katkad se navedena promjena pojavi u kutu usana i tada se na temelju izgleda naziva fisurirana papula (engl. split papule). Zbog lokalizacije na komisuri usana, odvaja se dio na gornjoj usnici od dijela na donjoj, odnosno nastaje centralna fisura koja odvaja dva dijela, od čega joj i potječe ime. Klinički je lako možemo zamijeniti s angularnim heilitisom. Tercijarni sifilis Osim uočenog porasta tercijarnog sifilisa kod osoba zaraženih HIV-om, što je velik epidemiološki problem u homoseksualnim zajednicama i u prostituciji, danas se, zahvaljujući liječenju, taj oblik sifilisa gotovo i ne pojavljuje. Povezanost sifilisa i HIV-a je dvoznačna. Osobe s HIV-om imaju drastičniji klinički tijek sifilisa i stoga je vjerojatnije da će se kod njih razviti i tercijalni oblik te bolesti. Kako klinička manifestacija sifilisa ovisi o imunosnom statusu, zaraženi T. pallidumom i HIV-om pokazuju iznimno tešku kliničku sliku sifilisa, ali s vrlo usporenim razvojem serološkog odgovora na sifilis. Kod tih je osoba uočen rani razvoj sekundarnog i tercijarnog stadija. Druga povezanost HIV-a i sifilisa jest u činjenici da ulceracije (genitalne i oralne) služe kao mjesto lakšeg ulaska HIV-a, povećavajući time mogućnost zaraze. Tipična lezija za taj stadij je gumma. To je kronični destruktivni proces kojem je svojstvena granulomatozna upala. Može se pojaviti bilo gdje u tijelu, pa tako i u usnoj šupljini. Posljedica je reakcije preosjetljivosti na T. pallidum. Danas su

144

Spolno prenosive bolesti

od gumme češći vaskularni problemi (obliterirajući arteritis vasa vasorum aorte) i neurosifilis. Nepce i jezik mjesta su tercijarnog sifilisa u ustima, pa gummata nepca mogu uzrokovati perforaciju koja posljedično dovodi do oronazalne komunikacije. Takvi destruktivni procesi pojavljuju se i u drugim stanjima te diferencijalnodijagnostički moramo misliti o granulomu središnje linije (limfom), Wegenerovu granulomu (vaskulitis) i tuberkulozi. Glossitis interstitialis karakteristična je jezična lezija. Ta prekancerozna lezija nastaje konfluiranjem većeg broja manjih gummata. Kako djelomično zacjeljuju ožiljcima, nastaje tzv. tapecirana površina. U procesu se pojavljuje atrofija papila dorzuma jezika i nastaju bijele hiperkeratotične površine koje klinički imponiraju leukoplakiji. Predisponira nastanku karcinoma na dorzumu jezika, što je vrlo zanimljivo, jer rak gotovo nikada primarno ne nastaje na dorzumu. Klamidijske infekcije Najčešći uzročnik bakterijskih spolno prenosivih infekcija jest C. trachomatis i procjenjuje se da svake godine uzrokuje više od 90 milijuna novih infekcija. U Europi i SAD-u najčešća je spolno prenosiva bolest. U Hrvatskoj je zaraženo čak 7,3 posto mladih spolno aktivnih muškaraca i 5,3 posto žena. Uzrokuje negonokokni i postgonokokni uretritis i klinički zasebnu limfoproliferativnu spolno prenosivu bolest lymphogranuloma venereum. Veliki problem jest to što je nespecifični uretritis često asimptomatski pa se zato ne provodi redovito liječenje, što rezultira kroničnom upalnom bolešću zdjelice, sterilitetom i izvanmaterničnom trudnoćom. Reiterov sindromom (ili bolest), odnosno reaktivni artritis uzrokovan bakterijom C. trachomatis, povezan je i s mogućim oralnim nalazom. Kod manje od jedan posto osoba s nespecifičnim uretritisom pojavljuje se Reiterov sindrom. Njegove su značajke trijas: negonokokni uretritis, artritis i konjunktivitis. Reaktivni artritis opisuje se kao seronegativni sakroileitis ili ankilozirajuća spondiloartropatija. Ostale kliničke osobitosti uključuju promjene na koži i sluznicama, a obuhvaćaju balanitis, palmoplantarni keratitis blenorrhagica (odebljanje kože na dlanovima i tabanima) i oralne promjene. U usnoj šupljini može se uočiti erythema circinatum migrans, tj. ektopični geografski jezik. Inače geografski jezik morfološka je varijacija jezičnog pokrova, a ne bolest. U Reiterovu sindromu pojavljuju se promjene karakterizirane serpiginoznim i cirkularnim područjima u kojima bjeličaste linije zaokružuju eritematozne atrofične areale na sluznici obraza i nepca, umjesto na jezičnom pokrovu. Takve promjene su i na glansu penisa. C. trachomatis može se izolirati u 80 posto slučajeva Reiterova sindroma i zato se smatra glavnim uzročnikom. Stomatološko liječenje bolesnika s Reiterovim sindromom nije rizično u smislu transmisije posredstvom orofaringealnih sekreta. Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

145

Oralne manifestacije virusnih spolno prenosivih bolesti Oralni i genitalni herpes Od ukupno osam poznatih virusa herpesa koji uzrokuju infekciju kod čovjeka (humani virusi herpesa, HHV), za viruse herpes simpleksa HSV-1 i HSV-2 poznat je spolni put prijenosa. No to nije jedini način prijenosa u slučaju HSV-1 i HSV-2. Posebice se HSV-1 uglavnom prenosi oralno-oralnim putem (slinom) i uobičajenim socijalnim kontaktom, a HSV-2 je u ustima posljedica oralno-genitalnog spolnog kontakta. Oba virusa uzrokuju promjene u ustima i na genitalijama, ali su lezije zbog HSV-1 uglavnom blaže i rjeđe recidiviraju, negoli u slučaju HSV-2, bez obzira na to radi li se o ustima ili genitalijama. Ipak, infekcije ispod pojasa u 85 posto slučajeva uzrokuje HSV-2. Infekcija je proširena u općoj populaciji do te mjere da se virus smatra ubikvitarnim. Gotovo 90 posto odrasle populacije ima protutijela, a djeca do pet godina u 20 posto slučajeva. U pubertetu i adolescenciji zarazi se 40 do 60 posto mladih. Zaraza najčešće prolazi kao asimptomatska primarna infekcija. Kod manjeg dijela zaraženih tada se nastaje klinička infekcija praćena oralnim promjenama i općim simptomima. Inkubacija traje oko sedam dana. Oralne promjene vezane za HSV dijele se na primarne (sama infekcija) i rekurentne (reaktivacija virusa koji se nalazi u ganglijima). Primarna infekcija naziva se gingivostomatitis herpetica nakon koje slijedi ozdravljenje ili se razvije latentni – rekurentni oblik. Gingivostomatitis herpetica Opći simptomi primarne infekcije nastaju dan-dva prije erupcija, pri čemu se povisuje tjelesna temperatura, pojavljuju se zimica i tresavica praćene općom slabošću, mučninom, artralgijom, mijalgijom i limfadenopatijom. Oralni nalaz karakterističan je zbog difuznih vezikularnih lezija po cijelim ustima. Vezikule brzo ruptiraju i ostavljaju nakupine malih bolnih erozija koje zatim konfluiraju. Dominira akutni gingivitis s jakim eritemom i edemom. Jezik je obložen jer mu je funkcija smanjena zbog bolova (Slika IV ‒ 1a-d). Dijagnoza na osnovi kliničke slike i anamneze uglavnom je dovoljna iskusnom oralnom patologu. No, takav se nalaz najčešće pogrešno tumači i bolesnici gotovo redovito nepotrebno dobivaju antibiotike širokog spektra, katkad i antimikotike. To nam govori osobno iskustvo, a potvrđuje i literatura. Specijalist oralne patologije mogao bi u takvom slučaju znatno smanjiti nepotrebno ordiniranje antibiotika i antimikotika. Dijagnostičke metode uključuju detekciju antitijela u parnim serumima (uzima se tijekom akutne faze i još šest tjedana, usporedba radi serokonverzije), kultiviranje, imunofluorescenciju viru-

146

Spolno prenosive bolesti

snih antigena te citološke pretrage. Uglavnom, pretrage nemaju terapijsku svrhu jer bolest prođe prije nego što se dobiju rezultati dijagnostičkih pretraga. Nakon infekcije, IgG antitijela ostaju trajno prisutna. Serokonverzija nakon oralne infekcije prevenirat će buduće infekcije (genitalne, keratitis). No serokonverzija nakon infekcije HSV-1 neće prevenirati infekciju virusom HSV-2, iako će simptomi vjerojatno biti blaži nego kod onih bez antitijela na HSV-1. U slučaju imunokompromitiranih osoba mogao bi se primijeniti aciklovir peroralno, a imunokompetentnima ordiniraju se isključivo analgetici i antipiretici. Bolest je samolimitirajuća i traje desetak dana. U tom je razdoblju najvažnije mirovanje i dobro hidriranje kako bi se spriječile ozbiljnije komplikacije.

Slika IV - 1a-d. Primarni herpetični gingivostomatitis. Vidi se zahvaćenost gingive i sluznica tvrdog nepca i dorzuma jezika. Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

147

Rekurentne HSV-infekcije usta Kod 15 do 25 posto populacije koja se zarazi HSV-om može se pojaviti rekurentni oblik herpesa. Tada se zbog djelovanja reaktivirajućeg čimbenika (sunčanje, menstruacija, trauma, napor, imunodeficijencija..) reaktivira virus u živcu i počne se brzo umnožavati u epitelu, zahvaćajući kožu i sluznice svojeg inervacijskog područja. U slučaju usne šupljine riječ je o trigeminalnim ganglijima, a u slučaju reaktivacije genitalnog herpesa o virusima iz sakralnih ganglija. Tada se pojavljuju vezikule i ulceracije na penisu, vulvi, anusu i perineumu. Vezano za usnu šupljinu, ako je lezija ekstraoralna, pojavljuje se herpes labialis. No ako se pojavio intraoralno, tada isključivo nastaje na mastikatornoj sluznici (keratiniziranoj sluznici, tj. onoj pod kojom se nalazi periost), i to kao herpes gingivae ili herpes palati duri. Lezije se najčešće pojavljuju jednostrano. U svim slučajevima riječ je o sitnim erozijama nastalima rupturom vezikula (Slike IV ‒ 2 i IV ‒ 3). Dok je u ustima vlažno one su pokrivene pseudomembranama, a na vermiliokutanoj granici usnica prisutne su kruste. Lezije su visokoinfektivne pa stomatološko liječenje može završiti prijenosom zaraze, a herpetične zanoktice bile su prije ere rukavica česta profesionalna infekcija među stomatolozima. Analogno, insertivni oralni seks s osobom koja ima aktivan rekurentni oralni herpes, rezultirat će genitalnom infekcijom kod partnera bez prethodne serokonverzije. U liječenju je potrebno ili na vrijeme aplicirati topikalni aciklovir ili suzbiti sekundarnu infekciju, te uključiti lokalnu analgeziju.

Slika IV - 2. Intraoralna reaktivacija herpesa: Herpes gingivae. Vide se erozije nastale rupturiranjem vezikula. Lezije su strogo ograničene na mastikatornu sluznicu.

148

Spolno prenosive bolesti

Slika IV - 3. Intraoralna reaktivacija herpesa: Herpes palati duri. Vide se erozije nastale rupturiranjem vezikula. Kao i u slučaju herpesa gingive, i ovdje su lezije su uvijek ograničene na mastikatornu sluznicu i ne šire se na oblažuću.

