Los caminos hacia la erradicación de los desordenes por deficiencia de yodo by Sociedad Bolivariana del Ecuador

caminos ~ - por deficiencia de yodo CDDYJ

LOS CAMINOS HACIA LA ERRADICACIÓN DE LOS DESÓRDENES POR DEFICIENCIA DE YODO (DOY) Segunda Edición

Dr. Ignacio Ramírez Aguirre

2019

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY) © Dr. Ignacio Ramírez Aguirre ISBN : 978-9942-35-345-0 Diagramación y portada: Margarita CarriUo Fotografías: Archivo del autor Impresión: Creaarts Publicidad Global Correo: info@creaarts.ec / www.creaarts.ec Segunda Ed ición: 20 19.

Impreso en Ecuador - Printed in Ec uador

Hay libros que no parecen escritos para que la gente aprenda, sino para que se entere de que el autor ha aprendido algo. Johann Wolfgang von Goethe

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Indice de contenidos • • • •

Dedicatoria.......................................................... .................................. l. Agradecimiento ............ ..... ......................................................... .......... 11 . Prólogo de la Primera Edición .................... ......................................... IV. Prefacio de la Primera Edición .............................................. .............. VI.

• Prólogo de la Segunda Edición................ ........................................ XIV. • Prefacio de la Segunda Edición ........... ............................................ XVL.

• Autores, Coautores y Colaborado res Autor - Editor Dr. Ignacio Ramírez A. Coautores: Dr. Bernardo Sandoval C. Dr. Gui llermo López A. Dr. Roberto Moncayo. Dr. Santiago Garcia H .. Dr. José Yépez M. Dr. Iván Rarnírez M . Colaboradores: Dra. Emilia Narváez V. Leda. Emma Vásconez P.

Sección I Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY) l.

Introducción

El yodo molecular o diyodo (yodo o iodo)

2. 1. 2.2. 2.3. 2.3.1. 2.3.1 . 1 2.3.1 .2. 2.3. 1.3.

Características principales El ciclo del yodo en la naturaleza Requerimientos humanos de yodo Importancia del yodo en la función tiroidea en el embarazo Incremento de la producción de hormonas tiroideas (HT) Aumento del aclaramiento renal del yodo Transporte del yodo y HT de la madre al feto

2.3. 1.4. Aporte de HT materna en el desarrollo cerebral del feto 2.4. Deficiencia de yodo, desnutrición y desaffo llo del encéfalo

Anatomo-fisiología de la tiroides

3.1 . 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7.

Consideraciones básicas Regulación de la actividad de la glándula y de su secreción hormonal por el hipotálamo y la glándula hipofisaria Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas Transporte de las hormonas tiroideas en sangre Metabolismo extratiroideo de las hormonas tiroideas Acciones de las hormonas tiroideas Bases moleculares del desarrollo cerebral regulado por las hor-

3.7.1. 3.7.2 3.7.3 3.8.

monas tiroideas El modelo Demostración de receptores nucleares de T3 en cerebro de rata Clonación del cDNA del receptor de las hormonas tiroideas Conceptos actuales de las acciones de las hormonas tiroideas

3.9 3. 1O.

3.1 1. 3.12. 3. 13. 3. 14. 3. 15. 3. 16. 3.1 7. 3. 18.

Ap licación de técnicas moleculares para el estudio de l desarrollo cerebral dependie nte de las hom1onas tiroideas N iveles de TR isoforma-específico del receptor durante el desarrollo cerebral postnatal Búsqueda de genes cerebrales sensibles a T3 Tres mecanismos potenciales para expl icar el curso temporal de la expresión genética Implicaciones clínicas El feto y la deficiencia de yodo lnm unoglobulinas maternas en el feto Papel de la placenta Otros factores nutricionales Leche materna

Deficiencia crónica de yodo

4. 1

Aspectos generales. Consecuencias biológicas y socioeconómicas

Bocio endémico

5. 1. 5.2. 5.2. 1 5.2.2. 5.2.3. 5.3. 5.4.

Epidemiología Etiología Deficiencia de yodo Bocio una adaptación de la tiroides a la deficiencia de yodo Otros factores bociogénicos Fisiopatología Comp licaciones: Cretinismo endémico y defectos asociados

El bocio endémico en Latinoamérica

6.1. 6.2. 6.3.

Incidencia, distribución y aspectos clínicos Genética Etiología

Desórdenes por deficiencia de yodo en el Ecuador (DDY)

7.1 7. l. l. 7 .1 .2. 7. 1.3. 7. 1.4.

Descripción del Ecuador Antecedentes históricos de los DDY en Ecuador Época precolombina Época colonial Época contemporánea

Estudio de la yuca y su relación con el bocio en provincias de la Costa del Ecuador

8.1. 8.2. 8.3.

Antecedentes Bocio en la región costa del Ecuador Bioecológicos

Tratamiento y prevención del bocio endémico: corrección de la deficiencia de yodo

9. 1.

Profilaxis con aceite yodurado

10.

Breve reseña de mi camino en la identificación y conquista de los DDY

11.

Convenio bilateral de cooperación

11. 1. Objetivos 11 .2. Plan de acción

12.

Legislación y profilaxis de los DDY en el Ecuador. El Programa Nacional de Control del Bocio

13.

¿Del triunfo a la posibilidad de regresar al drama?

13 .1. Reconocimiento al Ecuador por OPS/OMS por la meta intermedia en la yodación de la sal

14.

Bibliografía

Sección 11 15.

Ultrasonografía de la tiroides

15. 1. 15.2.

Introducción Ana tomía y caractero logía de la imagen ultrasonográfica de la

15.3.

tiroides Elementos clin icos que orienten la naturaleza de la les ión

15.4.

Características ultrasonográficas de los nódulos malignos

15.4. l. Vascularidad 15.4.2. Contornos irregulares 15.4.3. Microcalcificaciones 15.4.4. Hipoecogenicidad 15.4.5. Conten ido 15.4.6. Halo peri férico 15.4.7. A ltura versus amplitud 15.4.8. Elastografia 15.5 Características ultrasonográficas asociadas a malignidad en e l nódulo tiroideo 15.6.

C lasificación de los nódu los tiroideos

15.7.

C lasificación T l.RADS

J 5.8.

Inc idencia y morbilidad

15.9.

Factores de riesgo

Sección 111 16.

Citología de lesiones benignas y malig nas de la glándula tiroides

16. 1.

Resume n

16.2. 16.3 16.4

1ntroducción Técnica de punción tiroidea Formato de re porte de lesiones citológicas

16.5

Lesiones inflamatori as de la tiroides

16.5.1 16.5.2. 16.5.3. 16.5.4. 16.5.5. 16.5.6. 16.5.7. 16.5.8. 16.6. 16.6. l.

Tiroiditis aguda Tiroiditis subaguda granulomatosa de Quervain Tiroiditis de R..iedel Tiroiditis crónica granulomatosa Tiroiditis crónica o tiroiditis de Hashimoto Tiroiditis linfocítica aguda Tiroiditis linfocí tica hipertrófica Tiroiditis linfocítica atrófica Lesiones no neoplás icas de Ja tiroides Bocio

16.6.2. 16.6.3. 16.6.4. 16. 7. 16.7. 1. 16.7.2. 16.7.3.

Bocio difuso tóxico o enfermedad de Graves Bocio coloide Bocio adenomatoso Tumores tiroideos Tumores folicu lares Neoplasias folicul ares de la tiroides Tumores de células Hurthle

16.8. 16.8. 1. 16.9. 16. 1O. 16.11.

Carcinoma papila r Variaciones del carcinoma papilar Carcinoma medular Neoplasia endócrina rnúltiple Carcinoma anap lás ico

16. 12. 16. 13. 16. 14. 16. 15 16. 16.

Linfoma Discusión Conclusiones Glosario Bibliografia

Sección IV 17.

Epidemiología del cáncer de la tiroides en Ecuador

Dedicatoria A la memoria de mis padres: Ignacio Ramírez Torres y Clara Aguirre Narváez Con esperanza a mis hijos: Iván Ignacio, Miriam Valerie y Grace Catalina.

Agradecimiento Mi reconocimiento a mj esposa Rosaura por su invalorable apoyo para que esta obra se plasme en realidad. A los pobladores de Tocachi, La Esperanza, Malchinguí, Aloguincho, Quiroga, Chalguayaco, Puyo, Shell , Mera, y tantas otras, por su co laboración y cariño, permanentemente brindado a los investigadores que compartimos con su sinceridad, ternura y agob iante pobreza. Quiero consignar aquí, de un modo especial, mi profundo agradecimi ento a Jos co legas, amigos y compañeros que me rodearon de una atmósfera de afecto, imposible olvidar, en el camino recorrido y que es el motivo de éste libro. Como no los puedo citar a todos, escribo pensando en todos los demás. Cada uno de ellos fue un soporte y estímulo, con quienes se cultivó raíces de amistad, respeto y el germen de nuevos afanes: Christian Beckers, Leslie DeGroot, Osvaldo Degrossi, Francoise Delange, Carlos Díaz, Philip Dodge, Andre Ennans, Michael Zimmermann, E lizabeth Pearce, Eduardo Estrella, Rodrigo Fierro, Eduardo Gaitán, Juan Garcés, Carlos López, Mike Harrison, Carlos Jaramillo, Robert MacLennan, Jorge Maisterrena, Geraldo Medeiros-Neto, Richard Miller, Roberto Proaño, Eduardo Pretell, John B. Stanbury, José Varea, Edgar Samaniego, Marcelo Cruz, Juan Páez, José Suárez, César Hermida, César Paz y Miño, Oswaldo Vaca, Raúl Villacís, Bernardo Sandoval, Femando Naranjo, Vinzenz Plorer, Edwin Cabrera, Peter Spinler, Otto Haab, Solón Espinoza, Atilio B irga, Reinaldo Páez, Edmond Flink, Rafael Matesanz, Hemán Peña, Eulogia Kairiyama, Jaime Guevara, Alfonso Cárdenas, Edmundo Arce, José Gallardo, Amilcar Tapia, Walter de La Torre, Marco Robalino, Edison Rodríguez, Eduardo Rubio, Rafael Unda, Juan Francisco Lasso, Pedro Pérez, Patricio Tinajero, Alfredo ArellaII

no, José Reinhart, Ricardo Carrasco, Clemente Orellana, Francisco Vallejo, Roberto Moncayo, Guillermo López, Fausto Cordovez, Edmundo Esteves, Alfredo Pérez, Teófilo Lama, Edgar Lama, Teodoro Maldonado Riera, Jorge Flechas, Charles Hakala, Luis Guevara, Juan Carrera y Magdalena Carrillo, Patricio Guijarro, Gil Berrneo, Pablo Dávalos, etc.

III

Prólogo de la Primera Edición El Dr. Ignacio Ramírez A. me ha hecho el alto honor de solicitarme prologar su trabajo "Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY)". Si bien mi relación con e l bocio endémico ha sido larga y mi lucha presenta similitudes con la desarrollada por Ignacio, no alcanza su talla y hace una década que ha cesado, si bien me mantengo al día con la información al respecto lo que me alienta en este intento. E l Dr. Ramírez posee una amplia experiencia en este tema y una larga trayectoria en la lucha por su erradicación, que compartimos años atrás, y lo hace tanto desde el punto de vista científico como humano trasmitiendo su pensamiento sobre las causas que impiden su erradicación. La introducción expone el problema de los DDY con toda su crudeza al referir que la afección no ha sido erradicada porque las autoridades no han hecho los esfuerzos necesarios, generalmente dando los primeros pasos, pero abandonando posteriormente el control del cumplimiento de las normas propuestas y la educación nutricional de la población, los puntales en que se apoya la solución del problema. Los primeros capítulos describen el descubrimiento del yodo, su ciclo en la naturaleza, su distribución en el p laneta, sus fuentes de obtención, su metabolismo en el ser humano y las relaciones materno-fetales. Continúa con la deficiencia del halógeno en el ser humano y sus consecuencias, los defectos en el desarrollo encefálico detallando IV

las estadísticas mundiales y locales respecto al déficit intelectual y el cretinismo, las consecuencias más negativas de los DDY. Refiere la extensión de la enfermedad en el mundo y las legislaciones vigentes y se centraliza en el probl ema en su país. Destaca la situación a lo largo de su historia, los esfuerzos realizados, los resultados obtenidos empleando el aceite yodado con su efecto sobre la desaparición del nacimiento de cretinos y el último paso, las leyes sobre la obligatoriedad del uso de sal yodada y su control. Todo ello a través de una prosa de carácter científico, pero de fáci l lectura para el especialista y el recién iniciado. Se concentra en los adelantos obtenido en los últimos años del siglo anterior en la lucha por la desaparición de los DDY y su temor de una vuelta atrás por el abandono de los controles de la yodación de la sal y la educación nutricional. Pero estamos seguros que Ignacio no bajará los brazos y seguirá luchando contra los DDY relacionado íntimamente con la desnutrición, el viaje no ha terminado, queda mucho por conocer y actuar.

Dr. Osvaldo Degrossi Presidente Honorario de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo

Prefacio de la Primera Edición Esta publicación trae un resumen del camino recorrido hacia el conocimiento de la función de la glándu la tiroidea, sus hormonas, la identificación y conquista de Ja deficiencia de yodo y la campaña para la eliminación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY). En los últimos años se ha producido un dramático avance en el conocimiento de la función de la glándula tiroidea. Se tiene ahora un concepto claro de Jos eventos bioquímicos que se relacionan con la síntesis, almacenamiento y circulación de sus hormonas y la regulación de estos eventos. La función fundamental de la glándula tiroides es secretar suficientes hormonas tiroideas que regulan los procesos oxidativos en los tejidos. Este mecanismo de regulación no solamente controla la actividad metabólica de la mayoría de células en los organismos superiores, sino que tiene un rol primordial en los procesos de diferenciación y maduración durante la embriogénesis y el desarrollo post-natal. La tiroides sintetiza sus hormonas a partir del yodo inorgánico. La mayor parte es recuperada directamente por la glándula, desde la degradación periférica de las hormonas tiroideas en los diferentes tejidos. Sin embargo, en razón de las pérdidas de importantes cantidades del alógeno, a través de la orina, eses y sudor, la actividad de la glándula depende en forma crítica del aporte de yodo en la alimentación. La tiroides no funciona nonnalmente sin un aporte mínimo de yodo, estimado en alrededor de 100 µg/día. Un mecanismo regulador hipotálamo-hipofi sario asegura la actividad de la bomba de yoduro de la glándula y de esa manera la VI

acumulación de cantidades apropiadas de yodo en la tiroides, aún frente a variaciones importantes del nivel de yodo en la dieta. Cuando el aporte de yodo es inadecuado, el mecanismo regulador dispara una estimulación tireotrófica intensa y consecuentemente una marcada actividad de la bomba de yodo. Concomitantemente las células tiroideas se multiplican y agrandan, mientras la actividad secretoria y metabólica se acelera. La glándula se hipertrofia. La deficiencia de yodo tiene repercusiones importantes en la salud. Una es el aumento compensatorio del tamaño glandular que cuando es palpable o visible, se llama bocio. Posiblemente, luego de la deficiencia de hierro (anemia nutricional), la deficiencia de yodo es la más común y la menos publicitada de los desórdenes alimenticios. En efecto es más frecuente que la deficiencia de vitamina B-12 (beri-beri), deficiencia de vitamina D (raquitismo), vitamina A (ceguera nocturna), vitamina C (escorbuto), o la deficiencia calórico-protéica (marasmo y kwashiorkor). El riesgo de la deficiencia nutricional de yodo es sobre el desarrollo embrionario del sistema nervioso y de las funciones cognositivas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2004 estimaba que más de 2 billones de personas (cerca de un tercio de la población mundial) se hallaban en riesgo de defici encia de yodo y que al menos 20 millones tendrían un daño cerebral petmanente por esta causa. La deficiencia de yodo es la más prevenible de las causas comunes de deficiencia mental. Desde 1920 se ha logrado un notable éx ito mediante el empleo de sal yodada en la corrección de esta deficiencia, en varios países desarrollados. Pero un gran desafio permanece en países subdesarrollados, pat1icularmente en Asia, África y América Latina. VII

La importancia del yodo como un elemento esencial, reside en el hecho de que la tiroides lo utiliza para producir 2 hormonas importantes, tiroxina con 4 átomos de yodo en su estructura (T4), y triyodotironina con 3 (T3). Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento normal, desarrollo físico y mental en el hombre y en los an imales. La importancia de las hormonas tiroideas se puede observar cuando en el renacuajo sin la tiroides no tendrá lugar la metamorfosis hacia sapo. Las hormonas tiroideas incrementan la temperatura corporal aumentando el metabolismo, de tal manera que Ja transición de Ja relativamente vida acuática caliente, pueda ir a la relativamente fría vida terrestre. El yodo, que en griego significa violeta, fue aislado como un vapor violeta durante la producción de pólvora al final del siglo XVIII. El efecto más familiar de la deficiencia de yodo es el bocio, aumento del tamaño de la glándula tiroidea. El bocio ha sido conocido y comentado desde épocas muy antiguas. La relación entre la deficiencia yódica y el bocio se estableció de manera contundente en 1917 por parte de los investigadores Marine y Kimball, quienes estudiaron niños escolares en Akron, Ohio, en EE. UU. de América. El actual conocimiento de la deficiencia nutricional crónica de yodo ha superado al del bocio, por todos los efectos que tiene sobre el crecimiento y desarrollo incluyendo el desarrollo cerebral, que hoy se denomina DESÓRDENES POR DEFICIENCIA DE YODO (DDY) (Hetzel 1989). Se reconoce que la deficiencia de yodo, aún en grado modesto, puede impedir el desarrollo nonnal del sistema nervioso, lo que reduce la fuerza productiva, detennina mal rendimiento escolar y limitación de las habilidades cognositivas. La OMS considera que la deficiencia de yodo VIII

reduce significativamente el cociente intelectual en un número significativo de personas en los países en desarrollo, y aún en algunos países avanzados, cuando la nutrición yódica es sub-óptima. Si bien el cretinismo es la expresión más evidente de la deficiencia mental irreversible, la población con deficiencia de yodo experimenta grados más sutil es de impedimento mental. Cada vez es más claro que la deficiencia de yodo impone riesgos a toda la población. Los costos resultantes son inmensos en relación a recursos humanos, productividad y bienestar. Aunque se ha determinado que la carencia crónica de yodo es el principal factor etiológico del bocio endémico, se han encontrado otros factores, algunos de ellos, como el consumo de yuca tiene un efecto adicional; otros, como la contaminación de las aguas, podrían tener un papel etiológico decisivo, incluso cuando no haya deficiencia de yodo. El rol de la deficiencia de yodo en la etiología del bocio se ha establecido hace mucho tiempo. El clásico trabaj o de Stanbury y Col. permitieron la identificación de las alteraciones de la cinética del yodo como resultado de la deficiencia. Estos autores concluyen que los desórdenes por deficiencia de yodo constituyen un mecanismo de adaptación humana a una dieta inadecuada de yodo. Este ase110 ha sido confirmado por la notable efectividad de las campañas para la prevención de los DDY mediante la suplementación yódica. Investigadores ecuatorianos así lo demostraron . El programa de Lucha Contra el Bocio y Cretini smo Endémico en el Ecuador, logró resultados importantes en el control de los DDY. Sin embargo, a pesar de ser un vali oso aporte para reducir el riesgo y la incidencia de las alteraciones producidas por la deficiencia de yodo, al momento los resultados parecen estar en contradicción del éxito inicial con observaciones realizadas por investigadores, en diversas localidades del país. De acuerdo a estos estudios, se ha encontrado en la sierra la prevalencia de bocio entre el 25 y 32%, así como consumo importante de sal no

j l

yodada. Igualmente, en la provincia de Pastaza, en la Amazonía, 40.45% de los niños presentaron bocio, inclusive de tipo nodular; se evidenció consumo de sal en grano y otras con bajo contenido de yodo. Sin que se haya conducido en forma metodo lógica una encuesta de consumo de yuca, se evidenció alto consumo de este tubérculo en la población en genera l. Los DDY no son causados por un ún ico factor etio lógico, pero es una condición parecida a la pobreza, al crímen y al hambre y puede ser controlado, mas no erradicado. De manera que, para que un país tenga un apropiado control de la deficiencia de yodo en forma permanente debe contar con un programa que dure mucho más allá de los logros iniciales de suficiencia yódica, se requieren frecuentes encuestas; siempre será necesario estar alerta sobre la amenaza de los DDY, y la necesidad de un monitoreo constante. La mayoría de los factores etiológicos de los DDY, como antes se dijo, se conocen desde hace mucho tiempo, a pesar de esa información, hemos fallado en convertir el conocimiento en acción permanente, y el problema parece seguir de largo . Para el éx ito en el control de los DDY deben considerarse 3 aspectos: vigilancia, monitoreo y responsabilidad. Con respecto al primer factor, hemos avanzado un gran trecho en los caminos hacia la e1Tadicación de los desórdenes por deficiencia de yodo (DDY), en relación a la generación anterior, cuando el Gobierno simplemente expidió una Ley que obliga a la yodización de la sal, pero que falló en concertar a las partes interesadas, particularmente a la industria de la sal, las comunidades afectadas y los sectores de la salud, educación, agricultura y comercio. Para el éxito del programa, cada uno de esos sectores deben consti tuirse en puntales en los esfuerzos y ese punto de vista motivará al grupo de trabajo. Para lograr la colaboración de los sectores relevantes se requi ere de continua y amplia educación y esta actividad debe ser prioritaria dentro del programa. X

El monitoreo, es igualmente esencia l. El programa debe incluir, en forma mandatoria, evaluaciones periódicas de los resultados. La clave de los indicadores para el monitoreo son la distribución de la sal yodada, niveles urinarios de yodo, tamaño de la tiroides y tamizaje neonatal con dosificación de TSH. El tercer factor, asignación de responsabilidades, para el mantenimiento del programa. La djvisión de nutrición del Mini sterio de Salud Pública ha comandado este rol de modo insuficiente. Son necesarias otras estmcturas del Gobierno, particularmente aquellas relacionadas con la sal, comercio, transporte y educación. Se ha propuesto la creación del Instituto Nacional Ecuatoriano del Bocio, o al menos una comisión, con representación de varios sectores, tanto del Gobierno como privados, es esencial, de tal manera que se hallen comprometidos totalmente en la eliminación de la deficiencia de yodo. Deben involucrarse también los consumidores. Además de los factores señalados, otros elementos socio-económicos juegan un papel para lograr el éxito permanente de un programa de control de los DDY. La deficiencia de yodo usualmente no existe como una entidad aislada, generalmente es parte de la nutrición, salud, y problemas sociales. La atención a estos problemas contribuirá a la "profilaxis silenciosa", con lo que el progreso socio-económico indirectamente conlleva mejoría en el control de la deficiencia yódica. La mejor educación permite a la población entender la im portancia de la profilaxis con yodo y generar la demanda de esta intervención. A su vez la mejor salud incrementa el potencial educativo. La meta de la corrección de los DDY se halla estrechamente ligada al desarrollo socio-económico y el progreso de una meta ayuda a otras.

En Ecuador las acciones de la lucha operacional para controlar los DDY estĂĄn lejos de haber concluido, demandan de las autoridades y especialistas tomar acciones urgentes. Dr. Ignacio RarnĂrez Aguirre.

Prólogo de la Segunda Edición El doctor Ignacio Ramírez A. , intelectual fecundo e inquieto, hizo pública, desde su juventud, su inclinación a la literatura y a las letras, editó una revista en su colegio de secundaria, el periódico Surcos como expresión del pensamiento universitario, su enorme sensibilidad le condujo a la poesía y su afán escudriñador fue la brújula que, a través de su excelente obra, Los Caminos del Libertador: Gloria, Ocaso, Enfermedad y M uerte, le convirtió en un serio y respetado historiador. Su formación de médico, luego de una brillante carrera estudiantil, culminó con varios cursos de especialización en endocrinología y con esta especialidad arrancó los secretos de la hipófisis y de sus g lándulas dependientes e interrelac ionadas, se apasionó en la investigación de la tiroides, formó parte de equipos de investigación y dirigió otros. El gran desarrollo de las imágenes, del intervencionismo, de la interpretación de los códigos genéticos y de los exámenes de laboratorio, acrecentaron la visión holística de la tiroides, de la importancia del yodo en la fisiología tiroidea, de la anatomía de la glándul a y de la relación de ella con el complejo hipotál.amo-hi pofisario para Ja síntesis y secreción de la hormonas tiroideas, de la aplicación de la medicina molecular y genética. Esta obra, que se complementa con el valioso aporte de distinguidos colaboradores, constituye un verdadero tratado, un texto extremadamente úti l para estudiantes de ciencias médicas, para médi cos, enfermeras, biólogos, fis iólogos e interesados en conocimientos modernos de diagnóstico, tratamiento y pronóstico de las enfermedades que afectan a la tiroides. El análisis de la deficiencia de yodo, consecuencias y prevención es exhaustivo y brillante. XJV

La descripción de bocio endémico, su presencia histórica desde épocas remotas, la incidencia, la clínica, el tratamiento y prevención son tan completos y plenos de sabiduría, que se constituyen en capítulos excepcionales de enseñanza y conocimiento. La importancia de la ultrasonografia en los datos anatómicos y en los signos diferenciadores de malignidad y benignidad de las tiroiditis. y de los tumores tiroideos, así como la descripción de cada una de estas patologías, son magistralmente tratadas en esta obra, que, por su enonne valor, es una de las más completas que existen en la literatura médica referente a esta pequeña glándula de inmensa trascendencia en la fisiología y en el desarrollo de los seres vivos. Gracias Doctor Ignacio Ramírez por haber conjugado el conocimiento del momento con el desan·ollo de la Segunda Edición de este texto.

Dr. Reinaldo Páez Z. Presidente Academia Ecuatoriana de Medicina

Prefacio de la Segunda Edición Cada nueva edición de un libro científico, es en realidad un nuevo libro. Los cinco años transcurridos desde la primera edición, muchos para un libro de ciencia, sin embargo, la información ha sido cuidadosamente retocada y está al día. En la doctrina apenas ha habido nada que rectificar. En esta segunda edición se incorporan tres nuevas secciones:

l. Citología de Lesiones Benignas y Malignas de la Glándula Tiroides (PAAF); 2. Ultrasonografía de la Glándula Tiroides; 3. Epidemiología del Cáncer de la Glándula Tiroides en el Ecuador. Como los problemas y las soluciones, de la patología tiroidea, pueden estudiarse juntos, es la razón por la que integramos las secciones señaladas, en esta segunda edición. Con los avances tecnológicos en salud, implementados en el país, se han multiplicado los estudios y procedimientos para la evaluación de los tumores glandu lares y nódulos tiroideos. La evolución del conocimiento de la patología cervica l suprahioidea e infrahioidea ha permitido el desarrollo de las técnicas por imágenes axiales. A nivel infrahioideo y en particular en patología tiroidea, debido a su localización anatómica superficial, esta glándula es de acceso sencillo a la evaluación clínica y a métodos de fácil realizac ión y bajo costo, como la ecografia convencional con transductores de alta frecuencia, reforzados con técnicas de Doppler color y Power Doppler.

XVI

La Citología por Aspiración con Aguja Fina (PAAF) se ha convertido en el procedimiento diagnóstico más importante en la evaluación de un nódulo tiroideo solitario o de un nódulo sospechoso en una glándula multinodular. Es seguro, permite la mejor selección de los pacientes que requieren procedimientos quitúrgicos, ante la sospecha o evidencia de malignidad, y disminuye el número de cirugías innecesarias en procesos benignos. En lo referente al apartado sobre la epidemiología, cabe señalar que en los últimos años se observa la importancia de los sistemas tecnológicos de la informática. Los registros médicos informatizados incluyen las bases de datos con las historias clínicas de los pacientes, las bases de admisión y/o egresos. Los registros médicos son imprescindibles en la investigación clínica; aqui se utilizan las bases de datos para el análisis estadístico. En esta sección se presenta la información estadística que disponemos en el país. El cáncer de tiroides constituye la entidad más frecuente de las glándulas endocrinológicas, pero de baja presencia en relación a otros tumores malignos. Sin embargo, su incidencia o aparición de nuevos casos es más frecuente, por el incremento de la nodularidad glandular y posiblemente por la detección con métodos más precisos y no invasivos como la Ultrasonografía de cuello y la PAAF. Agradecemos a los autores y coautores que han contribuido en esta edición. Han escrito en función de su experiencia y nos han brindado la oportunidad de presentar sus conocimientos y su juicio en beneficio de los pacientes con patología de la glándula tiroides. En este tiempo de investigación ilimitada, en cantidad y calidad apabullante y de múltiples obligaciones médicas, he sido gratificado con la segura e inmediata aceptación y colaboración de especialistas altamente calificados en los ternas seleccionados. Mi XVII

sincero agradecimiento a los coautores de este libro, distinguidos colegas y amigos: Bernardo Sandoval, Roberto Moncayo, Guillem10 López, Iván Ramírez y Emilia Narváez; igualmente mi reconocimiento a los colaboradores de las nuevas secciones: José Yépez, Emma Vásconez y Galo Benavidez. Un especia l agradecimiento al Dr. Reina ldo Páez Z., por .la generosidad vertida en el Prólogo de ésta Segunda Edición.

Dr. Ignacio Ramírez Aguirre.

XVIII

Secciรณn 1 Los Caminos hacia la Erradicaciรณn de los Desรณrdenes por Deficiencia de Yodo (DOY)

Autor-Editor Doctor Ignacio Ramírez A. Médico-Cirujano. Universidad Central del Ecuador. Especializado en Endocrinología y Medicina Nuclear: West Virginia Medical Center (Morgantown); Massachussetts Institute of Technology (Boston); Instituto Superior de Medicina Soviética (Moscú), Tel Hashomer Hospital (Tel Aviv), Instituto de Altura, Universidad Cayetano Heredía, Perú. Ex Profesor de Endocrinología, Facultad de Medicina, Universidad Central (Quito). Ex Profesor-Investigador, Escuela Politécnica Nacional (Quito). Coautores: Dr. Bernardo Sandoval C. Graduado en Medicina y Cirngía, en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Central del Ecuador. Decano y Fundador de la Facultad de Ciencias Médicas de la Salud y la Vida. Universidad Internacional del Ecuador. Especialista en Cirugía Oncológica por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de New York. Especialista en Cirugía General por la Universidad de Case Western Reserve en Cleveland, Ohio. Especialista en Cirugía Cardiovascular y Toracica por la Universidad de Texas Southwestern, Dallas, Texas. Dr. lván Ramírez M. Médico Cirujano por la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Central del Ecuador. Sus estudios de Post Grado los realizó en Chile, Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos (INTA) - Unidad de Endocrinología- de la Universidad de Chile. Médico asociado: Servicio de Emergencias de Bellevue Hospital Center ofManhattan, New York, Pavers Program. 1

'l Médico Becario (Fellow) de la Unidad de Endocrinología Infantil del INTA, Universidad de Chile. Investigador de la Fundación Ciencia para Estudios del Hombre y la Naturaleza. Investigador de la Academia de Neurociencias del Ecuador.

Dra. Emilia N arváez V. Graduada de Médica General, en la Faculta de Ciencias Médicas de la Salud y la Vida. Universidad Internacional del Ecuador. Ha participado en congresos científicos y es miembro de la Fundación Ciencia para Estudios del Hombre y la Naturaleza. Ce-investigadora en el Proyecto "Chalguayacu", que estudió el bocio y cretinismo endémico en pobladores de Chalguayacu, población de lmbabura y en los estudios realizados en el año 2013 en las poblaciones de Puyo y Shell-Mera, relacionados con la epidemiología del bocio en escolares.

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l. Introducción En pleno siglo XXI, todavía la deficiencia de tres micronutrientes: yodo, hieno y vitam ina A, afecta a más de la tercera parte de la población mundia l. Las graves consecuencias de esta carencia incluyen, entre otros, problemas de aprendizaje, disminución de la capacidad intelectual y aumento de la mortalidad. Estas consecuencias suponen un coste de hasta el 5% del producto interno bruto (PIB) de algunos países, mientras el coste de la solución sería tan bajo como el 0.3% del mismo. En palabras del Banco Mundial, en su publicación: Enriquecer la Vida:" ... N inguna otra tecnología ha ofrecido hasta ahora, mayor oportunidad para mejorar la vida ... a un coste tan bajo y en tan poco tiempo ... " (Mene y Lofti, 1996) 111. En 1990, la Organización Mundia l de la Salud en su 43 Asamb lea y Ja Cumbre Mundial para la Infancia, aprobaron el objetivo de eliminar las deficiencias en micronutrientes en el mundo para el año 2000. En 1996, los organismos internacionales reconocían que la deficiencia de micronuttientes afectaba a casi 4.000 millones de personas en el mundo. El 28.9% de la población mundi al. (casi 1600 mill.ones de personas) vivía en áreas deficientes en yodo, el 12% (655 mi llones) tenía bocio y 43 millones (de los cuales 6 millones eran cretinos) padecían algún tipo de deficiencia mental por esta causa (Mene y Lofti, 1996) 111. La deficiencia de yodo es, probablemente, la primera enfennedad nutricional conocida por el hombre. La deficiencia de yodo actualmente se estima que afecta a 240 millones de niños escolares en el mundo. E l yodo micronutriente imprescindible para e l correcto funcionamiento de Ja glándu la tiroides es hoy un elemento escaso en la superficie terrestre. El bocio o aumento de tamaño tiroideo es, sin duda, la consecuencia más conocida de su escasez. 3

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de >'ocio

Sin embargo, el bocio es sólo un indicador " de superficie" que, cuando aparece, la deficiencia lleva largo tiempo de evolución. El término "Desórdenes por Defici encia de Yodo" (DDY), introducido por Hetze l en 1983121, para englobar el amplio espectro de alteraciones físicas y mentales que pueden derivar de este déficit, ha venido a sustituir al de "Bocio y Cretinismo Endémicos" con el que hasta entonces se identificaba la deficiencia de yodo. Muchas deficiencias pueden comenzar antes del nacimiento. Los DDY incluyen desde la disminución de la fertilidad y mayor número de abortos, mortinatos y alteraciones congénitas, hasta los bajos cocientes intelectuales, aparentemente no relacionados con una patología tiroidea. Los niños nacidos de madres deficientes en yodo, si sobreviven, pueden ser cretinos, con poca esperanza de vida, retrasados mental y físicamente, sordos o sordomudos y espásticos, dependiendo de la severidad de la deficiencia. En todas las edades aumenta la tasa de bocio y el hipotiroidismo neonatal , tanto transitorio como permanente, es más frecuente en las regiones con deficiencia de yodo. Los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides de alto grado de malignidad, son más frecuentes también en los habitantes de zonas deficientes en yodo. Los estudios sobre DDY realizados en el mundo son numerosos. Se iniciaron en reclutas (Cerdeña 1848; Francia 1864, Estados Unidos 19 14) y a partir de los años 50 se generalizaron una vez comprendida la enorme dimensión del problema. Los resultados de estos estudios indicaron que hay muy pocas zonas libres de DDY y que la yodoprofilaxis corrige los trastornos por deficiencia de yodo (desde el cretinismo a los trastornos "menores"). Hay extensas áreas, principalmente montañosas, que son deficientes en yodo. Esta situación se agrava por la deforestación de las grandes zonas boscosas, que acelera la pérdida del yodo de la superficie del suelo. Aunque la situación es más dramática en países en vías de desarrollo de Asia, Latinoamérica y Africa principalmente, Europa no está libre de este problema y los DDY siguen siendo el tema central de comunicaciones recientes. Si bien la deficien4

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cia que afecta al continente europeo es moderada en general, también se dan casos de cretinismo endémico, especialmente en áreas montañosas y aisladas en España, donde se comunicaron casos de cretinismo a finales de los ochenta (Escobar del Rey 1987) 131_ Pero, con ser la más grave, el cretinismo no es la única manjfestación del déficit de yodo y se han documentado tanto la menor capacidad intelectual de los escolares que viven en zonas moderadamente deficientes, como retrasos en el crecimiento y desarrollo somáticos (Bleichrodt 1985 y 1992) 14 1; (Tojo et al. 1987) 151, (Ga rcía et al. 1987) 161; (Morreale y Escobar del Rey 1996)171. Las medidas para corregir los DDY están perfectamente avaladas por el éx.ito de las campañas de yodación, cuando la implementación y control de las mismas se llevan a cabo en forma pennanente (Bürgi et al. 1990)18 1. En este sentido, la Unidad de N utrición de la División de Alimentación y N utrición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en colaboración con el Consejo Internacional para el Contro l de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (ICCIDD) (International Counci l for the Control of Iodine Deficiency Disorders), actualmente lodine Global Network (IGN) y UNICEF, proponen la yodación universal de la sal y recomiendan las concentraciones de yodo que deben conseguirse en la misma para obtener los mejores resultados (Dunn 1987 y 1990)1 9• 101, (WHO/ UNICEF/IGN 1992)1 11 1, (WHO 1994 y 1996)112• 131. Los efectos secundarios del tratamiento son mínimos y pasajeros y, de cualquier forma , se controlan fáci lmente. Valorados en conjunto, los beneficios de la profilaxis con yodo superan enormemente los posibles efectos secundarios. No es ninguna exageración decir que el "progreso de las naciones depende de un aporte adecuado de yodo que permita el desarrollo de la potencialidad de cada individuo". Los indicadores de la ex istencia de DDY aceptados actualmente por las Organizaciones Internacionales (OMS/UNICEF/IGN) incluyen, además de la prevalencia de bocio por palpación (%) y niveles de yodo en orina (ug/1) ya clásicos, el vo lumen tiroi5

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Desórde11e~

por Dt:;ficie11cia de Yodo

deo (mi) medido por ecografia (en escolares de 6-14 años), la medición de yodo en leche materna y en orina de recién nacidos, así como los niveles de tiroglobulina en sangre en la población general (nglml) y niveles de TSH en sangre del cordón del recién nacido (mUI/ml). En 1950, la 3ª Asamblea Mundial de la Salud reconoció la necesidad de llevar a cabo un estudio para conocer la verdadera dimensión del problema del bocio endémico en el mundo. En 1952, se reunió un grupo de expertos y se realizaron investigaciones en distintas partes del mundo. Los resultados de estas investigaciones se plasmaron en la 44ª monografía de la OMS (Clements et al., 196 1)1 141.Esta monografía recoge en su introducción las palabras de David Marine, uno de los precursores de la profilaxis comunitaria del bocio endémico, quién en los años 20 declaraba: "El bocio simple es la enfermedad más fácil de prevenir de todas las conocidas... tan pronto como la sociedad se decida a hacer el esfuerzo necesario." El documento ofrece aspectos sobre la historia del bocio, su etiología y fisiopatología y el bocio experimental, al tiempo que señala las medjdas a utilizar en la lucha contra el bocio endémico y los problemas inherentes a tal campaña. El resumen histórico real izado por Langer (1961)1 151, deja constancia de la antigüedad de la afección. Hay testimonio escrito de la existencia de bocio desde la Edad Antigua. Las primeras referencias del bocio se atribuyen al legendario emperador chino Sben-Nung (2838-2898 a. de J.C.) quién, en su Tratado de las hierbas y de las raíces, menciona el alga marina Sargassum como remedio eficaz contra el bocio. En el libro de Sban Hkai Tsing (del periodo 770-220 a. de J.C.) Tratado de las aguas y de las hierbas, se atribuye esta enfermedad a la mala calidad del agua. Referencias posteriores señalan como factores etiológicos las emociones profundas y determinadas condicio6

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nes de vida en las zonas montañosas. Los antiguos chinos, según recoge Langer ( 196 1)1151, llegaron a utilizar tiroides de animales para el tratamiento del bocio. Parece ser que también los hindúes conocían esta enfermedad y se hace referencia a ella en el Atharva-Veda (2000 a. de J .C.), donde aparecen "fórmulas mágicas" contra el bocio. Los antiguos méd icos hindúes dieron el nombre de galaganda a los tumores del cuello (Hernández 19571 161, y este término se utiliza hoy en Ja India para designar el bocio. En el anti.gua Egipto, según el papiro de Ebers ( 1500 a. de J.C.), se conocían los "tumores del cuello" y se trataban quirúrgica mente (Langer 196 1)1151_En el tratamiento de esos tumores se empleaban también aplicaciones locales que, entre otros ingredientes, contenían sal del Bajo Egipto (¿sal marina?). Según Greenwald, sin embargo, el boci o era desconocido en África en este periodo (Greenwald 1945)1111. Los escritos hipocráticos (siglo IV a. de J.C.) se refieren al bocio como joiron (Paulo de Egina, siglo VU), botium (Rogerio de Salemo, siglo XII) o gongrona (Ambrosio Paré, 15 10- 1590; Littré, 1840). En el conocido tratado hipocrático De aires, aguas y lugares, se consideraba al agua como la causa del bocio (Hemández, 1957)1 161. En la antigua Europa Occidenta l los autores romanos coi ncidían en señalar la elevada preva lencia de bocio endémico en los Alpes. Y se atribuye a Cesar la observación de que el engrosamiento del cuello era una característica de los ga los (Major 1954)1 181. Según Langer (1961), Juvenal recoge en su Satira XIII el comentario de un arquitecto del sig lo 1 a. C. : "Aequicu lis in Italia et in Alpibus nationi Medullorum est genusaquae, quam qui bibunt afficiuntur turgidis gutturibus" (c iertos tipos de agua que beben los ecuos en Italia y los médulos en los Alpes, producen inflamación del cuello). Y Plinio, en el siglo I de la era cristiana, men cionaba el bocio en los siguientes términos: "G uttuthomini tantum et suibus intumescit, aquarum quae potantur plerumque vitio" (La inflamación del cuello se da sólo en los hombres y los 7

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cerdos y la motiva el agua que beben) (Juvenal, Satira XIII). En la Edad Media, las tres grandes escuelas de medicina de la época describ ieron operaciones de bocio (Rogerio de Salerno, de la escuela de Salerno; Gilbertus Anglicus, de la escuela de Montpellier y Bruno de Longoburgo, profesor de Padua). Sin embargo, no se abandonaron Jos tratamientos clásicos y seguían utilizándose también las esponjas marinas en el tratamiento del bocio (Major 1954). Había también gran número de supersticiones. En Bohemia y Alemania, por ejemplo, se creía que el bocio era provocado por un trabajo agotador o por frecuentes ataques de tos; que aparecía en la mujer después de un parto difícil o que la luna era la causante del bocio. Las teorías médicas más avanzadas de la Edad Media fueron las de los árabes. Uno de sus más destacados cirujanos, Albucasis (siglo X) distinguió los bocios congénitos de los adquiridos y sólo indicaba la cirugía en estos últimos (Foote 1954)1 191. En el siglo XIII, Marco Polo, en sus viajes a través de Asia, observó bocio en Yakarta (Langer 196 1)1 151. Siguiendo el relato de Langer (1961)1 151, en el Renacimiento, Paracclso ( 154 11593) no sólo describió el bocio, sino que lo atribuyó a la falta de minerales en el agua potable. En esta época se describieron endemias en los cantones de Valais (Josías Simmler 1530-1576), los Grisones, Utervaz, Z izers e Igis (Suiza) (Johannes Stumpf 1500-1558), en la cuenca del Lena, Rusia (Gmelin 1736), en Polonia (1757), Ginebra e Italia (provincia de Valtellina). En 1610 Johannes Jessenius, médico de Praga, comenta que la gente consideraba el bocio como una forma de adorno. En el siglo XVIII, el naturalista Sausure de Ginebra, hizo una notable descripción del cretinismo endém ico. Algunos médicos de la época atribuyeron el cuadro a raquitismo avanzado. El término "struma" apareció por primera vez en un texto de A lbrecht von Haller ( 1708-1777): "Strurnis longe plerumque thyreoidam glandulam vitiarivulgo notum est" (se admite por lo general que el bocio es fundamentalmente una enfermedad de la glándu la tiroides) (Langer 1961)11 51. En 1796, F oderé observó casos de cretinismo 8

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en Saboya y en el va lle de Aosta (Francia), pero rechazó la etiología raquítica del proceso (De Quervain y Wegellin, 19361201. En la primera mitad del siglo XVIII el bocio endémico se conocía en Inglaterra como e l "cuello de Derbyshire" (Greenwald 1945)11 71. La literatura sobre el bocio, de médicos y profanos, es muy abundante, por lo que no es posible reflejar todo lo publicado. Es de suponer que debía ser muy frecuente, a pesar de los esfuerzos que hacían los afectados por ocultar su enfermedad (algunos creti nos compartían los establos con los animales) (Langer 1961 )11 51. Por otra parte, el bocio no es una enfermedad mortal, por lo que los antiguos le prestaron menos atención que a otros procesos. De la extensión de esta afección son muestra las obras de algunos retratos de van Eyck, Lucas van Leyden, Weyden, Durero y Rubens (Rolleston 1936, citado por Langer, 1961 )1 151. Los conocimientos sobre anatomía y fi siología del tiroides aumentaron enonnemente durante el Renacimiento. Andrés Vesalio (1514-1564) fue probablemente la primera persona que describió el tiroides "compuesto por dos glándulas situadas a ambos lados de la raíz de la laringe ... " (Mettler 1947)1 211. Eustaquio ( 15201574) descubrió el istmo del tiroides y debemos a Wharton ( 16 141673) la determinación del emplazamiento anatómico, el tamaño y el peso de la glándula. Schreger ( l 768-1833) fue el primero que advirtió la especial irrigación sanguínea del tiroi des. Herbert Luschka (1820-1874) consideraba que el tiroides era una almohadilla que protegía la laringe, tráquea, vasos sanguíneos y nervios del cuello contra la presión muscular directa. Sin embargo, a finales del siglo XVIIl, Albrecht von Haller ( 1708- 1778) ya había clasificado el tiroides, el timo y el bazo como glándulas de secreción interna, sin conducto excretor. No obstante, su función no llegaría a comprenderse hasta el último decenio del siglo XIX (La nger 196 1). Hacia finales del siglo XVIII y comienzos del XIX, anatómicos, fisiólogos y clínicos contribuyeron al mejor conocimiento del tiroides. Los estudios sobre el cretinismo endémico revelaron 9

Los Cmninov hacia la Ermdicación de los De.1órde11es por Deficiencia de >Ocio

que el bocio podía estar en relación con este proceso, aún cuando se desconocían los mecanismos íntimos de tal conexión. En 1835, Robert James Graves (1797- 1853) publi.có un estudio sobre ciertas afecciones tiroideas de la mujer, desconocidas hasta entonces, que cursaban con palpitaciones y, en un caso, con exoftalmía. Se dice que el primero que relacionó la exoftalmía con el bocio fue un médico persa (Sayyid Ismail Al-Jurjani) alrededor del año 1136 de la era cristiana (Langer 1961 ) 11 51. En 1722, el oftalmólogo Charles Saint-Yves describió tres casos de exoftalmía con dolores cardíacos y bocio ligero (Mettler 1947) 121 1. En 1840, Carl von Basedow (1799-1854) dió a conocer un caso de bocio exoftá lmico y describió la tríada sintomática: bocio, exoftalmos y taquicardia a la que Charcot, en 1863, añadiría el cuarto síntoma: temblor. Los primeros estudios sobre el metabolismo de los enfermos de bocio exoftálmico los realizó Friedrich Müller en 1893. Esta breve reseña histórica nos revela que los conocimientos sobre la hiperfunción tiroidea tienen poco más de un siglo de antigüedad. El conocimiento de la hipofunción tiroidea o mixedema, es todavía más reciente. Gull en 1873 y Ord en 1878, describieron el mixedema como "un estado cretinoide que se manifiesta en la mujer durante la edad adulta". A finales del siglo XIX, los cirujanos J.L. Reverdin (1882) y T. Kocher (1883) reconocieron la " caquexia estrumipriva" o hipotiroidismo consecutivo a la tiroidectomía, lo que constituiría la aportación definitiva para establecer la importancia del tiroides en la homeostasis interna. En el siglo XIX, los informes sobre el boci.o endémico se multiplicaron. En 1845, el rey Carlos Alberto de Cerdeña nombró una comisión encargada de estudiar el alcance del bocio endémico en su territorio y de recomendar las medidas necesarias para combatirlo (Sardinia 1848). En 1864, el gobierno francés estableció una JO

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comisión análoga que, diez años después, presentó un informe según el cual había en Francia 370.403 sujetos con bocio, mayores de 20 años, y unos 120.000 cretinos e idiotas (la población total de Francia en aquella época era de 36 millones de habitantes) (Langer 1961)1 151. Desde principios del siglo XX se han llevado a cabo centenares de estudios epidemio lógicos sobre el bocio endémico en distintas partes del mundo, lo que ha permitido conocer el carácter mundial del bocio endémico y su imp01tancia para la salud pública, por lo que la atención se centró en su etiología y en los métodos de profilaxis en masa. Según recoge Langer ( 1961 )11 51, la teoría de que el bocio endémico se debe a la deficiencia de yodo la formuló por primera vez Jean Louis Prévost junto al italiano A. C. Maffoni, en 1846 (Prévost y Maffoni 1846); si bien la administración de sal yodada como prevención del bocio fue propuesta por Boussingault en 1833 (Kelly y Snedden 1961)' 22 1. Entre 1850- 185 1, el quím ico francés Chatin, publicó una serie de trabajos en los que encontraba que la incidencia de bocio era inversamente proporcional a la riqueza de yodo en las aguas del medio (el yodo había sido descubierto en el año 1811 por B. Courtois (Trifonov 1984)1 23 1.

Estudios posteriores, sin embargo, no encontraron esta relación y los trabajos de Chatin cayeron en el olvido. A finales del siglo XIX (1895) Baumann demostró que el tiroides tenía una gran cantidad de yodo y aisló una sustancia con un 10% de este elemento, a la que denominó " tiroidina" . Unos años más tarde, ya en el sig lo XX, O swald aislaría la tiroglobulina y Kendall la tiroxina cristalina (Kendall 1919)125 1, que Harrington sintetizó años des pués (Harrin gton 1926). Estos descubrimientos contribuyeron a demostrar la importancia del yodo en la función del tiroides y a renovar el interés por la terapéutica y profilaxis yódicas. Los primeros ensayos de yodoprofilaxis en gran esca la se ll evaron a cabo en Akron, Obio, entre 1916 y 1920 (Ki mba11

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Ll 1937)126' ; (Marine y Kimball 1917)1 271. Desde entonces el consumo de sal yodada ha aumentado gradualmente en los Estados Unidos. A partir de 1920 se empezó a utilizar también en Suiza. Poco después en Canadá, Países Bajos, Nueva Zelanda, Polonia y en ciertas pa11es de Alemania. Hasta la fecha , ninguna de las obj eciones a la yodoprofilaxis tiene sustentación. Como se comentará en páginas posteriores, los posibles efectos secundarios son autolimitados y, en todo caso, fáciles de controlar. Las ventajas de su uso "universal" superan los argumentos en contra de esta medida tan barata y eficaz. La causa de que el bocio endémico no sea un problema solucionado a escala mundial, es la falta de medidas eficaces 1241. Hace casi veinte años que la Organización Mundial de la Salud propugnó la eliminación de la deficiencia de yodo en el mundo para el año 2000 (Resolution WHO 1986). A pesar de los adelantos técnicos y el auge de los medios de comunicación, el problema del bocio endémico sigue siendo el tema de preocupación de unos pocos, si bien sus consecuencias afectan a más de mil seiscientos millones de personas en todo el mundo (Merx y Lofti , 1996)111.

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2. El yodo molecular o diyodo (yodo o iodo) El yodo ha sido controvertido desde su descubrimiento por B e rnard C ouitois en 18 11 y de l anuncio del mi sm o por N ico lás C lé ment en 18 13. El reco nocimie nto de que era un e lemento nuevo se atribuye a Gay-Lussac, pero bi en podría haber sido obra de Sir Humphry Davy. Ambos lo bautizaron simultáneamente: iode en francés y iodine en inglés. Hayes (1840), basado en muestras-de mineral tomadas por Blake (1843) en !quique-Chile en 1837, fue el primero en anunciar la existencia de yodo en e l ca liche. Blake, hacia 1830, infom1ó que migas de pan se tomaban azules en las aguas madres de las paradas, lo que delataba la existencia de yodo, pero no identificó al descubridor. Durante 50 años (1815-1865) el yodo sólo se fabricó en Europa, siempre a partir de algas marinas. La primera producción europea fue en Glasgow, Escoc ia. En 1866, Jorge Smith comenzó a extraerlo de los caliches de Tarapacá en La Noria Chile. A partir _de 1874 y por casi un siglo, Antony Gibbs & Sons dirigieron el monopolio mundial en el comercio del yodo. Baumé (1793) el inventor de la escala Baumé de densidad, fue uno de los primeros en sospechar la ex istencia de yodo en las aguas madres del salitre. El 24 de mayo de 1792, informó que había identificado sales de potasio en éstas, las que, tratadas con ácido sulfúrico concentrado, efervecían, dando vapores bri llantes, con un penetrante olor a "ácido marino oxigenado o aqua regae" . ¿Sería yoduro de potasio el producto que se descompuso? Lavoisier ( 1793) publicó estadísticas que demuestran el aumento en la demanda de salitre en Francia en los años 1783 a 1791.

