pharmaceutics by Sohail Saqi

A-PDF Merger DEMO : Purchase from www.A-PDF.com to remove the watermark

Modern Pharmaceutics Fourth Edition, Revised and Expanded edited by

Gilbert S. Banker University of Iowa Iowa City, Iowa

Christopher T. Rhodes University of Rhode Island Kingston, Rhode Island

Marcel Dekker, Inc.

New York • Basel

# ! "$" $ % &# ! "'( )()

! !"

* + , ) - '! .+ ) ! / 0 1 # )! "! "! ')' % &# )! "! "! ''$" ! # 2 3 4 5 2 - , 4

0 0

" # $ # # % & ! '' ( &) *!! + $ + , ) 6 2 6 2 6 2 6 6 2 2 , 6 , 2 7 2 , , 6 6 2 , 6 2 2 , 2 . , 8 , 9# ! $ ' " ( ) : ! -+ . . / . .*. 01 *% + "*

(GSD)2

DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL SCIENCES Executive Editor

James Swarbrick PharmaceuTech, Inc. Pinehurst, North Carolina

Advisory Board Larry L. Augsburger University of Maryland Baltimore, Maryland

David E. Nichols Purdue University West Lafayette, Indiana

Douwe D. Breimer Gorlaeus Laboratories Leiden, The Netherlands

Stephen G. Schulman University of Florida Gainesville, Florida

Trevor M. Jones The Association of the British Pharmaceutical Industry London, United Kingdom

Jerome P. Skelly Alexandria, Virginia

Hans E. Junginger Leiden/Amsterdam Center for Drug Research Leiden, The Netherlands

Felix Theeuwes Alza Corporation Palo Alto, California

Vincent H. L. Lee University of Southern California Los Angeles, California

Geoffrey T. Tucker University of Sheffield Royal Hallamshire Hospital Sheffield, United Kingdom

Peter G. Welling Institut de Recherche Jouveinal Fresnes, France

(GSD)3

Preface

7 !$' !$'$ !$$( , 2 6 & , 2 6 2 2 0 2 , 7 2 ; 6 < , , 2 < , = , , 7 6 6 = , 22 ,, 6 2 , 2 = 2 6 2 , 2 2 2 , 6 2 6 6 2 2 2 , . ! , 6 , , , , , 22 1 , 2 6 4 6 . , " , 2 , , , , . 2 2 , 2 , 1 6 2 2 7 , , . ' , !" , , 2 , 2 6 6 , . ! , ' , 4 6 , , 2 1 , & 2 , 2 1 , , , 7 , 2 2 & 2 , , 1 2 6> , 6 2 2 6 ; , 1 2 ? 6 , 7 , = , 2 , , , 2 , 1 6 , 2 , , 2 2 2 6 5 & , , 2 6 , 1 , , , 2 , 6 2 @ A

(GSD)4

4 5 6 , 1 , 2 2 61 6 2 , 2 = & 2 6 & 6 2 7 & 6 B , 6 6 2 * / B > , , 2 !$ 7 2 , 2 2 , 4 6 2 = 22 , 2 2 6

(GSD)5

Contents

! , - # B 2 C 6 0 5 , 6 06 2 - , : - 2 ! ) 5 D , , " # $ %

, 6

( @3 B 2 & $ %

" . 2 E , 0 6 ' ( ) - 2 ' ' . $ *

2 6 < -

$ 06 2 ) "+ , -

06 2 6

, ' .

(GSD)6

, 5 2 ' ( + /

+ 0 0 . $ $ ! . .

- - ' $ 0

, @ ; 2 - 2 - ' $ ., + , , ' , 1 ' , ! /

6 , 6 - 2 6 B ! ' #

0 . B , 6 06 2 / ' 2 '

, ; , 6 06 2 3 1 (

- , , - 2 , 5 2 ' !

; 2 1 4 - 2 5 2 - , ' / 2, + -4 , . $

5 , F 3 , - , +

@ B , , - - B 2 - 2 /

- * - 2 ( (

/ ,6 / - 2 , ( +

, 0

- 2 G 6 - 2 , 5 2 ' $

)

6 0 2 (

(

/ 4 6

(GSD)7

, 2 # 2 #

, . - 2 6 , 2 '

G 5

(GSD)8

Contributors

. 3) * ( - ) ) E H 6

5 - , 2

0 , - , B

4 # 4) * $ $ ( - ) ) 0 , - - 2 6 - 2 2 - 2 0 0 - 2 6 A 6 6 / 2 6 - ? , 2

) ( - ) )

BI 0 ,6 * & 02 E

5 ! ) ' ( - ) ) @2 H F F , . , - 2 6 A 6 . 6 / 2 . = F 6

4 ! ' ( )6)%)

. , -

- , 6 @2

4 ! 7) ( - ) ) - / 2 0 0 - 2 6 A 6 . 0 5 . , ) *) ( - ) ) . 6 ; 2

- - 2 6 . , - 2 6 A 6 ; 2 ; 2

3 ") #! ( - ) )

- 2 . *

3 .) " ( - ) )

- @2 0 - 2 6 A 6 = =

% *) " 8 ( - ) )

. 2

- B F 5

- ! +) ! % ( - ) )

- ? , 2

BI 0 ,6 * & 02 E

% & ! ( - ) ) B

. , 2

= &

. , -

- 2 6 0 H + 0 -

(GSD)9

- .

2 - 2 6 A 6

5 4) 1!# ( - ) ) - - 2 0 2 - 2 6 A 6 , ,

- 2 0 . ,

!! +) & ( - ) ) . 6

3 ! %) 5 ( - ) ) . 6

3) : 5 !! #) - ) ) . 6

- @2 - 2 . , - 2 6 A 6

* # 3) &' #( - ) ) .

- 2

2 - 2 6 A 6

- 0 - 2 6 A 6 . . +

# ( - ) ) - 2 . 0 5 .

/ 2 0 0 - 2 6 A 6

. , - 2 6 5 A J / / * 2 6

+ ; 3 ( - ) )

0 2

58 %) 3 < ( - ) )

= &

0 - 2 6 A 6 = =

. ! # :! ( - ) ) ,

% # : # : ' ( - ) )

6 ; # : ( - ) ) . 6

- 2 B F 5

- . , - 2 6 5

A 6 / , B

B , 6 3 . - 2 F & ,

- - 2 . , - 2 6 A 6

3 ") 4 $( - ) ) @2 , , , . 2 B F 5 = &

- B

+) % 8 ( - ) ) A E , 2

0 @. B , F 8AE9 F + 2 + 2

% & ! % # ( - ) ) 1

- - 2 0 . , - 2 6 A 6 1

3) - &' %& !!( ) )- ) 0 . 2 2 , 2 + . . 6 - ! 3) % !( - ) )

- 0

, 4) !( - ) ) = F 6

- 2

/ , C 6 5

, 6 B F 5 = &

- 6 - 2 6 - A 6

+ ) 0=" ( - ) ) - 2 0 , * 2 - 2 / , H 6

;

(GSD)10

, > ( - ) ) - 2 . 0 5 .

/ 2 0 0 - 2 6 A 6

0 ! ' - ' !( - ) ) - - 2 ,6 5 6 - 2 6 0 A 6 6 5 ) - &'( - ) ) - - 2 6 F 6 2 - 6 - 2 6 0 - 2 6 - A 6 = F 6 + !! - ( - ) ) . 6

- - 2 0 . , - 2 6 A 6

" .) + ( - ) ) E , B 3 +) + ( - ) ) =

- 2

+ ) + ( - ) )K = &

- 2 0 A 6 B

- - 2 6 0 - 2 6 A 6 =

-) + , ( - ) )( )*) ).) = & G -

) : # + ( - ) ) , 2 - ? , 2

& ,6 B F 5

, B , 6 3 B F 5

G - . A ,6 - ? 2 F BI 0 ,6 * & 02 E . , 6

8 %) + &( - ) )

- 2 . * , 6

+ $ 4) & ( - ) )

- . , - 2 6 - -

3 ) & 8 <( - ) )

- . , - 2 6 - -

< ! ) ( %) ) - 8. 9 - 2 6 A 6 . 6 3 $ ( - ) )

, 2

0 . ,

- . , - 2 6 5 A J / / * 2 6

(GSD)11

Chapter 1 Drug Products: Their Role in the Treatment of Disease, Their Quality, and Their Status and Future as Drug-Delivery Systems Gilbert S. Banker 7 ) / , ) / , ) /

) +04 01 +/5 * +/5 -+0 /". . .+ *.% . * -+ 6 . 0 01 * 2 , 6 7 6 , 2 6# 8 9 , 6 , , % 8 9 6 6% 8 9 6 6% 8 9 8 9 2 2 6 ; 2 2 6 8 2 , 9 2 4 6 4 , , , 6 6 2 3 2 2 , , 6 2 , 2 2 2 2 8 6 2 69 2 6 7 2 6 2 2 6 2 , 2 2 2 6 - 2 6 & 2 , 6 2 , 2 , 2 , , , 6 - 2 6 3 , 6 2 2 2 = 6 6 2 6 2 , 2

8 , , 6 2 269 2 , 6 2 2 6 2 , 2 , , 6 , 2 6 ; , 4 , 6 22 6 2 , ? - 2 6 6 2 2 2 1 , , , 2 2 , , & 5 , ! 0 2 6 2 , 2 6 2 ! , 2 A 0 2 2 6 6 A 0 , , 2 2 ,6 5 , ! , , , 6 , 6 6 6 3 , 2 @& 2 , 6

(GSD)12

1 $) ? 2

. ! ? . 7

;

!$)

!$"

!$ (

!$'(

!$$

!$$$

1 2 8 2 9 E 6 / 6 6 06 = , , 0 02 &

: !:: '$ )" ): :" ! ! ! ! '

' !!( () '$ !: " ' !" $ ! !: ( ) "

)" ! ' : ! ! !) ( ! ( !

:! ( ! : ( :

: ( ) !! :

( ' ! '( !"

::!: ': ! !

:!! ( $( !

8 ; 7 0 A 0 . /

(GSD)13

2 , 6 6 2 2 2 6 / , 8 LL/ >>9 2 6 , 6 F , 6 , 2 6 , 22 , , 2 , , 6 6 , 2 , = 2 ' 6 6 , 2 , @ % , ( 2 !$!'M !$!$ D 1 2 2 , 2 2 2 , A 0 6 : 6 , , 2 2 , , 3 & 6 , 2 2 2 2 2 6 , 2 2 4 22 7 6 6 2 8 09 6 2 6 + G 2 22 7 6 , 2 B 0 6 6 , 6 6 & = , 162 , 2 > , 2 2 6 , ) 8 9 , 7 2 2 6> 22 6 2 , 6 + G 0 , 6 0 5 6 , + G 2 2 2 B . , !$($ 2 0 , 2 6 0 2 0 7, 2 2 3 , N , + G 6 ! N >

. ! + G 0 G B , = B , 0 0 0 F 2 2 @ @ . = @ . @ Q

( " ! ) '$ (" ( :: ! ! :) )

!$$' 8 B !

2 & 6 !$' 6 6 + G N /6 !$$' 2 2 N , ! + G 0 (N F & 6 : 6 2 2 , + G > 6 O!P 6 :( 2 2 + G 0 , , 2 2 0 2 O P 6 2 2 ,, , 2 6 6 , , 2 6 6 7 6 1 Q 2 2 2 6 6 2 , 6 6 , , , 2 2 6 , 6 & 2 , + G 2 2 1 & 2 1 2 6 7 2 2 7 6 6 > , 6 ! ( !$$$ 2 ) N

(GSD)14

A 0 6 2 , 2 B , 6 2 4 = A 0 !$$$ / 6 2 4 2 !$$$ 1 . 6 /6 0 H 6 = 6 6 2 2 22 6 2 ? 1 & 6 . @2 , , H 6 !"M!$ * , O:P , 2 A 6 @ , 2 6 6 , 6 ! $ , , , 1 2 ; ': )$N 1 ; , !(" LL 2 , , >> !!) 1 ,, , :N 6 1 2 2 6 , 6 2 6 2 2 6 2 6 , , 6

) +04 01 - *+%*"0. +*A %0+.*4 .A +*. ( 4 1 B- ".* "A( * C/*4 .A 01 4 1 2 2 6 , 6 , 1 3 & 6 0 2 F @ , ; 0 / > LL 6 6 , F 2 >> 2 !((' !" " 6 O)P , 6 ? 6 2 , D ) ' !:: ) , , ! " ! , A 0 ! 6 , 7 2 0 > 6 F 2 , 2 2 !(') !($' 2 !" ! 8 2 , 9

6 7 2 /6 A 0 6 ! ! , 7 6 0 4 6 , 2 0 > @ , ; 6 ! & 6 6 7 6 )' 7 6 M : 7 6 , 6 2 2 & 6 , 6 7 6 , & & 6 2 6 2 !$ !$) 7 , 2 6 6 , , 6 6 2 2 6 3 6 2 > 6 3 2 & 6 2 , 6 2 8 !9 , 2 , , LL > >> 2 6 , 2 6 , 2 , 2 , 6 2 6 2 2 2 2 2 6 A 0 " 6 5 , O(P , , 2 2 = @ 6 A 0 , & 6 , , 2 6 1 6 6 85 , : )9 O(P !$ & 6 () ! 6 6 & " 6 8 : 6 2 6 ' 6 2 9 & 6 2 & , 8 ' 9 , , ,2 6 , , , 6 & 6 5 , ( + , & 6 2 6 , 7, , 6 , 6 5 , : 2 6 & F & 6 & 6 : M ) & 6 2 $ 2 , '( +

(GSD)15

1 $)

! 6 9 2 6

2 , 6 2 A 0 6 0 2 5 , ) , & 6< 6 , "( , A 0 2 !$" 6 , , O"P :( 2 A 0 , "( 2 6 : , 2 2 , 2 = 2 6 " N "( 6 2 , 2 , 6 2 6 ) 6 2 :(N !!N 6 8' N " )N 9 2 6 , 2 , 2 0 0 6 6 & , , 2 2 6 6 & 2 2 , 6 6 2 , 2 2

0 !$) M

6 , , 6 2 + 2 6 6 2 ? & , & 6 0 2 6 2 6 2 4 6 6 2 < 6 2 ? 6 , , 6 , 2 2 6 6 , 2 6 , 2 6 2 , 4 6 2 6 6 + 2 6 A 0 6 , 6 2 2 2 , , = 6 3 6 , , 2 6 4 1 2 2 1 ; 2 6 4 , 2 1 2 6 ; 6 , , 6

(GSD)16

1 $) @ @& 6

4 , 6 6 6 2 2 6 , 2 ; 2 4 6 6 , 2 2 2 , 6 2 * 2 2 6 = = 8!$:$M!$)(9 , , 6 , 2 6 2 2 1 , , 2 , , 2 , , 7 * ,6 , , 6 , 2 2 6 = 6

, 6 7 2 6 6 6 2 6 2 6% 2 ; 2 2 6 , 6 2 2 6 , 6 , 85 , "9 2 3 6 2 2 6 , 3 , , , 6 6 2 ! 4 2 2 6 , , , 6 2 , 5 , , 6 , 6 !( 2 6 2 2 2 22 : 2 2 2 , , 2 6

(GSD)17

1 $)

A 0

, 0 2 2 , , , $ M$( 6 - 2 6 & 2 ? 2 2 6 , 6 2

) +/5 * +/5 -+0 /". C/*4 .A * . 6*4/*. 0 *) + 2 $ - & C ! # C 4 6 , 2 6 2 2 & 2 , 6 2 , , 4 6 , # 8 9 1 , 3 2 2 % 8 9 6 , , % 8 9 , ,

"( 6 !$" M 85 2 B ( 9

, 7 3 2 , 2 6 4 , % 8 9 , 62 6 % 8 9 2 , LL2 & 2 2 >> 8 .9 , % 8 9 3 2 , , 7 , 3 , 2 8LL 6 >>9 6 6 4 , 6 4 6 , 6 2 6 2 2 5 2 2 6 6 6 6 2 2 6 7 , 2 2 6 6 6 2 6 6 2 2 8 , ,9 ; 3 ,

(GSD)18

1 $) D

& 6 , !$"(M!$ M!$$

6 6 2 2 > , 4 6 , 2 4 4 6 2 6 6 , 6 , 2 2 & 6 6 2 6 , ? 2 6 2 6 7 & 6 , 2 8; .9 , , 2 (N 6> , 2 8* -9 8 & , 9 6 !)N * - 6 & A 0 R! 6 2 6 D , ,# 8 9 2 2

4 , 2 % 8 9 6 2 6 2 & 8 9 4 6 2 2 , ,, , & , ! N 2 6 !(M 6 = & 2 , 2 = + ; , 1 8=+;9 A 0 6 : !$! 2 1 O P 7 , A 2 2 > 6 2 2 & 6 4 6 6 2 6 2 7 6 2 2 5 6 0 0 , 0 ;2 H 2 2 0 / 2

(GSD)19

1 $) 8.

, ? A 0 2 6 & 6 . + 0 9

=+; 2 6 , & 6 6 2 & 2 7 6 A 0 : !: N , 2 A E , 2 !' 6 ( 'N = , 6 2 , 6 6 2 6 2 6 =+; 6 , ; 6 6 A 0 , , 2 2 , 6 & 6 A 0 2 1 =+; 6 22 , A 0 , LL & 2 6 >> 2 6 , 6 2

6 8

9 !$) M!$$"

2 , 6 , A 0 , 2 ? 6 & < 2 , = 2 6 8 9 6 2 , & 8$M! N 9 2 6 2 , 6 2 6 2 2 61 2 2 2 1 2 2 0 7 6 , 2 < 2 6 / 6 , 7 6 6 , 2 6 , 2 2 6 2 6 ' F 6

(GSD)20

1 $)

, , 6 2

. ! @

- .

2 6

& 2

& 2 2 8R 9

2 2 2

1 2 > 2 . . , . 6

) ): !) ' ) $ !: $ ! " !(

! () " " ! $( " (: $'

) ' ! :() ! :' ! "

+6 ; 0 1 0

( ! ! ( )

:! !: ' : ): :

! !$ ! !$

0 # + G 0 - B +6 2 # - B

6 .

8.G 9

0 , , 5 + F , / 2 . 0 6 2 + 2 + + , E 6 2 + ; 5 + 2 +

2 2 , , 2 & , , !$$: 6 !: : 2

A 0 , 2 !$$$ 6 !$N , R , $N 6 O'P

(GSD)21

; 2 , 2 !:N 8 9 "'N !$NO'P , 2 6 2 6 , , 2 , 1 2 , , , , , A 0 8 2 & 9 2 , 6 , 2 D , , 26 , , 2 3 2 6 , O$P# ( , , 2 )N , (!N 8; .9 , "(N 6 /6 ( : N 2 ( 2 6 , , , , & + ; .

5 2 2 4 , 4 2 , , 6 , 6 2 6 2 6 , , , 3 2 2 6 2 6 2 6 6 , 6 , , ; . , 4 , 4 6 , , 3 , 1 2 2 6 2 2 , 6 , , , 4 6 2 , 1

) . - & = + ! # + ! $ - & ! &

") # , ! 2 $ $ - &

2 6 6 4 6 , . @ 2 - 2 8 0 9# LL 2 , , 2 , 4 6 2 4 6 >> - 2 4 6 , 2 ? ,2 , 4 6 , , 2 , 2 2 6 22 22 LL S >> 6 6 , 2 > , 6 2 3 2 > , , 2 6 2 6 2 , 6 62 , 5 6 2 2 , & , , 3 , , 4 6 - 2 4 7 2 , 2 , 2 2 3 , 2 , 2 2 6 3 , , 6

@ 6 2 2 6 2 6 6 , , 6 O! M!)P 6 . O! P F 0 F 6 0 2 6 O!! ! P , , 0 A 0 , 2 , 6 2 , 2 A 0 2 6 6 O!(M! P 0 2 6 , 2 6 O!' !$P 6 A 0 - + 0 2 2 2 6 O P 6 2 6 , 2 6 = 6 , , & 2 2 ) 6 2 , , 2 ( 6 / 6 6 6 7 , 2 2 6 4 2 5 , ) 6 , , 6 @ 6 @,6 6 LL , >> ' 2 2 !) 3 2 2 2 , 2 , , 2 2 & 2 6 / , 2 , 6 2 6

(GSD)22

. !

+ 6 2 5

/ . 2 , ! !' !'( !$ !$ " !$:' !$)(M!$"(

2 2 6 2

2 6

, 6

!$"

!$ !$'

- 2

!$' M / ,6

, & 6 + , . @ , 8 7 9 - 2 2 2 6 , 2 ! 6 2 6 D 6 2 6 LL >> 2 6 2 2 , 2 2 ,

, -

= B , 2 5 2 2 8A 0 9 5 A 0 , 2 2 6 = 6 < , 0 2 ? 5 , 2 8 9 E + 2 2 , 2 2 6 , 6 6 2 , , 6 , < G , 5 2 2 6 , 6 2 2 1 , 6 6 5 2 + 2 + 2 , 2 , * - 2 2 6 2 , 2 , 0 4 , 2 , 2 * 6 , A 2 2 + , , , , . 2 2 6 ,6 2 , ,

2 2 6 6 85 , '9 6 2 2 2 , O! P , 6 5 , ' 2 & 6 , , 2 !(M * 2 - 2 , , 6% 2 6 2 * * * , , 2 , 7 LL >> , 2 2 22

(GSD)23

1 $) @& 2 8 9 2 , 6 5 , . 2 !$ " 85 2 B ! 9

2 6

@ 2

(GSD)24

& & 2 8 22 9 !(N 6 2 , 2 2 2 LL 6>> ? 6 , 6 F6 - 2 , , , 5 , . 2 !$ " 2 2 6 6 4 , , , 2 6 6 2 , !$:' 4 , 2 2 !$" 4 2 6 2 6 3 80 . !$ 2 , 9 ; , 6 & 2 , , , 4 6 61 , , , 6 6 , 6 8 )9 6 2 , , 2 4 6 2 2 2 , 6 , , , , 2 6 , , !)( 6 , , , , 6 4 6 , 2 6 8 )9 , , 2 , ( M" 6 2 7 ) 6 6 , 2 8 . '9 6 7 6 ,6 7 6 2 2 6 6 ,

) " 2 $ $ - & C ! # . 2 , 2 , 4 , ; . 2 6 6 6 5 2 !$ 8 )9 68 6 9 6 8 , 2 9 6 O 6 2 , , 2 , 2 , 8 9

P , 7 , 4 6 4 6 , A 0 5 , 2 85 9 , 6 , , 2 2 , 6 7 4 6 = , 4 6 6 D 4 6 2 4 & , LL4 6 >> , , 2 7 4 # . 4 6 , 2 2 7 . 2 4 6 , 2 , & / 2 & 6 6 A 2 , , 6 2 6 7 4 6 6 6 6 7 6 6 2 8 , 2 2 , 6 , 69 7 , 1 , 2 6 , , 2 , 6 , 2 2 6 , 6 6 , 7 , 2 0 6 6 2 6 , 2 6 6 ,# !

- 6 , , 2 82 , 6 , & , , ,, , 9 - 6 , , 8 2 6 62 9 : . 2 , , & 8 7 , , 2 9 2 6 2 4 4 6

(GSD)25

6 = 4 4 6 6 , , 2 & 3 6 , , , , 4 6 3 , 6 2 8 , 2 2 6 2 2 6 ,9 2 , 3 6 6 2 6 2 6 22 , , 4 6 4 6 ,8 9 & 8 , 9 2 2 2 4 6 2 4 6 2 #

. ! D

! , 2 , 8 , , 6 6 + , 2 , , , 2 9 2 8 9 2 : 7 4 6 4 6 , 2 6 ) B 2 , 0 2 , , 4 6 , ( G 6 2 2 , 3 , 2 , D , , 4 6

- + , C 6 , -

; , 2 ,

2 - 6 2 , - 2 1

B 6 0 6 - 6 . 2 , / 6

2 , = 2 , . 2 , 4 @ 6 4 2 E , 4 6 2 B 2 - , 5 . 2 - 6 / , 2 ,

0 6

, 2 , 5 2 6 2 ; ?

- 2 ; ,

. @ , 4 6 . 2

2 4 , 2 B 2 C 6 - 0

(GSD)26

. 2 7 , 4 6 , 2 , 2 2 1 , , 2 2 1 , , 6 6 2 &

6) . +/5 -+0 /". * * 4 6 +A A . % *) $ - & ( $ ! , # # ( . & # , 7 6 & 6 2 4 2 ? 6 , & , 6 , , 22 6 6 2 6 6 = & , , , 2 22 , , 1 S 6 & O F ( 8 ( N ? 9 @ ( 8 3 ( N ? 9P , 6 7 6 2 , 2 7 2 2 6 , , 6 3 6 2 , 5 3 , # , 6 6 2 , , 2 2 2 , G 6 2 , & - 6 2 , . 2 , 8 9 . , 2 , !$) 6 !$( 2 ? 2 , 2 6 2 , 2 6 , , , 4 4 6 , 2 !$" 2 LL , 6>> 2 ,

, 2 , 6 , , , 2 , 2 ? , ? 2 , 6 , 6 2 , , S 6 3 , 6 2 , 3 , 2 7 3 !$ 6 2 , , 2 # 6 2 ? 6 2 2 1 , 6 6 , , , 6 2 6 6 2 7 6 # 8 9 LL , 22 >> 6 2 < , , LL , 2 >> 2 2 2 , 2 2 2 6 2 6 8 6 1 9 6 6 2 , % 8 9 LL & 6 , 22 >> 6 2 < , 2 , , , 8 2 , , 9 2 & 6 6 2 , 2 6% 8 9 LL , 22 >> 6 2 < , , 2 , 2 8 , 9 2 , 6 2 / !$) !$( 2 , 7 , 6 , ( 6 8 , 9

) . " & 2 0 < $ - & 2 1 , 2 6 , 6 6 2 2 , , , 6 6 2 ,8 9 2 & 2 2 2 6 3 6 5 , $ G 6 2 D 4 6 6 3 6 " 0 2 6 2 3 4 6 5 , $ 5 & 2 2 6 , 2

(GSD)27

1 $)

5 2 1

2 8 9 4 , 2 , < 6 6 3 2 & , 6 6 ,

. !

& 2 , " 2 6 2 6 , 6 3 4 6 , 6 2 6 6 2 D 4 6 , , 6 4 6 5 , $ 6 2 2 2 7 , , 2 2 2 4 6 6 2 6 2 6 4 6 4 6 2 6 6 & 2 2 6 , 6 2 8 , 2 9 , 8 2 , 9 2 , 6 8 , , 9

5 , , - 0 6 @

0 6

6 4 & F ( @ (

. *

F , , 6 ; 2

0 6 B 6 5 4 6

B 6

. 2 6

/ A 6 2 - 2 , 8 9 / 6

- 6 6 , 6 A - . - 2 , / 6 + , , A 2 6 0 6

A 6 6 & , 2 , - 6 0 6 5 4 6

B 6

0 6 . 2 6 - 6 6 , 6 / 6 6

(GSD)28

6 ? 2 6 & , 2 6 , , 2 2 D , , , , 3 2 6 & 2 ? 2 & 2 1 , LL 2 , ? >> 2 & 2 1 , , 6 5 , $ 7 2 1 , , 6 6 2 , 2 & 2 2 3 2 6 ? , 2 6 6 6 ? 2 2 6 2 1 2 & 2 2 8 2 1 9 6 2 6 ? , 3 6 6 ? 2 1 6 3 4 6 , 2 6 ? 2 & 2 1 , 6 6 ? . !' 2 1 2 & 2 2 6 , 6 8 , 2 9 D 4 6 8 9 ; 2 1 2 , 2 2 , 4 6 2 6 2 , 8 6 2 , 9 , 2 6 6 2 3 , 2 ? 6 , 2 6 6 3 6 , 2 1 6 2 ( 6 , 2 2 1 2 2 2 , 7 , , 2 2 6 2 , 5 , , , & 8 2 2 3 F ( @ ( 9 2 & 2 1 , 6 , , , 6 2 6 6 2 2 5 , 6 2 ,

2 6 , 6 , 3 6 6 2 2 2 5 , ! 6 7 3 6 , 7, 2 2 6 & 2 2 2 2 6 , D , 8 6 9 5 6 , , , ! 8 9 :: 8 /9 6 , 2 8 2 4 9 6 , , , 2 7 % 2 6 LL 2 6 2 >> 2 , , 2 6> 6 , > 6 , 2 ,> 2 2 7 6 , , 4 6 5 2 1 2 8 . 5 , ! 9 , , 6 6 2 , , 2 1 2 , 2 6 2 6 2 , , , 6 2 , 6 6 & 6 2 , , , 3 2 6 6 2 2 2 7 8 2 . 5 , ! 9 2 , 4 & 6 O !P 3 2 2 , 2 , , 6 : ' 2 2 ' 6 2 , , , 2 , 2 6 , 2 '(N :

(GSD)29

1 $) ? / 2 7 2 ,# 8 9 , , ! , 2 6 , , % 8/9 :: 2 2 6 , % 8.9 , ! 2 2 1 , 2 6 3 8' 9 & 8!" 9 , 6 6 2, , ,

2 2, , 2 , 2 2 8F ) 9 O !P 0 2 2 6 2 6 , 6 F ( 2, , 2 2 6 F ) O P , , , , , 5 1 , 2 1 2 6 6 6 , 2 6 & 2 6 4 , & , 6 2 , 6 2 ,

3 8 6 , 9 /6 2 , 7 22 , 2 , 2 6 4 6 6 3 2 , 2 , , ; 6 2 , 2 , 2 2 , 2 2 2 2 S & 2 , 1 ? 2 , 6 6 2 , 2 , 2 8"M! 9 , , 0 , , , , 6 6 2 8 9 ,

(GSD)30

. ! ! :

) ( " '

, 6 06 2

. 6 22 2 , 22 ,9 . 6 8 , 22 ,9 , 6 6 , # * 2 6 2 6 , + 2 , - 162 0 , 6 - 6 6 ? 6 - 6 2 8 2 9 . , , 8 2 2 9 , 6 2 , 2 2 2 , 2 , 6 ,

, 2 6 , , , 6 2 , 2 , 2 2 , 6 2 , 3 5 , 6 6 2 , 2 8 6 9 2 6 6 2 , 3 2 , 6 , 6 S 6 6 3 6 2 1 , , 6 6 , , 2 , 1 6 , , / 6 2 , 2 , 2 , , 6 6 , , , 6 6 2 , 2 ,6 , , 0 6 2 2 , 2 , 6 , , 2 2 6 6 2 6 , 6 2 2 2 1 , 2 , 6

+ 1 + " ! + G > 0 ''# !)$M ! ' : H T 0 . 0 H 6 )

, 8 &

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

(GSD)31

5 - , - 0 6 A 0 - + 0 / / !$'$ ! + * 2 * / , 2 2 , # @ 2 , 6 - 62 D H - 2 0 ($# !!:!M!!: !$

H / 6 * / , 2 2 , # @ 2 , 6 62 , H - 2 0 " # !! M!!') !$ :

(GSD)32

Chapter 2 Principles of Drug Absorption Michael Mayersohn 7 ! 2 , , ! 2

) .+0 /". 0 , 2 6 6 2 2 ? 6 , , 2 , , 2 6 2 , 1 2 6 S , 6 = , , 6 8 6 6 9 2 2 , # !

2 , 2 , 6 2 , 8 9 , , 2 , , 6 2 6 , , 2 , : , 7 2 2 2 2 2 , 2 ) 2 6 , , , 2 ,

2 6 D , , S 6 , 6 , , # 6 2 6 , , 2 5 2 2 6 , 2 6 & , , , 6 2 & 2 , , 2 2 6 7 , , 6 2 6 , , 2 D , , 3 2 . ) ( 2 ? 6 , 2 6 2 , 2 2 6 6 2 2 2 < , 2 2 ,6 ,6 , 6 2 , 2 2 4 6 2 4 3 2 2 , 2 6 3 2 , , 6 2 2 & 6 6 6 2 , , ? & 2 2 8 , 2 6 2 9 /

(GSD)33

6 , 2 2 2 6 6 ,6 , 2 6 2 2 , , & 2 2 , O!P ; 6 2 ? , , 6 2 2 , 2 , , O :P

) * *.0% "*4 * - A 0405 "*4 "0 +*. 0 01 . 5* .+0 . . *4 .+*". , 8* 9 , 6 1 , 6 2 6 , 0 6 6 & &6, 2 7 , 6 6 * 2 2 * , 7 2 2 6 2 2 2 6 6 ,

1 $) ? , 22 , , 8 7 2 B ) 9

& , 2 2 , 2 7 2 , 6 , 6 , 2 2 D , 6 & * 7 6> 6 6 , 7 & 2U 6 , 2 6 6 , , 6 0 6 6 4 , , 6 2 6 2 , 2 6> , D , 2 , 2 6 & 2 6 2 5 , ! , , * , 2 , , , , * ! 2 2 , 2 ? ? 2 2 , " N , * 2 6 , 6 D

9 ,

(GSD)34

. ! ? & 2 F , G B , + 2 * B , 2 H ? 2 2 F ,

F , 829 : ) : " $M! (

8 !M F9 * , ' F D 6 ; 6 ! M 2F 6 , S ,

*) & , 2 2 2 6 , 2 & , , 2 6 , 2 6 , 2 2 8 29 2 6 2 & 2 2 2 6 2 6 # 6 2 8 6 9 5 , , 2 , , & 2 2 2 6 , 2 , 8 29 2 ? 2 & , 2 2 2 , 2 6 , 6 , 2 6 2

, 22 2 22 2 * 6 / , , 2 8 ,9 2 2 2 2 6 2 , 2 % 2 2 2 6 6 2 2 , 2 6 , , 2 1 6 6 2 & , , F , D 6 , 2 2 6 , , 6 2 2 2 2 6 6! : 6 . , 6 2 ! M! ( 22 2 2 2 6 2 6 , , & , 2 2 , 6 2 2 2 2 22 2 6 , 2 & , 2 2 , 2 2 2 6 6 , 2 2 7 62 D , 2 2 , 2 2 ? , 6 * 2 G 2 * , 2 2 , 2 ,

) !!

1 $) , 22 2 , 8 7 2 B ( 9

2 2 ? , * 2 2 , 2 ? ? 2 2 4 2 , 6 2 6 , 2 2 2 2 6 , 6

(GSD)35

1 $) @ 8 9 - 2 , 2 , ? 2 82 , 7 (9 , 8/9 - 2 , , 2 , , 6 2 , 8 9 82 , 7 ) 9 8.9 - 2 , , 2 2 , 82 , 7 :: 9 85 2 B " 9

3 2 2 2 6 ? 2 2 E , F , 7 , ? & , 2 , , 2 ( ! ( 22 2 ! M) 4 2 2 2 - ? , 2 7 2 8 , , ! 229 7 , 2

& 2 6 " 2 , 2 , B 2 6 2 3 6 : : " 6 , 4 , U 6 2 , 5 , : , 2 2 5 , ) 2 2 6 2 2 6 2 2

1 $) , 22 2 , ? 2 , 8 , 9 8 7 2 B 9

8 9

(GSD)36

1 $) D , 22

:M! 2 2 2 2 2 2 , 2 2 2 6 6 , 62 7 2 , , 2 2 6 , , 2 8 6 9 2 2 2 2 2 2 2 ; 2 2 8 9 2 2 2 2 2 6 2 2 2 5 , ( 2 6 2 , LL >> , 2 , 7 7 2 2 6 2 6 ,, , 2 6 6 2 2 , , 2 , 3 2 2 , 2 2 6

8 7

2 B ' 9

2 6 , 6 6 2 2 6 2 2 6 D @& 1 , 6 & , 8 , 9

") 4 $ , 2 6 # 6 , 2 2 , , 2 2 8 " 29 ? 2 2 2 D 2 2 2 5 2 , 2 6 & 2 2 6 2 , , 2 2 2 2 , 2 , 2 , 8 5 , !9 2 , 6 ( 2F D 2 8 62 9 6

(GSD)37

1 $) 8 9 0 , 2 , 2 , 85 2 B $ 9 8/9 0 2 , 2 , , , / 8 / 2 7 2 B ! 9

2 2 6 , , , 7 6 2 2 S ( 2F 2 6 , , & 2 6 ' 2F 2 2 , 2 0 6 , 2 2 , 2 2 2 2 2 2 , 6 5 , " 2 , , 22 ,

8 % 2 , 7 " 9 8.9 @ , 2

) - 8 # 2 $ * ; , 2 = 2 6 2 , 8 69 22 2 8 , + , 2 , 2 2 9 2 , , 2 , 2 2 2 , 2 2 2 , 2 2 3 2 ,

(GSD)38

D 2 2 2 7 , , LL2 2 >> , 2 , * D 6 2 2 , , 2 7 % , 6 2 8 6 9 2 7 5 2 , 2 * D 6 2 , 2 2 6 & 2 , , * D 2 1 0 2 LL2 2 >> 2 , 2 2 2 2 2 2 1 2 , 2 2 2 3 , 2 2 2 6 , * 2 D 2 2 2 2 2 , 2 & 6 2 2 6 2 6 7 6 6 2 2 & LL2 2 >> , , 2 2 D , 6 2 2 , 2 LL 2 2 >> 5 , 2 2 * , 8 6 9 2 3 6 , ? 2 6 , , , # 6 2 2 2 * D , 2 2 , 2 2 6 7 , & 6 , 2 , 2 2 2 , ; , , 2 6 3 , 6 2 2 6 2

62 5 , ) , 6 2 2 6 2 6 , 2 62 , 6 6 6 2 / D * 2 & 2 6 ( M! 2 , 62 D , 62 6 2 , 2 2 2 6 2 2 2 ? & , 8 2 & 9 & 2 6 , S 8, ! ( , (9 /6 , 62 D 6 , D , 62 6 2 2 6 2 2 2 6 62 2 2 2 , 2 6 2 2 2 6 , 2 2 2 4 , 62 2 2 2 & 2 , 6 2 7 2 6 2 , 8 ( 2 2 9

) - A "0" % "*4 1*".0+ 506 + 5 +/5 * 0+-. 0 *) 0 ! - " E& " & ! & & & 2 2 6 6 2 , D , , 2 2 7 E & 1 , D + D 2 6 E 2 , 2 , , D , 2 2 , 2 2 8 , , * 9 % 2 6 2 , 2 4 2 2 2 2 , &

(GSD)39

2 6 2 , 2 & , 2 2 2 4 2 2 6 ; & 2 2 , 2 3 , , 2 + , 2 2 6 , , 2 D 2 2 6 + , 2 6 6 2 6 6 ; 7 , 2 2 S ,, , 2 2 A , 2 ; > 6 & , 6 2 2 2 2 & E & 2 2 8 , 2 2 2 9 ,, 2 2 , 6 2 7 LL >>% 2 2 , 2 2 2 , 2 6 , , 2 2 2 2 , 4 LL >> 5 O!!P 2 3 M' ( :M: ' V 2 ? ? 2 2 6 2 6 1 < 2 , , 2 ; , , 2 2 6 6 2 , 6 2 , 2 2 2 2 2 6 6 O! !:P 2 2 5 , LLD 2 >> 2 2 2 2 & 7 , 2 2 22 1 2 , ,

1 $) , 22 D 2 2 2 2 2 2 6 8 , 9 8 LL >>9 2 2 6 2 2 8 , 9 2 2 8 9 6 2 8 9 8 7 2 B !) 9

O!( !"P E 2 & 2 E ; 6 & 6 O! M!$P & 2 6 2 , , 6 2 6 2 6 2 6 , , 2 6

. ! D ; = 2 B

- . 7

. 2

G 2 F 2 2 + & 0 - .6 / 6 - /

; ; = : (' ' . 2 = ! ( ' !: $ !! ! ( ) ' ) $

8E 9

- , '( " )) ) : ) ) : ! !

(GSD)40

2 2 6 2 2 3 8 2 , 9 2 2 2 2 2 2 2 & 2 2 D D % 2 3 2 2 2 , 2 2 D D , , @& 2 6 & 2 2 2 3 , 2 2 2 2 6 2 2 2 , 3 6 & , 2 2 2 2 , 2 , , 3 3 2 2 D S 8 9 D S 2 2 6 2 2 2 , 2 2 D S % 2 2 2 S 1 A , 2 = , 2 O! M!$P 2 2 , 6 2 6 , 2 2 2 6 E , 7 , 2 & , 6 2 2 2 2 6 & 2 2 E 2 2 2 6 & E 6 2 2 2 6 4 LL >> 2 2 2 6 2 2 2 6 , 6 , , 2 2 8 1 , 9 & LL >> 6 2 2 6 6 2 1 2 7 2 2 2 , 2 6 2 6 2 2 2 6 E 2 6 : 3

. ! @ D . F , 2 6 0 + 2 , 0 . 2 A 6 @ 6 - 6 / 6 0 * 6 2 2 6 2 6 2 D 7 7 2 2 2

- 2

B D S

$ () $ $: $ : ! ' (! & 2 6 2

2 2 2 , B 2 2 2 2 2 6 7 2 2 2 2 2 , 2 2 & 2 6 , 6 2 & 2 2 ? 2 , 6 8 6 7, 6 6 9 2 2 2 2 , , 2 3 2 4 6 D 2 4 , 8 E 9 = & 2 2 2 ? 6 2 , , , 2 2 2 2 2 6 2 2 E 6 2 , 2 2 2 & 4 6 2 2 4 2 2 2 2 2 , 2 2 2 2 2 6 6 & 2 , 2 6 2 , 2

(GSD)41

D , 2 6 2 , 1 D , 2 4 2 2 8 , = 9 2 2 2 6 , 6 2 6 2 , 6 , 2 6 2 , 6 4 6 , 2 6 4 ) 2 2 1 2 , 7 , 2 = , D , 2 2 2 > 6 2 6 , = 2 , 2 7 2 2 2 6 2 2 2 - 2 6 & 2 2 8 9 , , D , 2 6 6 2 2 4 6 6 2 6 , 2 , 6 LL ,>> E 2 2 2 6 , 2 , LL >> 4 6 , , 6 / 6 2 2 , F 2 LL (>> 8 9 2 6 2 , 6 6 2 2 6 2 6 6 2 2 2 6 !

2 ( 6 , 2 ! 6 , : 2 , , ( ) F , E , ( ( 6 6 2 , 2 2 2 2 4 6 , 8 , B !9 0

& 2 6 6 , , , 2 2 6 LL 2 , >> 6 , & 2 1 2 & , ,

) : , 2 1 & 2 6 + , D 2 > E 2 1 , 1 2 , , E 1 2 E 2 2 2 2 1 & D + D 2 2 1 , 7 , 6 ; + , D & 6 ; , 2 2 D + , ? 2 22 O :P 6 1 , 1 , O )P & 2 D + 2 2 , & 2 2 1 ( 2, , 6 + ' ( ) 2 % 2 + ! & 2 , , ,2 2 8 2 9 2 6 2 2 6 1 2 8 , D +9 2 1 2 8 +9 2 2 2 , & 6 !$) H O (P 2 + + 4 + E 2 2 1 2 @& & 2 6 , , 6 !$( O!" "M: P 4 2 6 2 , D

(GSD)42

+ E , 2 * LL + 6 >> 6 1 2 , 2 2 2 6 1 2 8 3 9 , 2 + E 2 2 + E ( O:!P , 2 2 2 8 , 6 9 6 2 6 1 3 6 & & ,, LL 2 2 +>> 8 ( :9 3 2 + 3 + 2 , , 1 , , 2 6 3 + 22 2 2 3 2 + , 2 2 , & 2 , 2 6 , 2 2 6 ; 6 4 7 + 6 2 6 & , , 2 , D 2 , 2 6 2 D 2 1 2 2 6 1 2 + , * 2 2 , 1 1 8 , +9 2 2 , , , , & 2 " 2 2 2 & 2 , # !

/6 2 , , + : + " + , % , 2 6 2 , 2 6 2 6 2 + 8 + "9 , 2 6 2 2 2 6 ,

: , 2 6 2 8 + "9 , 1 2 , + , 2 8 + :9 , 2 6 3 , 6 6 , , + 6 / O: P 7 , : + 6 , , , , 2 & 2 6 2 & 2 , , , 2 , + E 6 2 6 2 2 6 1 , 1 2 2 6 2 2 , 3 5 2 6 2 , 2 6 , , 2 , 2 , 2 , 3 * , , 2 2 6 2 2 , ,

") % & 2 $ * , 2 2 . ) = 2 .9 8 , 2 8/ /! 2 9 6 1 2 2 = & 2 2 2 6 F 8 , 2 2 9 6 , 2 6 3 2 2 - 3 2 2 4 , 2 2 2 6 6 6 2 6 2 2 2 2 2 3 , 2 2 , 82 6 6 , 9 2 2 2 2 2

(GSD)43

D . 2 0

. ! 0 ;&6,

D 2 2

@ , 8 ; 9

. 6 , E 8M. ;9 6 8M+. ;9

- 2 6 0 0 6 @& 2

- ! - * 6 : / ! : / ! ) /

.+:.+ .+ ;+ .+:.+;+.+ ;+ .+ ;+.+;+.+ ;+ .+:.+;++.+;+.+: .+:.+;+.+ .+ ;+ .+ ;+.+ .+ .+ ;+

') $( ) '"

- @ 6 , 6 2 6 ! -

.+:.+ .+ ;+ .+:M;M.+ .+ ;+

.+:.+;+.+ ;+

2 6

. 2

6 &6 , 8 ;+9

8 9 6 , , 2 6 2 ;+ , 8 9 2 + 2 ? ;+ , , 2 6 2 2 2 ? ;+ , + 2 + ;+ , , 2 6

+ ;+ , , 2 6% 6 2 , 2 6 2 2 6 2 , 2

+ ;+ , , 2 6

. , 2 6 6 ,

! !

( + & ( + &

! - ! ( -

:! !

@ 6

, 6 2 6

' !(

- 2 "" (GSD)44

2 2 6 2 2 2 2 2 , 6 &6

2 ( , 2 6 2 2 ,

/ 6 2 ! ) /

) '"

- 6

- 2 ! 2

"" '$

! : -

0 , 0 2 &6,

D 7 # B ! M!$

8 9 0 2 , ( 2 2 2 2 6 , &6, 2 % + 2 2 &6, , 8 9 0 & 8B 0 ;9 2 , 8B . ;9 , + 2

! , 6 * 6 , 6 6 , 6

! " "$ $( ! $

2 6 &

2 6

(GSD)45

. ! D D + 02 B

, -

, ( 6 0 6 6 6 / 1 / 2 6 C

+ )

. ! D + , 0 2 B

+ (

+ '

: : : ( )

) ") )! "

:( :"

: < :(

! < (

) " ( ( : ' )

) ! : $

)' :( ) !!

(' )' "( )!

"! ( ") ()

, , : 2 , , 2 4 ! 2 2

2 2 2 6 2 2 6 6 5 > 7 3 2 7 6 B ,, O::P 6 / O: P 9 . ! : ! . ; 4 , 8 2 2 9 , 3 2 , D 8.9 8 9 & , 4 6 899 , 2 62 , 2 , 8 9# 3 S , , 2 2 8 2 9% ! , 2 2 , 3 8 9% : S , 2 2 4 , D , 8 9% . 2 2 , 3 , 8 69 , , D 8 . 9 8 9 8 2 2 9% ; 2 2 8 , 9 4 6 & 6 , 6 2 2 3 , & 2 2 2 2 2 5 2 , 2 2 4 D S 8 : 9 2 ,

+ :

0 6 / 0 / - 1 + 2 6

82 !9

0 2 + "

+ "

!( $ )

(: " :

'( :

" )! )"

: '

, * 7 , 2

, E = + 3 6 , 2 @4 8!9 + , , 2 1 : , + , 6 , 1 , 6 2 2 2 3 1 1 2 . 6 5 6 2 6 3 1 1 2 2 5 , , 2 2 7 @4 8!9 2 2 2 6 , 8 9 2 6 S # 9 .

! : ; 2 W 2 , D 2 0 2 , 2 6 2 , 2 , D 2 , * 6 2 , 6 2 . LL >> , 6 2 , 2 @4 8 9 2 6 2 7 # 9 . : .

(GSD)46

@4 8:9 2 3 4 , 7 , , 6 7 6 , * D 5 , ' 2 @4 8:9 6 2 6 & , 2 2 0 & 2 , 6 , 6 , , 2 6 3 7 , 0 2 6 , 2 6 , , 8 "9 7 2 S 2 28 9 , 2 , 61 , 2 8 2 9 6 2 , 7 5 2 2 2 4

D .

. ! . 2

- ,

" $ ! !' )

$ !$ ! ! '

" $ ! !' )

() ! "( " () ) (( (

@ 6

/ / /

"" !: !$' ")

G 0 2 0 B

. 82 9

1 $) D 2 ,, 7 , 2 B !( , 2 , E 6# 8 9 6 % 8*9 % 8&9 2 2

!" $ !" ' !" ( !' )

. 82 9

- ,

0 6

! !

! ! !:

! !

)) ):

/ 1

! !

! ! !:

! ! !

! !

() ($ ()

. 2

B !( B !" B $

(GSD)47

6 2 . : 2 2 2 , 2 2 2 , , 2 , 7 7 0 2 2 2 , 2 2 6 , 7 2 4 4 2 , , 2 2 O:)P S 8E 9 , 2 2 2 2 , 2 2 2 3 + 2 2 E 2 6 , , 3 2 6 , 2 2 4 3 6 , 2 2 2 2 , 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2 2 2 2 , 3 , 4 6 ; 2 , , , 2 2 , , 2 & 6 6 2 & 2 4 2 2 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 , 7 , 4 O:(P 2 1 6 2 8 9 2 8 , 2 2 , 2 9 6 2 6 , 8 2 9 7 2 8 , 2 2 2 9 3 6 , , 2 6 3 8 7 9 2 6 6 2 , , 4 2 E

1 $) 0 2 , 2 2 2 2 , 82 9 * 2 2 2 8 9 2 2 , 8/9 - 2 2 8.9 0 1 2 8 9 . 2 X & , 8. 6 , # 0 , - 2 9

8 ! ! ( 9 5 , $ 2 , , 2 2 8 9 , 2 2 2 2 8E !9 2 6 & ? , ? , , , 85 , $/9 2 1 3 ( O:"P 0 2 6 8 , 2 2 2 9 6 S ,, 2 * + 4 2 2 1 2 2 2 2 4 2 7 2 0 . ) 2 2 2 5 , $. 6 1 2 2 8 2 9 & , 2 6 8( D ( 2 9 O: :'P 2 6 LL >> 2 6 2 1 2 2 & 2 2 D 2 2 6 & 2 2 2

(GSD)48

6 2 2 2 8 2 9 , , , 8 , 9 , 1 8 9 4 2 2 2 2 6 2 , S , 8 2 , 2 9 2 , , 62 , ; 6 D 5 , ! . ,, , 2 2 2 O:$ ) P 2 162 2 2 6 2 2 8E2 G2 &9 2 5 , ! / < , , 5 ,

1 $) ? A 6 & D 8 /9 8. 9 2 * . ,, 1 * / , 2 S 6 8* . B :$ , / B ) 9

2 2 , S 6 ,, O) P 2 2 , S 6 2 2 , , 0 , ,, F 8F 6 &6 6 9 2 6 2 , , 2 , O)!P 2 2 2 , 2 6 1 2 2 2 6 2 6 F , 6 2 2 2 8 2 9 , 1 F 2 2 6 , F 6 6 2 O) ):P F 6 2 1 2 2 2 O))P 2 , F D 6 2 , , 6 1 2 8 , 2 & 9 O)(P ,, 2 2 2 & 2 8 , 2 & 9 O)"P 2 8 , 7& 2 9 O) P 2 2 ; 2 4 2 6 7 2 , 6 2 8 , , 9 O)'P 2 6 2 , , , , ,6 8 , 9 2 , 2 S 6 * . 2 2 & 7& 2 O)" ) P 2 6 2 2 8 2 9 1 , LL X & >>% 2 2 , 2 & 2 2 , O)$P 2 2 & 2 , 6 2 , * , 6 O( P , 6 8- , 6 % - , 9 2 , 8 B9 X & 2 2

(GSD)49

, , 2 6 , 6 6 2 2 - , 8 /.9 5 , $ , 6 , 2 , 2 2 LL X & >> * , 7 2 , 6 8 , B (! ( 9 0 , 2 O(!P# , 8 , 6 & 9% , 8 , , & 6 4 2 9% 22 8 , 6 2 9% 6 26 4 - , 2 6 X & 2 6 2 2 6 , , , 2 7 6 S 4 6 2 - , 2 2 , , 2 1 , 162 6 & 2 2 6 2 -)( 2 6 8. -)( 9 = 2 6 2 , 7 162 . -: ) 8 LL 2 >> 162 9 ( N , , , - , . -: ) 2 6 2 4 2 2 & X & 162 & 2 6 , 8 , 1 9 2 6 - , X & . -: ) 2 6 O( (:P 2 6 2 3 - , 6 , 3 , 7 - , 3 , 6 - , , 2 - , , , , 2 & 2 8 A. 2 2 9 , & 8 & 9 2 2 O()P

, , , , & O((P 2 , 7 , & 2 8 A.9 . -: : 3 2 6 - , 2 6 2 , &

6) - A 0405 "*4 1*".0+ 506 + 5 +/5 * 0+-. 0 *) " - 2 5 ! 1! 4 * D , & & 2 D , 2 , 6 6 , D , 2 D , 2 D , 4 * D 7 6 D & , ; 2 6 * D + 6 , , , D , 6 6 , , 2 + ! : ( 6 , 6 D , 2 , D , , 6 2 6 , * D + , 6 , 6 & D , 2 + ! ( O("P ? * D + , , ? , 6 , , 6 A * D + , , + 2 , 2 2 2 - 8 M' 2F 69 , 1 , D , 2 , + D , 1 , D 2 2 2 , 2 162 6 + + D , 6 2 , , , 2 & 2 6 ( 6

(GSD)50

& 2 ? ? 2 D , , 6 + ' * D + 2 6 D , 6 6 0 2 , 4 6 2 D 6 + 2 , 2 6 + 6 . " , 2 6 2 , D 2 , D / , 2 6 , , D 2 D 0 4 6 6 , + & 2 ? D 5 2 2 ? , 2 2 6 , 8 , 6 2 1 1 29 2 7 , D 2 D , 2 , 2 , 2 D 6 + 6 2 8 , , , , 9 6 + 0 8 , B ( 9 7 , & 2 7 & , 2 , 2 , & 2 2 6 D 0 & , 6 , 2 2 D , , 8 , 6 26 9 , D , D 6 2 2 6 + D 1 , + 6 , 2 2 , E + 2 6 * 6

6 & 2 , 7 2 2 2 , 2 & & 2 2 2 8 9 O(' ($P O" P 2 D , 2 6 & 3 , 6 , , + * D 2 D 6 162 2 / , 6 2 6 & 6 , 6 , * D 3 & 2 , 8 , 6 9 6 , , 6 2 O"! " P 2 6 D , , , 1 , , 2 6 2 , 0 , 2 % 2 7 , 2 / 2 6 , 8 , 26 26 9 , 2 2 & 0 D , 162 , & 162 2 , - 162 6 61 2 2 - 6 6 0 6 , 2 ; , , 6 3 , 2 , S 6 6 6 162 , 6 , , 2 , , , , 2 6 2 , , 7 6 8 , 4 6 22 2 2 9 6 2 6 6 2 ,

(GSD)51

2 2 6 , 3 ,

2 2

) 5 & # $ - 6 , 2 6 6 D , 2 6 , , 6 2 2 , ; , 2 6 , 2 , 2 2 6 6 2 2 , 2 2 2 D 8 6 & 9 2 2 & 2 2 2 , 6 , 2 6 , 2 6 2 , , ; 6 , 6 1 2 , , 2 & 6 , * 2 6 , 2 6 4 , 4 2 2 * 2 6 , 4 6 2 2 , 2 6 , 2 2 6 , 2 8 ( N9 2 6 , @2 6 , 2 2 2 2 6 2 @2 6 , 2 2 2 2 6 @2 6 , 2 2 6 , 2 6 8 , 2 2 6 , 2 9 * 2 6 , 3 2 , , 2 , 2 , O":P * 2 6 , 6 3 , 2 6 2 , 4 , 2 , , 2 8 26 9 2 & 8 .9 O")P 2 & , , , & 2 2 , 2 7 , 2 2 6 ! 0 , : M)( 2 1 6 , , 6 , , & 6 , (M!( 2 2 6 , 2 , ,

6 2 2 LL >> , , 6 , , , & 6 8 !9 6 , 2 , 2 6 2 2 2 2 2 , , 2 , 2 6 2 (M!( 2 8 , , , 9 , 8 , 9 , , 2 6 , 6 , 2 2 6 & 2 ? 2 4 , 2 LL , 2 6 2 >> = 4 22 ? , , 2 , , 2 6 2 6 ? 2 2 , , 2 2 & 2 6 2 2 2 6 , 4 6 , 6 4 , 2 , 6 2 6 , 2 , , 2 2 & G 4 1 , 2 6 , , 2 B 4 , 6 2 , 2 < , , = , , , 2 8 , 9 6 6 2 2 6 2 D 8 9 1 8 2 2 9 6 , 2 6 , , , 2 6 , 22 , 6 8 , 22 2 , 2 , & 6 2 , 22 2 9 , 6 2 , , 2 2 , 2 6 2 - , (M 22 2 6 2 6 , 1 2 6 2 2 , 3 , 2 , 3 6 1 6 2

(GSD)52

, 6 2 2 2 , 2 S 2 * , & 2 @& 2 , 2 , D , 8 , 2 9 , 2 2 @ , , 2 , , 2 2 & * 2 6 , 4 6 2 & 6 2 2 2 2 B , 2 2 ? ? 2 , , 2 6 , 2 2 % 2 2% 2 2 6 6 2 % ? ? 2% F 6 , 6 , 6 2 8 & 2 2 6 2 9 + 2 , 2 6 , 6 , 2 , 2 6 , & 22 2 A , 2 2 6 7 2 2 & , 2 D 2 2 , 6 2 * 2 6 , , , 2 4 , 6 - , , 6 2 2 6 2 6 & 2 2 & 2 2 2 & 2 , 6 2 2 2 6 , , 2 @2 6 , 2 6 6 2 6 , , 6 , , * 2 6 , D 2 6 6 2 2 2 2 6 2 2 6 , 5 6 2 ? , , 2 6 , , 6 D 2 2 , 6

, , 2 6 , 2 6 , :M" 2 , 2 6 , 6 , ; 2 2 , , 2 6 , 8 , 2 69 2 , 1 D 2 6 , 6 , , 3 2 6 , 5 & 2 , , , 2 6 , 2 2 , & 2 , , 1 # 6 8 6 , 9 6 8 69 2 8 , , 9 8 6 2 9 2 6 2 , < 6 , , O"(P 2 ? 6 , , 2 ,, , 2 , 2 6 , & , ? 6 , , 2 6 6 2 2 8 9 & 3 2 6 , 2 6 6 , & 6 , , 6 2 6 , ,, , 2 6 , 6 & 8 7 9 , 2 2 , 2 2 , 2 6 , 6 6 6 2 & 2 & 2 2 6 , 8 ( N9 + O""P ,, 4 2 2 , 2 2 2 6 6 6 4 2 2 61 , , 2 6 , O" P * 2 6 , D 6 , 2 6

(GSD)53

, 2 6 , 2 , 3 3 A 6 2 2 6 , D , , , 2 6 , 6 2 ? D , 2 2 6 , , 2 & 2 D , 2 & 2 , , 2 6 6 , 2 6 , 2 6 2 , 0 , 2 2 2 6 , 2 2 , 2 6 2 2 2 6 , 6 6 5 2 , 2 , 6 7 2 & , , , 2 / 6 O"'P 2 , 6 , / 0;) & 2 2 6 , 2 ? 6 2 ( , 2 6 2 6 , 2 2 2 2 ; 6 2 , 2 6 , , 2 , 2 2 ( N $ N 2 6 , , 2 ! :M: ( 6 O"$P 0 3 , 2 O M P 3 , , 2 & 2 2 = 6 , , 2 & 6 6 * 2 6 6 , 7 3 , S , 2 , 2 2 3 & , 2 , = 2 , 2 6 3 , , , 2 4 , , A 0 5 , 2 85 9 , 1 2 & 6 4 , 2 22 6 , 8 , 2 9 , 3 6 2 LL* >>

8 5 , < , 9 4 2 2 2 6 LL 2 >> , 2 , 2 6 & 6 O : )P & 6 2 , 8 , 4 6 S 6 , D 9 , , 2 2 , 2 , 2 6 2 5 , !! 22 1 3 4 , 6 2 6 2 6 ; , 6 2 , , 3 , 2 6 3 , D , 5 , !! & 6 2 6 & 2 , 2 5 , !! 2 2 2 , , ? 2 / 2 . 7 06 2 8/.09 6 2 2 6 , 2 4 6 2 2 2 6 2 7 2 6 , , , 2 5 , , , 6 , , 2 , /.0 6 2 2 6 2 & 5 , ! , 4 6 2 2 2 6 2 6 6 G 3 2 7 , /.0 , 6 O !P 6 , , . 2 , 6 2 6 , 6 3 2 , , , 7 8 , 2 6 2 2 D 22 6 , 2 9 , & D

(GSD)54

1 $) ?? D 3 4 , * , 6 2 6 2 8. 6 , # 0 , - 2 9

, 2 6 6 6 4 , 2 6 , 2 2 2 , . 4 6 8 , 2 2 2 69 6 3 , & 2 2 5 5 , !! D + 2 6 8 6 6 9 2 , & 6 6 3 . 2 2 1 6 , & , 5 & & 6 , 7 3

, 2 6 2 2 6 2 2 1 , & 6 2 8, & 2 9 6 6 6 , 2 6 , 2 2 , , . , 4 6 2 2 2 6 8 , 2 2 9 5 2 6 & D , 6 3 2

(GSD)55

1 $) ? / 2 . 7 06 2 8/.09 7 , 4 6 2 2 2 6 8. 6 , # 0 , - 2 9

2 2 2 6 2 2 2 8 , , 1 9 6 2 6 7 2 2 4 6 2 6 3 2 , , 2 & 2 5 2 , D 2 6 , 7 6 3 , , * 2 2 0 2 . G , 4 6 2 2 2 6 , 2 ; 2 2 6 5 & 2 26 , 6 1 , 2 2 3 3 , , 6 , 8 ' 19 6 , D , = , 2 6 2 8 , 9 7 , , 2 , 8 , 6 1 9 2

, 6 1 2 2 8 , D 9 2 8 , , D 9 5 2 22 , , , 2 6 , 2 O ( "P B D 6 1 , 2 , 2 6 , 6 6 O:$ P 2 2 , 2 2 S 8 9 D 2 5 , !: , 2 S 6 6 2 , , 6 6 , 2 6 2 6 O"! " P 2 , 2 6 , 6 2 6 6 , & 2 , , 26 , O 'P

1 $) ?@ 8 9 D D 8/ 29 D ? 8/ 2 B :$ 9

(GSD)56

, , 26 2 LL 6>> 6 & 6 2 , 6 2 6 , 2 2 * 2 6 , 2 F 6 O $P , 26 , ? ? 26 & 2 , , 2 2 6 4 , 2 0 2 O' '!P 5 2 6 , 2 , 2 6 , 2 & 2 2 , 2 6 , 2 4 2 & 2 2 5 , !) / D 8 9 , 2 6 , 2 85 , !). 9 2 , 6 2 , = , 2 6 , 6 8 6 & 9 , 2 2 2 6 , , 2 2 6 2 5 &

2 , 2 2 7 & , D , 2 6 , 2 6 & 0 2 6 , 6 2 , 2 2 , 2 6 & ; , 2 , 2 6 , , 2 2 2 , 1 D S 6 7 2 , 6 , 6 2 2 , 6 , 2 6 2 2 , . , , :M( 2 @ , 6 , 2 D ? O') '(P 6 2 O'"P 6 , , 6 , 2 D ? , ,

") ! . ; , 2 2 2 2 2 &

1 $) ? 8 /9 & 2 2 2 2 8 2 &9 2 8 2 &9 , 2 6 , 2 85 2 B ' 9 8.9 - 2 2 2 2 8 9 2 2 8*9 2 ? 8 9 2 2 ? 8.9 ! 2, 2 8. 2 B ': 9

(GSD)57

2 6 3 2 2 6 0 2 2 6 , , 2 , , 2 2 , , D 2 2 6 6 2 2 # 2 & , - 2 2 , 6 6 62 2 2 , 2 2 2 2 , 2 , 2 ; 6 , 2 6 2 2 2 6 2 2 , 2 , 6 8 , 9 4 2 8 , 9 , 6 2 & 2 6 , - !M 2 - 6 2 , D & 6 2 2 6 & , 2 2 2 , , , ,2 , 2 , 2 & , 2 2 2 2 , , 2 2 6 , 3 2 2 2 , , LL2 ,>> 62 D 2 62 6 2 2 & , 2 2 , 6 8 6 & 9 6 6 , 8/.0 . G9 0 , 6 2 & , 2 2 6 D 6 2 2 2 & , ,

2 2 2 2 , 2 6 , 6 , + 2 2 2 3 2 6 , D 3 , , 2 2 2 2 2 , , 6 6 3 , , 6 2 8 , D 9 6 1 , 2 6 2 2 6 , 2 , 2 3 , 2 6 , , 6 6 ; , 6 2 , 2 & 2 6 2 , , 2 6 , 0 2 , 2 6 D , , 8 , 9 , , 2 6 , = , 2 6 , 6 2 2 6 & 6 6 , , , 2 , 6 , 2 4 3 6 6 2 2 2 , 2 ; 2 2 2 2 8 9 2 , 2 : = 2 6 , 2 ! " 2 6 2 , 2 ? O' P G 2 2 2 , 2 6 2 8 4 1 9 2 2 5 2 D , 2 6 , 2 6 2 , 2 2 6 , 2

(GSD)58

2 2 6 , 6 , , 2 8 62 9 2 2 , 2 2 2 8 9 , 2 2 6 2 , , , 2 8 6 , 9 6 2 2 , 2 6 D 2 2 , 2 , 2 , 3 2 O''P , , 2 2 , O'$P 2 6 2 , 6 2 6 , ; 2 , D 6 & , 6 O$ M$ P * 8 5 , !9 2 6 6 , 2 , & & 2 , , 2 & , 2 2 6 ,, F , 2 ,2 , 2 , 2 , , , , 2 2 2 S . 6 6 LL2 2 2 >> 6 2 6 , 2 7 D & , 2 2 , * 6 2 2 , , D 2 6 . 2 6 , * 2 2 , ( M" , 1 6 2 2 , 6 )$ 6 ? , 2 :( , 2 3 , # !!

, 8 ,9 !! 8 ,9 ! ,2 O$:P D 6 1 8 9 2 , 6 , & 8 , 2 ( 22 , ' !: 9 O$) $(P 5 2 , 6 2 3 2 2 , 2 2 2 2 2 O$"P 6 3 2 , , 2 D , , 2 ? 2 + , , # , + !% + )% + (% ,2 + )% 2 + 2 , ! ? 82 , () 6 9 6 2 , 2 8 + " , 9 O$ P & 2 2 + " " 2 2 + ) + ? 162 6 2 , , 6 , , 2 7 6 8 , B ": $'9 . , , 2 , 2 + 162 6 , 2 , 6 2 , , # 2 6 D 2 8 , , 9 , 2 , 2 2 6 2 , 2 2 7 , 6 , 2 , 2 , 2 8 6 , , 2 29 , 8 9 , 6 ( 6 6 2 6 2 2 6 3 , 2 6 , 8 , , 9 , 2 , & ! M!( & 2

(GSD)59

, , , 6 & 8 , ,9 2 6 2 !N% 2 , 2 O$$P 6 2 2 !(N , , ? ? 2 O! P / 1 6 , :N O! !P 5 , !( 2 M 2 7 , , , , G- 6 ! !N 2 , 8 ? ? 9 2 6 B 2 2 2 O! P 0 2 2 2 & :N 2 8 ? ? 9 O! :P 6 2 , * 5 2 2 2 , , , 2 2 6 D 2 8 , 3 & 6 2 2 2 3 2

9 2 2 2 , 6 & 2 , , 2 = 4 6 2 6 2 & 6 2 2 2 , 6 6 2 2 , * 6 # 2 , D 2 & , 2 2 5 2 2 6 3 6 2 0 & 2 , 2 2 2 6 , 2 2 O! )P

) ! 1! 8 * , 6 1 6 2

1 $) ?D 8 9 B 2 2 , 2 2 ? ? 2 2 @ 2 , ? 8 9 8/ B ! 9 8/9 / 1 2 2 , 6 2 ) ) @ 2 M!: ? 8/ B ! ! 9

(GSD)60

* 'N D , , 6 2 , 7 , 2 6 , 2 2 6% , 2 6 2 1 & 6 6 2 LL7 >> 3 6 2 2 2 2 6 , 6 * 6 2 2 S 6 2 6 LL >> 2 A 2 , , , 2 , A 6 D 2 , * 6 , 2 8 6 9 2 > 6 2 , 2 D * 2 6 D , 2 6 1 2 2 4 2 2 & 2 ,6 6 D &6, 6 2 6

2 6 O! (P 2 , 2 6 2 2 8 , 2 6 S 9 2 6 + D 2 6 2 @& O! " ! P 6 2 D 6 2 D & 2 6 2 2 D D D , D /6 , D , D O! 'P 5 , !" , & 2 D D , 6 B O! $P , ? 2 , 2 , ? , 6 2 2 ? ,

1 $) ? 8 9 , 2 D 8/ 2 B ! ' 9 8/9 2 D 8/ 2 B ! 9

(GSD)61

: 6 2 &6 6 1 O!! P 2 & , 6 6 2 & 2 6 , , * 6 , , , 1 6 2 6 , , , D , , D , 2 6 D 5 & 2 ,, , & 2 , 2 2 O!!!P D O!! P 6 2 / D * 6 2 2 6 , , 2 D 5 6 2 , 2 2 6 & 2 , 0 6 & D 2 6

6) "0%-4 "*. 5 1*".0+ +/5 * 0+-. 0 *) $ 1 $ $ & 6 2 6 3 & 2 6 6 2 6 , 2 - 6 2 , 2 6 2 6 * - 6 , 2 8 , 2 6 , 9 D , 2 2 / 2 162 6 * , , , 6 2 , , 2 2 6 , 2 6 2 2 * 5 2 6 & 6 , 2 6 , 6 2 2 , D , 2 , ,

6 5 2 , , 3 , 2 2 , 2 6 , D , & 2 D , 2 6 , , 6 2 1 2 2 1 6 8 6 9 6 8 9 , 2 2 D & 6 2 & 6 6 2 1 & 6 162 6 2 = 6 , , 2 6 , 8 , , 9 , 2 1 O!!:P 0 2 2 6 2 2 2 O!!)P 2 , 7 2 F 2 6 2 2 2 , O):P 6 6 2 6 6 , 2 , 2 2 2 O!!(M!! P 1 6 O!!'P 5 , ! 6 2 2 & ; 6 3 , 2 2 6 6 & 2 6 6 2 2 6 D 2 & , 6 , 6 2 & 2 , 8 2 & 6 9 , 6 , 6 ; 2 2 6 6 2 & 6 & 2 D 2 2 6 , 2 & 2 & 6 2 2 & , 2 2 & , 6

(GSD)62

1 $) ? 8 9 2 6 2 2 & ? , 2 6 6 2 E 6# ! 2 8 6 9% % : !! , , % ) ) 2F 2 % ( ) 2F 2 8/ 2 B !! 9 8/9 6 2 2 & ? , 6 8 4 ) 2, 2 9 E 6# ! % , % : 8/ 2 B !!' 9

2 & , D * 6 2 & 2 6 D & , 2 & 2 2 , 2 , 2 2 6 6 , , & 2 , 2 & 2 2 2 &62 6 2 6 O!!$P - 6 6 , 6 ) O! P , 2 2 2 6 , 0 , 6 2 2 2 2 6 , 6 2 8 1 9 6 2 / 2 2 2 2 2 , 3 , 2 2 D , 2 D , , 6 2 , , , 2 4 2 2 6 2 6 2 6 6 ' 8 ' 9 2 2 O! ! ! P 0 2 1 6 2

D 2 2 2 2 2 & 3 0 2 , 2 , , 7 2 6 , 2 3 2 D , 2 2 , 2 , 6 , , 1 , 7 & 1 , 6 , 6 ' & 1 , 2 6 % , 2 8 9 O! :P 2 6 6 2 2 6 , , 2 2 & 2 1 3 , , D 2 , = 4 6 6 3 & 2 ? & 2 6 , 2 * & ,

(GSD)63

, 2 , 3 2 6 2 2 2 6 , , , D , 2 , 6 2 , , 2 2 6 8 , & 2 9 2 , 4 6 2 , & 2 2 , , D 6 0 6 O! )P , , 6 & F 26 & 2 , 2 6 O! (P 6 2 , , & , 6 2 , , 6 2 2 6 , 6 2 6 2 2 1 6 2 , , 2 2 2 , , 6 = 6 , 2 2 , 2 , 2 2 O)" ) P 6 2 6 , , 2 2 , S 6 8 9 , , , 6 , 8 , 9 , ? , 6 , , 6 2 87 9 2 2 8 9 6 & & 2 6 - > 2 2 LL 7 & 2 6 2 >> , 6 O! "P & 2 2 , & 2 D 2 2 , 2 & 8 69 , ? 2 < & 2

6 0 2 2 6 , 2 , , 2 , ? 8 U9 6 2 , 2 28 9 62 2 O! ! 'P = , 2 6 , , , , 2 ? , 2 1 , 162 6 6 2 -)( : ) 8. -: )9 162 , LL 2 >> 8 2 9 22 2 1 6 , , 2 0 162 2 2 2 6 , 2 6 , , , 162 2 6 162 2 8 6 9 * , , 2 2 0 2 2 8 9 , ? . -: ) 162 , 6 2 , 2 2 , , 6 , = 6 , D , ? 2 2 2 2 2 6 162 O! $P @ 162 & 162 6 8 , 69% 162 6 , 7 * 2 6 2 , , , 2 , 2 6 2 . -: ) - , 6 8- , 9 X & 2 2 * 6 ,, , , ? D & O! P / . -: ) 2 - , X & , 6 2 2 , 2 2 2 , 2 8 , 9 2 , 6 2

(GSD)64

. ! , E

* H

# 2 , 2 # 2 . # 1 2 2 . 0# 2 1 1 2 2 1 2 1 2 ; # 2 # 2 1 @ , # 6 * # 22 # 6 2

' , 3 , , ? O!: P , 1 2 6 , 8 , 1 9 , . -: ) - , 2 2 6 , , , 3 6 2 , 2 2 2

# B !:

) % ! O!: P 6 6 2 2 6 6 2 6 , ? 6 6 2 6 , , ,

, 2 2 6 2 6 2 6 , * , , D , 6 2 , 2 5 , !' 0 & 2 162

1 $) ? , 22 , , * , 2 6 2 6 1 8. 6 , # 0 , - 2 9

162 6 2

(GSD)65

, , D 6 * D 4 6 162 2 , , 2 , 2 , 2 8 , 6 26 9 , 3 , + , D 6 , 2 , 2 2 . 2 2 7 , 6 & 2 2 2 6 2 D 2 , 6 , & 2 , 2 7 6 61 2 2 1 A 6 6 , D 2 0 2 6 1 2 & 2 6 6 4 2 , 6 2 + , D , 2 6 , 2 D & 3 7 1 * 0 2 6 1 2 , + 2 6 6 + O!:!P , 2 , , , 7 , 2 2 2 6 , 6 6 4 , , 2 2 , 2 , , 2 2 6 ? ? 2 2 , 162 6 , 2 , * 2 2 2 2 6 2 , 2 , 2 2 6 2 2 2 2 , , 6 2 2 6 , 6 2 2 3 , 2 2 6 6 2 2 S 6 , , 6 6 , , 2 2 , , ' 2 , 2 6 2 2 1 2 1 F

1 $) ? 6 2 2 2 8 A.9 2 6 2 @ , 7 ? 8/ 2 B !:: 9

F 2 1 6 &6 162 , 2 6 , , 2 , 2 6 , 2 & 2 , 2 O!: P 0 6 2 2 1 , & 2 6 , 2 2 3 , D 6 2 2 , 5 , !$ 6 2 2 M 2 8 A.9 2 6 2 O!::P 2 6 & , , , 6 6 ,, 2 2 6 2 2 2 , 2 1 , , ? , , 2 2 7 @& , ,2 & & 5 , !$ , LL , >> & 2 162 6 2 8 !M! ( , 6 2 9 6 2 2 , ,

(GSD)66

, 2 , 162 6 2 D , 6 2 , 2 D 6 , 2 , 2 6 , 2 2 6 162 6 2 2 , 2 , , 2 , , 2 6 , 2 6 2 6 2 , 2 , , 2 6 2 2 6 , 2 6 2 8 9 2 2 2 8 ? , 9 2 6 , O!:)P ; 2 2 2 1 6 , 2 6 , , , 2 2 8 6 9 O!:(P , & 2 , 2 2 , 3 5 2 , , 2 2 , 2 , 6 2 3 @ 2 1 6 6 , , 2 162 2 4 2 162 , , 2 1 2 2 4 , @ 2 ,, 2 $!N 2 "!N 2 O!:"P @ ,, 6 , 6 6 , 2 8 ( 6 , 9 6 2 O!: P ; & 2 7 2 2 3 O!:'P , 2 D , 2 2 * 2 2 ? 2 & 2 2 2 2 2 , 2 . , 2 6 , 2 , 2 D 2 6

2 2 2 = 2 D 2 , 2 2 6 , , 2 2 , 2 6 , 2 , , 2 2 * 2 6 6 , 6 2 , 2 , 2 * 6 2 2 2 , 2 2 2 6 , 0 2 6 2 , 2 6 2 6 G , , 6 ? , 6 , 162 , 2 6 2 G , ? , 2 6 2 6 ? , 6 162 8 , , 6 ? , 9 , 2 , 2 6 2 2 , 2 6 , 2 & 2 & 2 6 &6 2 2 6 2 & 2 O!:$P 0 6 1 6 8 1 9 , , & 2 , 2 2 , , 2 1 ( 2 6 6 2 ? , , 2 2 & , , D 6 , 2 2 2 D , 6 2 , 2 2 6 D 3 , 5 & 2 2 6 6 , 2 , 2 2 6 , 2 , 2 1 2 6 2 2 2 6 6 6 , , 2 , 2 , , 6 2 , 7 2 2 4 2 7 8 6 3 9 * 6 2

)

(GSD)67

6 2 6 2 8* 6 2 9 6 2 , 2 8 9 2 6 8 % , 2 29 2 6 7 3 8 9 0 2 & 2 ! ( ( * 6 2 ( 8 (N 6 2 9 2 * 6 2 , , , ( , D , , D , 2 2 , D , , D 6 & 2 ( 3 22 & , 7 2 & 8@B9 2 6 * 6 2 ! @B, ! @B, " ! @B, ! @B , @B 6 3 6 2 6 6 2 , 5 & 2 , ? . -: ) 2 2 2 6 , 2 3 6 2 , 6 162 , & 6 @B, 4 * 6 2 2 2 , 2 4 6 6 2 , & 8 R! 6 A 0 9 6 22 6 8 4 9 22 , 5 2 2 6 LL >> 6 3 8 6 6 2 6

LL >>9 0 & 2 , , ? , , , , 2 6 2 8 6 2 9 , 2 0 H > 2 6 2 - , . -: ) 2 O!) P 2 2 & , 7 6 8 , 9 2 6 2 3 2 ' 8 , 3 ' 0 H > 9

") * D , , 2 & , 6 2 A 6 2 6 6 , D , 6 , 6 2 ? 6 6 2 2 2 2 M 2 8 A.9 2 4 6 , 6 , A. 2 2 , 3 ? 2 ? , 2 2 2 A. 2 6> 6 2 , 8 A. 9 3 2 2 6 ? ? 2 2 2 8 6 9 A. , 2 6 6 2 , 3 ? , 2 6 , 6 D , , O!)!P @ , + ? 6

(GSD)68

6 2 + 3 6 6 , 6 , 2 2 O!) !):P 1 & 6 8 9 6 , 7 , + , , 6 , , , + 2 6 2 6 D . , , 2 6 , & D 6 & 6 @2 6 , 2 6 6 2 , , 6 6 B D 6 6 2 6 6 2 , 2 6 , O!))P 2 6 , 2 , O!)(P , & 2 2 ? & 6 2 O!)"P 2 6 , , & 1 O!) P , 2 , 8 , 9 2 6 6 2 G 2 6 2 D , , 6 , 6 2 2 6 & D S 6 , + 1 O!)'P , & 2 6 2 S 6 , 2 , & 6 2 6 2 D 2 2 , 2 6 6 , - &62 6 O!)$P 2 & 2 , O!( P 6 D , , 6 7 6 . > 4 6 , , 2 2 , 7 , 6

O!)!P 2 , 2 2 6 , 2 2 6 D % 6 , 2 2 6 3 7 , , 6 , 6 2 2 6 2 & 2 , 6 2 & 6 , , , 2 6 , 2 2 6 2 , 6 5 2 2 6 2 , 6 , 2 ; & 6 O!(!P 2 6 , 2 , 6 8!M " ! 2 9 , 2 , 7 , 6 2 , 6 > , & 2 6 , 7 2 , 2 , 6 2 1 2 * 2 , 2 , 2 6 2 2 2 6 2 , 6 2 & 2 2 2 , , 6 , 2 = S 6 2 6 , 2 2 8 , 2 9

) *$ 2 ? 6 2 2 , 2 6 , 6 8 6 2 9 6 2 , ? , 2 8 , 9 5 6 &

(GSD)69

, 3 2 6 , % 6 2 2 , 2 8 9 6 S , & 2 2 2 , 6 D 6 & 2 8 , M) 9 6 , 2 2 2 M 2 2 , 2 2 2 , , 2 0 6 2 2 & 2 , , 2 , 6 , 6 2 * D 2 , 2 2 2 + 2 6 , , D + , 2 , D 2 2 6 D 6 , , 2 6 , , " 2 , & 2 ,, 6 & 2 D ( 6 ! 2 O!( P 2 & 2 2 6 & 6 , & , ,, 2 , 2 5 6 ,, 2 6 , 8 D 6 1 , 2 9 , 2 6 2 7 6 6 , , D * 2 2 6 D S 6 = , 2 2 2 2 2 0 2 2

6 , 2 2 6 2 S 6 6 , 2 6 , 2 2 2 1 6 , , 2 ; 6 6 6 , 2 , , 6 , 2 , ,6 , 2 2 , , 6 2 2 4 6 2 2 , , 2 2 8 , 6 , 2 , , , 6 3 2 2 6 2 2 9 6 2 & 6 . 2 , & 2 , 6 0 2 7 , , 6 , ? O!(: !()P 2 2 3 * 6 2 S 6 , , ,, 2 2 &6 , 2 2 6 , & 2 6 , 2 6 5 , & 2 &6 O!((P 6 &6 6 , 8 / .9 ,, , + 2 8 9 & 6 2 6 &6 F 6 6 8 9 ,, , 2 2 6 ? 8 , , : M'( 6 9 &6 6 , O!("P

(GSD)70

+ 1 + "

1 $) - , &6 , ( , 8 9 ( , 8/9 ( , 8.9 F 6 8 9 ( , 8 & , 9 062 2 3 85 2 B !(( 9

, 6 6 , 6 2 6 D , O!(:P , , 6 , 2 6 , , D 2 ; & 2 , + 2 6 2 2 , 6 O!( P 6 2 6 2 2 @ , + 6 8 2 6 6 ,9 2 6 2 , , 2 6 6 ? 2 ; 2 6 D , * , , , 2 6 3 , , 2 2 , 2 4 6 6 , & O!(:P 2 4 7 7 , ? 5 & 2 , , 7 2 2 8 , 9 2 6 2 6 4 ,

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

(GSD)71

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

:$ )

) ):

))

)( )"

)

( (!

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

(GSD)72

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

(GSD)73

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

! F > , 6 5? - - + , , ; - H. B 2 6 4 ! 2 ' , 2 3 , , 2 @ H . - 2 ))#) :M) " !$$: ! : -@ = EFB / @E + 6 *@ = + 1 E+ HB - 0 2 2 3 , 2 , - 2 B ! #!:'M!): !$$( ! ) * / 5 F*H F / 2 B , 2 # 2 . - 2 # '(M:!! !$' ! ( = D D F 6 2 ? ? 2 - 2 #!!:M!:' !$ : ! " = 5 2 , D H / #!M!' !$ ! = H B 2 6 D H - 2 - 2 #") M")! !$ ! ' =* . 2 F 2 F= H , G D 2 D , , H - 2 0 ")#"")M" ! !$ ( ! $ B 0 B , 2 - + 0 0 3 2 , 2 4 H - 2 0 "!#: $M:'( !$ !! @ E , 2 - 2 # @H - 6 . 2 , @ 2 # - , 2 - !$"' ":M!!: !!! *. ; B 12 B 5 D , , & # ; 0 062 2 , ; # *6 5 , !$ : ::"M:) !! F / 1 @3 2 # 6 , # FQ / H* * , - 2 / , 2 # B - !$') '$M! : !!: 0H / 2 F = 5 , 6 2 1 6 2 ? . 0 #!::M!)! !$") !!) * F 6 1 - 2 6 2 2 2 H - 2 @& !("# '(M $: !$" !!( E@ - Q Q H H. +* F 3 2 . 2 #" M"'' !$( !!" E@ - Q Q H H. +* F 0 6

(GSD)74

!!'

!!$ !

! !

! :

! )

! (

! "

! '

! $

&6 6 . 2 #"'$M ! !$( H 0 = 2 @& 2 6 , 3 26 0 , *6 ; !!)#$M!) !$" -H + 6 3 6 2 @ H . - 2 #:( M:" !$ ) H* = , / 2 # H - 2 0 ( #:($M:' !$"! - 0 , HE * 6 0 FQ / G / @3 , , @3 6 6 , 6 ) H - 2 0 ((#":M"' !$"" 0 B , 2 =H . H 2 - 2 0 @ ) #! :M! !$(' 0 B , 2 =H . 2 H 2 - 2 0 @ ) #! M!:: !$(' E E 2 0 & , TTG @3 , 2 . 2 - 2 / !:#$ "M$'( !$"( F 0 6 @3 , 7 2 1 6 , H - 2 0 ()#" M"': !$"( H* = , , 6 2 2 . H - 2 0 !#((M"' !$"" * / 6 H 0 . 1 H ; ? F :: # "'M "$ !$$! 0 + E@ 22 -/ = E0 F FQ / 5 - BB 6 E , * / 6 BH 5 0 = , 6 2 2 7 & , #!"!M!"" !$$$ * / 6 H ; H 0 # , ? , # B+ F 6 E@ 22 =@ , - + @ 2 , # # F = 2 I = ""!M"" - 0 2 B H @ @ 5 1 22 E + E0 F - = B 2 E@ 22 H 5 -5 + , -/ = 2 6 . -: ) 6 , # 6 . -: ) 2 2 6 2 , (#! 'M! :: !$$

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

(GSD)75

!)( F5 - * , . 2 ('#$ M$!" !$ ) !)" =H H B . - E 1 6 H * B 0 1 , & 2 & # 3 2 H 2 : #!(()M!((( !$ ) !) *+ 0 H * /F F 6 * , H0 + 2 1 = 02 B 0 @3 2 6 , 2 H . - 2 !'#:''M:$" !$ ' !)' = + 1 = 02 0@ * 7 , , & 2 6 2 @ , H '(# ( M ($ !$ ! !)$ @ B. - &62 6 ! #":M"( !$"' !( H 0 0 + E 2 1 E. + 2 & , . - 2 !:#' $M''" !$ !(! H- E 2 2 + E / F 2 1 H@ + 2 6 2 6 6 . - 2 $#!"'M! " !$')

!( =H H E * F 6 F 0 0H 3 B D & - )(#$)(M$)$ !$ !(: 6 0 2 6 # =@ @ HH 0 , =H H - 2 # - , , : G = # !$$ $ !M$ ): !() 6 - 2 6 @ + - ! 8 !!9#!!$M! ) !$$) !(( 6 LL&6 >> , 6# 2 H * : #: M: ( !$' !(" 0F H 6 E . * , # &6 6 ? . - 2 :'#::!M::( !$'( !( F B BB / HF / F ;>0 H* = , H/ 2 + , 6 2 6 - 2 B !!#!:"M!): !$$)

(GSD)76

Chapter 3 Pharmacokinetics David W. A. Bourne 7 -

, -

) .+0 /". 0 , 6 6 2 = , 2 6 7 2 2 2 & 8 @9 , 2 6 LL @ >> 2 2 , 6 2 2 6 2 , , 2 , 6 2 3 , + 6 6 6 , 2 , 6 , 2 2 ; 6 7 , 6 6 2 6 6 , 2 2 , 0 6 2 6 6 2 & 6 2 2 2 7 2 , 6 2 , 6 2 2 6 , 6 2 6 2 6 , 5 6 6 2 2 6 6 2 , 2 , 2 2 6 2 2 6 2

, 6 , 2 , 2 2 2 6 , , 6 D , , 2 6 2 , 6 ? 2 2 , 2 2 2 8 9 2 2 , 2 2 2 , 6 8 9 , , 2 , ? 2 6 3 & 6 2 6 ? , 2 2 2 2 6 , 2 , 2 2 2 6 7 ; 2 6 , 2 , 2 2 2 2 2 2 4 2 , 2 2 6 6 7 2 2 6 4 6 2 6 4 2 , 2 # 2 , 2

(GSD)77

B 2 & 2 2 & 2 2 O!M(P # 2 ,

) -+ " -4 01 1 + . 0+ + : . " *) F " & & 2 1 0 - & 2 2 ; 2 22 6 7 2 6 2 & 2 6 6 8 2 2 2 9 6 2 6 2 , 2 6 2 2 6 # B

6 6

6 6 2 6

6 6 + @

K 7 + 4 8 7 K 6 & # K O;+ P9 5 6 2 @ 7 < 6 2 6 , & , 5 & 2 2 , 2 6 2 6 # 2 3 3 2 @ 162 % , 6 2 2 % 7 7 7 6 6 7 4 5 6 4 +% 5 6 ,% 1 & ,

) G ! + 9

6 7 . 2 6 , 2 6 2 , 2 5 & 2 6 6 3 6 & # @

6 , & , 6 2 , 7 2 6 2 2 7 2 , 7

6 2 6 #

6 6 @

)

6 6 @

(

6 / 3 6 2 O;+ P , + 6 6

6 6 6 2 6 2 , 2 6 2 , 6 2 , 2 5 , ! 6 2 6 2 , & , 2 / 5 , ! 2 6 , , & 2 7 2 /6 , 3 & 6 2 7 2 6 2 , 8 9 7 2 6 2 2 8 9 , 7

(GSD)78

@4 8! 9 1 2 ,

@4 8!!9 , & 7 , 4 , 2 2 4 , #

1 $) ? - 2 , 2 7 8 , 69

, , , 2 , @4 8'9 3 & 7 6 2 , 2 6 , 6 + S 2 6 2 2 2 6 , , &

, 5 , , 8 9 8 9 0 22 6 2 % 2 , 2 7 7 , 5 , 2 6 , , 4 #

! !

+ 6 + ! 3 8 ( .9 ! : 2, 2F 2, 2F .

") $ + 9 ' $ @4 8'9 #

Z Z

, 2 8

1 $) - 8. 7

2 ,9 2

(GSD)79

7 6 6 + ! 8 ( .9 : ! ! $$ "$: ! ) " !

) " ! 2 2 2 8 6 ! ! 2 ! ! 9 , 4 6 , , @4 8!!9 #

@4 8!:9 , 2 6 6 5 & 2 4 2 2 8 9 + 5 6 6 6 8 ) " ! 9 : 2, 2F ! ( 2, 2FY

: ) " ! (

) "

( 2, 2FY

! ( ) " (

, ) " ! ! 2 4 , , & 2

, +

2 , 8N9

LL. 2 >> 8N9

! ( ( ! ( " ( : !: ! (" '

( ( ' ( $: ( $" ' $' )) $$

7 7 , % 2 7 6 2 6 5 2 7 2 6 2 2 $(N 2 2 ! 7 2 2 , 2 6 2 6 2 7 8 $ N 2 9 2 2 & 2 6 ? 2 S 2 , 2 LL >> 2 7 6 2 0 2 6 2 6 #

! !

! : ) ( "

"$: ) "

! ( 2, 2F

. ! ? . 2 F

! "$: !

"$:

! !

"$:

) 9 ! 2 " !& ! @4 8!:9 8!)9 8!(9 6 2 , 7

(GSD)80

6 2 & 2 #

< * 2 2 + , ( 2F ! 6 = 6 Y

"$: !

"$: "$ 6 ! ! 6

( 2F "$ 6 ! 6 )':

( )': )': ! " : ' 2F

= * 2 4 7 + ! 6 + , 6 $ N 6Y

"$: :: 6 ! ! 6

! N :: $ N : 6

! ( 2, ( 2F : 6 ! 2, ( 2F

) 6 ! !

"$: $) 6 ) 6 !

5 6 2 , 2 2 # 8 9 7 2 , 8 9 2 2 6 , 2 6 : , 6 6 2 2 2 6 6 2 & 2 2 , 2 , 2 6 2 , 2 , , 6 7 2 , @4 8!)9 + 6 + $ ( 2 3 8 ( .9 6 2 , 2 , 5 , : . 7 6 6 6 + $ ( 8 ( .9 /6 7 , , 8LL 7 >> 9 , 5 , : 8 6 6 , , , 9 & ,

. ! 2 8 9

6 * 7 2 + 6 ! ( 2, ( 2F ! 2 , 6 ! 2, ( 2F =

) " ' ! ! !"

6 @ 6 .

82, 2F9 0 ! ': !( ! ! $ (' :: " !' ) ! :! " !

(GSD)81

& 2 , , 2 5 & 2 2 2 , & 2 6 2 , 5 , : 8 . 9 2 6 2 , 6 3 , 8 9 2 & 2 , @4 8! 9 2 6 7 2 , , 2 @4 8! 9

1 $) @ 0 2 , 2 2 6 6 6 8 ; 6 9

: !: 2, 2F 2 4 ! ( 2, 2F 6 ) , 6

"$: !

"$: '$ ! )

2 6 2 , @4 8! 9 5 , : ! 2 LL 7 >> : !: 2, 2F ! ! 2, 2F !$ $ #

) 1 + . 0+ + - *+%*"0: . " +/5 4 % *. 0 10440 5 +*- .+*6 0/ 3 ". 0 2 6 , 2 2 6 2 6 7 , 2 6 8 G9 ? 2 & , 6 D 2 2 6 2 2 , 6 2 6 2 2 2 , 6 2 2 2 5 , ! 2 , 2

: !: ! '$ ! !$ $ 0 2 , 2 , 6 2 2 6 , 2 , 2 & & 8 5 , :9 ; , 2 , 2 6 2 5 & 2 , ! ': 2, 2F 2 , 4 , , 2 ! ': , . 6 , & 2 6 6 , , 2

1 $) 0 2 , 2 2 2 , 2 6 ?

(GSD)82

2 2 , 2 2 6 2 , 2 6 2 & 6 D 6 2 6 2 , 2 2 5 , ) 7, 2 & 2 , 2 @4 8!)9 8!(9 0 , 2 2 2 7 2 6 6 6 2 , 4 O@4 8!!9 8!:9P 2 , 2 + ( 2, 6 2 6 G ? 2 8 9 ( , 2F ) 2 ! '$ , 2F 6 = , 8 ! 9 Y ( ) ! '$ ' "$$ ! ) "$: $ $! ! "$$ !

, 2 # 8 9 , 2 6 7 8 9 , 6 LL 2 >> 2 6 , , 6 2 2 6 , 2 , 2 2 , , 6 , G ? 2 2 2 2 2 , 2 , 6 6 6 6 2 2 2 2 6 6 2 2 2 2 2 2 2 2 6 2 2 6 2 2 2

, 6 2 2 6 2 3 , # G 2

6 3 2 2 8 2 2 2 2 9 6 3

+ . & 2 % 3

!" 3

( 2, ( , 2F

3 ! F # 0 ! , 2F ! 2, F , 2 , 2 6 2 2 , 2 2 , 3 2 , 6 6 6 6 , 2 2 , , 6 5 & 2 ! F 2 , , & 2 2 , 2 2 8 : F9 2 8 " F9 8 ,9 2 % , & D 2 8!$ F9 6 8) F9 2 , 2 / 3 6 2 6 & D 2 6 2 & 2 + , 6 , 6 2 & 2 6 2 = 2 6 4 6 & 6 2 6 6 2 2 6 2 2 4 2 3 2 6 2 ,

(GSD)83

, 2 8 9 2 , 6 5 , 2 2 , 6 , , 3

6) - *+%*"0: . " * *4A 01 /+ *.* ; 6 2 6 , 2 2 6 , , 2 1 6 , 2 2 2 6 0 2 !

1 $) D - 2 2 , 7 8 9 2 , 6 8 9 2 , 0 2 !

& ?

2 2 , , 8 7 9 2 2 2 , 2 , 2 , 6 5 , ( 8 9 2 2 , , 6 8 7 9 4 8 9 6 2 2 , , 8 7 9 4 6 8 9 8 9 4 ,

7 7 7

, , Z Z 7 7 7

7 / 7 7 2

7 7

1 $)

0 2 , 2 2 , 2 , & 8 B@9 7 2 7

(GSD)84

Table 3 Drug Excreted into the Urine Versus Time DU Time Amount Cumulative amount D1 U (mg) interval (h) excreted (mg) excreted, DUa (mg) 0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–2.5 2.5–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 a

37.5 18.5 10.0 5.2 1.8 1.3 1.0 0.0

37.5 56.0 66.0 71.2 73.0 74.3 75.3 75.3

37.8 19.3 9.3 4.1 2.3 1.0 0.0 0.0

D1 U ¼ 75:3 mg.

lnðD1 U

DU Þ þ lnðD1 U

D0U Þ ¼ kel t

of elimination, and it can be directly related to the physiological function of these organs. For example, the renal clearance rate (RCR) of a drug can be calculated using the following equation: RCR ¼

ð18Þ Example. In the example plotted in Fig. 6, the amount of drug excreted over the 0- to 0.5-hour interval was 37.5 mg. If the plasma concentration at 0.25 hour (the middle of the interval) was 10 mg=mL, what was the renal clearance rate? From Eq. (18), 37:5 mg=0:5 h 10 m g=mL ¼ 7:5 L=h ¼ 125 mL=min

RCR ¼

Since D0U ¼ 0 (there is no drug in urine when t ¼ 0), lnðD1 U

DU Þ

lnðD1 U

DU Þ ¼

ln D1 U ¼

kel t

kel t þ ln D1 U

amount excreted in urine per unit time plasma concentration

ð17Þ

Equation (17) is in the form of the equation for a straight line ( y ¼ mx þ b), where t is one variable (x), kel is determined from the slope (m), ln D1 U is the DU ) the other variable (y). constant (b), and ln (D1 U Thus a plot of ln (D1 DU ) versus time is a straight U line with a slope providing a value of kel and an in1 tercept of ln D1 U . Since DU is the total amount excreted and DU is the amount excreted up to time t, D1 DU is the amount remaining to be excreted U (ARE). A typical ARE plot is shown in Fig. 6. Example. The plot in Fig. 6 was constructed using the data shown in Table 3. Note that the concentration of the drug in each urine specimen is not the information analyzed. The total amount excreted over each time interval and throughout the entire study must be determined. As a result, the experimental details of a urinary excretion study must be very carefully chosen, and strict adherence to the protocol is required. Loss of a single urine specimen, or even an unknown part of a urine specimen, makes construction of an ARE plot impossible.

The glomerular ﬁltration rate (GFR) in normal males is estimated to be 125 mL=min, and the results of the example calculation suggest that the drug is cleared by GFR. If the RCR had been less than 125 mL=min, tubular reabsorption of the drug would have been suspected. If it had been greater than 125 mL=min, tubular secretion would have been involved in the drug elimination. Drugs can be cleared from the body by metabolism as well as renal excretion, and when this occurs it is not possible to measure directly the amount cleared by metabolism. However, the total clearance rate (TCR), or total body clearance, of the drug can be calculated from its pharmacokinetic parameters using the following equation: TCR ¼ kel Vd

ð19Þ

Example. The biological half-life of procaine in a patient was 35 minutes, and its volume of distribution was estimated to be 58 L. Calculate the TCR of procaine. kel ¼

0:693 ¼ 0:0198 min 35 min

TCR ¼ kel Vd

V. CLEARANCE RATE AS AN EXPRESSION OF DRUG-ELIMINATION RATE A clearance rate is deﬁned as the volume of blood or plasma completely cleared of drug per unit time. It is a useful way to describe drug elimination because it is related to blood or plasma perfusion of various organs

¼ 0:0198 min 1 58 L ¼ 1:15 L=min When a drug is eliminated by both metabolism and urinary excretion, it is possible to calculate the metabolic clearance rate (MCR) by the diﬀerence between TCR and RCR:

(GSD)85

.B .B

B.B

B.B 2 2 2 , @4 8!'9 .B 2 2 2 2 , @4 8!$9 6 B.B 6 2 6 , .B 6 & , # B.B .B

2 , , , 2 1 .B # .B !

+ 0 1 2 , !" 2 F 0 & 6 , , . .B B.B .B 1

"$: ):: ! !"

6 & , , 2 2 7 & 2 2 2 , , 6 LL >> , & , 6 2 6 , 2 2 80 2 9 2 , 2 6 2 6 3 2 #

.B 3 )::

'"" F !) ) 2F 2 B.B .B " !) ) 2F 2 ' ") 2F 2 .B !

! " !) ) 2F 2 ( " 2F 2 2 1 2 6 , , , , 2 1 2 6 , 2 2 , @4 8 !9 8 9 /6 2 , , 2 2 1 , 6 6 2 ,

, 2 , & , 2 6 2 6 2 2 A 6

2 8 9 2 6 & 8 9 2 2 8 9#

)

5 , 2 1 & , 2 , 2 2 2 A 4 2 4 4 & 5 2 0 2 3 4 , , 2 6 2 6 # O

, @4 8! 9P#

6 ) - *+%*"0: . " 01 +/5 4 % *. A %/4.* 0/ % .* 04 % * B"+ . 0

, , 6 & ,

(

@4 8 (9 2 4 2 2

(GSD)86

& 8 9 2 2 6 & & & 1 , 7 5 & 2 & ! ! & ! ( = & ( = & 8 9 2 ! 2 2 6 2 2 , 6 4 & 8 9 @& & , 4 6 3 4 , 5 & 2 2 0 2 3 4 , , , 2 6 # 7

(

, @4 8 (9 @4 8 ( 9 , # 7 & 7 &

, 6 # 7

@4 8 '9 @4 8! 9 2 , & , 8 9 2 2 , 7 7 & 8 B@9 @4 8 '9 B@ , , 2 , , , 6 2 6 2 2 8 5 , " 9 A , @4 8 9 2 , , & 8 7 9 2 @4 8 )9 0 2 6 6 & , , + 5 2 , 2 , 2 G 2 6 2 , , 2 ) , 8 )9 . , 8 9 , 2 7 7 5 , ! 2 2 5 ,

& !% 7 4 8 9

, , 2 6

"$: ( ' ! !

5 2 @4 8 9# "

2 2 2 , & , 8 7 9 , @4 8 "9 # 7

@4 8 9 , , , 8 9 4 4 O , @4 8 9 2 2 6 P 0 , @4 8 9 @4 8 "9 , , , # 7

7 7 &

1 $) 0 2 , 2 2 , , 2 , & 2 7 7 , 0 2

(GSD)87

Table 4

Drug Recovered in Urine

Time interval (h)

Cumulative Amount excreted amount excreted D1 unchanged DU U unchanged, DUa (mg) (mg) (mg)

0.0–0.5 0.5–1.0 1.0–1.5 1.5–2.0 2.0–3.0 3.0–6.0 6.0–12.0 12.0–24.0 a

75 55 40 30 40 40 10 0

75 130 170 200 240 280 290 290

215 160 120 90 50 10 0 0

D1 U ¼ 290 mg.

D1 ke U ¼ 0 DB kel 290 mg ke ¼ 500 mg 0:578 h 1 ke ¼ 0:335 h 1 From Eq. (24), kel ¼ ke þ km km ¼ 0:578

0:335 ¼ 0:243 h 1

It is important to reemphasize the following assumptions inherent in this type of calculation: 1.

It must be assumed that urine collections were accurately timed and that complete urine specimens were obtained at each collection time. It is also assumed that the assay procedure is accurate and reproducible. 2. It is assumed that all processes of elimination obey ﬁrst-order kinetics. 3. It is assumed that any drug not appearing unchanged in urine has been metabolized. Furthermore, if the drug is not administered by IV injection, it must also be assumed that the dose is completely absorbed. (The IV route was chosen for the preceding example speciﬁcally to avoid the need to introduce this assumption.)

person was 1.2 hours. If the same drug were administered to a person with no kidney function but with a normal liver, it would be impossible for this individual to excrete unchanged drug. They would, however, be able to metabolize the drug at the same rate as a normal individual. The net result would be that the overall kel would be reduced to the value of km , and the biological half-life would increase to 0:693 0:693 ¼ ¼ 2:85 h km 0:243 h 1 Thus, the biological half-life of a drug can increase dramatically when the organs of elimination are diseased or nonfunctional; it may increase to varying degrees if these organs are partially impaired. At the present time no simple relationship exists between clinical measurements of liver function and the value of km . Fortunately, kidney function can be measured quantitatively using standard clinical tests, and it is directly related to ke for a number of drugs. Great success has been achieved in using kidney clearance measurements to predict the biological half-lives of a number of drugs. This is best illustrated with a drug that is eliminated exclusively by urinary excretion. Example. Kanamycin is a member of the aminoglycoside class of antibiotics, all of which are eliminated exclusively by glomerular filtration. Creatinine is a natural body substance that is cleared almost exclusively by glomerular filtration, and creatinine clearance rate is frequently used as a diagnostic tool to determine glomerular filtration rate. The relationship

A. Signiﬁcance of ke and km in Patients with Kidney or Liver Disease In the foregoing example, the drug was administered to a healthy subject who had normal kidney and liver function. The estimated biological half-life in this

Fig. 8 Plot of kanamycin clearance rate versus creatinine clearance rate.

(GSD)88

26 5 , ' . 2 , 26 2 6 5 , ' 0 3 O @4 8!$9P 26 26 2 6 , 6 3 26 2 N > 6 , , 2 S 6 2 6 ) 4 4 2 2 0 6 2 6 6 1 6 2 , 6 , < 2 2 2 = 2 2 26 5 , $ 4 5 , $ E 26 8 9 : 2

26 8 9 6 , , 8 9 6 2 6 , 2 8 2, ! 2F9 6 :

6 ) : . " 01 +/5 * 0+-. 0 5 22 6 2 & , 2 6 D 3 , 2 2 2 2 & & 7 , 2 2 22 & = 6 , , 2 , 6 6 7 1 6 , 2 , 2

*) . % 2 qq+ ! == xqq1 $== " , z = 7 0 2 :#

2 2 6

2, ! 2F

& @

, 8, 9 , 6 + 2 , 7 2 3 ,

4 , 2 0 2 : #

1 $) - 26 2 2 6 , , 8 9

+ 2

: :!

2 2 2 6 , @4 8: 9

(GSD)89

, & , @4 8 $9 ,

& 5

2 , , , , 2 9 0 , @4 8: 9 @4 8: 9 , &

, @4 8::9 2 6 2 F 2 K

2 , 6 , 2 & 2 6 3 & 2 < , , 2 & & , @4 8:)9 6 3 6 4 2 2 # & 3

@4 8:(9 5 , ! 2 , 2 6 2 , 6 7 , , 2 , , " & @4 8:(9 A " 2 & & D 2 " 6 2 D 2 2 3 2 , 8 , 2 7 2 , 9 & 2 @4 8:(9 1 2 2 6 7 & 2 , @4 8:(9

& 3

1 $) ? 0 2 , 2 2 8 9 LL >> 8 9 2 6 2 , 6 7

! & ! 2 . , , 2

" 2 , 2 5 , ! 2 , 2 2 2 , 2 6 6 2 2 LL >> 2 , 2 2 , & 2 7 2 , 2 2 5 , ! , , , # 5 , ! " , 6 ! !

, " 8 9 " , !

3 8LL >>9 & 8 9 " , 6 B ! .

