Síndrome Hiperandrogênica Como diagnosticar e tratar VIII CMGO – Maio de 2015
Prof. Dr. Marcos Felipe Silva de Sá Setor de Reprodução Humana Departamento de Ginecologia e Obstetrícia Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
CONCEITO
SÍNDROME HIPERANDROGÊNICA Manifestações clínicas e/ou laboratoriais da ação dos androgênios na mulher
Fontes de Androgênios na Mulher DHEA
DHEA-S 50%
A
Adrenal
T 50%
Periférico
50%
Ovário
Síndromes Hiperandrogênicas Órgão alvo
Fonte Androgênica
Excreção
Transporte Metabolismo
Rec. A
Efeitos dos Androgênios nos Pêlos Androgênios
Folículo Piloso Terminal
Folículo Sebáceo
Produção de Sebo Pêlos Sexuais
( Acne )
Ação dos androgênios sobre o pêlo
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO HIPERANDROGENISMO • Anovulação • Oligoamenorréia • Infertilidade • Hirsutismo • Acne • Oleosidade da pele e dos cabelos • Queda dos cabelos - calvície • Obesidade - Relação C/Q > 0,85 • Engrossamento da voz • Aumento da massa muscular • Hipertrofia do clitóris
Manifestações Clínicas do Hiperandrogenismo Sinais Clínicos Acne
Hirsutismo
Alopécia
Pele oleosa
Acantose Nigricans
Manifestações Clínicas do Hiperandrogenismo
Disgenesia Gonadal Mista Manifestações Clínicas do Hiperandrogenismo
Etiologia do Hiperandrogenismo • Causa idiopática • Causas ovarianas Síndrome dos ovários micropolicísticos Tumores ovarianos produtores de androgênios. Hipertecose • Causas adrenais HAC (forma clássica e não clássica) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing • Causas mistas ( ovariana + adrenal) • Hipofisária Acromegalia Hiperprolactinemia • Iatrogênica
Etiologia do Hiperandrogenismo
Carmina E. et al., J Clin Endocrinol Metab 91 :2-6, 2006 Carmina E. Fertil Steril 85:1582-5, 2006
Repercussões Cardiovasculares na SOP Clínica
Anovulação Crônica Obesidade / Hiperandrogenismo
Fatores Risco
Resistência Insulínica
Espessura íntima carótida formação placas carótida Calcificação coronária
Doença Pré Clínica
Intolerância Glicose
Dislipidemia, Resist. Insulínica Disfunção Vascular Hipertensão
Diabetes Tipo 2
Doença coronariana AVC
Doença clínica
Sukalich & Gurick, Sem Reprod Med 2003;3:309
ABORDAGEM DO HIPERANDROGENISMO Diagnóstico HISTÓRIA CLÍNICA Idade das primeiras manifestações Tempo de manifestação História menstrual associada ( relação temporal ) Uso de medicamentos Alterações do peso corporal Se faz depilação frequente ( intervalo ) Estresse psicológico associado História familiar Raça de origem
ABORDAGEM DO HIPERANDROGENISMO Diagnóstico
EXAME FÍSICO Cálculo do Índice de Massa Corporal Relação Cintura / Quadril Presença de acne ( locais e intensidade ) Presença de seborréia ( cabelo oleoso, caspa etc) Pêlos terminais (Índice de Ferriman e Galleway) Alopecia Hipertrofia do clítoris Presença de galactorréia Tonalidade grave da voz e massa muscular ↑ Presença de acantose nigricans Presença de estrias Equimoses e face de lua cheia
GRADUAÇÃO DO HIRSUTISMO
1: LEVE
2: MODERADO
3: INTENSO
4: SEVERO
Síndromes Hiperandrogênicas Diagnóstico Laboratorial • Testosterona Total: Valores > 200ng/dl:tumor de ovário (?) • DHEAS: Valores > 700ug/dl : tumor de adrenal (?) • Quando T e DHEAS estiverem normais solicitar T livre. Se aumentada: verificar função hepática • Androstenediona (?) • Prolactina plasmática