Los Ca111i11os hacia la Erradicación de ios Desórdenes por Deficiencia de Yodo

2.1 Características principales El yodo molecular o diyodo (generalmente llamado sólo yodo o iodo) es una molécula diatómica homonuclear compuesta por dos átomos de yodo (I2). En condiciones nonnales es un sólido negro y lustroso con ligero brillo metálico, pero volatiliza fácilmente dando un gas de color violeta y olor irritante. Al igual que el resto de halógenos forma un gran número de compuestos con otros elementos, pero es el menos reactivo del grupo y tiene ciertas características metálicas. Es poco soluble en agua, mientras que se disuelve fácilmente en CHCIJ, CCI4, o en CS2, dando disoluciones de color violeta. En disolución, en presencia de almidón forma un complejo de coloración azulada (muchas veces referido erróneamente como ioduro de almidón). El 12 en una disolución de yoduros (I- ), forma poliyoduros, y a causa de esto aumenta su solubilidad en este medio. Los poliyoduros que forma pueden ser el triyoduro, !3, o el pentayoduro, Is. También forma compuestos con otros haluros, por ejemplo, el IF-s. Se encuentra en el grupo 17 (o VIIA) del sistema periódico, y es un elemento extraordinariamente raro y es el menos abundante entre los halógenos ocupando el lugar 62 en abundancia en Ja naturaleza; su número atómico es 53 . Para purificar el yodo el método más común es por sub limación lo cual es posible ya que en el cambio de una sustancia del estado sólido al vapor sin pasar por el estado líquido, algunas de las moléculas de un sólido pueden vibrar muy rápidamente, vencer las fuerzas de cohesión y escapar como moléculas gaseosas al 14

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espacio libre. Inversamente, al chocar estas moléculas gaseosas contra la superficie del sólido, pueden quedar retenidas, condensándose el vapor. A temperatura ambiente el yodo es un sólido de color casi negro y sus cristales en forma de láminas rómbicas tienen brillo metálico. Se han determinado, por difracción de rayos X que el sólido está constitu ido por mo léculas diatómicas discretas 12 que se mantienen unidas por fuerzas de London (dipolo instantáneo-dípolo inducido). La presión de vapor del sólido es elevada aún a temperatura ambiente (3 mmHg a 55ºC) y por esta razón el yodo se volatiza lentamente si se deja expuesto al aire, observándose vapores de color violeta y un olor característico. La solubilidad del yodo en agua pura es muy baj a (0.33 gil a 25ºC). En cambio, es mucho más soluble en presencia de yoduros, debido a la formación del anión triyoduro, dando soluciones de color man-ón intenso. A su vez, el yodo es bastante soluble en solventes apelares como CS2 y cloroformo, formando so luciones violetas. La sublimación del yodo y posterior sublimación regresiva cuando sus vapores se condensan al enfriar, se debe a la estructura de redes en capas de las moléculas de yodo ligadas por fuerzas débiles de Van der Waals. La distancia de enlace molecular I-I es de 2, 72\ mientras que la que existe entre las moléculas es de 3, 5\ y entre las capas 4, 27A. Al aumentar las distancias las fuerzas se hacen mucho más débiles justificando el que la energía de sublimación y la temperatura a la que sublima sea rea lmente baja (sólo con exponer el recipiente al sol, o con el simple calor de la mano, ya comienza la sublimación de una forma apreciable). Por otra parte, la gran polarizabilidad de l yodo debido a su volumen, revela que los electrones están lo suficientemente libres para absorber frecuencias en el amarillo, con lo cual su co lor es prácticamente violáceo. Este mismo hecho, provoca una deslocalización electrónica que justifica el brillo metálico de las agujas. 15

Los Camino~ hacia la Erradicacián de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

2.2 El ciclo del yodo en la naturaleza Tiempo atrás, cuando nuestro planeta se cubrió por vez primera de corteza dura, los vapores volátiles de d iversos elementos envolvían con nubes espesas la tierra; entonces, el yodo, junto con el cloro, se desprendieron de la honda de los magmas líquidos de nuestro planeta, y se apoderaron de él las primeras corrientes de agua depositadas al condensarse los vapores calientes, y los primeros océanos de los cuales se originaron posteriormente los mares, concentraron en su masa el yodo de la atmósfera terrestre. En 1811, el químico francés Barnard Courtois ( 1777-1838) descubrió el yodo a partir de las cenizas del alga marina "fucus vesilulosus". Courtois tenía un negocio de salitre para la fabricación de pólvora que vendía al ejército de Napoleón. Realizaba extracciones de sales de sodio de la madera de haya. A menudo utilizaba también cenizas de algas marinas. Para limpiar los recipientes se servía de ácido sulfúrico y del calor. En una ocasión, empleando una elevada concentración de este ácido, observó cómo se generaba un vapor de color violeta que posteriormente se condensaba en su interior formando unos depósitos oscuros. En 1814, Gay-Lussac confirmó el hallazgo como un nuevo elemento, al que denominó yodo (iodes en griego, s ignifica violeta), por el color violeta que se desprendía al tratar estas cen izas con ácido sulfúrico. Sin embargo, el crédito del descubrimiento lo tuvo Courtois, ya que sus investigaciones fueron la base para tal descubrimiento. Se ha calculado que la proporción de yodo en la corteza terrestre viene a ser de una concentración de O, 14 ppm; no obstante, el yodo existe en todas partes. Aunque la mayor parte del yodo en el planeta se encuentra en los océanos con una concentración de 0,052 pprn. Aspiramos el yodo del aire que respiramos, fundamentalmente introducimos yodo en nuestro organismo con la com ida y con el agua. 16

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El yodo se obtiene de las salmueras y del nitrato de Chile, en el que se encuentra corno impureza. En menor grado, se extrae también de organismos marinos, algunas como algas (laminariasp o Fucus serratus), que se calientan para producir una ceniza. La ceniza se hierve con agua para extraer el yoduro y luego el extracto acuoso se separa y se acidula antes del tratamiento con peróxido de hidrógeno, que transforma el yoduro en yodo, dando una disolución parda. El yodo se extrae con tolueno, dando una disolución púrpura, que, por evaporación, da yodo sólido. Sólo se producen pequeñas cantidades de yodo. Los cristales se ven generalmente con claridad bajo el microscopio. En algunos lugares como por ejemplo Japón o los Estados Unidos, se encuentran salmueras naturales en las que la concentración de yoduros puede llegar a valores de 50-100 ppm, lo que hace posible su explotación comercial. En estos casos, el proceso de extracción del yodo consiste en tratar las aguas con gas cloro. 2

I + C lLa otra fuente de yodo, comercialmente importante, es el yodato de sodio, que se encuentra como impureza en los depósitos naturales de nitrato de sodio en Chile. El salitre se disuelve en agua y el NaN03 se separa puro por cristalización. E l yodato, más soluble, se concentra en las aguas madres, que pueden contener de un cinco a un veinte por ciento de NalÜJ. Esta solución concentrada se divide en dos partes: La primera se trata con bisulfito de sodio, que reduce el yodato a yoduro; luego esta soluc ión se mezcla con la porción no tratada para dar yodo libre, que se filtra y se purifica por sublimación. El yodo en la naturaleza tiene un ciclo bastante defi nido. La mayoría de este e lemento se lo encuentra en los mares. El yodo ha estado presente desde los primeros estadios del desarrollo y 17

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

conformación de la tierra; pero, con el transcurso de los siglos, grandes cantidades han sido arrastradas, de la superficie, por las glaciaciones, las nevadas, la lluvia y el viento; y, a través de los ríos, depositados en los lechos marinos. El yodo también se halla presente en las capas profundas de la corteza terrestre y por ello se lo puede detectar en el gas natural y en el petróleo. Por otro lado, las corrientes de agua provenientes de lechos profundos se transforman en una de las fuentes de mayor contenido yódico que compensa, en parte, la permanente pérdida del elemento en las capas superficiales del suelo. Por las circunstancias expuestas, las áreas que presentan una importante pobreza de yodo son las regiones montañosas del globo. Esto ocurre, por ejemplo, en los Himalayas, los Andes y Ja región alpina de Europa, así como en las vastas mesetas chinas. En general, las zonas sometidas a las glaciaciones, a períodos severos y prolongados de lluvias así como de gran altitud, son aquellas en las cuales la severidad de la carencia se halla presente. Sin embargo, pueden existir determinados valles en los cuales ocurre la carencia, como por ejemplo en el valle del Ganges, en la India. El yodo ha sido clasificado como un micronutriente o microelemento puesto que representa únicamente una muy pequeña parte de la composición de la corteza terrestre 1271 y en la alimentación. El ciclo del yodo en la naturaleza tiene semejanza con los del nitrógeno y del carbono. Los primeros estudios al respecto fueron los geoquímicos, realizados por Goldschrnidt 12s1 y Claridge y Campbell '291, que han servido de base para los conocimientos actuales. La capa externa de Ja corteza terrestre contiene aproximadamente 500 ug de yodo por kilogramo y los suelos deri vados de las rocas ígneas presentan una concentración similar 13o1. Las rocas sedimentarias y las metamórficas, as í como los suelos que tienen origen en estas capas, contienen altas cantidades de yodo.

t D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Por Ja variación de la composición de la estructura ten-estre, los suelos tienen una concentración de yodo muy variable, dependiendo de su origen y de su contacto con las características ambientales: nieve, agua; por ello, las áreas de g laciares son muy pobres en este elemento. La concentración de yodo en el agua marina es alrededor de 50-60 ug por litro; situación muy curiosa: semejante a su concentración en el suero humano. Por otro lado, algunas plantas y los animales marinos tienen una gran capacidad de concentrar el elemento en su tejido, transformándose, dentro de su ciclo vital, en una importante fuente de reciclaje de yodo en los mares y, determinando que el fondo marino sea un incomparable reservorio. Una parte del yodo contenido en el agua marina se evapora y asciende a la atmósfera, adherida a partículas de polvo. En la atmósfera, el yoduro, por efecto de la luz solar, es oxidado y transformado en yodo elemental que es volátil. Se estima que anualmente, alrededor de 400.000 toneladas de yodo escapan de la superficie marina 13 •1. Las nubes formadas por vapor de agua, se precipitan al suelo en forma de lluvia o nieve arrastrando al yodo y completando, de esta manera, su ciclo en la naturaleza. Las plantas toman el yodo del suelo; los animales lo obtienen de las plantas terrestres y de las plantas y animales marinos. Todas las formas de vida, al morir, devuelven el yodo al suelo. Ex isten ciertos agentes que pueden enriquecer o agotar el contenido de yodo del suelo. Entre los primeros está la materia vegetal y animal que retribuye el yodo; la naturaleza fisica del mismo, el pH bajo, la presencia de fósiles, en particu lar en el sedimento marino y el yodo atmosférico por precipitación. Agentes que agotan el yodo son aquellos asociados con fi ltración excesiva, el pH alto, los cultivos intensivos y la pérdida del elemento por actividad catalítica de ciertos materiales inorgánicos. 19

1 Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Resulta interesante anotar la interacción biótica entre el hombre y su medio ambiente, en relación con el yodo y sus efectos sobre la :fisiología tiroidea. Debido a las variaciones geomór:ficas, el yodo se deposita de manera desigual en los suelos de Sudamérica. En los antiguos valles glaciales, la concentración de yodo es muy baja; pero en tierras formadas por depósitos marinos ésta puede ser elevada. Los Andes están formados principalmente por la descomposición de andesitas y cenizas, compuestos ambos de silicatos; deficientes en varios elementos, incluyendo el yodo. La deforestación, el lavado de los suelos por filtración del agua y la glaciación han alterado continuamente esta composición. Sin embargo, los suelos más fértiles de los Andes están en los valles glaciales, densamente poblados y, por lo tanto, la mayoría de la población no tiene acceso a fuentes geológicas de yodo. Por otro lado, debido a condiciones socio-económicas, estas comunidades tienen un bajo consumo de proteínas de origen animal, fuente importante de este valioso metaloide en el régimen alimenticio 131 .:i2 1. Los aspectos geomórficos y cíclicos del yodo han determinado que su contenido en la materia inorgánica y orgán ica tenga variaciones considerables. La concentración del yodo en el agua de mar es de alrededor de 60 ug por litro, con ligeras fluctuaciones. En cambio, en las aguas terrestres la variación es muy amplia, con una cifra promedio de 5 ug por litro, lo cual determina que el agua se constituya en una fuente limitada de aporte yodado desde el punto de vista dietético. La sal en su forma natural contiene una muy pequeña cantidad de yodo. El aire atmosférico es otra fuente de aporte y, aunque la concentración de yodo en la atmósfera terrestre es muy baja, se ba calculado que el hombre, por esta vía, tiene un ingreso diario promedio de 14-20 ug de yodo.

D1: Ignacio Ramíre::. Aguirre

Por supuesto, en el aire marino la concentración del metaloide es mucho mayor, alrededor de 100 ug por metro cúbico. La fuente más importante de aporte yódico para el hombre constituye los alimentos y en menor grado el agua que ingiere. Al igual que en el suelo, la concentración de yodo en las plantas varía considerablemente y guarda re lación con la concentración en el medio ambiente, en particular con el suelo de cultivo. Se considera que la concentración media del yodo en las plantas terrestres está en 1 mg por kilogramo de peso seco, en contraste con el contenido en las algas marinas y el plankton, cuyo contenido está entre 30-1500 mg por kilogramo. Asimismo, el contenido de yodo en los tejidos animales depende directamente de la concentración del mismo en los alimentos que ingiere. En general, el aporte proveniente de proteínas cárnicas es más alto que el de los vegetales. Otras circunstancias que pueden modificar el contenido de yodo en los alimentos se orienta a los ciclos y estaciones de producción, así como a los métodos de preparación de los mismos, que modifican la cuantía del elemento que llega al consumidor 133.34.35.361. Frente a estos hechos, se han planteado varias alternativas para enriquecer los alimentos con yodo a través de la yodación de la sal, la adición de una serie de productos como la harina de pescado en la alimentación de aves y anima les, el uso de algas marinas, la utilización de yodoformo, de yodatos en la industria panificadora o como antiséptico, de algunas sustancias yodóforas en la industria lechera y de colorantes con alto contenidode yodo en cosméticos, fármacos, bebidas, alimentos envasados, etc., etc. La utilización de algunos fe11ilizantes puede enriquecer el yodo en los alimentos y se presenta como alternativa importante para garantizar un aporte yodado en las mejores condiciones para el hombre y los animales.

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

2.3 Requerimientos humanos de yodo Los requerimientos humanos de yodo, a fin de mantener una adecuada homeostasis, varían en función de la edad y de ciertas condiciones fisiológicas. Se han formulado varias recomendaciones a nivel universal. La OMS, el Comité de Alimentación y Nutrición de la Academia Nacional de Ciencias del Consejo Nacional de Investigaciones de los Estados Unidos 137•3s1; así como la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica 1391, han definido los siguientes requerimientos de yodo en el humano: Para niños de hasta 6 meses:

ug/día

Niños de 6 hasta 12 meses:

ug/dia

Niños de 1 a 10 años:

60 - 100

ug!día

Mayores de 11 años:

100 - 150

ug/día

Períodos de gestación y lactancia:

125 - 150

ug/día

La recomendación, en los períodos de gestación y lactancia, se basa en el incremento de las necesidades impuestas por el estado fisiológico, en el cual influyen el aclaramiento renal del yodo y la transferencia al feto a través de la placenta y de la leche materna 1401. En el adulto humano normal existe entre 15-20 mg de yodo; del cual, entre el 70 a 80% se halla en la glándula tiroides. El peso de la glándula es solamente de 15 a 25 g. Por lo tanto, se comprende que el compartimento yódico se halla fundamentalmente en la glándula. El yodo que ingresa a través de la alimentación, es rápidamente absorbido en el intestino. Dentro de condiciones normales de 22

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

ingesta de yodo, el exceso sobre los requerimientos es excretado por el riñón. El nivel de excreción renal se correlaciona perfectamente con el nivel de ingreso, índice que ha sido empleado como marcador del monitoreo de la provisión de yodo en las comunidades (Tabla 1). Tabla 1. Clasificación del status del yodo en una población según el criterio de la OMS(359) Etapa de vida Escolares No embarazo No lactancia

Adultos

«concentración urinaria

"Categoría del

media de yodo (mg/l)"

Status yódico"

< 20 20 - 49

Deficiencia moderada

50 - 99

Deficiencia media

100 - 199

Adecuada

200 - 299

Más que adecuada

300

< 150 Embarazo

Deficiencia severa

Excesiva Insuficiente

150 - 249

Adecuado

250 - 499

Más que adecuado

500

No se expecta beneficio en la salud

La glándula tiroides capta alrededor de 60 ug de yodo por día y con ello suple, adecuadamente, las necesidades para la síntesis de tiroxina. Este mecanismo se hace posible gracias a la capacidad extremadamente eficaz de la glándula para captar yodo y a fin de mantener constante Ja gradiente fisiológica de 100: 1, entre las células tiroideas y el torrente sanguíneo. En los estados de deficiencia de yodo, esta gradiente puede exceder de 400: 1, en el afán de mantener los niveles óptimos en la hormona tiroidea. La cantidad del yodo contenido en la glándula se relaciona muy cercanamente con el ingreso del elemento. Este contenido puede caer drásticamente a 1 mg o menos en los estados de deficiencia crónica del elemento, característica observada en las áreas de alto grado de carencia yódica. 23

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Es importante recordar los cambios que se establecen en la fis iología tiroidea de la mujer durante el embarazo, así como también el proceso de desarrollo fetal y los ajustes que tiene que realizar el sistema de regulación de la función tiroidea durante la vida intrauterina (Tabla 2). Tabla 2. Transporte hormonal materno-fetal

Yodo

Rápido

liroxina (T4)

Muy pobre

Triyodotironina (T3)

Pobre

Análogos de tiro nina (DIMI)

Bueno

Hormona tireoestimulante (TSH)

Escaso o no existente

Hormona estimuladora de TSH (lRH)

Bueno

2.3.1 Importancia del yodo en la función tiroidea en el embarazo Durante el embarazo los cam bios hormonales y las demandas metabólicas determinan cambios significativos en la función tiroidea 1344 1_ En el embarazo es necesario un aumento del aporte de yodo 13451 en razón de: (1) incremento en la producción de hormonas tiroi deas 13451, 2) aumento del aclaramiento renal del yodo, y 3) la obtención feto-placentaria del yodo materno para producir hormonas tiroideas (HT) l346J.

D1: fgnacio Rumíre= Agui rre

2.3.1.1 Incremento de la producción de HT Durante la primera mitad del embarazo, las concentraciones de T4 y T3 aumentan significativamente para mantener eutiroidismo materno. Al inicio del segundo trimestre la concentración de T3 y T4 es 30%- l 00% más alto en relación al valor antes del embarazo. Este incremento se explica por los siguientes factores: 1) aumento de la concentración de la globulina ligadora de la tiroxina(TBG), 2) acción tirotropa de la gonadotrofina coriónica humana (hCG), y 3) aumento de la actividad de Ja enzima tipo 3 gonadotrofina yodotironina desyodinasa (D3). Hay una asoc iación entre el aumento de T4 y TBG'344•347 •3561. La TBG es la única de las tres proteínas transportadoras que se incrementa durante el embarazo. Su concentración es de 2 o 3 veces mayor que en la mujer no embarazada, lo que determina un aumento de Ja T4 circulante y una disminución de la reserva de T4 y T3 glandular materna. La di sminución de la concentración de las hormonas libres determina la elevación de TSH y a su vez la TSH estimula la producción de HT. La hCG puede tener un efecto como la TSH. La concentración elevada de hCG se asocia con una disminución de TSH sérica, lo que indica una relación inversa entre esas hormonas. Más aún el aumento de hCG se asocia con la elevación de Ja tiroglobulina (TG), que es la matriz proteica donde las hormonas tiroideas (HT) son sintetizadas. La TG aumenta al inicio del primer trimestre y durante el período al té1mino. El efecto tiriotrófico de la hCG permite el transporte de la madre al feto de HT en cantidad suficiente para el desarrollo, particularmente la organogénesis cerebral, que depende exclusivamente de las HT aportadas por la madre P 4s1. La actividad tirotrófica se halla documentada en condiciones patológicas humanas (hiperemesis gravídica y tumores trofoblásticos) y experimentalmente en la 25

los Caminos lwc:ia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

rata. En contraste, en mujeres no embarazadas, la administración de hCG no tiene efecto en el eje hipotálamo-hipófi so-tiroideo. Otro factor que explica la producción aumentada de hCG durante e l embarazo, es la actividad feto-placentaria de la 3 yodotironina desyodinasa (D3). La D3 es una selenoenzima inactivadora de las HT, transformando la T4 en T3 reversa (rT3) y T3 en diyodotironina (T2). Durante e l embarazo, la actividad de la D3 placentaria es importante. Consecuentemente la tiroides materna neces ita de un mayor aporte de yodo para mantener un nivel normal de HT.

2.3.1.2 Aumento del aclaramiento renal del yodo Además del incremento en la producción de HT, la pérdida de yodo en el embarazo es alta, en razón del aumento del aclaramiento renal de yodo, por el aumento de la tasa de filtración renal provocado por el hiperestrogenismo. El aclaramiento renal del yodo inicia su incremento durante la primera semana de gestación y persi ste hasta el término.

2.3.1.3 Transporte del yodo y HT de la madre al feto Los requerimientos de yodo que se incrementan durante el embarazo, también se explican por el trasporte transplacentario de HT de la madre al feto. El desarrollo tiroideo fetal se inicia entre la 10-12 semana de gestación y la secreción de T4 por la tiroides fetal entre la 18-20 semana. Durante este período el transporte trans-placentario del yodo tiene lugar de la madre a la glándula tiroidea fetal, pe1mitiendo la producción de sus propias HT.

2.3.1.4 Aporte de HT materna en el desarrollo cerebral del feto Durante mucho tiempo, los investigadores asumieron que no había transporte de HT m aterna al feto. Últimamente se ha de26

D1: Ignacio Ramíre:: Aguirre

mostrado dicho transporte. Primero, T4 materna se halla presente en el fluído celómico de la cavidad exocelómica del feto en el segundo mes de gestación. La T4 materna es capaz de llegar al embrión pasando el saco germina l, que se halla dentro de la cavidad exocelómica y conectada con el tracto digestivo y sistema circulatorio feta l. Segundo, en fetos nacidos sin tiroides, T4 se detectó en el suero del cordón. Un estudio que investigó la HT en sangre fetal por cordo-centésis de fetos normales a la 14 semana de gestación o entre la 17 y 37 semanas. La conclusión de este estudio fue que antes que el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo se halle funcionando, el transporte de T4 materno es crucial para el feto 1349 1. Este estudio demostró que un tercio de la cantidad de IT4 en el fluido embriónico es de origen materno. La tiroides fetal crece entre las 12-39 semanas de gestación. El aumento más marcado de la tiroides materna se produce durante e l segundo trimestre, en el que la tiroides fetal funciona activamente. En la décima semana de gestación, receptores nucleares de T3, pueden ser identificados en el cerebro fetal , hallándose un incremento de 1O veces en la semana 16. La HT empleada por el feto es principalmente T3. El aporte de T3 se deriva de la actividad fetal de la 2 y 3 yodotironina deyodinasa (D2 y D3), que tiene lugar para transformar la T4 materna en T3. Esta actividad es modulada en caso de deficiencia de yodo. Un nivel no1mal de T4 se requiere para evitar deficiencia de T3 en el feto. El tratamiento precoz de recién nacidos hipotiroideos congénitos y de madres con T4 normal, tienen un pronóstico mejor. En contraste valores materno normales de T3 asociados con T4 insuficiente, no tiene un efecto protector del daño cerebral fetal. Un adecuado aporte de T4 materno es necesario para que el feto transfonne T4 en T3 activa. El transporte de T4 materno al feto es particularmente importante durante el período temprano de gestación, ya que antes de las 27

Los Ca111i11os hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

12-14 semanas de gestación el feto no produce su propia T3 y T4, esenciales para el desarrollo nonnal del cerebro. Las HT intervienen en importantes procesos del desarrollo cerebral a través de acciones genómicas y no genómicas, en las células gliales y neuronas 13s11. Las HT juegan un rol en la migración neural 1350 1, diferenciación neural 1352 1, mielinización, sinaptogénesis y neurotrasmisión. Las HT intervienen pri ncipalmente en el desarrollo de los procesos neurales en la corteza cerebral, codea y ganglios basales. Estas áreas se hallan siempre afectadas en el cretinismo endémico. La deficiencia de HT en el feto puede conducir a una reducción del número y distribución dendrítica en la corteza auditiva. Un efecto comparable se encontró en las células piramidales de la corteza visual. Además, en la neocortex, de fetos terapéuticamente abortados en las áreas de deficiencia de yodo se encontró anormalidad de la citoarquitectura y neuronas heterotróficas. Estas alteraciones son simi lares a las que se encontró en ratas expuestas a hipotiroxinemia materna tempranamente en el embarazo. Esto indicaría que puede hallarse alteraciones del cerebro feta l en áreas de suficiencia yódica. Un aporte insuficiente de HT puede tener efecto a largo plazo en el cerebro 1353 .354 .3551. La deficiencia severa de yodo, conduce al cretinismo, una condición asociada con deficiencia mental, sordera y trastornos neuro-motores 1357 1. Se ha sugerido que países con moderada a severa deficiencia de yodo sus poblaciones tienen niveles de cociente intelectual que se hallan entre 12 y 13 puntos por debajo de aquellos países con suficiencia de yodo. Los efectos de la deficiencia de yodo entre media y moderada sobre el desarrollo cognositi vo son menos conocidos que aquellos cuando la deficiencia es severa 1358 1, pero se estima que hay un continuum de incapacidades re lacionados con la deficiencia de yodo en el embarazo; que va desde un rango de severas incapacidades en la descendencia (asociada a severa deficiencia) a defectos severos del cociente intelectual y habilidades motoras (asociada con deficiencia menos severa). Por otro lado, es evidente el efecto beneficioso de la suplementa28

Di: Ignacio Ramírez Aguirre

ción yódica en el desarrollo cognositivo y motor en escolares de áreas con media a moderada deficiencia de yodo. Aún más, varias observaciones en estudios realizados en mujeres embarazadas se han encontrado alteraciones neurológicas (motor y/o mental) en la disfunción tiroidea materna de intensidad media, sea hipotiroidismo subclínico o hipotiroxinemia. Tabla 3.Requerimientos diariosde yodo según etapas de la vida.

Etapa de vida 15-18 años 19-50 años Embarazo Lactación

140 140

-- ··

EE.UU ,_ ,_ -

150 150 220 290

Mundial

150 150 250 250

•FUENTE: OMS 13"'

Es evidente, como de demostró en páginas anteriores, que hay demanda de requerimientos adicionales de yodo durante el embarazo (Tabla 3), por tres razones: 1) para faci litar el 50% de incremento de HT que requiere la embarazada para cubrir las necesidades maternas y fetales, 2) para cubrir el incremento del aclaramiento renal de yodo 13 631, y 3) para proveer los requerimientos fetales de yodo luego del inicio de la función tiroidea fetal, alrededor de la mitad del embarazo 13591, Posiblemente los altos requerimientos de yodo en el embarazo se satisfacen en parte gracias al almacenamiento tiroideo de yodo (y posiblemente de la placenta, aunque no se conoce que puedan ser utilizados por el feto); solamente es factible si estos almacenamientos se hallan repletos antes de la concepción, que no es el caso en situaciones de deficiencia de yodo. Por esto, es importante que a la mujer embarazada y a aquellas que planifiquen embarazarse se les inf01me las fuentes de yodo para asegurarse que se cumplan con las neces idades. En Ecuador hay poca información sobre el yodo en la dieta o consejo nutricional a la población; en 29

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

particular hay ausencia de dicha información y advertencia a las mujeres embarazadas. Actualmente, no hay suficiente información respecto al nivel de la deficiencia de yodo en el Ecuador, y peor sobre que esta deficiencia puede tener un impacto negativo en el desarrollo del feto durante la vida intrauterina. Esta información es crucial en la investigación para las acciones de la salud pública tendientes a erradicar los DDY. Los requerimientos de yodo son el doble durante el embarazo y la lactancia; posiblemente muchas mujeres que se embarazan no tienen un aporte suficiente de yodo si no se incrementa un mayor consumo de yodo. En efecto, los programas de yodización en algunos países que fueron suficientes para la población general, se evidencia que son insuficientes para mujeres durante el embarazo y la lactancia 1364•3651. Debido a las necesidades incrementadas durante el embarazo y la lactancia, la Asociación Americana de Tiroides en el 2006 recomendó que todas las mujeres embarazadas y lactantes tomen suplementos conteniendo yodo. Está demostrado, que la deficiencia moderada de yodo en la etapa prenatal puede generar consecuencias a largo plazo en el desarrollo de aptitudes como la atención, memoria y velocidad en tareas cognositivas. Al mismo tiempo se evidenció que el desarrollo de habilidades superiores (como el lenguaje y para resolver problemas simples) en la deficiencia moderada de yodo puede vulnerar los niveles prenatales de yodo y estos efectos pueden también ser sensibles a factores externos, como la educación materna. Estos datos concuerdan con las investigaciones sobre deficiencia nutricional, particularmente protéica, en la que la educación materna se ha demostrado que juega un papel protector en el desanollo del niño ¡3ss,J66J .

Di: Ignacio Ramirez Ag11irre

Un estudio prospectivo en Sicilia, Italia, concluye que el 87.5% de niños con hipotiroxinemia durante la primera mitad del embarazo, esto es, a las 8-13 o 20 semanas de gestación , debido a deficiencia de yodo, tuvieron trastornos de déficit de atención/ hiperactividad (ADHD por su sigla en Inglés) a la edad de 8-10 años 13671. Li y col. repo1iaron que los hijos de madres con hipotiroxinemia entre las 16 y 20 semanas de gestación tuvieron un desarrollo mental y psicomotor pobre a la edad de 25-30 meses. Se concluye que el desarrollo neurológico y la neurogénesis están particularmente afectadas durante la primera mitad de la gestación con posibles consecuencias posteriores a largo plazo, en las funciones cognositivas. La deficiencia materna de T4 libre produce un impacto irreversible en la neurogénesis. Las medidas preventivas deben incluir la advertencia de ingesta apropiada de yodo desde la concepción hacia adelante o incluso antes de la concepción, debe intervenirse en períodos tempranos en las mujeres en edad fértil. Durante la gestación existen alteraciones suti les en la regulación central de Ja fisiología tiroidea. Algunos investigadores han demostrado que los niveles medios de la TSH, así como de las hormonas tiroideas libres, se incrementan durante el embarazo 14 1•42•43•44•451. Otros estudios, sin embargo, no han demostrado estas modificaciones. Estudios consistentes han encontrado que, el final del primer trimestre del embarazo, va asociado con un ligero incremento de las hormonas tiroideas libres y una temporal reducción de la secreción de la TSH 146 1. Es importante recordar que en mujeres no embarazadas la respuesta de la TSH a la infusión de TRH, es mayor que en los varones. Es posible que los estrógenos jueguen un papel importante en este comportamiento, a través de su acción sobre los receptores para la TRH, como se ha demostrado en estudios experimentales en la rata l47.-1s1. 31

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Otro factor de impo1tancia es la gonadotrofinacoriónica (hCT), que tiene un rol en Ja regulación de la función tiroidea fetal 149•501. Otra tirotrofina, de carácter extra-hipofisasrio, la llamada "TSH molar" ha sido descrita en pacientes con enfennedad trofoblástica. Esta hormona es similar a la hCT encontrada en el suero de mujeres embarazadas normales y su acción es igualmente similar. Hasta el momento no se ha aclarado el verdadero papel que podría tener esta hormona en la regulación de la función tiroidea fetal durante la gestación normal 15 i ,52,531. Uno de los factores importantes en la economía tiroidea materno-fetal, es la que se relaciona con la función placentaria. La regulación de su economía tiende a garantizar un adecuado desarrollo del sistema tiroideo fetal manteniendo la relativa independencia de los compartimientos hormonales tiroideos de la madre y el feto. Existe un activo intercambio de información hormonal a través de la unidad placentaria la cual actúa como una barrera selectiva a fin de mantener el equilibrio fisiológico y garantizar el correcto desarrollo fetal 154,55,56,571. En el feto, el período de maduración de la función tiroidea se extiende a través de todo el proceso gestacional y aún alcanza la fase neonatal. Esta maduración representa una serie compleja de eventos relacionados entre la función tiroidea, la hipófisis, el cerebro y el hipotálamo y la respuesta de los tejidos periféricos responsables del metabolismo de las hormonas tiroideas. La maduración del sistema se inicia durante el período de la embriogénesis fetal (12 primeras semanas de gestación) con la aparición y el desarrollo histológico de la tiroides y de la hipófisis. El hipotálamo puede ser identificado histológicamente en la 10ª semana de la gestación. A partir de, aproximadamente, la 30ª semana el hígado y otros tejidos desarrollan su capacidad para transformar la tiroxina en su análogo activo, la T3. Esta caracte32

D1: Jgnacio Ra111írez Aguirre

rística tiene su desarrollo total luego de l primer mes de l período post-natal. Paralelamente a estos eventos, se ha observado una progresiva maduración del retrocontrol negativo del eje hipotálamo-hipofisario para regular la función de la secreción de la TSH. Apaite del conocimiento sobre los procesos de desarrollo de la funci ón tiroidea: su embriogénesis, la maduración del eje hipotalámico-hipofisario y su sistema portal así como la capacitación tisular para garantizar un adecuado metabolismo de las hormonas tiroideas, un aspecto preponderante es el que se relaciona con el desarroll o del sistema nervioso central del feto y del recién nacido por las consecuencias que la deficiencia de yodo, y otros elementos, tienen sobre su capacidad funcional y, lógicamente, sobre el futuro de los individuos y de la sociedad.

2.4 Deficiencia de yodo, desnutrición y desarrollo del encéfalo La deficiencia de yodo ha sido caracteri zada como un componente importante de la desnutrición, fenómeno que afecta a un mundo en donde la población está creciendo con ritmo acelerado y más de la mi tad de la misma no se halla bien nutrida. Además, se ha observado que esta mitad es la que se multiplica más rápidamente. A pesar de los esfuerzos hechos durante las ú lt imas décadas para resolver esta situación, d icha defic iencia está empeorando. Cada día nacen centenares de miles de niños, la mayor parte de los cuales estarán ex puestos a grave desnutrición durante la mayor parte de sus años de desan-ollo. Muchos de estos niños morirán. En algunas regiones sobrevivirán solamente la mitad. La desnutrición será causa importante de muerte de la mayor parte de estas criaturas. Enfermedades que son inocuas en poblaciones bien nutridas pueden ser mortales en un niño desnutrido. El sarampión, por ej emplo, tiene una elevada mortalidad en países en desarrollo, aún en los tiempos modernos. Si este fuera 33

Los Caminos hacia la Erl'adicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de l'odo

el único problema, sería muy grave, pero por lo menos los supervivientes podrían ser ayudados. Sin embargo, durante los últimos años han ido aumentando las señales de que un lactante que ha sobrevivido a un período de grave desnutrición puede sufrir una seria dificultad, tanto para su desarrollo fisico como mental. Las consecuencias son muy penosas. El círculo vicioso que se genera se perpetúa y continúa de generación en generación. E l lactante desnutrido, que se desarrolla en la pobreza, no puede adquirir la destreza necesaria para vivir adecuadamente en la compleja sociedad moderna. El resultado es que seguirá siendo pobre para el resto de su vida y sus hijos nacerán en las mismas condiciones sociales y económicas, un círculo vicioso infernal. En los países pobres, la familia no dispone de recursos para alimentar adecuadamente al recién nacido. Este queda gravemente desnutrido y, si puede sobrevivir, sufre un hándicap de manera que no puede elevarse de la situación de sus padres. Por lo tanto, se perpetúa la pobreza, que pasa de una a otra generación. La reserva genética probablemente sea normal, pero el medio impide el logro de dicho potencial. Esto sugiere que ya existe un fondo común de personas con tales dificultades, y que este fondo común está aumentando en proporción geométrica debido a la explosión demográfica. Esto constituye el "Subdesarrollo Biológico". Estudios de distintos orígenes indican que, tanto en el animal como en el hombre, existe una serie de períodos críticos en el desarrollo del encéfalo, durante los cuales los factores ambientales pueden producir lesiones irreversibles (Tabla 4). Hay dos áreas importantes de la fisiología del sistema nervioso central y que se pueden dividir en aquella que se ocupa del desarrollo físicoquírnico del cerebro y la que analiza el desarrollo funcional del mismo.

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Período de deficiencia de yodo:

Desorden

Feto

- Aborto - Prematuro - Anomalías congénitas - Aumento de mortalidad perinatal - Cretinismo neurológico: Deficiencia mental, sordo-mudez, displegia espástica, estrabismo - Cretinismo mixedematoso: Deficiencia mental, enanismo, hipotiroidismo - Trastornos psicomotores y deficiencia mental en no cretinos.

Neonato

- Bocio neonata l - Hipotiroidismo neonatal - Aumento a la sensibilidad a la radiación nuclear

Niño y Adolescente

Adulto

- Bocio - Hipotiroidismo juvenil - Deficiencia mental - Retardo en el crecimiento físico - Aumento de la sensibilidad a la radiación nuclear -

Bocio y sus complicaciones Hipotiroidismo Deficiencia Mental Hipertiroidismo inducido por yodo Aumento de la sensibilidad a la radiación nuclear

Tabla 4. Efecto de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY).1 1

Dentro del desarrollo del cerebro humano, y en comparación con el desarrollo en los animales, se ha podido observar que el equivalente al 80% del p eso del cerebro del hombre adulto, se tiene a la edad de un mes en la rata. En todas las especies animales el cerebro alcanza su peso definitivo mucho antes que el animal alcance la madurez. El cerebro, cas i invariablemente es el primer órgano que alcanza su volumen final. En la actualidad es indudable 35

Los Caminos hacia la Enwlirnción de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

que la desnutrición desde el nacimiento hasta las tres semanas de la vida tiene por consecuencia una disminución permanente del peso del cerebro. Se conoce con certeza que, el peso de este órgano se halla disminuido in útero, por la restricción nutricional de la madre y que los nacidos de tales madres quizá nunca alcancen la dimensión cerebral normal, aunque estén bien nutridos luego del nacimiento. Estos conceptos han demostrado que el tiempo durante el cual la desnutrición se produce es crítico para el resultado final. Por lo tanto, cuanto más temprana es la desnutrición, es más grave el efecto y menos probable la recuperación 153,59 1_ Existen tres procesos básicos durante el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central: cambios histológicos, crecimiento celular y mielinización. Podemos considerar otros aspectos secundarios que son de carácter bioquímico muy específico para las especies. En términos generales, los cambios histológicos observados en el cerebro, en la desnutrición demuestran degeneración de las neuronas y glía en la médula espinal y el bulbo. Estos cambios persisten aún después de una rehabi litación intensa con dieta rica en proteínas y otros elementos inmediatos 1601. Estos cambios son más severos si la restricción dietética es temprana. Por otro lado, las neuronas de la sustancia gris están disminuidas en número y son edematosas. Asimismo, se ha observado cambios histoquímicos neuronales, especialmente, alteración de los sistemas enzimáticos de las células nerviosas 161 1. El crecimiento ce lular es otro factor que se altera con la desnutrición. Los datos obtenidos en base al estudio cuantitativo del número de células y al aumento de peso, así como al contenido proteico celular, son elocuentes. Muchos trabajos relacionados con el contenido del DNA de las neuronas demuestran alteraciones profundas en su peso total , así como en las etapas en las cuales este ácido nucléico es fundamental. Para que se cumplan las 36

D1: lgnacio Ramíre= Aguirre

fases del crecimiento celular: hiperplasia, hiperplasia e hipetrofia o solamente hipertrofia, es necesario mantener un ritmo adecuado y constante de la síntesis del DNA. En la desnutrición, la interrupción de la génesis del DNA es una de las características más severas del proceso de restricción. Al igual que en otros procesos, la desnutrición temprana va acompañada de un retraso en la división celular y, por lo tanto, una disminución del número de las neuronas 162,63,64,651. Estos datos parecen confirmar la hipótesis, formulada hace algunos años, según la cual la interferencia con la división celular tendría por consecuencia efectos permanentes y que orientó a definir el período crítico del desarrollo del cerebro en términos de divi sión celular. Es conocido que la división celular del cerebro se interrumpe mucho antes que haya terminado el crecimiento. Además, las diversas regiones del sistema nervioso central, alcanzan el número final de células en momentos diferentes. La desnutrición interrumpe la división celular durante este período crítico y puede reducir permanentemente el número final de las neuronas. En la especie humana, este período crítico se establece muy tempranamente en la vida intrauterina del feto 1661.

Diversos estudios sobre el proceso de mielinización han permitido valorar su papel en el desarrollo del sistema nervioso central. Se conoce que un porcentaje muy importante, de hasta el 70% del colesterol tota l de l cerebro se halla en la mielina. Casi todos los cerebrósidos y la mayor paite de la etanolamina fosfatídica parecen estar loca lizados en la mielina, as í como el mayor porcentaje de todos los sulfátidos y de la esfingom ielina 167 1. La miel inización ocurre en momentos diversos según las áreas del sistema nervioso y la iniciación varía según las especies. El proceso va precedido de una pro liferación de o ligodendrocitos. Así pues la mielinización de pende, en buena parte, del crecimiento celular de las diversas zonas cerebra les y puede estar 37

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por D~ficie11cia de Yodo

influido por los factores que afectan el crecimiento celular del cerebro. El proceso de mielinización ocurre desde fases muy tempranas del crecimiento fetal y se mantiene durante algún tiempo de la vida postnatal. Muchos trabajos han demostrado que la incorporación de sulfátidos en la mielina disminuye por la desnutrición, así como la actividad de varios procesos enzimáticos que intervienen en este proceso 168 1. Todo esto parece demostrar que la mielinización en el cerebro ocurre con particular rapidez y que, cronológicamente, es muy similar al período de proliferación celular. La desnutrición, y por lo tanto, disminuye la cantidad de los depósitos de mielina, su contenido en el cerebro y tiene un efecto directo sobre los acontecimientos metabólicos dentro de Ja célula cerebral. Las observaciones y los hallazgos en el cerebro humano han reproducido con bastante fidelidad lo que se conocía en animales de laboratorio. Dentro del ampl io espectro de los efectos que la desnutrición presenta en el desarrollo de órganos y sistemas, la participación del yodo es fundamental, en razón de que su presencia es básica para un adecuado ajuste metabólico tanto del feto y del recién nacido como para el niño y el adulto. La influencia de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo y metabolismo cerebral en animales de laboratorio ha sido extensamente estudiada. Los animales hipotiroideos presentan una marcada depresión del DNA y de la síntesis proteica, así como una disminución de Ja actividad enzimática del sistema nervioso central, reducción importante del número de neuronas, alteraciones de las sinapsis y un déficit de la mielina. La mayor parte de estos efectos son de carácter irreversible 169•7º1.

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01: lgnacio Ramírez Aguirre

En el humano, el período crítico durante el c ual las hormonas tiroideas tienen una marcada influencia, se encuentra en los últimos meses del desarrollo fetal y el primer año de vida extrauterina. Es interesante anotar que este período está asociado con el proceso de mielinación, intensa proliferación de las dendritas, y de los axones, así como de las célu las gliales, y de los neuroblastos. En contraposición de lo que ocurre con las experiencias de laboratorio, los efectos del yodo y de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo cerebral del hombre, ha sido posible adquirirlo de las observaciones clínicas y los estudios de seguimiento, en donde el retardo mental ha sido la más grave consecuencia ocasionada por la deficiencia. Estos estudios, invariablemente demuestran que el desarrollo mental de los niños con hipotiroidismo neonatal depende de la duración de la deficiencia tiroidea post-natal y que este retardo mental, aparte del retardo del crecimiento y maduración psicomotriz, será grave y permanente si no se administran las acciones de remplazo terapéutico en forma oportuna y adecuada. Se ha demostrado que los niños que son tratados antes de los tres meses de edad recuperan un alto porcentaje de su cociente intelectual en relación con niños tratados luego de este tiempo 17 •,7•73•741. En definitiva, el desarrollo y la maduración del sistema nervioso central, así como el desaITollo mental y la capacitación intelectual de los niños depende de la duración y del grado de deficiencia de yodo y de las hormonas tiroideas durante el período prenatal y sus circunstancias al momento del nacimiento. El acortamiento de la deficiencia tiroidea en el período post-natal es vital para el futuro desarrollo de la inteligencia del niño y, por ello, un diagnóstico temprano de la deficiencia es instrumento insustituible para garantizar una adecuada vida futura del recién nacido. Todas las medidas que vayan orientadas a prevenir la deficiencia de yodo en las comunidades y a un adecuado aporte del elemento, serán pocas en comparación con el enfrentamiento a los adversos 39

.. Los Caminos hacia fa Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

efectos que producen los DDY. Es mandatorio realizar tamizaje de la deficiencia hormonal tiroidea lo más temprano en el embarazo, con subsecuente tratamiento con levotiroxina y suplemento de yodo si la embarazada tiene deficiencia nutritiva del halógeno. Otra posible intervención se relaciona con el monitoreo de retraso cognositivo. La primera prueba negativa debe confirmarse y considerar la posibilidad de hipotiroxinemia e iniciar el tratamiento precozmente. Debe considerarse la realización de pruebas de inteligencia posterior al nacimiento, investigar trastornos del desarrollo neurológico, como ser autismo y, muy importante incluir técnicas de imagen cerebral. Estas investigaciones con pruebas al azar en grupos controlados de niños, puede proveer la respuesta a si es necesario el tamizaje universal durante Ja fase temprana del embarazo y si el tratamiento de la hipotiroxinemia es necesario o no. Se ha demostrado que en países cuya población general tiene un aporte de yodo suficiente, las mujeres embarazadas pueden hallarse en riesgo de una insuficiencia media del mismo por los cambios fisiológicos señalados anteriormente, con pérdida importante de yodo y que demanda de un aporte mayor del mismo 1368,3691. La deficiencia moderada de yodo durante el embarazo puede, <lependiendo del tiempo en que se presenta y de la severidad de la hipotiroxinernia materna, afectar el desarrollo neurocognositivo del niño. Valores elevados de TSH, que pueden reflejar exposición a deficiencia de yodo en el útero, dando hipotiroidismo congénito puede prevenirse mediante una adecuada suplementación de yodo durante la gestación.

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D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Sin embargo, es difícil correlacionar la hipotiroxinemia y la deficiencia materna de yodo, tampoco entre deficiencia materna de yodo y TSH elevado en el recién nacido 137o,37 •1.

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, D1: Ignacio Ramíre= .tlguirre

3. Anatomo-fisiología del tiroides 3.1 Consideraciones básicas La glándula tiroides, situada en la parte anterior del cuello es, después del riñón, el órgano con mayor flujo de sangre en proporción a su peso. Con dos lóbulos unidos por un istmo, tiene forma de mariposa y su peso, de unos 20 gramos en el adulto, hace que sea una de las mayores glándu las endocrinas del organismo. Su rica vascularización procedente de las a1terias carótida externa y subclavia, asegura el aporte del yodo, imprescindible para la síntesis de hormonas tiroideas. El microscopio revela que está constituida por unidades funcionales o folícu los de 15 a 500 mkras de diámetro, con células epiteliales en la periferia - de forma cilíndrica, cubo idea o aplanada, dependiendo del momento funcional - y una luz central o Jumen en la que se almacena e l co loide.

La tiroides ya es "vis ible" en el embrión de tres meses junto a l corazón en desarrollo. A las 6-7 semanas de vida pesa entre 1 y 3 g. Su capacidad funcional para concentrar yodo no comienza hasta las l 4ª-15ª semanas de la gestación, coincidiendo con la aparición en la glándula fetal de espacios que contienen coloide. Su capacidad funcional completa - captación de yodo, organificación, síntesis y secreción de hormonas tiroideas - com ienza hacia la mitad del segundo trimestre, corno resultado de una brusca secreción de TSH. El contenido en yodo del tiroides fetal va aumentando con el peso de la glándula y con la edad de la gestación. En el feto a térm ino, la glándula contiene aprox imadamente O, 1 mg de yodo. Desde el nacimiento y durante la juventud, la glándula va formando la reserva de yodo que, en la edad adu lta, supone una cantidad de 10-20 mg (Delange et al., 1988) 1751. Las células fo liculares son las únicas de l organismo capaces de sintetizar la proteína tiroglobulina (Tg), muy rica en el arninoáci43

, Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

do tirosina. Poseen además la enzima peroxidasa (TPO) capaz de oxidar el yoduro que le llega en presencia de peróxido de hidrógeno, generado en la misma célula. El yodo inorgánico o yoduro atraviesa la membrana de la célula folicular debido a un mecanismo o "bomba de yoduros", capaz de concentrar hasta 20 veces el yoduro que llega en sangre. El funcionamiento del tiroides está sometido a una exquisita regulación dependiente, por un lado, del sistema endocrino hipotálamo-hipofisario (TSH-TRH dependiente) y, por otro, de un mecanismo de autoregulación dependiente del nivel de yoduros en sangre (Refetoff 1986) 176 1. La función esencial de la glándula tiroidea es la de secretar suficiente hormona tiroidea para regular los procesos oxidativos en los diferentes tejidos. Este mecanismo de regulación no solamente controla la actividad metabólica de la mayoría de células de los organismos superiores, sino que también juega un rol fundamental en los procesos de diferenciación y maduración durante el período embriogénico y en el desarrollo post natal. La tiroides sintetiza hormonas a partir del yodo inorgánico. Una parte de este yodo se recupera directamente por parte de la glándula a partir de la degradación periférica de las hormonas tiroideas en los tejidos. Sin embargo, en razón de las pérdidas necesarias de importantes cantidades del ion a través de la orina, heces y sudor, la actividad normal de la glándula es dependiente del aporte de yodo en la alimentación. La tiroides es incapaz de funcionar normalmente en ausencia de un mínimo aporte de yodo estimado en alrededor de 100 ug/día. Un mecanismo regulador hipotálamo-bipofisario asegura el continuo ajuste de la actividad de la bomba de yodo de la glándula y así la acumulación constante de cantidades adecuadas de yodo en la tiroides, aún a pesar de variaciones muy considerables del nivel dietético del yodo. Cuando el aporte de yodo es inadecuado, los mecanismos reguladores producen una intensa estimulación tirotró:fica y consecuen44

D1: lg11ac:io Ramirez Aguirre

temente un incremento muy marcado en la actividad de la bomba de yodo. Al mismo tiempo las células tiroideas se multiplican y se agrandan, en tanto que su actividad secretoria y la mayoría de su actividad metabólica se aceleran. La glándula se hipertrofia. Este mecanismo es el responsable por el desarrollo del bocio cuando el aporte de yodo es inadecuado. El rol que juega la deficiencia de yodo en la etiología del bocio endémico ha sido enfatizado desde hace mucho tiempo. El clásico trabajo de Stanbury y Col, en 1954 117 1permitió la definición de las modificaciones que se producen en la cinética de la deficiencia. Estos autores concluyen que el bocio endémico constituye un mecanismo humano de adaptación a la insuficiente adecuación dietética del yodo. La confinnación de este aserto ha sido sustentada por la efectividad de las campañas de prevención del bocio endémico mediante la suplementación del yodo. Sin embargo, aunque la deficiencia de yodo juega un rol innegable en la etiología en la mayoría de endemias bociosas, hay la evidencia de que no es el único factor causativo. Se ha observado, por ejemplo, que ciertas poblaciones bajo severa deficiencia de yodo no demuestran la anormal prevalencia de bocio. Por otro lado, se ha encontrado que la dieta de ciertas poblaciones bociosas incluye alimentos que contienen sustancias demostradas experimentalmente de tener actividad bociogénica. Aunque el rol efectivo de estos bociogénicos dietéticos en la etiología del bocio endémico no ha sido suficientemente demostrado, parecería que no se puede admitir su presencia como una simple coincidencia. Finalmente, la noción de que el bocio constituye un mecanismo de adaptación a la deficiencia de yodo se basa en hallazgos hechos en adultos.

l os Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Los datos que conciernen a la adaptación de niños y adolescentes a la severa deficiencia de yodo son pocos y es precisamente durante este período de la vida en que el bocio se desarrolla con alta incidencia. Los estudios realizados en la República de Zaire (1965-1972) reportaron que el total de la población Idjwi presentaba una severa y uniforme deficiencia de yodo. Pero sólo una bien definida porción de la población mostró prevalencia de bocio. E l bocio endémico continúa siendo un grave problema de salud en los países en desarrollo del mundo entero, tanto que Jos organismos internacionales de salud han formado hace pocos años el l.C.C.I.D.D. (Internac ional Council for Control of Iodine Deficiency Disorders), actualmente se denomina Iodine Global Network (1.G.N), con el exclusivo objetivo de procurar eliminar en corto lapso esta endemia que es uno de los principales elementos del "Subdesarrollo Biológico" (Fig. 1)

1 1 Fig. 1 Bocio grado IV, paciente de la población de Tocachi, Ecuador

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Es por esto que resulta importante ana lizar la interacción biótica entre el hombre y el medio ambiente, en relación con las disponibilidades de yodo y sus efectos sobre la fisiología de la tiroides. La gravedad de Ja endemia de bocio desde el punto de vista de la sa lud pública reside especialmente por las alteraciones anatómicas locales causadas por el bocio y especialmente por las anomalías funcionales concomitantes, y particularmente por la alta incidencia de cretinismo encontrado en las endemias en diversas regiones. E l cretini smo y el retardo mental de la población son condiciones determinantes que impiden el progreso socio económico de las poblaciones afectadas por esta enfermedad (Fig. 2).

Fig. 2. Algunas características del bocio y DDY

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3.2 Regulación de la actividad de la glándula y de su secreción hormonal por el hipotálamo y la glándula hipofisaria El hipotálamo, la hipófisis y la glándula tiroidea son los elementos principales en un sistema regulador que asegura el aporte constante de hormonas tiroideas a los tejidos. El paso principal de regulación involucra la estimulación de la secreción hipofisaria de TSH (hormona estimuladora de la tiroides) por el tripéptido hipotalámico, TRH (hormona liberadora de tirotrofina)l78•791. El TSH, a su vez, estimula todos los aspectos relacionados con la actividad de las células foliculares tiroideas, incluyéndose la síntesis hormonal y su secreción. El efecto exacto de las hormonas tiroideas en la síntesis y secreción de TRH, si alguno, permanece controversia!. El TRH, tiene una vida-media en sangre de solamente pocos minutos, se secreta directamente en el sistema venoso portal hipotalárnico-hipofisario y alcanza los tirotrofos en una concentración relativamente alta. Las hormonas tiroideas, que alcanzan los tirotrofos a través de la vía larga del sistema circulatorio, inhiben la acción de la TRH. De esta manera, niveles reducidos de hormona tiroidea potencializan la salida de TSH mediada por la TRH, mientras que niveles incrementados lo pueden abol.ir totalmente. Este sistema de regulación es exquisitamente sensitivo a pequeñas variaciones en la concentración de las hormonas tiroideas 19o,91 1. La respuesta de TSH a la adminjstrac ión de TRH sirve como un test sensitivo en el diagnóstico de grados moderados de deficiencia hormonal tiroidea o de exceso.

El TRH tiene una distribución ubicua, ha sido encontrada en concentraciones significativas en todo el sistema nervioso central de los vertebrados, en el páncreas endócrino, la placenta, la retina, y en el tracto gastrointestinal 1791. 48

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D1: lg11acio Rw níre::. Ag11irre

Concentraciones elevadas se encuentran en la piel de los sapos y en las plantas de alfalfa 182•83 1. Estos hallazgos implican que la TRH es una molécula antigua y que adquirió nuevas funciones a través de la evolución. Aunque no se cuestiona que en el hombre la TRH de origen hipotalámico juega un rol fisio lógico en el control de la TSH y posiblemente de la PRL (prolactina), la TRH extra hipotalámica podría servir corno un neuromodulador o neurotrasrnisor. Se ha demostrado que la administración de TRH estimula la salida de GH (hmmona de crecimiento) bajo ciertas condiciones patofisiológicas. Estas condiciones incluyen una variedad de tumores hipofisarios, anorexia nervosa, fa lla renal y hepática crónica, depresión, e hipotiroidismo primario en la infancia 184 1. La TRH puede también estimu lar la secreción de ACTH (honnona adreno corticotrofina) en el embarazo y en pacientes con la enfermedad de Cushing. Algunos trabajos sugieren que el AMP-Cíclico sirve como un mensajero intracelular para la acción de la TRH 1ss1. Sin embargo, parece que el estímu lo de la TRH en la salida de TSH depende principalmente de la concentración citoplasmática del ion calcio. La TRH produce movilización del calcio de los depósitos celulares y también a fluir del calcio extra celular a través de los canales voltaje-dependientes en la membrana plasmática 1861. La hipercalcemia producida en individuos normales por la infusión de calcio reduce la respuesta de TRH a TSH. Este efecto se cree que es mediado a través de una potenciación de la inhibición dopaminérgica de TSH inducida por hipercalcemia exógena 1371_ La información del mecanismo a través del cual las hormonas tiroideas pueden regular la sensibilidad de los tirotrofos a la TRH y así controlar la secreción de TSH, se desprende de los estudios de cultivo de célu las tumorales de ratón productoras de TSH 1ss1. Las 49

los Caminos hacia la El'l'adicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

hormonas tiroideas, dentro de un rango de concentración fisiológica, disminuye el número de receptores de TRH en la membrana plasmática del tirotrofo. Este efecto es proporcional a la relativa potencia a los análogos de honnona tiroidea y de la afinidad para ligarse a sitios nucleares. Esta información sugiere que la hormona tiroidea inhibe el efecto de TRH en la secreción de TSH por un mecanismo que, al menos en parte, involucra la disminución en la regulación de los receptores de TRH a través de la acción del nivel nuclear. El control de la síntesis y secreción de TSH es a través del dominio de acción estimuladora del TRH hipotalámico modulado por la hormona tiroidea. Sin embargo, se ha demostrado que otras substancias influyen en la secreción del TSH, posiblemente por un efecto independiente y directo sobre los tirotrofos hipofisarios. Algunas de estas substancias, también de origen hipotalámico, tienen un efecto inhibitorio en la secreción de TSH. El mecanismo exacto de acción de importancia fisiológica en la regulación de la secreción de TSH necesita clarificarse 1s41. Los compuestos que han sido extensamente estudiados son la somatomedina, dopamina, glucocorticoides, todos los que tienen un efecto inhibitorio sobre la TRH en relación a la secreción de TSH. La L-DOPA (precursor de la dopamina), ácido fusárico (inhibidor del metabolismo de la dopamina), y una variedad de receptores dopaminérgicos estimuladores, se ha demostrado que suprimen la secreción de TSH. En contraste, agentes que bloquean los receptores dopaminérgicos tienen un efecto opuesto, que es variable, menos intenso, y solamente bajo condiciones experimentales específicas. Es posible, aunque no probado, que estos mecanismos regulatorios pueden en parte estar involucrados, en los cambios de secreción de TSH que se observan durante una variedad de circunstancias fisiopatológicas incluyéndose el ayuno y el stress rs91.

D1: Ignacio Ra111írez Ag11irre

La TSH es una glicoproteína que esta compuesta por 2 cadenas de p éptidos (alfa y beta) de tamaño simi lar, pero sintetizados independientemente por poliribosomas y posteriormente ligadas intracelul armente por l.igaduras no covalentes 19o,9 •1. La sub unidad alfa de la TSH es común a otras 3 glicoproteinas: LH, FSH, y CG. Aunque la sub unidad beta confiere propiedades específicas inmunológicas y biológicas de cada g licoproteína, las sub unidades por separado carecen de bioactividad 19o.921. Se requiere de la molécula comp leta para ligarse al receptor celul ar tiroideo y para la activación de la adenil ciclasa de la membrana. Resultando un incremento del cAMP que dispara una serie de eventos intracelulares bien definidos, responsables en la mayoría, si no en todo, de los efectos de la TSH. Aumentos pequeños de las unidades alfa y beta de la TSH circulante en sangre no se derivan del metabolismo periférico de la TSH intacta, pero son secretadas como tal por la glándula hipofisaria. En el hipotiroid ismo primario, su concentración es elevada de fo1ma proporcionada con la TSH intacta 1931. Esto contrasta con el exceso inapropiado de alfa TSH en suero, que se cree es patognomonico de tumores hipofisarios productores de TSH 194 1_

3.3 Síntesis y secreción de las hormonas tiroideas Las síntesis de las hormonas tiroideas se acompañan de una gradiente en la concentración plasmática del yodo; ligadura del yodo oxidado a la tirosina de la tiroglobulina (Tg) para formar MITDIT; acoplami ento de éstas iodotirosinas dentro de la molécula de la Tg formando T4 y T3. La Tg almacenada en el espacio coloidal es reabsorbida dentro de la célula por pinocitosis, formando gotas coloidales que son digeridas en fagosomos (producto de la fusión de las gotas co loidales con glicosomas). Las li beraciones de las iodotirosinas sufren un proceso de deiodinación intrace lular y el yodo es recirculado, en tanto que T4 y T3 son secretadas hacia la corriente sanguínea. La glándula ti roidea, como la mayoría de te51

los Ca111i110.1 hacia fu Erradicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

jidos, contiene enzimas específicas con actividad por dentro y por fuera de los anillos iodotironina-monodeiodinadora. Bajo condiciones fisiológicas y en ausencia o deficiencia de yodo, la T4 es el principal compuesto con contenido de yodo que se secreta por la glándula tiroidea. Errores congénitos se han definido para cada uno de los 9 pasos bioquímicos principales en la síntesis hormonal tiroidea 1951. La existencia de estos pasos es bien conocida desde hace mucho tiempo, y han orientado la investigación que ha permitido el conocimiento de los procesos normales en la hormonogénesis tiroidea. Investigaciones recientes en muestras tisulares de pacientes con errores en la síntesis de las honnonas tiroideas, han permitido clarificar algunos de los mecanismos de dichos efectos. Por ejemplo, aparentemente el defecto en la organificación, que clínicamente presenta una descarga anormal de yodo inducida por el perclorato obedece a defectos bioquímicos. Anormalidades cuantitativas y cualitativa.;; en la peroxidasa tiroidea (TPO) y en la generación del sistema H 20 2 se ha identificado. Es posible que los defectos hereditarios de la síntesis de Tg, lleve a una condición clínica no distinguible de otros defectos de organificación. Los avances en las técnicas de biología molecular han permitido avanzar en el conocimiento de la estructura de la Tg, función y regulación de la síntesis. Hoy está claro que la Tg, una glicoproteína l 9S con un peso molecular de 660.000, está constituida por 2 medias-moléculas. Cada sub un idad es sintetizada por un simple 33S mRNA. Clonando el gen de la Tg resulta, finalmente, en la determinación precisa de su estructura la envergadura entera del gen excede los 200.000 kilo bases (Kb) conteniendo un exonic de aproximadamente 9.500 Kb. Un mapa restringido, cubriendo el 95% de la estructura del gen de la estructura de la Tg humana, y su secuencia ha sido parcialmente identificado.