K 5 , 2 6 6 * 2 H - 2 @ :)# " ' !$ @4 8 9

! &

, , #

(GSD)90

. ! D - 2 . 2

LLB >> G

2 8 9

; 8 , 2F9

@& 8 , 2F9

B 8 , 2F9

( ( ( ! ! ( ( : ) " ' ! !' )

: ' ( ( ' " ' ! ! " $ " ) ' : ( ! $ ' :

!! ' !! ) ! $ ! " ! ! $ ) ' ' ! ( " ) ) ' : ( ! $ ' :

!! ' $ ! ( " ) : " ! " ! " < < < < <

! !! ' , 2F 3 ! F

2 LL2 >> LL , >> 2 2 2 , 2 2 # ! 2 7 2 , % 2 6 2 2 6 7 % 2 , : 2 2 % 6 , 2 3

) . 5 , ! 2 , 2 , 8!9 & 8 9 O@4 8: 9P O@4 8:'9P 2 4 @4 8:(9# !

! 8 9 2 83 9 2 , 8 9 ! 2 6 & 3 2 4 2 ! N 2 + 5 , ! ( & !! ' , 2F ! 8 2 9 2 2 ! ) ( #

"$: !() ! ! 2

! 8 9 2 ! #

$ ! % {

2 ? 2 , 2 2 , 2 2 2 , 2 , 2 6 2 6 7 , 2 6 , , 2 2 , , 2 , 2 2 , 1 2 & 1 7 2 2 & = , 2 4 2 2 , 4 2 8 9 6 , 2 , 2 2 8 9 , 2 6 7 , 4 & 5 6 & , 2 2 4 2 8!9 4 2 6 8 9 2 2 8+9 !

2 6

! +

"$: $$ ! !

2 , ! 2, , 2 6 3 2 @4 8:$9#

! 2, $$ ! 3 $$ !() !

H * = ,

@ H - 2 0 (:#!:$ !$")

(GSD)91

2 3 2 2 , 2 , 6 2 2 # R ! !2 &! R ) !2 &

3 3

; 2 2 , , 6 6 , @4 8) 9 8)!9 2 2 0 2 2 , ! 3 2 2 2 2 6 & 2 + , ! 2, , 2 6 2 8 9 2 " 5 , !! 2 , 2 2 , 2 2 , LL >> ) 2

+ 3

! 3 3 ! 3 3

, , 2 Z

Z ! 3

Z 3

Z ! 3 3

B , , ! 3

)

! 3 2 , 2 6 2 2 8 2 9 2 R 2 8 2 9 2 2 8 0 G 9 4 2 @4 8) 9 6 , 2 0 4 2 !2 & 3

!2 & 2 , 2 R , 2 6 2 2 8 2 9 2 8 0 G 9 @4 8)!9 2 , , 2 2 , 2 2 , ?

"$: !) ! )

" 6 , 2 R = , 2 8 9 4 6 2 2 , R 1 8 0 G 9 2 8 9 2 LL >>9 , 2 6 8 2

. !

, = ,

2 8 9

8 , 2 9

( ( ( ! ! ( : " ! !' )

" ! ! ' : : ) ) : " ( " : $ )

! : ! " ) ( $ ! ( ' " ) ") :

! 3

! ! ) ! ( ) ! " $ ! $ "

" ! : ! $ ( : ' ( ( $ $ $ ! !

!2 & 3

! 3

$ ) ' ' ! ( " ( ( : ! < <

!2 & 3 !

(GSD)92

1 $) ?? 0 2 , 2 2 8 9 2 6 2 , 6 1 8 " 9

, 2 = , 4 O @4 8) 9P 7 2 8! 3 9 2 2 , @4 8) 9 !2 & 3 2 & 2 2 7 2 8 ! 9 & 2 !2 & 3 4 ! 3 7 2 6 7 2 , & 2 2 2 , + , .

1 $) ? - 8 9 ! 3 2 8 2 "9

!2 & 3

5 , ! , , 6 1 % 8 ( 2, 9 , 6 2 6 & 2 = , 6 , 2 2 , 2 , 2 = 6 6 7 6 , 2 2 6 2 2 & 2 2 , 1 ? 2 2 6 , 2 , 1 2

") . % 2 qq & == ; 6 & 5 & 2 , 2 , 2 6 2 6 S 2 6 2 2 6 4 & 7 , , 2 , 2 LL 44 2 2 2 5 & 2 2 , 2 6 , 2 ! 6 6 2 8 2 6 2 2 & 2 2 & 2 9 2 , 6 2 2 ( 2 $(N 2 2 % 2 & 2 6 7 8 !9 6 , 2 6 ( 6 , "$:

(GSD)93

+ 5 , ! , 2 ( 2 ( ! ) !

6 ) 0*6* 4* 4 .A x B. . 01 * 0+-. 0 z , 2 6 & 6 2 6 6 6 2 , , 2 2 , 3 , 6 6 2 2 D , 2 2 . > . / = , 2 6 & , 2 6 8 2 6 2 9 = , 6 % G ? 6 7 ! N 6 & , 2 7 G ? G 6 2 6 7 , 2 5 & 2 6 2 6 7 , 0 G 2 2 , 8 2 29 2 2 , & 6 & 2 2 2 , 3 A 6 6 2 6 6 , 2 2

6 ! 2 9 2 2 8 A. 9 2 2 , 3 2 6 2 , , 2 O@4 8) 9P , 2 & , 2 8 , 2 !9 , 6# A. & 6 & , 2 A. G ): A. 2 2 2 , 1 5 ,2 5 , !: ,2 2 , , 6 ,2 , 1 % & 2 ,2 ! !

$ ! !

))

A. 6 22 , ,2 O@4 8))9 , 22 2 2 2 2 6 P

*) * / -! " & 6 . " , 2 4 = , 2 , 4 O @4 8) 9P# R ! !2 &! R !2 & 4 2

2 , 8

1 $) ?@ - 2 8 9 2 ,2 8 9

(GSD)94

6 1 2 A. & 6 + , 2 6 ,2 2 2 + A. 5 , ! 2 , 2 , A. ! 2, G , 2 , '" , 2F 6 & , 2

. ! . A - 2 . G 2 . 8 A.9 A , 1 B 2 8 9

8 , 2F9

(

: '

(

( '

! (

" '

(

" $

)

) '

: (

! $

)

A. " , 2

,2 8 , 2F9

. 2 2 8 , 2F9

(

! (

! !

! (

! :(

: ) (

: !(

" " (

: ) (

! !

: ((

!: "(

: (

! !(

" ((

' :

! '

(: '

' !

"! $

: :

A. ! A. G " ! (N '"

6 6 1 2 2 A. 2 , 2 , 2 , , , 4 # A.

)(

; 2 , 2 2 , 2 7 2 2 , A. , @4 8)(9 + 2 A. 2 ) 7 6 , 6 A. )

: , 2F , 2F !( !

2 , , 2 2 , , G 2 A. , 6 A. G

)(

+ 5 G 2 , , 2 A. # A. G

!: , 2F '" , 2F !( !

) " ! , / # 9&

2 4 , , 6 2 1 6 & , , 4 O @4 8 9P# 7

, 2 7 2 2 , 2 , , @4 8 9 2 6 , , 2 # 7! ! !

(GSD)95

, 7

4 6

, #

7! 7 2 , ! 7! 7

)

0 2 6 7 & 7 G

2 2 , 6 , 6 2 , , + = 2 * 2 G , ' N ( 2, , = 2 , 2 6 2 ' 2, , = 6 2 * , 2 Y 5 2 @4 8) 9

' ! ) N

5 6 2 3 W 2 6 6 2 6 2 , , , 7 2 LL7 >> 2 2 , , 2 , 7 2 2 2 8 9 ? = 6 & , 2 2 6 2 6 D S 6 , 2 2 6 6

") . % 2 qq & == / 6 4 6 2 , ,

& % & 0 : 2 6 2 2 LL, 4 >> 6 2 , 6 S 6 > , 7 5 2 2 , 6 2 6 6 6 6 2 2 , 7 6 3 2 > 6 2 , 2 2 2 , 2 , 2 61 , 2 4 6 5 6 = O"P

B) %/4. -4 0 5 + 5 % x+ - . . 6 0 5z , 4 6 , 3 6 , 2 , 3 6 D 22 6 , 2 , , 2 2 6 2 , , & 0 , 2 6 , 2 2 , = , 2 2 , , 2 8 7 9 2 , 2 6 2 2 , 2 , 6 8 6 2 9 2 2 2 , 2 G 5 , !) 5 , !) 2 2 2 & 2 2 8 2 &9 2 2 2 8 2 9

(GSD)96

@4 8)'9

8)$9 2 7

! ! 2 ,

! ! 2 , , , 2 # ! ! : ! ! ! : ! ! ! 1 $) ? - 2 2 , 2 , 2 ?

? , , , , 2 2 ? 8 @.9 2 & 8 .9

*) + , , $ 2 5 , !) # 2 @4 8 (9 2 7 , , 6# ! ! & 22 6

)' , 2

! ! ! & !

7 2 2 2 6 , % , 6 , 4 # &

(

0 G ! ( 5 , !) , % 2 , , , ,

2 , # / ,

, , , 6 ,

, ! ! !

! ! (!

! ! ! :

! (

0 6 2 ! 2 2 5 & 2 ( 2 @4 ! ! , 8(!9 8( 9 2 , , , , 7 6 & 6 2 , 2 , 7 + 2 & 2 8 5 , !)9 2 , , 6 , 8 9 = @4 8(!9 8( 9 2 2 &

! !

2 2 &

! !

()

2 & 2 2 2 2 2 2 G , , 2 , 8 9 2 8 9 2 8 9

(GSD)97

+ , , ) 5 , G ? ! 2, ! , 2F . 2 & 2 ! 2, G 6 " 2 "$: ! : ! ) & & ! : "

& )(! :() ! ,W2F !( ( ,W2F 2 & ! :() 2 !( ( ,W2F :() ( )$ ,W2F + ! ( 5 , !) 2 & 2

(

( !

(

2 6 2 & 2 2 & 4 & 2 6 2 , , 2 % 2 2 6 , 2 2 2 & 2 & 5 , !) & 2 6 7 4 2 , 6 , 2 6 6 2 6 4 2 , > 6 2 6 2 , , 22 6 2 , 2 2 5 G 2 6 2 , 2 2 & 5 & 2 2 & , 2F ! 2, , ! , 2F , 2, , , 2F 6 2 & , 2 ! 2, 6 2 2

2 6 , , , , , 2 2 6 , 2 , 2 + E 26 2 , 6 & & 3 , 2 2 :( , 2F 8 .9 6 , 2 , 2 6 2 2 2 3 8 @.9 26 2 2 ! , 2F 2 , 2 , 26 & 2 , & 6 , , 2 6 8 2 , 6 9 = 26 2 G ( 2, , 6 ( , 2F : = , , , 2 26 Y 0 ( , 2F @. . , ( 2, , 2 , , 6 8: 9 2 ! ( , 2F 0 ? @. ( , 2F 2 : ( 2, , 2 = : ( 2, , 2 6 : 2 & ( , 2F 2 ! ( , 2F 2 2 , + 26 2 2 ,, 6 # 2 & :( , 2F 2 ! , 2F 5 2 @4 8(:9 8()9 2 6 # ! 2 & !

:( , 2F !

! , 2F !

2 !

:( , 2F !

! '" :(

"$: ! :! :

! & "' & :! ! (

( )! ,

(GSD)98

, @4 8!"9P#

! :( , 2F O 2

! ! ( 2, , 2, , ( , 2F :( , 2F F , ! ( 2, , 2 , 2 , 6 7 , 2 6 2 2 # ( 2, , 2, , ( , 2F ! , 2F 2

2 , : 2, ,

! (

: 2, , ( 2, ,

, 2 , ! ( 2,W , 6 2 ( 2, , 6 ( )! , 2 6 2 2 & 2 2 , 6 7 2 6 2 & , , 2

) + , 9 , & ! $ , 4 2 6 2 2 2 & G 2 & , 2 6 & 4 4 2 6 # 4 , 2 2 , & 2 6 @4 8:(9 2 6 # * & 3

, 2 7& 2 8 9 2 , , 6 * ! & & ! 3 & ! & & (" ! &

2 = , 8 2 & 9 2 & 2 , , 6 2 @4 8("9 2 7

* 3 & ! &

& ! &

(

2 2 , 3 , 2 2 , #

((

2 * 2 * @4 8:(9P

@4 8( 9 2 & 6 2 2 , LL >> LL 6 >> 2 & 8 2 9 @4 8( 9 , 2 & # * 3 & 2 & ! &

2 &

& 2 & ! &

8 2 @4 8( 9 , 2 # 2

* 3 ! ! &

, 9

! &

+ , 26 2 6 85 ! 9 3 F : ! 2 ! 8 : ) ! 9 ' 2, 26 2 6 " 2 & 2 2 Y 2 &

! ' 2, : ) ! F : ) : ! & : ! & : ) ! ! & : " ! & : ) "

: ( , 2F

(GSD)99

5 2 @4 8($9 2

! ' 2, : ) ! F : ) : ! " # ! ! & : ) " ! & : " ! !

' " , 2F # & 8 9 6 7 ,8 9 , , & 2 2 2 , , 2 2 & 2 2 2 2 2 2 / @4 8("9 2 6 2 , , , 2 , 2 & 6 6 & , 22 2 @4 8("9 2 2 , , , 2 6 2 & & 2

1 $) ?D 0 @4 8("9

, 2

+ , 2 @4 8("9 , 6 2 , , , 2 8 5 , !(9 # D & % 2 6 2 2 2 2 @4 8("9 , 22 6 # !

2 2 2 2 2 U 8 2 6 ( , 2 % 0 G . 9 2 2 6 2 & : 2 & 6 , 3 , ? , , 2 ) 0 , 6 ,

(GSD)100

2 , , 2 ( 2 , 8 9 8 9 2 2 2 " ; 2 2 8 9 , , 6 # 8 9 2 2 7 , , 2 6 , , 7 , ! 2 6 , 8 9 2 2 7 , 6 , ( 2 2 & 2 6 , 2 & 2 2 2 2 2 O # = ( 2 , 2 @4 8("9 2 @4 8( 9 , @4 8( 9 8('9 8($9 2 , 2 P

8 9 2 2 7 , 2 , 8 9 ( 8 6 , 2 9 O@4 8("9 2 @4 8((9 P

+ . 4 6 7 ) 26 , , 2 7 & 2 6 # +

2 :

+ 5 6 , 4 2 0 ? , ) , 5 ! F , ' 2, ' 2, , 2

2 ( )

5 , !" 2 & 2 2 & 2

+ 1 + " ! = / 2 , - 2 F - # 2 - , . 2 6 !$$( B@ / 2 . - 2 ) !$' : B 1 . - 2 - - # F I 5 , !$'$ ) F 0 , /. / 2 - 2 ) @ 0 2 . # I F , !$$$ ( @ = / . - 2 : G = # !$$) " =H = , 6 2 # H 0 . . - 2 0 # , 5 2 , / 6 - - # F I 5 , !$ : 1 $) ? - 26 2 8 9 2 , 2 ? , @4 8("9

(GSD)101

Chapter 4 Factors Influencing Drug Absorption and Drug Availability Betty-ann Hoener and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) .+0 /". 0

& 2 , 2 , 6 6 2 & 2 2 , 2 , 6 A 6 , 2 4 7 6 . + 6 , 2 6 , 8* 9 D 3 6 , 2 2 , 6 3 6 7 , 2 , 2 , # 7 6 , % , , , % 2 2 , , 2 2 , 8* 9% 7 6 2 2 , 6 2 , @ + 7 % , 2 6 , 2 . , 2 6 , 2 , 2 & 6

, 2 , 2 D 6 2 6 6 2 , , , 2 2 , 2 2 6 , , 2 2 2 2 , , 2 4 6 4 7 D 2 , 6

) 5 .. 5 . +/5 .0 . . 01 * 0+-. 0 = , 2 6 , , 85 , !9 , , , 2 , 2 6 , . 2 2 3 , 6 , 2 , 2 7 6 , & ! 3 2 D 2 , 2 2 , 2 6 3 , * 8 . 9

(GSD)102

1 $) ? , 2 , + 85 2 B ! 9

*) 5 & # $ 0 6 2 2 2 2 2 2 2 6 , , , 2 , 7 6 3 + , 2 6 , 2 6 2 , , . , 6 6 2 2 2 6 , & 6 2 6 , O :P 6 , 2 2 , O :P 2 2 2 6 , O :P 2 , 2 6 , 2 6 , O)P ; , 2 6 3 2 2 6 , 6 D , * 2 6 6 2 6 2 6 , 6 , 2 2 & 2 2 3 6 + 2 2 6 6 2 2 6 & 2 6 2 6 , 2 O :P 5 6

, , , 3 2 2 6 , 2 2 2 2 2 6 , O :P 2 , 2 2 , , , D 6 & , 6 , , 6 2 2 6 6 , 6 2 6 , + 3 & 6 6 5 , 2 2 2 , 2 ( 2, 2 & 2 6 O(P 2 6 2 , 5 , 7 6 6 2 & 2 6 , 2 + , 7 , , & 6 2 & 2 5 , : & 6 6 26 ( 2, 6 26 , 2 ( 2F ( 2F 22 6 , , , 6 2 O"P 6 6 3 6 8 2 & 2 6 2 , 9 , 2 2 6 , 2 , 6 26 2 , 6 6 2 & 6 2 6 2 , 2 & , 2 6 , 2 2 , 8 3 2 9 6 & 6 , 5 , ) + 2 2 2 1 & , 2 + 6 2 , ! 2, , " 6 2 8 9 , ! 2, , 6 2 8 4 9 8 , 7 2 2 6 2 9 , 2 ) 2F

(GSD)103

1 $) 2 2 * 85 2 B ( 9

2 6 2 8 62 9 22 6 8 62 9 6 2 , 2 6 + & 6 , 2 , 2 6 2 2 , & ) 6 , , * , 6 , 2 2 * D 2 , 2 22 6 6 2 2 6 , 2 6 6 , 2 , 2 & 6 , 2 6 3 6 2 2 2 2 2 , , 2 2 2 F , ? , , , 2 6 2 4 3 6

( 2, # , 2 %

2 4 2 22 2 O'P , 2 2 6 6 2 , , 2 2 & 8 .9 . 6 : 2 O$P + 2 . 2 2 O'P 6 , 2 , 2 , 6 2 2 2 2 3 1 6 , 2 , 2 2 6 2 6 3 & 6

) 5 ! % ! # ; 2 6 3 * 2 6 6 & 6 , 2 6 6 2 . , 6 6 , 2 2 6

(GSD)104

1 $) @ 2 6 26 6 , ( 2, 6 26 2F 8m9 ( 2 8 9 ( 2F 2 2 6 , 6 2 ( 2F 22 6 , 2 8*9 ( 2F 22 6 , 2 85 2 B " 9

* 2 6 ; , 6 2 6 3 * 2 6 6 3 & 6 , 6 2 6 * 2 6 6 , , , 0 , * 2 6 2 6 3 & 6 , 2 , 2 , 2 , & 6 2 , : ( 2, , & 6 , 2 5 , ( = , 6 ! 2, 2 2 , * 2 6 2 , & 8 5 , (/9 6 , & , &

6 & 6 S 2 , & 2 , 2 D 2 2 2 2 6 , * * 2 6 6 & 6 , 5 , " 2 2 2 ! 2, & 6 2 = , ! ( 2, 2 2 , 6 8 2 9 & 6 , 7 6 3 2 2 6 2 2 6 , 2 , , 2 6 , 7 6 3 2 , , . , 6 2 6 2 6 * 5 , (. , , , & 2 6 2 , : ( 2, , & 6 2 , 6 !( 2, , * 2 6 > 2 , & , 7 6 0 , & 2 , 2 6 , 2 2 2 , , & 6 , & 6 B , 5 , " 2 !( 2, ! ( 6 6 , & 6 O!!P & 2 , 2 2 , , 2 2 , / 2 2 ( , 2 & 1 2 5 , 8@ ? , : 2F , 6 , 9 = !( 2, : 2 2 & 1 , & 6 , 2 , 2 8 5 , 9 + , , , , * 6 , ,

(GSD)105

1 $) 2 6 & 2 ! 2, 2 6 , , 8*9 ? ! 2, 2 6 , 8&9 , 8 9 ? G 2 85 2 B 9

1 $) D G 2 , & 2 85 2 B ! 9

6 2

, &

(GSD)106

1 $) 2 & 2 ! 2, ( 2, 2 2 8*9 : 2, 8 9 85 2 B !! 9

, * 2 6 2 6 6 , 6 2 6

1 $) 3

3 & 6 , , 3 , * 2 6 6 3 6 , 6 2 , , 6 2 , 2 6 2 6 3 & 6 , 2 2 , , 2 2 , * 2 0 , 2 6 , , 7 6 3 6 , 2 , , , 2 & 2 & 6 5 , 6 2 & 1 6 , , 26 0 2 2 2 , 2 6 0 2 , 2 6 , 2 6 2 6 3 6 O)P 2 , 6 2 , , 6 , * 2 6 2 6

/ 2 1 2 & 1 , 2 ! , ( , 85 2 B ! 9

(GSD)107

, 6 ,

2 , 6 6

") $ 5 ! . & 6 , * , 2 6 , 2 1 . 2 , 6 + 1 , D * , 6 2 6 6 2 6 6 16 2 , O :P , 2 4 2 * * 2 D 2 , 2 2 1 , 2 6 , O!)P D 2 D * 2 6 , 6 2 6 2 7 & 6 3 6 , O)P 2 2 2 , , * 2 6 & 6 2 2 6 6 5 & 2 26 2 26 +. 2 2 , , 2 26 +. 2 6 6 61 * 2 , 2 6 6 2 O!:P 26 2 2 , , 2 2 2 , 2 6 , * 2 . 4 6 , 2 2 , * & 6 2 , 2 , , 2 6 2 6 2 6 , , 2 , 6 6 2 , 2 2 6 2 2 6 ; 6 2 6 6 2 6 6 , 26 6 6 2 2

, 2

) 5 .. 5 . +/5 .0 04/. 0 1*".0+ *11 ". 5 . +*. 01 04/. 0 ; , 2 2 , 5 , ' , , , 2 , 2 5 , $ 2 2 6 6 2 2 6 2 , , 2 6 2 6 6 2 , 2 , 2 , , 2 , 2 LL >> , 6 7 6 , , + 4 2 , , 6 ; 6 6 6 4 , S 6 2 6 2 & + 6 2 6 2 5 , $ 2 6 & 2 4 6 / O!"P 6 6 3 6 2 # 9

9 2 , 2 3 S , 1 , D * 3 , 6 6 , , 6 6 6 , D . * ,

, 4 2 2 6 2

(GSD)108

1 $) 5 3 ,

2 2 1 2 2 1 5 , ! 2 6 2 @4 8!9 2 1 2 2 6 2 & 2 6 & 2 , 2 2 2 , @4 8!9

*) G & , 2 & * 2 $( 2 2 , , , 2 , 8 , ! ,9 @4 8!9 1 5 , !! 7 2 & 2 , 2 4 6 , , , % 7 1 , , 2 , 7 2 1 + & 2 6 , 2 6 2 2 , , 8 . $ 9 6 6 ,

, 2 ,

85 2 B !( 9

3 2 ! 0 +. 8 5 , ! 9 6 6 , , 1 , @4 8!9 + , ' ! 0 +. 2 2 1 8 5 , ! 9 , 1 6 , 6 ? 8 6 , D 9 2 2 6 D 2 2 = , 2 2 2 2 6 2 3 5 , !! , 6 6 , , & 2 3 5 , !: 2 , 2 1 2 , 2 2 6 ,

(GSD)109

1 $) - , , , * 2 6 + 6 2 6 6 2 ? 6 , 2 , 2 , , 2 , 2 6 6 6 4 , S 6 85 2 B !( 9

1 $) ? 0 2 85 2 B ! 9

, 2

, ? 2 2 * ? 6 ) 6 2 2 & 2 6 6 2 , ? , 6 6 , = 6 , 2 2 , 6 , 6 , 2 , 6 , 2 , + , 6 6 , 2 2 6 2

(GSD)110

1 $) ?? @3 1 , 2 , , , 1 !!M !( 22% 1 !(M ! 22% m 1 !M : 22% 1 : M ( 22% * 1 ( M ! 22 85 2 B ! 9

2 2 3 , 2 6 - 2 2 3 1 5 , !) + 6 ! ( , 4 2 6 2

& 6 1 0 , 6 6 , 2 2 6 , * 2 = ' , 2 & 6 2 , 6 5 , ! 6 3 1 6 5 , ) 2 6 2 8 ! 29 2 6 2 6 2 , 2 2 6 2 8 )M! 29 2 , 2 2 6 6 3 1 & 6 2 , ,, 2 1 6 22 6 3 , 2 3 2 6 6 6 6 , 1 6 , 6 7 , 2 6 , , 2 2 , 2

. .. . , , 2 1 , ,, , 2 ,

1 $) ? @3 1 * 1 !!M !( 22% 1 !(M ! 22% m 1 !M : 22% 1 : M ( 22% & 1 ( M ! 22% < 2 2 ! 0 +. % 2 2 ! 0 +. , N ' 85 2 B ! 9

(GSD)111

1 $) ?@ B 2 , , ? 80 ) 6 2% + ! '(9 - - % m - * % * - 85 2 B ! 9

, 6 2 , 2 , 2 , . ! B , , , , 2 6 +

1 $) ? 2 & , 2 ! ( , 8 4 , 2, 2 9 85 2 B !' 9

2 , 2 2 6 6 , 6 , 0 2 , > * 2 = 2 2 2 , , 6 6 2 6 2 6 , 0 2 6 2 , 2 - 2 2 2 6 2 2 , 2 6 , 2 6 . : 5 , $ , 2 , , , 2 ,, , 6 7 + ,, , 2 6 2 , . 2 2 2 2 6 ( 2, 3 2 5 , !( ,, , 2 2 / . & 6 2 2 , 2 , , , ! 22 1 3 + 6 2 3 , ! 2, 2 6 -

1 $) ?D 2 , 2 ? , , ( , 8 ( 2, 9 2 # / . G 2 85 2 B !$ 9

(GSD)112

. ! ?

G .

. 22 - 6 0 2 . 2 ( N 82 9% , 7 80 9

6 2

! ( 2F ! 0 +. ! ( 2F ! 0 ;+ ! ( 2F ! 0 +. : 2 ! ( 2F ! 0 ;+ ! ( 2F ! 0 +. : 2 ! ( 2F ! 0 ;+ 7 F 6 + 6 2 (( 2 ! . 2 ;+% (N 8 B

- /

) ) 8( "9 :) $ 8( "9

! : 8: 9 ' 8 " 9

: " 8! )9

( 8' "9

2 2 + 2 2 6 2 + - / 7 = + 6 + 7 0 6 6 6 2 6 6 2 6 0 , ,, , 2 2 6 & + 2 6 6 , 2

6 ; , , 6 6 , 2 4 2 2 , 6 6 , , , , , , 2 5 , ! , : ( 2, 6 2 , 2 4 6 , 2 , 2 4 6

G 2 , 3 6 , 3 , @ 2 2 . $ 3 , 6 , , , , 2 8 0 9 F , , , 2 2 7 , 2 , 2 6 = 6 , , 2 6 : ( 2, 6 ! 0 +. 2 6 , 5 , !" 6 2 , 2 3 6 6 6 6 , 6 2 6 2 ,

1 $) ? @3 6 2 :N 2 , 2 % * % :N 2 6 85 2 B ! 9

(GSD)113

1 $) ? @3 , 6 2 (N% * ! N% N , 85 2 B 9

3 2 , , 2 & , 2 22 1 5 , !' 2 2 6 2 , 6 8- 5 , !' 6 9 ; , 2 6 6 6 2 8 5 , !'9 , & 2 2 , 2 6 2 5 , !' 5 2 2 6 2 2 6 3 2 , 2 , 6 5 , !$ 2 6 3 , 8 7

1 $) ? @3 2 0 & & 85 2 B ! 9

9 2 , 2 O :P 5 6 , 2 8 5 , !$ 9 , 6 3 5 6 , 2 8 5 , !$ 9 , , 6 3 , 6 3 , 2 3 2 , , 5 2 6 2 6 2 , 2 , 2 7 , 2 = , 2 , 7 2 2 6 , 6 2 , , 2 - 2 3 LL >> , 2 , 2 6 6 , 2 6 6 , 6

) ! ! # 2 $( & 2 @4 8!9 2 6 , D 6 2 , + 2 6 , * 6 6 2 , 2 2 7 6

0 2 , 2 4 2 2 2 , , 1 2 , + 6 % , 6 2 2 2 , 1 2 , 6 , 6 6 , 2 6 8- 09 2 2 2 6 1 - 0 ! , " 2F % E- 0 ! , ! 2F% . - 0 ! , 2F% - 0 ! , 2F + 6 , 2 ( 2F , ) , - 0 , ) ,

(GSD)114

1 $) ? D , 6 , 2 2 , D , ,# :(( 2, % ,# ) 2, 8 9 , . +-;)% 8 9 , . +-;) (N 2 , 2 85 2 B : 9

8 , "M ' , - 09 O )P 2 8 ) , - 09 2 5 , , 6 , 7 6 3 6 2 2 6 1 - 0 , 7 & 5 2 & 6 2 6 N 2 , , 2 6 2 6 , 2 2 , * 0 22 , 2 8 0 9 & 6 - 0 2 6 & 6 3 6

# +? 1 2 , 2 1 2 4 D * 7 3 , , 1 , 2 6 6 O (P 2 O "P 2 2 6 A 6 & , 2 2 1

1 $) 2 , , 2 ! ? , 2 3 2 6 8- 09 , 6 , 4 ) , 85 2 B ) 9

(GSD)115

. ! . + 2

B / , 2

82, 2 !9

2 , 2 82,9 2

! 0+. 2 , D

+ 3 2 D

2 0 2 2 6 6 +.

! 8 9 ! "$ 8 9 " 8 9 ) ! 8 9

: ! 8 9 '"' 8 9 ! 8 9 ' 8 9

( ! :

"( ! ( !

! !! : : )

, & 2 6 6 6 2 & 2 &6 2 2 8 B ( "

, , ,

F , , 82, ! 2F9 ! ( $ !

2 , 2 2 , 6 2 6 2 6 , 6 , , 2 , 2 1 2 8 1 6 9 2 2 2 , 4 6 & 5 , 2 6 + * D 2 , 1 1 , + / @4 8!9 4 2 6 9

(

+ +

+ ( + ! +

( ! +

9 ( ! +

+ 0 2 6 # (

/ + ; /+

(

/ + /+

/+ / + / ! (

+ ! (

7 9 , , 6 6 , 6 6 +% , 4 6 1 6 ,# + ; +

9 + ! (

)

+ B , 2 + 6 @4 8:9 6 6 6 @4 8)9 + 2 2 , , + @4 8!9 8)9 + &

(GSD)116

2 2 1 , 3 6 / O!(P 2 2 2 1 , , 2 2 1 % 1 , , 2 2 1 % 1 , , 2 2 1 % 1 , 2 , 1 - 6 , 2 , 1 2 2 & 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 8 9 2 2 2 , @4 8!9 8:9 8)9 6 , 3 6 , 3 , + 4 2 22 6 , % , 6 6 , 3 3 6 2 6 , 7 2 6 , , 2 7 2 2 , 2 , 5 4 6 2 , 2 2 , 6 6 , 3 , , , 6 1 3 3 6 , 6 + 2 3 6 6 6 7 1 , D 2 , # 8 9 % 8 9 2 D 2 2 % 8 9 7 2 6 F O P 2 , 2 G , 2 , & 6 2 + < 2 2 6 6 O 'P 2 O $P 2 1 2 O: P < 2 , 4 2 1 2 7 2

- 7 2 3 6 , ,, , 2 2 6 & 6 3 + 3 6 , 2 2 6 2 / 2 1 2 , 4 6 , 4 2 + 6 6 3 6 % , 6 3 3 6 8 9 & 2 , + 3 6 3 2 & 6 1 3 6 6 , , 3 6 2 3 6 3 + 3 6 2 + 3 + 3 6 2 @4 8!9 8:9 . 2 8)9 / . 2 @4 8!9 8:9 8)9 6 , & 8 9 8 9 8 9 8 9 1 , 2 D & 2 6 O:!P , 8 9 8 9 2 2 5 & 2 2 1 + " ': 3 ! 2, ! 2 2 $' 2, ! 22 2 + ! ( . , ' 2 ( !' 2 6 '! (( 2 1 2 , & 8 9 8 9 6 & O::P , & 7 6 , 6 2 6 2 , , 8 9 8 9 8 9 8 9 2 2 1 , 2

(GSD)117

+ 3 6 , , 2 , B , ! + 3 22 2 6 O P 5 + 2 5 6 2 + 0 2 2 , 22 , 2 8 :9 ( @4 8:9 + 2 2 5 2 6 , ! 2, 2 6 2 & 2 5 , ! 2, 2 6 2 , + + , + 6 2 , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 , 6 2 , 6 80 2 5 , $ 9 2 + D 2 6 D + 6 3 6 , , 2 6 2 6 + 2 2 , 3 6 , 7 6 , , + D 6 3 , , , 2 2

. ! @ @ + + F 2 . 22 , 5 2 : . . 22 , 2 4 . 2 *

82 9

+ ! !

! ( 8! 9 $ 8!$ 9 ! 8))9

") 8 :)9 !" 8:(9 !" 8 )9

2 2 , 2 6 7 2 80 9 5 , 2 6 ! 2 , 5 , 2 6 ! 2 , , 2 6 8 )M! 29 , 8 B :

2 3 2 6 + D * 3 + 3 6 + , , 0 3 6 1 2 3 8 9 O::P F 2 & 3 6 3 O:)P +6 3 3 & % 6 3 6 6 3 6 7 , 22 6 3 + , 2 , 2 8 9 + * D % 8 9 , , 2 % 8 9 6 2 , 2 2 5 2 6 6 , , , 2 3 3 6 6 2 - 2 6 6 6 , + 3 , 6 6 2 6 3 , 3 2 , 2 * D 6 A 6 , 2 2 4 6 , & + , 2 6 2 2 2 2 6 0 & 2 0 2 2 2 6 & 2 2 2 & 2 , 3 8 , , 9 2 ! 2 + 6 2 , 1 2 2 , 2 , 2

D 6 , 2 , 0 6 6 2 , , 6 3 6 2 6 3 3 + 3 2 6 6 , 7 O:(P

(GSD)118

6 , 2 6 3 6 6 6 , & 62 2 O:"P% 6 2 3 6 . 2 2 3 2 / / 2 2 5 , ! 2 2 2 2 2 2 2 2 , 4 ! ( , 2 O: P / 2 2 2 , 2 N ! N F 0 & 6 2 & 6 , , / 2 , , 6 , 2 62 2 6 2 6 , 2 2 6 2 2 62 , , 2 6 , 7 6 3 6 , & , 62 2 - 2 2 2 6 , 4 2 , 6 2 ,

1 $) ? . 2 2 2 2 2 , 6 , / 62 , , 4 ! ( , 2 - , 62 / # N% (N% ; ( N% - (N%F ! N 85 2 B : 9

2 ,

0 & 2 3 2 & 2 & , 6 , 2 6 2 & & , 2 2 & 2 6 , 2 1 , D , 2 & 2 6 2 , & 6 2 1 2 , 6 , 2 6 , 2 4 O:'P + 6 2 6 2 )( 2F ) 1 8 ! F9 6 2 1 2 , 2 & 2 = 2 2 1 & 6 + 2 1 , 2 & , 2 1 2 & 2 , 2 & 2 & 2 , 2 2 & 2 2 & , , 2 , 2 6 2 & 2 * 2 162 6 , 2 D 2 6 , , D 6 , 6 2 , , 2 . 2 , , 6 2 2 6 7 2 ; , 2 6 6 , 2 , 2

" )

- , 6 , 2 6 2 2

, 5 6

(GSD)119

2 O:$P , @4 8!9 1 2 + & 2 6 2 6 , 2 6 1 6 6 E 4 O) P# 2 & ( 6 2 2 6 , 82 9 , 1 , D , , 2 , , 6 2 , 2

5 , , , , , M 2 6 * , O)!P 0 2 & 2 7 6 6 , 1 , 6 2 1 @4 8!9 , 4 2 6 0 6 2 & , , 2 & 2 , 6 , 8 6 2 & 2 2 & 2 9 5 6 2 & 6 6 / , 6 @4 8(9 & 2 6 2 < , 2 < 1 , 0 2 & , 2 6 6 , 1 , 2 O) P + , 2 6 2 6 2 2 ; 2 6 , 2 1 2 6 6 2 & 5 , - 2

1 $) , , 2 2 6 , 2 * , 6 % m , 2 1 % & 2 & % 6 2 & 2 % % 6 2 & 2 4 2 6 , 85 2 B )! 9

2 2 2 6 , , ,

") " & 2 !, $ !' ! ( " @4 8!9 6 , 3 6 2 2 3 , . D * , , . 6 2 . 2 2 2 , , , * 2 2 6 6 , * D 2 6

(GSD)120

6 , , 6 D 2 6 1 , D 3 6 , 2 6 2 6 6 D 6 + 3 + 4 2 2 6 6 8 2 5 , $9 ; , 2 6 2 D 6 6 3 + 6 2 & 2 + , 2 6 2 6 + 2 D 2 , 2 6 6 , 2 , D 2 6 , 2 . 5 , : 2 6 = ( 2F 6 26 & 2 , 6 2F 6 + 6 26 * 2 , 2 2 A 6 . 3 6 2 2 2 2 6 , 2 2 , , , 2 2 , 2

) G " E& , # . &' 2 # G 4 # ( , , 6 , 1 6 2 2 6 6 2 / 4 @4 8!9 , 4 2 6 3 6 1 6 3 6 6 1 5 2 LL , >> * 2 6 & , / 4 2

2 1 2 6 2 2 5 2 2 6 2 6 2 & 3 2 1 2 6 2 6 2 O):P 1 2 2 2 5 2 2 2 + 6 6 6 , 6 2 @4 8!9 3 S , 5 , 2

/ 12 > 2 2 6 / " 6 , 2 ? 2 6 * D 6 , 6 , 6 2 , 2 6 , 6 6 , 6 , , 2 * D 3 - 2 , , 2 2 4 + & 2 6 4 6 2 2 6 , 22 6 , 6 , 6 2 6 D , 6

6) 5* .+0 . . *4 % % +* .+* -0+. ; , 2 2 , * 2 2 , . 5 > # 9 . ! 4 " ; . - & 6 , . 2 4 6 , 2 , 2 2 , . 2 D 2 2 1 @4 8!9

(GSD)121

& . D * 4 4 . 6 , % 4 , 4 D * * 2 2 B 6 F , 2 6 B ( 8 )9 O))P , , , 2 6 6 6 2 6 , 6 , 3 * 2 2 2 ? 2 , & 6 . 2 * 0 2 , 2 6 6 6 . 6 X & 2 - , 6 8-, 9 6 6 , O)(P 6 , 2 1 , 162 6 6 2 -)( : ) 8. -: )9 2 1 , 7 2 2 , O)"P 2 2 , -, . - : ) O)(P , 2 2 2 * 2 6 2 2 1 6 2 6 , , , -, . -: ) , , 6 , O)(M)'P - 2 , , 2 , 2 2 & 2 1 , 3 . ! B (# , + 0 F 6 / - 6 ! 2 ( + 8 & 2 ;+ + 9 2 ! + 8 & 2 ; 9 : , ( ) , - ( ( . 2 , & 8 B ))

6) %06 5 . +/5 * *A 1+0% . . 01 * 0+-. 0 2 6 D , 2 , , 6 2 , * 2 2 2 6 2 D O( P @4 8"9 D , , 4 6 . * D 2 , 2 6 , O(! ( P D 6 6 2 , 6 &6, = ; O( P = O(:P 2 4 * , D & , 6 5 , 2 7 4 2 7 @4 8"9 O( P# 9 . . ! ! ! /5 4 ; D , , * 2 2 /5 * D 2 7 . 2 @4 8 9 , * 2 = B 2 6 O()P 87 2 2 9# 8 9 , , 2 6 82 6 2 2 9 8 9 , 6 5 , : D D , 2 ? ? 2 , 6 2 2 O 2 7 2 2 @4 8 9P 6 3 D M 2 . 6 , 1 6 2 2 2 6 O , 7 2 2 @4 8 9P 2 6 D 5 2 5 , : 2 6 6 2 6 D , *

(GSD)122

1 $) 2 6 , ! D ; # , 2 2 # 2 D 2 2 @ , , 85 2 B ("9

1 $) @ D 6 = B 2 6 ( 2 2F , ? ? / ( N 7 85 2 B () 9

2 2 , S 6 6 3 6 , D , & 2 @4 8 9 2 D 2 D 2 D , = O(!M()P D 6 2 , 2 . 2 O((P 2 D , + O("P , , , 2 , 6 6 , D 2 , & , & , , 5 , ) , & 2 , 6 2 3 D , & , D + 2 6

D @4 8 9 3 D , 2 2 D 2 2 2 6 3 , - , 6 & D , D @4 8 9 2 2 , , 2 6 O( P ; 6 6 D * O M)P 2 2 3 D 6 6 ,

6 ) - A "0" % "*4 6 + / 0" % "*4 1*".0+ 14/ " 5 +/5 * 0+-. 0 * +/5 *6* 4* 4 .A . & , 6 * 2 6 6 6 * & , , 2 2 * 6 , *# #

(GSD)123

* * * *#

5 , 2 2 2 8 2 6 . -: 162 , 6 , 0 9 5 2 2 6 & , 2 3 * 4 6 D , 2 2 2 2 6 , , , 2 2 , , 162 X & 2 2 , 2 2 6 6 6 , 162 O)$P 6 2 8 , 6 3 9 2 6 3 * 2 @4 8'9 + 6 2 , , 2 6 , , 2 6 3 5 , * 2 2 * & 2 2 , * 2 2 6 162 , 7 , *#

6 ) /%%*+A , 6 , , 2 6 , # 8 9 , , , 8 9 , , , 8 9 2 , , , 2 2 * 8 9 2 , , 6 2 , , D6 . ( 0 2 D , , 2 , 2 2 ? 2 2 / 4 , 4 O@4 8!9P 2 7 2 2 6 6 6 2 , 2 2 6

6 2 6 2 / 4 2 ? 2 2 6 2 2 , , 2 6 2 , , , 6 , 6 2 7 6 * , , 2 , , 6 2 2 , = 2 2 6 , 6 6 2 ? , 2 2 6 2 7 E , , 2 2 , , 2 6 S , 2 A 2 2 6 22 2 S

+ 1 + " ! @ . . ) " : @ B - !$': = + / - 6 ,6 , 6 ,6 2 . . 062 !! !M ' 8!$($9 : + = * , 2 6 ,# . . : @ / - . , !$ ! !":M! ! ) F Q / / + - , 2 6 2 . = ) . ! . 8F - 9 @ , !$': !((M!"( ( * E 1 H G H . E H / H 3 2 & 2 6 B 2 :( "!M ") 8!$$ 9 " - * = , + + , - 5 + F F F6 / 6 6 26 # D D 2 H - 2 0 " ")M "" 8!$ '9 B / H 0 4 G 2 @3 . - 2 !" ":M"' 8!$ )9 ' H = 5 - 6 , 2 # * 2 6 , , 2 . = ) . ! , . 8F - 9 @ , !$': !))M!(

(GSD)124

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

(GSD)125

) @ + = + , 5 + + 4 " ) @ 8F F 2 + F 2 H F E , 9 F I 5 , - !$ " !($ )! + * , * H F E , , , , 2 & @& 2 , H - 2 0 (( )' M)$ 8!$""9 ) * , , . 8 H F H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$ ) !) M!" ): F Q / # 6 2 . 8 H F H . 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$ ) $M( )) . F 5 F 2 / = 2 6 - H 5 6 @& 2 2 2 6 2 6 , 6 2 , , B : :M ( 8!$$ 9 )( G H = F 0 F Q / 6 , 2 2 , , B $$M! 8!$$"9 )" = @ @ G B , - 2 , 2 # , , 2 0 '" )' M)$! 8!$$$9 ) H H / 2 0 / F , B - 2 , & & 2 0 H > 8# 9 . - 2 "" ::'M:)( 8!$$$9

)' 0 . - + / . B H 5 0 H > F :(( () M()' 8 9 )$ G H = H 0 2 Q , F Q / B - , 6 6 2 -)( : 2 , 2 2 H - 2 0 !! !: M!:: 8!$$'9 ( F Q / * = * , +? . " 8F Q / 9 26 - 2 = , . !$ " ::M( (! F = , B - 2 !! ( M 8!$ !9 ( = + ; 2 E B / J , , 2 , H / !) $:M:!( 8!$" 9 (: = D & , H / (: !)(M! " 8!$ "9 () = H B 2 6 D H - 2 - 2 ") M")! 8!$ 9 (( = * . 2 F 2 F = H , G D 2 D , , H - 2 0 ") ""!M" ! 8!$ (9 (" + + F 2 2 , 6 D @ H - 2 !$ :""M: 8!$ 9 ( H 5 0 @ / 6 + ; = @ B - , B + 6 3 , & . : ( )M(: 8!$"(9

(GSD)126

Chapter 5 The Effect of Route of Administration and Distribution on Drug Action Svein éie and Leslie Z. Benet 7 , * ,

) . 0 11 "*"A " % = 2 8 LL >>9 , 6 2 , 6 , 2 , 2 S 2 & , 6 , 2 6 , - 2 , 2 , 6 2 8 9 , 6 , 2 , 2 6 5 , ! 6 , 6 6 5 , ! 2 & 2 1 3 2 2 1 3 , , + 6 6 2 2 2 6 6 5 , ! , 6 6 2 & 2 6 2 , 2 2 , , 6 D 6 2 6 6 2 , 6 , , 2 , , 2 2 - , 6 6 2 2 6 2 1 2 D ,

2 2 , , 2 2 0 4 7 , 6 6 2 2 1 ; , , 2 2 2 ? , , , , 6 2 . : , 8 2 9 , , 2 2 A 6 , 2 , S 6 , 4 4 6 , 4 , 6 D 6 , 2 6 2 6 2 7 6 4 7 2 2 6 4 6 2 6 , 2 2 A 6 , 6 7 6 , , , 6 6 2 , , , , 2 6 & 3 2 2 6 , 2 , 6

(GSD)127

1 $) ? 2

6 2 6 , S 6 2 3 , & , 6 6 2 4 , , 4 , 8 5 , ! 9 , 6 6 2 LL >> , , S , , 6 6 8 , 6 , 9 2 6 2 & + , S 6 7 5 , ! , , , 6 /6 2 3 , , 2 , 2 2 2% 6 3 2 , 2 2 6 , 6 ; , , 2 2 /6 , , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 2 6 2 2 6 &

S 6

6 ,

2 5 , !

) - A 0405 "*4 "0 +*. 0 10+ . 6*+ 0/ +0/. * -*. *A 01 +/5 -/. *) $ "! 2 *& 5 , 2 , 6 6 2 6 , 6 O! P G , 2 , # 6 % , % 2 2 % 2 @ , 2 4 7 2 , 2 S , 2 , , 2 2 8 9 ? 5 & 2 2 2 2 6 , 7 3 2 D 22 ? 6 3 , 6 5 2 4 3 2 , 6 6 2 , 2

(GSD)128

1 $) G 6 6 , 2 6 LL >> 6 , 2 1 , & , , 2 6 & , 7 3 , , , 2 2 2 2 7 , ? 2 2 6 & , 2 85 2 B 9

6 2 26 D 22 6 , ,2 6 6 , 2 2 2 6 , 6 . !: 0 2 6 , 2 2 6 6 6 ; 2 S 2 , 2 2 6 3 2 6 2 6 , 2 5 & 2 2 2 6 % , 2 6 2 2 & 0 2 , 22 2 2 2 , 2 2 6 , , , 2 2 , 6 2 6 2 , LL2 >>

, 6 6 , 2 2 , , , 6 , 6 2 6 , 6 2 ; 2 , 2 6 6 2 @2 , , , 6 6 2 2 6 2 6 6 4 2 6 , , 2 6 , , - 2 6 8 2 9 6 , 2 D % , 2 , , 2 , % 6 6 , 6 % 6 , 6 & 2 6 6 2 , 6

(GSD)129

2 2 2 2 6 , 2 7 6 , 5 , , 2 & 2 6 2 , , 2 2 2 7 , , 8 9 6 , , D , 6 2 , 2 6 3 6 2 2 . 2 D , 2 6 , 6 2 2 6 A 2 , 8 , 2 9 2 6 7 6 & 2 8 , 2 , 7 , 9 , 6 2 6 , & , 7 6 , 2 6 6 , 6 2 / O!P , 6 6 2 S 2 2 6 2 , 5 & 2 & 6 6 2 , 6 6 2 , , , 7 6 2 5 4 6 , 7 , 2 8 6 X D 9 , 6 6 2 , 5 , 6 6 2 S 6 6 2 2 , 6 , 2 S 6

) $ # & " & ! 2 , 2 ? 6 & , , , 6 , % 6 , 6 2 , 6 6 , , 6 6 2 2 22 6 2 2 2

, 6 2 , D , , , , 2 6 2 & 2 , 0 6 , , 2 , 2 2

! 8 ) ; 5 , 8 G9 2 6 2 2 , + ? 2 , 2 6 2 2 , , /6 2 , , , 6 , , 6 D 6 2 , 7 6 2 4 6 2 , 6 2 , , 8 9 , , D , , , 6 6 , 2 , 2 2 G 2 , 6 , ? 6 4 6 6 2 2 , G 2 2 2 , 2 , 2 2 & , , 2 2 6 2 6 2 , , , , , , 5 , 2 1 , & , , , , 2 2 2 6 2 & 2 2 6 , 2 , 2 2 7 , 2 , 6 & , 2 6 O:P 2 6 2 , O)P & 6

(GSD)130

2 , , , 2 6 , 2 , 6 2 6 , , , 7 , 2 2 6 , 6 G ? 2 2 7 , 6 2 2 2 6 , , 6 6 2 , 2 , , , ? , , 6 G 2 6 6 2 6

, 2 6 , , , O(P 2 , LL , 7 3 >> , , 2 6 1 6 , 5 , : 7, 6 3 2 , F 2 2 2 , 2 6 8 6 3 7, 9 , 2 , , , 6 6 5 , )# 6 , 6 , 2 2 , , 6 , 2 , 2 2 6 D 2 , & 2 2 6 D 9 2 , $ 2 , 8 9 & & +

$ $ $ 9 $ 9

2 5 , : 2 , M 2 , , 4 2 , 2 , O"P , 3 2 2 6 , . 7 2 , 7 , 8 & , 9

1 $) @ 6 6 , 2 . 2 2 2 2 22 2 1 , 2 2 2 ! , 2 ,

1 $) 5 2 2 , , , 6 6 , D .F 22 6 2 & , , , 6 , 2 8.F . 9 6 & , D

(GSD)131

, 2 , 6 2 , 2 2 , , , & 2 , 2 6 , , 6 , 6 2 2

! 8 5 , 2 8 9 80.9 ? 2 6 2 5 , : , 2 0. , , , 6 + , 2 , ? , 2 6 & 6 2 6 6 2 2 ? 5 & 2 , ? 6 2 2 2 5 , : 2 2 2 , 2 2 6 D 1 8 2 9 , @ O P 2 , 2 2 D , , 2 & 2 2 2 D , 7 6 , , 2 D , 2 / 2 22 6 ? , 2 2 , & 3 , , ? F , , 3 ? O' $P ? , , , ? , , , ? 0 1 O$P 2 2 6 ? @ O P LL 2 ? D 2 2 6 >> F , 2 6 6 ? D 2 ,

F 2 6 & 6 , ? 1 6 2 , ? 2 2 2 5 , : 2 , , 5 , ) , 6 6 # 6 , , 6 , 2 6 2 2 2 , 2 ? 2 , 2 2 , , 6 2 2 2 6 6 6 , , 2 6 & , 2 5 & 2 , 2 6 O! P 2 6 M 'N 2 2 2 G 2 6 & , 2 6 2 2 6 162 6 ? 2 6 2 6 5 & 2 2 6 2 & 2 G = 6 F O!!P 2 , 6 2 , 6 6 , 6 , 2 ,

- ! * " +? * = , 2 2 6 , 2 6 , + 3 162 2 , D 2 6 , & 6 , , 4 , 2 2 6 , 2 2 2 2 . # 8 $ 5 , : , 2 , 2 , , 2 6 , 2 1 & 2 , 2 , 6

(GSD)132

, , 8 9 & , , 6 , , , 5 2 6 , 2 7 , 2 & , +# 6 , , & 2 2 , ! 7 2 6 2 , 2 , , , , 2 8* 9 , 2 , 6 6 & , 2 , . ) 6 2 1 , 2 2 8+ 9 2 1 & + , , , 8+# 9 +# & , 6 2 , 2 6 2 , , , , , , 2 2 4 ? , A 2 1 8*# 9 , 2 4 ! +# , 2 7 B O! P *# , 7 2 6 D 89# 9 G , 8 $# 9 *# !

+# !

$# 9#

. ! ? , 0 B

+ + , + @&

6 6 . 5 F , 6

2 F - 1 2

& 2 2 -

1 $) D 6 7 , & G , 8*9 8&9 G 2 85 2 B !: 9

7 3 6 / 6 O!:P 5 , ( 6 ? , 8 , 9 6 & 2 , , 8 6 2 , 6 3 6 , , D 2 2 9 8 A.9 2 2 & 6 , 6 " N , 8 *# "9 LL >> 6 , , 2 2 6 < 6 , 6 < D @4 8 9 , 7 3 2 2 *# ( )' O!)P , , 6 D & 6 , , 6 6 7 3 6 6 2

(GSD)133

2 2 , 2 , 2 6 ; 6 2 , , 2 2 , 2 2 6 , 7 6 , G 2 F 2 6 2 6 2 6 , 6 , 6 5 , 6 @4 8 9 2 2 , , 2 6 6 , 7 3 6 , , 6 ? , 7 7 3 5 & 2 2 6 0 O!(P G 2 7 2 , , G , 8 2 "9 6 6 " N 2 2 , 6 8 2 (9 6 (N & 2 @4 8 9 6 G # 8 0 7 3 2 7 A & , 6 2 , 2 2 , 2 & & 6 O @4 8 9P , 2 , 162 6 A & 6 , , , 162 2 6 , . ! - - 2 F 2

- ' 2, , 6

2 , , , 2 1 8 +# 9 0 2 2 , 7 , , , 2 2 2 2 , 2 , 6 2 , 8 69 6 , ; 6 2 , , 6 4 6 , , 2 S 6 2 2 + 2 6 , 162 2 , 2 1 , , 8 +# !9 2 2 2 2 , 2 2 , 8 + 6 2 !9 0 6 2 , 7 & 2 6 = : 2, 6 2 2 2 2 !N , 2 G O!"P @ , ! , 2 , 6 2 , ? , + , , ? 85 , "9 2 2 2 1 6 2 2 6 8 2 ! , 9 6 , 6 162 , 2 0 162 6 & 6

- 2 .

2 . 5 , ;

- ! 2, G

0 ?

- 8 , 2 9

8 , 2 9

A.; ! ! A. G '

;5 0 * H. H5

! ! $) )( :"

!) )' (! $

$ !': ! (

" : : !"

. G 82 2 9 ( (" ':: $ $ $(

B !(

(GSD)134

1 $) . 2 2 6 2 , ! , 8 9 , 8*9 2 ? 2 ( , : , 85 2 B !" 9

2 , , 6 2 6 , , 2 2 , 2 162 & O @4 8!9P 6 , , 6 , 2 A A. 2 2 , 2 & , 6 8 . : 6 2 9 3 2 2 6 , , 6 . ) , 6 2 / O!P 2 1 8- / 9 D , & 2 , 2 7 6 , 2 2 6 , , & , 6 , 7 2 2 : , - / 2 6 2 , 6 & , 6 2 O! P , ,, , , 2 - / 8 , , 6 2 9 4 2 , 6 2 ,

2 5 : 2 ! , , 2 2 = , 2 2 , & 6 2 2 6 & 6 2 , 2 2 6 , , , 2 2 2 2 6 , 2 2 2 6 , 2 2 , , 2 @ , - / , , 2 , 7 6 6 2 , 2 - / , 2 2 G : 6 , 2 162 6 8 2 2 & 2 2 9 + 3 , 7 & 6 2 2 & 2 ? 2 2 2 6 , , & 2 , 7 7 6 3 0 2 6 2 , & 6 & , 2 , 2 6 6 , - . * " +? , 2 1 , , ? 6 & 7 3 , , , , 7 6 D O @4 8 9P & , , 8 *# !9 6 2 , 6 , 6 @& 2 5 , 2 2 , , 2 6 7 2 2 ,

(GSD)135

. ! @ @& A 6 @& 2 1 8- / 9 2 , 5

; 0 ,

5 " , 2 $ , 2 ! , 2 - , 2 ! , 6 : 2 2

5 B

- / , )

6 - / , - / & )

! ) '

! : ! : ! !

(! ) :" :

! ! !

$( ! ) $$

" ': $

:"( :"( !

$( $ !

$ $( (!

- / "! , 2 8,9

# B !

2 6 , D 2 2 6 , , & , ,

5 , 7 3 6 6 2 2 2 6 , + 2 2 , 8 2 9 2 6 O!'P & 2 2 2 0 1 O!$P ,, 6 ( N 2 6 7 & , , 5 , , 2 , 6 7 3 , 2 , 6 2 2 , 2

- ! 2 , , 2 6 6 2 2 2 4 3 6 , 2

2 6 2 1 2 2 6 , 7 6 6 2 6 2 2 , 2 2 , ; 2 2 , 2 , , B 2 & 7 2 , / 6 2 2 , & 6 0 , 7 , 2 6 2 4 - 6 , , 6 2 2 2 2 6 , 3 , 2 6 0 ! 2 2 2 2 , 2 2 & 2 . 6 & 6 02 6 2 6 , 6 + 6 2 & 2

(GSD)136

6 2 2 2 , 2 6 O P 2 6 , & 6 , , , , 6 2 , , 7 6 2 1 , 6 2 , 6 2 2 2 6 2 D 6 2 2 2 2 , , 7 2 , , 2 2 , , 6 , 6 2 2 6 & , 4 , & . 2 2 2 , , ? 2 6 , , ? 6 , 2 6 , & 2 1 , 162 = 2 4 6 2 7 2 6 ? , 2 2 , ! 2 6 , 6 2 2 2 2 ? 2 6 , 2 2 7 2 2 6 5 2 S , 2 6 6 2 2 7 + , 6 , , 6 , 2 0 , 6 , 6 2 2 8 , , 6 2 , 9 6 2 , , 2 6 8 6 2 9 2 2 2 8 9 , & 4 , D

, 2 6 , O !P 6 6 2 , O P 2 6 , 6 , 6 2 6 2 6 6 , 2 6 ) , 2 6 , 6 6 2 , 6 6 , 6 6 2 6 2 2 , , 6 , 6 2 2 2 , O :P 0 6 , & , 2 6 2 2 2 2 2 , 1 2 , 3 2 - , 2 2 6 2 , 2 6 & - 1 :M! 2 6 2 3 0 O )P ,, 2 , , 6 G ? 2 , , 6 , + 6 2 6 , , 2 , , , 2 2 1 , 7 & 7 6 2 , 6 , 5 2 2 6 2 , 6 6 , & 2 2 &

) +/5 .+ /. 0 5 , ! , , , D

(GSD)137

, , , , , , , 2 2 LL >> 2 8 . :9 2 , 6 8 6 2 2 9 2 2 2 2 ? # 8 9 1 , , % 8 9 S , , , % 8 9 D , , % 8 9 & , , 2

*) 0 $ < ( ! 1! 8( - " E& , 6 2 6

. !

G 2

/ 0

E 6 6 * 6 2 + ; 2 , , F 6 2 = 2 B 2 0 0 5 6 2 5 / & G F , 62 ,

2 2 , , 2 , , , 2 2 , ) 2 2 D 3 , 2 6 2 2 / 3 O (P , 2 2 O "P , 6 , D 2 8 , & 9 6 , 6 , 2 D 2 6 & 2 4 2 + 2 , 1 8 2 9 6 , 8 S , (- 9 5

/ 6 B , 0

G 2 8 9

/ D 82 2 9

/ D 82 ! 2 9

G 2 4 2 82 9

/ . @ 5 * + H

: ( : !" : $ ( ! ) :

! ! ) ' " ) ' !(' !" ! : " !(

( )! ) ' ' ( )! ! $ ! ( ! (

" "( )$ : ! !)' ( $ $ ! ) !'( : $ ( !' : $

E F ; C B 0

: " !( !" ! $ : "

() ): ! ! (

): : ! :

) ' ! " ) ! ) ) " ( 2

!) $$$ $( !'( ")'

()

0 2 , 6 , ! ': 2 : M:$ 6 0 @& , ,

(GSD)138

& 2 D 2 6 , 8 )9 , 6 , 4 2 , 6 & 2 6 ! & , 6 2 4 2 6 , 6 + , , 2 (- 2 , 7 2 , 2 , 6 6 ) 2 4 2 2 6 ) 2F )$ 2F 2 2 : F , ( ) F 2 2 ! ) F 8 2 , 4 2 , 9 ) F 8 4 2 , ;9 0 3 2 2 , 6 3 D 8 0 / , , ? 9 O "P 6 , / 3 O (P ,, , D : ( 2F 8! 2F 2 9 H E , , D $' $' 2FW 2 2 6 D 2 ) " )' FW2 = , , 2 , , , 5 & 2 , G ? 6 , , 4 2 , 6 / 3 O (P 2 , 8 , + )9 2 2 6 , 0 2 6 , H E 2 2 2 6 , ; , 2 2 / D 2 2 2 2 6 22 , 2 ) /6 , 2 , 2 2 2 2 2 / 3 O P 5 , F , 6 2 & 2 2 6 2

7 2 6 4 2 , 2 < , 2 , 4 2 ! A 6 6 2 2 0 2 , & 2 , 2 D 6 4 2 , 2 , 2 6 2 4 6 8 9 , , 2 6 , 8 6 9 , 2 6

1 $) , ( 2, , G 0 62 , % 2 2 F , 2 , 2 2 , 85 2 B " 9

(GSD)139

S , , ! , 8 4 2 , 9 (- 6 , 2 , , 7 6 , : 2 6 2 , 2 6 4 2 2 2 2 6 6 2 2 , 6 , D ,

) - $ ; 2 ? 2 , & , 6 , 2 2 6 2 ! , 6 8 2 9 2 2 , 7 , A 2 2 , , & 2 , 2 2 2 2 ! , 6 2 2 , 2 ! , 2 & 2 6 !(" , O 'P 2 " N 2 6 2 & ! , 6 & 2 6 : , & 2 6 )(N & 6 O $P ! , 6 6 & 2 2 2 O: P 2 & 2 ! , 6 , 7 6 2 6 8 D 22 9 , 2 6 , , , 7 / , 2 2 2 , S + 2 ! , 6 6 & 2 6 !N LL 6 >> 6 , ; 2 , & , , 3 , , 7 6 4 6 2 2 , , 2 , , 2 & 6 2 6 & 2

6 , , , 4 4 , , 2 6 S 6 , (- 6 D 6 , 6 2 , , 2 2 W S 6 4 6 , 3 , 3 & 2

& , 6 & 2 , 3 / 2 , 3 6 & , 6# 3 3 (- 3 : 3 6 2 , , S (- 6 D , , 2 , 6 6 2 , , 2 0 2 6 , S 6 2 ; 2 , 7 2 2 2 2 0 , 7 & 6 D 2 2 = 2 2 , & , 2 6 2 7 2 D ,

, 2 2 6 , 2 * 7 ,

(GSD)140

4 D , , 2 6 & 8 4 2 6 ,9 5 2 @4 8!9 $ 9 $ $ 9+ 9 ) 9 $ 9 $ @4 8!9 2 , , $ 7 2 2 & 2 2 6 , 2 , 6 , 162 & 6 2 /6 , , @4 8)9 $ ,

9 $ 9 $

(

, O D 8 , , D 9 / 2 6 6 , + 6 2 , 2 2 , 2 2 2 6 2 P = , 6 , 9 2 D $ & ! $ , 9 , @4 8(9 , & 6 & , 6 , 6 , D 6 , O:!P F , 2 6 6 2 & , A 6 D 2 2 , + 2 6 , D , 7 6 , , 89 @4 8(9 $ 9 $ , $

, , , , 2 2 5 & 2 , 2 6 7 & 2 6 ! 2F 2 2 + , 2 , 2 8 2 2 9

7 F , 7 , 7 2 2 2 , 2 - 2 6 , , , 2 2 7 5 2 2 6 2 O: P = & 2 , ,

0 , , , 7 3 7 6Y . 2 , @4 8 9 8(9 # $ $ ! * ! + ! 9 $ 9 9 9 $ 7 6 , D , 9 8 , = $ 6 , & 9 7 6 4 *

9 $

A 2 7 6 6 , , & , 7 3 , D 7 , 2 6 , 7 3 & , 8 $ 99 ; 9 $ @4 8 9 2 6 6 7 6 & 2 6 ! 8 , 2 7 9 , , D & 6 3 *

( +?

. !

. , , 2 6 2 , 2 6 2 , , 2 6 5 & 2

(GSD)141

2 2 6 , , 2 2 6 , 8 , D 22 9 ! , 6 2 6 , , . 2 2 2 2 2 , 2 6 , , , 2 7 6 6 , 2 4 , , , 6 ,Y 2 2 , 2 , , 6 6 , , 4 2 1 3 , 6 6 O::P ; 6 M , 3 2 , F 2 , & , , , & , 7 6 & 7 & , & , 7 7 6 & O @4 8'9P G 2 8 7 , , 7 9 2 87 3 ,9 = 2 2 2 5 & 2 2 2 2 ? 7 2 , 8 , , 9 & , , 2 ; 2 ? 7 2 2 2 , , , , 2 @4 8'9 = , 6 6 , , , & 2 Y , 4 , (- , , & 2 & + , 6 , , , (- , , 7 6

2 (- , . 4 6 6 ; (- , 2 4 6 , 2 6 6 & , , , , 6 + , 6 6 2 6 , (- 2 , 6 2 , 2 3 , 6 2 6 , 6 2 3 6 3 , ; 2 ,> 3 , 6 , , 6 , , 2 F 2 2 2 6 , 2 , 6 & , 8 9 $ $ 9 , 5 & 2 ,

,9 $

5 , &

,9 9

A 2 6 , , & 2 & 6 2 , & 2 3 6 , , 7 6 3 6 , , ? & , 6 A 2 7 , 2 ? 2 1 , , 2 2 7 5 & 2 7 6 , 3 3 , 6 6 , 5 , & 2

(GSD)142

, O@4 8(9P 7 6 O @4 8 9P 2 , , 3 6 , 2 , 7 , 3 2 2 ? 2 , , & , 2 6 3 , 2 6 3 8 6 2 6 3 3 & 9 7 6 3 3 , 7 6 7 , 2 ? 2 , , . , , 3 6 , , & 3 7 6 & O0 @4 8:9P (- & 2 4 , (- , , , 6 , , 3 2 6 6 2 6 / 2 2 2 # !

"$:3 $

3 3 2 , S 2 , 6 2 6 2 , 2 , 2 , O:)P 6< , 2 , 2 , < & 3 2 , O @4 8:9P (- , 3 6 6 , , , 0 / , 3 , , 2 , 7 6 2 4 , , , , , 7 6 3 + 2 8 9 8 9 6 , , , 8 9 2 , 6 ,

8 9 , , , @4 8!!9

6) /%%*+A & 2 , 2 6 3 6 , 2 , , S 6 2 , & 6 6 , 2 6 + , , 2 , , , 2 / 2 , 2 , 2 , 6 6 & 6 , 2 , 2 2 , 7 , 2 , 7 3 D , 6 8 6 , 2 , 6 , , , 9 7 2 6 2 6 & & , 2 , 2 , 2 & 2 6 7 2 2 , 2 2 6 , 7 2 , 6 2 2 6 , 4 2 , 6 S , , - , 2 6 3 + , , 6 3 2 , 6 ; , , , 3 S 6 , , , , 6 2 6 2 , 3 2 , 6 2 , , , , 2

(GSD)143

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

!( * 0 @ H ; - 2 . - 2 !! !! M! 8!$ 9 !" = + / 5 2 6 2 , 6 , , / : M)( 8!$"$9 ! 0 + / 2 F = 5 3 , 6 2 1 6 2 ? . 0 !::M !)! 8!$")9 !' * / / 2 + H - H * 0 B 6 2 # - LL7 >> 2 2 . - 2 " !M $ 8!$ $9 !$ = 0 1 ! " 8H / 0 H + / @ 9 H / F - !$"" :!!M::! @ - * - 11 2 2 2 ? / H $ !:$ M!:$! 8!$'(9 ! = . E / , 8 2 9 6 , # ; 2 H - 2 0 ' :(:M:() 8!$'$9 - 2 H - 2 - 6 , 4 H . - 2 !" M! 8!$$!9 : ;>+ , F 2 2 6 2 6 2 . B , . 06 :(M$ 8!$$ 9 ) H H 0 8H / 0 H @ 9 H / F - !$ ' M: ' ( B F E / / 3 - 2 7 6 . 2 @ , - , 062 0 ") : M)) 8!$"'9 " = = , & , , , H - 6 !' !$ M ) 8!$":9 E / / 3 B F 2 H - 2 0 ( !:) M!:( 8!$"'9 ' H * = , * " , , - + 2 F !$ ( )M " $ 5 / * + H / H F G = 4 H - 2 - 2 6 ! ( 2 2 ! , 6 . - 2 !! ::"M:) 8!$'"9 : . * * 2 , F . F 6 , 2 ! , 6 8 2 9 H @& !)' ( M( ! 8!$ '9 :! = * 0 @3 2 , 4 H - 2 @& !( !"(M! ! 8!$' 9

(GSD)144

: 5 / - , , . - 2 : M)) 8!$ 9 :: 0 H + , / , , 2 Y <@56 8 / 2 - 0 @ 9 @ 2 2 !$': (!M"

:) / 5 , , # 2 2 4 . . ) : 85 / / , H - 2 B G @ 9 2 - * !$$! !)$M!('

(GSD)145

Chapter 6 Chemical Kinetics and Drug Stability J. Keith Guillory and Rolland I. Poust 7 ) / , ) / , ) /

) .+0 /". 0 , , 2 , 6 2 2 2 ? 2 , 6 0 2 6 ? , 5 2 6 2 , , , , 4 6 , , 2 6 , 8 , ( D 2 1 , & 6 9 6 6 2 , 6 & 3 2 2 , 2 6 2 2 , 0 , 2 , , 2 6 & & 2 6 2 2 O!P O P & 2 , , 7 6 2 & , , 6 6 6 2 & 2 6 2 , 2 , 6 & , , O:P 2 4 & 2 , - & 6 , 2 1 &

1 2 O)P & 2 , 6 O(P , * 1 62 6 2 6 6 , 6 , 2 & , 6 , S 6 , 2 2 6 6 2 , & , 2 , , 2 6 , 2 ? , 0 / 5 2 6 , 6 , 2 @& 2 6 , 2 , 2 , 2 , , S 6 , 2 2 6 3 6 , 2 6 7 , ? 5 , 2 6 6 & 2 1 2 6 , , , 2 6 , 2 2 , , 6 , , 2 6 6 2 6 & , 6 6 6 6 / 2 4 6

(GSD)146

, 6 2 6 1 4 0 2 2 2 , O" P , , 2 162 2 , 6 , - , 2 6 2 6 , 8 , , 6 , 9 6 2 , 6 8 9 2 6 & 8, 6 2 9 2 6 2 S 6 , 6 2 2 6 4 2 6 # 7 , , 2 , % 2 2 4 6 , , % 3 , 2 1 4 % 7 6 6 , 2 6 2 6 2 6 , B 2 6 O'P 7 , 8 , B $ 2 9 2

) +0/. A " - *+%*" /. "*4 5+* 0 2 , , 2 2 6 2 , 6 2 , 2 , 2 6 & ; 3 2 6 22 6 , 6 , 2 6 , 6 6 6 2 % 6 6 2 B , 8 , 6 2 2 2 6 9 2 6 6 , 8 ! N9 & ,, D & , , 2 22 B 3 6 2 8 6 9 , 2 2 6 6 5 & 2 & 2 2 6

6 & )N ? !N 2 2 (N 2 2 2 , 6 2 6 , 6 &6, , B 6 2 2 B 2 6 2 6 6 4 2 6 , 2 6 B 2 6 2 , 2 6 6 2 2 , , , - 2 6 6 & 6 2 1 &6 6 2 2 , 2 6 , 2 , , , S , 6 22 6 , , , 2 6 2 8 9 , , 2 6 , , , 2 6 , , , 2 , , & 2 2 2 , 2 , 6 3 2 5 2 2 , 6 8O! P 2 & 6 E . O!!P9

*) " & ! $ , + 6 , , 2 , A 6 2 2 2 6 2 6 6 6 , 6 , , 2 2 22 6 2 , LL >> 6 2 2 8 !9

(GSD)147

. ! ? 0 2 5 * 0 ?

+6 6

, , ? 6 6 , 2 6 6 3 5 & 2 6 6 2 , 8 6 1 2 9 2 , , 8 2 , 2 9 2 2 :( . + ! ( ! , * ) 2 O! P 6 6 2 2 2 !' 2 + 0;) ( . (' O!:P ,, 6 2

2 2 2 6 2 , 6 , 162 ; 2 6 6 , 6 , 6 , , 6 2 2 2 O!)P A LL 2 >> 2 , 162 6 6 6 & 2 & 2 + 2 .8;9 , 6 6 2 , , , 8 6 ) (9 2 E , 6 6 6 2 85 ? B !( 9 6

(GSD)148

, 8 6 6 9 2 2 , 6 2 2 2 162 6 2 4 6 6 6 , 6 2 6 6 6 2 0 2 3 5 & 2 6 ! 2 2 2 6 & 2 6 " 2 2 6 , O!"P 0 6 6 , 2 6 0 , 2 6 & 8 9 6 , , 3 6 3 6 2 2 3 6 + O! P & 6 + 22 O!'P 2 6 , 6 2 6 6 3 2 6 6 , , , & , 8 , + , , , ;+ .;;+ .;; 9 , 2 O!$P 5 & 2 6 6 , 6 6 ! " 2 , & 2 61 , 6 6 &6 1 , 2 , 6 6 O P 0 , & 2 6 ( 2 , 2 2 + : 2 6 6 1 &6 2 O !P

- ;& 2 6 , 2 2 , 2 & 6 2 , 2 &6, 2 22 6 & ;&6, 2 & 2 2 2 ; 2 2 2 2 , , &6, 4 O P 0 6 & , 6 , , 6 2 , &6, A 6 ) N &6, 2

B 2 , 8 , , 9 2 2 , & & O :P 2 2 & 6 2 & , 2 6 , , 2 6 & 61 6 O :P ; & 6 2 2 2 6 & 61 , & 2 O )P 2 . & 6 6 6 ! ( O (P +6 & , 6 6 2 & 0 & O "P - & 6 , 1 6 4 2 , O P 6 6 , 6 : O ' $P / 6 6 &6 1 2 , 68 6 , 6 9 6 ' 6 2 4 6 2 &6, , & 2 2 6 2 6 2 & 68 6 , 6 9 O: P 2 & 2 6 , 6 6 &6 6 2 O:!P - & 6 , & 2 1 O: P ;& 2 6 &6 6 2 , 2 6 , 6 2 6 & 1 2 6 = 6 6 , 6 & 2 D 2 1 , , 2 6 6 D 2 1 O::P & 2 6 &6, 6 &6 8 ;+9 6 , & 8+ ; 9 & 8 ; 9 , &6, 8!; 9 6 , 6 1 , 6 2 61 &6, 2 & O:)P 2 , ? & & 6 6 2 ? , % ,

(GSD)149

. !

0 2 5 * 0 ? &

, 2 ,, & ,

2 , 2 , 2 6 , , 2 ,6 2 , 2 6 2 6 ,6 S , 2 0 2 , 2 6 , , , , . 4 6 2 2 6 6 , 6 2 6 , , , , ' 2 , 2 , , 2 & 2 , ) 2 , , 2 , 5 6 2 2 4 6 2 , 6 , ,

2 & 2 6 , 2 4 0 2 5 8. 9( ; + ; 2 6 2 , 2 6 2 , 6 % & 2 2 , 6 ) O:(P - 6 & , 6 4 6 6 , & 1 2 0 & 6 / 6 & 2 , 2 , 2 2 6 , 2 6 - 22 O:"P% & 2 2 1 6 : , : 1 - 6 & O: P - & 6 6 , 2 , , 4 6 2 6

(GSD)150

, & 6 6 2 2 , , & &6, - & , 2 1 2 2 O:'P , 6 , , 2 !$$ O:$P 0 4 6 ? 6 6 A 0 5 , 2 85 9 - 2 B 2 .+ , A 0 - 2 , ? 6 - 2 5 2 O) P

, , @ 6 2 2 2 , 6 6 2 , , , 6 6 , 6 6 2 6 O)!P 2 , 6 , 0 6 2 2 6 3 2 6 O) ):P 6 , 6 1 2 6 6 3 , 2

2 2 1 2 , 6 , 2 , 7 6 3 2 2 & 3 , 2 , O))P 2 1 , , 2 6 2 2 2 2 1 6 6 , , , 5 & 2 2 1 O)(P 1 6 1 2 1 , , 6 6 , 2 1 61 6 6 & LL >> 2 1 6 , ,

6 6 &6 , 0 ! 6 2 2 . 7, 6 80 9 2 2 4 2 O)"P = 7, 6 6 2 1 2 1 2 2 2 , , 7 ; 2 6 2 2 , 7 2 6 , O) P

) . 2 2 , 2 2 , 2 , 2 ? 4 6 & 2 , , 2 6 2 , 6 26 , 26 6 G 2 & 2 2 & 6 6 O)'P , 26 , , 2 2 6 , , 26 , " / 2 8. 9 , , 26 8*09 . *0 ' #! , 26 ) 2 , 2 6 , 7 . 2 6 , , 2 & 2 0 ? , & 2 6 , 2 , & O)$P 6 2 2 , 2 , 22 6 , , : 2 2 2 6 2 LL, 6 >> 6 &6 , , , 6 2 , 0 3> ; 2 1 6 2 2 6 6 2 2 , 2 , % 2 ? 2 6 O( (!P

(GSD)151

. ! @ 0 2 -

, 2

6 , 7 2 6 2 5 & 2 2 6 , , 6 , , 4 2 2 2 6 . O( P & 4 2 O(:P

- .

; 2 6 &6 6 6 , , 5 & 2 6 2 2 6 ! N & 2 6 2

& 2 2 2 ? 2 ) . 6 6 2 2 , & , 2 6 , O()P

) - # & ! $ , + - 62 3 6 2 2 2 O((P 6 6 6 6 1 , 2 3 + & , 2 2 6 22 6 , , 2 , 2 2 6 62 2

(GSD)152

0 2 6 2 62 O("P , * 6 O( P 2 4 6 62 2 2 2 6 2 & 6 2 2 2 , 2 , 62 62 2 2 , 6 , 2 6 2 6 , 2 , 6 , 6 2 6 0 62 3 2 6 , 2 , 2 8 , 9 6 2 = 62 8 2 6 9 6 2 6 2 4 2 & D O('P - 62 2 6 & , 7 3 2 6 2 2 6 2 , O($P 2 62 2 , 2 2 6 , 6 , & 2 2 2 6 2 8 2 9 2 8 2 G9 , 2 4 O" P , , 2 62 2 2 6 1 2 2 6 . 2 6 6 , 5 & 2 2 2 2 2 1 6 , 3 6 - 6 & 2 !') 2 O"!P 6 6 3 6 2 6 2 , 6 6 2 2 2 6, 6 6 2 2 , 6 O" P & 2

6 6 2 O":P 2 2 2 2 - & 6 H - B B , 6 2 2 2 2 O")P

3 2 0 2 , 2 ? S 6 , 2 2 1 2 ? , 5 2 6 6 8 2 , 9 2 6 2 2 2 2 4 6 & 2 2 LL , >> 6 , 6 :! 22 $: . O"(P 0 , " 22 . 7 , 2 , , !$ 5 , , , 6 2 6 , , , 6 O""P B 6 , , 6 , , 2 2 6 2 2 2 6 6 , 6 6 6 6 2 6 LL 1 >> , 6 , O" "'P 6 & , 6 6 , 2 H 2 , 6 6 6 5 O"'P = 8 1 9 , 6 , , , 6 , , , 6 2 , , 6 , 2 , 2 2 6 ,

AA!. .44 2 , , , 6 6 2 , 2 , 6 2 LL , , >> , , , , 2 6 2 2 & 6 2

(GSD)153

, , , 2 O"$P 0 , 2 6 2 , , , LL , >> , 2 2 6 , , 6 , & 2 2 6 / 6 B E ,2 O P 2 , 2 2 6 2 2 2 ) , . F 2 , 2 2 , 2 & , 2 , 2 6 6 2 2 , 6 2 2 6 6 6 , 6 2 , 2 ) . !( 2 LL , ,>> , 2 O !P , 2 2 6 5 & 2 . 2 O P 2 4 ' N 2 6 M' 2 2 6 3 M , , 2 8 D 9 6 2 2 , , 2 2 ,

! , , 6 , , 1 2 ? 2 , 2 2 2 6 6 8-G.9 5 & 2 ( N , , 6 -G. , 6 2 2 O :P 2 , , 2 6 , 82 9 0 2 6 2 ) N 4 , , 2 -G. 2 ,

6 , , , O )P 6 , , 1 2 O (P O "P O P O 'P -G. 6 , 7 S , S 6 , 6 -G. 8 :9 6 4 2 2

) # . 6 2 2 2 4 2 6 . O $ ' P 2 , , 6 6 H . O'!P / 6 O' P 6 2 , 2 6 , , O':P

) C/* . .*. 0 01 +*. 01 5+* *. 0 / , 2 2 2 6 2 4 6 , 4 2 , 6 1 , 6 6 2 6 4 6 6 0 2 6 , 2 6 O')P 6 - = O'(P 6 , 6 5 !$' O'"P 2 ) H !$$' O' P

*) : & .

/ 2 S , , 6 &

(GSD)154

6 3 / , 6 , , , 2 8 9 3 2 , , 2 8 9 / 6 4 2 6 # !

! / ! !

+ & 2 2 6 2 2 8 9 2 2 /6 , 6 / &

/ /

@4 8:9 , 2 4 / , 2 / 2 / 2 , 5 2 6 2 6 6 / 6

/ /

)

6 22 6 7 2 & , 6 2 6 6 6 6 7 @& , 2 2 & 2 & ! ? 7 7 / 2 ,

0 6 , 2 , 5 & 2 8 6 6 9 2 6 4 2 & 2 + # + +

(

( 2 6 6 , , ( 0 ! !' (( 4 , , 7 6 2 , + +

6 7 1 % 7 7 6 2 6 & 6 2 6 , 6 & , 6 2 2 , , 6 , 3 0 2 6 , 2 6 , , , & 4 2 ,

4 6 & 2 , 2 - , 2 2 2 2 2 2 , 2 4 , , 22 6 1 7 22 1 ) O

(GSD)155

Table 4 Rate Expressions for Zero-, First-, and Second-Order Reactions Second-order

Differential rate expression Integrated rate expression t1=2

Zero-order

First-order

a ¼ b ¼ c0

dc ¼k dt c0 c k¼ t c0 2k

dc ¼ kc dt 1 c0 k ¼ ln t c 0:693 k

dc ¼ kc2 dt 1 1 ¼ kt c c0 1 c0 k

a 6¼ b dc ¼ kca cb dt 1 bða ln k¼ tða bÞ aðb

xÞ xÞ

(i) When x ¼ 0:5a 1 kða

bÞ

0:5ab aðb 0:5aÞ

(ii) When x ¼ 0:5b 1 kða t90%

c0 10k

0:105 k

0:11 c0 k

bÞ

bða 0:5bÞ 0:5ab

(i) When x ¼ 0:1a 1 kða

bÞ

0:9ab aðb 0:1aÞ

(ii) When x ¼ 0:1b 1 kða

theory is also extensively exploited in pharmacokinetics; for further information on this subject, see Chapter 3.] The concentration symbols in Table 4 are deﬁned as follows: c is the concentration of the drug at any time t and c0 is the initial concentration. In the last column describing a second-order reaction in which the reactants A and B do not have the same initial concentrations, these are designated as a and b, respectively; x is the concentration reacted at time t.

bÞ

bða 0:1bÞ 0:9ab

In a reaction of either zero-order or second-order, the time to reach a certain fraction of the initial concentration, for example, t1=2 or t90% [the time required for the drug concentration to decrease to 90% of its original value (i.e., 10% degradation)] is dependent on c0 . This is illustrated in Fig. 1, in which a zero-order reaction (Fig. 1a) and a second-order reaction (Fig. 1b) are plotted with two initial concentrations. It is readily seen that for a zero-order reaction, the t1=2 increases

Fig. 1 Eﬀect of initial concentration on the half-life of (a) a zero-order and (b) a second-order reaction. In (a), k ¼ 2 mg=yearmL; curve A, initial concentration c0 ¼ 10 mg=mL, t1=2 ¼ 2:5 years; curve B, c0 ¼ 5 mg=mL, t1=2 ¼ 1:25 years. In (b), k ¼ 0:5 mL=mg-year; curve C, c0 ¼ 1 mg=mL, t1=2 ¼ 2 years; curve D, c0 ¼ 0:5 mg=mL, t1=2 ¼ 4 years.

(GSD)156

. 6 , ! 5 6 , 7 $ N !

* "- 2 6 , 2 6 , , 2 6#

, 2 2 2 2 ! : 6 O P 2 2 6 S 2 6 2 , , 5 & 2 / 6 2 / 2 2 , 7 6 / # ! / ! ! / / ! /

2 ! , @4 8!)9 ! , @4 8!(9# /

! /

' $

! +: . * "- " 6 6 @4 8!!9# ! /

/ 2

! ! ! !

! ! !

!) !(

* - 2 2 2 & 2 1 7 . O''P 6 , 2 4 1 7 , 6 4 2 2 , 7 2 & 6 O'$P - > & 2 , 2 / 0 . , , , 2 7 2

) $ & 2 + & , 6 2 / 2 . , T# (

T /

+ ( 2 6 2 4 2 & O@4 8! 9P 6 S T / O@4 8!'9P# ( (

T /

T T / /

! !'

6 . 2 , @4 8!'9 8!$9 6 ( / / T

(GSD)157

6 S 2 6 7 ( /

/ / 12 > - > 2

/ (

(

)

0 ( #

(

# 6 @4 8 "9 6 2 , @4 8 )9 8 (9# #

4 , ,6 # +

6 @4 8 9

; 2 , @4 8 "9

# +

8 9 '

2 6 2 2 ,6 6 6 2 , , # /

(

# + /

2 , 2 6 2 2 # 2 2 , 2 2 , 2 6 2 ,6 2 2 6 , 2 2 @4 8 '9 2

,6 6 2 2 6 " 2 6 4 6 8 2 , 4 ,6 6 9 2 4 2 2 , 2 5 2 1 , 6 5 , 5 & 2 2 2 6 6 6 6 ( 6 D , 2 22 1 , , O$ P

6) . *++ / C/*. 0 * *"" 4 +*. .* 4 .A . . 5 6 , 3 2 2 6 , 2 4 6 , , ? 6 , 6 2 4 , 2 4 4 8 9 2 6 , @4 8:!9 8: 9 + ! + !

:! ! !

+ ! 3 2 ! ! , @4 8:!9 + 2 & 2 2 2 2 6 & 22 6 6 , 2 2 2 2 6 + 6 , 5 & 2 + ( 2 2 ( )( . , !) 2 ? 2 2 + ! 2 2 , + 2

(GSD)158

+6 6 6 6 + ! M: 2 & 6 2 , O$!P 2 2 22 6 2 6 ) ( " . ? 2 ; 6 , 2 2 , 2 & 2 6 6 2 , , 2 2 & 2 , : 6 " . 6 , & . 2 6 2 , 2 2 , 6 , 2 4 2 2 , 2 8 + 2 9 0 6 , 2 2 6 2 6 , 2 8 6 6 :( . 2 .9 S 6 2 & 2 , 6 & 2 2 2 O$ P 2 & , 2 6 2 , % F O$:P 2 4 6 D , 7 D > & 2 2 6 2 O$)P 2 6 2 6 , 6 2 2 O$(P 2 , , 2 2 1 , 0 0 , O$"P !N 2 2 (N & , , ) & "N . 2 6 !)N . 2 ! N ( . 6 1 2 4 6 6 , 5 & 2 2 2 2 2 6 O$ P 6 1 85 , 9 2 6 6 , 2 6 6 6 ) 6 &6 1 1 6 0 O$'P , 7 4 1 1 6 2 6 6 &

1 $) @3 2 2 2 3 2 1 , 2 85 2 B $ 9 B 2 . 6 , 2 . 2 0 6 # !$ (

2 2 2 1 6 - O$$P , , 2 6 , 6 4 2 , & 2 1 2 2 6 , + 1 , 5 2 O$ P M 2 6 & M 2 3 , + 1 , M 2 3 + ' + : ( 2 6 , + $ + ( ( 1 , & 2 O! P 2 2 , 2 2 2 2 2 6

(GSD)159

6 + , , 6 1 - 6 , + , , 6 , , , + - 2 O! !P ? 2 2 + 6 2 2 , 3 + 2 6 2 , 6 1 6 2 6 ,, , , 6 4 6 , 2 , , 2 2 , 2 O! P " . ,, , ! 8!F ! 9 4 7 : N , 2 , (( . ,, , 2 7 2 8 9 O! :P . , 6 , , 2 2 6 5 , 8 9 5 6 , O'" ' P ,, & ) 2 2 6 , , 6 6 2 ) . (N 2 6 2 6 , 6 , 2 , , 2 O! )P

6) 6 +0 % .*4 1*".0+ . *. *11 ". + *". 0 +*. 6 6 , , , 2 , 2 , 6 3 6 3 2 % + 6 , 2 6 6 3 @4 2 6 3

*) + , 2 6 6 3 6 , 2 2 , 2 !

2 6 2 ? + = , 2 + 7 2 2 + 6 6 + 7 2 6 6 2 ? 6 + 7 1 , 2 , 6 , 6 & 61 + , 1 6 , ! = , 1 6 6 6 O@4 8::9P# , 6 7 6 6 7 2 @4 8::9 6 6 8 29 7 6 8 29# ! + : ;+ @4 8::9

! + : ;+

: ! + 7 7 6 , 2 2 , # =

! + : ;+

! + =

+ :(

! + : ;+

, , !

, ,

: ;+ ! +

: ;+ , , : +

@4 8:(9 , 8: 9 5 , : 7& 2 , 5 & 2 : ;+ ! + , + 7 5 , : 2 6 ; ! + : ;+ 2 , , + 7 2 6 2 5 , : = ! + : ;+ , + 7

(GSD)160

1 $) @ , + 7 1

2 2 , 5 , : % ! + : ;+ +

= , 2 2 4 2 @4 8:)9 + 2 2 , + 2 2 8 , + , + , 9#

! + + + : ;+ + ) + ( " ;+ + + + + (

( + + (

)

, @4 8:'9 61 6 , 2 + 0 2 , + + 2 2 , ( # 8 9 + ( 8 9 + ( 8 9 + ( 8 (9 , + 7 2 5 , ) , 6 ( " ! ! : () ! ( " ! . 2 5 , : 7 5 , ) , ! 2 8 9 4 2 8 9 2 8 9 4 2 8 9 6 + 8 ( 5 , )9 2 6 4 , 2 & @4 8:'9 2 6 2 , 2 6 + 7 6 , 2 , 2 + , @ , + 7

(GSD)161

. ! D E

@& @ 2 @4 8:'9 ,

+ (

, ! + +

, !

, +

, : ;+ +

, : ( +

: ( (

, ) +

, ) (

) (

, )

, (

, ( ( +

(

, (

, " ;+

, " ( ( +

" ( (

, " ( +

F , 2

2 2 , 4 6 6 2 2 2 5 , ( 6 , , + 7 & O! (P

(

! ( ,

(

! ( , (

: ( ( +

6 6 O! "P 6 6 & 8 5 , ( 9 + 1 6 4 + ( " ;+ 8 2 9 6 6 6 6

1 $) , + 7 2 @4 8:'9# ! ! : ) ! ( " !% ( ! " @ 2 &

(GSD)162

1 $) D 8 9 + , 6 6 7 & " . 8 9 2 8 9 + , 6 6 7 6 6 8 9 2 2 B ! ( ! "

8 5 , ( 9 6 6 , 2 ! + + ) + ( " ;+ 0 2 2 & + 2 & 2 2 6 O! P ,2 2 2 , D 2 6 5 8+ 9 2 + 8+ 9 2 O+ P 2 & 2 2 + 8 (! ( 8 2 9 = D 2 3 2 6 6 * 61 6 : " 8 2 6 2 2 6 9 O! 'P 6 & 2 5 6 2 + , 7 6 + O! $P . O!! P

) !,

2 6 2 , 2 2 6 6 2

1 , , 6 2 , 6 , 6 , 6 62 6 6 , 6 0 3 4 2 S , 6 S 2 , 6 2 2 6 , 2 , 6 2 2 ( 6 6 3 , 2 6 2 6 , 2 6 , 2 & , , 162 2 & , 6 6 6 1 , 2 1 2 & 8 (M$ N 9 6 2 6 6 6 1 6 ( ( $ O!!!P , , & 2 , 6 6 6 O!! P ; , 2 6 , 1 2 6 6 " ( N " ( N , 6 O!!:P

(GSD)163

1 $) D

6 3 2 6 2 6 2 O!!)P 2 2 , 2 2 6 2 2 4 6 7 6 B O!!(P 2 6 2 2 3 . > & 2 O!! P , 3 , 2 6

8 9

& 2 1 2 2 2 2

") ! ! # 2 6 4 6 6 6 2 , 2 1 , 4 , 2 2 2 6 , 2 , 6 6 & 2 2 6

(GSD)164

1 $) 2

0 6 3 , 6# , 2 ! 2, 2F 8 ! ! 6 9% / 6 ! 2, 2F 8 ! : 6 9

5 , " 6 , 2 ! 2, 2F 8 9 , 2 2 , 6 ! 2, 2F 8 /9 , , 7 , ! 2 , , , 1 2 & 7

) * , ? 2 6 , 6 3 2 2 2 2 + 3 3 , , 2 6 5 2 6 3 3 6 S 6 , , , )! ! 2 2/ 2 2/ , / 6 ! 4

( . , @4 8)!9 6 & 2 6 4 2 2/ 6 6 , 2 2/ , 2 , 2 2 2 6 , 2 , 2 2 / 2 , 2 6 4 2 O!! P / 3 & 6 3 , 6 5 2 ( 5 , ( 1 , 6 ( , 2 6 6 6 3 2 , ( , , 85 3 , 2 6 & 2 2 2 B !!" 9 F 6 3 2 , , , , , 6 & 2 , 3 2 , 3 2 S 6 , 6 6 3 2 6 / #

(GSD)165

(

/ 6 , E/ 6 6 E 1 6 / 2 O!! !!'P

, 6 O! :P & 2 2 2 , 4 2 , 6 6 & 1 1 2 O! )M! "P ; 6 < 2 & 2 6 6 3 2 6 , 6 6 , , 6

! . !.

/ / ( /

)

, 2 6 , , / 2 6 2 6 2 162 2 O!!$P O! P 0 1 , , 6 2 4 6 & 2 3 6 6 6 , 8 + "M'9 6 2 6 2 6 22 2 2 6 2 , 2 61 8 + $9 61 6 2 2 2 2 6 6 , 2 , 6 6 ? 1 &6 , 2 2 2 1 2 2 2 4 O! !P

& , , , , & 6 2 & 6 2 2 7 2 2 7 2 7 2 7 2 2 6 16 , 6 , 6 , , 6 6 & 1 6 , & 2 , &6, , , & 6 &6, , & 2 &6, 6 6 6 2 &6, 2 O :P - 2 6 & 6 , + 6 6 2 2 2 22 6 2 6 & 6 6 &6 8/+ 9 6 6 &6 8/+ 9 8 2 @9 6 , . , , 6 2 , 2 & 6 2 4 & , , 2 6 2

. !. + , F 2 O! P 2 , , 6 6 2 & 6 2 1 4 & 3 1 6 6 & 2 6 7 (N 3 6 2 2 & 3 2 - E . 2 & 2 2 2 , 2 & 2 < , 2 6 2 2 ,

) 4 $ # 2 2 , 6 , , 2 , + 2 3 - , 3 6 6 6 , 2 3 2 , 6 2 & 2 & , 2 & : 6 & 2 2 , O! P B , 6 6 4 2 6

(GSD)166

2 4 ; 6 , 7 , 2 6 , O! 'P + 2 6 2 ? 2 , 6 , 2 @ 2 6 6 6 6 , , 6 6 6 O! $P 2 6 LL , ,>> O)$ ! P + 2 6 6 3 , 6 6 .6 2 6 1 , 2 2 , $ !( 6 9 , 6 2 2 2 + & , 2 6 6 2 6 2 6 2 & , 6 2 6 O":P B , 3 2 6 2 6 , O!: !:!P 2 2 2 , 2 6 1 , O!: !::P

6 ) .* 4 .A . . 5 . - *+%*" /. "*4 / .+A 0 6 , , , , , 6 6 2 2 3 6 2 2 22 , , 2 6 & 2 2 2 7 7 8 22 9 2 2 , , 6 6 , ! .5B !! !: !! !" !! ! !! !$ :!) ( :!) :!) '! O!:)M!) P 5 , 2 , 6 6 , O'"P 6 5 , LL0 6 , , 0 , - >> O' P , , 6 , = . 5 B , 6 6 , 6 , 5 @& = , * . + 2 1 8 .+9 B 4 2 B , - 2 + 2 A , , O'" ' !)! !) P , 7 6

2 6 , , , . , 2 2 2 6 , , 2 . B O'!P

*) + & 2 6 6 1 , 2 , 2 , 2 0 2 2 2 2 22 , 2 % , 2 , S 6 , 6 2 , 4 2 , * - ? + + , 2 , 6 6 6 & 2 6 @& 2 2 2 6 , , 2 2 6 2 , , 2 - > , 2 6 2 6 2 , , 2 1 , 2 2 6 > 2 6 2 6 7 , 2 . 2 6 , 2 , 6 , 4 7 & . 6 , & - . 2 5 , 8 2 6 , 9 2 2 2 6 2 2 1 0 2 6 2 2 + 2 , 22 6 , 2 , 22 2 , 2 2 6 2 6 , 6 2 - 7 6 , 2 , 6 2 6

(GSD)167

* . 0 2 6 2 , 3 2 2 2 2 6 5 2 , 5 O' P .+ O!) P , !( . ( . ( . : . 2 2 6 ( . . " NB+ (N : . . " N B+ (N ) . . (NB+ (N 5 4 2 2 ? & 2 . ( . ) NB+ (N : . . ) NB+ (N ) . . !(NB+ (N , 6 , 6 , 2 6 , 2 2 6 2 6 , , 2 , 2 5 , 2 6 2 2 , 2 6 , ( . " NB+ ( . ) NB+ 0 , ) . (NB+ ) . !(NB+ " 2 LL , 7 , >> 2 : . (NB+ : . ) NB+ LL0 , 7 , >> 7 , 0 , 2 6 2 4 6 2 2 2 2 2 6 4 , 2 6 F , 2 4 , 2 6 , 0 ,6M 2 2 4 6 7 6 2 2 , , 2 , 6

+: . 4 2 6 3 2 6 , 2 6 2 6 , 2 4 2 , 6 ; 6 , 2 , 6 2 6 D 2 6

2 O!):M!)"P 6 , , , 2 , 6 2 2 6 , 4 , , !N , . . 6 2 6 , , 6 2 6> 2 ,6 6 6 2 6 6 , F F , 6 , 2 2 6 2 2 6 2 . @4 2 2 , + ; 2 2 2 6 , , . 6 7 , 6 , 6 2 2 , 2 2 , & 2 , 2 0 2 2 2 2 , . , 2 , 2 2 , 2 , 2 2 2 ? 2 2 6 , , 6 2 2 6 , , 6 6 2 6 2 2 6 6 2 6 2 8 69 2 6 2 6 2 S 2 2 1 2 7,

) - $ 2 6 6 , 2 2 , 2 8 9 , 6 2 2 , , 2 , 6

(GSD)168

2 , 2 2 2 6 2 2 . , 6 2 2 6> 6 , 2

22 2 6 1 , 2 & , 6 , 2 , 5 2 2 2

5 6 , O' P .+ , O!) P , , 2 , 2 , 7 2 , 2 * 6 2 , < 2 2 2 < 6 : " $ ! !' ) 2 6 , , 6 2 4 6 . ! : " 2 2 2 6 2 2 2 , 2 2 2 , 2 , , 2 * 6 2 , 7 2 7 , , 7, 8 9 0 2 , 6 2 , 2 , 2 2 2 6 2 2 6 6 B 4 2 7 6 4 2 , 4 8 9 6 , 2 , 6 7, 6 2 , 2 , D & 6 , 2 6 6 , 2 & , 2 , / , , 2 , , , 1 2 , 6 2 2 , 1 & , , , , 2 2 / , 2 & , 6 2 6 6 6 6 2 2 6 6 2 2 6 2 , 6 6 2 6 ,

4 2 6 6 6 , 6 , 6 4 2 O!: P 2 6 , 2 2 2 , 2 F , , 2 2 6 0 , 2 , , 6 , 2 2 2 & 2 2 & , 7 2 1 , 6 2 6 2 2 , 6 , 2 @& 2 2 2 6 6 2 LL0F >> O!) P LL0 6 06 2>> O!)'P 6 2 2 , , 22 6 2 , 6 , 0 6 2 , 6 6 O!)$P

") + $ ! # " & . * , - O!:(P 4 2 2 , 6 , 2 4 2 2 , 2 & 6 O!:)P &

* ! , 6 , 2 , 2 !$' O'"P !$$' O' P , , 6 2 1 , , , 6 7 22 , 2

(GSD)169

. 6 6 22 6 2 , , 6 6 , 6 2 0 2 2 2 2 ? 8 9 2 ? 8 9 2 ? 8 9 2 6 2 , , 2 , 2 , 6 8 9 6 2 , ? 6 22 6 2 6 , 2 2 , 2 2 , 2 7 2 22 6 , O' P 7 , 2 6 2 2 & 2 6 , 7 2 1 2 , , 7, , 2 , 2 ,6 6 , 2 & , , 2 , 2 2 6 2 & 6 7 0 6 2 2 6 , 2 6 2 6 & 2 2 LL 6>> 22 6 * 2 - 22 2 2 , LL >> & 6 & & 6 2 , 2 7 2 6 5 , - 22 2 5 6 22 2 2 7 6 2 2 8 9 6

6 2 , 7 2 0 2 , 6 , 0 0 0 2 6 , 6 , 6 2 , 2 , , 7 , 7 2 3 , 2 6 7 2 , 2 7 5

; , 5 2 , 2 6 7 22 6 2 , 6 6 2 5 /6 2 , , , 2 , , 2 , 2 7 6

+ 1 + " ! F - @ F . 6 - 2 H , ) !$$ 8!$$ 9 @ + . 8H H = = F / @ 9 A 6 @& A 6 = = !$ $ : E H E + + H - 2 !! 8!$$!9 ) - H * . * H / ? , + , E = * 2 H - 2 ! ! : 8!$ '9 ( E = + 0 , F = F $'" 8!$' 9 " G H 0 H H - . 8B F H @ 9 ;& A 6 - !$' 6 , 6 B !$ !:! 8!$$"9 ' E . * F 2 G H 0 " 8 ! # = 6 !$'" $ + * / @ ! > . " + G 2 - 0 , ! 5 - / 6 4 . B . 2 !! ! ! 8!$$ 9

(GSD)170

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

(GSD)171

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

(GSD)172

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

!:'

!:$

!)!

!):

!))

!)( !)" !) !)' !)$

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

(GSD)173

Chapter 7 Preformulation Jens T. Carstensen 7

, ,

) .+0 /". 0 + 6 2 !$( 6 !$" 2 2 2 A 2 !$( , 2 2 , , 2 , , 8 6 9 6 2 , 6 6 2 2 6 , 6 2 6 2 ,6 , 2 2 2 6 2 7 , 2 2 , 2 LL 2 >> 0 6 , 2 6 2 6 = 2 2 , 2 2 6 ! 2 2 , 2 6 , , 2 2 , & 8 , , 22 & 9 6 2 6 , , 2 2 6 2 !$( !$" - 2 , 2 2 , 2 2 + 6 8 2 , 29 2 2 , 6

2 2 6 2 6 2 6 2 2 , 6 2 S 4 2 O!P# , - 2 5 , 4 2 6 2 , = , , 6 4 2 2 6 2 4 , , , 2 2 2 2 ,6 , , 2 , 2 6 2 , 0 , , 2 6 6 6 2 4 6 7 , 2 , 2 - 6 , , 2 62 6 2 & 2 = , 6 7 2 2 2 2

) . % 5 * 50*4 01 -+ 10+%/4*. 0 , , 2 8!9 6 6 2 2 , 8 9 2 7

(GSD)174

8:9 6 8)9 2 6 22 & 8 2 9 , 2 2 , , 2 , 82 , , 2 2 9# ! :

)

(

, 6 1 2 , , S 6 , 6 0 S 4 6 6 1 8 9 2 & 6 8 9 6 8 9 2 ; & 6 8 2 ,69 , 2 8 , 2 6 6 2 9 - , , , 8 6 9 2 , 2 7 1 2 2 8 9

) - A "0" % "*4 -*+*% . + - 6 2 6 , 6 , 8!9 ( 8 , 9 8 9 6 8:9 2 , 62 2 8)9 8 6 1 9 8(9 8 2 9 8"9 6, 6 A 6 2 2 6 7 2 # 2 2 2 , 2 2 , , , 7 7, , 2 LL , >> 6 2 7 2 , 2 6 6 7 2 % 7 , 7 2 2 2 2 2 2 2 6 D 2 / 6

, 2 2 6 ( 6

*) ! ! # ;

2 , 2 3 2 2 , , 5 4 6 , S 6 & 2 ? 0 2 6 & , & 4 4 6 , 4 2 6 , " M 4 2 2 , 6 A 2 2 0 2 6 2 8 , 6 1 , , + +9 2 8 69 1 O P , , # 8!9 1 8 9 8 69 1

) 2 5 &6 8+ 9 , 2 ( 6 2 5 &6 6 8AG9 , 2 2 6 O:P% + 3 , 2 , , 8 9 2 , 2 +

+ 2 3 3 + + E 6 , + ,O8 9 8+ 9P 6 + + # + ( , +

3 & 1 , ( 2 5 (

(GSD)175

0 2

1 $) ? 6 LL >> 2 LL >> LL >> 3 1 3 LL >> LL >> ? , E D 1

, 8 9 S 2 3 6 85 , !9 6 , 1 + A 6 O)P 5 , ! LL 3 >> E + 1 8 D 9 + 6 2 6 6 2 , 6 + 8 +9 8 , 9 , + 8 , + ! 9 , + 2 6 & 2 # +

5 6 8 69 1 O , 7 + , ! ! 8 , 1 29P 6 6 2 6 2 6 6 3 6 O"P 4 6 O P 6 O'P , 2 2 6 , 5 6 6 2 2 6 2 6 2 6 , , O$P 5 , 6 6 6 4 6 , +

)

2 O:P 5 4 6 6 2 & 2 2 8 6 5 , O! P 2 1 6 6 6 2 , % 2 2 2 O!!P

6 2 2 2 , + @4 8 9 5 , 2 4 6 6 ( 2 6 2 , , 2 , 8 , 9 /6 , 3 , 8 , ( ! !( N9 & N 2 4 ( 0 6 7 , + 6 * O(P

1 $) 04 # 0 6 ! : 6 ( 6 + ! ) 1 1 ) & 4 6 , 6 8 2 B $9 . # 0 6 1 1 8A 9

(GSD)176

- 2 5 4 6 6 2 @& 2 M 6 , 6 M 16 M 6 , 6 M 6 7 6 6 6 , 2 O! P 6 , 2 6 2 2 % 6 , 2 6 2 2

2 2 6 6 2 4 , + , 2 6 2 1 , 2 6 5 , : ) 7 6 6 2 6 2 6

1 $) @ 6 , 2 6 2 6 2 & 6 8 9 . , 2 / 2 / 2 2 2 , 6

1 $)

6 , 2

6 2

(GSD)177

!! !

(

4 & 2 , 7, @4 ( 4 + 6 & 2 2 8 1 , 29 7 2 O 2 2 @4 8(9P 5 , ) , 6 , 7, + , 6 & 2 6 ! !! ! ! !

! !

