Desafios na abordagem do câncer de ovário Inibidores de PARP;Cenário atual e perspectivas Enaldo Melo de Lima Coordenador do Serviço de Oncologia do Hospital Mater Dei Belo Horizonte-MG 13.05.2015
Atendimento técnico-jurídico de associados da SBOC. Consultoria técnica agências federais.
Fármaco
Ano de aprovação Taxa de resposta
Linha
Cisplatina
1978
NA
NA
Ciclofosfamida
Pré 1984
NA
NA
Melfalano
Pré 1984
NA
NA
Altretamina
1990
18%
NA
Carboplatina
1991
NA
NA
Fármaco
Ano de aprovação
Taxa de resposta
Linha
Paclitaxel
1992
15-20%
2° linha
Topotecano
1996
21%
2° linha
Doxorrubicina lipossomal peguilada
1999
18%
2° a 6° linha
Gencitabina + Carboplatina
2006
47%
2° linha
Avastin + Taxol
2014
53%
2° e 3° linha
Fármaco
Referência
Taxa de resposta
Linha de tratamento
Ifosfamida
Markman 1992
12
2° e 3° linha
Etoposide
Rose 1998
30%
2° linha
Oxaliplatina
Piccart 2000
17%
2° e 3° linha
Tamoxifeno
Williams 2001
10%
NA
Docetaxel
Rose 2003
22%
2° e 3° linha
Irinotecano
Bodurka 2003
17%
2° e 3° linha
Vinorelbina
Rothenberg 2004
3%
3° linha
Os genes BRCA , BRCA1 e BRCA2, codificam proteínas envolvidas nas vias de reparo do DNA. Estima-se que o câncer de ovário associado com mutação germinativa e deletéria do BRCA seja de aproximadamente 10-15% de todos os casos. Em ca de mama ocorre em 5% dos casos. Pacientes com ca de ovário com mutação BRCA não são tratados de forma diferente que as pacientes sem mutação deletéria,mas a presença da mutação parece ser positivamente correlacionada com aumento de sobrevida e responsividade a quimioterapia (Chetrit, 2008, Alsop, 2012 Bolton, 2012). Devido ao aumento da suscetibilidade a quimioterapia é esperado que pacientes com ca de ovário com mutação BRCA serão expostas a múltiplas linhas de agentes quimioterápicos.
A PARP é uma enzima nuclear envolvida na via de reparo de quebras do DNA. A família PARP consiste de 18 proteínas ,duas das quais são nucleares e estão envolvidas no reparo do DNA, PARP-1 e PARP-2. Essas porteínas reconhecem e se ligam nas áreas de dano do DNA e clivam a NAD+ para nicotinamida e permitem o reparo do DNA danificado. Entretanto outros mecanismos de reparo do DNA podem compensar a disfunção da via PARP.
Olaparibe foi designado um produto médico orfão em 06.12.2007. Aprovação do EMEA em 23.10.2014

4-[(3-{[4-(cicloprpopilcarbonil)piperazina-1il]carbonil}-4- fluorofenilmetill)metil]fetalazina1(2H)-1
Inibe a poli(AP-ribose) polimerase(PARP) A enzima PARP ,que inclui a PARP1,PARP2 e PARP3 está envolvida na homeostase celular normal,na transcrição do DNA,regulação do ciclo celular e reparo do DNA. Mecanismo de ação envolve a interação com o maquinário de reparo enzimático que detecta a lesão do DNA e consegue extrair. A mutação do BRCA leva a ao acúmulo de quebras das fitas duplas de DNA.
2013 Negado para tratamento de manutenção de ca de ovário politratado com mutação BRCA Falta de benefício na sobrevida global para a terapia de manutenção
Aprovação baseada em estudo multi-cêntrico com 137 pacientes baseado exclusivamente na taxa de resposta. Pacientes tinham ca de ovário com mutação no gene BRCA ,tratada com três ou mais linhas prévias de quimioterapia. Tratamento continuava até progressão da doença,toxicidade inaceitável e/ou retirada do termo de consentimento. Dos 137 patients, 93% tinham ECOG 0 ou 1 . O status de mutação BRCA deletéria ou suspeita foi verificada retrospectivamente em 97% (59/61) das pacientes que tinham amostra de sangue disponível para análise.
Taxa de resposta :34% Resposta completa:2% Resposta parcial:32% Tempo mediano para progressão:7,9 meses
400 mg BID, via oral. Cápsulas de 50 mg.
Anemia Náuseas Fadiga Vômitos Faringite Mialgia Síndrome mielodisplásica e LMA em 2% das pacientes incluídas no estudo
Aprovação acelerada 19.12.2014 Olaparibe cápsulas (Lynparza, AstraZeneca Pharmaceuticals LP) foi aprovado como monoterapia para tratamento de pacientes com ca de ovário avançado com BRCA mutado que tenham sido tratadas com três ou mais linhas de quimioterapia prévias. Concomitante com essa aprovação o FDA aprovou o teste de análise do BRCA para detecção qualitativa e classificação das variantes dos genes BRCA1 and BRCA2 .
“A taxa de resposta de 34% em pacientes pesadamente tratados com três ou mais linhas de tratamento é melhor que o esperado para a a terapia disponível e representa um objetivo final substituto que pode razoalvelmente predizer o benefício clínico”. “O sério risco de MDS ou LMA foi considerado aceitável devido as pobres opções terapêuticas para essa população.”
Não aprovado