Oralni, kao i genitalni herpes, po rupturi vezikula također ostavlja ulcerirano tkivo. To bi mogla biti dijagnostička dilema s ulcus durumom usne, posebice ako postoji anamnestički podatak o nedavnom rizičnom oralno-genitalnom kontaktu. Diferencijalnodijagnostički oralni i genitalni herpes razlikuju se od sifilitičnoga ulcus duruma po tome što znatno jače boli, kraće traje i često je praćen povišenom tjelesnom temperaturom, ali ponajviše zato što je rekurentne prirode. Oralne lezije povezane s humanim papilomavirusom Humani papilomavirus (HPV) iznimno je infektivan i sveprisutan. Vrlo je proširen u općoj populaciji već od prvih dana života. Virus ima visoku specifičnost za ciljna tkiva, dominantno je prisutan na sluznicama i koži. Tako su i oralne sluznice ciljno tkivo HPV-a i infekcije. Na oralnoj sluznici može biti prisutan ne uzrokujući kliničke promjene, ali može potaknuti različite benigne, a možda i maligne tvorbe. Kao i na ostalim epitelnim tkivima, humani papiloma virusi mogu inducirati hiperplastične papilomatozne i verukozne lezije pločastog epitela oralnih sluznica i perioralne kože. Oralni papilom benigni je tumor sluznice, uglavnom uzrokovan genotipovima HPV 6 i HPV 11, a vjerojatno i HPV 2 i HPV 16. Ako je lokalizacija lezija keratinizirana površina usnica, gingive i nepca, tada izgleda poput bradavice i izražena je pojačana keratinizacija, što leziji daje bijelu boju (Slika IV ‒ 4). Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

149

Slika IV - 4. Oralni papilom dna usne šupljine. Pincetom je naglašena petelkasta baza.

Slika IV - 5. Slabije keratinitirani papilom koji nalikuje fibromu.

150

Spolno prenosive bolesti

Na nekeratiniziranoj sluznici (npr. obrazne sluznice) lezije su mekše i crvenije te ih je klinički gotovo nemoguće razlikovati od fibrozne hiperplazije. Na manjem povećanju lezije može se uočiti razgranata struktura nalik na cvjetaču (Slika IV-5). Histološki nalaz oralnog papiloma pokazuje tanke prstaste projekcije s centralnom vezivno-vaskularnom jezgrom pokrivenom hiperkeratotičnim i akantotičnim epitelom. Oralni condyloma acuminatum zapravo je ista lezija, ali sa širokom, a ne peteljkastnom bazom, a diferencijacija jedne od druge uglavnom je akademska. Iako su sve oralne lezije povezane s HPV-om najvjerojatnije zarazne, anamnestički se najčešće ne nalazi podatak o prethodnom kontaktu s drugom zaraženom osobom, osim u slučaju recidiva oralnih bradavica povezanih sa spolnim kontaktom kojima onda dajemo naziv condyloma acuminatum. Incidencija oralnih šiljastih kondiloma i simultana pojava s genitalnim kondilomima nije poznata, ali je vjerojatno češća negoli se opisuje u literaturi. Često je i posljedica orogenitalnog spolnog čina. Virus je izrazito zarazan pa se vjerojatnost infekcije jednim spolnim činom procjenjuje na oko 70 posto. Oralna verruca vulgaris (Slika IV-6) lezija je koju uzrokuju genotipovi 1, 2, 4, 7 i 57, od toga se 2 i 4 najčešće povezuju s kožnim verukama. Najčešće se vidi kod djece zbog autoinokulacije kožnim bradavicama s ruku. Histološki, struktura je vrlo slična papilomu, ali tu su u površinskim dijelovima spinoznog sloja prisutne tipične velike svjetle stanice s piknotičnom jezgrom i nakupinom keratohijalina, tj. koilocita. Koilocitoza se smatra citopatološkim efektom HPV-a.

Slika IV - 6. Oralna verruca vulgaris na mekom nepcu. Uočavaju se “krznoliki” hiperkeratotični izdanci. Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

151

Fokalna epitelijalna hiperplazija (Heckova bolest) rijetka je oralna lezija s mnogobrojnim mekanim oštro ograničenim niskim i mekanim papulama rasprostranjenima po cijeloj oralnoj sluznici. Endemski je rasprostranjena među Eskimima i južnoameričkim Indijancima (Slika IV-7). Gotovo ekskluzivno se povezuje s HPV-genotipovima 13 i 32 (u 90 % slučajeva) i potpuno je benigna.

Slika IV - 7. Heckova bolest. Uočavaju se multiple lezije koje su manje izbočene od ostalih lezija povezanih s HPV-om.

Potrebno je poznavati barem djeliće mozaika o prirodi HPV-a, da bi se uopće moglo jasno definirati što je njegova kolonizacija, a što infekcija. Prisutnost HPV-a dokazana PCR-dijagnostikom oralnoga obriska ili ispirka nije isto što i nalaz episomalnog DNK u uzorku tkiva, a kamoli integriranog virusnog DNK. Nažalost, nepoznanicâ je ovdje iznimno mnogo. Do koje mjere je HPV ubikvitaran i nemoguće se zaštititi od njega, govori podatak iz finske studije. HPV se na oralnoj sluznici i na genitalijama nastanjuje već sedam dana poslije rođenja. Tijekom prve tri godine života, oralni HPV ima 42 posto djece, a samo u 10 posto perzistira i nakon tog razdoblja. Kod iste djece genitalni nalaz HPV-a prisutan je kod njih 36 posto, a na kraju promatranog razdoblja perzistira u 1,5 posto slučajeva. Taj nam epidemiološki podatak pokazuje da je čovjek uobičajen rezervoar HPV-a.

152

Spolno prenosive bolesti

Zanimljivo je procijeniti ima li genitalni HPV veze s oralnim kod iste osobe, odnosno radi li se o potpuno zasebnim događajima. Podudaranost HPV-genotipova oralnoga i genitalnog nalaza kod talijanskih žena iznosila je samo 21 posto, što nije bilo statistički značajno. Tek je metaanalizom više od tisuću sudionica dobivena genotipska podudarnost od 27 posto, što se pokazalo statistički značajnim. Rezultat se može protumačiti tako da oralni i genitalni HPV koegzistiraju neovisno. HIV Oralne lezije povezane s HIV-om dobro su definirane i prikazane su u tablici IV 1. Tu je uglavnom riječ o oportunističkim infekcijama koje nastaju kao posljedica pada stanične imunosti tijekom progresije HIV-bolesti. Suprotno tomu, porast lezija povezanih HPV-om jest, paradoksalno, pokazatelj imunorekonstitucije, tj. povoljnog tijeka liječenja. Etiologija linearnog gingivnog eritema ostaje nepoznanica. Uz dobro definirane oralne promjene u sklopu HIV-a, važno je istaknuti značenje oralno-genitalnog odnosa u transmisiji HIV-infekcije. Dok se kondom etablirao kao zaštitno sredstvo pri vaginalnom i analnom snošaju, za oralni seks to nije slučaj. Poljupcem se HIV ne prenosi i zna se o zaštitnim mehanizmima sline koji

Tablica IV – 1. Klasifikacija oralnih lezija povezanih s HIV-om (47) Skupina 1: lezije čvrsto povezane s HIV-infekcijom • Candidosis – Erythematosa – Pseudomembranacea • Leukoplakia villosa (Vlasasta leukoplakija) • Kaposijev sarkom • Non-Hodgkin lymphoma • Parodontne bolesti – linearni gingivni eritem – nekrotizirajući gingivitis – nekrotizirajući parodontitis

Skupina 2: lezije slabije povezane s HIV-infekcijom • Bakterijske infekcije – Mycobacterium avium-intracellulare – mycobacterium tuberculosis • Melanotične hiperpigmentacije • Nekrorotizrajući (ulcerative) stomatitis • Bolesti žlijezda slinovnica – suha usta zbog smanjenog protoka sline – unilateralno ili bilateralno otjecanje velikih žlijezda slinovnica • Trombocitopenična purpura • Nespecifične ulceracije • Virusne infekcije – Herpes simplex virus – Humani papilomavirus • Condyloma acuminatum • Fokalna epitelijalna hiperplazija • Verruca vulgaris – Varicella zoster virus • Herpes zoster • Varicella

Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

Skupina 3: lezije uočene kod HIV-infekcije • Bakterijske infekcije – Actinomyces israelii – Escherichia coli – Klebsiella pneumoniae • Bolest mačjeg ogreba • Reakcije na lijekove – ulcerativne – Erythema multiforme – lihenoidne – toksična epidermoliza • Epitelioidna (bacilarna) angiomatoza • Gljivične infekcije koje nisu kandida – Cryptococcus neoformans – Geotrichium candium – Histoplasma capsulatum – Mucoraceae – Aspergillus flavus • Neurološki poremećaji – paraliza n. facijalisa – trigeminalna neuralgija • Virusne infekcije – CMV – Molluscum contagiosum

153

inaktiviraju virus. Zato smo vrlo ležerni kad razmišljamo o sigurnosti oralnoga kontakta u kontekstu HIV-a. Činjenica je da je mogućnost prijenosa HIV-a oralno-genitalnim odnosom manja negoli analno i vaginalno, ali je ipak realna. Nije čak toliko mala da bi bila zanemariva. Prema objavljenim studijama, procjenjuje se da je za osam posto zaraze odgovoran receptivni oralni seks. Kod tih je ljudi bio prisutan i neki oblik oralne infekcije, što je povećalo vjerojatnost prijenosa HIV-a. Identificirani su rizični čimbenici genito-oralne transmisije HIV-a: receptivni oralni odnos s ejakulacijom, visoki titar virusa i oštećenje integriteta oralne sluznice. Slina sadržava elemente koji inaktiviraju HIV (sekretorni leukocitni proteazni inhibitor, trombospondin), no njih nadjača volumen virusa u spermi osobe s visokim virusnim opterećenjem. Iako je ta povezanost etablirana u slučaju receptivnoga oralnog seksa, mora se napomenuti da postoje i slučajevi prijenosa na insertivnog partnera tijekom felacija te rijetki slučajevi kada se sumnja na prijenos pri kunilingusu i anilingusu. U nekim od slučajeva opisuju se i upalne bolesti i lezije oralne sluznice uzrokovane traumom ili infekcijom. Na slikama IV-8 se nalaze nepčane lezije Kaposijevog sarkoma u bolesnika kojem je dijagnostika za HIV indicirana zbog tipičnih oralnih promjena. Na slikama i IV-8a se vidi nepce istog bolesnika nakon provedenog liječenja antineoplasticima. Došlo je do potone remisije Kaposijevog sarkoma.

Slika IV - 8. Kaposijev sarkom u bolesnika koji nije bio svjestan svog pozitivnog HIV statusa. U ovom je slučaju autor teksta dijagnosticirao HIV zahvaljujući oralnom nalazu. Slika IV - 8a,b Kaposijev sarkom u bolesnika koji nije bio svjestan svog pozitivnog HIV statusa. U ovom je slučaju autor teksta dijagnosticirao HIV zahvaljujući oralnom nalazu.

154

Spolno prenosive bolesti

Slika IV - 9a,b Isti pacijent, nakon provedenog liječenja. Lezije Kaposijevog sarkoma su se u potpunosti povukle.

Oralne manifestacije gljivičnih spolno prenosivih bolesti Candida albicans Gljivica roda Candida, najčešće vrsta albicans, komenzalni je stanovnik usne šupljine, ali i genitalne i analne sluznice. U usnoj šupljini oko 50 posto ljudi ima gljivicu Candida albicans. U određenim povoljnim uvjetima (u slučaju promijenjenog imunosnog odgovora domaćina ili promijenjenih lokalnih uvjeta) može prijeći u patogeni mikroorganizam i uzrokovati klinički vidljivu infekciju. U usnoj šupljini najčešće se manifestira kao eritematozna kandidijaza koju karakterizira crvenilo sluznice i depapilacija jezika (Slika IV-9). Iako najtipičnije, ali nešto rjeđe, pojavljuje se pseudomembranozna kandidijaza s bijelim naslagama koje je moguće ukloniti s površine, a sastoje se od kolonija kvasnica, produkata njihova metabolizma, epitelnog detritusa i leukocita (Slika IV-10). U ustima se pojavljuje i kronična hiperplastična kandidijaza s hiperkeratotičnim epitelom karakteristično lociranim na obraznoj sluznici iza kuta usnica, tj. retrokomisuralno. U liječenju se ordiniraju antimikotici, no puno je važnije otkriti predisponirajući čimbenik koji uzrokuje razvoj parazitskog odnosa jednog komenzala prema domaćinu (imunodeficijencija, nedostatak sline, metabolička bolest, opetovana reinfekcija, antibiotici). Dok standardni genito-genitalni spolni odnos ovdje nije od velikog značenja, oralno-vaginalni spolni može biti uzrokom razvoja recidivirajuće vulvovaginalne kandidijaze. To se objašnjava dvama mehanizmima: jedan je infekcija iz usta oralnog partnera, a drugi je prisutnost sline koja pri kunilingusu mijenja lokalne uvjete u vulvi i vagini. Dok prvi način nije potrebno pobliže objašnjavati jer se Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

155

Slika IV - 9. Eritematozna kandidijaza. UoÄ?ava se gubitak filiformnih papila.