2 0 2 + , 2 9 4 ::! 2 , 4 8 2 9# ,

(" :$ : :(

($!):)

:' )):9)

(! (:"9 !' ))9

:) ("$9)

:! ':(9 !( "!9

! $'' ! !("'$0 !)! ) : '

($::(! ) :( 3

! :!"'! ! ' ' -!

"! -! '

; 2 6 6 ) 2 2 O! P

+ 2 1 6 7 8 2 9 & 2 1 8 , (9 , 2 3 + 2 & 6 2 6 , O!:P

2 2 6 , 6 = 6 O!'P%

, , 2 6 6 , & 2 6 2 6 2 6 6 2 6 O!)M!"P !$ 4 6 2 1 2 & 2 7 2 , 0 + 4 2 6 2 6 / O! P 2 2 6 8 2 V ) 2 2 6 % 9 4 2 4 , &6 2 4 , 2 % 9 4 , &6, 2 % 3 2 2 V 4 2 % % = 2 , -! 6 2 ! 2 2 , 6 , 2 ! 2 2 , 6 , 2 !

2 3 4 2 2 8 2 9 ! , 6 2 , @4 8 9 , 2 , & 2 8 , , = > O!$P9 2 2 2 , 2 , & & , 6 2 2 & , & 2 @4 8 9 2 6 , , !

! 3

! 3!

6 , @4 8$9 LL.>> 5 , (

(GSD)178

85 , "9 = 2 , # !

& &

8 5 , "9 , 2 , & , , 2 2 3 2 % , 6 6 2

1 $) D 7 2 6 2 62 2 2 , 2 6 :! 2, 2F / 7 2 2 6 )" 2, 2F 6 8 9 2 6 2 6 6 2 / . 6 7 2 2

7 C 2 4 + , & 4 4 6 2 2 2 , 6 2 , 2 > 2 2 6 & 2 & 2 2 4 2 O P 2 2 2 2 ,

1 $)

, 2 2

5 , (

- 62 2 2 6 , ; 2 62 8 2 9 2 6 7 62 5 , (% 2 6 :! 2, 2F / 7 2 2 6 )" 2, 2F 6 8 9 6 2 6 6 2 / , 2 2 6 85 , "9 6 62 ; 2 2 62 2 6 & 6 , 6 , O@4 8 9P + 6 2 O !P

0 & 2 2 6 2 O P 2 A 6 2 2 6 7 , 2 2 6 2 O :P 2 6 , 6 2 , 6 7 6 6 6 2 6 O P , 2 6 & , 2 6 2 2 62 2 - 3 & 6 6 0. 2 2 , 62 0 , 6 & 6 6 O )P , 2 2 , 6 6 7

(GSD)179

3 3 2 ; 6 , 4 1 0 O (P 6 , 2 , 2 6 3 2 6 , 6 2 2 & 62 2 2 2 8 6 69 2 % & , 2 ! 2 2 6 2 6 2 8 * ,6% 2 , 2 62 9 ; 2 3 62 6 6 6 1 , 2 2 3 2 S 2 8 6 2 9 2 6 1 2 E , 62 2 2 2 6 2 2 2 2 8 2 6 29 . 6 2 2 2 2 7 , O@4 8$9P 6 62 2 , 6 2 2 5 , + 2 2 2 . 2 &

1 $) 6 8 9 2 8 9 2 2 8 9

2 2 6 2 , 2 2 2 2 5 2 2 6 & 2 8 , 2 9 2 ,6 2 + B !

! 2 2 2 2 2 2 , 2 8 9 3 & 2 & 2 2 2 6 2 , 2 , LL >> 62 8 9 2 62 6 2 6 2 62 2 , 6 2 2 2 6 4 6 62 2 2 2 , 2 62 2 6 2 1 2 , 1 6 , 2 + 2 2 , 6 2 , 2 , 2 2 6 , , ; 2 5 , ' 2 8 9 2 , 8 9 , 2 , 6 6 1 2 2 2 O 8 9 5 , 'P 2 2 2 , , 2 2 6 2 0 & 6 3 6 , , 6 3 2 5 6 6 6 85 , $9 2 2 5 , ( 62 2 2 6

(GSD)180

6 2 S 4 & 3! 2: 2 3 2: 2 4 ! 3! 3 S , 6 ( 3! !

1 $)

, 62 5 ,

2 2 2 S 2 2 6 S 2 6 , 8 2 6 6 9# ( !

) 6 -

1 $)

0 6

2 6 2 & &

") - " E& - S 8 , 9 2 2 , 2 O "P S 2 & 2 2 , 6 ( !

& 2 4 2

( !

) 2 & " & &

, 2 6 , 6 D , 8D 9 . 6 2 6 6 1

, , !

, 2 2 6 2 2 6 S 6 , 8 9 2 S & 6 2 2 6 2 8 9 & 2 , 2 O P , 6 2 , S 6 6 , , 2 2 , , 6 2 , 2 6 2 2 , 2 O 'P 6 , 2 6 , 2 2 , , A , , 2 6 2 + 2 2 6 2 2 2 6 2 2, 4 , O $ : P

(GSD)181

3 8 9 2 6 2 ,6% , 6 1 2 6 2 6 2 3 O:!P , , 2 , 6 , 2 , , 2 2 2 & 2 2 & , 2 4 2 , 2 6 , 2 2 7 8! 2 ,9 , 2

0 , 3 2 6 2 , 6 2 , , 2 2 2 2 6 2 2 , 2 8 , ! 2 2 9 6

1 2 ( 2 8 2 2 2 6 , & 2 9 2 2 2 2 2 2 2 2 8 9 2 0 6 2 2 2 O:: :)P 2 2 2 Z 2 &

0 ! v

7 O: ::P 22 6 2 v 2 2 2 v#

6 !!

1 2 & #

! !

! :

S !! ! ! ! & 2 5 , !

Z 2 & !! 0

( : !

: 0

v :

2 6 , 2 6 2 : 2 2

v v :v

0 2 6 2 6 7 2 2 #

2 4 6 , 6# 3 : 0! :

: ! v v

2 6 2 2 6 2 O::M: P#

(

1 $) ? 6 6

& 2 6 2

(GSD)182

@4 8 9

O:'P

Z 2 & ! :0 (

:( 0

v !

)

! 7 2 2 6 6 2 O:'P S & Z 2 & ! :0 ( v

:(0

(

2 2 6 6 O:'P , 6#

2 ,

Z 2 & ! 0 (

(: 0

2 6 6 2 1 # Z 2 & !

@4 8 9 2 6 , 6 !! 2# !

S S ! 6 : @4 8 $9 S 2 , 6 , 4 # ( :

( ! :

(: :

6 2 , , , 1 6 , 6 , ( 2 7 6 6 2 2 2 1 6 6 2 6 @4 8 $9 , 8: 9 5 2 S , 2 2 6 2 2 : /6 , 0 2 6 , 2 6 2 2 2 O:)P E , ( 2 8 , & 6 9 7 6 6 2 2 2 2 LL 2 , 7 >> 2 , O: :$P 2 4 7 , 6 2 2 6 @4 8 $9 2 2 2 @4 8: 9 ! : , 8: 9 4 2 6 7 2 4 7 , 2 1 ( + 2 2 2 6 , 2 6 2 2 6 6 2 , , 4 K , 5 , !! ! & 2 8 6 & 2 69 5 , !! 2 , 2 , 2 5 , !! 2 4 2 0 , , 1 . , 1 6 4 & 2 ,

K & 2 & 6 2 A 2 , , . 2 , ! 0 )'" "" . 2 8 0 9 + 2 2 . ) + / = . . 2 8.. . 2 . 9 0 6 !$ -G !$): . A-( 80 69 . - F ) ! 2 , 7

(GSD)183

2 LL2 , >> 8 , 9 , 2 2 2 , 1 2 2 2 , @4 8!'9 2 6 8 2 2 6 3 2 5 , !!9

2 2

1 $) ?? , 7 , 2 2 4 6 , , , 6

, , 4 0

. :

2 4 2 2 6# ::

: 2 O) P 2 2 2 6 , , 6

1 , 2 1 2 2 2 5 2 1 2 2 6 O)!P 2 6 , 2 , , 4 6 2 1 , 2 2 6 O) P = 1 , 2 6 2 , 4 , 3 6 2 2 2 2 v 2 6 2 2 6 8 , 5 0 0 0 1 9 7 O)!P , 6 v "3 !

3 2 2 , 2 ! 6 6 # ! " !

6 8, 2: 9 2 2 2 / , 6 , ! ! ,

:" , 6

2 = 2 6 2 , 2 1 , , O):P = 4 O))P 6 , 6 1 $) ? 5 , 5 , !! 4 7 4 O0P "( ( ' :( O.P

: !

(GSD)184

: , ,

0 2 6 , 2 !) , 8 2 6 9 2 6 2 2 2 6 2 3 8 6 9 2 O , 6 @4 8 !9P 1 , 2

# . +6, 6 2 , 6 6 2 6, 6 6 O)( )"P , 6 2 LL 6, 6>> O) M)$P 6, 6 & 2 2 6 6 & , , 2 2 6 8 , , 9 @ , 2 6 8B+9 2 6 , 2 2 2 2 2 2 8 , , 9 , 2 8 , 3 2 & , , & 9 O( P S 6 , , 8, + ; , 9 2 6 6 $

! B+

B+

B+ , 2 6 6 2 % 6 & 2 ; , 6 !

;

& 2 6 6 6 2 , 2 6, 6 2 2 2 2 6 6, 2 2 2 & , 6

6) .* 4 .A 0 6 , 2 , 2 2 , 4 6 , 6 2 ,6 ? 2 2 2 2 ? 2 7 6 O(!P 6 6 6 & 2 + , 2 4 2 , 6 8+-F.9 2 2 2 6 , LL >> 2 6 2 , 6 8 F.9 2 6 O( P , 2 1 , , 2 6 2 2 , ; 7 2 2 7 2 2 22 & , 2 / 2 4 , 2

*) " ! # . 2 ! $ 1 2 2 , & 0 2 2 2 2 , 2 , 2 , 2 O(:P 2 2 6 2 2 2 & , & O() ((P 2 & 8 2 6 9 & 2 2 & . 22 6 ! 2 4

(GSD)185

. ! ? . , . 2

06 2

! M 2 ! 6 ( . (( . ( . (( .

, 6 !( (N + ; $ , 2 6 !" !( (N + ; . 2 6 !: (N + ; ! 0 6 !( (N + ; 6 !) (N + ; ! 6 ! (N + ; ! F 6 ! $ (N + ; . +-;) 6 6 ! $ (N + ; . 6 ! (N + ; ! 6 ! (N + ; ' 6 !) !! (N + ; 0 , )& 6 ! $ (N + ;

) '

! :

:' )$

:! :'

: )

! !

:) ):

: :(

) (

: :

: :'

: :(

( !!

) "

:! :'

( '

:' )(

: :)

' $

)) )$

:! :(

(

: )

:' "(

: ("

" '

)" ""

:" (:

( (

: (

:$ )

:) :

: (

:$ )

:! )(

" "

)! (

' )(

)

)! ":

:) "!

# B ()

& O(( ("P 2 2 (N 2 , (( . 8 & 2 )( . 9 2 6 2 2 6 6 8!9 , 8 9 4 8:9 8)9 , 2 6 6 F. +-F.

2 , 6 4 6 5 2 O!P ; 2 , 2 , 6 2 2 6 7 2 22 8 2 9 F. 2 , 2 2 6 6 6 + , & , 2 2 2 6 8 & , & 2 &9 6 , 2 8 (( .9 2 & 6 , 2 6 2 6 2 , 8 2 7 , 2 2 6 , 2 9 4 2 2 8 , 3 2 9 2 6 6 2 ; 8 , 2 , 9 6 5 6 , 2 8 6 2 2 2 9 6 ( . , 8 6 O( P .9 6 6 , 61 6 6 6 2 , 2 7 ,

) : & - F! 2 6 , 2 2 2 , 8 9 3 3 6 8 9 3 3 8 9 3 + , 8 9 3 2 8 9 3 2 6 , S 2 2 2 , 6 2 2 O('P 3 2 2 6 2 6 2 2 6 & 5 4 6 6 2 2 2 2 % 4 6 LL 2 >> O($P , & LL , >> LL , >> LL 4 , >> LL ,

(GSD)186

, >> LL , , >> 7 6 5 6 2 2 6 2 2 , 2 3 6 & + 7 6 2 2 , , + 2 , 2 6 2 , 2 2 6 6 & 2 + 7 O" P 6 2 , 2 ? + , 3 , 6 = 2 6 , , 2 6 6 , 2

)

+ ;

0 6 , 8 2 9 2 7 &

(

( 7 2

(

)

+ 2 , , 2 85 , !:9 , , 2 ( / 2 61

1 $) ? / 3 '( . , ( 8* 2 B "! " 9

6 3 6 6 , ( 2

6 6 &6

( + ;+

3 2 & 2 6 7 + , 3 , 85 , !)9 8 9 + + 8 6 &6 , 9 @4 8):9 2 ( +

))

5 , !) ,

( +

)(

2 3 3 8 2 3 9 , ! , 2 @4 8)(9 , , (

+ ,

2 , 2 , ( + 1 $) ?@ - 7 2 '( . , ( 8* 2 B "! " 9

, + !) ,

)

& 6 & 2 + 7 85 , !(9 2 6 O"! ":P

(GSD)187

1 $) ?D E + "! " 9

+ 7 8 9 , 8 4 9 2 B '( . 8*

1 61 @4 8):9 + 7 & 2 & + 8 2 9 3 ) 6 2 2 2 6 2 2 1 2 1 6 + 3 O" P F , 2 + 7 2 3 6 2 & 2 LL >> + 7 , 2 + ! + !! O"!M")P

") 4 " ! + 7 2 2 4 2 + 2 6 2 4 8 6 9 0 G 4 6 , O!P LL ,, , , # + , &6, , 2 , , 1 >> ,, LL , 2 8 , ( ( ( .9 >>

!: , 6 , , 8 6 9 6 2 8 , , 9 & 8 &6,

1 $) ? , + ) 8* 2 B "! " 9

, 2 9 A 6 D 2 2 6 4 6 & , & 6 2 2 4 ? 2 @& , 4 6 6 ? 2 5 , , 2 2 2 6 , 6 6 3 6 6 6 , ,6 + 2 85 , !"9 2 6 4 , 6 2 6 , 6 6 %# % & + 2

, 2

+ !

0 : $ : = 2 , 2 , , 2 2 LL 2 >> & 62 8 , 6 6 62 9 2 , 2 6 4

(GSD)188

8 , 9 , ? = > O!$P , 4 6 6 2 , 6 2 , & , D & 8 !9 4 8 6 ! +.!9 6 A O""P 8 2 9 6 @4 8'9 K 8 !(N 9 2 ! 3 1 $) ? 0 2 D & 2 2 2 2 2

2 2 8 , 9 2 , 2 2 O"(P D & ' ! ' ! ' 2 ! '2 2

(

'2 2 2 5 , ! 7 D & 8 2 2 9 , , ' 2 2 , , ' 2 ' ! !

' 2

! !

(

3 '2 2 , 6 6 6 , , 2 6 4 7 0 2 6 3 , 6 6 , 2

6) 04/. 0 01 +/5 / .* " * 0 *5 10+% 2 , 2 8 9 2 6 2

,, O" P + , !M' : . A0- 6 6 @4 8(:9 ( 2 8 G9 , ! 2, 2 ! 2 , , M 2 2 ; ! 2 7 6 2 ! 3 !M! 2, 2 ! 2 , 6 5 2 6 4 6 & 7 , 2 8 2 9 5 2 2 2 8 2 2 9 6 , 2 O"'P 2 , 2 2 2 6 8 6 2 , 61 9 2 6 4 O:$P# !

! :

()

2 2 ? 6 6 2 LL >> 2 2 6 2 6 6 2 , 3 2 6 , 4 2 6 0 O"$P

K0 6 , 2 2 6 & 2 = ! !(N = , 8 , , 9 2 2 6 2

(GSD)189

*) & & ! * & ; 2 , , 2 2 , 2 2 2 6 2 6 , 2 2 6 , , , 2 6 , 2 2 F ( 6 2 & 6 2 , 2 , 2 2

) 6 , . $ , , 2 , , , 2 5 4 6 , 6 4 O P + ,2 2 3 6 , D , , 8 4 9 7 , , 3 : . &6, , , 6 , 2 . 2 2 2 ,2 O !P , 6 ; 2 ,, 6 O P & 2 3 + 1 1 , 2 , 4

") 6 , . $ 5 2 2 2 , 6 2 , 2 6 , , 7 7 , 2 8 , , , 2 9 85 , !'9 2 & 2 , 2 7 6 * 2 D6 2 6 6 , 85 , !'9 2

1 $) ? / , 6 8 9 6 8 9 8 9

7 ! N O :P , 6 2 6 2 7 2 2 6 & 8 6 2 9 2 , , 3 8 5 , !'9 5 6 , 2 6 8 , 9 , , 5 , !' 6 ! 8 4 9 ! ! 6 ! ! S 6 , 2 , 2 , 2 , , 2 2 2 6 2 2 2 6 4 , 2 6 , 6 , 2 ? 2 2 , 2 S 6 6 6 , 2 7 2 # 2 , , 809 , 2 O ) (P @ 2 2 , 2 , 2 2 0 0 &

((

(GSD)190

6 2 6 4 6 ! & !

! 2 5 , !' &

)$)

) )' & )

2 , 9 9 ! !

(

& '(

! 6 3 '!

'!:

5 , !' $) , 2: ! " 2 S 6 $) ! " ("N 6 2 2 2 2

+ 1 + " ! B . 0 1 0 6 , 5 2 5 6 , = , . ; !$':% 0 6 * . , B 6 !$') B , 1 + - A 6 = !$') : = H = A , + F , 2 H - 2 0 ((: 8!$':9 ) - = . 2 ( ") 8!$()9 ( * * / . / H - 2 !$ )! 8!$$$9 " 0 E / 0 1 H - 2 0 ! ) 8!$':9 0 + 6 0 . G H - 2 0 $! 8!$':9 ' = @ H + B6 , H - 2 0 $: 8!$':9

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

(GSD)191

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

(GSD)192

Chapter 8 Cutaneous and Transdermal DeliveryÐProcesses and Systems of Delivery Gordon L. Flynn 7 . , ! ! , .

) .+0 /". 0 2 6> 2 , 6 , 6 2 2 2 , 3 2 6 2 6 6 6 , 6 , & , 26 2 / 6 2 , 2 6 2 , 6 & ,6 6 2 2 , ? 6 , 2 6 , 0 2 , & 6 2 , 2 , > 2 & 2 2 2 2 6 6 2 , 2 , 2 2 6 , 2 2 D & D & 6 2 6

2 , 2 2 & 6 2 2 2 O!P 6 2 6 2 2 2 2 6 ,2 2 2 , 6 2 6 , 0 . 6 2 6 6 & 6 6 , 8 , , 2 7 , 9 6 6 , , 6 , 8 6 , 4 9 LL >> 4 6 & 6 8 ? 2 2 9 & 2 , 2 8 2 9 2 , , 2 LL 2 , >> 6 LL & 6>> , & 2 2 2 6 6 6 , 2 , & 6 , 6 2 6 & . 4 6 2 6 , & 2 6 2 2

(GSD)193

A 6 , & 6 , 2 , 2 6 2 , , , 6 2 6 2 2 , , 2 6 6 , 2 6 , , 7 & 6 - 2 , & , 7 2 2 6 , 6 6 2 / 6 2 2 6 3 5 > 6 6 2 , ? 5 6 , 6 , 6 2 > . 4 6 , 2 > , , 6 6 2 2 , 6 , 6 2 2 , 22 6 6 6 6 2 2 6 , , 4 , 2 Y , , 2 Y 2 2 Y 2 6 , Y 6 6 , 2 6 2 6 LL >> 6 7 4 2 2 @ , 2 2 7 6 , , 2 , , 2 , ,

) . .+/"./+ * 1/ ". 0 01 : 4 , , 2 26 2 , 2 2 , 2 6 , 2 2 6 2 0 2 , 3 6 2 , 2

, > 6 ,6 6 , 2 B 6 , ,

*) ' 1 & * ! 2 , 2 2 , 6 2 , 0 2 & 6 5 2 2 & , 2 6 D , 2 2 3 1 F 2 2 . 5 , ! 6 , 6 2 # ! 2 6 3 1 2 6 2 2% ! 2 2 % ! 2 8! 22 9 2 7 6 2 2 6

. ! ? 5 0 . 2 6 - 2 2 & 2 8 9 . 2 B 2 @ B & 2 8 9 - 2 B , 6 2 06 2 2 2 8 , 9 8 9 / , 8 B

(GSD)194

1 $) ? 0

, 6 , 2 1 , 6 , , 8 9 , 8 , 9 8 9 , 8 9 , 8 9 7 , @ , 4 6 , & 2 6 , 6 2 & 2 2 & 6 2 2 , 6 2 / D , 2 2 62 , 2 2 6 2 62 6 2 2 2

) " 2 6 , & 2 5 , !8 9 2 2 8 6 6 9 2 6 2 6 2 6 D & , M , 2 2 , ,

6 !(M ( 2 6 O P 2 2 6 , 2 2 2 2 & , 3 , 2 2 6 8 2 9 + 2 6 2 6 ! 2 2 6 7 6 O )P ! ) , 2: 6 2 2 2 2 2 6 2 D 8 4 2 9 , 2 , 2 2 6 6 , , 6 6 2 O(P 2 , 2 2 , & 6 6 8 2 , 2 6 9 2 . 6 , & 6 , 7 2 6 6 , 6 6 ,, 5 , ! , , 2 2 D 6

(GSD)195

2 6 1 6 3 6 6 6 1 6 7 , 2 6 , & 2 , 2 2 & 2 , 6 2 , , 6 5 , 8> 2 ,. , , 9 6 6 , , , 6 2 , B 2 , 2 2 2 7 , , 2 , 6 7 7 6 , 6 2 6 3 6 6 2 6 2 6 2 & 2 2 , 6 3 6 6 2 3 , 2 2 2 , 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 6 2 , 2 F 6 1 , 6 > 2 2 2 , 6 , 2 2 , , , , , 2 LL , , >> , 2 2 2 & 6 6 LL2 >> 2 6 G 6 2 2 2

. !

. 2 0 2 .

, 4 6 6 2 , O"P 6 2 2 2 6 2 & 8 9 2 2 , 6 2 2 7 2 6 6 N 2 2> 6 , , 6 (N , 8 9 O ( P 2 6 2 6 2 2 2 & !(M N 6 , O P 6 4 0 2 ,, 6 , 8 9 2 > 6 , 6 2 2 3 2 2 2 2 2 , , 2 6 6 2 6 2 6 2 , 2 > 6 , , 6 2 2 . 4 6 2 3 , , 6 6 2 2 6 & , 6 6 6 2 , 2 . 6 2 2 2 A 6 6 7 , , 22 2 2 6 2 , 2 2 6

2 * 2

. 2 2 ; ; = 8 2 6 9 = 8 6 6 9

F 6 2 6 5 8 "(M N9 8 9 8 (M! N9 = 8! N9 8 "(N9 8 (N9

8 2 B

)

6 ,

( ( M' ! M A ! !(M A :

(GSD)196

6 7 2 2 , 6 2 2 7 8 9 2 ! 2 7 2 , 2 , 6 O'P 2 2 , 2 2 & 2 . 2 2 2 , 2 6 2 6 6 , 2 6 6 2 3 , 8 2 6 , 9 2 ( 2F 6 4 2 6 8 ( 2, 2 9 O$P 2 6 6 ( 2 , 6 ( 2 . 4 6 ( 2F 8 ' 19 6 6 2 2 0 2 , 2 2 ! 2F 2 , 6 2 , @ & 6 6 S 6 , 6 6 6 2 6 2

") 6 ! 2 2 2 2 2 6 2 2 85 , !9 = 6 2 6 2 , 2 , , 6 2 . 4 6 2 , , 3 7 8 9 2 , 2 6 2 6 7 2 # 8 9 6 8 , 2 29 , 6 2 2 8 9 2 6 8 29 & 8 9 , 6 8 , 29 6 6 2 2 , 6 6 , 8 29 6 D , 3 2 LL >> 6

6 2 6 4 , 6 . 8 $N . 9 6 6 2 2 6 , 2 2 2 2 D + 2 82 9 6 6 , 2 7 & , 6 2 , , , 6 8 , 7 , 9 2 6 , 2 , , , 2 6 & , 2 6 6 6 , 85 , !9 = 7 6 ? , , , , , 2 ! M ( 2 O! P E 6 2 2 ; 7 F , , 6 , , 8 -. 9 > 22 , , 2 6 , 6 2 ? 2 2 ? 8 :9 , D 2 6 2 , 2 8 0+9 6 1 ,2 , , 2 4 6 6 2 , , 2 , 62 6

. ! @ . 0 . 6

. 2 E 6 F , 6 , 62 6 . 2 5 / @

5 2 1 , - ,2 6 , 22 5 6 , 2 5 2 0

8 2 B

(GSD)197

6 0 2 1

) 2 5 , ! , 6 , 2 , 6 2 & , 6 2 7 , 2 7 7 2 6 , , O P & 2 ) 2 , 2 ! 22 8! 29 ( 22 O!!P 7 , 6 6 6 2 7 6 6 & 2 6 2 2 , 7 2 & 2 6 2 2 ; 2 2 6 2 2 6 6 , 8 2 9 & 62 5 6 1 7 O P 7 2 8 :9 , 6 1 , 6 2 2 2 , 6

) ' = " & ! # # , 2 2 3 2 & ? 2 O!!P / 2 6 6 , , / 2 & ,

. !

. 2 2

. 2

& 2

. , @ B * 8 2 B

N 2 ( ) )

2 2 , 6 , 2 & ( 2 2 6 & 2 6 , 2 2 6 & 6 , 6 2 2 2 , 1 , 2 6 2 & O!!P 2 22 6 . , 6 2 2 = 6 , 6 6 , 6 6 2 5 6 2 2 , 6 2 & , 2 2 2 , !M 2 4 2 2 2 ( 2F D , 2 , 2 6 2 O) ! P 0 S !( 2 > S 6 2 6 6 , O P / 3 6 8 , , 9 6 8 , 9 6 8 ,9 2 5 2 , O!: !)P 6 D 6 , , D 62 6 2 & 6 6 2 D 2 62 O!!P F62 6 2 0 2 2 , 62 6 6 , , > 62

(GSD)198

1) ' * $ + , 8 , 9 , , 7 , , + 6 & 2 8 2 9 & , 2 2 2 + 3 2 6 2 2 6 2 6 % 6 % 2 6 & 6 8 29 O P 8 9 2 , 2 5 , ! @ , , @ 6 2 , , @ , 6 2 2 2 . 2 , 2 6 , , 2 2 2 2 2 2 2 , 7, D , 2 6 6 3 2 8 9 2 + 2 2 2 1 . 6 6 > O! !(P 2 7 6 @ 2 D , 85 , !9 , ? > , 6 , 22 3 / 6 , 6 2 , 2 & 7 2 6 2 0 2 2 & 2 , , 2 2 8 229 , 6 O!!P * , , , 2 2 6 = !

2 , 6 @ , 8 6 , 9 6 & , 6 & , 2 6 , 2 + , 6 ! 2 2 85 , !9 O!!P /6 2 !( " , 6 , 2 6 O!"P 6 6 2 , & ) , 2 + 2 6 , 2 2 2 2 6 , @ , & 2 6 2 2 7 2 , , & 2 6 > O! P @ 8 6 9 , 6 8 + ( 9 4 2 6 2 , 2 2 & @ 6> 6 0 , 6 2 6 2 , 2 2 6 8 226 9 , 6 & 8 2 9 , , , 6 & , 6 = 6 2 6 , 2 2 6 & 6 2 6 2 6 F , 6 , 6 ! 2 , 6 & 6 O !!P @ , % / 2 2 2 2 , > & 2 2 2 ,2 = 26 6 2 2 6

) : 1/ ". 0 > 2 6 , ! ; 2 ,

(GSD)199

, , 4 , 2 , 3 , 2 , 2 @ 7 2 6 > 6 2 6 2

*) " 2 7 6 6 7 6 , 2 2 , 2 2 2 , 7 2 O P ; 6 , 6 6 6 6 2 4 6 , 2 , & 6 , 2 , 7 , , @ 7 , & , , , 2 7 , @ 6 2 6 6 6 F 6 , & & 8AG9 8 , 9 , 2 2 ; 6 6 2 2 6> 7 , 2 2> , , O P - 6 , 2 S 6 ? , 6 7 & 6 6 2 8 9 , & 4 , 2 2 2 2 2 6 2 2 7 , , 2 6 2 2 , 6 6 6,

? = 1 , , , 6 !(N 2 2 4 6 6 2 2 , 6 6 & , 2 , 7 , 6 2 2 2 & , 7 2 2 6 &6 , 2 6 > 2 , 2 2> 2 2 , 2 6 1 2 7 2 2 & 3 2 6 , 62

) % & ! 2 2 2 6 2 2 6 6 2 3 6 2 , 2 2 , 2 , 2 2 2 6 , 2 2 8 4 2 9 2 6 6 2 , 2 , 2 2 0 , 7 , S 2 2 , , , 2 , 2 , , 2 2 2 , . 4 6 6 2 6 1 / 6 6 2 , / , + 2 6 2 , 2 8 + (9 O!"P 2 6 0 2 2 , 6 , & O! P > 6 3 2 , 2 >

(GSD)200

, 2 7 , 6 2 , * 7 6 2 , 6 , 6 @& 6 6 , 1 6 3 , 6 - , 2 2 6 * 7 2 2 6 2 6 4 8 2 2 9 0 , 6 1 + , 6 6 , 6 , 3 8 2 , 6 9 6 , 2 , 6 2 , , 2 , , 2 6 7 2 6 6 2 ,, ,

") " & ! 2 2 2 , 3 2 , , 2 2 6 @& 6 2 6 2 2 6 3 , , , 6 2 3 6 2 > , 2 / , 3 2 , & > 2 ,

) + A , $ M:! 2 2 AG / 2 , , 6 6 2 6 7 > & 22 2 , , 6 6 2 2 2 2 2 1 2 2 A

2 6 6 6 , ,6 6 : 2 2 6 2 2 ? ,2 2 > 6 , 2 6 2 , ,2 , 2 , , ? 2 6 6 , ? , 2 3 2 AG 6 2 , 2 6 , , 6 1 , 2 6 , 7 & 2 , , & 2 2 , 2 8 9 0 , 6 = 3 6 , - 2 2 !(M 2 2 6 8! # 2 :# 2 9 7 & , 5 O!'P 2 & , @& 2 6 6 !( 2 6 )( 2 , 6 4 ? 6 6 ,2 , ; > 2 6 , ,

) ! & & ! 6 3 , 2 D O:P 0 , 6 6 2 , 6 2 2 & 6 6 > 2 , 2 2 2 2 6 , 2 , 2 . 4 6 , , 2 > > 6 2 * 2 , , , 6 4 2 2 2

(GSD)201

1) . ! # . + $ ! 6 6 2 6 2 7 6 : . 8$' " 59 2 ? 2 2 = 6 & , 2 2 6> 2 , . 6 6 2 6 , 2 6 , > 2 2 6 2 & 6 6 2 O :P 6 2 > 6 6 6 2 & 2 3 6 , , F 6 2 5 6 2 2 2 6 2 2 6 @ 6 2 , , , 6 , = 6 2 ,6 6 , , > 6 2 & 2 1 , , , 2 6 , & @& , 2 S 2 = 6 , 8 1 9 , > 5 , D 6 , F 2 6 2 2 , > 2 - 2 , 2 . , 6 2 2 , 6 , , 2 2 6 6 2 6 & & 2 6 2

6) +*. 0 *4 10+ .0- "*4 ; > , , 2 , 6 , 1 , , 5 2 6 & ,2 8 (9 0

. ! D / -

0 @2

- 6

6 -

@ ,2

1 2 2 , , ,2 2 / 2 2

, 6 2 6 2 - 2 2 6 , 2 4 , 2 @ , , 2 2 2 6 - , 6 2 2 ,> 6 2 2 , 6 4 6 2 2 , 6 , 7 ,> 6 2 3 3 2 2 , , , 6 6 2 3 2 6 2 6 2 2 6 , , 6 2 2 6 2 2 = 2 , 2 2 6 3 & 2 , , 2 6 4 6 6 2 7 2 , 8* 9 2 6 6 2 ,6 2 , 6 3 3 2 6 2 62 2 1

(GSD)202

*) . & F& 2 ' + , 1 , 3 Y ; 6 , , D 22 Y @ 2 , 2 Y - 2 Y 0 , Y - & 2 Y B , , 2 4 2 2 , 2 3 , , ; , 6 . 6 , 4 6 , 7 1 0 6 , , & # 8!9 8 & , 9 8 9 2 2 8:9 6 2 8)9 2 8(9 6 , 2 8"9 2 6 2 , 8 9 , 8'9 , 8$9 , 6 2 8! 9 6 2 , 2 , 6 2 6 2 2 4 6 4 6 6 2 7 , , 6 6 2 2 6 2 , , 6 . 2 , 2 6 6 2 , , 6 , 6 , , 2 6 2 2 6 2 6 2 4 2 2 6 5 & 6 2 2 2 2 8 9 6 2 2 6 , 2 6 2 + 2 3 2 6 2 4 & 6 2 2 22 X " 2 6 , 2 & & 2 , 2

2 D 22 22 4 , 2 2 , 2 , 2 , 2 2 2 2 & 2 2 22 2 6 2 , 2 2 6 2 22 2 6 62 2 - 6 4 2 4 2 6 + & 6 2 2 6 2 6 - 6 , 2 4

) 2 & G & ; 2 6 2 , , 2 6 0 2 , , 2 0 2 , 6 2 2 6 , 6 , 6 , 6 2 2 5 & 2 1 & 2 , 2 6 2 2 2 , 2 , 7 2 , , M , 2 F 2 6 8 2 2 9 7 2 , 6 6 , 2 2 6 6 , 6 , 2 2 > 2 6 8 , 9 6 + 2 6 7 6 6 , , 7 2 6 2 ,

(GSD)203

. !

. 22 D # / ;

. 22 2 ,

;

. 22 0 - 2

0 2

@& 2

* 2 - 6 2 , ! / 2 0 2 : 0 , , ) + ( A " / . 2 2 , ! . 2 . ,6 : 0 & 2 2 0 2 2 ! , , , , +6 6 : +6 , 2 , 1 / G 2 ! . 2 , 22 5 : 2 , 8 9 ) , , 6 ( +6 2 1 " , 6 2 2 2 2 6 2 ! +6 +6 : 2 , ) , 6 / 2 2 ! F , 2 ; , 6 6 . 2 ! G 2 , 6 : 2 62 1 G 2 , 8 , 9 + ! +6 6 +6 6 / 0 , ! +6 6 ; . @ , ! +6 6 ; 22 G / / 5 , . G - 1 8 B !"

. . 2 / 8! : 9 0 4 , 2 8 ,, 9 - 6 . 2 2 LL >>

6 . , -

@ 1 2 , / E F - @ 2

, 2 G , 2 2 6 2 = A 0 0 2

+ 2

6 2

0 2 +6 8 6

. 8 9 > , 2 . & 2 & 8 9 2

(GSD)204

- 6 , 2 # / 7 0 - 6 , 2

. ! 2

22 6 , 1 6 2 2 6 F , . , 6 - , 2 % 22 2 2 6 , 6 2 , 2 22 6 6 , 2 2 6 1 6 6 , 6 6 6 2 2 2 , * , , 6 6 , 22 6 , 2 22 2 6 % , 22 , 1 6 2 , 6 & , 02 02 1 6 2 6 6 & 6 8 9 02 , ,2 , 2 6 , 2 6 & , . 1 6 2 , 6 , 02 , % 2 1 6 2 , 8 ,2 9

/ . 2 . 2 8 ! 2 9 2 2 2

@ 1 2

+ 2 6

E E F F

6 2

- -

- 0

0 A

G G ,

(GSD)205

/ 6 2 , 2 6 > 2 D , 2 D 2 7 2 , 2 & 1 6 2 2 0 2 , , 7 2 5 6 & , , 6 ; 2 26 626& , 6 & 2 6 , 8 , 9 2 6 , 2 2 3 22 , 2 , 2 , 6 7 , & 8 2 9 , , , 2 6

") " G & 2 2 2 6 , 2 6 2 6 , 6 2 , 2 1 , 6 2 , 2 6 6 , 2 3 . 22 , 6 & 6 6 , , 6 , , , , , 2 6 2 2 2 4 6, 2 O!$ P 0 2 6 , , 2 1 8 2 69 + 2 6 2 &6 2 8 , 2 9 2 2 6 6 7 2 6 6 , 3 1 , 6 , 2 6 2 6, , 6 6 ,

2 2 1 , , 2 2 , 2 2 1 , 2 2 6 , 6 6 , 2 6 2 0 2 6 M , 2 2 4 , 2 , 6 2 6 2 6 2 6 & 2 , > 2 2 2 6 , , 2 , 8 (9

) $ *& ' = 5! 2 > , 8 9 , 6 2 2 2 6 7 , O !P 2 D , 2 2 & , , 6 , 7 6 , , 7 2 7 6 2 , 2 2 6 6 6 4 0 , 2 6 , , 3 6 , , 2 6 2 6 O P 6 + , & 2 6 22 , 2 , 2 6 , 4 , , , 2 0 , 2 1 , 2 , , 0 2 , 2 , , , , 8 9 2 6 2

(GSD)206

7 & 8 9 2 6 6 6 , , 6 , 2 6 , , 2 , , , , 8 9 0 2 0 2 2 7 2 , 2 , 2 = 2 2 & 6 / 6 2 2 2 , 2 , 2 6 , , , 3 2 2 D , 6 2 B 2 3 , 2 D , 6 6 2 + & 6 6 6 2 , 6 + , , 6 6 2 6 2 2 8 9 , 2 2 2 + 2 6 2 & 6 , 6 , 2 2 , 2 + 2 2 2 6 1 + 2 6 6 2 2 2 6 , 6 , , 6 2 , 6 , , 2 , 5 2 6

) G & . $ , . , = , 6 2 2 , 6 2 S

2 2 2 6 6 , 7 6 6 4 6 2 6 , , 2 4 5 & 2 2 2 6 D 22 % D 22 6 , 62 2 . , D 22 6 2 2 6 > 2 6 2 O :P - , , 6 ; 8; .9 1 , +6 4 , & 6 ,2 6 & 1 , 2 2 ( D 8( 5A9 2 , 2 O P & 2 6 6 , 2 , , 2 2 06 2 2 , 6 2 6 2 2 2 2 6 , 6 4 6 + 8 2 9 2 2 H 2 6 2 2 6 2 2 2 & , 6 , , 6 , 6 2 , 6 , 2 , & 6 6 2 , 2 4 6 2 6 2 6 2 , , , 6 2 & 6 2 , 6 , 2 , 6 3 , , 8 9 2 3 & , 6 , , 6 , 6

(GSD)207

, 6 7 6 2 !$ , 6 2 , 2 , 2 0 2 6 2 , 6 2 6 , , 6 2 8 9 , 6 , 2 & 2 & 6 3 2 , , , 6 > 2 2 6 , 2 , 8 , 9 . 4 6 , 6 2 2 7 22 6 6 2 6 6 2 / 2 , 6 3 6 , 3 6 2 2 6 , 0 !$' 2 6 2 82 9 , 6 8 , 62 2 9 8 , 9 82 62 2 9 6 8 9 8 2 , 9 8 6 , 29 2 O )M "P 7& 6 , 6 , , 2 6 8 , 6 9 8 9 , 6 2 , 6 6 6 2 , 6 2 4 7 , 2 6 6 2 , 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 2 2 , 6 2 , 6 6 , 2 6 6 , , 7 2 2 6 2 2 2 6 , 2 2 6

, 6 2 7 6 S 6 6 = 6 2 , , , , 2 , 3 2 , , 6 2 6 , 7 , 6 & 2 B , 6 3 2 ? 4 , 6 2 , , 2 6 2 6 , 6 2 , 6 2 2 , O P @ 2 , 2 6 3 6 2

!? . * .

2 4 6 6 2 6 2 6 2 ! 6 , , , 6 , 2 6 + 2 3 , , , D 2 6 2 , 2 , 2 , , 6 6 1 6 2 2 O 'P + 2 6 2 2 7 2 2 6 2 6 2 6 6 6 2 O $P * 3 2 2 2 3 , 6 2 6 + 3 2 = 6 6 . / 4 2 6 2 6 O: P 4 2 O: :!P + 2 6 2 3 2 6 , 6 , 2 6 ;

(GSD)208

, 3 6 6 6 , 6 2 2 2 6 , 2 6 & , 6 6 & 2 2 2 D 2 6 6 6 , 6 5 , 3 2 6 2 2 ' !( 2 O) : P 2 2 6 ! . , 2 O::P 6 , 2 2 > , 6 2 6 > 2 6> : . 2 0 6 , 6 2 D D D 2 , & 2 & 2 D 4 S 6 2 2 2 6 6 , 2 6 . 4 6 & ,, / , 2 6 , 2 2 2 2 2 > 2 6 ,2 0 2 6 , 2 1 G 6 2 , 2 , 7 , & D 2 2 2 6 2 , 6 6 6 2 2 4 6 O:)P / 6 2 2 2> , & , 6 & , 6 6 6 ; 2 2 6 6 2 6 2 6 8 2 6 2 9 2 6 * , 2 6

2 2 2 6 , , , 6 6 2 6 2 2 6 Y 0 2 2 2 3 0 4 , 6 2 2 6 6 D , , 2 2 2 6 2 , 2 , 2 6 6 2 , 6 2 O:(P 5 2 2 6 2 , , 2 2 2 ? ; 2 6 2 2 6 2 , 6 5 2 , 2 6 , 2 6 22 6 , , , 2 ' . 2 2 O:"P + , 2 ( . , 6 2 2 6 / 2 2 2 , , 6 6 , , 2 6 6 22 6 , 2 , 6 4 2 , 6 , 2 6 2 6 6 2 S , 2 2 6 ,, & 2 & 6 2 2 6 2 ? , N 2 6 . 2 0 6 1 2 6 2 , 6 2 2 , 6 , 5 6 , 6 6 3 162 6 , , , , ,

(GSD)209

02 3 4 6 6 2 2 , F , ? , 6 4 , , 2 , 6 2 , 6 6 3 2 6 2 2 & 2 , . , 2 6 ? @ 2 3 & 2 2> , 6 1 2 , , 6 2 2 6 2 6 6 2 7 1 2 , S , , 4 ,

! C

= , 6 2 6 , 3 6 , 2 2 2 2 7 , 3 2 2 2 2 2 6 6 , > 2 , 6 6 6 D 6 , 6 2 2 2 ! 2 , 6 1 & 2 6 2: 4 2 ( , 8 !"( 9 ( 2: 6 , 6 2 & ! . 4 6 6 2 , 6 4 6 , 2 2 , + 2 6 8" N 6 9 6 2 2 5 6 2 & 6 , 6 O: P 6 2 2 2 6

2 , 6 2 2 , , 2 6 , 6 , 2 6 2 6 2 6 2 6 , 6 & , , , , 7 2 5 , 2 3 , 7, # 8 9 2 3 6 2 2 8 9 3 , , 2 6 . 2 6 , 3 , , 4 2 2 2 . 2 2 6 2 2 3 O)P 0 , 2 6 6 2 6 = 2 2 , 3 2 2 > 2 6 & & 6 2 ? 5 & 2 & 2 6 6 2 2 2 , 6 , 22 6 2 2 6 , 6 / , 2 2 & & 2 6 2 , . 2 6 6 , 7 6 0 2 6 6 2 2 2 , 2 2 6

(GSD)210

1 $)

4 6 7 6 , 5 , : 2 6 2 2 2 2 D & 2 2 2 , , 8 6 2 , 9 , O:'P @ 6 2 2 3 6 8 9 6 3 2 6 D

3 S 8 9 6 6 6 1 6 & S 8(9 6 2 2 6 3 8 9 2 4 O:$P , 2 6 6#

(

(GSD)211

1 $) @ 0

2 , 1 , 8 69 3 8D & 9 , 8 3 , , , 9 0 & 2 4 2 6 , 2 2 , 6 6 , 6 2 6 6 5 2 6 ! 2 , , , 2 2 6 2 2 2 , 3 / , 6 7 6 6 2 6 6 2 2 2 6 3 @ 2 3 S 2 2 ! 2 2

2 2

6 D , 6 3 2 & 6 , , 2 6 2 & 2 , ! ! !: 2 ! ! $ 2 2 , 6 8 69 & 2 6 , 6 O)P 6 , 2 2 6 ! ! : 2 8! 29 2 & , 2 6 2 2> S ( S , , 6 2 , , , , 6 2 , , , 6 , 2 2 ! 2 8! ! 29 - 2 2 , 2 6 = 2 3 S , 2 2 , 2 2 , , O) P

(GSD)212

61 2 6 6 O)P 6 , + , 2 , 2 2 7 , 6 , , 2 2 5 6 2 2 2 2 6 , 3 S 4 4 2 , 2 2 , 2 2 O) ! P 0 2 S , , 2 & , , 2 2 2 , 2 6 2 2 2 6 2 2 6 2 6 , 6 , 4 6 6 , 6 2 2 6 6 6 , 2 6 6 , 4 2 7 6 O:$P 2 2 2 6 2 2 = 2 2 , , 6 2 6 2 # @

2 2

2 6

@ @ 0 2 6

0 2 , 2 #

5 5

! ! ! @ 5

! @ 5

: )

(

0 2 6 2 6 S # @ 5

5 6 2 2 & 2 6 2 6 S , 6 2 6 , 3 6 S 4 , 6 6 . , 6 6 , 2 2 , 2 6 2 6 , , 6 / , 7 , 6 2 6 2 2 6 2 , 2 0 , S 3 S , 1 , S 6 2 6 , & 2 6 S # ( @ ( @ ( 5 ( 5 5 6 , & , 6 D & 2 2 # !

2 S 8 2 6 S 9 2 @4 8)9 #

4 D & 8 2 2 2 6 2 9 8!9 3 & 2 2 & 2 D & & 2 6 2 2 ! 7& , & 2 2 6 S 2 & 2 , @4 8'9 2 6 S , 7

(GSD)213

2 2 D & 4 6 8 4 , 4 , 9 2 6 S 2 8 2 9 , , 6 2 , 2 2 2 & 6 2 2 2 , 2 2 2 2 2 2 6 S ? & = # ( ! @ ( @ ( 5 $ ( 5 ! 2 2 > 3 6 & 2 6 6 6 6 2 2 , 2 6 D , @4 8$9 7 6 D & 2 6 6 2 , 2 2 6 2 2 82 9 2 , 7 2 , 2 , 1 6 2 2 @4 8$9 ,, 4 0 2 2 2 , ' 3 S ' 2 & 2 % 2 2 , B , 2 2 2 6 ,, , , 3 S ' ! $ 2 2 2 ! " 2 ! 2 2 2 2 . 2 6 2 6 S 2 6 2 8 2 9 = @4 8 9 ,

. !

- 2

- 3 S 8 2 9 O) 'P

0 2 2 = 8 6 9 ! 8 6 9 02 6 - , . +6 5 8 29 G

! $M! !: ! $ ! $ ! ! ! $M ! ! ! !! ! ! ! !: ! M ! $ ! " 8 29 O ' !!P

0 2 2 2 6 8 2 9 +6 8 6 9 - ,

! M: & 2 6 2 , 2 2 !( M 8 9 5 * O) 'P ! ! : ! ) (

0 2 2 0 2 G 4 4

5 2 ! 5 2 # !

! !

! 5 2 # !

2 6 & 2 8 2 29 6 2 2 2 8 9 6 , 6 2 , 6 & 2 + , 6 & 2 , D 7 6 2 , 2 6 2 , 6 2

2 8 29 6 D & , 2 ?

(GSD)214

: 2 , , 6 , , 4 K ,, , , 2 3 6 6 S 3 2 . 6 , , 2 , 6 2 A 6 6 2 2 , S 0 2 , 2 2 2 8 4 9 6$ 2 6 , , 2 2 3 , D & 2 6 , 6 , 6 , & , , 2 2 , 0 2 1 3 2 2 , 6 6 2 6 2 2 6 2 6 2 6 2 ; 2 6 D 2 6 , , 2 2 2 2 2 2 6 O) ' ! P , 2 2 2 7 , & 2 . 4 6 , 2 , 6 6 , 2 , & + 2 , 2 6 & , , 6 2 , 6 8 W 9 S 6 2 , , & 6 ; 2 6 2 2 , 8 2 6 2 9 2 6 S 6 , ,8 S 9 , 6 , 6 , 4 2 6 8.+ 9 , , ( , 6 2 4 , 2 , 6 ( , 2 , 4 S 6 ! 6

K@ 6 , 4 2 ( ( $ 6 7

2 6 6 = , " & , , 6 / 2 , 2 8 2 6 , 9 2 2 2 , 6 : O)P , 6 2 6 , ,, 2 2> 6 2 , , 2 6 2 2 , 2 6 , 6 , 2 2> , 2 6 , 2 , 4 S 2 6 6 ,, , , 6 2 6 6 2 6 O)! ) P > 2 3 1 2 ? , , 2 , 6 2 ( , , 6 , , 2 , 2 3 6 2 , . 4 6 ( 2 6 ; , 2 ( ( 2 , 2 2 - 6 ( , 6 2 O)P 3 2 2 2 3 S 6 2 ! $ 2 ! !: 2 2 2 , 6 , ,, , , 2 2 2 2 6 2 2 2 6 @4 8$9 2 , 2 2 6 2 2 2 , 2 & 2 2 , 6 1

(GSD)215

4 2 , 2 2 A 2 2 6 S & 2 2 7 @ ! @ 2 2 , 2 2 2 + 2 & 2 6 , , 2 6 ? ( 2 2 2> , 2 2 2 4 2 6 , 2 2 , & 6 2 2 2 6 2 6 2 & ! 2 6 2 6 , 6 , ! 2 4 2 6 6 2 , , 2 2 2 2 - 2 2 , 1 , , 2 0 6 6 2 / 2 , 2 2 2 2 , 2 2 6 2 2 , 2 6 2 2 6 2 6 1 6 , 2 5 , )K 6 2 6 2 2 2 O):P = 6 & 6 2 , 2 2 2 2 6 , 6 , 2 6 6 6 6 = 2 , 2 F & 2 3 , , 2 7 2 2 # F

K , 2 6 & , 6 2 2 , 2 2 &

7 2 2 > 2 > 3 S 4 , 2 3 & 3 = 6 2 , 2 2 2 3 S 2 ' , , 2 2 ? , 2 2 2 6 2 6 2 1 ; , 2 , , 2 2 , 6 2 , 2 6 7 2 2 6 , 2 ,, 6 , , 6 2 + , 2 , 6 , 2 2 6 3 6 6 2 , 6 6 6 2 A 2 2 , 2 6 6 2 @4 8'9 8$9 2 , , , 2 2 , 6 3 1 8 9 , 6 , - 2 , 1 6 2 , 6 2 2 6 2 & 6 , & 2 4 6 2 6 , 6 6 , , 2 , 2 / , 2 & , / , 6 6 62 6 , + & , 2 & , D 22 6 6 6 2 6 , ,

(GSD)216

1 $) * 1 2 7 5 2 , 2 , 2 ( : . 6 , 2 D & 8 9 , 2

& 6 6 2 & 2 2 6 6 , , 2 2 , 2 , 2 6 6 , 2 6 2 2 1 6 U

= 2 2 2 6 > , 2 6 S 2 6 36 2 3 , 2 6 2 , 6 2 @ 2 & 0 2

2 , & 2 , 6 , 6 , 6 4 2 2 6 2 , 6 2 , , 2 2 6 2 6 4 2 6 2 6 3 , ) 2, 2 2 2 4 6 (M ! 2, 2 6 O )P . 4 6 2 6 6 ! 2, , O )P 2 , 6 6 4 2 ( . 2 2 2 2 6 6 2 2 0 , 6 , - , , 6 ! 2, 2 6 2 LL 6 >>

(GSD)217

3 , 6 2 3 7 6 6 ( 2, 2 , 6 & 2 D & & 2 6 2 2 , + 6 4 2 1 6 6 3 2 2 2 2 2 6 6 , 2 2 ? & 6 /6 6 2 , 6 , 2 , 2 6 , 2 2 2 , 2 , 6 2 6 2 2 6 6 2 2 , & = 6 2 6 , Y 6 6 2 2 , 6 6 6 2 6 6 , & 0 2 , 6 6 , 6 /6 2 6 2 6 6 2 6 4 8 4 9 , 6#

6 # 2 , 8 2 9 & 2 2 8 2 6 ( .9 , 8! $' 2 , 9 A 6 6 2 , 2 , ! . ( 2 8 H 2 9 , 6 6 2 7 6 , 2 6 , 6 ) 2, 2 2 , 6 2 . , 4 6 6 )N 4 ) , 2 6 , 2 , 6 ! 2, 0 2 , 4 6 6 ! 2, , 6 , 2 8 , 6 B 1 9 2 6 & 6 ,

6 2 6 2 2 , 6 6 6 6 B , 2 2 6 & 2 , , 6 2 ,> 6 6 2 ,> , 6 2 , , 6 6 , 2 2 2 2 6 2 6 @ 6 , , 4 2 , 2 6 4 2 6 , 6 7 2 6 6 , 6 S # ;

; 2 7 2 , 7 2 B > ,> 6 S 2 6 S 2 6 2 6 & 6 4 6 . 2 , 4 ;

, @4 8!:9 6 , 7 ,> 2 , 2 2 6 6 + ,> 6 6 S 4 6 2 , @4 8!:9 > , 8 , 9 6 S . 4 6 6 2 2 & 8 ! ; B 6 6 S , 6 2 , 6 6

(GSD)218

6 2 3 , 2 & 3 3 + 2 6 2 6 2 6 , , 6 6 6 2 6 , 2 2 6 , 8 2 6 2 9 & D . & 2 , , 2 6 2 6 , 6 , 2 2 3 , 2 6 2 2 2 6 2 . 6 6 6 , 2 2 6 6 1 6 O)) )(P = & 2 2 6 S 8 2 $ 2 9 ? 2 , 6 - * 6 , , 2 2 4 O)(P# , ! , !

, ! (

6 2 N & 6 2 2 6 S & 6 3 2 1 , S 4 !) 6 6 2 , 1 2 2 8 2 1 D 2 , 29 2 , 3 6 ( S 2 S , 2 6 2 2 , , 2 > 2 2 S ( 6 , ( ( , 2 6 3 S 2 1 2 2 & 7 2 6 S O))P#

, !

" : ! (

"! = !(

@4 8 (9 6 2 2 6 S 2 + 6 2 2 6 2 LL , >> 2 , 2 ,

6) / C/ - A "0" % "*4 A . % / .0- "*44A , 7 2 6 2 6 6 2 0 22 6 6 2 , 2 6 6 2 1 6 2 , 2 2 , @2 2 2 2 - , , , 2 6 2 D 2 . 4 , 2 2 2 2 6 6 2 , 2 2 4 1 6 2 2 2 2 6 6 ; 2 2 , 4 6 0 2 6 2 7 6 , 6 , 6 , 3 3 D 6 2 6 6 3 0 2 6 6 , 2 6 2 6 2 4 2 4 6 & 6 2 6 2 4 6 2 6

(GSD)219

6 2 6 6 2

*) 5 ! , 2 ! 2 2 4 , F 6 2 6 6 6 2 7 , , 2 2 7 2 B 2 2 2 2 6 6 1 6 6 , 2 2 6 , 2 2 7 2 , 6 2 6 2 2 2 S 2 6 2 6 , 2 6 2 2 6 2 7 2 2 7 2 D , , 2 6 , 3 2 6 6 2 6 6 , 2 ; 6 & 6 2 2

) 0 A & 6 2 6 2 , , 6 2 D 6 .!" .: , 7 6 2 & 6 , 2 , 6 , 2 , 6 2 2 2 , , 6 O)"P & 7 2 3 2 6 2 6 2 4 6 , 6 2 6 6 6 2 D 6 2 , 6 , , 6 ; 6 6 2 & 2 6 2 0 2 2 , 6 2 ; 2 2 6 , , 2 ,

& 2 8 4 29 , 2 A , , & 6 2 6 2 - 6 6 , 2 , 2 O) P 6 6 6 4 6 , 2 & 6 6 , 6 2 2 D 2 2 2 2 2 2 6 , 2 . 4 6 3 , , 2 , 2 , 2 6 2 O)'P - 804 9 22 6 6 6 , 2 & 2 2 6 , - 2 2 , , , 4 2 2 6 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 6 & , 6 & 2 0 2 6 2 3 , 22 ; 2 7 2 , 6 6 2 , 6 , 2 , 6 2 6 , 6 2 , 2 , 6 , 2 , 6 6 2 6 , 3 2 6 2 6 2 6 6 6 2 2 , , 2 2 7 4 6 2 2 4 2 2 , , 0 2 2 6 7 & 2 2 2 2 2 2 LL >> 6 , 6 6 , 2 ¥J 7 6 2 2 ! 6 , 2 2

(GSD)220

2 6 4 2 6 6 2 , 8 2 7 9 2 6 , 6 2 - 6 6 , 6 6 2 D 6 &6 6 62 8 6 6 , 6 9 6 , 2 , , 6 &6 6 62 8. & A . 9 2 6 , 2 6 2 6 F 4 6 6 , 6 6 2 2 6 , 2 6 2 & 2 , 6 8 69 2 2 6 & 6 , , 0 6 6 , 6 , 6 2 2 2 6 3 2 ,

") - - 6 2 , , < 2 2 ( N 6 , 2 & 6 2 2 3 6 2 , 6 , 4 6 , 1 & 2 - 2 6 , 2 , 7 2 6 6 1 & 2 6 & 6 6 2 6> 2 6 8 22 Y9 2 6 F 2 2 6 2 2 7 2 2 % 2 7 2 4 3 6 , - 6 , 6 2 D 6

) " . 2 2 2 6 2 , 26 D , 2 2 7 2 2 2 F , 2 & 2 , 2 2 , 2 7 8 2 9 2 6 2 6 2 6 6 3 6 2 26 F , 6 7 6 2 6 2 2 LL 2>> & 6 2 6 2 2 2 7 2 , 2 6 !(N 4 G , 2 7 6 4 2 , 2 % , 2 2 2 2 2 / 4 &6 2 4 6 2 7 0 S 2 7 2 2 & 4 2 4 7 2 , 2 N 1 , 2 - &6 &6 1 2 6 2 2 6 2 , , 4 6 O)$P 2 2 & 2 6 7 2 2 2 2 7 2 & 4 . 2 2 3 , 2 1 2 , &6 2 O)$P = 2 6 2 , 2 2 ! ) N 6 , 0 3 2 2 4 2 6 , , 2 & , 2 7 4 ,

(GSD)221

, , , 2 , 2 , 6 4 2 2 6 22 6 2 1 2 2 2 6 , 7 4 6 , 6 2 6 2 6 , 0 6 2 6 6 3 , 6 , A 2 2 2 6 2 2 ' N 6 2 6 0 2 6 , , 2 2 6 2 , 6 6 6 6 2 2 2 , 2 2 , , 2 2 , 7 2 , 2 , 6 , , 4 , 6 , 2 , ? 6 , 6 2 ; 2 2 7 2 2 6 , 6 2 6 , 6 2 6 2 2 = , 7 2 6 , 2 2 , & 2 ; ? , , 1 4 2 7 2 2 4 7 6 2 &6 , 7 2 2 6 6 6 2 2 7 2 7 4 2 2 2 2 2 2 8 9 7 2 2 2 1 2 6 6 , . 2 2 , 2 6 , 2 6,

6 > 6 2 , 2 3 2 6 2 6 2 6 2 , 2 2 2 2 2 , &6 8 6 .!"% 6 .!'9 , 826 .!)% 2 .!"% .!'9 , 8 2 9 , 2 & 2 2 , - 6 , 2 , , 6 6 2 , 6 , 6 6 3 6 , 2 6 1 ,

) 5 ! x3 !! z * 2 6 2 4 , 2 62 2 & 6 , 2 , , 6 2 , 62 6 (M N 2 22 6 , 6 2 0 2 6 2 6 , ; 62 ,, , , . 6 , 2 , 6 16 2 , , 2 6 & 2 , , 2 6 2 2 2 6 2 6 , , 2 2 , 62 E 62 2 2 , / 62 2 2 , 2 6 6 6 62 2 6 , 6 6 1 2 6 , 62 , , 7& , 6 , 6 O( P F & , , 2 2 2 2 & , 6 2 ,

(GSD)222

6 2 2 2 , 2 6 , 2 62 6 2 , 6 62 2 , , 2 , , , , 6 2 6 2 2 6 6 &6 6 & 62 6 &6 62 6 8 &6 62 2 . / 5 * 9 * ? 2 6 2 , , 6 ,2 ? 2 0 D , 6 , 3 , % 6 , 2 7 2 & , 6 2 , O(!P * , D 22 6 D 22 6 2 2 , 6

1) + $ 1 5 2 6 2 2 , 2 7 4 3 , 6 2 , 2 2 D 2 , 2 6 3 & 2 2 F 6 2 6 2 6 2 , 2 & , . 4 6 , S 2 6 2 2 , , 2 = 2 22 & 2 6 6 2 + 6 D 2 2 3 , 2 2 4 , 2 & 2 2 6 2 1 2 6 , , &

5) " " 2 ! $ & ! - 0 2 6 2 2 6 2 6 6

, 6 2 2 2 3 2 22 2 2 2 2 2 $ 3 , 2 2 2 , 2 2 6 6 2 , 2 2 , , & ; 6 6 2 , 26 6 , , 2 , , 2 0 , & 2 2 & , 2 , ; 7 , , 2 2 , 2 2 5 8 , 2 , 7 2 9 4 6 2 , 2 6 0 2 ? , , 2 2 2 , F , 6 6 6 2 6 7 > , 6 2 7 2 8 2 9 2 ? 2 2 , 6 7 , @ , 4 4 ? 2 , 6 2

) 5 ! % 2 - 2 . & ! # , 2 2 2 6 , 2 0 2 2 , 2 6 , 4 2 2 , , , 6 2 6 , ? 2 2 , 2 , 2 & 6 2 2 2 2 5 6 , 6 7

(GSD)223

. !

- 6 5 2

; 2 8 2 A0-9 = 2 = & & 2% , 4 2 2 . , , + , , , 8 2 9 6 , , 2 8 6 2 A0-9 = 2 0 6 = & . 6 & 8 2 9 2 , 4 2 2 . , , = 2 8 6 2 A0-9 = 2 0 6 - 6 , 6 0 2 6 6 - 6 - 6 2 8 2 9 2 ( . + 2 6 6 , 6 2 6 ( . 6 4 , G = 2 8 6 6 , 6 2 A0- !)9 - 6 6 , 6 ) 8. & ) 9 - 6 6 , 6 ) -* ) 4 -* ) . , , G . 2 8 2 5 !)9 ; , 0 2 = & 2 4 0 2 0 , 5 - A0 2 B 5 2 & 2 2 , . 2 , = 2 ( . * 6 4 , . )( . , 2 8 9 0 8 6 2 2 , 2 2 2 2 2 2 6 1 , 2 G . 2 8, 6 9 ; , 0 6 / & 0 2 4 0 N A0- 6 '

$(N 8 9 (N

'"N 8 9 :N 'N :N

(N 8 9 (N ! N !N (N !(N : N

( N ( N

! (N ! N (( ('N (N (N !" (N N

!(N 'N ! (N (N : (N

(GSD)224

. !

8 9

6 - 6 - 4 6 4 + . , 2 2 . (( . 2 , 1 . , , G . 2 8 , 29 ; , 0 0 6 . 6 4 * 6 6 - 6 - 2 6 & - 4 + "( . 6 4 , 2 2 . ( . 2 , 1 . , , 0 8 2 2 6 , G - 81 & A0-9 Q & 0 . 2 = 2 4 2 1 & 2 6 2 6 , 2 , , , , 2 2 , , , T * 8 , ? 69 $ + . ) . $:) - 6 , 6 6 0 2 6 & 4 - 4 ) 2 8' M$ .9 . , , . $:) 2 ? + 6 , !N 2 6 & 8 ! 2 4 ! 2 9 , 2 ) 2 = 2 6 6 , 6 & . $:) 6 , 6 ,

7 2 22 6 2 2 , 6 2 2 6 2 . 2 6 , 2 6 2 , , 7 6 2 2 , 6

(N !(N ! N

!:N !N !N ! N !N (N $N ! N

(N (N (N ! N

'N )N !" N ! !(N + ! N

2 6 2 . 6 6 6 - 804 9 2 2 2 2 & , , 2 , 2

(GSD)225

" ' . , 2 2 & 2 2 D 1 . , 3 , 2 & , 2 , ? 2 2 , , 6 2 , 2 , 8 2 2 , 1 2 & 9 2 6 2 , 1 2 2 & 2 6 6 2 06 2 6 2 , 6 7 , 2 , 2 2 7 2 , 0 , 2 2 1 & , 6 6 , 6 2 B 2 2 6 2 7 , $ 2 2 6 2 2 , 2 2 2 & 4 6 2 " ' . , ( . 2 , , 2 , &6 , ( . 2 2 7 , 2 7 = , 4 , 6 2 6 , 6 6 2 2 2 7 4 2 2 6 6 2 , , 2 & 2 7 6 2 5 , 2 , , , , , 2 6 6 2 6 ) ( . 2 2 6 , 6 & , 2 7 + 2 6 2 2 6 6 2 6 , 2 6 6 6 , 6 2 6 2 2 6 , , 2 2 ,

, , 2 2 & 2 , 6 4 6 2 2 8, 2 9 , 2 6 , , 2 6 , 2 7 2 2 2 , , 2 & , 7 , , 2 6 2 , 2 2 0 2 , 2 2 6 2 6 2 2 2 2 2 1 2 6 , 2 & 2 6 2 , G 2 2 6 , , 2 , 2 6 62 , 2 , 2 6 ! , 4 6 7 4 2 , , 2 2 2 & 2 6 , 2 6 , 6 2 & , 2 , , , 2 /6 6 . , 6 2 , 6 1 , 2 2 6 1 &6 , 62 1 6 , 62 ; , , . 62 , 2 1 0 6 , 2 , $ , 2 4 2 2 , 2 , 7 6 2 2 2 2 , 2 6 6 , 6 4 2 7 2 6 ,

(GSD)226

6 ) - +10+%* " 01 .0- "*4 . +*- /. " A . % , 2 2 2 2 , 2 6 2 , 6 6 8 6 6 29 6 2 8 , 9 6 2 2 2 , F 2 2 2 6 6 2 2

*) , ! ! #

, ,

6 , 2 2 + , 2 6 6 4 6 , 2 , 2 2 , 2 2 2 , , S , , 6 , 1 . 6 2 2 0 6 S 6 2 2 6 , , 6 , 6 2 3 , 6 S 6 . 6 2 , 6 , & 6 2 4 6 & & 2 , / & 6 6 6 6 4 2 ! 2, 2 4 " ! 2, 6 2 6 2 6 6 2 6 2 2 6 2 & 2 A 2 2 2 2 6 , 2 , 2 6 2 , 6 6 7 , 2 2 6 ,> 6 2 & 2 , , D 6 6 0 2 2 6 7 3 5 & 2 2 2 6

, 6 2 2 6 4 7 , , 2 2 2 6 2 2 2 2 6 7 = 2 2 6 8 9 , ,> S ,> 3 S . , 2 6 1 & 3 S + 3 , 2 6 3 6 , , 2 6 2 2 2 , , , 6 , 3 2 2 O( P 5 & 2 ! 6 2 6 S , !' 2 6 O(:P * , , & , 6 2 2 2 , & > 2 2 2 S 2 2 6 , 6 ! 2 , ! . . 4 6 6 1 4 6 6 6 O()P = S 2 6 S 6 2 2 3 6 6 , 2 O((P + 6! , 2 6 & 8.: .) . . . . 9 , , 6 , , 6 6 , . 4 6 2 , 2 6 2 ) . !!! . , O()P 6 "$ . & , 7 & / , 6 6 6 , , 2 6 4 , 2 6 6 , 6 6 2 2 6 2 , 6

(GSD)227

1 $) D 6 6

3 & 6 2 , 2 2 6 6 2 O() ((P 2 , & 2 2 , 2 7 6 , 6 5 , ( 6 6 D 22 6 6 2 6 6 , O("P 2 2 3 6 , & 8 & 9

D 22

6 , , 2 6 3 & 6 2 , 6 5 , " E 1 2 2 ! ! ! ! S 2 O( P G , & > 2 6 6 2 , & 2

(GSD)228

1 $)

2 6

7 ! , / 2 & 2 S ! ! O(:P , 6 6 , 7 6 2 2 S 6 3 , , 6 4 6 & D 3 2 6 2 & 2 , 2 , 6 2 2 6 6 6 , , 85 , "9 & # , , 2 2 7 4 2 , & 6 6

, & O(' ($P = 2 , , 6 2 6 6 6 2 2 6 , , O($P , S 3 6 6 6 & 6 3 & 6 , 6 2 2 2 6 2 2 6 22 6 2 O! : " P ; , 2 2 2 2 2 , 2 2 4 , 8 6 69 2 & 6 D & 2 , 4 6 2 O" P 3 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , , 2 2 8 9 , 2 & 2 2 6 2 . 6 6 2 , 6 = 2 2 1 2 B 6 , 6 2 2 6 , 6 2 6 6 2 6 @& ,, 2 ! 2 2 6 2 6 , 2 , 6> 2 2 6 6 ,

6 6 2 & 2 D & 2 2 2 , , 6 > , 2 , ; 3 , , 2 6 2 6 2 , , , 6 , ,> 6 ?

(GSD)229

2 , ,> & 2 6 , 3 , 2 6 , O"! " P ,> 2 , 6 , , 2 , 2 2 2 , 2 , 6 7 , & , 2 & 2 6 2 , 2 & 2 6 , 2 2 & 2 6 ? , 6 2 , 2 2 3 , 2 6 2 6 , 6 2 0 6 , 6 , 6 2 2 , 2 , 6 4 6 7 6 , 6 8(M!(N9 2 2 6 6 ,> 6 = 2 6 , 6 2 2 2 2 , 6 2 @& 2 2 & , 22 & 2 , , 2 2 2 , , 6 6 3 6 6 , 6 2 O": ")P 6 D 6 , 6 2 2 2 2 2 7 2 6 , 3 , 6 6 6 2 6 6 , 2 2 2 2 6 2 6 , 2 2 , , 8 ,9 , 6 2 2

, , 3 2 6 2 , , 2 2 6 1 , 7 2 2 , 6 , 2 6 2 ( ! , 2 6 , 7 O"(P 4 6 2 , , 2 , , = , = , 2 + 2 6 6 , 2 2 2 6 6 , O""P ,, 2 2 2 2 2 2 6 2 2 6 6 2 1 , 2 2 2 , 6 2 > ? , 2 2 , , > . 2 2 6 6 2 2 O" P 2 , 6 2 2 2 4 6 2 O" P 6 2 6 6 8 6 9 O"' "$P A 2 6 7 , 2 2 2 6 & 8 0;9 2 6 2 8 9 6 2 8 @@ 9 6 & 2 0; , @& 2 6 , 2 & , 2 O"' "$P 0; & 2 6 @ , 6 0; 2 , 6 2 2 , 6 O P

(GSD)230

, 6 , 2 , , 3 , & , D 0; 8 9 8 9 0; 2 2 2 6 , 6 ; 0; 2 2 2 & 4 2 0; 6 8 M: 29 & 2 3 6 2 6 2 2 2 , O::P 6 2 2 6 2 2 2 2 6 6 6 , 4 , 8 , 2 6 9 6 6 2 2 2 , . , + 2 8 , 2 6 , 6 6 2 6 , 6 2 9 2 , , 2 6 2 , 6 1 ; 2 8 2 9 3 2 2 6 7 2 2 2 2 2> 2 2 2 6 , 6 & 2 2> , 3 , & , , O !M :P 4 6 6 6 6 2 2 2 , 6 , 3 6 6 8.! .! 9 6 , 2 2 , , 4 2 2 4 2 0 2 2 2 6 2 6 6 & 2

, 0 6 1 6 8 1 19 2 6 6 & @ 2 6 8 1 .! % 6 2 , 6 6 & .! 9 , 2 , 2 2 2 ; 2 1 2 1 2 , 6 , 3 2 6 % 2 2 2 , 6 6 , 2 O )P & 2 1 2 6 3 2 3 O (P 6 , 2 3 2 6 2 6 6 6 2 . & 6 6 6 , 2 2 2 , 6 2 2 3 2 2 2 6 2 6 , , , 2 2 2 & 6 2 & 2 2 , 2 , 6 2 6 6 , , 2 2 , 2 2 2 6 6 , 2 2 , & , 0; 2 , 1 2 6 6 2 6 & , = 6 & 6 2 6 , & , 6 2 2 , , &

= , 2 2 6 6 2

(GSD)231

D 2 , 2 6 2 7 6 6 2 2 , ? 6 3 , 2 O "P 2 6 2 , 6 2 6 , 6 2 , 2 6 6 6 , , , 6 2 3 7 6 8 9 . 4 6 , 2 , 6 , 6 6 1 , , 2 2 6 6 2 , , 2 ! , & 2 6 2 2 , 2 2 6 2 2 6 2 2 2 , 5 2 , , 6 6 2 , , 4 6 5 2 2 , , 6 2

. ! ? 2 ;

2 -

; . 2 6 06 2 1 8 9 2 0 4 , 6 6 * 6 , 6 6 6 6 1 0 2 6 / 4 6 2 8 9 A 4 6 6 2 & 6 = 6 2 2 6 6 8 6 9

6 2 = 6 , , , 2 6 2 2 2 2 , 3 , , 2 2 2 62 , 3 6 2 6 6 , 6 2 2 . 4 6 , , 2 , 2 6 1 ; 6 6 2 2 6 2 6 6 2 2 , 2 6 7& 6 2 2 2 2 6 2 6 & 6 2 2 2 . 2 1 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2 , , 6 2 6 , , 6 2 6 2 , & , ,> 6 2 6 ; 6 2 , ( N > 6 , 2 , 6 & 8 , 6 9 S 2 & 2 2 6 6 6 2 , 2 & ( N 6 6 2 6 2 2 2 62 , 2 2 6 0 1 , 8 , 9 8 , 6 , 6 2 9 2 6 2 6 , 2 6 , 6 2 , 2 2 6 2 , 6

(GSD)232

2 , 2 & 6 1 2 , 2 2 6 2 6 6 , 6 6 7& 0 2 3 , , 4 2 3 1 , 6 2 6 7 22 8 6 7 6 , , 6 U9 A / 6 2 , 6 , 6 6 6 2 6 > 2 6 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 2 2 , 2 6 2 , 6 2 & 2 6 2 , 2 2 , 6 2 6 0 6 2 , , 4 2 2 4 2 ,> 6 2 6 2 , 6 & 6 2 2 , 4 6 2 6 2 2 , 2 6 2 5 1 2 6 4 2 , 2 2 2 , 6 2, 2 ? 2 2 , 7 2 2 6 2 2 6 2 8 9 . 2 , 2 2 6 6 2 , 2 / 4 6 3 6 2 7 , 6 2 2 6 6 > , , , 6 6 6 2 6 2 ,

C! 6 6 2 7 2 6 !N 2 2 !(N , 2 , 6 2 6 8 6 2 6 9 6 , & 6 2 2 2 2 6 2 & , 6 2 & , 2 , 2 6 & / 6 2 2 , 6 6 2 2 2 2 , 2 2 6 6 2 , , , & , 6 6 2 2 2 , 2 4 2 2 2 , 2 6 6 , 2 6 !! = 2 , 2 2 , 2 2 , 2 6 6 2 , 2

. ! ?? 2 ; 2 , 5 2 ; @& 2 6 & , 0 > ; , 6 + , 6 6 4 2 , 6 1 , F 6 A 2 , 6 4 6 06 2 6 2 6 6 , 06 2 2 < 6 6 8 6 2 , 9

(GSD)233

2 2 2 , ; , 2 6 2 & 6 6 2 , 2 6 2 6 , , 2 6 2 2 @ 2 1 , 2 2 , 2 2 ? 2 7 2 6 , 6 3 6 6 2 2 6 0 , , , 6 2 2 2 6 , 6 1 0 4 0 2 , 6 2 2 ? 7 2 6 2 2 = 2 2 6 2> 6 6 , 2 8 9 6 8 9 62 6 6 , 2 B 2 6 . 6 2 & 5 2 6 2 6 6 2 6 2 2 6 2 6 2 6 2 6 S 6 6 2 2 , 6 B 2 6 , 2 2 2 6 2 6 , ; 6 2 2 6 - 6 2 6 , 2 6 6 2 ; 7 6 2 7 2 2 , , 3 > . 2 6 6 , , , 2

2 6 , !N B , 6 ! 2, 2 2 2 , , , 3 6 , . 4 6 6 , 6 0 7 6 6 6 , , 0 , 6 4 7 & , 2 , , 7 , , 2 2 , 2 B , , 2 6 2 & 6 & 6 2 & . 2 , , 6 2 6 2 2 ' M'(N & 6 2 6 F , , 6 4 6 , 6 6 2 2 7 2 2 2 , ? , 2 , 6 6 6 , 2 2 4 2 7 2 6 O P 6 , 2 2 O 'P , 2 , , 7 2 2 2 2 6 @ , 2 2 2 2 2 6 , 6 O("P = 3 6 6 , 0 2 1 2 , , 6 2 , 6 2 , A 6 6 2 2 6 2 , 2 , 2 6 , &

(GSD)234

6 6 2 0 2 6 2 6 2 2 , , 6 2 5 2 6 2 , 6 2 6 , 0 , 2 2 7 2 , 2 2 6 , , 6 6 2 6 6 (M!(N 6 , 6 2 6 2 ? 22 6 6 , 2 , 3 , , 6 2 2 2 , 2 4 6 2 , , 6 6 , 2 , 6 2 2 , 2 6 , A 2 6 & 6> ,6 6 6 26 6 2 2 , , 2 1 , , , 2 6 7 2 2 6 & 2 , 6 6 2 5 , , 8 9 , 8 9 , 8 9 O $P

) * & 2 - # & ! " & ! ! # . 6 2 , 6 6 2 3 , 2 + 2 4 , 2 2 6 2 6 2 2 2 , ! 2 6 8 7 9 2 2 2 8 > 9

. ! ?

5 @ 0 2

0 6 , 8 9 0 6 ? G . ; 8 2 , , 9 G 6 & 6 F 2 - 8 2 , 6 ,9 - 1 + & 8 , , 9 - 2 2 6 8 9 B 6

2 , , 6 ? 2 2 > 2 2 0 2 6 2 2 , 5 2 2 6 2 & ? , , ? 2 2 6 > , 2 6 2 6 S 6 , 61 2 , , , , 2 6 6 , 2 2 , 2 A 2 2 6 2 6 , 6 2 / 2 6 6 6 2 6 , ? 0 2 4 2 6 2 2 , 2 8 , 69 2 3 ; 6 , & , 22 6 , @& & 6 2 8

(GSD)235

7 9 2 6 2 , ; 2 6 & , - 2 6 2 , 2 & , 2 . , + 2 2 2 6 6 6 2 2 , 2 2 6 , 6 2 , + 2 6 6 , , ,6 2 & , 2 2 6 2 6 2 , 2 4 2 , 6 2 6 + 2 6 7 &4 6 2 6 4 6 6 2 & 2 2 & 2 , 7 2 1 6 2 , 2 / 7 2 2 2 6 , 2 2 2 6 , 4 2 6 8 9 6 6 6 2 , , 2 2 , 2 2 2 2 2 6 2 2 6 6 2 & , 2 0 , , , 6 6 . , 2 - 2 6 2 2 , 6 6 2 6 , < 2 2 > 2 2 2 , 2 @ 6 , 4 4 1 2 & = 2 , 2 %

, 2 , 2 6 2 , 6 , 2 2 2 2 4 8 ,9 6 , , 2 2 4 2 6 , 2 & , 6 2 2 - 2 2 , 1 1 2 6 4 6 , , 6 6 2 2 62 2 6 6 , 6 6 2 & , , 6 6 6 2 22 6 , 2 2 , , , D 2 , , 0 2 3 , ; 7 2 6 2 2 4 6 2 6 2 2 + 2 6 6 ? 2 , , 2 0 2 3 2 36 , 6 , , A D 2 2 6 6 2 2 2 6 2 , , 2 1 2 - 2 & 2 * , 6 6 , , 6 6 6 6 & 2 6 , , ? , .

(GSD)236

4 , 6 6 3 , 2 2 , , 2 . 22 , 4 6 2 , 1 & > & , , , , 6 D 2 6 2 , 6 1 , , 2 & = , 6 6 , 8 , 6 2 , 9 ; 6 2 , 2 6 , , 2 2 2 2 2 2 , 8 , , 9 5 7 , , 6 2 , ,

") 1 2 " 2 7 6 - & 2 2 2 ( N 2 2 2 - 2 6 6 2 , 4 2 2 + 2 , 6 6 2 > , 6 6 1 2 6 2 2 7 6 2 , , 2 , ( 2 , 2 6 6 6 6 2 ! 2 , . 6 2 2 2 6 2 , 1 0 6 2 2 2 ; 6

2 2 D , 8 6 2 , 9 2 2 2 6 6 , , , 1 0 2 2 6 , , 2 6 . 4 6 ? & , 6 , 6 ? 7 , 2 6 2 2 6 , , 6 2 , 6 5 A 0 - 2 5 2 6 8A0- 59 2 2 2 4 7 , 7 6 2 8'( .9 , - 2 , 6 2 , : 2 2 , 7 4 2 2 2 ( 2 , 6 2 & ( ! 2 ' , - 2 2 2 22 2 2 2 & 2 6 2 2 - 2 , ,

A0- T T 2 2 2 8 9 - 6 A 0 2 , 6 , 2 2 2 6 4 2 2 , , 2 !$" & 2 6 6 0 2 , , 2 , 2 2 2 6 , 2 , 2 , 4 6 O' P - , , 2

(GSD)237

2 , 2 6 2 , , 2 2 2 6 6 2 6 , 2 2 A 0 2 2 2 @ 2 , 2 , , 2 , , 2 A 2 2 , 6 , - 4 62 2 0 2 , 2 , 2 6 2 F 2 2 , , , & 2 6 - 2 2 06 2 , 2 2 @ , 2 , 2 6 , 2 2 - 6 6 2 4 3 2 6 2 , 2 4 + , 6 6 6 2 2 6 2 & 6 3 , 2 6 2 7 2 3 6 2 2 6 A0- ,

) - & & ! ! $ & 2 , 6 2 2 6 7 2 2 2 , 2 8 2 9 7 2 6 6 6 , 6 . 2

2 6 , 6 6 4 6 7 2 & 2 1 , 2 2 2 6 2 6 2 0 , 6 D 6 2 2 6 6 , 6 0 2 6 2 2 6 6 2 , 7 , 6 6 , 4 6 , 2 5 2 6 3 6% , 3 , , 6 2 , 2 , 2 2 6 ? , 2 2 2 2 6 6 , &6 2 8 & 29 D 2 82 7& 9 * , 5 2 , & 2 6 2 2 D 0 2 4 2 , 2 , &6 2 2 2 , 2 6 6 2 2 2 7 2 6 7 2 & 2 6 2 , 6 3 2 2 1 , , = 2 &6 , 6 6 6 7 2 0 2 , 2 6 2 6 6 6 ; 6 , 6 2 6 2 , 1 , 2 6 2 6 6 , 2 , , , , 2 , 6 . 2 2 2 , 2

(GSD)238

2 , & = 6 2 2 2 6 2 6 6 6 2 1 7 1 & 2 + 2 2 2 6 0 6 6 8 ,2 9 & , , & , 6 @ 2 , 2 7 6 4 6 & 2 6 2 ,6 3 , ? 2 2 & - 2 6

) ' , #~* & F& . 9 & ! $ & ! " & ; 2 2 2 6 , 2 6 O'!P 2 6 , , 2 6 G 6 6 + 8 2 69 , 2 6 F , 22 , 6 , 8 9 F , 2 6 6 62 , 62 6 2 1 6 , , 2 , 62 6 8 , 9 ; 1 4 3 , 2 8 9 D 22 6 2 6 2 6 2 , 6 1 2 6 22 , 6 6 , 2 6 22 , 6 3 , 7 2 , 6 &

, 2 ,6 , 2 , 2 , , 2 6 ; 2 2 4 , , 2 2 , 6 6

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

(GSD)239

: H H G @ 0 @ B + . - 2 !" $!$ 8!$ :9 ) = B * , 5 :( 8!$'"9 ( * = . 6 ! G ! 8B 0 F , F = 9 .B. - / B 5F !$': :M (! " = . 0 . !$' !)$M ! H - 6 B + * 6 + " ! 8B F / , + 9 !$'$ (!!M( $ ' . B / + / * F 5 6 ! 8B F / , + 9 !$'( !':M ! $ F / 5 ! 8B F / , + 9 !$'$ !:M : = , . + 6, H B * 6 H + , H 8G - F 1 9 2 - !$' !M :( :! = , . + 6, H B * 6 H 2 " (": 8!$ )9 : + + 2 * F 5 6 = + , . B / H - 2 0 "$ '! 8!$' 9 :: * F 5 6 @ @ F E / , 2 0 E * 0 @ + " . G .B. - / B 5F !$' :) . * . 85 1 + 9 + 2 - , !$': !" M!': :( 0 B H 0 @ H - 2 - 2 : )'" 8!$ '9 :" + - / F * 2 F / H 2 " !( 8!$ !9 : H E H ! ! ! 8!$ !9 :' * F 5 6 ! 8 C . C . 8B / , + 9 !$'$ M(! :$ * F 5 6 0 + 6 H B 2 H - 2 0 ": ) $ 8!$ )9 ) B H 0 B F / , . G 8F * 2 9 ;& A 6 - !$': ! ((M! $( )! + , 0 0 H - 2 0 ($ !: " 8!$ 9 ) 0 0 + , H + B6 , - 2 0 ) : 8!$ )9 ): B H 0 + / * H / H 5 H 2 ( ": 8!$"$9

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

(GSD)240

: )

(

+ 9 !$'$ (" M($: = 2 , ! 8B . 0 B + * 6 H + , 9 /. 0 F !$$ !! M! / = + , - B 6 - 2 B ( ("" 8!$''9 = + , = = 0 H F 5 & * F 5 6 = 5 + + B G 6 . / ! . 8H 0 = E 2 9 - 2 - !$') !M 0 @ + * F 5 6 - 2 B :80 9 ( ( 8!$'"9

" * F 5 6 = " C 0 / ) . 8B * 6 9 -G 0 , !$$: ::M"( * 2 / H - + , H - 2 0 (' ! $' 8!$"$9 ' / H - @ , G . 4 E 1 H - 2 0 ( $ ' 8!$"'9 $ G - 0 F 0 G , H - 0 6 B F = 2 . , : " , 8G - 0 + 9 - 2 - !$$: )!)M) ) ' F ; E , ; B , F 0 - 2 0 : !$ 8!$""9 '! 5 @ - / E 2 ! ) '" 8!$ !9

(GSD)241

Chapter 9 Disperse Systems Wandee Im-Emsap and Juergen Siepmann * 7 F , ,

Ornlaksana Paeratakul / 7 , 0 ,

) .+0 /". 0

*) "! F&

6 2 7 , 6 2 8 9 8 & 9 G 2 6 2 7 & , , 4 6 2 2 7 , , 2 , 2 2 6 2 @2 6 2 2 2 6 2 4 2 1 1 6 2 2 LL >> , , 4 2 ,, , 2 6 7 ? . ' ! !) 6 2 2 2 6 2 2 , 2 O!P

6 2 7 6 . 7 6 ! 2 2 4 , - 2 6 2 2 2 80 2 0 G G% 2 . !) 9 4 , , 4 , 2 4 4 2 6 22 4 8 , , 9 8 , 7 , 9 , 6 2 , 7 2 1 2 2 8 9 2 6 6 6 1 2 , 6 1 , 2

(GSD)242

Table 1 Classiﬁcation Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Physical State of the Dispersed Phase and the Dispersion Medium Dispersion medium

Dispersed phase

Solid

Liquid

Gas

Solid

Solid suspension (zinc oxide paste, toothpaste)

Liquid

Solid emulsion (hydrophilic petrolatum USP, butter) Solid foam Foamed plastics Pumice

Suspension (tetracycline oral suspension USP, bentonite magma NF) Emulsion (mineral oil emulsion USP, Milk)

Solid aerosol (epinephrine bitartrate inhalation aerosol USP, smoke) Liquid aerosol (nasal sprays, fog)

Foam Effervescent salts in water Carbonated beverages

None

Gas

Pharmaceutical and other examples are given in parentheses.

and molecular dimensions. Generally, three classes are distinguished: molecular, colloidal, and coarse dispersions. Molecular dispersions are homogeneous in character and form true solutions. Colloidal dispersions are intermediate in size between true solutions and coarse dispersions. The term ‘‘colloidal’’ is usually applied to systems in which the particle size of the dispersed phase is in the range of 1–1000 nm and where the dispersion medium is a liquid. Nanoparticles distributed within a liquid and aqueous polymer dispersions for pharmaceutical coating applications are examples of colloidal systems. (Colloidal dispersions are described in more detail in Table 2

Sec. VI.) Dispersions containing larger dispersed phases, usually 10–50 mm in size, are referred to as ‘‘coarse dispersions,’’ which include most pharmaceutical suspensions and emulsions. The deﬁned size ranges and limits are somewhat arbitrary since there are no speciﬁc boundaries between the categories. The transition of size ranges, either from molecular dispersions to colloids or from colloids to coarse dispersions, is very gradual. For example, an emulsion may exhibit colloidal properties, and yet the average droplet size may be larger than 1 mm. This is due to the fact that most disperse systems are heterogeneous with respect to their particle size [1–2].

Classiﬁcation Scheme of Disperse Systems on the Basis of the Particle Size of the Dispersed Phase

Category Molecular dispersion

Colloidal dispersion

Coarse dispersion

Range of particle size < 1.0 nm

1.0 nm–1.0 mm

> 1.0 mm

Characteristics of system

Examples

Particles invisible by electron microscopy; pass through semipermeable membranes; generally rapid diffusion Particles not resolved by ordinary microscope but visible by electron microscopy; pass through filter paper but not semipermeable membranes; generally slow diffusion Particles visible by ordinary microscopy; do not pass through normal filter paper or semipermeable membranes

Oxygen molecules, potassium and chloride ions dissolved in water Colloidal silver sols, surfactant micelles in an aqueous phase, aqueous latices and pseudolatices Pharmaceutical emulsions and suspensions

(GSD)243

6 2 22 6 7 , 6 6 2 2 6 S 6 8 , 6 62 6 6 1 9 2 2 6 & 4 6 6 6 2 8 , 4 9 2 2 2 6 B , 2 , 7 6 2 2 6 6 2 2 6 , 2 6 2 6 ; 6 6 2 , 6 2 6 6 2 6 2 , 6 22 2 2 , 1 6 7 2 & 6 2 @& 2 6 2 2 2 2 & D 6 2 6 2 2 , 2 2 6 2 7 ,, , 2 2 8 9 6 2 2 , 2 2 2 6 2 2 , 62 2 6 2 2 , 2 2 ,, , 2 4

) - & & ! * ! & 6 2 6 2 6 O P F 4 2 , , 6 D & 6 2 , 2 6 2 6 8 2 9 2 1 , 6 2 , 7 , , 6 6 2 , 2 , , ,

O:M P 2 ? 2 6 , , 2 , 4 , 4 2 1 , , 1 , , 2 2 6 6 2 , O'M!!P , 2 2 6 2 , . 6 2 & 6 2 6 , 6 . 2 6 2 , 8 , !$' $$2 9% ? , 22 3 , 8 , & 9% , 8 , 9 O! P . , 2 3 2 O!:P . 3 , 2 6 , 6 6 2 2 6 2 , 1 6 2 2 & 2 . , 6 6 2 2 6 6 6 6 , , , , O!)M!'P 6 , 2 2 & , 2 & 2 6 &6 6 8+@09 6 2 & 4 62 & & 6 62 , M 6 2 , 2 , , O!$M P - 6 2 2 6 2 , 2 ; , , ? & 2 2 2 6 2 , 2 O :M 'P 2 M & 2 , , , , 2 4 6 8; =9 2 2 = 6

(GSD)244

2 2 6 , , 2 2 , ; = 2 2 8= ;9 2 6 2 6 2 3 0 2 2 2 4 6 @2 2 6 2 6 4 2 2 2 6 O $M:"P 0 6 2 2 2 , & 2 2 6 7 2 6 6 2 4 6 6 , O : P 0 4 , 2 6 2 , 2 & , , 2 , , 6 4 , 4 7 , 4 , 6 2 O:' :$P 2 , 2 , 6 , 6 - 2 , 2 6 X 6 , , 2 2 7 4 0 , , 8 , 9 6 5 2 , 2 , ; 6 2 5 2 6 2 2 2 , , 2 6 2 6 1 8 , 2 , 2 9 , 2 , 2 2 1 2 & , 0 62 6 2 , , 2 , 2 2 6 6 2 ; ,

62 4 62 , 2 , 2 , 2 2 6 2 , 7 2 , 6 , 2 1

) 1/ *% .*4 -+0- +. *) - &! - 2 , 7 1 / , 6 2 6 2 2 2 1 3 , 2 , , 6 6 6 . 6 2 1 3 , 2 , 2 2 6 6 6 6 2 2 , 2 , 6 6 6 2 2 ,6 2 85 2 4 4 2 6 2 1 0 G 9

, 2 & 2 2 , 2 2 1 7 5 & 2 2 22 , 6 2 6 6 , , , 6 , - 2 6 2 6 & , , 2 2 , , 2 ,, , , 6 2 ,6 7 3 6 O) P 22 2 6 6 @2 7 2 2 1

(GSD)245

5 & 2 62 & 6 6 6 6 2 62 1 62 1 1 2 2 2 O ! )!P - 62 & 2 2 62 6 2 7 , G 2 & & 2 , 2 6 2 , 2 2 0 2 6 , , , & , , , 6 2 6 . 1 , 6 6 2 6 2 2 2 3 6 2 2 1 6 + 6 S 2 S , D O) P 2 6 2 , , , 8 9 2 6 2 , 2 8 , , 6 , 9 > 6 6 - , 6 7 , 2 2 4 2 * 1 0 O):P 2 1 2 6 3 , 6 , 1 , 6 6 3 , 8 , 7 2 2 9 6 0622 2 , , 622 2 2 6 O))P 6 3 6 0 2 6 6 6 2 , , 6 2 6 D ,

, & 2 & 2 2 & 2 2 2 6 , 6 - D 2 2 3 6 ,

2 2 1 1 6 2 , 4 , , 6 6 2 1 , 7 6 , O" )(P . 6 , 2 4 7 1 , & 2 , , 6 !M( 2 , ! 2 1 6 & 2 2 = 622 4 2 1 2 , 2 8 2 9 2 2 8 2 2 9 2 2 8 ? 2 9 O)"P 1 2 6 & , 0 > 2 4 , , 2 2 2 ; 6 6 2 D 2 4 2 2 6 2 , 1 0 6 6 6 8 2 2 6 2 1 9 6 6 2 1 1 1 6 , , 2 = 2 , 6 , 1 , , 1 , 2 1 , 8 , 29 4 6 O!:P 6 2 , 1 , 1 6 ,2 2 4 6 5 2 2 1 & 6 6 2 6 2 G 2 * , 2 2

(GSD)246

6 2 4 7 2 + 2 2 6 2 2 4 6 4 , 2 4 22 6 5 & 2 , 2 1 , , O) ) P 0 2 1 2 , 2 - , 2 6 2 2 2 2 G 2 6 , 4 2 6 , 6 6 2 , 2 . 2 2 2 , , 4 2 2 , + . 4

) 2 & - 2 & ! - ; 2 6 2 & 2 2 O)'M( P = , 2 # 7 ,6 1 7 % , 2 2 , 6 6 2 , ,

) 7 6 4 4 4 2 6 2 6 ; 6 4 , 8 2 9 , ! 6 2 ? 2 , 2 , , , ,6 6 2 2 6 2 6 ,6 2 ! #

$ !

$$ !

$ $$ 4 2 2 4 4 6 G 6 2 , 6 , 6 , 2 ,6 6 2 4 2 2 6 2 6 6

)

2 2 2 2 2 & ,6 0 1 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 4 , , 2 2 2 6 2 6 / 2 ,, 2 , 6 6 2 2 2 , 6 2 G 6 ,# 8 9 E 2 8 9 6 8 9 M F 8 9 , , , 3 6 , , , 1 5 3 6 8 9M8 9 , = 2 2 , 6 , 6 6 , 6 " @ , 6 6 = 6 ,

(GSD)247

, 7 , 2 2 4 2 6 6 2 0 .

+ ) 2 4 , 4 2 2 , 2 6 2 2 2 5 & 2 1 , &6 2 , , & 1 + 2 2 5 2 , 6 6 2 8 , 62 2 & 9 , 5 & 2 6 &6 , 2 2 6 & , 2 6 , 2 6 2 , 6 , 2 6 6 2 1 , 8-Q.9 + , 1 , , 2 6 6 7 0 , 6 5 & 2 , ; = 2 & , , 2 , 6 , 7 6 2 6 , 6 2 6 & , , 2 , : 6 6 0 ) , 7 , 0 2 6 2 , & , # , 6 6 6 : = , 2 2 , , 5 , 2 O!:P B , 6 4 6 , # 7 6 , , 6 6 2 3 1

7 8 , 6 2 2 6 2 9 , LL >> LL >> , ? , F G 6 ; 6 , , , ,6 O(!M(:P 6 FG; 6 6 6 2 6 , , 6 2 2 ,, , ,, , 4 6 2 3 6 6 2 , FG; 6 2 , 2 O()M("P ; = 2 = ; 6 2 2 & 2 5 , ! O!:P 6 ,6 , # ,6 3! ,6 3 ,6 ,6 3

1 $) ? FG; 6# , ,6 3 % 8 ,6 3!% ,6 3 9

(GSD)248

3 7 , # 3 3! 3

5 2 2 ,6 2 2 2 3 , ,6 3 2 6 , = ,6 6 2 2 2 3 2 2 2 & 2 2 32 & 6 6 2 6 , 2 & 2 2 ,6 32 & ,6 2 2 S 6 6 2 6 ,6 2 2 2 , , 2 6 6 2 2 2 ,6 ,6 / 12 2 32 & 6 ! M 1 & 2 6 ( 2G O)!P 6 2 2 2 , 8 ( , 9 2 , 2 D D 0 D 6 2 2 2 2 ,6 2 2 2 2 2 ,6 ,, , 6 6 / 2 , FG; 6 6 2 2 ,6 S 2 ,6 32 & 6 6 2 , , ,6 , ,6 2 32 & 8 9 1 , 6 6 8 9 2 6 8 9 8 , 9 2 2 6 2 , 6 ,6 3 , , 6 , 6 6 2 2

2 2 6 , 2 ! ! V , , 6 2 6 8 , 6 9 2 6 2 2 2 , 6 4 D , , 5 & 2 : 4 D 2 6 0 1 + 6 O!:P 4 6 6 4 D 6 ! 2 6 , 6 6 , , 5 2 S 6 6 , & 6 6 6 + 2 6 , , 6 , S 6 , 6 5 & 2 2 . B +) F / 0 . ,

. , 2 6 6 4 6 2 8 9 2 2 7 , 2 6 6 2 2 2 , A , 6 4 2 2 ; 6 6 6 4 2 6 2 6 @& 2 6 , , 6 , , 7 6 , 4 , 2 4 2 , # , 4 , 4 , , & 4 2 6 6 4 - , , $ , , $ 7 , 4

(GSD)249

6 , !' 6 4 +6 6 6 4 , , 2 , ; 6 2 6 , 7 6 6 4 6 2 ; 6 6 6 4 6 6 6 4 6 2 2 , 2 4 6 2 & , 6 , 6 7 , +6 2 & 2 6 S , 2 4 , 2 2 6 ? D 4 , 6 5 6 3 6 2 6 2 2 6 ,2 2 2 2 2 , 6 , 4 , , 2 2 6 6 4 2 2 3 & 2 2 2 S 6 , , 5 & 2 6 , , , 2 , 6 4 2 , 6 3 , , 6 , , , 1 , 1 , * , , 6 , 2 , , 1 , , 4 6 2 3 2 2 S 6 , , 8 , 9 6 4 2 6 2 # D 2 7 2 4 2 2 2 6 2 2

! 6 2 2 3 2 , 2 4 , 2 6 , 2 6 4 , 4 4 4 , 2 LL >> , LL , >> , 2 # 8 9 6 6 7 6 ,6 8 9 2 7 , ,6 ; 4 , 2 4 4 4 4 0 , 2 2 7 2 , 8 2 9 8 9 6 , 2 6 2 6 2 2 6 2 2 2 6 2 2 6 , 2 2 & 2 2 6 6 2 2 , 3 6 , ,6 6 ,, , 2 1 6 2 , 7 6 3 2 , 6 , ? , 6 , 6 2 , 6 - 62 2 - 62 2 2 6 6

(GSD)250

, 62 6 4 2 2 6 2 4 2 2 , 6 2 , 62 6 62 2 1 , 6 1 2 O)!P @ 1 , 62 6 ? , 2 ,2 2 2 62 , , 6 , , 2 6 , 6 2 2 2 2 62 6 2 2 62 ,2 2 , 62 2 D & D &

S 2 ,, 2 , & , D ,, , ; 2 ,, , ,, 2 6 62 85 2 2 0 G G 69 , 6 2 2 6 2 6 6 2 2 LL >> , 2 2 6 2 6 , ,6 2 6 6 , 2 & 2 6 6 2 2 , S 6 , , = , 6 4 , , 2 2 # 8 9 2 , % 8 9 2 , 2

") ! ! < " &

1 6 2 6 FG; 6 8 9 , , 2 , 2 , 1 , , , , , ,6 32 & & ,6 , 2 S 6 2 8 = 9 2 6 2 3 ,6 6 S , 2 6 $' E 4 ! ! ! , ! ! ( H . , 6 2 6 6 1 : " 2G , & 6 6 1 " ! 2G + 1 & ! 2 6 , 2 ! , 2: 3 1 , 7 6 , 2 2

. 2 6 , 2 6 2 4 , ,, , , D 2 8 9 2 , 8 2 9 2 ? 2 2 , 2 6 2

) 6 2 6 2 6 6 2 ,6 A 6 2 ,6 , 2 2 5 , 6 2 , 2 6 , A , D D 0 2 2 ,, , ,, 2 # ,, , 2 , 6 D 6 2 2

2 +

(GSD)251

, 2 6 , 6 2 6 4 6 , 2 , 2 , , 1 , 3 , 6 , 1 6 2 2 8 , , 6 6 , 6 9 4 2 2 6 2 , ,6 6 2 6 2 2 ,

2 = , 6 6 6 62 6 6 4 2 2 S 6 62 & 5 & 2 6 62 , , 6 6 2 = 62 1 2 , , 6 2 , > 62 8 , , 2 9 8 , 6 ' 9 S , ? 62 2 - , 2 8 , 9 & 4 8 , 9 O( P 0 2 2 2 ? , 4 6 , D , 1 , S 6 2 2 S 6 , 6 2 2 2 2 7 2 2 2 1 , # 1 2 @ 1 , 62 6 ? , 2

,2 2 2 62 , , 6 , , 2 6 , 6 2 2 2 2 62 6 2 2 2 2 62 ,2 2 , 62 2 D & D & 0 1 6 6 , 2 7 ; 2 ? , 2 1 6 6 & 6 3 2 , 6 , 7 6 2 2

) + ! $ & ! - B ,6 6 D 2 2 D & 6 4 2 B , 2 2 2 , 2 , 5 2 6 2 2 6 0 6 2 & 2 & , 2 2 , O('M")P

0 / 4 $ / 0 / * / 1 , 2 2 2 7 . 4 2 ? , 5 , 4 2 6 ! 2 6 , 7& = 6 2 6 6 2 6 6 2 6 2 6 6 , 8 v 3 6 v 2 4 6 9 #

(GSD)252

1 $) 4 2 ? 6 2 6 , 7&

* ! , 8* 9# *

* !

)

, * & # * v !

, 4 2

(

S 6 6 * 6 , 2 D 5 6 , , 2 6 2 6 , 6 4 , , 4 , 6 6 8 6 7 9 6

6 , 4 6 ! 2 4 ! 2 6 ! 2 2 8 4 ! 9 2 D 6 7 6#

A 0 - 2 & 2 6 O 8 9 8 9P 7 6 6 6 4 7 2 # E 2 6 5 2 D 8 , 9 , , ,

(GSD)253

, 8 9 85 , : 9 O"(P 6 , 2 + 2 6 2 6 & 2 D 6 , 2 , 6 2 7 2 6 2 2 2 2 7 6 2 7 &

1 $) @ B "( 9

* / 6 D 6 , LL , >> 2 2 D ,6 4 D , 2 LL >> 85 , : /9 2 2 2 6 ,, 2 2 6 2 , 62 A ,

# 8 9 D 7 % 8 9 6 7 85 2

(GSD)254

, = 62 & 2 2 2 D , - D 2 2 , , , 62

2 , D LL >> 85 , : 9 @& 2 , 1 62 , , 6 ,2 6 2 4

* / - D 4 & LL6 >> 85 , : .9 6 & 2 / 6 2 , 2 4 6 8 / , 2 4 9 6 6 2 8 / , 2 4 9 6 4 8. 4 9 - D D

* /

2 6 , 6 2 2 2

1 $)

& 6 2 4 6 6 2 7 2 6 * 6 2 , , 2 & 2 2 2 & 6 2 , , & 2 , 2 & 2 , 5 , ) O!:P + , * 2 6 6 # 8 6 2 9 8 2 9 , , % 4 6 , , 6 , 6 2 6 6 2 2 , 2

5 6 2 & , & 6

(GSD)255

2 6 , M 6 2 2 6 , D , , 6 7 ,6 4 2 % 2 ,6 2 6 2 2 , , 6 2 LL >>

) 10+%/4*. 0 * . 6 *) 2 & , = 7 2 LL 2 2 , 6 >> 5 & 2 6 6 6 8 9 .;; , 6 8 9 / , 2 6 2 6 O""P 3 6 2 , & 2 8 6 4 9 8 9 0 2 , 6 6 2 6 4 6 , 2 2 , 6 6 2 6 2 6 6 2 / 1 , S 6 D , 2 2 6 6 = 6 , 6 4 & 2 6 & 2 & 2 + , 6 2 8 2 . .9 2 . . 2 ,, , 2 2 /6 , , 2 6 2 , 2

6 2 2 2 6 2 , 6 & , 2 4 6 % 2 6 6 2 F 4 6 2 6 2 2 6 2 2 0 7 , 6 6 6 6 2 . 5 8. 2 , + 9 6 , & , # , , 2 6 , , 2 6 1 , , , , 2 7 6 0 7 , 6 2 S 7 2 6 6 6 6 7 2 , > , 6 , 3 , 2 6 7 6 , 7 6 2 , 6 , , # 2 81 9 6 , , , , 2 0 6 6 . 6 , 6 , , 2 6 2 6 @& 2 4 6 22 2 2 6 2 6 22 2 2 . 2 2 6 2 , , 0 6 0 0 2 6 , 6 , A 6 6 + , 6 0 6 6 &6 6 , 2 .+:8.+ 9 8;.+ .+ 9 ;+ ! !' " " , & 2

(GSD)256

- 6 6 7 6 8+F/9 6 2 O" "'P 6 * S O"$ P ( 6 , 2 +F/ 6 * S > , 7 +F/ , 8 6 , 9 6 6 ( 6 2 2 , # +F/

N 6 (

* S 2 6 6 & 8@;9 6 LLN @;>> LLN 6 >> 0 2 +F/ 6 2 2 6 6 1 2 6 , , 8 G / 2 +F/ 6 2 7 4 2 7 2 9 5 6 2 , 6 2 6 , , 2 6 2 7 2 , - 6 6 2 ; = 2 2 6 6 2 = ; 2 2 2 4 6 2 6 6 8 2 2 9 , 2 82 , 2 2 2 9 2 6 4 6 4 6 ? & 2 22 2 2 ( (N 6 6 2 , , 1 6 2 2 2 6 2 6 2 2 & 7 2 , & 2 0 6 2 . O !P

) - & , " !! 6 & # $ *$ - 6 2 : 7 2 , 2 6 62 , , O P - , , ,

6 2 6 , , O : )P * 2 2 1 , 2 6 62 & , 2 2 1 2 6 , , 2 6 4 2 , , 2 6 , 4 6 2 + 2 , 6 + , 6 6 3 6 , , , 2 2 2 6 , / 6 6 6 2 , , , 2 6 , , 6 2 , , 06 2 &62 6 6 &6 6 6 &6 6 2 6 2 6 , 6 7 8 , 2 , 9 62 6 8¨ !N9 6 6 , 8© !N9 0 , , 7 6 , 2 2 A 2 6 62 2 6 2 = 2 6 6 & = 62 6 , , 22 2 , , 2 6 , 3 = , 2 2 6 , 1 , & 6 2 2 , 2 6 & 6 & 6 6 , 2 2

") " !! $ *$ 6 2 6 2 & 6 6 ,

(GSD)257

. ! @ . 7 - . 8, 2

. 7

; , -

62 9 , ; ,

& 5 & * @& 6 0 =

0 -

. 6

& 2

E 6 , 2 , , 2 * 2 * , 2 F , 2 - 6 2 C . , , , F , 2 - 0 T , 2 & . * E 0 . # 2 6 2 &6 2 6 * 6 62 - 6 6 2 6 6 & 62 02 6 , 6 +6 5 2

8 B

+ 7 + 4 6 2 2 + , 4 3 6 2 , 1 , + D 6 6 3 , 6 2 & 2 2 , 6 , 3 6 6 2 ; 2 8 , 2 9 1 8 , 2 9 2 6 6 , 6 & 2 1 ? 2

2 6 6 , 6 4 , 2 ? 6 2 5 2 6 1 6 6 2 2 2 6 2 + 62 6 , , 6 + 6 2 5 & 2 6 6 & , 2 2 6 2 + 6 2 + , )M! 2 6 D & 2 + & 2 + 6 4 , 6

(GSD)258

, + 6 2

) - , , - , 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , 2 2 6 2 , 6 6 2 O (P 4 4 2 2 2 & 2 8 , 6 6 9 & 2 2 , 2 , 2 / , 1 2 2 , 8 9 & , 2 6 & . 6 2 6 D 2 6 2 D 1 4 6 2 , 2 , . + A0- 2 22 7 2 2 , 2 2 2 + 6 2 . @2 6 2 6 , 6 . 2 2 6 2 , 2 5 4 2 6 2 2 6 6 0 6 2 1 6 2 O " P 2 , 4 6 22 2 2 8 , 1 2 9 2 6 6 2 6 6 2 2 6 2 6 , . 6 , 4 6 2 , 6 2 ?

