7.8. Vida sin receptor de hormona tiroidea

DII: está en cerebro, hipófisis, músculo, piel, placenta y grasa parda; también contribuye a la formación de T3 Desyoda T4>rT3. No inhibida por PTU.

DIII: presente principalmente en cerebro, piel y placenta. Actúa sobre la posición 5 de T3 y T4, y es probable que sea la fuente principal de rT3 de sangre y tejido(82) .

El 80% de T3, que es la hormona con mayor actividad biológica, se produce en tejido extratiroideo, gracias a las desyodinasas DI y DII, que están, respectivamente, en la membrana plasmática y en los enzimas microsomales(83,84) .

En sujetos normales, el 65% de T3 producida de forma extratiroidea se debe a DII y el resto a la DI. La proporción en la que contribuye DII es mayor en el hipotiroidismo y menor en el hipertiroidismo(85) .

7.8.- VIDA SIN RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA

La hormona tiroidea (T3) es fundamental no solo para la función y el metabolismo de los órganos en el adulto sino también para el desarrollo animal.

Esto es particularmente cierto durante el período neonatal cuando los niveles de T3 son altos en mamíferos.

Muchos procesos durante este período de desarrollo postembrionario se parecen a los de la metamorfosis de los anfibios.

La metamorfosis del anuro es quizás el proceso de desarrollo más dramático controlado por T3 y afecta esencialmente a todos los órganos/tejidos, a menudo de forma autónoma. Esto ofrece una oportunidad única para estudiar cómo T3 regula el desarrollo de los vertebrados.

Estudios transgénicos en el anuro pseudo-tetraploide Xenopus laevis revelaron que los receptores T3 (TR) son necesarios y suficientes para mediar los efectos de T3 durante la metamorfosis.

Estudios recientes de edición de genes en el anuro diploide altamente relacionado Xenopus tropicalis, mostraron sorprendentemente, que los TR no son necesarios para la mayoría de los casos transformaciones metamórficas, aunque los renacuajos que carecen de TR se estancan en el clímax de metamorfosis y eventualmente mueren. Los análisis de los cambios en diferentes órganos sugieren que la eliminación de TR permite el desarrollo prematuro de muchos tejidos adultos, probablemente debido a des-represión de genes inducibles por T3, mientras se previene la degeneración de tejidos específicos de renacuajos, que posiblemente sea responsable de la eventual letalidad.

Comparar con los hallazgos en ratones knockout para TR sugieren tanto la conservación como la divergencia en las funciones de TR, con lo último probablemente debido a la necesidad muy reducida, si la hay, de eliminar tejidos específicos del embrión/prenatal durante el desarrollo postembrionario de los mamíferos.

La hormona tiroidea (T3) juega un papel fundamental en el metabolismo y la fisiología de los órganos y las enfermedades de la tiroides son el tipo más prevalente de trastornos metabólicos(124-125). Insuficiente o T3 excesivo en humanos da como resultado tasas metabólicas anormales y afecta negativamente las funciones fisiológicas de muchos órganos, como el corazón y el hígado. T3 también contribuye a la salud humana regulando el desarrollo.

Niveles máximos de T3 están presentes en los varios meses alrededor del nacimiento en humanos, cuando muchos órganos/tejidos maduran en sus formas adultas, durante un período denominado desarrollo postembrionario. La deficiencia de T3 durante el desarrollo postembrionario humano causa defectos, como formación de bocio y cretinismo. Los roles de T3 en el desarrollo y en el adulto, la función de los órganos se conserva como en otros vertebrados, ratón y anuros(126127). Quizás el más dramático proceso regulado por T3 es la metamorfosis de los anuros, como el pseudotetraploide Xenopus laevis altamente relacionado y diploide Xenopus tropicalis, que implica drástica transformación de cada órgano como el renacuajo es metamorfoseado en rana. T3 se une a los receptores nucleares T3 (TR), que son factores de transcripción de unión al ADN que se localizan predominantemente en el núcleo. Los estudios genéticos han proporcionado un fuerte apoyo a los TR en la mediación de los efectos del desarrollo de T3 en vertebrados.

Es de gran importancia el descubrimiento, hace más de un siglo(131), de una (s) sustancia (s) en la tiroides que aceleran la metamorfosis de la rana. La metamorfosis de anfibios se ha utilizado como modelo para estudiar el desarrollo postembrionario(132) en vertebrados, particularmente el papel de T3. Mientras hay otros modelos para estudiar la función de T3 durante metamorfosis/desarrollo postembrionario, la metamorfosis del anuro es especialmente adecuada para diseccionar los mecanismos por los que la T3 regula el desarrollo de los vertebrados, debido a su fácil manipulación y la falta de influencia materna.

El papel esencial de T3 para la metamorfosis y las propiedades moleculares de TR han llevado a un modelo de función dual que puede ser fácilmente probado a través de estudios moleculares y genéticos in vivo.

Por supuesto, análisis transgénicos y moleculares en Xenopus laevis han proporcionado pruebas sólidas para respaldar las funciones duales de TR en desarrollo. El más reciente estudio de knockout de genes no solo han proporcionado evidencia para apoyar tales funciones duales para TR endógenos, pero también reveló algunos detalles interesantes y sorpresas.

Primero, anulando TRα solo o TRα y TRβ acelera el crecimiento de renacuajos premetamórficos en un proceso independiente de la progresión del desarrollo hacia metamorfosis. En segundo lugar, los TR no son necesarios para desarrollo de órganos/tejidos adultos durante la metamorfosis.

En tercer lugar, los TR son esenciales para la reabsorción de larvas, órganos/tejidos durante la metamorfosis.

Por lo tanto, a diferencia de la hipótesis predominante de que la activación génica mediante ligaduras TR es esencial para asegurar la metamorfosis completa de diferentes tejidos/órganos, los estudios de knockout sugieren que la represión por TR sin ligamento en renacuajos premetamórficos funciona principalmente para prevenir el desarrollo de órganos adultos prematuros, mientras que las funciones TR ligadas para asegurar la degeneración adecuada del tejido larvario, que es fundamental para la supervivencia de los animales y finalización de la metamorfosis. Existen muchas similitudes entre la metamorfosis del anuro y el desarrollo postembrionario de los mamíferos, incluida la presencia de niveles máximos de T3 en la expresión de plasma y TR antes de la maduración de la glándula tiroides(124-130). Por otro lado, los ratones que carecen de ambos genes TR pueden desarrollarse hasta la edad adulta, a diferencia del fenotipo letal de los renacuajos TR doble knockout en el clímax metamórfico. Dado el hecho de que la metamorfosis del anuro implica la reabsorción de una gran fracción del renacuajo, incluidas las branquias y la cola, y el hecho de que se requiere TR para la reabsorción de tejidos larvarios pero no para el desarrollo de órganos adultos, es tentador especular que la razón de los diferentes resultados de supervivencia de los renacuajos y ratones con doble knockout TR es la eliminación coordinada de tejidos/órganos larvarios, que se produce durante la metamorfosis del anuro pero no postembrionario el desarrollo del ratón es esencial para la supervivencia de los animales.