Slika IV - 10. Pseudomembranozna kandidijaza.

156

Spolno prenosive bolesti

čini logičnim, za drugi je važno istaknuti da antimikrobni učinci sline koji inače u ustima kontroliraju razinu bakterija (tiocijanati, lizozim, laktoferin) u ovom slučaju poremete vaginalnu oralnu floru nenaviknutu na te sustave, pritom omogućujući pojačani razvoj gljivica na račun suprimiranih bakterija. U istraživanjima se navodi da kunilingus predisponira rekurentnu vaginalnu kandidijazu, ali ne razvoj vaginalne kandidijaze uopće, što upućuje da je češće riječ o patološkoj reaktivaciji postojeće gljivice zbog prisutnosti sline, nego o novoj infekciji prenesenoj iz usta oralnog partnera. Kandidalni balanopostitis znatno je rjeđi od vulvovaginitisa i smatra se spolno prenosivom bolešću. Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti relativno su rijetke. U maloj zemlji poput Hrvatske oralne lezije, kao posljedica spolnog kontakta, rijetko se vide čak i u specijalističkoj praksi. Zbog toga bi stomatolog trebao primarno preuzeti zadaću zagovaratelja zdravoga spolnog ponašanja i edukatora o rizicima genitalno-oralnog prijenosa zaraze jer teško da će često viđati i dijagnosticirati oralne spolne bolesti. Takva zadaća značila bi promjenu tradicionalnog djelovanja stomatologa, na što vjerojatno još ni stomatolog ni njegov pacijent nisu spremni, što zbog kulturuloških razloga, a što zbog tradicionalne percepcije struke. Za stomatologe je to još uvijek teška tema razgovora s pacijentima. Danas stomatolozi nisu educirani kako treba razgovarati o rizicima oralnog seksa. Za pravilan pristup takvoj tematici i za pravilno vođenje razgovora trebala bi ipak postojati određena dodatna izobrazba, vjerojatno tečajevi trajne edukacije. Dok se svi stomatolozi ne uključe u takve aktivnosti i ne počnu rutinski bilježiti za svoje pacijente podatke o spolno prenosivim bolestima, za opisanu kazuistiku ostaje bitan specijalist oralne medicine koji kao dio multidsciplinarnog tima, zajedno s infektologom, dermatovenerologom, urologom i mikrobiologom, djeluje na suzbijanju spolno prenosivih bolesti.

Oralne manifestacije spolno prenosivih bolesti

157

Literatura Alajbeg, I. Usta i spolno prenosive bolesti. MEDICUS. 2012;21(1):123-34. Alajbeg, I. Humani papiloma virusi i oralne bolesti. Medix 2005; 58: 99-101.

DILlon, B., Hecht, F.M., Swanson, M et al. Primary HIV infection associated with oral transmission: the Options Project UCSF. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, San Francisco, 2000 (abstract 473).

Alajbeg, I., Alajbeg, Ž.I. Oralne lezije povezane s humanim papiloma virusom. Medix 2003; 50:122-3.

Eccelston, K. Collins, L., Higgins, S.P. Primary syphilis. Int J STD AIDS. 2008;19(3):145–51.

Akkinepaliiy, S., Douglass, E., Moreno, A. Tricuspid valve gonococcal endocarditis: fourth case report. Int J Infect Dis. 2010;14 Suppl 3:e196-7.

Egglestone, S.I., Turner, A.J.L. Serological diagnosis of syphilis. Commun Dis Public Health. 2000;3:158–62

Anonimous. Classification and diagnostic criteria for oral lesions in HIV infection. EC-Clearinghouse on Oral Problems Related to HIV Infection and WHO Collaborating Centre on Oral Manifestations of the Immunodeficiency Virus. J Oral Pathol Med. 1993;22(7):289-91. Brightman, V.J. Sexually transmitted and bloodborne infections. In: LYNCH, M.A., BRIGHTMAN, V.J., GREENBERG, M.S. Eds. Burket’s Oral Medicine - diagnosis and treatment, 9th Ed. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1994, p. 629-725.

Edwards, S., Carne C. Oral sex and the transmission of non-viral STIs. Sex Transm Inf. 1998;74:95–100. Edwards, S., Carne, C. Oral sex and the transmission of viral STIs. Sex Transm Infect. 1998;74(1):6-10. Frazer, A.D., Menton, J. Gonococcal stomatitis. Br Med J. 1931;1(3675):1020-2. French, P., Gomberg, M., Janier, M, et al. 2008 European Guidelines on the Management of Syphilis. Int J STD AIDS. 2009;20(5):300-9.

Bruce, A.J., Rogers, R.S. 3rd. Oral manifestations of sexually transmitted diseases. Clin Dermatol. 2004;22(6):520-7.

Grulich, A.E., Prestage, G. Oral sex as a risk factor for HIV: a review of Australian data. HIV/AIDS and Related Diseases Social Research Conference, Sydney, May 2000.

Barret, A.W., Villarroel Dorremo, M., Hodgson, T.A. et al. The histopathology of syphilis of the oral mucosa.J Oral Pathol Med. 2004;33(5):286-91.

HZJZ. Syphilis u Hrvatskoj. Cited: 2012, Jan 29. Available from: http://www.hzjz.hr/epidemiologija/syphilis.htm.

Buffet, M., Grange, P., Gerhardt, P et al. Diagnosing Treponema pallidum in Secondary Syphilis by PCR and Immunohistochemistry. J Invest Dermatol. 2007;127:2345-50.

Hawkins, D.A. Oral sex and HIV transmission Sex Transm Infect. 2001;77:307-8.

Božičević I., Grgić, I., Židovec-Lepej, S et al. Urinebased testing for Chlamydia trachomatis among young adults in a population-based survey in Croatia: feasibility and prevalence. BMC Public Health. 2011;11:230-6. Carlesimo, M., Palese, E., Mari, E., et al. Isolated oral erosions: An unusual manifestation of secondary syphilis. Dermatol Online J. 2008;14:23. Cekić-Arambašin A, i suautori. Oralna medicina. Školska knjiga, Zagreb, 2005. Chudomirova, K., Abadijeva, T.S., Yankova, R. Clinical tetrad of arthritis, urethritis, conjunctivitis, and mucocutaneous lesions (HLA-B27-associated spondyloarthropathy, Reiter syndrome): report of a case. Dermatol Online J. 2008;14:4. Dan, M., Poch, F., Amitai, Z., Gefen, D., Shohat, T. Pharyngeal Gonorrhea in female sex workers: Response to a single 2-g dose of azithromycin. Sex Transm Dis. 2006;33(8):512-5. Department of health. Report of a Working Group of the UK Chief Medical Officers’ Expert Advisory Group on AIDS. Review of the evidence on the risk of HIV transmission associated with oral sex. June 2000.

158

Jones, C.A. Vertical transmission of genital herpes: prevention and treatment options. Drugs. 2009;69(4):421-34

Manavi, K., Zafar, F., Shahid, H. Oropharyngeal gonorrhoea: rate of co-infection with sexually transmitted infection, antibiotic susceptibility and treatment outcome. Int J STD AIDS. 2010;21(2):138-40. Marinović, B., Lipozenčić, J., Lakoš-Jukić, I. Sifilis danas. MEDICUS. 2009; 18(1):100-7. Mcwhinner, P. H., Mcintyre, P. Use of antibiotics and antifungal agents in herpetic gingivostomatitis. Br J Gen Pract 1991;41:168. Mor, Z., Gefen, D., Linhart, Y., Amitai, Z.S., Dan, M., Shohat, T. The contribution of oral sex to male urethral Neisseria gonorrhoeae infections in Tel-Aviv district, Israel. Int J STD AIDS. 2011;22(5):251-5. Mullooly, C., Higginis, S.P. Secondary syphilis: the classical triad of skin rash, mucosal ulceration and lymphadenopathy. Int J STD AIDS. 2010;21: 537-45. Rintala, M.A., Grenmann, S.E., Jarvenkyla, M.E., Syrjanen, K.J., Syrjanen S.M. High-Risk Types of Human Papillomavirus (HPV) DNA in Oral and Genital Mucosa of Infants during Their First 3 Years of Life: Experience from the Finnish HPV Family Study. Clin Infect Dis 2005;41:1728-33. Rompalo, A.M., Cannon, R.O., Quinn, T.C., Hook, E.W. III. The association of biologic false positive serologic test results for syphilis with HIV positive infection. J Infect Dis. 1992;165:1124. Scott, C. M., Flint, S.R. Oral syphilis--re-emergence of an old disease with oral manifestations. Int J Oral Maxillofac Surg. 2005;34(1):58-63. Schneider, J.M., Matthews, J.H., Graham, B.S. Reiter’s syndrome. Cutis. 2003;71:198-200.

Kohn, S.R., Shaffer, J.F., Chomenko, A.G. Primary gonococcal stomatitis. JAMA. 1972;219(1):86.

Singh, A.E., Romanowski, B. Syphilis: review with emphasis on clinical, epidemiologic and some biologic features. Clin Microb Rev. 1999;12:187-209.

Koga, T., Miyashita, T., Watanabe, T., et al. Reactive arthritis which occurred one year after acute chlamydial urethritis. Intern Med. 2008;47:663-6.

Skerlev, M., Balažin, A. Chlamydia trachomatis Study Group (CTSG) i problematika klamidijskih genitalnih infekcija. MEDICUS. 2009;18(1):25-7.

Kumar, B., Gupta, S., Muralidhar, S. Mucocutaneous manifestations of secondary syphilis in north Indian patients: a changing scenario? J Dermatol. 2001;28(3):137-44.

Škerk, V., Hadjina, G. Chlamydia trachomatis infekcije. Infektol Glasn. 1999;19:17-23.

Lachner, J., Shetty, V., Niederdellmann, H. Gingival ulcer as an initial manifestation of gonococcal stomatitis. Br Dent J. 1987;162(12):461-3. Laskaris, G. Pocket atlas of oral diseases, 2nd ed. Thieme, Stuttgart, 2006, p.64-5.

Trigg, B.G., Kerndt, P.R., Aynalem, G. Sexually transmitted infections and pelvic inflammatory disease in women. Med Clin North Am. 2008;92(5):1083-113, Young, H. Guidelines for serological testing for syphilis. Sex Transm Infect. 2000;76:403–5

Little, J. W. Syphilis: an update. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;100(1):3-9.

World Health Organization. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted infections. Overview and estimates. Geneva: WHO;2001:10-3.

Lopez, A., Delgado, E., Acosta, M., Somacarrera, M. Diagnosis of secondary syphilis due to oral lesions. Oral Dis. 2006;12(S1):10.

Westley, S., Seymour, R., Staines, K. Recurrent intra-oral herpes simplex 1 infection. Dent Update. 2011;38(6):368-70, 372-4.

Leao, J.C., Guerios, L.A., Porter, S.R. Oral manifestations of syphilis. Clinics. 2006;61(2):161-6.

Wiesner, P.J., Tronca, E., Bonin, P., Pedersen, A.H., Holmes, K.K. Clinical Spectrum of Pharyngeal Gonococcal Infection. N Engl J Med. 1973;288(4):181-5.