D1: Ignacio Ramíre::. Aguirre

Es a través de dichos estudios que la información prelim inar de la hormonogénesis de la Tg, la porción funcional de la molécula responsable de la síntesis hormonal tiroidea ha sido lograda. Dicho trabajo ha impactado en el conocimiento de algunos aspectos de la fisiología tiroidea que no pueden lograr investigaciones uti lizando técni cas bioquímicas estándar. También ha permitido la informac ión de la descripción de los defectos genéticos resultantes en la distribución ano1mal intracelular de un mRNA. En forma simi lar, análisis de la distribución de Tg mRNA por hibridación de su cDNA ha conduc ido a la demostración de la etiología de bocio congénito en una especie de cabras. Esta condic ión obedece, con seguridad, a una abe1rac ión en el proceso y/o transporte de la Tg mRNA de su sitio de síntesis al retículo endoplasmático.

3.4 Transporte de las hormonas tiroideas en sangre El volumen de las hormonas tiroideas en sangre se ha lla ligado a proteinas séricas específicas: TBG, TBPA, y A lbúmina. La TBG es el principal transportador de las hormonas tiroideas en el suero humano, es una glicoproteína sintetizada en el hígado y compuesta por una simple cadena polipéptica. La cadena tiene entre 13 y 23% de carbohidrato y contiene entre 6 y 1O ácidos siali sílico terminal. Su peso molecular se estima entre 54K y 65 K. La TBG se separa en al menos 5 bandas distintas cuando se las somete a un efecto isoeléctrico, todas con actividad ligadora para T4 y T3. La regulación de la síntesis de TBG parece depender de un gen localizado en e l cromosoma 6. Si bien T4 es el compuesto yodado más abundante de l plasma, la determinación de T3, rT3 y Tg puede servir de diagnóstico en ciertos estados patológicos.

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

En una situación de deficiencia de yodo, T3 puede llegar a ser la principal hormona tiroidea y mantener un estado de eutiroidismo. En ocasiones se puede presentar una tirotoxicosis con T4 normal, T3 elevada, otras veces los niveles de T3 pueden ser bajos en ausencia de signos clínicos de hipotiroidismo. En estas circunstancias la rT3 (T3 reversa) suele estar elevada. En condiciones normales podemos encontrar pequeñas cantidades de Tg en sangre. Cuando la concentración de Tg sérica es elevada refleja un aumento de la estimulación y actividad secretoria del tiroides o bien la existencia de patología tiroidea (las cifras más elevadas de Tg se han observado en sujetos con metástasis diferenciadas de carcinoma tiroideo no medular). Niveles bajos de Tg indican escasez de tejido tiroideo o supresión de la actividad glandular. La medición de Tg en RN (recién nacido) hipotiroideos, permite diferenciar aquéllos con agenesia tiroidea completa de los hipotiroidismos de otras causas (DeGroot et al., 1984) 1961. Dos variaciones genéticas de la TBG se han descrito: una variante electroforética polimórfica encontrada en poblaciones de África y Oceanía. Otra variante genética afecta el transporte hormonal tiroideo con la presencia de una proteína, inseparable de la albúmina y que liga el T4 con una afinidad mayor que T3 . Contrariamente a la albúmina normal la ligadura de T4 a esta proteína puede suprimirse con ditioteritol. Ninguno de los trastornos de las variaciones del transporte hormonal tiroideo se asocia con anormalidades obvias de la fisiología tiroidea a pesar de la gran alteración en la concentración total de hormona circulante. Esto está de acuerdo con la hipótesis de que solamente la hormona tiroidea libre penetra la célula, entonces Ja pequeña, fracción hormonal libre circulante en suero se correlaciona mejor con el estado metabólico de los pacientes.

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

3.5 Metabolismo extratiroideo de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas siguen un proceso a través de una serie de pasos de reacciones de monodeiodinasion que conduce a la formación de varios intermediarios antes que la molécula sea completamente vaciada de su contenido de yodo y terminar en forma de tironina. En el adulto normal aproximadamente el 35% de la T4 secretada se transforma a T3 por el anillo fenólico monodeiodinasion (5 '-deiodinasion); alrededor del 40% de la T4 se transforma a rT3 mediante la remoción de un átomo de yodo del anillo interno (5-deiodinasión). El 20% restante de T4 se metaboliza por una vía no-deiodinativa y se elimina en la excreción biliar. Puesto que la T3 es biológicamente mas potente que la T4, y que la rT3 probablemente no tenga actividad biológica, 5' -deiodinasion puede tomarse como una "activación" y 5-deiodinasion como un proceso "inactivante". De esta manera existe un mecanismo que aumenta la efectividad biológica de la T4. El efecto biológico de la T4 puede ser completamente catabolizado por la T3 normalmente generada, dando una cantidad absoluta de T3 producida y distribuida predominantemente intracelular y altamente afin a los resultados nucleares. De esta manera la T4 se considera una " pro hormona". Aunque la T3 y la rT3 se producen en cantidades aproximadamente iguales, su concentración y su metabolismo no son proporcionales. Esto obedece a la combinación de factores incluyendo diferencias en ligadura a proteínas séricas, en distribución tisular, y especialmente en tasas de degradación y eliminación. De los tejidos estudiados todos poseen la habilidad de monodeiodinasion de la T4; de esta manera, en una cierta extensión, hay una auto-regulación del efecto biológico de la hormona tiroidea. El hígado y los riñones en relación al peso, probablemente son las 55

los Caminos liacia fo Erradicación de los De.wírde11es por De.ficie11cia ele fodo

mayores fuentes de T3 extra tiroideo generado bajo condiciones normales. La enzima tipo I-5 ' deiodinasa, se activa por thiols y se inhibe en forma no-competitiva por PTU. El tipo II-5 ' -diodinasa, oh·a enzima que cataliza la misma reacción, pero no es inhibida por PTU, se encuentra en la hipófisis anterior y en el sistema nervioso central 197 1. Ambos tipos de enzimas son inhibidores competitivos del ácido iopanoico. La actividad del tipo I-5 'deiodinasa es reducida en una serie de condiciones fisiológicas y patológicas, incluyéndose la vida fetal, la deprivación de carbohidratos, enfermedades sistémicas no tiroideas, y bajo la influencia de varias drogas. El resultado es una disminución en la producción de T3 y la acumulación de rT3. Como con secuencia la concentración de T3 disminuye y la de rT3 se eleva 19s1. Considerando la hipótesis que la 13 es una hormona biológicamente activa, evidencias bioquímicas por la disminución del efecto hormonal tiroideo a nivel de los tejidos se ha consolidado. Aún más, bajo las mismas condiciones la concentración hipofisaria de TSH usualmente falla en elevarse. Este fenómeno se explica por el hallazgo de una concentración intrahipofisaria normal de T3 , a pesar de niveles bajos en suero y en otros tejidos. Parece que la hipófisis es capaz de mantener una concentración intracelular normal de T3 a pesar de niveles séricos bajos por una capacidad independiente de mantener una adecuada generación a partir de la T4. No hay duda que este sistema provee un medio para la regulación del efecto hormonal tiroideo a nivel de los tejidos. En enfermedades severas y deprivación calórica, puede ser razonable que la disminuida provi sión de hormona biológicamente activa y la falta de estimulación compensatoria del TSH hipofi sario sirve al propósito de conservación energética, y que, en el hipotiroidismo, el cerebro es protegido por su habilidad de incrementar la capacidad de T3 generada de la T4. Aún no está claro cual es el propósito del incremento selectivo de T3 generado en la hipófisis durante el hipotiroidismo y su depresión en la tirotoxicosis.

D1: lgnacio Ramíre:: ;lguirre

Miembros de una misma familia han sido descritos con tirotoxicosis inducida por TSH, en quienes la administración de TJ determina eutiroidismo por supresión de la TSH. Se ha sugerido, aunque sin comprobación, que el defecto obedece a una habi lidad disminuida para transformar T4 en TJ a nivel hipofisario.

3.6 Acciones de las hormonas tiroideas Las hormonas tiroideas juegan un rol importante en el crecimiento, desarrollo, y metabolismo virtua lmente de todos los tej idos 1991. Puesto que la gran variedad de efectos biológicos que aparentemente ocurren a diferentes niveles subcelulares, dos posibles mecanismos de la acción hormonal tiroidea se han postu lado. Uno concierne a di stintas clases de receptores celulares que median cada tipo de respuesta celular; el otro se relac iona con la regulación de diferente efecto hormonal mediado por una sola clase de receptores a todos los tej idos. La ligadura de las hormonas tiroideas a receptores celulares putativos se ha demostrado en la membrana celular, mitocondri a y núcleo 1ioo,io 11. Sin embargo, solamente los receptores nucleares del T3 (NT3 R) parece que poseen las características esperadas para llenar la función específica de inducir la acti vidad b iológica. Esto incluye: (1) alta afinidad, capacidad lim itada para hormona tiroidea; (2) correlación entre la afinidad del receptor para los análogos de la hormona tiroidea y su relativa potencia biológica; (3) relación entre receptor y la intensidad de la respuesta b iológ ica; (4) saturación parcial a la concentración fisio lógica de la hormona; (5) presencia de receptores en tejidos capaces de responder; y (6) modifi cación de la respuesta hormonal en la presencia de anormalidades del receptor. El NT3R es un ácido, proteína no-histona con una sim ple cadena polipeptidica, con un peso molecular estimado de 50.000 daltons. 57

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Liga la T3 con una Ka de alrededor de 1O1 OM-1 y una capacidad de 5.000 a 15.000 sitios de ligadura por célula, dependiendo del tipo de tejido r102 r. La T4 se liga a la misma NT3R con una afinidad equivalente a una décima de la T3. La NT3R está asociada con la cromatina y parece que la fracción de receptor se asocia con rnononucleosoma que se deriva del componente transcripcional de la cromatina. Hay amplia evidencia que indica que algunos, si no todos, los efectos de la hormona tiroidea son el resultado de la regulación de la síntesis de proteínas específicas; esta regulación es mas evidente a nivel de la transcripción del gen. En respuesta a la hormona tiroidea, se incrementa la acumulación de un mRNA específico que se ha demostrado para la hormona de crecimiento, alfa 2 micro u globulina y enzima málica. Aún más una relación paralela cuantitativa existe entre el NT3R ocupado por T3, la inducción de la secuencia específica mRNA, su acumulación intracelular y actividad translasional y la tasa de síntesis de la proteína correspondiente 1'°2•1º3•1041. Aún la respuesta colorigénica de la hormona tiroidea se estima que se sucede a nivel nuclear. Enfáticamente este efecto, el resultado de la mitocondria-dependiente incrementa el gasto energético relacionado al transporte del Na K+ a través de la membrana plasmática, obedece a la producción de la enzima Na + K+ -ATP asa [losr. La hormona tiroidea puede también atenuar la expresión de ciertos genes a nivel pre translacional de la secuencia de 23 1 rnRNA visualizados por electroforesis de dos dimensiones luego de su extracción del hígado y translación en un sistema ce lular-libre, 8% fueron influenciados por T3. La actividad fue estimulada en 11 , mientras que en otros 7 fue inhibida 11061.

D1: Jg11acio Ramíre= Aguirre

Algunos de los efectos de las hormonas tiroideas se compaginan con la interacción con otras hormonas. Por ejemplo, la hormona tiroidea y los glucocorticoides interactúan en la expresión del gen en la regulación de la hormona de crecimiento. El mecanismo exacto de estas interacciones no está bien comprendido, pero puede tener varios componentes. Esta acción puede reflejar efectos independientes a través de diferentes receptores complejos en la regulación de la misma respuesta, o puede ser el efecto de una hormona en la regulación del número de receptores para la otra. Conceptos actuales de la acción de la hormona tiroidea se puede resumir de la siguiente manera: (1) T4 y T3 entran a La célula en la forma libre dependiendo de procesos energéticos; (2) T3 derivado del suero, o generado intracelularmente de la T4, se liga a la NT3R, la asociación de la h01mona con una ligadura citoplasmática a la proteína parece no requerirse; y (3) NT3R, y así activada se asocia con regiones activadas de la cromatina y modula la tasa de transcripción del gen específico. Esta acción conduce a la acumulación citoplasmática de su mRNA, que es trasladado hacia una nueva proteina sintetizada. Esta proteina, que puede ser una enzima, expresa un efecto bioquímico específico de la hormona.

3.7 Bases moleculares del desarrollo cerebral regulado por las hormonas tiroideas La hormona tiroidea tiene diversas funciones que se comprenden de mejor forma en el contexto de los principios evolutivos. El efecto de la hormona tiroidea en el metabolismo y termogénesis tiene un desaiTollo relativamente tardío, asociado con la diferenciación de aves y mamíferos. La función de la honnona tiroidea en formas precoces aparece menos clara, pero resulta concebible que pudiera estar relacionada con la diferenciación somática, como se ilustra notoriamente mediante el fenómeno de la metamorfosis de los anfibios. Esta función de la honnona tiroidea está claramente preservada en los mamíferos, como resulta evidente 59

Los Camino.\' hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

en los efectos catastróficos de la deficiencia de hormona tiroidea fetal en seres humanos, efecto en cuya forma extrema produce el conocido síndrome del cretinismo. La deficiencia tiroidea en el mundo está frecuentemente asociada con una ingestión deficiente de yodo. Sin embargo, algunos observadores han sugerido que, aunque la ingestión de yodo en niveles límite puede no producir cretinismo en sí, puede producir trastornos en el desarrollo intelectual y evitar que el sujeto alcance su potencial genético completo. En los últimos años, los investigadores han centrado La atención en analizar la base molecular de la acción de la hormona tiroidea. El objetivo de estos estudios fue desarrollar una mejor comprensión de las acciones relacionadas con el desarrollo de la hormona tiroidea y, posiblemente, generar una percepción sobre los mecanismos generales mediante los cuales otras hormonas y moléculas pequeñas podrían influenciar el proceso de maduración 13751.

3.7.1 El modelo Los investigadores interesados en estudiar el efecto de Ja hormona tiroidea en el desarrollo del cerebro en la segunda mitad del siglo pasado han utilizado una variedad de modelos animales. Uno de los más populares ha sido la rata neonatal. En los primeros 20-30 días de postparto, la hormona tiroidea ejerce un efecto intenso en las células neuronales involucradas en el desarrollo cerebral. La hormona tiroidea regula la migración de grupos celulares, asegura la mielinización de vainas nerviosas, faci lita la congregación de microtúbulos y filamentos y estimula la sinaptogénesis y la arborización dendrítica. El modelo de rata es muy útil, ya que es relativamente fácil inducir hipotiroidismo en rata fetal administrando propiltiouracilo o metimazol a la rata preñada a partir del día gestacional 17. Esto 60

D1: Ignacio Ra111íre: Aguirre

limita la producción materna y fetal de la hormona antes del día 21 , cuando se produce el parto. Adicionalmente, la administración continua de agentes antitiroideos a la madre produce la trasmisión del agente al recién nacido y, por lo tanto, el bloqueo de la síntesis de honnona tiroidea fetal.

3.7.2 Demostración de receptores nucleares de T3 en cerebro de rata El reconocimiento de regiones de unión estéreo específicas para triyodotironina en los núcleos del hígado y riñones, estuvo seguido, al poco tiempo, por el descubrimiento de regiones similares en otros tejidos, incluido el cerebro. Estas observaciones estimularon una serie de estudios que han entregado evidencia convincente de que los receptores de T3 son los puntos de inicio de los procesos estimulados por la hormona tiroidea que contribuyen al desarrollo cerebral. También plantean la pos ibilidad de que dichos receptores inicien algunos o todos los efectos de la hormona tiroidea en el cerebro adulto. Las observaciones de la Dra. Morreale de Escobar indicaron la presencia de receptores de la honnona tiroidea en fetos de rata y documentaron un aumento en la concentración del receptor uno o dos días después del nacimiento. El aumento en el contenido del receptor cerebral precede al aumento en la concentración sérica de T3. La presencia de receptores de T3 y de hormona tiroidea transmitida transplacentariamente en el feto, plantea la posibilidad de que la hormona tiroidea influya en lamaduración cerebral en el estado pre y postnatal. Adicionalmente, el aumento postnatal de la hormona tiroidea y de los receptores de la ho1mona tiroidea parecen disparar los cambios anatóm icos producidos por la hormona tiroidea durante las primeras 3 semanas de vida neonatal.

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

3.7.3 Clonación del cDNA del receptor de la hormona tiroidea Estudios realizados llevaron a considerar la existencia de sólo un receptor de hormona tiroidea. Esta conclusión se debilitó con la publicación de los infonnes en la edición de diciembre de 1996 de Nature, los cuales relataban los hallazgos en dos laboratorios. El laboratorio de Vennstrom en Heidelberg describió un gen receptor localizado en el cromosoma humano 17, el cual fue denominado TR. Mediante la unión alternativa, cada una de las trascripciones produjo dos resultados, definidos como TR-al , TR-a2, TR-PI y TR-P2. Cada una de estas 4 isoformas muestran esencialmente el mismo espectro de afinidad análoga con excepción de TR-a2, la cual no une a T3. La región de unión de T3 está localizada en ]a proximidad de la región carboxílica del receptor, mientras que la unión de DNA está situada más cerca del amino terminal.

3.8 Conceptos actuales de las acciones de las hormonas tiroideas El complejo receptor- hormona tiroidea generalmente se une al DNA como un heterodímero, cada uno de los miembros del par se une a lo que se denomina región media. El par de dimerización más común para el receptor de T3 es el receptor del ácido cis-retinoso (RXR). El complejo del receptor libre de h01mona tiroidea y el par de dirnerización suprimen la expresión del gen blanco. La unión de T3 al receptor no sólo revierte la supresión, sino que lleva la expresión del gen a un estado supeiior al basal. Los requerimientos de las disposiciones del ácido nucleico a nivel del DNA son sorprendentemente indefinidos. Las regiones medias son variantes del AGGTCA, ya sea como repeticiones directas o invertidas. En los últimos años, los estudios han demostrado que el complejo de iniciación se ha vuelto aún más complejo que lo que se suponía. Actualmente está claro que otras proteínas que se unen al complejo receptor-dímero interactúan con la región pro62

D1: Ignacio Ra111irez Aguirre

motora del gen blanco para intensificar o aminorar la expresión genética. Aquellos que actúan en dirección positi va se designan "co-activadores" y aquellos que lo hacen en un sentido negativo, "ce-represores". Los mecanismos moleculares de la acción de la hormona tiroidea han sido recientemente publicados.

3.9 Aplicación de técnicas moleculares para el estudio del desarrollo cerebral dependiente de las hormonas tiroideas El aumento coordinado en la T3 total y en el receptor de T3 en el período postnatal inmediato conduce a la pregunta de si estos cambios por sí mismos podrían participar en los cambios estructurales y biológicos observados en el cerebro durante este período. Estas observaciones dan origen a varios temas fundamentales. ¿Cuál es la composición isofórrnica del receptor durante este período? ¿Depende la respuesta de genes específicos del nivel de las isoformas específicas del receptor? ¿Causa el aumento de T3 un aumento en el nivel del receptor?

3.1 ONiveles de TR isoforma-específico del receptor durante el desarrollo cerebral postnatal Se han analizado los cambios en mRNAs isoforma-específicos en la transición del estado fetal al neonatal. De especial interés es el hecho de que aun cuando se pudo identificar el mRNA del TR 1 desde el día fetal 17, no se pudo identificar el mRNA del TRI sino después del nacimiento. Después del parto, el nivel de TR 1 aumentó en forma exponencial. En comparación, el aumento postnatal de TR I fue moderado y sólo pasajero, observándose un aumento de menos de dos veces. Estos hallazgos generaron la posibilidad de que la isofonna TRI estuviera específi camente involucrada en la regu lación de la expresión de los genes cerebrales. Por lo tanto, era impo1tante determinar si se detecta o no un aumento correspondiente en una isoforma de la proteína receptora. 63

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

El efecto de las hormonas tiroidea en el desarrollo del cerebro es mediado por la ligadura de la T3 bioactiva a su receptor nuclear de hormona tiroidea (TRs). Dos genes, THRA y THRB, codifica TRs, con TRal , TRP 1 y TRP2 como los T3-ligando isoformas. Los receptores de hormonas tiroideas, expresión del gen del receptor tiroideo, mecanismo y controles protectores como la deyodinación, han sido detectados en el cerebro fetal a las 7 semanas de gestación. El Dr. Nicholas Ling, desarrolló antisueros específicos para cada una de las isoformas del receptor. Esto permitió definir mediante la técnica inmunohistoquímica, las células que contenían una proteína receptora específica y dete1minar el contenido relativo de tejidos individuales, determinando la capacidad de unión nuclear de T3 de extractos tisulares individuales antes y después de in:munoprecipitar el extracto. La contribución de una isoforma del receptor pudo calcu larse a partir de la diferencia en la capacidad de unión total de un tejido dado y la capacidad de unión después de la inrnunoprecipitación de la isoforma del receptor específico. Los resultados de estos estudios mostraron una clara correlación entre el mRNA y la capacidad de unión específica de la isofo1ma en los diferentes tejidos analizados. Nuevamente, se pudo demostrar la existencia de receptor de TRal , pero no de TRPl en fetos de rata. Estas consideraciones llevan a proponer que la isoforma TR 1 está especialmente involucrada en la diferenciación genética cerebral.

3.11 Búsqueda de genes cerebrales sensibles a T3 Con el fin de analizar esta hipótesis, era importante identificar genes cerebrales específicos que pudieran mostrar alguna respuesta ante la hormona tiroidea. No obstante, la hormona tiroidea afecta a múltiples tipos de células, el estado hipotiroideo ejerce un efecto especialmente sorprendente en las células de Purkinje del cerebro, con el cual se produce un acortamiento importante 64

D1: lg11acio Ramíre:: Aguirre

de las dendritas. Para estudiar este fenómeno, se comparó la expresión inicial de tres genes candidatos en crías hipotiroideas y eutiroideas: los genes de la Pep-2, proteína de función desconocida única de las células de Purkinje, calbindin y el receptor de IP3 son genes expresados principalmente en las células de Purkinje, pero no exclusivamente en ellas. Estos genes fu eron logrados por el Dr. Harry Orr del Instituto de Genética Humana de la U niversidad de Minnesota. Finalmente, se comparó el efecto de T3 en la transcripción de estos genes con la respuesta del gen de la proteína básica de mielina, el cual está expresado en oligodendrocitos y, como demostró Frasetti et al. 11071, es regulado por T3. A las crías se les induj o hipotiroidismo mediante la admini stración de metimazo l a la madre y eutiroidismo mediante la administración de un rnicrogramo de T3. En cada caso, la expresión inicial del gen fue muy baja. Después de un lapso de 2-3 días, T3 pareció acelerar la expresión de cada gen. Sin embargo, independientemente del tratamiento específico, el nivel de mRNA eventualm ente aumentó a niveles comparables. La importancia del potencial desarrollo del período inicial es fácilmente notoria. Las primeras tres semanas de vida postnatal están caracterizadas por la aparición de una serie de cambios biológicos rápidos, complejos, pero altamente integrados y coordinados. Un retraso en la expresión genética durante este período podría ejercer una influencia profunda en el estado neurológico final del animal. Inicialmente se foca lizó la atención en Pcp2. En primer lugar, se transfectó el cDNA sumini strado en células CHO. Aunque la adición de T3 al medi o se traduj o en un aumento de la expresión estadísticamente vá lido, este fue mínimo. Se analizó la región opuesta de Pcp-2 y las regiones seleccionadas que contenían secuencias de DNA indicativas de TREs. Se identificaron tres de estas secuencias y se designaron como Al , B 1, esta última localizada en un intrón. Se realizaron interesantes experimentos en 65

los Camí1rJ1· hucia la Erradicación de los De.1órde11t!s por Defic:ie11cia de fodo

los cuales los tres candidatos de TRE fueron insertados en forma opuesta al promotor de MMTV. Estos estudios mostraron que A 1 y B 1 podrían, bajo circunstancias apropiadas, actuar como TRE, ya que en presencia de T3 se produjo un aumento sustancial en la expresión de l reportado CAT en los experimentos de trasfección estuvo asociado con la unión del receptor al fragmento de DNA. Esto fue respaldado por el ha llazgo de que la adición de producto de traslación de TR 1 más extracto cerebral (para RXR) generó dos bandas modificadas (dímeros). Adicionalmente, la adic ión de TREpal desplazó la banda modificada al competir por el receptor. De igual forma. Al pero no A2 desplazó las bandas por competencia. Estos resultados indicaron que A l y no A2 funciona como un TRE. Estos estudios sugieren que la regulación de la expresión genética cerebral durante el desan-ollo puede, al menos en algunos casos, involucrar interacciones entre los receptores de T3 y TRE específicos situados en los genes meta.

3.12 Tres mecanismos potenciales para explicar el curso temporal de la expresión genética Otros estudios sugieren que la interacción entre la hormona tiroidea y el gen puede d ividirse en tres etapas: etapa I, caracterizada por una falta aparente de respuesta a la hormona; etapa II, durante la cua l la expresión génica responde a T3 y etapa III, durante la cual el gen es expresado en forma abundante, pero, curiosamente, no es influenciado por la ausencia de T3. Aún no está claro si estas etapas se aplican a todos los genes que responden a la hormona tiroidea. También es curioso el mecanismo que determina los patrones de respuesta a Ja hormona tiroidea observada. En particular, los factores que permiten a los genes blanco responder a la honnona, es decir, 1) ¿estará la respuesta del gen determinada por e l nivel de hormona tiroidea?, 2) ¿estará la respuesta relacionada con el aumento en la isoforma TR-al ? o 3) ¿estará la competencia de 66

D1: lgnaciv Ramíre:: . lguirre

genes por responder a T3 relacionada con otros factores celulares que hasta hoy se consideran como no identificados?

¿El aumento del nivel de hormona tiroidea en el feto acelerará por sí mismo la expresión génica? En primer lugar, la posibilidad de que la respuesta a T3 esté condicionada por el aumento de T3 misma . Para dilucidar esta pregunta se inyectó 2, 5 mg de T4/ 100 g de peso corporal en el día gestacional 14 en una rata hipotiroidea. Esto dio como resultado un transporte transplacentario de hormona suficiente para aumentar la concentración de T3 en el cerebro fetal en el día del nacimiento a un nivel comparable al de un adu lto nonnal. Sin embargo, no se produjo una expresión prematura de Pep-2, proteína básica de mielina o CamKIV, gen cerebral que recientemente fue conocido como meta de T3. Tampoco se aceleró el esquema de desarrollo del cerebelo. Estos ha llazgos demuestran la imposibi lidad de que un aumento de T3 dispare el proceso de iniciación.

¿Se requiere TR-o.l para la expresión génica de genes blancos iniciada por la hormona tiroidea? Existe la posibil idad de que el aumento en TR-al inicie el desarrollo cerebral neonatal. Como hemos recalcado anteriormente, el cerebro feta l contiene niveles importantes de TR-a L, pero virtualmente nada de TR-P 1. D e esta forma , parece razonable considerar la posibilidad de que el proceso de desaffol lo dependiente de la hormona tiroidea esté iniciado por TR-a 1. Un análisis defi nitivo de este concepto es posible con el desarro llo de un ratón sin TRal rea lizado por Forrest y colegas 11os1, preparación en la cual el receptor de TR-al ha sido funciona lmente inactivado. Los estudios de inmunoprecipitación confirmaron la ausencia de proteína TR-a l . Sin embargo, realmente no hay una diferencia detectable en los perfi les de desarrollo de Pep-2 y MBP, cuando se comparan animales "Knock-out" y los controles pareados. Pudi éndose 67

Los Caminos hacia lo Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

concluir que TR-al no es esencial en la mediación del efecto de la hormona tiroidea en acelerar la expresión de los genes de Pep-2 y de la proteína básica de mielina.

¿Existen otros factores regulados por el desarrollo que determinen la capacidad de respuesta de la hormona tiroidea? Debido a que tanto la falta de T3 y de mecanismos de TR-al no explican el bajo nivel de expresión del gen blanco, otros factores regulatorios específicos del desarrollo serían responsables de la capacidad de respuesta de estos genes a la hormona tiroidea. Estudios de modificación con gen que utilizaron la región reversa que contenía la región TRE, mostraron claramente la presencia de una proteína de unión en el cerebro fetal en forma prominente antes del nacimiento y que rápidamente disminuyó en las primeras semanas después del nacimiento, siguiendo un patrón inversamente relacionado al exhibido por la respuesta de los genes meta sensibles a T3. Varios hallazgos permiten especular sobre la posibilidad de que el inhibidor de la expresión génica fetal pudiera estar relacionado con una de COUPTFs. Estas proteínas son miembro de la superfamilia de receptores nucleares. No poseen ligantes de unión conocidos. Han sido clonados de un amplio espectro de especies. Se unen a variaciones de la secuencia AGGTCA como homodímeros o heterodímeros. Están expresados en el cerebro de rata y ratón en desarrollo. Finalmente, y más importante, se sabe que actúan como represores de la activación de la hormona al competir por la unión de DNA con otros receptores nucleares. Los siguientes estudios analizan la hipótesis de que COUP-TF o una proteína estrechamente relacionada actuara como un inhibidor de la acción de T3. Tres bandas distintas aparecieron al exponer Pep marcado con 32P a extracto nuclear fetal. Estudios de supercambio con anticuerpos específicos contra COUP-TF res68

Di: Ignacio Ramíre:: Aguirre

paldaron la idea de que COUP-TF podría ser la proteína responsable. Adicionalmente, COUP-TF reprime la transactivación de T3 del promotor Pep2 y el repo1tador CAT mostraron que COUP puede reducir efectivamente la activación mediante T3, de 10, 2 veces a 4, Oveces. Una de las hipótesis planteadas es que la proteína COUP podría encontrarse en las células de Purkinje y en su precursor fetal. Evidencia que respalda esta hipótesis proviene de estudios inmunocitoquímicos, los cuales demostraron una alta concentración de COUP en células de Purkinje precursoras. En el primer día postnatal, la distribución de COPU y calbindin aún estaba claramente concentrada en las células de Purkinje. Después del cuarto día postnatal, sin embargo, se observó una notoria disminución en el nivel de COUP en las células de Purkinje, mientras que e l nivel de calbindin, también concentrado en las células de Purkinje, se mantuvo.

3.13 Implicaciones clínicas Se debería proceder con cuidado a l relacionar las observaciones realizadas en ratas con los problemas c línicos de seres humanos. Es importante considerar que muchos de los cambios en el desarrollo cerebral dependientes de la hormona tiroidea que ocurren después del nacimiento en la rata, en los humanos ocurren durante el último trimestre de gestación. Por lo tanto, el hipotiroidismo fetal en las etapas finales del embarazo de humanos puede tener efectos más profundos que los observados en las ratas en similar periodo. La observación de que pequeñas cantidades de T3 y T4 están presentes en ratas fetales junto con los receptores de la hormona tiroidea ha sido ampli amente interpretada para sugerir que la hormona y sus receptores juegan un ro l crítico en el desarrollo inicial del sistema nervioso central. Si resulta vál ido, ese tipo de 69

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

rol para la hormona tiroidea seria una explicación razonable para el denominado cretinismo neurológico caracterizado por parálisis espástica. Sin embargo, los datos de estos estudios sugerirían que la simple identificación de los receptores de hormona tiroidea y de hormona tiroidea en el cerebro, no necesariamente implica una función activa. Se sugiere que los factores regulados por el desarrollo y relacionados con los TREs son capaces de bloquear cualquier efecto prematmo de T3 y TRs y que la simp le presencia de T3 y TRs en una etapa dada del desarrollo cerebral, no puede por sí misma establecer un rol funcional de hormona tiroidea a ese nivel.

3.14 El feto y la deficiencia de yodo El feto está en un gran riesgo cuando hay deficiencia de yodo en la dieta materna, toda vez que la placenta concentra yodo de la sangre circulante. Así mismo lo hace la tiroides materna, siendo su capacidad de captación mayor que de la placenta. Cuando la deficiencia de yodo es severa, aparece cretinismo. En algunas sociedades contemporáneas, los cretinos pueden ser el 10% de la población total, a pesar de su alta tasa de mortalidad. Es un interesante punto para estudiar el hecho de que pueda mejorarse en cierto grado el intelecto defectuoso cuando se proporciona remplazo yódico o terapia hormonal al cretino endémico recién nacido. Otro hecho no establecido es si los bociógenos en la dieta, que en sí mismo pueden ser ineficaces para alterar la función tiroidea pueden ser sinérgicos en la carencia de yodo para causar anomalías feta les. Se ha sospechado de ser tal, un glucósido cianogénico presente en la cassava, en Africa Centrnl; igualmente en ciertas áreas de la región costanera del Ecuador. Es interesante saber qué efecto tendría en el feto la deficiencia de yodo si la madre fuese metabólicamente normal. Esto podría 70

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

estudiarse si fuera factible mantener metaboli smo normal en la madre y deficiencia yódica en el feto. Para ello impondría dificultades la transferencia transplacentaria de yodo o de hormonas tiroideas, pero si la madre y el niño fuesen mantenidos en un severo estado de deficiencia de yodo y la madre pudiese ser mantenida metabólicamente normal con un análogo que no contenga yodo como la tetrabromo tironina, entonces las observaciones podrían ser posibles. La bromina liberada no estaría di sponible para el feto para síntesis hormonal. Este experimento no ha sido hecho, pero podría serlo en el interesante modelo ovino de la deficiencia de yodo desarrollado por Hetzel en Australia. Hay la impresión, sin pruebas sólidas, de que el. feto en deficiencia yódica está en doble riesgo por comparación con el feto atiriótico de la madre normal o el feto normal de madre atiriótica. Se ha sugerido la posibilidad de que el yodo tenga un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso, independiente del rol que juega en las hormonas tiroideas como su componente 1374 1_ Las ratas atirióticas, manteniendo una baja captación de yodo, al darles tetrabromo tironina, produjeron cachorros normales. Así, por lo menos en este experimento, no hubo evidencia de que el yodo haya desempeñado otro papel que el metabó lico. Estudios en el Perú demostraron fa lla en el esperado aumento de hormonas tiroideas durante el embarazo, en madres deficientes en yodo. Esto no se vio en madres que fueron pre-tratadas con yodo. El significado de este hallazgo no está claro, pero la observación es interesante, en vista de que los estudios en madres con captación nonnal de yodo en las que se dio la misma falla, fueron acompañados por afección intelectual posterior.

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórde11<!s por DeJiciencia de Yodo

3.15 Inmunoglobulinas maternas en el feto Se ha descrito una familia de inmunoglobulinas que causan efectos variados sobre la tiroides. Algunas de ellas estimu lan la glándula y producen hipertiroidismo. Otras dañan la tiroides y contribuyen a la patogenia de la tiroiditis de Hashimoto. Algunas atraviesan la placenta y pueden causar daño temporal en la tiroides fetal. Se ha observado hipotiroidismo post-natal en mujeres con inmunoglobulinas antitiroideas circulantes. Puede ocurrir también hipertiroidismo post-natal en mujeres con inmunoglobulinas estimulantes circulantes.

3.16 Papel de la placenta Poco se ha estudiado el papel de la placenta para provocar alteraciones en el desarrollo de la tiroides fetal. Una hormona estimulante de la tiroides se ha identificado irregu larmente en la placenta, pero aparece básicamente en la circulación materna y no en la fetal. Los pesos de las placentas pueden ser bajos en asociación con deficiencia yódica, pero ello está presumiblemente relacionado con deficiencia nutricional global. Estas placentas pueden también estar incompl.etamente desarrolladas en lo relacionado al hecho anatómico.

3.17 Otros factores nutricionales El ingreso disminuido de proteínas y calorías se acompaña frecuentemente de disminución mesurable de la función tiroidea y de la conversión de la tiroxina a su componente metabólicamente activo triyodotironina. Los niños malnutridos pueden tener también elevaciones de la TSH plasmática, y la exagerada respuesta a TRH es compatible con un estado leve de hipotiroidismo. Los niveles plasmáticos de T4 pueden estar bajos, pero la concentración de T4 libre puede ser normal, debido a la baja cantidad de TBG. 72

D1: Ignacio Romíre=Ag11irre

Como en otros estados de malnutrición que coexisten con bocio endémico, puede darse un aumento de T3 reversa y disminución de los niveles de T3. No se ha establecido si es que hay otros componentes específicos de la dieta que sean importantes en el sistema tiroideo y de los cuales puede haber carencia en la malnutrición. Sin embargo, en estudios realizados en Africa Centra l, hay alta prevalencia de cretinos mixedematosos si la población sufre de deficiencia severa de yodo y selenio. Se caracte1iza por la persistencia de hipotiroidismo a pesar de suplementación solamente con yodo. Suplementación con selenio, sin compensación previa de la deficiencia de yodo, puede agravar el hipotiroidismo y aún resultar en coma mixedematoso, lo que sugiere que la deficiencia de selenio parece jugar un rol protector en sujetos con deficiencia combinada de yodo y selenio. En forma similar deficiencias de yodo y selenio se observan en otras regiones del mundo, Tibet y China, pero no se asocia con prevalencia alta de cretinismo endémicol1 09 1. Otros factores ambientales adicionales parecen promover trastornos tiroideos como el consumo de casava. Esto agrava la deficiencia de yodo por la competición del yodo con el tiocianato o enzimas inmunogénicas como la TPO. Un interesante componente de la dieta es la colina, la cual es esencial para el crecimiento celu lar. Puede ingresar con Ja dieta o ser sintetizada en el organismo de los grupos metilolábiles de la metionina. Cuando la colina y Ja metionina están deficientes en la dieta, uno esperaría que el feto esté en un grupo especial de riesgo. Esta es una situación dietética que se puede encontrar en muchas regiones de bocio endémico, pero no se ha establecido si la deficiencia de grupos metílicos lábiles tiene un impacto específico en el sistema tiroideo, ni tampoco la existencia de un síndrome de deficiencia de estos grupos en el hombre. El maíz, alimento básico de los habitantes andinos, es pobre en colina y triptófano.

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

3.18 Leche materna La glándula mamaria concentra el yodo de la sangre y lo secreta por la leche. El recién nacido normal recibe de esta manera el yodo necesario para sintetizar sus propias hormonas tiroideas. También se produce transferencia transplacentaria de tiroxina y triyodotironina, pero las cantidades son pequeñas y no suficientes para cubrir las necesidades del infante en crecimiento. El papel de la lactancia en el desarrollo postnatal, en lo que se refiere a la tiroides no ha sido adecuadamente estudiado. La secreción de ho1monas tiroideas no ha sido medida como una función de las concentraciones séricas maternas. El infante en una región deficiente en yodo está en riesgo no solamente en la vida prenatal sino también en la vida postnatal, cuando tanto el yodo como las hormonas tiroideas en la leche estén en niveles subnormales, puesto que también la alimentación suplementaria verosímilmente puede ser deficiente en yodo.

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

4. Deficiencia crónica de yodo 4.1 Aspectos generales. Consecuencias biológicas y socio-económicas La deficiencia de yodo en el mundo aún persiste, a pesar de los esfuerzos que se han hecho para solucionarla. Numerosos países han implementado programas para corregir esta carencia a través de algunas alternativas en salud pública. La experiencia acumulada señala que la provisión del e lemento mediante la yodización de la sal de consumo humano, así como Ja administración intramuscular de aceite yodado, son las medidas más aceptadas a nivel universal 11101. Otros métodos se hallan en fase de experimentación e incorporación. La real magnitud de esta deficiencia debe ser analizada en un contexto más amplio que implica condicionantes económicos, sociales y políticas cambiantes en cada comunidad 11101. El frecuente aislamiento de ciertas comunidades con carencia de yodo tiene un aspecto muy importante y que representa un factor social y político evidente. Otro factor relevante es e l nivel sociopolítico y económico del país (Tabla 5). AUTOR

BOCIO %

DOY%

65 - 95

Tanzania

69.7

8 - 15

Ecuador

Vanderpas et al., 1984

50 - 70

2-6

Zaire

lbbertson et al., 1972

6 - 14

Nepal

Eugster, 1938

Suiza

Pharoah et al., 1971

Nueva Gui nea

Goslings et al., 1977

Indonesia

Watcher et al., 1985 Fierro-Benítez et al., 1971

PAIS

Tabla 5. Prevalencia del bocio y DOY en varios paises 11211

los Caminos hacia la Erradicación de 10.1 Desórdenes por Deficiencia de lodo

Por las causas geoquímicas descritas anteriormente, extensas regiones de la tie1Ta han sido empobrecidas de su contenido en yodo, y consecuentemente, los alimentos producidos en estas localidades son deficientes en este elemento. En general, las regiones montañosas son característicamente pobres en yodo. Asimismo, ex isten regiones sometidas a períodos de grandes lluvias e inundac iones, que presentan esta carencia. Esto sucede, por ejemplo, en la selva amazónica, el África y la China. Estos aspectos geomórficos han sido solventados en muchos países a través de la suplementación de yodo incorporado a varios tipos de nutrientes de consumo masivo. Esta situac ión es manifi esta en Ja mayoría de los países desarrollados de Norteamérica y Europa, en l.os últimos cincuenta años quedando solamente focos pequeños en algunos países de Europa Oriental, Italia, España y Portugal. En los países en desarrollo, la situación es totalmente diferente, pues la deficiencia de yodo compromete a cerca de 800 millones como población de riesgo; de los cuales, 190 millones presentan boci o y más de 3 millones cretinismo clínico evidente 1112 1. Manifestaciones de otra índole como deficiencia mental de grado variab le, sordo-mudez, defectos neuromotores y alteraciones del desarrollo, comprometen al resto de la población con una incidencia preocupante. En los países de Latinoamérica, las manifestaciones por carencia de yodo han sido cata logadas como un verdadero problema de salud pública en 17 de ellos, siendo los más severamente afectados los países del área andina 111 31. Sin embargo, solamente en 8 países, este problema ha sido encarado en forma efectiva 1104 1, dando como resultado la alta prevalencia actual de los defectos de la carencia, estimándose la población en riesgo en 60 mill ones de personas.

D1: Ignacio Ra111íre:: Aguirre

La extensa bibliografia sobre la fis iología tiroidea y sus desórdenes, ha perm itido llegar a una comprensión bastante aproximada del problema, así como de su antigüedad. Las revisiones detalladas al respecto, hacen referencia la presencia de la deficiencia de yodo desde tiempos inmemoriales, así como a la relación que existe entre la carencia del elemento y la presencia de bocio 1n 5, 11 6•111 1. A partir de 1930, se estableció la relación existente entre el consumo del yodo y la prevención de los trastornos por carencia 1ii s,n 9 ,no1 . Estudios posteriores han aclarado mucho sobre la fisiopatología de las alteraciones carenciales de yodo y la adaptación glandular a la deficiencia 11 2 1, 122, 12J,124,12s,1261. En 1983, el Grupo Técnico y de Investigaciones del Bocio Endémico de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), estableció la clasificación de Ja severidad de la deficiencia de yodo y de la endemia, en tres grados 11 211. En el Grado I, la principal manifestación es la presencia de bocio con un desarrollo físico y mental aún nonnal, y en el cua l, la suplementación con yodo puede superar el problema. En los Grados 11 y III, existe un compromiso progresivo de la producción hormonal, y el riesgo de la ocurrencia de retardo mental y de cretinismo es sumamente elevado, haciéndose necesario en estos niveles, recurrir a medidas c01Tectivas de emergencia a través de intervenc iones más agresivas que superen la deficiencia en las comunidades afectadas. Los efectos que la deficiencia de yodo tiene sobre el nivel de salud de las poblaciones están mucho más a llá de la presencia de bocio. Los estudios desarrollados en las últimas décadas, demuestran el impacto que esta carencia tiene sobre la función cerebral del feto, del recién nacido y de los niños. Asimi smo, es claro el efecto que la deficiencia tiene sobre los aspectos hereditarios y genéticos de aquellas comunidades que viven, por largos períodos, bajo condiciones de carencia. De hecho, el impacto que sobre la función cerebral tiene el mantenimiento de un estado de pobre ingreso de 77

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desó1de11es por Deficiencia de Yodo

yodo es innegable y éste, a su vez, sería uno de los mayores problemas para un adecuado desarrollo político-social y económico de las comunidades 11 2 s1. Evidencias recientes demuestran el ampl io rango de las alteraciones resultantes de un severo y crónico estado de deprivación de yodo. Solamente en Asia, más de 400 millones de pobladores se hallan inmersos en este problema. Esta gama de alteraciones incluye: incremento de la tasa de abortos, anomalías congénitas variables, cretinismo endémico, deficiencia mental, sordo-mudez, displegias y algunos grados menores de defectos neurológicos relacionados con la deficiencia de yodo en la vida intrauterina y, finalmente, alteraciones de las funciones mentales de niños y adultos con bocio, asociado a alteraciones del metabolismo de las hormonas tiroideas 11 291. Los efectos de la deficiencia de yodo sobre el cerebro plantean un énfasis particular. Este aspecto no solo se refiere a las propias alteraciones en el desarrollo neuronal, per se, sino también a aquellas derivadas del hipotiroidismo-neonatal. El mayor efecto de la deficiencia de yodo en el desarrollo cerebral se observa en el cretinismo neurológico o endémico 1• 301. Esta condición que ocurre cuando el ingreso de yodo se halla en niveles menores a 10 ug por día, es extremadamente frecuente y de alta prevalencia a nivel universal, llegando sobre el 10% de la población total en algunos países en desarrollo. En su forma más común, el cretinismo endémico, está caracterizado por deficiencia mental profunda, sordo-mudez y displegia espástica; forma que se llama " variedad neurológica" o "cretinismo neurológico" ; en contraste con la variedad mixedematosa, poco común en la región andina de América del Sur. Estudios realizados en varios países demuestran la diferencia entre el desarrollo psicomotor de los niños expuestos a deficiencia de yodo, en comparación con niños cuyas madres recibieron su78

Dt: Jgnacio Ramírez Aguirre

plementación del elemento durante el embarazo 11 3 •, 1321. Existen datos experimentales que reflejan el fundamental rol que tiene el yodo en el desarrollo de las células cerebrales. La significación patológica se orienta a alteraciones en la síntesis y función del DNA, reflejada en el deterioro de las neuronas, en número, tamaño y calidad; así como en una disminución de la neuroglia, de la mielinizaición y de la capacidad celular del sistema nervioso central 1133,1341. Las condiciones expuestas en los párrafos anteriores claramente demuestran que la deficiencia de yodo, afecta directamente a la calidad de salud y de vida de las poblaciones; y esto, con mayor impacto en los países menos desarrollados. En los últimos años, la bibliografía médico-social al respecto, se ha enriquecido enormemente destacando la importancia que, como problema de salud pública, representan las manifestaciones propias de la carencia de yodo. Ya desde 1974, existen multitud de soportes técnicos que demandan la atención sobre este problema 11 35.i 36, 137·13s,139, i 401. Evidencia importante es aquella que se relaciona con la participación de la deficiencia hormonal tiroidea durante el embarazo y sus efectos sobre el feto y el recién nacido 1141 1. Es indudable que la magnitud que los DOY representan una relación exponencial acorde al grado de la severidad de la carencia y que afecta levemente a los países desarrollados y con enorme impacto a los países y comunidades más remotas y pobres 1142 1.

La relación existente entre el nivel de salud de una población y el desarrollo nacional, tiene una interacción, si bien compleja, comprensible; en donde la salud juega un importante papel en el desarrollo económico de la comunidad y éste a su vez, condiciona al primero. Se ha formu lado varias teorías acerca de la relación que existe entre el desarrollo económico y social y el de la salud. Es evidente que los modelos parten de un hecho real al indicar las rutas de 79

los Caminos lwcia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de >'odo

causa y efecto entre las variables que definen los niveles de salud de una población y su desarrollo socio-económico. Pa11iendo de este criterio, es evidente que un adecuado nivel de salud reduce ostensiblemente la morbilidad y mortalidad; lo cual trae como consecuencia el incremento de la efectividad en el trabajo y la productividad. El saldo positivo que se genera en la producción es indiscutible. Otra relación importante en los modelos sugeridos es la que existe entre el estado de salud y la capacidad intelectual de los individuos, siendo ésta básica en el rol que juega en la educación y la ejecuc ión de actividades laborales específicas. Se comprende que a un mayor nivel de capacidad intelectual corresponde un más elevado nivel de educación. A su vez, la educación promueve el mejor desempeño laboral e incremento de la productividad. Este planteamiento resalta el hecho de que, una disminución de la capacidad intelectual tiene efectos regresivos en la producción y el desarrollo. Algunos autores 1•-121 sugieren que las mejoras en el nivel de salud deben ir acompañadas de ganancias en el sector económico y social de la comunidad. Esto ocurriría por los cambios de actitud de la población frente a un mejoramiento de su nivel de vida. Este criterio se basa en la idea de que algunas intervenciones, como ser el facilitamiento de las condiciones fisicas, tienen un "alto efecto demostrativo" para la capacidad del hombre y su influencia en su propio destino. Las implicaciones políticas de estas consideraciones podrían exponerse de esta manera: la expansión y mejora de los servicios de salud tendrían como consecuencia un inevitable mejoramiento de las condiciones de vida, lo cual conlleva un efecto positivo en la productividad comunitaria. Por otro lado, si el esfuerzo por obtener un incremento productivo va ligado a cambios de actitud, estas circunstancias deben considerar el crecimiento de la población a fin de que los efectos productivos tengan su mejor beneficio. En adición, los modelos sugieren que los servicios de salud, cuando 80 _

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Dr lgnacio Ramíre:: Aguirre

están adecuadamente combinados con la oferta de otros bienes y servicios, son mucho más efectivos y sus beneficios se reflejan en la educación, servicios sanitarios y en un desarrollo económico y social adecuado. Los aspectos de la carencia de yodo se ajustan con bastante fidelidad a muchos de los modelos propuestos. El impacto que los DDY tienen sobre las comunidades, depende de los niveles de severidad del trastorno, siendo el cretinismo una de sus más funestas consecuencias. Tomando como punto de partida el cretinismo endémico, en sus dos variables: neurológico y mixedema toso; que tienen como rasgo común la deficiencia mental y la prevalencia de bocio endémico se ha tratado de hallar una variable que monitorice la gravedad de los DDY. Sin lugar a duda, el control comunitario de la ingesta de yodo a través de la valoración de la excreción urinaria del elemento, ha sido una de las más utilizadas, ya que existe una estrecha relación entre los niveles de la yoduria y la prevalencia de bocio. Asimismo, se ha demostrado que la gravedad de la endemia se halla en relación con la incidencia del cretinismo. Se ha reportado que la presencia de cretin ismo es menor al 1% en aque llas poblaciones en donde la prevalencia de bocio se hall a entre el 20 al 30%. Esta incidencia se incrementa en aquellas áreas en donde la endemia es más severa, llegando hasta el 10% de cretini smo en las zonas en donde el bocio supera las cifras anotadas. 1\o ocurre lo mismo con el hipotiroidismo neonata l, cuya prevalencia a nivel mundial es alrededor del 0.025% 1i-1i, i-13 1, debiendo enfatizarse que esta patología es, con mucho, más frecuente en los países en desarrollo. Estudios nacionales demuestran que el. hipotiroidismo neonatal se halla en el orden del l por mil; cifra que supera lo reportado en países de Europa y Estados Unidos 11431.

los Cominos lwcia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

Consideraciones semejantes debemos hacer con el hipotiroidismo infantil. La frecuencia del hipotiroidismo neonatal, en áreas de alta prevalencia de bocio y en países de Latinoamérica, no se halla bien documentada por el poco desarrollo que han tenido los programas nacionales. Se ha tratado de encontrar la relación existente entre Ja prevalencia de bocio y la aparición del hipotiroidismo congénüo. Se ha asumido que, por las consideraciones etiopatogénicas y la documentación bibliográfica de otros países, la frecuencia de esta alteración sería simi lar a la del cretinismo endémico. En el Ecuador, apenas en el año 201 O se ini.cia un Programa Nacional de Tamizaje del Hipotiroidismo Congénito. Lamentablemente no se conocen Jos resu ltados hasta la actualidad. Al momento se halla plenamente demostrado que los niños con hipotiroidismo por deficiencia de yodo, tienen una disminución evidente de su cociente intelectual y que mejoran, en su rendimiento general , cuando son tratados con suplementación yódica, aunque no en la medida de los niños sin deficiencia, del grupo control. Por otro lado, los estudios de tratamiento profiláctico, mediante la administración de aceite yodado en escolares, han demostrado mejoramiento del cociente intelectual, un mejor desempeño en sus tareas y una disminución de la prevalencia del bocio 1143 1_ Adicionalmente la deficiencia crónica de yodo frena el crecimiento y el desarrollo físico (PQ) de los niños, a nivel general, lo cual es otro factor negativo para su adecuado desempeño a nivel escolar y general. Estos aspectos negativos para el IQ, el PQ y el aprendizaje son evidentes demostraciones del impacto de los DDY en las comunidades. El bocio en los adultos y la ocu1Tencia de hipotiroidismo son otros factores que afectan, en general, a las comunidades y que contribuyen a frenar su propio desarrollo y adecuación en su nivel de salud y de vida.

D1: Ignacio Rmníre= Aguirre

Los impactos económico y social atribuibles directamente a los DOY, se han considerado bajo los siguientes aspectos: • Cretinismo endémico. Esta condición impone una considerable responsabilidad de la comun idad; por cuanto la capacidad de trabajo de los portadores es extremadamente limitada. El cretino representa una carga familiar severa y requiere de un sistema adecuado de atención personal. • Hipotiroid ismo neonatal e infantil. En este aspecto, el efecto económico se relaciona básicamente con la falta intelectual y fisica que, si bien no ha sido sufic ientemente valorada en relación a la fuerza de trabajo, merece una consideración especial. • Hipotiroidismo del adulto. La presencia de hipotiroidismo en el adulto trabajador, disminuye considerablemente su rendimiento, tanto físico como intelectual, y la consiguiente reducción de su ingreso personal y comunitario. • Otras alteraciones dependientes de los DDY, se relaciona básicamente con aquellas derivadas del costo de atención a los portadores que, indudablemente, tiene su efecto sobre la caracterización económica y social de la comunidad. Estas consideraci ones han orientado a varios autores a proponer modelos para representar los efectos que los DDY tienen sobre el ingreso per cápita en una comunidad. Al respecto se han evidenciado varios hechos descritos por sus autores 1i-1-11. Hersman y cols. 1•-1 21 parten del hecho de que la defi ciencia crónica de yodo trae como consecuencia inevitable, altas tasas de bocio y deficiencia mental. Estas dos condiciones han demostrado ser las principales causas de efectos indirectos en la reducción del ingreso personal. Se asume que la reducción de la capacidad men83

Los Ca111i1w.1· hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia ele Yodo

tal, la disminución de la capacidad física y por tanto de la fuerza laboral, son indicadores suficientemente determinantes para esta situación. Esta observación tiene mayor impacto en el cretinismo en donde, el cretino está inhabilitado para toda labor productiva y, la pérdida de producción que significa para la fami lia y la comunidad, la atención a este tipo de pacientes. En el Ecuador, los estudios de Correa 11 44 1 hacen relación al efecto negativo que la disminución del cociente intelectual tiene sobre el ingreso económico de las comunidades sometidas a deficiencia crónica de yodo; así como la con-elación existente entre la incidencia del cretinismo y la deprivación social y económica que sufren las mismas, como una demostración adicional de la severidad de la carencia que afectaba y en menor medida sigue incidiendo en algunos sectores del país. Según su modelo, el autor estima, tomando en cuenta el comportamiento exponencial de los datos, que el coeficiente de regresión del cociente intelectual es de 1.86, lo cual indica que, si se incrementa en 1O puntos el cociente intelectual, esto tendría como consecuencia un aumento del ingreso, per cápita, de alrededor de 18.6 1 dólares americanos por año. Sin embargo, el estudio no incluye otros factores exógenos que podrían modificar el análisis. En otra parte del trabajo, Correa analiza la correlación que existe entre el ingreso per cápita y el porcentaje de cretinos diagnosticados en una comunidad. Los resultados indican que, solamente la reducción del 1% de la frecuencia de cretinos, iría asociada con un incremento de 6.35 dólares americanos en e l ingreso personal y por año. Los datos hallados por Correa proporcionan estimaciones e mpíricas en la explicación del modelo propuesto por Hershman. Utilizando los datos ecuatorianos se ha explorado otras alternativas para relacionar el impacto del cretinismo endémico y el nivel 84

D1: Ignacio Ramíre= Aguirre

del cociente intelectual de toda una comunidad. Los resultados ratifican lo postulado por el modelo de Correa. Asimismo, de acuerdo a estos estudios, se ha aplicado el modelo para observar los efectos que el cociente intelectual tiene sobre la capacidad de trabajo y el rendimiento productivo de una población. Los resultados señalan que una reducción de la incidencia de cretinismo en un 20% incrementaría el cociente intelectual a 2.54%. Este efecto se reflejaría en un aumento del ingreso per cápita en 3.63%. El análisis de las relaciones existentes entre los DDY y otros problemas que aquejan a las comunidades es complejo. No ex isten trabajos al respecto; sin embargo, desde el punto de vista teórico y en base a consideraciones empíricas, se considera que los DDY son factores causales significativos. Los programas que se planifiquen para el desarrollo de un país, deben ir unidos a la implementación de medidas que erradiquen los DDY.

