Abordagem dos sintomas na peri e na pós menopausa Qual progestagênio usar?
César Eduardo Fernandes cesar.fernandes@fmabc.br
Faculdade de Medicina do ABC (Santo André/SP)
Como são vistos os progestagênios nos dias atuais? Para a maioria dos ginecologistas a progesterona é o
hormônio chave da gravidez. “o seu papel primário é preparar o trato reprodutivo feminino para concepção e implantação do embrião e para a manutenção da gestação…, não parecendo ter qualquer outra função no organismo da mulher…”
As diversas ações da Progesterona e dos Progestagênios A progesterona não atua apenas no tecido endometrial A progesterona atua em praticamente todos os tecidos
previamente preparados pela atuação estrogênica A progesterona modula a formação dos seus próprios receptores e a dos estrogênios. Existem diferentes progestagênios com ações próprias, nem sempre iguais à da propria progesterona. Os progestagênios e a própria progesterona podem atuar em outros receptores (receptores de estrogênios, androgênios, glicocorticóides, mineralocorticóides,etc.
Interação dos progestagênios com os diferentes receptores hormonais
E2
T
P
CORTISOL
RE
RA
RP
RG
Progestagênios disponíveis para uso clínico Progestagênios Naturais
Sintéticos
(encontrados na natureza)
(síntese em laboratório)
Nativo Sintético • Progesterona
Derivados do Pregnano • Acetato de Medroxiprogeste rona (MPA) • Acetato de Megestrol • Acetato de Ciproterona • Acetato de Clormadinona • Medrogestona • Didrogesterona
Estruturalmente relacionados à Progesterona Derivados da 19Norpregnana • Acetato de Nomegestrol • Demegestona • Trimegestona • Promegestona • Nesterona
Estruturalmente relacionados à Testosterona
Etinilados • Noretisterona • Noretinodrel • Linestrenol • Acetato de Noretisterona (NETA) • Tibolona • Acetato de Etinodiol • Levonorgestrel • Desogestrel • Norgestimato • Gestodeno
Estruturalmente relacionados à espironolactona
Não-Etinilados • Dienogest
•
Drospirenona
Stanczyk FZ. Rev Endocr Metab Disord. 2002;3:211-24.
Climatério Menopausa
Climatério Perimenopausa Pré-menopausa 40
45
Pós-menopausa 50 51
65
Idade (anos) Soules MR et al. - Menopause 2001;8:402-7
Alterações menstruais do climatério INSUFICIÊNCIA FOLICULAR (células da granulosa)
FSH Níveis estrogênicos normais Redução do E2 na fase médio-folicular
ALTERAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL (encurtamento / alongamento) ANOVULAÇÃO
SUD AMENORRÉIA Fernandes CE & Wehba S. In: Pinotti JA, et al. (eds). Menopausa. Roca.53,1995.
Ciclos menstruais na perimenopausa • Aproximadamente 10% das mulheres param de menstruar abruptamente • Período de irregularidade menstrual: 4 anos (2 a 8 anos) • Média de idade da menopausa: – Brasil – 48,8 anos (Fernandes CE & Wehba S, 1991) – EUA – 50 anos (Schreiner, 1974)
• Menopausa prematura (< 40 anos) – 10%
Consequências da deficiência estrogênica e possíveis manifestações clínicas no climatério
Produção Estrogênica
Alterações menstruais Fogachos Alterações do humor, do sono e das funções cognitivas Sintomas Urogenitais Doença Cardiovascular Osteoporose Declínio Cognitivo
40
45 50 Idade (anos)
55
60
65
70
75
Regimes Terapêuticos em TH
Terapêutica estrogênica isolada
Novos Regimes terapêuticos com “doses mínimas”
Terapêutica combinada seqüêncial
Terapêutica combinada contínua
Terapêutica estrogênica isolada em doses mínimas
Terapêutica combinada seqüêncial de doses mínimas
Novos Progestagênios
Terapêutica combinada contínua em doses mínimas
Terapêutica androgênica
Estrogênio isolado
Estrogênio + progestagênio
Androgênio (Testosterona)
Progestagênios em TH
Devem ser usados em TH para promover proteção endometrial, Podem produzir eventos adversos físicos, metabólicos e psicológicos, Existem diferentes progestagênios para serem empregues em TH. Deve-se dar preferência aos com maior seletividade pelos receptores endometriais e com menos efeitos adversos.