Spolno prenosive bolesti

SPOLNO PRENOSIVE INFEKCIJE

Višnja Škerk

Iako su spolno prenosive bolesti (SPB) i infekcije (SPI) globalni javnozdravstveni problem, aktualno stanje raširenosti spolno prenosivih bolesti u Hrvatskoj razmjerno je povoljno. Ono se može procijeniti prema podatcima Epidemiološke službe Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo koja prikuplja izvješća o oboljelima od zaraznih bolesti u cijeloj zemlji. Klasične spolno prenosive bolesti potisnute su i rijetke. Infekcija HIV-om i AIDS pod nadzorom su i na niskoj razini učestalosti. Današnji problem i važan stručnoznanstveni izazov u našoj je zemlji određivanje stupnja utjecaja asimptomatskih i oligosimptomatskih SPI-a na kasniji nastanak kroničnih, teških bolesti i posljedica te na daljnje širenje SPI-a i SPB-a u populaciji. S tim u vezi važno je procijeniti kada je i u kojim slučajevima potrebno antimikrobno liječenje. Za razmjerno povoljno stanje sa spolno prenosivim bolestima, treba u Hrvatskoj zahvaliti interdisciplinarnom kvalitetnom radu više medicinskih struka i sustavnim mjerama zdravstvene zaštite te ukupnom pozitivnom humanom stajalištu kad je riječ o toj problematici. Spolno prenosive infekcije globalni su javnozdravstveni problem zbog epidemijske proširenosti, mnogobrojnih komplikacija i trajnih posljedica za zdravlje, te golemih troškova za njihovo otkrivanje, sprječavanje i liječenje. SPI ne mora uvijek potaknuti razvoj spolno prenosive bolesti (SPB), nego može biti asimptomatski i oligosimptomatski. Važno je znati da su asimptomatski i oligosimptomatski SPI, kao i SPB, razlog za moguće trajne posljedice kao što su neplodnost, zdjelična upalna bolest, izvanmaternična trudnoća, karcinom, kongenitalne infekcije, pa čak i smrt, te da su čest uzrok širenju SPI-a u populaciji. Mnogobrojni su uzročnici SPI-a – bakterije, virusi, paraziti, protozoi i gljivice. Prema podatcima Epidemiološke službe Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo, koja prikuplja izvješća o oboljelima od zaraznih bolesti u cijeloj zemlji, stanje sa spolno prenosivim bolestima u Hrvatskoj je povoljno (tablica IV– 2.). To možemo zahvaliti kvalitetnom interdisciplinarnom radu više medicinskih struka i Spolno prenosive infekcije

159

sustavnim mjerama zdravstvene zaštite te ukupnom pozitivnom humanom stajalištu prema toj problematici.(Ponavlja se gotovo ista rečenica kao u gornjem odlomku )

Tablica IV – 2. Spolno prenosive bolesti u Hrvatskoj od 2006. do 2012. godine. Podatci epidemiološke službe HZJZ-a Bolest sifilis gonoreja hepatitis B klamidijska simptomatska infekcija HIV/AIDS

2006. 48 17 148 966 39/18

2007. 31 15 136 374 47/10

2008. 31 10 126 549 52/17

Godina 2009. 35 18 122 463 58/10

2010. 18 20 58 552 39/17

2011. 20 13 56 304 76/22

2012. 28 14 38 304 71/21

Tropske venerične bolesti uključuju ulcus molle (chancroid, soft chancre, meki čankir, vrijed), lymphogranuloma venereum (lymphogranuloma inguinale, Mb. Nicolas-Favre, četvrta spolna bolest) i donovanosis (granuloma venereum, granuloma inguinale). U razvijenim zemljama pojavljuju se sporadično i uspješno liječe, a u Hrvatskoj nisu zabilježene više od deset godina. Gonoreja je zarazna spolna bolest uzrokovana bakterijom N. gonorrhoeae koja uglavnom zahvaća urogenitalne sluznice, a znatno rjeđe i druge organe. U svijetu od gonoreje godišnje oboli 25 milijuna ljudi. Kod 50 posto žena infekcija je asimptomatska. Lijek prvog izbora je ceftriakson (tablica IV – 3). Bolesnici inficirani bakterijom N. gonorrhoeae često su istodobno zaraženi i C. trachomatis, pa se rutinski preporučuje inicijalna terapija djelotvorna za oba uzročnika. Sifilis je kronična zarazna bolest uzrokovana spirohetom Treponema pallidum. Bolest se najčešće prenosi spolnim kontaktom, rjeđe transplacentarno od zaražene majke na plod, a danas iznimno rijetko transfuzijom ili slučajnom inokulacijom. Lijek prvog izbora je penicilin. Ako je osoba preosjetljiva na penicilin preporučuje se desenzibilizacija. Kod trudnica preosjetljivih na penicilin dolazi u obzir azitromicin peroralno 1 x 500 mg /10 dana. Potrebna je istodobna kontrola i liječenje seksualnog partnera (slika IV - 11 i slika IV - 12). Ni jedan SPI ne smije se smatrati izdvojenom problemom jer su česte istodobne infekcije različitim uzročnicima. Lijek koji rabimo u liječenju SPI-a treba zadovoljavati kriterije Svjetske zdravstvene organizacije, a to su: 1. visoka djelotvornost (najmanje 95 % mikrobiološke učinkovitosti), 2. niska cijena,

160

Spolno prenosive bolesti

3. prihvatljiva toksičnost i podnošljivost, 4. mala mogućnost poticanja razvoja rezistencije uzročnika na antimikrobna sredstva, 5. jednokratna primjena, 6. peroralna primjena 7. mogućnost primjene kod trudnica.

PRVI IZBOR CEFTRIAKSON 1 x 250 mg im. + AZITROMICIN 1 x 1,0 g po. ili DOKSICIKLIN 2 x 100 mg po. DRUGI IZBOR CEFIKSIM 1 x 400 mg po. + AZITROMICIN 1 x 1,0 g po. ili DOKSICIKLIN 2 x 100 mg po. TREĆI IZBOR AZITROMICIN 2,0 g po. Istodobno liječenje spolnog partnera

Tablica IV. – 3 Liječenje nekomplicirane gonokokne infekcije uretre, cerviksa i rektuma

Poželjno je da lijek koji se koristi u liječenju SPI-a bude učinkovit pri simptomatskom i asimptomatskom tijeku bolesti, da njegova primjena minimalno utječe na način života bolesnika, da postoji mala mogućnost od slučajnog propuštanja uzimanja lijeka, te da je aktivan na više različitih uzročnika SPI-a. U ovom radu posebno ću opisati genitalni herpes, negonokokni uretritis i cervicitis te prostatitis uzrokovan spolno prenosivim uzročnicima.

Genitalni herpes Genitalni herpes (GH) kronična je doživotna virusna infekcija i jedan je od najčešćih SPI-a. Smatra se da više od 50 milijuna ljudi u SAD-u boluje od te bolesti. Uzrokuje ju virus herpes simpleksa (HSV) tip 1 i tip 2. Većinu rekurentnih epizoda genitalnog herpesa uzrokuje HSV-2 a oko 50 posto primarnih infekcija prouzroči HSV-1. Inkubacija primarne infekcije iznosi dva do sedam dana. Recidive ima gotovo polovina oboljelih od genitalnog herpesa, a broj im varira od tri do više od deset na godinu. Genitalni herpes visoko je kontagiozan u aktivnoj fazi, no infekciju prenose osobe s blagom i neprepoznatom, pa i asimptomatskom infekcijom koje intermitentno izlučuju virus (slika IV – 13). Spolno prenosive infekcije

161

Klinička dijagnoza genitalnog herpesa nesigurna je i nespecifična s obzirom na to da mnogi bolesnici nemaju klasično opisane mnogobrojne bolne vezikule i ulceracije. Citološka dijagnostika staničnih promjena uzrokovanih HSV-om također je neosjetljiva i nespecifična (Tzanckov test, cerviko-vaginalni PAPA razmaz) i zato je nepotrebna. Osjetljivost metode izolacije HSV-a na staničnoj kulturi također je niska, i to osobito u slučaju rekurentnih lezija i u kliničkoj regresiji. Izolacijom virusa može se odrediti koji je tip HSV-a uzrokovao infekciju. Izrazito osjetljiviji je PCR-test, pa je metoda izbora za detekciju HSV-a u cerebrospinalnom likvoru i za dokaz CNS-infekcije. Negativan nalaz HSV-a kulturom i PCR-om ne isključuje infekciju. Prvih nekoliko tjedana nakon infekcije HSV-om, razvijaju se tip-specifična i tip- nespecifična antitijela. Perzistiraju različito dugo. Osjetljivost i specifičnost tip-specifičnog testa za detekciju specifičnih HSV-2 antitijela je visoka. Gotovo sve HSV-2 infekcije seksualno su akvirirane. Testiranje IgM HSV-a antitijela za dokaz primarne infekcije nije korisno jer se IgM-antitijela mogu pojaviti tijekom rekurentnih epizoda herpesa. Mnogo je teže interpretirati prisutnost antitijela na HSV-1 asimptomatskim osobama kod kojih se ne može odrediti je li riječ o orolabijalnoj, kutanoj ili anogenitalnoj infekciji. Prvu kliničku epizodu genitalne infekcije virusom Herpes simplex uvijek treba liječiti. Tretirati treba i osobe s blagom kliničkom slikom jer im se inače poslije mogu pojaviti teške i prolongirane epizode. Rekurentne epizode genitalnog herpesa liječe se prema procjeni težine kliničke slike (tablica IV – 4). Supresivna terapija za rekurentni genitalni herpes provodi se više mjeseci i godina u slučaju osoba koje imaju ≥ 6 epizoda u jednoj godini (tablica IV – 5). Liječenje genitalnog herpesa treba početi što prije, optimalno u prva 24 sata od pojave kliničkih simptoma. Primjenjuju se aciklovir, njegov prolijek valaciklovir te famciklovir. Ti medikamenti ne eradiciraju latentni virus niti djeluju na učestalost i težinu rekurentnih epizoda u trenutku kad se lijek prestane davati. Lokalna terapija slabo je djelotvorna. Asimptomatskog seksualnog partnera se ne liječi. Tablica IV – 4. Liječenje genitalnog herpesa – prva klinička epizoda

CDC, 2010. ACIKLOVIR 3x400 mg/ 7-10 dana po. ili ACIKLOVIR . 5x200 mg/7-10 dana po ili FAMCIKLOVIR 3x250 mg/ 7-10 dana po. ili VALACIKLOVIR 2x1,0 g/ 7-10 dana po. Trudnoća – sve nabrojeno Istodobno liječenje samo simptomatskog seksualnog partnera

162

Spolno prenosive bolesti

CDC, 2010.

ACIKLOVIR 3x400 mg / 5 dana po. ili

Tablica IV – 5. Liječenje rekurentne epizode genitalnog herpesa

ACIKLOVIR 2x800 mg/ 5 dana po. ili ACIKLOVIR 3x800 mg/ 2 dana po. ili FAMCIKLOVIR 2x125 mg/ 5 dana po. ili FAMCIKLOVIR 2x1000 mg/ 1 dan po. ili VALACIKLOVIR 2x500 g/ 3 dana po. ili VALACIKLOVIR 1x1,0 g/ 5 dana po. Trudnoća – samo lokalno liječenje Istodobno liječenje samo simptomatskog seksualnog partnera

Tablica IV– 6. Supresivna terapija rekurentnoga genitalnog herpesa

ACIKLOVIR 2x400 mg po. ili FAMCIKLOVIR 2x250 mg po. mjesecima

ili VALACIKLOVIR 1x500 g po. ili VALACIKLOVIR 1x1,0 g po.

Istodobno liječenje samo simptomatskog seksualnog partnera

Osobe s teškom kliničkom slikom infekcije virusom Herpes simplex ili s komplikacijama koje zahtijevaju hospitalizaciju (diseminirana infekcija, pneumonitis, hepatitis, meningoencefalitis) treba liječiti intravenozno aciklovirom.

