Bruno Muzzi Camargos Graduado em Medicina pela UFMG
Especialista em Ginecologia e Obstetrícia Doutor em Medicina pela Univ. Federal de Minas Gerais Diretor Técnico da Densimater - Rede Mater Dei de Saúde Presidente do Painel Íbero-Americano da ISCD Consultor da International Osteoporosis Foundation Presidente da CNE - Osteoporose - FEBRASGO Vice Presidente - Densitometria - Soc. de Radiologia de MG CNE = Comissão Nacional de Especialidades FEBRASGO = Fed. Bras. Das Assoc. de Ginecologia e Obstetrícia ISCD = International Society For Clinical Densitometry UFMG = Universidade Federal de Minas Gerais
22 de Agosto 2015 - Rio de Janeiro www.cursoprimergen.com.br
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE Resolução CFM 1.595 / 2.000 RDC ANVISA 096 / 2.008 Eu, Bruno Muzzi Camargos, médico, CRM 29.850 MG, tenho prestado assessoria científica para as seguintes empresas e
sociedades, nos últimos 12 (doze) meses: Achè, EMS, GSK, Lilly, Novartis, MSD, Sanofi, Servier,
Hypermarcas,
Zodiac,
Nestlè,
Danone,
Europapress,
Grupogen, AC Farmacêutica, Phoenix Editora, EPM Editora, Wiley-Blackwell
Editors,
Med-Imaps,
Mindways,
Materdei de Saúde, ASBMR, ISCD, FEBRASGO, IOF.
Rede
Perda Óssea Trabecular e Cortical
Percentual do Pico de Massa Óssea
Osso Cortical Osso Trabecular
Fraturas de Punho
Fraturas de Vértebras
Fraturas de Quadril
Idade
Adaptado de Watts NB. Am Fam Physician. 1988;38:193
Terapia em Osteoporose Linha do Tempo 1984: estrogênio 1986: calcitonina subcutânea 1990: etidronato 1995: alendronato, calcitonina nasal 1996: tibolona 1999: raloxifeno 2000: risedronato 2002: teriparatida 2004: ranelato de estrôncio 2005: ibandronato (intravenoso em 2006) 2007: ácido zoledrônico 2010: denosumabe
Grupos Terapêuticos Antirreabsortivos
Anabolizantes
Outros
Bisfosfonatos
Teriparatida
Ranelato de Estrôncio
SERMS (Raloxifeno) Estrogênio Calcitonina Denosumabe Tibolona
ESTROGÊNIO
Women’s Health Initiative Estrogênios Conjugados
SIM
Equinos (ECE)0.625 mg/d)
N= 10,739 Placebo
Histerectomia
NÃ N=O16,608
ECE 0.625 mg/d + Acetato de MedroxiProgesterona (AMP) 2.5 mg/d
Placebo Writing Group for the Women’s Health InitiativeJAMA 288, 321–333 (2002).
Women’s Health Initiative Desfechos Todas as Fraturas (exceto costelas, esterno crânio/ face, dedos e vértebras cervicais)
DMO: de base, anos 1 e 3 Índice Global
Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Women’s Health Initiative Prevalência Basal de Osteoporose (WHO) DXA Femoral Neck T-scores 6% dos Participantes (n = 1024)
E+P 10% 10%
Placebo 12% 12%
32% 32%
58%58%
35% 35 %
53% 53%
Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Women’s Health Initiative Efeito anti-fratura similar em diferentes subgrupos
Anos de menopausa Etnia IMC Tabagismo Quedas Ingestão de Cálcio
Hist. Familiar de Fx Hist. Pessoal de Fx Uso prévio de TH DMO Score de Risco de Fx
Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Women’s Health Initiative Efeitos anti-fratura similar em diferentes graus de risco de fratura HR=1.03
(0.86 – 1.24)
Annualized (%) Incidence of Global Index Event
3,5 3,0 HR=1.23 (1.04, 1.46)
2,5
E+P Placebo
2,0 1,5
HR=1.20 (0.93, 1.55)
1,0 0,5 0,0 "Lo w"
"M o derate"
"H igh" Cauley JA, et al. JAMA. 2003;290:1729-38.
Women’s Health Initiative Benefício Risco
Osteoporose/Fraturas 37% Câncer de Cólon
24%Doença Coronariana 31% Ac. Vasc. Cerebral 26% Câncer de Mama
Limite necessário
Limite aceitável
Trombo embolismo venoso
2002 ECE+MP
ÍNDICE GLOBAL 1.15
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.