, , 2 6 , 2 2 6 2 6 1 6 , 7 2 , 4 2 6 , 7 2 2 4 0 2 , 2 , 2 3 6 ; = 2 5 2 2 6 2 6 &6 1 8 9 2 6 0 2 , 2 22 , 3 2 ? S 6 , 2 2 , 2 6 8 9 & 6 1 , 3 2 6 , , 2 ; 7 2 6 8 , & 2 9 + 2 2 6 , 8 2 9 8 9 , , 2 O 'P 5 6 2 2 , 2 * , - 8* -9 , S 6 6 2 2

) * 9 6 2 , & , , ? & 1 2 &6, G 2 2 & 1 6 2 6 , 7 6 2 2 , 2 , 2 6 6 , 22 6 2 ? & 4 2 & 6 , 6 6 6 2 2 & , 8 9 8 9 &6, & 0 &

(GSD)259

2 , , 2 &6, 6 2 , & 7 2 , 7 , 2 , & 6 & 6 , , @& 2 6 , 6 6 &6 8/+ 9 6 6 &6 8/+ 9 6 22 6 , , 2 ! !N & , 2 , , , & , 6 2 6 & 1 6 2 6 @& 2 2 2 , 2 2 7 6 , 2 & 6 , , 4 , , , & 3 2 & 6 , 6 2 61 & 6 , 2 & 6 & 6 S 6 2 6 , 2 & , 2 6 4 2 2 7 , 6 6 6 ; & 6 , 6 2 6 6 &6 G 2 @ & ? 2 6

6) / - 0 7 6 2 2 2 4 5 & 2 8 9 2 6 , , 2 2 8 , 9 & 2 2 2 , 6 2 , , , 7 , 1 .

, ! 2 1 2 ( 2 2 2 , 2 ! ( 2 = 2 , , 2 6 2 , 6 6 2 2 0 , , 2 6 2 4 , 4 6 , 2 B 6 6 & , 6 , 2 4 2 6 2 , 4 6 0 2 , , , , 2 2 2 2 2 2 6 , , 2 7 6 6 , 4 , 2 ; 2 , 2 6 , 6 6 2 6 6 0 2 2 2 , 4 6 2 6 6 4 6 6 2 , 2 , 2 + 2 , 2 , , 6 , 2

*) ' = 4 8 2 4 S 2 , 0 2 6 2 , 6 2 2 6 2 6 , 6 S 6 2 1 2 2 , 2 2 , 2 2 2 LL/ 2 >> 2 2 , 6#

(GSD)260

, 2 2 0 , > 2 6 2 , 5 6 , 6 2 7 LL 2 2 >> 8 0 9 / 2 S 2 2 0 6 6 6 6 2 , / 2 2 2 2 2 2 2 , , 6 , 4 , 2 2 0 > 6 2 v # v

. ! $

. ! !'

2 ! 2 2 6 . 6 , 6 6 2 2 , 6 2 ,, 2 D 2 6 0 , 6 6 6 , 2 6 2 2 2 2 0 , 6 , 2 , 2 2 6 & 2 , 8; = 6 9 2 , 8= ; 6 9 2 , 3 & 0 > , 6 6 2 6 6 2 6 S 6 2 2 O $P ; 6 4 6 6 22 2 2 2 2 2 6 7 + 4 2 6 2 , 2 , ? 2 2 2

0 2 , 1 1 7 6 + , & 2 , 7 6 7 6 2 2 , 2 2 6 6 6 , 6 / 6 2 5 2 0 > 6 3 2 2 6 + 2 6 ! : , , 6 6 S 6 6 , , 0 2 & 3 6 6 6 6 ; 2 6 6 6 * 6 6 6 2 6 ? 6 6 , 7 2 7 2 2 ? 2 2 6 1 2 6 1 6 6 2 , 2 ,

) 1! && ! && ! - 1 2 , 2 2 = 6 , 6 & , 6 6 LL D >> 6 2 6 2 , 6 2 , 6 6 , 2 2 2 2 6 2 2 S 2 6 , . D 2 ,, 2 , 6 2 6 , 6 6 , , 1 M 2 , , , 6 S 6 2

(GSD)261

2 A 2 6 6 2 ,, 2 2 LLD >> LLD >> LLD >> 8LLD >> 6 29 = 2 D D 6 2 , 2 2 2 D 6 2 6 6 2 2 , . D 6 2 6 2 6 2 , 2 , , 6 6 2 6 2 6 6 5 , , 2 6 , 1 , @& 2 2 8 !M!N9 2 8 , 2 2 9 8 , 2 2 9 O' M':P ? 6 2 + 3 D , , . D 6 62 + , , 2 6 O'!P D 2 6 2 D , , 2 2 , 6 , , 1 A 1 1 2 , & 2 2 & 2 2 D 1 2 S 6 , D D 2 & 2 2 2 2 2 D 2 2 6 ? 62 2 2 2 D 4 62 2 6 , 6 , &6 2 6 2 6 6 1 6 . 2 6 2 6 D , , 62 2 = 2 , D 6 2 2 2 2 6 D , , 62 1 ,

6 < 6 6 6 6 < , 6 6 A , 6% 6 6 2 D , 6 % 6

") " # ! 5 8 - !# , 2 , 6 , 4 , 1 6 O')M'$P 6 , 6 2 2 6 2 , 2 2 # ; , 2 , 62 2 ; , , , & 2 3 6 6 , 1 ,6 2 , , 2 6 2 , , , , 2 , , , 5 > 3 2 3 2 2 2 2 , , 6 1 , 2 2 2 , 2 , , 02 D 2 3 02 , & 2 6 1 & , , 2 2 2 1 2 , & 6 , # ,

: :

6 2 % 6 , 4 2 2 2 2 2 2 6 2 2 8 ! ! ! " 9 6 2 !:N !N 2 , , 2 ,

(GSD)262

. 6 , 2 D , , 2 6 ? 2 6 , . 2 3 2 , 2 , 2 3 2 ,> 6 4 6 1 6 & 6 6 , 6 6 2 2 6 , , 6 , , , & , , 1 2 ; + 3 2 6 , , 6 6 & 6 2 2 2 6 2 , 2 , 6 6 , 6 , , , 2 D 8 9 2 2 3 2 2 6 2 , - 62 2 3 6 2 6 2 , 2 6 , , 2 2 6 2 2 2 62 2 6 2 , , , 6 2 6 , , 5 & 2 , 6 6 , 2 6 6 6 2 6 2 2 6 & 3 2 , & 6 3 , 2 , 2 2 , 6 62 8 9 G , & 3 6 2 2 8 , 9 2 2 2 2 2 - 62 , , 2 = ? 6 1 4 6 6 4 2 , 6 2 3 2 6

6 ? 7 2 1 + , 6 , 2 6 2 , 2 , 6 2 , & , 7 6 , 6 , 6 2 O')P 1 6 , , , 3 & , 3 3 ,6 , 22 6 , , 1 2 , 4 2 6 2 6 O$ '$P# 8 9 1 , % 8 9 2 6 2 ,% 8 9 , ,6 2 , , 1 % 8 9 , , 8 , 9 8 , 2 , 7 2 9% 8 9 6 4 6 , % 8 9 2 & 2 , ,

) - & & ! 6 6 2 2 2 2 2 7 8 9 2 , 6 2 , , , D , , D , , 8 9 2 , 8 & 9 , + , 3 2 , , D , , 4 2 , 6 6 6 6 6 2 ; 6 2 , , 8 , 4 , 9 2 ? 22 2 2 6 6 6 5 & 2 2 6 ! (M( 2, , ( 2F 2 6 2 2 , 6 !M 2F 4 6 , 2 2 2 , & 2 6 , 2

(GSD)263

7 2 2 2 , 6 , 4 4 6 6 2 & 2 , * 6 6 2 & 2 6 6 , , 7 4 6 8 , 9 2 2 O$ P 6 6 , A0- 6 2 LL5 ; 0 >> 6 2 6 , LL; 0 >> 6 2 & , D 8 , 2 9 1 , , 8 , 2 9 , , 8 , , , 2 & , 2 2 6 9 8 , 2 1 9 2 6 2 S 6 2 , 6 4 6 2 5 2 4 , 2 , & 2 & 2 & , O$ M$:P 2 & , 2 & , 2 2 6 2 /6 4 , 2 & & , , 2 & 2 , , 62 6 6 , 6 ) 6 , , 62 6 O$) $(P 4 8 2 2 , , 2 &9 , 2 + , 2 , 4 , 4 6 3 6 2 8 9 , 2 6 2 6 , 2 & 2 8 , + 6 * 9 & , 6 2 6 , & , , , 2 6 & 2 6 @& B & O &1 0 8 9P & 6 0 2 ,

& 2 / 6 & 6 2 2 , 6 2 6 , , 2 2 6 4 , 6 6 ( (N & 2 2 6 & : N , 2 2 ? 06 , 6 2 ? , 2 6 S 6 ? . 22 , 6 , ; 2 6 2 2 6 4 2 . !

) % 2 , ! $ 0 , 6 1 81 9 , 2 4 2 , 0 G 2 , 2 7 6 , 2 2 2 6 7 , 6 2 2 2 2 2 , 2 & , 6 , 8! M! 2F9 7 4 2 2 2 3 2 3 *

3 3

* , 2 6 2 5 & 2 ! 2F 2 , 6 7 , 2 2F * 2 6 , * 2

(GSD)264

= * ! 2 , 6 , 2 4 2 , 6 6 2 , D D 6 2 , 2 2 2 , , O$"P D $ N , 8* $9 6 6 , D 7 2 2 D * 2 2 D * & #

* *

, D & 2 2 , 2 D 5 & 2 ( 2 2 2 D 6 2 7 2 D 6 , D * 2 & , , 6 2 2 LL 3 >> 3 , 2 2 2 D 0 2 6 , > 2 2 , 6 2 6 2 , 4 2 2 G 6 5 & 2 ! 2F , 6 , 2 , :" 2 , 6 2 2 6 2 6 , , 2 2 7 2 2 ,

9 , 8 9 4 8 & 9 , 6 1 6 2 6 , , O'! $ P @2 6 2 6 # O$'M! P , O! ! ! P , O! :M! $P 2 O!! M!!)P 2 O!!(M!!$P G 6 4 6 2 2 2 6 , W 2 - 2 2 6 6 2 , , , @2 2 2 2 2 2 2 2 2 6 # 2 , 2 8 0 9 6 2

*) .# 2 !

/ 2 2 6 2 2 , 4 6 2 2 0 ; = 2 , 6 2 4 2 )(N , 6 2 7 . 6 4 6 2 2 = ; 2 , 6 2 4 )(N , 2 7 * 6 ; = 2 2 = ; 2 2 7 6 6 , 2 2 2 ; = = ; 6 , ; = 2 2 , , 2 = ; 2 2 6 2 6 2 6 2 2 2 6 2 , 7 6 3 2 2 2 , 2 6 22 1 ) O! P

+ 6) %/4 0 2 6 2 , 22 4 8 4

2 2 2 & 6 2 2 2 6 2

(GSD)265

. !

6 2 8= ; ; =9 ;

6 6

- 2 , 2 2 2 2 6 4 6 6 2 2 , 2 6 22 & 2 & , 2 2 6

2 2 5 , ( 2 6 = ; = 2 O! ! :P ! 4 6 , A 2 & , = ; 2 2 = ; 2 4 , 6 A 2 & , 2 = ; = 2 2 = 8= ; =9 6 2 8; = ;9 6 2 2 B 6 2 2 , , , ,6 , 2 6 , O! )P S 6 6 2 = ; = ; = ; = ; ; = ; ; ; 2 O! (P . 2 6 , 2 2 2 1 , 2 , 7 ; = = ; 2

!$($ H + 0 2 2 LL2 2 >> 2 2 6 2 O! "P / 6 2 2 6 2 , 2 , & 2 2 5 , " O )P 4 2 2 2 6 0? J 2 O! P 2 2 2 2 6 2 6 2 6 O! ' ! $P 2 ?

, 4 , O!: M !: P + 6 , & 6 2 2 ,6 2 2 2 1 6 2 2 2 2 6 2 2 2 2 2 6 3 1 # 2 2 2 1 , 8 6 6 ! M! 29 2 8 2 2 2 9 2 2 ,

$ F 2 6 2 2 , , ( 2 2 6 2 2 2 6 , 4 2 2 6 2 , 2 2 , 6 3 2 2 6 G 2 O!::P , 3 6 85 , 9 O!:)P 6 2 6 , 6 , , , O!:(M!: P 5 6 , 6 6 2 . !( !"

)

* .

0 6 2 7 6 / 2 O!:'M!) P 6 6 2

(GSD)266

1 $) D 0 2

2 ; ; ; = 2 / , 4 0 6 2 6 ? 2 6 6 4 6 2 2 2 6 6 , D 0 6 2 2 , , 62 2 2 2 7 & 6 4 , 2 1 2 ; ; ; = 2 A 4 6 , D 62 , 62 7 , 2 2 2 , 2 , 5 2 , , , 2 2 ? , ,6 2 2 2 , 2 2 6 2

= ; = 2 85 2 B ' 9

) 1 ! - . & 2 ! 4 2 6 , , 2 , 4 2 8 0 T9 @ 2 4 ,6 6 2 6 2 , 1 , 6 2 4 4 2 4 ,, 2 7 2 6 2 , 2 2 , 3 2 6 7 2 2 2 6 2 4 2 6 , , 8 9 8 9 8 9 7 2 , 6 2 ,

(GSD)267

1 $)

, 2 , &

2 2 2 2 , 6 D 2 2 2 , 4 6 , 6 7 2 2 , (N 6 2 , 2 2 + 2 2 6 , , , ,6 2 2 6 ! N 6 2 . 6 , , , 82 N9 6 & 8 2 2 29

. !.

@2 2 6 2 6 6 2 + , 2 6 , ,

2 2 85 2 B ) 9

8 2 7 9 6 6 2 , 7 6 6 2 7 6 6 , 2 8 6 , , 9 2 6 & & @2 6 , , 7 , , # ! 0 2 2 2 7 2 2 2 2 2 2 2 7 2 ; = 2 6 4 6 & 6 2 6 , , 3 , 6 2 2 + 6 3 2 , , ? 6 6 +

(GSD)268

1 $)

6 2 85 2 B !:) 9

G 6 7 6 4 4 2 , 7 2 , . 6 3 6 1 , > 1 2 6 2 2 2 1 2 & , 8 9 6 O!)!P

2 6 , , 2 & 6 2 7 2 4 4 2 7 2 6 2 2 B , 2 2 7 6 6 5 4 6 2 2 2 6 , , O P 8 9 4 6 8 9 S 6 , 7 2 8 9

2 6 & . 2 2 6 3 2 7 5 & 2 , 2 6 , , , 6 , 2 0 7 , 6 8+F/9 6 2 O!) P 6 * S 8 0 9 +F/ 6 2 6 6 8+F/ , 2 , , 6 69 2 7 2 7 , ( +F/ 2 2 6 0 +F/ 8 "9 = ; 2 % , +F/ 8 '9 1 ; = 2 " , 2 , 2 , +F/ +F/ 4 2 7 22 6 & 2 , O!):P

(GSD)269

. ! D +F/ G 0 . 22 6 A

- 2 -

+F/

0 2 80 9 0 2 2 80 ) 9 0 2 80 " 9 0 2 80 ' 9 0 2 80 '(9 - 6 &6 6 8 9 2 8 9 - 6 &6 6 8 9 2 2 8 ) 9 - 6 &6 6 8 9 2 8 " 9 - 6 &6 6 8 9 2 8 ' 9 - 6 &6 6 6 &6 6 62 8- - & 2 9 2 F 8 2 ,, 6 6 9 +6 , 0 2 6 /

+F/ 6 2 & , 4 , +F/ 2 & 8 /9# +F/

+F/ !

+F/ / !)

5 & 2 2 & : N 0 ' 8+F/ ) :9 N ' 8+F/ !(9 +F/ +F/ : ) : !( !! '

. ! B / A 0 - - 2 , 5 2 6 = +F/ G +F/

!M) :M" "M'

- 6 , 0 2 6

'M! ! M!: !:

0 = ; 2 = , , =

, , % ; = 2 ; = 2

; = 2 % 1 , ,

' " " ) ) : ! ' !" !( " !) $ !( $ M! M! ) M (

3 ") . !. 6 2 2 6 6 6 & , 6 2 , 6 @& 2 6 6 2 , , , &62 6 6 6 6 6 &6 6 2

4 2 7 2 6 / O P 2 7 2 2 , 2 & , 6 3 1 6 6 7 2 B , 6 2 7 2 , # ! & ? , 6 2 - 4 # & 5 & 2 ; = 2 4 5 = ; 2 2

(GSD)270

. !

B 4

+F/ G

. 2 0 ! F ; B . 6 0 6 6 / & . . & . . . . 0 ! 8

@2 7 ;

= & . 22 6 A

- 2

+F/

. 2

+F/

!(M!" !" ! !" !" !(M!" !) $ !" !( !) " ' "

@ 6 1 6 26 6 2 E F 6 2 - & - 2 - B 0 0 6

!: ! ! ! ! ! ! $ ! M' !" "

0 6

2 B !):

2 2 6 2 2 ; = 2 4 2 2 2 2 2 & 2 . 4 4 6 2 5 6 6 8 , , 2 6 9 2 ; = 2 : & , 2 , 2 4 6 2 2 ) 2 6 , , 2 6 2 2 7 4 6 2

") ! ! # ) 5 2 ? 2 6 6 2 # D 2 , , 85 , '9 O!))P

* 7 2 2 , ,, , 6 , 8 G /9 5 , 6 , 3 2 2 6 7 2 2 6 D 2 6 , 2 2 ,6 2 6 6 O!)(P . D 2 2 2 D , * 6 2 2 , 6 , , , 0 > 2 5 2 , 2 2 6 2 B , 1 , 2 2 1 2 , 2 2 6 6 2 S 2 , 6 , 85 , $9 O!))P 7 6 . 8 2 9 . 6 2 7 2 , 2 2

(GSD)271

1 $) 0 2 3

6 6 2

2 6 ? 6 , 6 2 6 2 2 , 2 6 2 2 , 6 , 2 2 2 6 6 6 2 2 2 6 , , 2 6 2 2 0 2 2 6 6 , , 2 0 2 6 2 6 , 6 2 2 ,

1 $) 0 2 D 2 85 2 B !)) 9

4 ! . 2 2 2 + , 6 6 > 6 2 2 , 5 2 , 2 2 2 3 , 2 6

(GSD)272

2 6 2 2 6 4 @2 6 2 2 2 &% 6 2 , 2 8 9 2 2 7 8 9 , , 6 , 2 8 9 2 , , 2 , , 8 9 2 2 2 6 2 6 6 2 2 O!))P 2 1 ) . 2 6 ) , 2 2 2 O!:)P 2 2 6 2 7 2 6 O!) P * , 2 6 4 6 , 4 2 2 6 2 2 2 2 , , O!)!P / O! P , : ( 2 ! 2 , ( 4 3 , 6 6 , 2 2 2 , , 2 , , 2 O!) P , , 2 4 2 6 6 2

2 2 22 6 2 3 2 , 6 2 6 2 2 1 6 & 2 2 2 6 6 , 2 , D 2 2 2 , 4 2 S , 6 , 6 6 2 2 6 4 6 2 2 2 2 , 2 2 , 4 2 6 6 B O!)"P

. ,6 2 2 2 , 6 6 1 , D 4 6 6 , 0 2 2 6 2 6 6 2 + , 1 82 , 9 2 7 2 6 6 2 , 7 6 D 8 0 .9 B 6 2 2 2 , 2 O!) !)'P 6 2 3 , , 3 2 2 2 2 , 7 ; = 2 2 & , 2 6 O!)$ !( P 2 6 2 > 6 6 2 1 2 2 1 2 8 0 G 9 ; 2 6 , 2 2 , 4 6 2 , , ! 2 6 , , 3 2 2 2 , 2 1 O!(! !( P

6 ) "0440 * "0440 *4 - + 0 7 6 2 , 1 , ! 2 ! 2 O!(:P ; 2 2 2 2 6 2 7 , 6 6 6 6 2 2 1 , 6 2 ,, , 1 , 8 6 2 9 6 6 2 6 6 ,

(GSD)273

2 , 6 2 , 2 6 7 , 6 , 6 2 6 6 , 2 2 , 2 ' O! P 6 6 2 2 6 , 4 62 8 9 , !

*) 4 & - ! & 4 62 6 7 6 2 2 2 2 62 6 , 2 M: 2 , 2 4 62 , # 8 9 6 62 1 2 7 2 2 4 , 2 6 62 1 2 2 , 3 2 7 4 8 9 2 2 2 7 , 2 7 1 2 2 2 , 62 2 & 6 2 62 1 2 2 6 2 1 , 62 1 2 6 2 5 , 2 22 6 O)!P# !

2 7 # 62 22 , 8 2 & 9 62 2 2 7 , 4 , 2 6 2 2 7 # 6 2 22 , 8 2 & 9 62 2 2 , 6 8 , 9 , 2 & , 4 2 2 & 6 4 , = ; 2

; = 2 4 , 2 6 2 O!() !((P : 0 2 7 # 62 2 2 7 2 6 6 8 , 2 9 8 , &6 9 , 6 2 , 2 7 F 6 , 2 , 2 2 ? , 2 , 4 ,

) &! 6 2 1 , ! ! 2 2 2 8 6 29 2 & 6 2 , 6 8 , 4 62 1 9 4 62 7 , 2 2 62 , 62 1 6 2 2 2 62 6 2 , , 2 , 6W 2 6 2 , 6 5 2 , 2 2 6 6 , , , , S , 6 6

62 62 , 2 7 4 ; = 2 2 , 1 , 2 , 1 4 2

(GSD)274

. !

@& 2 .

. 2

@ 6 * * , 2 +6 &6 6 6 !''

- 6 6

, 6

- 62 6 0 & 0 , 8

- - 2 , 5 2

, / . 2 . 2 . &62 6 . . &

- & 2

A @2 2 2 , , 2 6 2 , , , 0 1 , , , , , 6 2 , , @2 , , , , , @2 , , , , , , @ , , / , 0 1 6 2 , , 1 , , , G 6 2 , , 2 2 2 , , , , G 6 2 , , 1 G 6 2 , , 2 2 , , , @2 6 2 , , , , , , , , , , , @2 1 , , , , , 2 , , * , , 2 , , 1 5 2 , 2 , , F 6 2 , , 6 , , / , @2 6 2 , , , ,

2 B !

8 , 2 D 1 9 62 1 , 1 , O!("M!($P , 2 7 M 2 2 , A 7 , & , S , & 4 , 2 7 1 7 2 6 1 2 7 62 M ,M 2 , 1 4 2 6 2 , 1 O! P 6 O!( M!($P 6 2 D 1 O!($P = 2 D 1 1 , , , 2 6 O!($P 1 3 6 6 6 , 62 4 O!($ !" P

2 4 2 7 3 2 2 ? 2 2 O!"!P E 2 O!" P 2 & 6 2 2 6 -F* 2 2 2 , % 6 22 , , 4 3 4 , 62 -F -F 62 6 8 9 6 LL 62 2 2>> O!":M!""P 2 22 , 62 2 & 62 , 22 2 &

(GSD)275

4 4 , 2 , 6 2 & , , , , 2 7 2 LL , >> O!" M ! P 6 , 4 6 6 62 , 2 , , ; = 2 2 0 , 4 2 6 6 , 2 ; = 2 2 2 2 ? , , 2 22 6 2

0 # 6 62 8 , 2 , 6 9 6 = ; 2 7 4 2 2 O! :M! "P + , 2 , 1 4 2 ! 2 2 2 1 , / 6 4 62 2 7 & 2 2 , 6 2 , 1 A 2 62 6 6 , 1 , 62 , 2 , 6 , , , 2 , S , 2 & * 6 2 6 , , 8: N9 6 , , 2 6 , , , 2 , O! P = ; 2 , 4 , . 6 6 6 , , 0 6 2 2 6 2 6 , 4 & O! 'P , , 4 2 7 6 2 ,

2 , 6 2 6 2 6 , 4 6 6 2 7 4 = ; 2 7 2 , 2 & 2 2 6 , , 6 2 , , , , 6 2 7 4 6 1 * 2 , 2 2 6 8 , 2 22 2 9 O! $M!' P 2 2 2 1 , , 2 2 2 6 2 & , 6 2 1 2 2 2 , O!':P LL2 , >> 6 , 62 6 6 2 4 , 7 2 2 , 2 2 2 6 , 2 , 6 , , , S 7 , , 62

6 ) -*+ . +*4 - + A . % , : 6 , 7 2 2 2 2 2 4 6 6 6 2 6 , O!') !'(P 0 2 6 2 3 6 , ? B 2 2 , , , O!'"M!'$P

*) - ! ! F 2 4 6 , &

(GSD)276

and stable. Unique to parenteral emulsions are the requirements for droplet size and surface charge [190], since the parameters have a direct eﬀect on both toxicity and stability.

Particle Size The British Pharmacopoeia (1980) states that the diameter of emulsion globules for intravenous administration may not exceed 5 mm. Emulsion globules larger than 4–6 mm are known to increase the incidence of emboli and may cause changes in blood pressure [32, 190]. However, lipid particles larger than 7.5 mm have been reported to deform and pass through the pulmonary vasculature without diﬃculty [191]. In general, emulsions that contain globules 200–500 nm in size tend to be most physically stable. Smaller emulsions are utilized by the body more rapidly than larger ones [190].

Surface Charge A reduction in the electrical charge is known to increase the ﬂocculation and coalescence rates. Suﬃcient high zeta potential (> 7 30 mV) ensures a stable emulsion by causing repulsion of adjacent droplets. The selection of suitable surfactants can help to optimize droplet surface charges and thus enhance emulsion stability. Lipid particles with either positive or negative surface charges are more stable and are cleared from the bloodstream more rapidly than those with neutral charge [192, 193].

Ingredients Oils. Among many investigated oils, soy oil, middlechain triglycerides (MCT), safflower oil, and cottonseed oils are favoured for use as the oil phase due to their low incidence of toxic reactions. Purity is regarded as an important criterion for parenteral use. Undesirable contaminants such as hydrogenated oil, saturated fatty materials, pigments, or oxidative decomposition products should be minimized. Emulsifiers. Natural lecithin is one of the most widely used emulsifiers because it is metabolized in the body. However, type I allergic reaction to soybean lecithin emulsified in lipid solutions has been observed [195]. Among the synthetic emulsifying agents, block copolymers of polyoxyethylene-polyoxypropylene (poloxamer) have attracted increasing interest for parenteral emulsions. Other examples of emulsifiers commonly found in parenteral formulations are given in Table 9 [190].

Table 9 Most Commonly Used Emulsiﬁers in Parenteral Emulsions Emulsiﬁers

Range

Egg lecithin Soyabean lecithin Phosphatidylcholine Glycerol=propylene glycol Glyceryl fatty acid esters Pluronic F68, 88, 108 Poloxamer 401 (Pluronic L121) Polysorbate 80

1–3% w=w 1–3% w=w Approximately 50% 30–70% w=w individually 3% w=w 1.5–10% 5% 4%

Source: Adapted from Ref. 190.

Additives. Additives are used to adjust the tonicity and pH of emulsions and to increase emulsion stability. Glycerol is a commonly used isotonic agent for parenteral emulsions. The pH of the emulsion should be also adjusted close to a physiological pH of 7–8 by adding aqueous solutions of NaOH or HCl. Tocopherols and oleic acid may be added as antioxidants and stabilizer, respectively. Some commercially available fat emulsions and their compositions are listed in Table l0 [144].

Sterilization Autoclaving can be used for the sterilization of parenteral emulsions, provided the required sterilization conditions do not lead to signiﬁcant product degradation. Alternatively, parenteral emulsions can be Table 10 Compositions of Some Commercially Available Fat Emulsions Trade name (company)

Oil phase

Emulsiﬁer

Intralipid (Kabi-Vitrum) Lipofundins

Soybean oil 10–20% Soyabean oil

(Braun) Lipofundins

10–20% Cottonseed oil

(Braun) Liposyn (Abbot) Travemulsion (Travenol)

10% Safflower oil 10–20% Soybean protein 10–20%

Lecithin 1.2% Soyabean lecithin 0.75–1.2% Soyabean lecithin 0.75% Lecithin 1.2% Lecithin 1.2%

Other components Glycerol 2.5% Xylitol 5% Sorbitol 5% Glycerol 2.5% Glycerol 2.5%

Source: Ref. 144.

(GSD)277

1 6 7 2 , , 7 5 2 7 2 2 2 , 22 2 6 + , 22 1 3 2 6 6 2 , 2 , 2 6 , 2 , 2 7

) - ! - , 6 2 , 4 4 2 2 , 2 , , 2 D O!$"M!$'P @& 6 , & 2 6 5 , , , 2 , 2 6 , 2 = ? 2 6 2 2 2 2 4 2 6 6 @& 2 4 16 1 , 6 6 6 6 , 6 , 6 O!$$P 1 2 2 6 1 6 6 , 6 1 6 & , 6 , 22 1 2 2 , , 6 2 2 2 + 7 6 , 2 , 1 O P 1 2 4 ! M ( 2 , 2 O !P * 2 2 , . !

6 ) " *+*". + 7*. 0 01 - + A . % *) - &! < * !# - 1 2 ? 6 2 - 1 2 2 ,, , 6

, 1 2 6 2 4 6 2 6 2 1 2 , 2 G 4 4 2 2 2 1 2 2 6 6 2 2 6 . , 7 , , , , , 2 6 4 2 1 2 2 6 / 6 4 2 6 3 4 2 6 3 1 2 2 2 6 2 6 2 2 2

2 , 2 & 6 2 2 6 2 7 2 4 2 2 2 2 6 2 , 6 2 1 , 2 ! 2 = 2 2 , 2 2 2 , 2 6 7 2 2 , 6 2 2 6 2 7 , ? 2 2 @ , 4 2 2 6 2 , 6 2 , 2 2 # > 2 8 7 , 2 , 9 5 > 2 8 2 2 7 , 2 7& 9 ? 2 8 7 2 , 2 9 = 6 4 S 6 , 2 4 6 2 6 ,

(GSD)278

2 , 4 , X 2 ; , 2 2 ,, , , , ,, , , 2 2 6 8 9 2 , , % 2 , 2 2 8: M( 9 , 2 2 2 @ 2 , 4 2 1 2 , 1 2 2 2 , ,6 , , , ! V = 2 2 6 ? 2 , & 2 6 ( V 0 , 2 6 80@ 9 7 7 2 ,6 6 2 2 6 8 @ 9 O P

! 0 6 6 6 / 0 2 , 6 , 2 7 )) 2 8 : ( 9 0 6 , 2 , 4 2 $ ( 2 6 , 5 2 1 , , 8 6 2 9 , 7 2 2 61 2 2 2 6 , , 2 2 , 2 2 & 2 2 2 & 4 6 2 4 6 6 0 , 2 2 , , 6 , O :P 0 ,

1 , 2 2 0 , 2 2 6 1 3 2

2 0 > 8 0 G 9 - 4 2 2 2 . 2 2 , , 2 , 2 0 2 2 2 , 2 2 6 6 , , , . 2 6 2 , 2 ; , 2 2 6 / 2 1 , 6 , ( 2 2 ( 2 , 2 2 6 6 2 , 3 3 2 2 , 2 2 , 7 , 2

+ . . . . 2 2 2 6 2 6 6 2 2 2 4 2 2 v 6 4 2 2 6 1 2 2 , , 1 , 7 , 2 7 D , , , 2 2 7 , 2 6 2 , & 2 6 ) , 1 6 2 @ 6 ,

(GSD)279

, 2 @& 2 . . @ 1 . . @ 2 2 2 1 , 2 . ) 61 , 1 , :M : 2 2 2 , 3 S

$ .

4 , , 4 8C@F09 6 8-.09 , , 2 6 2 2 2 1 8 6 69 F , , 5 6 6 3 6 2 2 , 1 0 , 2 6 2 6 6 , , , = 62 2 6 , , 2 , 2 1 F , , 6 6 62 6 B 6 O ) (P C@F0 , 2 3 S 1 0 > 2 , 2 2 2 2 2 , , 8 6 $ 9 C@F0 & 2 ,, , 22 2 2 , 1 , , 2 ( 2 & 2 6 : 2 1 , & / 2 2 , 4 2 2 D 6 , -.0 1 6 2 , 6 2 2 6 2 , 2 7 D C@F0 1 1

2 6 , , 2 & 2 ! 2 - 3 1 3 1

) 2 ! & & ! - 2 2 , ? 4 6 , 2 # 2 2 2 , @ 2 2 , , 4 D 3 2 6 1 7 = 2 , 6 , , ? 6 2 2 / 2 6 2 2 2 6 4 6 2 - 2 2 1 6 6 6 2 , v 7 , 1 6 6 2 2 4 6 2 2 2 6 2 , & 2 6 ! M!( 2 , 2 2 , 5 2 2 6 2 6 8 7 v + + , 9 @ 2 6 22 6 2 , 6 , 4 2 , , 2 2 D 4 , , 2 @ 2 2 , 1 0 2 , 3 2 2 6 , 4 D , , 0 2 2 , , 2 2 1 6 2 2 , , 2 , , 3 6 6 2 8 0 /9 O(" "M 'P 2 2 6

(GSD)280

,, , 1 , 2 2 2 O $ ! P 2 2 2 6 2 2 6 6 , 2 61 8Q - 61 2 2 . 9 2 , 8+6 F . 9 2 8 2 9 2 2 1 6 2 , 2 6 , 7 8Q B E 2 0 % Q F Q E 2 . 9 7 2 , , 1 6 2 , , 2 2 2 6 2

") + ! $ & ! % B , 2 2 & , 6 2 4 6 6 2 5 & 2 4 6 6 4 6 , 2 6 2 , , 7 2 6 , 6 , 2 62 6 , 2 , 2 6 3 > 6 , 1 1 D 6 6 2 D , , D , G 6 2 6 6 6 6 , 2 6 2 6 6 2 , , 4 2 2 & 6 6 6 2 6 62 2 , , 2 + , 6 , , 2 , 62

6 2 8 , , 2 2 9 , , 6 2 6 6 , , 2 4 , , 2 2 2 G 2 7 , 2 & 2 2 4 2 2 6 2 6 6 , , 6 2 2 2 2 6 D , 6 . 5 A ; 2 2 2 2 2 , 2 2 , 6 6 , 2 , 2 2 , 2 & 2 , 2 6 6 G 2 6 6 2 6 2 0 2 2 0 2 2 . 2 / 7 2 / 7 2 2 , 4 2 2 , , 2 2 6 , 2 , 2 2 D 2 2 , , 2 2 , 6 6 4 2 , S 2 2 2 & 1 , D 6 2 2 5 , & 6 2 , 2 6 6 , 6 6 2 2 6 0 6 2 . 6 2 . 6 2 , 6

(GSD)281

6 0 2 2 2 + B 6 . 2 , 2 4 6 2 2 ( 2F 2 6 6 , , & 2 6 2 6 !M: 0 2 1 6 2 2 6 2 6 , 2 , , 2 2 , , 2 , 2 , 6 ,

) . 5 , ! . 6 2 ? 6 2 , , 1 , , 8 , ( . ) . ) 9 & , 2 2 8 ) .9 , 6 6 2 6 4 & 2 , ,> 6 0 , 7 2 , 2 6 , 4 , 6 2 6 , , 6 , , , 2 6 2 , , , , & & 2 2 2 , 6 6 , , , 2 2 ; 6 2 , , , 2 6 2 2 ? 2 6 6 2 0 G .

B) %* /1*"./+ 5 * C/ -% . 6 6 2 2 # , 1 , , 2 2 7 6 1 , 2 6 4 6 2 6 8 , 2 9 6 6 2 6 0 6 , 7 6

, 5 2 2 1 6 2 2 ; 2 & 2 , 7 , ! M( 2 1 2 1 1 , 2 2 S , 1 2 5 7 D ,6 , , 2 2 ? 2 , 2 1 , 4 3 /6 , , 6 2 2 7 2 7 2 1 , 6 6 2 , ,2 1 2 1 , 2 6 2 - & 2 6 2 2 2 6 6 6 6 , 4 O !!P 2 D , 6 2 2 6 ; 4 2 1 2 2 , 2 , 1 8 ,, , 9 2 2 2 & 1 6 2 , 2 2 2 , , 2 2 2 5 & 2 7 8 9 0 6 6 1 6 , , 2 2 2 , 6 6 6 6 , 4 , , 1 , ; 2 , 7 , 2 + ? 2 0 2 3 , 2 6 2 , . 2 2 2 , = 2 2 2 2 2 2

(GSD)282

80 G / , 2 22 6 4 2 6 2 9 0 6 2 1 2 0 2 6 6 , , 2 2 6 , , 6 1 2 6 2 2 2 + 2 , 1 2 6 4 ; 6 , 2 6 2 2 2 2 4 0 G / 5 2 , 6 , = & 2 2 , 2 , 6 2 ; 2 , , , 2 , , 2 , 1 , 0 2 2 2 , 2 & , 2 6 ; 2 2 , 1 2 6 &6 ; 2 2 2 6 22 2 6 4 6 2 6 8 0 G / 9 ; 6 BI 6 2 2 2 , 2 2 2 6 2 2 & , 2 O ! !:P

+ 1 + " ! 0@ . B 6 2 # *0 / . B : # !$$" $$M::! H* 6 2 # H 0 H. / 6 + . G ) # !$$ ! M : B/ - HB - . B ,, G- 0 GE - 0 -* = , / 6 6 1 2 H - 2 0 :#:($M:"( !$')

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

(GSD)283

)

(

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

(GSD)284

)' )$

(

(! ( (: ()

((

(

($ "

# -. + 2 1 " , # !$'" + E 6 1 2 , 2 # H 0 H. / 6 + . G ' # !$$: !:!M! ) * Q , 7 2 # B * . 8 !$ @ 6 # - , . !$$( )!M (! @H= G 6 H * ; $ 2 2# @ !$)' / ? , F F - 6 . 2 A00B !)#"": !$)! / ? , F F H @& - 6 A00B !!#' !$)! / . B A ? , F G 6 ; 6 2 6 H - 2 0 ($#( !M( ( !$ H/ E 6 - 2 # 1 2 2 6 H - 2 - 2 $#!$$M ) !$ , G * - 5 * 1 ® 1 . 6 6 # 5 2 ,6 H - 2 0 $# $M !' !$$ 5 - 62 # 1 2 # @ 2 * HG * . # !$$$ :M!! BH 6 F . B ,6 6 6 62 , 6 H 0 . 2 . 2 ! #!M!! !$($ - 0 2 D 2 H - 2 - 2 !"#!M ( !$") H . G # . # 2 - !$ : !M'$ @ 2 B ,6 6 2 # + F 2 B , *0 / " . * 8 G ! # !$'' :" M(!) B 2 B @3 , 2 6 2 D 2 H - 2 0 $#$ $M$:: !$$ -@ @2 ,6# 2 # F . # !$$: :!:M:

") . G , - , 6 , 6 2 7 6 2 # F . " # !$$: : !M) ! "( + ® ,6 # F . # !$$: $M:: "" B , 0 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$$" !!M '" " B* F , +F/ 2 2 6 2 H 0 . 2 . 2 : #: !M: ' !$'! "' + 0 0 6 2 6 H - 2 0 :# $ M $ !$') "$ =. * S . 7 , 6 LL+F/>> H 0 . 2 . 2 !#:!!M: " !$)$ =. * S @2 # B@ E 5 ; 2 + . G ( # !$( "$ M !' ! / * 5 2 @2 0 = 2 , # - . !$(: . B , # F . # !$$: ((M!( : HF Q 1 HH / 6 2 G 6 2 , , 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G # !$'$ ! !M ) ) H B / 0 - 62 2 & # + F 2 B , *0 / . * 8 G : # !$$' ):M '$ ( ./ , B - F + - 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$$" : M):( " @ + , 5 F @ 6 &6 1 # HH E . " # !$') ":M =/ + , - 2 2 # HH E . # !$') ! $M!!: ' H . 6 5 2 3 , 6 # HH E . # !$') :($M:'' $ E0 & H 1 1 2 G A , 2

(GSD)285

'! '

'( '"

$) $(

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

(GSD)286

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

!: / . * G / ® 1 F C H 6 B+ * 6 6 6 , 2 2 2 6 2 @ H - 2 / 2 ):8!9#: M) !$$ !:: 0 G 2 . B - 1 2 6 6 2 # - 2 + 8 9#$(M!!! !$$( !:) / - . @ 5 2 , # 2 6 - , B @6 B !$8 9#!:!M!) !:( . 11 B . @ @ B * 2 / , / * 5 . F 2 - 6 H . B "'8 9# : M )$ !:" . = 1 = + 0 B B = B 5 , , , , , 6 , 2 H - 2 !$"8 9# (!M ( !: . 0 E J J A/ 0 6 0 ® 0 6 2 6 2 , , , 2 / 2 / 6 / 2 2 !)":8!9#!) M!( !:' B / 2 6 2 - =; $' ((! 8!$$'9 !:$ = 2 @2 * / 1 H= 0 2 B / 2 0 , 6 ! 2 ? , 2 , 2 8 0 9 6 2 -0 - 20 0 2 8)9 -0 , !) = 2 @2 B / 2 , 2 2 , 2 8 0 9 6 2 , -0 - 20 0 2 8)9 -0 , !)! 0@ 5 , F0 C F + 6 2 # + F 2 B , *0 / . * 8 G ! # !$$" (:M$ !) @B * 0 6 2 H - 2 0 ()8!!9#!(( M!( !$"( !): E 0 + E - 2 # - +F/ # - / + + . G ! # !$': :: M:"' !)) * - 2 2 2 2 2 # 0 / " ) ! " # !$$" )!!M(:) !)( / E/ - E 6 5 2 1 2 . 0 # - 6 2 @ , !( #!"!M!"' !$$$ !)" B @2 2 , 2 . ; . 0 (# "(M

(GSD)287

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

(GSD)288

! ( =@ F , @- * , +6 2 2 # EH = B* + 2 . 8 - . + 2 . . ; # 2 - !$'( !'M " ! " @ 2 HH / , , 2 2 # EH = B* + 2 . 8 - . + 2 . . ; # 2 - !$'( M): ! + 0 + 0 1 0 7 6 2 26 . ,# 2 , H - 2 '#!:!M!)! !$'! ! ' @@ + B. - H * ; 2 1 2 2 , 2 , , & 1 - 2 B $#:$ M:$ !$$ ! $ HH 6 B. ; 2 - 0 , 6 6 2 - 2 + (:#! M !$ ' !' @ 0 2 ,6 - B 2 , 6 6 2 2 - 2 + ( # ! !$' !'! @ 0 2 ,6 - B B , , 6 6 2 H - 2 - 2 :(#(: M(:$ !$': !' B. ; 2 0 , 6 6 2 # H - 2 '# ! M :) !$'! !': B ? 6 . G * . 1 5 - & - . 2 , 2 2 , H - 2 0 ' 8$9#$! M$ !$$: !') =B - 2 T F H + *B .H 5 HE F 0 H , 6 H 0 6 . + 0 H 3 @ 6 8 9# , 6 2 H - 2 8!9# M:$ !'( 5 / /B / - 6 2 6 6 2 2 & H - @ )8!9#!(M !'" +0 H@ ; E+ F * - / , , & -F* ? , - 2 B !"8 9# !!!)M !!!' !$$$ !' B+ J E J 0 * 0 80F 9 , 6 @ H - 2 / 2 ( 8!9# !"!M! !'' 0 + B+ J 2 2 @ H - 2 / 2 )$8!9#)!M)" !'$ -- . EH F 2 E / 0 0 F ? = / = 1 E = 0. C 6 5 2 2

!$!

!$:

!$)

!$(

!$"

!$'

!$$

)

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

(GSD)289

( H B 6 - B 5 * @& 2 2 , , , 22 2 H - 2 0 '# !)M !' !$'$ " H/ E 6 - 2 # 2 H - 2 - 2 $#!":M !"' !$ G * F Q ; H * ® 2 2 6 H - 2 0 '$#!!:)M !!) ' E B+ J E 2 2 , 6 1 1 6 < , 6 6 6 H - 2 0 '$#!:! M !: ) $ H . 22 D 2 , 6 6 2 H - 2 0 :#!(($M!(": !$')

! + E 2 0 F @ 2 & 1 2 , H - 2 0 #: M: ( !$'! !! H E 0 6 6 , 6 , , 2 # H 0 H. / 6 + . G !) # !$$" M ! F+ / 0 6 2 # # + F 2 B , *0 / . * 8 " G : # !$$' :":M:$) !: B G 6 2 # + F 2 B , *0 / " . * 8 G : # !$$' ) :M(!

(GSD)290

Chapter 10 Tablet Dosage Forms Mary Kathryn Kottke

, ) , $ . ,

Edward M. Rudnic !

, .,

) .+0 /". 0 , 2 6 2 2 2 6 6 2 & 4 , 2 6 / , 2 2 6 6 6 2 7 2 , 2 2 2 2 6 D 6 ' N , A 0 2 6 2 3 2 , 2 . 2 , 2 2 > , 2 6 2 , 2 % 6 2 82 2 2 , 9

) 5 * 10+%/4*. 0 01 "0%-+ .* 4 . *) 5 ! " 2 22 , 2 2 6 2 6 7

2 2 2 6 2 2 & 2 , , 6 2 22 6 , 2 2 , 8* 9 22 6 6 , , 6 A 0 2 2 6 6 , 4 6 7 6 6 2 3 2 , , 2 2 1 , 0 2 , 2 8 9 6 2 6 , 6 2 6 6 2 8 , 1 , 9 6 , , , 8 , 9 , 2 8 9 6 , 2 / , , & 2 2 6 7 3 8 , , 6

(GSD)291

9 B 6 1 , LL >> , 2 6 8; 19 , 8 419 , 2 1 , 2 2 2 2 6 6 2 , 6 ,> 6 0 2 , 6 , 6 2 LL , 6 6 2 >> 0 , 6 ? . !( , 6 2 + , 2 2 2 5 & 2 , , 4 2 2 2 , , , & 2 6 6 6 , & & 6 2 2 2 2 6 2 62 , , , 0 2 2 , - E 1 8E 6 - 2 9 2 2 6 6 , 6 6 62 6 , , 2 6 8 ..9 2 & 2 2 1 * 22 6 6 2 2 , 2 & 2 , 2 ,6 , , , , 2 7 2 7 2 2 2 ? 6 2 2 , 2 2 , 2 , , , - 2 2 6 , 2 & , 2 = 2 & 8 , 9

4 1 , 8 6 2 9 2 6 & 2 2 2 - 2 , 7 , 2 , 2 , 6 , 2 2 , 2 0 6 , , 22 2 2 4 2 2 2 6 2 6 , 2 2 2 , 2 2 2 6 2 2 1 , S , 2 , & 2 , 2 2 S 2 , , , , , 6 , , 2 , 6 4 D 7 D 2 , 2 2 6 2 6 3 2 2 2 2 & , 6 , , D 6 2 6 , 6 , 2 % D , % 6 , , , 2 D , 6 2 ? , 2 2 6 6 6 2 6 2 , 2 , 2 , 4 , 2 2 2 & , , 4 , 6 2 , = , 2 2 2 & , 2 , 2 6 2 , 2 2 2 , 2 22 6 2 , 4 2 2

(GSD)292

2 6 ,

, 2

) ! - 2 + 8 % ! 2 2 2 2 2 6 & 6 , 2 6 , 2 2 2 6 2 & 6 6 2 , , 2 2 1 , 2 2 & D , 2

2 , 2 & , , 6 2 , 2 1 6 6 , 5 6 , , 2 1 , 2 2 LL7 >> 8 ( 29 2 2 2 , - 1 , 2 6 5 2 6 , 6 2 6 2 2 6 , 2 1 O!P ,, , 7 2 , + S 6 , 6 7 6 , 2 6 2 , 2 2 2 2 2 1 5 , 1 , 6 2 O M(P 6 2 2 1 6 D 6 2 6 , 2 2 ; 2 2 , & 6 6 2 1 4 3 4 2 O!P ,, 2 , , 2 6 3 ,

3 1 2 2 2 , & , , 2 D6 6 2 O:P , 2 2 2 2 ,> 1 2 2 6 2 , 2 , , D 2 ,, , 2 , 2 8 , 6 9 O"P 2 , , , 2 2 & 2 , 2 2 1 6 6 , 2 6 , & /6 2 LL >> LL 2 >> 2 & , 1 7 O P

; 2 , 7 2 , 2 6 2 2 , 2 , D 6 3 6 2 3 5 & 2 , ,, 2 2 6 6 2 2 1 , 2 , 2 3 2 , 2 6 5 & 2 5 , !

1 $) ? 3 2 2 6 6 85 2 B ' 9

(GSD)293

3 2 2 6 6 O'P 2 6 6 , 2 6 6 2 , 2 2 2 6 , 2 , 2 6 , , 6 2 , 2 3 2 6 1 6 6 O$P 6 2 6 , 2 6 6, 2 8 , 6 6 , 6 " 9 2 6 2 , 7 6 6 2 6 2 , 6 & , 2 2 2 2 7 6 3 2 .. , ? , 2 6 2 & 2 O! P 3 & 2 22 .. 6 4 2 2 2 : & 2 6 , 2 2 2 # " + O!! ! P

* 0 2 2 2 6 2 2 5 & 2 2 2 O!:P , 7 6 6 6 2 2 O!)P 5 2 3 62 2 6 2 6 D 6 2 , 3 6 & 0 , , 2 , 2 - 62 2 , & 2 , 7 2 O!(P 6 , 7 6 , , 6 ,

. ! ? 0 2 , A =

, / . . 2 . +. 6 2 +. 1 & +. - - 0 1 2

, - 62

2 62

: : ) ) :

! ! : ! ! ( : ! !

# B !"

2 + 2 , & 62 2 3 7 6 . 2 , , 62 2 2 O!"P 0 2 ! 5 , 2 62 6 D 2 6 2 , 2 6 2 2 O!"M !P 2 2 6 & 6 6 ,, 2 3 , 7 3 & 6 ,, 2 8 5 , :9 O !P ; , 2 2 2 , 6 , 2 O P 62 , 2 6 3 2 2 , 2 , 2 2 ? 2 > 6 62 2

# . ) 2 6 2 6 + 7 2 4 6 6 2 2 O :M 'P

(GSD)294

1 $)

- , 3 LL 2 >> 85 2 B !" 9

+ , & 80 9 2 6 , 2 2 , & 8/ 9 2 2 > 6 2

, 2 & & 8/5 9 2 2 2 2 , & 5 2 2 , 2 , 5 & 2 6 26 2 6 2 ; / 2 , & 6 , , + 6 , & , 2 , .. 6 , & , & & 6 , 2 3 ; , = 2 * 6 , 2 6 2 6 6 6 2 O $P 2 2 2 ,

3 3 2 6 O : :!P ,, 2 , , 4 6 , 2 O !P ? : 3 2 , 2 6 6 2 O: P - @ 7 2 , 7 3 & 3 3 2 , 2 O::P * 3 2 , 2 , , , 2 6 2 1 6 2 , 2 2 6 7

1 $) @ 2 6 ,, 2 & 8 9 & 6 ,, 2 3 85 2 B ! 9

B 2 6 , 2 , 2 , , 6 , 1 6 , 6 4 2 2 2 6 ? , , 2 , 5 2 2 6 6 6 6 8 5 , )9 O:)P 2 , 2 , 2 , D6 2 2

(GSD)295

. ! @&

. 2

. . 2 2 5 2 @ 6 26 6 +6 &6 6 / . F A0 6 +6 5 5 +6 +6 6 0 6 / / 2 6 6 5 -+ ! 8 9 -+ ! ! 8 9 - A00 5 0 5 . - , 1 - , 1 2 8 !( 9 0 5 / .

0 2 ,

, / &

0 & &

! ( ! : ! : ! $ ! "

!" :) !( $' )

! !! !$ : $ ! !: !: !

! $ ! '

( ( )(

$' ! (! ! !

' ) " "

!$ ! )(

! ) ! !" !

" (

!' !

! ) ! '!

' ( ! " ) (

!$ !( $' "

!' " ') :

) : : : ! $

) ) ) !"

: : !

) ! ' ! ! (

" !)

)' ' :

! ' (

:( ) (:

! )( ! $ ! ((

. ! @ , - , 2 0

0 -

8 V9

0 1 8 29

0 82 ,9

A 0 * / * 2 6 6

! (M: !M( ) !M" $ ( (M$ !

!: ) ! ) ) "

( "' "! :"

, , 2 6

# B :

; 7 , & 2 , & 2 & 2 6 , 2 O: M:$P 2 2 2 , 6 & . 2 , 6 D , O: P 6 ,, , 2 6 2 ? LL2 2 >> 2 , , &

# B :M '

2 , O:( :"P 2 ; 2 3 2 2 2 4 6 , 2 2 , , O:(P , , 2 , , , 7 6 , 6 , , 2

1 $) @3 6 6 6 2 6 85 2 B :) 9

(GSD)296

") . ! " . , 2 # , , , , 2 , 6 , 6 , 6 , 2 6 , , , , , 3 , , , 6 2 , & 6 2 * , = , , 2 2 2 , , , , , 2 LL M >> 2 2 2 LL , >> & , , 2 4 6 4 6 2 6 , 2 4 , , 2 , 2 & 2 , , 2 , 2 2 , 2 & 2 1 G 6 2 , 2 6 , , 8 5 , (9 2 , & 2 2 2 6 7 6 ) E 2 2 6 , . & & , , 6 6 & 6 6 6 , ; & 2 7 2 6 2 6 , 2 , 2 , 6 , 2 2 2 , + 2 6 2 2 LLE 2 >> / 2 2 6 2 2 2 2 2 , 2 6 7 2 2 6 2 6 2 6 3 & 5 & 2 ( 2 LL2 >> & , , 4

1 $) D

, 2

6 LL >> & & & 6 LL >> 2 & 22 6 ?

! ) . , 2 3 , 2 , 2 . 2 6 , 6 2 6 2 , , 6 2 6 2 8 , 9 + 3 ,> 2 2 , , 3 ,> . !

, 8 ,9 5 / 8 6 9 , , F *

5 2 2 5 , , . , , = , , & -

(GSD)297

. ! D

0 2 A @&

5 2

@ 6 !M:N !M:N * 6 6 2 M(N ! M( N +6 &6 6 2 6 8+- .9 6 M(N M! N (M (N , 2 2 2 M! N M! N 6 8 ..9 M'N M (N (M N (M N (M$(N - 6 6 , 6 M! N M!(N (M) N - 682 6 9 M! N (M N ! M( N (M! N - 68 6 6 9 8- -G-9 (M!(N (M! N (M: N ! M:(N 0 :M!(N (M (N (M N

0 2 2 , 3 2 ,6 , 2 6 3 2 & , , 2 1 , 2 6 6 , , 6 2 2

* , 2 , , 6 6 , 1 8 2 2 2 2

A = 6 . , F .

= 6 5 2 2 .

2 2 * , / F 2 . & 5 2 2 . 5 . , & = . , & , . , = ,

: 229 6 , 2 0 2 2 , , , 4 2 6 2 2 3 6 , D , , . 22 6 7 2 " 6 , , 2 7 , 2 2 6 6 , 6 > 2 ,

(GSD)298

. !

. 2 -

. 2 6

5 6

0 6

: : ) ( ) : : (

( ) : ) : ! ) !

) ) ) ) ( ( !

& 0 6 5 5 6 @2 & 8 & 9 0 0 0 !( 2 8 ..9

0 2 6 . 2 5

2 ( 8, , 9

. 2 -

5 . 2 2 . 2 , 2 0 2

, : ) ) : ) ) )

+6, 6

F 6

0 6

! ! ! ( ! ) : : !

! : )

: ) ) ) : ) : ) ( (

! 8 9% 2

A 6 D 6 , 2 6 2 ; 2 , , 2 > 6 , , 2 6 6 3 0 2 , , , 2 2 6 2 , 2 7 & 2 6 2 6 2 , 6 , , , LL >> 6 O)! P 0 7 2 2 2 6 6 , , , + 2 7 0 B& !( !((! 8 6 6 61 , 1 9 2 2 3 , 2 , , . , 7 0 2 22 & 2 , 2 2 , 2

2 2 & 6 6 7 ; 2 22 6 6 2 = 6 / F O) P 0 , O"P 2 4 2 6 2 6 2 2 2 1 , 2 6 6 ,, 2 2 6 6 ! N 2 2 0 6 6 , D 2 4 .. + 6 2 ,, 2 5 5 8 5 6 9 2 6 6 2 2 2 2 6 ,, 2 O)!P 6 6 2 2 2 6 , 6 6 , , , 6 6 2 ,

. !

0 2 , 5

0 6

: (

) (

(

: ) ( ) !

/ / / /

! :

2 ( 8, , 9

F 6 ! !

! 8 9% 2

(GSD)299

2 2 & 8 5 , "9 + 6 2 , 6 , 7 & 2 2 , , 5 2 6 4 2 & 2 6 & 2 2 2 2 , A 2 6 2 , 3 2

. *

1 $) , & , 3 7 8 2 , D : .9 85 2 B )( 9

2 6 2 6 , D 6 2 O)!P 2 2 , 6 2 , + : 5 ? 6 6 , 2 8 .- 9 5 ? , .- , 6 2 2 2 6 6 O)! P 0 2 2 2 2 , 2 @2 2 1 (M N 2 , 2 2 , 2 O" ) ) P 6 0 2 O):P @2 2 2 6 , , 2 , 2 2 2 6 6 3 7 , O))P D 2 , 3 7 5 0 O)(P 2 , 2 2 & 2 6 2

, 62 2 22 6 6 6 , 6 2 2 6 2 & ,, 2 2 , 2 7 , 2 1 & 2 5 , 2 8 6 , , D 9 3 , 7 6 3 , 1 O)"P 2 , 2

1 $) @3 , 1 85 2 B )" 9

(GSD)300

, , D 3 > 2 , , 2 O) P 0 2 22 6 ' 0 , O)'P , 2 6 6 6 , , 2 6 2 , 6 6 , 6 6 , 2 , , , 2 6 6 1 2 6 2 0 , D -G- , , 2 , .. .. , 8 6 2 9 , 6 , , 2 , 8 9 O)' P . 6 , + 2 2 ? , 2 6 4 2 , , D 2 + 2 6 2 , 6 , 2 O)$P 6 O( P , 3 , 2 6 &6 6 2 6 8+- .9 , 68 6 6 9 8- -G-9 2 + +- . , , 7 2 1 2 6 . ! 0 2 . 22 6 A 2

5 2 6 2 , 2 6 2 22 & , 0 6 , 6 3 2 2 2 6 , # 8 9 6 , 4 4 8 9 8 9 ,

* , 5

, 8N9 !M( (M! ! M

* 6

(M(

- 0 2 ,

(M!( (M!

0 6

"(M'(

, 2 , =

! M

6 6 +6 &6 6 2 6

2 , . @ *

6 &6 6 8+-.9 6 O( M( P 2 , 2 .. -G- O( P , +-. 7 O( P 3 6 , O(!P F O( (:P , 2 , , 6 , 6 , , 8 $9 ; 3 6 3 6 2 2 , O( (:P 3 6 , , 2 3 ,

2 7

. 22

- , +- . 2 22 6 6 2 * 2% , % 1 , % 2 2 2 0 , % 2 6 , 2 6 = , , 6 , ; , % 2 0 , 6 % 2 6 , 2 6 - , 6 6 2 4

(GSD)301

. , 0 2 -

. !

. , 8 9

6 6 2 6 2 6 2 6 . 2 . 2 . 2 2 . 2 2 1 2 , & 2 F , 2 - 6 1 0 0 2 6 2 # B (

8 29 8 29

) ) :( ! !!( ($ ! ! ' ': )$ $ : ! ! ! $ ): ": $' ( )'

1 $)

8 9 6 6 162 2 , , , 8 , 9 8 & , 9 , , 8 5 , ' $9 O()P & ,

1 $) @3 85 2 B () 9

@3 , 2 85 2 B () 9

, , 7 1 , , , , & , ( N , & 5 & 2 (N , ! (N & , , 2 2 O((P 7 ,, 6 6 , 2 6 2 6 2 2 2 6 6 6 2 6 3 , , 2 2 2 4 D B 6 , 2 & . , 2 & , ( N 22 = 2 2 2 , E B , O("P 6

(GSD)302

6 8 ,9 S , = 6 ? + 2 O( P 2 2 , 6 , 2 O('P 6 6 , , 0 7 , 2 ? 6 6 O($M""P 2 6 , 6 , 6 O( M":P ; O" P 6 6 &6 , 2 2 6 6 2 2 ,, D 2 , , , 2 , 6 6 6 O" ": "(P G , , , & , 1 2 6 2 2 1 2 6 8 , 9 0 2 2 .. , 6 , LL ,>> 6 2 , 2 , , 7 , 6 & 2 , 7 6 2 , 2 2 ; , , .. 2 2 6 6 3 , 2 , , & , 6 7 6 6 6 & ? , . 2 , 6 2 0 2 , , 6 3 , 0 2 , 6 & , & 2 & 6 6 E B O(" "'P 2 6 2 &6 2 6 2 6 2 , 2 6 , 2 , 2 , 2 3 ,

? , 2 2 2 , 6 , &62 6 2 , 6 6 / 1 O"$P 2 &62 6 2 6 6 2 , 6 2 3 , . & , , , , & 2 6 2 2 2 % 3 2 , , 6 / . - 2 6 , 2 2 , , 2 , 2 & , 4 6 O" !P + 6 2 2 , 6 2 , , 6 6 2 2 2 , 2 6 , 6 2 2 2 , S 6 , 2 2 , 2 6 , 2 6 O('P 7 6 , O M )P 5 , ! 6 4 7 , 6 2 6 & 62

1 $) ?

/ ,

(GSD)303

/ 2 2 , 6 B 8 2 9 , S 6 O )P 6 , 2 , , , 6 6 , 2 , , , 2 6 ? 2 1 2 , 6 , 2 2 2 , 6 , , 2 , , , 2 6 & , , 2 2 22 6 2 & , 2 & 6 6 , & 6 2 , 2 & , 22 , ,, , , ; , 2 , , , 2 6 , 6 , 2 2 , 6 2 2 1 , 5 & 2 2 , 2 , 6 , 6 2 , 2 & 2 2 6 3 6 & 2 6 (N , / 6 6 & 6 2 , 2 4 & + , 2 S , 2 2 2 ) (N 4 2 , 4 2 2 , 2 , S 6 2 7 2 2 , 6 , G , 2 6 &62 6 2 2 6 6 , 2

* , , 6 , 6 2 4 O P 6 , 2 2 2 2 2 , 2 , 2 2 2 , , , 4 2 , 2 6 5 , 22 6 2 2 2 6 6 2 . 2 2 3 2 22 , 2 & 2 6 , , , 4 6 , , , . & &6, 6 2 , & + 2 = 6 6 2 6 , , ' 2 4 162 2 6 S , , 2 , 2 & , LL ,>> D - *

@5;B ; & 2 , 2 6 6 + 2 , 2 2 , , , 2 , O")P + 2 2 & = 2 6 5 6 2 O (P 2 , 6 , 2 , & 6 2 , 2 ; 6 2 2 3 2

(GSD)304

- B .F@ B@-AF0 ; +@;B 6 , 2 & , 2 LL >> * 6 + 2 B , 6 2 2 6 , O""P 6 6 , , 2 3 6 2 2 , 4 , , 6 , 2 6 2 2 , +@ ;5 =@ * 2 7 , , 2 2 O "P + , & , & 2 1 , 2 6 & & 2 6 6 , 2 2 , , , F 11 2 O P 2 , , 7 , , + 6 , , 2 - B .F@ 0 Q@ - 6 , 1 2 , 2 2 , 8 , , 9 0 2 1 , S 6 02 O 'P 3 1 , 6 , 6 , 6 , 1 2 S , 7 , 1 2 , , 2 6 B O ) $P 7 2 6 , 2 2 , 6 1 6 6 S 6 22 2 ;F@.AF B 0 BA. AB@

2 6 2 28 9 , 6

1 $) ?? @3 26 2 85 2 B " 9

2 , 0 1 Q O"(P 7 6 & 2 26 26 6 62 26 , 26 2 6 , 8 5 , !!9 / 6 0 1 Q 2 2 , 6 3 26 26 , 2 2 . 0 , 7 2 ? , 2 2 , O"P 6 , 62 ; , < 2 , 6 < ? 6 6 & 6 , 6 2 2 0 2 , 6 2 6 , &62 6 , & 6 2 2 , S 6 6 , , & , ; 2 1 2 , 6 2 , 2 , 2

(GSD)305

, , 6 O' P 2 , B 6 F E , B , , , O !P 0 , 2 , 2 2 , O"P 2 & 2 2 S 6 , , , 2 & 6 , 2 , & , , , 2 , 2 2 , 2 2 2 2 6

, 2 6 2 & , 6 22 2 , , , , 2 & , , 2 , > 6 S 6 , B , 2 6 & 4 6 , , 7 2 6 2 2 2 2 2 S 6 0 ? , 2 , 2 , F , 2 6 2 , 2 & , 2 , 2 6 3 6 , 2 & , 4 1 2 , , 2 4 6 0 2 2 22 , ! 6 6 2 6 4 6 3 2 2 2 & , 2 2 2 2 F 2 6 , 7 6 2 , 8 5 , ! 9 O $ '!P 0 2 , 2 2 6

! !. ) $ F 6 , 2 6 2 2 2 0 6 2 6 4 , 2 7 2 & , ,

. ! ?

0 2 . 22 6 A

0 F * 6 6 , 2 6 -@* ) " ' - 6 &6 6 2 0 2 1 0 2 6 0 2 * . 2 . & , 2 , 2 0

. 2 2 , 2 1 * 6 6 2 * 6 6 2 +6 , , +6 , F , 2 - - 6 6 0 2 6 2 0 = & 0

(GSD)306

1 $) ? , 2 2 , 2 8 ( 9 85 2 B $ 9

S 6 2 2 6 , - 2 ! )N 2 6 6 (N , 7 6 3 , 6 2 F 4 S 6 6 2 7 , 2 + 6 , 3 , 2 2 & 2 S 4 , 4 6 2 , @- 4 2 2 ? 2 , 2 , , O' M'(P , , 6 6 D , 7 , 2 5 6 2 3 2 , 6 & 4 , 2 $ / 2 8 4 69 2 6 2 , 0

S , 6 2 O' P B , , & , 3 4 6 7 6 6 5 & 2 2 6 2 2 , 2 , 2 6 & , 7 6 , - 6 2 & 2 2 2 6 , , B 6 2 , 2 6 , 4 , (N 2 , S 6 N 2 , 2 0 2 6 & 62 6 7 6 , 2 , 6 6 , 6 8-@* 9 -@* ) " , S 6 2 , 2 2 7 2 2 2 2 62 6 &6 6 2 6 & 6 6 , 2 2 , , 2 2 4 * 2 2 D 2 2 2 , 2 , 6 , 2 O" '(P 6 2 6 6 , 2 6 6 2 2 6 , , 2 6 4 6 7 6 2 & 0 2 , , , 1 6 , 2 . ! N 22 & 2 6 & 6 3 8 D 2 6 9 6 , 2 2 1 , 6 6 2

(GSD)307

6 2 2 7 / 6 3 2 6 2 6 & (N 2 2 2 6 1 6 , 2 & 0 2 6 D 2 , 4 6 , (N 6 2 2 (N 2 6 , , 2 2 , D - 6 6 , & 2 2 6, O'( P , 6 2 2 2 2 6 , 2 ! 0 2 2 , 6 2 , 3 2 6 , , , 3 , 2 , & 2 2 6 , 2 2 6 6 2 2 0 6 ? 2 & , 2 2 1

> ? . !( 2 2 6 2 8 (9 2 6 2 6 !! 2 2 22 6 &

! 0 2 2 2 2 2 2 4 , , 6 6 2 & 2

. ! ?? 0 2 @&

. 22 6

+6 6 6 . &62 6 8. .9 @ 6 8@.9 +6 &6 6 8+-.9 +6 &6 6 2 6 8+- .9 6 8 .9 - 68 6 9 8- 9 - 68 2 6 , 6 9 8- * 9 - 68 9 8-.F9 - 68 9 8-F 9 - 68 , 6 9 8-F* 9 - 68 6 9 8-G 9 - 68 6 9 8-G 9 - 68 6 6 9 8- -G-9 - 6 6 , 6 8-@*9 +6 . & * 6 6 2 * 6 6 2 +6 , , - = & + . 8. -9 +6 &6 6 2 6 8+- .-9 - 682 6 9 - 68 6 9 8-G -9 0 Q 0 -

2 6 = 6 , , 2 , 2 & 2 , 2 5 > 4 , 6 2 6 7 , , 2 7 2 6 6 2 6, , 6 2 6 & ; 2 , 2 2 , 6 6

(GSD)308

, 3 6 7& , , -@* ) ) '(N 6 6 ,

= D , & 2 6 6 6 , 6 6 , 4 2 , D 2 , 6 2 6 , 2 , , 6 D

* . !. , 2 , 2 6 6 , 8 , 9 2 6 6 0 , , & 2 6 D , , 8 ! 9 = , D , , 2 6 2 2 6 & , , - 2 & 6 2 & 2 , 6 2 2 , 1 A 6 3 > 6 6 2 5 , , 22 6 6 , 2 6 & 8 , 9 6 2 2 6 2 , 1 2 6 2 6 2 , 6 2 6 , & . ! ?

0 2 . 22 6 A

/ . 2 , . > , & * 6 F F 4 , 0 0 T6 2 2 2 0 0 2 0 2 6 2

, ,

. 6 6 2 6 6 6 2 2 , 2 7 22 2 , 6 2 , 2 6 , , 2 6 , 2 , . 6 8 , , 9 ,2 2 8 !:9 , 6 6 2 ,2 2 LL >> ,2 2 6 2 2 6 & ,2 6 2 & & 2 2 1 6 2 , ; 6 2 7 0 B& !( , 2 , 2 5 , , , ,2 6 . 2 2 , 2 0 7 4 6 6 , 2 D , 2 6 2 6 , , 6 & , 6 , , 2 6 6 , 2 5 & 2 2 6 2 , 6 2 6 , 8 , 2 9 2 6 6 3 6 2 , , ,

(GSD)309

. ! ?@

6 F

0 6

, - 6 B - 1 0 6 F , + . , , 0

/6 ! M) N !M :N ( 2

0 6 , 6 /6 - 2 6 # $ M$:N !M :N ! M 2

/ / 6 G 6

* * 6 .

# =

H - 2

F - ,2

0 2

6 + 7 6 4 5 7 , 0 2 2 22 6 !) , 2

, 6

!$$

2 &

2 .. 2

O$ P

) .* 4 . %* /1*"./+

= , , , 6 6 , O'"M'$P 0 2 6 , 2 22 - & 6 2 6 2 6 , , 2 & O$ M$ P 2 , , , 6 ' 8 ' 9 , , 2

2 2 2 4 2 2 6 , 6 , 2 2 6 * , - 8 * - 9 2 4 2 , 6 6 2 6 2 2 1 , 2 < , 2 < 7 , 6 2 2 & , , ,

" +

*) - 8 % 9 $

22 6 & 8 !(9 & 6 LL >> 2 & 22 6 ? O$ M $ P , , & 2 2 , 2 4 , 2 2 6 , 2 7 .. 8 .. & 9 & 2 , 2 2 6 , D 2

2 & , , 7 , 2 S 4 2 , 6 6 1 2 & 2 2 , 2 , 2 2 2 & 2 2 2 2 2 6 6 2 6 , 7 , , D 2 & 3 1 6 2

. !.

(GSD)310

. ! ?

0 2 . 22 6 A

- 2 . 806 9 0 6 8, ! 2F ( .9

5 I. B B

) ( " / ! / * :

. 22

@ 6 . 1 0 / , 5 ,

# 5 I. B : , 0 , G 6 , . 2 6 # = H - 2

* 6

$ !$ ! "

: !' ! !)

- 6

, 6

! ( !

6 5 H 6 $ !$$

0 6

(N @

F ,

+ :

+ (

+ '

' $ ( ! ! !

- * G * 5 G 5

5 5 5 5 - - -

. . . 0 0

. . . G 0 G 0

. . . . G 0 G 0

. . . . G 0 . 0

. 0 2

!$$

(GSD)311

. ! ?D

0 . -

. 2

50 .@ !( . F

5 , 1 .. , , 2 .. 2 6 F 2 6 .. , .. 2 6 6 .. &

F . - 2 .F - 0 0 .. .. 6

G 5 . ,, *2 + / 05 5 . ,, *2 + G -

3 & , 2 O$:P + 2 6 2 2 2 & , 2 , 2 & , 2 6 2 & , 4 , 2 & , 6 2 - 2 & 6 6 6 4 6 2 & 2 2 5 2 2 & , ,6 2 , , 2 3 2 2 ; 2 & 2 6 S ,6 2 & 2 , 2 2 4 6 , 2 & ,

, ,6 2 & , 6 & 2 , , 2 & , 22 6 5 , !: & , 6 2 2 2 2 , LL >> , 2 & , 1 = 2 & 6 , 2 , 6 C 2 , , LL & 2 & ,>> LL S 6 2 & ,>> O$)P

5 6 2 , 2 & 2 , , 5 2 6 6

1 $) ?@ + , 2 & # 8 9

% 8 9

(GSD)312

6 , 6 2 2 B 6 , , 2 2 8 .9 2 , & 6 , 7 & 2 6 , 6 . 2 # 8 9 2 ? , 8 9 , 2 2 8 ! N 2 , 9 2 , 2 6 6 2 6 3 > 2 6 2 2 6 6 2 , 2 2 6 1 6 2 & LL 2 >> 22 6 6 ? 2 , 2 , 6 , 2 , 2 2 , 2 6 8 6 6 61 2 9 2 , 1 . & 6 , , 6 , & . / , 2 , 1 , 2 . 6 2 2 5 2 6 . 7 6 3 2 6 , 1 2 6 , 2 & , 2 , , 2 2 7 2 2 & 6 1 D , 2 , S 0 2 2 2 . 7 , A , . 6 2 , 7 , 6 , 6 , 4 2 3 , ; . 2 6 2 , , 3

7 3 2

, 2 6 & , 6 , 6 , , 6 , 2 , , 6 D 1 6 , , 2 6 , 4 , 4 2 , O$(P 5 2 2 6 , 2 , 2 4 , 6 6 2 & , 2 6 2 , , 6 , & 2 2 , , 1 2 , 1 6 = 2 2 , , 2 2 , , , , 4 , , 2 6 , , D , 2 2 , , , , O$"P ; 2 7 , 2 2 6 . 6 E , O$ P 2 2 , , , 2 , 2 6 2 7 8 , 2 , 9 2 & 2 2 , , 6 2

) - 8 " & 5 2 6 6 2 , 2 6 6 7 & , 3 = 7 , 2 , , 2 2 2 S 2 , 7 , 2 , 2 6 2

(GSD)313

2 2 ? , > 2 , 4 6 2 2 ? O ( $'P , , 2 6 2 , , 2 6 2 @ 6 , , 2 O ( $'P + , O$'P 3 2 6 2 & 2 2 6 1 , 6 , 2 2 1 2 , 6 2 ? 2 2 5 , !) 8 , 2 9 # *! & 2 6 *$ * 2 2 6 2 4 , # *! *$ *

1 $) ? 5 2 2 % *! & 6 % * % * % 2

* 7 2 8 , 9 S , , 2 2 2 , * * & # * * ? 2 *+ * & 2 6 , *+ 2 2 2 *+ 2 2 2 , 2 , 7 4 O$$P , 2 2 S 6 3 6 LL S >> B 8 *$ : *! 9 0 & 2 2 2 O! ! !P F 22 O! P 2 , 6 2 2 , , 2 6 2 6 2 , 2 , 2 2 2 2 , 2 / , 2 2 6 2 : ! 22 , & 7 F , 2 4 , 2 2 1 3 2 , 7 2 ,6 4 , 3 2 2 1 & 7 , > 2 6 3 , 2 & O! :P 3 , 2 6 2 6 2 Q O! )P , 1 , 2 2 , 2 = 2 & 2 , 4 2 2 2 , 2

(GSD)314

2 , 2 , 2 2 1 , , 22 , , O! (P 2 2 6 2 , 6 2 ? 2 3 2 2 4 6 6 B B O! "P

6) .* 4 . 5 C/ -% . *) 5 ! ; , 6 , , 2 , , 6 , = , 1 , 2 6 6 2 & , , 2 2 , 2 2 6 , 6 , 2 , , , 2 7 22 , 2 6 6 , . , , 2 7 , , # 8 9 2 % 8 9 , 2 & ,% 8 9 D , % 8 9 , , + , 2 & 2 , 2 & , , 6 6 2 & , , 2 , , 2 & , 2 6 , 2 , 5 1 & 2 , 6 2 , * D 1 6 , D 1 6 , 4 2 11 , 6 , 2 6 , , 6 = , D 1 , 6 , 2 6 , 2 , 6 , 6 2 2 1 2 6 6 3 2

2 4 2 5 & 2 , , D 6 2 & , 2 % 6 6 D 7 2 2 , , 2 D 1 * 6 = 0 O! P 6 2 6 D 1 , 2 , 2 ? , 6 2 2 2 0 , 2 & , , 6 , 1 , 22 6 2 2 7 2 6 , 7 6 , , 7 , , 6 , 2 = 2 , 2 6 , 4 6 , 2 6 6 2 , 2 22 4 2 O$(P 2 , 1 , , 6 2 3 , , 2 # 8 9 2 6 2 2 1 , % 8 9 2 2 1 , 2 2 & , % 8 9 & &6, O$(P * 6 2 6 2 , 6 2 6 6 2 LL ,, , >> 2 2 2 6 6 2 6 2 4 1 , 2 , , 2 2 , 4 2 2 LL ,, ,>> , LL >> 2 8 5 , !(9 2 , 2 1 - 6 6 , 2 , , 6 & D - 6 2 , 8 9 6 , 2 8 9 8 9 & , 2 , , 2 2 7 , LL >> 1 , ,

(GSD)315

1 $) ?D

8 9 2 & , , , 2 2 , - 1 6 & 1 2 2 1 2 22 2 2 , 6 O! 'P 3 2

) . ! - = & , 6 2 , 4 2 , 6 , 2 6 2 2 2 6 2 , 8 9 8 9 2 8 9 , 2 6 * - 8 9 2 2 , + ,, 2 6 , 2 2 2 & , 22 6 , 2 6 2 2 2 6 , 7 2 2 6, + 6 , 6 2 E 2 LL ,>> 7 6 ,

, 2 6 2 < 6 2 , 2 & , , LL , >> 2 , # !

, ,< LL , >> 8 LL , >>9 LL >> , <LL2 >> 8 LL 6>>9 5 , !( !" 22 6 2 6 6 , 2 2 6 2 6 3 2 2 2 2 , 6 6 , 6 22 , 6 2 8 2 2 69 6 2 6 2 8 2 9 2 7 2 6 BI , , 2

22 6 , 6 2 , 6 8 5 , !"9 7 , 2 ? 2 2 6 2 2 1 , 2 2

(GSD)316

1 $) ?

0 , 6

, % 2 , 2 6 2 & 2 2 , 2 2 , ? 2 2 2 2 2 6 & 6

, , 2 2 , 22 2 ' 2 8 - 9 & , 2 & 2 2 ) 8 !"9 6 2 6 2 6 2 , 2 , LL 2 >> 2 , 2 , 6 2 , 6 2 2 2

(GSD)317

. ! ?

& 2

0 7 0 2 02 0 , 0 F 6 -

# 2 #

5 @& !

E 0-:

E @E ; 0

6 5:

& 2 2 8 2 9 & 2 2 2 8229 & 2 2 8229 & 2 2 8 9 8+-9 = , 8 ,9 & 2 2 82 9

( !( !" !( ( ( !::

' !' !" ( ! ! : ! (

" : ( !

'( ! ) ) " !!'

6 2 , 6 2 7 , 2 ? 3 2 , 22 1 5 , !( 7 6 2 , 2 6 3 0 & 22 6 2 ( ! - 2 !( 22 - 2 , , 6 7 6 6 2 2 6 7 2 2 6 7 & ? 2 . 2 2 2 2 , 6 3 2 @? 2 6 2 2 2 6 , 2 3 , 2 6 & 6 6 , 2 22 , 2 6 . 6 6 2 , 4 2 , , , # !

, 2 9 , : , ) , 9

2 2 2 2 8

@ , , 2

2 , , 2 * 6 , 2 LL 6>> 6 6 , , , 8 , G . 9 6 8 , , 2 2 2 4 6 , 2 9 , 2 ! ! , 8 ! 9 6 2 7 6 2 6 LL 6>> 2 4

") . ! % & 4 2 4 2 S 2 , , 7 2 2 2 2 6 S 2 D 2 6 , 2 6 2 2 2 3 2 2 6 6 2 , 2 , 2 8 9 2 6 2 6 2 2 6 6 , 2 2 4 6 O! $M!!!P 6 2 2 2 6 2 , , 2 ? 2 2

(GSD)318

. ! ?

. 2 0 7 0 2 + , ;

& 2 2 8 2 9 2 & 2 2 8 29 & 2 2 2 8229 & 2 2 8229 & 2 2 2 8 9 - 2 8 9 , 8 ,9

5 - : $

E * 2

E -+ '

6 B

!" ( $ ! " :) !' ! ! )(

! " ' ( !" ' ' :$

!' :" '( ! ' :) ' ' )

!: :" ( '$ ( " ! ! :

2 S 6

2 3 2 2 2 3 , 3 2 2 , 2 2 6 2 > 2 2 2 , 4 6 2 , 2 2 , 6 1 4 LL 6 >> 2 , 2 4 6 O! $M!!!P

)

, 2 # 8 9 2 2 6 2 LL 2 >> 8 9 2 , 2 2 LL >> 2 1 , 2 LL , >> 2 = & 2 6 , , , % 2 2 2 6 2 2 2 2 , 7 2 2 2 6 3 7 2 , , 22 6 ? , 2 LL , >> 7 6 2

)

2 2 6 2 6 , 2 6 7 2 , , *! 6 + , 2 + & 6 , 2 6 2 ( 2 6 2 2 O ' !! P + ( 6 6 , 5 4 & , 6 2 2 2 , 8 , 69 2 7 # ( !

6 8! 9 ( 6 /6 , , , 4 , #

( !

(GSD)319

2 , 2 2 O!!:P 2 6 + O!! !!)P 5 , ! 2 2 @ 2 2 , 1 2 5 , ! 2 2 2 2 2 2 S 2 , 8 2 2 9 5 , ! 2 2 6 2 6 + , 1 6 6 2 2 6 ( & 2 6 6 + , 8 6 9 , 6 2 , 2 0 4 O!!( !!"P 6 2 D , 2 + > 2 O!!" !!" P

1 $) ? 6 + # 8 9 2 , , 2 % 8 9 2 , ,

2 2 2 , 2 8*" 9 O$$P 0 2 2 ,6 6 2 2 , 2 # Z * * = 2 2 W 2 2 5 , !' , 2 , 2 2 6 > 6 2 , 2 6 , 2 , 2 , 6 3 2 , % * 2 , 6 0 2 , *" , 6 2 6 . & O!! P 0 2 & 2 , 2 , O!!"P , 4 #

1 $) ? 6 2 * 2 , % 2 2 6% 0

(GSD)320

2 2 6 2 6 2 #

6 , , 2 3 2 4 , 2 ,6 2 2 , , , , , 2 3 2 6 , 2 2 2 2 2 6 2 2 2 2 D & *! 2 6 * , 2 2 2 , , 2 LL 2 7 >> 5 , !$ 2 6 2 6 2 2 6 ; 7 , , 6 4 2 6 2 ; , , 4 2 2 2 6 / 2 2 2 . 2 2 2 , 5 2 . 2 6 , 6

1 $) ?

0 /

0 /.

F ;.

;@ 8 9

B =5

; /. , 6 2 2 3 . @ * 2 2 , ? 2 O!!'M! P 2 , , 2 6 2 2 2 2 2 , , & 22 6 2 & 2 2 ; & 6 D & LL D >> O! ! ! P . , O! P D 2 2 , 4 # ! *! ! *

* 2 2 , D

. 2 7

(GSD)321

4 # ! *! ! *

,8*9 2 6 2 D , 8 2 D 9 2 ,

!$ B O! :P 2 2 2 7 2 6 6 2 2 , 6 , 6 2 , 2 6 2 6 D , , 6 6 2 2 5 , 2 2 , 2 2 6 D % 2 6 2 , , 6 2 2 D & 2 , 7 6 2 ; 6 4 6 , 2 , 2 6 2 2 2 6 , 2 , 6 2 2 2 , 6 2 2 2 2 , & 2 2 2 6 2 2 , 2 6 , 4 2 , 2 2 2 A !$$ 6 2 2 A 0 # 02 E / 2 6 2 2 A 0 B , . , - 2 6 0 22 LL 2 >> , -.0 ! 2 . . 2 , - 2 . 2 , . -! * 0. * G 2 5 0 2 2 2 , 2 , 2

O! ) ! (P 2 & 2 , 2 2 2 , O!!!P 6 O! "P 6 ? 2 6 6 1 , , 4 2 7 2 + 7 2 6 85@ 9 4 2 7 O! " P * 4 , 2 6 O! " P 2 2 6 2 6 2 2 O! " P , 7 , 2 2 3 , 2 , , 2 2 , 2 ? 2 6 2 6 2 2 2 4 8 5 , 9

6) "0*. .* 4 . , 2 2 6 6 , , 2 6 4 7 2 , 2 , . , 2 6 , 2 , 6 6 - , 2 , 3 & 2 , 4 & , 6 2 6 2 2

*) $ " $ , , , 6 , 2 6 2 , 6 6 6 , , 6 , 3 6 2 , , , 2 6 2 , S 6 > , 5 , !

(GSD)322

1 $) 2

+ 2 6 , & 2 2 , , 2 , O! P . 2 , 6 2 4 , 3 2 , , F , 2 2 4 , 2 6 2 1 . 2 & 2 2 1 , , 2 2 2 2 2 , / 4 2 2 6 6 2 , 1 & 2

6 5

1 $) ?

2 9

, , 2

(GSD)323

6 , 8 , 9 6 6 , + 6 2 -G- 1 6 62 2 8. -9 68 6 9 8-G -9 2 7 2 & 2 2 1 , , , 4 2 & , , , 2 , , 3 6 2 6 7 2 6 8 , , 9 6 2 6 6 2 6 6 6 8 , 2 2 9 6 6 6 6 2 , , S , 6 6 & LL 2 ,>> LL, , >> , , 2 2 6 @ 1 2 6 2 6 2 2 2 6 6 6 2 2 2 , 2 6 7 7 , , 2 6 , 6 , 6 6 , 6 , 7 , 6 2 H ,, , 8 6 2 2 , 2 , 9 6 , 6 6 , & 8 , & 2 9 , 6 , , 6 2 6 LL >> 6

, , 2 6 , , 6 , 2 & 6 2 2 , 1 6 3 2 , 4 2 2 2 2 , 2

) 1 ! " $ 5 2 , 6 2 7 2 2 2 2 , , , , 6 M"N 2 ( N , , 2 2 6 , 4 7 2 , 6 7 2 2 6 6 62 2 7 2 , 2 6 2 4 2 , 7 2 2 & 6 6 7 7 2 , , 6 , 6 7 2 ,2 7 2 2 , 2 2 0 2 2 22 6 2 2 , !' , 2 2 2 ? , 2 6 , # 8 9 2 2 8 9 2 3 22 6 = , , 2 & 2 , 7 2 2 2 , 6 2 6 1 2 2 7 2 2 2 , 4 , O! 'P 0 2 !$ / 6 6 6 2 6 , 62 62 2 , 1 7 2 62 F 2 6 , 6 , & 2 , 6 2 2 6 2 6 D 4 6 7 2 O! $P 2 1 2 & 6 6 7 6 2 7 2 6

(GSD)324

. ! ? 0 2 . 22 6 A

5 2 . ,

5 2

@ 6

+6 &6 6

+@.

6 6 &6 6

+@.

+6 &6 6

+-.

+6 &6 6 2 6

+- .

. * , 6 . * 2 2 6 6

0 2 &62 6

. .

-G-

- 6 6

-@*

* 2 ,

* , ,

4 + 6 - + "

. -

- 6 6 +6 &6 6 2 6 - 682 6 9

-G +- .-

+ ( + ) ( @ , F + " @ , 0 +

+ , 2 , , B 2 - 2

. 22

A 62 4 2 % 6, . 6 * % 2 6 2 , - 2 . , 0 2 +- . , 6 2 6 , 6 , @& 2 2 6 , * % 6 , , +* 8 9 2 2 . , 6 ,% 2 & % 6 F 2 , , 2 6 2 2 6 1 6 6 ,% , 6 2% 4 1 % 2 6, , , 2 & 2 2 0 1 2 % 2 & LLF>> LL0>> ,

, ,

(GSD)325

. ! ?

0 2 . 22 6 A

5 2 - 1

- .

- 6 , 6 - 6 6 , 6 * 6

7 2 2 2 2 & 2 , 4 2 , 2 6 , , 6 A 6 6 6 2 , 2 4 6 6 + , , 6 , 4 7 2 , 6 2 62 2 6 6 2 6 2 , , , 6 4 6 2 6 62 2 6 & 8 2 9 & 8 9 4 2 2 , , 6 2 + 7 2 2 , 6 2 ,, 2 ,, 2 4 , 1 6 2 2 7 2 - O!: P 2 , ,6 2 2 6 7 6 O!:!P 1 4 4 7 2 , LL D 2 &>> 7 2 2 2 2 7 2 , 2 6 6 LL >> , 6 , ,2 2 2 6 , 7 2 2 , 62 7 2 2 . 2 2 , 6 2 7 6 , 4 6 2 6

") % F + ! " $ , 2 6 2 6 , 2

, 6 2 7 , # 2 + 2 2 6 , 2 + 6 2 2 1 , 2 6 , , 6 , ? . , . !( 2 22 2 , + 6 8 , + 2 + ) (9 2 6 , , !' 2 3 6 , , 162 6 , 2 2 2 0 2 , , 6 2 6 ,

) " $ . , , & , 8 5 , 9 , , , 2 , & 2 6 6 & 2 6 )( 1 ( ) 2 8 29 , 2 ; 2 7 2 6 1 6 , 6 2 , 2 6 D , 5 , : 7, 6 2 6 . 8 69 + . 8G . 9 85 , )9 D , , 8 29 D 2 , , 8 , 69 * . 8* 4 9 2 D 2 , , , , 6 6 2 6 , 2 ? 7 6 , 6 # 6 6 6 6 2 , 11 8 6 ,9 2 1 6 6

(GSD)326

2 , 2 6 , 2 1 6 2 6 2 6 , , , 6 D 1 = , 6 2 , 2 2 6 , 6 6 , 6 2 6 , 1 5 , ( 6 ? 2 , 6 2 , & , 2

1 $)

? 6 2 6 6 2 , , , D ? 7 ; 2 2 2 11 2 6 , 1 ; , 2 , 22 2 , , , 7 2 , , , & 2 2 6 2 6 2 6 D , 3 2 7 2

. * 2 5 1 , 4 6 = 3 , 6 ,

2 O!: P 2 , , LL >> , 6 , 2 6 2 2 , 6 , 6 , 2 , 2 1 , , , 2 2 7 5 2 2 4 2 , 2 , 2 2 7 D , , , , 4 - 22 6 8 69 - 8E 9 2 2 6 , 2 6 - , 8 0 ( 9 7 2 !( 6 , - 2 4 2 , , 2 6 , , 2 , 2 6 2 6 2 6 , , , 2 6 , 2 , 8 , 6 & 2 9 6 . 2 , 6 , 2 6 2 / 8 69 , 22 6

(GSD)327

1 $) @ 6

$ 6 2 6 2 , 8 9 6 , 2 6 2 4 2 7 , 0 , 2

2 2 , 2 & , 2 7 2 & 2 6 2 2 , 6 4 2 2 0 , , 6 22 6

6 ) 6*4/*. 0 01 .* 4 . A , 6 2 ? , # 4 2 S 2 2 , S 6 22 1 2 2 , 0 LL >> 6 2 , 2 2 , , 2 , , , 4 2 ? , 6 2 2 LL 2 >>

*) 0E& ! 1 $)

. , 7,

6 A

0 - 2 8A0-9

(GSD)328

1 $) D

, 2 =

5 2 6 8 59 , 2 , 2 2 . 6 2 6 6 6 2 , ,

7 . 7 2 6 2 6 3 , # , 7 2 & , 2 6 A0- 2 , 2 6 2 2

, 2

6 , 8 9 2 6 6 , 7 6 2 , 2 6 , 2 4 6 , 2 6 , 6 2 ( 2, 2 , , 2 ( N 2 , 2 2 , 7 2 , 6 2 2 , 8 2 6 9 ; 6 7 2 2 6 2 7 6 , 6 2

(GSD)329

. 2 6 A0- , 2 , 6 6 6 2 2 8B0 9 A0- 2 2 6 '(M!!(N 2 B0 , "N - 2 2 , 2 2

. . 2 2 , 22 2 D 4 2 2 2 2 6 6 5 2 6 6 6 2 2 2 , = , 1 2 , 6 < 4 2 A0- , 6 2 2 , 2 / D6 & 6 6 ( 2 , ( :M( 2 $M: 2 D 2 : ¯ . . , 6 , 2 2 6 6 , 2 , 2 , 2 8 ,2 , 9 2 & 2 2 2 , 7 2 2 2 2 , 2 4 , 6 2 , S 7 2 0 2 7 S 2 ,, , O!::P , 2 2 6 2 6 3 6 2 , ,W , 2 2 ,, 6 O!:)M!:"P - , , 3 6 , 2 , , 7 6 > 7 O!: P

) / E& ! . . 2 , 2 6 2 , 6 , 7 2 6 2 , 6 O!:'P O!:$P O!) P , , O!)!P D & , , O!) P @ 2 , 2 6 6 , 7 2 , 0 2 , 6 2 2 6 , 6 7 2 6 2 2 , 2 6 , 2 # 2 6 , 6 . . 6 , , O!:: !:'M!)!P 6 2 , 2 > 2 6 , , / , , LL 2 2 6 ? >> O!)!P 2 7& 2 6 2 2 , , 6 6 22 6 , 0 8 9 0 , . -71 @ 0 , 8 + 9 / > , , 2 2 6 6 . 2 3 6 2 2 2 2 O!: !)! !):M!)(P , , O! :P 8 5 , "9 , $ , & 8 > 2 9 8 5 , 9 4 2 , > D & , , O!) !) P , 4 2 , 2 = , 2 2 #

(GSD)330

1 $) , , , # 8 9 , D & , % 8 9 2 2 85 2 B !)( 9

1 $) @3 , , 2 3 ! : 9

2 , 85 2 B

* #

, * 4 2 # ,

5 2 > D & 2 , 4 # 8 9

:* ) #

, 4 * 2 2 2 2 # , D & 2 , , , , 2 , 2 , 2 6 O!) P 6 2 6 # 1

6 , 2 2 2 , , D 2 6 2 2 1 , 2 2 0 -71 6 , , , , , 2 6 2 3 O!)! !)(P , 6 0 , . , 6 2 , 2 2 6 , 2 @ 0 , , 2 , LL2 >> 6 2 , 6 2 , 2 2 ? 2 , . 2 7 2 6 2 6 , 2 2 2 6 2 , 2 , , , , , 2 6 2 2 6 , , , 2 4 , 2 , , 2

(GSD)331

; 2 , , , 8*9 8 9 2 6 , 2 O!:)P 5 & 2 , 2 6 # * , ! ! + 2 , 2 2 !( - O'! !:(P , , 6 2 5 & 2 # * + ! ! + 6 ( N 2 , , 2 2 , , 2 8 9 * !

! = , , , 2 2 6 2 6 , , , , , , 2 , LL >> 2 6 2 , 6 4 O!:' !)" !) P 2 , ? , , 7 2 , , 6 , 2 7 6 , ? 7 , 7& , 2 6 7 2 6 , 2 6 6 & , , # ! !

2 , , 6 2 2 B 5 2 22 2 O!) P 2 2 2 " , 8 9 , ! , 2 !

2 2 , 2 , 2 , 0 6 ? G 2 ' ! N 4 6 4 6 2 O!) P , 2 7 LL/ >> 2 2 6 2 O!)'P 2 , 2 > 6 6 5 2 7 , , 2 6 , 1

6 , 2 2 6 D 6 S 6 , A 6 2 2 < 2 6 6 2 ; 2 ? 3 , 6 8 69 0 6 , 7 2 2 6 7 2 6 2 7 , 2 2 2 2 2 2 6 2 2 2 ; 2 2 2 6 2 3 6 0 1 2 2 6 2

2 2 4 , , 6 4 #

8 9 8 9 6

)

4 , 4 ; , 6 2 2 6 6 ,

(GSD)332

4 6 + , 6 2 4 2 6 , 4 , + , 2 6 2 , , 6 & 2 2 6 4 2 2 6 * 0 O!)$P , 1 , 4 2 , 6 2 & 6 .. 2 6 .. 3 6 ,% , 6 1 O:'P B 6 2 2 2 O!( P

$ : 4 6 , 4 2 , W 2 0 , 2 , 6 2 2

= , 6 6 6 2 2 , 6 2 / , 2 2 , 6 2 A 0 6 6 , 2 6 2 , , 3 , 6 2 2 6 2 7 , 2 , , O!(!P 2 , 2 2 2 2 , 4 2 2 2 6 2 6 2 2

2 2 O!( !(:P & 2 6 O!()P H 2 1 . 2 2 2 2 , & 2 & 2 , 62 O!((P

0 ") !$$ , 8 B9 6 2 6 O!("M!('P B 6 6 6 2 B B 2 6 2 2 2 2 7 2 2 6 2 , 6 2 & , , 1 O!("P B 6 3 2 , , 2 7 , , O!( !('P 2 2 2 2 6 ,

6 ) + " . 6 40-% . .* 4 . 5 *) + !# $ $ . ! 2 @ O!($M!" P 2 , 2 22 A 0 2 09 F6 1 , , # Q6 1 80 1 85 2 6 9 =;= 8 2 9 5 1 85 1 , 9 ; 0 1 8. 9 0 1 8. 9 2 6 4 6 , , 2 , 2 6 , 6 2 , , 6 2 6 , , 6 2 2 2 ,

(GSD)333

, , LL >> O!":M !"(P 1 8 , 22 2 9 6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 , 2 , 2 2 2 , , F6 Q6 1 6 , ,

) . ! - $ . ! 5 6 2 , 2 6 6 7 , 2 6 2 , 8: -9 2 6 , 6 6 ? 6 6 , O!"" !" P 0 2 6 2 2 : - , 8 9 22 & , , 2 + 8 9 6 2 , , , 2 8 9 6 2 & , , 8 9 22 & , , 2 O!""P

6 2 B F 6 8 LL >>9 , 2 & , 2 O!"'P 6 2 6 D & 2 22 , + 2 6 6 2 2 !$' 6 , 7

6 ) 1/./+ + ". 0 , 2 = 2 / > 2 !'): + 6 2 2 2 , 6 2

, 2 2 2 2 6 2 S 6 2 2 , 2 6 , 2 6 2 6 6 , ,6 ,6 6 2 - , , , 2 & , 2 6 , 2 , 2 2 , 2 S 6 . , , 2 , 2 6 3 2 S 6 2 2 2 2 2 , 6 2 6 2 2 + 2 6 2 6 S 6 , , , 2 2 , 2 2 2 , 2 6 7 6 , 2 2 4 6 2 2 , 2 BI 2 S 6

+ 1 + " ! 5 @ * 0 H / 0 H - 2 - 2 " ) $ 8!$ )9 - 22 / , ,6 H = 5 + 0 , - 2 ! ! $: 8!$'"9 : E E 2 , H . 2 - 2 / :" (:! 8!$''9 ) / + H - 2 - 2 " ('- 8!$ )9 ( 0 G B / H . * 6 * 6 + 2 , - 2 !' (:$ 8!$$ 9 " B 5 0 , H = = 5 / - 2 !! !:" 8!$' 9 H = * 6 . E B / 2 B + , - 2 !! '$! 8!$'(9 ' H 0 H . - , - 2 ! " 8!$$!9 $ + E 6 + ;1 , - 2 !' )(: 8!$$ 9 ! - = 0 + , H 0 H - 2 - 2 ) :" 8!$''9

(GSD)334

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

(GSD)335

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

(GSD)336

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

(GSD)337

Chapter 11 Hard and Soft Shell Capsules Larry L. Augsburger

, 7 , ,

) .0+ "*4 6 40-% . * +04 * * 0 *5 10+% . , 2 , , 6 2 2 , 2 6 , LL >> , 6 6 2 , 2 6 , 2 6 4 0 , 6 2 2 6 2 D , 4 6 6 2 6 , 2 , , 2 , 6 2 6 . 2 6 7 , 0 , 8 2 2 LL , >>9 2 2 2 D & 1 , 7 2 , 6 % 2 , , 2 ? 6 2 6 , 6 ; 6 O!P 2 1 , , 2 & , ! 7 2 , 5 6

/ !':) O P , 6 1 7 6 LL , >> 2 , 2 6 4 6 , 6 2 6 2 2 , 2 , 2 2 , 2 O P 2 2 6 6 , 2 2 , 2 & 7 2 , O:P 6 , 2 6 2 1 , 6 2 2 22 6 6 6 6 2 7 , = & , 7 , 4 1 , 6 2 6 , 2# 6 , / 4 2 , 4 6 2 , 2 , 2 , 2 , 6 1 6 , 6 6 % 1 2 6 , 2 ! )' 2 2 8!" 2 2 ! 2F9 O:P , 7 7 2 6 , 2 6 !': O P + 2 2 6

(GSD)338

2 2 2 , , O P 7 , 6 H . F 6 2 5 , !')" O P 2 2 , , 6 F 6> 2 6 , 2 , 8!') 9 2 & , , 8!'( 9 O P 7 2 2 , H 2 , / !')' 2 , / , 6 ,, 6 , F 6 O P A , , 2 7 2 6 ; , 6 6 2 6 , , 2 2 2 , 2 & 6 , 7 2 , 2 2 ? , 2 , O P 6 6 2 2 2 6 2 2 6 2 5 2 , , 1 , , 2 6 2 !: : 2F 6 6 6 , % 2 2 2 2 , , 6 6 7 , 7 , 2 6 7 , 2 , 3 2 2 , 2 6 2 7 , 4 2 2 7 2 2 7 , 4 2 2 6 22 & 2 5 , , 6 , 2 , 2 6 6 6 6 , , 2 ? , 2 2 , 2 6 6 , 0 2 2 6 6 , , 2 + 2 2 6

. , 8 -71 9 7 6 2 6 ? 2 , , 6 2 2 , !:M!)N O)P 2 6 , !) M!$ . 2 D 6 , 2 2 A , ? 6 2 , 2 7 , . , ,6 2 7 , = - 2 0 8F - 9 B* 1 ,6 7 6 B* 6 2 , 0 2 2 6 &6 6 2 6 8+- .9 80 , C . F = .% . , -71 * 0.% G , , 2 + 2 - = B 0 ,7 A 9 +- . 2 , , ,6 2 , +- . , 6 4 2 2 , 2 6 6 6 & & 2 6 2 , ,

) *+ 5 4*. "*- /4 *) * , $ + 2 6 6 2 2 , 6 3 , , 1 2 2 2 7 , + ? 6 2 2 2 6 2 O(M'P + , D & 6 2 # 6 2 4 2 2 2 , + 2

(GSD)339

, 2 , 6 D 6 7 , 2 2 6 2 2 6 6 2 6 7 6 8 2 9 2 , , , 2 6 7 , 4 2 3 D & 6 6 2 , 2 7 , 6 2 , , 2 2 3 2 6 , 2 , 2 2 6 , , 2 2 7 , 6 6 , , 6 2 7 6 2 6 7 2 2 2 , 6 6 , + , 4 6 6 2 6 , / 4 2 2 6 6 LL >> 6 , 4 , 7 @ 2 6 , 6 , 2 ,

) , $ 5 2 2 2 , 2 , 2 7 , 2 7 6 2 , * 6 , 2 6 % 3 2 ? , 6 , 2 , 2 O$P 5 2 2 6 , 6 , , + , 6 8 , 2 9 , 6 , 2 6 , 2 , , 1 2 , 2 6 2 , , , 1 , , 8 &6 6 2 2 9 2 6

2 , O! P O! P 2 4 , 2 2 , , 2 , 2 , 6 + 2 , 6 8 2 ,9 D 7 6 + 6 O!!P , 2 , 6 ! ! 6 ? > 8 , 6 , 9 2 8 ( ! 2F9 , , 2 ? 6 8" N9 2 S 6 , 2 # 2 6 , , , , 6 2 2 4 6 , 2 2 D , 7 , + 6 , , 22 2 , $ 2 , 6 ! 2F 6 , 6 , 2 M7 , . G ? O! P " ( & ,% 6 : , , , , , @ B O!:P 2 2 , 6 , 5 O!)P , 3 6 2 6 2 2 , , 6 3 ,

") . % 2 & 2 5 ! " ! , 2 0 , C 8= .9 . , -71 8* 0.9 B - 0 + 8= ; 9 2 6 , 2 , 2 6 ,

(GSD)340

2 , 4 2 ( 6 , 6 . O!(P

* 2 2 , 2 2 6 * 6 6 6 , 2 2 , 6 6 6 6 !' 2 2 , 6 * 6 2 6 , , 2 & 6 , 6 6 6 6 2 2 6 2 6 / , 6 6 6 2 2 6 2 2 6 3 6 8) 'M( 6 / M$ 6 9 6 6 , 7 2 2 , @ 6 , 2 6 2 , 2 1 O!( !"P / , 7 2 , 6 6 6 2 , 2 2 2 , 6 / 2 , 2 , , 2 , 7 2 , 2 / 2 * 2 2 , , 2 4 , 7& " :N , , 2 7 & 2 , 2 , / 2 , , !( M ' , 6 , 7 2 G 6 2 " :N " . 6 , 6 , : M" 2 . 22 6 6 6 8LL 6 >>9 ,2 . 22 6 ,2 &

. 6 6 6 , 2 6 6 2 , 2 , 2 6 5 & 2 / . S O!$P , 7 6 2 , < , % , 3 % , 6 2 - : . !. 2 & 2 6 4 ; 4 2 6 2 6 , , =

2 6

+ 2 1 , 6 : M) N , , G 2 2 6 2 2 - 2 2 & 6 , 4 , 6 , 2 ? 6

. 2 5 , ! 6 2 2 2 , # !