Spolno prenosive infekcije

163

Genitalni herpes u trudnoći Rizik od neonatalne herpetične infekcije visok je (30 – 50 %) kod žena kod kojih se genitalni herpes akvirirao neposredno prije porođaja, a nizak (<1 %) kod onih s anamnezom rekurentnog herpesa u vrijeme porođaja i onih kod kojih se akvirirao u prvoj polovini trudnoće. Zanimljivo je da većina majki čija su djeca akvirirala neonatalni herpes nema anamnestičke podatke o klinički evidentiranom genitalnom herpesu. Prevencija neonatalnog herpesa temelji se na prevenciji akviriranja genitalnog herpesa u razdoblju kasne trudnoće i izbjegavanju eksponiranja novorođenčeta herpetičnim lezijama tijekom porođaja. Sve trudnice prije porođaja treba detaljno ispitati o eventualnim epizodama genitalnog herpesa, a posebice o mogućim simptomima genitalnog herpesa, uključujući i prodrome. Žene bez simptoma i znakova genitalnog herpesa, uključujući i prodrome, mogu roditi vaginalno. Iako carski rez ne uklanja potpuno rizik od transmisije HSV-a na novorođenče, žene koje na početku porođaja imaju lezije rekurentnoga genitalnog herpesa trebaju roditi carskim rezom radi prevencije neonatalne HSV-infekcije. Aciklovir se može oralno primijeniti kod trudnica s prvom epizodom genitalnog herpesa ili s klinički teškim rekurentnim oblikom, a treba se dati intravenski trudnicama s klinički teškom HSV-infekcijom. Nema podataka o povezanosti antivirusne terapije u kasnoj trudnoći i prevenciji pojave neonatalnog herpesa, ni o koristi antivirusne terapije kod HSV- seropozitivnih žena bez anamnestičkih podataka o simptomima i znakovima genitalnog herpesa. Kako nema podataka o sigurnosti primjene valaciklovira i famciklovira u trudnoći, ta se dva lijeka u tom razdoblju ne preporučuju. NEGONOKOKNI URETRITIS I MUKOPURULENTNI CERVICITIS najčešće su kliničke manifestacije spolno prenosive infekcije Chlamydiom trachomatis. Asimptomatska klamidijska infekcija česta je kod obaju spolova – obično obolijeva 70 posto žena i 50 posto muškaraca. Asimptomatski inficirane osobe glavni su izvor infekcije u populaciji. Akutni uretritis očituje se polakizurijom, dizurijom, ejakulatornim tegobama i uretrorejom mukopurulentnog ili purulentnog iscjetka. C. trachomatis uzrokuje 15 do 55 posto negonokoknih uretritisa (NGU). Uzročnici NGU-a još su Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, HSV, adenovirusi i rjeđe enterobakterije. Komplikacije NGU-a kod muškaraca su epididimitis, prostatitis i Reiterov sindrom. Oko 50 posto muškaraca s kroničnim nebakterijskim prostatitisom i sindromom kronične boli u zdjelici bez dokazane infekcije, ima upalu uretre bez identifikacije infektivnog uzročnika. Tada uz metronidazol ili tinidazol treba primijeniti azitromicin 1x1,0g /3 tjedna po.– ukupno 3 grama.

164

Spolno prenosive bolesti

CDC, 2010. AZITROMICIN 1,0 g/ jednokratno po. ili DOKSICIKLIN 2x100 mg/7 dana po. ili

Tablica IV – 7. Liječenje akutnoga negonokoknog uretritisa/ mukopurulentnog cervicitisa (C. trachomatis, U. urealyticum, M. genitalium)

ERITROMICIN baza 4x500mg/7 dana po. ili ERITROMICIN etilsukcinat 4x800 mg/ 7 dana po. ili OFLOKSACIN 2x300 mg/ 7 dana po. ili LEVOFLOKSACIN 1x500 mg/ 7 dana po. Istodobno liječenje seksualnog partnera

CDC, 2010. METRONIDAZOL 1x2,0 g/ jednokratno po.

Tablica IV – 8. Rekurentni i perzistentni uretritis

ili TINIDAZOL 1x2,0 g/ jednokratno po. + AZITROMICIN 1x1,0 g/ 3 tjedna po. Istodobna kontrola i liječenje seksualnog partnera

Mukopurulentni cervicitis (MPC) koji uzrokuje C. trachomatis ekvivalent je negonokoknom uretritisu kod muškarca. Širenje SPI-a iz endocerviksa u gornji dio spolnog sustava žene može završiti zdjeličnom upalnom bolesti i utječe na plodnost, a može biti i uzrok ektopične trudnoće i infertiliteta. Uzorci za dokaz urogenitalne klamidijske infekcije kod žene su obrisak endocerviksa ili rodnice te urin, a kod muškarca obrisak uretre, urin, ejakulat ili eksprimat prostate. Ako se sumnja na rektalnu infekciju uzima se obrisak rektuma. Metode dokaza C. trachomatis su kultura, direktna imunofluorescencija, enzimatski imunološki test, hibridizacija nukleinskih kiselina i kao najosjetljiviji, test amplifikacije nukleinskih kiselina (NAAT).

Spolno prenosive infekcije

165

Tablica IV – 9. Liječenje infekcije C. trachomatis u trudnoći

CDC, 2010. AZITROMICIN 1,0 g/ jednokratno po. ili ERITROMICIN baza 4x500 mg/7 dana po. ili ERITROMICIN baza 4x250 mg/14 dana po. ili ERITROMICIN etilsukcinat 4x800 mg/7 dana po. ili ERITROMICIN etilsukcinat 4x400 mg/ 14 dana po. ili AMOKSICILIN 3x500 mg/ 7 dana po.* Istodobno liječenje seksualnog partnera * bakteriološka djelotvornost < 60 %; na kulturi tkiva penicilin potiče nastanak perzistentnih oblika klamidije

Osobe koje se liječe od klamidijske infekcije i njihovi seksualni partneri moraju se suzdržavati od spolnih odnosa do kraja terapije ako su liječeni sedam dana, odnosno sedam dana nakon što su popili jednokratno 1 g azitromicina. Bakteriološka kontrola provedenog liječenja klamidijske infekcije treba se učiniti tri do četiri tjedna nakon liječenja trudnica, ako je provedena terapija bila neadekvatna i nekompletna, kod perzistencije kliničkih simptoma i kod moguće reinfekcije. Rezultat kontrolne pretrage obavljene u razdoblju < 3 tjedna nakon završene terapije, može biti lažno negativan zbog malog broja klamidija u perzistentnoj klamidijskoj infekciji, ili lažno pozitivan zbog prisutnosti uginulih klamidija.

Prostatitis uzrokovan spolno prenosivim uzročnicima Prostatitis je upala prostate koja se prezentira uretralnim simptomima (dizurija, polakizurija, nokturija, urgencija mokrenja), prostatičnim simptomima (bol i nelagodnost u donjem dijelu leđa, perinealno, suprapubično, ingvinalno te u području penisa i skrotuma), seksualnim simptomima (bol tijekom ejakulacije, erektilna disfunkcija) i drugim simptomima (povišena tjelesna temperatura, umor). Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih simptoma i znakova te mikroskopskim pregledom i bakteriološkom obradom uzoraka mokraće te digitalnom masažom istisnutog eksprimata prostate i ejakulata. Ako simptomi prostatitisa traju ≥3 mjeseca, govori se o kroničnoj bolesti. Kronični prostatitis mogu uzro-

166

Spolno prenosive bolesti

kovati tradicionalni uzročnici – uropatogene bakterije E. coli, enterokoki, P. mirabilis, Kl. pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, te neuobičajeni, netradicionalni uzroci – bakterije Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, protozoom Trichomonas vaginalis i drugo. Od 1999. godine u Klinici za infektivne bolesti Dr. Fran Mihaljević u Zagrebu, u sklopu nekoliko znanstvenoistraživačkih projekata Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa RH te Nacionalne zaklade za znanost, visoko školstvo i tehnološki razvoj RH, istražujemo etiologiju kroničnog prostatitisa. Na pitanja o sindromu prostatitisa rado ćemo odgovoriti na internetskoj stranici: http://www. nzzprostatitis.com.hr. Od 3 599 ispitanih osoba sa sindromom kroničnog prostatitisa, kod više od 38 posto dokazan je u eksprimatu prostate spolno prenosivi mikroorganizam (C. trachomatis, Trichomonas vaginalis, Ureaplasma urealyticum). U više randomiziranih studija ispitivali smo djelotvornost i podnošljivost različitih shema liječenja bolesnika s kroničnim prostatitisom i dokazali da eradikaciju C. trachomatis, U. urealyticum i T. vaginalis prati kliničko izlječenje i poboljšanje. O važnosti spolnoprenosivih mikroorganizama u etiologiji kroničnoga prostatitisa postoji niz podataka u literaturi. Lijek izbora za tretiranje kroničnog prostatitisa uzrokovanog C. trachomatis ili U. urealyticum jest azitromicin. Preporučuje se u ukupnoj dozi od 4 do 4,5 g primijenjenoj interminentno tri do četiri tjedna.

Spolno prenosive infekcije

167

Slika IV - 11.

Genitalna gonoreja u žene

(http://commons.wikimedia.org/wiki/Gonorrhoea#/media/ File:SOA-gonorroe-female.jpg)

Slika IV - 12. Genitalna gonoreja u muškarca

(http://commons.wikimedia.org/wiki/Gonorrhoea#/media/ File:SOA-gonorroe-male.jpg)

Slika IV - 13. Herpes genitalis

(http://commons.wikimedia.org/wiki/File:SOA-Herpesgenitalis-female.jpg)

168

Spolno prenosive bolesti

Literatura Aleraj, B. Epidemiološke osobitosti spolno prenosivih bolesti u Hrvatskoj. Medicus 2003;12:157-62.

Marinović, B., Lipozenčić, J., Lakoš Jukić, I. Sifilis danas. Medicus 2009;18:107-10.

Stanimirović, A., Vujić, G. Gonoreja danas. Medicus 2009;18:111-6.

Basta-Juzbašić, A. Tropske venerične bolesti u svijetu migracije stanovništva. Medicus 2009;18:117-22.

Magri, V., Perletti, G., Bartoletti, R., Cai, T., Emelyanova, I., Mehik, A., Morgia, G., Škerk, V., Trinchieri, A., Wagenlehner, F.M., Naber, K.G. Critical issues in chronic prostatitis.Arch Ital Urol Androl 2010;82:7582.

Škerk, V., Markovinović, L., Zekan, Š., Jakšić, J., Židovec Lepej, S., Markotić, A., Škerk, V., Radošević, V., Cvitković, L., Begovac, J. The significance of Chlamydia trachomatis in urethritis and prostatitis - differences in therapeutic approach - Croatian experience. J Chemother 2009;21:63-7.

CDC Update to CDC`s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2012;61(31):590-4. CDC. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59(RR-12):1-110.

McMillan, A., Young, H., Ogilvie, M.M., Scott, G.R. Clinical Practice in Sexually Transmissible Infections. London, Saunders, 2002.

Kuzman, M. Epidemiologija spolno prenosivih infekcija. Medicus 2009;18:5-15.

Podatci Epidemiološke službe Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo

Spolno prenosive infekcije

World Health Organization. Guidelines for the management of sexually transmitted infection. Geneva: WHO; 2003.