Síndromes Hiperandrogênicas Diagnóstico Laboratorial Outros Exames Complementares Para descartar HCA 17OH Progesterona : a) Basal <150 ng/dL descartar HAC b) Basal entre 150 e 500 ng/dL teste do ACTH >1.000ng/dL HAC c) Basal >500 ng/dL HAC
Síndromes Hiperandrogênicas Diagnóstico Laboratorial Outros Exames Complementares Nos casos suspeitos de SOP: Insulina de jejum: > 12 uU/ml Relação I/G >0,19 ou G/I < 0,45 Índice de Quicki < 0,34 ; Homa: > 47 Teste de tolerância à glicose
Resistência à Insulina
Intolerância à glicose e Diabetes GTT 75g Valores normais: •G(basal) < 100mg/dL •G(2horas) <140mg/dL
Intolerância à glicose •G(2horas) entre 140mg/dL e 199mg/dL Diabetes •G(basal) = 126mg/dL ou mais (2 amostras) •G(2horas) = 200mg/dL ou mais
Homeostasis model assessment
HOMA = G (mmol/L) x I (uU/mL) 22,5 HOMA = G (mg/dL) x I (uU/mL) 22,5
(RI > 2,7)
(RI > 47,0)
Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) QUICKI = 1 ( logG basal + log I basal ) (RI < 0,34) Obs: Glicose: 1,0 mmol/L= 18 mg/dL
Hiperandrogenimo Diagnóstico
Avaliação por imagem • Ultra-som: Na presença de irregularidade menstrual, para pesquisa de massas em topografia de ovários e adrenais, de preferência com a realização de ultra-som Doppler para completar a caracterização da massa.
• TC e RNM : Complementar para identificar massas que não foram bem definidas ao exame de Ultra-som, principalmente massa adrenais.
Hiperandrogenismo Princípios do tratamento • • • • •
Reduzir a síntese androgênica Aumentar o clearance dos androgênios Reduzir os androgênios livres Bloquear a 5α redutase Bloquear o receptor androgênico
Síndromes Hiperandrogênicas Órgão alvo
Fonte Androgênica
Excreção
Transporte Metabolismo
Rec. A
Hiperandrogenismo Tratamento SistĂŞmico
Anticoncepcionais orais Anti-androgĂŞnicos Espironolactona Ac. Ciproterona Flutamida Finasterida Cimetidine
Sensibilizadores da insulina Agonistas do GnRH GlicocorticĂłides
Hiperandrogenismo Tratamento Anticoncepcionais Orais) • • • • • • •
Indicado no menacme – 1ª opção Supressão do LH (e FSH) Redução dos A Estimulação da SHBG Redução dos A livres Regulariza o ciclo menstrual Promove contracepção Formulações com Ac Ciproterona ou Drospirenona Riscos: Tromboembolismo
Atividade Biol贸gica da Progesterona Natural e Progestag锚nios Progestin
Anti Estro- AndroProgesta Anti genic gonado- estro- genic genic tropic genic
Progesterone Dydrogesterone Cyproterone acetate Medroxyprogesterone Promegestone Drospirenone Norethinodrel Levonorgestrel Norgestimate 3-Keto-desogestrel Gestoden
+ + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + +
+ -
+ + + + + +
Anti- GlucoAntiandro- corti- mineralogenic coid corticoid
+ + ++ + -
+ + + +
+ + + +
Schindler et al, Maturitas 2003; S7-S16
Hiperandrogenismo Tratamento Espironolactona • Ações: Antagonista da aldosterona Aumenta o clearance dos Androgênios Inibe o receptor androgênico Supressão da síntese de androgênios adrenais Inibição da 5α redutase
