Evidências da quimioterapia intraperitoneal: morbidade versus benefícios Arilto Eleutério da Silva Júnior Oncologista Clínico
Belo Horizonte, 13 de maio de 2015
Conflitos de interesse • Não há conflitos de interesse.
Quimioterapia intraperitoneal: será uma terapia estabelecida ou mais uma alternativa no tratamento do câncer de ovário? • Up To Date • New England Journal of Medicine • Journal of Clinical Oncology • PubMed – NIH > MEDLINE > EMBASE > CHOCRANE >> Cancer - American Cancer Society • NCCN • ESMO • Ministério da Saúde – Governo do Brasil
QT intraperitoneal = novidade? • 20 anos • Em 1994
• Dr. Kirmani, et el. • 50% vs 28% de SG em 5 anos
Racional biológico • Neoplasia epitelial do ovário é oriunda do epitélio da superfície
ovariana.
• Cavidade abdominal é o foco mais comum de metástase, e também de maior chance de recorrência após optimal debulking (<1cm). Oncologist. 2009 Jul;14(7):683-94. Epub 2009 Jul 16.
Racional biológico
• Estudos pré-clínicos e de farmacocinética de droga, indicaram benefício do uso de QT na cavidade abdominal, por essa via permitir aumento da dose e concentração dos fármacos.
Expert Rev Anticancer Ther. 2001 Jun;1(1):142-8
Importância da citorredução cirúrgica inicial
• A penetração da quimioterapia no tumor é limitada a 4 milímetros da sua superfície. • Cirurgia ótima é aquela com < 1cm de doença residual.
J Clin Oncol. 2006;24(6):988
Importância da citorredução cirúrgica inicial • Metanálise com 6685 pacientes, apenas 42% das pacientes operadas com optimal debulking.
• No subgrupo de mulheres operadas por ginecologistas oncologistas essa porcentagem sobe
para 75%.
J Clin Oncol. 2002;20(5):1248
• Em países desenvolvidos apenas 50% das pacientes tem acesso ao cirurgião especialista. Gynecol Oncol. 2002;84(1):36
Importância da citorredução cirúrgica inicial • O treinamento nas técnicas cirúrgicas para adequada abordagem da neoplasia de ovário localmente avançada inclui desenvolvimento de habilidades para realização de cirurgias complexas.
• Se necessário, envolvem ressecção de doença no andar superior do abdome,
esvaziamento linfonodal extenso, metastasectomias e peritoniectomia. Gynecol Oncol. 2004;93(2):353
Importância da citorredução cirúrgica inicial + QT intraperitoneal INDICAÇÃO
CONTRA-INDICAÇÃO
Ótimo debulking (<1cm)
Risco cirúrgico elevado
Estadio III de neoplasia epitelial de ovário
Peritonite vigente ou sepse
Extensas aderências intra-abdominais
Função renal deteriorada (QT com platina)
Gynecol Oncol. 2010;119(3):491
Estudos pivotais • Dra. Deborah K. Armstrong • GOG, NEJM 2006 • Randomizado, fase 3
GOG -- Dra Armstrong •• Critérios Protocolode doinclusão: estudo: • PCT 135mg/m²/24h, IV, D1 + CDDP75mg/m², IV, D2 versus • Pacientes virgens de tratamento, recém diagnosticado ovário PCT 135mg/m²/24h, IV, D1 + CDDP 100mg/m², IP, D2 +com PCT Ca 60mg/m², peritôneo, EC III. IP,ou D8. • Massa residual até 1cm (citorredução ótima). Intervalos de 21dedias, 6 ciclos.
GOG -- Dra. Armstrong • Radomizaram 429 pacientes -> 415 elegíveis
• Efeitos colaterais da QT IP: • Dor grau 3 e 4 • Fadiga • Toxicidades hematológica, gastrointestinal, metabólica e neurológica foram mais comuns no grupo da QT IP (p≤0.001)
GOG -- Dra. Armstrong •• 6PFS ciclos mediana de QT 23.8 IP -> meses 42% concluíram vs 18.3 meses no grupo da QT IV (p=0.05) • QoL pior no grupo da QT IP durante o tratamento e após 3 semanas do último ciclo. • OS mediana 65.6 meses vs 49.7 meses (p=0.03).
• QoL não foi pior que a do grupo da QT IV em 1 ano após o término da QT.
GOG 172 - Dra. Armstrong • Conclusão:
• O grupo de pacientes com Ca ovário, estadio III, submetidas a cirurgia ótima que tolerou o esquema com CDDP + PCT, IP (<50%), melhorou OS, quando comparada a CDDP e PCT, IV.
• É benéfico apesar de aumento de toxicidade e redução da QoL durante o tratamento.