, 85 , 9 <- , 2 6 2 6 2 , 2 2 8 .9 , 2 2 ( . ? , , 2 7 2 ! , 4 , , , 2 O!"P B < , 2 , 6 6 ! 2 6 ,

(GSD)341

1 $) ? G , 2 , 2 8. . 9

, 2 6 2 6 , 7 2 : 6 , < , 6 , 6 , 2 6 2 7 6 , , 2 6 ; 6 2 , 2 7 2 2 , 6 , 2 LL , >> ; 6 , 2 7 2 , 2 2 22 , A 6 , 7 2 6 4 ) 0 , < 1 ? 8 9 6 2 ( 22 , 85 , :9 < 6 6 7 2 6

6 @ C 2 6 @ F 6

, , 2 2 4 , " H , 85 , )9< 6 , 6 6 , 6 )( 2 4 6 ,

. 2 6 ? 2 2 , !(M !'N ? 2 2 7 7 , , , , , , 2 , 6 & 2 6 6 6 2 6 2 , 6 7 , 2 , 2 , 7 , 2 2 ;

(GSD)342

1 $) , 2 F 6 . 9

, 8.

2 6 2 , , , , 6 2 2 6 2 2 6 8 2 7 2 2 , 9

. , 7 , @2 6 7 6 2 , , , , O!(P * 6 , 3 6 , , , :) 2 O!(P 4 2 & 6 , , 6 2

2 5 2 2 6 , 2 , 1 , , 2 8 , 9 ( 8 2 9 2 & 2 , 1 !

6 @ C 2 6 @

, 1 2 6 0 1 1 , , , 6 8 , @ @9 , 7 6 2 , 1 6 # ! !! ! , & 2 : !( ( , 6 , 622 , 6 6 2 2 2 6 6 F 6> - B , 6 6 02 E / 2> 0 B & 6

. "$ . - , , , 0 , 2 6 2 , 7 , , , 4 2 2 6 7 , 2 , 2 + , 2 , 6 2 , ,

(GSD)343

1 $) @ 22 , 6 F 6 . 9

6 6 6 , , 6 2 , 2 6 @& 2 - B 80 , C 9 . 0 B 8. , -71 9 F & B 8B - 0 + 9 2 6 . 0 , 6 , 2 7 , 2 2 ,, , , . 0 5 , ( . , . 0 0 B 85 , "9 0 2 . 0 , , 2 2 6 , 3 4 6 , , O !P + , 2 6 2 2 6 6 4 , 7 2 , 6 2 6 - > E B 6 & 2 C 0 B 80 , C 9 6

, 8.

6 @ C 2 6 @

/ , 6 , 2 22 6 , 4 / 3 2 &6, O P 0 , 22 6 6 7 , 2 2 2 ? , 7 6 O :P . , 2 2 2 2 6 , , O :P 22 6 6 2 & , , 6 8 6 6 9 5 6 2 2 6 , 2 6 22 6 7 , 2 0 , 2 , 8; .9 2 2 4 2 , , 2 O :P , 4

(GSD)344

1 $)

H ,

6 @ C 2 6 @ F 6

2 , 6 6 2 , 2 2 6 2 6 , , 7, 2

. , . ., 5 , 2 6 4 2 2 !:M!"N 2

. ! ?

. G 2

0 1

G 2 82F9

5 , 8,9 6 ' , 2:

! : ) (

! : $( "' ( : : ! !:

! $" " ()) ) $" ) !"' ! )

# B

6 2 8 ! N9 2 % , 2 8 !'N9 6 2 O ) (P & 2 2 2 2 6 ) M " N , , 2 6 6 6 , 6 , 6 O " P 2 2 2 S , , 4 2 2 O 'P 0 2 2 , 6 LL >> 2 2 6 2 2 , 6 , 2 O $P . 2 2 6 , , 6 2 2 6 7 4 2 2 6 , O: :!P ; 6 6 6 & , 2 6

(GSD)345

1 $) . 0 0 8. 6 . , = F 2 . * 0. 9

1 $) D . 0 2 6 , , 8. 6 . , = F 2 . * 0. 9

2 6 O: P 0 4 6 LL >> , , & 2 6 2 A0- , 7 1 , 2 LL, , >> & 2 6 2 6 2 6 ,, & 2 2 2 , , 7 6 6 5 I. B : O:: :)P 2 6 & O:(P 2 6 S , , O: P

, 2 , , , & 6 % , 6 & , 2 2 6 !$"' LL 6 , , >> O:"P 2 , 2 O: P , 162 2 , 3 O:) : :'P% 2 2 6 6 , , 7 !$$ A 0 5 , 2 85 9 2 * . = , * , 6 2 O:$P . 2 2 2 2 6 , 2 A 0 - 2 . 8A0-9 2 = , * 2 , D 2 / , , 6 & 2 6 / 4 2 , 2 2 6 2 7 162

(GSD)346

4 ; 7 162 2 2 4 / = , * 22 8 9 A0- , , 162 2 2 162 162 2 2 > 2

) . 1 !! $ 2 5 ! " ! 6 7 , 2 2 6 22 , #

B 7 # 2 6 2 6 , 2 , ? , , 6 , , 2 8 1 6 6 9 6 , 6 , 7 0 2 # 3 2 6 + 7 6 7 , 7 , , 2 2 , 2 , 2 , , & 7 , : , 7 2 # G 2 2 6 ) B 2 ? 7 # 6 , ? - 7 , . 2 2 6 ? 2 2 6 2 2 6 2 0 2 2 2 6 ' 2 8 , . , > . '

2 9 4 2 , 2 1 , 7 2 7 , 2 6 ! M !" ' 6 6 2 2 2 2 7 2 6 0 2 2 7 , 2 2 7 , 2 2 6 7 2 2 2 2 2 & 7 , 4 & , 2 & . 2 2 & 6 2 2 & 2 , 2 2 2 O) P , 7 , 2 2 6 6 6 , , , 2 3 2 2 2 2 6 2

/ * . . 7 , 4 2 ? O!' ) M)(P 5 2 , 2 2 6 7 7 ,# . !

/ *E5 ) 0 *E5 0 *E5 : Q " Q ) " ! * 5 *" *!

2 . 5 , ,

B 6 8 9

) !( !'

. .

" ) " !

. . .

)' " !

/ 2 / F 06 2 . 2 5 7 . * 2 5 7 H 2 . .

(GSD)347

! . * 2 6 7 6 2 2 2 4 2 6 , , & 2 7 6 6 ' 2 8 5 , 9 2 6 7 , , 7 2 6 2 / , 2 6 . 4 6 2 ? 7 , 7 , , 5 , 7 , 2 O)"P 2 & 2 D , , , , , 7 , 8: M " N , 2 9 2

S , 8 ( N 2 , 9 2 4 2 6 2 ? 2 2 , D 4 2 D 2 * 2 6 O)"P , 3 , . , 6 ' 7 , 2 6 2 2 2 2 2 , 8 & 2 6 (N % & 2 6 N 9 A , 2 @ 2 B O) P :N , 2 N 2 6 , 7 , 61 6 2 , 6 2 7 , 2 1

1 $) 6 ' 2 2 7 , 2 8 9LL0 >> 6 , 7 2 6 G 2 2 , 2 8 9 / 6 , 7 , 8 9 7 , 6 , ? , , , & 2 6 , , , 8 9 , , ?

(GSD)348

2 7 2 = , 2 7 2 D 6 , 1 F 2 , 2 4 , 7 , ,

3 * ; 2 85 , '9 1 6 2 2 O)' )$P 2 6 2

1 $) ; 2 B !'; 2 7 , 2 8. = 2 - 9

6 0 6 0 -

(GSD)349

7 , D 1 6 D , O)$P 7 , 6 6 , 6 2 7 2 2 7 ? 2 3 & 2 2 , = 6 2 6 6 , LL 7 >> + , 2 2 6 , 2 = & 6 3 6 , , 2 3 2 , 2 , 3 6 2 6 7 , = , 2 D E O)'P 7 , ;.5 ! 2 6 2 2 2 7 2 , 6 2 2 2 7 2 ,6 D , , 2 4 2 2 % 6 2 6 , , "

7 2 2 6 2 7 2 , , 6 2 , 8 2 2 LL , >>9 ? , 2 6 2 , ( M ( M! 6 2 + , 4 6 6 6 2 2 7 6 2 7 # 2 , 2 6 4 2 2 , 6 2 4 6 , 2 !'N 2 , , 6 6 7 , 2 O( P

, 6 2 & 2 7 6 / *E5 2 8 2 6 + D , E ,9 + + D , E5 2 8 5 , $9 , 7 , O(! ( P 5 , ! , 2 , 7 , 2 2 , LL >> , 2 , 3 2 , , 2 2 6 , 5 8/ *E5 2 9 2 2 , & 7 , 2 7 2 6 7 2 6 & 3 , & , 2 6 6 ? 6 6 , 8 6 9 2 , D 2 , , , 6 , & , / X 2 2 + , *E5 2 :: 0 O( P 2 , 2 7 2 , 3 E O)'P 7 , 6 , 2 % 2 2 2 , S 7 , , 6 , , S 2 6 2 & , 2 , 6 D 2 2 + , 2 2 , 2 , 2 2 6 , 2 2 , 3 D *E5 ) 2 + O( P . . 2 6 & 8. 9 !'¨. N¨: 2 , - 6 D , 8. N©: 9 2

(GSD)350

1 $) + D , E , 2 *E5 !( 2 7 , 2 8. 6 0 - 7 H 9

? . . 2 6 & 2 6 O(:P# . N

F 6 B 6 , D 6 2 2 D 6 6 . N

6 B

/ . - , ,

, 2 , 6 4 2 4 6 S , ? 7 2 , 6 , 2 2 6 2 0 2 , 2 6 2 , S ? + 2 6 2 2 6 & 2 O):P + + D , 2 2 / *E5 2 & 2 6 6 2 , + , 2 ,

(GSD)351

1 $) ? ,M 7 , # 8 9 , , % 8/9 8 ? 9 , , , 2 2 , , 2 2 , , ? 8 & 9 85 2 B : 9

4 & ; 3 7 , 2 6 , 2 2 2 & 2 7 6 Q *

5 , !! ! 5 , !: 6 O() ((P 6 , 7 2 , 7 2 8 ,

(GSD)352

1 $) ??

Q $ 2 7 , 2 8.

2 LL 6>>9 , 2 6 , , , 6 , , - , 6 2 , 8 2 2 2 LL 2 >>

6 2 5 7 . 9

O()P9 , 2 , 2 , , , , 2 2 2 6 6 ? , 2 2 6 , ? , O("P 2 6

(GSD)353

1 $) ?

* 5 2 7 , 2 8.

6 * 2 5 7 H 9

(GSD)354

1 $) ?@ 7 , 85 2 B )' 9

7 , 8 , ,9 , , 6 , , , Q 2 0 6 O((P ,, 2 , 7 ,# !

5 6 2 2 , 2 S , 6 , 2 6 2 2 2 , , : F 6 2 6 S ? , ) 5 2 2 6 ,, 6 2 2 6 , 2 , 2 6

2 D , Q 2 5 & 2 O( P 2 , 7 Q FQ ") 2 2 2 3 2 3 D ? , , D 2 * 6 D 2 2 7 , . . O('P 2 S 8 9 , 2 , (N !(N , ! N (N 2 , 2 4 7 Q 2 - D 2 2 8 9 6 6 #

3 3

(GSD)355

3 2 3 2 , , 2 5 2 3 2 7 , 2 6 6 6 O($P , Q Q ( , 6 7 , 2 2 2 , 6# ,

6 2 # $ $ # , $ , 8 9 4 , 2 7 , 6 , , 6 H 3 O" "!P 4 2 , , 2 2 , 2 2 2 2 ; 6 , 7 , 5 & 2 2 6 D , 4 , 2 2 2 2 2 2 2 2 , 2 , 2 2 , 2 H 3 & 2 2 , 2 6 D , , 1 2 1 , 6 O"!P . 2 , 3 7 , 6 , 2 2 6 3 1 6 , , 4 , , O"!P + O( P 2 2 . & 8. N9 2 2 2 , Q FQ ") 2 ( :( - , . N 8©: 9 , , , 5 2 6 D , , . N ¨ , 2 8!( M 9 2 6 4 2

0 / * . 2 7 , 2 3 2 D & 6 2 7

, 7 , 2 4 6 2 ; 3 7 , 2 2 2 6 2 3 7 , 6 6 ? 0 , 2 & 2 2 , 3 3 8 22 2 7 9 2 , 2 / 2 6 6 6 , 6 6 D , 2 7 2 6 7 2 , 2 7 , 2 2 6 2 6 , 7 , 2 4 4 6 , 7 2 2 , 2 2 2 2 6 2 , 2 6 7 6 , 6 8 , / *E59% 2 8 , Q 9 2 2 7 6 2 2 , 2 6 1 2 , 2 , 2 6 1 , 3 2 6 , , 2 , 2 6 2 D , , 2 2 6 6 , 2 6 4 2 6 - 2 4 7 6 4 ,

) 2 " ! 1 !! $ % & . + ! 1 ! , ! 2 ? 2 2 ,6 2 4 6 2 , 2 ? 2 , , 6 2 2 2 2 , 2 , O" ":P

(GSD)356

2 2 7 , , 2 2 , 2 ? * 2 6 , 7 2 2 2 6 , 2 2 4 7 , 2 , 6 2 2 2 2 O")P . 6 O"( ""P 7 , 2 2 7 , 2 6 , , Q FQ ") / 2 4 2 7 6 6 , 6 2 , , 2 7 2 2 ? , , 2 6 8 9 2 , , 2 6 , 8 9 , , ? 8 9 ? , 02 , , O()P 2 2 2 Q

1 $) ?

0 , ,

, , , 6 , 2 6 2 2 , 2 2 6 6 . 6 O""P 2 2 , & 2 6 , 6 2 6 2 2 7 5 , !) !( 2 2 , 2 6 . 6 O""P 02 , , O()P , , 2 # 8 9 2 8 9 2 6 2 , 2 6 2 2 Q 7 , F . 6 02 , , ? 6 6 , , 6 02 , , 6 , 2 2 6 6 2 , 2 6 6 O()P , 2 ,

Q 85 2 B :' 9

(GSD)357

1 $) ?D 2 Q FQ ") , 2 6 , 2 # 8 9 , , , % 8/9 2 6 85 2 B :' 9

, , ? 2 6 4 2 6 , 8 9 , 0 2 2 02 , , 5 , !" A , 2 02 , , O" P 6 2 4 2 Q FQ ") 7 82 6 , 1 6 9 - , , 2 6 2 3 ? , 6 & , 4 2 , 1 2 6 . 2 , 2 , 2 2 2 2 ? !N 6 (N 2 6 !N , 1 , 2 6 2 6 2 , 2 7 S 2 , 2 7

1 $) ? 6 M 2 2 2 Q FQ ") 2 7 , 2 -. 2 , 2 , % . 2 , 2 2 ,% B % @? ? % , , , 85 2 B :' 9

2 , ? 3 6 2 , 2 ? 2 + , 2 ? , , 5 , ! 6 ,, 6 2 , 2 , 2 4 2 , , O"'P 2 , 2 8FG 9 6 2 Q FQ ") 2 O()P 2 2

(GSD)358

1 $) ? @3 , , 2 , ? 2 Q FQ ") 2 7 , 2 8 , 1 (N 2 , 2 9 7 2 - , 8229# &( !(% $( !)% !:% * ! - , 8229% 6 : % , ( 85 2 B (! 9

2 2 , 2 ? ? 2 2 7 3 2 , 2 ? O"$P 5 , 02 , , O()P * , O P , , 2 , Q 2 82 Q " 9 2 2 2 2 6 , , 2 , 6 2 4 , 4 6 ! , , / 1 O !P 2 6 2 6 ! , , 2 6 - 1 2 2 7 , 2 6 O P 2 Q BGW($ 6 7 , 1

6 2 6 , 2 ? , 2 2 2 ? 2 2 , 2 4 2 , 6 2 2 B 6 O :P 2 , 2 1 ? Q FQ ") 2 2 ? 3 2 2 , 6 O P + , , 4 2 , 2 2 2 6 2 , LL >> 2 6

(GSD)359

2 , 2 7 6 0 O( P *E5 :: 8+ D , E ,9 7 , 2 2 , , , 2 2 , 2 , 2 , ? 85 , ! !'9 2 6 6 2 & 6 2 , 7 7 , A , 2 2 4 4 0 O )P 2 2 2 ° 2 , 4 6 , 2 ° 3 2 , , , 2 6 ,, , 7 , 6 2 6 & 2 7 , 2 2 , 2 2 6 7 3 2 , 2 2 , , , , 4 2 O (P . O "P 2 2

1 $) ? 0 , ,

+ D ,

6 2 6 0 O )P 6 2 2 , 3 , 7 , 6 - 1 O P 2 / *E5 ) 0 , 2 , 6 2 2 , 7 1 2 6 2 , 2 6 2 2 , 7 2 7 , , , 2 5 2 6 4 6 2 2 2 2 , , * , O P 7 , 2 2 , LL >> 2 6 2 , , , , , , , , + , 6 ! F 2 , 2 & 2 2 , , D & O ) ' $P ,

E , 2 :: 2 7 , 2 85 2 B : 9

(GSD)360

, 2 2 , 6 , , 2 , = 2 2 & 2 2 4 , , 6 !

1) " ! 1 !! $ % & ! 2 , 22 2 2 , 7 2 0 6 , 22 2 3 6 , 6 4 6 2 4 2 2 2 2 3 , 2 2 O' P . 6 , 22 2 2 7 , 2 , , 2 2 7 , 2 , 7 , 6 2 6 * 6 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 0 6 , 2 , 2 4 2 , 22 6 2 3 2 , 5 & 2 0 O'!P , Q 7 2 G O' P * , 2 , 7 2 6 6 2 H 3 O':P 2 * 7 , 2 2 2 6 7 , 2 * :" 2 2 2 2 2 ; 2 6 2 6 , , , 6 2 7 2 , 2 2 2 2 A , H 3 O')P 3 , 2 7 , 2 ? 1 , , 2

2 , 2 2 2 2 , , 7 6 6 D , 1 5 , 2 , 2 D , 6 2 6 H 3 6 11 & , O'(P 6 2 6 D 2 7 , , O'"P & & O' M'$P 6 3 2 , 7 , , 6 O$ P , 6 O$!P / / O$ P 7 2 2 2 !: 7 , 2 2 6 ; 2 6 , , 8 2 , , , 2 9 2 6 2 , ? 6 ? , D FG 2 2 2 0 2 , , 2 2 2 , , , , 2 , 1 6 2 4 6 2 -. 2 O$:P . 2 & 2 2 ( 22 " 22 6 O$:P 6 2 6 (N , !: + , 6 , Q Q 2 2 6 2 2 2 O$:P A , 6 2 / O$)P 7 2 2 , 6 + 2 , 2 , , 22 2 2 O $P 2 7 , 2 2 ! 2 , 22 , 3 , , 2 , 2 , 2 , 2 ! 22 2 6 6 , 6 & 2 , 2 2 *E5 :: , 2 6 2 4 , , 2

(GSD)361

2 2 2

, 22

5) $ 2 5 ! " ! 1 ! 2 - 8 1 !! F 6 , 2 ." & , , 2 3 2 , . 6 , , 2 2 2 , 2 6 2 8 , 22 2 7 9 + , 2 2 , 2 2 6 2 6 6 / 2 & 6 2 6 6 2 , & , 2 & 2 2 S 3 4 1 6 2 6 , 2 & 2 - 6 2 , , 2 , 2 , 2 , 1 6 6 6 2 + 2 1 S ; , " : = 2 , 2 6 2 , 5 & 2 & 6 2 S 2 6 6 , 2 22 2 , , 2 4 6 4 2 1 2 6 2 , , 22 2 , , 2 7 , 4 2 2 2 6 7 , 6 2 6 2 6 D 6 6 2 6 5 2

6 2 2 6 & D , 2 6 2 2 2 , = 22 D : . , 7 6 , O$( $"P D 2 , , ,, , 2 & , S 6 , 6 2 6 D , ,, , 2 6 , , 7 6 3 6 , 2 2 7 , 0 2 7 , , , 2 3 ,

! ) . , 6 2 , 2 2 6 , D 1 2 & 2 F , , 2 , 2 6 2 6 7 & , , D 2 , , , 6 , 6 & 2 2 5 , 6 2 6 , 6 6 S 6 2 6 3 , 6 , D 6 , , 3 6 6 , , @ 6 , 2 6 6 , S 6 2 2 4 , 2 ? , 6 2 4 2 6 , 2 O$ P 7 , , LL , 6>> , 2 ( 2F 8 9 , 6 ,

(GSD)362

+ , !M' : . , LL 6>> , 2 ( 2F 4 , 6 + , : . 2 2 ( 2F 2 2 2 2 , 2 2 2 22 , , 2 , 2 6 4 6 O$'P / 6 6 , , ,> 2 6 ? ? 2 6 M) ! ) 2 2 2 ? 6 , O$ P 5 2 6 , 2 6 $ N 2 O$ P / 2 . 7 06 2 8/.09 , 7 2 : 7 /.0 2 , /.0 2 2 2 , , 6 6 0 /.0 , 2 6 2 6 6 2 6 , 2 , , 6 2 / , 6 2 6 . , & & 6 2 + . , 8 6 , 2 69 & M 2 ; . , 8 , 6 2 69 6 & 2 M 2 . G , 8 6 2 69

. ! @

6 2 2 6 2 1 2 4 7 2 M7 , 2 . 6 6 , /.0 , 2 , 2 , 2 A 0 5 , 2 85 9 /.0 , 6 , LL 22 B 0 ; , 5 2 % 0 A - . , # . 2 6 , . % ) 3 ,% ) 3 / 4 2 >> O! )P 0A- . B , 7 , 22 4 2 2 4 6 2 , 2 , 2 , 8 1 4 2 9 2 8 & 9 2 - , , 2 S 4 2 2 , 2 2 , 4 , 2 2 0A- . B , 6 7 , , F , 6 6 2 4 6 2 F , , 7 2 4 6 2 F : , 6 , 7 2 4 6 2 , 2 ! : , , 7 , 4 2 ? 6 , 5 , 7 , 4 2 2 7 , , 4 2

/ 2 . 7 06 2

+ , 6 8% ( 2F 4 , + , !M' : 9 F 6 8 ( 2F 4 , + , !M' : .9

+ , 2 6 8 " $ N9

F 2 6 8 $ N9

- +.

- & 2 &

B . 2

G 5 2 +6 1

# B $ M! :

(GSD)363

, 2 6 ? 6 F ! 2 , , 2 , , 2 + , 6 2 6 ,> /.0 8. G & 9 + , 6 , 2 6 , 4 , , , 4 , 6 2 6 , 2 , , 4 6 , 2 6 , F : 2 , 4 2 4 ? 6 , 2 , O! :P /.0 5 6 , 2 , , 2 6 , 6 6 , 22 , 6 , 6 2 , 6 5 & , , , + , 2 ,> 6 2 !M ( 5 , LL .>> 7 '(N , 2 : 2 $ 2F 8 9 # 0 2 * 5 A0- 8 162 9 + ) ( 3 + " ' 3 0 2 5 A08 162 9 @ A0- ! 2 A0- ( 2 2 6 , 6 6 2 1 - 1 , , 6 , 2 5 5 O! (P 3 1 1 2 , 2 1 , , / 2 * O! "P , 1 2 6 2 2 , ! 2, , !( 2, 2 1 , 2 2 6 ,, , , 6 , 3 6 B 6 O! P 4 , 1 6 , 2 , 2 , 2 1 6 2 1 , 3 , ,

, , 2 7 2 6 , 6 O! P 5 2 2 , 2 2 2 6 2 1 , D 02 , 2 6 D , , 0 D 2 2 2 1 , 7 ; 6 3 , , , 7 D , = 2 1 2 , 2 2 2 6 , 2 , 6 2 2 1 O! P 8 22 , 9

* 5 8 9 2 2 22 , , 2 2 , 2 , 2 2 2 7 7 D 6 2 6 6 , , 2 2 7 , 2 @& 2 , 1 80 !( B% . = - - 9 6 85 5 B F % 5 2 = / = 9 2 2 6 8 B% B - / . 2 . 0 . % @2 2 B% - . - 9 5 2 2 2 6 2 2 7 2 , 2 6 2 6 8 B% 5 . . 5 - 2 - - - @2 B% - . - 9 6 , , , 2 2 6 , 2 ? 6 , 2 6 LL 3>> , ? 6 , 2 6 2 2 , 2 A , Q Q( 2 - - O! 'P 2 6

(GSD)364

2 2 1 , LL, LL & ; ' 6 -+ ! ! -+! : @2 2 7 , 5 2 , 2 2 6 6 7 , 5 O! $P 2 6 2 2 2 , 6 2 ( N + , 2 = 6 O!! P ' N 2 6 , 2 3 ( N ,, 2 6 2 , 6 3 7 6 , 6 O!!!P 6 2 & , 6 & 6 , 2 6 2 , , 7 2 2 6 7 3 2 6 6 , 6 / 2 * O! "P 6 2 6 2 2 ,, 2 2 , ( N 2 3 2 O!! P ; ( N 2 2 % 3 2 4 ( N , O!! P ( 8 2 9 ( #( 2 ' $ 2 2 2 ! $ (N 2 ( ( 2 , , 2 ( #( 2 2 & 2 % , 2 8!: (N9 , 8) $ ( ( 2 9 7 2 ) 6

. ! 82, 2 ! 2 : .9

B 0

6 - < ! $ F 2 6 - < ! ) 2 6 ! +. < " ! +. < $ 6 2 ! +. < ( : ! +. < "$ . 2 6 ! +. < ! !( ! +. < ( # B !!:

2 6 2 & 6 2 6 ; + 6 2 7 2 6 0 7 & 6 6 , 6 6

* 7 6 6 2 2 4 2 D * S 6 7 1 * , D 6 2 8 9 6 2 2 2 O!!) !!(P# 8 9 , , 6 7 , , 8 9 , 6 6 6 , 8 9 2 6 , , 8 9 , 2 , 8 9 , , A 6 2 2 D 5 N 2 2 , 2 6 ? O!!) !!"P @& , 6 2 2 D 6 , D * 2 , 2 O!!(P , 3 6 2 # 7 2 , 2 7

(GSD)365

$ . 2 6 4 ? 2 F ? , 7 2 , 2 , 2 2 2 3 6 2 , 2 2 , 2 2 6 O!! !!'P F , 6 6 , , 6 6 , 6 2 6 2 3 O!!'P , 6 2 , 2 , 6 , 6 2 , 2 2 6 O! $ !!$M! !P F 2 82 , 2 2 9 LL2 & , >> A , 2 & , 2 6 ? , 2 7 2 O! M! )P S , 2 2 , , O! !P * 6 2 2 2 2 2 6 M( 2 & , 2 2 , 2 , 2 2 7 , 2 2 & , , 2 5 & 2 O! (P 2 & , 2 , 2 * 2 , 2 6 2 & , . 2 7 8 , 2 9 , 2 6 , 2 : 2 2 , 2 !N = 2 , 2 (N 4 6 : 2 7 , B 2 2 , 2 2 6 0 ; = 82 , 2 2 6 9 2 6 2 6 A O! "P 2 , & 2 6 2 6 2 Q FQ ")

2 , !N 2 , 2 A *E5 !( , 2 & , 7 6 Q 2 5 6 ,, , , 2 , , , 2 , 2 A , 6 2 & , 2 , 7 , 2 :N 2 , 2 ( !! , 8 9 1 6 , 6 & 0 O'!P 3 2 , 2 2 , D 2 2 2 6 7 0 7 & , 2 , + 7 2 7 6 , 6 3 6 2 , 2 5 2 6 2 2 & 2 1 , , O 'P ,, 2 , , 2 6 6 2 7 3 , 6 , LL LL 6 2 , , D & A , 6 1 , , 2 2 " N , 8 " 9 , , 7 (M (N 2 , 2 2 2 , 2 = 2 6 " 2 (( ! 2 - , 2 , , 2 ') , = " 2 ! !' 2 , , , 6 , , 7 6 8 (9 2 !' !: , 5 2 6 ,, 6 6 6 2 3 6 , 6 2 2 ,, , 2 2 3 2 , 2 6 2 2 , O! P

(GSD)366

. , , , 2 2 6 6 6 6 & 6 2 & 6 7 O! ! ' ! $P . 7 6 2 3 2 8 , , 2 9 2 , , 3 , + 6 7 , 2 6 2 , 2 , , 2 , , 2 2 , LL , LL O!: !:!P 2 2 6 8 0 B% 5 . . 5 - 2 - - - 9 2 2 . , 6 8- 2 ? B% * H% @& B% - . - 9 8- 6 B TF% 0- . = 6

1 $) ? @3 , 6 1 !N 2 , 2 9 85 2 B !: 9

H9 5 / 1 O!: P 2 , , ! N N , 2 M 7 2 Q FQ ") 2 2 2 6 1 2 6 85 , !$9 , S 6 , 6 , M )N 2 3 , 4 )M"N 2 , 6 2 , 2 = 2 , 2 8 2 N (N9 2 , 8 2 9 6 1 2 & 2 3 85 , !9 O!: P 6 O!::P 3 , 6 1 2 8 6 9 LL LL 8 2 9 7 2 3 2 , 8 2 Q FQ ") 2 9 0 6 2 6 2

, 87 2 %

(GSD)367

1 $) @3 6 1 2 , 2 2 6 9 85 2 B !: 9

, 7 + 6 , , 2 , 2 5 , : , , 3 2 , , 2 7 3 2 2 7 , , , 6 , 2 0 7 , 7 3 , 2 , 2 2 2 M 2 , 6 2 6 6 2 , 2 3 , , , 3 6 % 2 2 6 3

0 2 6 2 , 2

, 87 2 %

, LL 7 ,>> 3 6 2 6 3 6 2 7 3 , ,, , , O! ! $ !!$ ! $P / 1 O !P 2 4 , . 22 2 6 2 2 6 2 F M (N 6 S 85 , )9 ; , O!:)P 6 3 2 , 2 2 & , 2 !#( 8 9 2 0 6 2 6 6 2 & 2 !'' 6 6 2 2 6 , 6 6 2 2 , 2 2 & , 3 1 3 6 6

(GSD)368

1 $) ? @3 2 2 8 6 9 !N 2 , 2 9 85 2 B !: 9

, 2

3 2 , 6 3 2 , 2 2 6 6 , . 2 , , 2 / 1 O !P = , . O!:(P , 4 2 2 2 3 2

, 87 2 %

2 2 , , , 3 & , 2 , 6 6 , , 3 , 2 & , 1 2 3

(GSD)369

1 $) , 3 , 2 6 1 2 2 85 2 B !:: 9

3 O!:"P , 2 2 6 ; , O!:)P = , . O!:(P / 2 & , , 2 6 2 & , ,, 2 , 2 2 6 , 6 , 2 , 2 , &

# 2 2 , 6 6 , , 6 62 F O!: P 6 & 2 , , 6 , 2 6 6 &6 6 6 1

1 $) @ , 3 , 2 6 1 2 6 85 2 B !:: 9

6 62 , , 2 & 2 & 7 , 6 2 2 6 6 & 6 6 F O!:'P 6 6 6 1 2 6 2 , 2 , ! 2 2 , 2 , 2 6 7 , 6 8 2 9 6 , + 7 2 6 4 7 , 7 3 6 1 , 6 2 , 2 + 2 6 & , 6 O!:$P 7 6 1 & , 6

(GSD)370

1 $) 3 , 2 6 2 6 1 2 , 2 7 (N 2 , 2 7 2 : 2 , 87 2 $ 2F ! +. ( 29 8 2 B ! 9

, 1 6 & 6 2 6 6 6 6 2 6 7 2 - 2 6 , D ,, 2 7 2 2 2 6 , = , 4 8 9 6 , 2 6 2 , 2 = 2 ,, 2 2 6 , , LL >> , 6 , , , 4 , * 2 2 & , 3 2 & 6 2 , 2 6 2 , 6 , 6 ,, , 2 2 6 2 2 2 ? , , 6 6 , 6 1 ; 4 , 2 2 & 2 6 2 6 , ,

4 6 , 7 2 & , 6 ,

) # & 1 ! , ! * !# 2 " & ! 6 ! 2 2 , 6 2 , 2 2 1 , 2 , 2 , / 2 , . 7 06 2 2 1 2 , , 2 6 2 , 2 , 2 , 2 6 6 2 6 2 6 2 ,6 O! !) P 7 , O!)!M!))P

! ; & 2 6 6 2 2, & 2 O! P - & 2 /.0 . , 8 6 , 2 69

(GSD)371

6 6 2 2 8 9 2 2 ? G 2 8 9 & 2 , 2 2 7 2 8 9 6 2 / 1 2 ( , , 7 ( 3 & 2 1 6 2 , & 2 2 LL 2 >> 2 & 2 2 2 LL2 >> 7 , Q FQ ") 2 7 , 2 2 2 , 2 7 , 2 7 8N & 2 2 9 , 2 A0- TT 2 , & 2 / 6 & 2 1 2 6 2 2 3 , & 2 ! 2 + 2 3 , )( 2 , , 2 6 6 6 & 2 1 , 7 )( 2 2 6 2 , 6 2 , 2 , 2 , 7 2 , , 7 3 ,

. ! D - & 2 0 6 @& 2

, F

+ ,

0 2 6 , 2 , 2 , 2 5 # N 6 2 & 2 6 N 8) $! ,9 & 2 6 2 & 2 8! $ ,9 & 2

N (N 2

(N ! N ! 2

! N ! (N !' 2

( N

! N

( N

! N

# . 8, 9 2 , 6 8 , 9 7& !N (N 6 # B !

& 2 , 6 & 6 6 2 6 2 6 6 2 , 2 6 , 2 , 6 2 6 2 6 6 3 , 2 1 3 5 & 2 5 , ( 6 2 6 ! 2 2 & 2 2 2 6 2 6 3 ! 2 , 2 2 6 2 6 , , 7 & 2 2 2 * , - 2 , 2 2 > 2 6 6 O! P , 2 6 & 2 3 2 & & 2 2 - O! P , 6 O!)(P 2 # ! ! ! * ! * ! ) * ! ! 4 * , 2 2 , 7 2 ! 7 * 2 2 2 2 2 # 7 2 6 7 , , 2 , 7 , 2 2 2 2 , 2 ; 2 ! 2 2 , , & 2 # ! 2 , 2 2 2 , " /.0 . , , M 2

(GSD)372

Fig. 25 Response surfaces for the eﬀect of formulation variables on percent of piroxicam dissolving from capsules in 10 minutes. (From Ref. 100.)

examination of Table 6 generally indicates a " 1 such that piroxicam is generally dissolution rate limited, which is consistent with piroxicam’s BCS Class II classiﬁcation. For the slow formulation, a ¼ 6:50, indicating that dissolution was severalfold, dominating over permeability in controlling overall piroxicam absorption. These data also point up the role of

Table 6

formulation. The fast capsule was formulated using the milled piroxicam, 1% sodium lauryl sulfate, and lactose, which promoted dissolution such that kd ﬃ k1p . Indeed, because of formulation design, the fast product is slightly more permeability rate limited than dissolution rate limited, overcoming piroxicam’s biopharmaceutic properties.

Apparent Permeability and Dissolution Rates for Piroxicam Capsules

Formulation

Apparent permeability rate constant, k1p SE; h 1

First-order dissolution rate constant, kd SE; h 1

a ¼ kpd SE

7.26 1.12 7.17 1.10 10.7 2.6 11.3 3.8 9.00 1.14

8.10 0.60 4.66 0.10 3.13 0.20 1.75 0.05

0.896 0.138 1.54 0.24 3.42 0.84 6.50 2.17

Fast (Q45a ¼ 95) Moderate (Q45 ¼ 87) Innovator (Q45 ¼ 80) Slow (Q45 ¼ 65) Mean

SE, Standard error. a % of labeled content dissolving in 45 minutes. Source: Refs. 100 and 102.

(GSD)373

, 8A0-9 2 & 2 2 2 4 O! P 2 3 3 , , & 2 O!)"P

+ *

& 6 2 8@09 2 , 2 2 & , & 7 2 8 9 6 2 , & 2 2 2 6 2 , 8 , 6 1 D /.0 7 9 6 7 4 2 8 , & 2 2 1 9 & 6 2 ,, 2 = , & 6 2 2 2 2 2 2 , , 2 , & & 2 6 6 , 2 , 2 6 + @0 6 2 , 6 , 6 F O!) P / 2 O!):P & 6 2 2

) 01. 5 4*. "*- /4 @(? ?D *) * , $ 0 , , 2 4 , 4 1 4 0 4 7 2 2 2 2 , , 6 , 2 , , , 2 , 6 4 6 2

2 6 :N O:P , 2 6 , 2 4 7 6 2 6 2 , + 2 O!(! !(:P 2 , 2 , , 6 6 , 6 ) 6 2 2 0 2 7 3 6 , 2 , O!)$ !( P 5 & 2 , 2 2 , 2 1 2 7 , 6 6 , 6 , , 2 , , 7 O!()P & 2 , & , 6 6 , 6 ) 6 , 6 7 , , 2 2 2 , 7 2 4 22 O!((P !) 2 , , 2 0 , 2 6 4 2 , , 2 4 6 4 , 6 , ? 2 & 2 6 2 6 , 2 + 2 O!("P , 3 &6, 0 , 6 1 0 6 , 2 8 2 2 9 2 8 2 9 O:P

) , $ ; , , 2 2 2 7 2 , 6 7 , 4 2 & 2 , 6 2 2 2 7 , , 4 6 2 2 6 4

(GSD)374

0 , & , 2 6 2 2 O:P 2 2 4 & 6 7 , 6 5 6 2 6 & 6 3 , % 3 , 6 6 6 6 , 6 O:P , 2 , 2 6 6 S O!( P 0 6 , ) 6 &6 1 2 , O!( P 2 , 6 , 4 2 % 2 6 , 6 2 '$N , 2 2 2 6 2 , 6 , O!( P 2 , , 2 , , , 3 , 2 O:P 5 6 2 ? , , , 2 , , , 2 6 , = 2 , , , 7 , 2 , 2 6 , O!( P , , 2 ,

2 7 , "M! N ; 6 2 7 2 6 LL >> = 2 6 2 ? 6 G 2 O!('P ? 2 2 6 6 2 6 , 2

) 1 ! 2 2 5 ! " ! @(? 2 , 4 ,6 , 6 2 2 2 & 2 2 6 3 2 S 6 O:P 0 , , 4 2 2 4 , 4 , 4 4 2 3 , + 4 ( ( F 4 2 + , 6 6 6 , / 4 + ( 6 6 6 , , 4 2 7 6 3 / O!($P 4 2 , , 2 2 6 4 6 6 , 6 ) , 6 4 ; 4 8 (N 9 2 , 6 6 , 2 , # !

") " 2 !! @ F , 2 , , % 1 6 , 6 6 , 6 ; 2 2 6 6 7 D 6 1 6 , 2 LL >> 6 2 :M 6 M ' 6 A (N , 2 6 , LL >> 4 6 , 2 2 1 7 2 6 , )M " 1

= 22 2 6 4 , 2 6 82 9 2 2 , 6 6 , 6 = 2 4 2 , 6 6 , 6 8-@* ) -@* " 9 2 6 2 & 6 , 4 7 , 2 D 6 , 6 2 :( . , 2 , 7 2 : M) .

(GSD)375

2 , 1 6 2 22 2 1 8 2 9 2 , 6 , , 6 & 8(N9 S & 8(N9 2 8 M"N9 0 , , 6 -@* ) " 8 M(N9 8! N9 , 6 8! N9 F 6 2 7 , ,

) % 2 & 2 2 5 ! " ! @(? 22 2 2 6 2 2 @4 2 , , 8 9 , 1 , , 2 8 9 2 8 9 7 , 4 8 9 , , 7 8 9 , LL >> 2

7 6 !$:: 6 B - 0 2 , 6 2 , , , M:N , 2 ? 2 2 8 9 2 % , 2 , 2 1 , 8 2 9 6 2 6 4 7 6 2 2 ? 2 , , 6 , , 2 ,

7 5 , " 2 5 ,

! . 2 , 7 , 6 F F !$)$ , 6 , 8 9 2 , 8 9 8 9 , 2 , 6 , , 7 2 2 , 2 1 2 2 , 2 , 7 , , , , 2 - ,

6 2 , 2 6 LL 2 >> O!)'P 2 6 , 2 , 2 4 2 4 , 4 2 2 2 , 2 , , , 7 2 ,

6) 01. 4 C/ 1 44 *+ 5 4*. "*- /4 - 2 2 , 2 4 7 6 , 2 , , 4 , , , , 2 , , 6 7 2 4 2 7 , , 2 6 O!" P , 6 22 & 2 6 G B +. 8@ F 6 . 9 * , 8 0 , 9

(GSD)376

1 $)

6 8.

0 , 2 6 3 , , 2 7 , 2 2 2 7 , 4 2 ,6 , , 6 , 6 O!" P , 6 2 7 2 6 3 , 6 * 6 7 2 2 2 2 , , , , 6 7 , O!"! !" P# !

& 2 # 6 2 & , , 2 , 6 2 6 , 6 , , 2 , 2 # & 4 7 ,

6 B - 0

2 .

5F 9

2 , 6 , : & 2 & 6 2 # 2 , 2 6 1 2 2 , 6 2 2 , 4 22 & 6 , , 6 2 4 6 ! , 2 2 6 , 2 6 , , 2 2 , , 6 , , & 6 6 , 6 82 , M 9 5 & 6 2 4 & & 2 O!" P 4 7 2 2 , 6 2 6 , : N

(GSD)377

1 $) B 6 2 8 9 B , 2% 8/9 % 8.9 7 , % 8 9 ? 2 2% 8@9 6 % 859 % 8*9 6 8. 6 B - 0 2 . 5F 9

8 , 9 6 6 , 6 & 2 O!" P 2 @ 7 & 6 2 6 , & 2 6 "N 8 , 9 & 2 & - , 2 6 & 2 , 6 2 , 2 6 , & 6 , 6 8+F/9 6 , 2 6 O!" P

5 +*4 + 1 + " G + HC / . + # F F 2 + F 2 H F E , 6 - - 2 6 - # F 5 , !$ " :'$M) ) E B , 6 @ + . 2 ,6 F # - 2 - !$' H- 0 6 . 0 , # F F 2 + F 2 H F E , 6 - - 2 6 - # F 5 , !$ " ) )M)

+ 1 + " ! B 6 0 6 , 2 - 2 @& 8:9#:) !$' /@ H 6 22 , - 2 H !:#"!)M"! !$ ) : H- 0 6 . 0 , # F F 2 + F 2 HF E , 6 - - 2 6 - # F I 5 , !$ " ) )M) ) F @ B5 0 5 = 2 ? 2 , 6 6 2 . 2 ('8!9# ! !$' ( F 5 2 0 E . 6 & , 2 2 , - 2 !!#! !M!: !$'( " E * * F 6 2 6 6 . H - 2 0 (8)9#'$M$ !$ H , F = 0 5 H@ Q 2 @ 6 2 , 6 2 2 H - 2 0 ( #!'))M!'( !$"'

(GSD)378

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

(GSD)379

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

(GSD)380

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

(GSD)381

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

! )

! (

! "

! '

! $

!: !:!

!::

!:)

!:(

!:"

!:'

!:$

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

(GSD)382

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

(GSD)383

Chapter 12 Parenteral Products James C. Boylan

, , )

Steven L. Nail 7 ,

$ , )

?) .+0 /". 0 7 S ? 82 9 8/-9 !'" !'$' /- 1 2 6 7 S ? 2 6 0 * 8 59 !$ " , , 2 5 7 8A0-9 1 6 !$!" 2 , 2 A0- !$) A0- 2 , ( ? O!P - 2 , 6 8 G9 2 8 9 80.9 2 , 6 2 , ,# 3 6 2 6 , 8* 9 2 , * , 2 6 2 2 6 3 2 & 2 1 , 6 , 2 3 2 2 1 2 5

, , 4 2 ? 6 , LL >> 1 , 2 , 6 8 6 69 6 6 , 2 6 G 2 ? 6 , 2 6 6 22 8 9 2 4 8 9 , 2 , 2 6 6 8 9 2 2 2 , 1 , G 6 8 9 2 6 2 2 8 9 & 6 2 6 2 , 6 , 2 2 , 2 ,6 , , 2 , , , 6 2 6 6 , , 2 2 2

(GSD)384

6 , 6 2 , 6 G 2 & , 2 , , , 6 /6 6 & 6 6 2 2 , 2 , < 6 6 2 2 , 2 & , , 2 6 , 2 , 2 , G 2 & 8 6 6 , 2 , , 2 D 9 4 2 2 , 2 D 2 2 , 7 7 6 6 , 2 6 6 , 6 2 2 G 2 2 6 6 2 ,, 6 4 2 2 6 G 6 , , 6 , 7 , , 2 2 6 , , 2 6 6 2 2 ? , 2 O P

) +0/. 01 -*+ . +*4 * % .+*. 0 2 ? 2 , 2 ; 2 1 2 2 6 6 6 2 , 3 2 ? 6 7 2 1 , 2 , 1 2 6 6 2 2 6 2 2 22 1 !

*) . & + F6 , 22 6 7

2 , 6 , , 2 0 ? 6 2 2 2F , ! ! : , , 8 2 9 . 2 6 , 6 , 6 , , 8 9 2 , ? 6 6 , ? 2 ? 2 6 2 , ? , , , 6 6 G 2 6 0 2 2 & 6 , 6 2 2 ( ! 2F 4 6 2 6 S 2 , 4 2 162 6 6 , , , , D 22 , 6 / 6 0. 2 2 2 , 2 = 6 4 2 4 ? 6 , 6 6 2 ,

) . & ! + 2 6 G 6 6 2 ? 2 2 7 6 ? , 8 9 8 29 8 , 9 2 2 ? , 2 ( 2F 2 ) 2F 2 2 , , 8 9 , , 8 !9 , 2 ? , , 2 6 2 , ? , 2 ! ! ! !$ , , 2 22 , ! !W , , 2 ? 2 , 2 ? 2 2 , ? 6 2 6 , 2 6 4 2 ? , 2 6 2 2 !(

(GSD)385

. ! ? -

B , 2

A 2 82F9

- 2 6 02 2 0 2

(M (M

( ' : , , !! , ,

!M! ! ! , 8 9

G !! M , , G 6 !! !'M!$ , ,

M , ,

!M)

)M ' , ,

"M:

( !"M!' , ,

F , 2

;

# 6 6 8 22 , 9 8 % 9 8 2 9 # 6 , 2 2 , # 6 ? 6 22 6 # 6 8 2 9 # 6 6 , 8 9 , , 2

22 6

5 2

. 2 6 0 2 2 0 2 2

6 2 2

6 ,

6 , 8 6 &9 B 4 2

F , % 6 , F ,

! (M !'M , ,

( , ,

M( !"M , ,

F 2 ,

(

! M( ' (M " , ,

, ,

, 2

(GSD)386

: 2 2 , 2 2 # 8 9 8 9 2 8 4 6 9 2 , 6 , 6 2 , , 2 2 , , , 3 2 6 2 6 6 2 LL >> 2 2 2 , 6 , 6 !M 5 3 , , 2 2 8 2 2 9 ,6 1 , 2 ? 6 6 2 ? 6 2 2 2 2 , 6 2 ? 6 2 , 2 6 2 6 2 .; , 7 , 2 4 2 6 1 7 2 , 2 2 6 6 , ? 6 2 2 LL >> 2 ? 2 22 1 , 2 2 F 2 6 2 , 7 , 2 ? 2 , ? 2 2 , & ? ?

") . , +

2 ? 6 & 2 6 2 2 & 2 2 6 , , + 2 ? , 2 6 2 3 2 6 S 2 2 . 2

2 , , 6 6 G & , , 8 , 9 , 6 2 2 & 8 2 9 , 5 2 , , 2 7 , 2 2 , G 8 G 9 ? 8 9 2 6 , 2 ! ! 2F , !$ , , ! ? ! 2F ! 2 ( 2F ! 2F 2 ( 2F ; 6 , 4 6 2 2 2 2 , 6 G F , & 2 2 2 22 6 G 2 / , , 6 G 2 6 2 , , , 6 8 , , 2 9 , 2 6 2 & 2 ? 6 , G , 2 G , 2 D 8! M ! 2F9 2 , 6 4 1 , 2 8FG- 9 6 6 2 6 G , 6 FG 6 , 2 2 , , 6 2 , , 2 , 2 2 6 2 0 , FG- 2 6 22 2 , 2 2 G 2 & - 2 , G 2 6 , 6 2 2 2 7 FG-

(GSD)387

2 , 2 2 , 6 , 4 & 2 . 22 6 2 FG- F B , ? A0- 0 2 . ? A0- 8 $N9 D 6 & ? A0- 8(N9 D 8 9 2 & 2 2 2 2 2 7 6 6 2 , D 6 , , 4 FG 2 . 2 6 2 2 , 6 ? 2 4 G 2 , 6 6 2 , , 6 2 G 2 , 2 6 8- ..9 , , . G 22 6 2 6 6 2 & 6 , 2 , 2 , , 2 , D 2 2 1

) 0 - ! + ; 2 1 D6 ! ? , , 6 6 4 2 2 6 4 , 6 2 6 2 2 , 6 , , 6 2 2 , , 6 ? , 3 1 ! 2 4 2 , , 6 , , , , 2 6 2 , 6 D 6

& S 6 , 2 2 4 3 D 2 , ? 2 2 , & 8 9 , 2 2 6 - 2 6 2 2 6 , + 2 2 2 2 2 1 6 2 , 2 8 9 2 ? 6 , 6 2 ? 2 6 6 , 2 , G 2 2 6 , ( 2F 2 2 6 2 ! ( ' ( " , , , 6 2 2 & 2 6 2 , , 6 2 , ? ,6 2 0 , 6 , 2 , 2 2

) - " *4 7 4*+5 604/% -*+ . +*4 * . + 4 04/. 0 F , 2 , D 8 9 8 & 9 6 8 9 2 2 0 1 FG- 2 , 8 6 , , 9

*) # ! ! - 6 2 2 , 2 8 , 6 2 2 9 2 6 ) 6 2 @ 2 2 G

(GSD)388

2 , 6 6 2 , , 6 2 S 2 D 2 6 2 4 6 !$( 6 3 D 6 6 , D +6 2 2 22 6 2 & & 2 8 6 6 X 2 & 9 , 6 2 2 2 2 2 , , 2 , , 2 , * 8 , 9 , , 6 , 6 2 ( 6 ,

) " ! $ ! . , , 2 , 6 2 ? 6 26 2 , 2 6 2 3 , 2 , 7 2 26 2 D . , 6 6 6 6 2 2 6 2 & 6 2 G 2 & , 2 2 26 2 2 2 1 2 6 . , 6 , 6 6 2 2 2 2 1 ? 6 , 2 2

") - ! !# ! 6 6 2 6 , 2 6 6 2 & 2 6 & 2 6 2 6 2 2 , 2 & 6 S 6 - 6 , 2 2 & D & 2 3 , 6

D , 2 2 2 2 & D 2 2 , 6 6 2 6 2

) $ $ ! , , , D , 6 , G 2 2 6 , , , , , 6 0 , , 2 2 2 , 6 2 6 , 2 2

6) 10+%/4*. 0 01 -*+ . +*4 -+0 /". , 2 , 4 4 , 1 6 2 ? 2 , 2 , 4 6 , 2 2 2 1 , 6 , ? 2 2 4 , 2 ? 2 6 6 2 , 2 6 , & 6 ? 2 & = , 6 2 , , ? O:P , , 2 , 6 D 6 6 2 ,

*) . *& , $ , , , , , 2 6 2 2 6 , 7 6 3 2 , 2 . 6 , O)P 2 6 2 2 3 , 4

(GSD)389

6 , O(P 2 6 , 8 6 2 9 1 2 +

6 6 6 6 1 4 . 6 1 2 6 2 6 1 6 , 1 5 & 2 6 1 1 2 6 2 7 6 2 7 , 7 6 2 2 6 1 2 , + 6 2 2 & , @ 6 1 , 6

1 $) ? =

2 2 1 2 . , , 6 $(N , , 6 6 2 , 6 1 6 , 6 2 6 = 6 2 2 1 2 6 5 , ! 5 , ! 4 6 2 & & 2 2 6 O"P 7, 2 , 2 6 2 6 , , 2 , 6

2 2 , 2 6 6 2 2 7 , 2 7 2 6 2 6 , 6 , 6 2

2 6 6

2 2 1

(GSD)390

S 6 ? 2 7 , 7 , 6 6 6 2 2 , 2 6 , 2 , 22 2 6 6 , @& 2 , 1 2 1 2 2 - , 22 ? 2 6 8 2 2 6 2 9 6 8 2 6 2 9 , 2 2 2 2 . 2 G 2 6 4 , 6 , 2 2 8 !9 0 2 2 6 6 4 , , 6 2 6 6 6 , 6 2 2 6 & 2 * 6 8 2, 2F9 2 6 * 2 1 , , , 3 + , 2 2 2 6

2 & 2 62 2% & 6 2 , 2 & 3 6 O P 62 2 6 , 7 , 6 , 4 6 , 0 62 6 3 62 2 6 2 7 6 6 2 2 2 6 6 O'P 0 2 62 2 2 6 2 - 6 , 2 2 6 , , 6 2 O$P

# ( - 7 + 6 + 6 2 6 2 6 2 & 2 1 2 2 1 6 2 , 2 6 , D 22 6 6 2 , ,# , , 2 7 - 1 +6, 6 1 F , 6 ; 6 + 6 7 + 6 7 - 62 2 0 2

) * & x 9& z - ! 1 ! S , 2 2 4 6 2 2 2 6 6 2 & 2 , 3 , 2 , , , 1 , , 2 6 2 2 ? 7 6 6 2 2 6 , 6 , , 2 2 2 / & 2 , & , 4 6 2 2 2 6 2 0 2 2 22 6 - 2 G 2 & , 2 2 6 2 6 , 2 2 6 3 , 2 & 2 6 & 5 & 2 , 2 ,

(GSD)391

. !

@& 2 -

@& 2

/ 1 2 / 16 . / 6 6 &6 1 6 6 &6 1 - 6 6 &6 1 - 2 .6 , 6 0 2 0 2 2 . - F 0 * 6 0 6 2 0 * F + 2 2 2 @ 6 * 6 - 6 6 , 6 - 6 , 6 F - 6 &6 6 0 2 & 0 2

/ , ,

. , , -

0 1 , ,

0 6 ? , ,

1 2 6 , 22 6 2 , , &

! 0 & , 7 2 7 7 2 22 & 4 & 2 6 6 , 6 & 1

8N9

! !M (M ( !M : !( !M (M ( ! !M ( !M ( !M! !M! !M! (M ( !M !M( 'M !M' !M! !M! !M !M ( M( M( M( M( M( !M! !M( !M( !M( !M( (M !M ( (M ( )M( (M $

, 6 2 & 2 6 7 2 7 + 2 O! P = , , & 7 2 6 0 7 , 2 8 , 9 0 7 2 6 6 , 6 , 2

(GSD)392

, , & , 2 6 A 2 7 7 2 2 2 2 , & 6 0 7 , 2 2 & 2 , 2 2 2 2 1 7 4 &6, 2 2 , , 2 , 2 , , , 7 , 2 6 , 7 6 2 & 4

0 , 2 , , 2 6 6 2 2 O!!P , , , 2 , 2 2 6 6 , S 6 2 , 3 ? 2 5 2 6 6 2 2 , 2 , - 1 6 6 2 6 + 4 , 2 6 O$P

! !.

6 2 4 2 , 2 , 2 6 , - 2 6 , 2 6 1 6 2 % , 6 2 , 2 6 , 7 , + , 2 , , 2 , 6 S , , , , 2 2 - 6 2 2 2 6 4 2 2 , 2 6 , ,6 2 , 7 , 2 2 2 2 2 2 S 6 5 & 2 2 , S 6 - , 2 8 2 9 3 - S 6 , 2 3

6 , 4 + , 2 6 6 , 6 2 6 , 6 + 2 2 2 , 6 7 , + 85 , 9

1 $) 0 6 + 85 2 B (9

(GSD)393

3 2 & 2 2 2 2 2 6 - 2 S 3 6 2 + 5 D + , 3 3 , , 3 , + 3 6 2 2 6 2 6 , D % 3 , 2 6 / 3 6 2 / 3 6 2 22 6 ? 8 9 2 , , 6 3 6 6 ?

. !. . , , 2 & 6 2 1 , 6 61 & , , 2 0 2 2 2 2 % % 4 2 2 6 2 , O! P 2 6 , , 2 . 2 6 , ,

) 2 , , 6 &6, 2 2 6 , , , 4 2 6 2 2 3 6 7 , , , , &6, , , , 7 , 2 6 3 , , * 2 2 2 , 2 6 &6, , 2

2 . !.

, 6 6 1 , , 6 4 2 & 6 2

6 = , 1 , , 2 2 3 6 6 , , , 0 , 6 , 0 4 & 6 , 6 , 6 6 2 1 , 2

! 1

2 ? , 6 6 / 2 , & , 2 2 6 , 4 , ! 2F 2 6 8 , 6 6 69 & 2 2 22 6 6 2

2 , 6 6 2 6 2 , , 6 4 2 2 6 , , 2 - 2 6 2 2 2 5 & 2 6 6 , 6 , 2 1 , 6 , 6 . 2 6 6 2 6 - 6 6 , 6 6 , 2 2 , 6 1 , 2 2 , 6 1 6 , . 2 3 6 O!:P @3 6 6 2 2 6 , 6 6 &6 2 6 2 2 6 2 2 6 2 6 , 6 2 6 < , 6 6 6 < 6

(GSD)394

2 4 2 2 , 2 2 6 , 2 , , 6 7 8 6 6 9 , 5 , , 2 6 2 2 & 2 6 2 4 2 6 , 2 2 2 G 6 < , 7 < 62 + 2 2 2 8+0 9 2 6 , +0 , 6 , , , 5 & 2 ? 6 2 !M! N +0 O$P

") 6 &! !: 3 = ? 8=5 9 2 6 A0- 4 2 =5 7 6 2 6 2 2 2 3 2 6 , = ? 2 2 6 2 2 6 , 2 22 2 , =5 6 1 6 2 2 6 @ - 2 8@-9 A0- H - 2 2 2 A0- 6 7 6 A 0 @ 2 - , 6 - 2 6 , = 0 2 , @ A H , 2 , , , 2 22 2 , 2 22 6 2 6 2 1 2 2 7 2 2 2 6 2 , 2 5 , , 2 , 6 , 2

1 6 2 2 , =5 2 ( " M$ . ) A0- 0 = ? / = ? =5 2 + , , , , , 2 1 4 , / = ? A0- 2 , : 2F 2 , 4 , 8 9 2 & , 2 2 ; 4 2 6 ? ? 2 , , & 8(N9 2 8 $N9 6 6

0 : 3 4 2 & 4 4 6 2 2 6 6 1 , 6 6 61 6 2 6 8 , , & 9 4 2 6 6 & 2 , & , 2 , 2 2 ? 4 7& A0- O!P , 1 7& 4 2 2 22 6 2 / 7& 4 , ? 2 6 6 2 2 0 2 2 S ? 2 8 & , 9 6 2 S 4 2 5 & 2 2 6 A0- 6 6 , 2 6 6 3 0 2 D 1 , 2 6 O!)P @& ? 2

(GSD)395

2 4 , 6 , 1 , / 16 1 2 6 6 = 2 6 , 6 1 2 22 , 6 6 6 , 6 6 6 , 6 : @& 2 ? 2 4 1 2 ? A0 - 6 0 2 A0- & 6 2 & 2 6 , 7& 2 6 , & 6 6 , 2 , , , , ? 2 4 , 1 2 6 2 4 2 O!( !"P

) - ! $ 1 ? 0 , 2 1 , 6 4 6 2 6 2 & , 6 4 6 ? 2 6 , , 6 & ? , + 7 , , 2 2 2 7 , 7 6 6 2 , 26 ? ? & 2 4 0 7 4 7 , 22 6 2 6 , , 2 6 1 7 , 6 F , 2 8FG- 9 2 2 80G- 9 , 2 , 2 6 1 22 2 , 0G- 2 6 1 2 , & A0- 2 - @3 O!P 2 6

, + 2 5 & 2 2 + $M! 6 , 6 ? D 2 2 2 2 2 1 2 & 2 - , 6 7 , 2 2 2 7 6 2 2 - 7 , 7 6 2 4 D ,, , 7 , , 2 , 7 8 7 9 2 6 6 2 2 2 2 , 7 , / 2 2 2 2 2 2 1 2 2 6 7 2 2 2 1 , 6 6 6 D 6 &6 2 7 6 6 2 2 2 O! P 5 2 6 , 2 2 2 2 2 D 2 2 7 6 6 , 2 & 7 2 6 6 A0- , 7 6 6 & 2 6 S 2 2 2

; 2 S , 2 2 4 2 6 ? , !' ! , , , 6 6 2 1 1 , 2 , 6 4 2 2 , ? 6 22 1 O! !' !$P

(GSD)396

2 ? 2 , , 4 , 2 , , , , 3 2 # 8 9 2 6 8 9 2 6 2 @& 2 2 6 , - * - ? 0 A0- 0 ? 0 A0- 7 & 2 4 , 2 8 2 6 &6 6 2 9 7 , 2 2 2 7 1 1 2 & , 7 , 6 6 1 6 , 6 1 6 6 , 6 2 & , 2 2 6 7 & 2 2 + 7 6 7 6 , 6 1 , 2 & 6 3 2 2 , 2 7 2 2 D 2 2 2 4 6 2 , ! , , 2 , 6 : M" 2 2 & 2 6 , , D D 6 1 . ? 6 2 6 , 6 , , 2 , 6 , 06 , 6 2 6 , ,, , 2 , 6 2 2 2 1

, ? % 4 ? D 4 2 2 ,, , 6 , 6 ? 6 6 6

2 22 4 6 6 2 2 , 2 6 , , - 2 , 8 9 2 , & 8, 69 8 9 8, 2 69 5 2 6 , 6 2 1 2 7 2 6 , 1 ? 6 6 , 3 8 , 6 , 2 6 9 2 2 , 6 2 2 @ A 0 ( 6 5 2 2 6 2 . 6 2 ( ! 2 , , 6 6 2 6 ! N , 6 2 6 , N 8 :9 2 6 , 6 6 , , , 2 2 6 A 0 , 2 ! ( 2 + ( (M' 8 2 + )9 * 6 22 6 2 2 6 2 2 & 2 , , 6 2 & 22 & ,

/ 6 , < 6 6 2 6< 4 2 2 2 2 , 2 6

(GSD)397

. ! @

5 @2 . 2 N 8 9

. 2

8, ! 2F9

0 6 0 . @,, 0 6 0 6 * 6 * 0 - 5 "' F = ? 4

F 6

! N !

! N ( (

N ! !

(

! N

F 6

! N

!(N

! ! (

(

( ! 2

(

! 2

( ) :

! 2

E G 2 * 0 2 0 F . , F + 0 6 0 / , = * 2 6 @, F> @4 / , 4 0 F 5

6 2 6 4 % 6 2 6 4 8 , 2 6 26 6 2 9 6 ? 2 6 6 2 # 7 , 4 1 6 , 6 1 6 7 , 6 6 , 6 7 , * 2 " . 2 22 2 2 " 2 , 1 6 , 8 9 2 2 , 2 , 2 % 8 9 1 6 , 6 , 7 2 6 8 LL >>9 % 8 9 2 1 , 2 , 7 2 4 6 7 2 7 , , , 7 2 2 2 2 & 1 ,

, 2 2

1 6 , 2 2

! 0 2 , 6 , 6 2 2 6 2 2 , 6 1 , 1 6 , , 2 , 2 2 1 6 , , 2 2 ; 6 , 6 8 6 2 O'P9 1 6 , 2 2 2 1 6 , : 5 1 6 , 6 & 6 , , 2 6 , , 2 1 6 , 7 6 85 , :9 6 7 1 6 1 6 D 2 , :( )( . , 2 6 = 7 S 6 1 6 2 2

(GSD)398

1 $) @ G 6 6

6 1 ,

6 , 2 , D A 2 6 2 , 2 6 2 4 , 2 5 , ) 3 1 6 , 6 , 2 , 6 , 6 , 2 4 5 1 6 , 4 & 4 2 1 6 , , 6 1 6 . , 2 6 2 , 6 2 2 6 6 , 6 , 6 2 6 1 , 1 , 2 " . 2 6 3 2 6 6 1 6 6 1 , 2 6 6 , 6 6 , 6 2 2 2 2 5 , ( 2 2 ? , 1 4 6 2 6 ,

@& 2 4 6 6 , 2 , 6 2

1 $)

, 2

(GSD)399

1 $) D - ,

2 2 & 2 1 S 6 2 2 1 6 , 2 6 3 , 4 6 , 2 , 6 2 # 2

8 .9

) : !

822+,9

$" '" " ! $( ) ( $

1 6 , , 2 2 1 2 2 - 2 4 1 , 6 2 1 , 6 , 2 & 2 2 2 2 6 6 , O !P 2 2 1 6 , 2 & <

1 6 6

2 2 & 6 2 , 2 < 6 6 1 1 @ 2 , 6 2 6 3 , 2 6 8 0.9 O :P & 2 6 2 , 6 2 & 6 2 , 2 0. 2 , 2 85 , "9 2 , 2 & 2 2 & 2 2 2 , 2 6 6 , 2 , 2 : ( . 2 2 , 2 2 , , @& 2 2 22 2 , 2 O :P#

0 . 2 . - 2 0 2 0 2 0 2

8 .9

(! ! ! ! !' ! ( (

(GSD)400

1 $) 0. 2 , 2 , 2 1 2 , 2 , 6 2

+ 2 6 6 1 , 1 , 2 , 6 2 & 1 @& 2 , < 2 < 62 2 6 , 2 & 2 1 2 2 2 2 6 , 2 6 1 2 6 6 2 , 2 6 , 2 2 , 2 8 . 9 2 2 6 2 / , 2 1 & , , , 2 1

2 , 2 2

4 , 7 , 2 1 6 1 6 , 6 , 2 1 D 2 6 1 , , 6 2 . 6 2 2 , , 8 6 2 9 6 & 2 5 , , 2 2 , 1 , 0. 2 , 2 , 6 0. 2 , 2 5 , " , :) .

(GSD)401

2 2

* 8 . 9 2 22 1 6 , O )P#

1 $)

0 & * * F - 6 6 6 0

8 . 9 $ ! ): : : ) )'

0 2 2 6 2 2 2 6 1 , 6 1 2 22 , , 1 2 & 2 , , , 1 , 2 2 2 6 2 6 6 1 2 , 6 2 , 2 1 0. 2 , 2 1 2 5 , " & 2 6 1 . 6 1 2 , , 6 , , 2 2 O )P

1 6

, ,

0 2 2 , 6 6 2 1 , 2 2 6 1 6 . 1 6 7 1 ) . 2 , 2 , 6 , 0 2 6 1 , , O (P , 2 2 6 2 6 6 , O "P , 6 1 2 1 6 , 4 6 7 5 6 1 6 1 2 & 2 6 2 , 2 6 6 , 2 6 6 6 , 2 S 6 2 , 6 6 , 2 2 2 6 6 3 6 D 0 2 6 , 2 , 2 2 S 6 , @ 2 2 , 2 , ! ! . 2 22 6 : . 2 6 6

(GSD)402

2 6 2 , 6 2 2 2 2 O' P 2 , 6 1 , 2 = 6 6 , , 6 1 6 , 2 & 2 2 8 9 2 2 1 , 2 , 6 1 , 1 6 , + 3 1 2 2 2 , 1 6 , , 4 , , 3 2 1 6 , 2 2 2 1 & 2 & 3 6 2 , 2 6 2 5 & 2 2 6 1 6 2 4 6 2 6 6 1 5 2 2 1 , , 2 3 6 0 2 2 , , + 2 6 , 7 3 6 2 6 1 , 1 6 , 6 , 2 2 7 1 2 2 . . 2 & , . 22 , , 2 , 6 2 & 2 / 3 22 6 2 2 6 &62 6 2 2 8 + 9 5 2 2 , 6 4 2 2 2 , 6 1 , 6 6 , , 2 3 O 'P 2 6 , , 3 2 1 6 , 2 2 2 1 6 , O $ : P / , 4 2 8" ,9 2 2 2 ,

2 2 2 # 6 2 2 3 2 2 2 6 D D 2 6 3 8 9 & 8 9 / 6 1 6 , 6 , , + 6 2 & 2 2 2 6 2 ; 2 2 6 2 2 + 6 , < 2 1 6 2 6 8 9 6 , 2 2 6 1 6 , 2 2 6 , 2 2 2 2 O:!P , , 2 6 6 2 3 3 6 @& 2 , , 2 2 , , , 7 , , 2 6 2 2 2 2 2 , 7 4 6 , 7 6 2 6 4 2 1 6 , 2 2 , 6 6 6 2 , 6 , 2 2 1 6 , 6 - 2 2 O $ : P / D6 2 , 2 , 6 2 & B 6 2 6 6 ; 3 6 2 1 ,% 1 , , 6

(GSD)403

LL 1 >> , , 6 , 6 6 , 2 6 D 6 2 , 6 , 2 2 6 6 6 , 2 2 2 , 1 6 6 2 , , , 1 , 6 - 2 2 3 , 6 6 , 7 2 O: P . 2 2 D 6 6 , 4 6 4 6 2 6 6 1 6 2 = 1 2 , , 2 , 2 , 2 6 6 , 2 , 6 ; 2 , 2 , , , 2 % 2 2 2 2 ! 2 / * " . 6 1 2 6 2 4 + 6 2 , 4 6 7 6 2 6 6 1 , 6 , 6 1 6 1 ,

1 $) 0 2

7 , 2 2 7 < 6 7 ,< , 6 1 , 6 6 6 2 6 , 6 , 2 6 6 2 , 6 6 7 , 4 2 7 , 2 / 6 6 6 1 , 6 6 2 4 6 6 1 7 , , , 2 , 6 6 , 7 2 7 , 2 6 , 6 2 2 7 , 4 " . , 7 2 6 , 2 , 2 1 2 4 85 , '9 2 2 , < 6 4 6 , , 2 2 7 , 7 , 4 2 0 6 6 , 2 6 2 2 1 6 , , 4 7 6 , 2 , 2 , 6 6 6 1 2 6

, 6

(GSD)404

6 7 , 6 , , , 4 6 , - 6 2 4 6

7 ,6 , 6 5 A 0 2 8+ 2 @ F 69 !$' 2 , 6 !$$$ 6 R! , & , & / ,6 2 , 6 , 6 6 4 2 , 0 2 2 , 2 6 , 1 2 6 8 2 4 9 6 8 , 9 6 8 , ,2 2 , 2 9 2 4 6 8 2 2 9 , , 6 2 6 6 2 6 2 6 F 2 , 6 & 6 2 2 6 2 4 2 & 6 , , 8 , , , 9 & 6 2 6 2 , 2 6 , 0 2 , 6 , 2 6 2 , 2 , 2 5 & 2 , , 2 , , , , & ,, , F 6 , 7 2 , ; 6

2 , , 2 + , , 2 2 6 6 , 6 , , 2 6 6 & 7 & , 2 2 1 5 2 , 1 22 6 8 , 2 2 9 2 2 2 1 7 6 6 , , , 2 6 2 2 7 2 ? , 6 6 , 6 S 6 4 2 1 2 1 2 4 1 , 8 + , 1 ,9 6 6 , 5 2 , 6 6 &6 2 6 6 B 2 2 6 6 O::P

0 *

22 6 , 2 . !( ? & 6 6 . O:)P . , 6 , , 6 2 2 2 2 . 6 2 2 2 2 2 , 6 2 , 6 , 7 , , 2 2 A 3 6 6 , 4 3 2 6 6 2 2 D 7 , 2 6 2 2

(GSD)405

6) -*":*5 5 . 2 2 , 6 2 6 3 6 6 & 6 6 - , 2 6 6 4 2 , , 2 2 6 6 2 , 2 . 22 2 6 , 8 9 2 6 , 2 , 6 6 6 , , 2 , - , , 2 , , 6 , 6 , 2 * 6 6 6 , 6 , 2 6 6 6 6 7 G D - , 6 2 2 G , 2 , 2 & , 0 1 6 2 , 7 6 2 2 1 , 2 , 2 & - , , 2 . !

6 )

.* 4 .A

2 6 , 2 6 , 2 , 6 , 6 2 2 , 6 , 6 - , , 6 6 , 6 2 , 6 2 , 2 , , & , 2 2 4 2 $ M$(N 6 7 ,

2 + 2 6 2 5 & 2 , 2 6 2 6 2 2 6 2 , 2 6 ? 6 6 6 , 2 , , 7 , 6 2 6 2 1 2 6 6 2 , 5 2 + 2 2 , 6 6 + 2 6 3 6 2 6 2 6 2 0 2 6 4 6 4 4 6 2 6 6 2 6 2 3 2 4 , 2 , 2 6 E 5 6 , 6 2 2 0 3 2 6 2 2 1 2 2 , , , B 2 < 2 2 4 < 2 6 5 1 , 2 22 2 6 2 6 2 6 1 2 2 2 6 ,< 6 2 < 2 D 6 6 - & 2 6 2 6 & 6 3 2 6 6 , 6 , & D 4 6 5 2 , 2 ? & , & &6, 2 61 6 &6, 6 1 2 , , , 6 6 2 2 6 , , 6 0 , , 6 6 D

(GSD)406

6 @& 2 6 6 8 9 , 6% 8 9 , 1 6 , , 6 , 6 , 6% 8 9 6 2 2 , 6 , 5 2 2 2 6 , 1 1 , , 1 ! 2 1 2 " 2 , 8 6 2 9

6 ) . + 4 7*. 0 % . 0 5 1 A0-# 2 6 7 , 1 , 22 6 & , 1 , 6 , 2 1 2 2 2 , 2 , 8 9 2 8 9 6 2 2 6 2 6 2 , 1 / 2 2 , 8 2 2 9 6 1 2 2 2 2 , 4 S , 1 2 1 2 , 2 , 5 1 2 , 2 , 1 , , # 8 9 6 6 2 8 9 2 6 8 , 9 8 9 2 6 8 , . 9 ; , 2 . , 6 2 = 6 2 , , 2 ! ! : 2 ! " 8 2 9 - ,

, 6 2 2 6 2 6 2 6 S , , 6 2 6 O:(P A0- 22 , 2 1 2 & 7 / , , 6 6 1 4 2 , 2 6 6 7 2 = 4 2 1 7 , 2 2 1 0 1 2 6 4 1 G 1 6 , , 6 0 6 2 6 A0- 6 A0- 6 , 2 , , 7 , 4 , , 2 2 0 2 2 2 6 , , 2 , 2 2 6 3 6 6 / 2 6 2 1 4 2 6 O:(P

*) ! < # = , , 2 1 2 2 1 4 6 & 6 + ? ,2 2 & & 2 2 2 ; , 6 & 2 2 6 1 6 2 2 1 6 2 6 2 , 2 85 , $9 / , , 2 2 6 6 2 , 2 , 1 6 6 2 ,

(GSD)407

1 $)

* 6 2

S 6 2 2 , 2 1 2 2 2 S 2 1 6 F O:"P 2 , 6 2 1 = D & , , FG- 2 1 . 2 FG- , D & FG 8 6 6 6 6 7 9 3 , , 0 7 6 8 9 , , 2 4 % 8 9 LLD >> , 1 4 , 2 2 2 2 , % 8 9 4 3 2 1 6 FG- , D & & , , 2 ,

) ! < # # 6 6 1 , 4 2 2 , , 2 + 2

, , 1 , 2 2 S 2 1 1 2 6 1 6 1 6 0 1 2 6 . 1 2 6 6 6 # , 6 2 , 6 2 2 6 , 2 6 2 , 2 2 6 , & 2 2 1 6 6 3 2 3 2 6 2 3 2 D 2 , 2 . 4 6 6 , & 2 6 , , 6 1 6 !" . O: P

") ! < # #! 09 @ 6 &

8@ ;9 , 6 6 2

(GSD)408

1 6 2 & 2 2 D 2 D 22 & 2 2 6 @ ; 2 , 2 6 6 , , ; 2 , 2 @ ; . 8. . 9 A0 , 2 , 3 @ ; 1 6 0 2 2 , @ ; 3 1 , , # , 2 2 6 2 , 2 @ 6 & ( 2F F 2 & 2 2 3 ; , 2 , 6 @ ; ! . 2 B 2 6 6 2 6 @ ; , 6 LL 6 >> @ ; 1 6 5 , ! , , 2 2 2 , 1 7, 1 2 , 2 1 A 6 2 2 6 , @ ; 1 + 6 , 2 7 6 A 2 6 , 2 , , 6 ,

1 $) ? @ 6

2 2 2 2 @ ; 6 6 6 , 6 6 6 2 !$') A 0 ; 0 6 + , 6 8;0+ 9 2 & 2 2 2 ' & 2 ( ! 2 8 2 , , 9 O:'P

) ! < # 1 ! 6 ( 6 7 2 S 6 2 1 ? @ 7 1 6 2 6 1 5 6 # 2 2 7 6 2 6 2 , 2 6 2 2 2 2 , 7 7 6 6 2 , 1 , 2 ? , 7 6 , 4 , 2 6 2 , 7 , 7 , , 2 , 2 6 7 2 , , , 2 4 7 2 7 6 , ,

1 6

(GSD)409

2 , , 2 2 7 2 1 7 , 1 0 2 7 2 2 7 2 2 6 2 , 7 2 2 6 2 22 , 2 2 7 2 2 , S 6 D 3 2 ? , 6 ,, , 7 2 * , , 6 7 , 4 4 7 6 22 6 7 8!M ( 229 2 , 2 ? 6 4 6 2 2 7 2 2 , 2 , 2 2 1 8 29 5 , 7 , , 2 2 , , , +6 7 7 , , O:$P

6 ) "4 "*4 "0 +*. 0 -*+ . +*4 -+0 /". 5 0 6 2 2 6 , 6 & 2 4 6 ? 4 6 5 & 2 G 0. 6 6 , + 8 )9 6 2 2 1 ? ; 2 6 4 , 2 2 2 2 2 6 2 F 6 6 2 6 2 6 , + & 6 2 + ? , 2 + + !! + ? 6 6 6 , + 2 2 1 2 , 2 2 3 6 , ? 2 , 2 6 - ? 2 6

, 22 6 , ? 2 6 6 , 6 2 2 4 ? , 7 6 2 , 2 2 6 6 2 2 , ? , 6 + 6 , , 16 6 , 2 S 2 - D 22 6 , , 2 D 22 2 6 , G 2 6 , , + 6 2 2 4 , 8 9 & 2 2 6 1 O) P S 7 2 6 6 , 2 2 2 1 6 , 2 2 4 2 1 , 4 1 , , 2 2 2 , , , , 2 0 7 & 2 , 2 , 2 , 6 , , S 2 2 + , 2 , & 2 , 6 2 6 2 6 LL ,,6 >> G , 3 6 D 2 6 B , 2 6 6 , 6 6 , ? 2 6 2 6 , , D = , G 2 2 3 6 , , 2 , A0- 2 2 8 )9 6 2

(GSD)410

. ! - 2

& 2 2 2 A0- ? -

0 6 2 . . . - 0 & 2 4 2 4

0 & 2 2 ! ! ( ( (

6 A0- , 2 , 2 ( 2F O!P = 3 2 2 , 1 2 , 0 2 2 , , , 2 , 2 6 = , 2 , 6 2 2 1 2 , 2 & 6 6 2 O)!P , , 2 2 2 2 , 6 4 2 2 * - 4 2 6 5 .

*) . 9 & # & 6 & 6 6 2 , 0 & 6 2 6 , , 0. ? ? , G , , 6 LL >> 2 2 3 , 22 , G 7 2 2 ! 2 @ 2

3 , 2 6 2 6 , 3 6 LL2 ,>> 6 8. 9 , 2 2 , 6 6 . , 2 85 , !!9 + 2 , , , , LL >> 5 2 2 , 6 2 7 , , = ? 2 ,6 6 , , 6 2 2 6 , ? , , 2 6 6 . 2 & S 2 2 6 2 , 2 2 2 6 , , , 5 2 , 6 = , 2 6 22 7 5 2 , 6 4 S 2 2 2 2 , 2 / , 2 6 2 , 6 , 2 2 , 6 6 6 6 0 6 2 2 6 6 , 6 2 6 . 2 2 , 6 , 2 , 2 6 , 6 , , 2 , 6 2 2 5 , 5 , !! 2 7 6 2

B) C/*4 .A * /+* " ) "! & ! , ! . , 2 2 & 2

2 : : 2 2 , 6 2 3 C 6 , 6 , 2 , , 2

(GSD)411

1 $) ?? .

7 2 4 2 C 6 2 4 6 2 , , , , 6 , 2 , 6 4 6 , 2 4 6 6 6 7 , , 4 6 4 6 2 2 , 2 6 6 , 4 , 2 < 6 6 , 2 2 & 2 C 6 , 6 # 2 7 + 2 , 2 , , , 4 6 6 4 6 , 2 , 2 2 2 , 6 7 6 2 2

2 2 2 2 , , 0 2 6 2 , , 2 4 6 2 2 6 ,

*) + $ ! # " ! + 2 , 6 6 A0- 5 , , . A0- 7 , , 2 2 , A0- 2 8 )9 2 1 2 : 2F 4 2 * , - 8 * -9 , , 5 4 2 2 2 . 2 * - 4 2 *

(GSD)412

* - , 2 #

; , 1 / , . , 2 , , - @4 2 - , , , + , F 6 B

- 2 6 4 * - 2 , , . 2 , , 4 2 8 2 ,9 2 2 , 2 82 9 , 2 , 2 , , 0 1 2 , 7 , 4 2 2 6 4 6 3 , 4 2 2 2 , 2 6 6 4

) % $ - $ * . 2 , 6 2 , 2 , 5 , 4 2 2 6 , 5 , , 2 D 4 2 2 , 1 2 6, O) ):P , , , , 6 6 2 4 6 2 2 6 2 4 2 . 2 2 2 1 6 2 , 6

- , # , ,

2 , 1 7 , , , , , & 6 , , 2 7 2 6 2 2 6 6 6 2 8 , LL :(M)( .>> LL 1 !(M 2 ! !M! ) .9 2 , 1 7 4 2 , 1 , 2 6 2 6 . , 1 7 7 , , 2

- 2 2 , 2 2 D 4 6 6 6 2 , 2 6 2 2 2 1 6 2 6 2 , 6 4 - 2 6 , 2 2 2 6 1 & 2 7

+ . . 2 2 4 6 4 6 2 2 2 2 2 2 4 6 , 2 + 2 2 2 1 6 4 2 6 6 2 2 , 2 6 7 7 2 7 6 2 2 2 ?

(GSD)413

2 , , S 6 8+@- 9 7 2 $$ $ N : 2 , 2 , 2 2 D 2 2 7 F 2 D 1 +@- 7 2 2 2 , 2 2 2 6 1 2 6 7 2 F 2 D 2 7 , , 4 2 2 B , 2 2 2 2 6 2 2 D 2 2 , , 2 ; 2 2 2 2 2 1 2 2 , 6 , 6 , . 22 6 2 2 , 4 ,# ! .# - , 2 , , 2 7 , 2 LL , >> 7 4 6 , 2 6 , 2 ! ! .# 2 , 4 D 2 2 6 2 . 22 2 , 2 , 2 2 , 8B 9 2 ! " > # @ M2 , 2 1 2 2 7 7 2 , ( 2 2 . 2 + . B 6 22 2 2 ,9

.# . 8 B 9 , 2 . 6 2 , 8 9 7 ? # 3 2 2 2 2 3 ? 2 . 2 2 , ? 2 D 6 6 2 3 2 2

") - & . $ , ! C 6 , 2 6 2 , 2 2 , 7 , 2 , 2 , , 2 , , 2 - 6 , ? 8A0-9 2 7 6 , , 2 , 6 5 6 6 6 6 - 4 6 6 , 6 6 , 2 ,

. 6 2 6 7 A0- 6 , 2 1 4 O!P A0- S 8 9 2 2 2 7 2 6 , 6 A0- 6 6 6 2 2 4 , ! 2 6 2 2 1 0 2 1 , , 2 2 , , ! 6 2 , 6 6 2 6 M 2 ! : 2 ,

(GSD)414

6 2 6 6 2 S 6 . 7 6 ? 1 3 B 6 2 2 2 , 2 4 2 , 2 , 1 , 4 2 2 2 6 2 6 2 2 , 2 , 2 2 6 ,

. . -6 , 2 6 6 2 2 2 , 2 % 6 2 6 -6 , 6 , 2 , , 6 2 2 6 , 6 2 2 , , F , 6 -6 , 6 2 , 2 6 , , 2 6 7 0 4 2 2 2 ? 6 , , 2 6 4 2 2 , 2 , 6 , 2 6 6 6 , ? , , ; 6 , 2 4 , 6 3 7 2 8 & 9 , , 2 ; 6 , 4 , 6 , ? 2 : 6 2 2 , 2 6 , 2 2 6 6 8F F9 2 2 6 6 2 $ 6 , , 2

2 2 6 , & 2 2 2

$ . . 3 >

2 6 2 2 2 6 22 , 2 6 !N 2 6 6 , ( 8") 29 2 2 2 2 !( 2 2 6 2 & 2 2 & 2 2 2 , , 4 6 6 2 6 . 2 6 H 2 0 2 , 6 2 , 6 , , 2 , 6 2 O))P / ? 2 D & 6 + 2 2 6 2 6 , 6 LL 22 >> = , 2 , , 6 , 6 , 2 2 , , 2 6 7 , , 2 2 & , , , 6 2# 8 9 , 8 9 22 , 8 9 2 , 8 9 6 2 22 , 22 , 22 6 , 2 6 , 6 22 , , 2 0 , ( ) M( . 22

. ! . 6 7 4 6 , 6 . 6 2 ? 6 , & . 6 7 , A0- ? ?

(GSD)415

2 2 , - 2 8. 2 2 ; / F9 6 8 , : 9 D 6 2 6 , , , & 6 2 2 , 2 6 , 8 9 7 A0- & 2 , 6 2 2 A0- , 2 ? 2 2 ? 2 , 6 2 - , , 7 D 6 7 6 2 2 , , 2 2 , , , , 2 2 22 2 4 2 2 6 2 , 2 , 2 , , 7 2 2 , & 3 2 6 2 2 5 1 2 , 0 2 2 , 7 , 4 2 2 2 0 2 6 , 6 2 6 2 2 3 2 , 2 2 7 6 , , 2 2 6 + 2 2 2 , 0 2 , ? 2 2 1 , @ 6 6 6 2 , 3

6 , 4 1 2 6 2 2 6 A0- 2 ? 1 2 , 2 O!P

$ . , , , 2 , , 2 , 6 6 , , , 6 2 2 6 6 2 , 2 - , S 2 6 2 2 6 02 2 , 6

+ 1 + " ! :

)

(

$ ! !!

7 ) @ A 0 - 2 . B 0 . * ) F I 5 , - !$$) 0 5 2 - 6 2 D , , 2 2 / - , ' (:M": 8!$ )9 0 0 , " @ " . * 8 G ! 8E @ + F 2 F F 2 9 !$$ !!(M! E 0 F H . H 0 1 - 2 G# 6 , , 2 / - , ( ) M( 8!$ !9 * @ , B - 3 @ F 6 I . H E + . 1 6 2 7 2 H - 2 0 ") ! "$M! '' 8!$ (9 H - F F H @ F , E H * C 6 6 2 2 6 2 6# 6 H - 2 0 " " M : 8!$ '9 F / , ) 0 , G , !$' )! F . 0 0 2 & H - 2 0 ( '$!M$ ! 8!$"!9 F F 2 - / 0 A 6 F 2 H - 2 0 (: !!M !' 8!$")9

(GSD)416

! !

!' !$

)

(

0 . . 7 2 2 , 2 2 6 / - , " !":M! ! 8!$ 9 H 5 . 0 H - H , 6 1 , 1 , 6 , * 8H F . B F , @ 9 .0 062 2 0 (" 2 . 2 0 = , . !$$) !:)M!) H 5 6 H 0 H H B H 5 1 D 1 # 2 ? 7 4 2 , H - 2 0 "( !:! M!:!( 8!$ "9 H 0 , 6 A 4 H - 2 0 ( $! M$ 8!$":9 0 F + 2 B / , * 0 / H - - , , . 22 ! ) !M) 8!$ )M (9 - - 2 7 2 2 H - 0 )! !! M!!) !$' H F 5 B F B 5 2 , I 2 H - 0 )! ''M$" 8!$' 9 H . / 6 / - , !$ $' 8!$"(9 H . / 6 B F B B , 6 * H - 2 0 ( ! $"M! $ 8!$"'9 - E 1 6 2 1 6 , % / 0 :" (!M" 8!$ 9 5 5 5 1 6 ,# 2 2 2 6 . 6 F !! $:M!! 8!$$ 9 0 F F * . * 8 G 8E + F 2 F F 2 9 !$$: F + 0 F 2 , 1 6 3 , 2 6 - 2 B !! ()M($ 8!$$)9 = 2 F * - - H , 3 , , , 1 2 H - 0 ) !:(M!)! 8!$'"9 F * - - F E 1 H - , :) :$'M) ' 8!$' 9 H 0 H 5 . = B - 2 6 6 , , 6 , 2 6 1 2 - 2 B : 8 9 ;, 5 1 , , 6 6 2 B &6 2 2 6 . 2 - 2 / : : ''M: $! 8!$'$9 H . F . H . 1 , 6 2 Y 2

) )!

) ): ))

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

(GSD)417

Chapter 13 Design and Evaluation of Ophthalmic Pharmaceutical Products John C. Lang, Robert E. Roehrs,* Denise P. Rodeheaver, Paul J. Missel, Rajni Jani, and Masood A. Chowhan ! $ , *

) .+0 /". 0 6 2 & , 2 4 6 4 2 2 , 2 6 6 6 , 2 , 6 , , 2 6 2 , = 2 2 2 85 , !9 2 85 , 9 2 , , 6 2 2 , D 2 , 6 , 2 2 6 ,6 , 2 , , , 6 2 , , , , , 2 = 1 2 6 , 6 2 6 6 3 , , ; 2 2 , 2 6 , , 2 , 6 6 2 22 6 KB

2 6 2 , 2 2 , 2 , 6 7 A 0 - 2 8A0-9 & , 2 2 , 6 < , , 2 , 6 2 ? 2 . 22 2 , 2 4 2 6 7 6 & 6 2 2 , 2 6 , 2 2 A0- 2 4 2 , LL 2 O P 6 2 , 6 2 , 6 >> LL 2 O P 4 6 >> O!P ; 2 4 2 , 2 1 2 , 7 2 2 2 2 , 2 2 4 2 LL , >> LL2 >> LL 2 2 >> 4 2 4

(GSD)418

1 $) ?

2 2

/ 6 , 2 2 2 2 6 2 6 2 2 3 , 6 6 S 6 6 2 , / 6 1 , 2 2 , 2 & 6 2 2 , ,

, 2 6 6 6 2 6 & 2 D 2 , 6 2 6 ,

(GSD)419

1 $)

0 2 3

6 , 2 6 , 6 2 , 6 2 , 7 - 2 2 , 2 6 , + G 0 F 2 2 2 2 2 2 6 , , 2 2 , , 6 , 6 & , , 2 6 6 2 6 , 2 , 2 2 6 , 2 & 6 6 , , , , 4 6 , , 2 2 2 6 3 62 6 2 , 2 4 , 2 O M P 2 , 2 2 6 , 2 4 2 2 2 2 2 , , 2 , 6 2 4 2 , 6 2 6 S 6 6 , 2 6 6 2 7 6 2 2 , , 6 A 0 5 , 2 85 9 2

6 6 6 3 6 2 , , , , 1 2 2 ? 6 2 6 , , 2 6 2 , 2 2 , , 62 2 2 6 7 6 8 6 6 9 2 , , 2 2 , , 2 , 62 2 ,

) .0+ "*4 *":5+0/ LL 6 2 2 ? , O 2 P 1 , > 6 , 1 , > 6 >> / 6 , LL , > 6 , > 6 6 3 >> , , & 2 ' E , + 22 > . , ! / . , 2 , 2 6 F O'P 2 . + 22 6 2 6 6 2 , , 0 2 2 7 6 , , :! / . @,6 2 2 6 ,

(GSD)420

6 2 2 7 3 , , O$P 02 - 6 8 & 2 6 ! / . 9 <, 6 < 6 2 2 2 6 * & 6 2 8 2 9 , 2 , 2 26 O! P 2 26 2 2 B 2 * 0 2 ,, 6 F " * 8 2 9 2 , , 2 2 ; 6 > 2 O!!P - 6 @ 8 :M $9 ,, LL >> D 2 6 6 2 2 & 22 6 LL 6 >> O! P , , , 2 8 2 9 , 6 & 2 6 7 2 2 / . 6 D , , , 2 6 2 , , < 6 6 ; , 2 , , 2 , 2 , 2 ,

) * *.0%A 01 . A * * B* 26 6 & 4 6 2 O!:M! P & 26 + 2 D 2 2 , 2 6 , 6 ? , 6 , , 2 6 6 , 2 ? 6 2 2 > 6 ?

. ! ? 2 0 @6 . ? ? 0 ? . @ 2 / 2 > 2 2 0 2 8 9 2 > 2 2 @ 2 2 , 2 0 22> 0 B

A - 2 Q Q F G 2 > B . 6 6 81 9 2 ,

- 2 G 2

/ 2 , 2 2 6 ? 2 , 2 , 0 G 5 , 2 1 2 2 6 8 !9 2 5 , : 6 6 , 1 , , , 2 2 2 2 , , , , 8 4 2 2 9 , , 2 6 & 6 6 7 2 2 & 2 2 6 6 , 2 2 6 6 , 2 , , 2 6 7 , 6 ? , 2 3 6 6 3 , 2 2 3 2 , 4 2 2 6 2 2 7 6 7 2 6 ! N 8( 29

(GSD)421

1 $) @ 2 2

/ 2 2 6 , , 6 , 2 , , ? 6 , ? 2 2 2 2 3 2 , 6 , 2 , 2 2 4 6 2 , 2 D & 6 , 2 O!'P 5 6 2 2 6 , 6 , & % , & 6 2 6 2 , 6 & , 7 6 / 2 > 2 2 2 2 2 6 2 $ N 2 2 "M' N 2 2 6 , 7 , 6 , 1 6 7 , 2 , 6 , , 6 ? 6 6 2 , 7 2 2 , 2 6 7 2 6 2 , 6 & , 6 , 2 2 6 2 > 2 2 0 , ? 6 2 4 2 2 2 2 6 2 6 4 2 ,

, , 3 LL 6>> ? 2 6 1 6 2 , 3 2 4 2 2 2 3 6 2 2 2 2 7& 2 2 6 2 , 6 , 2 , 6 6 , 6 6 2 7 0 2 2 6 2 2 6 2 6 2 4 , 7 6 , 6 ? 2 6 , 7 7 6 & 2 ? 2 & 6 , 2 2 6 2 6 , 2 6 = 6 2 2 0 22 ? 4 2 2 2 D 2 , 2 ,

(GSD)422

2 , , 6 6 , 6 6 2 2 2 & , 6 2 2 2 6 6 6 D 6 6 6 7 1 Q . 2 6 6 7 , 6 6 , 6 8 ;F9 2 2 2 6 , 6 2 , 2 6 7 D & , ? , ? 8 2 2 9 6 , 2 & , 2 , 2 , 2 6 6 6 2 ? 6 2 1 Q 22 6 6 , 2 4 2 , 2 6 D / 2 2 , 2 6 , 6 2 6 2 , , 2 2 , 2 2 & , 2 8 9 6 , ,2 2 8B-@9 2 D 6 2 , ? , , ? B-@ 3 2 6 2 , 6 1 , 6 , 2 6 6 , 6 1 6 , 3 5 6 6 8 & 9

, 6 > 2 2 , 6 2 , 2 2 2 2 2 , 2 6 , 2 ? 6 5 2 6 6 4 , 2 3 6

6) - *+%*"0405A * . +*- /. " 01 0- . *4% " % "*. 0 & 2 ,6 2 , 5 2 ? O!$M !P + 22 6 2 6 2 5 2 , 6 , , 2 26 8 6 , 69 6 , D 22 8 , 9 , 2 , , ? , , 6 , 2 2 7 2 6 , 2 , , 2 2 5 & 2 , 26 , 7 6 6 22 3 2 , 2 6 22 & 2 2 2 6 & 2 62 2 2 , , 26 6 , 6 6 & 2 62 2 2 , , 6 26 6 , 2 6 2 , 2 , 2 2 6 6 2 6 2 2 2 % , 6 , , , 2 2 6 , , , 2 2 & 6 2 6 3 % 6 2 6

(GSD)423

1 2 1 2 % , , -*5 , 8 ;-9 , 7 6 D 22 6 6 % 6 2 6 6 2 , 2 3 ( N , 6 )(N ; , 2 6 6 1 2 2 1 2 5 2 2 , 2 6 3 26 , , 2 26 , 6 6 1 6 , , 2 3 26 , D 22 7 7 , 2 2 6 5 , 6 D 2 & 2 2 & 2 6 D 22 5 2 D 22 2 6 2 ? 8 6 2 9 2 , , 2 5 D 22 2 7 , 6 6 2 6 6 D 22 , , & ;- , 2 , 6 2 , , 6 2 , F 6 7 2 6 2 7 6 6 6 , 6 6 6 , , 2 6 5 & 2 , 6 , , , 2 6 2 2 6 2 6 , 2 6 , 6 2 , 2 , 2 26 2 26 626& 2 B 4 D & D & D & & 6 > , " . 6 )M)' , 6

2 6 , F 2 , , 6 6 , 2 5 7 ? 6 2 2 2 6 6 2 & 2 - 6 6 2 2 6 6 4 A 0 * 6 26 , 2 6 - , 6 & 2 , 2 22 6 , 6 2 D 22 6 , 4 6 , 2 6 5 , 6 , 2 , , 2 > 2 6 2 22 2 S 7 3 5 & 2 , 2 & 5 2 ? O B . 8 , , 9P 7 , 2 6 6 6 2 7 2 , 6 6 2 6 26 2 2 2 % " 2 2 6 4 ' N O :P 2 & 2 , , , 6 26 3 6 , , 7 , 2 2 O ) (P 5 , 6 2 , , , ? 2 6 , , 6 162 2 2 6 2 2 26 , 6 , , 2 , , , , 2 D 2 6 6 , , 2 2 6 , ,

(GSD)424

2 ,6 2 6 B , 6 , , 2 D , , 2 ( N O " P D 2 , O 'P 2 6 1 ? , , 2 ( (N O $P 0 6 6 6 6 , 6 2 , , , 7 , , 2 ! )N O: P 2 6 6 , 5 , 2 2 & 6 2 ? O:!P , , 2 ? 2 , ; , 2 , 2 6 6 6 2 2 1 2 2 , , 6 , 6 2 , 6 2 & 2 2 6 6 2 6 2 , 6 2 6 , 6 , O: P 2 8+6 5 9 2 2 2 , 2 , 62 2 6 6 , 2 6 3 , 6 6 3 , 6 O:: :)P , 2 , 6 , 2 , 2 , 2

6) 5 +*4 *1 .A "0 +*. 0 *) ! # @ 6 2 2 2 7 O:( :"P

0 6 , 2 6 2 2 > 6 = 2 ? 6 2 2 , 2 2 6 6 6 S 6 , 6 2 1 6 A0- , 1 & 2 , # 8 9 2 1 8 9 6 1 8 9 , 1 8 9 1 6 1 , 8 9 1 6 7 8 9 , O: P 5 2 , 6 2 2 2 & 2 6 5 & 2 2 2 6 1 6 6 & , 22 % 2 6 1 6 6 , 22 6 & % 4 2 2 6 1 6 7 2 , 2 ; 6 2 & 6 6 2 , 2 2 2 6 2 2 , 2 2 : : 8 !N9 A 2 6 2 > 6 6 S 6 2 , 6 3 2 & 6 6 , 1 , 1 , 5 2 1 6 2 1 8 1 7 , 2 9 1 6 2 6 6 ! " , . 6 ,, 7 2 1 # 8 9 1 6 , 8 9 6 1 6 " . 8 9 6 & 8 9 1 , 8 , 22 9 8 9 1 6 7 , 2 2 6 2 6 7 2 7 , 2 2 , 7 , 0 ,, , 2

(GSD)425

2 1 7 = 2 1 82 M 9 1 6 7 , 2 2 . 1 2 7 6 7 1 . / 1 7 . / , 2 1 # 6 ! 2 1 6 2 % 6 2 1 6 6 2 . 4 2 2 2 2 2 2 : 2 2 7 , . / 4 6 , 2 1 , 6 2 ( : , 1 2 6

) 0& ! . 9 & # 2 & 6 2 & 2 6 2 2 8; .9 2 @& , O:'M) $ P B 7 2 6 , ? 2 1 2 2 6 , 6 6 6 80 B9 6 2 & 3 2 2 , O)!M( P , 2 2 & 2 ? O(!M()P O) ((M( P O) (' ! P , 2 , , & 6 6 6 ? , , 2 3 2 , 6 2 2 , 2 , 2 , , 2 6 6 2 2 6 & 6 2

2 = 2 2 2 2 & 6 6 2 6 , , 6 , 2 , 2 ,2 6 6 , ? , 2 O:$P 2 6 3 2 2 , , 2 7 , 8+ , 9 6 6 , 2 2 O(: ($M"!P 3 / 2 > 2 2 1 O) P , 2 3 2 , 6 2 , 2 2 2 2 6 O($ " P + S 6 , 2 6 2 6 2 6 , 2 , 2 6 2 ,2 G , 2 , , 6 O"! " P , 2 2 2 2 & 2 2 2 2 6 6 6 6 , 2 > 6 2 7 6 , 6 2 2 6 , 6 , , 2 , A0- , , & , , 2 . 1 7 , 2 6 , , 6 2 5 + 1 0 85+0 9 2 7 1 O":M"(P S 2 6 O""P 2 2 3 6 7 2 # 8 9 2 2 2 6

(GSD)426

? O" P 8 9 2 , 4 6 , , 2 2 & 2 D , O:$ ") "(P = 6 O"'M P . , & 6 2 2 , 2 O:$P 2 2 6 & $ 2 & 6 6 2 & 6 2 6 2 & 8 & 9 2 6 6 2 & 2 6 2 2 2 , 2 6 6 2 6 2 A 0 , 2 O ! P , 22 1 2 O:$ : )P 2 6 8 0 T9 7 , 2 6 2 6 ? O (P 2 4 , 6 ! 6 6 2 6 6 6 2 6 2 , 6 & 6 & 6 1 8 , 69 7 4 O (M P S 2 4 2 2 ? 6 , , 4 2 H 6 2 2 & = 6 2 & 6 6 2 , 6 2 6 , 2 2 6 2 2 O 'P 5 , 2 6 , 7 , 2 2 , & 2 6 & 2 6 7 2 6 2 , 2 & 6 , H ,2 2 6 2 6 ,

2 2 6 O $P ,6 2 , 7 6 ,6 , ,2 6 , 2 2 6 , 6 , 2 , , 6 2 6 6 2 , 2 2 2 & 2 ? 6 , , & 2 , 2 2 5 , )M" 3 2 , 6 5 , ) 2 : B , > 5 , ( 2 : B , > , , 2 , , 2 D 5 , " 2 : , 2 D 6 4 ; , 22 6 , 6 , 6 , 22 6 2 2 ,2 6 O' P A0- , 1 2 7 6 , O'! ' P , 1 & , , 2 6 2 2 4 6 6 ; 6 2 6 2 1 , 6 , = 2 6 2 ? 6 4 2 6 6 5 2 6 6 6 , 6 6 , 6 2 6 2 3 , +6 2 2 6 2 2 6

(GSD)427

1 $) + 2 , 8 ! 9% 8 9

2 , : B , > # 8 9 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

2 6 2 , & 22 6 2 2 + 3 6 0 2 D 8 4 2 9 6 2 3 , 6 2 + 6 , , M ) , 6 3 , 6 4 2 6 2 2 ;

, 2

4 2 2 6 , , 2 6 6 , , , 3 , , 4 2 , 2 , 3 2 2 6 2 O' P . 2 2 , & , 2 2 6 2 6

(GSD)428

1 $) D + 2 2 , : , B , > # 8 9 2 , 8!$( 9% 8 9 2 2 , 8')( 9 8. 6 + @ 9

2 , 2 2 6 2 0 22 D 2 2 4 2 6 , & 2 4 2 , 2 2 2 6 , 2 2 , ,2 , 2 2 , , G 6 1

, , 6 , , 2 2 7 6 2 2 2 , , 2 6 2 6 4 6 . 2 6 6 4 & 2 2 2 2 6 , , 2 & 2

(GSD)429

1 $) + 2 2 , 8 ! 9% 8 9

2 , : 2 2 , 8$! 9 8. 6 + @ 9

& 2 , 2 6 , , 6 2 6 2 , 2 2 2 , 2 2 2 6 , 2 4 , 6 , 6 2 , 6 2 6 & & 2 1 2 6 2 1

# 8 9

2 2 6 2 2 1 6 2 6 0 2 4 , , , 2 & 2 2 & 2 6 2 ? , , ? , ? , ? , 4 8 2 9 D 2 6 6 6 D , O:$ ! :P ; 2

(GSD)430

2 4 2 ,2 , , 2 2 6 6 6 2 6 2 2 6 , O':M$ P 2 ,6 2 2 - , 6 3 O$: $)P 6 & 6 O$(M $$P 3 , O! M! P 2 2 2 6 , , 2 3 6 2 2 + 2 2 , & 6 2 6 , & 6 2 2

") - , - , , !$(: 5 2 4 2 2 2 O! )P - 2 ? 2 2 6 2 6 2 , 6 2 - , , 2 6 2 6 2 2 LL >> 2 2 6 2 2 2 , 2 6 2 2 1 1 2 1 2 , 7 6 6 , M 2 6 , 6 , 26 6 M 2 6 2 6 2 2 2 1 2 6 , , 2 2 , , 6 8 9 0 , , , 8 , 2 , 69 2 & 8 (M 2F9 4 6 & ,

2 1 2 , , A0- 2 3 2 6 4 2 A0- 5 O! (P 6 2 , , 4 6 , 2 2 2 4 . ! . . + . " 0 1 , 2 ! (M! " 2F 2 , 2 , 2 ( . ' 6 & 2 6 !) ! ' > 3 8 9 2 !N 6 6 !) 8 9 6 2 2 , 7 !) 6 8 9 2 , 2 2 , , 2 ' 6 2 6 2 2 2 6 2 2 2 2 2 , 2 , 6 2 6 2 6 6 2 . 2 3 , , 2 2 6 , 22 2 2 2 6 6 2 2 6 2 6 2 6 6 162 162 = , 2 6 . , 6 6 , 2 , 2 2 2 6 2 6 2 D 2 , 2 , 6

(GSD)431

6 2 6 < , 6 2 , , D , 4 . 2 6 6 2 LL >> 2 , (M!) 2 , 2 , , 2 , , 2 , 6 1 2 . 2 8 , 9 2 , 2 ) )' ; 2 2 , , 2 6 8 6 9 6 0 7 , 6 5 , 1 2 3 2 6 4 , , 2 2 , , , 0 T 2 22 5 & 2 , 2 % , 2 , , 2 O! "P , 2 6 2 O! P 2 6 3 2 S 6 2 6 , 6 2 2 , / & 2 2 , 3 2 2 4 6 2 O! ' ! $P + , S 6 2 6 , 2 2 2 = 2 2 , 2 6 2 2 2 6 , , 2 6 3 , 2 , 6 8 2 9 2 6 2 6 3 1 2 2 2 6 6 6 &

64 2 ! 6 2 6 , , , 2 8@ 9 2 2 6 , 6 1 2 . & < 6 , < 6 A E , 2 A 0 !$ " 6 2 , 6 4 2 2 6 6 2 6 , , , 2 6 2 6 , 2 7 4 2 6 2 3 6 2 & , 7 6 = , 1 & 2 2 6 & 6 , 6 2 & 2 & & O!! P 0 , 2 2 & 2 6 2 A0- 2 2 & 0 2 6 2 4 & 2 : 6 B , 4 6 2 , 2 2 6 7 2 , 2 0 ? A0- 2 G , 4 6 2 - , ,

2 6 2 1 2 2 2 1 2 7 A0- 2 , 4 6 22 2 2 6 16 2 6 22 2 6 2 2 & , , , 2 .' .!" 2 > 6 2 6 2 , 2 3 , & 2 6 + ,

(GSD)432

, & 6 , 6 6 6 2 2 , , 6 , 2 , 6 6 5 & 2 6 , , 2 2 2 D = 6 , 2 2 3 2 2 1 2 6 6 . 2 6 2 6 2 , 2 & 8 2 9 2 2 2 2 , 2 6 & 2 2 2 6 2 2 6 6 7 6 6 S 6 1 2 6 !N , )M N O!!!P = 1 2 2 O!!:P 1 2 2 , , O$: !! !!)P 3 3 2 ? & , , 6 ,2 6 O!!(P 2 , 6 2 6 2 O!!"P B O!! P O!!'P 2 . , & ,6 O!!$P 22 1 1 2 1 2 N , 2 6 O! !P N 2 2 , & , 2 2 , 1 2 6 , D , , , 2 6 3 2 2 + 4 2 2 2

6 6 * 6 A0- 8 2 6 9 2 6 6 2 2 2 7 2 = 1 2 2 , 3 O! M! )P 2 3 , 6 4 S 6 0 2 . 1 2 , , , , 2 6 2 7 , !$(' 4 2 6 6 2 8 2 9 2 @ 6 22 6 O! (P 2 @ 2 22 !N ; 4 6 22 2 , 2 1 2 1 2 2 2 = , , 2 2 & 6 3 1 2 ? 2 2 6 2 2 & 2 2 1 2 !N 0 2 , 6 2 * 5 2 , 0 2 T@ 2 6 4 6 / / 2

- . = 1 2 2 , 8 , 6 D 29 , 2 6 2 6 2 2 6 / 2 , 2 , , 2 2 2 & 6 6 4 , 6 , 2 6 , 6 2 2 M

(GSD)433

)N 2 M !N , 6 3 6 2 2 6 2 6 , 2 , 6 % 6 6 , 6 2 6 2 2 6 , 3 2 , 6 6 2 6 2 2 6 2 6 2 6 2 ; 1 2 2 6 O! "M!: P , 2 2 O!::M!:(P 2 2 6 6 64 2 6 , 0 , 2 3 4 6 22 2 S 6 2 2 , 7 6 , 2 , 2

2 3 2 ; 6 6 2 O!:'P 2 2 3 O$$ !:" !:$P 6 6 2 2 2 2 , , 4 6 2 2 6 + ( M: 2 + ( 2 : N 6 6 2 6 8+. 9 , , + 2 6 6 . , 6 (N 2 & 2 2 6 6 N 2 2 2 6 6 & + 2 2 2 2 . ! (N 2 6

" 6 &6 1 2 6 , 2 , 2 6 3 2 6 4 6 6 , , , 6 6 2 62 6 , 6 6 2 2 6 :M !N 6 !M N - 2 O!) P

! (N 6 2 6 6 2 , , 2 6 LL >> , , , 6 22 2 6 2 6 2

"< L -$M97! 1N

2 6 2 62 4 6 22 2 , 2 , 4 6 22 2 2 6 6 !M !N 6 6 6 3 -;F CA & 2 6 ! 2 & 1 2 O' !: P G 6 2 O!: !)! !) P & 2 6 6 6 & 1 , , 6 6 , 2 2 O!):P

. & , 2 2 & 1 2 2 6 O' '$ $( !)) !)(P 7 2 & 2 O!: !)"M!)'P

(GSD)434

2 6 2 2 - 6 2 6 , 8 6 & 2 6 , 9 6 2 2 & 6 , 6 O!)! !)$ !( P

6 6 2 6 2 2 6 2 O!( P . 2 2 8 !N9 2 ? , 2 2 3 2 ? O!(:P

6 ) 0"/4*+ +/5 .+* -0+. * 4 6 +A *) % 2 . - 2 3 2 6 1 2 , 2 2 ,6 & 2 2 2 4 - 6 2 8 , - 1 9 6 2 , 6 2 , 2 2 2 3 , 2 2 , 2 6 1 7 6 1 2 2 6 6 , , 1 , + - 2 3 , 2 ,6 4 , - 2 , , , 2 2 2 6 , , 7 6 6 2 2 2 , 2 ?