169

KAZALO POJMOVA β-hemolitički Streptococcus pyogenes 108

A A. actinomycetemcomitans 61 abrazija 19 acetilkolin 31 acetilsalicilna kiselina 73 aciklovir 106, 126, 147, 148, 162, 163, 164

Acquired Immunodeficiency Syndrome 132 adhezija 17, 61 adolescencija 39, 40, 42, 43, 146 adolescentna dob 18, 19, 37, 42 adrenalin 129 aftozni stomatitis 127 AIDS 132, 133, 135, 158, 159, 160 akantolitična stanica 119, 122 aksila 109, 110, 122, 144 akutni koronarni sindrom 7, 8, 63, 71, 72

akutni uretritis 164 alergija 26, 80, 86, 89, 112, 125, 127, 128, 129, 130, 135, 143

alergijska astma 26 alergijska reakcija 89, 127 alergijske bolesti 12, 125 alkohol 30, 80 alopecija 90, 112, 118, 143 alveolarna kost 60, 63, 68, 93 amelanotični melanom 134 amenoreja 40, 42, 43, 44, 46, 53 Američka udruga za adolescenciju 39 amiloidoza 118 aminofilin 129 aminokiselina 47 amiodaron 75 analgetik 92, 147 analni epitel 141

anamnestički 18, 19, 88, 129, 143, 149, 151, 164

anemija 27, 29, 32, 43, 53, 119, 124 angina pektoris 26, 29, 63, 71, 72, 77 angina syphilitica 131 angioedema 80, 127, 128, 129 angularni heilitis 144 angularni stomatitis 38, 52 anksiolitik 92 anoreksija 8, 19, 37, 39, 43, 46, 51, 53, 54, 55

anoreksija nervoza 37, 39, 43, 46, 53, 54, 55

antacid 26, 31 antagonisti dopamina 31 antiagregacijska terapija 73, 74 antiaritmik 75 antibiogram 109, 132 antibiotici 64, 109, 110, 132, 146, 155 antibiotska terapija 79, 110, 130 antifungici 91 antihistaminik 128, 129 antikoagulantna terapija 71, 73, 76, 77, 78, 79

antimalarik 113, 114 antimikotik 111, 146, 155 antimikrobni lijekovi 89, 90, 91 antirefluksna barijera 24, 25, 33 antiretroviralna terapija 133 antireumatik 114 antisekretorna terapija 27, 28, 30, 31 antiseptici 91 antitijela 122, 123, 146, 147, 162 antropometrija 43, 45 anus 144, 148 aortna stenoza 77, 78, 79 aritmija 50, 52, 74, 75 arterija 60, 62, 63, 71, 72, 74, 76 artralgija 126, 143, 146 artritis 59, 102, 114, 124, 140, 145 aseptična osteonekroza 120

astma 18, 26, 32, 75 ataksija 50 aterogeneza 61 aterosklerotska bolest 64, 71 ateroskleroza 59, 60, 62, 64, 71 ATP 30, 49, 50 atricija 19 autoantitijela 120, 121, 122, 123, 124 autoimuna dermatoza 91, 118, 121, 123 autoimune bolesti 88, 112, 113, 119, 123, 124

autoimuni mehanizam 119 autoimuni tiroiditis 123 AV-blokovi 75 azatioprin 92, 93, 114, 123 azitromicin 80, 109, 110, 160, 164, 166, 167

B baklofen 31 bakterija 60, 61, 111, 126, 140, 145, 157, 159, 160, 167

bakterijska bolest 108, 131, 139, 140 bakterijski endokarditis 71 barijev kontrast 28 Barrettov jednjak 28, 29, 30, 31, 32, 35 baza jezika 133 benzatin-penicilin 132 beta-adrenergični raceptor 74 betanekol 31 bijele lezije 86, 103 bikarbonatni ion 25 bikuspidni zalistak 77 biopsija 28, 29, 32, 89, 120, 135 bjelkasta žarišta 112 bol 26, 72, 105, 120, 122, 124, 149, 162, 164 bolesnik 24, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 42, 43, 47, 63, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 85, 86, 88, 91, 92, 93, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 119, 120, 123, 124, 125, 128, 130, 134, 139, 145, 146, 154, 160, 161, 162, 167

171

bolest 13, 18, 19, 23, 25, 26, 27, 28, 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 50, 53, 57, 59, 60, 62, 63, 64, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 96, 101, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 131, 132, 133, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 152, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 160, 161, 165, 166, 167, 169

bolest bubrega 59 bolesti crijeva 38, 123 bolest srčanih zalistaka 12, 77 bol u prsima 26, 32, 72, 77 bolus 25, 48 bradavica 149, 151 bradikardija 43, 52 bronhi 26, 119, 133 bronhodilatator 26 bronhospazam 26 bukalna sluznica 87, 88, 107, 109, 110, 112, 113, 118, 122, 130, 132

bulimija 18, 19, 37, 55 bulimija nervoza 37, 55 bulozna dermatoza 105, 115, 118, 121, 122, 123, 124, 135

bulozna epidermoliza 86, 93, 115 bulozni oblik 98, 108 Burkittov limfom 133

C caklina 18, 19 Candida 110, 155 Candida albicans 110, 155 Candidiasis 110 carcinoma planocellulare 133 cefalosporin 80, 109, 110 cerebrovaskularni inzult 71, 75 cervicitis 132, 161, 164, 165 Chlamydia trachomatis 158, 167, 169 Chrohnova bolest 123 ciklofosfamid 114, 123, 130 ciklosporin 92, 93, 101, 114, 123 cilindrični epitel 27, 29, 141 cilindrični specijalizirani epitel 141 cimetidin 31

172

citološka dijagnostika 162 citološka pretraga 89, 106, 147 citostatik 110 citrična kiselina 18 CNS-infekcije 162 condyloma acuminatum 151, 153 Condyloma latum 144 C-reaktivni protein 43, 64 crijevni motilitet 47 crvenilo sluznice 27, 140, 155 C. trachomatis 145, 160, 164, 165, 167

disfagija 26, 27, 28, 29, 32, 93 dizurija 164, 166 djeca 15, 16, 18, 19, 38, 39, 40, 44, 46, 47,

doksiciklin 132, 161, 165 donja usnica 101, 133, 144 donji ezofagealni sfinkter 7, 24 donji ezofagealni sfinkter (DES) 24 dorzum 118, 123, 127, 130, 145, 147 dorzum stopala 118, 123, 127, 130 duhan 91 duodenalni sadržaj 24, 25 dušik 45, 47 dušnik 110, 119, 129

čeljusni zglob 91, 93 čokolada 30 čokoladni agar 132

D dapson 93, 114, 123 debelo crijevo 46 dehidracija 43, 110 demineralizacija zuba 17, 92 dentalna erozija 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 27, 38, 52

dentalna medicina 19, 85, 93 dentalna pelikula 17 depapilacija jezika 155 Dermatitis exfoliativa neonatorum 110

dermatitis herpetiformis 121, 123 dermatologija 87 dermatomiozitis 124 dermatovenerologija 89, 105, 157 dermatoza 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 105, 106, 115, 118, 121, 122, 123, 124, 127, 130, 135

Dezmoglein 119 diazepam 121 diferencijalnodijagnostički 19, 46, 107, 145, 149

dijabetička gastropatija 26 dijafragma 24 dijastola 78 dijeta 16, 39, 41, 43, 115

48, 53, 55, 86, 105, 106, 107, 110, 116, 124, 146, 151, 152, 164

djelomična alopecija 143 djevičanska bolest 37 djevojčica 16, 38, 41, 42, 52 DNK 61, 152 dno usne šupljine 87 dob 15, 16, 18, 19, 23, 26, 27, 29, 37, 39,

40, 42, 44, 45, 46, 50, 53, 59, 62, 64, 72, 74, 75, 76, 78, 80, 86, 107, 118, 121, 124, 125, 127, 133, 134

E E. coli 167 Eczema herpeticatum 106 edem 27, 43, 52, 53, 96, 114, 119, 128, 129, 130, 146

ejakulacija 154, 166 ekstrakcija zuba 76, 77 ekstrinzični karakter 18 elektrolit 43, 49, 50, 110, 118, 120 elektronska mikroskopija 25, 115, 116, 118

ELISA 115, 120, 132 encefalopatija 133 endokrini sustav 43 endoskopski 23, 27, 28, 29, 32, 35, 48 endotelna stanica 61 enteralna prehrana 38, 47, 48, 49 enterokoki 167 epidermis 108, 110, 115, 118, 119, 129, 133

epidermolitički mjehur 115 epidermolysis bullosa acquisita 123 epidermolysis bullosa hereditaria dystrophica 117 epidermolysis bullosa hereditaria junctionalis 116 epidermolysis bullosa junctionalis letalis 116 epidermolysis bullosa simplex Köbner 115 epigastrija 26 epinefrin 92 epitelna stanica 25 epoksidne smole 130 erektilna disfunkcija 166 eritem 27, 93, 96, 108, 110, 113, 114, 130, 146, 153

eritematozna makula 120, 124, 126, 133

eritromicin 110, 132 erozivni ezofagitis 30 erozivno-ulcerozne lezije 90, 96, 101 erythema circinatum migrans 145 erythema exsudativum multiforme 125, 126

erythema exsudativum multiforme major 125, 126 erythema exsudativum multiforme minor 125 erythema exudativum multiforme 89, 106, 125, 126, 127, 144

Escherichia coli 153 Eskimi 152 etiologija 17, 18, 21, 24, 40, 41, 60, 71, 88, 127, 153, 167

etiološki čimbenik 17, 18 ezofagealni ulkus 26 ezofagektomija 32 ezofagitis 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 35

ezofagogastroduodenoskopija 27

F famciklovir 162, 163, 164 famotidin 31

faringealna gonoreja 141 faringealna stenoza 123 farmakološka terapija 31 felacija 141, 142, 154 fenomen Nikolskog 119, 126 fibrilacija atrija 74, 75, 79 fibrinske naslage 140 fibrozna hiperplazija 151 fibrozni plak 60 filiformne papile 144, 156 fisurirana papula 144 fizičko zdravlje 37, 44 flukonazol 111 fluor 17 fosfat 17, 49, 50, 92, 103 fotoalergijski 129 fototoksično 129 frenoezofagealni ligament 24 fursemid 121

G gastritis 25 gastroezofagealni refluks 19, 23, 27, 36, 53

gastroezofagealni refluks (GERB) 18, 26

gastropeksija 31 gazirani napitak 19, 20 gazirano piće 18 gel 127 gen 61, 115, 117, 143 generalizirana limfadenopatija 108, 133, 143

genitalije 89, 129, 142, 146, 152 genitalne izlučine 139 genitalni herpes 146, 148, 149, 161, 162, 163, 164

genito-oralno 140, 142 genska predispozicija 40 geografski jezik 145 ginekolog 45 gingiva 67, 92, 93, 101, 105, 107, 112, 113, 118, 122, 127, 130, 132, 144, 147, 149

gingivitis 91, 122, 140, 146, 153

gingivostomatitis 105, 106, 107, 140, 146, 147, 158

gingivostomatitis herpetica 146 glans 145 glaukom 122 glavobolja 75, 109, 143 globus-sindrom 27, 32 glomerulonefritis 109 Glossitis interstitialis 145 glotis 119, 129 gluten 47, 123, 124 gljivica 155, 157, 159 gljivična infekcija 105, 139, 153 gonokok 132, 140, 141, 142 gonokokni endokarditis 140 gonokokni stomatitis 140, 141 gonoreja 132, 140, 141, 142, 160, 168, 169

granulom 27, 130, 145 Granulomatosis Wegener 130, 131 granulom glasnica 27 gravitacija 25 grkljan 119, 129 grlo 26, 27 grlobolja 27, 140 groznica 108, 143 guma 130, 131 gušterača 42, 59 gutanje 17, 24, 26, 29, 105

H H2 receptor 31 Hand-Foot-and-Mouth Disease 107 Harris-Benedictova formula 48 Hellerova miotomija 26 hematurija 130 hemostaza 73, 77 heparin 76, 77 hepatitis B 139, 160 herpes gingivae 148 herpes palati duri 148, 149 Herpes simplex 89, 105, 106, 125, 126, 127, 139, 153, 162, 163

173

herpetični gingivostomatitis 106, 107,

herpetiformni dermatitis 121, 124, 125 hidrokortizon 90 hijatalna hernija 24, 29 hiperaktivnost 41 hiperglikemija 49, 93 hiperkalijemija 49 hiperkolesterolemija 53, 59 hiperkortizolizam 43 hiperpigmentacija 118, 124, 127, 153 hiperplastična papilomatozna lezija

IgA 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125 IgG 119, 120, 121, 122, 123, 143, 147 IgM 119, 122, 143, 162 IgM-antitijela 162 Impetigo contagiosa 108, 109 implantat 89, 92, 93 imunodeficijencija 132, 148, 155 imunofluorescencija 115, 123, 124, 125,

jajnik 43 jednjak 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,

147

149

hiperplazija gingive 67, 92, 93, 101, 127, 130

hipertrofija lijeve klijetke 72 hiperuricemija 43, 53 hipofosfatemija 49, 50 hipokalcemija 43, 53 hipokalijemija 43, 49, 53 hipolipemici 74 hipomagnezemija 43, 49, 53 hipotalamus 43 hipotenzija 43, 50, 74 hipotireoza 75 histoplazmoza 133 HIV 110, 132, 133, 135, 139, 144, 153, 154, 158, 159, 160