D1: Jgnac:io Ramíre:: Aguirre

5. Bocio endémico En 1915, H. Hunziker-Schild, médico suizo, escribió un folleto titulado "Bocio, Una Adaptación a la Nutrición Pobre en Yodo: Pensamientos Preliminares sobre la Naturaleza y Prevención del Bocio" 1145 1_ En 1954, J. B. Stanbury y col. de Boston, y Mendoza, Argentina publicaron un estudio experimental con título similar, "Boc io Endémico. La Adaptación del Hombre a la Deficiencia de Yodo" 177 1_ Ambos tratadistas coinciden en definir al bocio como un fenómeno de adaptación causado por trastornos en la secreción de hormonas tiroideas. El bocio difiere de Ja tiroides normal en tamaño, estructura, y una tendencia mayor para alteraciones fun cionales y frecuencia de malignidad. En 1960, Kelly y Snedden en un estudio monumental (232 pag. y 1369 referencias) 1221, concluyen, "No se conoce el número de estadí sticas de algunos países, puede estimarse en más de 200 millones. Hallándose diseminado por todo el mundo". Cincuenta años después, no estamos aún en capacidad de precisar Ja prevalencia de bocio en el mundo. En la actualidad las cifras deben ser mucho más altas que lo señalado por Kelly.

5.1 Epidemiología La distribución geográfica del bocio endémico según Kelly y Snedden demuestra la alta frecuencia de bocio endémico en el mundo. Esta revisión se basa en más de l .300 a1tículos científicos. Las áreas de bocio endémico más conocidas se sitúan en regiones montañosas: Los Andes, los Himalayas y los Alpes. La enfermedad se observa también en regiones de latitud baja como Finlandia y Lombardía y aún en áreas a nivel del mar, como Japón, Grecia y Holanda. El bocio ha sido más frecuente en países

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

en desarrollo. Esto es cierto en África Central y en los países andinos de América del Sur. Alexander von Humboldt, geógrafo y científico alemán, efectuó un viaje alrededor de América del Sur en los primeros años del siglo XIX, observó el cretinismo endémico y escribió que al parecer se encontraba en algunas áreas y no en otras, de una misma región. L.E. Boussingault, un agricultor francés e ingeniero quién había trabajado por muchos años en la sierra de Nueva Granada, ahora Colombia, alertado del exitoso tratamiento del bocio por Coindet con el empleo del yodo, analizó muestras de agua de la región y encontró que el nivel de yodo se correlacionaba con la presencia del bocio. Consecuentemente, aconsejó la adición de yodo a la sal, pero este consejo no se lo siguió por largo tiempo . Años después Boussingault estableció un programa de yodización de la sal en tres regiones de Francia, pero nuevamente el programa no tuvo soporte. Un paso importante en la comprensión del rol del yodo en el bocio endémico fue el hallazgo de E. Baumann de que una importante cantidad de yodo se encontraba presente en la glándula tiroidea. Esto fue continuado en 1926 por Harington, quién sintetiza la tiroxina, la principal hormona de la glándula que contiene 4 átomos de yodo en cada molécula. Una serie de estudios epidemiológicos se han llevado a cabo en las últimas décadas en: E uropa 1146, 141, 14s, 149, rso, 1s1, ls21, en África 11sJ, rs.i, rss, 1s6, 1s1,1ss 1, en Asia 11s9, 160, 161, 162, 163, 164. 16s. 166, 161 1, en Améri cal•6s, 169· 17º· 171 · 172 • 173· 1741, y en Oceanía 1175• 176• 111 1. Estos estudios han revelado la gravedad inesperada del bocio endémico en reg iones donde los niveles de vida son pre-industriales. Técnicamente, las encuestas epidemiológicas de bocio endémico generalmente se basaron en los clásicos estudios de Pérez, y col. 11181. Los métodos de mayor rigor consistían en examinar la

D1: Ignacio Ramíre:: Aguirre

población total. Lo cual es muy difícil por la logística, y especialmente en áreas urbanas. La mayoría de encuestas se limitaron a segmentos poblacionales especialmente niños y escolares. Estos grupos se hallan afectados por el bocio en fotma particular, y son fáci lmente accesibles para estudios longitudinales. La perspectiva del espantoso estancamiento de la sociedad humana en las áreas de bocio endémico, con incontables víctimas de los estigmas asociados hace pensar, de acuerdo a Matovinovic, que frente a este sombrío panorama, quedarían dos alternativas: una es poner señales en las carreteras que llevan a las zonas afectadas con esta leyenda "Lasciate ogni speranza voi ch' en trate" (abandone toda esperanza el que entra aquí), como lo consideró un colega médico hace más de 100 años; Ja otra es hallar un programa, de salud pública y bienestar para eli minar el bocio y cretinismo endémicos, - ¿Ecuador es un país si n esperanza?-

5.2 Etiología 5.2.1 Deficiencia de yodo La deficiencia de yodo constituye el factor etiológico principal del bocio endémico. Su rol ha sido exhaustivamente demostrado en la mayoría de endemias bociosas 11 79, 6t, 153. 1so, 162, 164, 1.s1 , 182, 149, 183, 1s4, 185• 186 1. Intervienen, también, otra serie de factores: 1. El aporte dietético de yodo es bajo en la mayoría de endemias de bocio determinado por el pobre contenido de yodo en el suelo 1is71_ Esta situación se encuentra en regiones que han perdurado a las últimas glaciaciones donde se perdió la mayor parte de yodo durante el deshielo 11 88• 189• 1901. Un estudio riguroso del contenido de yodo en los alimentos es extremadamente dificil de realizarse por razones metodológicas. Consecuentemente, la mayoría de estimaciones se basan en me89

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

diciones de excreción urinaria, y a veces fecal, de yodo. Estas estimaciones dependen de la presunción que los sujetos se hallan en equilibrio entre el ambiente y la excreción urinaria y feca l y consecuentemente es un reflejo de la cantidad ingerida de yodo. Sin embargo, esta hipótesis no siempre es verdadera, en niños el balance de yodo se ha encontrado que es positivo durante largos períodos de su crecimiento 1191, 192, 193, 1941. La necesidad fi siológica de yodo es dificil de establecer y han sido objeto de mucha controversia. Algunos autores consideran que se encuentran en el orden de 100 ug/día en adultos 1195• 196• 197 1. Otros, especialmente norteamericanos, consideran entre 200 a 3oo ug/día 119s. 199, 2001. En las endemias de bocio los niveles de yodo pueden variar de niveles muy bajos, como los encontrados en Nueva Guinea, donde son de 2, 6 - 4, l ug/día P 761. En algunas áreas endémicas puede considerarse que el aporte de yodo es normal y aún alto 1146• 261• 171• 202 1. Este es el caso de Ceilan, donde se encuentra bocio endémico a pesar de que el aporte de yodo es alrededor de 400 ug/día ll 661. 2. La deficiencia de yodo puede también producir hipertrofia tiroidea en animales 1203, 204, 2os, 206, 2011. 3. Finalmente, la corrección de la deficiencia crónica de yodo logra que el bocio desaparezca en la mayoría de áreas endémicas.

5.2.2 Bocio una adaptación de la tiroides a la deficiencia de yodo La última glaciación hace 11 .000-8.000 años, es la responsable de la traslación de yodo hacia el mar y consecuentemente la desigual y deficiente distribución del halógeno en el suelo y agua de grandes regiones del mundo. 90

D1: Ignacio Ramíre= Aguirre

La carencia de yodo es la causa más frecuente en la aparición de bocio endém ico. Este factor etiológico ha sido demostrado en la mayoría de áreas de bocio endémico. En 1905, Marine 127 1 demostró, que luego de un período prolongado de deficiencia de yodo, la glándula tiroidea del perro y otras especies respondía, simultáneamente, con depleción del coloide folicul ar y con hipertrofia e hiperplasia celular. La con-ección de la deficiencia del yodo determina involución del coloide y disminución del tamaño del bocio. El continuo proceso de hipeplasia-depleción de coloide es una inevitable causa de agotam iento y necrosis de algunas células tiroideas, produciendo degeneración quística, fibrosis y ca lcificación del tejido tiroideo. La irregularidad de la estructura de la glándula se manifiesta en la nodularización de la misma. La repetición prolongada de la hiperplasia puede conducir a la apari ción del hipertiroidismo (bocio nodular tóxico) o terminar en neoplasia maligna o benigna. Este fenómeno se conoce como el "ciclo de Marine". Investigaciones posteriores, de Stanbury, Ennans, y de varios investigadores, empleando métodos de estudio con yodo radiactivo (1 131 ), han profundizado el conocim iento de la naturaleza de la bociogénesis. Todos concuerdan en que la reacción frente a un balance negativo del yodo conduce a una primera corrección mediante un incremento de Ja respuesta de la tiroides a cantidades normales de TSH. Si aquel mecanismo fa ll a en mantener ni veles séricos normales de T4, y T3, se produce un incremento en la secreción de TSH, aumentando el ante rior m eca ni s mo compensatorio. Posteriormente, la alta estimulación crónica de TSH conduce a un in cremento relativo en la secreción de T3 en relación con T4, acom pañado por continua hiperplasia y degeneración por agotamiento y atrofia del tej ido tiroideo.

los

Camino~

hacia fa Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de l'odo

La ventaja de la mayor producción de T3 en relación a T4 estriba en que T3 contiene 25% menos yodo que T4. E l. incremento de la secreción de T3 constituye otra modalidad del mecanismo de adaptación a la deficiencia severa de yodo.

5.2.3 Otros factores bociogénicos La deficiencia crónica de yodo no es la única causa del bocio endémico. Efectivamente, esta se encuentra, también en regiones donde no hay deficiencia de yodo, como en Tasmania 11771, Italia 1146 1, Finlandia 12os1 y ciertas regiones de los EE.UU.12º9•2101. Aún más, endemia de bocio ha sido reportada en áreas con exceso de yodo, como es Japón 12 u1 . En contraste otras regiones con una severa deficiencia de yodo se manifiestan libres de la presencia de la enfermedad. Este es el caso, en algunas regiones de Nueva Guinea y Venezuela 1212• 2013 1. También se ha considerado la injerencia de factores hereditarios o auto-inmunes, pero sin confirmación.

1 ;

Ha llamado la atención a varios autores la presencia de una serie de substancias, en los alimentos y que poseen acción bociogénica incontrastable. En estudios realizados en Ecuador, se encontró que el consumo de yuca en poblaciones de la Costa, determina niveles importantes de bocio, con características de endemia, a pesar de tener niveles normales de ingestión de yodo 1214 1.

5.3 Fisiopatología

La adaptación de la tiroides humana a la deficiencia de yodo fue ampliamente estudiada por Stanbury y col. en 1954 177 1. En la región de Mendoza en Argentina.

1 1

D 1: Ig nacio Ramíre-::: Ag uirre

Desde un punto de vista metodológico esta investigación fue de alta importancia ya que se trataba del primer estudio del metabolismo tiroideo basado en modelo matemático y validación experimental. Los investigadores de Boston demostraron que la adaptación a la deficiencia de yodo obedece principalmente a la actividad incrementada de la bomba tiroidea de yodo, permitiendo una cantidad adecuada de yodo que se acumula a pesar de Ja administración extremadamente baja de yodo. El contenido hormonal de yodo en la glándula frecuentemente está muy reducido pero la tasa de secreción hormonal es muy acelerada y la cantidad de hormona tiroidea secretada por unidad de tiempo pennanece dentro de límites normales. Esta situación sugiere una hiperestimulación por la hormona tirotrófica hipofisaria, hipótesis que ha sido confirmada como cierta por varios autores 1215• 115• 2 16, 21 1. 2 1s1. Para Stanbury y col. 1771, el bocio endémico humano constituye un mecanismo de adaptación de la función tiroidea frente a la deficiencia de yodo, como ya se señaló en páginas anteriores. Nmnerosos investigadores desde 1954 han confirmado los hallazgos de Stanbury y col. En particular, captaciones tiroideas altas de yodo radioactivo se han observado en todas las poblaciones bociosas que viven en condiciones deficitarias crónicas de yodo. Una década después del trabajo de Stanbury y col. la idea de que el bocio endémico representa un mecanismo de adaptación, fue parcialmente controvertida por Ermans y col. 1219• 2201 sobre la base de los resultados obtenidos en la endemia de bocio en la República de Zaire. Estos autores demostraron la existencia de varias anormalidades en el mecanismo de síntesis hormonal en glándulas bociosas. Particularmente, casi todo el yodo almacenado en la glándula permanece en la fonna de precursores pobremente yodados, especia lmente monoyodotirosina, mientras que la canti93

Los Caminos hacia la Enadicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

dad de hormona tiroidea activa, particularmente tiroxina (T4), se encuentra muy baja. Esto parece que se debe a una reducción en la concentración de yodo por gramo de tejido y más no a la caída en el contenido total de yodo del tejido tiroideo 121 9• 2201. Investigaciones posteriores han demostrado que esta alteración metabólica se relaciona especialmente a la reducción del nivel de yodinasión de la tiroglobulina '221 1. Ermans sobre la base de sus hallazgos concluye que, aunque ciertas modificaciones del metabolismo del yodo en bocios por deficiencia de yodo ciertamente constituyen un mecanismo de adaptación, la considerable hiperplasia por sí misma engendra la mayoría de anormalidades en la actividad de síntesis, conduciendo a una alteración acentuada en los trastornos metabólicos causados por la deficiencia original. De esta manera, el desarrollo de la hiperplasia tiroidea en respuesta a la deficiencia de yodo es por sí misma responsable del desarrollo de anomalías no específicas en la honnonogénesis intra-tiroidea, que parece se dispara por una caída del nivel de yodo en la tiroglobulina. Anomalías similares fueron demostradas posteriormente en el bocio esporádico. Según Em1ans 12221 , el bocio es en general un mecanismo reactivo relacionado con un aumento de la secreción de hormona tirotropa provocado por una deficiencia del suministro de yodo. El bocio esporádico, es decir el que aparece en presencia de aporte nutricional normal de yodo, se considera ocasionado por el mismo mecanismo, pero no se ha determinado el papel decisivo de la deficiencia de yodo en este tipo de bocio. La enfermedad tampoco implica ningún defecto congénito de la utilización del yodo. El equilibrio entre las necesidades de hormona tiroidea y el suministro de yodo sólo se consigue por medio de cambios radicales en el funcionamiento de la glándula. Las reservas de yodo en la tiroides varían ampliamente, pero los valores medios no difieren mucho 94

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

entre las personas nonnales y las afectadas de bocio esporádico o endém ico. No obstante, si el yodo tiroideo se expresa conforme a la concentración, los valores en el bocio endémico y en el esporádico son considerab lemente más bajos que en el tiroides normal. Al aumentar el peso de la tiroides y di sminuir la concentración de yodo, desciende el cociente de la diyodotirosina y la monoyodotirosina, y lo mismo ocurre con el de las yodotironinas y las yodotirosinas. Por supuesto, la consecuencia inicial de la estimulación tirotropa es un aumento de la capacidad de depurac ión tiroidea, lo que permite a la tiroides acumular una cantidad s uficiente o incluso excesiva de yodo. Más tarde, la tiroides comienza a aumentar de tamaño lo que da lugar a una serie de anomalías, la primera de las cuales es probablemente un aumento del volumen de los folículos y una disminución del intercambio de yodo de l coloide. Sigue a ello una disminución del ni vel de yodación y del contenido de tiroxina de la tiroglobulina. Para compensar Ja producción inadecuada de hormona tiroidea, se produce otro aumento de la estimulaci ón tirotropa, lo que perpetúa un círculo vicioso. Dumont y sus colaboradores han revisado con lucidez y minuciosidad la regulación tiroidea en lo que respecta al bocio endémico. Estos autores comentan especialmente el posible papel de la deficiencia proteica en la disminución de la respuesta de creci mi ento del tiroides a la deficiencia de yodo y sugieren que éste puede ser el mecani smo causal de los elevados valores de captación de yodo radiactivo observado en las zonas de deficiencia de yodo, donde no se presenta el bocio (como ocurre entre algunos aborígenes venezo lanos). Han sido bien descritos muchos aspectos de la fi siopatología del bocio endémico. La elevada captación de yodo radioactivo se estudió por primera vez en la Argentina en 195 1. En general se encuentra una concentración normal de la hormona plasmática, pero se han obtenido valores bajos cuando la endemia es grave (como 95

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

en Nueva Guinea). Degrossi y sus colaboradores han encontrado en Chiquillihuin (Argentina Occidental) que eran normales las pmebas hormonales. Después de administrar yodo radiactivo, el análisis cromatográfico del suero fue normal. La captación de yodo era elevada en los sujetos con bocio y sin él, y no había una diferencia significativa entre esos grupos. Era normal Ja depuración renal del yodo, pero la depuración de Ja tiroides era tres o cuatro veces más alta que lo normal. Los valores de 1131 ligado a proteínas eran elevados. El ingreso absoluto diario de yodo variaba entre 49 y 84 ug, y la tasa de la secreción media de hormona tiroidea variaba entre 81 y 154 ug de yodo. El análisis cinético del metabolismo del yodo descubrió una pérdida de yodo de las glándulas de esos sujetos. La pérdida de yodo y la deficiencia de éste parecen combinarse para constituir los principales factores patogénicos de la endemia. Altschuler y col. también encontraron en Paraguay captaciones elevadas de yodo radioactivo en los pacientes bociosos y en los sujetos no afectados que habitaban en el mismo distrito. La persistencia efectiva de yodo en la tiroides era algo menor en los pacientes con grandes bocios que en los individuos con bocios pequeños o sin aumento del tamaño del tiroides. En esos pacientes la tasa de secreción de hormona tiroidea variaba entre 25 ug y 95 ug en 24 horas. Han llevado a cabo estudios similares Rosenthal y sus colaboradores en las comunidades indias aisladas que estudiaron en Ja región centromeridional de Chile. Los resultados de los estudios, de FielTo, Ramírez, Varea, Paredes 1223, 224• 225• 226• 227 1 sobre sujetos con bocio endémico grave en el Ecuador rural no difieren significativamente de los ya descritos. La misma captación elevada del yodo radioactivo, el ciclo rápido, la disminución de la persistencia del yodo en la tiroides y la amplia variación de la concentración de yodo en la glándula tiroides han sido registrados por estos autores, fenómenos observados también por Pretell y sus colegas en el Perú. 96

D1: lgnacio Ramírez Aguirre

La fisiopatología del bocio endémico en Valle del Cauca (Colombia) , tal como lo han descrito Gaitán y col., difiere algo a causa de la cantidad relativamente grande de yodo en la dieta diaria. Los valores de yodo ligado a proteínas eran normales. Las pruebas de la captación de yodo radioactivo eran normales o ligeramente bajas. La g lándula tiroides en las zonas de bocio endémico de Latinoamérica, aparte del Valle del Cauca, tiene de ordi nario una elevada captación de yodo radioactivo. El contenido de yodo de la tiroides, aunque muy variable, está dentro de los límites normales, pero es bajo cuando se calcula como concentración. El valor del !1 31 ligado a proteínas suele ser elevado, y la cantidad de hormona secretada por la glándula es normal o algo baja. La hormona plasmática circulante suele estar dentro de los límites normales, pero puede ser baja cuando el bocio endémico es particularmente grave, como se ha observado también en Nueva Guinea. Los pacientes parecían tener una función tiroidea normal. Queda por ver si en la sangre de esos enfennos es alto el cociente de la triyodotironina y la tiroxina. Un cociente alto explicaría la discrepancia entre e l yodo ligado a proteínas y el aspecto clínico.

5.4 Complicaciones: Cretinismo endémico y defectos asociados En endemias de bocio, varios investigadores notaron un alto número de sujetos con graves anomalías en el desarrollo fisico y mental. Estas anormalidades son extremadamente polimorfas y se agruparon bajo la denominación de cretinismo endémico. La prevalencia de la enfermedad puede hallarse entre y 5-10% de la población 1228 1. De largo es la más grave complicación del bocio endémico y realmente representa un azote, tanto méd ico corno social 1211 1. Las características clinicas y metabólicas del cretinismo endémico han sido descritas por múltiples autores 1229· 23o, 228• 231 • m , "º·233 , 234, m , 236, 237, 2381 . Sin embargo, el sign ificado preciso del término 97

los Cam inos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

"cretinismo endémico" estaba sujeto a un apasionado debate 1239• 240 1, parcialmente en razón de que fue aplicado a diferentes síndromes en varias partes del mundo. Corno se dijo en páginas anteriores, dos tipos extremos de cretinismo endémico pueden ser distinguidos 12391: uno es marcado por trastornos dominanternente neurológicos (cretinismo neurológico) y un segundo manifestado por síntomas propios de la insuficiencia tiroidea (cretinismo mixedematoso). Actualmente es ampliamente acordado que entre estas dos formas extremas hay una mezcla de características propias del dominio neurológico o de trastornos endocrinos 1241 • 242 1. El típico cuadro de cretinismo neurológico encontrado en los Andes ecuatorianos, presenta: retardo mental severo, seres humanos prácticamente reducidos a una existencia virtualmente vegetal. La mayoría son sordo-mudos y presentan las siguientes alteraciones neurológicas (Fig. 3):

Fig. 3. Cretinismo neurológico. Severo retardo mental, sordomudez, displegia espástica, estrabismo. Ausencia de signos de hipotiroidismo.

D1: Ignacio Ramírez Ag uirre

1.- Alteración motora voluntaria, usualmente paresia o parálisis

de origen piramidal, principalmente de los miembros inferiores, acompañada en algunos casos por reflejo cutáneo plantar en extensión y ocasionalmente signos extra-piramidales. 2.- Impedimento severo de la tonisidad, variando de hipo - a hipertonisidad, acompañándose por actividad refleja hipo - o hiper - tendinosa. 3.- Marcha espástica o atáx ica. En casos severos la marcha y aún Ja posición erecta es imposible. 4.- Estrabismo Estos cretinos no muestran signos biológicos o clínicos de insuficiencia tiroidea. En algunos, hay retardo en el crecimiento fisico, retardo en la maduración ósea en comparación con sujetos normales, aún más, la prevalencia de bocio y del metabolismo yódico entre los cretinos son equiparables a toda la población (Fig.4).

~ Fig. 4. Deficientes mentales de Quiroga, Ecuador junto a un joven de 12 años

normal.

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Las características del cretini smo mixedematoso se encontró en la endemia de la República de Zaire 1229• 232• 2331_ Estos cretinos muestran menos retardo mental que los de tipo neurológico y son capaces, en algunos casos, de desan-ollar tareas manuales simples. Todos presentan signos de hipotiroidismo: enanismo, mixedema, piel seca, poco cabello, retardo en el desarrollo sexual y en la maduración de las proporciones del cuerpo, etc. El diagnóstico de hipotiroidismo se confirma por retardo de la maduración ósea disgenesia de la epífises, FT4 bajo, TSH alto y baja captación tiroidea del yodo radiactivo. La mayoría de los cretinos mixedernatosos no tienen boci o. Los cretinos estudiados por nosotros 1223• 224• 22 226 227 s. • 1 preponderantemente presentaron signos neurológicos, pero algunos tuvieron signos claros de hipotiroidi smo (Fig. 5). Una situación similar se ha reportado en Italia 1237• 23 11, y Suiza 12351.En poblaciones de Nepal, casi el 6% muestra signos claros de insuficiencia tiroidea, asociada en algunos casos con defectos neurológicos y sordomudez.

Fig. 5 . Cretina mixedematosa de la población de Malchinguí, Ecuador, de 25 años de edad.

100

D1: Ignacio Ramíre:: Aguirre

Estos suj etos definidos como cretinos endémicos pueden presentar una gran variedad de síntomas, dependiendo de la endem ia bociosa estudiada. Los síntomas predominantes son retardo mental severo, acompañado de una serie de manifestaciones cllnicas y biológicas de alteraciones del sistema nervioso y de la función tiroidea. La etiología y patogénesis del creti ni smo todavía se encuentra en estudio. El tipo de cretinismo encontrado en Nueva Guinea parece que obedece a un aporte insuficiente de hormona tiroidea materna o de yodo al feto durante la gestación 1228• 2381. El hipotiroidi smo de los cretinos de Uele se relac iona con la atrofia de la tiroides por causas desconocidas. El ro l determinante por Ja deficiencia de yodo en el cretin ismo ha sido ampliamente demostrado en los estudios realizados en Ecuador y Perú. Se demostró que la con-ección de la insuficiencia crónica de yodo disminuyó Ja severidad de la endemia de bocio y no se presentaron casos nuevos de cretin ismo endémico. Querido 1242 1 definió el cretinismo endémico: " El cretinismo endémico es la expresión colectiva de diversas anormalidades del desarrollo, que coinciden geogr áficamente con el bocio endémico grave y están ocasionadas por lesiones adquiridas antes o poco después del nacimiento. Puede definirse con más precisión como el exceso de anormalidades que se encuentran en una población bociosa, en com paración con una población similar sin bocio, y que d esaparecen a su debido tiempo por medio de una profilaxis adecuada del bocio" . El problema es el sigu iente: las personas deficientes se encuentran asociadas con el bocio endémico grave, pero es imposible saber en casos específicos si el defecto es la consecuencia de la deficiencia de yodo prevalente o un resultado necesario de los mismos factores que provocan el bocio endémico. Otros defectos 10 1

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórde11es por Deficiencia de Yodo

asociados comunmente con el bocio endémico grave comprenden la sordomudez, la talla pequeña y el retraso mental. Este último factor es paniculannente dificil de evaluar en razón de que el bocio endémico en sus formas más graves se presenta de ordinario en comunidades a isladas sin cultura, donde los problemas de lenguaje, contacto social y educación hacen extremadamente dificil la evaluación de la función intelectual. Otros factores, señalados por Dumont y col. , han complicado el estudio del cretinismo endémico. En primer lugar, éste se investiga a menudo en un momento en el que han dejado de existir las condiciones para la aparición de la enfermedad; en segundo lugar, los defectos que se presentan en las zonas libres de bocio endémico pueden observarse también en las regiones endémicas. Por consiguiente, es probable que deficientes mentales de una zona endémica comprenda casos de cretinismo esporádico y casos de defectos que no tienen ninguna relación con el bocio endémico. Dumont y col. han intentado establecer, igual que otros autores, la distinción entre los dos tipos de cretinismo endémico, a los que denominan cretinismo (nervioso) y cretinismo (mixedematoso). La primera expresión se aplica al tipo descrito clásicamente en Suiza y más recientemente en Nueva Guinea, mientras que el segundo se apl ica principalmente al tipo que Dumont y col. han observado en el Congo. Existen considerables superposiciones entre ambos en relación a las diferencias. El retraso del crecimiento está bien representado en los pacientes que tienen otras características de cretinismo (nervioso), como el retraso de la maduración ósea, la deformidad de la epífisis femoral y el hipotiroidismo clínico. En el estado actual de los conocimientos, hubiera sido prudente diferir el juicio sobre la utilidad de trazar una línea neta entre el cretinismo nervioso y el mixedematoso. Las diferencias pueden residir, en gran parte, en cuestiones de definición o en factores locales que determinan qué característica dominante en un paciente determinado puede limitar o permitir la supervivencia. 102

D1: Ig nacio Ramírez Aguirre

Dodge, Ramírez y col. 12431 estudiaron 28 cretinos de las localidades endémicas situadas en la zona rural montañosa del Ecuador. Once de ellos eran varones de 12 a 50 años de edad y la edad de las mujeres varió entre 60 y 65 años. Todos los sujetos, salvo cinco, presentaban bocio y algunos eran enormes y los mayores eran nodulares. Los valores de yodo ligado a proteínas variaban entre 1, 2 y 5, O ug por 100 mi en 1O sujetos en los que se hizo la determinación. Todos eran de estatura pequeña (115-145 cm), pero a sus tallas se superponian con la de los miembros no afectados de las comunidades. Tres presentaban xifoescoliosis. Si bien la circunferencia cefálica estaba dentro de los límites norma les, había aproximadamente una desviación típica por debajo del promedio previsto. Todos los sujetos tenían una deficiencia mental marcada. Sólo cuatro de 16 tuvieron un nivel intelectual correspondiente a los 3 años de edad o más alto, y más de la mitad no pudieron ejecutar pruebas que llevan a cabo normalmente los niños de dos años de edad. Las deficiencias observadas no eran atribuibles a factores culturales asociados, ya que los individuos aparentemente nom1ales obtuvieron resultados satisfactorios con las mismas pruebas. Veintisiete de los veintiocho cretinos tenían defectos del oído y del lenguaje, y diecisiete parecían estar totalmente sordos. La marcha era dificil en veintitrés sujetos. Dos tenían un notable espasmo de los músculos aductores. Todos tenían dificultad para mantenerse sobre un solo pie y ninguno podía caminar en línea recta. Diecinueve presentaban signos espásticos y estaban aumentados los reflejos extensores. Nueve tenían signos de Babinski o de Oppenheim positivos. Había una enferma que presentó particular interés. Sus facciones eran finas pero sus cabe llos eran bastos; tenía una pequeña xifoescoliosis y era sordomuda. Su retraso mental no había sido advertido por la comunidad, a pesar de corresponder al njvel de los cinco años de edad. Esta observación ind ica que en una s ituación en la que los recursos intelectuales no constituyen ninguna ventaja particular, el retraso mental puede pasar inadvertido para su co103

Los Ca111i11os hac:ia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

munidad. Así, la atención a los puntos más finos de la evaluación muestra que existe una serie continua desde el cretino gravemente retrasado y nemológicamente lesionado, hasta los sujetos con capacidad para funcionar en el medio, pero muy por debajo del nivel óptimo (Fig. 6).

Fig. 6. Pobladores con apariencia fisica nonnal, pero con retardo mental.

Fierro y col. estudiaron en un hospital de Quito, a diez cretinos típicos procedentes de poblados ecuatorianos altamente endémicos. Todos tenían tallas pequeñas en comparación con otros miembros de la comunidad. Los valores químicos sanguíneos no estubieron alterados. Los estudios del sistema cardiovascular no revelaron alteraciones constantes o características y los electrocardiogramas eran normales. Siete de ellos tenían retraso del cierre epifisario y la mayor parte de los radiogramas mostraban osteoporosis generalizada. Se registraron algunas otras anormalidades esqueléticas pequeñas. La edad mental más elevada en este grupo correspondía a la edad de tres años. La audición estaba marcadamente disminuida o era inexistente. Siete de los diez tenían electroencefalogramas anormales. Cuatro no tenían tiroides palpable, mientras que seis tenían bocios, muy grandes en algunos de ellos. Los valores de yodo ligado a proteínas variaban entre 2, 8 y 5, 3 ug por 100 mi. La captación de yodo radiactivo era uniformemente elevada, así como el ciclo del yodo radioactivo. La depuración tiroidea del yodo era aproximadamente diez 104

D1: Ignacio Ramírez Ag uirre

veces mayor que lo normal y todos los sometidos a la prueba respondieron a la hormona tirotropa. La mayoría de estos pacientes mostraban una maduración sexual normal. Todos fueron tratados con hormona tiroidea al terminar el estudio, pero las únicas respuestas fueron modificaciones de la textura cutánea y del grado de actividad física. Ramírez, Cruz y col. 12441 estudiaron diez deficientes de Tocachi y La Esperanza, FDDI, dentro del Programa de Investigación que mantuvo el Departamento de Radioisótopos, de la Escuela Politécnica Nacional de Quito. Clínicamente se los dividió en dos grupos, de acuerdo a su con dición fisica, mental y neurológica, diferencias relatadas en otra comunicación 12s21. Seis pacientes del grupo I fueron sujetos dismórficos con severa distonía de flexión, retardo mental y sordo-mudez. Cuatro pacientes del grupo II fueron sujetos eumórficos con menor retardo mental y disartria. En todos ellos se realizó la tomografía axial computarizada de la cabeza, de acuerdo a técnicas convencionales, utilizando un aparato EMI 5005-G scanner. Se obtuvieron los siguientes resu ltados :

La Tabla 6 resume los hallazgos de la TC en los pacientes del grupo l. Con excepción de un paciente de 22 años, los otros cinco casos de éste grupo presentaron hallazgos similares en la TC. Los espacios subaraenoideos de la fosa posterior se hallaron dilatados: la cisterna magna amplia, al igual que la cisterna supracerebelar. La cisterna circunpeduncular se halló rodeada de corteza cerebral de aspecto atrófico. Las cisternas de los ángu los pontocerebrales se hallaron grandes. El cuarto ventrículo, sin embargo, se halló solo moderadamente agrandado. Las cisternas retrotalámica y cuadriagém ica se hallaron igualmente dilatadas. La cisterna si lviana se halló grande.

105

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Los surcos corticales se hallaron amplios, especialmente en la región frontal. Los ventrículos terceros y laterales moderadamente dilatados. Tabla 6. Resumen de los hallazgos tomográfi cos en el cretinismo endémico(276) en

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Los hallazgos tomográficos en pacientes con "típico" síndrome de cretinismo endémico son consistentes con severo proceso de atrofia ponto-mesencefálica, asociado con moderada atrofia cerebral, especialmente del verm is y de los pedúnculos cerebelares medios. Concomitantemente se halló atrofia córtico-subcortical. Estos hallazgos deben ser confirmados por estudios neuroanatomopatológícos, sin embargo, son sustento para la clasificación del cretinismo endémico dentro del grupo de enfermedades por degeneración olivo-pontocerebelar. Lobo y col. estudiaron el cretinismo en la región centro occidental del Brasil y publicaron una serie de fotografías para mostrar la notable semejanza entre los cretinos de Brasil y los de otros países (por ej emplo, los de N ueva Guinea, Suiza y Ecuador). E n Mato Grosso encontraron una prevalencia de cretinismo endémico y de sordomudez del O, 17% y del O, 33% respectivamente. De 40 cretinos endémicos (16 de Mato Grosso y 24 de Goiás), todos 106

D1: Ignacio Ramíre::. Aguirre

presentaban o ligofrenia, talla baja y trastornos neuromuscu lares. Tenían sordomudez 19, bocio nodular 26, bocio difuso 6 y tiroides palpable 8. Los estudios citogenéticos de 8 sujetos proporcionaron resultados normales salvo en un caso. El hallazgo neurológico típico fue la espasticidad. Los neumoencefa logramas de 9 sujetos no mostraron anormalidades, mientras que los electroencefalogramas presentaban anomalías difusas con ondas bajas. En Goiás, donde la endemia bociosa no es grave, el metabolismo del yodo era similar en los cretinos y los no cretinos; en Mato Grosso, sin embargo, la captación de !1 3 1 era más baja en los cretinos. Estos pacientes no eran clínicamente hipotiroideos; respondían bien a la hormona tirotropa y la prueba de la supresión de la triyodotironina era normal en 6 de ellos. En el curso del tiempo se obtuvieron las glándulas tiroides de 9 cretinos endémicos, que mostraron un aumento definido de la proporción relativa de una proteína yodada que era similar si no idéntica a la seroalbúmina humana. En todos los casos había una hiperplasia marcada y una elevada concentración de monoyodotironina en comparación con la diyodotirosina. Harrison, Ramírez y col. 12251 estudiaron en la zona rural montañosa ecuatoriana, la hormona del crecimiento, en relación con el cretinismo endémico y la sordomudez. Los 20 cretinos típicos estudiados tenían concentraciones de la hormona humana del crecimiento, detectada por inmunorreacción, tanto antes como después de la estimulación insulínica. Todos los pacientes mostraron una buena respuesta a la administración de insulina, y la mayoría altas concentraciones de hormona humana del crecimiento, inmunorreactiva después de la administración de insulina. Todos menos uno tuvieron aumentada la concentración de cortisol en el suero. Parecía, por consiguiente, que estos cretinos endémicos tenían concentraciones basales normales de hormona del crecimiento y que respondían a la insulina y a la hipoglucemia con una secreción abundante de hormona del crecimiento. Ello indica 107

los Ca111i11os hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

que estaban intactas las vías entre el hipotálamo y la hom1ona del crecimiento de la hipófisis anterior. Hay que señalar, sin embargo, que todos estos sujetos estaban recibiendo tiroides desecado o habían recibido yoduro en el pasado.

Paredes, Varea, Ochoa y Ramírez 1227 ' estudiaron la respuesta hipofisaria a la TRH, en 1O cretinos adultos (7 hombres y 3 mujeres), con el propósito de observar el comportam iento de la función hipotálamo-hipofiso-tiroidea. El estudio estuvo orientado a conocer la función tiroidea en relación al eje neuroendocrino que la regula. Dos pruebas fueron realizadas: estimulación con TRH si ntética y con un análogo sintético de la neurohormona.

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l Se inyectaron 200 ug de TRH sintética en forma intravenosa y luego, en el mismo grupo, se administraron 100 ug de un análogo si ntético de TRH: (Pyro-Glu-B*Pyrazolyl-1) Ala-Pro-NH2 (Pyr1-Ala 2) TRH sintetizada por Coy y Schally. En cinco pacientes del mismo grupo se realizó la misma prueba, pero con una dosis de 400 ug de TRH sintética, con el propósito de observar si existe diferencia en la respuesta para la TSH en relación a diferentes dosis. Se midieron, en tiempos predeterminados, los niveles de TSH y paralelamente los de prolactina (PRL) como una observación subsecuente a la administración de la TRH y el análogo. De los resultados de este estudio se deduce que la respuesta hipofisaria, luego de la estimulación, es evidente y no se observó diferencia entre esta respuesta tanto a los factores hipotalámicos sintéticos como a sus análogos y que anteriormente habíamos estudiado, en condiciones normales; tomando en cuenta que los efectos de las hormonas hipotalámicas se presentan mucho más potentes y estables que las hormonas naturales o sintéticas, dependiendo de su estructura y constitución química.

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D1: Ignacio Ra111íre2 Aguil'l'e

De acuerdo a este criterio la respuesta positiva al estímulo demuestra ev identemente una integridad hipotálamo-hipófiso-tiroidea, que en 1973 fue postulada por Kochupillai y col. y que se refleja en una función tiroidea normal. También debe señalarse, la limitada respuesta a las altas dosis de TRH observado en este estudio. Como conc lusión de este estudio se tuvo lo sigu iente: • Se confirmó la integridad del eje hipófiso-tiroideo, en creti nos neurológicos. • La respuesta limitada a la estimulación hipofisaria con altas dosis de TRH es evidente, lo cual puede ser definido como una reserva funcional limitada para la TSH. • Como hipótesis se postula que el daño neurológico presente en el creti nismo neurológico endémico se establece posteriormente a la maduración de los centros hipota lámicos y que se debería a diferentes mecanismos patogénicos. El mismo grupo de investigadores estudió la respuesta hipofisaria a la LH - RH. Un grupo de pacientes catalogados como cretinos neurológicos fue estudiado bajo estímulo con LH-RH sintética (100 ug) así como con un análogo si ntético de LH-RH (D-Trp-6LH-RH, 25 ug.) con el propósito de observar la respuesta específica para las gonadotrofinas hipofisarias (LH, FSH). En resumen, se observó que la respuesta hipofisaria para LH y FSH, luego del estímulo con RH-LH sintética fue positiva, demostrando integridad del eje hipotálamo hipófisis, con niveles basales de gonadoh·ofinas normales. Sin embargo, el máximo incremento porcentual fue mayor para LH y FSH que el encontrado en el grupo normal de control.

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Los Caminos hacia la Erradicación de los Desó1de11es por D~fi.ciencia de Yodo

Con este estudio se comprobó la integridad del eje hipotálamo hipófiso - gonadal.Puede decirse, en resumen, que el cretinismo endémico es el aspecto más importante de los DDY. Se presenta solamente asociado con la endemia de bocio grave y está relacionado con la gravedad de la endemia. Se ha supuesto que se origina como consecuencia de la privación fetal de hormona tiroidea durante fases críticas del desarrollo; pero esta hipótesis no está confirmada. Puede haber diferencias en las manifestaciones fisicas del cretinismo en diferentes endemias, pero los intentos de establecer delimitaciones entre esas manifestaciones pueden conducir a distinciones algo artificiales. Existe ciertamente una superposición considerable de los hallazgos físicos y las características de los pacientes cretinos y Jos de otras personas defectuosas que se encuentran en las zonas de bocio endémico grave. Pero no está claro en qué grado el bocio endémico grave puede ocasionar retraso del desarrollo psicomotor sin producir el cuadro clínico clásico del cretinismo endémico. Las personas afectadas de esta manera pueden superar en número y en importancia socioeconómica a los cretinos típicos, en los que se asocia el bocio endémico.

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D1: Ignacio Ramírez Aguirre

6. El bocio endémico en Latinoamérica E l bocio ha constituido un problema sanitario en América desde antes de la co lonización europea. En los museos de América Central y Meridional se exhiben figurillas de cerámica que demuestra n la enfermedad (Fig. 7). En la actualidad se calcula que 1O millones de personas de esta vasta zona presentan un notab le aumento del tamaño de la glándula tiroidea. En muchas regiones apartadas puede observarse bocio endémico grave junto con sus consecuencias, especialmente el cretinismo, la sordomudez y grados variables de debilidad menta l entre los habitantes.

Fig. 7. Figura antropomórfica, se aprecia crecimiento notable de la tiroides.

fil

los Ca111i11os lwcia la Erradicación de los De.1·órcle11es por De.fkiencia de Yodo

El bocio endémico sigue siendo hoy un problema médico importante en las zonas rurales de Latinoamérica, con prevalencia y consecuencias tan considerables, probablemente, como hace un siglo o incluso más, desde el punto de vista numérico, en razón del crecimiento demográfico extraordinariamente rápido de esa parte del mundo. Si bien muchos países latinoamericanos han promulgado leyes que hacen obligatoria Ja yoduración de la sal, la mayor parte de los programas correspondientes no se han llevado a la práctica a causa de dificultades socio-geográficas, económicas, políticas y fundamentalmente por ignorancia y desidia de algunas autoridades de tumo. La Organización Panamericana de la Salud inauguró en 1961 un programa de investigación sobre la naturaleza, la causa y la prevención del bocio endémico en América Latina. Para ejecutar este programa, se organizó en ocho países latinoamericanos laboratorios básicos, cuyos representantes se reunían periódicamente para examinar los problemas del bocio endémico y planificar programas coordinados de investigación. En las reuniones de estos investigadores participaron sus colegas de Norteamérica, Europa y Australia. En 196 1 el Comité Asesor C ientífico de la Organización Panamericana de la Salud otorgó alta prioridad a la investigación de este problema entre los países de América Latina, conformándose el Grupo Técnico de Investigación del Bocio Endémico, con la participación de investigadores con prestig io y exper iencia en la materia. Las 1 y II Reuniones del Grupo tuvieron lugar en 1963 en Caracas-Venezuela y en 1965 en Cuem avaca-México, respectivamente; donde se asignaron programas de investigación y responsabilidades a cada uno de los países participantes. E l trabaj o del Grupo fue fructífero y en la III Reunión en 1968 en Puebla-Méx ico, se analizaron los aspectos fis iopatológicos del bocio y se presentaron los resultados de los estudios pilotos sobre el uso de J/2

D1: Ignacio Ramírl!:: Aguirre

aceite yodado en Perú y Ecuador. Subsecuentemente, en la IV Reunión en 1973 en Guaruja, Brasil, se prestó atención a los estudios materno-fetales y al cretinismo, además del análi sis epidemiológico en la Región. La V y última Reunión de esta serie fue en Lima-Perú, en 1983, con Ja participación de representantes de todo e l mundo, lo que h.izo posibl e revisar por áreas geográficas la situación y los avances en patogénesis, métodos diagnósticos, prevención y tratamiento. Enh·e los importantes logros de las últimas décadas, en la lucha contra la deficiencia de yodo como problema de salud públi ca, deben destacarse la Resolución Nº 39.3 1 de la Asamblea Mundial de la Sa lud en 1986, recomendando a Jos países miembros priorizar la atención de las enfermedades causadas por deficiencia de yodo, e l Plan Global Estratégico para la Prevención y Control de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo aprobado por las Naciones Unidas, la Cumbre Mundial por la Infancia realizada en 1990 en New York y aprobada por los representantes de los gobiernos, que estableció como meta para la erradicación e l Año 2000, y la Conferencia Política sobre Malnutric ión por Micronutrientes, Montreal, 199 1. Asimismo, es importante señalar que en 1986 un destacado grupo de estudiosos de la problemática de la deficiencia de yodo en el mundo, con la participación de algunos de los científicos del Grupo antes mencionado, inauguró el Consejo Internacional para el Control de los Desórdenes por D eficiencia de Yodo (ICCIDD), con los auspicios de la OMS, la UNICEF y el Banco Mundial. Su fin inmediato fue servir corno grupo consultor del más alto nivel para las agencias de las Naciones Unidas y los países y para tender un puente entre el conoci miento y la acción hacia Ja meta de la erradicación de Ja deficiencia de yodo corno problema de salud pública. Durante los años 50 y 60, prácticamente todos los países expidieron leyes que ob ligaban a la yodización de la sa l. Muchos program as fueron transitoriamente exitosos, pero no fueron todos 113

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

(Tabla 7). Aquellos exitosos inicialmente, más tarde fracasaron. Por ejemplo, Guatemala en 1952 tenía una prevalencia de bocio de 38% a nivel nacional, alcanzando 74% en algunas regiones. Un programa de yodización de la sal altamente efectivo, redujo Ja prevalencia a 5.2% en 1965, y el bocio endémico ya no se consideró un problema de salud pública. Sin embargo, el deterioro del monitoreo de la yodizac ión de Ja sal, de los controles no efectivos, dio como resultado el retomo a una prevalencia del 21 % en 1989. Colombia experimentó igualmente el recrudecimiento de los DOY, luego de una temporada de éxito en los programas de yodización de la sal. Tabla 7. Ley de yodización de la sal en América Latina y prevalencia del boc io 13771 Legislación País México Cuba Rep. Domi. Haití Costa Rica El Salvador Guatemala Honduras Nicaragua Panamá Argentina Bolivia Brasil Chile Colombia Ecuador Paraguay Perú Uruguay Venezuela • Por palpación

114

Año

&JIPedlclón

implementación

1963 1999 1994

1941 1961 1954 1960 1968 1955 1953 1968 1953 1959 1955 1968 1958 1940 1961 1966

1972 1972 1959 1971 1978 1969 1962 19n 19n

1979 1960 1973 1966 1971 1963 1968

Prevalencia de Bocio* Requerimiento de yodo ppm 195G-1960 % 1980-1990 %

10 18- 23 30 -100

33 -50 30 - 100 30 - 100 50-100 30 - 100 66 - 100 30 40 - 80 10 100 50 - 100 50 - 100 60 - 80 30 - 40 30 - 40 20 - 30

5-46

19 30 38 22 27 17 34-83 68 27 25 53 34 50 28 7 - 38 33

5 - 50 30

4 25 21 9 20 13

10 - 42 61 29-35 10

14 37 49 36 9 33

D1: Ig nacio Ramíre:: Ag uirre

La pregunta que emerge es ¿Por qué fa llan estos programas? Varios problemas comunes existen en América Latina. Primero, las leyes no han sido suficientemente vigorosas, para señalar los responsables para asumir el costo de la yodización de la sal. El yodo por sí es barato, pero otros costos dependientes del empaquetamiento, distribución y de la tecnología hacen que suba el precio. Frecuentemente los gobiernos son incapaces de subsidiar estos costos y los dejan en manos de los productores y a la postre el que paga es el consumidor. Ningún país Latinoamericano ha asumido satisfactoriamente este aspecto . En segundo lugar, el monitoreo se halla ausente o es inadecuado. Tal es la situaci ón de Ecuador, donde al momento no hay una estructura apropiada, ni técnica ni administrativa; lo que había fue desmantelado, para ocupar el espacio fisico para otro programa del gobierno. No hay autoridades que conozcan ni afronten el problema. Para la redacción de este libro se solicitó al Ministerio de Salud Pública informe de la situación actual, nadie conocía y qui enes podían aportar con datos manifestaron que no lo hacían por prohibición de la señorita Ministra de Salud, consideraban que se había tornado en un tema político y simplemente tenían miedo, o por no conocer o porque podían perder sus empleos. Durante la fase inicial del Programa de Lucha Operacional contra el Bocio Endémico, el p royecto fué exitoso, con el aporte de recursos económicos y técnicos de Bélgica y de la OPS. Actualmente a nivel de mercado se vende sal sin yodo o de contenido insuficiente, al parecer el bocio ha recrudecido de manera preocupante. A pesar de haber transcurrido muchos años de la existencia de leyes que ordenan mandatoriamente la yodización de la sal, solo unos pocos países se hallan cerca de la suficiencia de la yod ización.

115

los Cami110s hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de fodo

En resumen, Latinoamérica, ha contado con programas de yodización desde hace 40 años, la mayoría no exitosos. Continuarán fa llando hasta que se encuentre una vía para tomarlos sustentables. Los DDY no se e liminarán o en-adicarán, sus consecuencias recidivarán cuando las medidas para su corrección sean insuficientes. Las futuras generaciones tendrán suficientes problemas, no debería añadirse el redescubrimiento de la profilaxis de los DDY.

6.1 Incidencia, distribución y aspectos clínicos De Ja prevalencia del bocio endémico en Latinoamérica, sólo es posible hacer una estimación aproximada. En algunas zonas limitadas se ha llevado a cabo encuestas demográficas completas, pero en su mayor parte estos estudios han sido irregulares e incompletos. La enfermedad se presenta en toda Centroamérica y Sudamérica, pero es especialmente prevalente en los distritos montañosos de los Andes. El bocio endémico se observa también cerca del mar en Panamá, en las tierras bajas de l centro de Chile, en vastas zonas del interior del Brasil y en Argentina. La comparación de las encuestas se complica porque los diversos observadores aplican criterios diferentes para designar el tamaño del bocio. La mayoría de los investigadores emplearon la clasificación de Pérez y col.