2 2 2 2 , 2 2 2 6 5 2 2 2 2 6 2 7 6 2 & 2 2 2 + ,6 , ,

) ! $ & ! 1 ! 2 - , . 6, , 2 2 & 2 6 3 6 , 3 6 2 , 2 , 2 & D 2 6 2 1 2 , 2 , 6 6 2 2 , 2 2 , , , 2 , 2 , , , 7 & 2 2 6 , 2 , , S 6 2 6 3 2 , 7 2 2 2 2 , , 4 , 6 , O!( !()M!((P 2 2 7 2 , 2 & O!( !( M!('P 2 22 2 2 , , 6 6 2 , , , , 6 , 2 3 O!($ !" P 2 6

(GSD)435

2 & 6 6 , 6 2 6 , 2 1 2 , , 2 6 6 , 6 , 6 2 6 3 , 6 < S 6 < 2 22 4 2 6 , 2 , 1 0 , , 2 2 2 , 6 2 6 6 6 - & 2 6 , , 2 & 2 6 4 6 2 2 O!"! !" P B , , 1 2 , % 6 , , 2 , 2 6 2 6 1 O!":M!""P ; 4 2 2 2 6 2 6 6 / 2 , , 2

6 6 22 2 , 6 D 1 6 , , 6 2 , 7 O! : ! )P @ 2 2 & D S 6 2 1 O! (P , 7 , , 1 2 2 22 2 2 , & , 2 2 O! "P ; 6 2 D & 6 6 6 2 & F , 2 2 , , , 2 , 6 2 0 2 7 , ? 2 7 , 2 6 2 6 & 2 2 O!'!P & 2 7 D , 2 2 2 .B 0 2 5 , ' 0 2 6 6 2 6 2 2 7 2 3_ 3 0 7 6# 0+ 0) !

/ 6 6 2 2 , & ? 2 2 , B 2 , 6 , , 2 6 2 , , 2 2 6 D & , , 2 2 D & 2 2 2 M! F B 5 , 6 , & D 2 2 2 2 , 2 2 , 7 6 2 3 2 2 O! M! P 2 2 6 2 6 6

3_ 3

2 2 0+ 2 2 2 3 2 6 3_ D , 8 9 9 2 1 0) 2 ,

2 2 6 2 2 , 2 7

0 0)

2 2 O!' M!')P . 2 , 2 7 0 3 2 2 6 & 7 2 6 2 7 S 2 ,

(GSD)436

1 $)

2 6 2

1 $) . 2 2 7 2 3 & # 8 < 9 2 % 8 < < 9 2 % 8 < < 9 , 2

2 6 2 2 D & 8 9 5 , $ - 2 2 , 2 7 , 4 2 , 2 85 , ! 9 O! :P , 6 7 , 4 S 2 6 2 2 6

2 6 , 6 D , 2 2 2 4 2 , O!' P @ 6 , * > 2 , 2 , , 2 2 , , 2 O!'( !'"P 6

(GSD)437

1 $)

- 2

2 2 6 3 4 , 3 6 6 2 , 2 2 6 , 2 6 2 , , 2 6 O!(P

6 7 2 7 , , 2 , 2 6 # 2 6 2 6 2 2 6 3 6 2 2 & 2 6 ) 2 , 2 O!$)P , 2 ,, 6 2 6 O!$( !$"P 2 6 6 , D , , , 4 2 5 6 2 ,

4 2 2 3 6 / 2 & 6 , 2 2 2 , 6 2 2 , 2 6 2 6 2 ? 2 ,6 6 7 , , 2 2 , 2 , 6 - 2 6 2 2 6 , 6 4 , , 2 1 2 2 6 - 2 6 2 2 6 6 3 , , 2 ? < 6 ? 2 4 2 2 6 2 6 2 6 3 , , 7 2 2 , , 2 ,

(GSD)438

1 $) ? . 2

& 2

4 2

5 & 2 2 2 , 6 2 6 2 2 6 O!$ !$'P 5 2 2 2 2 6 , , 6 2 , 6 2 2 6 2 , 7 , 1 6 , 2 , 1 6 3 , 7 6 6 ( 2 2 6 7 , , 6 , 2 , 7 2 2 2 2 , 1 6 2 O!$$M !P 2 2 6 6 2 , D D 2 , 2 2

, 2

, 2 3 D 3 7 D D 3 2 , , 6 D 3 2 2 7 2 8 D 6 6 9 3 2 6 3 2 D 6 2 3 2 % 2 3 2 6 , , 6 6 2 3 1 , 2 2 , 2 6 @ - 1 O!$ P 6 2 3 2 2 , 2 ?

(GSD)439

, 6 2 3 , , ? 3 D 6 , 1 2 2 6 , 6 6 6 3 6 , 2 6 ? 2 , 2 6 2 6 2 2 , 2 6 2 , 3 6 , 2 2 3 D 6 2 2 2 6 2 2 2 4 , 2 = 2 6 7 2 , , 2 , 2 , , 6 , 2 6 6 2 S 6 , 6

") - , * & ! ! , # ) Q . . . ! 5 2 , , 6 4 2 7 6 2 , , 2 8 9 2 6 2 , 6 8 9 & 6 2 8 9 S 6 , 7 6 2 2 6 & 6 2 6 , 8 9 , 2 6 ,6 62 2 8 9 S 6 2 , 2 & 3 2 7 ; 2 2 2 4 ,6 6 2 7 6 2 , , 4 2 5 & 2 2 2 , & 6 2 , , , 2 ; 4 2 3

2 2 , 7 2 6 2 , 2 , 2 6 6 2 , , 6 , 2 , 0 2 , 6 6 & 2 , D , , 2 , 2 2 & O!" P @S 6 D 6 2 2 1 , 2 6 7 , , 6 , 2 7 6 , , 2 6 2 6 2 , 2 2 2 6 2 & 2 6 F , 2 6 22 2 : F , 2 7 = 2 2 ( F N 2 2 & 2 6 6 D , 2 ! F $ N 2 2 & 7 2 O!"' !"$P 6 , 2 2 6 , , 2 2 , , 2 2 D , 6 ,6 22 5 & 2 2 6 2 2 2 6 , 6 , 2 5 6 6 2 2 2 6 6 6 , , 2 & D , 6 6 2 6 3 6 7 2 2 , 4 6 , , 5 2 , 6 6 4 8 9 , , 6 , 6 6 2 D , 2 S 2 6 6 , 6 6 2 , ,

(GSD)440

6 ? ? 2 2 2 6 D 5 & 2 & 6 ? 2 2 2 , , , O! P / , , & 62 2 6 162 2 S 6 & 2 , 2 3 6 / 4 2 , , 2 2 2 2 & 5 6 2 , , 2 6 3 , 2 2 7 , 2 , , , 6 , 6 2 2 , 6 2 , 7 6 2 & 2 6 , 2 , O! 'M!' !$!M!$:P @ 2 2 , 7 4 2 6

! 2 . : ; 6 2 , 2 2 6 D & 6 2 6 S 2 2 8 6 2 2 4 LL >> 6 2 4 & 2 6 , 9 2 4 85 , !!9 2 6 2 2 O!'$P , 6 , 2 2 6 3 , 6 2 2 2 2 2 O P 2 2 6 O : )P 5 2 2 1 2 6 8 9 S , 6 2 ,

1 $) ?? 0 2 , 2 6 2 2 %

6 6 & ' & 2 6# / '

, / 2 6 , 3 S S 2 6 S ( ? D & 2 6 6 / S 2 7 , 2 2 , 2 7 2 6 5 , ! , 6 , ! " 2 ! ) ! $ 2 ) ! : 2 : " ! 2 O (P 3 S 2 4 , 2 2

(GSD)441

1 $) ?

& 2

2 2 3 S & 2 2 & 2 , 3 2 1 , 2 ,6 , 0 2 , 3 S 62 6 4 O "P 2 2 2 , 8 9 3 S #

)

A , , 6 ( 3 2 ) ) ( ! ( 2 ( ! 2 O!$ P , 3 2 2 8 9 S 2 6 5 , !: ; 2 6 S , , 2 2 2 6 2 6 2 2 2 6 4 , 3 2 1 2 2 6 2 2

2 6 S

6 , 2 & 6 2 3 6 2 2 < 6 S 2 2 < D & D 6 2 , 3 5 , !: , 2 D & 6 S 3 0 2 4 2 4 2 6 2 2 2 2 3 6 , 5 6 , D & 2 6 6 2 , 7 6 6 2 7 6 6 2 < 4 6 + 6 6 6 4 D & 6 . 6

(GSD)442

1 $) ?@ 7,

LL2 >>

3 2

2 2 6 2 2 , , 7 @& 2 2 3 2 2 6 , , 6 , 2 D , 2 2 2 2 4 2 2 2 2 2 2 , 2 & 2 2 2 2 2 7 O!' P & & 2 & 2 1 , O!''M!$!P 2 , , 2 2 2 2 2 , O!$ P 7 2 3 2 6 O!$:P , , 2 2 & 2 6 5 , !) & 2 2 6 S 2 , 6 F O 'P 0 + , O!$!P 1 6 2 O (P .

, 3

6 > < ! , 2 2 6 S ? 2 3 S O @4 8)9 2 6 P 4 , 3 2 6 2 , & 2 , , 2 2 3 2 2 7, 85 , !: !)9 , 7 6 / D & 6 2 , , 7 2 2 2 6 2 6 S 6 3 6 D & 6 6 6 2 6 , , 7 3 6 & 2 2 2 6 , 2 2 2 , , S , 4 6 + 4 2 , 8 2 2 , 6

(GSD)443

1 $) ? - # 6 2 2 6 S 2 , D & , 6 , D & 6 2 ,

. !

- 2 6

, /

. 2 2

( K!@( 2

(2 K!@( 2W

.!'+ ' ;) .!(+ : ; .!)+ ;: .!'+ $ ;: . + ;: .!"+: ; .!$+ ) ;: .! + ( ;: .!(+ ( ;: .! + ;) .!(+ : ;: .!'+ $ ; .!"+ ! ; .! + ;:0 .!:+ ) );:0

::" ): )$ :) "" :) : )) :)( )) "! :" : ' )! $! :$ " :' : $ ) "( :) $! )) ($ :) :" :!" )

! (' ' $ : " : !() ' ) ( ( ! $! !( ) $ ::' ') )! "$ " !$

' $ ' : ' ' $$ "$ ! ! ' : " : )

'( '" "' : " " ) ! ): ! ) ) ! ( " : ( ( !" ! :

. 2 / & / / F F ;& - - 0 2

(GSD)444

S 9 2 2 D & , - 2 2 4 2 , , 2 2 6 , 2 4 2 2 ,

2 *

6 2 1 2 2 , 6 , 6 2 . ? 6 , 2 2 6 6 2 & 2 7 2 2 , 6 6 2 6 , , 2 , , 6 O!(P , 2 6 6 2 , 6 , , , 6 , 3 , 6 , , , 6 , . , , 6 / 3 , , 2 , , , , , 2 , 2 , 2 B 62 6 2 2 - 62 2 6 6 , , 2 2 6 6 6 2 2 6 62 2 6 1 6 + 2 6 , 6 , 7 6 2 1 , 2 2 D 6 2 2 6 - 62 & , 2 , 2 2 2 , 2 6 2 2 2 4 , 6 6

) *& , . ( - ! % & 2 & F& & 2 , 6 2 , 2 3 , 6 6 6 & 6 , 6 , 6 2 , 2 , , 2 3 2 6 O $ ! P , 2 6 , 2 O!' P 2 , 4 2 2 , , , 2 , 6 2 & 6 5 2 , 7 2 6 2 7 4 8 , 6 9 2 2 2 &6 ? 2 2 , 2 6 6 , D & 7 O !!M !"P . 2 ? 7 7 6 ,2 2 8B-@9 2 6 2 , 2 & 4 2 , , 2 7 6 4 2 ,6 2 6 8 69 D & 6 2 6 2 6 , 2 , 6 , 6 2 2 22 5 , , & 2 6 6 , 2 2 , 2 , + , 2 2 , 2 6 4 2 , & 2 5 & 2 D & & 2 #

(GSD)445

'2 & ( ' ( !

(

'2 & 2 & 2 2 D & 2 ( ( 3 2 ( 2 O !)P ( % 2 ( 2 , , 6 2 2 6 2 2 ) . 0 2 2 2 6 6 2 5 & 2 2 F , & 6 2 ; 2 2 ? 6 2 F , 6 6 2 2 & 6 2 , , ; 6 D 22 2 & 2 0? J , > 6 2 , , 2 , 2 2 6 D 2 2 ? 2 6 , 2 2 , & 2 6 2 F 2 , 6 ? D & 2 ? , 6 2 & 2 2 2 & 2 , 3 2 , S 6 ,

2 , 3 6 ? 2 6 7 2 & 2 , , !$) O !'P 2 2 2 G 1 8 6 . 6 06 2 9 6 2 O !$P ) ( 2, , , 6 6 2 , 8. G9 4 22 7 6 6 2 8 09 6 3 , 6 2 6 2 O M P 0 2 , , O :P 5 & 2 2 G , 85 , !(9 , % 7 , 2 6 , & O (P , 6 , 2 2

) ! , # 6 - $ 2 , 7 2 6 6 2 O ! P A 6 6

1 $) ?D , , 2 2 2 6 85 2 B ) 9

(GSD)446

, S 3 2 2 2 6 , ; 2 2 2 6 3 6 D D 8 , B "9 , 2 6 , 2 2 ? 2 2 2 D 2 6 2 , ? O P 0 & 2 2 6 , 2 , 6 ? 2 , 7 D , O :P W 6 D , O 'P = ? 2 , 2 2 2 2 1 = D 6 62 ? 6 62 4 6 62 2 , O $P ,, 6 6 , 3 2 ? 2 , D 6 & , @ 2 2 6 6 1 6 ? , D 2 & 2 , 1 6 O : P 2 ? 2 6 2 6 6 1 6 ? D & , 22 6 85 , !" 9 . 2 D6 2 , & 6 3 4 6 2 6 D 4 2 , 6 D 6 & 62 6 2 2 85 , !"/9 G & 2 2 D 2 6 ,

2 2 2 2 6 2 6 2 O :!M :)P 6 2 2 2 , 2 2 6 , 6 2 6 ? 2 6 2 6 2 3 2 , & 2 5 O :(M :$P / , 2 6 7 2 2 2 , 6 6 2 6 2 , D 6 2 2 O ) M )(P 2 6 , , 6 5 , ! 7 2 6 2 & 2 B : 85 &- @ 29 = 2 6 , 2 & 2 D , 22 6 = 6 6 , 6 2 2 2 62 , 6 ; 6 , 2 6 6 2 4 2 O )!P D 6 2 O ))P 6 2 , , O )(P 2 2 2 2 , , 2 2 & O )" ) P 2 1 , , , 1 4 1 2 6 , , , 2 6 6 S 6 O )' )$P & 2 2 5 , !' 6 , 7 6 , 2 6 7& & 2 2 3 6 ) ( ! " 2 S " ! " 2 , , 6 O ))P D 6 6 2 4 2 & 2 6 6 , 2 6 6 6 , ! 2 , , ,, 6 5 , !' 5 , 6

(GSD)447

1 $) ? . D 6 1 6 , !( F ? 2 6% ? , 2 # !( , ? N 2 D % !) 6 , ? !N 5 . & 2 , "" 85 2 B : 9

2 , , & 2 6 2 , & , 6 2 2 6 2 6 , & & 0 3 , , , , , , 2 2 2 , 2 , , 6 2 , 6

6 6 2 6 , , 2 3 6 2 , 2 5 6 2 6 2 2 , , 2 , 7 2 , , < 7, 6 6 < 2 3 O!(P . 6 2 6 6 2 3 2 D 2 7 7 2 6 2 6 7 6 2 2

1) " &! 2 2 2 , 2 ? D , , 2 2 6 ,6 , 6 7 6 2 2 6 ? , 7 D 2 2 6 6 2 ,,

6 ) %* /1*"./+ 5 "0 +*. 0 / S 2 4 6 2 2 2 2 2 2 , 2 6 , 2 , 6 6 2 , 6 @ 2

(GSD)448

1 $) ? 5 2 2 , 7 ? , 5 &- @ ! : , 2 2 6 2 B )! 6 % , 2 8 9 . , 2 !( ? 2 , O : P 2 6 8 : ! ( 2 !9 D - 2 6 S 8" ! " 2 !9 6 2 2 2 , , 8 9 0 2 7 !) 6 ? 5 . & 8 3 S " ! 2 !9 2 , 1 2 6 6 2 6 : ! ( 2 ! 5 2 2

2 6 1 7 , , 3 , 6 3 6 , 2 2 % 7 2 6 2 4 2 , , 2 2 2 1 2 2 2 ; 6 2 , 2 2 4 2 , 2 2 8! ! . M: 2 9 0 , 2 6 , , 2 , , 1 2

, 6 , 2 6 7 2 1 6 2 1 , 6 6 6 2 6 2 6 4 , 6 2 , 2 , 62 2 6 2 6 6 6 / 2 2 2 6 2 7 6 1 2 , 7 , , 4 2 2 1 ,6 2

(GSD)449

1 $) ?

2 2 4 . * , - 8.* - 9 - ! < . * , - , - , - , , + , , % * - !!< . * , - 5 - 2 B 2 2 2 5 > , , 2 2

*) % 2 & $ , 2 , 6 6 S 6 6 + 3 6 2 ? , 2 2 6 6 S 6 2 2 & , 2 . A 0 * , - 8* - 9 O ( P 6 , 2 6 2 , 2 2 ? 2 1 2 6 2 2 4 2 !

& 7 , , , 2 2 4 2 ! O (!P 7 5 0 $@ ! ! 2 ! ! 6 2 ( 2 , / 0 ( $( !$'$ 7 2 2 ; , 2 D O ( (:P 7 3 5 0 $ 2 , LL >> 2 7 6 2 6 , 2 . ! 6 , 2 7 6 4 . ! 6 1 +@- 8 , S 6 9 7 2 D ,

(GSD)450

1 $) ? 5 2 2 , 6 7 2 6 O )!P 2 6 2 6 8 9 % 8 9 6 8 9% , 2 . & 1 & 6 , & 1 7 2 2 6 8 9% 8 4 3 9 6 , 8 2 B )) 9

2 2 2 , ! 2 D 7 , 2 , + , 2 , 2 6 4 2 82 2 69 2 6 2 2 2 2 2 , , , , 2 2 , , 2 2 , , 2 6 2 2 6 & 2 2 , 2 O ()P 0 2 2 2 6 2 , 7 2 6 1 2 , 7 O ((P = , 2 2 2

6 , , 4 2 , , 6 6 2 2 1 & 2 2 , 2 1 2 2 2 2 2 , , - 2 2 , , , , 2 4 2 , - , S / 6 , , 7 2 ? 2 & 2 1 2 2 2 1 , , 2 , 2 2 2 ) " N , 2 2 7 8 2 3 H 6 ! !$$ @ 9 B ":

(GSD)451

1 $) ?

) % 2 & $ . & , 4 2 2 6 2 , & 1 6 6 1 , 7 , 2 2 7 2 2 2 & 4 2 6 1 6 2 , , , 7 2 4 2 2 2 & , , 7 2 6 6 6 & 6 & 1 , 8, 22 9 6 7 6 1 6 6 7 , 2 4 , 7 2 / 6

, ( 2 2 2 7 1 6 2 7 2 7 1 7 2 6 2 6 2 2 , 6 6 6 , 6 , 2 O ("P 2 6 4 2 7 1 = 2 2 2 2 2 2 2 , 2 4 1 6 7 1 , 2 1 6 6 7 2 2 & , 2 2 ? 2 2 2 6 1 , 8 9 & 6 = 2 2 2 6 , 6 1 2 4 2

(GSD)452

2 2 7 6 1 . 22 6 2 6 2 1 , , 2 & " 6 & , . 8, 22 9 = ? 2 , 2 , & 2 6 2 6 2 2 , , 2 6 2 6 , , 6 & 2 6 , 6 & , 1 , = 6 & 2 , , 2 , 6 4 2 2 6 , 6 , = 2 ,8 9 6 2 , 7 2 2 7 2 , 2 2 6 7 7 & 6 , 2 2 6 , 2 2 7 7 6 , , ,6 O ( M " P 2 F 4 - , , 8= F9 , / 5 0 2 2 A 0 + 8/ - "9 2 4 2 @

") + 8 % ! 2 2 , 2 2 2 , 4 6 . 2 2 7 2 2 7 2 6 2 2 2 S 6 6 4 6 , , , 6 2 6 4 6 & , @& 2 2 7 2 , 4 2 8A0- - 2 @ H - 2 9 = 2 2 , 6 2

1 , 2 2 2 2 6 1 2 2 6 1 2 2 , 2 8! (M! 9 2 , 2 2 2 2 1 2 2 6 2 2 6 1 2 6 7 7 2 8 9 4 2 , 2 A0- ) LL 7 >> 2 S 4 & 2 O ")P 5 2 A0- ) 4 ? 8=5 9 ? ? 2 / 2 2 2 2 , 8 , 2 2 2 , , LL ,>> 9 2 , =5 2 , 6 , , & , 2 4 2 0 2 2 2 2 2 , 2 =5 2 6 , , , 2 2 6 2 6 , 6 2 2 , 2 4 2 =5 6 A0- O ")P , 6 2 6 5 * , - , , 2 2 O "(P / D6 , 6 6 2 , 6 , 2 ' . 8 6 6 ) 9 4 2 , 4 6

) , 4 2 2 2 , ? 2 , 2 2 2 2 , 2 , , 6 : ) :!"

(GSD)453

7 2 6 6 , 2 22 2 O ""P . , 4 2 4 2 , 1 5 4 2 7 , 7 , , 2 , 6 4 2 2 , , 2 2 = , 6 2 2 6 4 2 6 2 2 2 , 7 , , 2 2 1 4 2 , 2 6 2 2 D 22 2 7 , , , 4 2 2 2 8 2 9 2 2 4 2 , ,6 6 . 8 9 .;- 8 9 2 , , 6 , : 0 6 6 6 A 0 - + 0 O " P 0 2 2 , , 6 7 2 2 6 4 , 2 , , W 7 W ,

6 ) "4* 01 0- . *4% " -+0 /". *) . & ! # ! . , 2 6 & 2 2 6 2 2 ? 2 2 2 2 6 2 6 , 6 , , , 6 , ,

, 2 6 2 4 2 2 2 6 2 7 + 6 , 2 S 6 2 2 6 4 2 2 , 2 , 2 6 6 , 2 # % 6 , 6 % 4 1 , D , ,% ? , % 2 2 2 6 6 , S 6 2 6 > , D D , > 7 2 6 > , , , > , > 6 2 4 2 6 2 2 6 & 4 2 6 - 6 , 6 2 3 2 2 D 2 2 6 D 6 , 2 , 6 6 D 2 , 6 2 2 2 , - 2 22 6 6 6 , 6 , 7 , 6 6 , 2 @6 , 2 2 6 & 2 , , 6 2 , 6 2 2 , 4 6 2 , 2 6 2 2 6 % , , 2 6 , S % , , 2 2 6

(GSD)454

, 2 , 2 1 + Y 2 2 F , ! F 6 & 2 6 ! F 2 !"N 2 2 2 . 22 2 : M( F 2 2 6 2 , 6 D 2 6 6 , 2 2 2 2 ! 2 D 2 6 2 2 6 2 6 3 2 6 2 ! 2 : ( 2 , 0 2 2 6 2 ! ! 6

. * 2 ? 6 2 6 4 6 2 ? 2 , 2 2 , 3 , 2 6 , 6 2 7 , 2 2 6 4 & 6 3 + 6 3 6 2 6 2 6 6 , , , 8 2 9 2 22 2 6 0 6 6 2 5 , 2 2 2 3 2 , & 2 7 6 : 2 !#! &6

. ! @

@ 0 5 2 - -

0 2 @ @ @

"* . < ; , 6 2 6 2 2 , 6 2 4 6 , D 2 6 2 , 3 2 4 , 6 6 2 6 6 , 62 8 9 2 6 2 28 9 ,, , , 6 2 2 2 2 6 , , 2 + 6 , D 6 162 D 2 6 6 2 2 , 6 , 2 , 6 2 , 6 , , ? 2 2 + 6 2 2 6 2 , 4 , 6 2 6 6 * 2 , 2 6 5 2 2 8 ;-9 2 , 2 , 2 2 2 2 6 4 6 , 2 = , 2 , ;- , S 6 & 2 ! ) 4 6 6 , & S 6 2 , 2 ,

2 6

, , 3 , 1 6 2 6 , , 2 3 6 2 6 6 , + % 6 2 6

2 , , , , ; 6 2 , ,

+ , (M) ( :M) ( (M (

/ 3

2 + , F

(GSD)455

7 , 2 , 2 1 T@ 6 , , 2 , , , D 8A 0 - ) '"! " 9 , , 6 2 O:M(P 8 2 2 9 6 & , 2 , , , , D 6 162 8A 0 - " ! ) ( )9 , S 6 2 2 6 2 6 6 S 6 2 ? 2 D 22 6 , & 2 D 2 2 & = & 2 % 6 6 6 2 , 2 7 2% 6 $(N 2 2 ! 2 2 , 6 0 2 6 6 2 6 , 6 , 6 + , & 2 6 2 6 6 6 4 6 - 2 2 , 2 2 2 6 6 2 2 , 2 2 6 6 6 6 6 2 2 2 6 6 , + 6 6 4 , 2 6 6 & 4 6 & 2 , 2 , 6 6 , , 2 S 2 D , 6 2

6 8$(N9 2 6 2 6 6 6 , , 2 1 , 6 2 6 , 6 , 6 , 2 62 6 , 2 , , 2 2 2 , 6 , &6 6 62 , D 2 & , 6 , 6 6 6 2 6 2 6 8A 0 - ( )"! '!9 2 2 6 , , 2 2 2 , 2 7 & 2 2 2 6 6 2 , 2 6 0 & 2 & +.F 3 ;- , , 6 , 7 6 , 2 6 2 = 2 , 2 2 & 2 1 , , , , 6 S 6 2 6 6 2 2 2 & 8/ 109 2 , 2 , 6 62 2 & , 2 1 6 & , 4 4 S 6 , 2 6 2 , 7 6 & , & , 2 2 D , , , 6 8A 0 - ) $!! $ 9 / , 6 2 6 4 2 6 2 , 2 ,6 , 62 6

(GSD)456

8- 19 1 +. 8B 1 6 8 19 @6 9 6 2 6 6 1 , 2 , 2 , 6 , , 6 1 , 6 , 2 2 6 , 2 6 2 , 1 6 , 2 8A 0 - : "'! )$(9 6 1 6 , 2 6 , , , , 2 6 , 2 6 4 4 2 6 6 2 2 2 2 6 , & , 7 2 1

)

) .

6 , 2 , 2 6 2 2 , # ? 6 3 ? + 1 , , 2 6 2 6 6 , , 6 2 D , 6 6 2 2 6 2 6 / 4 2 , , 6 2 , 2 6 6 2 3 2 , 6 2 5 , , , 2 , , , , 6 , 2 , 2 4 , ,

"! 1 . !. , 2 , 2 ? 6 2 6 8 & 2 4 D , 6 , 4 $N . 9 2 , 6 2 2 6 6 ? 1 6 , (M N . 4 6 2 , M! (N 2 2 2 ? 2 6 2 , , , , 2 , 6 2 2 : (N , ! M: N 5 6 6 2 6 6 G & ? 6 2 0 O "'P 22 2 , 6 & 2 2 , . 22 6 ? , , . E. 3 & , 6 6 , 6 2 # ! 1 ? + 3 , 2 6 4 2 6 2 22 6 2 , , 6 6 + 2 2 2 6 , 6 2 6 , 2 > 2 2 2 2 , 6 - 4 , , 6 6 6 , & 6 2 , 5 1 , 2 6 1 6 , 6 1 , 2 6

(GSD)457

* , 4 2 6 , 2 & 1 6 2 2 6 , 2 , 6 S 6 3 + ? 2 D 2 6 6 . 2 ? 8 2 6 , , ,9 @6 2 6 2 6 D 8 2 29 2 6 , , 6 2 D 2 6 2 2 2 6 O!(P 6 6 3 + ) 2 6 , + D , 2 2 2 2 6 G & 2 2 6 3 + , , , 1 , 2 6 , 2 6 2 3 6 6 1 + 4 6 & , 1 - 6 6 2 2 6 6 , + 2 2 , 6 3 O "$P + 3 " " ) 6 , 7 3 2 O P + 2 ? , = 6 6 3 4 6 2 6 , 6 3 4 6 , , + 6 6 , , 0 3 6 2 6 3 3 3 6 2 < 2 6 6 , 6 3 + , 2 2 2

+ 3 6 2 2 2 , + , 3 6 @ 6 6 2 , 2 + : 6 6 S 6 2 6 2 6 6 2 + 6 , 3 6 2 2 2 D 22 6 , , 7 , , , 2 , . 3 & 2 , 7 6 2 , 8- 19 6 2 , 2 & 0 8A 0 - ) (($ :):9 2 0 1 , 2 2 , & 1 2 2 2 6 , & 1 , 0 2 7 2 7 :N 6 @ + , ( (M ( 3 2 S , 2 & 0 & 6 2 7 6 2 6 6 2 7 ' 6 &64 3 & , 0 2 2 2 , 6 2 , 2 & 6 0 6 , 2 6 6 8- 6 ' 9 62 &6 6 6 8 6 & 9 6 &6 ) 2 3 S 6 , 6 2 2 2 3 2 2 O !P 2

(GSD)458

6 &6 ) 6 6 , 6 1 (N 2 4 2 1 4 - 6 &6 6 1 G 1 8 29 2 8A 0 - ) $" $$9 3 ") . !. - 6 6 2 6 6 &6 6 2 6 6 &6 6 , 2 , 62 6 . 2 O P 22 6 6 2 , 6 , 7 6 2 6 7 2 6 , , , , 6 6 7 62 , 3 , 6 ? 2 6 ; , 62 6 6 7 2 6 6 % 6 2 6 , 2 2 , 6 2 2 2 , 3 6 6 , 3 , 2 / , . O !P , 2 6 2 ( 8 9 , 3 (( - F H O P 2 & 2 , 6 2 6 2 ( (N , "M : - , , ) . B O :P , ! M! ( -

. !

@ G 6 - . 2

6 8N9 ( ( ! (

2 6 , 62 8 9 " $ !) ! ((

6 , 6 , ! (M! - , , 7 2 1 2 4 2 , 4 2 , 2 , , 4 2 2 6 ! 2 , ! M ( - 6 ! ! - 0 2 2 6 2 , , 6 , D 6 3 , 6 6 4 7 2 , 2 D 2 O )P , ,6 6 2 6 , D & 3 2 , , 4 , , 3 2 2 6 & , D 2 2 , 2 ? 22 6 6 6 &6 6 2 6 8 1 9 8F 4 7 21 9 2 (N , 2 ! : - 6 F 4 D 2 )M" - ! )N 62 , 6 , 2 2 6 2 6 2 6 62 6 2 , ; . 2 6 6 , 6 4 2 ; . 5 . 5 B , 8 !.5B:)$ 9 2 @ ! ! # 0 . 22 6 2 ? 2 6 & 4 , 2 , 2 / 2 6 7 , 2 6 2 6 & , 3 ; 2 & 4 D , 7 A0- = ? 4 - 7 2 , A0- 2 6

(GSD)459

6 1 2 2 2 ; 6 & 2 6 2 6 +. 6 6 4 !N - ( = , 4 2 = 2 2 4 2 6 6 2 2 = 2 D 6 2 , 6 G , 2 & 2 2 , ? 6 2 6 0 2 22 1 , , 2

. . @6 , 2 6 1 !$( 2 , 6 2 , 2 6 , 6 2 , , , , 2 6 2 4 1 , 6 2 , 6 , 6 2 D , , , = 6 2 , 6 2 2 6 & 2 , 2 % 2 6 & 2 2 6 , 2 6 , 2 6 6 6 8F -@9 6 D & 6 / 2 , 6 2 6 6 2 6 , 2 2 2 A0- , 2

6 F -@ 2 6 , , 2 2 , 2 6 G , 6 6 2 , 6 2 , 2 6 6 6 , 7 2 , 2 3 2 2 , 7 6 & 2 2 2 6 , > 2 2 , 2 3 2 6 6 , 2 2 2 8 , 2 2 6 9 2 , 6 2 , , 7 1 4 2 2 , 6 F -@ , , , 2 6 4 6 , , 6 , , 2 & 6 , 4 & 6 , @& 2 6 , , 2 6 4 2 2 . 2 & 6 % 22 B 6 26 , 2 5 2 6 & 2 3 3 , 7 2 6 , 2 2 2 2 2 2 & , , . 2 # / # # * 6 # / . 6 #

; ,

(GSD)460

2 2 6 , 2 2 6 2 2 , 2 F -@ , 6 1 6 " . , 22 6 & , , 6 2 , 2 6 2 6 6 6 6 1 6 , 22 6 & , & 2 , , 6 6 2 2 = 1 , , 7 , 1 6 2 ! ! . , & 2 6 &6, 2 2 S 6 - , , 6 , 1 6 , , A0- 6 2 & 2 2 2 6 1 , 2 6 6 2 1 2 , , , , 2 6 6 6 6 , 1 2 6 6 6 6 2 2 6 2 , F -@ 2 6 2 % 6 2 2 6 6 , 2 . . 7 2 2 6 2 & 6 2 6 2

, , , 2 2 2 5 , 2 4 2 , , , 2 3 4 2 2 1 1 , 2 2 , 8 !.5B ( 9 2 2 7 , 2 7 2 , 2 2 2 2 ! 2 2 2 & 2 6 2 7 6 2 6 6 6 , 2 2 , 7 6 , 2 2 6 ,

) ! $ 1 0 ! & 0 5 ! *

2 , 2 2 ,6 6 2 2 2 6 2 & 2 2 2 2 , 2 6 6 , 2 2 6 2 2 2 , ; 2 2 , 4 4 6 , 6 6 & 6 , O (P , 3 6 2 2 2 2 , & 6 6 2 2 6 + O "P 2 , 2 2 & (N 2 O P * 2 4 , , & 6 ? 2 2 O 'P , 2 2 , 6 , 6 2 ? , 2 6 6 2 , 6 , 2 S 6 ,

(GSD)461

, 2 ; 2 2 & 6 2 , D 22 2 , , 6 6 6 6 2 , 2 6 2 2 , 6 6 , , , 2 2 , 1 3 ; . 2 8 !.5B :)$ !)9 2 ; . 2 ! ! # 0 . 6 2 2 6 2 2 2 , 6 4 , 4 - 6 &6 ) 6 6 , 6 : 2 1 2 1 6 7 2 6 8 9 2 2 ,6 6 4 2 , 6 2 2 2 2 6 2 2 7 O $P 4 , 6 6 6 , 6 , 2 & 2 * 11 !:$ . 1 $) @6 2 2 4 , 6 2 6 , 6 4 2 , , 7 6 , 2 , 6 6 2 6 , 6 , , 2 , 62 , 6 2 2 , , ; 6 6 62 4 , 2 $(N 0 O ' P 2 4 62 , 2 3 , 7 6

, 62 , 2 6 6 6 6 2 2 , 7 6 , 3 , 3 2 2 , )N +. M , 2 , 2 ) 8 ;-9 2 6 4 4 , O '!P 2 , 2 4 , 8- 1 +0 * 9 , 6 6 2 ;- , 7 & , 6 6 , 2 ? 2 2 2 2 62 , 6 2 6 6 8 1 9 O ' P 6 6 6 2 6 1 6 7 6 4 4 4 7 6 2 2 , 2 2 , & 2 4 6 , 62 2 2 6

0 ; !$ : 5 , 4 A 0 2 2 , 4 2 6 2 2 2 2 0 A E , 2 6 , 2 2 6 !$ : 5 ' 2 2 2 2 !" 2 , ' , 2 2 6 2 6 O ':P 2 , 2 , 4 2 6 2 2 6 2 2 6 26 2 6 2 2 6 2 , 2 6 2 2 7 2 6 2 6 2 , 6

(GSD)462

2 & , 6 2 , 2 6 , 2 2 2 , 2 , 2 1 2 6 2 , 2 8A0- )9 0 1 O ')P 22 2 2 & 6 2 6 6 6 4 2 2 2 , 2 2 6 2 6 2 3 6 A0- ) , 2 ,6 2 4 8. , 6 !9 4 8. , 6 9 6 2 2 2 6 2 !) ' 6

. . ; 2 2 , 2 6 , : ( , 2 , , 2 2 2 2 2 6 6 6 2 2 A , ,6 2 2 6 , , - 2 2 D & F -@ 2 6 2 - 6 , 2 6 3 2 2 , 6 2 2 , 2 6 2 6 6 6 2 , , , 6 , 2 2 2 F 2 6 2 6 & 5 2 6 6 , 2 1 " . ' , & 2 4 6 6 2 2 2 2 6 6

6 6 - 6 6 2 1 2 2 6 , 1 2 4 2 2 2 6 2 6 , , , 6 = 1 6 2 2 D , 6 7 2 2 2 6 1 A0 2 2 2 2 2 2 : 2 , 7 ( 2 , 6 2 4 2 2 2 ! 2 ( 2 2 '

") ! $ 1 0& ! 2 2 , 6 , 6 , 6 6 6 4 D 2 , 2 2 , , 6 7 2 , , , 2

0 - ) !$ ( 7 , 2 2 A 0 6 1 . Q 3 O '(P 1 6 2 , , , 2 2 , , , 22 7 6 0 2 , 6 2 & 6 2 6 , 2 6 2 6 6 2 , ; 1 - - ) ; 06 2 2 2 D & , 6 6 6 6 , , 2 6 1 2 6 2 , 2 ? 2 # 8 9 , 8 9

(GSD)463

, 6 2 8 9 2 ; - - ) 6 2 , 6 2 8 9 , 8 9 2 , % 8 9 6 6 8@G 9 62 2 2 % 8 9 ,6 % 8 9 6 62 2 2 2 2 ; @G 62 2 2 , , 2 2 2 , 2 & 2 6 2 ; 5 , !$ 2 & 6 A & 2 6 6 2 2 2 6 2 & 2 , 7 2 A 2 6 2 2 6 2 2 % , 6 2 @G 6 62

1 $) ?

@ 2

6 2 O '"P 2 ; 6 1 3 2 , 6 , 2 ; & 6 , 2 2 6 3 & 6 ;- 2 6 2 ;- 2 , 6 ; 2 2 2 2 6 + & 2 ; 2 2 8 6 6 9 2 6 6 2 , , B 2 2 3 6 & ; 6 2 & 6 , 6 2 7 , ; 6 , ,

;

6 2

(GSD)464

0 2 2 6 2 , , , , , 6 6 7 6 2 6 2 , 6 6 8 9 2 6 2 , 0 6 2 2 , 2 2 2

+ - ) 0 62 6 , 2 2 7 2 62 , 6 2 7 2 6 2 , 6 , 3 ; 2 62 2 D 6 , , , , 2 , , 2 , 6 2 , 2 4 , , , 6 2 6 2 6 6 2 3 - , S 6 , 1 , 6 2 & , 2 6 2 6 4 1 6 2 2 6 6 6 2 6 2 6 4 2 1 2 6 6 3 6 , . , 6 O ' M $!P , 6 6 2 2 , 62 F 1 2 2 2 6 6 6 2 6 22 62 2 7 2 ( 2, 6 &6 6 2 ! 22 2 6 : ( 22 , 6 6 4 , ? 7 2 2 2

, 2 , 6 62 7 2 62 2 6 6 6 6 . 2 , , , , 6 6 6 2 6 . , , , 6 6 6 2 6 , , 6 , , 6 6 , 6 2 , O $ P . , 6 2 (N 6 2 22 2 ? , 2 6 6 6 2 , 6 2 2 , 2 , 2 6 . , , 2 6 , 2 6 6 6 6 ' M , 6 3 2 6 , 6 2 , , 2 ! 2 , 2 6 6 , , , 6 6 & ,

) & ! $ 1 ; 2 6 2 6 , , 6 4 ,6 2 , 2 , , , 2 2 6 2 , 8. G9 22 0 & ? , 2 6 6 6 6 2 2 6 ; 2 , 6 6 6 6

(GSD)465

, ,2 2 , 2 , 6 , 7 2 2 2 , 7 2 ,2 , 6 6 , 6 2 6 4 6 6 , 7 2 2 4 6 , , 2 2 7 6 2 , 2 2 , , ? ?

) ) . . 2 , 6 2 6 , 2 , & ,2 6 @& 6 2 2 , , > 6 6 4 D 2 2 B , > 6 6 , 2 6 6 2 D !$" 7 6 , 2 6 7 # 2 2 2 2 , 2 2 3 6 2 2 4 2 8 : ( 2; 29 , 6 6 , + O $:M $(P / 8/001 9 2 , , % , 4 , 6 , , 2 , , , , 2 6 & 6 , 2 , , 8/001 - 9 6 2

/00 , 8 & 1 9 & ,6 6 , 3 3 6 2 2 , + 6 , , O $" $ P /00 2 2 6 6 , /00 6 2 22 6 6 , 6% 6 2 ? , 6 2 , 2 , 2 2 2 6 , + 2 6 2 2 , 2 & 1 , & 2 , 2 , 6 2 2 2 2 3 6 , 2 7 , 7 6 , 7 > 6 , + ; 6 2 ) , " 6 - , 6 2 6 2 6 2 2 7 2 / 6 2 , & + , :M( . , , 2 , 2 & , 2 2 6 , + 2 6 2 2 , , 6 2 + , 2 , 6 ! , G 1 4 6 , 2 , + , , , G , 2 2 2 1 , & 6 ! , , 2 2 6 , 2 , , 4 & 6 6 6 2 O $' $$P , 6

(GSD)466

S 6 , , 6 2 6 , 4 , ? 8=5 9 , , 6 , 6 + 2 , , , , 6 & 6 6 , 2 6 , 2 A 2 22 ? 2 7 + & 6 , 2 ( , O: P 5 , /00 , 4 6 7 2 2 & , , > , 3 2 2 , 2 6 1 6 & , 2 , 2 6 , 6 ,

) ) 1 G 6 ? , 2 7 6 6 5 + 2 , , 2 , 6 6 6 6 2 2 3 2 6 > 2 + , 6 2 6 ? ? 6 6 ? 6 6 O: !P 5 ? 2 , ? 2 8 1 9 6 8 1 9 ? 2 , 6 2 . 2 /00 ? 6 , +

, , 6 6 2 6 6 1 2 2 2 7 /00 ? 2 ? / , 7 2 6 , 2 & 2 6 6 & 1 6 , 2 , 2

3 + , 6 7 2 6 2 2 , ? 6 ? ,2 6 , , 6 2 2 ;F 26 6 , 6 , , 6 6 2 , 2 2 2 , 6 2 ;F 2 , 2 ,2 , 6 6 2 2 2 2 2 6 2 , 6 2 6 6 2 6 ;- 0 2 6 , 2 , 6 6 , 6 2 2 2 , 7 2 2 , 6 7 2 , , D 22 6 6 7 2 6 , 6 2 6 6 2 , , , 6 , 2 6 1 6 , 6 , 7 8+ 1 - G 1 2 1 9 . 8G 1 G 1 9 2 2 6 , , 2 6

(GSD)467

, , 2 6 , 2 7 22 2 2 , 6 6 ;F 2 6 , 6 &6 6 2 6 , 2 , 6 8; . 1 9 2 2 7 6 ;F 2 , 2 62 6 2 2 , 6 7 2 , 6 , , 6 ; . 0 , 2 2 2 6 2 ,

) ) 1 ) 4 0 . G 6 6 2 2 , 1 2 6 2 , , 7 2 . G 8G 1 0 " 5 , !(9 2 , 2 , 2 , 6 6 6 6 62 , 6 2 6 , ( ' 2 = 2 6 , , 6 2 2 2 6 , , , 2 62 , , 2 , , , , 2 . G 2 6 ? 5 2 2 , . G , 2 2 2 , 6 8G 1 9 2 6 2 , : , , 2

< , 2 , 6 2 2 4 6 ? , 6 M)

B) "0 .*". 4 "*+ -+0 /". . 2 2 62 62 1 , 2 2 5 6 . 2 6 2 .

*) , ! 2 " & 4 !( ' F G !'' 6 @ 5 6 Q % 5 2 6 * 2 6% @ E 6 5 ; , *6 6 2 2 62 6 2 6 8- 9 !$: E 6 7 , !$)'% 2 - 2 O: P , 6 3 2 6 2 , F 2 2 6 6 &6 6 2 6 8+@ 9 6 !$ 0 , 7 , 2 2 , O: :P . 4 6 2 , 2 6 , 2 2 2 62 1 - 2 & D 2

) " 2 " & 4 . 6 7 - , , 2 8B*-9 6 , 8+@ 9 6 2 6 , 62 1 2 , , > 6 F 2 2 2 62 6 O: )P 6 , +@ 22 6 2 2 + , 2 & , 2 6 2 2 , 2 6 2 6

(GSD)468

2 2 . 2 2 , , 7 6 3 2 +@ 5 & 2 6 +@ 0 2 2 2 6 6 , 0 1 2 , . 6 , 6 2 6 16 & 2 62 1 6 2 B 6 2 2 +@ 2 2 6 , , 2 62 O: (P ( , 2 2 2 2 , 3 62 !$'( 5 7 6 * , , 2 " 4 &6, 6 2 2 2 2 O: "P F 6 , , &6, , 2 O: P * 6 &6, 2 6 6 +6 & 3 , 2 6 2 1 62 , 2 2 6 & B 2 6 6 , 2 2 , &6, 2 6 , 2 6 6 , , & &6, 8, 9 2 6 , . 2 2 - 2 6 2 2 , O: 'P - D & , 2 , , , !$' 2 2 6 8. /9 2 , 2 D & 2 0 , S 6 2 , . / O: $P F 2 2 D 2 D 2 6 2 6 6 6 D & 6 6 , 2 6

* , , , 2 6 5 !$'$ , 2 &6, 2 , , 2 8B*-9 2 O:! P

") " ! & 2 " & 4 2 " - &

F , 2 2 > 6, 2 7 2 2 6 2 ? 2 . 2 , , 2 6, 2 7 6 , 4 2 + , 2 6 2 , 2 & 2 2 7 2 6 6 # 4 2 O:!!P @ 6 7 2 2 7 2 6 6 & 4 6 4 6 $'N N 6 2 6 6 8 E . , . +.;: 9 6 8 , 9 ? 7 2 ' 6 , 6 , 4 2 7 2 . 2 6 = 2 2 & 2 6 6 2 2 2 6 2 & 6 > 6 ,6 ,6 F6 162 2 ? 2 6 , O:! P . 2 O:!:P O:!)P 4 2 , , , 2 2 & 2 O:!( :!"P F & 2 2 , 2 , 2 2 6 4 6 5 2 2 , 2 3 6 2 ; 6 6 , 2 . 6

(GSD)469

. ! D . 22 6 A

2 . 2 2

. F . F - 62

/ 6 2 6

. /

2 6 &

6 &

-0

@ 6 6 2 6

@;@

@ 6

, 6 2 6

* 6 6 2 6

+6 &6 6 2 6

6 2 6

6 6 &

-0

6 6 &

5 & 6 +6 6 + 6 < B 6 < 6 6 , 2 = 6 0 5 & 6 +6 6 < = 6 * 2 6 . 6 = 6 * 2 6 - 6 6 +6 6 = 6 * 2 6 - 6 6 +6 6 = 6 * 2 6 - 6 6 5 & 6 0 +6 6 = 6 * 2 6 +6 6 = 6 = 6 * 2 6 +6 6 6 5 & 6 = 6 * 2 6 0 6 + 6 = 6 * 2 6 +6 6 + 6 = 6 * 2 6 +6 6 +6 6 * 2 6 +6 6

(GSD)470

. ! D

8. 9

0 G 6 6

G-

0 & 6 2 6

. !

5 * , 0 +6 F

* 2 6 +6 6 = 6 6 . 6 + = 6 * 2 6

* ! F 8 ( N+ ;9 62

* + , 8 ( N+ ;9 62

* : F 8 ( N+ ; 62

* ) + , 8 ( N+ ;9 62

8:'N9

F 8 N9 F / 8 $N9 0 8 )N9 G 8((N9 0 8 !N9 T6 8" N9

@ 8):N9

/ 8((N9

/ 8)(N9 8):N9 8) N9 - 8:'N9 ; 8))N9 8::N9

- 8 !N9 @ 8('N9 ; . 8((N9 - 8((N9 / 8('N9 8((N9 G 8((N9

8):N9 * 8:$N9 2 8:'N9 + 8):N9 + / 8):N9 - 8: N9 8:"N9 - 62 8:'N9 8::N9

) .# 2 4 " - & . , # 2 6 2 6 , 6 ? 8*-.9 4 62 2 2 2 & 6 2 & 2 , 2 2 O:! P , 2 2 2 , 2 , 2 2 2 , 6 S 6 O:!'P 6 6 2 6 2 , 2 , , 22 6 6 $ 0 , , , 2 , , 2 6

0 8 9 62 8 9 8 9 2 & , , 8 9 2 2 1 , 2 6 2 6 , 6 6 2 & 2 2 8 9 O:!$P 2 2 2 6 6 / & 6 , 0 1 , , 62 6 . 2 & , , 6 2 O: P 6 , 6 , 6 , 2 2 2

(GSD)471

. ! 5 * , +6 + * - 2 F F 2

* 6

/ 6 6 0

/ 6 6 6 5 6 5 6 0

. - - / @ 2 - 5 - - - / - . / 2

6 , 5 6 , 2 , 6 , , 7 , , , B , 6 6 2 ! ( , 2 , 2 , 2 $ ( , 2 , 2 , , 2 : ( , 2 , 2 6 , 6 ! " 6 2 , 8 9 2F O: P 2 , , O: !P 6 , 6 6 B 62 , 62 2 , 0 2 4 2 2 6 2 3 62 2 6 2 2 & , , 6 2 , 6 , 2 , 2 , 4 2 , @ 162 162 2 2 2 , 2 - 2 , 2 162 2 6 1 2 6 O: P 22 6 162 ! 162 3 2 , 2 O: :P 6 2 6 7 61 , 2

B , !( !( !( !( !( !( !( ! ! " : M$ !) !" )( !) " !(M)( )

. ! ? - 5 2 2

8N9

F6 162

: M)

2 22 ,

: M) !

2 , , / 22 6 22 6 22 , 22 6

. !

. , ,

6 .

. 2 & , , 0

. 22 6 A

0 8 9

6 !! 0 . 6 - 6 , 6 + & 2 6 , 6 ! ' 6 & -

. 2 2 !! 2 0 & +6 &6 : &6 - ! - " + & - 6 ! - 6 ' ) 8 : : 2 6 6 9 62 2 6 & - & 2 - & 2 . 2 &6 , 6

(GSD)472

. ! ?

@ 162 . 22 6 A

; ,

= 6 .

- F . 6 -

' " M (

- -

'M! 'M!

2 8- 9

- F 26 - 0 0 /

- 8 6 9 , 2 , 2

2 , 2 8 7 162 9 8 7 162 9 26 8 6 7 162 9 0 162 61 2 < 2 < 2 2 6 ,2 6 2 6 2 , 6 , 2 162 6 4 , 2 !( 2 2 , , S 2 , 2 2 4 2 . 2 2 2

. ! ??

2 ,

. 22 6 A

F .

6 2 @ 162 4 4 2 6 , 1 162 4 2 B*- O: )P 2 0 2 , 2 2 O: (P . 2 2 , 2 , , 6 2 6 2 , 2 , 2 2 2 2 2 6 2 S 6 6 2 , 2 5 4 2 2 4 , 2 2 2 ' . ! 2 , 6 2 2 6 O: "P - 2 , 2 6 2 2 22 6 !! 2 22 6 % 1

- A

/ , ;& 1 , C

/ 1 / 0 / 16 - 6 6 . & - 6 2 6 , 2 - 6 2 +6 , & 0 2 6 8 6 &6 6 9 22 2 / 1 2 / 1 2 - 64 2 !

B*- -

! " !! ! ' ! ( ( ! ) ) ":) :) ) )

:": ))' "

(GSD)473

and safer molecules like Polyquad (a polymeric quaternary ammonium compound) and Dymed. Specifically, Polyquad is resistant to absorption into the lenses; thus, there is little to diffuse out of the lens into the eye, leading to corneal toxicity, an inherent problem associated with nonpolymeric quaternary ammonium compounds. FDA and the USP have specific standards for preservative effectiveness that these products must meet. The FDA standards detailing the method were published in 1985 [327]. Oxidizing agents and nonoxidizing chemical disinfectants that are nontoxic at product concentrations are used to disinfect lenses chemically. Hydrogen peroxide is used primarily as an oxidizing agent [328]. It is used in concentrations of 0.6–3.0%. Peroxides are very toxic to the cornea of the eye. After the disinfection cycle, and before placing the lens in the eye, hydrogen peroxide must be completely neutralized by reducing agents, catalase, or transition metals, such as platinum. An ideal chemical-disinfecting agent would have the following properties: (a) it should be nonirritating, nonsensitizing, and nontoxic in tests for cytotoxicity; (b) it should have an adequate antimicrobial spectrum and be able to kill ocular pathogens during a short lens-soaking period; (c) it should not bind to the lens surface; and (d) it should be compatible with the lens and not cause lens discoloration or alter the tint of colored contact lenses. Polyquad and Dymed have most of these characteristics. They have been introduced recently into the marketplace and are performing to expectations [329,330]. Contact lens wearers may experience increasing awareness of their lenses during the day owing to ocular dryness [331]. With some lens materials, this increase in awareness may arise from a decrease in the wettability of the lens surface. Dehydration of the lens or accumulation of debris on the lens surface can cause similar symptoms [332]. The lens wearer may achieve relief from these symptoms with periodic administration of lubricating rewetting drops [333]. These solutions contain polymers or surfactants that enhance the wettability of the surface, facilitate the spreading of tears, and improve the stability of the tear film. They may also provide cushioning and lubrication actions, thereby reducing the frictional force between the eyelids and the lens. Some products are specifically designed to rehydrate the lens. These products are unpreserved and packaged in a unit-dose. However, a preservative is required for a multidose product. The emphasis that patients place on convenience has led to the development of single-bottle care products referred to as ‘‘multi-purpose solutions.’’ Such

products do not require a separate cleaner and in some instances can be used as a rewetting drop. However, they require rubbing and rinsing lenses in order to achieve adequate cleaning. Recent advances in technology along with careful selection of formulation components have resulted in a product that does not require a rubbing step [334]. This product has met all the microbiological and cleaning eﬃcacy requirements, including those proposed in the ISO Guidelines.

Table 12 Types of Tests and Requirements Proposed by FDA for Product Development I. Chemistry=manufacturing A. Solution=container descriptions B. Solution stability testing C. Lens group selection for solution testing II. Toxicology A. Solution testing 1. Acute oral toxicity assessment 2. Acute systemic toxicity assessment 3. Acute ocular irritation and cytotoxicity assessment 4. Sensitization=allergic response assessment a. Preservative uptake and release test b. Guinea pig maximization testing B. Container=accessory testing 1. In vitro testing 2. Systemic toxicity testing 3. Primary ocular irritation testing III. Microbiology A. Sterilization of the solution by the manufacturer 1. Validation of the sterilization cycle 2. USP sterility tests 3. USP type preservative effectiveness test 4. USP microbial limits test B. Shelf life testing requirements 1. Shelf life sterility 2. Shelf life preservative effectiveness 3. Extension of shelf life protocol C. Disinfection of the lens 1. Chemical disinfection systems a. Contribution of elements test b. D-value determinations c. Multi-item microbial challenge test IV. Clinical A. Patient characteristics B. Number of eyes duration and number of investigators C. Initial patient visit parameters

(GSD)474

) # * 6 5 2 2 , , , 2 2 ? , 2 D 2 3 2 , 2 . 2 2 2 , 6 2 4 6 6 2 , 2 6 6 , , 2 !

*": 0 4 5% . . 6 + , , 2

+ 1 + " !

: ) (

" '

7 =R 8A0-9 0 " * < A 0 - 2 . B !$$$ !!:M !!) . 1 . 5 6 A 0 - ) '"! " 8!$'$9 H . F , H . E - H H 0 3 A 0 - ( ) : ')! 8!$$(9 - H H . F , B H A 0 - ( ! !" 8!$$:9 B / * . , B + / E E 0 H , -. =; $$ (! : B 1 . 1 H * / - 1 H - 2 !(: !$! 8!$$ 9 * , B * 6 - / B 1 / - 1 H - 2 $( $ 8!$$:9 * ? # . # C ! + A 6 - . 2 , !$ ( ):M)( * ? # . # C ! + A 6 - . 2 !$ ( !! M!!) * ? # . # C ! + A 6 - . 2 , !$ ( !() * ? # . # C ! + A 6 - . 2 , !$ ( !" :($ * ? # . # C ! + A 6 - . 2 , !$ ( :)' :

!: F . 4 !) - , @ - !$ !()(M !()' !) 0 B , 2 F 0 6 . " - , @ - !$ ! '' M'') !( H . F , 0 2 / , 6 - . " , ! ! 8 E B 6 9 2 - , . 2 6 !$$" (!M!: !" * . . & !:$ 8!$$ 9 ! 0 H H . @6 ) :'$ 8!$$ 9 !' H = . , 0 0 2 . / , H & . ; & !) ' 8!$$(9 !$ = + + - . . G 6 0 F ; !$ / 02 # - . - 0 * !$ ) ! - @ F 02 - " . : . G 6 0 F ; !$"$ H * 6 0 - = , B F = , - / H H ! " 8!$" 9 : H / 0 H - " . / + 2 !$$( ( ) H F /6 * + H + 2 H ; 2 )$ " 8!$" 9 ( = * , H ! $ " 8!$" 9 " 0 2 ; 2 ! $) 8!$" 9 ; 2 " )") 8!$" 9 ' 0 H E 2 2 H ; 2 :) ))" 8!$(!9 $ = , * ! . . 8 6 * E 9 . G 6 0 F ; !$"$ : E E ; 2 !: ) ) 8!'')9 :! . , , 2 H !': ! ' 8!$":9 : F 2 . + 2 5 H + 6 ; 2 (' 8!$ 9 :: F 2 @ 0 0162 ; 2 $: !:) 8!$ (9 :) F 2 0 7 @& 2 26 ; 2 ,6 ; 6 , ,6 0 !$ ( :( 7 =R A 0 - 2 . B !$$$ ! !'!' :" =TTT 2 + 0 6 ;S F & : : 7 =R A 0 - 2 . B !$$$ ! !! !)) :' 5 1 @ 0 2 2 H ; 2 )' "! 8!$ !9 :$ B / + ; @6 . ( 85 1 + F 9 + 2 - , = , . !$$" $$M: ( (( M(""

(GSD)475

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

(GSD)476

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

(GSD)477

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

!"' B ! 4 . + ( . G 6 0 F ; !$ )$ !"$ 0 0 . . 0 - @ H B B H - 2 0 ": ::: 8!$ )9 ! = B 0 3 ; 2 "' 8!$" 9 ! ! 5 5 0 6 .") - +? . ) F I 5 , - !$'$ )) M)' ! / . - - , 2 4 +? . 8 * 9 @ !$'' $''M$$' ! : 5 - - . 8H B B 9 26 - 2 0 2 - 2 = , . !$' :M() ! ) H . E / B . - H H . F , 5 + , H - 2 0 ' ( 8!$$!9 ! ( B 1 . 1 H * / - 1 H - 2 ( !": 8!$'$9 ! " H Q 22 2 0 * 5 5 4 2 H ; 2 !!) ! 8!$$ 9 ! 6 , . 4 ! 8* H B 2 9 ;& A 6 - F !$") $" ! ' ; . ; 2 G 0 :: ( ( 8!$$ 9 ! $ H + , 0 . , E B E 6 ; 2 G 0 : "') 8!$'$9 !' ;& 2 & 6 , 2 ? - A 6 0 . !$$: !'! F @ 0 - H H . F , . 2 ") !( 8!$$ 9 !' B + - 6 . + . + . 4 # ( * + !$ : 0 ) !': H 02 + . . ( : * + !$'! . : !') . * + ! ) + . . ( . H = 6 I 0 !$ !'( - G , = B * 0 - 2 0 :$ 8!$''9 !'" = B * - G , @ H H - - H - 2 0 )' 8!$''9 !' @ + 6 0 . E , , 2 2 = = , G + F F - 2 B $ "$ 8!$$ 9 !'' + 5 @ H B + 3 - ; 5 22 ; ) $ 8!$"(9 !'$ 0 2 - " 8 F 0 9 0 , G , / !$') !$M!!"

(GSD)478

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

(GSD)479

) 0 5 F . , / 0 . @6 B !" "": 8!$$ 9 ): 0 5 / 0 F . , H ; - 2 !: ))( 8!$$ 9 )) 0 5 A 6 2 . 2 @ , , . 2 6 !$$" )( - H / 2 @ , ' !: 8 9 )" Q T = H . B )$ 8!$$ 9 ) T = Q H . B (! ( 8!$$'9 )' E ? ; - 062 . B / !' $: 8!$$!9 )$ E A ; E ? * 8H @6 H 9 !! " 8!$$)9 ( . 5 B , ! ²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

(GSD)480

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

(GSD)481

Chapter 14 Delivery of Drugs by the Pulmonary Route Anthony J. Hickey 7 0 , # , 0

) .+0 /". 0 *) &'$ & ! - & , & ( 6 O!P , 6 2 8 9 !$( O P , D 8.5.9 2 ,6 .5. 6 , 7 1 2 O:P , 8AG9 2 6 , !$' O)P , , ,6 6 !$' 6 !$$ 6 , 2 , 2 2 , S 6 O(P , 2 & 6 2 6 6 2 , , , 2 6 6 2 , 2 6 6 6 , 2 ,6 ,

) - # & & & ! 1 & 5 , $ 4 $ 2 6 2 2 2 2 2 6 6 2 O"P 1 6 2 6 2 O P & 2 & 2 2 ? 2 2 2 2 4 2 2 2 2 4 2 2 1 2 2 6 22 6 S , 2 , 1 2 , 6 2 , 1 2 6 2 4 2 6 2 2 , 6 , 2 & , 3 2 2 2 , 6 , 2 O'P# 3

8 !9 4 8!9 6 8! , 2 :9 4 2 6 2 6 4 2 2 4

(GSD)482

1 $) ? 26 , , 2 ? 6

6 2 6 4 8 6 2 9 . , 6 @4 8!9 2 2 . 6 2 6 6 7 6 6 , 7 2 2 , 7 6 2 6 2 ? 6 2 & , 622 6 4 6 6 2 & , 7 & 6 , ! 6 4 6 2 6 2 2 , 6 2 4 2 2 2 2 ! 2 2 6 2 0 4 0 > 4 2 2 2 , 3 0 > , 2 D @4 8!9 , & #

(

6 2 6 6, 6 , 2 , 1 2 2 2 6 2 2 1 , , & O$P# ! " / : ! & ) / : 2 / 2 , 6 6 2 2 2 , 7 , 1 , , 2 6 2 , 8$$ (N B+ : .9 , O! !!P

(GSD)483

1 $)

= 622

, 2 , 85 2 B ! 9

") - # ! $ & ! * & ! 1 5 , $ 4 $ 2 6 , , , 2 , 2 5 , ! . 6 2 , 5 2 2 2 2 2 2 , 622 O! P 622 O!:P , 5 , = 622

, 2 , , , , 2 6 6 O!)P 2 & 2 ! , 2 D 1 / , 2 , 4 6 2 6 6 , O!(P , 2 6 2 ? & 6 , 2 O!"P 3 2 , ,

(GSD)484

. ! ? @ 2 F , . 0 F G 6 , * 2 6 6 2 B , F , F , ,

F , 8 29

. 8 2 9

F 6 8 2 9

0 2

!! " ( ! ( :

! : ! ! : ! !( '

!( !' "( ! : (

. ! B 6 B G 2 + 6 , B A F 8F , " , 2 2 !% + 6 !"" , 2 2 !9 , &

B 6 8 2 9

2 8F9

0 6 F , + 6

!) " : ) "

( ! " :$!

! : : : !!: '

. ! @ B , B 6 B G 2 F 6 2 0 , . B * , B

B 6 8 2 9

2 82F9

2 8F9

!' ( '( !": $ )"

: ! ) ! ( !( ! ' !

( : ! : !" !

# 7

2 B !

, 6 6 2 2 6 6 S 6 & 6 2 , 1 , 2 O! P 2 26 O!'P 2 3 6 2 2 : , , 2 6 2 . 6 2 2 2 , 2 D 2 2 2 & 2 6 , 6

6 2 D , 6 , , 2 2 # 2 2 3 2 2 6 2 6 2 6 1 1 6 0 2 O@4 8!9P 0 > , 2 D 2 , 6 6 2 D , 6 , 2 , 2 2 6 2 2 O!) !$P F > & 6 6 2 2# !

& '3

)

3 , 2 5 2 @4 ! 3 2 1 , F > & 2 , , 2 6 2 6 & 2 2 & 2 , 2 6 ((N 2 ! ( 2 & $N ! N S 6 6 6 A 0 2 @ ,6 . 22 2 . * 2 +6, , ) 6 , , & 2 , 2 6 O P - 3 6 , 7 2 + , 2 2 6 3 , / 2 D 2 , 2 6 2 2 , 6 , 4 # 0 : (

(

(GSD)485

. ! B 5 , 6 2 . * 2 +6, A 0 2 @ ,6 . 22 6 2 2 8 29

B 8N9

! ( : ( $! $

M ( M ! M

! ' ( ) !

.* + 8!$$ 9 A0 @. 8!$"!9

, 2 8E 9 0 , > 2 2 6 2 3 6 2 2 S 6 , & , 2 6 , , 2 2 6 + 2 ? 2 , 7 2 2 & , 1 2 , , 2 6 , 2

) % & 2 $ "! & - & ' & 2 7 7 1 , 2 2 2 & 2 6 ( 6 , 6 , 6 2 6 5 , 6 , 2 2 2 6 2 2 2 2 6 2 6 2 2 2 D 2 2 2 2 2 2 , , 5 , , D 22 & 2 , 2 , 7 5 , 6 2 6 , 2 2 , 2 2 6

2 6 6 2 6 , , 2 6 6 2 2 2 2 , 2 , 5 , : , 6 , 2 6 , 7, 6 6 2 6 , 2 62 2 6 , 6 & 2 6 ) 2 , 6 , 6 6 2 , 8 6 6 , 6 2 , 9 2 2 2 2 0 D & , 2 , 2 6 2 2 , 2 , O !P , 82 !9 , , 2 , , ! !M! ) 2 , ! M! ( 6 O !P 2 3 8 , 2 , 2 9 - & , 2 6 , 6 2 6 ? 6 2 , , 6 , 2 2 6 , , 2 6 22 , , , 2 6 , 2 , , , 2 , 2 8 , 9 . 2 6 2 , 2 2 , O P O :P 2 , 6 2 6 , , 2 , , 6 , , 4 2 , , 6 2 & 2 , 6 D 6 2 , 2 , 2

(GSD)486

1 $) @ 0

, O )P

, 6 &

) "*. 50+ 01 * +0 04 4 6 +A 6 " / , , 6 2 2 2 6 1 2 4 , 7 , + 6 2 2 - 2 2 1 6 6 2 1 , O (P

2 6

, 2 , , 2 , - 2 6 , 2 2 6 , 6 , 7 1 , ( 2 , 6 6 6 , 2 6 2 O "P 2 , 4 6 2 6 ? , ,6 ? 2 , 4 6 2 6 2 2 2 2 4 , 6 7 , ; 2

(GSD)487

D 2 2 6 1 , 2 D 6 & O P

2 3 2 6 2 6 2 , 2 6 ( 6 2 22 +6 2 , , D 22 6 2 , 7 2 2 & O 'P 6 6 2 6 , , 2 2 8 9 2 6 6 2 6 , 7 6 , , 6 2 1 4 2 2 B > > 2 6 2 B > 8 9 4 8 9 2 8;9 2 , O $P#

*) - !! , % ! 2 6 2 # 8 9 , - 2 6 2 3 6 # .5. 6 D 8+5 9 2 2 2 2 6 2 2 6 6 D , , 2 , 6 2 2 2 2 2 6 #

, & 2 , , !!) 2 2 , 2 , , !!) 2 2 6 , 2 , 2 , , !!) 2 2 62 2 6 2 # 2 622 2 , , !:) 2 2 6 2 #

;

6 2 8

;

2 2 , 2 2 7& 2 6

;

6 2 6 2 2 2 2 , 2

2 2 2 6 > 8 9 4 2 2 . . .

. ! D - 6 2 -

- 8 9 !! 8.. :59 ! 8.. 5 9 !!) 8. . 5)9 !:) 8.+ 5.5:9 8.+5 . 5(9

. D

+6 D -

8, 2 9

G 8 ( .9

/ , 8 . ! 29

6 8, 2 :³ ( .9

!: ) ! $ ! $ ! !

!: ) $) ( " $" "

: ' $ ' : ' " ( ! :

! )' ! :! ! )" ! ! )

(GSD)488

2 2 2 2 1 O: P , &

! !

, 4 6 1 9 2 & 2 , 4 6 D 1 , 1 ! 2 , 7 2 6 , 2 2 6 & 2 O:! : P 2 @ 2 2 ? 6 2 , 2 2 1

1 $)

8 9 -

5 , ) 2 2 2 2 2 , 2 , 6 2 2 & 2 , 2 2 , 5 , )/ 2 2 , 2 6 2 2 - 1 2 2 4 , 2 2 , 6 2 D 2 2 6 6 2 5 , 2 6 2 , 4 1 4 2 F 2 7 , 2 6 , 2 2 2 - 7 , 6 2 2 4 2 2 2 , O::P

) # - 8 ! D 2 ? = 6 O:)P

8/9

(GSD)489

G = 2 ,6 2 3 2 F > 6 # : )

1 6 - > 4 6 / , 6 6 2 F M = , , 2 , , 22 2 & + 2 ! 2 7 6 2 ! # 7

! ! ! 2 !

2 + 2

, 6#

! 2 F M = 2 2 + 2 # !!! ! !! !!! ! (

@4 8! 9 2 6 2 # ! ! 2 4 6 3 , @4 8! 9 2# *

! ! 2

@ 2 = , 2 2 , 2 ? , ,, , - , , , , , 3 , , 3 3 2 , 2 6 2 , 4 2 , 6 , , , 4 , , , 2 6 & #

* + 2 2 * 2 6 6 , ! , 2 6 + 2 6 , , 0 6 , 7 = 6 2 0 , , 2

: , , 2 2 . 2 4 , , * ? , # ! ! * : ! !( ( !" : , 2 6 2 . 2 1 2 2 , , 6 2 2 2 6 6 3 3 , 6 7 # *

. 6 2 6 8B+9 2 , "(N B+ D ? 4 , ,

(GSD)490

5 2 # *#

& !

2 6 , F 4 , 6 3 6 2 F > 4 ! ! !

4 , ! 2 2 2 , 2 , D ,, , 2 6 2 6 2 6 6 3 1 , , 6 , 2 6 O:(P ; , 2 = 6 2 , - & 4 6 2 6 = 2 6 6 ; 2 6 , 2 6 , 6 2 6 2 , @4 8 9 2 , 6 6 2 6 22 6 2 # 2 , 6 2 , 2 , 6 2 6 , 2 6 7 , 2 - 2 2 , 6 2 2 6 2 2 2 6 2 2 6 D 2 2 22 D 6 , 6 ,

6 D 6 O:"P B 6 , , 1 2 2 5 O: P , 4 6 , 2 5 6 2 0 O:'P , 6 2 , , 5 , ( & 2 6 6 2 A 0 6 D 6 " 2 ? 2 2 6 2 2 6 2 6 2 2 % 6

") ! < 1 2 2 2 , 6 2 + 6 S 2 , 2 6 1 2 , 2 2 1 6 , 2 2 6 2 2 1 2 6 2 2 & , . 2 ,6 8, 9 ,6 8 6 1 9 2 2 , , 8 X 9 , 2 2 2 6 ? 6 2 6 2 2 2 , 6 2 1 , 6 6 6 D 5 , " 2 , = 2 8 9# '

!$ ,

(GSD)491

1 $) D @& 2

. !

, 2 @ 6 * # 7

# 8 9

- 6 -

* F F M F F

" ) ' " M(

% 8/9

. / / B B

- D 1

. 6 0 0 0 6 0

0 0 5

2 B :(

6 -

- 6

D 1

! !" :

F F

! !

. !

- 6 2 -

. , /

* * *

2 # 7 2 B :(

(GSD)492

1 $)

8 9

2 8/9

6 ! 7 6 2 4 6

2 1 11 6 7 2 2 / 8G 9 3 , , 2 4 6 , , 6# 4 11 & 11 & , 2 # , 2 & , , & 2 & , 4 2 & , 4 & 2 & , , 2 4 11 , , , 6 4 4 6

6 2

- 2 1 2 2 2 - 0 , 2 2 6 2 2 1 6 6 2 2 , 2 6 , 2 1 2 6 6 2 , , 6

) " *+*". + 7*. 0 01 - *+%*" /. "*4 * +0 04 *) 3 6 , . 6 7 2 , , 2 2 2

(GSD)493

,, 2 5 , 2 , 7 , 6 - 5 , 2 7& D " F 2 1 2 S & 2 7 2 2 , S 6 2 6 2 6 6 , 2 , 22 , 5 , /

) - &! < " & < ) 3

2 2 , 1 6 2 2 6 2 2 6 6 , 2 O:$P 7 2 O) P 2 2 6 0 > 2 6 2 2 , , , 6 3 , 2

1 $)

# 8 9

S 6 , 2 2 2 B 6 > 2 D , ( : 5 , ' 2 , , 2 2 2 D 2 2 , , 2 2 2 ? D S 6 2 # ! ( $ 1 ( ( ! ( 7 ( ( N S 6 3 2 2 , 1 7 ? 6 6 ( 0 > 2 ( N S 6 6 7 6 6 7 6 8! , 2 :9 6 2 6 2 2 D , 2 6 7 8 9 & 2 2 6

% 8/9 , 2

(GSD)494

1 $)

8 9 *

2 , , ?

2 , 2 2 2 & 2 , , 7 , O)!P , , O) P 0 2 , 2 6 2 5 , $ @

1 $)

8 9 @&

, 2

8/9 *

S 6

2 1 2 1 2 , 7 2 , 2 , & #

, ,

8/9 G , 7 ,

(GSD)495

"9 ::

9 2 D 4 6 1 2 = 6 2 2 , & #

(

8 9

2 8/9 5 , 4 2 ,

(

)

, 6 2 6 4 4

2 1 2 , 2 , 2 , & #

2 6#

2 2 6 6 2 6 2 S 6 2 , 2 S O):P 5 , '/ S 6 & 2 6 2 , 1 , 3 , 2 & . , 4 0 > 2 6 1 0 > 2 ? 5 , ! , , 2 3 2 $ ( ' ) : : ! ! ! ) 2 7 8 29 ' : F 2 5 , ! / , 4 2 ,

1 $) ?

, ,

(GSD)496

3 2 !: : " : ! 2 " F 2 2 , D 2 6 6 , 2 O:(P , D 6 2 2 / 6 & , 2 ! ( F 2 , , 2 ' : F 2 8! .5 9 2 , 2 2 S 2 , , A0- , , 2 , O))P = 2 , 2 2 6 7 , 2 6 2 2 2 22 6 > 6 D , S 6 2 2 2 D D 2 " F 2 D : 8 ' :9 $ F 2 2 6 @ 2 2 D 2 6 2 7 2 , 8) 9 8) - 9 ,, 3 , 2 & 2 2 , 2 2 , , , 2 6 2 1 6 D 6 7& D

. !

6 2 , 6

F , 0@

2 , 2

2 2 ,

B , , , , - 2 2 6 F 2 , + , 6 2 , ,

- 2 . 2 2 - 2 . 2 2 - 2 - , 6

2 . 2 1 , 2 ' 2 - 2 0 5 * 2 2 7 2 2 6 2 6 2 + 2 6 2 2 2 , 2 , 6 , O))M)"P ; 2 2 2 , , 2 2 6 , 2 2 6 1 2 2

) 3

2 2 2 & , 1 , 6 6 & 2 O) P + 2 2 , 2 6 2 S . , 2 , 22 , 2 2 ; 6 , 2 , , 4

0 1 ,

0 1 , 4

2 , LL ,>> , , 2 6 2 6 4 6 D 6 3 D 2

0 1 , 8 29 !M: M: M M (M) ( !M' )M! :M! (M!

F 2 0 2 ,

2 2 0 2 , & F 2 2 , ; 2 , . 2 , ; 2 , ; 2 ,

)$ ( (!

( (: () (( (" (

7, O('P

(GSD)497

2 . 4 6 X 2 6 , , 5 , !! X 8. 6 - - 9 2 6 , , O)'P 0 2 6 , 2 6 4 0 2 2 2 7 2 2 * 22 , , 2

1 $) ??

2 2 , 6 2 , , 2 , 2 * 22 , 6 2 2 2 2 O($ " P 2 , 2 , 2 6 , 4 2 , , 2 , , 6 4 4 6 2 6 , ,

(GSD)498

. !

@& 2 - 6

- 6 F 1 , 2 M , 2 ! 2 ' , . - 6 2 * 6 6M 2 , + 2 , 2 ! 2 22 , *

F , = ,

2 & 8 9

! " ! $ : )!' ) ! $ ( !' " !$ )( "' !(

! ( ( ( ( ! ( " ( ! !"

# B ")

") E& &# 6 7 2 6 2 ? , , , , , D 22 6 , 8 2 6 2 9 O"!P , , , 62 62 6 2 62 2 2 0 6 , 2 2 6 D 22 , D 22 . 2 6 2 D 22 6 2 6 1 , 2 2 , 6 F , , , 2 2 2 7 , D 6 7 2 , 6 2 , 2 , 2 2 D 22 6 3 , 2 2 6 , , , 6 2 6 , 2 2 2 6 6

O" P 2 6 2 2 , 2 O":P 2 - 4 6 6 2 , 6 2 $ , , 6 6 2 , 2 ( O")P

6) "0 "4/ 0 , 6 6 1 6 , , 2 , 2 6 2 6 2 6 2 , 2 2 6 , 0 , 2 6 2 2 6 2 6

4 05+*- A F ? - E * ) " !$$ - B /6 . .B. / B 5F !$$ + * + # " .B. - / B 5F !$$(

(GSD)499

- * H + 6 "$ . ) 5 ! - !$") * H . G.+ @ + !$' H + 6 ) ! . !$$ H + 6 ) ! !$$" = . + ! . H = 6 0 !$$$ E - H / . * - ! , ) . !$$! + F ! 2 + 2 - , . !$'$ 0 - 2 +? ) ! / B .; 8 6 0 B 9 F 0 !$': 0 - H = * ) . 2 - / 3 * F !$$' - B ! . @ !$$:

+ 1 + " ! HH 0 - 2 # F F 2 + F 2 HF E , 6 - - 2 6 - # F 5 , !$ " (M":' .* 5 2 0 > 4 .5. # > 6 6 2 , - & 1 # B 6 , 6 G !$$" !!(M! : : H 50 B 0 D 2 # 2 61 1 )$#!'! !$ ) ) - 0 ;1 F 6 " !F !()! !$' ( H + 6 . 2 2 ,6 - 2 !#!!"M! ( !$$ " * , , 6 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ "!M' - 0 1 2 ) F # . 2 + !$$: ' ;* B 6 2 1 2 H - . "#'("M'" !$ " $ =. + ,6 # H = 6 0 !$$$ ! * 5 * ; B + , @ 2 1 , 2 6 6, , H # !M ': !$'$

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

(GSD)500

' B 6 + 6 2 # H 0 H. / 6 @ 6 - 2 ,6 # !$$: !"!M!' $ H 0 . 22 - 6 - 2 6 : - # F I 5 , !$': : B . 2 B 6 , 6 - F , , A 6 ,6 AE !$$! :! . - = H5 & 2 , 6 2 , , 4 H ! #:(!M:"' !$$ : . - = H5 , 6 2 2 1 0 6 #)! M):" !$$ :: . 0 H - G H + 6 7 , 4 2 1 2 2 # H + 6 - 2 ,6 # !$$ !' M ! :) H + 6 . G ; B - 1 5 D , 6 - 2 !'#('M") ' !$$) :( . H + 6 - + 1 1 2 6 E; !"# M)) !$$' :" B . + , 6 6 < 2 , H "#$$M!! !$$: : E F = # 2 , 6 - 2 B (#( "M( ' !$'' :' . 2 6 < , / # 5 . !$ : :$ G 0 2 6 2 H 0 $#! (M!:) !$ ' ) - G , 2 # 2 2 H 0 #" M $ !$'$ )! B / , / + F * 2 @ 0 #!) M!( !$ : ) -B /6 H + 6 0 , , 6 , 2 S , H - 2 0 "#" M") !$' ): . G -B /6 - 6 6 2 6 .5. ,6 H !:#! (M!!( )) A0- ) ¨" !© 6 - A 0 - 2 5 2 6 !'$(M!$! )( * 6 < 0 6 0 0 0 6 ,

) )'

( (! (

() ((

(

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

(GSD)501

6 2 - 2 B #("(M("$ !$$ ": H0 - H / 0 , ? , B :(# :(M ) !$$$

") -B /6 H0 - , 6 H #)$M ( !$$)

(GSD)502

Chapter 15 Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson

, 7

, ,

) .+0 /". 0 ; : 6 & 2 2 , , 2 , , , 6 , 2 , 6 6 2 , 2 , 6 , 1 2 6 2 6 3 2 6 & 3 , 2 6 3 6 2 2 , , , , 6 6 2 4 6 , 3 , 6 1 , 4 , 2 , 6 2 , , 6 6 2 4 4 5 , 2 6 2 6 0 6 6 6 2 2 1 , 2 , 3 2 6 6 7 1 7 6 2 , 6 6 6 2 , , 4 2 3

3 , , 7 7 2 ? 2 2 , . 6 6 6 , 2 , 6 6 2 6 , 6 6 2 6 2 , 2 2 2 6 2 , 3 6 2 2 , 6 , 6 2 6 , 6 , 6 D 6 2

) . +% 0405A 2 6 2 6 2 , 2 , 2 LL 2 >> LL , >> , & 2 7 6 , 5 6 6 , 2 2

(GSD)503

& 2 6 2 2 2 6 2 2 , , 6 ,, 6 2 6 2 , , , 2 2 , & 6 2 6 2 , 2 " 2 , 2 Q , 2 , 2 2 , 6 6 2 8 9 0 6 2 , 6 6 6 6 2 2 1 6 , , 7 8 9 06 2 , , 2 , 6 B 2 2 , , 2 6 6 2 2 6 , , 2 2 , , 2 2 2 . 22 6 , 6 , , @ & 2 6 , 2

1 $) ? , 2 7 , 3 2

, , 1 6 6 2 2 6 2 2 1 , 2 6 2 , 6 1 , " > 6 2 . " 6 2 2 6 6 , & 2 , 2 6 & 2 6 2 6 2 & 2 6 , 6 , & 2 % 2 , , 6 2 4 2 2 2 6 2 2 2 2 & 2 # 6 & 6 , 0 2 , 2 7 , 7 2 , & & 2 2 6 B

2 3

, 3 2 , 2 2 2 6 ; & , 6 S 6 2 8 , 9 6

(GSD)504

5 , ! 2 7 2 2 , 2 6 , , 2 , 3 , 2 , , - 2 , 6 , 7 6 , 6 6 , , 2 , 2 2 2 6 % 6 2 2 , , 2 2 6 2 / , , 6 6 2 , 6 2 6 , 2 . !) , , 6 6 2

) 0+*4 A . % + 6 2 2 , 6 6 2 2 6 6 2 6 6 2 2 6 2 6 6 6 2 2 2 D & 6 , , 6 2 , 2 & 2 2 1 / 3 6 , 2 6 , 2 & 2 = 2 6 2 , , , 2 6 6 , 2 , 6 8 & , 2 , 2 9 5 2 6 2 2 6 6 2 , , 2 , ,

& 6 & > , 6 6 6 2 6 2 2 6 , 2 2 , , 2 , 2 2 6 6 2 , 2 6 , 6 2

*) ! $ & ! 1 & & $ 0 ! + ! $ 1 $ . # " , 2 & , 2 & 2 6 2 2 2 4 6 6 8 ! 9 @ , 2 2 2 , 2 2 6 & 2 6 2 , 2 2 2 & , 4 6 + 2 , 6 2 6 4 & 6 , 2 , , 2 3 , , 2 2 2 , 6 , , , 2 O!P . 2 , 2 ' , 6 , 2 3 6 , & 6 2 & 2 O!P 5 2 2 2 , 2 , 8* 9 8 2 ? 9 'M 2 , S 2 6 2 2 ; 6 2 2 6 , 6 )

! , , 6 3 6 0 2 , 6 6 2 6 2 2

(GSD)505

2 2 , * 'M! 2 & 2 2 & 2 6 :M) % , , 2 2 2 2 ! M : ! , ' M$(N 2 O:P 6 > , 2 , 2 . 2 2 6 , 6 2 , , 2 , 6 2 , 2 5 2 6 2 , 6 2 7 , 2 6 , & 2 2 & 2 ? ? 2 2 2 2 , , , 7 O(P ; 2 , 2 2 6 2 6 2 2 2 , 2 4 2 , 3 O"P , 2 , 6 3 2 2 2 ; 2 2 6 O P O'P D , ? 6 , 2 O$P , , 2 1 , 2 * , O! P , 6 2 6 7 2 2 6 , 2 O!!P 2 2 62 , S 6 , 2 6 2 O! P / 2 6 2 6 , 2 22 6 , 6 6 2 , * , 2

2 2 7 , 2 6 2 6 6 , , . & 6 2 6 2 2 , 2 6 , 7 6 6 2 , , 7 6 2

, , 7 6 2 1 2 6 2 , , 2 162 6 2 , , , 162 , 7 , 2 2 , 2 5 & 2 2 & 6 2 1 , O!:P + , &6 2 3 O!)P 2 , 2 , 2 &6 162 2 5 2 162 6 2 ,

) - # & & & ! 1 & & $ 0 ! + ! $ 1 $ 2 5 6 2 6 2 2 1 2 , , (M! , 2 & 2 , 2 O!(P , 2 2 4 , , 1 2 2 , 2 2 2 4 6 2 2 , 6 2 , 2 , ,

) 2 , ( , !: ,

, 0 2 , 6 2

(GSD)506

2 2 2 ( 2 2 2 6 , , , 2 , , 2 A 6 2 2 2 & 6 ,> 4 6 , 6 6 , 2 6 6 2 3 6 , 4 2 . , , 2 2 2 , , + 2 , 2 2 3 + 2 7 5 2 6 2 2 & 2 2 , & 2 , , 6 2 , 5 , 2 , , 6 6 2 + 5 3 , 2 2 , 2 2 2 , 6 , 2 6 , 2 , , . 2 6 6 8 ! 2,W2F9 6 2 , 2 * 2 6 , @& 2 , 2 6 , & O!"P , O! P 6 2 O!'P 2 6 , 2 6 2 ! 2,W2F O!$P 6 2 2 2 2 2 6 6 6 2 3 6 2 , 6 , , 3 ,>

W = , 2 * 2 6 , 2 2 3 6 22 2 2 % S , 2 2 2 , 3 2 2 W , 6 7 , ? 4 , 6 2 6 ,

S 2 6 4 6 6 4 6 5 2 2 6 6 , 6 1 2 2 - 1 6 2 O P . 2 6 S S 6 , 2 2 , 6 5 2 , 3 6 4 6 3 , 62 2 2 3 2 , 2 2 2 , 6 , ,

; 6 2 , ? 6 6 162 , , , % 2 6 2 5 , 2 6 2 , 6 * 7 % 6 2 6 , 2 2 . 2 2 2 6 2 6 2 2 , , 2 2 , 2 ? , - O !P O P & 2 ,

") 0 ! " !! + ! - & / 2 2 6 3 6 2 6 2 6 2 6 2 6 2 2 2 6 2 6 2 2 ,

) ! " !! # 2 6 , 2 , , 2 6 , , 2 6 , , , , 6 , 2

(GSD)507

. ! ?

- ;

, 0

1 0 . !

0 4 2 & 0 4 2 2 . 2 B 2 1 B - 2

8 9

- 6 2 6 2 2 . 2 1 6 - 6 2 6 2 2 2 6 2 6 6 2 &6 6 6 1 2 - 6 . 2 2 . 2 2 6 6 & 2 2

, 6 , B , 6 2 ! 6 2 2 , 3 6 /6 , 6 , , 5 , 6 6 4 6 , , , 6 4 6 , , 6 2 , 3 2 2 2 , , , 3 . !

02 E

/ 2

02 E / 2 02 E . 2 -

F F B B 0 0

, ,

0 ,

85 , :9 0 3 , , 2 6 2 , 2 2 , 0 2 6 02 E / 2 3 6 & 6 , 3 2 , 4 7 2 2 , 6 6 6 = 6 4 #

& -

- 8 9

2 @& 2 @&

C & @& 2 .

8 9

/ 2 2 2 / 2 2 2 6 6 6 2 6 - 6 6 2 2 6 2 C -6 ,2 2 6 6 & 2 2 2

B B

B . 0 ,

(GSD)508

W 3 S 6 4 3 S 6 3 6 8 W 9 @4 8!9 6 , 2 # 8 9 8 9 3 S 8 9 3 6 8 9 3 2 6 2 6 5 , , % 2 @4 8!9 4 # ! :

! :

1 $) @ 0 2 2 & 6 2 , , , 2 , , 2 &

, , 2 2 , 2 6

) G ! # 3 6 2 1 6 , , 3 , 2 2 A 6 62 , 6 3 6 2 , 1 # 2 & 6

B 2 2 1 6 , 6 62 2 2 2 2 2 , 2 6 2 2 , 5 , ) 6 2 : 3 , 6 6 4 7 6 5 O :P 7 2 , , 3 4 , ' 1 $) 6 6 6 2 # 8 9 , 6 , , , 6 % 8/9 , , 3 , ,

;

D & ' , 2 W 2 3 S , 2 2 W 2 D , 2 > 6 3 ,

(GSD)509

1 $) 0 2 3 , 2 2 ? , 85 2 B $ 9

( S S , 2 2 , 2 2 4 2 , 6 2 6 2 2 6 2 6 62 , 2 2 3 6 3 , 2 , ( @4 8:9 , 2 7 , '

2 1 , S 2 6 O )P% , S , , , 2 6 2 6 O (P W ; , ; 2 2 2 2 , 2 2 4 2 2 2 4 2 2 2 , 5 , ) , ? 2 2 ? , 6 , & # (

)

(

. ! @

, ,

(

3 2 2 7 6 , 6 , , 2 6 6 2 2 6 2 , 2 6 5 , ( @4 8"9 ! (

2 , 2 2 ! 6 @4 2 2 , 2 6 O "P 0 @4 8 9 6 2 6 2 1 6 , @4 8 9 2 3 3 3 , 3 3 S 4 6 2 6 S 2

B 06 2 , 6 62 2 2 Q 6 B 62 6 06 2 2 6 6 2 2 2 , 2 , 2 * 6 , - & 6 6 2

1 $) D , 22 7, 3 6 2

(GSD)510

2 , 3 6 , ; 62 2 6 3 6 , 2 2 0 , 62 2 2 , 3 , 3 S , , 5 & 2 62 3 , 6 , 3 , 2 2 3 S , , 2 2 62 , , , 62 , S & 2 2 , 2 0 S , 2 2 & 6 , S 4 3 6 6 2 5 3 3 6 2 S 6 S , ! , 62 , 2 7 , 3 6 2 6 6 2 2 6 O P 5 6 2 6 2 , 2 2 , 3 2 2 2 ; 6 2 2 3 , 2 2 2 , 2 , 3 3 , 8 2 2 9 5 , " , & 2 2 6 6 8 3 9 6 2 8 2 ,9 B 3 6 2 , , 2 6 3 1 , 6 , , 62 2 , 6 , 62 6 2 2 2 2 2 6 , 2 , 2 2 6 2 2 6 ,

1 $) - , 6 & 8 3 9 6 2 8 , 2 9 85 2 B $ 9

6 , 3 , 2 7 6 O 'P 5 6 2 , 7 2% , 2 & 2 2 , 2 , , , 2 , 6 2 6 , 6 6 2 , , 2 6 & & 6 & , 2 2 , , , 2 , , , & 6 ) , , 2 6 , 3 6 2

2 & 2 2 , 2 , 6 , 62 2 & 5 , 2 , 6 & , 7 3 2 & , , 2 , ; 6 6 2 3 , 2 & 2 2 3 , , 2 & 2 2 2 6 2 , 2 O $ : P# 8 9 6 2 , , 8 9 2 ,

(GSD)511

. !

B -

) / .

8 9

- 6 , 6 - 6 , 6 6 6

, , 3 , 2 & 8 9 , 2 8 9 3 S , 2 & 2 8 , 62 2 &9 & 4 , 2 & 6 2 6 + , O $P , 4 5 , :#

2 , 2 2 & , 2 & 5 2 3

2 &

3 S @4 , @4 8'9 8$9 , , , #

, 2 , , 1 ,

H H B ´ - B B 0 , =

2 & , !

2 , &

2 , 4 2 2 2 , 2 , 2 & 6 h i! ! 6 2 & 6 , 2 2 6 3 S 2 2 6 2 , 6 3 2 2 & 6 2 , 2 & , D 7 , 62 6 5 2 @4 8!!9 8! 9 ! 1 $) & 3 6 2 , 9 , 8 2 9

8 2

2 , 4 2

(GSD)512

. ! D .

& 06 2

+ 2 , , 62 2 & @ . , 2 , 2 . 1 B 2 2 , 2 & 6 2 6 2

, 2 2 & 3 6 + , 2 2 6 , 2 2 , 2 & 6 2 6 6 , , 2 O:!M:(P# 8 9 , 2 & 8 9 6 8 9 6 8 9 62 6 2 2 , 2 & 8 9 6 , & 6 2 3 , 6 , 6 2 2 , 2 , 2 0 , 2 & 6 2 , , 2 6 , 6 , 2 & 2 2 6 , 6 2 2 , 2 & LL, >> 2 2 , , 1 4 2 3 , 6 2 6 , 2 1 6 2 22 1 ( , , "

1) ! " G ! # 0 6 , 6 2 6 3 6

. !

+ , , 6 2 2 2 2 6 2 2 2 2 2 , 7 M 2 3 / , 6 2 2 2 4 2 & . 6 6 2 6 6 2 5 , ' 2 2 2 2 6 O:"P 2 & , 2 ! ! !) : 6 ! 6 , 6 2 , 2 2 7 2 2 6 2 2 3 2 & 2 , 6 , 3 , 2 2 6 2 & 6 2 2 & , 2 & 6 6 2 2 62 3 , , 2 6 , 6 2 , 6 3 6 2 Q 6 , 2 , 6 2 6 2 & , 2 & , 2 & 6 2 2 6 3 , , 62 2 2 6 2 , 6 62 6

& -

- 8 9 &6 * 2 5 * 2 5 2 -/Q 0B - 0B . 6 0

8 9

2 2 6 5 + & 6 2 2 6 2 - 2 6 ;& 6

* ,6 - -

(GSD)513

. !

/ & 06 2 2 , , 2 & , 2 & 6 2 B 2 2 2 6 , 2 - & 6 , 62 2

2 O: P * 6 , 2 62 6 6 6 162 2 2 , 6 2 6 6 , , , 2 , 6 2 2 6 6 6 1 2 3 , 2 & O:'P + , 62 , 6 2 6 2 , 62 , 3 2 & 6 2 , 6 62 , , 6

1 $) B 2 & 6 2 , 2 & 2 2 6 , 3 2 &

2 2 & O:$P 6 2 6 2 2 1 3 62 , 2 ,

5) 0 & !!# " !! # 6 2 2 , , , . 2 2 2 2 2 , , , 6 2 2 5 , $ = & 6 6 D D , 2 3 D 3 3 !

2 2 2 6 ! 2 2

1 $) , 22 6 2 6 6 2 6 2 , 6 / , D & , 2 ,

(GSD)514

2 2 2 3 6 3

. ! .

6 2 , 6 3 2 5 , $ 7 , , 6 6 2 , 6 , 2 3 6 2 , 2 2 2 2 6 , / 6 2 , 2 , 2 2 , 7 & 2 , 2 6 6 2 , , , 0 2 6 & 2 , 2 2 2 2 , 2 , 6 2 , , , 6 2 6 3 2 , , @4 8!(9 2 3 !

, D , 6 2 6 2 2 , , 7 4 D 2 , 2 6 , # 3

; 2 6 2 2 , 2 , 6 6 2 , 6 1 2 8 9 2 , , C 6 2 6 2 2 & 6 , 2 3 6 2 2 6 2 6 2 2 6 2 2 , , 2 , , 6 O) P , , S 2 2 2 6 2 , 6 , 2 2 7 2 , 6 ,> O)! ) P

; 2 6 .

, 6 2 2 2 2 , 6 2 Q B 2 4 , B , 2 6 2 06 2 2 2 & C 6 2 & 2

, 2 , 2 6 , , 6 2 6 & 4 2 5 , 6 2 2 6 , 2 2 & 06 2 22 1 '

) 9& $ # & , 6 2 , 6 2 62 62 2 , , , 62 , 6 & , , 6 , & , , B

, T

6 B

T * , 3 ,M 2 & 6 & , 2 , 6 2 6 , , 3 , 6 3 3 , , 6 2 , , 6 2 , , , 6 , 6 162 3 2 2 6 2 6 ,

(GSD)515

. !

@& , -

- / 2 & 2 62

8 9

2 2 & 2 2 +6 2 - 2 & 2 6 2

2 2 , * 2 2 O!(P , 3 6 6 , & , , $ 2 2 6 2 & , 6 2 , 6 2 6 & O):P 6 2 6 62 , , 6

6) .*+5 . 4 6 +A A . % , 6 2 & , 6 6 2 6 2 2 2 2 0 , , 6 2 2 , 6 2 6 , , 6 6 2 2 2 6 6 & ? , 2 6 2 2 S 6 6 2 2 O))P , 2 2 , 6 2 2 6 , 6 2 ,

*) 4 F 2 , 6 6 2 2 , 2 5 , ! F 2 2 6 2 6 2 2 2 6 6 4 2 , 6 6 2 22 6 2 2 8 FG 9 2 , !M( 2 0 FG

5 5

2 2 80AG 9 2 , M ' 2 , 6 4 F , 2 8FAG 9 2 6 , 2 2 !M 2 5 & FAG , 2 2 7 0AG 2 6 6 2 , , 2 +6 2 6 4 6 2 6 6 2 + , O)(M) P , 6 2 2 2 6 , 6 2 2 2 6 , 2 2 , 6 , 2 2 6 6 2 6 O)'P , , 6 , 6 3 2 6 2 O)$P 2 2 6 O( P 6 , , 2 D 7, , 3 , 6 2 6 4 , , 6 , 2 6 2 % 2 , , 7 & 2 6 O(! ( P 0 2 2 2 6 2 2 , , 2 2 6 O(:P 6 3 1 , 2 2 2 , , , O()P 6 , , O((P 2

(GSD)516

1 $) ? 0 2

6 O("P 2 6 , 2 6 , 2 6 4 6 6 2 F 2 2 2 2 2 6 3 2 2 85 , !!9 O( P ; 6 , , 3 , 6 2 6 !

* / 5 2 ! / 5 2 2 6 3 ,

2 2 2 : + 2 2 , 3 2 6 2 2 2 2 2 , F 2 2 6 6 & , 2 6 O(' ($P - , , 2 O" "!P 6 2 & 2 80 2 9 O" P 2 6 , 2 6 6 6 ,

(GSD)517

1 $) ?? 0 2 2 2

F 2 , 6 2 6 ; 6 2 2 2 2 , 2 2 2 2 , 2 # 8 9 6 6% 8 9 , 6 , 2 % 8 9 , , % 8 9 1 , , S 6 , 2 , 6 , 6 , + 6 2 62 1 2 2 O":P , , , 2 6 3 2 - , 2 6 , 2 , 6 6 6 22 1 6 2 2 6 6 , , 6 2 , 6 , G ? , & 6 2 , , , , & 6 O")P

2 ,6 2 , , 2 6 , S 6 , , , 2 & 6 O"(P B 2 , , , 2 , & 2 @& 2 , 2 6 2 , 2 2 , , 6 2 2 6 , 6 , 7 6 , O""P 2 2 2 & 2 6 2 O" P , , , 2 6 2 2 , 2 6 2 A , , 2 2 2 , 2 O"'P

) - $ . 2 , 2 2 2 7 , 6 2 2 6 162 6 6 , 2 6 2 , , 2 6 6 2 , 6 2 2 2 6 2 , 6 2 , D 2 1 , 2 , , 6 2 2 2 7 O"$P 6 , 2 7 2 2 162 6 6 7 3 * O P 0 , 2 2 ,% & 2 D 22 6 , 2 , , 162 8 .@9 6 , 6 6 2 22 , 6 6 , O !P , 2 6 &6 &6 , 2 6 6 ; 2 6 2 &

(GSD)518

+ , 2 , 2 , O P 0 7 6 6 , 6 2 6 7 162 O :P 0 , 6 , , , , , 2 2 & 2 62 2 2 2 O )P , 8 , 9 2 6 2 6 , 2 O (P 5 & 2 , 7 6 2 , 2 85 , ! 9 - , 6 2 6 , , 62 , , 6 62 6 6 2 2 ,, , 2 @ , , 2 26 O " P & 2 2 B , 2 , 6 6 2 62 , 6 2 , , O 'P 2 , , 6 & 2 2 7 2 2 7 7 , 6 , 2 , 6 4 & 6 2 6 S 6

") &! 0 , , 1 2 ! ! 2 6 , , 6 O $ ' P 2 1

1 $) ?

2 2 6 ? 2 , , 2 , 6 6 6 , O'! ' P - 6 6 3 6 2 2 4 6 2 62 1 % 62 1 2 2 2 22 6 6 62 6 6 6 62 6 2 6 6 6 6 6 2 , 6 6 , 1 2 , O':M'(P 6 6 6 2 2 O'" ' P 6 , , 6 2 6 6 62 1 , 6 , 62 1 , > 62 2 & O''P , S 6 62 , 6 2 6 & , 26 8 26 9 O'$P ( D O$ $!P & O$ $:P 2 & O$)P 6 & 2 , 2 M , O$( $"P , 2 , 2 2 2 , , 2 2 , 6 6 & 6 O$ P

(GSD)519

, 2 2 7 , 6 O$'P

) + ! # &# = 6 2 6 , 2 2 2 & , & 2 B ? 2 6 , 2 2 4 6 (N , 162 O$$P 2 4 6 2 , 6 6 6 4 6 22 6 2 2 6 2 2 2 ? , 7 , 2 , , , 6 6 2 O! P# !

6 , 22 , 6 2 7 , 2 , 8 2 2 2 , , 9 : @ , 2 22 , & 162 , ) 6 2 6 6 2 , 8 4 2 2 7 9 , 2 6 , , 6 6 , 6 2 , 4 6 2 , 2 7 2 2 6 O! !P ,

, O! P 2 ? , 6 6 , / , , 6 6 2 , 6 2 6 , 2 . !" , , 6 6 2

) * # . $ # , 6 6 2 2 2 2 2 6 , 2 2 , 2 2 , 6 2 , 6 7 6 , 6 2 , 2 2 2 2 , , 3 6 , 6 6 6 O! :P 2 2 6 , 2 O! ) ! (P 85 , !:9 . 2 , 6 6 S 2 , , 6 O! " ! P 6 , 6 2 , 3 , 6> , 6 ? , , 22 2 ,W 6 O! ' ! $P 0 2 & 6 l , 2 O!! M!! P 6 , ? , ,2 , 26 O!!:P 6 O!!)P 2 O!!(P 2 O!!"P O!! P = , , 6

1 $) ?@ , 22 6 6 , 6 2 , 6 2 , 6

(GSD)520

6 2 2 6 O!!'P , & 6 2 2 6 , 2 , 22 2 < 2 , , ? , 6 ,2 < , 6 2 F , 6 2 0 , 6 2 7 6 , LL , O!!$P , , 6 6 2 LL ,>> 6 2 6M 2 2 , , O! M! P , 2 O! :M! (P , 6 , 6 2 , 2 , 1 6 2 , 3 6 & 2 6 , 6 O! " ! P 6 2 6 , , 6 6 2 , ,

6) .*4 A . % . , 6 6 , 2 2 2 6 2 6 2 , & O! 'M!: P D & O!:!M!::P 2 1 O!:)P 3 6 2 4 6 6 D O!:( !:"P 6 6 2 7 2 2 , O! $ !: P 62 O!: P 2 0 6 , 6 6

2 , 3 0 2 , 2 , 3 3 2 O!:$ !) P - 62 2 , 7 6 , O!)!P 2 , 6 6 , 6 , 2 7 , 2 , 7 6 6 &6 6 62 O!) P + % 3 6 6 ; - 5 , !) 6 2 , 2 2 , , , D & 2 2 6 ? 0 2 6 , 7 2 , O!):P . , , 1 6 2 2 6 2 6 , , 6 2 2 2 , 2 , 2 2 2 , 6 2 S 6 2 2 2 6 , ,2 6 , 2 O!))P 0 3 6 6 2 2 , 2 , 2 ,

6 ) 0"/4*+ A . % 6 4 , 7 2 2 , 4 6 2 , 2 6 6 2 3 2 2 6 O!: P A 6 ! N 6 6 , 6 2 O!:'P , 3 , 2 6 6 2

1 $) ?