Consenso Sobrac – TH no Climatério - 2004
Os progestagênios e a TH em mulheres peri e pós-menopáusicas
Os progestagênios disponiveis para emprego em TH não são todos iguais.
Existem profundas diferenças entre estas moléculas, consoante a sua estrutura, metabolismo e ações farmacológicas.
Por estas razões, não se deve considerar os diferentes progestagênios tenham um efeito de classe.
Sitruk-Ware R. Drugs Aging; 21:(13) 865-83,2004.
Como avaliar um Progestagênio em TH? Potencia progestacional Efeito endometrial
Efeitos androgênicos ou estrogênicos Influências sobre a função adrenal Efeitos metabólicos Efeitos vasculares e sobre a coagulação sanguínea Efeitos colaterais
?
Efeitos da Progesterona e dos progestagênios Atividade Atividade progestagênica androgênica
Atividade anti androgênica
Atividade antimineralo corticóide
Atividade glico corticóide
Progesterona MPA Didrogesterona Ciproterona Trimegestona
+ + + + +
(+) -
(+) ++ (+)
+ (+)
+ + + -
Noretisterona
+ + + +
+ + (+) -
+
(+) +
-
Levonorgestrel Gestodeno Drospirenona
ação relevante; (+) ação não clinicamente relevante; – ausência de ação +
mod. - Henzl, M.R. & Edwards, J.A. In: (eds) Sitruk-Ware, R. & Mishel Jnr., D.R.), pp. 101–132. 2000. Marcel Dekker Inc, New York; Schindler et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16; Wiegratz & Kuhl. Trends End Met 2004;15(6):277-85
Progesterona Natural Micronizada • Não produz efeitos deletérios ao metabolismo glicídico em pacientes não-insulinodependentes. • Efeito tranquilizante fisiológico: – metabólitos com ação no SNC (5 e 5 pregnenolona) – via oral: ideal para pacientes com irritabilidade ou distúrbios do sono
Progesterona Natural Micronizada Efeitos colaterais • Pouco frequentes • Relacionados ao nível plasmático do Estradiol: – Estradiol < 30 pg/ml presença de efeitos colaterais – Estradiol > 50 pg/ml ausência de efeitos colaterais
• Via vaginal: menos efeitos colaterais (opção)
• • • • • • •
Vertigem Sonolência Cefaléia Fadiga Náusea Prurido Modificações na libido
Derivado Não Acetilado da Progesterona CH3
CH3
C=O
C=O
O
Progesterona
O
Didrogesterona
O átomo de hidrogênio no carbono 9 está na posição beta
O grupo metil no carbono 10 está na posição alfa (o contrário da estrutura da progesterona)
“Retro” Progesterona
Efeitos da Trimegestona – Alta afinidade e seletividade com o receptor da progesterona – Antagoniza a atividade estrogênica no útero – Apresenta seletividade endometrial – Não tem efeitos esteroídicos além do efeito progestacional – Menor atividade do receptor GABAA em comparação a outros progestagênios
Drospirenona (DRSP) Progestagênio Antagonista do Receptor de Aldosterona
Aldosterona
DRSP
DRSP bloqueia os receptores de aldosterona nos rins
Receptor Aldosterona Rim
Excreção de água e sódio 21
Os progestagênios não são todos iguais.
Portanto ...... A depender das suas ações, os diferentes
progestagênios podem, a depender da sua dose e natureza, apresentar, além dos efeitos desejáveis para os quais foram indicados, também eventos adversos.
Assim ...... A escolha do progestagênio deve demonstrar eficácia
para a sua indicação primária com o mínimo de eventos adversos.
Os progestagênios em TRH REGRA GERAL Os progestagênios devem ser administrados nas menores doses possíveis para a adequada proteção endometrial. Não devem atenuar os benefícios gerais da reposição estrogênica.