Women’s Health Initiative TH aumenta DMO e reduz o risco de fraturas em mulheres menopausadas (inclusive em não-osteoporóticas)
Diminuição do risco de fratura em todos os subgrupos A TH é medicação de 1ª linha para mulheres pós-menopáusicas com osteoporose e que apresentem sintomatologia climatérica No entanto, não deve ser recomendada exclusivamente para tratamento da osteoporose em pacientes assintomáticas
Writing Group for the WHI. JAMA 2002;288:321
► ► ► ► ►
60mg, VO, diário Aprovado para prevenção e tratamento Efeitos esqueléticos: fraturas vertebrais Efeitos adversos: Fogachos,Trombose venosa, Câimbras Efeitos extra esqueléticos: CA de mama invasivo
Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637-645
Estudos Clínicos com Raloxifeno 19.747 20000 15000 10.101 10000 5000 0
7.705
4.012
1.764 Estudos MORE2 Prevenção1
CORE3 RUTH4 STAR5
MORE: Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation CORE: Continuing Outcomes Relevant to Evista RUTH: Raloxifene Use for the Heart STAR: Study of Tamoxifen and Raloxifene 1- Johnston CC Jr, et al. Arch Intern Med. 160:3444-3450, 2000; 2- Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637-645; 3-Martino S, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1751-1761; 4-Barrett-Connor E, et al. N Engl J Med 2006;355:125-137; 5-Vogel VG, et al. JAMA 2006;295:2727-2741
TH e SERMs Eventos Tromboembólicos
Risco Relativo
4 3
E+P HERS
tamoxifeno 20 mg/dia BCPT WHI
2
raloxifeno 60 mg/dia MORE CORE
1 0 Grady1 2000
1Grady
WHI2 2002
Fisher3 1998
Cauley4 2001
Martino5 2005
D et al. Ann Intern Med 132:689-696, 2000 Group for the Women’s Health Initiative. JAMA 288:321-333, 2002 3Fisher B et al. J Natl Cancer Inst 90:1371-1388, 1998 4Cauley JA et al. Breast Cancer Res Treatment 65:125-134, 2001 5 Martino S et al. Curr Medical Res Opinion 21:1441-52, 2005 2Writing
Raloxifeno Ação comprovada na redução do risco de fraturas vertebrais. Redução do risco de Ca de mama invasivo RE+: mulheres na pós-menopausa com osteoporose
► ► ►
1,25mg, VO, diário Reprovado para tratamento (LIFT) Efeitos esqueléticos: fraturas vertebrais e não vertebrais
Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637-645
Tibolona (LIFT) - Resultados Fraturas Vertebrais Fraturas Não-Vertebrais
Câncer de Mama Câncer de Cólon
TEV DCI AVC
RR= 0.55 (0.42 – 0.78) RR= 0.74 (0.58 – 0.93)
RR=0.32 (0.13 – 0.80) RR= 0.31 (0.10 – 0.96)
RR= 0.57 (0.19 – 1.69) RR= 1.37 (0.76 – 2.45) RR=2.19 (1.14 – 4.23)
N Engl J Med. 2008 Aug 14;359(7):697-708
Tibolona Aumenta DMO e reduz o risco de fraturas em mulheres menopausadas com osteoporose
Compartilha indicações e contra-indicações semelhantes à Terapia Hormonal estro-progestativa
No estudo LIFT, em pacientes com média de idade de 69 anos, houve aumento no risco de Acidente Vascular Cerebral
► 200 UI diárias por spray nasal ou subcutânea ► Aprovada para tratamento (não para prevenção) ► Efeitos Esqueléticos: fraturas vertebrais ► Inconvenientes: rinite, baixa adesão
Chesnut CH, et al. Am J Med 2000;109:267-276
► 2g diários, VO, distante do cálcio ► Aprovado para o tratamento ► Efeitos Esqueléticos: fraturas vertebrais e não-vertebrais ► Efeitos extra-esqueléticos: TVP, IAM, Osteoartrite ► Efeitos densitométricos: aumento da DMO (+++)
Chesnut CH, et al. Am J Med 2000;109:267-276
Ranelato de Estrôncio e Fraturas Risco Relativo e IC 95% RR