0 2 , 2 ;

(GSD)521

; , 2 2 6 8 9 6 @ 6 , , 6 2 1 , 2 & 2 6 ! 2 3 , 6 , 4 2 O!)) !)(P 5 , 6 2 6 , 6 O!)" !) P 6 , 1 , 6# 2 O!)' !)$P O!( P O!(! !( P , 5 O!(: !()P O!((P 6 O!("P O!( P & O!(' !($P , , , 6 F 2 , 6 , O!" P O!"!M!":P O!")P / , 2 & , 6 ,2 O!"( !""P - , 6 62 O!" P 2 2 2 O!"'P 2 62 , & 1 O!"$P , 6 O! P ( D O! !P ? & 8 26 9 O! P 6 + 6 2 2 ?

6 ) .+* +%*4 A . % 2 , 2 3 , 2 6 5 2 6 2 6 , 2 6 6 , , 7 3 O! :P 6 2 6 , , 2 , 6 , / 2 2 & 0 2 6 D 6 2 & 162 , O! :P 2 & 2 , , 6 2 , 6 2 6 7 2 2 ; , 2 6 O! )P 6 O! ( ! "P O! P

2 6 2 , , 2 2 6 , , , 0 2 6 2 , 4 2 7 6 6 2 6 6 2 ; 2 6 , 2 6 , 4 , , 3 S 2 6 2 , , 2 2 4 6 2 6 , 3 , , 6 , 6 6 2> 6 2 2 , 3 6 2 , . 2 6 2 7 6 2 # !

2 2 6 2 , 2 6 62 2 2 # 2 0 8 2 % . * ,69 6 6 2 2 , , 62 2 2 % , 62 # 8 , 6 % =6 9 : & 3 6 2 , 2 , 6 6 62 % 3 2 2 & # 8 , 6 % 69 ) 6 2 2 , 62 2 &# 8 , 6 % 0 9 2 6 2 62 2 2 6 % 2 0 5 , !( , 2 6 3 22 6 , 2 6 O! 'P 6 2 , , , 6 2 2 & 2 , 2 2 2 & , 2 2 , 2

(GSD)522

2 6 2 & 8 ;9 2 2 , , , 2 6 2 , ; 2 2 2 8 ; , 2 9 O!' P

6 ) 6*5 *4 * /. + A . %

1 $) ?D 0 2 , 2 6 2

, 2 2 7 D , 6 2 2 6 , 6 3 , . 4 2 2 2 2 , , 2 22 3 2 , , 2 2 , 2 , 6 . 6 , 2 , 6 , 6 4 , 6 2 ; 2 , , 7 2 2 2 , 6 2 , 6 )M' 6 6 2 , 6 2 6 6 6 2 ) 6 2 2 6 , 6 2 6 2 O! $P 2 4 , 22 , , , 2 2 6 , , 2 O!' P 2 , 2 2 , 6 , 6 ? 2 , ? 7 , 8 M! 2 2 9 2 6 O!'!P

0 , 6 , 2 6 2 , 2 6 < , 2 2 6 2 3 6< , 5 2 2 2 6 2 O!': !')P ; 2 , , O!'(P 2 &6 , & 4 O!'"P B , 6 2 2 < , , & 2 6 , 6 O!' P F , 2 , 2 2 2 2 , O!''P ; 6 6 6 2 O!'$P , 2 62 , , 6 , O!$ M!$ P , , 2 6 = , 2 ,* , 2 2 62 , , 2 6 2 , : 6 , ,, , 2 6 2 6 O!$:P 2 22 8 A 9 7 6 6 6 O!$)M!$"P 2 6 2 , / 6 2 A 7 2 2 2 6 6

(GSD)523

1 $) ? 0 2 , 2 - , ,

O!$ P , , 2 3 , , 6 F , 6 2 , & @3 2 A 2 6 , , 6 < 2 2 2 & 2 7 6 .A 6 6 2 . 6 2 1 2 2 6 2 3 ) 2 2 , 2 2 6 2 6 3 O!$' !$$P - , 6 2 5 , !" - , , 6 6 W 6 62 2 2 , 2 6 2 2 2 ! 6 6 2 3 6 2 O M P

B) 3 ". 0 * %-4* . ;

2 6 2 , 6 6 2 ? 2 6 2 6

6 2 ,6 2 6 2 6 2 4 , 2 1 ? 6 2 & 2 4 2 6 2 62 2 , 2 2 2 62 2 2 2 2 2 22 62 6 , , 2 O 'P +6 , , 6 , , 2 , O $P , 4 2 2 6 2 , 6 2 , 3 4 6 . , , 3 , 6 6 , , 0 2 6 2 1 , 6 6 2 2 2 6 2 0 , 6 4 , 2 6 , 6 7& 2 2 2 , 6 , 6 , 2 2 2 , , ( 6 O ! P 2 2 6 4 6 6 , , 6 2 , O !!M !:P O !(P , O !"P 0 ? 2 , 6 3 2 O ! !'P ? , 2 S 6 , 6 2 , O !$M P , 22 6 O : )P 0 2 2 & 6 3 6 2 6 2 6 2 6 , 2 O (P 2 ,, 6 O "P 6 2 , 2

(GSD)524

, O P 0 & 2 2 2 6 , 2 2 6 6 2 6 , 2 6 , 7 , 2 6 , 2 2 2 22 1 6 6 22 6 6 22 6 2 ? 2 6 2 2 6 2 O 'P , , 1 62 2 2 2 , 6 2 O $P , 6 6 , 6 , 6 O : P 2 2 7 2 ? , 62 O :!P

B) 0. + .*+5 . . 0 , 2 , 6 2 , 7 , 6 6 6 2 2 2 2 & 4 7 2 , , 2 6 2 2 , B , , 2 ,6 4 2 , 6 2 7 2 , , 7 , 6 6 2 6 O : P 2 , , , , 2 3 2 . > 6 2 , , 0 LL >> 62 , , % 6 2 2 , 2 LL >> , O :: ))P 0 6 2 , , , O :( :"P G , ? ,

( 2 6 , 7 O : P 6 2 , 6 6 2 8. 09 2 3 6 2 , , , 6 2 2 8 2 6 2 2 , 9 O :'P O :$P 5 6 2 . 0 6 2 6 O ) P - 62 6 6 , 2 ? 6 , 6 6 2 & 62 , , 2 , 62 2 , 6 , 2 6 & 2 ,, , & 2 8 + 2 , 2 , 2 , 2 2 , 7 9 , 7 62 6 2 6 6 , 2 22 1 62 2 , 6 O )!P

B ) "0 "4/ 0 2 & 2 2 2 2 , 6 2 2 2 2 ? 6 2 6 , 6 , 2 , 6 0 , 6 6 2 2 , 2 2 & 2 2 2 2 2 1 , 3 6 6 . 2 6 2 2 6 , 5 2 2 6 2 , 2 ,6 7 6 4 3 , 6 ,6 2 6 6 2 , 2 7

(GSD)525

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

(GSD)526

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

'! B . ; 2 . 8B F H 9 ;& A 6 - $' !' ' H E - 2 + (' ! 8!$':9 ': F 2 0 0 5@/0 F !" $ 8!$')9 ') F / 6 H E - 0 - - F H - 2 0 : !):: 8!$')9 '( 0 A H E H - 2 "! '( 8!$$!9 '" F * - . G F B 1 2 - 0 H - 2 !( ::( 8!$':9 ' @ * B 6 H E - * - - 0 H - 2 0 ( (" 8!$'"9 '' + 2 - 0 H E H : : 8!$'"9 '$ 5 / - . / E F - B . - 0 @ H . !" !))! 8!$' 9 $ H E + B + 2 ; ,6 ) :": 8!$':9 $! E 0 , 6 2 2 E H - 2 6 :( 8!$ $9 $ - . / E F * B - 0 H - 2 0 ! $ 8!$' 9 $: 2 E 0 , 6 E . 2 - 2 / $ !):: 8!$'!9 $) H E . . . 8- / * 22 9 @ 2 2 !$'( $( H F * , - 6, H G + - . H . !( : 8!$$!9 $" H . * H F * , / - 6 * - - . H . B " 8!$$ 9 $ G ? B E 2 H - 2 - 2 0 :8 9 :) 8 9 $' H . F & @ 2 5 H , @ B * 6 H . B :$ ::$ 8!$$"9 $$ @ - . H F & H B / ;3 / 2 - 2 : ::($ 8!$':9 ! * . . 8* * , 9 2 - F !$ $ ' ! ! B . # . 8= H = 2 @ / H @ B = B 9 * + !$ !" ! F + ; H - 2 !: 8!$')9 ! : . 0 , 0 . B ) )) 8!$' 9 ! ) * * , , ) "! 8!$' 9 ! ( F F 2 H / 5 E 6 H = '' " 8!$' 9 ! " - E - + / * 5 - ) ") 8!$' 9

(GSD)527

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

(GSD)528

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

(GSD)529

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

(

' $ : :! : :: :) :( :" : :' :$

) )!

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

(GSD)530

Chapter 16 Target-Oriented Drug-Delivery Systems Vijay Kumar and Gilbert S. Banker 7 ) / , ) / , ) /

) .+0 /". 0 , , , 7 6 7 2 6 , 6 @ O!P + 6 6 7 2 , 2 , 7 , 2 6 4 , % 2 , % 7 6 , , 2 7 , , 2 ,6 , 2 2 ,6 2 ,6 6 , 2 6 7 6 , 6 , 8 , 2 , , 2 4 7 , 9 O P 5 , 2 , 8 , , 9 4 1 6 6 , 4 S 3 2 , 6 6 , 7 6 6 , 2 , 6 3 2 3 6

, 7 , 6 6 2 , D , , , 2 6 , , 7 6 6 2 2 ,6 2 , 2 2 6 , , , 2 6 , , 7

) +*. 0 *4 10+ .*+5 . +/5 4 6 +A , 2 22 , 2 6 , 6 6 6 , 6 , 2 , 5 , ! 2 2 2 , 2 6 6 6 , 7 6 5 , ! 2 2 6 , 5 & 2 , 6 82 , 2 6 9 2 , D + , , 8* 9 , 162 , 2 2 6 2 D 6 2 6 , 2 2 * , ;

(GSD)531

1 $) ? 2

6 2 2 & 87 3 9 3 8 9 , 2 6 2 , 8 9 , 2 4 2 , 6 * 2 2 2 , & 6 4 6 5 2 , 2 6 , 2 2 , 4 2 6 6 2 6 2 2 , 2 4 , 4 2 , & 2 2 2 2 3 B 2 , 6 , ! O:P , , 6 6 2 2 6 6 , 6 8 9 8 9 2 2 & 2 2 6 8 , 2 , 9 , , , , , 6 2 5 , &

8 & 9 , , 6 2 6 3 2 6 , ; 4 2 , , 6 8 9 6 6 2 2 6 8 & 9 22 , 6 6 2 6 % 8 9 2 , 6 2 2 % 8 9 6 6 2 2 3 6 2

. ! ? B 0 0 7 6 , - 2 , 6 2 2 0 6 / 2 F + , 2 2 , / , 6 - 2 2 6 2 0 F , 2 F 6 . F & 2 . 22 , # B :

(GSD)532

) 0405 "*4 -+0" * 6 . 6046 +/5 .*+5 . 5 , , , 7 6 # 8 9 7 , , < 6 , % 8 9 , , < , , 7 6 8 9 , 8 , 2 2 6 E 3 9% 8 9 , , < 2 6 7 2 2 , 8 , 6 2 9 O)P / 6 , , , 7 , 6 , 6 82 , @ 9 2 , 6 2 , , 2 6 2 162 8 , 9 1 , 6 2 2 6 2 , 7 6 2 3 82 , , 2 9 B , S 6 , , 6 6 2 2 6 6 , 2 , 8 9 2 , 6 2 , 2 6 5 , 2 2 6 , 6 , 2 6 , 8 9 O(P 7, , 6 2 , 6 6 - 6 2 ,M , 6 2 M , 1 , , 8 9 8LL 2 ,>> LL >> 9 7 , 6 G , , , , , ,

*) " !! ! / ' - & $ 5 , 2 , 4 6 , 2 2 , , 8 9 G 2 2 6 , 5 , O(P 6 3 6 , , 6

F 2 , , , 6 2 3 , , 6 6 2 2 2 2 2 6 2 6 6 6 @ 6 7 2 1 2 2 2 2 , 2 & 2 8 D 9 ; 2 , , 3 2 2 , 7 7 , @ 6 6 # , 6 6 85 , :9 2 2 , 2 D - , 6 6 1 2 , 6 6 2 8 -09 , 6 2 6 7 2 O , 2 2 , 8 ,9 * 2 2 .: 7 P 2 , & , 1 6 2 1 2 , 2 2 2 5 & 2 , 6 1 6 ,* 6 , 6 6 5 6 2 2 1 6 .: , 2 2 2 2 . , , 6 2 6 1 2 4 6 2 6 O"P - , 6 , 1 & & , 6 O M! P 2 , , 2 , 6 2 8B@09 , , 6 , 6 7 , 6 ,, 6 1 6 , O!!P 2 6 2 2 2 O! P 5 , , , 6 8 , 2 9 2 6 2 2 , 6 2 8 6 6 2 9 8 5 , : 9 , 6 6 2 6 8 , , 6 9 2 , , &

(GSD)533

1 $)

6 , 6 7

3 + 6 2 ) ( ( ( . 2 , 6 6 2 , , 6 A , 6 2 6 2 6 4 6 & 2 - 6 6 # D 6 6 8 5 , :/9 5 6 7 , , 2 2 , 2 6

6 85 2 B ( 9

1 2 2 2 2 2 2 , 2 6 7 6 + 7 2 6 / 2 2 1 6 2 2 2 . 6 2 , ; 1 6 2 , 2 , 2

(GSD)534

1 $) @ 8 9 - , 6

6 2 @ 2 6 - 2 8 6 2 9 2 + ( ( ( 2 + M , 2 & , 6 , @ 2 , 1 1 2 2 6 6 2 8 9 , 6 6 2 8 , 9 2 , 6 2 2 2 6 6 , 2 O!:P 6 62 ,* , 62 , 6 6 8F F9 6 6 2 2 2 6 6 6 6 2 , 2 , 2 2 7 6 1 82 , 7, 9

8/9 6

, 6 6 6 - 6 2 2 6 6 2 , 2 2 2 O!)M!"P 6 3 1 6 6 2 1 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 6 7 6 6 , , 2 2 22 , , 8 , & 9 0 2 7 . 2 , 6 D 6 2 6 , 6 2 2 & D 1 82 , 9 2 2 % 2 , , 2 , 2 , 6 6 , D 6 2 2

(GSD)535

. ! 0 2 @ 8G 0 9

2 B

+ 6 ,

F 6 / 2 . , ,2 5

22 6 @ 6

* 6 62 , * 8 9 2 6 F F 2 , M - 2 & 8 -.9 . 2 2 2 .: , ,@ 2

2 , F F 2 " 2 -. 2 * ,* 2 , 2 M/!

# B (

) . *& ! , 6 2 6 , 6 2 , , 2 2 2 4 2 6 2 , 3 & 2 6 2 2 & 1 2 ? 8 , ? 1 , ? 9 6 D 2 , 8 69 2 2 22 , 6 , , 6 , 2 2 2 2 2 , 6 . 2 6 2 , / 6 2 2 6 2 2 , ,

2 2 2 6 6 2 6 7 , 2 8 , , , 2 2 9 , 6 82 9 6 , 162 2 , 2 6 1 6 , 6 & (N , 2 2 6 , @ , 'M! 2 2 , 2 : M)( F , , 6 6 &6 2 , 6 2 , , 2 , G 6 , , 3 2 6 2 6 6 2 , , ? 8 9 + ,, 2 2 8 9 , 6 2 2 2 , 2 6 2 6 , 4 22 2 2 2 / 6 ,6 6 2 6 2 6 - 6 , 2 , 2 , 6 + O! P 2 2 8 6 9 !M N 2 , 2 , 6 2 , 6 82 92 2 , ! 2 2 6 2 S 2 2 & O!'P F , 2 O , , 6 6 2 , 8* .059 2 , 2 P 4 8 , 9 0 ,

(GSD)536

D & 2 6 3 2 2 6 2 & , 2 B 6 6 & O!$P O P , 7 6 2 2 , 6 2 , 2 2 2 6 2 & 6 2 2 2 2 6 6 , D 6 1 8 2 9 6 O !P O P 2 2 , 6 , 2 , 6 2 1 2 2 2 E 3 2 2 62 62 & B 6 6 6 6 2 : 2 1 ,, , 6 O :P - 6 > ,, & 2 2 2 1 , 8 3 9% 2 2 & % % 2 2 2 62 O ! )P 5 2

6 2 , 62 D 6 62 6 ,, 62 D 6 2 62 2 O )P 0 - 6 > 2 , 6 , 6 , , 6 2 6 6 , 7 6 , O (P G D , , , 2 * 6 O " P : 2 2 , 2 6 , 2 , , + 162 ,2 , 2 D 2 6 2 2 2 , 8 , 6 2 6 0 6 , 2 9% 2 6 6 8 , 2 6 6 &6 6 $ 6 6 &6 6 6 9% 6 8 , 2 2 2 6 9% 6 2 & 2 O ' $P 3 , * 3 6 , 6 ,, # 2 2 2 - ,,

. ! @ 5 D , ,

, , W 2 8 29

, 82 9

, + 8 , 9

6 @ , 0 2 2

!(M ! ( ( !( ( (

!! $

" ) 8( 'M !9 ( " ! ( 8! M: (9 " $ 8" (M "9

H ? 2

: (

" $ 8" :M :9

: (

" 8" $M $9

. 2 . B 2

! M: !( ( !(M!$ (

( ( !(

8 (M' 9 $( 8 $M' 9 8 (M' 9

@ 162 - 6 2 2 - +. / 6 62 6 26 2 @ 26 2 F

D , 2

$M!( (M) ( ! :

!M) (M! )M!" ! M! !: M'

8 B

(GSD)537

2 !N 6 O: P 6 ,, 2 2 2 O:!P 2 6 7 , , , , 2 O: P 6 2 O:)P , 7 62 2 2 6 , 2 2 2 M 2 & 2 6 2 , 2 2 2 O: P , , , 6 3 6 2 2 2

") 9 , 6 2 6 6 2 , & 3 2 , 2 & & & , 8 9 & , & , 6 2 6 6 2 , 2 6 6 2 8 9 6 , 62 6 - 6 2 2 2 & 2 1 , 6 8+F/9 6 2 & 3 , , 6 ? , 6 ? @ , M) 2 , ! M!( 2 !M ( 2 ! M!( 2 2 22 , 1 " ' 2 2 N 2 2 , 6 2 - 2 22 6 2 2 6

! 5 2 22 2 2 8! M 29 6 , 6 2 , 6 , 6 2 22 1 , & 2 6 2 2 3 , , , 6 ; & 2 6 ( ' 2 2 2 2 / 2 6 2 , & 6 , 7 , 2 ,6 6 6 2 2 2 6 # 6 ) 2 3 5 , ) O:(P . 22 6 6 6 & , ? 2 2 2 5 2 , M' 2 , , 2 2 2 2 2 0 , !( 2 , , 2 2 8 , 9 2 2 8 , 2 9 0 2 , 2 6 5 2 6 6 6 , 6 6 6 , , 6 , 6 2 2 2 8 9 3 2 6 5 & 2 8! 29 4 : N ? , " 2 6 , ? 22 , ? 6 2

(GSD)538

. !

2 G

. 2 . 2 8 2 9 , , 2 6 2 5 E 6 , 2 * 2 & , 2 & 0 F 2 6 , 2 6,

6 , ? . 22 , , 2 2 6 @ 2 8! 2: G0 !$ 2:9 , , 6 5 2 2 2 2 2 O:" : P 2 2 2 6 7 D 6

1 $)

, ? 8 29 2 2 2 % & 2 6 6 ,

8 M' 29 ? % 2 2 )M" 2% 2 2 2

H !( 2 2

2 2 2

6 , , ? , 6 2 6 2 - & 3 6 , 3 6 , 2 1 2 6 2 2 2 , 2 2 2 , 6 2 1 6 , 1 2 , , 2 2 2 : 2 2 2 2 6 , O )P

85 2 B :( 9

(GSD)539

5 , , , , 2 2 2 , " 2 , , 2 6 6 , & . 6 62 6 6 6 8-G-9 & 6 6 , 6 8-@*9 0 8 6 &6 6 92 6 2 8+- 9 & 2 , 6 6 2 2 2 2 , 4 6 2 , , , 2 7 8 ( -G-% ( & % )( +- 9 O:'P / 2 , 6 6& 6 2 2 , 7 6 & 2 2 2 E 0 O:$P 2 6 2 6 6 2 2 2 2 2 2 , 6 6 2 B , 3 6 2 1 2 2 D & 2 2 2 O )P 5 & 2 , , 6 , 6 , 2 6 4 6 , & B 2 2 2 2 , , 6 & , 2 2 , 6 2 , 1 2 2 2 , , 6 , 2 2 & 6 2 , 2 6 , 3 2 2 2 " 2 2 2 " !: ( 2 O) P , 2 ! 1 ( M! 2 2 , 2 2 % 62 2 2 ( 2 2 2 2 : !! 2 O)!P 0 2 26 & 2 2 1 2 , 6 2 6

6 6 6 , 8 , & 9 2 2 & D 6 6 , 2 2 ? 6 6 2 2 6 2 2 ? 6 6 , 6 6 2 6 2 2 & 2 2 , 2 6 D 22 3 2 6 6 2 O:"P 6 6 3 , , 2 , , , 8 , , 1 ' !) 29 2 6 2 : & 2 & 2 2 2 !( & 2 6 2 & 2 ,, D 2 , , 6 6& 6 S , 4 6 & 2 2 , 2 , &6, & + , 2 2 3 & 0 2 2 2 2 6 2 2 2 2 D 2 6 3 6 2 B 2 6 2 D 6 6 2 ) 2 2 6 * O) P , ( 2 , 2 7 7 , & 2 8 , ,29 6 2 6 2 6 & 6 D F 6 , 6

(GSD)540

, 6 0 6 , , 7 2 2 2 2

) 4# & / ' 5 , & , 2 2 6 6 , 6 2 O):P 62 6 2 62 8 D 9 85 , (9 , 2 6 2 2 6 2 6 62 6 2 8 5 , !9 2 , 62 5 , " O))P 5 , " 62 6 2 , 7 , 6 2 , 8 3 9 & 6 2 62 8 3 9 2 6 62 2 2 ? 62 8 , 9 7 6 6 0 2 62 , 6 ? , 6 ? 2 2 ! 2 , , ( 2 2 62 6

1 $) D 0 2

2 6 6 6 6 4 6 & 6 8 , 9 /6 2 6 6 2 2 , 8! 9 + & & 2 & 62 2 & D 62 62 6 2 , 62 , D 62 2 2 62 D 6 2 O)(P 5 , 6 62 8 6 , 62 9 , 62 62 6 62 & 7 6 , 5 D , 2 , & 2 1 2 2 2 2 + D 2 0 2 2 2 : 2 62 6 2 2 , ( 2 2 , ,

, 85 2 B :' 9

(GSD)541

1 $)

0 2

62 6 2 0 2 , 62 , % 2 2 , 2 2 6 & 2 2 2 22 6 2 2 6 8@-B9 3 , 2 2 2 6 & 6 6 2 6 162 , 6 , 2 2 , - & 2 2 6 6 0 62 O:'P 6 , 62 2 , 62 62

6) - *+%*"0: . " * - *+%*"0 A *% " "0 +*. 0 2 6 2 2 6 2 2 , 6 6 2 6 6 , 2 =

6 2 85 2 B )) 9

, 2 6 2 2 6 2 , , 8 2 2 9 , 8 & 6 2 2 9 2 3 & 6 , 2 & 3 , , 6 6 2 , 2 & 2 1 6 , , 6 2 , 8 9 0 2 6 , , O)" ) P 8 9 , , 6 2 8 9 , , 8 9 , 2 , , 8 9 2 8 2 9 , , , 2 , 8 9 3 , , , 2 , 8 9 62 D 2 , 2 2 2 2 6 / 6 O)"P 2 6 5 , , 2 , , 6 6 2 2 6 6 6 2 2 2 6 & 2 8 , + 2

(GSD)542

1 $)

2 2

162 9 , , 2 2 162 2 , 6 162 7 2 , , , , , 6 8 9 2 , , 2 6 S 2 , 2 6 , 2 , 3 O)"P , , 6 , D 2 , 6 , 2 2 6 D 62 2 , , 2 , , , 7 , 6 6 D 6 2 2 , 2 2 2 2 2 , , , , 6 6 2 , , 2 5 , 6 2 , 2 6 3 2 4 3 F 6 O)'P 2 , , 6 2 , 6 8 6

, ,

6 85 2 B )" 9

7 9 6 3 8 9 , 2 2 , 4 6 2 2 , 2 2 6 % 8 9 , 2 6 2 4 6 , 2 2 2 , 3 2 , , , 6 2 ,% 8 9 , 2 & 8 , 9 2 6 2 , 6 6 3 2 , , 2 , F 6 O)'P , 3 , 2 2 2 6 3 6 2 2 2 , 2 2 , 6 , 6 2 , , 6 6 2 6 2 2 , 3 , 6 + , , , 6 2 , 6 2 2 6 , , , 6 6 2 2 , 4 6 2 , 2 6 O)'P 6 2 , , 2 6 , 2 3 2 2

(GSD)543

2 & , , 6 6 , , 82 4 , 6 , 9 2 , , 4 , , 6 6 2 6 * + , O)$P ,, , , , S 6 8 9 6 6 6 2 , 8 9 2 , 80 9 6 , , & # !97 ! N P ! !97 0 8!97 2 , 9 899 2 9 6 2 6 9 3 8 9 , 2 3 2 , 6

6) .*+5 . +/5 4 6 +A A . % 0 , , , , 7 2 , 6 2 82 , 9% 2 , 6 , 6 8 , 9% , 6 6 2 6 , 7 6 82 , , W2 , 9 , , M 6 6 2

*) - $ , 2 , 6 2 , 2 , 2 2 6 2 162 & 3 6 , 6 O( P 0 + 22 O(! ( P 6 , 7 6 5 , 7 6 2 & 4 2 , 8 9 162 2 , , , 2 ? 6 6 , 5 2 162 4 6 4 , 2 2 , 3 5 6 ,

2 2 , 6 2 3 , , 2 2 2 6 7 3 & 6 - , 2 2 2 2 ( 2 22 6 6 , 2 , O(:P 6 , 2 6 162 - , , 2 , 6 6 , , 2 6 , 4 6 6 , 3 6 , , , 8 , ( B () ((9 2 , 2 , 3 - , 2 2 7 6 F : ) 6 &6 6 8F 9 O("P 6 6 O( P , 26 F 6 O('P , & 2 O($P 2 6 6 7 2 2 , O"! " P O":P & O":P 6 2 O":P 2 6 , , , ; 6 , 6 , - , , 6 6 2 6 , 6 5 & 2 F 2 2 6 6 , 6 , 2 2 2 6 3 , 2 6 3 2 6 2 2 2 &6 8 6 2 F 2 2 9 6 2 ; , 6 2 6 /

(GSD)544

. ! D - , 7

B ,

- ,

B ;+ 8

6 - 0 6 6 2 6 6 &6 6 . 2 6 , 6 6 6 &6 6 6 &6 6 &6 6 8 ;& ! : & 6 9 6 2 2 @ 2 0 & 1 2 +6 &62 6 +6 &62 6 0 4 6 22 2 . 2 @ 1 & 1 +6 &62 6 +6 &62 6

B .;;+

B + B +

B .+;

. ;

B .8;9 +

B ,

2 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 @ 162 . 2 @ 162 @ 162 @ 162 @ 162 . 2 . 2 @ 162 . 2

# B (:

1 $) 0 2

6 6 6 2

0 2 85 , '9 O")P 6 6 6 6 6 & 1

6 6 2 85 2 B ""9

, 4 6 , S 6 , 2 2 4 6

(GSD)545

6 2 6 6 2 2 , 7 4 6 , 7 6 2 & 6 . 2 162 6 6 4 6 8 9 6 , D , 2 2 @& 2 , , , & 2 8 6 & 2 2 6 9 O"(P 6 6 2 O""P 2 O" P : 1 : &6 8 1 9 O"'P : 1 : &6 6 2 8 Q % 1 9 O"'M P & 2

) $ " ! , # # , M 6 6 2 2 6 , 6 2 2 , , 6 6 # 2 2 , 6 2 , 2 6 2 & 6 2 2 ? , , M 6 6 2 , 6 6 2 , 2 , , 2 6 , 6 6 2 2 2 2 2 2 6 7 6 2 " , , , 6 2 6 # 6 O:' :P - , , ,M , 6 2 5 & 2 2 ( 2 2 6 2 2 6 2 , B@0 2 6 2 6 2 2 B@0 6 , , 2 , 6 ? , 6 2 7 , (M 2 6 6 , & , , , 6 6 , , 6 /6 , , , , - , , 6

, 6 2 6 , 6 8 , 3 , * 6 ? , , 2 6 9 3 6 2 4 , , , 2 6 6 2 7 ,M , 2 , 1 , , 7 , 6 7 6 2 2 6 , 2 1 , 7 2 7 , O :P - 6 , , 6 6 2 , 6 & 7 2 2 , + 2 & 2 , 7 O :P 2 2 6 6 2 ,

." , , 6 , 2 , , 2 , B@0 8 2 9 62 , & 2 - , , 1 2 : 2 , , , / 2 1 ,M 6 6 2 6 6 ? , 6 2 2 & 2 6 ? ? 6 2 6 , 0 2 , 62 6 2 , 62 0 2 ,, , 6 6 2 , , , O )P - , 6 6 2 2 8 , 2 2 & , 2 9 8 , 6 2 9 2 8 , 2 9 6 8 , ,9 , 6 6 2 1 , 6 6 1 , , , ? 2 6

(GSD)546

. ! . - 2 2 . A / 0 2 - / 0 0 7 , 6 06 2 0 7 6 - 2 2 - ! - 6 @ 6 1 8 , , 9 / . 1 ! 6 . 2 : 0 1 ) 0 1 ( . , ,, , " 6 0 , 2 , 6 2 2 # - 62 F , 0 . 6 ! , , 6 , : B , 0 6 ! . , 2 , - 2 , # . 2 6 . 6 0 6 6 . 8 , ,, , 1 , 9 0 8 , 2 9 0 6 2 ,6 8 2 9 * ! * 6 0 6 6 , 6 ? , & 6 / - & ! -0 A 1 22 : & -0 / 2 / 22 , + 2 , & ,

. !

8 9

0 7 6 ) F -0 26 +6 2 , 2 2 , . / # 5 8 6 2 9 , 6 ! +6 2 , # 2 + 2 2 8 2 9 . 2 * 6 -6 , 0 5 1 5 22 , 6 . 6 +6 6 , 6 2 22 2 & - -0 & 6 0 6 ! , 2 2 2 6 , - ,6 62 6 2 22 6 + - , 6 22 22 & 6 , , 6 . 2 2 , 2# 2 2 8 , 9 , 2 2 2 # / 8 9 ; , @&

(GSD)547

. !

8 9

0 7 6 G @ 6# ? 2 6 2 , 6 6 # 2 2 & A 1 0 , 6 2 , , 2 2 F , / , . 2 ,6 2 # 2 % , , , # % % , 8 6 4 2 6 6 2 , 2 9 G @& 2 # B & ,6 . & ,6 0 2 2 2 2 2 2 2 . 2 , # B )

5 , $ O :P 2 , 2 2 6 2 6 7 6 2 , 8 !( 2 2 , 6 , , !: 2 & 2 O )P9 2 2 2 8 29 2 6 2 , 6 6 F , ? 6 + 7 6 87 , ,9 5 & 2 2 2 6 2 2 , 6 6 5 , 2 2 6 1 2 - ( 2 1 6 2 2 6 2 , 8 2 6 6 E 3

9 B@0 2 @& 6 2 , B@0 $ N , ! 2 , , 3 2 8 2 9 , 8 9 / 2 E 3 B@0 6 2 2 , 2 0 2 2 ! 2 2 ! 2 , 2 1 2 , 6 , 2 6 2 O (P 6 6 2 6 % , 2 2 O "P , , , 6 B@0 8 , 62 2 2 6 9 & 6 6 , 2 O M' P 7 , 8 , 6 O'!P , 6 O' P 22 , O':P ,, , 22 , O')P9 6 > 8 , 6 , O'(P O P9 6 , 1 6 B@0 , , 8 , ,9 O :P . , 2 , 2 , 4 6 6 5 & 2 , , 2 , 62 , , 6 8 , &2 9 62 2 6 6 6 1 , 7 6 6 B@0 6 6 2 6 1 8 '9 O P ; B@0 2 , 2 &6 5 :;) O'"P% 2 O' P% 8 , 9 , , , , , , , 2 O''P + O'$P , 2 , 2 6 2 6 2 O$ P

(GSD)548

. !

0 2 A -

, 8- 1 9 2 2 2 8 (M! 29 @6 F , H * / . 2 8 (M! 29 0

, 2 , 8 !M! 29

; 8 !M! 29

. , 8 !M! 29

. 6 8 ! 29 @& , , 8 !M! 29 8 !( 29 / 2 2 2 - 62 8 ( Y 29 @& 8 (M( 29 . # B )

, 6 06 2 6

,6 . > 22 1 2

F62 , , 8 , 2 9 - , 162 , % 22 % , 6 . % % , 6 8 2 6 9% 22 8 ? 9% % 2 # 2 % % 6 , . % 2 6 2 % 2 # , , 2 8 , 6 9

0 F B 2 2 , 6 26 2 , 6 . , , 8 , , 69

2 , 6 6 2 & 2 , 7 6 0 1 O' P 2 GTQ 2 6 6, 2 6 , 7 2 , 2 6 6, 2 26 M, 2 M 2 .6 6, 2 , 2 S 2 2 6 6 , 6 5 26 3 2 , 6 2 , , , # 0 . , , 1 ! ! 2 8! 29 , ! 2 2 , 2 8 , , 2 , , 9 2 6 2 2 $ O:P 1 , 2 , 2 ,, , , , 2 22 6 2 2 2 2 62 1 2 62 1 2 , 2 & 2 2 , 8 9 4 4 8 2 6 6 & 2 9 1 G , , 2 6 , 2 2 2 ! 2 6 ! 2 2 1 , , 6 @& 2 6 2 6 2 62 1 682 6 2 6 9 & & ? O$!P 6 6 6 6 O$ P , 2 , 2 62 1 , 2 , 6 2 6 2 2 2 ? , 6 2 2 2 62 1 3 2 2 62 1 6 2 2 , 8 9 2

(GSD)549

. !

A - 6 6

06 2

8" 2 2

) ) " 8 9 : ( ! ! 8 9 :

! ( "( 8)9 :$ !( 8 9 :"

A . & 2 ::' .

9 B ; , 5 , G ? /

5 2

: ' 8 9 :$ ( ) 8 9 ! "

($ 8:9 !) : 8 9 )

/ 2 " ( 2 ! , 6 , - , ! # B

2 6 62 1 22 6 6 1 6 2 1 62 1 2 2 22 4 7 2 2 7 4 , 2 2 2 4 6 2 2 2 3 62 1 2 7 2 , 62 1 2 2 2 6 2 2 4 , 2 6 2 '(N , 2 & 6 1 6 , 2 2 5 , 2 2 ,, 2 , , 6

1 $)

, , 1 D , 6 , !N 2 6 2 6 6 2 2 2 ? 2 , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 2 6 6 6 62 6 2 6 6 2 O' P B 6 , 6 2 2 2 , , , 6 , , , 7 O$:P 62 , 6 6 6 , 6 , 2 6 , 6 3 , , 6 , , , 8 )(N , 9 2 S 6 $(N ,

, , 85 2 B : 9

(GSD)550

. !

& 2

, 6 06 2

8 29

. 6 2 F 6

!M ( ! M (

+ ,

M !

- 6 6 6 6

2 , - 68 6 6 6 9

- 682 6 2 6 9 - 6 2 - 6 6 2

!M! " M! : !' :" (M:

- 6 6 & F 6

(M (

0 & , .

@ 6

2 ,

! ( :'M $ : M'

( 82 9

: ) M!"

: ! ! " ! $

' * & ? , ,

6 ? F6 2 ? / , , ? / , 0 & , G 6 ; 2 2 162 6 F6 2 ? 162 8 , * > 9 / , 0 6 0 6 0 2 2 2 ; 2 . 2 2 2 0 6 6 2 2 2 6 6 6 @& , 2 , 82 9 0 6 , ? 62 6 8 62 9 2 2 6 6 6 ? F , ?

,, 2

5 G & , * 2 , 6 2 8 , 26 & 9 2

O:+P 26 G F F , F ,

@ 162

- 8 , F , 9 %

C 1 , F 2 ( 5 .. A 2 & 26

2 ( 5

/ 26

26 & ? ,

(GSD)551

. !

8 9

& 2

& 1 6 &62 6 0 2 , 2 62

! M: !

!M(

(M" :M (

!M!

!"$ ""

!( ! M 1

! M)

2 ,

; 2 2 6 2 , ; 2 6 2 ;&6, - ? 2 2 6 @& 2 , 2 G ? G 22 6# B@0 8 , 2 6 9 ? 6 8B@09 6 2

)

! M:

+ 2 , - 6 6 , 0 80 &9 2 ,

8 29

!M !M % M)% :M !

6 , , 2 2 2 6 2 8 G9 2 G 6#

0 2 , 6 , 6 6 2 6 2 6 & , 6 ,% 6 6 - , 22 , , 6

,, 2

& % 2 26

+ 2 , 26 ( 5 /. A 26 @ 2 2 2 2

O!).P ' 6

2 O:+P( 5 & 26 ( 2 & 0 2 2 , 8. 2 6 29 F 6 , , 2 , % % 2 6 % % % 6 , 6 2 % % 2 , % 2 2 $

& & 6

# B

(GSD)552

0 6 2 , , 2 2 O$)P - 6 6 , 6 M 6 6 6 6 , , 6 6 , , 6 , , , , , O$(P 0 2 , , , O$"P 6 1 8 M 29 8 6 , 9 , 2 O$ P 1 G D , 2 ! , 6 3 6 , 6 8 6 2 162 9 , 2 2 % 6

. ! ? 5 , - .

, 2

, - , - 6 2 . , % 2 % & , - 6 2 2 2 0 1 6 . 2 @& 6 ,% 62 1 - ? 0 % , , @ 2 +6 , - 6 , - 162 2 , 2 F , # B :

7 85 , ! 9 O$'P , 6 , , 2 2 O$$P 2 8 2 9 2 2 2 , & : N 6 , 8 ,9 , , 8 9 62 1 2 , , , , 62 4 6 ,, , 2 2 2 & , 2 6 6 62 , 5 , ! 3 2 1 1 2 , , , 2 6 2 8 2 2 , 6 9 2 2 2 3 0 1 O' P , 2 26 , ? , 2 26 , 2 2 , 2 6 6 , ? , , 2 , 2 , 6 , 2 , 7 4 6 O! P 2 2 , O! !P 2 62 O! ! )P 2 & 6 6 E 2 O! (P $ F 2 S 6 2 & 6 6 2 6 & 2 6 2 6 2 2 6 , 2 , 2 , , , , 2 2 $ . 6 * , O! " ! P O! 'M!!!P O!! M !!"P O!! M! )P 2 ,6 , 2 6 2 , 1 2 6 . $ 2 2 , # 8 9 6 , 6 2 6 , % 8 9 6 & 6 , 6 6 , 6 2 2 2 % 8 9 6 1 2 , , 4 2

(GSD)553

1 $) ? B 2 6 2 8 2 2 , 6 9 2 2 2 2 2 , M 2 4 (N , 6 , , 2 2# + 3 85 2 B $' 9

, % 8 9 6 6 6 , , 162 2 2 6 , % 8 9 , 2 6 6 2 2 , 6 & 2 8 , 162 9% 8 9 2 , 3 , , , , 2 6 2 , , 2 , 6 6 6 , 1 8 9 , 4 6 6 6 2 , 2 , 6 , 2 6 4 6 2 S 6 2 2 /6 2 , 2 , 1 6 2 S 6 , 2 !M(N ( M' N

+ 6 , O! (P , 8 9 , , 7 6 2 6 , 2 , , 6 8 69 , * 1 O! "P 2 S 6 2 ! N 2 " N , 2 2 S 6 2 2 + , 5 & 2 2 + 22 , , , , 2 + 2 , 6 , 8 , 9 2 , O! P B 6 6 6 2 , , ( M '(N 2 6 2 , , , 1 3 , , O!!'P - , 2 6 , 2

(GSD)554

, 8 , 9 , 8 , 62 9 2 2 2 O! ) ! ' ! $P 2 2 6 2 2 2 6 6 B@0 2 6 8E 3 9 2 2 2 6 , 2 2 2 6 , 2 1 2 , 2 2 80AG 9 2 , 2 2 8 FG 9 , 2 8FAG 9 , 6 , 2 2 6 2 , 6 , 2 6 , , 6 , 2 2 0AG ! 2 2 8 9 , 2 O!: P 6 , 62 2 , , ! 2 2 2 6 FG FAG 2 4 6 2 & 2 O!: P - , 2 2 6 , B@0 2 6 2 , 1 2 ? 6 6 2 ,, 2 2 6 6 2 6 6 62 6 F ? , 2 4 2 ? , , 3 02 2 62 6 2 0 B@0 , 2 & 6 , 2 B@0 , 8 , ,9 / 1 O!:!P 2 , 2 6 3 , * > 1 , 7 6 3

6 2 , 162 , 3 6 2 7 , 3 , , 6 , 6 , 2 26 , 6 2 O!: P @ 2 , 2 S 6 6 ' ! 2 , , & 2 2 O!::M!:(P / = , O!:"P $ S 6 , 2 2 2 2 2 , $ . F 2 , 2 2 2 , , 2 , , 22 , 6 2 & 2 2 2 , 6 , 2 6 , 2 2 5 O!: P 62 82 , , 9 2 26 2 26 2 , 6 3 , 2 2 2 , 2 2 2 2 , 2 & 2 2 2 , , 7 6 4 6 O!:'M!) P B O!!:P ( M" N 2 6 2 26 2 2 , , / !" 2 2 , , 2 & 2 2 6 : N 6 & 6 ( ! 2 26 6 & 6 2 5 O!)! !) P 0 O!):P 2 , 2 2 6 , 2 , 2 , , 4 , 6 2 6 , )M' 2 6 & O!:$P 2 , 4 , , 2 6 2 , 2 22 2 , , , O!))P F 2 6 , 6 B 2 O!)(P 2 2 , &

(GSD)555

8 26 9 ! 2 2 3 2 , , 2 ( " 2 F 2 2 / & 2 6 & , , 2 & 6 2 6 O!)"P B , O!) P / O!)'P 2 , , 2 2 6 2 & 2 ,, 2 F 2 , 7 , , 2 2 7 M 7 , 8 , , 6 2 , 9 2 O! )P 7 , , 2 6 6 6 2 2 2 , 4 , , 2 3 , 7 , , 6 2 2 + 2 , , , , 2 6 2 2 D 22 O P 2 , 6 2 , 4 6 2 2 6 2 2 6 , , 2 2 2 6 = O!)$P , 3 , O:+P2 & 2 2 #: 8 9 2 6 6 6 2 F! ! 2 2 2 6 !)N O:+P2 & 2 2 2 2 , , & 2 2 6 , .:+ / 2 O!( P 8 22 29 6 2 O!(!P + 2 2 & ,, 6 0 6 2 , ,, 4 2 3 6 1 2 0 6 2 , 2 + 3 O P F 2 3 , 2 O!( P

2 2 , , , 2 ? 6 & , 2 , 7 & 2 6 , 6 2 B 6 2 , 2 22 7 6 8+ G9 O!!:P , , 6 8, ! 9 . ) 62 6 , 1 1 8 : &6 6 9 ( O!(:P 8 Q 9 O!()P 2 2 , 2 2 & 6 2 , 7 6 2 6 6 , 7 , 6 O!((P 2 , 6 6 6 6 O!("P ; , , , 6 2 2 O!( P ; 2 , 6 ? 6 2 + 62 1 2 62 2 2 , , , & 6 6 B , O!('P 0 2 , 2 2 6 2 6 4 , 2 O!($P , 2 6 2 6 , 2 8.--9 v v 7 2 , 6 6 , 2 O!" P .-- ( 2 2 ( ! 2 6 2 6, 6 6 O!"!P , 6 6 O!" P O!":P 6 &6 6 6 O!":P 0 2 2 2 2 , 2 2 2 6 2 6 2

(GSD)556

6 6 2 , 1 , 3 2 2 2 6 O!")P 2 2 6 4 , , 2 , , & 2 2 6 2 2 O!")P 8 6, 6 9 2 6 2 5 , !! 0 , , , 6 162 = 2 , 2 2 2 & , 6 2 6 2 & , 2 2 2 & 2 2 2 6 & 2 & O!"( !""P - 6 ' 2 2 2 2 & S 6 2 2 & 2 O!""P ,, 3 , , , 2 6 ( D O!" P 6 & 0!' 2 8 2 9 2 , 2 6 B , O!"'P , 2 , 2 , ( N

1 $) ?? 0 6, 6 , 2 , 6 9

, , 2 2 , , , 2 , " 2 , 2 , ,, , 2 2 , 2 6 2 2 8 , : N 9 , , 3 , 2 , 2 2 5 , S 6 O!"$P $ , 2 2 , 6 , 6 6 2 6 2 2 2 2 2 6 8 7 D 9# 6 2 6 6 8GF F9 6 8F F9 , 6 8+ F9 3 1 2 , 6 3 2 8 !!9 2 2 2 2 < 6 , 2 6 162 2 2 2 5 , ! O! P . 6 2 6 1 6 2 6 6 61 6 162

2 8K

(GSD)557

. ! ??

- 6 2 -

. 2 + 2 F

. 6 2

6 8, 2 9 0 1 8 29 , . 2 8N9 - . . , 6 - ?

$( ' M! ! $

, / # B ! (

F F

+ F

! " : M$ ! ! "

! !$M! ": M ( : ! "

! ":M! ! 'M! :

:M" !M: M) ' M$( !M

!(M )M' !"M )(M"( "M!

!'M ) "M' )(M( )M' !'M

"M: :M( !(M M )(M((

G / )' . . . @

/ ! . . . @

/ !

. . .

. . . @

GF F

, , 2

8F-F% 9 6 2 2 2 2 6 7 2 62 GF F 6 5 , GF F , 2 2 6

1 $) ?

0 2

, 6 2 , GF F 2 2 6 2 2 1 F F 2 ? 6 , 2 F F 2 2 2 6 6 2 & 6 + F

2 2 85 2 B ! 9

(GSD)558

6 1 6 2 2 , 6 2 GF F , 2 6 162 2 + F 2 + F 6 162 6 6 8F. 9 , 6 + F 2 2 6 F F 7 2 6 7 , S 6 + F , 6 + F 2 2 7 O! !P F ,, , 8 9 6 2 2 6 22 , % 8 9 6 2 6 6 2% 8 9 6 , S 6 % 8 9 2 , 6 2 , , 6 , 2 , % 8 9 , 2 2 , 2 2 ,% 8 9 , 3 7 6 , 8 9 , 0 2 , 2 22 6 O! P# 8 9 4 , % 8 9 , 2 8 , , , 2 6 9 % 8 9 2 &6 , 6 , 2 2 , F F , , , O! ! P 2 O! :P 2 6 , , 6 2 2 6 7 2 , , ' N 6 2 2 M 2 ( 2 2 :!N 2 ,

, 2 2 , F F 6 2 , 2 2 2 & , 2 F F 6 , F F 0 2 / O! )P F F $ 2 &6 2 , 26 6 6 6 & 2 , 6 , , F! ! -:'' 2 2 F! ! 6 , F F 2 & & 6 6 F F 2 2 F F , 2 & , 6 & 6 , 7 2 2 7 2 , , F F & , F F 6 O! (P 6 2 F F 6 , 6 E 2 O! "P 6 1 6 , , * . 8 9 1 , 2 2 2 ,, 3 , * . 2 F F + F 2 2 4 6 5 , !: , * . 7 , 6 2 F F + F 2 6 2 7 , 2 6 6 , 6 O! ! P F 6 F F + F , , 6 , , 8 , 2 6 6 6 , 9 F F 6 6 F F = ? 6 6 F F + F 6 F F 6 2 6 8 ! 9 F 6 F F 7 6 6 E 3 6 + F 2 6 6 62 6 F F , 2 62 E 3 6 + F , 62 6 F F 2 6 22 2 ,

(GSD)559

1 $) ?@ 3 * . F F 8/9 ! ( + F 8 ,9 85 2 B ! 9

8 9 8 ( !: ,9 2 & 2 2

E 3 62 6 F F , , , 62 / E 3 2 + G O! P ! L N 22 6

2 6 ! (

, , 2 & 6 2 4 2 , 4 2 22 6 2 0 4 8 ' 2, 2F9 2 2 &

(GSD)560

. ! ?

F F F 6

F F -

6 - 62 E @

F F

:' '¯( ' )¯! (: '¯(

F 6

+ F ;

. 6

, F 6

F F

:! '¯) $ ( !¯! $ !! !¯:

F 6

+ F

$' !¯ " ! ¯ ( $¯

# B !

? 62 2 1 , = 2 2 6 O! 'P 2 26 6 $ ¯) 'N ! ¯ :N B , > 6 M( 2 2 2 26 3 & 6 M 2 , 2 , 2 2 2 8F ( 9 2 = 2 6 M 2 , M2 26 8 4 ( 2, 2 26 9

2 2 2 62 6 2 2 , 62 2 2 , ! 2 2 62 6 2 2 , ,, , 2 M2 26 62 2 , 62 , 2 26 6 2 , 2 +!: , 2 2 26 M 2 26 5 , !) !: 2 26 2 6 , 2 26 6 62 6 2 O! 'P

1 $) ? 26 , + !: 2 8 # 2, , % 2 26 % 2 26 % (9 85 2 B ! ' 9

(GSD)561

. ! ?@ 26 . 82, ,9 2 ; , . 26 0 0 8 # 2, ,9

26 2

? 82 9

2 , 2 2 2 2 2 2 0 B 2 F , +

(

)

26 M

(

)

$( " ! !(

(( :( "! $ '$

$ !) ' ! "

!: ' :" !) ""

!: : )" ' $"

/ 2 6 8 ( 2, ,9 # B ! '

0 , 2 26 ? , 2 6 6 62 6 2 6 , 62 , 6 , O! 'P 2 2 6 O! $P , 2 M2 26 2 2 26 , 7 62 2 2 26 2 6 2 / 2 6 6 2 ( N 1 2 6 , ? 2 26 M , 7 3 / 2 G 6 + , , 6 2 , 62 , , - 7 2 , , 2 2 O! 'P 2 , 62 6 2 22 2 2 3 & , 2 , @ 6 6 6 6 7 ,, , , 6 , 6 6 2 , 7 6 2 , 162 2 8

162 M 2 2 69 , 6 1 2 3 2 2 / , 6 , 2 , 6 2 2 2 6 2 , 2 , 6 ) . 6 , , 2 2 2 2 0 6 6 6 , 2 5 O!' P 6 O!'!P 7 6 2 , 162 2 , 2 162 7 6 O!' !':P @B +B;. @0 @ 6 6 8 9 2 6 2 , &6, 6 , 6 6 , 2 6 & , &6, , 2 6 6 ( 2 2 " 2 ' 2 2 6 6 & 2 6 : $M( ( 2 F 2 ) !M" 2 F 2 6 6 ! 6 6 6 6 2 2 2 22 4 , 82 ? 2 #

(GSD)562

, 6 9 8, 6 6 ) !9 2 2 2 & 6 6 2 2 6 6 2 6 6 , 26 , 6 & D 6 6 ? 2 * 6 6 2 2 2 22 6 @ 6 6 , , 8 , &6 , 9 6 6 2 ,, , ,* 2 2 2 6 . ! ? ,

@& 2 @ 6 6 ,

% 6 %

, 6 06 2 @

, , 6 : 6 &6 , 2 6 5 T 2 & 2 . 6 . - 2 , &6 6 ( , , . B 26 26 26 & 26 & / 26 * 2 1 0 6 6 2 * , 2 2 - 2 + 6 % 2

2 , @ 6 6 ,, 2 , 6 , , 162 O!')M!'"P 6 , , 6 2 7 2 , , 7 6 8 , , , 2 O!' P , 2 6 6 & 2 O!''P , , D 22 @& 2 , 2 6 6 ,, , 7 6 6 !) 2 162 , , , 2 & 2 / 2 62

0 ,,

F 2 0 2 2 +6 , 2 - 6 + 2 / @& 6 , + 6 2 6 2 . 6 & 2 2 H 0 F 2 -:'' F 2 2 F 2 F , 2 F 2 F 2 B@0 B@0 & % / , / , / * > F 2 F 2 2 2 2

/% % ,

% ,

(GSD)563

6 & , 6 6 6 , 162 7 6 O!'(P @ 6 6 2 2 6 B@0 6 6 0 2 & , 6 6 O!'(P 6 2 6 6 2 2 6 , 2 / ; 6 2 6 2 22 6 , 6 , , 2 = 8 2 9 & & 2 2 0 & 2 2 2 2 6 6 2 2 B , 6 6 2 2 6 , : . 2 2 , S 6 2 , 8 !: 9 2 ? , 2 # 8 9 4 6 , 2 , 2 8 , , & 2 2 2 2 9% 8 9 , 6 6 162 2 , , 6 % 8 9 2 , , & 2 2 2 6 , 7 2 2 8 , 2 2 6 9 4 6 6 6 0 2 7 , , 2 8 6 2 6 9 2 2 , ? 5 & 2 162 2 , , 6 6 , 6 , 2 6 6 6 6 6 6 6 , 6 6 "N . ? , 2 6 2 6 2 , , 6 6 6 6 2 61 , , 6 6 6 6 , , 4 6 6 6 6 2 2 ; , 6 2 # 8 9 2 & % 8 9 , 2 , 6 2 S % 8 9 6 6 6

, , , 0 D 2 , , 6 6 6 6 2 1 , 2 3 , 2 6 6 3 2 2 , 2 6 , 2 , 6 2 6 6 , 6 6 + 2 6 6 6 M) . ! M! 2 2 , 2 6 2 2 2 : . , , 2 2 2 2 6 6 6 2 2 2 ? , 2 1 , 6 2 6 2 2 6 2 6 , 2 2 4 LL2 , >> 6 6 O!'$P , , 6 6 6 6 6 6 , 6 6 : 2 : . 6 , 2 2 2 , 2 4 2 1 3 , 6 6 6 , 2 7 O!$ P 6 7 , 6 6 2 / 2 2 : 2 : . 2 : 2 : . 2 , 6 6 2 2 ; 2 2 6 O!$!P , O!$ P 2 6 B 6 2 6 , , 2 O!$:P -F @F@ 0 - , 2 ,2 , 6 2 , 6 6 2 , 2 ! ( 2 @ 6 2 2 2 6 2 6 8 , 9 6 2

(GSD)564

2 , 6 2 & 2 , 6 , 6 2 2 , 2 ! ( ) ! ! F ; 6 ! 6 , 2 6 , 2 , 6 22 D 22 2 , 6 8 , 9 O!$) !$(P - , , 2 , 2 2 , O!$)P - 2 , 6 . , , 6 2 2 8 9 2 6 7 2 2 6 22 1 6 6 O!$"P 6 6 : . 5 , 2 , > 2 : 2 6 2 , 4 2 , , 2 2 6 2 2 6 4 2 , , 6 6 2 , 2 22 2 6 2 O!$ P 22 6 2 1 ,* 6 2 , 2 , 2 , 6 6 2 8 , 2 , 6 B 2 6 2 6 2 2 6 2 2 6 , 6 62 6 , 6 , 2 9 O!$'M P F@AE;. @0 F 6 2 , 2 , , 2 6 , # 62 6 2 2 6 62 6 2 6 ; 62 6 ,,

" M' N 6 6 2 , , ! !( 2 "M 6 6 , , 162 A 6 6 2 2 , 2 1 6 6 6 8 , 6 ! ! !! 9 , 6 2 2 2 6 , 0 , O !P , !!! & 2 & 2 2 6 D 22 6 2 * 6 , O P 6 D 22 , 3 2 6 , , 0 & O :P 2 N 6 , 2 , , ) ) : . = 2 6 , ! 2 2 2 D 22 F62 6 1 # 2 62 6 2 "M' 2 , 62 6 2 !' 2 6 6 62 6 6 F , 62 6 / 62 6 6 7 , 62 6 2 6 6 2 6 2 6 6 F62 6 ,, , 2 2 6 F 2 , & , 62 6 6 2

- ." 0 2 2 6 , , = 2 2 2 8 9 2 2 6 2 6 , 6 6 2

(GSD)565

6 , , , 2 % 8 9 6 6 2 , 6 4 & 2 % 8 9 2 6 8 6 2 6 B@09 2 2 2 2 62 2 6 2 2 6 B6 O):P 2 , , 6 # 8 9 62 , < 2 2 2 6 2 , 6 62 6 , , 2 % 8 9 2 2 , , < , 4 2 2 2 7 % 8 9 2 2 , 8 2 2 , ? , 9 < , 2 2 2 2 , 8 9 & 3 % 8 9 6 2 2 M , 2 & 6 2 2 M , ? , , 7, 2 2 , ? , 5 , !( O "P ,

1 $) ?D 2

2 2 8 62 9 6 6 2 6 , 2 8 5 , !(9 , 2 2 , ? , 2 6 2 , 8 , 7 , 9 , 2 6 , 6 2 ? , 2 , 2 2 7, , S , 2 , , 2 2 6 2 6 2 2 , ? , 2 22 6 , 5 , !" - 2 ? , , , 6 , &6 , 2 2 2 , 6 2 2 - 6 2 , 6 6 2 , 6 6 & ? , 6 6 6 , 0 2 6 : 8 6 6 9 80 - 9 , 2 , , 6 3 6 ,

2 2 , ? , 85 2 B " 9

(GSD)566

1 $) ? ,

. 22 6 , 2 2 2 , ? , 5 , 2 2 ,

2 2 , ? , 2 , 2 2 2 , ? , 2 , 7, 6 , 2 , B@0 , , 6 , / 2 6 2 6 2 2 2 2 2 ,

2 - ,, , 2 2 , 2 2 6 , , 0 & 2 2 , 6 2 O ) :" :' ): P 2 2 ? , , , 6 2 ,

(GSD)567

O " 'P# 8 9 , 2 , 8 2 69 2 & , , 6 , , 8 9 2 4 , , 6% 2 , 2 7& , 8 9 2 2 , 8 9 2 , , , 2 , 2 7 2 , 6 8 9 , ? , 2 7 6 , 2 2 , 6 , , 8 9 8 9 , ? , 2 6 D 6 , & 2 2 6 2 8,9 5 6 2 , 6 2 2 2 2 4 5 2 2 2 , , 2 6 6 , 6 7 6 2 162 G 6 2 2 , , !( 62 2 8 2 , 9 , , 6 2 , , 2 6 2 , 62 , , 22 , 06 62 . ! ?D

0 ,,

6 22 , 2 2 7 8 2 1 , 6 6 6 , , 2 1 9 06 62 , 4 6 , 6 2 6 , 2 6 2 2 , 2 , , 7 , , 62 2 2 62 6 62 2 B , , , , 6 7 6 O $P 2 6 6 2 ! , 2 , , 6 6 2 3 / 62 6 7 6 , 2 82 2 , 9 2 2 7 2 6 2 2 6 , ,* , , ,@ , ; ,* 2 (N 2 22 , 6 2 2 , 6 6 2 6 , 2 22 , 2

0 2 ,M 6 06 2

. - % 6 ,2 8 , , , & ? , 9 2 , ? , % , 6 F F + 2 8 & , 2 ? , 9 & 8 , 162 , & ? , 9 &6 8 6 2 9 06 62 - 6 F 6 6, 2 - 6 F - 6 2 ? , +- -6 62

A , 6

% 2

+ 6 , 8 9 F % , * , , 2 2 .

. , , +6 61 , , F , , ,% 2 , , F6 2 6 & F6 2 6 &

# B )

(GSD)568

6 8 ,9 2 , ( , 8 9 2 , : 85 , ! 9 , 6 6 7 , @ 7 , , 2 4 , 2 4 , , 2 , 6 2 6 2 6 , , 8 &6 9 6 2 5 , , 5 2 6 7 6 6 2 6 2 4 , 2 , 6 , 2 8 + 9 2 , , , , , 7 6 , , 1 O ! M !)P 6 & 6 & , , , , & , 2 7 , 7 6 , 6 7 2 6 2 2 6 22 1 , 2 2 2 6 6 1 , 26 2 4 6 , 6 2 2 6 22 1 , 2

1 $) ?

0 2

, 6 , , , , 2 S 6 , , , , 2 2 , , , 6 7 , 2 2 6 6 , 7 6 2 7 6 , 8 , 2 9 162 6 5 , 2 8 5 , ! 9 , , , 6 & , , , 6 , , 8 , 2 O !(P 2 O !"P 6 2 2 O ! P% 2 8 , 2 & O !' !$P9% 2 , 8 , 26 O !P9% & 8 , & 9 , , 6 , ? , 6 2 O !P 2 & 6 , 6 O P 2 , 8 5 , !"9 & , 2 8 , , 6 9 8 , 6 9 , , 7 , 6 , 0- - , , 6 2 3 6 2 2 , ? , 6 + 2 2 6 2 6 6 2 8 9 ? ,

(GSD)569

2 6 B O :P 2 , 1 , 3 2 2 , ? , , 1 M2 6 ? , , 6 ? , 6 , 2 :#! ! #! , 6 , 6 M2 ? , "#! $'N ? , , 6 )#! 6 N 6 0 2 O )P 2 2 & M 2 , 8 6 , 2 9 S 6 7 6 , , ? / 6 7 2 , , 0 6 2 8* ! )* ! )* ! 2 9 6 3 , 2 & , , 0 6 2 O (P 6 6 6 2 2 O! )P 6 6 O " P 2 6 , 2 7 6 ! &6 8 9 ,, , , S 6 2 6 2 4 2 , 6 & 162 & 6 , 2 6 2 2 , 8 9 2 & , 6 2 , 6 2 8 9 6 6 , 6 6 2 6 % 8 9 2 2 2 & , 6 6 6 B@0 , 2 & 6 2 6 O 'P 2 2 & & 8 26 B9 8 B9 & B , 6 2 6 3 # B 2 & B 2 2 2 % , S 6 B ! ' 2 , B O $P B 2 & 2 B B B 6 2 2 B 2 & ,

6 , 6 2 0 2 2 2 2 6 2 2 & 6 2 , 2 ? , 2 , O : P 2 2 , 2 1 = 2 , , & 6 , S 6 2 2 O :!P 2 ? , 2 6 2 , 2 & S 6 , 2 & 6 2 6 2 2 & &6 6 2 6 2 2 2 2 $ / . F 2 , 6 162 6 ,, , , , 6 O : P , 2 6 6 & 6 2 & 2 6 O ::P 5 , , 2 7 6 6 2 6 6 2 6 6 2 162 , , , 6 2 6 3 7 6 6 6 O :)P * 6 , , 6 , @ , 2 2 , & 4 6 , 3 , 6 , 2 2 6 2 6 2 162 2 = , 2 , , 6 6 , 1 6 , , & + 6 , 1 1 2 6 , 0 6 , 2 M 2 , 6 E 3 , 1 2 0 6 , 2 M 2 , 6 E 3 6

(GSD)570

2 , , , 6 6 , , , 6 7 O :(P B 6 6 , 6 ? , 8 , 6 9 2 6 2 6 2 , 6 68F 6 9 5 8 6 6 9 , 6 68 6 &62 6 6 2 9 O :(M : P , 6 6 , 1 6 6 , , 6 , 6 , 6 ? , !" , , 6 , , 8 , 2 , 9 , 1 , 62 6 , , , ! 2 , 6 2 2 & & 6 , , 6 2 & 6 , O 2 7 & 8( D &6 9 6 8 6 9P 2 , 2 6 , , 2 , + 6 2 7 2

. ! ?

, , , F

* 6

# . & 2

* 6 ? ,

* 6 , 6 ? ,

, 2 6 2 - @ . 0 6 2 26 , , 26 , , 2 2 F F + F & 6 , A 2 & 0 & 2

6 6 6 2 , 6 2 2 , 6 6 2 162 , , 2 8 2 9M2 & ? , , 6 2 2 & 6 2 & 2 , , , 2 , 2 & , = 2 6 F! ! 2 , 2 2 & 2 ? , 1 2 & D 2 & O :' :$P 2 3 2 , , 2 2 2 8.( /F " / 95 2 , 6 2 F , 2 O ) P = 6 O )!P & 2 2 2 6 ? , , 2 & M B 2 +:( 6 2 , ,, , 6 ? , , , , & 2 2 ? , 7 6 2 5 2 & 2 & 6 8+0. 9 2 , 6 2 , +

F 2 +0 * 6 6 F 6 6 6 F 6 * 2 &62 6 & 6 /0

= O $ P O $:P O $)P O $(P O $"P

O $ P

6 F 6

F 2 * 6

B O $'P /

B O $$P B O $$P

- 6 6 * 6 2 6 +0 6 2

B O: P B O: !P B O $:P

6 - E 5 ? A 6 . - 2 6 A 6 * , * , , , , , 6 , 6 B :(

;

(GSD)571

7 , 3 6 6 +0. 7 , 2 2 7 2 " 6 , 2 2 6 3 2 2 2 S 6 7 O ) P ? , , , E 3 O ):P 2 , 6 6 8 , 6 , 6 2 6 9 2 , 2 6 6 2 , O :( : P 2 , , 6 , 2 62 6 2 6 2 , + G ! , O ))P # + 2 2 , 2 , 2 , 2 ,, & 8 , & 9 , 8 , 26 9 4 6 2 % , 6 2 6 , ; # 8 9 2 6 2 6 2% 8 9 6 6 5 2 , % 8 9 6 , 2 2 3 6 2 O )(P - & 85 , !'9 6 2 , 6 2 , 2 F 2 6 6 6 2 , & - 2 2 2 & 3 2 , 6 6 6 & & , D 3 6 . & ) !! 2 , 2 2 , , O )"P 22 , 6 & , 2 , , & 2 , 4 2 )( 2 6 & )' , 2 2 , , )( 2 , + 6 6 6 B@0 & 6 6 61 , 8 2 ? , 2 2 9 6 &

1 $) ? 0

162 2 B@0 O ) P 2 2 , & , 2 & 6 , 162 , 2 , 8 , 2 26 6 9 6 , O , 2 26 2 & 26 26 6 , 8 , 8 6 ! 9P 2 9 8 , , &6 26 9 162 8 , 6 9 O )'P , O )$P , 162 & 6 , 8 , 2 6 2 6 9 2 2 2 6 , 2 2 2 8 5 , !"9 , , 2 7 , & , & 6 6 61 , 2 S , , & ? , , 6 61 , 0 , 6 8)M" 2 , 2 69 , 7 6 6 6 & ? , , 6 , 6 & 6 6 8 , , ,9 2 6 & 2 26 ? , , /!" 2 2

(GSD)572

2 , O ( P 7 & , ? , 6 , 2 6 6 2 2 , 2 !' 2 2 2 4 6 2 2 2 2 , 2 6 2 ? , 2 , , , ! ( 6 , 2 2 8 , 2 9 6 2 3 2 2 6 , 2 ? , 2 .6 & 2 & 6 & , O (!P ; 6 ,, , , , 2 6 , 6 6 2 !#! 2 & & 2 85 , !$9 22 6 , 6 2 , 6 8* * 9 , 6 2 22 , , 6 &6 , 2 6 6 6 &6 , , 2 0 6 2 2 * * 2 6 , O ( P - - 2 6 26 6 2 06 62 3 2 , , & , 6 ; 2 6 6 62 68 2 9 O 68F 6 9 68F 9 68, 2 9P 68 6 &6 6 2 6 2 9 6 2 8 6+- 9 2 6 62 , & 6 6 2 2 -;F 8 ; . 09 / O , 68F 9 68, 2 9P , O , 6OF 6 9P 68 2 9 , , - 68F 6 9 2 62 , , F 6 & 2 S 6 2

2 6 , 2 2 6 2 & ? , 68F 6 9 6 2 2 . 2 6 2 3 , O (:P 68 6 9M2 & ? , 6 3 , 6 162 , 68F 6 9M2 & ? , 2 3 , 7 2 2 7 62 6 O ()P - 68 2 9 6 6 !) 2 , O ((P 2 2 7 2 , 2 6 , = 2 , 68F 9M ? , 6 2 & + F 2 3 , -:'' 2 * 2 0 2 , ? , 68F 6 9 2 6 6 2 2 , 68F 6 9 ? , 2 68F 9 ? , O ((P + 1 O ("P 6 1 68, 2 9 26 & , , 2 62 2 3 2 3 , 2 62 2 - 68F 6 9 ,, 7 6 2 , 2 , 2 6 6 O ( P -;F 8+ B;T -B;- F @ + .B F @9 .;-;

- 68 6 &6 6 2 6 2 9 62 8 6+- 9 85 , 9 , 22 , 2 62 & 6 , 2 & 6 6 M 2 , 8 , & 9 6 , , 8 , 6 2 9 " 8 6 9 2 2 8( 2 6 9 O ('P 2 , 2 , 2 , 2 , & )( , 2 , F , 62 2 6 B@0 , 2 2 2

F @B

(GSD)573

1 $) ? 0 , 6 2 , 6 # 8 9 % 8@9 " % 859

) % 8/9 % 8.9

- 6+- , 6 , 6 , 8 , * 6 - F * 69 O P , D 6 2 162 , , , 6 , 6 6 2 162 , , 4 # 2 , , , 62 , , 2 * 6 - F * 6 4 7 6 2 , 6

2 % 8 9 6

, , 7 2 6 , M 7 , 6+- 6+- 1 , 6 6 , 6 6 , 2 8* 6 * 6 * + 9 ? 2 6 S 6 2 6 2 6 2 ; 6 (M! N 6 &6 6 2 & 2 , , O 'P 0 6 , , 2 & 2 2 , , 2 & , ,

(GSD)574

1 $) 8 9 0

6+ - 62

8/9 2

6 2 2 6 2 , 2 O ($P O' P , 2 6+- 6 8 6+- 62 , 9 2 , 8 2 , , , 2 7 9 6+- 6 2 , , 6 4 , 8 5 , /9 O P 0 2 M 6+- 2 2 , M 2 , 62 'M ) 2 B 6 6+- 62 , , 2 M 6 " 8 6 9 ! 6M " , 62 , O " P = 6 2 6+- M " +- M, 2 M " ? , 2 , 2 2 8-F. -B5 (% & 9 6+- M 6 ! 6M " ? , 6 < 6 2 , 6 6 & 1 6 / , 6 2 6 , ? , 6+- M 6 ! 6M " ? , 6 & 1 6 2 6 2 3 6

6+ - 62

6 2 6 6 2 6 F@ . + B @ .;-;F @B0 @& 2 , 6 M2 6 80 9 6 M2 6 8 G@ 9 62 85 , !9 / 0 G@ ,, 1 8 .09 6 , 2 2 , .0 2 2 6 2 , 8 , 2 26 & 9 2 82 , ! 9 2 , 6 & 2 5 , 2 2 , , 6 , 2 6 .0 6 8 9 7 8 9 6 ! ! ' 2 6 6 & , 2 O "!P 6 1 6 M2 6 ? , .0 6 , 2 , 8 , , ! F6 9 .0 6 , 0 + ' ( ! M! . 2 .0 0 .0 ? , , 8 ! !' 2 2 9 4 6 2 2 .0 2 8 6 ,

(GSD)575

1 $) ? 0 8 9 0 .0

8/9 G@

1 $) 8 9 - 2 0 .0 .0 2 ? 8/9 2 0 .0 .0 2 26 8 .9 0 .0 & 2 , 2 , 2 . .0 , , ! 2, , , GT 2 8 6 6 69 85 2 B "( 9

2 !' 9 85 , 9 0 .0 ? , 3 , 62 2 O "!P G , 2 & 4 6 0 .0 2 O " P 2 - 0 .0 2 6 2 2 F 8 6 6 ! : N

6 62 , , 9 2 H !$$ 2 , ( , 2 2 7 6 8 2 ))9 2 , $(N O ":P ; ! $ ) M$$N 2 2 !M( 2

(GSD)576

& 6 2 , !' 2 2 : 2 6 ) 2 2 0 .0 2 6 O ")P , 2 " $ 2 ) ) 2 , ! : , 2 0 .0 2 , , 22 O "(P G@ .0 ? , 6 & 6 & 6 8 2 9 , , 2 2 .0 O ""P & 6 ! , F ( ? , .0 0 ? , .0 2 2 & , , 6 G@ .0 2 2 , .0 / & 6 G@ .0 ! 2 , 2 6 .0 8 ( 22 ? 9 , 3 2 G@ .0 .0 6 2 6 G@ .0 2 0 .0 2 O ""P G@ 62 6 2 & O " P 62 6 2 & 2 62 6 6 6 G@ 2 & ? , 82 , 9 2 3 , F! ! 2 F , 2 2 4 G@ .0 2 G@ .0 G@ , 6 , 2 , , D 22 6 2 , 2 , / , & 6 G@ 2 , F 2 , 6 2 , 6 , 2 , 62 62 2 2 2 , O "'P

6 ) .*+5 . 5 . 5* .+0 . . *4 .+*". * .0 0. + %/"0 *4 /+1*" 2 6 , 2 6 2 , , , , , 2 , * 8 9 & 3 7 * 8 B " * 9 8 9 6 2 , , 1 , 7 , 2 6 , 3 6 * D + D 162 2 D , , * 2 6 , 6 2 2 , 2 6 , D , , , 2 6 B O P ; O "$P , * , , 6 / 62 7 2 6 , 2 6 O P 62 , & 6 , 3 , 2 2 , @& 2 62 22 6 6 &6 6 6 6 8. 9 2 &62 6 @ 62 8 , 6 &6 6 6 6 2 6 M2 6 62 6 2 62 9 2 2 , + , 2 @ , , 2 , 6 , D 162 , 2 2 , , B 6 E / 5 O !P 2 , 6 6 2 , 2 , , 2 , , , 6 2 , 6 6 2 6 8D ,9 , 2 / 6 , 2 6 6 2 6 , , 2 6 , , 6 6 2 D 2 8 2 , 7 6 2 9 8 , 9 2

(GSD)577

, , D 6 6 , , 2 6 4 , , , 2 , 6 6 , O P 6 , 2 6 2 6 2 , 2 , * 6 2 6 , , 1 62 O :M (P 62 2 2 2 7 2 6 , 2 2 1 62 , 2 6 , 2 D % 4 6 7 2 , , , , 2 6 , 7 6 6 , 162 , , * 8 :9 , , 6 2 6 2 B 6 , , 2 2 , 6 2 5 6 2 , , , 2 6 , , 4 , 2 2 8 ! M!( 2 29 , , , 2 , * , 2 , , O "P 2 D , , 7 , 2 , , 2 2 2 2 , 2 , 2 , 2 , 7 2 6 , 2 6 O "P , 2 , 2 6 6 6 6 62 6 2 8 , 6 6 2 & D 2 2 9 6 6 - 6 > , - 6 > 2 , 6 22 = 2 O P , 2 2 2 6 6 & 2 , 8 2 6 69

22 2 2 , 85 , :9 2 2 2 22 , ? ;>+ , 2 2 22 , 6 6 2 8 (( 2 2 9 O 'P 68 6 6 6 98: 2 ! 29 O $P 68 F , 6 O ' M ' P , 7 6 6 , 6 2 ,* 6 2 , , 2 = 6 6 8 6 , 9 , 6 O ':P ,

1 $) @ 0 2 , 8 2 6 69 , 6 2 , " & 8 , % 2 2 9 8 6 9 85 2 B 9

(GSD)578

1 $) 8 9 8/9 5A0 ) 2 2 8. 9

2 ? , 2 22

6 ) % " * "*4 -/%- 2 2 2 6 2 2 2 2 , 6 = 2

, 6 3 , # 8 9 , % 8 9 6 , 2 6 , 2 % 8 9 , 6 , , 4 % 8 9 , 6 6 , , 6 8 , 2 6 2 2 6 2 2

(GSD)579

2 6 9 0 & , , 2 2 , 6 6 6 O ')M $ P , 2 5A0 ) 2 - 2 6 8 9 5 , ) , D & 8( D &6 9 O $!P 1 8: 1 : &6 62 Q 9 O $!P , 2 2

6 ) /%%*+A 7 , , 6 , 6 0 6 6 2 6 , , , & 2 , 62 2 2 M , 6 6 2 - , 2 , 6 2 , 2 2 8 ,9 6 2 162 , 2 , , , 2 6 . 6 & 2 & 2 7 , 6 - 62 2 2 M , 6 6 2 6 # 2 2 - , 6 6 2 , 2 6 B@0 6 2 3 , 2 2 , 8 , 2 9 B@0 6 2 0 6 2 8 , , , M 2 2 6 * > 9 6 , , G , 6 B@0 2 6 , , B@0 0 2 2 8 6 9 6 2 4 6 6 2 , / 6 & 6 & 6 & , 2 6 6 2 ,6 , 2 6 , , 7 , 6 , 6 2 , 7 6 6 2 0 6 2

6 3 2 2 % 8 , 0 . 0 H 6+ - 62 M 6 ? , A E , 2 2 , 9 , , , 2 2 , 6 2 6 , , 3 2 , , & 6 2 , , 2 4 7 , 2 6 & 6

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

(GSD)580

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

:" : :' :$ ) )!

) ): ))

)(

)" ) )' )$ (

(! (

()

((

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

(GSD)581

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

(GSD)582

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

(GSD)583

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

!"$ ! ! ! ! ! : ! ) ! ( ! "

! ! ' ! $

!'! !' !': !') !'( !'"

!' !'' !'$ !$ !$! !$

!$: !$)

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

(GSD)584

!$( !$" !$ !$'

!$$

! : ) ( "

$ ! !!

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

(GSD)585

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

(GSD)586

' ;>+ , B 2 + H 3 6 0 0 0 H . 2 H - 2 ! ' !:: 8!$$)9 ': H 5 = 6 H , , : ( 8 9 ') / = , 5 2 B + / 0 ; H :' )() 8!$$ 9 '( + / B 0 ; H :' 8!$$ 9 '" H F 0 2 - 5 F 22 . !( ' 8!$$ 9 ' H F 0 2 + 2 B ) 80 9 !)) 8!$$ 9 '' H F 0 2 . . !: $(( 8!$$ 9 '$ - H / B + 1 / 2 / 6 $ $: 8!$'$9 $ - H / 2 2 6# . . " , * : 8- H H * F 6 H 9 @ + . !$' !:$ $! H * 0 1, @ = + 0 = H = H H B 0 . / , H - 2 0 '! !! 8!$$ 9

$ - 1 F 5 2 / 5 1 + ,6 !) !" 8!$$!9 $: B = H H E E ? H G / E ? + ,6 !' !)" 8!$$:9 $) F 5 2 * 0 . / / 2 - 2 ) "): 8!$$)9 $( - & @ , . B / 2 / 6 B . 22 !" ! )) 8!$$ 9 $" 0 E * 3 0 * * G . B H - 6 , 6 H - Q 2 ) ): 8!$$)9 $ @ , F . 0 + , 6 . B B 6 + 22 2 , . 2 :" ' 8!$$ 9 $' E 0 , . 2 - 2 / :$ $$$ 8!$$!9 $$ H G / H E E ? - . 02 E / ? , , ( ( 8!$$!9 : G E , B , * = . . 2 - 2 " $: 8!$$ 9 : ! @ H 5 B = H G , E ? / 2 - 2 )( ! !( 8!$$:9

(GSD)587

Chapter 17 Packaging of Pharmaceutical Dosage Forms Thomas J. Ambrosio ." . )

, ( / , 0 / '

2 , 2 ? 2 5 6 , , 2 , 2 2 2 2 2 . 4 6 22 2 2 2 6 , 3 2 > 6 2 6 , > 3 , , & , 6 , 2 2 2 6 , - 2 , , 2 , 7 2 2 , 2 6 2 2 2 2 . , 6 , , 6 2 2 6 , # = 2 8 9 2 , , , 2 Y . , , , 2 3 , Y = 2 ,6 & 2 2 , Y = , , 2 6 , 3 2 Y

= 6 4 6 2 , , 6 2Y = , , 6 Y . 2 2 , 2 1 4 6 6 , , 6 2Y

) 54* ~. * 04/. *++ + * 2 , 2 2 6 2 6 4 3 2 2 O!P 5 2 6 6 , 2 2 , ? 2 ,

*) / - "! F& A 0 - 2 8A0-9 7 , 6 - , 2 2 , 6 8 2 9 7 O P 6 , 2 % 6 2 6 , 2 , 1 6 2 7 2 6 4 6 , 2 , 2 , , , 2

(GSD)588

* 2 LLD >> , 2 , 5 2 , , 7 6 2 : 2 , 2 , , 2 , 6 & ) 2 0 2 6 , 3 , , 2 3 , , D , 2 , , ? , A 6 2 , 6 8 4 6 , 9 , 6 3 6 2 , O:P 2 2 4 2 2 3 3 + , 6 , 5 2 A0- , , A0- 6 2 , = ? 3 4 , 2 1 2 2 2 6 , 6 , = 2 6 4 6 2 2 6 2 6 2 2 , 2 2 6 , , 2 & + 2 & , + 6 , 2 6 6 O)P A0- 6 2 + 6 6 2 2 3 6 6 4 6 6 , 2 , 4 2 2 6 2 A0- 6 , , 2 6 4 6 2 3 4 2 6 , 6 1 7 6 , 6 1 7

) 0 1 & ; #

2 & 2 6 2 2 , 1 6 , 6 , D 2 2 2 2 , 2 & , 1 6 2 , 2 & 2

0 2 D , 2 # . 1 6 , # 2 2 , , 1 2 , 2 , 1 6 , 2 & , 7 6 O(P # , 2 . ,# 0 , = , 2 6 , 0 1 7 . , , - 2 # 6 + - 6 2 ,

) 4* .0% + " "40 /+ 2 , , 2 2 6 , @ 2 , , 6 2 6 , 2 6 7 , 6 2 6 2 2 !M) , , , 4 6 2 2 6 7

(GSD)589

Table 1 Typical Elastomeric Formulation Ingredients Elastomer

Base material

Curing agent Accelerator Activator Antioxidant Plasticizer Filler Pigment

Form cross-links Type and rate of cross-link Efficiency of accelerators Antidegradant Processing aid Physical properties Color

Table 2 Typical Thermoset Rubber Formulations

Chlorobutyl Calcined clay Paraffinic oil Titanium dioxide Carbon black Thiuram Zinc oxide Hindered phenol AO Total

PHR

100 75 8 2 0.25 0.35 3 1 189.60

52.7 39.6 4.2 1.1 0.13 0.18 1.6 0.53 100.0

Table 3 Typical Thermoplastic Rubber Formulation

Kraton G Paraffinic oil Calcined clay Total

PHR

100 10 30 140

71.4 7.1 21.5 100.0

Table 4 Rubber-Curing Agents and Accelerators Metal oxides Resins Peroxides Amines Dithiocarbamates Thiurams Sulfenamides Thiazoles

elastomers for speciﬁc applications in all cases because of the multiplicity of product and end-use situations.

A. Mechanical Properties of Elastomers For the most part, these are formulation-speciﬁc parameters and cannot be assessed on individual

closures [6]. These include tensile strength, elongation at break, and modulus of elongation. These last two properties are important in compound selection in the area of coring and during needle penetration. The more an elastomer stretches before the needle punctures it, the smaller the core and resultant penetration hole. Compression set and durometer hardness are also important mechanical properties. Compression set is defined as the amount by which an elastomer fails to return to its original thickness after being subjected to a standard compressive load or deflection for a specified time at a specified temperature. A low percent compression set typifies a more compression resistant elastomeric formulation. Compression set of a closure on a sealed vial is a factor in maintaining the sterility and potency of the drug itself. Compression set of a plunger in a syringe or cartridge system is critical. The plunger fits snugly against the side of the barrel, maintaining a seal. If the compression set percentage is too high, there may be potential problems of leakage, loss of sterility, or potency loss. On the other hand, if the compression set percentage is too low, the break-loose force or the travel force may be too great. These can sometimes be adjusted with external lubricants prior to assembly. The detachment force of the plunger rod from the syringe plunger tip may also be too low. In addition to normal compression set test conditions, usually 22 hours at 70 C in a hot air oven, pharmaceutical elastomeric closures may be subjected to compression set conditions simulating steam sterilization cycles in an autoclave for 30 minutes at 121 C. Also, sterilizing cycles employing ETO, radiation, or dry heat are used. Comparison data between formulations are used to develop compression set values that will identify potentially acceptable compounds under these conditions. Durometer hardness is defined as the measure of resistance to indentation using either a macro- or microhardness tester. To the pharmaceutical drug manufacturer, hardness is important because of its relationship to ultimate mechanical properties — particularly modulus. In general, softer compounds of the same elastomer base have better coring and reseal properties, whereas harder compounds tend to process better on high-speed filling lines. An additional consideration under mechanical properties is the characterization of formulation performance by measuring solvent resistance. This parameter is defined as the ability of an elastomeric closure to retain original mechanical and physical properties without undue dimensional change, decomposition or

(GSD)590

, 22 7 2 7 2 2 0 ) !M , 2 , 2 1 22 7 2 2 , 2 2 2 , , 2 6 2 2 6 6 2 6 2 , 2 6 , ,2 2 , , 6

) 1 & ! - 2 ! . , 7 , 2 , 6 2 , 2 ,2 5 , 6 , 2 , 2 8 9 2 6 , 8 & 9 - , 2 2 7 6 , 6 2 , 2 2 2 6 2 6 6 2 , 8 1 9 3 G 2 2 6 2 2 2 6 2 2 4 2 2 , 2 6 6 2 6 2 4 , 2 6 2 6 @ 2 2 2 , 8 &6, , , 9 6 2 2 , , 6 6 1 4 ? 2 6 &6,

") + " ! . & <

. , 2 , 8.* - 9 2 7 2 7 , , 2 , 6 2 7 2 2 #

0 2 7 2 6 61 0 7 , 6 - A 2 6 &

= +

- 1 & 2 2 2 2 ? , O P 2 7 2 6 2 & 7 2 , 7 ? , 2 6 , 2 2 2 2 , 7 2 , 6 2 6 2 , 4 , , 1 7 2 ? & 2 6 , > /6 2 6 , 2 6 4 & 2 2 & , 2 4 6 , 2 6 1 O'P 2 , 2 S & 7 4 0 7 2 & 6 , 6 2 2 2 7 , & , & 2 2

6 . ) . , 1 6 2 6 2 3 , 6 + 6 2 , , 2 6 , , 6 2 , 2 6 2 2 , 2 2 6 2 , , , 6 2 6 22 , , 2

(GSD)591

, O$P 2 6 2 , 2 7 6 2 , 2 , 2 M7 3 2 , # !

0 , # @& , 6 , , , , , 2 0 22 , # @& , 6 22 , , 2 : 0 2 , # @& 2 2 6 2 , ) 6 2 22 , # @& , 6 22 , , 2 2 2 6 2 , , 2 6 , 2 2 6 8 , 9 6 2 , A0- . ' '' / , B 6 G G 2 2 O P

R ! B !

, @ 2 , # ./ < , 0 , , . 6 2 0 , , - 1 B 2 . Q , . - +, & . B 2 , 0 2 7 . , / 5 F 4 - 5 0 2 2 6

= ,# - , , 6 2 6 2 2 , 2 6 2 , D O!!P : B 6 1 - ? 2 , , 22 M 2 2 6 4 6

) -4* . " 2 6 6 - 6 2 6 D & 2 2 6 , , , 0 62 , 5 2 62 , 6 , 6 2 6 2 2 62 2 , 2 2 6 6 , , 2 , 2 6 & 2 6 2 ? 3 , , , 2 6 , 3 2 , , % 2 2 , 2 , , 6 ( . 5 B , ! , . * , - - , - , , + , 4 LL 2 , , 6 & , 7 6 3 6 , 4 6 6 , 4 , 2 >> 5 # . 2 , . 6 6 . , ,

0 2 2 2 2 2 2

(GSD)592

. ! D

@& 2

! F

2 6 0 - & -@ & 0 1 B , @ &6 2 ; , & 2 : - 1 @ & 6 - 6 2 ) & - & + , 8/+ 9 2 2 - ( 2 1 C 6 , , 22 2 2 " 0 , 2 1 6 6 6 . ,2

, , 2 ,

*) 0 7 , 6 2 2 2 , 2 6 2 6 2 , 4 2 2 O!!P , 6 2 6 , 6 , 2 6 , 7 5 2 2 , + 6 2 2 2 62 2 6 , , 2 6 , , 2 6 2 ,

) , 2 , 6

2 & 6 & 4 A0- 8 ' '' :'! 9 7 6 , 6 O!:P = 4 2 , 2 & D 6 6 2 + 2 , , , 2 & 6 2 , O!)P

") - . 6 , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 6 2 , , @& , &6, , 2 2 6 6 6 , 4 2 6 7 4 2 , O!(P , 2 6 , , 2 2 , 2 & , 6 , , 2 2 2 2 2 , , 4 , , , , , 2 0 2 6 D 2 2 2 6 2 , 2

) - $ , 2 , 2 , ,6 6 , 2 & 8AG9 , 2 , 6 62 2 : M ) 2 , 5 , 2 62 6 8. ;9 2 , AG , 6 & B , , 6 6 &6 & 6 AG 3 AG , 2 6 , 62 D 6 , 2 2

(GSD)593

[14]. If a product is light sensitive, appropriate measures to protect it must be taken. This can take the form of addition of opacifying agents to the plastic, use of aluminum foil laminations, or employing light-resistant secondary packaging.

E. Polymer Modification Interactions affecting the properties of the plastic container, as a consequence of contact with the drug preparation, are also of importance. To a large extent, the protective or functional aspects of a plastic container are directly related to its mechanical properties. While this can be satisfactory initially, changes resulting from interactions can occur gradually and require evaluation as part of the stability testing program. Polyethylene and polystyrene are examples of plastics subject to environmental stress cracking. Crack resistance tests have shown that surfactants, alcohols, organic acids, vegetable and mineral oils, and ethers provide an active environment for stress cracking of polyethylene. Table 6 lists typical sterile devices and plastic materials used to fabricate them, while Tables 7–9 list the potential effects of sterilization processes on polymeric materials. The effect of gamma irradiation on elastomeric closures has been studied by the Parenteral Drug Association [15].

Table 7 Gas Sterilization — Effects on Polymeric Materials Advantage: low temperature sterilization Considerations: ETO reactivity with polymer=product ETO penetration=aeration varies with polymer ETO and degradation product toxicity Impact on seal integrity

Table 8 Steam Sterilization — Effects on Polymeric Materials Curling=aging effect Viscoelastic effects and impact on functionality Solubility changes of polymer Dimensional effects Moisture content in polymer

Table 9 Ionizing Radiation — Effects on Polymeric Materials Free radical and excited ion formation Bond scission=cross-linking Cosmetic effects Drug=polymer reactions Effects vary with geometry=additives

Table 6 Parenteral Drug Administration Devices

Recent advances in plastics development include: Sterile device Containers for blood products Disposable syringes

Irrigating solution containers

i.v. Infusion fluid containers

Administration sets

Catheter

Plastic material Polyvinyl chloride Polycarbonate Polyethylene Polypropylene Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Polyethylene Polypropylene Polyvinyl chloride Nylon (spike) Polyvinyl chloride (tubing) Polymethylmethacrylate (needle adapter) Polypropylene (clamp) Teflon Polypropylene Thermoplastic elastomers

Fewer extractables Greater biocompatibility Cleaner materials Specialty laminates Gamma irradiation resistance

IV. METAL Materials used for various pharmaceutical drug-delivery systems include tin-plated steel, mild steel, stainless steel, tin-free steel, and aluminum and its various alloys.

A. General Properties Metal is strong, opaque, and impermeable to moisture, gases, odors, light, bacteria, etc. It is resistant to high and low temperatures. Malleable and ductile, metal is usually used in thin sections.

(GSD)594

) , $

6 4

) . ! " & 2 . & ! -

") " 6 & 0 , 2 6 , ,

- , 4 2 6 6 , 6 6 &6 6 6 & ,

) " 1 & 6 6 2 # , 2 ,

) . 0 2 2 2 6 0 2 2 6 2 6 8 = 9 8 B 9 0 2 2 6 6 2 & 8 , D & , 2 2 9

1) *! 1 ! 5 ( 2 8 ! 9 , 6 22 6 , , D & , 2 2 , , , , - , 2 2 6 2 2 2 2 2 2 6 , 2 6 , 2 2 2 2 6 , , 7 , 6 , , 4 6 , " 2 , , , 5 2 , 6 , + 8 9 !'M ( 2 & 0 6 6 2 , 2 2 ,

5) & - & , " $ 2 2 8 6 9 - , 2 , 6 3 , 6 6 3 6

, 2 6 6 , 2 2 , 2 2 6 6 , 2 , 2 , 2 2 , 4 2 6 6 2 2 2 + , " (M' &6 , 2 2 2 2

) 0 % ! * ! & ;

2 #

. & , . 2 2 2 / , 2 . & , ,

6) -*- + * 0*+ *) " - 2 6 2 2 2 2 , 7 8 9 2 2 2 , 2 2 2 , 2 7 7 2 2 , < 7 6 2 7 4 6 7 6 7 , G 7 , , 1 , , = 2 6 7 2 6 & # 5 2 8 , 9 6 2 / , 7 2 8 9 8. 9 80 # = 6

(GSD)595

( N 7 : N , !"N 6 )N 9

) - 2 - - & 2 , , 6 , , , 2 87 & 9 6 6 6 6 7 , 6 4 8, , 2 9 6 6 8 2 9 - 2 2 , 6 2 7 2 - 6 , 2 7 2 2 6 2 - , , 2 6 7 2 6 & 2

") " , - & 2 - % ! - , 2 6 2 6 2 O!"P . , 2 , , 2 2 6 8 9 , 6 2 6 & , 8 D 6 9 2 , 6 0 2 2 6 , , 7 8 9 & , 7 2 , 8 6 9 7 6 6 2 , 4 6

) 0 - &' $ / $ - % ! # = , 2 5 2 . 2 < ,

6 2 , & , , , 2 F 0 , 8 , , 22 9 . 6 , , D F 2

) + $ " !! ! B , 7 2 8B.59 6 2 = 22 2 7 4 6 & , , , 7 2 1 , 6 2 B.5 , / , 6 , 6 6 B.5 2 6 2 , 2 , , 2 . 4 6 2 , 6 2 , 7 2 & 8B 6 9

6 ) - " *4 -*":*5 5 *) . + - &' $ $ ; 2 , O! P 4 2 2 , # 2 , , 6 2 , 6 & 2 2 , 2 2 , 6 4 6 , 6 6 , 2 , 2 6 22 8 9 6 2 6 8 9 6 2 6 2 6 2 , , 6 2 2 2 2 , 2 6

6 ,

, #

(GSD)596

@ , 4 2 2 6 2 7 2 , , 2 4 3 2 , 2 ,

, 4 2 , 1 2 , 2 2 2 7 2 , 2 6 2 2 2 2 2 6 , 6 & 2 6 ! N "( 6 /6 2 !"N "( 4 LL 6 >> O!'P / , 6 22 2 1

) " ! + - &' $ $ !$ - - - , , LL , , , S 6 , 2 S 6 >> @ , 3 D & 1 , 6 2 2 & 2 2 S , O !P - - - , , !$ 6 3 , 3 6 , , , 6 2 , 4 , 7 , , , ! !! ! !: , 4 !) , , 4 , , , 1 , 2 2 2 7 & 2 ( 5 , 2 , LL >>

. ! ? . B - , , . 0 6 . 22 - 8.-0.9 .

. 2

.-0. . .-0.

; ; 4

. ! ?? . - -

8( N 2 ( N 2 9 , ) M(! 2 ( 2 ( 2 2 '(N ( 2 ' N ( 2 6 ? (

. ! ?

0 -

2 , 2 8 9 .

! 8 N 2 : N 2 9 ( M 6 ( 2 ! 2 $ N 2 6

. ! ?@ 0 , A @

! 8( M 6 9 6 2 ! 2 , , , & N , 0 A@ 8 - 2 2 $ N ,

. ! ?

- B 4 , . B

; . 8 6 9 2 B& - 2 , @& 2 - 6 2 - .-0. & 2

- , ,

(GSD)597

6 6 5 2 , 6 , 2 , , 2 , ? B , 3 6 , , , , 2 1 2

") " ! & - &' $ $ , 2 , 2 S 6 2 2 2 2 , , 2 2 6 . 2 , , O P 2 , 7 2 1 , 2 = 3 2 2 2 , , , . 2 , , 7 , 2 6 2 2 6 , 6 , , 6 , , , , , 6 6 , 2 2 2 . 2 , , 2 6 # 2 2 2 2 6 2 O !P 2 , , , , 2 2 7 2 . 2 , , 2 6 6 3 2 , , / 6 2 , 2 2 2 6 ; 6 6 2 2 6 4 , 2 2 , , , 6 . 2 , , 6 6 , , , 2 2 , 2 , 2 6

- , , , , 2 2 LL 2 , >> 6 2 6 2 , , 22 2 2 & 7 LL >> 6 2 2 , 2 2 2 , , 2 6 2 2 6 & 2 2 , , 2 , , LL >> , , 6 2 2 2 D 8 .- .9

6 ) * *4A * "0 .+04 01 -*":*5 5 %*. + *4 - 6 2 6 2 2 4 7 , , 2 4 2 , 6 , , 2 2 2 6 6 6 6 2 , 7 , , 2 ? 6 2 6 2 2 2 D ,6 6 2 2 1 2 2 ,6 6 6 , , 2 2 , , , 6 2 , 4 , , , 2 2 , , , , 4 6 2 4 2 6 , , # 0 2 6 . 2 , 2 2 6 4 * 2 6 - 6 2 4

(GSD)598

*) & # 0 6 , , 2 2 4 7 6 !$" 2 D 6 8 B9 2 6 D 2 6 6 , D = 2 D , D , 4 2 2 2 6 2 2 6 , , 0 6 2 6 2 B 6 , 7 , 3 , 2 , , 3 2 2 6 , , 6 2 , 2 0 2 , 1 2 , & & O!)P B 4 2 7 , 2 6 2 2 , , 2 2 2 7 2 2 , 2 B 2 1 , 4 3 , 7 D & , , 62 6 6 8-G.9 6 6 8-G .9 6 8/ &9 . 5@ 8 9 O P

) " $ & % . 2 , 2 6 2 6 , 0 6 & , 6 2 62 2 2 , 2 & 2 22 2 ,6 2 2 O :P

") . ! * !# . & 1 62 6 2 2 , , 2 0 2 2 4 6 ,

62 6 6 2 , 2 2 6 , , 2 2 7 & 6 2 7 6 6 2 2 6 , , 2 2 2 6 8 9 2 6 , 2 2 2 2 2 D , 2 6 LL7 , >> 2 2 , 2 2 , 2 , 2 > 6 2

) 5 . * !# 2 3 2 4 6 , , 2 6 6 , 2 2 , &6, & 6 & 2 , 2 2 , , , , 2 , 2 2 3

) 4 ' & 2 & 6 , , , 2 O!!P 2 , 2 6 7 , , & & 6 . & 8.; 9 , 2 , 4 2

1) - # & ! . % - 6 2 7 , , , 2 , , 2 2 , ,6 , , 2 , 2 2 , , G 2 , 6 6 2 2 , 6

(GSD)599

6 2 , , 2 6 , 2 2 2 2 4 , 2 8 , 9 4 & , , , 2 2 2 , 2 2 6 , 6 6 , 2 , 2 0 , 6 6 6 6 7 , , 2 2 , O )P

5) B + # 1! & & * !# T 6 D 6 2 61 2 4 6 4 6 7 2 2 2 D , 2 2 T 6 , 6 4 2 + 2 2 2 T 6 D , 2 /6 D 2 61 , 6 6 2

) 0 % 5 & - , , 8! $ G 2 = 0 ( = , .9 2 , D & , , 2 2 , 2 6 2 0 6 , 8 0 9 2 6 1 , , 2 2 6 7 0 6 2 6 !(

6 ) 4 . + * .+ - -*":*5 5 *) . ! - &' $ / , 2 , , 2 # , 2

. ! ?D 6 - - , , & 8 5 < 2 &9 . 6 2 6 , = ; 2 + 1 * . 2 5 & 1 2 2 B 8 2 9 + , * 2 / , 0 , , 5 , ,

0 ! :' :':( $ $(( ( ! : ! : ( : 8 ":'9 "$( 8 $ 9 (" !' '( ! ): : ": : $ ) ! )) : " ) "): ):"

D & 2 , 6 , D & 2 D & ,

2 , 7 2 , 2 , 2 , 2 2 4 , , 2 6 , 4 2 , 8 2 2 69 , , 2 , 7 2 2 , 7 2 2 6 -G. 2 2 , 3 2 , 7 2 2 , , 2 , 2 - 2 , 7 2 -G. 6 6 8--9 6 8-@ 9 2 2 2 , 2 2 2 5 2 , 7 2 6 + , 4 , 4 2 , 7 2 2 6

(GSD)600

B , -G. 6 2 6 2 , 7 2 2 2 , 6 2 2 , ( 2 8! 2 9 -G. , 2 = 4 2 2 -G. 2 2 / 2 2 -- 2 , -G. 2 6 2 6 6 2 -@ -G . -G. > 2 6 6 (M! , 3 , 4 2 -G. , 6 , 2 0 6 , 6 6 F 2 2 2 -G. D 6 8. 5@9 2 6 2 , , . 2 ( 2 -G. 2 2 -G.M!$ 2 . 5@ 8' 2F -G.M ' 2F . 5@9 !( 2 6 2 6 , . 5@ 2 2 6 5 , ! 3 D 2 2 2 3 -G. -- 2 , , 2 2 -G . -G. 2 + , -- 2 2 , 4 2 2 , -- 2 4 , 2 6 -- , , 2 2 -G. -G. 2 2 6 , , 2 2 -G. -G. 2 2 -@ 2 3 6 -G. 2 , , , 1 , 3 + 2 2 6 -G . 2 6 2 2 -G. 8;- 2 2 -G.9 2 3 2 2 2 = 2 ( 2 ;- )( 2 2 2 " 2 -G. 8! 2F ;- M! ' 2F 2 2M ) 2F -G.9 2 2 6 2 2 6 O (P

B , -G. -- 2 2 2 2 2 2 2 , 2 2 0 , 4 2 , , 2 2 7 2 , , 2 2 2 1 F , 4 2 2 2 , 2 , , , 4 2 2 6 5 . 5 B , 8.5B9 , , , , 6 , , 6 2 , , 2 2 . 5 B , , !# - ! )< # * - ! (< # 2 , - ! "< # - 2 - ! < # - 62 - ! ' < # ? 1 , 2 6 2 2 6 2 , 7 2 8-G. -- -@ 9 2 , 3 , 2 , 7 2 2 & 2 , , 2 2 , - , , , 2 2 2 , , = 2 2 2 6 , 3 , 2 5 -@ 2 . 6 , 3 , , , 2 F 2 , , 2 6 2 6 2 2 2 2 2 3 + 6 D 2 6 , 6 2 @& 2 6 2 6

(GSD)601

1 $) ?

6 6 6 6 6 2 &6, , 6 6 6 , 6

) - &' $ $ 0 , 2 , , 2 0 2 , 2 6 2 2 6 8 , 9 , 2 6 2 6 S 3 2 , 0 , 6 , 2 0 , 6 2 , , 4 , 2 &

, , 6 , 2 6 6 2 6 6 2 2 2 6 , , , F 2 2 , 6 , 2 , > , 2 2 4 , 6 , 6 , , 6 6 , , , 6 , 6 4 6 6 , , 2 6 , 2 + , 6 2 4 6 2 2 2 2 2

(GSD)602

6 2 2 6 2 6 2 7 2 , 6 2 1 2 6 , 6 4 2 2 2 , 6 2 2 4 84 69 6 2 2

) 5 ! / - " - # & ! .

B) -*":*5 + 4*. "0 . . . 011 " *4 "0%- *

. !!!' , < 2 2 + 2 6 . !!)! - , , 0 , - 2 . !!)" - , , - < B , , 0 , 0 ; , - A .

*) 5 ! & + + $ $ - , ( - &' $ $( $ 4 ! $ 7 ?)

)

, O P#

" 2 , , F , = , + 2 0 , 0 , A A 4 ! $ 2 , , A , 2 1 F , , F , 2 , F , F , 6 F , 0 @& $ . 5 1 . . B 2 2 . 2 2 = 2 @& - 2 1 , $ & F& "

* 6 !"

") - & ! 1 * &!

- 2 5 2> O:!P , 2 , ,#

) & $ ! # 2 - &' $ $ % ! . ""! A0- , 6 , 6 6 6 6 , 2 6 6 6 6 * A0- , 6 ! , 2 2 , 6 A0- , 2 , 6 6 6 6 2 4 2 6 , 2

. ! ?

- 6

! " ! ""! " ! "$! "$' (! ! '

? . . - 2 . G 2 - ; 2 ; 2 - * , - / - 2 @&

(GSD)603

. ! ?

, 6 - 6 2

6 @& 0 2 1 /

+ ; 8" " 29 + & ( ! 2 2F & + ; !( 2,

B , + 6 2 / , 6 2 6

( 2, ! 2 ! 2 ! 2F

F ,

@ 6

6 2 , 6

0 8

- 6

6 , 2 + ; @ ;+ + & ( " 2 2F ! 2, + ; ( 2, @ ;+ ! 2, & -@ :( 2, & + -@ 0 2 0 2 A0- F -@ + -@ 0 2 A0- 2 & 2 " 8+ -@9 ' 8F -@9

4 2 LL$ . >> + -@ < ! ! ! 2, ( 2, F -@ < ! ! 2, : 2,

-@ *

F 4 + ; ( N @ ;+ 8-@ 9 (N @ ;+ 8-@ *9 )$ ! 6 @ $ N + ;

0 2 0 2 A0- -@ -@ * 0 2 A0- & 2 < $88-@ 9 -@ * , ) 8-@ 9 " 8-@ *9 0 2 -@ , # ! ! ! 2, F# 2, ! 2 @ ;+ ! 2

(GSD)604

Table 18

Examples of Packaging Concerns for Common Classes of Drug Products

Degree of concern associated with the route of administration

Highest High

Low

Likelihood of packaging of component — dosage form interaction High

Medium

Inhalation aerosols Injectables Ophthalmic solutions Transdermal patches Nasal aerosols Topical solutions Oral solutions

Sterile powders Injection

The regulatory authorities in the United States have issued interim guidelines for the interchangeability of blister packaging materials. The initial suggested criterion for consideration is: ‘‘a change in container closure system of unit dose packaging (blisters) for non-sterile solid dosage forms is permitted as long as the new package provides the same or better protective properties and any new primary packaging component materials have been used in and been in contact with CDER approved products of the same type.’’ Examples of packaging concerns for common classes of drug products are listed in Table 18.

X. IN SUMMARY Packaging of pharmaceutical dosage forms and medical devices have many requirements in common with other commercial products. Package design must address the ﬁnished products’ needs, including: Physical and chemical properties of the product Deteriorating factors in the environment Process requirements Package machine operation Storage and distribution requirements Distribution ﬂow and timing Methods of distribution Successful packaging can be achieved when all factors in the system are addressed adequately.