• Estes resultados, no ano de 2006, encorajavam o uso da QT IP nas pacientes com Ca ovário avançado.
Análise longo prazo do GOG 172 e GOG 114 • Análise retrospectiva, 876 pacientes • Tempo seguimento 10,7 anos
i) vantagem do tratamento em sobrevida global (SG) em 10 anos;
ii) o benefício da quimioterapia IP em pacientes com massa residual menor que 1 cm; iii) determinar a relação causal entre o número de ciclos de QT IP e SG.
Análise longo prazo do GOG 172 e GOG 114 • Resultados favorecem QT IP:
• SLP de 25 meses vs 20 meses (p=0,019). • SG de 61,8 meses vs 51,4 meses (p=0,042). • Uso da QT IP reduziu em 21% o risco de progressão da doença (p=0,003) e em 23% o risco de morte (p=0,002).
Análise longo prazo do GOG 172 e GOG 114 • Fatores prognósticos: • Tipo celular (células claras e mucinoso tem piores resultados que o subtipo seroso de ovário, p<0,001). • Massa residual (menor que 1cm vs ausência de doença macroscópica, p<0,001). • Ministração de poucos ciclos de QT IP (comparação com QT IV, p=0,041)
Análise longo prazo do GOG 172 e GOG 114 • Conclusões: • Os autores associaram maior sobrevida ao uso do maior número de ciclos de QT IP.
• 50% das pacientes completaram 6 ciclos de QT IP. Dentro dessa fração de pacientes, um risco 12% menor de morte foi associado a cada ciclo adicional de QT IP (p<0,001).
Análise longo prazo do GOG 172 e GOG 114 • Conclusões: • Mulheres jovens são melhores candidatas à QT IP.
• E, a chance de tolerar os 6 ciclos propostos diminui 5% para cada ano de vida a mais da paciente.
• A análise de longo prazo, após 10 anos, confirma que os resultados benéficos da QT IP são persistentes.
O que dizem os consensos
NCCN 2015 • Paciente elegível para QT, deve ser informada sobre a existência de QT IV e QT IP, ou se há estudo
clínico disponível.
• Se a opção for pela QT IP, a paciente deve ser informada da toxicidade (mielossupressão,
toxicidades metabólicas, hepática, gastrointestinal e renal, dor abdominal e neuropatia).
• Hidratação pós QT, monitoramento com revisão laboratorial pós QT
• Grau de recomendação 2, A
ESMO guideline
ESMO - conclusões • QT IP é suportada por sólidas bases de farmacocinética de drogas. Cateter é necessário.
• QT IP com platina (GOG-172 e metanálise) tem confirmado benefício em SG. • Deve ser considerada para pacientes com doença residual < 1cm ou sem doença residual. • Não é conduta comum por toxicidade e dificuldade em concluir todos os ciclos planejados. • Outros estudos estão em andamento, buscando esquemas alternativos com menor toxicidade.
• Grau de recomendação I, B.
Conclusão – Ministério da Saúde • A partir dos dados do GOG 172 e GOG 114, e de outros dois trabalhos, nos quais o benefício é indiscutível, o consenso é que o tratamento com QT IP + QT IV pode ser uma opção a ser considerada em centros com
treinamento e experiência.
Conclusão – American Society of Gynecologic Oncology • A oferta e o uso da quimioterapia intraperitoneal é indicador de qualidade do cuidado com a paciente portadora de neoplasia de ovário.
O cateter • Quanto custa? • US$2000,00 < US$1700,00/ciclo • Esse custo é impeditivo?
• E, da cirurgia? • Os procedimentos se pagam?
Prós e contras QT intraperitoneal : pontos a favor
QT intraperitoneal : aspectos negativos
Ganho em sobrevida global de 15.9 meses
Toxicidade graus 3 e 4 (GI e hematológicos, principalmente)
Ganho em sobrevida livre de progressão de 5.5 meses
Tolerância
QoL idêntica em 1 ano (ou melhor)
Implante de cateter
Custo efetividade
Higiene e cuidados com o cateter
Depende de cirurgia ótima
Depende de cirurgia ótima Centros de excelência Grupo restrito de pacientes terão acesso à tecnologia
Take home questions • Fica controvérsia ou levamos uma conclusão?
• O tratamento é aplicável na prática diária e temos no nosso país pessoal da área da saúde para organizar um processo (fluxo) para usar a QT IP como tratamento padrão ouro para aquelas pacientes jovens, EC III, submetidas a cirurgia ótima?
Contatos • Arilto E. Silva Júnior
• Oncologista Clínico: Oncocentro-BH Hospital Alberto Cavalcanti / FHEMIG Celular: (31) 9907-2204 E-mail: ariltosilvajr@gmail.com