6.2 Genética En las regiones de bocio endémico, se conoce desde hace mucho tiempo el carácter fami liar de la afección tiroidea. Este hecho y la comprobación de que los defectos bioquímicos hereditarios del tiroides pueden conducir al bocio indican que la enfermedad endémica puede tener en paite una base genética. El descubrimiento de que existe bocio endémico sin factores dietéticos conocidos y con amplio suministro de yodo ha impulsado la investigación de otras posibles causas, tales como una predisposición hereditaria. 116

/)1:

lgnacio Ramíre:: Aguirre

Cruz, Moncayo, Held, Ramírez y col. estudiaron la posible influencia genética en los Defectos Fetales por Deficiencia de Iodo (FDDY).Si los factores ambientales sobrecargan genéticamente la capacidad de adaptación del sistema biológico, los DOY continuarían liderando la producción de defectos en individuos de áreas endémicas, afectando el crecimiento físico y el desarrollo neurológico. El concepto de DDY, sin embargo, no explica la difíci l pregunta por qué sólo un grupo selectivo de la población es afectado por DDY. La tendencia a la agregación familiar con la coexistencia de hemrnnos afectados y no afectados, la herencia frecuentemente se pensó en el pasado tendría importancia, pero hasta el momento, no hay pruebas de que factores genéticos jueguen un rol importante en la etiología de los FDDY. Eugster, estudiando los elementos de la herencia, en 1938, no encontró pruebas de la herencia mendeliana, más bien encontró un aumento del riesgo relacionado con el orden de nacimiento, enfatizando sobre la importancia de los factores maternos. Desde entonces los investigadores se han restringido en establecer figuras prevalentes, ocasionalmente comentan sobre agregación familiar. En áreas endémicas se observa bocio en sucesivas generaciones dentro de una familia, pero FDDY en la mayoría de familias no se encuentra. Dos hechos, primero, el tipo de trasmisión horizontal, y segundo, la virtual ausencia de medios-hermanos afectados, lo que conduce a la especulación de que una predisposición de herencia autosomal recesiva del feto puede ser un pre-requisito indispensable para los efectos deletéreos de la deficiencia de yodo prenatal. Puesto que un rasgo mendeliano puede ser, en principio, reconocido por la vía de segregación entre los descendientes, los datos de 55 familias con uno o más probandos de la zona rural del Ecua11 7

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

dor, sirvieron para un análisis de segregación. La probabilidad (p) de cualquier individuo que tuviera un familiar como probando de ser afectado fue p= 0.26, cercano a la tasa expectada de 0.25, por la herencia recesiva autosomal. La hipótesis de un simple modo de herencia también predice que la recurrencia de hermanos afectados es al azar. Al analizar los datos de 50 fam iliares consanguineos, no se encontró la influencia del orden al nacimiento. De acuerdo a la informac ión disponible, se puede concluir que un factor genético, como ser un gen recesivo autosomal, al igual que la deficiencia de yodo es operativa en FDDY Por investigaciones hechas en humanos y en animales se conoce que, durante el período crítico del desarrollo cerebral, las hormonas tiroideas intervienen en la diferenciación de las células neurales por estimulación del crecimiento y ram ificación del axón y de las dendritas. En el ser humano la T3 y sus receptores nucleares, se han encontrado en el cerebro fetal, tan temprano como las l O semanas de gestación. Así, en la deficiencia materna de yodo y nivel de T3 bajo, con seguridad la proliferación celular del embrión y el tejido fetal se encuentran dismi nuidos. En la mayoría de fetos este fenómeno es parcial o completamente reversible; mientras que en una minoría que tenga una predisposición genética a la herencia autosomal recesiva, determinará defectos irreversibl es del sistema nervioso, que se manifiestan en grados variables de displegia espástica, retardo mental, anormalidades del oído y del habla (FDDY). Lobo y col. rea lizaron una extensa encuesta de la base genética del bocio endémico en Mato Grosso (Brasil). Personal adiestrado examinó con ayuda de un cuestionario a 1525 familias. No se observó ninguna correlación entre el boc io endémico y el coeficiente de consanguinidad ni entre el bocio de los padres y la frecuencia de abortos espontáneos, pero el parto con feto muerto 118

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

era más frecuente si los padres tenían bocio. Tampoco se observó con-elación entre la mortalidad posnatal y la bociosidad de los padres. Se observó, sin embargo, una prevalencia significativa más elevada de bocio entre los niños cuando uno o ambos progenitores eran bociosos que cuando ninguno de ellos estaba afectado. La enfermedad tenía una prevalencia más elevada entre los negros y los mu latos que entre los blancos. La comun idad india aislada de la parte occidental de la Argentina estudiada por Degrossi y col. parece constituir una población cerrada con un alto grado de consanguinidad, pero los estudios llevados a cabo hasta ahora, tanto en lo que respecta a los defectos bioquímicos como a los posibles efectos de Ja consanguinidad sobre la bociosidad, no descubrieron ninguna base genética para la endemia. La prueba gustativa de la feniltiourea era positiva en un 97%. No se descubrieron anormal idades en la tiroxina ligada a proteínas. La mayoría de la población era del grupo sanguíneo O y Rh positivo. Covarrubias y col. realizaron estudios genéticos sobre el bocio endémico en comunidades aisladas de indios americanos situadas al oeste del grupo estudiado por Degrossi. Analizaron un total de 129 progenies, con 454 personas. Se hizo un análisis no paramétrico de la diversidad para comparar las variantes dentro de las progenies y entre ellas. Cuando ambos progenitores tenían bocio nodular, sus hijos tenían una prevalencia tres veces mayor que cuando ninguno de los padres tenía nódulos. Una cifra intermedia caracterizaba a los niños que só lo tenían un progenitor afectado de bocio nodular. Esta heterogeneidad era estadísticamente significativa. En 253 sujetos se determinó el umbral de la prueba gustativa de la feniltiocarbamida (FTC). Las observaciones sobre otros indios americanos han demostrado que son raros los individuos que no aprecian el sabor. De una manera análoga, en el estudio de Covarrubias, se encontraron tan pocos individuos que no apreciaban el sabor que resultó imposible descubrir corre lacio119

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de >'odo

nes significativas con las alteraciones tiroideas. La nodularidad se estudió en relación con los sujetos que no apreciaban el gusto a la FTC. Las personas con bocio nodular tenían los valores medios más bajos para cada sexo con respecto a la sensibilidad a la FTC. Tanto la nodularidad como el sexo afectaban significativamente a los umbrales de FTC. No se observó ninguna correlación entre el gusto de la FTC y el tamaño del tiroides. Covarrubias y col. , llegaron a la conclusión de que la nodularidad es simplemente una medida de la historia natural del bocio, pero que su aparición temprana podría tener origen genético. Consideran que los resultados de las pruebas gustativas de la FTC refuerzan este argumento y que el gen para la apreciación del gusto de la FTC es parcialmente dominante sobre su alelo. Si bien se ha indicado que debe existir cierta correlación entre el bocio nodular y la insensibilidad al gusto de la FTC, no se ha encontrado hasta ahora esa correlación. El problema puede consistir en que el bocio resulte de un sistema poligénico que interactúe con factores ambientales. Estos investigadores opinan que la variabilidad del bocio dentro de cualquier población, es el resultado de una combinación única de causas ambientales y genéticas, entre las cuales podrían distinguirse algunas, como la falta de yodo y el gen FTC, y otras que son peculiares de una endemia determinada, como las sustancias bociogénicas naturales de la dieta y las características genéticas especiales de la población. Algunos indicios apoyan la noción de que una alteración bioquímica de la tiroides bloquea la síntesis tiroidea y da lugar a un crecimiento compensador de la glándula. Barzelatto y Covarrubias encontraron algunos pacientes entre la población india chilena que tenían pequeñas cantidades de yodotirosina circulante en la sangre periférica, lo que indica un posible defecto de la actividad deshalogenasa. Se ha buscado sin resultado una disminución de la I-peroxidasa tiroidea, alteraciones del transporte tiroideo y otros 120

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

defectos. Trabajando en el Brasil, Medeiros-Neto y col. observaron en la tiroides de ciertos pacientes con bocio endémico un aumento de una yodoproteína densa y muy insoluble, pero ello es, probablemente, la consecuencia de la biperplasia crónica y no constituye un fenómeno específico de una afección tiroidea pa1ticular. La mayoría de los observadores no han encontrado indicios de autoinmunidad notable en los pacientes con bocio endémico. Constituye una excepción el estudio de Soto y col., que encontraron una alta incidencia de anticuerpos antitiroglobulina en pacientes con bocio endémico de Argentina. Esta observación es interesante a causa de la comprobada base genética del desarrollo de autoinmunidad en la afección tiroidea. Puede decirse, en resumen, que no existen pruebas convincentes de que haya una contribución genética importante al bocio endémico. Si bien existen indicios dispersos de correlaciones genéticas, éstos varían de una zona endémica a otra. La cuestión no puede considerarse como resuelta, pero la falta de pruebas sólidas y coordinadas - a pesar de las búsquedas intensivas de varios grupos de investigadores - permite llegar a la conclusión de que, si existe una contribución genética al bocio endémico, ésta debe ser probablemente pequeña en comparación con otros factores. Es importante mencionar la epigenética, que es una disciplina de la genética que estudia mecanismos y marcas químicas que señalan diferentes regiones del genoma humano y de otros seres vivos -para regular las funciones de dichos genes-. Esto activaría o fren aría su actividad para adaptarse a las necesidades de la célula en ese momento. Estos mecanismos epigenéticos regularían todas las funciones celulares a lo largo de la vida del individuo, desde la concepción, el desarrollo embionario, el crecimiento, la adaptación al estres ambiental y estarían involucrados en la génesis del desarrollo de enfermedades como el cáncer, endócrino-metabolopatías, o circunstancias más fisiológicas como el proceso de envejecimiento. 121

Los Caminos lwcia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de >'odo

6.3 Etiología Los resultados de muchas investigaciones sobre la causa del bocio endémico en Latinoamérica concuerdan con la opinión de que Ja falta de yodo es el principal factor contribuyente, si no la única causa de la enfermedad. Ello se puso de relieve por primera vez en 1951 , cuando los estudios llevados a cabo en el oeste de la Argentina mostraron una correlación clara entre la cantidad de yodo ingerida y Ja presencia de bocio. El estudio mostró también que la reposición de las provisiones de yoduro provocaba la mejoría de la actividad fisiológica del tiroides. Con fines prácticos, la excreción urinaria media diaria de yodo puede tomarse como índice del suministro de este elemento. Degrossi y col. observaron que la excreción media diaria de yodo por la orina era de 20 ug en la zona endémica de Chiquillihuin (Argentina Occidental). Observaron asimismo que el contenido de yodo de las fuentes de agua disponibles para la población era extremadamente bajo; en algunas era inapreciable y en otros sólo ascendía a O, 1 ug/L, mientras que la concentración de yodo en el agua de las regiones no endémicas está por encima de 1O ug/L. Los estudios de la función tiroidea en esos pacientes, así como los efectuados por Altschuler y sus colegas en Paraguay, indicaron que la falta de yodo es el factor etio lógico principal o único. En Mato Grosso, Rosenthal y col., observaron que la excreción de yodo en 24 horas era algo más alta, hasta 77 ug y, en tanto que en Goiana, situada en el vecino estado de Goiás, se elevaba a 82 ug. La excreción diaria de yodo de los indios pevenches de Pedregoso, estaba inversamente correlacionada con el grado de bociosidad. De 35 sujetos con grandes bocios, sólo el 9% excretaban más de 50 ug de yodo por día. Los poblados de Ecuador gravemente afectados por el bocio endémico eran también muy deficientes en yodo. 122

01: lg11acio Ra111írez Aguirre

EL contenido de yodo del agua potable de dos poblados era inferior a l ug/l y la excreción media diaria de yodo en los dos poblados fue de 10, 4 y 17, 7 ug/g de creatin ina. Maisterrena y col. efectuaron una serie de observaciones particularmente reveladoras en una localidad próxima a la ciudad de México. Desde 1962 a 1968, estos autores registraron un descenso gradual de la incidencia de bocio, una di sminución de la avidez de la tiroides por el yodo y un aumento gradual de la excreción media diaria de yodo desde un va lor de 1O ug aproximadamente en 1962 a 50 ug en 1968. Estos cambios han coincidido con la construcción de una autopista en las cercanías del pueblo, lo que ha aumentado notablemente la movilidad social y la importación de alimentos exóticos. El estudio de otras nueve localidades rurales mexicanas ha permitido a Tovar y col. demostrar una notable correlación entre el porcentaje de bocio y la excreción urinaria media de yodo, así como entre la excreción urinaria de yodo en microgramos por día y la avidez de la tiroides por el yodo en los niños de las escuelas. En los poblados de montaña situados cerca de Tarma (Perú), Pretell y col. encontraron una excreción urinaria media de yodo de 17, 2 ug/24 horas, cifra aproximadamente igual a la obtenida 19 meses después. Estos autores no han encontrado indicios de ningún factor etiológico del bocio endémico de la región, aparte de la deficiencia de yodo. Todas las observaciones resumidas anteriormente indican una relación estrecha entre el ingreso de yodo y el bocio endémico. Por consiguiente, tiene un interés particular señalar los resultados algo diferentes obtenidos por Gaitán y col. en el departamento del Valle del Cauca (Colombia).La sal yodurada se introdujo en esta región altamente endémica en 1955. Desde esa fecha se ha producido una brusca disminución de la incidencia de bocio endémico; el tamaño medio del bocio es más pequeño y son raras 123

Los Cami11os hacia la Erradicació11 de los Desórdenes por Deficie11cia de Yodo

las glándulas nodulares en los niños y los adultos jóvenes, pero la endemia no ha desaparecido entre los escolares. Una observación aún más importante es que las determinaciones de la excreción diaria media de yodo de los escolares del Valle del Cauca indican que el yodo está siendo asimi lado apropiadamente. Los valores medios diarios se sitúan por encima de 220 ug/día, lo que seña la un suministro de yodo suficiente para combatir el bocio endémico debido exclusivamente a una deficiencia de yodo. Estas observaciones conduj eron a Gaitán y col. a sustentar la hipótesis de que el bocio endémico residual del Valle del Cauca está ocasionado por un factor adicional, que actúan en relación con la deficiencia de yodo o independientemente de ella. En razón de la variación de la incidencia del bocio en las zonas del distrito, Gaitán y col. han formulado la hipótesis de que en el agua potable hay una o varias sustancias bocígenas, y que la concentración de esas sustancias varía de un lugar a otro. Han comprobado esta hipótes is administrando a las ratas agua de distintas fuentes. Estos autores han procedido a un estudio completo de las diversas aguas del departamento del Valle del Cauca y han observado que pueden obtenerse de algunas de ellas sustancias bocígenas. Estas sustancias son volátiles, contienen azufre y tienen un peso molecular próximo a 250. Se ha intentado aislar y caracterizar químicamente esas sustancias por concentración, cromatografía gaseosa y espectrometría de masa. Las observaciones llevadas a cabo en la isla de Idjwi del lago Kivu (República Democrática del Congo) reafirman la probabilidad de un factor distinto a la deficiencia de yodo en la génesis del bocio endémico. Esta isla tiene un déficit de yodo en toda su extensión. El ingreso y la excreción urinaria de yodo son muy similares en la mitad septentrional y la mitad meridional de la isla, pero existen notables diferencias en la prevalencia del bocio ( 1O:1) en las dos regiones. Hay una elevada frecuencia de cretinismo endémico asociado con el bocio endémico. Los estudios del ingreso ali124

Dt: Ignacio Ramírez Aguirre

mentario no han permitido dilucidar la naturaleza del factor o de los factores causales de esta gran diferencia en la prevalencia del bocio. Ermans y col. llegan a la conclusión de que, si bien la deficiencia de yodo es importante en el desarrollo del bocio, sólo actúa como un factor contribuyente en el origen de la enfermedad en esa isla. Los indios plevenches de la región centromeridional de Chile se alimentan en gran parte a base de una harina de la almendra de la conífera Araucaria araucana. Las ratas alimentadas con esta harina como componente de una dieta pobre en yodo de tipo Remington adquieren bocio. La enfermedad se relacionó con un aparente efecto inhibitorio sobre el transporte de yoduro, que se refleja en una disminución del cociente del yoduro sérico y en una disminución del espacio de la captación tiroidea. El contenido de yodo de la tiroides era más bajo en los animales alimentados con esta dieta, y el valor no cambió al añadir yoduro a la dieta. En resumen, existen pocas dudas de que la deficiencia de yodo es el factor etiológico principal del bocio endémico y de sus trastornos concomitantes, pero hay pruebas sólidas de que, al menos en ciertas zonas endémicas, pueden actuar factores adicionales a la vez que la deficiencia de yodo es la causa del bocio endémico. También es posible que algunos de esos agentes ocasionen el bocio endémico independientemente de la cantidad de yodo de la dieta. Cada endemia debe estudiarse separadamente para buscar posibles agentes etiopatológicos. No obstante, esta falta de información etiológica no debe ser un obstáculo para el establecimiento de medidas profilácticas contra la enfermedad, ya que el bocio endémico muestra, invariablemente, una disminución brusca y suele desaparecer cuando se añaden pequeñas cantidades de yodo a la dieta.

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D1'.

Ignacio Ramírez Aguirre

7. Desórdenes por deficiencia de yodo en el Ecuador (DDY). 7.1 Descripción del Ecuador Ecuador es un país situado en la costa occidental de América del Sur, con una extensión de 270.670 Km2, y una población aproximada de 16.8 millones de habitantes (Fig. 8).

Fig. 8. Mapa de la República del Ecuador.

La cadena montañosa de los Andes atraviesa el país de norte a sur y lo divide en tres regiones geográficas claramente diferentes: A. La costa o tierras bajas, a lo largo del Océano Pacífico, con una altitud que varía entre O y 1000 mts. sobre el nivel del mar; aproximadamente un 49% de la población vive en esta región. B. La sierra, o tierras altas, formada por una serie de valles que se encuentran entre las dos cadenas montañosas, que tienen una alti127

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

tud entre 2.500 y 2.800 mts. sobre el nivel del mar; en esta región habita el 48% de la población total y es la región tradicionalmente conocida como afectada por DOY. C. La región amazónica, región selvática, de altitud inferior a los 1.000 mts. sobre el nivel del mar y escasamente poblada, (menos del 3% del total). D. Existe también la región insular del archipiélago de Galápagos, con una población pequeña. Las condiciones generales del país, aunque han tenido una mejoría paulatina durante los últimos cincuenta años, todavía lo ubican entre los países en vías de desarrollo, con una economía dolarizada desde hace 18 años, inflación anual del 2,94%, con una deuda externa superior a 60 mil millones de dólares. La situación de salud es más bien deficiente: la malnutrición por causas infecciosas prevenibles, las condiciones de saneamiento ambiental se han desarrollado más en los centros urbanos, en las ciudades se dispone de 81 % de agua potable y 98% de alcantarillado sanitario, pero en el medio rural el agua potable cubre solamente a un 31 % de la población y el alcantarillado a un 28%. Desempleo 4.1%, pobreza 24.5%; pobreza extrema 9%, (Junio 20 18-Fuente INEC). Elementos que pueden considerarse positivos han sido un apreciable desarrollo de los sistemas de energía eléctrica, que llega a casi todo el país y una red de vías de comunicación que cubre prácticamente Ja totalidad del país, si se consideran las carreteras de primer orden y los caminos vecinales. De hecho, dada la reducida extensión del territorio, la red vial es probablemente mejor que en otros países de la subregión andina. También el analfabetismo se ha reducido a aproximadamente un 15%.

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D1: fg11acio Ro111írez Ag11irre

Comparte, con la mayoría de los países de Latino América, las características del " mundo en desarrollo"; una economía inestable, una distribución de la riqueza muy irregular, graves problemas de pobreza y de sa lud pública entre los cuales, la desnutrición, es quizás el más importante. PIB (USO mi llones) 78. 189; inflación 3.7; pobreza urbana 32.7, (fuente Cepa!); nivel de pobreza país 28.6% (año 201 3-fuente Instituto Nacional de Estadísticas y Censos-TNEC).

7.1.1 Antecedentes históricos de los DDY en Ecuador. 7.1.2 Época precolombina Lamentablemente, la fa lta de referencias escritas cotTespondientes a l periodo previo a la conquista española, impide conocer cuál era la situación de boc io y cretinismo de la población que habitaba la región andina; la evidencia arqueológica existente, es también insuficiente y no permite establecer conclusiones definiti vas. Esto ha dado lugar a que se plantee la interesante teoría de que el problema de l bocio y trastornos asoc iados no debió haber sido muy grave en la población que habitaba los Andes en la época precolombina, pues, habría sido representada en las abundantes piezas de cerámica antropomorfa que reflejan con mucha fidelidad cuadros patológicos de otra naturaleza, y que se han encontrado en muchos sitios, especialmente en e l Perú. Greenwald , un historiador de la medicina, afirma que e l bocio solamente apareció en América en el siglo XVIII, después de la conqui sta española. La misma tesis ha sido sostenida por investigadores nacionales, como Fierro, quien supone que fue la transformación social provocada por la conquista la que determ inó que en los grupos que fueron despojados de todo y empuj ados hacia tierras de mala calidad, aparecieran problemas de sa lud como la mal nutrición que potencializó la deficiencia de yodo y permitió que el bocio endémico eclosionara con toda su fuerza. Otros grupos no aceptan la posibi lidad de que Jos problemas ocasionados por la deficiencia 129

Los Ca111i11os hacia la Erradicació11 de los Desórdenes por De.ficie11cia de Yodo

de yodo puedan ser de aparición reciente, pues afirman que el elemento más importante, la deficiencia del mineral, ya estaba presente. La discusión sobre este tema continuará vigente por más tiempo, pero, el haber introducido elementos de otro tipo como causantes de la enfermedad, particularmente aspectos socio-económicos-políticos, han conferido un matiz completamente diferente al estudio de estos problemas, lo que a nuestro juicio resulta más interesante que establecer si el bocio endémico fue o no un problema severo en la América precolombina. Varias fuentes históricas, arqueológicas y lingüísticas hacen suponer la existencia de bocio en épocas precolombinas, si bien no ha podido determinarse la magnitud del problema. La estructura socioeconómica de las poblaciones aborígenes, la distribución de alimentos de origen variado a toda la población, parece que fueron los factores que limitaron los riesgos del habitante andino, de presentar bocio con caracteres de gravedad.

7.1.3 Época colonial A diferencia de la escasa información escrita correspondiente a la época anterior, existen amplias y detalladas descripciones de lo que era la situación durante la época colonial; particulares intereses tienen los escritos de Boussingault, químico francés que en 183 1 publicó su trabajo: " Investigaciones sobre la causa que produce el bocio en las cordill eras de Nueva Granada". Desde las primeras líneas, el autor se muestra asombrado de la gran cantidad de afecciones bociosas que afligen a los habitantes de esta región y dice: "Uno experimenta un sentimiento de pena al ver casi por todo lado hombres aquejados de una enfermedad repugnante, el bocio, una de cuyas consecuencias inmediatas, el cretinismo, representa el estado más deplorable que se pueda observar en la especie humana ".

130

D1: lgnacio Ram íre= Aguirre

Justifica así Ja necesidad de estudiar las causas que producen la enfermedad utilizando el método científico. Su hipótes is de trabajo estaba orientada más bien a estudiar diferencias de concentración de gases entre las aguas provenientes de deshielos y aquellas de vertientes. Efectúa el autor un largo recorrido por todo el territorio de Nueva Granada, desde Venezuela hasta el Ecuador, obteniendo muestras de agua de di stintos orígenes y analizando su composición química con los métodos disponibles entonces. Observa cierta relación entre la frecuenci a de bocio y la altitud, siendo notorio que la enfermedad es más frecuente en las regiones altas, pero le llama la atención que también en localidades relativamente bajas como Ibagué, Mariquita y Lajas en Colombia, la enfermedad es igualmente frecuente. Por el contrario, menciona con extrañeza que, en sectores montañosos como la provincia de Antioquia, el bocio es extremadamente raro. Empieza entonces a sospechar que la ausencia de bocio en esta provincia se debe a que sus habitantes consumen, sin excepción, sal proveniente de las salinas de Guaca, cercanas a Medellín, y los exámenes que realiza le revelan la presencia de yodo en Ja sal de estas salinas. El yodo había sido descubierto pocos años antes, pero ya se había sugerido su emp leo terapéutico para tratar el bocio, aunque esta sugerencia despertó reacciones de opos ición debido a las complicaciones que se presentaban con cierta frecuencia, ocas ionadas probab lemente por el empleo de dosis demasiado altas. Continúa Boussingault sus observaciones hacia el sur y encuentra nuevamente que los habitantes de l sur de Colombia y el norte de Ecuador están libres de bocio porque consumen sal de las salinas de Mira, que también contiene yodo, pero que la enfermedad reaparece en los alrededores de Quito, precisamente donde se deja de consumir la sal de Mira para reemplazarla con la sa l de mar proveniente de Santa Elena. Anota el autor, con gran capac idad de observación, que originalmente la sa l obtenida del mar contiene yodo, pero que lo pierde al ser tras ladada a grandes distancias. 131

Los Caminos lwcia fa Erradirnción de los Desórdenes ¡1or De.ficiencia de Yodo

Con toda esta evidencia inteligentemente analizada, Boussingault descarta su hipótesis inicial referente a las aguas y al contenido de gases disueltos en ellas y expone su brillante conclusión, que resultó anticipada para su época al decir: "Considero seguro que el bocio desaparecería de las cordilleras, si las autoridades tomaran las medidas necesarias para que se establezca en cada cabecera de cantón donde el bocio es endémico, un depósito de sal que contenga yodo, en el cual cada habitante pueda ir a comprar la sal necesaria para su consumo". El trabajo que hemos analizado brevemente concluye con un párrafo que, por su validez, bien podría haber sido escrito en la actualidad y que merece ser citado textualmente:

"Cuando se considera el número verdaderamente espantoso de bociosos y de cretinos que se observan solamente en la Cordillera Oriental, uno se sorprende de que el Gobierno no haya dirigido desde hace tiempo la atención de los estudiosos sobre el asunto de la endemicidad del bocio. En Nueva Granada, este asunto considerado desde el punto de vista político, es de la más alta importancia; pues el bocio no solamente desfigura al hombre, sino que ejerce sobre sus facultades mentales, los efectos más funestos". Las observaciones y reflexiones de Boussingault proporcionan una clara idea de la severidad del problema a fines de la época colonial. Es muy probable que la situación se mantuvo más o menos igual durante la época republicana hasta tiempos muy recientes, pues no se dio al problema la verdadera dimensión de catástrofe social que solo puede ser superada a través de una intervención estatal, como lo sugería con tanto acierto hace más de 150 años el científico francés citado. Según cita León 12411, recién en las postrimerías de la época Colonial, Caldas, se comienza a hablar de "coto", como entidad nosológica, calificándo la de "terrible enfermedad". En 1808, el 132

D1: Ignacio Rw11íre:: Aguirre

mismo autor escribe "Que, al norte de Quito, hay un fenómeno bien singular. Los hombres que viven en las fa ldas y a l pié de El Corazón, que beben las aguas minerales o volcánicas que emanan de sus pendientes, tienen cotos y abundan allí los insensatos, los estúpidos, y los mudos". En 1802, Humbolt, se sorprendió "por la gran endemia de bocio existente en muchas de nuestras comarcas andinas". En una amplia revisión h.istórica del problema, Fierro afirma el hecho de que "Tan sólo a partir de l siglo XVIII se hace referencia a este cuadro tan espectacular", mencionando que Francisco José de Caldas tenía razón cuando señalaba en 1808, "Que esta espantosa enfe1medad se ha propagado maravillosamente en el Reino de Nueva Granada'', y que estaba en lo cierto Greenwald cuando postulaba vehementemente "Que e l bocio y el cretini smo endémicos explosionaron en América en el siglo XV [[[. Es decir 200 años después que, a la carencia crónica de yodo, que siempre la hubo, se agregaran otras condiciones limi tantes como la malnutrición calórico-protéica". La presencia de algunos aspectos de la deficiencia crónica de yodo en el Ecuador, particularmente del bocio, a semejanza de otras áreas del antiguo incario, se ha hecho evidente a través de los estudios e investigaciones de un gran número de autores tanto nacionales como extranjeros. La frecuencia del bocio en las pob laciones indígenas de l Ecuador se ha evidenciado por la presencia y permanencia del término "corto" o "coto", para denominar por toponimia al abultamiento de la glándula tiroides. Varios investigadores han analizado este vocablo dando particulares interpretaciones a la palabra primitiva coto 12451_ Por otro lado, la presencia del agrandamiento de la tiroides, así como de otras alteraciones que hoy consideramos efectos de esta patología, ha sido permanentemente representada en los campos de la cerámica y de la escultura de los pueblos nativos del país 12461. 133

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

En su excelente monografia "Folklore e Historia del Bocio en la República del Ecuador" 12411, el Dr. Luis A. León, para el período precolombino, hace relación a dos fuentes de la lingüística aborigen; orientados la una, al significado de la palabra cotto, coto o koto, que significan bocio y, la otra, a la frecuencia con la que, en la toponimia aborigen, la palabra coto se halla frecuentemente incluida en la estructura de muchos nombres y palabras primitivas. Estas palabras son halladas con más frecuencia en la zona central del país que abarca, desde la provincia de Pichincha basta la de Bolívar: Cotourco (Cerro de Cotos), Cotoyacu (Agua de Cotos), lo cual hace pensar que los factores geográficos y ecológicos tenían mucho que ver en la aparición y frecuencia de la enfermedad. Asimismo, las palabras Conocoto, Cotoco llao, Collacoto, Cotopaxi, dan a pensar que en esas localidades la patología tenía predominancia. Por otro lado, múltiples referencias hablan de los aspectos curativos para este mal andino. Hacen relación al consumo de la sal, en particular la llamada "sal gema" o " de minas" y la prevalencia del bocio en las comunidades 1248• 249 • 250 1, con énfasis en algunos tipos de sal provenientes de zonas específicas del país como las de Tomabela, Mira, Salinas y Zamora, hecho que contribuyó, de alguna manera, a controlar el mal en muchas poblaciones del altiplano ecuatoriano (Fig. 9).

Fig. 9. Minas de sal de Salinas de Torna bel a.

La situación durante el período colonial tiene características particulares. El radical cambio en la geopolítica, así como la infiuen134

D1: Ignacio Ramíre:: Aguirre

cia costumbrista de los conquistadores, trajo como consecuencia una transfonnación en el perfil epidemiológico de la población nativa y en especial de la endemia del bocio. Existen evidencias de que estos cambios contribuyeron, en cierta forma, al desarrollo y prevalencia de esta patología; al considerar la ausencia de medidas de control, así como la desaparición de ciertas costumbres nativas y solamente al final de la Co lonia se encuentran referencias sobre la severidad de la endemia 12411. Posteriormente, von Humboldt 12 5 11, Boussingault 12521, Orton 1253 1, Wolf 1254 1 y otros, han hecho grandes apo1tes al conocimiento del bocio en La región andina del Ecuador, que destacan los niveles de prevalencia relacionándolos con la pobreza de yodo en la sal, así como la aparición de desórdenes neurológicos, de desarrollo y mentales en las zonas de elevada endemia. En el siglo XIX, varios autores Llaman la atención sobre la incidencia de bocio en los pueblos y ciudades de la sierra, e igualmente hacen referencia a la afectación neuropsíquica, que conduce a diferentes grados de deficiencia mental, Boussingault, en 1831 expresa que, " En los alrededores de Quito comienzan a verse ya cotos, justamente donde a la sal de Mira, se sustituye con la Punta de Santa Elena. Es preciso haber visto de cerca el horrible aspecto de las personas que padecen este achaque para formarse una idea de la importancia de esta cuestión". Según 01ton (J 857), "El bocio es bastante común en las montañas y es un signo de debilidad constitucional, porque los niños de padres bociosos, son comúnmente sordomudos y las generaciones sucesivas, idiotas". Wolf en 1879, describe la situación en los siguientes términos: "El que los habitantes estén expuestos a la enfermedad del coto, debe atribuirse sin duda alguna a la calidad de las aguas y es probable que se remediaría este mal, con el uso de la sal de salinas yodíferas, como son por ejemplo las de Ibarra".

135

Los Ca111i11os hacia la Erradicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Troya en 1898 encuentra una relación directa entre la pobreza y la incidencia de bocio: "Esta enfermedad es más común entre la clase pobre, sin que por esto deje de existir alguna vez en las personas acomodadas".

7.1.4 Época contemporanea A comienzos del siglo XX se publican trabajos como los de Espinoza en 1917, Bustamante en 1930 y León y Rivadeneira en 1930. Para 1933 un interesante estudio de Sánchez y Paredes, establece la ubicación de las zonas más afectadas por la endemia en el callejón interandino; lastimosamente no se cuantifica la severidad de la endemia, aunque se especula sobre su etiología con enfoque epidemiológico. Posteriormente empiezan a efectuarse observaciones más profundas en áreas más limitadas, así Villacís en 1934, estudia con bastante detalle el área de Mulaló, concluyendo que el principal factor etiológico del bocio es el agua del río, pero no acepta la posibilidad de que se trate de carencia de yodo. En 1938, Arcos describe la enfermedad como problema social y llama la atención sobre sus implicaciones económico-políticas, mencionando la faci lidad con que los poderes públicos podrían atacar el mal. Los trabajos de Binswanger, publicados en 1944 y 1946, demuestran cabal conocimiento de los factores causales e incluyen datos estadísticos en enfermos hospitalizados y en niños de ambos sexos de la ciudad de Quito, entre los que encuentra una prevalencia promedio de 38%. En 1950, los trabajos de Tenorio y Neira; Sacoto y Merchán, contribuyen también con información relativa al problema en las provincias de Azuay y Cañar. Los trabajos mencionados, que desde luego no son los únicos en la materia. han representado en su mayoría esfuerzos de investigadores privados. Es indudable que han contribuido al mejor 136

Di: Ignacio Ramírez Ag11irre

conocimiento de los factores causales, a establecer relaciones con otros factores y a someter a prueba estrategias de tratamiento para demostrar su efectividad. Considerados en forma global permiten llegar a la conclus ión de que el permanente interés sobre el problema, mantenido desde el punto de vista de investigación médica, no había logrado transmitir la inquietud al nivel político de toma de decisiones. En la década del 60 aparecen los trabajos realizados por investigadores de la Escuela Politécnica Nacional, que han contribuido en gran medida a clarificar la situación, sobre todo en lo que se refiere a consecuencias sociales del problema y posibilidades de tratarlo con efectividad. Este grupo, en 1965, efectuó una encuesta de la incidencia de bocio y cretinismo endémicos en la población total concentrada de 8 comunidades de las provincias de Pichincha, Imbabura y Bolívar. Los resultados reportaron poblaciones con una incidencia de bocio de más del 50% y una incidencia de cretinismo del 1 al 7.4%, (Tabla 10). CRETINISMO% LOCALIDAD

BOCIO %

TIPO 1

TIP02

Tocachi

54,4

7,4

0,8

La Esperanza

5,5

0,5

Penipe

2,1

0,2

Cumbayá

16,3

0,4

Guangaje

12,4

o o

Salinas (Imbabura)

4,5

0,5

Salinas (Bolívar)

o o

Fig. 10. Prevalencia de cretinismo endémico

137

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Otros trabajos nacionales hacen referencia a las diferencias de la prevalencia en varias regiones del país; destacándose poca frecuencia en la costa y ya, para 1930, se tienen los primeros datos estadísticos de la entidad 12731. Asimismo, posteriores publicaciones han contribuido enormemente al conocimiento de la deficiencia de yodo y sus consecuencias en el país 1255• 256, 257 1. A pesar del cúmulo de estudios realizados hasta la década de los 40, no se había incluido en los programas nacionales de salud, ninguna alternativa para solventar el problema y solamente hacia 1949, se estableció por primera vez y a través del Congreso Nacional, un mecanismo legal para el estudio y control del bocio con la propuesta de la "Campaña Antibociosa" la cual, lamentablemente, no dio los resultados que se propusieron. Existen otras importantes contribuciones al conocimiento del bocio endémico, destacándose en 1950, los estudios epidemiológicos realizados en las provincias del Cañar y Azuay 12 ss. 2s?1. Consideramos que, a partir de esa época, los estudios sobre la carencia de yodo y de los trastornos derivados de ella, toman un carácter de alto tecnicismo y metodización. Para esa época, ya se tenía clara conciencia de la importancia epidemiológica de la carencia yódica y sobre los efectos adversos que esta deficiencia tiene sobre las comunidades. Después de 1970, Varea, Paredes, Garcés y col., realizan varios estudios en el sector de Mulaló, conocido desde mucho tiempo atrás por ser zona de alta endemia. En 1980 Varea y Rivadeneira, publican un trabajo sobre "Producción, Comercialización y Consumo de Sal". La introducción de metodologías modernas, como la utilización de trazadores radioactivos, marcan un bito en el desarrollo científico sobre el conocimiento de los DDY 126º·261 1 se inició con 138

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Fierro y col., quienes han hecho importantes contribuciones que han enriquecido la bibliografia nacional e internacional 1262• 263 • 264• 265 1, destacándose los criterios sobre prevalencia de bocio, características epidemiológicas del cretinismo y del desarrollo psicomotor en varias comunidades nacionales. Los trabajos de muchos otros investigadores ecuatorianos 1266• 267 • 268 1 y extranjeros, han destacado el impacto que las alteraciones por carencia de yodo tienen sobre varias esferas del desarrollo psicomotor, y han demostrado el importante efecto que esta carencia tiene sobre el desarrollo intelectual de los niños menores de cinco años así como en campesinos aparentemente normales de varias comunidades del país, concluyendo que el 40% de los niños menores a cinco años presentaron grados variables de deficiencia intelectual y mental; así como el 18% de adultos "normales" y hasta el 30% de escolares tuvieron un rendimiento intelectual deficiente. Estos y otros hallazgos han puesto de manifiesto situaciones en extremo alarmantes de la endemia en el Ecuador. La alta prevalencia del bocio se halla íntimamente ligada a la frecuencia de las alteraciones del desarrollo en sus diferentes expresiones: desde Ja extrema deficiencia mental (cretinismo) hasta aquellas "alteraciones ligeras", en sujetos aparentemente normales, que define todo un espectro dentro de los DDY. Los conocimientos sobre la prevalencia del bocio, a nivel nacional, han cursado por diversas circunstancias. En 1958, el Instituto Nacional de Nutrición realizó la Primera Encuesta Nacional del Bocio Endémico 12691, encontrando una prevalencia del 35% en escolares. En 1969 y 1978, el mismo Instituto reportó cifras de 23 .7% y 12%, respectivamente. Esta reducción importante fue, en ese entonces, considerada como una manifestación del impacto que sobre la endemia había tenido la incorporación de la sal yodada al consumo nacional. Efectivamente, en 1968 fue promul139

l os Cami110.1 hacia la Eirndicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

gada la Ley de Yodación de la Sal, a nivel nacional 12 70 1); mas, por circunstancias diversas, sólo se puso en ejecución a partir de 1972 con la expedición del respectivo Reglamento 127•1. A partir de esa fecha el país dispone, para su consumo, de sal yodada. Sin embargo, varios trabajos han demostrado fallas, tanto en la elaboración de la sal, así como en la distribución; comercialización y consumo del producto en el país 1272, 273 , m1. En el sector estatal, se han efectuado algunos estudios. Una encuesta nutricional realizada en 1959 por el Instituto 1\acional de Nutrición, demostró una prevalencia general de "Tiroides Abultada" del 21% en la población civil de 5 a 14 años, alcanzando en la Sierra una cifra del 40%. El mismo año, el Instituto realizó una encuesta en nueve provincias, y se demostró una prevalencia general de bocio, del 33% con rangos de 55% para Tungurahua y 8% para Loja. Para 1969, el Instituto Nacional de Nutrición llevó a cabo una nueva encuesta en 38.299 escolares, en 127 poblaciones pertenecientes a 8 provincias, encontrándose una prevalencia general del 28%, con un rango de 33% para Pichincha y 22% para Imbabura. En algunas poblaciones el porcentaje de prevalencia fue mayor del 70%, (Tabla 11).

140

D1: lgnacio Ramírez Aguirre

Tabla 11. Encuestas de bocio en el Ecuador (prevalencia %)

1959

1970

1977

1983

Carchi

26.8

12.3

39.0

Imbabura

22.2

9.2

40.0

Pichin cha

33.5

ll.O

30.0

Cotopaxi

30.l

13.9

43.0

Tun gurahu a

30.5

-----

48.0

Chirnboraw

26.6

22.4

30.0

Bolívar

29.4

-----

37.0

Cañar

25. 1

-----

29.0

Azuay

---

36.0

Loja

-----

33.0

Morona Santiago

---

-----

20.0

Zamora

-----

22.0

33.5

28.5

13.7

33.9

PROVINCIA

PROMFDIO FUENTE: INTNMS-MSP

Como resultado de la presión ejercida desde diversos sectores, espec ialmente de la comunidad científica ecuatoriana, el gobierno expidió en 1969 la Ley Nº 075-CL, mediante la cual se estableció la yodación obligatoria de la sal para consumo humano. Como se seña ló, esta Ley fue reglamentada mediante Decreto Nº 13 18, de Junio de 1969.

En un estudio realizado en 1977, por Ramírez y col. 1272 1en 4 7 .000 escolares de Quito y área rural de Pichincha se encontró una prevalencia promedio de 27% de boc io.

14 1

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

El intento estatal de control de la endemia de bocio en base a la yodización de la sal, al parecer no ha sido suficiente por cuanto hay informaciones de que sólo el 54% de la población rural de las zonas de endemia consume sal yodada para la alimentación, un 12% consume exclusivamente sal no yodada y el 34% restante consume ambos tipos de sal, según estudios realizados en seis Provincias serranas.

F ig. 12. Riesgos en el contenido de yodo en el comercio de la sal

Como un factor negativo en el control de la endemia bociosa, se encuentra la irregular yodización de la sal, por parte de las plantas procesadoras (Fig.12), según algunos estudios previos y los controles hechos por el ex - Instituto Nacional de Nutrición. En el país, se tiene importante información sobre el método de prevención del bocio y cretinismo endémicos, mediante aplicación de aceite yodado. Los resultados de estos trabajos, han demostrado efectividad, especialmente en áreas de alta endemia. 142

D1: lgnacio Ramírez Ag11irre

El Instituto Nacional de Investigaciones Nutricionales y Médico Sociales (ININMS), organizado sobre la base de la unificación de los antiguos Institutos de Nutrición y Médico-Social, inicia a partir de octubre de 1979, un Programa de Control de Bocio y Sal yodada, el cual es reajustado en marzo de 1980. En enero de 1983 el INIMS y la Fundación Ciencia (ONG sin fines de lucro) efectuaron un inventario epidemiológico, en el que se demuestra que la prevalencia de bocio no había disminuido. En conocimiento de estos datos y criterios, el Instituto Nacional de Investigaciones Nutricionales y Médico Sociales (ININMS) del Ministerio de Salud, realizó, en 1983, una nueva encuesta nacional en base a una muestra estadísticamente representativa de 37.000 escolares de las diversas áreas geográficas del país localizadas sobre los 2500 m.s.n.m. ; considerando "a priori" que, debajo de esta altitud la prevalencia se había demostrado no significativa, si bien es verdad que en algunas áreas de la región costera la prevalencia era importante y que, por otra parte, posiblemente existían algunos factores exógenos particularmente nutricionales, que contribuían a la presencia de la endemia. En la distribución de la frecuencia porcentual de bocio, resultado de la encuesta, relacionado con la altitud, si bien es cierto que se observó una mayor prevalencia conforme se incrementa la altura sobre el nivel del mar; lo cual confirmaría la relación entre la estructura y constitución geomórfica de los Andes y la presencia de la endemia, Jos datos encontrados posteriormente en el estudio de prevalencia de bocio en la costa, no nos permite plantear un completo criterio, el cual deberá ser postulado en un análisis integral. Paralelamente, se incluyeron algunos aspectos relacionados sobre la elaboración de la sal yodada y su control en sus diversos niveles de producción y consumo 1273• 274 1.

143

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Los resultados de la encuesta demostraron que la endemia estaba en el orden del 33.9% de la población total de escolares, lo cual constituyó una verdadera sorpresa al comparar, este resultado, con los de las encuestas anteriores y poniendo en duda el real impacto que la yodación de la sal podría haber tenido en la disminución de la prevalencia. El estudio del año 83 puso en evidencia que la distribución de la endemia en el país presentaba focos de alta prevalencia junto a otros de moderada gravedad. Dentro de Ja misma encuesta, los estudios realizados en relación con el proceso de yodación de la sal y su distribución, revelaron problemas de diferente naturaleza, destacándose las variaciones existentes en el proceso de elaboración de la sal yodada, su contenido en yodo, así como su distribución y cobertura en el país. Esta deficiencia se agravó durante los años 82-83, período en el cual apenas el 11.6% del consumo nacional estaba cubierto con sal adecuadamente yodada. Los datos de la encuesta del 83 han sido evaluados en los últimos años tomando en cuenta que a partir de 1983-84, se inició el Programa de Control del Bocio Endémico bajo convenjo con el Gobierno de Bélgica y en el afán de relacionar los hallazgos de este programa con los encontrados por varios autores a partir de esos años. Los estudios de Varea, Paredes, Cruz, Ramírez y col. 1275 • 276• 277• 2781, llevados a cabo en el centro de la sierra ecuatoriana, demuestran que la endemia, no sólo en áreas rurales sino también en áreas urbanas de control, sigue constituyendo un severo y grave problema de salubridad, concluyendo que el grado de prevalencia ha disminuido muy poco en relación con los datos del año 83, situación que conlleva un alto grado de alarma que amerita instituir alternativas de control y de nuevas y periódicas evaluaciones a nivel nacional. Un criterio que se debe tomar en consideración es aquel de que, aparte de la deficiencia de yodo, es posible que exis144

D1: lg11acio Ramírez Ag11irre

tan otros factores concurrentes que aún están por determinarse y que constituyen nuevas rutas de investigación epidemiológica en el país. Se trata de un problema muy complejo, que apenas alcanzamos a divisar la cúspide del iceberg, la deficiencia de yodo aún permanece a nivel de control subóptimo. Los estudios recientes revelan que ciertos grupos pueden presentar problemas subyacentes, que posiblemente no obedecen a que la deficiencia ha surgido con el drama de épocas anteriores. Estos aspectos, junto a aquellos relacionados con la presencia de altas tasas de cretinismo endémico, constituyen una serie de c ircunstancias clínicas englobadas dentro de los DDY, lo que ha sido enfatizado en los últimos años, constituyéndose en un campo de interés internacional y sobre el cual se están desarrollando múltiples estudios e investigaciones con la ayuda de los avances de la biología molecular y la genética. En el mismo sentido y comparando la prevalencia de bocio en la población de Quiroga (Prov incia de Imbabura) con la población total de la zona, se pudo observar que la prevalencia general de bocio fue de 39.95% lo cual reafirma el criterio de que la incidencia es más severa en las áreas rurales dispersas 1273 1_ Constante preocupación para Jos investigadores nacionales ha sido la presencia de altos índices de alteraciones neurológicas asociadas a la prevalencia de bocio en diferentes zonas del país. Estudios a l respecto han demostrado que la prevalencia de esta patología, en comunidades andinas, era alarmante, llegaba en algunas áreas basta un 8.2% de prevalencia en la población general 1213, 246. 2 63, 26 4 , 2 6 71. Estas alteraciones de diferente grado, han demostrado estar asociadas a l cretinismo endémico y que, en nuestro país, la variedad neurológica ha sido la de mayor observación.

145

los Caminos liacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

En el Ecuador, Fierro, Ramírez y col. han estudiado las zonas de Tocachi y la Esperanza. En estas poblaciones encontraron una prevalencia de 7.2%, con una preponderancia del tipo neurológico 1.246.263• 264•2651. Cuando se analizaron las poblaciones de la sierra ecuatoriana, se encontró que esta patología estaba ampliamente distribuida en varias provincias, especialmente de las zonas centrales como Imbabura, Pichincha, Cotopaxi, Tungurabua y Chimborazo. Su prevalencia era variable y su cuadro clínico muy heterogéneo desde individuos que solamente presentan retardo mental o sordomudez, basta cuadros con alteraciones motrices tan importantes que imposibilitan la marcha. Estas variaciones dificultan mucho la determinación de la prevalencia del cretinismo y Ja posibilidad de estudiar su etiopatogenia. Varea, Paredes, Rarnírez, Cruz y col., en un amplio estudio sobre cretinismo, encontraron una prevalencia del 3.54% en la población de Quiroga. Por otro lado, el mismo trabajo caracterizó al cretinismo neurológico tanto desde el punto de vista clínico como laboratorial en razón de que, las alteraciones detectadas demostraron una amplia gama de manifestaciones que obligaban a una estandarización para tratar de establecer su verdadero cuadro clínico y pretender una clasificación 1273 1_ Estos estudios tuvieron el apoyo de investigadores de alto nivel internacional, como André Ermans y Franc;ois Delange, investigadores de Bélgica (Fig. 13). Aparte de los datos obtenidos en el laboratorio, tanto bioquímico como hormonal, los cuales se demostraron dentro de límites normales, y basados en el criterio clínico que catalogó a los deficientes como cretinos neurológicos y con el deseo de contribuir a una mejor caracterización de este cuadro clínico, este grupo realizó un estudio específico, que en concordancia con los datos generales obtenidos pudieran clasificar en mejor forma las diferentes manifestaciones clínicas y metabólicas descritas por diversos autores acerca de los grados y tipos de cretinismo endémico 1266• 267• 268 , 2691·

146

D1: Ignacio Ra111írez Aguirre

Fig. 13. Prof. André Emians investigador belga exa minando a cretinos de Quiroga, Ecuador.

Las diferencias reportadas en las distintas encuestas de prevalencia de bocio, se explican por la diferente metodología de muestreo y por las distintas clasificaciones de tamaño de tiroides, Jo que impide realmente su comparación. Las cifras presentadas demuestran únicamente que el problema persistía hasta la última encuesta con características de bastante severidad. Es imposible analizar una tendencia de evolución por lo mencionado más arriba. En todas las encuestas mencionadas se ha recopilado tan solo información clínica, relativa al tamaño de la tiroides, que depende en cierto grado de la subjeti vidad del examinador y que resulta por tanto insuficiente para establecer la severidad del problema. En Ja encuesta en 1983, se obtuvo un número apreciable de muestras de orina para dete1m inar su contenido de yodo, pero no pudieron ser procesadas por limitaciones existentes en el laboratorio del MSP. 147

l os Caminos liacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Otra acción estatal importante para el tema que nos ocupa fue que, en 1968, como se dijo anteriormente, se expidió la ley 075CL que obligaba a que toda la sal de consumo humano fuera yodada en una proporción de 50 a 100 partes por millón, pero no se estableció un sistema de control que asegurara el cumplimiento de la misma. De lo mencionado se puede resumir que para 1984, se conocía que las deficiencias de yodo, en particular su manifestación mas frecuente, el bocio, afectaba todo el callejón interandino con diferente grado de severidad. No había reportes respecto a la situación en las otras regiones geográficas del país. Se había confirmado la presencia de cretinismo y la baja excreción de yodo en la orina en las poblaciones más afectadas. Se habían identificado varias zonas geográficas como las más severamente afectadas, como Tocachi, Mulaló, Penipe, Quiroga, etc. Por otra parte, la industria de producción de sal yodada había crecido hasta alcanzar cifras de producción suficientes para satisfacer las necesidades nacionales, pero no había un sistema de control permanente que garantizara su calidad. Teniendo como criterio general que el cretino neurológico presenta severas lesiones del sistema nervioso central, se ha investigado, particularmente, al eje hipotálamo-hipofisario, que, si bien se refiere únicamente a un grupo de cretinos neurológicos del área central de la zona andina del Ecuador, bien se podría extrapolar a lo observado en otras regiones de los Andes Sudamericanos, por las características clínicas comunes que se han reportado. De los datos obtenidos acerca de la integridad de la función hipotalámica e hipofisaria se desprende lo siguiente:

148

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

•

En el cretinismo neurológico se evidencia la integridad del eje hipotálamo-hipófisis;

•

Los hallazgos neurológicos observados en el cuadro clínico del cretinismo estarían en relación a varios procesos vinculados con el desarrollo del Sistema Nervioso Central, independientes de la maduración hipotalámica;

•

Se observó una limitada respuesta a altas dosis de TRH, lo cual puede ser interpretada como una reserva funcional limitada para la TSH;

•

Se postul a la hipótesis que el daño new-ológico presente en el cretinismo neurológico endémico se establece posteriormente a la maduración de los centros hipotalámicos y que se debería a diferentes mecanismos pato genéticos 1273, 274• 2751.

Otro aspecto que cabe destacar es el relacionado con el desarrollo psicomotor. Múltiples estudios han definido con claridad Ja importancia de la evaluación psicomotriz en las áreas de endemia por carencia de yodo. La aplicación del test "Brunet-Lezine", para establecer un cociente de desarrollo global y cuatro parciales: postw-a, coordinación, lenguaje y sociabilidad 1276 • 277• 278• 2791, en un amplio grupo de habitantes de área endémi ca, demostró que, en las zonas con alta prevalencia de bocio, los cocientes mencionados son muy inferiores a los observados en áreas no endémicas. Es obvio que la estimulación, así como el contacto con un nivel socio cultural más adecuado, son una buena motivación para incrementar el desarrollo general; sin embargo, es importante anotar que otros factores como los nutricionales, los ambientales, los genéticos, etc. Constituyen condicionantes que se deben considerar en las áreas con deficiencia de yodo rzso, 28• , 283• m , 2851 .

149

D1: Ignacio Rmnírez Ag uirre

8. Estudios de la yuca y su relación con el bocio en provincias de la costa del Ecuador 8.1 Antecedentes Los investigadores de la Fundación Ciencia para el Estudio del Hombre y la Naturaleza (ONG sin fines de lucro) en relación con el estudio de los DDY, han desarrollado los siguientes estud ios: • En 1974 y luego de cuatro años de trabajo, auspiciado por UNICEF publicó un libro titulado "Nutrición y Desarrollo en Los Andes Ecuatorianos" se estudiaron las escuelas del cantón Mulaló en la provincia de Cotopaxi y se estableció una prevalencia de bocio superior al 60% 12s61. • En 1978 publicó luego de tres años de estudio el libro "Bocio y Sal Yodada (Situación Actual)", en que estudió la prevalencia del bocio y función tiroidea en cerca de dos mil escolares en fu nción del "nicho ecológico"; examinando clínica y hormonalmente a poblaciones habitantes a nivel del mar, (O mts) y a 200, 1.500, 2.400, 2.600 y 3.100 metros sobre el nivel del mar, también con el ausp icio de UNICEF 1287• 288 1. • En 198 1- 1983 diseñó conjuntamente con el Ministerio de Salud Pública y el CONADE (Consejo Nacional de Desarrollo) el proyecto "Lucha Operacional contra el Bocio Endémico". • En 1987 y luego de dos años de estud io publicó el libro "Alteraciones del Desarrollo Asociadas con el Bocio Endémico", investigación realizada con el auspicio del "Centro Internacional de Investigaciones para el Desarrollo" (CIID) de Canadá y en coordinación con la Universidad Libre de Bruselas y el Hospital Musthafá de Argelia. 151

Los Caminos hacia la Erradicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Con estos antecedentes, la Fundación C iencia consideró la necesidad de iniciar estudios sobre la prevalencia de bocio en otras regiones del país. Ejecutó la investigación sobre "Bocio Endémico en la Costa Ecuatoriana" , igualmente con el auspicio del C.I.I.D. de Canadá el Proyecto Nº 87-0243 -01 (Fig.14).

1 Fig. 14. Equipo de investigadores de la Fundación Ciencia, Quito.

8.2 Bocio en la región costa del Ecuador En cinco provincias de la reg ión costera del Ecuador y con el auspicio del C.l.I.D., la Fundación Ciencia de Quito, Ecuador, realizó la siguiente investigación: a. Examen clínico por palpación de la glándula tiroidea a 5.347 alumnos escolares, de ambos sexos, comprendidos en las edades de 6 a 14 años, y población general de 15 a 72 años, detectándose una prevalencia de bocio promedio regional

152

Dt: Ignacio Ramírez Aguirre

de l 32, 5% en escolares. No se encontró bocio endémico en adultos. Es preciso señalar que el tipo de bocio predominante es e l la-lb con un porcentaj e de 32.5%±7 (2 1.07% y 11 , 4%, respectivamente), con un "índice de nodularidad" promedio de 2.4% . El ± 7 es resultado del "Análisis estadístico de palpación de tiroides" (validación), en e l que se comprobó una d iscrepancia del cri terio clín ico en la palpación en los grados de bocio 1a y 1b, de aproximadamente 7%. b. Encuesta nutri cional realizada a 905 familias, con un total de 4.525 personas que se engloban, a fi n de conocer los hábitos a limentic ios de las comunidades y, sobre todo e l consumo de pos ibles bociógenos. Del análisis efectuado se desprende que son la yuca (Manihot Sculenta Crantz), la fruta de pan (Artocarpus Altil is (Park Fosb)) y la palma denominada "Chontaduro" (Bastris Gasipaes MBK), los de consumo frecuentes, algunos como la yuca tiene un consumo diario.

c. Los aná lis is b ioquímicos y hormonales demostraron que las personas con bocio endémico eran eutiroideas, situación que se desprende de los valores hormonales promedio: T3: 115 .9 ± 48.64 µg/dl , T4: 8.9 ± 3.4 µg/dl., TSH 2. 19 ± 2.62 uUI/ ml.

d. Los niveles de excreción urinaria de yodo tuvieron un promedio de 6.06 ± 1.27 ug/dl.

e. Las dosificaciones de tiocianato en 75 muestras tomadas en las cinco provincias, presentaron un p romed io de 0.42 ± 0.05 mg/dl.

f . Solamente el 67.6% de la población estud iada consume sal yodada.

153

los Caminos liacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

g. Las condiciones sanitarias básicas a nivel de parroquia y recinto son insuficientes y la contaminación y deterioro del medio ambiente son altos.

h. Los resultados (1996) de niveles de yodación de la sal en el país demostraron graves deficiencias

Un seminario celebrado en Ottawa, Canadá, en mayo-junio de 1982 sobre "Toxicidad de la yuca y tiroides: aspectos de investigación y salud", sirvió de elemento de trabajo para iniciar el proyecto del estudio sobre bocio en la Costa del Ecuador 12881. Investigaciones realizadas en Zaire, durante siete años por científicos zairenses y belgas confirmaron que la yuca interviene en la etiología del bocio endémico. Con este antecedente el seminario organizado por la División de Ciencias de la Salud del C.I.I.D., se orientó a: a. Los resultados de los estudios financiados por el C.l.I.D. sobre el papel de la yuca en la etiología del bocio y cretinismo endémicos. b. Analizar las investigaciones relacionadas con el cultivo de la yuca. c. Intercambiar información sobre metodologías y resultados de otros estudios relacionados con este tema. d. Determinar las prioridades de investigaciones específicas y, hacer recomendaciones para programas de salud 1288•2891. Tradicionalmente se había considerado la inexistencia de bocio en la Costa del Ecuador, pero una experiencia en la población de La Concordia, provincia de los Tsáchilas, estableció la existencia de un alto porcentaje de bocio, a pesar de que se consideraba que 154

D1'.

.Ignacio Ramírez Aguirre

el consumo de sal yodada y su cercanía al mar, creaban la posibilidad de una adecuada ingesta de yodo en la dieta. Estos hechos y el alto consumo de yuca nos llevaron a estudiar la función tiroidea en la costa y la posible existencia de bocio. La yuca constituye un alimento básico para millones de personas de bajos ingresos en los paises en desarrollo. Contiene linamarina, glucósido cianógeno que en el ser humano se convierte principalmente en tiocianato (SCN) sustancia reconocida como bociógena 12901 •

8.3 Bioecológicos En páginas anteriores indicamos que el Ecuador continental se encuentra compuesto por tres regiones, división geográfica que se debe a que el sistema montañoso de los Andes que se extiende de norte a sur lo divide conformando: la costa, la sierra y la región amazónica. El estudio se realizó en la primera, por las siguientes razones: a. Habíamos ya estudiado el bocio en la región Interandina. b. No había experiencias previas en este sentido.

c. En la costa por su ubicación se presupone que no hay deficiencia de yodo, es asiento de alta densidad poblacional 1291 1, y la producción y consumo de yuca es importante, así como la existencia de un grave deterioro del medio ambiente 1292• 2931. El bocio en la sierra ecuatoriana es resultado de factores geomórficos y socioeconórnicos que condicionan carencia crónica de yodo, como en otros lugares del mundo.

155

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Con los resultados de la investigación, fue factible llegar a las siguientes conclusiones: 1.- Se demostró la presencia de bocio endémico en la región costa del Ecuador luego del examen clínico de 5.347 personas de población general, entre los que constan 4.595 escolares de ambos sexos, en quienes se halló una prevalencia de bocio, media de 32.5% ± 7. No se presentó endemia en los 389 adultos examinados en las cinco provincias. Esto nos lleva a afirmar que, así como el bocio por deficiencia crónica de yodo en la sierra del Ecuador, y en otras regiones del mundo está presente desde épocas prehistóricas, 1294• 2951 creemos que el bocio encontrado en la costa debe ser una patología de reciente aparición ya que no se encuentra presente en personas mayores de 20 años en adelante. La calificamos como "endemia joven", porque además los índices de nodu1.aridad fueron bajos.