HIV-1 132 HIV-2 132 HIV-infekcija 132, 133, 153 hormon 24, 41, 42 hormon štitnjače 42 HPV 2 149 HPV 6 149 HPV 11 149 HPV 16 149 HPV-infekcija 135, 149 H. pylori 23, 25 hrana 24, 26, 30, 37, 46, 47, 48, 60, 120, 123

hranjenje 17, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 54, 55

humani papilomavirus 149, 153 humani virusi herpesa 146

174

146, 165

imunofluorescentna pretraga 89, 119, 124, 125

imunoglobulin 114, 119 imunosne bolesti 125 imunosupresiv 89, 119, 120 imunosupresivni lijekovi 92 Indijanci 152 infarkt miokarda 62, 63, 72, 73, 78 Infarkt miokarda 72 infekcije genitalno-oralnim putem 139

infektivan 29, 59, 65, 78, 79, 87, 127, 132, 142, 144, 149, 164, 167

Infektivan 105, 111 infektivna mononukleoza 132 infektivni endokarditis 78, 79 infektologija 105, 157 interferon 135 interna medicina 105 internist 38, 45, 127 intima-media 62, 68 intraabdominalni tlak 24 intraabdominalno 24 intraepidermalni mjehur 115, 118, 119 intrinzični čimbenik 18 inzulin 49 ishemična bolest srca 71, 73, 74, 75 ishemija miokarda 63, 72 itrakonazol 111 izotop 45 izvanmaternična trudnoća 145, 159

32, 35, 36, 42, 53, 93, 110, 118, 119, 133

jejunum 47, 123 jezik 15, 17, 18, 86, 87, 88, 91, 93, 98, 105, 107, 109, 110, 112, 118, 122, 129, 130, 131, 133, 142, 144, 145, 146, 147, 155

jogurt 17

K kalcij 17, 92 kalijev dikromat 130 kalijev fosfat 50 kandidijaza 86, 110, 111, 133, 155, 156, 157

kandidoza 88, 92, 93, 101 Kaposijev sarkom 133, 153, 154, 155 karcinom 26, 29, 30, 32, 59, 112, 117, 118, 123, 133, 145, 159

karcinom gušterače 59 karcinom jednjaka 26, 29, 32 kardiologija 71 kardiologiji 63 kardiovaskularna bolest 11, 57, 59, 60, 63, 64, 78, 79

karijes 17, 91, 93, 101, 118 karotidna ateroskleroza 11, 62 kašalj 24, 26, 32 katabolizam 49 kateter 28, 48 kemoterapija 133, 135 keratinociti 106, 120, 133 kiselina 15, 17, 18, 19, 24, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 73, 129, 165

klamidijska infekcija 145, 164, 165, 166 klijetka 42, 72, 77 klinička prehrana 46, 47 klinička slika 26, 43, 44, 50, 87, 88, 98, 106, 108, 110, 111, 113, 115, 119, 120, 122, 123, 126, 128, 129, 130, 132, 133, 144, 146, 162, 163

klinički pregled 19, 87, 88, 89 klirens kreatinina 76, 77 kloksacilin 109, 110 klorokin 113, 114

kloroza 37 Kl. pneumoniae 167 koagulacija 32, 64, 76 kobaltov klorid 130 Köbnerov fenomen 127 kofein 30 koilocit 151 kokcidioidomikoza 133 kolofonij 130 koljeno 123, 124 koma 50 komisurotomija 92 kompjutorizirana tomografija 45 komplikacija 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31,

32, 37, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 49, 50, 53, 54, 59, 72, 73, 85, 87, 89, 90, 91, 93, 118, 120, 123, 126, 132, 140, 147, 159, 163, 164

kompluzivno prejedanje 37 kongenitalna infekcija 159 kontaktni dermatitis 7, 129 kontaktni nealergijski dermatitis 129 konvulzija 50 konjunktiva 107, 110, 122, 132 konjunktivitis 122, 125, 145 koronarna bolest srca 11, 62, 63, 64, 71 kortikosteroid 6, 89, 90, 91, 92, 93, 110, 113, 114, 119, 120, 122, 123, 127, 128, 129, 130

kortikosteroidna krema 127 kortizol 43 kosa 52, 115, 118 kost 43, 44, 46, 49, 53, 55 koža 42, 83, 86, 87, 89, 90, 93, 95, 97, 105,

107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 139, 144, 145, 149

kožne bolesti 86, 143 Krauseova formula 48 krioablacija 32 krioterapija 113 kriptokokoza 133 kriptosporidioza 133 kromosom 115, 117 kronična hiperplastična kandidijaza 155

kronični kašalj 26, 32 kronični parodontitis 62, 66 krusta 96, 108, 124, 129 krvarenje 7, 27, 29, 32, 73, 76, 77, 80 krvna žila 11, 28, 62, 64, 93, 96, 113, 130 kseroza 122 ksilokain 127 kunilingus 142, 154, 155, 157 kutnjak 19 kut usana 144 kvinakrin 114

L lakat 123, 124 laksativ 40, 41, 43, 53 laktoferin 157 laktoze 47 lamina lucida 116, 117 lanugo 42, 52 laparoskopska fundoplikacija 31 Laringealni simptomi 27 laringitis 27, 32 larinks 27, 107, 126, 129 leđa 52, 118, 166 leflunomid 114 leptin 41, 43, 55 leukom rožnice 122 leukopenija 43, 53, 132 leukoplakija 27, 88, 99, 112, 145, 153 lichen planus 86, 87, 90, 94, 99, 103, 114, 121, 127, 140

lichen planus exanthematicus 127 lihenoidna dermatoza 88 lihenoidna reakcija 88, 93, 99 liječenje 18, 30, 31, 32, 37, 38, 39, 44, 45,

46, 47, 48, 50, 51, 54, 55, 64, 74, 75, 76, 77, 78, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 103, 105, 107, 110, 114, 119, 120, 123, 129, 130, 132, 133, 135, 144, 145, 148, 153, 154, 155, 159, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 167

liječnik dentalne medicine 85, 93 lijek 18, 24, 30, 31, 73, 74, 76, 77, 80, 89,

90, 91, 92, 102, 110, 119, 121, 122, 126, 127, 128, 129, 161, 162, 164

limfadenopatija 105, 108, 131, 133, 142, 143, 146

limfni čvor 131, 135 limfocitna leukemija 120 limfom 120, 124, 133, 145 limfoproliferativna bolest 125, 145 linearna IgA dermatoza 121, 124 lingua villosa nigra 127 lipidi 25, 60 lipidni profil 64 lipopolisaharidom 61 lizozim 157 lokalni anestetik 127 «Los Angeles» klasifikacija 27 Lues 131 lupus erythematosus 95, 112, 113, 127 lupus erythematosus chronicus discoides 112, 113 lupus erythematosus systemicus 113 lužina 129 lužnato 25, 28 lymphogranuloma inguinale 160 lymphogranuloma venereum 145, 160

M magnetska rezonancija 45 makula 107, 108, 120, 124, 125, 126, 133, 134, 135

makulozni osip 109, 110, 128 malaksalost 119, 143 malapsorpcija 123 maligne bolesti 27 maligni tumor 121, 133 malinasti jezik 109 malnutricije 38 manometrija 28 maturacije 17 medicina 19, 21, 55, 59, 63, 64, 72, 81, 85, 86, 93, 103, 105, 140, 142, 143, 157, 158

medikamentni egzantem 127 mehanički zalistak 76, 78 meko nepce 93, 97, 107, 108, 109, 132, 142, 151

melanom 133, 134, 135 melanoma malignum 133, 134

175

melanoma malignum acrolentiginosum 133, 134 menarhe 39, 41, 42, 43 meningitis 126 menstruacija 148 menstrualni ciklus 42, 44 mentalna anoreksija 37 mentalni aspekti adolescencije 42 menzes 46 metabolička bolest 155 metastaza 133 metotreksat 93, 114 metronidazol 164, 165 miastenia gravis 119, 124 mijalgija 146 mikofenolat-mofetil 93, 114 mikrobiolog 157 mikrostomija 91 mineral 17, 47 miokard 50, 62, 63, 72, 73, 78 mitralna regurgitacija 77, 78 mitralna stenoza 74, 79 mjehur 108, 110, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 125

mliječni denticij 15, 19 mnogoslojni pločasti epitel 140 mokraćna cijev 119 Molluscum contagiosum 153 monociti 61 morbiditet 38, 78, 86, 93 Morbilli 108 mortalitet 38, 51, 78 mozak 42, 60 moždani udar 62 mršavljenje 41, 42 mučnina 75, 146 mućkanje 17 mukokutane bolesti 85, 86, 90, 91, 93 mukopurulentni cervicitis 164, 165 mukozni plak 143, 144 multidisciplinarna suradnja 19 multifokalna displazija 32 multipla erozija 27

176

muškarac 29, 39, 74, 75, 86, 113, 118, 132, 134, 145, 164, 165, 168

mycobacterium tuberculosis 111, 133, 153

mycoplasma pneumoniae 126

N napor 26, 78, 148 nazogastrična sonda 26, 47, 48 nedostatak sline 155 nedostatak željeza 124 neerozivni 27, 28, 30, 114 nefrolitijaza 43 negonokokni uretritis 145, 161, 164, 165 Neisseria gonorrhoeae 132, 158 nekrotični ulcerativni stomatitis 144 neonatalni herpes 164 neoplazma 28, 105, 120, 133, 134 nepce 87, 93, 95, 97, 102, 105, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 130, 132, 142, 144, 145, 147, 149, 151, 154

neplodnost 159 nespecifični poremećaji u jedenju 37, 40

neurosifilis 145 N. gonorrhoeae 140, 141, 142, 160 nikal 130 nistatin 111 nitrati 74 nitroglicerol 74 nokti 115, 117, 120, 127, 134 nokturija 53, 166 non-Hodgkinov limfom 120, 153 nukleinska kiselina 165 nutricionisti 45 nutricionistički 44

O obliterirajući arteritis 145 obraz 17, 91, 108, 109, 113, 135, 142, 145 obrok 23, 28, 30, 31, 48 oči 89 odinofagija 26, 27, 32 oedema Quincke 128

oftalmolog 127 oksidacija 60 oligoelemenata 47 onkologija 105 opća anestezija 89 opstrukcija dišnih putova 129 oralna bakterija 60 oralna flora 141, 143, 157 oralna higijena 60, 79, 90, 91, 93 oralna infekcija 60, 105, 147, 154 oralna kirurgija 74 oralna medicina 86, 140, 142, 143, 157 oralna patologija 105, 146 oralna ploha 19 oralna rehabilitacija 19, 85, 86, 91, 92 oralna terapija 90 oralna ulceracija 38 oralne lezije 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 94, 96, 97, 140, 143, 149, 151, 153, 157, 158

oralne manifestacije 139, 140, 146, 155, 157

oralne spolne bolesti 157 oralni patolog 146 orofaringealna gonoreja 140 orofarinks 139 oronazalna komunikacija 145 ortofosforna kiselina 18 ortopantomogram 68, 92 ortoreksija 37 osmolarnost 47, 48 ospice 107, 108 osteonekroza nepca 130 osteopenija 42 osteoporoza 42, 51, 120 otitis 27, 32 otvorena fundoplikacija 31