Em 1 ano
0,48
Fx Vertebral Clinica Fx Vertebral Em 3 anos Fx Vertebral Clinica Fx Vertebral Fx Não Vertebral Fx Não Vertebral Maior Fx Quadril *
- 52% - 49%
P<0.001 0,62
- 38% - 41% - 16% - 19% - 45%
* Pacientes osteoporóticas 74 anos
P<0.001
0,59
P<0.001
0,84
P<0.05 P<0.05 P<0.05
0,81
0,55
Em 5 anos Fx Vertebral Fx Não Vertebral Fx Não Vertebral Maior Fx Quadril *
P=0.003
0,51
0,76
- 24% - 15% - 18% - 43%
P<0.001
0,85
P<0.05 P<0.05 P<0.05
0,82
0,57
0
0,5
1
Reginster JY, et al. Bone. 2009;45(6):1059-1064
1,5
► ► ►
60mg, SC, semestral Aprovado para tratamento Efeitos esqueléticos: fraturas vertebrais e não vertebrais
Ettinger B, et al. JAMA 1999;282:637-645
Vertebral 4.0
DMO F. Total FREEDOM
EXTENSÃO 7.0% †
8
†
*
6
2.5
2.2%
2.0 1.4%
1.5 1.0
1
0.7%
2
3
4/5ʌ
6
anos de tratamento
Não Vertebral
2 * *
3.5
* *
–2 0
1.1%
1.1%
0.9%
*
0
3.1%
3.0
*
*
EXTENSÃO
0.0
*
4
3.1%
0.5
1
2
3 4 Ano
5
6
Incidência Anual Cumulativa
% de Mudança
†
Incidência Anual Cumulativa
10
FREEDOM
3.5
FREEDOM
3.1%
3.0
2.9% 2.6%
2.5
EXTENSÃO 2.5%
2.1%
2.2%
2.0 1.4%
1.5
1.2%
1.3%
5
6
1.0 0.5 0.0
Placebo
Denosumabe
1
2
3
4
anos de tratamento PAPAPOULOS, S. et al. Journal of Bone and Mineral Research, 27(3): 694–701, 2012.
Women’s Health Initiative Benefício Risco
24%Doença Coronariana 31% Ac. Vasc. Cerebral 26% Câncer de Mama
Limite necessário
Limite aceitável
Trombo embolismo venoso
Osteoporose/Fraturas 37% Câncer de Cólon
2002 ECE+MP
ÍNDICE GLOBAL 1.15
Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.
Bisfosfonatos
ALN
IBA
RIS
ZOL
Bisfosfonatos Estrutura Molecular Geral A substituição do oxigênio (O) por Carbono (C) torna a molécula resistente à destruição biológica Ácido Pirofosfórico
Cadeia lateral determina a potência
R2 OH
OH
O=P - C - P=O HO
OH R1
OH em R1 aumenta a ligação à OH-apatita
Bisfosfonato
Bisfosfonatos Estrutura Molecular Específica Bisfosfonatos Não Nitrogenados
Bisfosfonatos Nitrogenados Radical Alquil O
O CH3 HO
Etidronato
OH P OH
OH P OH O
CI
OH P OH
OH OH P OH O Clodronato
H2N HO
Pamidronato
H2N HO
Alendronato
CH3
OH P OH
P OH OH O OH P OH
N
O
OH P OH
O O
Radical Heterocíclico
P OH OH O O OH P OH
HO P OH OH Ibandronato O
HO N
P
OH OH
O
Risedronato O N
OH P OH
N HO
P
OH OH
O
Ac. Zoledrônico
Bisfosfonatos Afinidade e Potência IC50 rhFPP (µM sintase)
KL (L/mol x 106) 4
0.25 0.20
3
0.15 2
0.10 1
0
0.05 CLO ETD RIS IBA ALN ZO L
0.00
PAM
ALN
IBA
RIS
ZOL
ALN, alendronato; FPP, farnesil pirophospfto; IBA, ibandronato; PAM, pamidronato; RIS, risedronato; ZOL, ácido zoledronico
Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
Eficácia Terapêutica Nome
Fx Vertebral
Fx Quadril
Extensão
Homens
Glicocotrticóides
Alendronato
+ +
+ +
+ +
+ +
-
-
-
-
+
+
+
+
-
-
-
-
+
+
-
-
PTH (1-84)
+ + + + + + + +
-
-
+ + +
Denosumabe
+
+
+
+ + + +
Risedronato
Ibandronato Ác. Zolderônico Raloxifeno Ranelato de Estrôncio Teriparatida (1-34)
(não no BRA)
-
Osteonecrose da mandíbula (ONM) Foto: Marius Kraenzlin
Exposição óssea maxilofacial por oito semanas, na ausência de radioterapia local. Khosla S et al. Bisphosphonate‐associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007; 22: 1479—1491
American Dental Association Recommendations ARONJ 2011 FATORES DE RISCO
Idade superior a 65 anos
Periodontite
Uso prolongado de agentes antirreabsortivos (+ de 2 anos)
Tabagismo
Uso de dentadura
Diabetes
American Dental Association www.ada.org