2.- La prevalencia de bocio en escolares encontrada en este estudio, la inexistencia de bocio en adultos y el bajo " índice de nodularidad'', en toda la región nos lleva a concluir que la longevidad de la misma no debe ser mayor, si bien la prevalencia es alta ; y que posiblemente, su etiología se debe a factores ecobiológicos y nutricionales imperantes en el medio desde hace no mucho tiempo. 3.- De las 529 encuestas familiares realizadas se desprende que 67.6% de las familias de la costa consumen sal yodada, el 33.5% sal refinada y el 13% sal en grano, lo que significa que el 32.4% de la población no consume sal yodada, y solamente un 7 .5% de la población relaciona el yodo con el bocio, como preventivo o '"para mejorar el coto" . 4.- La sal de consumo humano está yodada con yoduro de potasio que estaba garantizada por la facilidad del Ministerio 156

Di: Ignacio Ramírez Aguirre

de Salud Pública para la importación del producto, y había, ''una dotación de reserva de 300 Kgs. , almacenada en el Proyecto Bocio". La estabilidad en la yodac ión y condiciones de almacenam iento nos lleva a pensar que no es simple coincidencia que las zonas más alejadas de la provincia del Guayas (principal centro de producción de sal yodada), tengan la menor excreción urinaria de yodo: El Oro 5.99 ug/dl y Esmeraldas 4.49 ug/dl; en este último caso no existe una vía de comuni cación directa entre Guayas y Esmeraldas. Las características bioquímicas y hormonales del bocio fueron:

a. Bocio no1mofuncional, por los niveles normales, en sangre, de T3, T4 y TSH. b. En el bocio en los adultos la captación del 1131 , fue normal.

c. Las yodurías presentaron un rango de dispersión muy alto lo que demuestra que se consume variedades de sal, unas adecuadamente yodadas y otras posiblemente sin el contenido recomendado de yodo.

d. La excreción urinaria de tiocianatos se presenta en niveles ligeramente altos con relación a aquellos considerados como nonnales. El valor normal es O. J 3 mg/dl, mientras los valores de área endémica son superiores a 0.40 mg/dl. 5.- Con relación al consumo de yuca y de otros posibles bociógenos, podemos seña lar, por su frecuencia de consumo, la yuca como alimentación de base y se precisa estudiar detalladamente las características fitoquímicas de esta, el "Chontaduro" (Bactris Gasipaes MBK), la "Chontilla" (Bactris Concinna Mart.), sobre todo en los sitios rurales en los que se ha encontrado las prevalencias de bocio más altas. 157

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

No hay un conocimiento popular respecto a la necesidad de detoxificar la yuca en determinadas variedades de la misma, y se precisa hacer una educación nutricional en este sentido. 17961. 6.- En El Oro y Manabí el consumo de yuca era de 8 libras por semana y además son consumidores de los siguientes posibles " agentes bociógenos naturales" : fruta de pan (Artocarpus Altilis (Park) Fosb), chontaduro (Bactris Gasipaes MBK), y chontilla (Bactris Concinna Mart.), cuyo contenido en glucósidos cianógenos debe ser estudiado. 7.- El 4 7% de la población escolar rural de la costa presentó una evidente mala nutrición proteico-calórica, la que se ha demostrado produce alteraciones en el metabolismo del yodo, dando como resultado hiperplasia glandular. En niños desnutridos la absorción de yodo es menos eficaz que en sujetos normales. Además, la circulación de hormonas tiroideas disminuye en la desnutrición por posibles defectos de estas en las ligaduras con las proteínas transportadoras hormonales en el plasma. 1291, 29s, 299, 300, 301 , 3021. 8.- La contaminación encontrada en la costa es otro mecanismo patológico a ser considerado. En toda la región y sobre todo en ciudades que son atravesadas por un río y algunas poblaciones ribereñas, la contaminación ambiental es importante. En este sentido se ha establecido que el Clostridium Perfringens es capaz de producir un factor tiroideo estimulante. 9.- Se consideró de interés trabajar en el futuro en contacto con el I.V.I.C. (Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas), quienes tenían ya experiencia en técnicas de Ingeniería y Genética para producir yuca con menor grado de amargor. 13 o3, 3041

158

D1: lgnacio Ramírez Aguirre

10.- Atender a la pobreza y a la eco logía se consideran en la actualidad aspectos prioritarios para la vida humana y más en países en desarrollo. Esta investigación en poblaciones de la costa del Ecuador nos demostró, tanto a nivel urbano como rural, que las condiciones de pobreza, desnutrición, vivienda, saneamiento ambiental deficiente, desempleo, y contaminación ambiental son alarmantes, basta indicar que la población costeña solo dispone del 64.8% de agua potable, 29% consume agua de pozo, 9.8% del río y 1.7% de acequia, por lo que consideramos que los gobiernos deben incrementar sus esfuerzos para atender sobre todo a la población que geopolíticamente habita fuera de las capitales de provincia 1292 1. A nivel urbano y peor rural, el sistema de alcantarillas es tremendamente insuficiente o no existe.

159

D1: Ignacio Ramíre::. Aguirre

9. Tratamiento y prevención del bocio endémico: corrección de la deficiencia de yodo El siguiente evento en el camino hacia la eliminación de la deficienc ia de yodo se basó en las cruc iales observaciones de Marine y sus colaboradores sobre la relación de l yodo en la estructura de la glándula tiroidea en una variedad de especies animales. El efecto benefi cioso de la suplementación de yodo en el tratamiento y prevención del boc io fue demostrado en un estudio en Akron, Ohio, publicado en 19171261. Marine y K imball 127 1, estudiaron durante varios meses a 5.000 ni ñas escolares. Entre ellas a 2.000 se les administró 0.2 gramos de yoduro de sodio diariamente por 10 días, y se repitió 6 meses desp ués. Solamente 2 de cada 1.000 desarrollaron bocio en el período de observación, mientras que en el grupo control, más de la cuarta parte, tuvo crecimiento tiro ideo. Más de la mitad en e l grupo tratado, quienes tuvieron bocio en e l inicio del estudio, se encontró disminución del tamaño tiroideo. Aquellos resultados fueron comp letamente convincentes. Esta demostración recibió ampli a atenc ión y estimuló la introducción de la sal yodada en los EE.UU. El interés en e l bocio endémico y en su profilaxis fue lentamente ganando espacio. Programas de yodización de la sal se iniciaron en ATgentina, Perú , Colombia y Guatemala. En 1952, la Organización Mundial de la Salud convocó a una reunión en Londres para discutir este problema. Parecía que el bocio era un importante problema de salud de muchos países. Se identificaron vari os puntos geográficos alrededor del mundo, al igual que se establecieron métodos de encuestas. Las técnicas de yodizac ión de la sal fueron revisadas. Pocos años después de la reunión de Londres otro método de prevenc ión y tratamiento de la defi ciencia de yodo fue implementado. 161

Los Ca111i11os hacia la Erradicación de los De.w)rdenes por Deficiencia de Yodo

Era la inyección de aceite yodado, por primera vez probada en Nueva Guinea por Me Cullagh. Más tarde el método se amplió a la ruta oral, pero el efecto perduraba apenas un año, mientras que una dosis inyectada proveía protección de 3 a 4 años. E l programa de aceite yodado resultó muy caro, se encontraron problemas como trabaj o de campo, y la necesidad de la inyección. Aún actualmente, persiste como un método de prevención bajo circunstancias especiales. En los primeros años de 1960, la Organización Panamericana de la Salud (OPS) estableció una serie de 1O problemas urgentes de salud en América Latina. Entre ellos el bocio endémico se evidenció dramático. Luego de corto tiempo, Martíns Da Silva de la OPS, pide a John B. Stanbury del Massachusetts Institute of Teclmology (MIT) su guía y consej o. Él respondió que para ayudar había necesidad de visitar la región para contactar localmente con las personas que tuvieran interés en el problema. Luego de pocos días visitó México, Ecuador, Perú, C hile, Brasil y Venezuela. Anteriormente ya tuvo contacto con personas y los problemas de Argentina. Quizá el más importante resultado de su visita a América del Sur fue la creación de un grupo de investigadores representantes de varios países, conformando un Grupo de Estudio de Latino América. Este grupo se reunió primero en el IVIC, el Instituto Venezolano para Estudios de Investigación, en Caracas. En esta reunión se revisó el estado del Bocio Endémico en la región, se identificó las necesidades de investigación, y se hicieron planes para encuestas subsiguientes e investigación. Este fue el patrón para reuniones posteriores del grnpo. Las reuniones subsecuetnes se realizaron aproximadam ente con intervalos de un año. Tuvieron lugar en Puebla, Méx ico, Guarajá-Brasil, Lima-Perú, Quito-Ecuador, y Santa Y nez-Californ ia. Un sinnúmero de monografías documentaron el progreso hecho en la región. Las reuniones fueron asís162

D1: Ignacio Ra111íre= Aguirre

tidas en varias ocasiones por consultores científicos de Holanda, Bélgica, Australia, Nueva Zelandia , Inglaterra, Suiza y Estados Unidos. En esencia el grupo de estudio de Latino América fue e l propulsor del Consejo Internacional para el Control de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (ICCIDD, por su sigla en inglés), actualmente Iodine Global Network (IGN). Por más de 60 años el consumo de sal yodada se ha empleado como una vía simple y efectiva para proveer de yodo extra en la dieta 1198• 3º51. El yodo se añade en la mayoría en la forma de yoduro de potasio. Yodato se prefiere en las regiones subtropicales húmedas en razón de su buena estabi lidad ll84, 306 1. La primera campaña en gran escala para prevenir el bocio endémico mediante la administración de sal yodada fue llevada a cabo en EE.UU. por Marine y Kimball 13o71. Fue grandemente exitosa, como más tarde encuestas epidemiológicas lo han demostrado 1185• 3º8• 3º91. La efectividad de este método posteriormente ha sido confirmada por un amplío número de campañas realizadas en la India 13 io, 3 111, Líbano 11so1, Guatemala 13061, México 1173, 3131, Argentina 13 141, Suiza 1183• 235• 3 151 Grecia 1336 1 Finlandia 1337 1 Ecuador 1333, 339 1 Perú 134o1 ' ' ' ' ' etc. Esto determinó no sólo una dramática disminución de la prevalencia del bocio sino también la desaparición progresiva del cretinismo endémico 13411. La OMS/OPS, UNICEF, han realizado una importante gama de acciones de apoyo para la c01rección de la deficiencia de yodo, (Tabla 15).

163

Los Camino.• hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo Tab la 15. Hitos de las Naciones Unidas ea la el iminación de la carencia de yodo.

Hito

Año

1990

La Declaración de la Cumbre Mundial a favor de la infancia incluye la meta de la eliminación virtual de los trastornos por carencia de yodo. La 43ª Asamblea Mundial de la Salud acepta la eliminación de los trastornos por carencia de yodo para 2000 como una meta imponantc de salud pública para todos los países

Progresos en el programa Iniciación acelerada del programa y un cambio desde Ja administración de suplementos hacia la yodación de la sal.

1994

El Comité Conjunto UNTCEF-OMS sobre Política de Salud apoya la yodación universal de la sal con una estrategia segura, rentable y sostenible para garantizar una ingesta suficiente de yodo por todos los individuos.

La prevención y la lucha contra los trastornos por carencia de yodo mediante la ampliación de los programas de yodación de la sal.

2002

La Sesión Especial de la Asamblea General de las Naciones Unidas a favor de la infancia aprueba "Un mundo apropiado para los niños", la declaración que establece la meta de la eliminación sostenible de los trastornos por Clrencia de yodo para 2005

Evolución del programa con mejoras en la aplicación, la educación pública y la promoción. el seguimiento y la alianza con la industria de la sal.

2007

La sesión colllllemorativa de "Un mundo apropiado para los niños" examina los progresos para lograr y sostener la eliminación de los trastomos por carencia de yodo mediante los programas de yodación universal de la sal

Mejoras en la sostenibilidad del programa

FUENTE: OMS/OPS

Sin embargo, se describen fracasos. Obedece a factores socio-económicos, climáticos o condiciones geográficas que hacen que exista dificultad en la distribución de la sal yodada 1316• 3 t 7, 3o5, 184 3 18 • 1, Estas dificultades usualmente se encuentran en países en desarrollo. Más aún aquello ocurre en las regiones donde la endemia de bocio es más severa ' 196 1. La situación empeora en algunos casos, especialmente en África Central, por el hecho que la cocina con sal, prácticamente, nunca es empleada l3 t 91. En otras endemias, se han encontrado fracasos atribuibles a la interferencia de 164

Dr. lg11acio Ramíre:: Aguirre

factores bociogénicos y otros, a más de la deficiencia de yodo 1320, 321 • 1661. En algunas regiones la causa del recrudecimiento del bocio y cretinismo endémico puede obedecer a un insuficiente o ausente control de los factores epidemiológicos, por parte de las autoridades responsables, por el frecuente cambio de expertos en los laboratorios y unidades epidemiológicas designadas para controlar el mantenimiento de los niveles apropiados de yodo en la sal de consumo humano. Se demostró también que la administración de una simple inyección intramuscular de aceite yodado es un método expeditivo en la profilaxis del bocio y cretinismo endémico. Este tratamiento fue utilizado por primera vez en Nueva Guinea por Me Cullagh en 1957 1238 1. Las dosis de yodo variaron entre 0.4 y 2 g, dependiendo de la edad y volumen de la tiroides. Igual método se aplicó en gran escala en Guinea por Hennessy 13221, Buttefield y col. 1323• 324 325 • 1; en Ecuador por Fierro, Ramírez y col. '3261; en Perú por Pretell y col. 13271 y en la República del Zaire, por Delange y col. Varios estudios demostraron que una simple inyección de aceite yodado es capaz de corregir la deficiencia de yodo por al menos 4 años. La corrección se acompaña por una dramática disminución en la prevalencia del bocio y una disminución en el nivel plasmático de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). También se han reportado posibilidades importantes mediante la administración de aceite yodado por vía oral 13281. En 1964, McCullagh y Hennessy emplearon el aceite yodado de depósito, administrado por vía intramuscular, como método de profilaxis del bocio endémico en comtmidades altamente endemizadas de Nueva Guinea. Dicho método probó ser efectivo y seguro; no se demostraron efectos adversos. Una alternativa con la cual podía corregirse la deficiencia de yodo de manera rápida, y de esta manera tratarse y prevenirse el bocio endémico y los desórdenes debidos a carencia crónica del halógeno. Como una medida emergente para aquellas áreas del mundo en las que las 165

Los Caminos liacia la Erroclicació11 ele los Desórdenes por Deficiencia de }'ocio

posibilidades reales de que se contara con programas eficientes de yodación de la sal eran nulas. El aceite yodado de depósito ingresa al organismo en cantidades considerables, se almacena en el tejido adiposo desde donde la glándula tiroidea dispone de yodo para biosintetizar sus hormonas. Las experiencias de McCullagh y Hennessy no llegaron a determinar la vida útil del procedimiento profiláctico; es decir, el lapso que mediaba entre la administración de aceite yodado y el retorno a las cifras basales de la excreción urinaria de yodo, parámetro recíproco de la ingesta.

9.1 Profilaxis con aceite yodurado Clarke y sus colaboradores utilizaron por primera vez en Nueva Guinea en 1960, el aceite de semilla de adormidera como fuente de liberación lenta de yodo. Estos ensayos iniciales y las experiencias subsiguientes demostraron la eficacia del aceite yodurado en la prevención del bocio endémico y en la regresión del bocio establecido. Esta medida se ha mostrado en general eficaz, conveniente, inocua y económicamente accesible. Su uso se ha adoptado en los lugares donde las características económicas, políticas o geográficas han impedido la ejecución eficaz de los programas profilácticos con sal yodurada. Buttefield y Hetzel comunicaron su experiencia con aceite yodurado en la región de la península de Huon (Papuasia). El valor medio del yodo ligado a proteínas en el grupo estudiado era de 2, 9 ug/ 100 ml. Las pruebas de descarga de perclorato eran normales, pero la hormona tirotropa sérica se encontró elevada. El aceite de semillas de adormidera yodurado se inyectó en dosis de 4 ml con observaciones clínicas consecutivas a los 3 meses, 18 meses, 3 años y 4 años y medio. No se observó casos de tirotoxicosis ni abscesos locales. Los exámenes radiológicos descubrieron que el aceite yodurado se distribuía rápidamente a través de los tabiques musculares y se absorbía a las pocas semanas para ser transportado probablemente a lugares más di stantes. La administración de 166

D1: Ignacio Ramíre:: Aguirre

aceite yodurado redujo bruscamente la captac ión de yodo radiactivo por debajo de los valores testigo durante 3 años por lo menos, y los valores permanecían dentro de límites normales a los 4 años y medio. Las determinaciones del yodo ligado a proteínas 4 años y medio después de las inyecciones dieron un promedio de 6, 4 ug/ l 00 mi. Las captaciones de resina triyodotironina estaban dentro de los límites normales tanto en los grupos tratados como en los sin tratar. La administración de aceite yodurado ocasionó un descenso a la normalidad de la concentración de hormona triotropa sérica. En 60 de 61 personas con grandes bocios, la inyección de aceite yodurado produj o una reducción del tamaño del bocio dentro de los tres meses sigu ientes. Delange y col. llevaron a cabo un eficaz programa preventivo con aceite yodurado en la isla de ldjwi (República Democrática del Congo). La prevalencia de bocio descendió en un año del 49% al 16, 3% en un grupo de 911 sujetos tratados con aceite yodurado. Es interesante señalar que, entre 1 15 parientes del mi smo poblado que recibieron un placebo, la prevalencia del boc io descendió del 57, 4% al 33, 9%, pero el placebo no afectó a la prevalencia del bocio en dos poblados vecinos. Se observó una disminución del tamaño del tiroides en más del 80% de los pacientes inyectados con aceite yodurado. No aparecieron complicaciones ni tirotoxicosis. La captación de yodo radiactivo descendió del 79, 6% al 16, 2% en un año. Se produjo un enorme aumento de la excreción renal de yodo poco después de la administración del aceite, pero después de seis meses disminuyó gradualmente dicha excreción. Inicialmente la excreción variaba mucho de un paciente a otro, pero al cabo del año las cantidades excretadas eran casi las mismas, independientemente de la cantidad de yodo administrada. 1

l r

Con los ausp icios de la Organización Panamericana de la Salud, los investigadores de la Escuela Politécnica Nacional de Quito y de la Universidad Cenh·al fueron los primeros en utilizar, a escala comunitaria, este método, iniciándose un programa llamado a es167

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

clarecer numerosos elementos de conocimiento, lo cual conduciría a que los organismos internacionales y las autoridades nacionales de salud utilizaran el aceite yodado de depósito en grandes masas poblacionales que se hallaban en riesgo, tanto en América corno en Asia y África, lo cual es una realidad y una aportación ecuatoriana a la salud pública internacional. Cuando se inició el programa, Ecuador no contaba con sal yodada de consumo humano. Es tan solo en 1969 que el Congreso Nacional expide la ley por la cual se obliga a que la sal para consumo humano sea yodada. Sin embargo hasta 1978 el país no había logrado implementar apropiadamente dicha medida profiláctica. Hasta 1981 , más del 50% de la población campesina continuaba en deficiencia de yodo. Hasta hace unos años el Programa Nacional de Yodación de la Sal era eficiente, en base al control adecuado, tanto a nivel de fábrica como de consumidor. Pese a ello, al menos un 15% del campesinado serrano no consumía sal yodada, de acuerdo a observaciones recientes. En dos pequeños poblados de las montañas de Ecuador, se inició en 1966 un vasto programa profiláctico con aceite yodurado. Los poblados eran vecinos y presentaban prácticamente las mismas características étnicas, sociales y culturales (Tablas 16-17). Se inyectó aceite yodurado a los habitantes de Tocachi y los de La Esperanza quedaron corno testigos. Desde la iniciación del programa, se llevó a cabo repetidos exámenes de toda la población y se ha estudiado la función tiroidea en sujetos seleccionados. Se observó una reducción progresiva y regular de la incidencia del bocio hasta el 20° al 25º mes, después de lo cual pareció aumentar ligeramente la prevalencia. Aumentó la incidencia de bocio nodular, pero ello era atribuible, a la mejor delimitación de los nódulos como consecuencia de la involución del tejido tiroideo 168

D 1'.

Ignacio Ramírez Aguirre

previamente hiperplásico. La administración de aceite yodurado previno la aparición de bocio en los niños durante los dos primeros años por lo menos. El aceite yodurado restableció la normalidad de la función tiroidea. De 960 sujetos inyectados, 3 (mujeres ancianas con grandes bocios nodulares) presentaron hipertiroidismo, que fue dominado rápidamente con las medidas terapéuticas ordinarias. No hubo otras complicaciones. En este programa se inyectaron 0.2 mi de aceite (37% de yodo) a los niños de hasta 2 años de edad, O, 5 mi a los niños de 2 a 6 años, 1 ml a los niños de 6 a 12 años y 2ml a los sujetos de más de 12 años. La experiencia sobre los casos de hipertiroidismo aconsejó que se redujera esta pauta en las mujeres con grandes bocios nodulares en la edad de la reproducción o pasada ésta. Tabla 16. Aspectos étnicos y socioeconómicos de las localidades ecuatorianas montañosas Tocachi y La Esperanza, y datos sobre el contenido de yodo en la sal, el agua, el suelo y la orina" -

Aspecto

Tocahi

La Esperanza

P obL1ci6n

1100.00

2500.00

Altitud (en mc lros)

2952.00

2883.00

Mcs lizos (%)

59.43

45.24

Indios (% )

38.80

50.08

Sujetos nacidos eo la localidad (% )

97.00

91.00

Morta lidad in fan ril (%)

43.00

29.00

Aborto na turn l (C}.~)

2.80

4 .20

Madres sohc ras (%)

26.00

14.00

Sujeto."\ analfabetos(%)

31.00

34.00

S uje tos que ha n visitado b región c osiera(%)

5.00

9.00

A nesanos ( % )

5.00

90.00

85.00

Ingreso an t~tl por persona (dóL1rcs de los E E.UU.)

Contenido de yodo de la sal. el agua . el suelo y lo u rina Yodo en b s al ( uglg)

0.24

Y ocio e n e l a¡;ua ( ug/I)

1.00

0. 85

Yodo e n e l sucio (ug/kg)

7.00

23.00

10.4

17.7

121

Excreción urinaria del 1

{ug/0.9 g de crcainllla)

0.24

FUENTE: Fierro y col.

169

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Tabla 17. Prevalencia de bocio y de anonnalidades nerviosas y motoras, en Tocachi y La Esperanza, marzo de l 966a

Anormalidad Bocio general Bocio nodular Bocio difuso Cretinismo endémico Sordomudez (Intenso menoscabo de la audición y del lenguaje)

Tocahi

La Esperanza

69.7 41 .1 28.6 8.2

52.8 23.4 29.3 6.0

4.5

2.5

Sordera (intenso menoscabo de la audición)

1.6

Mudez(intenso menoscabo del lenguaje)

0.4

Arormalidades motoras

1.0 0.4

0.8 1.2

Otras malformaciones congénitas FU ENTE: Fierro y col.

Se ha registrado cuidadosamente el efecto del programa de aceite yodurado sobre el crecimiento y el desarrollo de los lactantes y los niños nacidos durante el programa. El crecimiento de los niños en este medio está considerablemente retrasado en comparación con el de los niños ecuatorianos económicamente favorecidos. El estudio no aportó con pruebas convincentes en relación a que el aceite yodurado favo rezca el crecimiento somático, por lo menos durante los 18 primeros meses de vida. Hasta 1969, se detectaron 5 niños gravemente retrasados entre los recién nacidos del poblado testigo y ninguno en el poblado donde las madres recibieron aceite yodurado profiláctico. Los tests de inteligencia indicaron un efecto beneficioso apreciab le de la administración de yodo sobre los niños a la edad de 6 años aproximadamente (Fig. 18).

170

D1: Ignacio Romírez Aguirre

Fig. 18. Niño cretino de La Esperanza, población control: a los 6 meses de edad: sordomudo, no se sienta solo, sin bocio ni estigma mixedematoso; se había instaurado tratamiento con extracto tiroideo. El mismo niño a los 7 años de edad, endorotación de rodillas, dedos pulgares en posición pitecoide, defic iencia mental severa. Su madre, cretina con bocio multinodular. Abuelos materno y paterno, los dos con bocio multinodular grado IV. - Graves DDY en tres generaciones -

Pretell y col. realizaron en 1966 un programa experimental de profilaxis con aceite yodurado en tres pequeños poblados próximos a Tarma, en la región montañosa del Perú, donde era alta la prevalencia del bocio. Se utilizó la misma pauta terapéutica que en Ecuador, salvo en lo que se refiere a las mujeres en la edad de la reproducción o de más edad, a las que se dio una dosis reducida de O, 2 ml. Se observó la misma reducción brusca de la prevalencia que en otros programas. No se presentaron efectos secundarios. Los estudios sobre sujetos seleccionados pusieron de manifiesto una reducción de la captación de yodo radiactivo en el tiroides en 24 horas del 75% al 16% a los nueve meses siguientes a la inyección. Durante los cinco últimos meses del embarazo, la concentración de tiroxina plasmática en las mujeres que no recibieron yoduro profiláctico era de 5, 2 ug/l 00 ml (promedio de 171

l os Caminos hacia la EJ'J'adicación de los Desó1de11es por Deficiencia de Yodo

34 sujetos), mientras que la concentración en las que habían sido inyectadas con yoduro profiláctico era de 7, 9 ug/l 00 mi (promedio de 58 sujetos). Parece que la elevación normal de la hormona plasmática no tiene lugar en las mujeres embarazadas que no han recibido yoduro. Esta observación puede tener alguna importancia para el problema del cretinismo. Se ha hecho una observación similar en el Ecuador. Los estudios sobre la excreción diaria media de yoduro después de la inyección mostraron que la excreción disminuía linealmente cuando se marcaban las cifras en escala semilogarítmica. La extrapolación de estas curvas indica que los sujetos que reciben O, 2 ml por inyección excretarán insuficiente yoduro hacia el 18º mes, mientras que los pacientes que reciben 2 mi no alcanzarán niveles tan bajos hasta alrededor del 30° mes. Los resultados de la profilaxis del bocio endémico con aceite yodurado pueden resumirse de la siguiente manera: el procedimiento es inocuo, eficaz, económico y fácilmente aceptado por los pacientes. Algún anciano con un gran bocio nodular puede presentar tirotoxicosis como consecuencia de una dosis completa, pero ello ocurre rara vez y no tiene importancia suficiente para poner en duda el valor del programa. La profilaxis con las dosis ordinarias es eficaz por lo menos durante dos años y acaso cuatro. La experiencia indica escasa modificación del crecimiento lineal como consecuencia de la profilaxis. Existen indicios de mejoramiento de la función intelectual, y cada vez hay más motivos para creer que en las poblaciones protegidas con aceite yodurado, habrá menos personas afectadas de anormalidades asociadas con el bocio endémico grave. En octubre de 1986, se efectuó un estudio de seguimiento de quienes habían nacido bajo el programa, de octubre 66 a octubre 72 (sujetos de hasta 2 1 años), un mayor porcentaje de las personas tratadas ingresaron a escuelas técnicas, al colegio y a Ja univer172

D1: Ignacio Ramírez Ag uirre

sidad. El número de artesanos fue igualmente mayor. La psicomotricidad también fue mayor en ellos, y la diferencia con los no tratados fue significativa (p<0.05). La integración de funciones, en base a ítems viso-motores, fue netamente superior en los tratados. Dicha integración fue normal en el 75% de ellos, frente al 56% de los no tratados (Tablas 19-20). Tabla 19. Prevalencia del bocio (%)

AÑO

TOCACHI

LA ESPERANZA

1966

69.7

1986

17.5

52.8 44.8

FUENTE: Fi<Tn> y col.

Tabla 20. Tamaño de la tiroides en Tocachi, 1986.

GRADO

ºª ob 1

Menores 20 años (Frecuencia%)

Mayores 20 años (Frecuencia %)

65.2

51.2

29.3 5.4

11 .2 29.7 6.1 1.0 36.9

111

BOCIO

5.4

FUENTE: Fierro y col.

Como conclusión de este estudio se ti ene que: 1.- La corrección de la deficiencia de yodo logró prevenir el bocio endémico, el cretinismo endémico, el hipotiroidismo neonatal endémico, la sordomudez endémica, y produjo una neta mejoría de la maduración refleja y la psicomotricidad. 2.- Tan sólo Ja corrección "temprana" previno el retardo mental profundo. 173

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desó1de11es por Deficiencia de Yodo

3.- Tanto en el universo tratado " tempranamente" como en el tratado " tardíamente" un porcentaje significativo presentó subnormalidad intelectual. 4.- El crecimiento físico no se incrementó en el universo tratado en relación al no tratado. Los resultados obtenidos permiten considerar los siguientes hechos: a) El desarrollo cerebral se inicia en etapas tempranas de la embriogénesis: aproximadamente a la 7ma. semana de la gestación; b) La biosíntesis hormonal se inicia en la tiroides fetal a las 12 semanas de la gestación; c) El desarrollo coclear se inicia al comienzo del segundo trimestre de la gestación, y d) La malnutrición proteico-energética y la deprivación cultural se han mantenido en iguales términos, en las poblaciones estudiadas, durante el lapso de 25 años que cubrió la investigación. Sobre las bases mencionadas se concluye: 1) Que la deficiencia mental profunda se debe a un "estado de hipotiroidismo de la gestante o a una acción extratiroidea del yodo, lo cual afectaría el desarrollo cerebral en etapas tempranas de la embriogénesis cuando aún no funciona la tiroides fetal; 2) La sordomudez (mudez secundaria o sordera) se hallan en relación con el funcionamiento de la tiroides fetal, y se debe a hipotiroidismo fetal; 3) A Ja corrección del hipotiroidismo fetal debe atribuirse el mejor desarrollo de la maduración refleja, la integración de funciones y la psicomotricidad; 4) La subnorrnalidad mental, presente también en el universo tratado, debe atribuirse a otros factores que no son la deficiencia de yodo, entre los que destacan la malnutrición proteico-energética y la deprivación cultural; 5) No se incrementó significativamente el crecimiento fi sico en el universo tratado, 174

01: Ignacio Ramírez Aguirre

una vez que no se corrigió contemporáneamente la malnutrición, y 6) El cuadro de "retardo neuromotor global grave", el cretinismo endémico, debe atribuirse a la concurrencia en el mismo suj eto de hipotiroidismo debido a la carencia de yodo, y de la malnutrición proteico-energética. En efecto, tanto el hipotiroidismo como la malnutrición producen alteraciones en la mielinogénesis y en la mielinización.

175

1 1

D1: Ignacio Ra111írez Aguirre

1O. Breve reseña de mi camino en la identificación y conquista de los DDY.

Al inicio del año 1966 había concluido mi entrenamiento académico universitario como médico interno del Hospital Militar de Quito, a la par que terminaba un curso de militarización, para servir como médico militar de las Fuerzas Armadas. Parte de un grupo de 35 médicos y/o egresados, que luego de dicho curso teníamos la opción de recibir despachos en calidad de ten ientes de la Sanidad Mi litar. Con antelación y dentro de mis obligaciones como interno dentro del sistema de rotación del Internado, me encontraba adscrito al Servicio de Neurocirugía. Para entonces ingresaba el Dr. Rodrigo Fierro como médico civil Ad honorem con el propósito de iniciar el Servicio de Endocrinología en el mencionado hospital. Para este fin colaboré gestionando con las autoridades para que se fac ilite la instalación de la Consulta Externa de Endocrinología, en las mismas oficinas de Neurocirugía, puesto que no había otro espacio dispon ible. De esta manera redoblé mi s obligaciones, puesto que continuaba como Interno del Servicio de Neurocirugía e incrementaba mi actividad, brindándome voluntariamente corno ayudante de Endocrinología. Transcurridos algunos meses, el Dr. Fierro me invitó a que participe en una misión técnica de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), con la presencia de expertos internacionales en enfermedades tiroideas y la colaboración de estudiantes de Medi ci na de la Universidad Central, entre los que me encontraba yo. E l trabaj o consistió en llevar adelante el proyecto de yodización en la población de Tocachi, mediante la administración parenteral de aceite yodado y comprobar su eficiencia y duración en el tiempo, en el control del bocio y la prevención del cretinismo endémico y estigmas asociados al 177

Los Caminos hacia la Erradicación de lus 1.Jesórde11es por Deficiencia de Yodo

mismo. En esta campaña mi intervención fue pronta, ya que busqué acortar el tiempo para realizar con eficiencia la tarea que se me había asignado. Esto es, en lugar de los 8 días previstos, lo realicé en la mitad del tiempo y con eficiencia. Debo confesar que mi apuro obedecía a que en Quito quedaba mi ex esposa, que estaba en días de dar a luz a nuestro primer hijo y era imperioso que yo regresara para asistirle, como efectivamente lo hice, naciendo mi hijo Iván Ignacio, en el Hospital Militar, bajo la diligente y magnífica atención del ginecólogo Dr. David Cabezas. Los expertos, creo, valoraron mi esfuerzo y me propusieron ¡como premio! residir en Tocachi durante 2 años, para el seguimiento del desarrollo neuro-motor, estudio longitudinal en los niños que fueron naciendo en Tocachi, cuya población había recibido la yodización mediante inyección de aceite yodado, población estudio, y los niños que nacieron en la Esperanza, como población control.

Acepté el reto de contribuir al estudio en una población donde la carencia de todo era la norma, me refiero a su economía, a su déficit biológico, cultural y ausencia de un mínimo confort de la civilización. La vía de acceso era a través de la carretera "del Pisque", un chaquiñán abierto en la cangahua, que cuando llovía se tornaba en un jabonoso camino con riesgo de terminar en el abismo; sin corriente eléctrica, sin agua, sin letrina. Presencia de una población, donde el 60% tenía bocio de tamaño importante; 8% de cretinismo endémico y la población, excepto contados habitantes, tenía un grado de debilidad mental, así como signos de violencia, alcoholismo, desnutrición calórico-proteica, etc. Por la violencia generada por el analfabetismo, nivel cultural casi primario y la enfermedad misma, hacía que la población sea desconfiada y pendenciera. Un señalado día, llegué a través del polvoriento chaquiñán, en un camión que había contratado para trasladar mis bártulos. Con el 178

D1: Ignacio Ra111ire= Aguirre

antecedente de que a la población de Tocahi se la conocía, como "el Manabí chiquito", debí llegar vistiendo el uniforme militar, al que todavía tenía derecho y con el propós ito de infundir respeto. Previamente a mi llegada, había arrendado la "mejor casa del pueblo", propiedad de una dama, quién en su juventud había sido profesora de escuela. Igualmente, había arrendado una habitación en la calle principal a doña Esther Navarrete, habitación que hasta allí había sido granero y consecuentemente su piso de madera estaba cubie1to por 2 pulgadas de lodo endurecido como la piedra, nunca lo habían limpiado. Contacté con el director de la escuela del pueblo, para que designara a un grupo de estudiantes del último año para que me ayudasen a descubrir el pi so de esta sala, mediante el raspado con trozos de vidrio, abundante agua y jabón detergente. Luego de un importante esfuerzo, a la final apareció la madera y quedó reluciente, para que cantidades de pulgas y piojos pudieran saltar y brincar a su libre albedrío. El pueblo estaba infestado de ratas y ratones en los que cohabitaban los insectos mencionados. ¡Gloria! , ¡Aleluya!. ... , en el pueblo había un artesano carpintero, Pedrito Pazm iño, recurrí a él para pedirle que construyera unas separaciones de madera que independizaran el área de entrevista con los pacientes y el área de examen médico, desde luego todo esto a costa de mi bo lsillo, pues el mentor ecuatoriano del programa de yodización apenas se había preocupado de dotarme con la Endocrinología Pediátrica de Lawson Wilkins y me había puesto en contacto con un distingu ido pediatra quiteño el Dr. N icolás Espinoza, quién teóricamente debía entrenarme en los exámenes o test para el estudio del desarroll o neurológico infantil. El afa-; mado Dr. Espinoza, ya fallecido, manifestó su buena voluntad a la par que confesó su desconocimiento del propósito indi cado y se li mitó a sugerirme que pudiera empl earse el test de Gesell y el de Stanford-Binet. Estos instrumentos no se los había manejado en estudios longitudinales, en el país.

179

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de >'odo

Me costó aprender y validar estos test, realizados en una estera tendida en el suelo, en el famoso "dispensario" o en el suelo de las chozas donde habitaban las familias de los niños en estudio. Además, dentro del análisis de maduración se había planificado la toma de placas radiológicas de la mano izquierda de los niños, con la finalidad de determinar el efecto del yodo sobre la maduración ósea. Con este propósito se me dotó de un equipo portátil de rayos X japonés, las placas pertinentes y un motor de doble tiempo, ya que no había electricidad en estas poblaciones, equipo que debí transportarlo cargando en mis hombros, subiendo y bajando los chaquiñanes para llegar a las chozas donde se encontraban los niños del estudio. En los primeros tiempos, la gente me observaba con recelo y a veces hasta con resistencia, pues era la primera vez que un extraño invadía la paz y el letargo de estas comarcas. También, desde luego, se había generado la expectativa de contar con alguien que podía serles útil en la solución de sus enfermedades. Efectivamente al poco tiempo de abierto el "dispensario" llegó a mi casa una poblada que gritaba y gesticulaba, demandando mi acción frente a la tragedia de que una pared (tapial) se había derrumbado sobre un individuo y le había desgarrado parcialmente su cuero cabelludo. El pobre ciudadano tocachense, sangraba dando alaridos por el dolor. El " dispensario" no contaba con ningún implemento, excepto los instrumentos básicos de mi propiedad, entre los que tuve el acierto de llevar una "pescadera" con equipo de sutura, el que era factible esterilizar hirviendo agua mediante un mechero de alcohol. Había bajado de mi casa al "dispensario", la poblada atrás de mí llevando al herido, una vez que llegamos pedí que no entre nadie y que esperen afuera, sin embargo, obligadamente debió permanecer la puerta abierta, pues era la única fuente de luz ya que no disponía ni siquiera de una lámpara. Inicié mi debut como médico cirujano en los Andes ecuatorianos. Recordando las clases sobre asepsia y antisepsia, pretendí este180

1 1

D1: Ignacio Ramíre::. Aguirre

rilizar el instrnmental (un porta agujas, unas agujas, una pinza y una tijera), al no disponer de hilo quirúrgico corté unos segmentos de hilo para coser ropa y lo puse a esteri lizar, con el criterio de que a mayor tiempo del contacto con e l fuego iba a lograr una esterilización más óptima, dejé un tiempo no apropiado, pues al abrir la tapa con terror observé que el hilo había quedado en cenizas ya que el agua se había secado. La gente agrupada en la puerta me observaba, con el ánimo de juzgarme si so lucionaba o no e l problema. Rápidamente tomé la opción de meter otras hebras de hilo en merthiolate y luego de una limpieza lo mejor posible de la herida, que se mezclaba con sangre, tierra y cabello, procedí a suturar una herida, que iba del borde auricular superior de un lado a l otro, aproximadamente 25 puntos y pedí a todos los santos que no perm itieran que se infecte. Obviamente este procedimiento quirúrgico fue in vivo, sin ningún anestésico, excepto la ingesta de medio vaso de alcohol etílico, del mismo que me sirvió para descontaminar la herida. Una manifestación de mi buena suerte, fue el hecho de que ocho días después retiré los puntos y si n ninguna vanagloria, puedo contar que estaba cerrada, perfecta y estaban naciendo nuevos cabellos lozanos y completos. Este éxito dio puntos a mi favor y mejoró la actitud y colaboración de la población para mi trabajo. El 8 de septiembre de todos los años, se celebra en Tocachi el día de la "Niña María", en homenaje a la Virgen María. Con esta ocasión se brinda toros de pueblo y el licor corre generosamente, con lo que la proverbia l tirrúdez campesina se vierte en una actitud de eufórica valentía e irresponsable audacia, pues enfrentan los toros a cuerpo limpio o mediante alguna manta que les sirve de capote. Producto de la embriaguez, un habitante de la colina más alta de Tocachi, Sanjapunta, embri agado se había enfrentado a un burel y para su desgracia uno de los pitones rozó la órbi ta ocu lar derecha produciendo el estallido del ojo y consecuente drama, el que no era factible solucionar en el "dispensario" . Ya para ese tiempo había adquirido una antigua camioneta Will is, modelo 1947, usada, 181

Los Caminos hacia la Ef"l'adicación de los D<!sárdenes por Deficiencia de Yodo

remanente de la segunda guerra mundial, que no se cómo la pagué, pues apenas recibía un salario equivalente a U.S.D. $ 60,00 mensuales, con lo que debía pagar la subsistencia de mi familia, movilización, por razones de trabajo, dos veces a la semana entre Tocachi y la Esperanza y salidas frecuentes por necesidad de atención médica de los pobladores, bien sea a Cayambe, Otavalo o Quito. En esta ocasión, de la desgracia del señor Torres, lo puse en el interior del vehículo y lo transporté al hospital Eugenio Espejo para que reciba atención. A su regreso a Tocachi, fué bautizado como el "Tuerto Torres". Mi vida en Tocachi me deparó angustias, penas y a veces sustos; pero también inmensas satisfacciones y alegrías, como cuando logré la confianza y amistad de los pobladores. La casa donde habitaba, en su mayor parte, había sido también un granero. Hubo que hacer mucho esfuerzo para habilitarle como vivienda. Para eliminar las pulgas y piojos con frecuencia mi empleada doméstica, limpiaba el piso con creso. Mi hijo Iván de 6 meses, cuando llegamos, fue creciendo en este ambiente y a los 9 meses comenzó a gatear y siendo época de frutas, mi empleada Amada Pillaje le había dado una pera para que la chupara y dejado al niño en el suelo. El pequeño había frotado la fruta en el piso impregnado de creso y llevado a su boca. En una noche de bruma, frío y lluvia se presentó el inicio de una casi tragedia, producto del tóxico ingerido se desencadenó una gastroenteritis aguda, con vómito y diarrea no controlable. Había logrado canalizar una vena y lo estaba hidratando. Era la madrugada, el niño se moría y no me atrevía a salir en mi viejo carro por el peligro del camino resbaladizo por la lluvia, obscuro, con gran riesgo de desbarrancarme. Rogaba, a los cielos, que pronto amaneciera para llevarlo a Quito. De la terraza de la casa de vivienda se contemplaba a lo lejos las luces de Quito y angustiosamente esperaba que los minutos transcurrieran más aceleradamente. La visión de Quito, en línea recta desde dicha terraza, me recordaba que durante el inca182

(

D1: Ignacio Ra111íre:: Aguirre

río los sacerdotes que tenían su templo en Cochasquí (1.500 a. C. y el 850 a. C; 3. 100 mts. sobre el nivel del mar y a 0.03 minutos de un sitio estratégico de observación de los astros), pirámides a pocos minutos de Tocachi, hacían sus liturgias mirando en línea directa al templo erigido en el Panecillo. Bordeando las 4 de la mañana mi hjjo abrió sus oj itos, su boca ya no estaba seca y había parado el vómito y la diarrea. Gracias a todos los santos, no fue necesario viajar a Quito. La gente de La Esperanza, con un mayor contexto indígena, que la de Tocachi, era más renuente a que se examine a sus niños y peor que se tome muestras de sangre que eran necesarias para dosificaciones hormonales. Por su ignorancia tenían el convencimiento que, al tomarles una muestra de sangre, les producía debilitamiento iiTecuperable, por consiguiente, se oponían a dicho procedimiento. Por este motivo, en una ocasión recibí una citación de la Comisaría de Tabacundo, cabecera cantonal del cantón Pedro Moncayo, conminándome a que al término de la distancia me presentase. De no hacerlo, sería llevado por la fuerza pública (el documento reposa en mis archivos). La acusación, justamente, era por la toma de muestras de sangre. Inmediatamente de recibir dicha notificación me trepé a mi poderosa Willis y me dirigí a Tabacundo. El comisario, un mestizo de mediana edad, estaba convencido de que la sangre que tomábamos para exámenes hormonales de las madres embarazadas, tenía el propósito de vender las muestras a alguna institución norteamericana, con afán de lucro. Armándome de la mayor paciencia y diplomacia, a la par que firmeza , le expliqué al funcionario lo mejor que pude y le manifesté que si ¿1creía que había razón de algún reclamo dentro de la Ley, lo procesara con los abogados de la Escuela Politécnica Nacional, de la que yo dependía en ese tiempo, y/o con los abogados de la Organización Panamericana de la Salud, que patrocinaba el estudio ya indicado. Ins.i stió que por lo menos contribuyera con unos cuantos sucres en compensación de la sangre obtenida. De primar una manifestación de debilidad aceptando este pedido, 183

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

con seguridad el proyecto habría terminado ese momento, pues las exigencias irían in crecendo permanentemente. Me mantuve en mi concepto de que no había razón para dar ni un solo centavo. A la postre esta actitud sirvió para que podam os proseguir en el estudio, sin interferencia de las autoridades. Sin embargo, permanentemente tuve renuencia y falta de colaboración de los padres de los niños que eran estudiados en su desarrollo psicomotor y de maduración ósea y dental. En una ocasión, un domingo, en que me dirigía a una choza en La Esperanza (Fig. 21), caminando por un chaquiñán flanqueado por espinosos cactus, a la distancia observé a un campesino, con su poncho rojo y sombrero de fie ltro, que montado en una cabalgadura se aproximaba en sentido contrario y que se bamboleaba por su estado de embriaguez. Al aproximarse a unos pocos metros espoleó al animal y gritó "ahora, doctorcito, saca sangre a mujer". E l terror me invadió y me acurruqué debajo de los cactus, con lo que e l caballo por instinto no avanzó sobre los espinos y no sufrí ningún daño, grité a todo pulmón pidiendo auxilio y otras personas de la comunidad me auxiliaron y terminó este mal momento. Igualmente, en otra ocasión, con la ayuda de Gonzalo A ltamirano, un muchachito nativo del pueblo de Tocbachi, de aproximadamente 1O años, quién se ha bía tomado en mi ayudante y compañero, subíamos por un cbaquiñán, cargando el equipo de rayos X portátil, la fuente energética y otros insumos para los exámenes de los niños. De pronto unas jaurías de perros comenzaron a bajar desde lo alto de la colina, ladrando y mostrando sus dientes con evidente actitud de atacarnos. Instintivamente soltamos los equipos, sacamos nuestros cinturones y tomando puñados de tierra nos defendimos blandiendo los cinturones y con la mayor premura lanzando puñados de tierra a los oj os de los animales. Nuevamente valieron nuestras gargantas pidiendo auxilio, pues evidentemente los mismos indígenas llamaron a sus animales y así nos salvamos de posibles mordeduras y no se sabe que otro daño físico. 184

01: Ignacio Ramírez Aguirre

Perseveramos en nuestro intento y cumplimos con los estudios, que en cada niño se ejecutaron en los siguientes períodos de tiempo: RN (recién nacido), 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses. En total examinamos 200 niños pertenecientes a Tocachi y la Esperanza. La mayoría de nacimientos fueron recibidos por mí, en condiciones infrahumanas y de ausencia de la técnica que había aprendido en mi entrenamiento universitario. Permanentemente a la madrugada la puerta de mi domicilio era azotada por golpes demandando mi ayuda profesional, para colaborar en un parto que estaba en proceso. Siempre cargando a cuestas el equipo médico, llegaba a las casas o chozas, donde pedía que hiervan agua en sus fogones de leña, la que servía para Lavarme las manos, lavar y desinfectar el área genital, calzar un par de guantes y ayudar a la naturaleza para que se produzca el nacimiento de las criaturas. Observé que el mejor método era no interferir con la naturaleza, los partos se hicieron con las mujeres en posición de cuclillas, donde la gravedad era un aliado importante, yo me limitaba a proteger para que no haya desgarres o sufrimiento feta l. Solamente tuve problema en dos partos: el uno de una joven de 15 años, sordomuda y deficiente mental , a quién habían embarazado los muchachos adolescentes de La comarca de Tocachi. La señorita Navarrete era la heredera de la presenc.ia española en estas remotas poblaciones, pues tenía una talla alta, un rostro casi puedo decir bonita, ojos de un verde parecido al cañaveral por donde debe haber transcurrido su infancia y donde posiblemente fue embarazada. Cosa sui géneris, cuando fui llamado a atender su parto, esperé encontrarme con una reacción, que, con todo respeto, pensé fuera una actitud casi animal ; sin embargo, el parto de esta primípara, que demoró unas cuantas horas, transcurrió sin mayor drama, pues la muchacha manifestó un relativo grado de dolor, pero no los alaridos que yo esperaba. Esto confirma que la naturaleza en el transcurso de ·tos 9 meses prepara el organismo femenino, para que al momento del parto sea un proceso sin el sufrim iento que la mujer cree debe padecer, lo que a mi entender 185

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

es producto del concepto familiar heredado de las abuelas, las madres, y la Biblia misma, que señala "parirás con dolor". El parto de la señorita Navarrete produjo una hermosa criatura, quien entró en el programa de control del desarrollo, y hasta los 2 años en que le estudié, fue un niño completamente normal (la madre había recibido el aceite yodado antes de la concepción). El otro caso que merece reseñarse, fue un parto distócico de una mujer de Tocachi de 32 años, embarazo número 3, que lo controlamos conjuntamente con un estudiante de medicina de Harvard, quién hacía una pasantía estudiando la hormona de crecimiento en el cretinismo endémico. Habían transcurrido 6 horas, desde que se inic ió la labor de parto, sufrimiento feta l y la cabecita de la criatura no bajaba, simplemente porque estaba impidiendo uno de sus hombros que había invadido la cavidad pélvica. Esto significaba que en el " dispensario" de Tocachi nadie lo hubiera podido resolver. Nuevamente mi poderosa camioneta sirvió para transportar a la parturienta, a sus familiares, y a Mike Harrison al hospital de Cayambe. Arribamos a las 2 a.m. de una madrugada triste, fría y sin esperanza. Efectivamente le atendió el ginecólogo de planta del hospital. Lamentablemente un hermoso y robusto niño nació muerto. Hicimos lo posible, no había ni las facilidades, ni la estructura, y a lo mejor ni la experiencia para salvar a este niño.

Fig. 2 1. Hábitat de la población de La Esperanza, (1968).

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D1: Ignacio Ramíre=Aguirre

Al año del inicio del programa, se me anunció la visita de un equipo de expertos internacionales: Jhon B. Stanbury, Philip Dodge, Andrei Querido, Harry Israel, Eduardo Pretell y los miembros del equipo ecuatoriano. Debían alojarse en Tocacbi para hacer observaciones durante 4 días. Debe comprenderse la inquietud mía, lo que significaba conseguir la logística para alojar a este tan importante grupo, sin contar con ninguna estructura y tampoco dinero para las adecuaciones estimadas como básicas. Logré que me prestaran una habitación en la casa de la familia Boada, la más importante y acomodada de Tocachi. Adecué lo mejor posible e l. famoso "dispensario'', donde se acomodaron el Dr. Stanbury y Andrei Querido. Otros investigadores fueron a lojados en Tabacundo, a 10 Km. de Tocachi en unas oficinas que me faci litaron las autoridades, con colchones y más enseres. Cuatro días de tormento, pues ninguno de los extranjeros aceptó los al imentos que se pudieron preparar, con ingredientes preservados en una congeladora a querosene y que normalmente servía como depósito de las muestras de orina y sangre. Luz Amada Pillaje preparó bocados bien hervidos, en vaji lla bien decontaminada, pero el conocimiento de Ja posibilidad de infecciones intestinales, determinó que los colegas extranjeros, durante los cuatro días solamente se sirvieran gaseosas, cerveza, barras de chocolate y fruta a la que era posible pelar. En la madrugada, de uno de estos días, oí golpes en la puerta de mi casa, eran campesinos que gritaban informándome que hall aron a uno de los investigadores, camfoando sin rumbo por el carretero. Por Ja obscuridad y por las condiciones del camino había a lto riesgo de que el ciudadano holandés, Dr. Andrei Querido se derrumbara por cualquier abismo. La razón de este comportamiento del Dr. Querido, fue el hecho de que, durante la segunda guerra mundial, había estado confinado en un campo de concentración nazi . Cuando despe1tó en el "dispensario" y se encontró en un ambiente sin corriente eléctrica, sin agua, sin servicio higiénico, y peor una ducha, creyó que se encontraba nuevamente en e l campo 187

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

de concentración. Perdió la cabeza y se lanzó a intentar escapar y ... salvarse ... Una vez que le convencimos que regrese, se le inyectó un sedante y al día siguiente no recordaba de este episod io. Como corolario de esta visita técnica, se produjeron una cantidad de artículos científicos, que constan en libros y revistas científicas y se convocó a una magna reunión en la ciudad de Puebla-México, en junio de 1968, organizada por la OPS, de la que salió la publicación del libro ENDEMIC GOITER 13421, el que recopi la el Informe Científico de 67 investigadores sobre los problemas del bocio y cretinismo endémicos. Estos científicos vinieron de varios países del mundo y eran del más alto nivel científico. La intervención ecuatoriana en esa reunión fue muy encomiable y estuvo a la par de aquellos científicos, -valió la pena el sacrificio(Fig. 22).

Fig. 22. Grupo de investigadores de los DOY, reunión científica de la OPS (Puebla, México, 1968).

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D1: Jgnacio Rwníre:: Aguirre

Estas actividades de investigación, académicas y de publicaciones científi cas, tuvieron la inteligente y tenaz guía del Dr. John B. Stanbury (Fig. 23), quién durante la segunda mitad del siglo XX fue desentrañando con sus investigaciones y acciones, a través del mundo, la historia de la deficienc ia nutricional de yodo, sus trágicas consecuencias, la prevención de las mismas y la campaña universal para su eliminación. La humanidad entera, en particular el Ecuador, debe gratitud a Stanbury por el liderazgo efectivo, que con su sabiduría, inteligencia, alto concepto de solidaridad y bondad, logró un mejor mundo. La presencia de l. Dr. Stanbury ha sido trascendental para l.os estudios y logros en la erradi cación de los DDY en el mundo.

Fig. 23. Visita de Científicos de la Universidad de Harvard y del Massachusetts lnstinite of Technology. De izquierda a derecha: Ig nacio Ra mírcz, investigador ecuatoriano, junto a Jean Cook Stanbury, John 13. Stanbury y Earle Chapman.

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Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por D~ficiencia de Yodo

En 1968, luego de la Reunión de Puebla, viajé a EE.UU., para realizar entrenamiento en Endocrinología en la Universidad de West Virginia y en el Massashusetts Institute of Technology (MIT), bajo la tutoría de los Drs. Edmond Flink en West Virginia, Ted Bransome y John, B. Stambury en Boston. A mi regreso a Quito, seguí participando y contribuyendo en los estudios de bocio y cretinismo, con José Varea, Mario Paredes, Carlos Ochoa y fundamentalmente con Marcelo Cruz, con quién desarrollamos una serie de proyectos, cuyos resultados se han plasmado en varias conferencias, revistas y libros. A pesar de ser yo quien abrío el camino para que las investigaciones fueran factibles, paradójicamente fui eliminado de algunas publicaciones, las que eran el producto de mi trabajo de investigador en Tocachi, y que, por ética y derecho Legal, debía contar como autor o coautor. (http://sisbib.unmsm.edu.pe/burevistas/acta_ andina/vo3_ ni/ contibuci ... ). No sé si el celo o la debilidad de nuestro mestizaje mal logrado, determinó que, de un solo brochazo, no se reconociera mi trabajo intelectual y sacrificio. Otros se llevaron las glorias, pero, me queda la dulce sensación de haber contribuido con humildad al bienestar y a la salud de la humanidad.

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D1: Ig nacio Ramíre:: Ag uirre

11. Convenio bilateral de cooperación En 1982, el Gobierno del Reino de Bé lgica, en respuesta a la solicitud de una Organización no gubernamental ecuatoriana, (Fundación C iencia), manifestó su interés de contri buir a la ejecución de un programa de intervención que buscara la eliminación de l boc io y cretinismo endémicos en el Ecuador. Este interés se basaba en las investigaciones y la información científica de grupos ecuatorianos de investigación (Varea, Fierro, Ramírez, Cruz, Paredes, Rivadeneira, Ochoa, etc. P• 21. En 1984, esta iniciativa privada se transformó en una negociación entre los Gobiernos del Ecuador y Bé lgica, y se suscribió un Convenio de Asistencia Técnica Bilateral para ej ecutar un proyecto que se denominó: "Lucha Operacional contra el bocio y cretinismo endémicos".

11.1 Objetivos El diseño original del Proyecto fue elaborado en 1983, sobre bases teóricas, por un grupo de técnicos ecuatorianos y fue posteriormente discutido y aceptado por una delegación belga. El ámbito de trabajo se limitó geográficamente a tres provincias de l callejón interandino: Cotopaxi, Tungurahua y Chimborazo. En la propuesta se establecieron como objetivos generales los siguientes: •

Erradicar e l bocio y el cretinismo endémicos

•

Detectar el hipotiroidismo congénito del recién nacido

•

Contribuir al diseño y aplicación de programas de educación nutricional

191

Los Caminos hacia la Erradicación de los Descírde11t!\ pur Deficiencia de fodo

11.2 Plan de acción Para lograr el cumplimiento de los objetivos propuestos, se diseñó, siguiendo las recomendaciones vigentes en ese momento, un plan de acción que incluía las siguientes activi dades: a.- Utilizar y revaluar los datos existentes para actualizar el diagnóstico de prevalencia de bocio en las provincias seleccionadas y estudiar también el cretinismo endémico.

b.- Garantizar el control de producción, comercialización y consumo de sal yodada. c.- Realizar profi laxis con aceite yodado en áreas seleccionadas

d.- Desarro llar una educación nutricional apropiada e la relación a bocio e.- Estudiar y establecer la prevalencia de hipotiroidismo congénito. f.- Aprovechar la transferencia tecnológica para el desarrollo de nuevas tecnologías en relación al bocio endémico.

g.- Analizar y estudiar los aspectos socio-económicos relacionados con el prob lema de DDY. Esta enumeración de actividades dio lugar a que se empezara la ejecución del proyecto estableciendo siete componentes, que pudieron programarse con mayor detalle y que fueron:

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D1'. lgnaóo Ra111ire=Aguirre

1.- Monitoreo de la sal yodada 2.- Diagnóstico epidemiológico 3.- Actividades de educación 4.- Aplicación de aceite yodado 5.- Estudio socio-económico 6.- Detección de hipotiroidismo neonatal 7.- Asistencia técnica El orden no estaba relacionado con la importancia asignada a cada componente. Lo que se consideraba más urgente era el diagnóstico epidemiológico, porque sus resultados deberían servir de base para las acciones posteriores.