• Doses: de 50 a 200 mg/dia • MBE – Melhora comprovada do hirsutismo (OR=7.18)
• Efeitos colaterais: Irregularidade menstrual, letargia, irritação gástrica, hipotensão e aumento do K sérico, feminização de fetos masculinos
• Cuidados especiais: Medidas de PA e K; Contracepção(CO)
Hiperandrogenismo Tratamento Acetato de Ciproterona • • • •
Droga antiandrogênica Interfere na ligação da DHT com seu receptor Inibe a secreção de gonadotrofinas: Androgênios Dose: 12.5-100mg/d 5º ao 14º dia do ciclo + ACO ACO contendo 2,5mg associado a 35μg EE. • Efeitos colaterais: Ganho de peso, perda da líbido, depressão, enxaqueca, mastodínia e feminização de fetos masculinos ( indicada contracepção) Venturoli S et al JCEM 84:1304-10 (1999)
•
Hiperandrogenismo Tratamento
Flutamida Antiandrogênico não esteróide Bloqueia o receptor androgênico Doses: 250-500mg/d Revisão Sistemática (RCTs): Trata/o do hirsutismo: Melhores resultados comparado com metformina , espirolactona, finasterida e triptorelin Swiglo BA et al. J C E M 93(4):1153-60 (2008 )
Alta hepatoxidade: Não é tratamento de 1ª escolha
Hiperandrogenismo Tratamento
Finasterida Potente inibidor da 5α Redutase Bloqueia a conversão da T em DHT Reduz o escore de hirsutismo 30 a 60% Reduz o diâmetro do folículo piloso Doses: 2.5-7.5mg/d. Efeitos colaterais: libido; feminização de fetos masculinos ( ACO)
Hiperandrogenismo Tratamento
Origem adrenal Dexametasona ( 0,25 a 1,0 mg VO/dia )
Prednisona
( 5,0 a 10 mg VO/ dia )
Em caso de tumores funcionantes o tratamento ĂŠ cirĂşrgico
Hiperandrogenismo Tratamento • • • •
Agonistas do GnRH Suprime o LH (e FSH ) Redução dos Androgênios Custo elevado Não tem vantagens sobre os ACO e Anti-A “Add-back terapia”: Reposição estro-progestativa ( EEC 0,625mg + AMP 2,5mg ou ACO)
• Indicações: Má resposta aos ACO
e Antiandrogênios
Hipertecose
• Drogas : Ac Leuprolide 1 amp SC ou IM /mês ( 3,75 ou 7,5mg) Pamoato de Triptorelina 1 amp IM/ mês ( 3,75 mg) Heiner JS et al JCEM 80:3412-8 (1995) Carmina E et al Hum Reprod 12:663-6 (1997 )
Hiperandrogenismo – Tratamento Cirúrgico Níveis de testosterona plasmática em uma paciente submetida à ooforectomia unilateral por um tumor de células de Leydig
800 683,4
Pré-Cirurgico Pós Cirurgico
Níveis de Testosterona
700
600
500 400
300 184,6 142,4
200
107,3 58
100 0 11 horas
1º dia-19:30 horas
2º dia - 1:00h.
2º dia- 1-7:30h.
2º dia-13:30h.
Hiperandrogenismo na SOP OBJETIVOS DO TRATAMENTO COMBATER A OBESIDADE RESTABELECER OS CICLOS MENSTRUAIS RESTABELECER A FERTILIDADE PREVENIR AS COMPLICAÇÕES FUTURAS: Doenças cardiovasculares, Diabetes tipo II e outras ESTAS AÇÕES PASSAM, NECESSARIAMENTE, PELA IDENTIFICAÇÃO E COMBATE À RESISTÊNCIA À INSULINA
Hiperandrogenismo Tratamento • Drogas sensibilizadoras da Insulina • Metformina : Reduz a produçãode Glicose hepática e diminui os níveis de Insulina – Dose 850mg a 2,5g/dia Seguimento clínico Pode ser associada aos ACO e anti androgênios
• Thiazolidinediones (rosiglitazone and pioglitazone) sensibiliza os órgãos-alvo à insulina
• Meta-analises (RCTs): Sensibilizadores de insulina tem resultados limitados para o hirsutismo •
Cosma M et al JCEM 93(4):1135-42 (2008 Apr).
OBRIGADO!