Hellstein JW, Adler RA, Edwards B, et al. Managing the Care of Patients Receiving Antiresorptive Therapy for Prevention and Treatment of Osteoporosis: Recommendations from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. Nov. 2011
ONM em Ensaios Clínicos para Osteoporose Droga
Pacientes-ano
N˚ de casos
Alendronato
17.000 pacientes
0
Risedronato
19.000 pacientes
0
Ibandronato
12.000 pacientes
0
Ac. Zoledrônico
12.000 pacientes
1*
* Houve também um caso no grupo placebo
Khosla S, et al. J Bone Miner Res. 2007;22(10):1479-91
ONM Comparando Riscos Qualquer Fratura Qualquer fraturapor por fragilidade Fragilidade (1) *
2668
Fratura de quadril Fratura de Quadril (1)*
387
Anafilaxia porinjeção Injeção Anafilaxia por de penicilina de Penicilina
32
Morte porpor Acidente Morte acidente Automobilistico automotivo
15
Morte porviolência violência Morte por
6
ONM em paciente com ONM em paciente Osteoporosecom OP
0,7
Morte porpor Raio Morte raioem em tempestade tempestade
0,6
00
10 10
20 20
30 30
40 40
* Mulheres entre 65-69 anos (Suécia) Kanis et al. Osteoporos Int. 2001;12(5):417-427 Kaufman DW, Pharmacoepidemiol Drug Safety. 2003;12:195-202
50 50
60 60
70 70
80 80
90 90
100 100
Risco por 100.000 pessoas /ano
www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5807a1.htm National Center Health Statistics, JADA 2006:1371144-1150
Fraturas Típicas de Fêmur Colo do fêmur
Intertrocanteriana
Fraturas Atípicas de Fêmur Diáfise Femoral
Diáfise Femoral
Região Subtrocanteriana
Representação Vetorial
Glúteos: mínimo, médio e máximos
Iliopsoas
Adutores
Vasto lateral
Fraturas Atípicas do Fêmur Características: – Trauma de baixa energia (ou espontânea) – Espiral ou transversal – Córtex lateral espessado – Formação de um “bico” associado à fratura de stress – Alterações semelhantes no membro contralateral – Relato frequente de dor antes da fratura
Fraturas Atípicas do Fêmur
– Córtex lateral espessado – Formação de um “bico” (fratura de stress) – Bilateralidade
Posicionamento ANVISA
200.214.130.94/rebrats/publicacoes/Brats21.pdf
ANVISA (Brasil). Boletim Brasileiro de Avaliação de Tecnologias em Saúde. Eficácia e segurança do uso dos bisfosfonatos por longo prazo para prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres na pósmenopausa. 2013. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2d2066804ef23effbe28fe9153a1fa5b/brats21.pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 9 ago. 2013>.
Terapia de Longo Prazo com Bisfosfonatos FIT ALN (n=3236) PBO (n=3223)
Alendronato
Risedronato
VERT-MN RIS (n= 407) PBO (n= 407)
Risedronato
HIP RIS (n= 3134) PBO (n= 6197)
Ac. Zoledr担nico
HORIZON-PFT ZOL (n= 3889) PBO (n= 3876)
0
1
2
FLEX ALN (n=662) PBO (n=437) Extens達o 2 Extens達o 1 RIS (n= 135) RIS (n= 83) PBO (n= 130) PBO (n= 81)
HORIZON Extens達o ZOL (n= 616) PBO (n= 617)
3
Black DM, et al. Lancet 1996; 348: 1535-41 Reginster J, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91 Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1241-9
4
5
6
7
8
9
10
Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-52 McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-40 Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-82
Tratamento ou Drug Holiday
J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4):1555â&#x20AC;&#x201C;1565
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