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D1: Ignacio Ramíre= Aguirre

12. Legislación y profilaxis de los DDY en el Ecuador. El Programa Nacional de Control del Bocio Como se ha manifestado anteriormente, la corditlera de los Andes, por su conformación geológica, presenta características que definen extensas áreas deficientes en vari os elementos incluyendo el yodo, situac ión que se ha ido agravando por la deforestación, el lavado de los suelos, la glaciación, etc., que han alterado continuamente esta conformación geomórfica 13291. Sin embargo, los suelos más fértil es de los Andes se hallan en los va lles g laciares, densamente poblados. Por lo tanto, la mayoría de la población allí asentada no ti ene acceso a fuentes geo lógicas o naturales de yodo. Además, debido a condiciones socioeconómicas, estas comunidades, no consumen proteínas animales, principal fuente de este imprescindible metaloide para la fu nción ti roidea. Como se señaló anteriormente, estas situaciones humanas las estudió en 183 1, el químico francés J. B. BOUSSINGAULT 1252 1, quien visitó los Andes, de lo que sería el Ecuador, y en sus investigaciones señaló enfáticamente tres párrafos, que desde ese entonces hacen referencia a la carencia de yodo y sus consecuencias: "Uno experimenta un sentimiento de pena al ver casi por todo lado los hombres aquejados de una enfennedad repugnante, el bocio, una de cuyas consecuencias inmediatas es el cretinismo, representa el estado más deplorable que se puede observar en la especie humana".

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Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Dr:;ficiencia de Yodo

"Considero seguro que el bocio endémico desaparecería de las cordilleras, si las autoridades tomaran las medidas necesarias para que se establezca en cada cabecera de cantón, donde el bocio es endémico, un depósito de sal que contenga yodo, en el cual cada habitante pueda ir a comprar la sal necesaria para su consumo". Un tercer párrafo señala con vigor: "Cuando se considera realmente el número de bociosos y de cretinos que se observan solamente en la cordillera oriental, uno se sorprende de que el gobierno no haya dirigido desde hace tiempo, la atención de los estudiosos sobre el asunto de la endemicidad del bocio. En Nueva Granada, considerado el asunto desde el punto de vista político, es de la más alta importancia; pues el bocio no sólo desfigura al hombre, sino que ejerce sobre sus facultades mentales, los efectos más funestos". Desde el siglo pasado se admite que el bocio es un problema médico en los países de América del Sur y, por consiguiente, en el Ecuador. Pero sólo en los últimos cuarenta años se ha empezado a considerar la deficiencia de yodo como un problema de salud pública. Este retraso en el desarrollo de una intervención sólida se ha presentado a pesar de la aprobación, en 1973, de una disposición específica para yodizar la sal en 17 de 18 países de Centro y Sudamérica, incluido el Ecuador, en donde la deficiencia de yodo había sido reconocida como un problema de salud pública. En la citada reunión, de 1973, Scbaefer 13301, basado en los cuestionarios remitidos a los diversos Ministerios de Salud de la región, señaló ya los factores que condicionaron la demora en establecer los programas de profilaxis del bocio con la suplementación de yodo. Consideramos de interés transcribir textualmente estas 196

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D1: lg11ac:io Ramírez Aguirre

motivac iones porque son claros síntomas de lo que se ha dado en llamar, en nuestro medio, " Subdesarrollo Biológico'', 133 i . 332 1y que las resum ió as í: "La gente, en especial los políticos, no están conscientes de Ja severidad y magnitud del problema y sus efectos pe1judiciales sobre la salud, especialmente en las secuelas del cretinismo, sordomudez y otros defectos neurológicos graves. Ha existido fa lta de información a l público acerca de Ja gravedad del prob lema y Jo simple de su solución". "La población más seriamente afectada vive generalmente en áreas a isladas rurales en donde el nivel de desarroll o social y económico es muy baj o. Esto significa que el problema tiene poco impacto político, si es que tiene alguno". "El sistema tradicional de p roducc ión de sa l no es fác il de controlar y los gob iernos fallan en dar incenti vos al pequeño productor de sal". "La Com isión Nacional de Sal y los departamentos gubernamentales de salud fa llan en hacer cumplir la ley. Las excusas habituales son: falta de personal de salud pública para actividades de control, así como también "exceso de trabajo". La mayor paite del procedim iento de control no requiere de personal técnico mayom1ente entrenado en salud pública". " Hay falta de cooperación entre algunos miembros de la industria y los oficiales de salud púb lica o agencias gubernamentales encargadas de hacer cumplir la ley". "El precio de la sal yodada se ha aumentado aproximadamente en 40-60% en algunos países. Con el uso de plantas de enriquec im iento simplificadas, el costo extra por kilo de sal yodada ha sido y es aún infinitesimal" . 197

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdt.>11es por Deficiencia de fodo

''El gran número de plantas de producción de sa l dificulta el control". Este último punto no es, precisamente, el caso de Ecuador. Varios estudios han demostrado el impacto de la yodización de la sal sobre los índices de prevalencia del bocio, relacionado tanto en la frecuencia como en la severidad de la endemia. En el Ecuador, los primeros intentos por conseguir una ley que regule la adecuada yodizació:n de la sal de consumo humano partió de un grupo de investigadores, constituido jurídicamente con la denominación de TMSE (Investigaciones Médico Sociales del Ecuador) que más tarde se transformatía en Fundación Ciencia para Estudios del Hombre y la Naturaleza, quienes luego de realizar estudios epidemiológicos de prevalencia, bioquímicos, hormonales, etc. tuvieron los suficientes argumentos cientificos para que, en coordinación con el Ministerio de Salud Públi ca, gestionaran ante el Congreso Nacional en 1967, la elaboración y promulgación de la Ley Nº 075-CL. Como sucede con buena parte de la legislación, la antedicha ley quedó dictada y mal ejecutada, porque durante varios años se cometieron irregularidades en la producción de sal yodada, como se ha demostrado en varias publicaciones nacionales 13341. En noviembre de 1983, con oportunidad de la reunión internacional de expertos en bocio y cretini smo endémicos, realizada en Lima, se pudo confirmar cómo, a pesar de la obligatoriedad de la yodación de la sal, el bocio endémico en el Ecuador, no había mejorado, luego de 15 años de la promulgación de la Ley 13331. La Fundación Ciencia, entidad privada había venido trabajando en investigaciones sobre bocio endémico y preparó un proyecto en 1980, titulado "Lucha Operacional contra el Bocio Endémico'', 198

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D1: Jgnacio Romíre:: Aguirre

el mismo que fue acogido con beneplácito por las autoridades de salud y estructurado en forma definitiva con la colaboración del CONADE (Consejo Nacional de Desarro llo) y el Ministerio de Salud. El mencionado proyecto fue presentado por intem1edio de la Cancillería ecuatoriana al Reino de Bélgica, a fin de conseguir el ausp icio técnico y económico de la Agencia General para el Desarrollo de ese país europeo. Las gestiones de la mencionada Fundación, dieroD sus frutos con la aprobación, por parte del gobierno belga, del proyecto presentado. La Fundación Ciencia entregó todo el programa, con su auspicio y financiamiento, al Ministerio de Salud a fin de que sea el ejecutor oficial del proyecto. E l propósito del proyecto, fue cambiar el hábito del consumo de sal, en la población serrana, considerada en riesgo en 1984, mediante estrategias que se implementaron progresivamente, de acuerdo al nivel de riesgo de la comunidad y con la finalidad de disminuir el costo total del programa. A través del control de la producción y consumo de sal yodada, el 80% de la población de la Sierra, estaba protegida contra los desórdenes por deficiencia de yodo, a un costo menor a $ 0.01 U.S. por persona y por año. El riesgo de los DDY fue estimado a través de un indicador demográfico, dos encuestas de consumo de sal, y determinación de yodo en orina. Las actividades de prevenc10n incluyeron: mensajes radiales, educación sanitaria a escolares, técnicas de educación intensiva e intervención con aceite yodado. El costo del mercado social y la educación para la· salud, fue menor a$ 0.10 U.S . por persona y por año. La educación intensiva y la intervención con aceite yodado costaron$ 2.00 y 0.40 U.S. por persona respectivamente. 199

Los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

Debido a que, en Ecuador, el problema de DDY es heterogéneo y se distribuye fundamentalmente en el área rural margi nal; para aumentar la rentabilidad (dism inuir el costo total) y la eficacia del programa, se categorizó a la población en diferentes niveles de riesgo con el fin de implementar actividades específicas de control y medir su impacto. Ya que la sal yodada es de fácil acceso en cualquier lugar del país, las estrategias de control de Desórdenes por Deficiencia de Yodo (DDY) en Ecuador, están basadas en dos actividades principales: el control de la yodación de la sal, y la promoción del consumo de sal yodada, que están dirigidas hacia la población rural marginal que aún consume sal en grano no yodada. Las actividades se iniciaron con un Proyecto Piloto (1984-1987), que incluyó las tres provincias centrales del callejón interandino: Cotopaxi, Tungurahua y Chimborazo. Este proyecto se desarrolló a través del MSP en el marco del convenio bilateral con el Gobierno de Bélgica, con fondos de OPS y UNICEF, y estuvo a cargo de un reducido equipo a nivel nacional. La determinación de la prevalencia de bocio se hizo mediante: palpación de tiroides, concentración de yodo urinario en escolares y una encuesta de consumo de sal por muestreo. El propósito del proyecto fue detenninar estrategias para diagnóstico e intervención, rentables y eficaces, que optimicen el tiempo y el uso de recursos disponibles, y disminuyan el costo operacional del programa. E l proyecto se extendió entonces a N ivel Nacional (1 988-1 992), con la intervención de equipos provinciales que trabajaron bajo la supervisión y apoyo logístico de un equipo central.

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D1: Ignacio Romín!:: Aguirre

Se desanolló una metodología operacional basada en evaluación permanente, que probó ser eficiente, pues se logró mejorar la calidad de la sal yodada que se comercia liza en e l país y se había conseguido que su consumo aumente considerablemente entre las poblaciones campesinas que lo necesitan. Los costos operacionales se redujeron gracias al desarrollo de una metodología de diagnóstico rápido, que ha reemplazado paulatinamente a indicadores biológicos y bioquímicos, por indicadores indirectos con buen valor predictivo. Por otra parte, el diagnóstico rápido ha permitido establecer poblaciones con diferentes niveles de riesgo, y en consecuencia, la aplicación de diferentes estrategias de educación para conegi r la deficiencia. El manejo de tipo gerencial en constante evolución, la utilización de la informática y la adecuada motivación del personal involucrado, permitieron el desarrollo de una estructura bastante só lida durante el desarrollo del programa. La participación de la comun idad fue un elemento pos itivo adicional que contribuyó a los buenos resultados, lo mismo que la activa participación de la industria privada, encargada de la producción de sal yodada. Para 1992, el 90% de la sal producida y de expendio tenía niveles adecuados de yodo y solamente el 3.7% de la población rural consumía sal no yodada. La población libre de riesgo (yodurias > 1O mcg/dl) es del 80.8%, el resto tiene yodurias entre 5 y 1O mcg/dl. En 1994, la AGCD de Bélgica, la UNlCEF, la OPS y la OMS, publicaron el documento titulado "ECUADOR, Programa de Control de Desórdenes por Deficiencia de Yodo" el mismo que en sus "Conclusiones Generales'', dice textualmente:

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Los

Ca111i110~

hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

"Los objetivos que se plantearon al inicio del proyecto se han cumplido en forma satisfactoria casi en su totalidad. En términos generales se ha logrado que más del 90% de la sal yodada para consumo humano que se comercializa en el país, tenga un contenido de yodo adecuado; y por otra parte, se ha incrementado notablemente el consumo de sal yodada en los grupos de población que más la necesitan. Un porcentaje muy pequeño de la población todavía se encuentra en riesgo por continuar consumiendo sal sin yodo; las actividades de educación se han concentrado en este tipo de población, utilizando estrategias educativas orientadas a este grupo. Para el efecto, se han capacitado a los líderes naturales de esas comunidades, y se está utilizando perifoneo de mensajes educativos en las ferias de las localidades resistentes. Se está consolidando, igualmente, un sistema de vigi lancia epidemiológica, bajo la responsabilidad de los equipos provinciales para tener un control permanente de la evolución del consumo de sal y de la calidad de la sal yodada. Existen aún pequeños productores de sal que elaboran un producto nada satisfactorio".

l j

Se considera que "los elementos que han permitido el éxito del programa son varios" y que vale destacar los que, por parte de las organizaciones mencionadas, se consideran los más importantes. 1.- Se mantuvo la motivación del personal que participó en el

proyecto. El contacto entre el equipo central y los provinciales fue muy estrecho . 2.- El manejo informatizado del programa ha faci litado el procesamiento de la información y ha acelerado el análisis de la misma.

l 202

Dr. Jg11acio Ra111írez Aguirre

3.- La participación del personal belga (4 personas) fue beneficioso para ambas partes.

4.- El apoyo financiero ha pe1mitido obtener medios de movilización, equipos audiovisuales, sistemas de computación, red de telefax, etc. 5.- La participación comun itaria ha sido fundamental en la producción de mensajes radiales, utilizando su propio lenguaje y dentro de un contexto cultura l adecuado.

6.- La eficiencia de las actividades de educación se ha obtenido a bajo costo, sobre todo por haberse ubicado fundamenta lmente en poblaciones de alto riesgo. 7.- Ha contribuido al éxito del programa, el hecho de que desde la década pasada existía una producción suficiente de sal yodada, de aproximadamente 70.000 TM. por año. El programa de control de DDY se ha ocupado solamente de controlar la calidad de la yodación. 8.- Se considera que el haber ejecutado el programa con una "relativa verticalidad", y el trabajo a tiempo completo de todo el equipo, ha contribuido al éxito. En el mismo documento internacional, que tiene el aval de varias instituc iones (Ministerio de Salud, ICCIDD, ACDI, AGCD, O.M.S., Pro Salute, Novi Mundi y UNICEF), se indica que en la experiencia ecuatoriana y " según los últimos datos, el 90% de las sales producidas y de expend io tenía adecuados niveles de yodo. El consumo de sal no yodada en la población rural de la sierra, demuestra una disminución progresiva del 22%, en 1989, al 3.7% en 1992".

203

Los Ca111i11v.1· hacia la Erradicación ele los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

"Según la medición del yodo urinario, la población libre de riesgo aumentó de 45%. en 1989, a 80% en 1992. La mediana de yoduria se incrementó de 8.6 mcg/dl a 15 .6 mcg/dl. En 1992 no se encontró ninguna localidad con una mediana inferior a 5 mcg/dl, ni población que requiera aceite yodado". "El aumento del consumo de yodo y de la yoduria constatados, son suficientes para producir un impacto significativo en la disminución de los desórdenes por deficiencia de yodo". Así concluye el citado documento 13351. Los datos consignados en las referencias anteriores, a pesar de ser un valioso aporte al esfuerzo para reducir el riesgo y la incidencia de las alteraciones producidas por la deficiencia de yodo, parecen estar en contradicción con algunas observaciones realizadas por varios autores, en algunas localidades del país '218 '. De acuerdo a estos estudios realizados y algunos en ejecución, varias zonas de la sien-a ecuatoriana han presentado diversos grados de prevalencia de bocio; entre el 25 y hasta el 32% de la población general, así como también se ha demostrado un masivo consumo de sal no yodada. Estas consideraciones, que ponen en entredicho los hallazgos y resultados del proyecto belga-ecuatoriano deberán ser analizados con un enfoque integral; pues una de las conclusiones del proyecto de control del bocio, es la de definir como poblaciones de riesgo, únicamente por las condiciones y disponibilidades de sal yodada para el consumo, descartando otras variables que han sido definidas como indicadoras de la deficiencia, como ser la prevalencia de bocio en la población escolar y la detección temprana de hipotiroidismo congénito, entre otras. En una encuesta realizada el mes de marzo de 2011 en la población de Chalguayacu, provincia de Imbabura, por palpación en escolares y adultos se encontró: tiroides de grado entre lb a IID en el 35% de niños y en adultos (23 y 84 años) bocios de lb 204

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

a IV - MN en el 28% (Fig. 17). Además, se encontró una niña de 12 años, quién presentó las características propias del cretinismo neurológico: deficiencia mental, sordo-muda, espasticidad de miembros; desnutrición y condición desastrosa de su cavidad buca l, lo que revela la pobre condición higiénica en que viven los pobladores de esta comunidad. Si bien la encuesta no es conclusiva por el reducido número de personas estudiadas y no disponer de parámetros bioquímicos, en razón de que las autoridades responsables del MSP, indicaron que no contaban con las facilidades logísticas para el laboratorio, lo que revela un estancamiento peligroso del programa de control del bocio y cretinismo endémicos 1336 1.

Fig. 17. Habitantes de Chalguayacu , Ecuador, portadores de bocio. Niña de 12 aí'los con manifestaciones de cretinismo neurológico, sin bocio.

En un foro llevado a efecto el 24 de abri l de 201 2, organizado por la Academia Ecuatoriana de Medicina, el representante local del Consejo Internacional para el Control de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo (ICCCIDD), contando con la presencia del coordinador para América de dicho Consejo, se señaló que existían "algunas vicisitudes" que debilitan el programa de yodización de la sal en Ecuador; como ser las disposiciones oficiales 205

los Caminos hacia la Erradicación de los Desórdenes por Deficiencia de Yodo

que permiten el libre ingreso de sal para consumo humano desde países vecinos, sin control del nivel de yodo en esas sales y que son de menor precio que la sal ecuatoriana. En una encuesta llevada a cabo en los meses de Junio y Agosto del 2013, en 702 niños (6- 13 años) de las poblaciones de Puyo, Shell y Mera, pertenecientes a la provincia de Pastaza, se encontró que el 40.45% de niños presentaron bocio de grado variable, con presencia de nodulaciones en niños con bocio grado 111. Las determinaciones de TSH sérico, realizadas en 9 niños, reveló que en 2 de ellos los valores corresponden al hipotiroidismo (8.67 uUI/ml y 5.2 1 uUI/rnl, siendo el rango de 0.2-5 uUI/ml). En uno de los niños se encontró hierro sérico de 46.6 ug/dl (rango 59.0148.0 ug/dl). Se recolectaron muestras de orina casual para la cuantificación de yodo urinario en los laboratorios dependientes del Ministerio de Salud Pública (MSP). Los resultados del análisis de yodurías, de cincuenta y un muestras que entregamos en el laboratorio del MSP, al igual que la encuesta realizada en 1983, no fueron procesadas, ya que durante más de un año carecieron de reactivos (!). En una mujer adulta de la población de Borja, provincia de Napo, el TSH fue superior a 100 uUVml (0.27-5 .0 uUI/ml). También se constató que la población del Puyo consume sal en grano, una sal adecuadamente yodada y otras variedades con contenido insuficiente de yodo. En Shushufindi se encontró una niña hipotiroidea congénita. Los estudios realizados en Chalguayacu, el Puyo, Shell y Mera son hallazgos personales exclusivamente del autor de este libro. Debido a la limitación para examinar las poblaciones en forma más sistemática y de acuerdo a los requerimientos de la epidemiología y la estadística, los datos no son suficientes, tampoco concluyentes. 206

D1: Ignacio Ramírez Aguirre

Por otro lado, el cáncer de tiroides, en Quito, se ha incrementado significativamente. En todo caso, de acuerdo con estos datos se impone la necesidad de ejecutar urgentemente una encuesta nacional, pues la prevalencia de bocio de 2: 30% en niños de edad escolar significa trastorno grave por carencia de yodo (DDY). Las acciones en la lucha operacional contra los DDY están lejos de haberse terminado, y demanda de las autoridades y especialistas a estar atentos y vigilantes.

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13. ¿Del triunfo a la posibilidad de regresar al drama? Es motivo de orgullo, lo que había logrado el país hasta 1994, por esfuerzo de científicos nacionales e internacionales, autoridades de salud pública y las responsables de la industria de la sal, al haber cumplido Las metas intermedias en La yodación de la sal. Sin embargo, actualmente, hay grave riesgo de que no se cumplan apropiadamente los controles de yodación, que deberían ser permanentes, del más alto nivel y manejados por técnicos y expertos, igualmente, de alta fo rmación. Oj alá el dicho: " date a la fama y échate a la cama", por Ja inercia y la ignorancia, desdigan del reconoc imiento otorgado por la OMS-OPS. Transcr ibo textua lmente el documento de reconocim iento:

13.1 Reconocimiento al Ecuador por OPS/OMS Por la meta intermedia en la yodación de la sal En abril de 1994, durante la Reunión Regional para la yodac ión universal de la sal para eliminar los desórdenes por deficiencia de yodo en las Américas, el Dr. James P. Grant, D ir ector Ej ecutivo del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF)' 343 1, intervino con la siguiente exposición:

"Primero, Ecuador logró un consenso entre sus expertos acerca de la existencia y la importancia del problema de deficiencia de yodo. Los científicos del Ecuador, con el apoyo de prestigiosos científicos internacionales, pudieron basarse en los resultados de encuestas muy deta lladas e investigaciones prolijas . Ex isten ahora amplios datos provenientes de muchos países que con.firman lo que había descubierto el Ecuador: donde la ingesta de yodo es defi ciente, aunque sea levemente, ex isten importantes consecuencias y costos individuales y sociales. Este consenso se ha consolidado internacionalmente, gracias al trabajo del ICCIDD, OPS 209

Los Ca111i11 Js hacia la Erradicació11 de los Desórdenes por Deficiencia de foclo

y OMS y es aceptado en casi todos los países. En esta etapa, por lo tanto, debería ser posible acelerar los esfuerzos para controlar los DDY.

Segundo, en el Ecuador hubo un acuerdo acerca de la necesidad de una acción y el principal enfoque de los esfuerzos que se realizarían para DOY. Es un hecho científico incontrovertible que un niño necesita una pequeña cantidad de yodo para poder desarrollarse a plena capacidad Es igualmente indiscutible que los alimentos y el agua consumidos por grandes proporciones de la población en la mayoría de los países en desarrollo contienen muy poco yodo para poder proporcionar la cantidad requerida. Estos hechos científicos han sido evidentes por al menos 60 años, pero en Ja mayoría de los países, estos conocimientos todavía no se han concretado en acciones prácticas para mejorar las vidas de las personas. La ciencia nos indica lo que se puede hacer, no lo que se debe hacer. Los científicos son buenos para identificar opciones y posibilidades. La historia nos muestra que se logran avances sociales acelerados sólo cuando existe un amplio consenso sobre la mejor manera de solucionar un problema particular y cuando se impulsan fuerzas sociales para sustentar la solución seleccionada. Tal vez una de las razones por las cuales se ha demorado en atacar los problemas de deficiencia de yodo es que había demasiadas maneras diferentes de abordar el problema que se había identificado, no por la escasez de enfoques. Ecuador claramente ha podido identificar la mejor solución y ahora existe un amplio consenso global que la yodación de toda la sal consumida por personas o animales es el enfoque que se debe adoptar por todo lado. No existe ninguna otra intervención que tenga probabilidades de ser tan efectiva, de bajo costo y sustentable.

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Tercero, en el Ecuador se reconoció que acciones efectuadas por una variedad de socios diferentes eran necesarias. Aunque los problemas causados por la deficiencia de yodo - niños con retraso mental, altas tasas de nacidos muertos, gente desfigurada por los bocios, etc. - corresponden a las actividades del ministerio de Salud dentro de los gobiernos, la manera más efectiva de solucionar el problema, o sea la yodación de la sal, claramente reside fuera del control del sector de la salud o del gobierno mi smo. N ingún ministerio de Salud y muy pocos gobiernos realmente producen o distribuyen la sa l. Para tener éxito en la elim inación de DDY mediante la yodación universal de la sal hay que mediante la yodación universal de la sal hay que contar con la movi lización y el apoyo de muchos sectores gubernamentales, no solamente el ministerio de Salud y la industria de sal. De hecho, los verdaderos avances en la inmunización de la infancia se lograron en varios países - primero en Colombia en 1985 - c uando el sector de la salud se dio cuenta que solo no podía so lucionar el problema de enfermedades inmunoprevenibles y se pidió y promovió el apoyo de muchos otros sectores de la sociedad. Además, una acción intersectorial efecti va requiere el apoyo y el compromiso de los más altos niveles de gobierno, la oficina del Presidente y la entidad nacional de planificación. El Ecuador logró todo esto para su campaña de lucha contra la DDY. Cuarto, la movi lización del sector privado. Debemos aprender más acerca de cómo el Ecuador persuad ió a los fabricantes de sal que la yodación de la sal no iba en contra de sus propios intereses. ¿y, muy importante, se le proporcionó qué clase de asistencia al pequeño productor pa ra que pudiera yodar su sal? La yodación es un excelente ejemplo de cómo una buena cooperación entre el gobierno y el sector privado y productivo puede ll evar importantes beneficios sociales. Por sí sólo, el sector privado probablemente no yodaría la sal. La industria de sal, con 211

Lo~

Comi1101· hocio la F:rradicació11 de los Dcscí1dc11es por Deficiencia de fodo

justa razón, solicitará lineamientos detallados del gobierno sobre cómo y por qué se debe agregar yodo a la sal y normalmente la industria acogerá una ley que requiere a todos los productores de yodar su sal, para que ningún productor pueda aprovechar de la venta más barata de la sal no yodada. Los gobiernos deben encontrar maneras de ayudar a Ja industria a yodar su sal, bajando los impuestos gravados sobre la venta de la sal yodada, haciendo donaciones iniciales de yodato de potasio, exonerando la maquinaria requerida de los derechos aduaneros e importación, entre otros. La colaboración del sector privado y público para yodar la sal puede abrir el camino para una más ampl ia cooperación entre gobiernos y la comunidad comercial a favor del bienestar de los niños y el desarrollo humano en general.

Quinto, el Ecuador pudo estimular la demanda pública y lograr una aceptación pública de la sal yodada. ¿Exactamente cómo ocurrió? Creo que la experiencia mostrará que los programas de DDY tienen más probabilidad de tener éxito y segui r adelante cuando no se convence simplemente a la gente de comprar sal yodada, sino que se promueve entre la gente la idea de que la sal yodada es una solución para un importante problema que ellos mismos han detectado. Les exhorto a analizar la experiencia del Ecuador con respecto al uso de estrategias innovativas de comunicación que movilizan a la gente para que aborden sus propios problemas prioritarios. Sexto, en toda parte será crítico monitorear y mantener los esfuerzos para eliminar las DOY. Tenemos que estar conscientes que, a diferencia de la viruela, que se ha errad icado, los desórdenes por deficiencia de yodo regresarán a los países que dejan de controlar el problema, que se olvidan de vigilar la yodación, como ya ha sucedido en Guatemala y Colombia. Esta reunión debe mirar de cerca cómo el Ecuador se propone a monitorear su programa para asegurarse que toda la sal sigue con un adecuado contenido de 212

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yodo. ¿Cuá les serán los papeles y responsabilidades respectivas de la industria de sal y del gobierno al respecto? ¿Cómo el Ecuador está planificando asegurar que toda su población consuma una sal apropiadamente yodada durante la próxima década y después? El monitoreo y la vigilancia son absolutamente cruciales para un éxito sustentable. Sería trágico eliminar las DDY hoy solamente para que regresen como una plaga sobre las generaciones posteriores. Yo felicito la acción del Gobierno del Ecuador en invitar a un grupo independiente de consultores, incluyendo el ICCIDD, para revisar la evidencia de la forma adecuada para eliminar los DDY. Eso es un paso crítico, simi lar a lo que se realizó para PAI, que proporciona un buen ejemplo para otros países. Ahora permítanme mencionar algunas maneras en que organismos internacionales como UNICEF, OPS, CIDA, ICCIDD y los Kiwanis pueden brindar asistencia a los países para que puedan lograr la meta de eliminación de DDY mediante la yodación universal de la sal: 1.- En ocasiones, para algunos gobiernos (así como para algu-

nos individuos) es más fácil dejar de hacer las cosas que actuar. Para actuar, para lanzar iniciativas valientes siempre se necesita tomar riesgos políticos. Los gobiernos encontrarán que es más fáci l ejecutar acciones cuando pueden inspirarse en experiencias exitosas realizadas en otras partes. Acciones simultáneas para acordar problemas de gran envergadura en varios países diferentes pueden ayudar a crear una solidaridad global especial. 2.- Como hemos visto con la inmunización, la acción global ayuda a crear importantes economías de escala. UNICEF ya ha podido negociar una reducción importante en el precio del yodato de potasio - hasta US$20 por Kg que algunos productores de sal estaban pagando recientemente. (Vale 213

Los Caminos hacia la Erradicación de los desórdenes por deficiencia de

notar que un kilogramo de yodato de potasio es suficiente para yodar toda la sal consumida por l 0.000 personas por un año entero). UNICEF también trabaja con los fabricantes del equipo de mezcla de atomización que se requiere para yodar la sal en varios países diferentes. Con las mejoras en el diseño y el volumen de manufactura, el precio de una máquina básica se ha reducido en la mitad, de aproximadamente US$14.000 A US$7.000. 3.- Aunque se espera que los pequeños costos adicionales que requiere la sal yodada serán pagados por el consumidor - tal como es el caso actualmente en el Ecuador- se reconoce que algunos países necesitan recursos adicionales de arranque para establecer y universalizar la yodación de la sal.

Además de escuchar acerca de las experiencias particulares del Ecuador durante la presente reunión veremos los logros alcanzados por otros países de América Latina y el mundo. En el contexto de América Latina, debo mencionar que creo que la experiencia y Jos importantes logros recientes de Boli via se parecen mucho a los del Ecuador. Hace solamente unos 10 años, Bolivia tenía uno de los peores problemas de deficiencia de yodo en el mundo. Sesenta y cinco por ciento de los niños tenían bocio. Actualmente, menos de 5% de los niños escolares tienen bocio y otros indicadores de DDY sugieren que el problema pronto será eliminado por completo. El éxito del programa de Bolivia también depende mucho del uso de la sal yodada. Para 1992, la mayoría de la sal ya estaba yodada y actualmente se produce suficientes cantidades de sal yodada para satisfacer la demanda total. El logro de Bolivia es aún más asombroso, tomando en cuenta que Bolivia dispone de varios grandes depósitos de sal natural donde se puede fácilmente recoger y distribuir sal no yodada (sal en grano) con varios pequeños productores. Una alianza especialmente innova214

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tiva de productores de sal con el gobierno que proporciona crédito contribuyó mucho para lograr este éx ito. El Gobierno de Italia ha dado un apoyo sostenido e importante (aproximadamente US$4 millones) para este esfuerzo en el transcurso de diez años. Sus excelencias, colegas y amigos: así como este hemisferio pronto será declarado la prim era región en la tierra que está libre de poliomielitis, creo también que puede ser la primera región que logra la virtual yodación universal de la sal, mucho antes de concluir 1995, que es una meta de mediados de la década. Podrán América Latina y el Caribe juntarse a los Estados Unidos y Canadá (que ya han superado el problema) para que este hemisferio sea el primero en el mundo de virtualmente eliminar la peste de los desórdenes por deficiencia de yodo. ¿Será posible alcanzar esa meta antes del cronograma previsto, en un esfuerzo grandioso que inspirará al mundo?. Lo que harán aquí, lo que intentarán lograr aquí tendrá un enorme impacto sobre el g lobo entero. Las campañas de vacunación de Colombia, Brasil y otros países latinoamericanos en mediados de los ochenta inspiraron esfuerzos similares en varios países en todo e l mundo. Pero el exceso de satisfacción puede contaminar el progreso que ustedes han alcanzado; por ejemplo, Bangladesh y la India ahora tienen más altos nive les de inmunización que América Latina en su conjunto. Espero que cada uno de sus Jefes de Estado puedan reportar que han logrado las metas de mediados del decenio para niños, así como la errad icación de la polio y la yodación universal de la sal en este hemisferio. Eso significa, desde luego, que cada uno de nosotros presente aqu í debe doblar sus acciones sin precedentes para la infancia.

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Al alcanzar esta meta, los cocientes de inteligencia y la productividad de sus poblaciones aumentarán y el desarrollo humano global se incrementará mucho en la víspera del siglo XXI y el tercer milenio". Hasta aguí el mensaje del Dr. Grant. No es admisible que nuestro país que logró controlar la deficiencia nutricional de yodo, nuevamente en el año 2019 se halle en riesgo de que sus poblaciones vuelvan a padecer del estigma de seres subhumanos. Es urgente que en el Ecuador se reconsideren las políticas de control de la yodización de la sal. Los datos de los últimos estudios, que si bien no son completos desde un punto de vista metodológico, sin embargo revelan que al momento a pesar de la suposición que el problema de la deficiencia de yodo es historia pasada, debe mirarse la experiencia de otros países, inclusive del primer mundo, como EE. UU. , Australia 136º·361• 3731, Inglaterra, Nueva Zelandia, que testifican una disminución de la ingesta de yodo a pesar de haber sido considerados suficientemente yodados y haber erradicado la deficiencia de yodo en el pasado. La autocomplacencia 13621 ha sido considerada como el gran enemigo en la batalla contra la deficiencia nutricional del yodo, y creo que Ecuador se halla en esta trampa. Es dudoso que en el país la deficiencia de yodo fué, algún momento, realmente erradicada; al parecer el incremento de consumo de yodo a través de la sal yodada, simplemente permitió erradicar los bocios grandes-visibles y el cretinismo. Pero al parecer se trata de un problema muy complejo, que apenas alcanzamos a divisar la cúspide del iceberg, la deficiencia de yodo aún permanece al nivel de insuficiencia subóptima. Los estudios recientes revelan que ciertos grupos pueden presentar problemas subyacentes, que no obedecen a que la deficiencia ha resurgido con el drama de épocas anteriores.

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Sin embargo, no hay suficiente información de si el nivel de deficiencia yódica tiene un impacto negativo en el niño durante el desarrollo intrauterino. Esta información es fundamental dentro de la salud pública para erradicar la deficiencia de yodo en el país. 216

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Estos datos proveerán de mayor información respecto del riesgo de la deficiencia de yodo en subgrupos, vulnerables, como ser los niños cuyos cerebros se hallan en desarrollo. La información dietética a la mujer embarazada, mujeres que están planificando embarazarse, debe ser incluida la necesidad de sup lemento de yodo, de modo que el riesgo por su deficiencia se mrn1m1ce. Se necesitan estudios para establecer si la suplementación de yodo en ecuatorianas embarazadas (o incl uso escolares) es beneficiosa en obtener logros cognositivos y que estamos llegando, de esa manera, al fin en el cami no hacia la erradicación de los desórdenes por deficiencia de yodo (DDY). Según Stambury 13721 "la deficiencia de yodo casi ha sido eliminada pero no totalmente. Esta permanece como una amenaza y como una serpiente que está siempre lista a elevarse y atacar cuando falle la vigila11cia o la atención gubernamental o la rutina de las fábricas de sal o la distribución. Siempre se necesitará estar alerta de la amenaza de la deficiencia de yodo y la necesidad de controlar su existencia". La deficiencia de yodo no es el único vector, los DDY son consecuencias similares a la pobreza, el crimen y el hambre, que pueden ser controlados mas no erradicados.

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Sección 11 .

Ultrasonografía de la tiroides

249

Dt: Roberto 1\!/011ca\'o

15. Ultrasonografía de la tiroides Autor Dr. Roberto Moncayo C. Doctor en Medicina-Universidad Central del Ecuador Especialista en Ecosonografia Pontificia Universidad Católica Del Ecuador Maestría en Ultrasonido Diagnóstico-Universidad UMA Mexico

Coautor Dr. Santiago García-Herreros D. Doctor en Medicina-Pontificia Universidad Católica Magister en Salud Pública con mención en Gerencia Hospitalaria Pontifica Universidad Catól ica del Ecuador Maestría en Ultrasonido Diagnóstico-Universidad Mezo Americana Mexico

251

D1: Roberto Moncayo

15.1 Introducción Actualmente el ultrasonido es considerado como el patrón de oro en la evaluación de la glándula tiroides. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Consejo Internacional para el Control de los Desórdenes de la Deficiencia de Yodo (ICCIDD) consideran al ultrasonido como uno de los mejores métodos para la evaluación del volumen tiroideo y la detección de nódulos sólidos o quistes en el interior del parénquima. El estudio por ultrasonido de la tiroides apolia importante información respecto a sus dimensiones, volumen, irrigación, patología nodular benigna y maligna, procesos inflamatorios glandu lares. Todo esto muchas veces es complementado con Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF) bajo guia ecográfica, que constituye un método de excelente rendimiento (sensibilidad cercana al 90%) y de bajo costo, que permite, en un importante porcentaje de los casos, el diagnóstico definitivo en la patología nodular.

15.2 Anatomía y caracterología de la imagen ultrasonográfica La tiroides es un órgano superficial bi lobular y con un segmento de tejido parenquimatoso pretraqueal entre los dos lóbulos (Istmo), creando la forma de una " U". Se ubica en la parte anterior del cuello (compartimiento infrahioideo), entre el nivel de la quinta vértebra cervical y Ja primera vértebra torácica, en un espacio limitado por varios músculos, la tráquea, el esófago, las arterias carótidas y las venas yugulares. E l esófago y e l nervio laríngeo recurrente a menudo se pueden ver ubicados por debajo de la tiroides; el primero casi siempre en el lado izquierdo, y el último en el surco traqueoesofágico. 253

Ultrasonograjia de la tiroides

Las venas yugulares muestran una asimetría significativa en aproximadamente dos tercios de la población, siendo la vena yugular derecha generalmente más grande.

Istmo

Tlfoldes Lóbulo Izq.

Músculo

platlsma

Yugular d~echa

Yugular izquierda

eco

CCI

Vena wbclavla derecha

Músculo largo

del cuello

,.._

----

- ~-

---

.......... .....

---Vista extendida de la parte anterior del cuello, donde se identifican las diversas estructuras anatómicas

(A llan, Baxter, & Weston, 2014)

El tamaño y la forma de la tiroides es variable. A menudo es más delgada y más elongada en sujetos delgados. El cálculo del volu254

D1: Roberto Moncayo

rnen de la tiroides por ultrasonido se realiza con la multiplicación de la medida de los 3 ejes de cada lóbulo y del istmo, luego se multiplica por la constante matemática 0.479,(Cassio S. & Guido C., 2009). Por ende, el cálculo del volumen total de la glándula será el resultado de la sumatoria de cada lóbulo y del istmo. Istmo

255

Ultrasonogrofia de la liroides

El volumen glandular normal en personas eutiroideas, saludables es aproximadamente: -- -

1 '. ,

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•

1.. 1•

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---

Diámetro longitudinal de e/lóbulo

18-20

40. 48

48-58

Diámetro transversal

15-18

13-16

15-18

Diámetro antero posterior

8-9

12 -15

13-15

14-18

4-6

< 12 mi

< 15 mi

Istmo Volumen total de 0.4-0.8 mi 0.5-1.7 mi la glándula (Rumack, Wilson, & Charboneau, 2006)

El parénquima tiroideo es de apariencia homogénea, uniforme, con arquitectura fina interna, que permite la detección de nódulos quísticos, só lidos: hipo - hiper o isoecogénicos, mixtos, heterogéneos y además macro y microcalcificaciones, estas últimas en equipos de alta resolución.

256

D1: Roh<!l'to

,\1011cc~1 ·o

Nódulo isoecogénico

Nódulo hiperecogénico

Nódulo hipoecogénico

Nódulo heterogéneo con microcalcificaciones.

Nódulo con macrocalcificación que produce sombra acústica

Nódulo Mixto

ódulo anecoico que produce refuerzo posterior

Nódulo Espiculado con microcalci ficaciones

257

Ulrrasonograjia de la Tiroides

15.3 Elementos clínicos que orienten a la naturaleza de la lesión • Ed3d menor a 20 o m3)'0r 11 60 a1'os

• Sexo masculino

• llistoria familiar de nódulo 1iroidco benigno o bocio

• Crcc imicnlo rápido

• 1li storia fomilhr de tiroidi1is de Hashimoto o cnferme<b.d

• Disfogi:1o disfonia. • llis1oria de rodiación ex1cma durante 1a infancia o

tiroidea nutoinnunc

• Si01omns de hi;>o o hipertiroidismo • Do lor o hipcrstnsibilidad nsociado con el nódulo

• Nódulo suave, liso y móvil. • Bocio mullinodul::u sin un nódulo dominante

adolc:sc<m::ia.

• Presencia de linfadcno¡xuía ccr'\•ical. • l listoria prc\•ia de c;incer dc tiroides

Nódulos tiroideos firmes. duros irregulares y fijos l lisloria fo miliar de neoplasia cndócrina múltiple, poliposis colbmca familiar. enímncdad de Couwdcn. sindromc de Gardncr o dalos clínicos que orienten a estas patologfas.

(Sociedad Mc>.icana de Nutrición y Endocrinología)

El reto desde el punto de vista clínico es diferenciar los nódulos malignos de los benignos, que son los más numerosos y, por tanto, determinar quiénes son los pacientes en los cuales está indicada la cirugía, previo estudio citológico mediante PAAF ecodirigida.

15.4 Características ultrasonográficas de los nódulos malignos Los nódulos malignos son, en su mayoría, sólidos, hipoecogénicos y mal delimitados. Pueden presentarse como formaciones sólido-quísticas de predominio sólido. Si además presentan halo perínodular grueso y mal delimitado, microcalcificaciones y discreta sombra acústica posterior, alcanzan un valor predictivo positivo del 70%. (Arancibia, Niedmann, & Ortega, 2002). La combinación de estas características tiene alta concordancia con neoplasia maligna, sin embargo, cada criterio por separado no la tiene, y no puede utilizarse individualmente para predecir o descartar neoplasia maligna

258

D1: Roberto Al oncay o

15.4.1 Vascularidad La técnica Doppler-color ha s ido utilizada en la evaluación de los nódulos tiroideos con la finalidad de obtener signos que sugieran riesgo de malignidad. Siendo la clasificación de Lagalla Ja más conocida en relación a los nódulos tiroideos: Tipo Tipo Tipo Tipo

1: Ausencia de vascu]arización 2: Presencia de vasc ularización perinodular. 3: Presencia de vascularización peri e intranodular. 4: Hipervascularización difusa del parénqu ima.

Desafortunadamente, la clas ificación adoptada por Lagalla no es capaz de contemplar satisfactoriamente todos los tipos de vascularización nodular actualmente vistos.Un estudio más reciente en el Hospita l de Clínicas de la facultad de Medic ina de la Uni versidad de Sao Paul parece ser más específica (Cassio S. & Guido

C., 2009): Patrón Patrón Patrón Patrón Patrón

I : Ausencia de vascularizac ión. II: Apenas vascularización periférica. TII: Vascularización periféri ca mayor o igual a Ja central. IV: Vascularización central mayor que la periférica. V: Vascularización central apenas evidente o caótica.

259

Ulrrasonogrq/ia de la tiroides

Patrรณn V

ยก

260

D1: Roberto 1Ho11cayo

De acuerdo a esta clasificación, los autores encontraron que el patrón 1, 11 y TTI está presente con mayor frecuencia en nódulos benignos y el patrón IV y V en nódulos malignos.

15.4.2 Contornos irregulares Norma lmente, los nódulos benignos tienen bordes c laramente definidos del resto del parénquima tiroideo o bien presentan un delgado halo hipoecoico circundante. Cuando los márgenes del nódulo se observan in-egulares, ma l definidos ornicro lobulados, es potencialmente un predictor más útil de nódulos malignos. Existe una razón de posibilidades (OR) de 17 para su ma lignidad. (Kessler, y otros, 2005).

Nód ulo oblicuo, hipervascularizado, d e bordes mal definidos, sin cápsula evidente.

Dos nódulos sólidos, de bordes mal definidos, vertica lizados, el de menor tamaño con microca lc ificaciones.

261

Ultrasonografia de la tiroides

15.4.3 Microcalcificaciones Se aprecian como imágenes hiperecoicas menores a 2 mm que no proyectan sombra acústica posterior. Se observan en el 29 al 50% de las lesiones malignas; el OR es de 4.97. Una limitación de esta imagen es que en ocasiones es indistinguible de aquellas ocasionadas por condensaciones coloides.(Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología).

Nódulo sólido, de bordes irregulares, que deforma la cápsula anterior, con microcalcificaciones.

Nódulo sólido, hipoecoico, con microcalcificaciones y bordes no bien definidos, vertical izado.

262

D1: Roberto Moncayo

15.4.4 Hipoecogenicidad Los nódulos sólidos son descritos, en comparación con el tejido tiroideo circundante, en isoecogénicos, hi perecogénicos e hipoecogénicos. El cáncer tiroideo se observa como lesión hipoecogénica en 62 a 87% de casos.(Kessler, y otros, 2005) (Solbiati, Vo lterrani, Rizzatto, Bazzochi, Buscilacci, & Candiani , 1985).

Nódulo sólido, hipoecoico, ligeramente verticalizado, de bordes d ifusos.

Nódulo sólido, hipoecoico, con microcalcificaciones, de bordes mal definidos.

263

t..:!1rt1.1011ografia de la tiroides

15.4.5 Contenido Los nódu los malignos son más frecuentemente sólidos, m ientras que aquellos predominantemente quísticos (más del 50%), que producen refuerzo posterior del eco, tienen un menor riesgo de malignidad que llega a ser tan bajo como 1 % en los puramente quísticos.

Nódulo sólido, heterogéneo, con escasas áreas líquidas (flechas), con bordes irregulares y microcalcificaciones.

Nódulo mixto, con áreas sólidas isoecogénicas y áreas líquidas aneco.icas y refuerzo posteri or.

264

D1: Roherto

,\fo11c<~1·0

15.4.6 Halo periférico El significado del hal o hipoecogénico a lrededor del nódulo, puede representar: vasos sanguíneos, cápsula fibrosa, compresión o edema de l parénquima tiroideo adyacente y está presente cerca del 60 al 80% de nódulos benignos y 15% de nódulos cancerosos. El halo periférico de los nódulos benignos es fino , regular y completo y e l halo hipoecogénico de los tumores malignos es generalmente irregular, grueso e incompl eto.

Nódul o con halo hipoecoico periférico grueso e incompleto, con una macrocalcificación en su interior.

Nódulos sin halo periférico, con microcalcificaciones, heterogéneos, sospechosos de neo .

265

U/1raso11ografia de la liroides

15.4.7 Altura versus amplitud Los nódulos malignos no respetan planos anatómicos y tienden a crecer verticalmente en relación al plano cutáneo, mientras que los nódulos benignos permanecen dentro de los planos del tejido normal y genera lmente presentan orientación horizontal paralelo a la pie l.

Nódulo sólido, verticalizado, de bordes irregulares y microcalcificaciones.

Corte transversal de la tiroides, con nódulo heterogéneo, vert icalizado, hipoecogénico, con microcalcificaciones.

266

D1: Roberto

\,foncc~ro

15.4.8 Elastografía La elastografía es una técnica que evalúa las propiedades elásticas de los tejidos mediante el ultrasonido, para medir parámetros relacionados con la elasticidad tisular, que luego son utilizados para caracterizar las diferentes enfennedades y dureza de los nódulos. Este método utilizado por e l ultrasonido convenciona l pe1111ite reflejar en tiempo real, la organi zac ión estructural de los tejidos, comparando macroscópicamente, la dureza de las lesiones con respecto al parénquima normal circundante.(Kura, y otros, 2014). La elastografía se basa en la hipótes is que los tejidos blandos se deforman más que los rígidos y que estas diferencias pueden ser cuantificadas y diferenciadas mediante imágenes, con va loración de diferentes colores preestablecidos, en relación a la mayor o menor elasticidad o dureza de Los mismos. Existen varios tipos de sonoelastografía bien diferenciadas, siendo las más uti li zadas, la sem icuantitativa (strain elastography) y la cuantitativa (shear-wave elastography). La elastosonografía semicuantitativa (strain) adquiere primero la imagen ecográfica de la anatomía ti sular de la región anatóm ica o nódulo en estudio, antes de la deformac ión o compresión. Posteriormente se apl ica una pequeña presión con e l transductor o mediante una func ión fisiológica (respiración) o latido (pu lsati lidad) de vasos sanguíneos adyascentes corno la cartótida, y se obtiene una segunda imagen de dicha area en estudio (poscompresión o deformación), la misma que se refleja con un mapa de colores preestablecido y nos pennite hacer el ánalis is de la elasticidad o dureza de dicha región o nódulo.

267

U/trasonografía de la tiroides

Ilustración que muestra la compresión elastográfica de un tej ido que presenta dos nódulos de diferente elasticidad, antes (izq.) y después (der.) de la compresión externa. El nódulo derecho se comprime mucho más que el nódulo izquierdo (que es más duro). De esta manera su coeficiente de elasticidad es mayor(Kura, y otros, 20 14)

Elastografía (strain) semicuantitativa donde se observa a la izquierda un nódulo sólido hipoecogénico y en la derecha el registro elastográfico del nódulo en color azul, que corresponde a mayor dureza en relación a los tejidos normales circundantes, que se relaciona son sopecha de malignidad.

Al realizar una valoración semicuantitativa del nódulo en relación al tej ido sano adyacente se comprueba que el nódulo es 4.5 veces más duro, lo cual se relaciona con alta probabilidad de neo plasia malig na.

268

D1: Roberto Moncavo

Clasificación de Tsukuba 1

La lesión tiene la misma compresibilidad que e l tejido circundante, toda verde la lesión.

Benigno

En nódulos quísti cos se forma como artefacto los 3 colores en la misma lesión.

Elasticidad en la mayor parte de la lesión, con algunas áreas duras en mosaico verde y azul.

Elastic idad solo en la periferia de la lesión, centro endurecido. Perife ria verde y centro azul, deben ser exami nados histológicamente.

No hay elasticidad en la lesión, es uniforme azul.

No hay elasticidad en la lesión o en el tejido circundante. Ambos son azules.

Mali gno

269

Ultrasonogra.fia de la tiroides

Correlación colorimétrica y valoracón en KHopascales (kPa) y riesgo de malignidad del nódulo en estudio COLOR

kPa Rojo

>0-36

Anara~ado

Verde Celeste

>36- 72 >72 -108 >108-144

Azul oscuro

>144 - 180

____,

Benigno

==1

- -j -1 ::--1 Maligno

La elastosonografia cuantitativa mide el desplazamiento del tejido independientemente de la presión aplicada, al enviar microimpulsos acústicos con niveles mínimos de energía hacia los diferentes tejidos. De esta manera, se crea un mapa tisular propio de la región en estudio, que puede ser analizado comparativamente en relación al desplazamiento de las estructuras adyacentes. La ventaja de ésta con respecto a la anterior es que al no necesitar la compresión externa, no es operador dependiente y por ende ex iste menos variabilidad intra e interobservador, es decir, mayor reproducibilidad.

Dentro de la elastosonografia cuantitativa podemos distinguir 3 subgrupos de imágenes: la «cualitativa», que nos ofrece un mapa de colores de la lesión con respecto al tejido adyacente, la «cuantitativa», que nos da un valor en kiloPascales (kPa) o metros/segundo (rn!s) que nos proporciona valores numéricos acerca de la mayor o menor defonnidad o dureza en una región de interés o nódulo en estudio, y un último subgrupo que combina en una 270

D1: Roberto Moncayo

misma imagen las 2 anteriores, es decir, sobre un mapa cualitativo de colores podemos medir el va lor de dureza del tej ido o nodulación anal izada. (Guzmán Aroca, Abellán Rivera, & Reus Pintado, 2014).

La elastografía cuantitati va (shear-wave e lastography) utiliza energía acústica para "comprimir" el tejido como s i fuera un " golpe electrónico".

A la izquierda se observa un nódulo sóhipoecogénico, con cápsula gruesa, sospechoso de neo.

La velocidad de la onda es medida transversalmente en relación a la perpendicularidad de la onda Sonora emitida por el transductor.

A la derecha luego de realizar la medición clastografica {shear-wave) cuantitativa de l nódulo, se obtiene un repo11e de 195 kPa, q ue se relaciona con un nódulo duro, prácticamente no deformable, en re lación con probab le neopl asia maligna.

1ido,

Al medir la velocidad de propagación se puede medir y cuantificar la elasticidad o dureza de un tejido o nódulo.

271

Ultroso11ografía de la liroide:,

15.5 Características ultrasonográficas asociadas a malignidad en un nódulo tiroideo. Sensibilidad

Especificidad

(%)

70 - 80

82-86

Cortocircuitos arteria-venosos

100

Índice de Resistencia aumentado

Borde irregular o microlobulado

Localización subcapsular

Microcalcificaciones

Ausencia o halo irregular

Hipoecogenicidad

Flujo sanguíneo Aumento de la velocidad

(Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología)

15.6 Clasificación de los nódulos tiroideos •

•

272

Ca papilar: representa el 90% de todos los cánceres tiroideos; la mayoría tiene apariencia sólida y son hipoecoicos; predominantemente sólidos con componente coloide; con i1Tegularidad de sus bordes; presentan calcificaciones puntiformes (psamomas); 10 a 20% son multicéntricos; tienen en su interior señal vascular tipo IV o Tipo Y. Ca folicular : nódulo sólido, híperecogénico o isoecogénico; algunos tienen componente quístico; aproximadamente el 80% presenta el signo del halo completo; tienen en su interior señal vascu lar

D1: Roberlo Moncc~l'O

Doppler Tipo IV o V.

•

Ca anaplásico: representa entre el 1 - 5% , extremada mente agresivo. Nódulo sólido, heterogéneo, hipoecoico y difuso con márgenes mal definidos, de rápido crecimiento con efectos de infi ltración e invasión de estructuras locales. Linfoma tiroideo: El 95% tiene antecedente de Hashimoto; es más común en el Linfoma no Hodgkin; es de apariencia sólida e hipoecoica; con irregularidad de los bordes; uni o multinodular. Metástasis tiroideas: son de apariencia sólida, hipoecoica y heterogénea; uni o multinodular. Las más comunes son por Ca de co lon, melanoma, mama y pulmón.

15. 7 Clasificación TIRADS De acuerdo a las características ultrasonográficas asociadas a malignidad en un nódulo tiroideo, se cataloga el nódulo en la clasificación TIRADS (Tyroid Imaging Report And Data Sistem) utilizada por el American Col lege of Radiology (ACR) para identificar los nódu los que deben ser evaluados por PAAF y establecer la probabilidad de malignidad. El patrón ecográfico que define riesgos de malignidad según la clas ificación TIRADS se especifica a continuación:(Zerpa, Vergel, Azkoul, & G il, 2013).

273

Ultrasonogrl!fia de la tiroides

CLASIFICACIÓN Tl-RADS HA LLAZGOS ECOGRÁFICOS

S IGN I FICADO

Glándula tiroidea normal

G RADO

RIESGO DE

T I RAOS

\IALIGNIDAD

T IRAOS 1

TIRADS2

O'! .

TIRA.DS3

< 5o/e

TIRADS 4

5-80%

TIRADS4A

5- 10"! .

TIRADS 413

10-sw.

1.Quistc sin'!>lc coloide I•

2.Nódulo hipcrcco¡¡éncio 3.Patrón mo·cado Lesión benigna 4 .Nódulo cspongiformc

S. Múltiple s nódulos hiperpló!<IÍCOS

sólido,, isoecogénicos

conftucnles "Ninguno de los 5 signos

SIGNOS ALTAM ENTE SOSPECHO OS

altamente

sospechosos

(patrón inde<erminado)"

Nódulo

probable-

mente benigno

DE MALI GNIDAD Nódulo sospechoso de malignidad " I de los S signos alta! .Nódulo sll1do o muto

Baja sospcc"3 ck

menle sospechosos

malign idad

Sin adenopatía,.. "2 de los 5 signos alta2 .M:ls alto que ancho

mente sospechosos Sin adencpalfa.... ..3 de los 5 sígnos alta-

Moderada sospc·

cha de malignicbd Altn sospecha de

mente sospechosos.

3.Contomo; irregulares

malignidad

TI RAOS 4C

Sin adenopoúas"

4.Microcalc1ficnciones S.Hipoccot'énico

a S signos ecognificos de sospecha y adenopatías

>80 o/o Nó<lu lo probablemente mn!igno

TIRAOS S

Índice de rigide7 01ltcrado Carcinoma uroidco comprobado histológicamenlt::

TIRADS6

100 %

(lópcz-Vidaur, Can<fO Álrn'O. Rozas Gómcz, Annendáriz Blanco, & Garcia Hemando. 2018)

15.8 Incidencia y morbilidad En el Ecuador no existe una estadística nacional de tumores de Ja glándula tiroides, lo que existe es un registro aislado en algunas ciudades, en Quito la tasa de incidencia estandarizada por cada por cada 100.000 habitantes es de 2,3 y 11,4, en Guayaquil es de 274

D1: Roberto Moncayo

0,4 y 2,2, en Cuenca es de 1,4 y 8,4, en Loja es de 3,6 y 7,8, en Manabí es de 0,6 y 1,0 y en Macha la es de 2, 1 y 6,0 para hombres y mujeres respectivamente.(Tumores, R.N ., 2004). A diferencia en Estados Unidos se espera para este año (2014) una incidencia de 62.980 casos (3 de 4 casos serán mujeres) y se proyectan 1890 defunciones (0.5 por 100.000 habitantes), (American Cáncer Society).

15.9 Factores de riesgo Los factores de riesgo para el cáncer de tiroides son: sexo femenino, tener antecedentes de bocio (agrandamiento del volumen de la glándula tiroides) o nódulos tiroideos, historia fa miliar de cáncer de tiroides y exposición a la radiación en la infancia. Ciertos síndromes genéticos raros también aumentan el riesgo. A diferencia de la mayoría de los cánceres de los adultos, para los que se incrementa el riesgo a mayor edad, el 80% de los cánceres de tiroides son diagnosticados en pacientes menores de 65 años. (American Cancer Society).