P P. aeruginosa 167 palatalni ožiljak 38, 52 PAPA razmaz 162 papula 107, 108, 120, 124, 127, 130, 131, 133, 135, 142, 144, 152

papulozna upala 127 paraziti 159 parenteralna prehrana 47, 48, 49 parestezija 50 parodontitis 59, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 68, 91, 93, 153

parodontna bolest 59, 60, 62, 63, 64, 79, 91, 93

parodontna infekcija 59 parodontna medicina 59, 64 parodontološka terapija 64 patohistološki 23, 28, 32 PCR 61, 132, 143, 152, 158, 162 PCR-tehnika 143 pedijatar 38, 39, 45, 55 pemfigoid 88, 115, 116, 121, 122, 123, 125

pemfigoid sluznica 88, 121, 122 pemfigus 91, 92, 115, 118, 120, 121, 122 pemphigoid bullosus 121 pemphigus paraneoplasticus 118, 120 pemphigus vegetans 118, 120 pemphigus vulgaris 86, 96, 97, 102, 103, 118, 120, 127

penicilin 80, 108, 110, 121, 132, 142, 160, 166

penis 141, 142, 145, 148, 166 pepsin 25 peptička striktura 28, 29 peptida 24, 127 perianalno 131 peristaltički 24, 25 peristaltika 24, 25, 26 peristaltika jednjaka 24, 25 perniciozna anemija 119 peroralna prehrana 47 P. gingivalis 61 pH 17, 18, 24, 25, 27, 28 piće 17, 18, 19 P.intermedia 61 planocelularni karcinom 112, 117, 118, 123, 133

plastični kirurg 127 plazma 43, 61 pločasti 25, 27, 29, 87, 88, 94, 122, 140, 149

plućna embolija 75, 76 pluripotentna stanica 29 P. mirabilis 167 podlaktica 127, 130 polakizurija 164, 166 polineuropatija 72 poremećaj srčanog ritma 71, 74, 75 poremećaj u jedenju 37, 38, 39, 40, 41, 42, 54

pothranjenost 38, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 55, 118, 120

povraćanje 18, 27, 32, 40, 41, 52, 53, 109 prekancerozni 145 pretilost 23, 25, 39, 41, 60 prevalencija 15, 16, 19, 23, 37, 60, 72, 74, 77, 86, 127

primarni herpetični gingivostomatitis 106, 107, 147 primarni sifilis 142, 143 proaritmija 75 probavni sustav 13, 27, 47, 116, 129 profesionalna infekcija 139, 142, 148 profesionalni rizik 142 prokinetika 31 prolaps mitralnog zalistka 74, 78, 79 promuklost 27, 32 prostatitis 161, 164, 166, 167, 169 proširnica 72, 73 proteinurija 108, 130 protetska terapija 89, 91, 92 protonske crpke 27, 30, 31, 34 protozoi 159, 167 protrombinsko vrijeme 76 prsti 91, 118, 131 pseudomembrana 140, 142, 144, 148 pseudomembranozna kandidijaza 111, 155

psihijatri 45 psihofarmakoterapija 38, 45 psiholozi 45 psihoterapija 38, 44, 45, 50 psorijaza 121, 143 pubertet 39, 41, 44, 46, 52, 115, 146 PubMed 15, 16, 18

puferski kapacitet 17 pušenje 25, 30, 59, 60, 91 PUVA-terapija 121

R rak 88, 145 ranitidin 31 Raynaudov fenomen 128 realimentacijski sindrom 49, 54 redukcija tjelesne težine 30 refluks 18, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 35, 36, 53

refluks žuči 25 regurgitacija 23, 26, 27, 31, 78 reinfekcija 155, 166 Reiterov sindrom 145, 164 rektum 132, 140, 161, 165 rekurentne HSV-infekcije usta 148 remisija 90, 94, 119, 122, 142, 154 renalna tubularna nekroza 126 respiratorna insuficijencija 50 respiratorne bolesti 18, 59 respiratorni poremećaj 18 reumatoidni artritis 59, 102, 124 reumatska bolest srčanih zalistaka 74 reumatska vrućica 71, 77, 78 RNK 132 rubeola 107, 108 ruminacija 18

S sagibanje 24, 26 S. aureus 167 Savary-Guillard 32 Scarlatina 109 sedimentacija 43, 132 sekundarna amenoreja 44, 46 sekundarni sifilis 143, 144 semielementarni pripravak 47 Sentinel-biopsija 135 sepsa 116, 120 serokonverzija 106, 143, 146, 147, 148

177

serološke metode 132 serološki test 143 seronegativni bolesnici 105 serumski fosfat 49, 50 sfinkter 24, 27 sicca-sindrom 25 sideropenična anemija 29 sifilis 131, 132, 135, 139, 142, 143, 144, 145, 158, 160, 169

sijaloadenitis 38, 52 sistemska bolest 62, 105, 121, 125 sistemska infekcija 107, 110, 142 sistemski lupus 112, 114, 121, 123, 124 sjekutić 19 Sjoegrenov sindrom 93 skleroderma 26, 86, 89, 91, 92 skrotum 144, 166 skvamokolumnarne granice 24 slamka 17 slatki napitak 17 slina 17, 18, 24, 25, 26, 91, 92, 103, 141, 144, 146, 153, 154, 155, 157

sluznica jednjaka 23, 25, 28, 32 sluznica oka 125 sluznica usne šupljine 85, 86, 87, 105, 107, 110, 112, 114, 115, 116, 119, 122, 124, 125, 131, 132, 135, 140

sluznica usta 86, 89, 91, 93, 122 sluznica želuca 25 sljepoća 123 smrt 42, 50, 53, 59, 62, 71, 74, 75, 120, 122, 159

snail-track ulcers 144 socijalni kontakt 146 socioekonomski status 60 sol 17, 124 specijalist oralne medicine 140, 142, 143, 157

spiroheta 131, 139, 142, 160 spojnice oka 118, 119, 120, 122 spol 23, 39, 59, 62, 64, 86, 134 spolni čin 141, 142, 151 spolnim putem 131, 132 spolni odnos 139, 143, 155, 166 spolni spekti adolescencije 42

178

spolno prenosiva bakterijska bolest

spolno prenosiva bolest 139, 140, 142,

šaka 108, 118, 123, 125, 130 šećerna bolest 59, 72, 110 štitna žlijezda 75 štitnjača 42, 43, 124

131

145, 146, 155, 157, 158, 159, 169

spolno prenosiva infekcija 145, 159, 164, 169

spolovilo 107, 118, 131, 143 sport 18, 39 sportaš 39 sportsko piće 18 srce 49, 62, 63, 64, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 130

srčani mišić 50, 71, 72 srčani ritam 71, 74, 75 srčani zalistak 42, 74, 77, 79 srce 42, 60 Staphylococcus aureus 108 STEMI 63 stenoza 60, 63, 72, 74, 77, 78, 79, 123 sterilitet 145 steroid 44 steroidna terapija 87, 91, 93 stidnica 119 stomatitis angularis candidamycetica 111

stomatitis candidamycetica 110 stomatologija 59, 71 stomatološka anamneza 139 stomatološka skrb 79, 85, 91, 139 stomatološki tim 85, 91 stopalo 118, 123, 127, 130, 134 stres 43, 60, 89, 90 stresna situacija 26 subepidermalni mjehur 116, 118, 121, 122, 124, 125

submukozna žlijezda 25 subtotalna okluzija 63 suhoća usta 90, 92, 93 sukralfat 31 sunčanje 148 svrbež 107, 108, 122, 123, 124, 127, 129 syndroma Herlitz 116 SYNTAX-izračun rizika 63 sy. Stevens-Johnson 125, 126, 127

T tableta 29, 30, 41 tanko crijevo 46, 123, 124 T. denticola 61 tekućina 17, 26, 43, 108, 110, 118, 121, 125, 127

teleangiektazija 113 tercijarni sifilis 144, 145 T. forsythensis 61 Thayer Martin agar 141 tim 119 tinidazol 164, 165 tiocijanati 157 tireotropina 43 tiroksina 43 tjelesna težina 30, 40, 43, 45, 46, 54 tjelesni aspekti adolescencije 42 tkivne makrofage 61 tonus sfinktera 24 tonzila 131, 132 T. pallidum 139, 142, 143, 144 traheobronhitis 126 trajni zub 15, 19 transglutaminaza 123, 124 trauma 77, 97, 116, 140, 148, 154 tremor 50 treponema 131, 132, 143 treponema pallidum 131, 132, 158, 160 triamcinolon acetonid 123 trichomonas vaginalis 164, 167 trijodtironina 43 tromboembolizam 76, 77, 79 tromboza 60, 61, 73, 76, 120 tromboza dubokih vena 76 tropske venerične bolesti 160, 169 trošenje zuba 17

trudnoća 26, 31, 59, 118, 145, 159, 162,

tuberculosis cutis luposa 112 tuberkuloza 111, 112, 145 tvrdi vrijed 142 Tzanckov test 106, 115, 119, 121, 162

vađenje zuba 89 vagalni refleks 26 vaginalna kandidijaza 157 valaciklovir 162, 163, 164 valvularne bolesti 79 varicella 107, 108, 153 varicella zoster 107, 153 vaskulitisi 96, 130, 135, 145 vazodilatatorno 74 vermilion 112, 113 verruca vulgaris 151, 153 vestibularna 67 vestibularna ploha 19 vestibulum 93 vezikula 105, 106, 107, 108, 115, 124, 125,

xerostomia 101, 128 X-zrake 121

163, 164, 165

U ubikvitarni 146 uhranjenost 45 ulceracija 38, 52, 97, 112, 113, 114, 125, 130, 132, 134, 144, 148, 153, 162

ulcerozni kolitis 121 ulcus durum 131, 142, 143, 149 ulcus molle 131, 160 ulkus 26, 27, 28, 29, 131, 140 umbilikus 119 umjetna slina 92, 103 ureaplasma urealyticum 164, 167 ureja 43 uretritis 132, 145, 161, 164, 165 urgencija mokrenja 166 urolog 157 urtikarijalno 122, 124 usna šupljina 17, 59, 64, 83, 85, 86, 87,

90, 96, 105, 106, 107, 108, 110, 111, 112, 114, 115, 116, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 127, 130, 131, 132, 133, 135, 139, 140, 142, 144, 145, 148, 150, 155

usne 17, 144 usnice 87, 89, 91, 96, 105, 107, 108, 111, 112, 118, 119, 120, 122, 129, 131, 142, 144, 148, 149, 155

usta 17, 26, 27, 32, 75, 85, 86, 87, 89, 90,

91, 92, 93, 101, 122, 139, 141, 143, 144, 145, 146, 148, 153, 155, 157

uška 112, 118, 124 uterus 26 UV-svjetlo 90 UV-zrake 114, 119, 121, 134

130, 146, 148, 149, 162

vezikulobulozna dermatoza 12, 115 vezikulobulozne bolesti 90, 91 virus 132, 135, 146, 148, 149, 158, 159 virus Coxsackie 107 virus hepatitisa B i C 127 virusna infekcija 105, 106, 143, 161 virusne bolesti 105, 146 višeslojni pločasti epitel 25, 122 vitamin 47, 76, 77 vlasasta leukoplakija 153 vodikovi ioni 25 vrat 26, 110, 119, 122, 127, 131 vrat maternice 119 vrčasta stanica 29 vrućica 71, 77, 78, 105, 108, 109, 110 vulva 144, 148, 155 vulvovaginalna kandidijaza 155

Z začinjena jela 30 zatajivanje srca 49, 62, 71, 74, 75, 77, 78 zdjelična upalna bolest 159, 165 Zenkerov divertikul 29 zglob 52, 91, 93, 114, 129, 130 zloćudna alteracija 88, 93, 100 zloćudne lezije 88, 89 Zollinger-Ellisonov sindrom 26 zračenje 29 zubi 15, 17, 18, 19, 20, 60, 63, 67, 76, 77, 89, 91, 92, 93, 115, 130

zubna četkica 91, 102 zubni implantat 92, 93 zubno meso 142 zvjezdano nebo 133

Ž ždrijelo 26, 93, 105, 107, 110 želučana kiselina 18, 30, 31 želučani sadržaj 23, 25, 26, 27 želudac 24, 47, 119 žena 39, 41, 72, 74, 75, 79, 113, 118, 122, 123, 127, 128, 132, 134, 145, 153, 160, 164, 165, 168

žgaravica 23, 26, 27, 28, 31, 32 žlijezda jednjaka 24, 25 žlijezda slinovnica 26, 153 žučna kiselina 25 žučni kamenac 42

W Wegenerov granulom 145 Western blot 132 Wickhamove strije 87, 127

179