275

D1: Roberto Moncayo

15.10 Bibliografía Consultada. J.

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277

U/traso11ografia de la tiroides

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278

Sección 111 Citología de lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

279

Dt: G11il/er1110 l ópez

16. Citología de lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides Autor Doctor Guillermo López A. Doctor en Medicina-Universidad Central del Ecuador Máster en Anatomía Patológica-Universidad Federal de Rio de Janeiro Brasil. Profesor del Postgrado en Patología-Universidad Centra l del Ecuador. Profesor Pontificia Universidad Católica del Ecuador y Universidad Nacional de Chimborazo. Ex Jefe de Servicio-Citopatología de SOLCA-Quito.

Coautores Licenciada Ernma Vásconez P. Licenciada en Histocitologia-Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Profesora Escuela de Tecnología Médica de la Un iversidad Central. Licenciado Galo Benavides O. Licenciado en Histología-Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Profesor de la Cátedra de Hi stología de la Facultad de C iencias Médicas-Universidad Centra l.

281

D1: Guillermo López

16.1 Resumen La apariencia clínica de pacientes con nódulo tiroideo no muestra datos definitivos que permitan diferenciar entre benignidad y malignidad. A los datos clásicos de historia clínica, palpación, Gammagrafia y Ecografía, se ha sumado la citología por punción aspirativa de aguja fina (PAAF) como una clave para la investigación de lesiones tiroideas. A pesar de las discrepancias con la histopatología al momento de la correlación diagnóstica, la PAAF es requerida para diagnóstico de lesiones incipientes en procura de la más apropiada vía para el tratamiento de lesiones nodulares de la g lándula tiroidea. Este trabajo es una recopilación bibliográfica de lesiones presentes en la glándula, así como el producto de una amplia experiencia en el campo de la PAAF tiroidea, para que esté al alcance de estudiantes o profesionales con interés en este tema. Palabras claves: Citología tiroidea, nódulo, lesión, punción con aguja fina.

Summary The clinical appearance of patients with thyroid nodules does not definite data which might pe1mits differentiate between benign and malignant lesions. Considering information taken from the clinical files, which includes palpation, Gammagraphy and Ecography, besides cytological needle aspiration done with thin needle as a clue during the previous pre-operative diagnostic of thyroid lesions.

283

CitologĂa de las lesiones benignas y malignos de la glĂĄ11d11lo tiroides

Despite of discrepancies with histopathological studies is recommendable to use a confirmation of these types of studies mentioned above fo r early detection of premalignant thyroid lesions.

284

D1: Guillermo López

16.2 Introducción El diagnóstico de nódulos tiroideos usando la aspiración con aguja fina fue reportado inicialmente por Martín y Ellis en 1930 1 • Posteriormente, la experiencia europea demostró que la aspiración es una herramienta útil en el diagnóstico diferencial entre benignidad y malignidad tiroidea. La PAAF como método de estudio fue desarrollada en Suecia en 195 0, como protocolo en pacientes con patología tiroidea; varias décadas de experienc ia ganaron la aceptación del método en Norte América2; actualmente las aplicaciones de esta técnica incluyen: Diagnóstico de neoplasias malignas, valoración del bocio nodular, seguimiento de pacientes expuestos a radiaciones en el cuello, y vaciamiento terapéutico de lesiones quísticas3 . Punción aspirativa por aguja fina (PAAF) es un procedimiento diagnóstico plenamente estableci do en el tam izaj e de nódulos ti roideos y proporciona un excelente valor predictivo positi vo cuando comparado con otros métodos. El impacto de esta técnica ha resultado en la di sminución de innecesarias intervenciones en " nódulos fríos" gammagráficos y también en el incremento de hallazgos malignos en glándulas tiroides resecadas quirúrgicamente con PAAF previa4•5•6 . El porcentaje de tiroidectomía ha bajado en un 25%, mientras que el cáncer en especímenes quirúrgicos tiroideos se ha incrementado del 15% al 30% 7 • Cuando en la literatura se comparan la PAAF con el examen transoperatorio de tiroides, la sensibilidad de la citología es superior en relación con la congelación; en cambio, la especific idad de la PAAF es de 82%, siendo de cerca del 100% la del estudio trans operatorio8 . La relativamente baja sensibilidad de la congelación, sin PAAF previa, expone a los pacientes al riesgo de una reintervención quirúrgica, que debe ser evitada al máximo, por su costo y morbi lidad .

285

Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

La PAAF usada como método de tamizaje tiene particular atención en evitar los falsos negativos, aún a expensas de aceptar ocasionales falsos positivos. La técnica de PAAF de tiroides como ninguna otra en el campo de las imágenes citológicas, está llena de variables que influyen en la correcta interpretación de los hallazgos. Las experiencias en diferentes hospitales varían en extremos que van desde bajas tasas diagnósticas del 20% hasta otras de más del 90%9 . Sin embargo el factor principal esta en la experiencia del operador en abordar con aguja fina el (los) nódulos tiroideos que el ecografista considere pertinentes. El abordaje del órgano es simple cuando los nódulos son palpables, de todas maneras el apoyo con sistema de imagen ultrasonográfica es ideal y permite la punción de lesiones pequeñas (menos de 1 cm), así como realizar el diagnóstico de carcinoma tiroideo ocu lto 10 . La unidad estructural de la glándul a es el fo lículo tiroideo, una cavidad esférica tapizada de células epiteliales que contienen una substancia eosinófila, el coloide; las variaciones de estos elementos caracterizan las diferentes entidades a ser diagnosticadas 11 . La glándula tiroides es ricamente vascularizada lo que frecuentemente dificulta la exploración e interpretación de los extendidos.

Fig. l. Folículos tiroideos y materia l coloide. Hi stología ( 1OX) Hematoxilina y eosina.

286

Di: Gui/ler1110 López

Durante la última década, la confia nza en la aspiración del tiroides ha crecido cons iderablemente y la PAAF em erge como el método más idóneo para e l manej o de la patología tiroidea nodular. E l nódulo tiroideo es usua lmente una lesión beni.gna que afecta aprox imadamente 4-7% de la població n adulta, sin embargo, e l cáncer tiroideo ocurre en aproximadamente 10-20% de esos casos 12 • La PAAF de ti roides es poco traumática , especia lmente con aplicaci ón previa de anestésico en crema o spray (Xy locaina a l 10%), de baj o costo y resultados que varian entre los laboratorios u hospi tales, desde pocas horas hasta varios días, las compli caciones son raras y comprenden la introducc ión de la aguja en la arteria caró tida, resul tado de inexperiencia del puncionador, los hematomas son muy ocasio nales y requi eren de unas 2 o 3 semanas para su resolución, se util iza e l mucopolisacarido, heparino ide (Hirudoid), como coadyuvante.

16.3 Técnica de punción tiroidea Nódulos tiroideos p alpables son puncionados con el uso de agujas hipodé1micas de calibre 22, 1 1/2 pulgadas de largo, acopladas en jeringuillas plásticas descartablcs, la comúnmente utilizada es la de 1O ce. que da comodidad al o perador y un efecto aspirador de vacío óptimo en mi experiencia. Se realiza en general una so la punción, con maniobras de entrada y sa lida de la aguj a, en cono o abanico, 4 a 5 " pases" se realizan, con e l objeto de evitar sangrado y dolor para e l paciente. Los nódu los no palpables, requieren obligatoriamente de ayuda ultrasonográfica para su punc ió n, aunque en nódulos grandes el apoyo ecográfico es válido para identificar las zonas sóli das, las quísticas, evitar los vasos sa nguíneos por lo que toda punc ió n tiro idea debería ser realizada con ecogu ía a no ser que se carezca de ell a. Luego de realizar los frotis (2 a 4 en promedio), la mitad de las laminillas se fijan con citospray de base alco hólica, para co loració n 287

Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

de Papanicolaou, y la otra mitad se fijan al ambiente para coloración de May Grunwald Giemsa. Se procede a montaje y análisis microscópico por el citotecnólogo y el patólogo.

288

D1: G11iller1110 l ópez

16.4 Formato de reporte de lesiones citológicas de BETHESDA Se utiliza el siguiente formato de repo1te de lesiones tiroideas: l . Inadecuado o insuficiente para diagnóstico II. Benigno

lll. Células atípicas o foliculares atípicas de significado indeter-

minado Sospechoso de neoplasia folicular o de célu las de Hürthle V. Sospechoso de malignidad para carcinoma papilar, medular, linfoma, tumor metastásico u otros VI. Maligno IV.

En varios casos con el uso de la clasificación de Bethesda no se precisa el diagnóstico de la lesión puncionada y la experiencia en la interpretación de frotis frecuentemente permite mayor precisión. Sin embargo disminuye la responsabilidad de los microscopistas en los casos en que hay cirugía y no. se correlacionan los informes citológico con el histopatológico, hecho que puede dar lugar a demanda medico legales, injustificadas si se considera a la citología como un método de probabilidad o encuesta diagnóstica pero que si tiene alta sensibilidad. Diagnósticos como bocio coloide, bocio colo ide con cambios quísticos y bocio adenomatoso, son adecuados y dan una orientación más precisa a endocrinólogos y cirujanos. El bocio adenomatoso por tanto es sinónimo de bocio multinodular y adenoma folicular. Sospechoso de malignidad a pesar de ser una categoría que orienta poco, existe y el tratamiento quirúrgico debería ser el indicado.

289

Citologia de las lesiones benignas y malig nas de la glándula tiroides

Cuando se usa el grupo VI en la medida de los posible se debe indicar la estirpe conespondiente de la malignidad.

16.5 Lesiones inflamatorias de la tiroides 16.5.1 Tiroiditis aguda Es la inflamación de la glándula tiroides, poco común, posterior a traumatismos (focos necróticos asépticos) e infecciones respiratorias bacterianas, en inmunosuprimidos: hongos, virus y protozoarios, por contigüidad o por vía hematógena. El agrandamiento de la glándula es rápido y doloroso por lo que puede confundirse con carcinoma. Citología: Fondo hemático muy celular con detritus celulares, neutrófilos, macrófagos y escasas células foliculares con cambios degenerativos. Diagnóstico diferencial con carcinomas indiferenciados y metástasis cuyo centro esté con necrosis.

Fig. 3. Células inflamatorias polimorfon ucleares, detritus y hematíes. Coloración Papanicolaou (40X).

290

D1: Guillermo lópez

16.5.2 Tiroiditis subaguda granulomatosa o de Quervain Es una inflamación autolimitada posterior a infección respiratoria presumiblemente viral, de curso lento y que provoca tumefacción dolorosa de la glándula, asimétrica con adherencia a estructuras vecinas, evoluciona a fibrosis. Clínicamente simula a cáncer. Citología: Fondo sucio con detritus celulares y coloide, hay células foliculares degeneradas con vacuolización citop lasmática, linfocitos, neutrófilos, células plasmáticas, células gigantes multinucleadas y a veces células epitelioides. En etapas avanzadas escasas células inflamatorias y fibroblastos 13 • Diagnóstico diferencial con tuberculosis por células gigantes multinucleadas y con carcinoma anaplásico o metastásico. Las tiroiditis subagudas presentan cuadros citológicos vari ables, presumiblemente porque los aspirados de diferentes sitios representan estados diferentes del proceso inflamatorio.

Fig. 4. Célula gigante rnu ltinucleada. Coloración Papanicolaou. (40X).

291

Citologia de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

16.5.3 Tiroiditis de RIEDEL Es una inflamación crónica fibrosante, entidad rara de origen autoinmune, compromete la función tiroidea, es dolorosa cuando se desan-olla sobre el bocio, hay disfagia, disnea, evoluciona a fibrosis . Citología: Hipocelular, tardíamente hay ocasional infiltrado inflamatorio, constituido por linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos, hay escasas células foliculares degeneradas.

16.5.4 Tiroiditis crónica granulomatosa Es una inflamación crónica rara asociada a tuberculosis, sífilis o a infección rnicótica.

16.5.5 Tiroiditis linfocítica aguda Es un estado incipiente del Hashimoto, se ve en mujeres jóvenes con ligero agrandamiento de Ja glándu la, eutiroidi smo. Títu lo de anticuerpos normal o bajo. Fondo con escaso coloide, numerosas células linfoides, esporádicas células de Hürthle, ligeros cambios oncocíticos y leve destrucción folicular. Diagnóstico diferencial con Linfoma.

Fig. S. Células foliculares, parcialmente degeneradas, detritus, fondo linfoide, ocasionales polimorfonucleares. Coloración Giemsa (40X).

292

Dt: Guillermo lópe;:

Fig. 6. Destrucción de células fo liculares, detritus, células inflamatorias.

16.5.6 Tiroiditis crónica o tiroiditis de Hashimoto Es una inflamación linfocitaria de la glándula tiroides, enfermedad autoinmune, y más frecuente en muj eres en una relación 7: 1 con los hombres. Fondo con deplección parcial o con ausencia de co loide, hipercelularidad de linfocitos maduros, células epiteliales folicu lares degeneradas, en placas, célu las de Hurtle (oxifílicas o de Askanazy), rara vez histiocitos gigantes multinucleados.

Fig. 7. Panorámica con presencia de linfoc itos. Coloración de Papanicolaou ( 1OX).

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Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula riroides

Fig. 8. Panorámica con presencia de linfocitos. Coloración de Papanicolaou ( IOX).

Fig. 9. En el centro de las células linfoides esbozand o un folículo, en la peri feria folículo linfoide conservado. Histología hematoxilina y eosina (JOX).

La tiroiditis de Hasbimoto tiene tres entidades: 1. Tiroiditis linfocítica aguda 2. Tiroiditis linfocítica hipertrófica 3. Tiroiditis linfocítica atrófica La tiroiditis de Hashimoto citológicamente expresa hiperplasia de células foliculares, simula neoplasia fo licular y puede resulta r en una interpretación errónea falsa positiva.

294

Dt: G11i/Ler1110 lópez

16.5.7 Tiroiditis linfocítica hipertrófica Se presenta en forma más florida, en mujeres adultas, su manifestación clínica es como un bocio hipofuncional unilateral difuso con altos niveles de anticuerpos antitiroideos. Cito logía: Fondo con escaso coloide, abundante celularidad, células linfoides y plasmocitos, células centro fo liculares y macrófagos, artificio en células linfoides (cola), abundantes células de Hürth1e, deh·itus, ocasion alme nte se observan cue rpos de psamoma.

Fig. 10.- Linfoc itos maduros y un centroblasto. Coloración de Papanicolaou ( 1OOX).

16.5.8 Tiroiditis linfocítica atrófica Hipotiroidismo asociado a bocio fibroso. Fondo con infil tración linfoide, escaso material celular por atrofia folicular marcada, células oncocíticas, células foliculares, fibroblastos. Diagnóstico diferencial cuando hay predominio de células epiteliales: 1. Tumor de células de Hürthl e 2. Carcinoma papilar 295

Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

Predominio de células linfoides: Linfoma, se puede desarrollar linfoma sobre tiroiditis. Otras inflamaciones pueden coexistir con cáncer.

16.6 Lesiones no neoplásicas benignas de la tiroides 16.6.l Bocio Es el agrandamiento de la glándula tiroides que produce abultamiento en la región anterior del cuello. Es un término clínico que sirve para designar el crecimiento de la glándula.

16.6.2 Bocio difuso tóxico o enfermedad de GRAVES

Fig.11 . Es la Patología frecuente en PAAF de la g lándula tiroide.s.

Es una alteración de la glándula tiroides de etiología desconocida, presumiblemente autoinmune, se presenta en mujeres con mayor frecuencia. Es un bocio difuso, blando y pulsátil, clínicamente hay taquicardia, tendencia a transpirar profusamente, síntomas nerviosos, exoftalmos. Tiroides difusamente aumentado de tamaño se requiere punción, cuando adquiere aspecto nodular.

Citología: Hipercelular, numerosas células foliculares, deplección de coloide, células de gran tamaño con amplio citoplasma eosinofílico en placas con vacuolas marginales citoplasmáticas. 296

Dr. G11iller1110 López

Diagnóstico diferencial con bocio nodular, carcinoma papilar, tiroiditis de Hashimoto (células oncocíticas).

Fig.12 . Grupo pseudopapilar tridimens ional de células con discreta anisocariosis. Coloración Papanicolaou (40X).

16.6.3 Bocio coloide - con cambios quísticos Es el agrandamiento difuso de la glándula tiroides por déficit de la hormona tiroxina. Al puncionar se obtiene abundante material líquido que puede ser amarillo claro a café turbio, fluido o espeso. Citología Fig.13 y fig.14. : Dispersas células de aspecto normal distribuidas en monocapa o formando estructuras folicu lares. Si hay quistes coloides y/o hemorragia se observan histiocitos o macrófagos (bemosiderófagos) (fig. 15 ) , fondo con abundante coloide (fig. 16. "cuarteamiento" del coloide").

fig. 15

Fig.13 - 14: Coloració n Papanicolaou ( IOX), Fig. 15: Papanicolaou ( 1OOX) Fig.16: Papanicolaou (4X)

297

Citología de las lesiones benignas y malignas de la g lándula tiroides

16.6.4 Bocio adenomatoso Se produce por estimulación tiroidea sostenida debida a déficit de honnona tiroxina. Posteriormente hay cambios involutivos en la glándula, hemorragia, necrosis isquémica, macrófagos, siderófagos, fibrosis, calcificación y osificación. C itología: Numerosas células foliculares en monocapa o formando folículos, células inflamatorias, macrófagos, deplección parcial o total de coloide, células de Hürthle.

Fig.17. Células de Hürtble en monocapa. Coloración Giemsa (J OX). Fig. 18 grupo de células fol iculares regulares. Coloración de Papanjcolaou (40X).

16.7 Tumores tiroideos 16.7.1 Tumores foliculares. Neoplasia folicular En el estudio citológico de tumores foliculares ocasionalmente no es posible separar lesiones benignas de las malignas, ya que carcinomas muy bien diferenciados pueden carecer de atipia citológica importante que nos incline al diagnostico de malignidad, pero en la mayoría de los casos los cambios celulares del adenoma son diferentes que los del carcinoma en los que criterios básicos como cariomegalia, hipercromasia, anisocariosis son evidentes y suficientes para diferenciar entre estas 2 entidades. Un proceso benigno (adenoma folicular) o maligno (carcinoma folicular) se 298

01:

Guillermo l ópe=

los ll amaría: nódulo (tumor) o neoplasia folicular. El tumor folicular ocupa el segundo lugar de las lesiones tiroideas después del bocio coloide. Citología: Celularidad abundante en hoj as con superposición de núcleos, se observan micro fo lícu los y células sueltas con citoplasma poco conservado. Los núcleos varían de tamaño, hay hipercromatismo, cromatina granular y nucleolos. Pueden observarse células de Hürthle.

- ••

•

• fig. 20

Fig.1 9 y 20. Formación de folículos, discreta anisocariosis. Colo ración Hematox ilina Eosina (40X).

Los patrones cito lógicos a reconocerse son: el panel de abejas, más frecuente en los nódulos hiperplásicos; el micro fo licular y el sincitial, estos 2 últimos más sugestivos de carcinoma 14. Hay dificultades en distinguir entre 4 tipos de lesiones folicu lares: nódu lo adenomatoso del bocio, adenoma folicular, carcinoma folicular bien diferenciado y variante fo licular del carcinoma papilar 15, por tanto puede decirse que la PAAF de tiroides es sensible para la identificación de carcinomas: papilar, medular, fo licular pobremente difere nciado y anaplás ico.

299

Citologia de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

Fig.2 1. Patrón microfolicular. Coloración Hematoxilina Eosina (40X).

•

16.7.2 Tumor de células de HURTHLE Tumor folicular que se caracteriza por numerosas células de Hürthle sueltas con amplios citoplasmas poligonales de bordes netos y aspecto granular, núcleos excéntricos que varían de tamaño y que contienen nucleolo rojizo prominente. Diagnóstico diferencial: adenoma vs carcinoma, bocio con células de HürÍhle, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves.

Fig.22. Grupo de células de Hürtble de aspecto benigno. Coloración Giemsa (40X).

16.8 Carcinoma papilar Es el carcinoma más frecuente del tiroides, se presenta con mayor frecuencia en mujeres jóvenes aunque también hay incidencia en adolescentes y adultos, con extremos en niñas y adultos mayores. Nódulo frío Gammagráfico. Cuando se observan o se palpan en la 300

D1: G11iller1110 López

tiroides, hay diseminac ión linfática y metástasis a ganglios cervicales en el 20% de los casos. El carcinoma papilar es la forma más común de mal ign idad ti roidea, aprox imadamente la mitad de pacientes presentan nódulo cervica l al momento del diagnóstico, este hecho no implica un curso agresivo de la enfennedad, aunque las metástas is empeoran el pronóstico 16•

Citología: Abundante celularidad que fo rma estructuras papilares o monocapas con proyecciones di gitiformes, a veces se observa ej e conectivo. Hay pocas células sue ltas, son más grandes que en los tumores folicu lares, contorno poligona l con márgenes bien definidos. N úcleo central pleomórfico con ligera hipercromasia, barras, hendiduras o ranuras "granos de café" y suelen verse nucleolos. Inclusiones citoplasmáticas nucleares presentes en más del 5% de las células en e l 90% de los casos. Se suele observar cuerpos de psamoma, células gigantes multinuc leadas, lin focitos y algunos histiocitos macrófagos, tambi én se ve coloide denso como goma de mascar di spuesto en tre las células neoplásicas. La presencia de células g igantes multinucleadas en el carcinoma papilar, variante folicu lar de l carcinoma papilar y adenomas foli culares debe ser evaluada dentro del contexto de los hall azgos citológicos 17 . El núcleo en vidrio esmerilado es un artefacto de la fijac ión en formol, que es frecuentemente observado en histo logía, no es rutinariamente identificado en preparados cito lógicos. El carci noma papilar constituye del 50-80% de los cánceres tiroideos, hay tendencia a metas tatizar a ga ng lios linfáticos regiona les, pueden ser multicé ntricos, p e ro rara vez se diseminan por e l torrente circulatorio ; el diagnóstico c itológico 301

Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

es probablemente el más evidente. Las inclusjones intranucleares corresponden a invaginaciones citoplasmáticas, que no son específicas. Estructuras foliculares se presentan en aproximadamente 10% de los carcinomas papilares.

fig . 25..4

fig. 26

302

Fig.22, 23, 2~ Carcinoma papilar. Inclusiones citoplasmáticas intranucleares (Orfan Annie eyes) Colorac.ión Giemsa (40X). Fig.24 Carcinoma papilar coloración de Papanicolaou (40X). Fig.26. Carcinoma papilar grupo papilar despolarizado, poco diferenciado en relación con variantes de carcinoma papilar. Co!oración Wright (40X).

D1: Guillermo López

16.8.1 Variantes del carcinoma papilar El carcinoma papilar " us ual" es un carcinoma bien diferenciado. Las variantes descritas del carcinoma papilar son: fo li cular, de células altas, de células columnares, encapsulado, esclerosante y oxifilica18• En la variante folicular se describen: microfolículos, bolas de coloide, estrías nucleares, inclusiones; ausencia de papilas y de calcificaciones19-20 . El tumor papilar de células de H ürth le es variante del carcinoma papilar, con cifras que van de l 1- 11 % 21; el compo1tamiento biológico es de mal pronóstico, se identifica un DNA aneuploide o poliploide, en cuanto el DNA es normal en los carcinomas papilares22 • La variante tipo tumor de Warthin de carcinoma papilar de tiroides se caracteriza por hallazgos celulares típicos del carcinoma papilar y otros típi cos de la tiroiditis de Hashimoto. La distinción entre estos 2 tipos de carcinoma papi lar no tiene relevancia clínica, ya que las 2 tienen idéntico curso y pronóstico. Se conoce como "hormigas en pie nic" al patrón de linfocitos y célu las plasmáticas de la tiroiditi s crónica linfática de Hashimoto23 • Un tipo raro de Carcinoma tiroideo considerado de bajo grado es el carcinoma mucoepidermoide de tiroides, se destaca que su comportamiento como de alto grado es frecuente así como su transformación anaplásica24 . La transformación anaplásica del carcinoma papilar cambia el pronóstico del lento crecimiento habitual de este tumor, hacia una extensión directa a tejidos blandos del cuello, con desenlace fatal en un período de 6- 12 meses posteriores al diagnóstico25 • Para el caso del carcinoma anaplásico por ejemplo, el mayor problema 303

Citolog ~a

de las lt:sio11es benignas y malignas de la g lándula liroides

diagnóstico se relaciona con la calidad de la muestra su incidencia representa del 5 al 14% de los tumores malignos tiroideos, mientras que en zonas de bocio endémico es mucho mayor, alrededor del 30% 26 . Mediante la reacción de Feulgen se reali za la detección del patrón de D>JA, encontrándose que DNAs diploides, diploides anormales o tetraploides desarrollan metástasis a distancia con poca frecuencia, al contrario que los aneuplo ides que inclusive están in volucrados en muerte a causa de complicaciones de la enfemedad metastásica. Las alteraciones oncogénicas descritas en carcinomas papilares son: tras locación de l Ca papilar, TRK traslocación y mutación del punto N ras 27 . Estud ios inmunohistoquímicos detectan tiroglobulina en células de carcinoma papilar, así también documentan aberraciones en la función de la proteína p 53 asociados con baja diferenciación en esta neoplasia considerada como prototipo de bien diferenciada 28 •

16.9 Carcinoma medular Neop lasia de menor inci dencia que otros tipos de carcinomas. Generalmente el tumor es pequeño, se localiza en el polo superior de la g lándula tiroides, es de crecimiento lento pero da metástasis a ganglios, hígado y hueso. Se define dentro del grupo de las neoplasia neuroendócrinas con origen en células parafoliculares, secretan calciton ina y poseen estroma ami loideo; Y-i de los casos están asociados con neoplasia endócrina múltiple Ha y llb.

16.10 Neoplasia endócrina múltiple Tipo I: adenoma pituitario, hiperplasia paratiroidea, tumor de los islotes pancreáticos. 304

D1: G11i/ler1110 lópe::

Tipo Ila: Feocromocitoma +carcinoma medular + adenoma o hiperplasia de paratiroides (Síndrome de Sipple). Tipo Ilb: Feocromocitoma + carcinoma medular + neuroma mucoso + anormalidades esqueléticas. El 80-90% de los tumores secretan calcitonina.El amiloide procede de células C y representa moléculas de calcitonina alteradas. Además expresa somatostatina, liberador de gastrina, prostaglandinas, histamina, serotoni.na, ACTH.Estos productos pueden orig inar diarrea y síndrome de Cushing.El amiloide procede de células C y representa moléculas de calcitonina alteradas. Puede presentarse como: Carcinoma medular familiar : Cuyo diagnóstico es precoz en la segunda y tercera décadas de la vida, mejor pronósti co. Neoplasia esporádica: Con diagnósticoen la quinta y sexta décadas de La vida. En fases avanzadas de la enfermedad hay recidiva, infiltración de cá psula y metástasi s a g anglios linfáticos , pulmó n, hígado y hueso. Se describen: Tumores esporádicos: Nódulo tumoral que afecta a un so lo lóbulo y posteriormente al contra lateral. Tumores familiares: Bilaterales y mul ticéntricos desde e l inicio. La consistencia es variable, pueden ser blandos, carnosos, du ros o arenosos.

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Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

Coloración: Gris - blanquecina o marrón amarillenta no presentan cápsula de tejido conectivo, son de carácter infiltrativo. Citología: Es variable, con patrones neuroendócrinos de células redondas o poligonales; sarcomatoide de células fusiformes. Los dos patrones se identifican en nidos organoides, en ocasiones pseudo papilares o foliculares con estroma amiloide. Las células clásicas son poligonales y fusiformes, usualmente con marcado polimorfismo, las células pueden ser redondas, ovales, triangulares, poligonales o fusiformes. Pueden observarse células binucleadas, plasmocitoides de núcleo excéntrico, inclusiones similares a la del carcinoma papilar.Excepcionalmente pigmento meláoico. El aspirado puede ser de moderada o alta celularidad dependiendo del grado de fibrosis y de los depósitos de amiloide. Las células tienen poca cohesión, se encuentran dispersas.

306

D1: Guillermo López

Fig.27. Células poligonales y otras alargadas, polimorfismo. Colo ración Gicmsa (40X). Fig. 28 Grupos de células con nucléolos, hay esbozos de papi las. Coloración Papanicolaou ( 1OX). Fig. 29 Substancia amiloide y cél ulas aislada. Coloración Giemsa (40X). Fig. 30 Pérdida de cohesión, anaplasia, diátesis. Coloración Giemsa(40X). Fig. 31 Amiloidc. Coloración Giemsa ( IOX), Fig.32 lnmunohistoquímica (cromogranina) Histología ( 1OX)

El fondo presenta amiloide que es más denso que el coloide (Rojo Congo). Núcleo oval o fusocelular moderadamente pleomórfico, cromatina granular y contiene de uno a dos nucleolos. Fig. 31 Histología. Amiloide (Rojo Congo po larizado) (4X). Fig. 32 Inmunohistoquímica (cromogranina) Histología ( 1OX) Panel de lnmunohistoquímica para carcinoma medular CKAE 1-AE3: positiva Cromogranina: positiva Calcitonina: positiva Tiroglobulina: negativa 307

Citología de las lesiones be11ig11as y malignas de !CI glándula tiroides

Diagnóstico diferencial con Tumor de células de Hürthle, carcinoma papilar, carcinoma anaplásico, sarcomas y carcinoma epidennoide.

16.11 Carcinoma anaplásico Tumor altamente maligno, de crec imiento rápido, causa disfonía, disnea, disfagia, dolor y linfadenopatías. Metastatiza comúnmente a hígado y pulmón. Constituyen el 10- 15% de los carcinomas tiroideos.Aparecen en la séptima y octava décadas de la vida.Cuando se descubre el tumor es generalmente grande, necrótico e infiltrativo. Los tipos básicos de células son: fu siformes, pequeñas, gigantes y escamosas, pueden coexistir en diferentes proporciones, sin que tenga significado pronóstico. Los aspirados de PAAF generalmente muestran numerosas células tumorales usualmente dispersas, en fondo hemático y necrótico con predominio de polimorfonucleares y presencia de canibalismo. Numerosas células tumorales sueltas, en monocapa y en grnpos tridimensionales, citoplasma denso, granular o con delicadas vacuolas. Núcleos redondos u ovales de contornos in-egulares, multinucleación, cromatina grnesa irregular, nucleolos prominentes, mitosis frecuentes atípicas. Las células fusiformes se disponen en fascículos, por lo que es necesario realizar el diagnóstico diferencial con fibrosarcoma. Las células tumorales se acompañan de infiltrado inflamatorio neutrofílico; las células gigantes multinucleadas pueden ser de tipo osteoclástico. 308

D1: Guillermo Lópe::.

Diagnóstico diferencial con tiroiditis agudas y subagudas, tiroiditis abscedadas, tumores primarios, carcinoma epidermoide, tumor de células gigantes de pulmón.

Fig.33. Patrón de células redondas o poligonales. Coloración Giemsa (40X). F ig.34. Patrón Sarcomatoide. Coloración de Papanicolaou ( 40X). Fig.35 y 36. Células gigantes multinucleadas, anaplásicas. Coloración de Papanicolaou (40X).

16.12 Linfoma Pueden originarse en la tiroides o pueden corresponder a la afectación secundaria de una enfermedad sistém ica. Constituyen aproximadamente el 5% de las neoplasias malignas de la glándula se presentan con más frecuencia en muj eres de mediana edad. El aparecimiento repentino de una masa fome con efecto de compresión local puede ser simi lar al del carcinoma anaplásico. Existe asociación entre tiroiditis autoinmune, Enfermedad de Hashimoto y linfoma primario de tiroides. 309

Cirología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

Citología: Los aspirados de linfomas de bajo grado son de dificil diagnóstico. Hay que considerar la presencia de células de tiroiditis autoinmune circundantes.Se puede observar una superposición de células linfoi des reactivas, neoplásicas y células de HürtbJe. La Inmunocitoquímica es necesaria para diferenciar los linfocitos reactivos de los neoplásicos, así en el carcinoma anaplásico el CLA positivo y la ausencia de CK puede ser demostrada. El diagnóstico diferencial incluye carcinoma medular de células pequeñas, carcinoma insular pobremente diferenciado, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma anaplásico de células pequeñas.

Fig.37. Linfocitos pequeños. Linfoma linfocítico. Coloración de Papanicolaou (40X).

Fig.38. Células linfoides pequeñas y grandes. Linforna mixto. Coloración Giemsa {40X).

Fig.39 . Linfoma inmunoblástico de alto grado. Diagnóstico diferencial inmunohistoquímico con carcinoma anaplásico. Coloración Giemsa (40X).

16.13 Discusión La PAAF es simple, segura, barata y relati vamente atraumática, cuando el procedimiento y la interpretación son realizadas por manos y ojos experimentados, los falsos negativos son tan bajos como el 2% y los falsos positivos todavía mas bajos29 • Los falsos negativos de la PAAF se encuentran en otras series en valores entre 1-1 7% y dependen de errores en la toma de la muestra, especialmente cuando el material no es obtenido de la zona porta310

D1: G11iller1110 lópez

dora de cáncer, especialmente las áreas frías 30 . La eficiencia de la PAAF en nódulos tiroideos se ha establecido en rangos que van de 83-99% y la especificidad de 70-90% 3 ' . En la literatura se exponen corno referencia los sigu ientes porcentajes para diagnóstico citológico: inadecuado (24%); benigno (37%), indete1minado (18,6%); sospechoso ( 18,6%); maligno (1,3%). Se recalca además que si existe sospecha clínica o ultrasonográfica de neoplasia y el aspirado reporta cualquiera de las 3 primeras categorías, Ja escisión quirúrgica debe ser realizada de todas maneras32 • En la categoría de indetem1inadas se observan patrones foliculares, sin cumplir con todos los criterios de neoplasia, como son muestras con escaso co loi de, oncocitos o lesiones linfoides que se orientan a ser benignas mas que neoplásicas. Las sospechosas cumplen los criterios de neoplasia fo licu lar: atipias leve o moderada, coloide escaso o a usente33 . Cuando se calcula en SOLCA Núcleo de Quito, el valor predictivo positivo (VPP) de la PAAF de tiroides, comparando citología con diagnóstico histopatológico, tenemos que para el carcinoma papilar es del 88,2 %, para el bocio, un valor más bajo, 65%, lo que corrobora el hecho de que en PAAF de tiroides el punto más álgido son los fa lsos negativos, ya que la especific idad de la prueba es alta (mayor del 90%), aunque la sensibilidad es baja (70%)34. Otro de los problemas corresponden a los "Sospechosos de malignidad "que tienen un rango del 19% del total de los diagnósticos, en estos casos se debe considerar siempre la posibilidad de tumor maligno (55%), seguido de bocios y adenomas con un 16% cada entidad del total de los "sospechosos". Cabe indicar que el valor predictivo postivo de la "congelación" transoperatoria tiroidea 311

Citología de las lesiones benignas y malignas de la glándula tiroides

en SOLCA es del 87%, por tanto menor que el de la PAAF y que todos l.os carcinomas foliculares se diagnosticaron en "diferido". La ayuda ecosonográfica en nódulos pequeños o profundos es importante y ayuda a evitar cirugías innecesarias así como a detectar malignidad en estadio precoz. La limitación que existe inclusive usando ultrasonografía de alta resolución es el diagnóstico diferencial de adenoma folicular con el carcinoma folicular, en el que los criterios y evidencia histológica de invasión capsular o vascular no pueden ser proporcionados por citología, aunque la conducta quirúrgica de la neoplasia fo licular (incluye a las 2 citadas entidades) está forma lmente indicada35.3 6 . Las punciones de tiroides no deben ser realizadas en la primera línea de investigación, sin la información suficiente de datos del paciente, función glandular y medicación utilizada. El procedimiento de punción se realizará al final de la batería de exámenes de gabinete, después de las pruebas de captación gammagráfica y ultrasonido, ya que la introducción de la aguja y la maniobra aspirativa probablemente influirán en los resultados de la pruebas citadas. Los resultados inadecuados varían en la literatura del 3- 28%37 , los fa lsos negativos pueden ser reducidos significativamente si se consideran estrictos parámetros para valoración del espécimen. Cinco o seis grupos de células foliculares bien preservadas, de al menos l Océlulas cada uno. Otros autores consideran muestra adecuada en PAAF de tiroides, la presencia de 8-1 O fragmentos de células foliculares bien preservadas en al menos 2 frotis 38 . Los quistes revelan casi siempre una menor celularidad. Se requieren experiencia y una cercana comunicación entre el clínico y el citopatólogo, para disminuir el volumen de resultados inade31 2

D1: Guillermo López

cuados. La histopatología indica que el 98% de estos casos corresponden a lesiones benignas. Varios estudios muestran un efecto directo entre la experiencia del aspirador y el promedio de citologías insatisfactorias39 . La PAAF de tiroides ha ganado aceptación como método para distinguir entre nódulos neoplásicos y no neoplásicos, estos últimos comprenden nódulos adenomatosos o colo ides, generalmente en el contexto del bocio multinodular y no requieren ci rugía. En estos casos, la terapia supresiva con levotiroxina se usa con eficacia controversia!. Si un nódulo crece o mantiene constante su tamaño durante la terapia se considera a este autónomo y potencialmente neoplásico4 º·41 • En otros casos en que la diferenciación entre nódulo adenomatoso y neoplasia folicular presenta dificultad a la interpretación citológica, se recomienda terapia supresiva con repetición de la punción42 . Las tiroiditis subagudas presentan cuadros cito lógicos variab les, presumiblemente porque los aspirados de diferentes sitios representan estados diferentes del proceso inflamatorio. La tiro iditis induc ida por 1 131 produce en la PAAF atipias pronunciadas que producen un diagnóstico diferencial dificil con el carcinoma, estos casos corresponden a las limitaciones propias de todo método43 • La tiroiditis de Hashimoto citológicamente expresa hiperplasia de células fo liculares, simula neoplas ia folicular y puede resul tar en una interpretación errónea fa lsa positi va.

313

Citofogia de fas lesiones benignas y 111a/ig11as de la gfánd11/a tiroides

Las células de Hürthle pleomórficas asociadas frecuentemente a linfocitos a su vez se diagnostican fa lsamente como tiroiditis de Hashimoto, pasando por alto adenomas de cé lulas de Hürthle44 • El diagnóstico diferencial a mediano aumento entre la variante fo licular del carcinoma papilar con la neoplasia folicular o con nódulos coloides es de ayuda especialmente como complemento a cortes de congelación; se identifican en el carcinoma papilar variante fo licular placas uni-estratificadas con prolongaciones de contornos irregulares en contraste con microfolículos uniformes de la neoplasia folicu lar o placas redondas u ovaladas de los nódulos co loides45 • Las radiaciones de accidentes nucleares como el de Chernobyl deben ser consideradas como causas de aumento de la incidencia de carcinomas papilares y su presentación en niños. Se pueden utilizar técnicas de morfometría celular en el diagnóstico diferencial de neoplasia ben ignas a malignas-16 . Los carcinomas de cé lulas altas y columnares corresponden a formas incomunes, agresivas del usua lmente indolente carcinoma papilar, son los tipos de carcinoma moderadamente y mal diferenciados, el diagnóstico preoperatorio con punción aspirativa por aguja fina es impo1iante en la planificación del tratam iento y monitoreo de metástasis a distancia..7 • Son raras las metástasis del carcinoma medular de tiro ides hacia la mama. También hay presentación como metástasis hacia el cuero cabelludo 48•49• Para descri bir los hallazgos citológicos del carcinoma medular de tiro ides podemos citar: núcleos en "zanahoria", procesos citoplasmáticos alargados, vacuolas citoplasmáticas (pezones citoplasmáticos) y gránulos tipo mastocito, con apariencia de linfoma de Burkitt, el material amiloide frecuentemente se lo confunde con coloide5º.

314

D1: G11iller1110 Lópe=

Se los div ide en 2 vari edades: pleomórfica y monomórfica; la clasificación generalmente se la hace en estudio retrospectivo, con confirmación histológica. El carcin oma anaplásico tipo osteoclasto con células g igantes, presente en pacientes más jóvenes muestra un amplio compromiso de la glándula a l momento de la presentación inicial. Las metástasis, la invasión a ganglios linfáticos, e l curso rápido, la alta mortal idad, son sus características 5 1•

16.14 Conclusiones Aunque con limitaciones, la PAAF de nódulo tiroideo es una eficiente herramienta de diagnóstico. Los costos y los escasos efectos indeseados de esta técnica, la convierten de ejecución obligatoria en patología tiroidea. Los resultados estadísticos varían entre observadores, por lo que se deben considerar la técnica de punc ión y la lectura de los frotis proporciona les a la experiencia del patólogo en PAAF de tiroides.

16.15 Glosario Absceso: Acumulación localizada de pus. Adenocarcinoma: Carcinoma cuyas células se disponen en forma de glándulas. Adenoma: Tumor epitelial de estructura glandular muy variable. Es generalmente benigno. Aguja: Instrumento metá lico alargado puntiagudo que se utiliza para coser, punzar, inyectar, etc.

315

Citología de las lesiones henig11as y 111alig11as de la glándula tiroides

AmiJoide: Material fibrilar predominantemente extracelular que se deposita en los tejidos en cierto número de enfermedades. Atrofia: Disminución del tamaño de una célula, tejido, órgano o parte del cuerpo. Bacteriano: Perteneciente o relativo a las bacterias o producido por ellas. Binucleado: Que tiene dos núcleos. Bocio: agrandamiento de la glándula tiroides que produce un abultamiento en la región anterior del cue llo. Carcinoma: Neoplasia maligna compuesta por células epiteliales, que tiende a la infiltración de los tejidos circundantes y a la producción de metástasis. Coloide: estado de la materia en el que ésta se encuentra dispersa o diseminada en un medio denominado de dispersión. Cromatina: porción más coloreable del núcleo celular, que forma una red de :fibrillas nucleares dentro de la acromatina de la célula. Se trata de un ácido unido con una base proteica (histona) y es portadora de los genes que transmiten la herencia. Fibroma: Tumor compuesto principalmente de tejido fibroso, o de tejido conjuntivo maduro. Fibrosis: Formación de tejido fibroso. Granuloma: Masa pseudotumoral o nódulo de estructura semejante a la del tejido de granulación, con fibroblastos y brotes capilares, que está formado por una agrupación de macrófagos modificados , parecidos a las células epiteloides, rodeados por un borde 316

01:

Guiller1110 López

de células mononucleares, principalmente linfoc itos, y a veces en el centro hay células gigantes del tipo de Langhans o de cuerpo extraño. Es debido a un proceso inflamatorio crónico asociado con una enfermedad infecciosa, como tuberculosis, sarcoidosis, sífilis, lepra, etc., o por la invasión de un cuerpo extraño.

Granulomatoso: Formado por numerosos granulomas. Hiperplasia: Multiplicación o incremento anormal en el número de células anormales en la distribución de un tejido nonnal. Inflamación: Respuesta protectora local, producida por lesión o destrucción de tejidos, que tiende a localizar y destruir el agente nocivo, así como a reparar los daños que éste puede provocar. Inflamación aguda: Aquella en que los procesos inflamatorios son acelerados en su aparición y evolución. Inflamación crónica: Inflamación de progresión lenta que se caracteriza por neoformación de tejido conectivo. Inflamación granulomatosa: La de curso crónico con producción de granulomas. Inflamación subaguda: Estado intermedio entre la inflamación aguda y crónica, que muestra algu nas características de ambas. Monocapa: Perteneciente o que forma una sola capa. Mucina: Mucopolisacárido o glucoproteina principal constituyente del mucus. Multicétrico: Que tiene muchos centros o puntos de origen.

3 17

Citología de las lesio11es benig11as y malignas de la glándula tiroides

Necrosis: Muerte celular causada por la acción de la degradación progresiva de las enzimas. La necrosis puede afectar a un grupo de células, a una parte de una estructura o a un órgano. Neoplasma: Cualquier crecimiento nuevo y anormal. Específicamente, la formación de un tejido nuevo de desarrollo incontrolable y progresivo. Neoplasia: Formación de un neoplasma. Núcleo: Parte o masa compacta que forma el centro de ciertas cosas. Nucléolo: Cuerpo esférico, refringente dentro del núcleo de una célu la; plasrnosoma. En él se sintetiza el ácido de los ribosomas. Oncocito: Célula epitelial de grandes dimensiones, citoplasma granular y muy acidófilo, que contiene un número enorme de mitocondrias y sufre transformación neoplásica. Oncocitoma: Adenoma de células de Hurtle. Papilomatosis: Desarrollo de múltiples papilomas. Picnosis: Engrosamiento, espesamiento. Se aplica especialmente a la degeneración de una célula en la que el núcleo se reduce de tamaño y la cromatina se condensa en una o más masas sólidas, sin estructura. Placa: Cualquier estructura anatómica en forma de plancha o láminas. Portaobjeto: Placa de vidrio sobre la que se colocan los objetos para su examen microscópico.

318

D1: G11iller1110 Lóp e::

Punción: [ntroducción de un trocar, aguja o bisturí delgado en una parte o cavidad, con fines diversos. Purulento: Que contiene pus o está causado por él. ,.

Recurrente: Que con-e o se extiende nuevamente hacia el lugar de origen. Sarcoma: Blastoma del tejido conjuntivo, maligno, inmaduro, heterotípico, de crecimiento rápido, expansivo y destructivo, que produce metástasis y tiende a recidivar. Es muy celular y con escasa estroma, y ésta es más abundante y característica cuanto más diferenciado es el tumor. Tiroiditis: Inflamación de la glándu la tiroides.

Tóxico: Cualquier sustancia que ingerida, inhalada o absorbida, apli cada, inyectada o desarrollada dentro del cuerpo es capaz, por sus propiedades químicas o físicas, de provocar alteraciones orgánico funcionales e incluso la muerte. Tumor: Producción patológica, no inflamatoria, de tejido nuevo que persiste y crece independientemente de las estmcturas que la rodean, sin desempeñar ninguna función fisiológica.

319

01:

Guillermo Lópe:

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Citologia de las lesiones benig11as y malignas de la glรก11d11la tiroides

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324

...

Sección IV Epidemiología del cáncer de la tiroides

325

D1: José Yépez N.

17. Epidemiología del cáncer de la tiroides Autor Dr. José Yépez Maldonado Epidemiólogo SOLCA NÚCLEO DE QUITO. REGISTRO NACIONAL DE TUMORES. El perfil Epidemiológico de la población ecuatoriana se ha modificado notablemente en los últimos años. Hace 30 años la mortalidad tenía como componente principal a las infecciones intestinales y respiratorias en tanto que en la actualidad se ubican en los primeros lugares los accidentes de tránsito, las agresiones y las enfermedades crónico - degenerativas.

DEFUNCIONES POR CANCER EN RELACION AL TOTAL DE D EFUNCIONES ECUADOR 1980 y 2009

Céncer

Cáncer

2009

1980 Fuenta:: lnSdtuto N»donal de EstadJstlcas y Censos

Gráfico 1

327

Epidemiología del cáncer de la liroide.1·

Entre las enfermedades crónico - degenerativas se encuentra el cáncer y su importancia en mortalidad se ha incrementado notablemente, del 6 al 15% entre 1980 y el 2009 (gráfico 1). Si el análisis se realiza entre hombres y mujeres, se identifica una diferencia importante, en los hombres en Ecuador en el año 2009 el cáncer fue responsable del 13 % de las defunciones en tanto que entre las mujeres lo fue del 18%. En esta diferencia pesan significativamente el cáncer de cuello de útero y el de mama. Las 99 defunciones por cáncer de tiroides representan el 0,2% de las 59714 defunciones registradas en el Ecuador en el año 2009. Su peso relativo es mayor en las defunciones femeninas (0,3%) que en las masculinas (O, 1%). Si solamente se analizan las defunciones por cáncer, una de cada 100 se atribuye al cáncer de tiroides, con mayor peso en las defunciones femeninas (1 ,6 %) que en las masculinas (0,7%). Al mirar las defunciones por grupos de edad y sexo se encuentra que sobre los 50 años de edad representan el 2% de las defunciones por cáncer en las mujeres en los diferentes grupos quinquenales y el 1% en los varones. La tasa de mortalidad es pequeña comparada con la provocada por las neoplasias que poseen los más altos valores en el país. Para ejemplificar, en el año 2009 la tasa es de 0,7 x 100.000 para cáncer de tiroides mientras que en cáncer gástrico es de 11 ,6. Esta última representa un valor 17 veces superior al primero. (Gráfico 2).

328

D1: José Yépez N.

Dll'UNCIONU POR CANCO • TMAI X 100.000 IOUADO" 'fllO •IOOt

· -=::;::===============--=========-_..;:::;:;-

(Gráfico 2).

Un aspecto importante de cualquier patología es la frecuencia con la que se presenta y sus variaciones temporales, geográficas, etáreas, etc. Gracias a la actividad regular del Registro de Cáncer de Quito disponemos de información de incidencia desde 1985 al 2007 (la última publicación fue presentada el 2009 con información hasta el año 2005). En Quito en el año 2007 se diagnosticaron 6235 casos nuevos de cáncer de todas las localizaciones. De ellos el 56% corresponde a mujeres y el 44% a varones. Aproximadamente la mitad de los casos nuevos de cáncer que se diagnostican en la capital corresponde a residentes en la ciudad y el resto a gente que viene de otras localidades del país, por la concentración de recursos tecnológicos y humanos que tiene Quito para diagnóstico y tratamiento de cáncer.

329

Epidemiología del cáncer de la tiroides

La separación de estos dos grupos de casos es muy importante porque para el análisis de incidencia tomaremos solamente en cuenta a los casos nuevos de cáncer diagnosticados en residentes de la ciudad de Quito. A este grupo corresponden 1472 casos en hombres y 1865 en mujeres en el 2007. Las localizaciones más importantes por su tasa de incidencia han tenido algunas variaciones a lo largo del desarrollo del Registro de Cáncer de Quito. Actualmente el cáncer de mama ocupa el primer lugar en las mujeres y el de próstata en los hombres (Gráfico 3). INCIDENCIA PRIMERAS LOCALIZACIONES EN CANCER • Residentes en Quito 2005-2007

Mama Cuello uterino (lnv) 2 Tiroides Estómago

Colon --< ecto

Próstata

40.5 1 .3 20.0 17.0 11.2

Estómago Linfomas Colon -r acto Pulmón

56.7 25.3 12.9 11.7 8 .6

T•sas de lnclct.ncl1 •t.nd•ñud• x 100.000 Fuente: R9glstro N &elonal dt:t Tumore.s

SOLCA Quito

·c1~10. s..~C.1ttShuyC•de"'9tno~

(Gráfico 3).

Es epidemiológicamente relevante la variac1on de las tasas de incidencia de cáncer de tiroides durante el período 1985-2007. Mientras las tasas en hombres no tienen variaciones mayores, en las mujeres su valor se ha triplicado (Gráfico 4).

330

D1: José Yépe= N.

CANCER DE TIROIDES. TENDENCIA DE LA INCIDENCIA POR SEXO RESIDENTES EN QUITO 1985-2007 TASAS ESTANOM2ADAS

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Fuente R.N.T.

(Gráfico 4).

Las razones de esta importante variación incluyen incremento de la p atología, m ejores m é todos diagnósticos (en imagen y citología), mayor oferta de servicios de salud, entre otras. Si se comparan las tasas de incidencia de Quito con las de localidades de 60 países que tienen registros de cáncer acreditados ante la Asociación Internacional de Registros de Cáncer y que publican sus datos en "Cancer Incidence in five Continents" Volumen IX, nos ubicamos en el puesto 15 entre las mujeres y e l 27 entre los va lores de los hombres. (Gráficos 5 y 6).

331

Epidemiología del cáncer de la tiroides

TlllOIDJl. INCIDINCIAI MÁI AUM IN IL MUNDO Y LATINOAMColCA. HOMlllU 1HYMOIDOL.AN O, H.OHUT INC401HCI AATIJ IN lH( WONLO ANO ""'TIHAMClll lCA. MAW

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(Gráfico 5).

flROIDH. INCIDINCIAI MAi ALTlll IN 1~ MUNDO V l.ATINOAMlRICA. MUllRll THY~OIO Cll.AND. HIOHD T INCIOINCI

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(Gráfico 6).

En el país existen variaciones regionales en las tasas de incidencia. Los valores más altos se identifican en las mujeres de las loca1idades de la sierra y representan 2 a 3 veces los que corresponden a zonas costeñas. Entre los varones, con cifras más bajas que en las mujeres, también se observa una relación similar (Gráfico 7).

332

D1: José Yépe::: N.

TIROIDtS, füA Dt INCIDtNCIA tSHNDARIZADA tN RtGISTROS Dt CANCtR Dtl tCUADOR

HOMBRES I MALES

Node: casos

Tuauuda

Tasa Enandariiada

Cr~Rate:

C. ses

Crudt' Rate

A.S.R. World

3,2 1,7 1 2,8 0,9 0,5

3,7 2,1 1,3 3,4 1,2 0,6

328

14,1 8,5

14,4 8,8

3,2 11,5

3,3 12,9 4,6 1,8

No de usos

Tasaauda

REGISTIIY Ciudad d•Quno (2003-20051

enes 69

Cantón Cuenu ( 2001-2004 )

Ciudad de Guayaquil (2001-2002)

Clud>d de \oja 12001-20031 Provincia del Oro {2002·2004) Prov1ncl¡ de Ma.nabl (199~ 2002 )

8 12

MUJERES I FEMALES

Tas:i EstandarlLlda A.S.R.World

REGISTRO

78 67 23 33

1,61

(G ráfico 7).

Hi sto lógicamente el 84% con esponde a morfología papilar, un 5% a folicular, carcinoma de Hurthle 3,5% y medular y anaplásico 1,5% cada uno. Al momento del diagnóstico el 50% se identifican en estadías I y TI entre los varones y el 68% en las mujeres residentes en Quito. Aunque se ubica en los primeros lugares en incidencia, no asoma entre las primeras en mortalidad. Entre las mujeres el cáncer de estómago, de mama, y el hepático provocan la mayor mortalidad y en los varones los de estómago, próstata y pulmón.

333

Epidemiología del cáncer de la tiroides

MORTALIDAD PRIMERAS LOCALIZACIONES EN CANCER Residentes en Quito 2005 - 2007

MUJERES Estómago Mama Hígado y vías b intr Vesícula biliar Cuello uterino (inv) Pulmón Colon

HOMBRES 7,4 4,5 3,5 3,2 3,2 3,0 2,5

Estómago Próstata Pulmón Hígado Otras y no esp. Vía t Colon Páncreas

Tasas de incidencia estendarizada x 100,000 Fuente: Regi stro N aciona l d e Tumores SOLCA Quito

• CI ElO

(G ráfico 8).

334

10,1 7,3 4,5 3,3 2,7 2,4 2,4

AVAL Y AUSPICIOS:

Facultad de Medicina Uni versidad Central

Escuela Politécnica Nacional

Academia Ecuatoriana de Medici na

Academia Ecuatoriana de Neurociencias

Fundación Ciencia para Estudios del Hombre y la Naturaleza

Fundación Banco Marcapasos

Facultad de Medici na - Universidad internacional del Ecuador

Socidad Ecuatoriana Biología y Médicina uclear

Confraternidad

Boli variana

de América

Sociedad Bo li variana del Ecuador

-.........

Empresa

Farmacéutica

lnterphann del Ecuador

Ateneo Ecuatoriano a la Confra ternidad por la Cultura

Secretario Ejecutivo de las Sociedades de Biolog ia y Medic ina Nuclear de Lat1noamer1Ca. Vocal del D irectorio de las SociPdades Ecuatorianas

de Tiroides.

Soc1Pdad

Ecuatoriana de Ateroescleros is, Banco Ecuatoriano de Marcapasos. D irector Ejecutivo de la Fundación C1enc1a para Estud ios del Hombre y la Natu raleza. Fundador y Primer Direct o r Ejecut ivo ck•I Org,1rnsmo Nac io na l d L• Transpl antes d e Organos y Tr·jidos; Fund ador y Prim er D1 rL·<.to r <h-1 B.m <o Na< 1o n al Ecua tor1a no de Te¡ 1clos. Ex M iembro el <' la Sección ck> C1cnc1ds Biológicas d<· l.i Casa de la Cultura Ecuatonzinzi '"8cn¡,1mm Czimon". flutor o Co.iutur de e ,ip1tulo-, en 1 7 libros Cic•11t1fl<os y rnn c~I p1ewnte 18. Autrn o Lu.iutor de 83 11.ib.i¡o•, de lnves· t1qacion, pulJlicacios Pll rcv1st,1s nacion.il;·s" inlt•111.1c1on.ilc>s. Conh•rt•nc 1'>1.1 r•n v,ir i,is 1c•t111101ws cic'n l1fic .is e11 t•l p.m y <'11 l'l l'xtl·rior. J>,11t1c1p.iuo11 .icl1v.1 en l'I estudio. 11west1r¡.1uon y r·-,fw•r;os p,ir,1 l.1 corrt•cc1on

ele lo> p1ubl t•m.h cff' la C,_ilud l'uiJl1«1. c•spc'ci.1l111 .. 11ll' dt• l.i dd1c1c•nc 1.1 nutr1c10· 11,11 d e.• 1111, 1t>1H1t11f.'n!l's, funrL11rn·11tal JlH •ntc· ri<'I yodo.