REFERENCES 1. F. R. Bacon. Glass Indust., 49, 438 (1968). 2. The United States Pharmacopeia, 24th Revision. United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2000. 3. S. J. Borchert, M. M. Ryan, R. L. Davison and W. Speed. J. Parenter. Sci. Technol., 43, 67, 1989.

Topical powders Oral powders

Low

Oral tablets Capsules

4. Glass containers for small volume parenteral products: Factors for selection and test methods for identification. Parenteral Drug Association Inc., Technical Methods Bulletin No. 3, 1982. 5. S. J. Borchert and R. J. Maxwell. ESCA depth profiling studies of borosilicate glass containers. J. Sci. Technol., 44, 154, 1990. 6. Elastomeric closures: Evaluation of significant performance and identity characteristics. Parenteral Drug Association Inc. Technical Methods Bulletin No. 2. 7. Extractables from elastomeric closures: Analytical procedures for functional group characterization/identification. Parenteral Drug Association Inc. Technical Methods Bulletin No. 1. 8. C. J. Milano and L. Bailey. Evaluation of current compendial physiochemical test procedures for pharmaceutical elastomeric closures and development of an improved HPLC procedure. J. Parenter. Sci. Technol., 53, 202 (1999). 9. D. K. Morton and N. G. Lordi, J. Parenter. Sci. Technol., 42, 57 (1988). 10. L. IIIum and H. Bundgaard. Sorption of drugs by plastic infusion bags. Int. J. Pharm., 10, 339 (1982). 11. D. K. Morton, N. G. Lordi and T. J. Ambrosio. Quantitative and mechanistic measurements of container=closure integrity: leakage quantitation. J. Parenter. Sci. Technol., 43, 88 (1989). 12. R. W. Jahnke, J. Kreutner and G. Ross. Content=container interactions: phenomenon of haze formation on reconstitution of solids for parenteral use. Int. J. Pharm., 77, 47 (1991). 13. H. Vromans and J. A. Van Laarhoven. Study on water permeation through rubber closures of injection vials. Int. J. Pharm., 79, 301 (1992). 14. I. Jagnandan, H. Daun, T. J. Ambrosio and S. G. Gilbert. Isolation and identification of 3,3,5,5tetrabis(tert-butyl) stilbenequinone from polyethylene closures containing titanium dioxide and butylated hydroxy toluene. J. Pharm. Sci., 68, 916 (1979).

(GSD)605

!( @3 , 22 2 B !" - 0 ( ! 8!$$ 9 !" * @ - # 2 ? & - 2 - , , " : 8!$$'9 ! 5 ! . 5 B , 8.5B9 !! !: !$$ !' @ 0 0 6 - 2 - , , ' !" 8 9 !$ + 5 . # 6 Y - 2 - , , ) )! 8!$$"9 F 02 . 2 , ,# 2 - 2 0 $ ) 8!$'$9 ! . 2 , , 1 & - 2 - , , ' ! 8 9

+ F . 7 -G. 2 , , , , 4 - B , A 6 / H !$$' : 6 0 - 0 2 , , , 1 < , 2 2 61 6 1 & , 2 , 2 , 6 H - 0 () :': 8 9 ) @ 2 # @ , 7 2 6 - , / ( + , 2 , , - 2 - , , ' : 8 9 " - 2 5 2 "#)'! ' : 8 9

(GSD)606

Chapter 18 Optimization Techniques in Pharmaceutical Formulation and Processing Joseph B. Schwartz .

, ,

Robert E. O'Connor

. ! ,

- " 0

, . / , 0 / '

Roger L. Schnaare .

, ,

) .+0 /". 0 , 7 2 , , 2 - 6 2 , 2 , 2 , , 2 7 2 2 6 4 2 2 6 2 6 , 6 2 2 ? 7 4 2 , 2 2 , 2 2 , , 2 , & , 2 ; 2 1 4 , 6 & , 2 , = & 2 , ,

4 6 2 2 1 2 4 2 4 6 2 ; 2 1 , 4 LL 2 1 >> 7 # 2 3 O!P LL >> 22 6 2 , 2 , # 8 9 6 7 % 8 9 % 8 9 Y 2 LL 2 1 >> 2 6 2 , 7 , 6 6 2 2 ? , 6 & 2 6 , 6 , , , 2 6 6 2 & 2 S S 2 6 2 2 LL >> 2 6 6 2 2 & 2 Y 2 6 , 2 2

(GSD)607

, 4 2 1 7 4 2 6 2

) 0-. % 7*. 0 -*+*% . + *) - ! .# , 6 2 1 2# . 6 2 6 6 2 6 2 6 8 , 2 9 2 1 2 5 , 2 6 2 2 , 2 2 # 2 2 , !( 2 = 2 6 6 2 2 2 6 2 2 1 2 2 & 6 2 2 6 2 2 2 6 2 5 & 2 2 ? 2 ? , 2 7 2 2 6 3 7 2 6 ? 2 6 2 1 6 8 2 & 2 2 2 9 1 2 , 6 , 3 2 2 2 , 2 , 2 2 6 2 6 2 6 2 6 2 6 , 2 6 & &

1 $) ? B , ;! ; M!

, 2 & , 2 , , 2 , , 6 6 2 6 , 2 2 , 6 2 2 2 2 ? 2 1 / , 2 , ; , 7 5 , ! 2 7 ;! ; , 2 M 6 2 % , 2 2 , 6 2 2 2 6 6 2 2

) "4* " 0-. % 7*. 0 ) 6 ! 2 2 2 6 2 6 6 , 2 6 2 2 , ,

. 2 1 4 2 2 7 , 2 & 2 2 2 2 2 4 2 2 6 2 , 2 2 & 2 2

(GSD)608

1 $) * 2 29

2 2 82 & 2 2 2 1 $) @ . . M

5 , 2 , M , ; 6 6 2 , 2 & 2 2 2 2 2 A 2 , 4 6 4 M ; O@4 8!9P# M ;

6 2 2 6 2 , 2 2 2 1 & / 2 2 6 6 2 2 2 , 6

7 4 1 ; 2 & 2 2 2 2 2 5 2 6 ; 2 7 4 1 2 6 2 & 2 2 2 2 & 4 2 , 2 & 2 2 2 2 2 6 4 2 2 6 2 & 2 2 8 9 2 & 2 2 0 2 6 & 2 1 6 . 0 , O P = M , ;! ; M ;! ;

2 , 6 2 * 6 85 , :9 & ;! ; 8 , 2 9 7 M , 2 2 , 6 2 6 2 6 ; 2 2 2 8 6 2 9 2 , 6 2

6) .*. . "*4 5 4 2 6 2 1 2 6 , , # & 2 2 1 6 & 2 2 2 1 7 6 6 6 2 & 2 6 2 2 2 2 8@ 0 G 9 5 4 6 6 6 2 6 # 2 2 4 2 & 2 6 + 2 2 , 2 2 2 2 , 2 & & 2 , O:P# 6 2 2 6 6 2 ,

(GSD)609

6 2 2 2 6 6 , 6 , 2 2 6 2 4 6 2 2 6

, 2 & 2 , 4 2 1 4 7 6 2 ,

6 2 & 2 6 2 , 2 & 2 2 6 6 6 2 , 6 6 4 2 , 2 2 & 2 2 2 LL , & 2 2 , 6 >> 0 , 2 , 6 , 7 , & O:M( ) P 2 , 1 2 1 4 2 , > & 2 8 9 8 9 6 8 6 2 & 2 7 9 ; 2 6 & 2 , 2 8 4 , 1 9 /6 2 , 4

6) *--4 0-. % 7*. 0 % . 0

1 $)

2 6 2 2 1 4 2 7 2 , E , O"P , D 85 , )9 , 2 1 4 3 6 2 , , 2 8 2 9 6 8 2 2 69 2 2 2 2 2 2 1 7 2 2 2 2 2 , % 2 1 2 6 2

*) , ! # 0 ; 2 6 2 & 2 2 1 7 2 ,6 6 8@G;-9 4 6 6

2 1

(GSD)610

8 2 9 2 2 6 , 6 2 7 8 2 2 9 , 2 2 2 /6 2 & 2 2 6 2 , 2 2 2 6 2 8 & 2 2 6 2 9 2 6 2 & 2 2 , 2 2 6 2 , 2 2 2 & 2 2 2< , 2 & 2 6 2 , 4 6 B O P 6 2 O'P 2 2 S 2 6 & 2 2 6 ? , 6 2 @G;- 2 2 6 2 & @G;- , 6 , 6 2 , 1 6 6 2 2 2 S 2

) . ! 9 % 2 & 2 2 & 2 2 2 6 2 6 2 ; , 6 6 0 6 O$P 4 2 , 6 , & 2 2 6 2 8 D 61 9 6 2 , E , O"P 2 & , 2 7, 2 2 0 2 & 6 , ; 2 & 2 2 2 6 2 & 7& 1 1 2 6 2 , 2 , 5 , (

2 & 2 2 2 2 , 1 4 8 & 9 2 , 4 6 2 & 6 , % 2 ,6 2 6 2 , 6 2 0 ( & " 2 2 ; & 2 2 2 ! 5 2 2 2 & 2 6 0 O! P 2 2 2 6 4 D & , 2 7, 2 2 6 6 2 , 1 2 2 6 2 O!!P / * 6 O! P 2 & 4 ($ 6 2 2 8 2 9 H 1 O!:P 4 6 2 8 2 9 2 1 6 6 , 6 4 2 , 2 , 6 2 & 2 6 2 6 O!)P , 4 , 6 6

") . 4 $ $ % 2 1 2 2 2 4 & 2 7 , 2 2 , 2 5 O!(P 6 2 2 , 6 2 +. , 8 9 8 9 ; ;! 6 2 6 & 2 ? 4 4 & 2 2 2 1 2 2

(GSD)611

1 $) D 2 & 2 1 B 2

, 85 2 B " 9

" ;! ; ; ! ; ' ; ! ; ,

2 2 , , 4 @4 8:9 6 , S 2 ,

5 2 ,

5 2

, ,

! ;! ; : ; ! ) ; ( ;! ;

2 , & 2 , : ! 2 - 6 2 2 , , 6 , 6 , 2 6 2 6 2 2

. ! ?

- 6 2

! : ) ( " ' $

( ( ( ( ( ( ( ( (

2 : " )" !"" )" !"" '" !"" '" "

82,9 + ;

) 8!N9 ') 8 !N9 !") 8)!N9 ) ') !") ) ') !")

8(N9 ! 8 (N9 ! ! !' 8)(N9 !' !'

8 B !(

(GSD)612

; 4 , , 4 2 6 2 6 2 4 5 , " 5 , " , 5 , " 2 4 2 7 ( N M:: 2 'M! , ( N 5 , " 6 2 , 5 , " 3 2 ;! ; S 0 , 6 3 2 2 4 & 2 2 1 2 8;! 9 8; 9 2 2 1 2 8 9 , $ ) 2 , 2 8 ) 9 & 6 8 : 9 & N 6 F , , 2 2 2 & 2 2 6 # 2 1 * ;! ;

)

: : ;! ; %

(

) *) ;! ; % )

( % ;! % )(

! % ; % )!

@4 8 9 8'9 & 2 , , , 4 6 2 4 6 , 6 , : 4 2 F , , * F , , 2 , 8 3 F , , 9 , , & 2 4 ;! ; 6 2 2 2 ! $ 22 8 ( N 9 2 1 , 2 2 6 6 6 ? 4 2 2

3 6 5 6 6 2 2 1 2 6 2 , 6 ? 5 & 2 , , 2 6 : 2 & 2 2 N 5 , 7 , & 2 2 2 ( N !M N 0 4 6 ; ;! 5 , ' 2 8 2 9 , 6 F , , 2 22 1 # ! 2 ? 2 : . , 4 6 4 6 ) 5 2 F , , *# ; F , , 2 ; : 4 6 ( - 6 3 F , , 0 4 1 " 0 2 4 0 , ? , 2 6 2 6 6 2 4 , 7 2 2 2 / O!"P & , 4 2 , 2 6 , 6 7 8 9 2 6 , 8 9 & 2 8 9 6 8 9 7 6 , , S 3 2 , B 6 5 , $ !

) & % 2 2 2 1 2 2 4 6 3 6 < 6

(GSD)613

1 $) . F , , 2 # 8 9 6 85 2 B !( 9

% 8 9 8 ( N 9% 8 9

(GSD)614

1 $) ; 2 2 ( N 6 85 2 B !( 9

2 2 7 6 4 6 2 7 2 6 , 2 2 , F , , 2 , 6 2 2 2 1 2 6 2 6 0 1 O! P 7

1 $) ; 2 1 , 6# 8 9 % 8/9 85 2 B !( 9

1 $) B 6 85 2 B !" 9

2 2 2 2 2 1 2 & 6 2 1 6 6 2 2 7 2 6 : 0 6 6 2 & 2 , 2 7 ) 7 & 2 2 , 7 , 2 , O:P 7 !" 2 , 7 , ! ( !" 6 ! ! , , 6 , 5 2 , # 1 2 6 2 ! () & 2 8 & 9 , 6 ( , 2 2 ? 6 6 2 , 6 2 ; , 2

(GSD)615

Fig. 10 Secondary properties of various suspensions yielding zero dose variation. (From Ref. 16.)

‘‘global best.’’ The type of predictor equation used with this type of design is a second-order polynomial of the following form: Y ¼ a0 þ a1 X1 þ

þ a5 X5 þ a11 X21 þ

þ a12 X1 X2 þ a13 X1 X3 þ

þ a55 X25

þ a45 X4 X5

Table 2 Formulation Variables (Independent) X1 X2 X3 X4 X5

Diluent ratio Compressional force Disintegrant level Binder level Lubricant leve1

Table 3 Response Variables (Dependent) Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8

Disintegration time Hardness Dissolution Friability Weight uniformity Thickness Porosity Mean pore diameter

ð9Þ

where Y is the level of a given response, aij the regression coefficients for second-order polynomial, and Xi the level of the independent variable. The full equation has 21 terms, and one such equation is generated for each response variable. The usefulness of the equation is evaluated by the R2 value, or the index of determination, which is an indication of the fit. In most cases the fit was satisfactory, and the equations were used. One possible disadvantage of the procedure as it is set up is that not all pharmaceutical responses will fit a second-order regression model. In fact, further analysis was attempted, and the results indicated that one of the responses was adequately described by a modified third-order model (inter-action terms were eliminated.) However, a significant advantage of the digital system utilized is that it can be modified to accept other mathematical models — another order polynomial, any other empirical relationship, or a mathematical model based on first principles. For the optimization itself, two major steps were used: the feasibility search and the grid search. The feasibility program is used to locate a set of response constraints that are just at the limit of possibility. One selects the several values for the responses of interest (i.e., the responses one wishes to constrain), and a search of the response surface is made to determine whether a solution is feasible. For example, the constraints in Table 6 were fed into the computer and were relaxed one

(GSD)616

. !

@& 2

& 2

;

;)

;(

! : ) ( " ' $ ! !! ! !: !) !( !" ! !' !$ ! : ) ( "

! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! () ! ()

2 B !

. ! D @& 2

2 7 , 2 ( 2 ! , ! N ( 2 # , 2 , 7 6% 2 2 6 2 6 6 , & , 6 2 & 2 , , 7 1 2 6 2 & , 5 2 , 2 8 2 9 6 2 6 6 , 2 2 6 2 2 , , 2 , , 2 , , & 2 3 ? 2 2 2 , 2 2 1 ? 4 2 4 2 6 2 2 6 2 2 2 2 6 , * 6 6 , & 6 2 2 6 2 ,

! ()

;! . 2 W 8! ! 2,9

) (W(( (

: W(

) W)

( W:

(( (W ) (

; 2 8! ( 9

(

! (

;: . 8! ! 2,9

(

)

(

( (

;) * , , 8! ( 2,9

(

! (

! '

;( , 2 8! ( 2,9

(

! (

! '

8 B !

(GSD)617

. !

0 7 5 6 0

, 82 9

!8!9

@& 2

! ::M: '

:8 9 (8:9 + 8 ,9

! 8!9

: ' M!! "

!: : M'$ !

: )

! 8 9 '8:9 8N ( 2 9

! 8!9 $ 8 9 ' 8:9

, 7& 2 2 5 & & 2 8 9 4 2 2 2 & 2 6 2 2 2 1 6 2 6 2 6 22 1 #

4 2 6 & 2 8!9 7

+ 2 2 2 , , 2 < , 2 6 2 2 2 4 8-. 9 3 6 4 -. 1 2 & 2 6 2 6 2 6 / O!'P , 2 2 2 6 , , 6 2 2 , , 85 , !!9 7 85 , ! 9 6 & 2 6 & 2 ! () ! () 8 (9 A & 2 , , 8 5 , !!9 2 8 5 , ! 9 7 2 7 2 2 2 , 6 , , , . 85 , !:9 , 2 2 7 ,

( " '

0 6 2 0 # - 2 & 2 0 2 , 6 0 7 6 , 2 0 , @ , B 4 # LL- >> , 2 .

1 $) ?? . 2

(GSD)618

1 $) ?? 8 9

, 4 2 6 4 6 2 , 6 2 6 3 , ? 6 & 2 2 1 4 4 & 2 , 6 2 & 2 , 8 )9 1 , , 2 6 6 . & O!$P 5 . 2 W; 2 1 2 6 2 2 2 7 6 6 6 2 5 & 2 , & 2 2 2 , 2 2 6 6 61 , , % 2 2 2 , 2 6 0 2 & 2 ,

1 $) ?

. 2

) " & ! * !# . 6 4 , 4 @4 8$9 4 , 4 2 # M M !

4 22 , 4 6 , 8 9 2 2 8M 6 9 2 6 , 4 2 , 4 7 6 6 / & = O: P 2 , 2 2 . 6 S 2 & 2 ,, & 2 6 , 4

(GSD)619

6 ) 0. + *--4 "*. 0

1 $) ?

8 9

2 2 6 , & 2 2 5 , !) 2 6 2 2 2 4 2 , , 2 & , & 2 ,6 O:' :$P 6 2 2 , 4 2 , 4 2 1 , 2 6 2 6 & 1 O ' $P 5 2 2 / 2 2 2 2 & 2 2 , 7 6 , 2 @& , 2 2 6 2 6

6 2 1 4 2 2 6 2 6 0 2 , 2 2 LL >> 2 , 2 4 2 7 2 , 2 7 2 6 & 2 1 4 2 !$'! O P 6 2 , 6 2 6 2 2 6 , & 2 , 2 6 2 6 2 7 , 6 2 6 3 6 2 2 2 O !P 2 O P , O :P ;1 2 7 2 , 1 , 2 2 2 2 7 4 2 2 O ) (P O (P , 2 2 2 2 , 6 , 2 4 2 , 6 8+-F.9 6 O "P 2 1 4 6 2 2 2 7 ,6 O P ; 6 2 1 4 , , , 6 2 ! 2 1 2 6 ! !$$ M!$$: 2 2 !' !$'( !$$ 2 ? 2 , 2 1 4 2 6 2 4 6 6 2 , 2 O: :!P , 2 2 # 8 9 2 2 8 9 , 2 8 9 8 9 2 , 5 , !( , 6 1 2 2

(GSD)620

1 $) ?@ . 8 9 , 2 % 8 9 , 2 ! () % & 9

6 2

6 ) "0%-/. + * A . % 2 6 6 2 2 6 2 &

% 8 9 8N9% 8 9 6 2 & 2 , 8 ! ()

, 2 2 1 2 2 4 2 O)!P & 2 2 2 2 6 2 6 2 6 2 0 2 & 2 6 4 2 , 2 B

(GSD)621

1 $) ?

, 6

O ) : M:)P + 22 6 , 2 2 6 , & 2 ? 2 , 3 6 2 . 2 0 6 . 5 2 . 0 2 , 2 3 0 7 2 , , 0 6 06 2 80 09 / B0W 8B0!9 , 2 2 2 2 , S 2 , & 0 , < .+ - T0 H - , @& < 22 6 2 6 2 , 2

6 ) "0 "4/ 5 + %*+: 4 2 1 2 6 , 2 6 2 6 & 2 6 5 2 2 2 2 2 2 , , 6 2 2 - 6 , & 2 4 6 6 2 2 2

, , 2 2 6 3 4 , , 6 6 6 O:(P / 4 4 LL= 2 3 Y>> 2 , , 7 6> , 6 2 /6 6 , 2 8 , 9 4 8 9 2 2 & 2 6 & 2 , % 2 2 2 6 2 , 2 8 2 , 9 : 6 4 2 1 2 2 6 6 2 , & 6 2 & 2 , & 2 6 2 ,6 2 2 1 2 6 4 6 6 2 2 6 2 ? , 5 1 O) P 4 2 6 , , 4 & 2 2 & 2 2 6 2 , 2 4 6 , 2 2 1 - O):P 2 6 , B 2 O))P , , 2 6 , 2 2 1 , , , & 2 7 6 2 , - ? . O)(P D 2 1 , , 2 - / 2 , 2 ,6 6 , = O)"P 7 , 2 2 2 , 2 * O) P 3 2 2 , 2 1 , 2 # 6 2 6

(GSD)622

1 $) ?D . 2

8 9

, O)'P 2 2 , 2 & , 0 2 . O)$P 2 2 , , , 22 2 2 , 4 2 1 , 2 2 2 6 ? 2 2 6

8 9 2 2 85 2 B :! 9

6 , , , 2 6 2 6 2 , , , 2 6 2 6 2 LL ,>> 2 O:"P 6 2 & @& 6 2 2 6 2 , ,

(GSD)623

1 $) ?D 8 9

2 2 6 3 2 2 1 6 6 , , 2 2 < 2 6 2 2 6 ; & 2 , 6 , 6 8 2 7 9 2 2 6

4 6 2 2 4 2 1 6 2 7 , 6 & 2 ? , 6 2 , 2 , 6

(GSD)624

2 , 2 LL , >> , 2 , 2 , , 2 5 2 , 6 6 , 4 % 6 , 4 5 2 , 2 4 2 & 2 , 2 2 2 2 1 4 8 , , 2 2 2 9 7 2 7 # 2 2 6 2 7 2 6

+ 1 + " ! :

) (

" ' $ ! !! ! !: !) !(

4 0 / . * I . 2 0 ,7 !$ ) F . 0 , ) - 2 = / 0 - !$ ; F 8 9 . ! ) + 2 8+ - 9 !$" O F ,2 + @ & @ , !$ ' P = * . * . & + . H = 6 I 0 !$( . ' * @ - / & = * + 0 + + 8 ! ) ! . H = 6 I 0 !$ ' 0 2 , - * E , B W 6 8!$ )9 + B . 2 : , 8!$ )9 * / - , $ !': 8!$ (9 = 0 6 * B + & 5 B + 2 2 ) ))! 8!$" 9 @ 0 * B H H - 2 0 "$ !!:( 8!$' 9 0 F 0 2 H - 2 0 '$ 8!$'!9 . / B * 6 - 2 + ( 8$9 (! 8!$' 9 H 1 0 - . , - 2 6 0 8!$ $9 0 F , 0 2 , . 2 )" !! 8!$ )9 @ 5 H H B / * 0 / H - 2 0 ($ !(' 8!$ 9

!" H B / * @ - * 0 / , . 22 ! '$ 8!$ )M (9 ! H / 0 1 H B 5 2 1 B + - H - 2 0 " !!"( 8!$ :9 !' B / 5 B H / 0 1 H - 2 0 ") $"" 8!$ (9 !$ = @ . & - 2 ,6 0 2 - 2 26 - 2 0 0 5 2 , !$ ! - 2 = 0 @ : :: 8!$'!9 ! H F ;> B @ 2 , H 0 . 2 . 2 : ' 80 W; !$'!9 + H / 0 1 H * 6 , - 2 8 9 : 0 0 ;1 2 0 - 2 0 "" ! 8!$ 9 ) B 0 E H E , E B H / 0 1 . * 2 - 2 26 - 2 0 2 , !$ ( ( * B / B 0 E . H 5 , - 2 " :!! 8!$' 9 " F . * B / H . 2 , ($ ! 8!$':9 @ 0 , H / 0 1 ; G ? = H B + 2 , - 2 $ )( 8!$':9 ' B @ ;>. B / H / 0 1 ; 2 1 6 . 6 B - ! - , = , . M" !$'" $ B @ ;>. , B 2 ; 2 1 6 . - 06 2 - - . , - 2 6 I 0 !$' : E B = H / 0 1 - 2 ,6 0 2 - 2 26 - 2 0 0 2 , !$' :! H / 0 1 H 0 . 2 . 2 : ' 0 W ; 8!$'!9 : B F B - B , - 2 , 2 - 2 26 - 2 0 6 !$'! :: B 0 = 2 - 2 26 - 2 0 F G , 2 , !$' :) 0 @ / B&- . H !$') :( B / 5 B H / 0 1 , - 2 ( !$ ( 8!$ $9 :" H / 0 1 H B 5 2 1 B + - H - 2 0 " !(!' 8!$ :9

(GSD)625

: * @ - / & E / = 0 B 0 0 0 / 8 , 9 !: ! 8!$()9 :' * @ - / & B + . H = 6 I 0 !$' :$ B + 6 . 6 I / / !$ ! ) * E 2 F F E E @ ! . ! - " -=0 E / !$'' )! + / 8 9 "! * G.+ !$$ ) B 5 1 . H @ / B F # . * 8 " G ! !$$"

): 0 . - B - G . B . , 2 - 2 !8! 9 " 8!$$ 9 )) 5 E . 1 H - B 2 - (8! 9 ! '$ 8!$$$9 )( G - ? 0 . - / 2 :" :! 8 9 )" = = - H . B Q , - "8 9 !! 8 9 ) H * 6 2 F - "8:9# ( 8 9 )' * 5 B 5 . 5 1 + , - 2 "8:9 :)$ 8 9 )$ - E 0 2 H . , - 2 "8:9 :( 8 9

(GSD)626

Chapter 19 Food and Drug Laws that Affect Drug Product Design, Manufacture, and Distribution Garnet E. Peck

, 7 ,

$ , )

Rolland Poust

, .

, 7 ) / , ) / , ) /

) %-*". 01 . 100 * +/5 4* *) & ! - & , G & 2 ? *& $ - & 2 6 3 6 ! E , H

! ')

, A 0 !')' 2 , < 4 6 , < 4 6 2 & 2 !'( . ! 6 * B !' $M!$ ( , ( 6 2 ! , . , !' $ . . 2 . . 2 6 A 0 2 , , , , , % , 6 22 2 ,

@ , 7 @ , , , O!P 6 A 0 # + 6 = 6 2 2 A 0 / . 2 6 !'': , 6 , A 0 , + > , + 6 2 7 5 5 , . 2 , 2 > 7 , 2 O P , A 0 , 6 4 6 2 6 4 2 , 2 2 , 6 !$ . , / , . , 2 2 3 2 2 . 22 5 , . 22 7 , 5 5 , . 2 !$ " O P , 6 - B H : !$ " O:P

(GSD)627

2 6 , 6 2 , 2 2 & , 6 A 0 6 6 2 6 , 6 , 6 2 , 2 2 6 6 4 6 , & 2 , . - !$ 4 , ! , O!P D 6 , 7 , 2 2 , , , 4 , 0 6 , , 2 2 , 2 / !$:' !$" 2 2 ,, 2 !$: , 2 2 & 6 , 6 6 , 6 ! O)P , 6 2 ? 5 5 , . 2 , 6 !$:' , O(P# @& , 2 B 4 6 , @ 2 0 6 2 2 4 2 , 2 , - 1 6 4 6 7 1 6 2 6 ? 2 1 6 , & 2 2 6 2 , 4 6 , 7 8A0-9 0 * 8 59 6

6 2 22 6 , , 7 A0- !':: 7 5 !'' O"P 6 !$ & 7 6 2 , 2 , 22 2 , 2 - 2 !$ ) 22 2 , 1 . . 22 22 > & 2 2 6 2 ,6 O P . . 22 2 4 6 - 2 , 2 2 , 6> 2 2 , 6 , 2 0 ) . ! 7 !$ ) , 6 2 6 S 2 8A0- 59 . . 22 , , 4 6 2 6 !$) A 0 5 , 2 85 9 2 A 0 2 , 5 0 6 , 6 5 . 22 5 , 2 O!P !$)( 5 , . 2 2 4 7 6 S 6 2 2 6 2 6 & 2 ? 2 !$(! 2 2 + 2 6 2 2 4 , 2 # LLF , , 2 6 2 6 , >> !$(( 22 5 & 2 2 , 2 . 1 2 2 !$" 2 2 5 6 , , 2 4 2 2 6 6 6 , , & 6 , !$" E M+ , 2 2

(GSD)628

4 2 , , 6 , , , 2 = @ . 2 & A 0 , 2 2 6 , 2 + - 2 6 , 2 6 , 2 5 & 2 6 !$"! 6 2 9 . ) 2 , 2 6 2 2 , , 4 6 O P 5 2 , , A 0 4 6 3 , 4 6 2 6 < , 6 6 2 ? , 2

) 1 & 0 $ < 2 1 ! 1 $ * 5 2 5 5 , . 2 2 2 . 6 , 6 A 0 2 + + 2 0 5 , ! 2 ? 5 7, . 22 , 2 2 22 6 6 6 2 5 , 5 S , 6 ;S B , 6 3 & 2 2 , 6 , , . * , - 8* - 9 2 , 22 1 5 , : , . , @ B / , @ B 6 5 , , 2 2 5 2 , 2 A 0 % , % 8; .9 , 8 , 9% 6 , 2 ,

22 . B , + 8 5 , !9 2 2 2 , 6 , 2 , , 2 , , 2 2 6 6 7 5 , ) . G 6 6 2 6 , 6 5 2 6 22 5 , !M) 2 2 5 8 , 9 2 , 2 7 6 2 6 , 5 6 & 4 2 2 6 , * ! 0 / 5 > , , 2 2 Q & 2 2 6 ? 2 6 , , 6 A 0 5 , , , , 2 4 , , 2 , , 2

) 4* 506 + 5 6*4/*. 0 01 +/5 -+0 /". *) "! , $ ! 9 2 8 $ = 5 5 , . 2 !$:' , 2 , , , 4 2 , > 2 , 4 6 2 2 2 4 2 2 , 4 6 6 " 6 6 5 6 , O'P !$" E M+ 2 2 4 , 6 2 , 6 3 2 , O!P 5 7 2 6 , 7 2 , 1 , 2 5 , 2 2 2 6 , , 8 6

(GSD)629

1 $) ? ; , 1

A 0 5

, , 2 & , , 9 S 6 . 2 , & 2 , 85 2 5 !( !9 , 0 ( ( O$P LL ,>> 6 , 1 6 & 7 2 ,6 , 3 6 7 , * . , 6 O! P LL >> , 2 6 # !

, 6 2 , & , 2 , 2 2 , : , 2 , 2 , , ) , , , , 2 , , ,

, 2

3 6 , , , 3 6 ( , 2 2 22 , , , , , , , 2 2 3 , 2 2 , , , 7 6 2 6 2 ! 2 2 6 6 4 , 7 2 , 6 2 & 2 2 2 , 2 2 2 2 7 5 : 6 ,

(GSD)630

1 $)

; , 1

6 5 , ? 6 5 , 2 6 , , 2 LL. # , < F 2 6 5 8 A 0 9 F , A >> 2 2 , 6 , % 2 6 2 6 , - 2 , , 6 , 2 !$" 2 2 4 2 5 2 6 / 2 2 6 6 2 2 6 , , 7 2 , 2 ,

, @

6 6 , , O! P 2 6 ! ? 6 2 - 2 2 ,6 , 2 - , 2 2 2 2 6 3 , 2 2 & 6 , , & 6 - & , , 6 3 2 , 7 , 2 8 2 9 4 2 2 , , 4 7 B

(GSD)631

1 $) @ ; , 1

LL / >> 2 2 22 6 6 2 4 , 6 ? 8 9 ? 7 6 , , , ,

) 8 $ * ! & ; , 6 , 6 7 , , - 8 9 2 2 LL0 / . ! >> 80 ! * 6^_#9 2 2 6 7 2 , , 2 & 6 & 2 ,6 2 ,

/ , @

2 , 2 2 , , 2 , 4 2 / 6> 26 , 2 2 2 2 2 1 6 6 / !$" 6 2 6 2 O!!P 6 22 ? 7 2 6 2 2 8 9 2 2 6 2 2 6 2 6 4 2 , 2 2 , 8 6 , 9 6 0 2 2 , 7 2 5 & 2 2 , 6 2 2 22 22 , 6 ,

(GSD)632

1 $)

; , 1

2 , , 2 2 , , 6 5 6

7 22 O! P , 2 2 6 , 6 6 ; , , 7 2 6

(GSD)633

. ! ? ! : ) ( " ' $ ! !! ! !: !)

. 2

, @& 2 , 8 9

/ 2 , 2 . 2 2 , C 2 , 6 , 2 2 , 2 2 , 6 2 6 . 6 , 6 0 , & 4 6 , . 2 2 , , , & ; 6 , 5 , 2 , , @& 6 , 2 , 6 , 2 6 : 6 6 5 , 2

2 & 2 , , , 6 , 4 2 3 2 , , 6 , 2 6 , 2 6 4 2 & 4 2 7 , & 2 2 7 2 2 6 4 2

. ! ! : ) ( " ' $ ! !! ! !:

. 2

2 7 4 6 8 69 6 7 , , 4 2 , 2 6 2 6 , 6 5 2 2 , , , 6 , 6 2 6 & , , 6 5 6 , , , 2 , 2 2

, 8 , + 2 A 9

0 22 6 @ 6 . , , 2 , 8 9 2 , 6 6 2 2 , 2 2 , 2 2 , , , 0 2 , 2 5 , 2 , F , 5 , 2 , 2 2 , , 6 2 2

(GSD)634

2 , , , , 6 S 6 , 2 6 , 2 2 2 2 , 2 2 6 2 2 2 , ,> 6 2 2 2 2 6 ; 2 2 2 6 6 2 7 2 2 2 6 6 , , 2 6 6 2 S 6 4 2 6 S 6 , 2 6 2 , 6 2 2 , 6 S 6 2 , 6 2 S 2 2 , , 2 5 7 7 2 2 6 & 2 & 5 2 & , 6 7 2 6 2 ; 6 5 , 6 2 4 , 2 6 4 2 6 5 2 6 , 2 6 , 6 , 3 ; 2 , 2 . 6 2 2 6 2 2 , , 6 ! 6 , 2 ,

") $ E& &# # !$"" 5 . 22 0 26

0 M B . 8 0M B.9 , , 2 , !$:'M !$" O!:P & 2 6 , 2 , 6 ) , : 6 3 2 , , 2 0 , 4 2 !$" 2 2 , 6 2 3 H 2 * , 0M B. 22 2 , - 6 6 . 22 7 2 2 2 2 4 2 ? 2 , 2 7 , @ 6 2 6 , 1 6 2 , 6 , 6 2 F 0 2 2 2 , ,6 ,6 6 2 ,6 7 7 2 , 6 * 6 - 6 6 . 22 , 7 /6 ; !$"" , 2 2 6 , 1 6 , , , 2 , @& 2 2 6 ; 2 ? 2 , 6 2 , , 5 3 , # 8 9 3 8 9 6 3 8 9 6 3 8 9 3 2 6 , 2 2 ' N , 6 2 0M B0 6 3 , 1 6 6 5 * . 8 S , 2 , 9 2 6 2 , 6 2 3 6 6 0 2 8 9 22 2 6 2 8 9 , 4 6 3

(GSD)635

, 2 8 9 , , 6 , 1 2 2 6 , 1 , , 2 ? , 2 0 6 2 2 2 6 2 , 6 S 6 0 2 6 & , , 1 , 2 2 % 2 , 6 2 2 D 1 % 2 6 , 2 6 7 2 ,

) * , 8 $ * ! & , 8 9 * . H !$ ( O!)P 2 , 2 6 4 7 5 5 > 2 2 1 3 , , 2 2 6 , 4 2 2 6 2 2 , 6 3 , 8 9 2 2 6 6 0 2 6 2 , , 6 6 S 6 2 6 2 6 6 2 , 7 , 4 6 2 4 6 , 2 , 2 , , 6 4 6 ,# 2 2 , 2 2 % 2 6 , 2 % 2 , %

, 2 6 7 % 2 ,% 7 , 2 2 * - 7 6 , % ,% < 7 < 4 ,> , 6 O!(P , , , 2 2 2 , , 6 & 6 6 6 S 2 6 6 , 2 , , , 6 5 & 2 2 2 S 2 5 , 6 , 4 & 2 6 , , 2 2 , 2 , 6 2 2 2 6 6 2 2 & 2 2 2 , 2 , 2 , 6 6 2 2 2 !$') 2 2 5 , . 2 , - . 2 - 2 B !$') O!$P 2 !$' , & 2 = &2 M+ 2 2 2 2 2 6 , 2 2 2 2 2 3 2 6 2 4 6 2 O P 2 4 6 6 6 6 , - B & 2 , 7 2 , , 2 2 2 6 2 2 , , 2 , , 7 4 2 6 2 4 6 2 , 2 2 , 2 , 2 , ,

(GSD)636

) 4* 506 + 5 -+ -*+*. 0 * .+ /. 0 01 B . 5 -+0 /". *) " 5 % 2 & $ - & & ; H !$": 5 , , , LL , 2 , >> 8* -9 LL2 , , , , , 7 2 >> O!"P , S * - 4 6 2 6 , 1 2 2 2 2 4 2 , 4 6 * - * . 8 ! !$'(9 O! P 7 - ! # LL. * , - , - , - , , + , , # * >> 7 7 7 LL 2 >> LL >> 2 LL >> 2 2 2 LL , >> 2 , 2 2 2 2 LL , >> 2 2 LL2 >> 2 2 LL , >> 2 6 2 2 2 , 6 7 & 2 , , , 2 2 % 6 , 6 - !! LL. * , - 5 - 2 >> O!'P# 0 # * - 0 /# ; , 1 - 0 .# / , 5 0 # @4 2 0 @# . . 2 , - . . 0 5# - - . 0 *# - , , F , . 0 +# + , 0 # F 6 . 0 H# B B 0 E# B 0 , , -

, 2 , 8.* -9 , , 22 2 , , 6 , , & , 7 2 , 2 5 2 , 0 ! 5 , * . - !!

=<< <8 . 5 2 2 7 , 2 6 , 6 2 , 4 2 2 , 2

=<< =^8 , 2 , , 6 2 S 2 , 2 6 2 , 2 6 2 6 6 , 6 2 , 6 2 6 2 , 2 4 6 6 6 6 6 6 3 6 4 6 , & 2 2 , 2 6 6 , 2 6 6 6 2 2 6 6 , , 6 6 4 2 2

=<< R= ^58 . , 2 , , , , , , 6 2 2 2 7

(GSD)637

2 2 , , 1 ,# !

: ) ( "

4 2 2 2 2 1 2 & 3 , 4 8 2 2 1 , 2 9 , , 2 , , ? 2 , 2 2 2 , , , , , & 2 6 , , , , 7 6 6 2 6 22 2

7 6 , , , 4 2 6 , 2 2 2 2 2 6 2 4 2 # !

2 1 2 2 2 6 2 2 , 2 2 , 6 @ 2 2 1 2 2 2 , , 2 , = , 2 : - , 2 2 7 2 ; !

F 2 2 6 6 2 4 6 2 7

0 2 6 2 6 2 6 2 6 6 , 6 2 : = , 6 6 2 )

2 6 , 2 2 , 22 , !$" - 2 6 , 2 2 7 2

=<< _6 X=8 +: LL@4 2 2 , , , , , , , 2 6 2 6 1 , 2 >> 4 2 # !

/ 2 , / 6 4 4 2 , : / ? 2 2 6 , 2 6 2 6 & 2 , 2 2 ) / 6 1 6 6 , 2 , 2 & , , , , ,

=<< <TT <<^8

LL- , , , 6 6 , 4 6 6 6 >>

(GSD)638

@ , 7 , , 2 , 2 , , , , 2 , , , , 2 7 6 2 6 2 6 2 , 7 7 6 2 , 6 , , 6 4 2 6 7 , 6 , , , : 2 2 1 6 2 2 2 2 & 4 2 , 6 4 6 ) 4 2 ? 2 , 2 2 7 , ( 2 , 2 , , 2 , 2 " , , , 6 2 & , 6 2 2 6 2 S 2 2 , 2 6 2 7 ' 4 6 6 & 6 , , 4 2 , , $ , , , 6 6 6 2 6 , 2 6 2 6 ! , 7 , 7 .

,6 , 2 7 6 ? 2 % 6 7 2 + 6 7 2 7 22 ¸ 7 7 6 , 2 , ¸ 7 2 2 S 6 2 7 6 7 2 7 7 2 & 2 2 1 )( 2 2 7 7 4 2 7 6 3 , 2 6 2 2 , , 7

==< 5T @R8 . 2 2 2 6 2 , , , , 2 2 , 4 2 6 2 LL 6 6 2 >> 2 & 2 , , 2 6 2 , 2 6> 7 2 4 # ! 2 2 2 , 2 6 0 2 0 2 2 2 6 2 2 6 & 2 : 5 2 , 6 2 , 2 6 2 2 2 7 ?

(GSD)639

2 ) B 6 ?

2 2 6 2 2

7 2 , 4 2 4 6 , 1 2 ! 6 & 7

=<< <== <6X8

4 6 , , 2 , , 0 , , , 2 2 , , 2 , 2 6 2 6 , B 2 , , , , , & 4 , 6 2 6 , 4 6 6 2

=<< <_T <X_8 $ 6 6 2 6 7 , 4 6 0 2 2 # !

6 2 2 2 , 2 7 0 2 6 6 22 7 2 , 6 2 2 2 , 2 , 7 , : - 2 , 6 , , ,

6 6 , 6 2 2 2 2 2 6 LL , >> 2 6 6 2 7 2 ) 6 6 6 2 2 2 2 , 6 7 ! 6 ,> & 2 , 6 , 2 ( 4 2 4 6 2 2 2 6 " 2 2 4 6 2 6 6 7 2 2 , M , , 2 6 2 ( * , 6 , ? 2 ( * , 6 2 6 2 , / .* - , ? , 6 ; 2 !$ ' , LL F 6 0 >> * . O !P , 2 * F 6 - 6 , , 6 2 , 2 2 6 6 4 2 6 2 4 2 , ,

(GSD)640

, 6 ,

) 0, " $ * . ! - :: , 2 , , ; . 2 , , 6 , 1 3 2 6 2 , 6 2 , , 2 2 2 2 .* - 22 6 6 , ; . , , , ; . & 2 2 2 2 2 2 3 6, 2 2 2 , 2 ,6 2 2 2 2 2 2 , 2 , 6 ; . 6 7 , 6 ; . 7 2 6 5 2 , , 4 , 2 6 2 6 2 2 , 5 , , , 7 , - ::! < LL - ; . + 2 A >> 2 , 2 , , G 6 7 2 , 2 , 1 2 6 2 6 , 2 6 6 , 2 , , 6

6 2 , 2 , LL , , >> LL 6 , 4 1 7 , 6 >> ; 4 , 6 2 , 6 2 , 2 2

") . 1 * + & !! # ; 2 5 6 2 2 1 22 6 2 2 2 , 2 2 22 , 1 6 2 = 6 2 7 7 2 2 1 6 2 2 2 6 !$: 2 LL & 2 >> 2 ! 8 0 9 2 O"P 6 2 , 2 6 2% 2 6 , 6 , , !$" !$" 5 6 !$ ! 5 7 6 7 O P# ! - 22 6 - 2 6 1 ; , 6 5 , 7 !$ : 2 7 6 6 , , . ? , 2 @& 2 6 > 6 8 2 9 2 8 6 9 2 2 , , O P

(GSD)641

. & 2 6 2 6 2 4 @& 2 6 6 6 ? 2 6 , 2 4 2 3 , ? O P . 1 2 @& 2 , D 2 , , O :P 6 2 , ? 2 8 B :9 2 , , 6 , A0- 2 6 2 O )P & , 2 2 , , , 2 6 5 2 , 2 2 O " P @ 6 , 2 6 22 6 2 2 6 2 ,

) . + - &' $ $ ; 2 ( !$' , * . , 2 , , ; . , 2 , 2 , 2 , . , , , 0 2 : !$' 6 2 , , 2 , 6 , O (P " . 7 LL , 6 2 , 6 &

2 2 , >> / , 6 !$' 6 2 4 2 2 A 6 , !$'( 2 , 5 3 2 2 , , , - , 2 7 # 7 2 % % % % % % % % % % , 6 , 2 2 , , 2 - 2 , 2 & 7 2 2 2 2 ; . 2 6 2 2 7 , 2 ; 6 , 2 4 , 2 6 2 ; .

6) 1/+. + "0 +*. 0 22 1 , 3 2 2 ; A 0 , 2 2 , ; 0 6 + 2 8;0+ 9 @ 2 - , 6 8@- 9 5 , , & 2 2 . 8 .9 6 , , 2 2 2 2 2 6 , ,

+ 1 + " !

7 * . $ / # - 85 9 :M! !' A 0 + @ = 5 , 2 = , . !$ + = = 6 + = = 6 # !. * $ / = , . !$ $ !

(GSD)642

: + = = 6 + = = 6 # !. * $ / = , . !$ $ (" ) + 2 ! $ / * , . , = + . ; !$": !: ( + 2 ! $ / * , . , = + . ; !$": !$ " + 5 . 2 ( 8; !$ 9 * M 9 ! ) - 2 = , . !$ ) ' . E 2 2 , . # * > > !( - 2 6 . A 6 & !$ " $ 5 5 , . 2 2 , !$$! ! * . ! * . - :! : ! !$$' !! - 8 9 " 0 / . @ , - G /. . !$ !!'M! ! * . ! * . - :! " M$ ! !$$' !: . +W 8 ! * . 26 0 B . = , . !$"$

!) 5 B , ) "!) 8!$ (9 !( F * 2 5 - !$ H !$ ! 8!$ !9 !" E + 2 2 $ / L $N 5X"X5< ' . , ; ! !$" ! * . ! * . - ! ! !$$' !' * . ! * . - !! ! !$$' !$ , 2 2 !$') @5"R<X $' 0 !('( !" ( 0 ) !$') = + , 5 A 0 - 2 8 !$'"9 ! 5 B , ): ($$'( 8!$ '9 0 2 5 6 6 0 2 8. 22 5 , 2 9 0 ! !$ : : - 2 = 2 - 2 = , . !$$" ) 7 ) A 0 - 2 . = , . !$$' ( 5 B , ) ( ))! 8!$' 9 " ,

(GSD)643

Chapter 20 European Aspects of the Regulation of Drug Products with Particular Reference to Development Pharmaceutics Brian R. Matthews ! $ L7(N $ , # # , 7 ( .

) .+0 /". 0

, 6 4 2 , 2 2 2 , 1 8 9 @ @ 2 2 6 @ 2 6 6 2 6 2 , 2 2 7 @ , 6 . 22 - 6 - 8.- -9 !$'' 2 2 2 F , 2 2 2 6 ,, @ , 6 4 2 , 4 2 2 3 @ 6 2 B , 8 6 , 9 8 , 2 2 6 2 3 , 2 2 2 2 9 , 8

LL * >> 6 LL- . >> LL. - >>9 4 2 8 B , 9 , 6 , 4 2 , 6 2 6 2 2 ; & 2 4 2 + , & , 2 , & , , 2 , 6 , 2 6 2 , 2 2 6 , , 4 2 6 2 , 2 2 2 0 2 3 2 2 + 6 , 6 ? 7 2 2 / ? 6 7 6 , , 6 + Y

(GSD)644

@ , 2 2 6 2 6 2 2 . + 7 2 6 2 < 6 2 2 < 2 6 6 , # # ,: , & & 2 2 2 2 # G 2 ! <- 2 , G 2 < 0 ! 8 , - / .9 G 2 : <* 8 , - : :/ :.9 G 2 ) <* , - G 2 $ < - 2 , 8 6 ,< 0 2 9 A 6 2 2 . , 4 2 6 @ * 8 2 2 * 9 # ,: , , 2 , , 4 2 , 2 , 2 !$$$ 2 6 8 2 , 4 6 LL 2 >>9 , 2 , 2 .- - . 22 G 6 - 8.G -9 @ @ , 6 8@ @ 9 8 # , 9 , 2 2 2 , , , . + 2 1 8 .+9 2 = , - .- - < C 6 8C=-9 0 6 80=-9 @S 6 8@=-9 / , / , 8/=-9 , .G - 2 2 2 4 2 , .- - , 2 7 8 , , & 6 6

, 6 2 9 5 6 2 2 6 > , 8 @ A > - 2 . 22 9 LL= > >> LL >> @ * * 4 2 , 6 S 6 6 , 6 , + 2 2 4 2 , 6 , Y ; 6 & , 6 , # = , 6 4 6Y + 4 , 6Y + 6 3 2 ? Y + & & 2 , 2 , 6 , < @ - 2 B 8@- B 9 @ @ 8 9 , . 1 6 @ , 6 , B , 8 , 2 2 2 6 2 2 ,9 8 2 2 , 9 2 2 2 2 2 6 6 1 , 3 4 2 2 , 6 2 , ,6 2 5 2 1 2 6 2 2 2 2 , & , 4 2 2 6 , 2 @- B > & @ , 6 6 2 8 & 2 ( 6 9 , 2 , & , , @- B

(GSD)645

) 4 5*4 * 01 %*+: . 5 */. 0+ 7*. 0 . /+0- * "0 0% " *+ * x *z *) * ! & - & # & % ' $ * < % # 0 6 2 2 6 , 2 , 1 @@ B , . 1 7 2 , 6 6 6 & 6 ,6 2 + , 6 2 6 ,, B , & , 3 LL 22 >> 802-. 9 3 ? 2 1 F & 2 ? B , 2 6 , 6 4 2 6 , 1 6 , 6 , @@ 2 2 1 2 2 6 2 4 , = 4 6 2 2 6 2 6 6 , , 2 2 8 , 6 6 , 2 B , 9 2 2 8 , 69 B , 5 * 8 2 , 6 S @ @ F 6 .- 2 , 9 0 2 2 & 2 2 6 , B , 7 . 1 - 7 6 8 & B , 9 ; , 7 6 ; , . 2 2 2

2 2 .- - 2 2 6 2 2 3 , 6 , 6 2 2 2 4 , 2 , 4 2 2 2 .- - 2 6 7 2 2 .- - LL; >> @ . 22 8 7 6 2 @ * 9 ; 8 , 6 ,9 , 2 2 . 1 2 2 @ @ 2

) 4 $ ! 2 * ! & @ , 2 2 22 , 2 2 , 4 2 2 2 , 1 "( "( @@. 8 2 9 > 4 2 2 2 & 2

") 4 $ ! , + 2 , ! - & & = 2 2 4 2 ( :!' @@. 8 2 9 & 2 - ) 8 , . + 7 G 2 ! " $ . 8 # 7 9 = , 4 2 2 # LL) ! & , 2 & 7 & 6 7 2 2 , ? 7 >> , 4 2 6

(GSD)646

2 2 & 2 , 4 2 ( :!' @@. 2 3 2 4 2 6 2 4 6 2 6 2 , , 2 4 2 , 6 , .+ @ @ . 22 > 2

) . + C/ + % . 10+%*. * "0 . . 01 *--4 "*. 0 *) & * ! & 2 2 2 2 , 1 , 6 , 6 . 22 8@ * 9 0 ! 2 , 2 ,, 2 4 , , 2 # - 8 , 2 , 2 @& B 9% - 8 2 2 , 9% - 8 9% - G 8 9 ,, 2 @& B 2 ,, 6 2 @& B 4 2 @ 2 , 6 6 2 @& B 2 6 22 6 , 2 @& , 6 4 4 2 2 B 2 2 2 # @& B 2 2 B

4 2 - 2 2 #

& 2 2 , 2 6 6 6 2 2 2 6 , ? 7 2 : 2 2 < , 2 @& B & , 8 ,, 2 2 9# !

, 2 2 6 6 6 2 = , 8 9 , 2 6 2 3 6 2 2 6 2 6 7 2 , 8 9 2 , 7 : & , 8 , 2 & . . .9 2 & S 6 , , , ) B , , 8 9 & 2 2 22 2 @& B , 2 , 4 2 & 2 1

(GSD)647

2 4 2 6 2 2 ? 2 2 6 6 2 2 22 , , 2 6 2 , , 6 2 7 8 6 6 9 22 6 2 , , , = 4 & 2 2 , 6 4 6 - 2 2 2 2 , @& 2 2 6 4 , 2 , , 2 2 4 6 6 2 , 4 2 7 6 4 6 2

) . " . & & ! & B 2 6 .+ 2 , , 1 . 22 2 22 2 8 2 & 9 2 , 1 ? 6 .+ 8H @@ A 0 9 2 , 2 22 = 2 2 2 2 2 4 , 2 2 , 1 / 2 2 2 2 , , 6 4 7 2 6 < ? 6 , 2 6 3 2 , 8 , 3 ,

6 2 9 , 6 4 6 2 2 & 2 , . , 6 2 2 , 2 3 8 6 2 ,9 3 2 2 & 2 & ! A. .F 2 2 2 & A. 8 $ N 7 9 ; 2 , 2 2 2 2 , 8 , 9 , 6 2 6 , & 2 6 2 2 7 & 2 6 3 2 2 , 2 2 6 D 6 2 4 6 2 1 6 7 - 1 , 2 & ? 7 , & - , , 2 , 3 4 6 2 G , , = , , LL >> 2 , , 7 , 2 , , 2 , 6 , 2 , 2 2 6 , 6 , ? 7 B , ? 7 - 6 2 2 , +

(GSD)648

, 2 1 ,, , 3 62 2 , , , 2 2 6 5 2 , 2 , 2 2 5 2 3 6 2 2 5 2 , 6 6 2 A , 8 , 9 2 2 6 , & 8 , , 2 9 2 , 6 6 2 2 , 3 2 , 6 1 62 2 , 6 , 6 2 7 , 2 8 , 6 2 , 9 2 2 6 , , - 2 6 6 2M , 2 6 6 2 2 2 , 2 6 , 6 2 6 2 2 6 2 6 . 2 4 4 7 , 7 2 2 ,6 8 , 2 2 2 9 6 4 4 2 4 , 2 6 6 2 7 2 6 S F 2 4 6 , , 2

4 2

6 , ,

6) /+0- * 5/ 4 *) , ! - & & , , 2 2 6 7 6 2 2 G 2 : . 2 2 .- - .G - 7 , # : C! 8 6 .- - !$'' < 2 2 , 9 .- - C=- !(( $" 8 6 .- - H 6 !$$'9 .- - C=- () $' 8 6 .- - 5 6 !$$$9 @ @ .G - :!( $' 7 8 6 .G - , !$$$9 , 2 2 , 7 6 2 7 , , 2 2 , 2 2 2 , 1 0 4 2 2 / 2 & 2 2 6 6 , 2 2 6 7 6 2 2 , 8 6 1 9 6 , 2 , 4 2 6 7 22 ? 7 , 2 4 S 6 @ - 2 2 , 2 , 8 , 2 , 9 2 2 2 2 , 8 9 & 6 2 7 8 ,9 6 2 2 6 6 2 , 2 ,

(GSD)649

8* -9 , 4 2 2 7 , 2 6 * - 2 * - 2 , 2 2 22 6 @ * - 2 . M- 2 . 0 2 8- . - . 09 .+

! ) . ! 2 6 , , & 2 - 2 6 2 - 2 6 6 6 2 6 , 6 8 2 9 , 2 2 5 & 6 6 2 2 1 1 8 2 6 3 6 2 6 6 69 62 2 = 6 2 2 2 , 6 7 2 4 6 7 2 2 6 , 7 6 2 , 7 2 6 7 2 2 6 6 2 2 , 7

+ - ! 0 ) .

& 2 @& 2 2 16 1 ? 7 2 7 , 6 2 ? 7 4 & & 2 ? 7 . 2 6

6 2 & 7 & 2 , ? 7 2 2 2 6 2 0 , 6 2 6 S ; 6 & 2 6 4 7 & 8 S 6 9 2 6 2 = & & , 2 2 6 2 2 3 & 6 2 4 , , , 2 6 & 2 2 & , 2 6 & & , 2 6 2 6 2 6 2 2 4 6 & 4 6 6 8 9 - , 2 8 9 3 2 , 6 , @ - 2 8- @ 9 2 2 6 & 2 L > 2 < , 2 , & , L/> < ? 7 2 6 & 2 4 6 8 9 2 8 , 6 , 2 4 6 2 2 2 9 , - @ 2 6 2 , 2 , 5 2 8 2 6 9 6 22 - @ 7 6 , 6

(GSD)650

= , 1 2 , 6 2 & , S 6 , 2 6 2 , 2 , & 2 2 , , 7 6 & 2 < : C$ 8 5 6 !$$)9 @ @ .G - ) $' 5 8 5 6 !$$$9 & 2 2 2 , @& 2 , - @ 2 8 2 2 2 @@ 2 2 9 6 2 & 7 , 2 , , 7 6 @ 2 6 2 2 2 6 . , 2 ? 7 , @@ & 2 & 4 4 2 8 D , 2 2 2 6 4 6 2 , 6 2 2 , 6 6 6 = + ; , 1 5 , ; , 1 9 = 2 6 2 2 2 2 2 3 2 4 6< , 2 7 = 2 & 2 6 2 2 6 , , , 2 , 6 B 6 2 & & 2 2 & 7 2 , 2 , 4 4 2 7 8 , 2 , 7 9 5 2 , 2 , , 2 2 6 2 2 6 - , 2 7 2 2

, 6 6 6 1 2 5 2 2 2 , , 2 , 2 , 2 2 , 5 2 2 6 4 2 2 2 2 2 6 4 = - @ 2 7 & 6 2 7 2 6 B 7 5 7 5 2 2 7 2 6 4 2 2 2 ; 2 7 2 5 2 2 7 4 2 6 7 6 2 . 6 D 6 7 B 7 2 6 1 2 6 , 6 & 6 @ 4 2 7 2 4 2 2 , 6 , < , 2 2 6 , 7 & = & 2 & 8 9 , 2 8 6 9 2 6 6 & 7 & 2 ? 7 , 8.- - .G - C=- !!( $( H 6 !$$ 9 2 , ,, 6 6 8 9 & & , ,

(GSD)651

8 9 2 2 7 , , 6 2 6 & 2 2 6 2 1 2 2 , * - = & 2 7 7 7 6 6 & 7 7 6 2 0 6 4 & 2 7 S 6 2 & 2 6 2 6 - S 6 2 6 & 6 6 2 , 2 , , 2 6 < , 7 , & S 6 8 ? 6 9 6 2 7 2 8 6 2 6 9 6 2 7 2 , & , 2 & 4 , 2 2 , 2 & 2 ? 6 A 4 2 S 6 2 ? 7 = 2 S 6 2 , - @ 2 S 6 5 , ,

6 2 8 6 +9

, ,

* 2 , 6 2 7 , 2 < , . , 6 ,6 8 ,9 2 6 , 2 , 2 ; , 2 6 2 , 8 & 2 7 7 D , 9 6 2 6 6 , 6 , , , , 2 6 2 6 , ? 7 & ! N 2 , , 6 2 8 2 2 , 2 9 6 2 6 4 2 , 2 2 2 , , 2 , 2 2 , 2 < , , 2 2 2

$ : " . * 2 2 4 2 4 , 2 2 6 6 , , 3 + , 7 7 3 2 S 6 , 2 6 6 2 , 3 6 , 2 + 2 6 = 3 6 2 2 6 2 + , ; , 1 1 ,, , ,

(GSD)652

5 7 6 ? 2 2 , 1 2 1 1 6 6 , 6 6 2 , 5 2 6 2 , 2 & 2 S 6 6 2 2 , 2 ? 6 , , D ? 8 , - @ 9 A 4 6

. * , 2 2 6 6 2 6 , 7 , 2 2 4 2 5 2 7 22 , 2 6 & 2 , ? 6 6 , , , 2 2 , 22 2 7 2 6 & 6 2 , 2 & 2 2 6 7 2 2 , 2 < 6 2 , , 2 6 2 , 7 , , , - @ 2 2 2 ? 7 ? 7 2 6 6 M 6 ,

, 1 , 2 M S 2 , , 2 2 5 22 2 6 2 6 ? 7 , 7 7 2 2 7 2 6 4 ? 7 8 69 , 6 2 6 4 , 7 , , 2 , 2 8 , 2 9 2 2 , 2 2 2 , 4 2 , 7 , , 7 2 , 6 4 6 2 & , 8 7 2 9 , , 8 3 6 6 6 1 9 - @ 2 6 4 2 6 , 2 2 6 7 + , = ? 6 , 2 4 2 6 6 , 2 = 2 & 2 2 6 4 5 2 , 6 2 6 6 1

2 2 2 6 6 2 , 6

(GSD)653

6 2 6 2 6 2 2 6 2 & 8 9 , 2 7 3 ? 7 2 2 7 7 2 , 2 2 6 2 .- - C=- " ) $" H 6 !$$$ 2 1 2 , < , 7 2 6 , 2 8 , 2 2 2 6 2 , 2 , 2 , 2 , 6 3 , 9 F 2 6 6 1 , , 6 2 , 7 2 2 6 , , 6 8 ? 6 , ,9 = 7 8 & 4 6 , 2 9 2 & 2 2 6

2 ) 6 1 , 2 , , - & 6 2 8 , 2 29

0 6 , , - @ 2 D 7 M A 2 6

/ ) 5 3 , 2 & , & 1 , 6 , D 0 6 D 2 2 M , 2 .- - C=- !(' $" H !$$' 2 4 2 2 2 2 3 6 7 < , 6 2 2 , 2 3 S 6 , 6 3 6 < 6 2 7 , 2 3 2 6 , 3 4 3 6 = , 02-. , 8 , 2 , 2 9 2 6 S 2 4 3 2 6 6 2 6 2 2 , 2 2 6 , - 1 1 , 6 , , 7 , & & 2 , 8 2 6 3 2 9 2 4 6 3 2 6 2 6 6 4 6 2 , , 2 3 2 2 6

(GSD)654

2 7 1 , 8 , 9 2 2 2 8 , 3 9 2 & 2 , , 2 , 2 8 , - @ 9 D , 2 & 6 ,, , 2 6 6 2 , 2 , , 7 , , 2 , 6 , 3 1 = 6 3 2 2 6 4 2 6 7 2 D 3 D 6 6 D 2 2 6 D 2 6 , - @ 2 - , 2 N 7 2 6 , 6 2 , 2 2 1 2 B 2 6 , 2 , 2 2 , 2 - 2 & , 7 , 6

> "

7 , , , 2 8: C! 2 !$$ 9 2 7 < , 2 2 , 2 8.- - C=- " ) $" H 6 !$$$9 2 3 2 6 2 2 2

2 2 7 < , ? 2 , ? 7 6 2 , 8 6 + S 1 62 29 2 7 2 , & , 2 6 2 2 2 , ? 7 2 4 2 , , 2 , 2 M M 2 , 3 , 2 6 2 2 , 2 6 2 6 2 = M 4 2 6 6 M 4 6 , 2 2 6 M , 8 9 4 8 , 9 2 2 2 6 2 2 2 = - @ 2 8 ? 7 9 2 8 , D , 9 ? 7 4 2 2 2 2 2 6 6 , 6 6 / 3 6 , 6 , < + !M" ' + ' 6 , 2 2 6 & , 2 8 69 2 2 6

(GSD)655

7 , , 2 2 2 2 # 2 , 8 6 6 6 M: N 9 7 2 2 7 8 ( N 9 2 ? 6 8 2 ' N 9 8 , 2 + 9 B 3 4 2 6 6 8 , , 9 2 2 6 , , 2 , 2 , 7 ,2 , & , 0 , , , 2 , , 2 , 2 , , , 2 , 2 & ? 7 8 , , 9 6 , 6 3 2 2 , 2 2 - @ , 2 , + 2 , , , , 3 8 2 ! N , 9 + " ' 2 ,2 8 2 9 / 6 7 2 2

, 2 , 4 6 2 , 8.- - C=- ! !$ 22 H 6 9 2 2 2 , 2

2 2 , 2 & , 5 , , , , 8 3 6 6 2 , 4 2 9 S 2 6 , 4 2 6 * 2 6 2 2 . , 6 6 , , 6 = 2 & , 6 & 6 2 2 6 3 , 2 2 4 7 2 = 2 4 6 , , 6 2 2 2 , 6 , 2 & 3 , = 6 8 , 2 & 4 7 , 2 , 9 & 2 6 4 , 6 2 6 2 2 , 1

. . 2 6 , , ? 7 6 , , 2 1 2 7 , 6 5 - @ 4 2 6 6 2 < 6 U 6 , 6 2 & 0 , & , 2 0 & 2 - 2 2 8 , , , 9 5 ,2 6 , 2 &

(GSD)656

2 2 2 6 2 2 2 , , 2 6 @ 0 1 . 22 8.@ 9 2 , 6 - @ 4 2 = , 6 6 2 @& 2 2 , ? 2 6 6 2 2 , , 2 , 6 , 2 @ B 4 2 2 1 @ 8@ 9 0 ; , 1 8 0;9 2 2 , 7 , 2 6 , , 2 8: C! 5 6 !$$)9 , 4 2 6 2 5 2 2 4 2 @A , 2 & ,6 4 2 2 4 2 - @ 2 2 2 4 2 4 LL >> = 62 & ,6 2 4 62 2 2 2 2 2 4 2 8 62 9 6 2 , , 2 2 6 2 2 2 6 1 6 2 &

, 4 , 6 2 & , 6 F , 6 2 2 & 2 2 , 2 2 2 8 , 2 2 9 6 , 2 62 2 6 2

) "7 . 2 , , , 6 # @ @ .G - ! $( 7 8 !$$"9 .- - C=- ( $' 8 2 !$$'9 .- - C=- $:) $$ 8 22 2 !$$$9 2 6 2 2 6 6 2 2 6 7 2 6 3 , , 6 , 4 6 6 6 2 8 , 2 , , 9 6 2 2 , , & , & 2 2 0 7 2 6 6 7 6 2 2 , 6 2 6 ; 6 2 6 4 2 2 , , - 6 8 6 , 6 2 1 9 2 8 6 , &

(GSD)657

2 , +9 2 , 8 2 S 6 , , , 2 , 9 2 - 2 6 6 2 2 , 8 , 1 6 3 , , 9 , 6 2 2 6 2 2 2 6 ,, , 7 , 2 - 2 6 ( . " N 2 6 , 22 ,, , ? 7 22 1 6 2 2 & 2 2 22

) - & 6 ! B 2 2 , # : C! 8 !$''9 .- - C=- !(( $" 8H 6 !$$'9 .- - C=- () $' 85 6 !$$$9 @ @ .G - :!( $' 8 , !$$$9 @ @ .G - "( $$ 5 85 6 9

) 2 , 6 6 4 6 6 * - 2 , 2 6 4 + 2 6 4 2 , 8 6 1 9 2 2 4 6 , 2 2 7 4 6 6 S 6 3 6 2 2 2 2 & ? 7 2 2 2

, 2 4 6 , , 2 4 6 - 2 2 1 6 2 4 6 4 2 , 2 .- - C=- ')' $" 22 0 2 !$$$ - 2 , , 2 4 6 2 2 , - & 2 6 ! ! ! 2 8 6 ! ! 9 2 2 8 6 ! 9 2 , , 2 , , 2 6 & ! 2 2 2 7 7 7 5 2 2 , , 2 2 , 2 , , 7 & 2 2 , 6 6 7 2 6 , 2 , 6 2 2 2 2 2 2 D 2 7 7 2 , 2 6 2 2 8 , 9 2 - LL >> , , 2 1 7 , 6 1 2 2 & , , = 2 2 6 2 2 6 4

(GSD)658

5 2 2 2 2 & 6 2 , , 2 7 .- - C=- )'" $( 8 !$$"9 2 2 , 2 , 2 2 2 , 7 2 * - 6 7 2 2 , G 1 ? 7 , 2 , 2 , 2 , 8 , 9 6 8 , 2 6 & 6 + ? 2 9 @& ,, , 2 , # A 2 & , < 2 6 2 (N , 2 ! N & , , 6 ? 7 = 1 , 2 2 ? 2 6 ; , ? 7 2 2 , 2 , 2 6 4 6 2 , 2 , 2 6 , & , 6 2 6 , 2 6 6 2 , , 2 2 2 G 2 6 6 2 6 2 6 7 , 8 , 2 & , , 2 7 2 1 9

7 6 2 6 , & D 2 , 8 2 9 4 - 6 7 , 2 7 7 . 2 , 2 & , 2 6 4 2 4 6 2 2 , 4 6 2 7 7 , 2 8 , 2 6 2 9 1 - @ 6 2 1 7 # ? 7 1 2 = - @ 2 3 2 2 2 B 2 7 , 6 & 1 1 6 2 2 2 2 8 9 5 6 4 2 7 7 , 2 5 2 ! ! . !( 2 8 29 !" . ! 2 8 6 9 2 4 2 2 2 G 2 6 4 2 6 4 5 2 4 2 1 6 6 & 1 2 2 & # 1 , 2 , 2 & , , & 2 2 2 6 & , & 6 6 & = 1 6 7 2 2 4 2 & 2 2 2 1 7

(GSD)659

2 ! ! 2F 8 6 7 9 2 7 6 7 8 , , 2 ! , 2F% 2 ! ! 2F 9 6 7 2 1 < 1 2 ? 7 , ,, 2 7 2 6 2 * - , 2 6 4 @& ,, , = & , 2 , 2 7 2 8 , .+ , .- - , 6 & , 9 2 2 . , 2 6 , , 2 2 6 * - , 2 6 4 0 1 , , 2 2 2 B , 2 6 * - , 2 2 6 4

2 5 2 1 = 2 1 7 6 2 ,, - @ 2 1 6 1 , - @ 8 2 ! ! . !( 2 % 6 !" . ! 2 % ( *69 = 2 ? 7 , , 6 ? 1 , 2 LL >> 1 2 #

! 4 # 2 ! ! . !( 2 % 2 * ' 2 6 ! M"% 7 ,% 1 2 2 , 2 6 4 4 2 6 # 6 !" . ! 2 % 6 2 2 6 ! "% 6 , 1 , 2 2 2 ( *6% 8 , 0; !!!: 9% 7 ,% 1 2 2 , 7 , H 7 8 2 9 2 1 2 6 6 , & 2 7 , 2 7 W 2 6 ? 7 8 , , & 2 9 . 22 2 , 2 1 , 6 , , 2 2 6 2 1 + 2 1 , 2 2 2 = 2 , 7 2 & 7 6 ? 6 , 2 > 6 2 , 6 , , 1 7 , # 6 & 1 8: C: !$$)9

(GSD)660

1 8: C) !$$ 9 @ 6 & 2 2 1 7 A 6 6 & , & , ? 7 6 , 4 6 & 6 5 2 2 2 ! ( , , 6% 7 ! ( , , 6 8 6 3 , ? 2 2 9% 2 ! ( , 2F 2 6 2 6 2 2 1 2 , 2 , , 2 2 7 4 6 4 1 2 6 , 2 , 6 2 2 ! G 2 3 , , 2 , , , 2 6 2 2 2 2 2 4

2 ,# .- - C=- : !( $$ 8 22 9 @ B " 8 22 9 2 * - 2 . M- 2 . 0 2 8- . - . 09 - @ 2 6 2 2 1 8 2 6 9 1 2 6 2 2 2 2 6 2

4 6 2 8 , 2 , , 2 , 2 , 6 , 6 2 6 ,9 - 2 6 2 , 4 6 2 , 2 , 2 7 * - 4 2 2 , 2 , 2 , 2 , 2 , 7 , + 4 , 2 * - 6 2 , 22 2 2 , 4 6 6 2 5 2 4 2 2 2 1 8 6 , 2 9 6 6 7 & 8 9 2 * - 4 2 6 7 6 2 , 6 , 6 . 6 2 2 6 2 8, 2 6 , 6 7 6 6 2 ? , 2 2 6 , 9 2 1 6 2 7 2 2 2 , S 6 1 , 4 8 6 2 2 2 2 9

(GSD)661

4 * , 2 6 , 2 . 2 2 6 2 6 & , 1 8 , 6 2 6 , 2 9 6 2 2 , 7 2 4 6 8 2 6 69 1 2 2 2 , 6 ( *6 F 4 8 69 4 . 2 4 2 * - , 1 & @ 2 6 6 , 7 6 4 2 7 7 , , 2 2 4 2 + 6 2 , & , 2 2 , 1

6) B- + " . + 5/4*.0+A *--4 "*. 0 *) & @- B @ @ > 2 , 2 " @- B 2 2 & 2 2 2 2 ( 2 2 2 @- B 6 0 2 7 , LL 2 2 >> 2 & , 2 2 2 3 6 2 2 2 2 2 , 2 , 6 , 2

) . ! ( 5 ! " ! ( 2 5 ! " ! ( 5 ! 2 2 , 2 6 2 , , 2 6 @- B 6 , 6 2 , 2 2 2 @- B 3 3 6 2 6 , 62 3 2 6 2 = 3 , , 2 2 2 0 , 2 2 < 2 , 2 < 6 = & , 2 7 , - @ 2 2 2 & 6 ; 2 7 7 2 6 2 & 2 1 7 2 - 4 6 4 2 , 1 4 2 . 2 6 & , 8 9 5 2 2 1 & , 2 6 & 2 - 6 2 6 = 3 2 6 , 2 2 2 4 3 2 6 & 2 6 2 , 2 / 4 2 8 , 9 2 6 6 , 7 3 , 7 6 , 3 4 2 , 2 - 2 1 2 6

(GSD)662

. 2 6 2 3 , 2 2 , 2 , , ? = 3 & < 6 , < , , 2 2 4 2 , 2 , 2 @- B 2 , 2 6 2 2 , 2 2 2 , , 4 , 2 6 2 , 2 2 3 2 , 4 2 2 0 2 , & 1 2 @- B , , ? 7 2 6 , 4 2 2 = 6 , 2 6 6 7 < , 7 6 5 , 6 6 2 6 , 6 6 6 2 , 22 , , , 6 2 2 @- B 2 4 , 2 6 4 , 2 6 8 2 9 8, 9 2 @3 , , , 2 @- B . 2 2

") - ! - & x ; & ( - 8 2 ; & ( " & 2 ; & ( ! ! z 2 , 2 6 2 , &

= 2 2 + 2 6 + @- B - 2 2 1 - 6 6 1 2 1 = 6 , 2 2 2 2 2 , , 8 , 7 6 , 2 9 2 , 6 2 6 , 2 , $N 2 (N , 6 B , 2 6 2 7 , & @- B 8 @ & LL ,>> 6 & ; 2 2 D 2 , , 2 2 6 2 2 6 9 6 , 2 2 2 , 6 2 4 2 S 6 , 2 . 2 2 @- B 6 2 2 2 , 6 , 2 2 0 , ? = 2 , ? 7 1 2 @- B 2 3 7 , - 1 , 2 @- B 2 @- B , 2 2

(GSD)663

> 2 2 4 2

) 0 $ 1 @- B 6 0 7 2 2 2 1 2 2 ? 7 2 1 6 , , & 2 . , 2 , 2 8 , 2 9 2 - 1 2 @- B 2 , & 2 2 , & , 2 ? 2 6 D , 2 , 6 2 2 , 6 4 2 2 7 , 2

6 ) 0"/% . / .0 -+ -*+ . " *-. + *) 4 $ ! . + 7 G 2 ! . C . 22 @ . 22 F & 2 , !$$' @ * > # ,: , "( "( @@. 8 , :M! 9 ( :!' @@. 8 , !:M) 9

) " 5 & 1 " 2 * ! & 2 % ' $ * < . + 7 G 2 0 C

G 2 0 C C . G 2 / 0 C C G 2 . 0 C C . . . 22 @ . 22 F & 2 , !$$' !$$' !$$$ 8 2 2 9 @ * > 8 9

") 5 ! ) B * -

. + 7 G 2 : C C9 . : C!

" 8 , :M! 9 : C > . 8 , !!M!'9 : C: $ 8 , !$M 9 : C) . " 8 , :M: 9 : C$ + . 8 , " M )9 : C! . . 8 , (M' 9 : C!: 3 C . 8 , ! M!!'9 : C!) 3 C > . 8 , !!$M! "9 : C!$ 9 . . 8 , !" M )9 G 2 : C C +W :.. $

) . 8 , :'!M:$ 9

G 2 )

! <= 7 . 8 , !!:M!!'9

(GSD)664

3 ` 2 2 2 / B 6 2 @ 6 AE . , 6 # , 8 # ,: , 2 2 K9 .- - C=- !(( $" 0 . " 8H 6 !$$'9 @ @ .G - :!( $' 7 " 8 , !$$$9 .- - C=- () $' ! . " C 85 6 !$$$ 2 5 6 9 @ @ .G - "( $$ 7 85 6 9 @ @ .G - ) $' 7 0 C + . 85 6 !$$$9 .- - .G - C=- !!( $( 0 . 8H 6 !$$ 9 @ @ .G - ! $( 7 0 . C ) " . L <@@_N

.- - C=- ( $' " . " . " " 8 2 !$$'9 .- - C=- $:) $$ 0 . " . " 8 22 2 !$$$9 .- - C=- ($' $$ 0 . 8 22 0 2 !$$$ .G - @ @ .G - ($' $$ 9 .- - C=- )'" $( 0 . " > . 8 !$$"9 .- - C=- ):! $' " . 8 2 !$$'9 .- - C=- : !( $' 0 . 8 22 9 @ B " K ! <X +7 . 8 8 22 9 .- - .+ '' $$ 0 . - . " . 8 22 H 6 9

(GSD)665

Chapter 21 Pediatric and Geriatric Aspects of Pharmaceutics Michele Danish ' # , , )

Mary Kathryn Kottke

, ) , $ . ,

) .+0 /". 0 *) "! F& 2 *$ 5 > !. 6 2 F , 6 , & = 7 ( 6 $(N 2 !$ 6 2 , 2 , 3 2 6 S 6 , A 0 5 , 2 85 9 7 7 , , @ , 2 , 2 2 , 2 5 7 ! , 7 2 , / , 2 2 1 , , , , , , O!P

7 ! 1 , . 2 & , 2 6 , , , 7 6 3 2 2 3 6 7 &

> + - . 7 LL 6 , , >> O P , 7 4 2 , 1 6 , , ? , 2 O: )P 2 2 , LL6 , >> LL 6>>

. ! ? 5 . 7 -

6 ,

, ,

. / ! 2 ! 2 6 6 6 ; 6

(GSD)666

. !

@ , 6 6 , 5

6 5

- , 2

" " "(

- , 2

; 2 G + , 2 - , 2 TG 6 2 ,

7 2 , 6 , 5 2 6 6 "( 6 LL > 6 ( >> 2 6 2 4 ( 6 & , 6 . !. / 6 S LL >> , 2 6 = , 2 2 6 7 , , , 6 6 , 2 , , 4 : 2 7 6 2 O(P , 6 2 6 6 A 0 / . 2 2 7 6 6 O" P . * !. 2 2 , 2 , 2 , , 6 2 , 6 6 , 6 , 2 . . , 2 O: ) 'P , , 4 2 & , 2 6 , 2 6 O: 'P

. ! @

. 22 6 A 1

, . 7 06 2

, 86 9

. , 6

"(M ) (M') '(

,M M ; M

# B (

) . - *.+ " -0-/4*. 0 *) . G & 2 % ! " $ $ 6 , , , , 2 : 6 2 , , , 2 , 3 , 2 2 2 O$M!)P , , , 2 , 2

! , 3 6 6 , , * , ! : 6 * 6 : 2 , , 2 2 6 ) 2 , O!(P @ , D , O!"P , , 1 , 6 6 6 6 6 , O! P * 2 6 , 2 2 * 2 6 , 2 D 6 , , 6 4 6 , O! P , 2 6 , , 2 6 , , 6 6 "M' 2 , " 6 , O!'P , 2 6 , 7 , 7 3 & 6 2 2 6 6 6 , ? 7 3 , , , , 2 6 6 2 6 & 2 6 : 6 , 6 2 ? , - 162 6 6 2 F 6 7 $ 2 0

(GSD)667

, 6 6 6 . 1 2 6 , D M) 6 , O!$P 6 , & 6 , , 6 2 2 6 & O P 2 E 2 & 2 D , , 6 O ! P ; 2 , 3 & , 6 6 6 O P 2 6 2 O P * 2 2 6 2 2 1 O :P 0 2 6 , 2 4 2

0 , 7 , 6 2 ! , 6 2 2 , O )P 2 , , 7 2 O ( "P , 6 6 O )P 6 & O! P ) N , , , 7 6 2 ! , 6 O P

, 2 6 6 2 , , 2 , 7 6 , 6 - & , , 2 , 6 2 6 4 , 2 ? 2 , 2 6 D , 6 O P 6 , , 162 6 2

2 3 O P , & 2 6 6 6 6 )M" 2 , 2 O M: P . ? , 6 , : ) 6 , 0 6 6 6 5 , ? 2 2 6 6 2 S 6 6 2 , 6 O:!P 2 2 8 , 2 9 6 ? , 2 O: P ! 6 , 6 S 2 1 , 2 6 6 4 , 6 , ? 2 , O::P ; 2 6 2 !M! 6 6 2 6 , 6 2 6 6 2 2 % , , 4 O:)P 6 6 2 1 , 2 O :(P

+ & , , 2 7 , 2 7 7 !) 6 O:"P , 2 7 6 '" 2F 2 ! : 2 6 : 2 , . :M!: 6 , , !:) 2F 2 ! : 2 O: P " 2 O!!P 2 6 2 6 6 D 6 + O:'P

2 , , , 3 2 , 7 " 2 +

(GSD)668

2 7 : 6 2 , 6 , - , 2 6 2 2 , , 6 , , ,

) - & # & G & 0 , - & - , 6 2 2 , , + 2 6 , 3 , 2 2 6 2 O:$P

, 6 2 8. 09 2 6 2 6 & 2 6 2 3 , 2 6 2 O:$ P . , , O) )!P . 6 , 7 6 6 , & O) P , , 7 6 3 2 % , 2 6 2 & 2 2 6 3 , 6 2 " 6 O):P 6 1 , 6 6 , 6 7 , O): P

, 3 6 / 2 2 2 6 2 6 3 2 6 & 6 4 6 2 2 6 & 6 , 2 2 6 , O)) )(P 3 4 2 6

22 2 6 O)"P 3 2 O) P 3 6 3 & 2 & , 6 , & & . 0 2 , 2 2 062 2 & 1 6 , & 7 2 8; .9 , 22 6 , B , & 3 2 , 6 & 6 2 O:$ )'P 2 6 ,, & , , 2 , , & O)$P 6 2 , ? 6 , 8 B9 2 , 2 ! ' : N , 2 6 3 , , & O( P 6 2 O(!P , 7 2 & ; . , % 2 , 2 6 , 4 6 3 , , ; . 2 6 2

") $ ! , # # " ! & )

) .

; " & 6 5 LL , >> , 5 , 2 B 2 , , ) ) . 5 4 , & 2 , , , 6 , & 2

(GSD)669

, 2 6 , , 6 & , 7 & , 0 , & , 2 2 2 & , & , 2 0 , 6 1 , 7 , 6 & 0 , 2 B , 2 2 1 O( (:P ) & 6 4 6 & , 2 / 16 1 2 6 , 6 6 & O( M()P F , 2 , ! (N 16 2 , 2 2 16 , 2 $$ :) 2, , 6 O(( ("P 3 & 2 , . !

22 6 . 0 3 , , 2 6 6 , 6 O( P 6 2 6 , 1 6 1 85 I. 6 (9 ; . 2 O('P 2 2 2 , 6 +6 6 1 6 6 5 I. ( " 1 22 6 2 , O($P , , 2 6 6 6 6 NO" P% 2 , 1 6 ,, , , , 1 6 2 O"!P 1 6 1 6 6 6 2 / 0 22 6 2 6 0 2 . 2 6 M" N 4

. B . B 2

1 6 8 1 9 / 1 2 .

;

A , 2 /

/ 16

;

- - 6 ' - 6 , - 6 , 6

; G G

F , +6 6 F 6 , 2 , 2 0 1 6 2 6 2 +6 6 2 6 & 6

! ! ! ! ! : (( (" ! ) ! ( ! " !

2 ;

; ; G

& 6

! ' ( ! $ !! !!! !!

(GSD)670

2 6 '(N 6 ! 4 ; 6 O" P 4 2 6 , 7 2 , 2 6 8 , 2 1 9 ; 4 6 6 , , 2 4 2 , , 2 & 4 2 2 O":P & 6 6 2 6 4 2 , 2 , !(N , 7 6 +% 6 + O")P 2 4 6 , , 7 6 + O"(P G 2 , 6 2 , 2 6 0 6 6 , 6 ! $ 4 , 2 , 6 , ) N O""P 7 2 : ( N 8 ! (M: " , 2F9 0 2 , 6 6 , , 6 4 2 2 O" P 6 , 2 6 6 0 6 2 & , 6 $ , O"'P 2 2 , 2 6 6 , = , 2 , 8* 9 3 S 6 , 2 & 6 & 6 2 6 1 % 2 0 6

* 2 6 , 2 2 6 2 / 4 , 2 2 6 0 , , : 2 6 2 8 )(M' 2, 9 2 0 6 !( 4 , 8! (M:: 2, ( 2F9 O" P 0 2 , O()P 22 6 2 ! , 2 6 , (M (N 2 O"$P + 6 6 , 2 2 2 22 2 & 2 2 2 6 / , , 22 O P 2 6 2 6 , , 2 2 , 2 6 O()P

3 @ , 2 6 2 0 D , , 6 4 ,, 2 6 2 , O !P + 2 2 6 , 2 6 2 1 6 & 6 @ & ( 2, F 2 & 2 6 "( FW , , 2F ! N ( 2, F : 2 26 - 8 -9 . 22 , 22 2 2 ( 2, F , , 2 6 2 22 !$$

(GSD)671

, 6 2 O P# !

2 & 2 2 ! N ! 6 2 & 2 2 (N "M! 6 , : F (N " 6 , @& 2 , 2 22 6 = 2 2 2 22 & 2 4 , 2 O :P 2 , 2 O )P

! . * - ! ; 2 2 , 2 , 6 , ( 6 , , S 6 , 2 4 2 2 6 22 6 4 , 2 2 F 4 & % 2 2 2 2 6 . 2 6 6 8 : 6 O (M P 6 6 2 - 2 2 6 , 6 2 O 'P ! 2 , 6 , 2 8 9 6 & O $P D & 6 7& 2 2 , 2 6 , 2 2 O' P

B 2 , 6 , ! 2 2 2 2 2 6 2 & 2 O'!P 2 2 ? & 6 & , 2 6 2 2 2 2 6 7 2 ! 2 , 2 8 9 ? , 2 2 2 4 2 O!: ' P 6 ' 6 " 6 , 2 2 2 , 7 6 3 2 2 O':P + 6 2 , 2 2 6 6 7 2 , 2 ? 6 , 2 ? > 22 7 2 & , ? > 2 2 2 6 4 , 2 ? , 7 , 2 2 2 2 , 6 , 2 ? 2 O') '(P 6 O') '( '( P 2 / . , 0 - , 2 2 , 4 6 2 2 ? 6 6 2 8 2 2 9 )N O'"P 0 2 6 2 7 4 26 7 ? 6

(GSD)672

S 6 2 2 ? 2 ? 2 , / 6 ! 2 O' ''P 6 2 2 . @ , 6 6 3 2 2 , 2 , 6 2 8 & 9 2 1 , 6 6 , 2 2 6 , 4 2 # (M ! 2F 6 , % ! M 2F O'$P - 1 6 6 2 6 , 6 , , , 6 2 1 , 6 6 O$ P 6 6 2 . D 2 , 6 D , 3 7 2 2 2 6 O$ P 6 2 6 2 2 ? 6 6 7 2 6 2 & 2 6 O$! $ P F , 2 2 7 1 6 7 1 , . , 6 O$: $)P .6 2 26 2 6 1 5 O$(P 06 2 2 6 6 2

) 8 = 2 6 2 , , 2 6 2 2 ,

, 2 O$(P 2 6 2 , 2 2 22 6 2 6 2 4 2 2 , 2 , 2 , 2 0 6 6 , , " 6 2 6 6 6 6 F 2 , , 02 & 2 2 , 2 6 & ; . 2 D 6 6 & D & , , 7 6 3 2 O$ P " 3 D , 2 O P . 6 2 22 6 D , , 2 D , , 6 , 2 2 O$'P 2 6 2 2 6 S 2 , B , D , 6 O$'P

) 1 & @3 , 6 , 2 2 6 2 , , 2 6 7 !$$$ 5 , 2 3 4 , , , 6 2 2 O$$P 5 4 , 6 2 , , 4 6 , 6 2 2 , 7 2 2 6 2 2 6

(GSD)673

- 2 2 6 2 6 6 , 6 3 , 6 6 2 0 2 2 2 , , 6 2 6 ; . , 2 , 2 6 6 6 6 2

) . 4 +4A -0-/4*. 0 *) 2 - # & ! 1 & G & $ = 2 22 6 , 6 , 6 3 6 2 6 , 2 2 2 6 2 6 3 2 2 2 2 & , , 2 6 6 6 2 2 , 6 2 6 6 2 2 2 , 6 2 6 2 , & 4 6 5 , ! 6 , , A 0 LL , 2 >> 2 LL 22 , 6 2 ,

1 $) ?

, 2

6 6 >>9 O!!:P 7, !$$" , "( LL 6 >> 2 "N , 2 A 0 , 6 6 ! N 6 ,, 2 , O!!: !!)P 3 , , , , , 2 , 6 6 2 2 7 / , , , , 2 5 2 , 6 S 4 6 & , 0 2 , , , 6 2 2 2 6 , ,

, 2 , 3 , , 2 8 2 2 2 9 O!!(M! ) P 2 ( 6 2 6 2 , 2 4 5 , + 6 O!!"M! P 22 6 6 6

6 , # A

0 !$$(M!$$" 85 2 B !!:9

(GSD)674

. ! D

. , - 2

- ;

, ,

. ,

* + *@BY . 5 6 2 0 2 2 + F 1 - 2 2 6 B *5B B 0 ,

@ 2

@3 B

, 3 , 3 , 3 ! 6 &

# *@B , 2 6 , # 3 2 # # *5B , 2 7

6 2 6 , O! : ! "M! 'P 2 6 3 2 6 6 , , 2 + 2 6 2 2 6 2 2 2 6 & , + & 2 2 6 2 6 2 2 2 6 , D 6 2 6 O!!" !! ! : ! " ! P 2 6 & 6 2 6 8 , D 9 O! " ! 'P , , 2 2 8 , 9 2 6 6 & 6 , , , , , 2 6 , 8*@B9 * 2 6 3 6 , , O!!" !! ! ) ! " ! $M!:) P ,, *@B 6 , *@B 2 6 6 , 2 , 2 *@B 2 6 4

6 &

# B 0#

6 2 2 D * 6 6 *@B , 7 D & 2 2 S O! :P 2 2 2 6 2 *@B 4 6 , , 2 2 6

, , , 2 6 2 2 , 6 6 , , 2 O!!(M!! !!$ ! ) P " 2 2 ? , 6 6 , , 6 D & 2 6 4 6 O!!(M!! P / 6 6 6 3 6 , 6 2 8 , 1 9 6 2 6 , 6 O!!(M!! P ! , 6 ,

(GSD)675

. !

- 2 6 2 . , ;

, ,

& 6 6 ,

, 8 , 9 & , B 2 6 , 8 9 O!!(M!! P = & 2 2 S 6 2 6 6 2 O!!(P , 2 6 6 6 , 7 6 2 , 2 2 6 2 O!!( !!"P , 2 , 6 2 O!!" !:(M!: P / 2 2 6 2 , 6 , , &

= , , 2 2 6 , , 6 6 , 2 , , 6 O! ) ! !:'M!))P 6 2 6 6 2 2 6 2 S 6

. ! . , , ,

0 6 ,

, , 2 6 , , , , 6 ,

; . 6 ;

0 6 ? 6 6 6 2 6 6 , 6 6 162 6 2 6

= , 2 2 6 2 6 , , , 3 , , . 6 6 2 6 , 6 6 2 8 , 2 % 9 2 6 2 1 , , 7 6 7 6 6 O!)( !)"P ' , , , O!)(M!)'P B , , 8 , 2 9 1 , 2 , , , 2 , 2 , 2 6 2 O!)( !)"P A 6 , 2 0 7 6 6 6 2 6 O!)( !)"P 2 , , 2 6 6 , , ,

$ ! , 6 O!:"P 6 6 2 , . ! . , , ,

;

6 F 6 2 , , 2 2 2 2 2 2 Y

(GSD)676

. !

! . .

0 !$$ M!$$

"(M ) 6

" ( 6

! : ) ( " ' $ !

; 2 2 . 0 +6 , + , 2 2 + . 2 +

+6 + , 2 2 + ; 2 2 . . ,

+ , 2 2 +6 + ; 2 2 . . G 2 2

# B !:"

2 85 , 9 O!:( !:"P & , 2 > 6 , 8 F9 O!!) !:( !: !)$ !( P 2 2 2 > 6 6 2 2 & 6 2 6 2 6 6 ,# 8 9 ):N 6 3 2 2 2 O!:"P% 8 9 2 6 6 & 2

1 $)

F 2 6

- 2 , % 8 9 6 2 6 6 , , , 2 6 22 2 , 6 6 !:N 6 2 S 6 , 2 ? 8 , 9 O!)$P , 2 6 2 )N 6 & S 6 , 2 6 2 2 , 2 O!: P

# A

0 !$$ 85 2 B !!) 9

(GSD)677

1 $) @

2 2

6 , # A

3 6 & 6 , 85 , :9 O!:(P 2 2 6 > 6 2 2 F ! 2 3 2 6 0 2 2 3 6 2 # 8 9 6 6 2 4 % 8 9 6 6 % 8 9 6 3 6 2 8 , , 6 9 O!: !(!M!(:P . ! ? 0 2 G ;

, ,

* 6 - 6 , 6 , 6 , , 6 2 6

0 !$$ 85 2 B !:" 9

/ / . / . , , 6 8 "9 2 6 6 > 6 5 & 2 6 2 2 , T 2 2 6 6 6 , # 8 9 6 2 4 2 4 6 % 8 9 2 6 6 LL2 >> 2 6 % 8 9 6 2 , , 3 8 , 9 O!) !): !()M!("P - & , & 2 S 6 , 6 , 2 6 O! ) ! !( M!"!P , 22 2 , 6 2 6 3 6 % 2 6 6 , 2 O! ! $P 6 6 2 2

(GSD)678

O! !:' !:$ !))P 2 , O!))P 6 2 ( N 6 A 0 6 8 9 O! !:$P 6 > 6 , D 6 2 2 6 O! P

) $ " # *! - # ! $# 8 *$ $ 2 2 2 , , , , 2 6 80 :9 5 2 2 , , & 2 2 8 , 1 2 2 1 9 6 & 2 6 6 6 8 , 2 2 , 6 , & 9 O!!)M! ! ) P , , 6 8 , 9 2 6 2 , 6 2 2 4 , LL >> , O!!)M! ! ) P 0 2 , , 6 2 6 , ? , , 6 , 6 2 ,, , , 2 , O!" P

") $ ! , # # " ! & , & , , 2 6 3 > 6 2 , 6 6 2 & , 6 2 & , 6 6 2 2 6 , 2# , 2 , 6 2 2

. *

0 , 2 6 6 2 A 0 6 6 6 2 6 6 2 4 5 , ) 4 6 6 2 6 2 , 2 O!" P

1 $) , 2 22 6 85 2 B !" 9

- . * . 6 2 6 & 6 S 6 O! ( !: !:' !):P 6 , 22 6 6 8 6 9 !((M!": !")P 2 6 4 2 , , 8 , , 2 2 , 6 2 9 0 2 , S 2 6 7 , 2 2 6 6 6 6 2 6 6 O!((P 0 , / , , 8 , , 6 9 6 2 6 6 6 2 3 , , 2 6 6 , 2 O!:"M !) P - 6 2 2 @ 6 3 2 6 2 2 6 7 , , 2 6 2 2 2 6 2 6 2 6 , ? 2 , 2 2

(GSD)679

. 2 , 3 2 , , 2 2 6 6 , 2 O!( M!" P & 2 , 2 , 6 2 2 6 2 O! ( ! !)! !(:M!((P , 6 2 6 & 2 6 2 , , 8 , 6 9 O!($P F 4 0 4 2 , , 2 2 2 2 2 2 4 2 2 6 2 6 S 2 6 , - 3 , 2 2 2 2 , 6 6 2 6 2 G 2 2 2 S 2 2 6 6 2 2 2 6 2 & 6 , 2 2 6 3 > 6 2 2 , 2 4 S 6 6 2 2 - 2 2 6 , LL0 = >> & 2 , 6 2 . 6 6 2 , , 2 6 4 2 , , 2 , 6 2 6 3 2 , 2 2 , 6 6 2 , & 6 2 6 6 , 2 6 2 2 6 6 O!):M!)"P 0 2 2 6 2 , 2 6 2 2 6 , 6 4 6 6 2 2 2

, 2 6 6 2 , 0 2 6 3 , 6 4 , 6 2 6 3 6 6 6 2 . * ) - , 6 2 6 2 6 2 2 2 2 2 6 2 A 6 6 2 2 !! , 1 2 6 2 2 > 2 > 6 2 2 2 2 2 6 , 2 + , 2 LL >> , 2 2 2 6 6

! , 6 2 & S 2 , 6 6 2 6 2 6 2 6 2 , 2 6 2 7 6 , , 22 6 6 2 6 3 , 2 6 2 , , 2 , , , 6 6 , . ! ?? - - 2 6

. 2 - 2 B 2 6 4 F 2 1 0 1 6 - 2 2 2 6 . 2 & 2 , . 2 2 , , ,

(GSD)680

2 , , 2

! 6 2 6 , 1 2 6 2 , 2 2 2 , 2 O!!( !() !(( !" !")M! :P , 2 5 6 , 6 . - - - 6 2 O!" !"$ ! )M! "P , 6 2 7 2 , 5 2 2 ! F , 6 2 2 3 2 6 , , 7 8A0-9 , 2 , - - O! "P 2 A0- 2 2 2 & , 2 6 S , 8 6 2 , , 9 6 2 6 , , 6 6 , 2 , 2 O!!( !" ! ! ! P 6 2 , , ? 8 2 6 2 2 9 G 2 7 , 2 , 6 2 , , 8 & 2 > 2 2 9 O! ! ! P A 6 , 2 , , 2 2 2 2 , & 2 6 2 - . * , , 2 6 6 6 6 2 6 , 2 2 2

6 2 , 6 6 2 6 2 6 O! P , 2 2 6 2 , 6 , 2 O! $P , 2 2 2 , 6 6 2 O!!(M! (P , 2 , 6 6 * * 6 2 2 , 6 O!": !")P 6 , 2 6 2 S 6 , 2 6 6 2 6 6 6 2 6 2 4 6 3 6 , , 2 6 , 2 6 - 2 2 6 , 2 6 , , 2 2 & 6 2 6 S 6 , = 2 , 2 2 , 4 2 + 3 , , D & 6 1 , 2 . , 6 , 3 , 2 , 6 , 2 , 2 8 , 9 O!(( !( M !" P 3 2 6 2 2 6 22 6 LL >> O!($M!"!P 6 3 , 6 S 6 , 0 2 6 2 2 , , 6 @3 @3 2 6 , 2 6 6 2 6 6 , 8 2 6

(GSD)681

9 + 2 2 2 & , 3 2 2 2 6 6 6 2 ,6 2 & 6 2 O!' M!' P , 2 2 6 2 & 2 2 4 6 , 2 , 6 , , 4 3 2 2 2 & 6 2 2 6 , 2 6 2 3 2 6 2 6 6 , 0 2 @ O!': !': P 2 , 2 22 A 0 ; . 2 , , # Q6 1 80 09% F 1 85 2 66 9% =;=1 8 2 9% 5 1 85 1 , 9% ; 0 1 8. 9 0 1 8. 9% 2 6 4 6 , , , 3 3 , 2 6 , 6 2 , , 6 2 6 , , 6 2 2 2 , , , LL >> O!')M !') P 1 8 , 22 2 9 6 2 2 2 1 2 6 1 6 , , = 6 , 2 , 2 2 2 , , F6 1 Q6 1 1 6 , , * - 0 2 H , 2 , ? 6 6 2 S 6 , O!') M!') P

, 2 6 , 2 2 , 6 , 7

, ,

1 , 2 & 6 2 2 & 6 O!'(P 6 02 E I 5 F F @ 6 , , 2 6 , D 6 2 6 2 & 6 6 7 6 3 2 2 ; , 6 6 2 , 2 . ; 0 - , 2 6 2 2 2 ( 2F 8 , 1 . ; 0 B & 9 2 , 2 , 6 & , S , 0 2 & 6 2 2 6 2 2 2 6 2 2 2 , ,

- . * . , 6 > 6 3 S 6 2 2 , 3 > 5 , 2 6 4 2 6 2 6 7 2 ? 6 6 2 2 2 , 2 6 2 ? 2 , , 6 > 3 & 6 6 , O! !:) !:' !'" !' P 2 , 2 , 3 A 6 , 2 , 6

(GSD)682

6 S , 6 O! !:) !:' !'" !' P . 2 , , , 2 2 6 , O!:' !' P 5 & 2 2 2 & 6 , 2 O!' P

. $ . ;

2 2 , 6 , 6 , , 6 , 2 , O! "P 5 2 , , S 6 2 6 2 6 2 / 2 , , 2 , 6 6 , , ; . 2 6 2 , , , = , , 2 6 2 2 & 6 2 , 6 F ! 2 ,, 2 6 , , > O!( !(: !"( !"" !'' !'$P 2 , S , 2 6 6 2 2 & 6 ,, , , 2 . - 2 6 2 O'P 2 2 6 S 2 , 6 , , 8 , ,9 O!" ! (P 6 6 , , 8 . - 9

. ! ? 0 ,, F , @ 6 -

A 2 2 2 1 , F , , 2 , , A , , A & 2

; . 2 6 5 . 22 5 2 6 0 3 6 , , , , ; . 6

6) - *+%*" /. "*4 1*".0+ 0+*4 0 *5 10+%/4*. 0 10+ 4 ". -0-/4*. 0 / 6 2 6 , & 2 = 2 , 6 2 2 6 , & 6 6

*) - &! < 1 , 2 2 6 2 O() !$ M!$"P !: 1 3 , 2 2 6 5 1 3 2 * 2 6 1 6 6 = 6 4 # 2 , 2 3 S , 3 , 6 6 2 1 2 1

. ! ?@ - 0 , 5 2 6 - 0 1 , 5 6 . 2 6 8*

(GSD)683

8 9 = 2 2 6 6 *@B 6 2 *@B , 2 , 7 6 O! : !:! !")P - 1 2 * O!$( !$"P% , 2 , 1 2 O!$( !$"P 6 2 , * 2 1 2 4 6 O!$ !$( !$"P . 6 , 3 * 2 2 1 + 1 2 2 2 6 , , 2 D 2 6 2 , , 2 6 O!$( !$"P

) ! # * , 6 , 2 ,8 9 8 9 ( 9 5 2 + + 4 # + ( , , + , 1 8 9 1 8 9 , 0 2 2 2 6 6 1 2 1 , 6 2 + / 2 7 6 = 6 4 3 + ( O!$ P 5 4 7 + ! . ( , * . * + + ( , + 6 2 6

& 1 2 0 , + 2 6 , 2 2 , 2 , & 6 , , 6 6 2 6 6 ,8 9 & 8 9 2 2 6 2 3 7 2 2 2 2 7 6 2 6 6 2 2 = , , 2 6 2 6 2 6 2 , , 6 6 & 2 6 2 & , & , 2 62 8 2 6 2 9 2 6 6 2 8 , 3 2 , 62 2 9 6 , 6 , 2 6 , 2 6 , 8 , 2 9

") $ , 4 S 2 , , , 6 0 , 2 4 6 , 4 , , 2 6 2 2 , , 2 2 2 6 , 2 2 2 , 6 2 6 6

) " ! # 1! 8 2 , & , 2 , 2 & 8 9 , D % 8 9 2 2 2 6 , , 8 9 6 2 , & 6

(GSD)684

0 , , 2 2 1 6 , 2 & & 2 6 2 1 6 O!$!M!$)P D 2 2 & ; 2 & 2 , 1 8' 29 6 2 2 , / 1 2 2 8 !) 29 D , 7 8 , 9 2 2 2 2 , , , 2 D 2 6 2 6 , 2 , 2 2 , 6 2 6 2 > 6 0 7 , 2 , 6 6 , 6 8-@* 9 , 2 O!' P -@* 2 6 2 , , 6 2 6 2 2 2 6 6 2 6 2 2 2 6 ,# 8 9 2 8 9 1 8 9 2 ; 6 6 , 2 6 2 , 2 2 ,, , , 2 6 6 , , 2 1 O!$!M!$)P + , , 2 6 D 6 , 2 2 2 2 & 2 8 2 9 2 O!$'P - , 2 2 ? 2 , 2 , , 7 2 2 , 6 2 6 , , 2 2 2 2 2 2 6 2 2 7 2

) ! & " , , 6 2 , 6

2 2 6 2 2 6 4 6 6 2 2 ( 2@4 2 O!(( !(" !")P 6 , 4 ; . 2 6 2 6 , 2 2 , 7 2 ,, 6 3 2 2 2 2 2

1) " &! 2 & 6 2 6 , 2 2 , 6 6 2 6 6 = , 6 , 6 2 22 2 , 6 ,

+ 1 + " ! * & - , , , : !!: 8!$'$9 / * 8 9 4 0 / ! $ . . 0 2 I 0 !$'" : B . 2 7 , , , + . !. . 80 * + 6 5 9 A 0 * 2 - , ;S = , . !$' ) - . B B . 5 , # 2 4 " + . !. . 80 * + 6 5 9 A 0 * 2 - , ;S = , . 8!$' 9 :M: ( * F & + !. . 0 , - , !$' " B / . 7 , , + . !. . 80 * + 6 5 9 A 0 * 2 - , ;S = , . !$' M!: B 2 , , 6 6 H * , :: 8!$''9 ' @ 0 2 * # . # F I 5 , - 8 $':9 !M$

(GSD)685

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

(GSD)686

)

))

)(

)

( (!

(

()

((

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

(" (

(' ($

"! "

" "'

: )

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

(GSD)687

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

(GSD)688

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

(GSD)689

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

(GSD)690

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

(GSD)691

!$: / + 3 7 2 , H - 2 - 2 " ('- 8!$ )9 !$) 0 G B / H . * 6 * 6 + 2 D 1 6 ,, , 2 6 , - 2 !' (:$ 8!$$ 9 !$( H B F * F 6 / 2 2 H - 2 0 (' ! 8!$"$9 !$" * - / - 2 - 6 2 2 3 3 6 6

2 * 2 , H - 2 0 "" ! ) 8!$ 9 !$ / + F Q / 5 D , , , 6 " 8* 0 / . B 9 !$ $ !):M!' !$' B = + 6 2 2 , 0 @ ! ! ! 8!$"!9

(GSD)692

Chapter 22 Biotechnology-Based Pharmaceuticals Paul R. Dal Monte, S. Kathy Edmond Rouan, and Narendra B. Bam ( , . ,

) .+0 /". 0

) *":5+0/

0 !$' 2 $ 2 , A 0 2 2 , 2 2 F ! , 2 , 2 2 6 2 2 , 2 , 2 & , , , 7 6 6 - 2 B 2 8- B 9 :"$ 2 2 7 LL ,6 2 >> 2 2 & 2 5 2 , 7 7 , 6 2 6 , , 2 2 6 , 6 7 & , 6 2 , , , , 2 , 2 2 2 2 D D ,6 2 2 2 O!M(P , , 7 , , 2 22 2

2 , 2 , 2 , 2 7 6 2 + 2 2 6 22 , , 2 2 2 2 & S 6 & , 4 2 2 2 , 7 2 2 2 6 , 6 / , / O"P 6 2 22 , , 22 / 6 2 6 2 , 2 8 *+9 & 2 6 ( 6 , 4 , , 2 M 7 ? 6 O P + 6M *+ 2 2 2 2 . 1 H 6 , , 2 6 2 2 2 O'P , 4 2 2 , 2 4 22 7 6 6 2 8 09 < 2 6 , 2

(GSD)693

. ! ?

/ ,6

22 ? & / 5 T / / . 162 . 2 & @ @ , / @-;*@

* * * 5 + 2 , + 2 + 2 + 2 ,

E *@ F

F @ & 2 , @A-;*@

0 ;B +;.F; @ ;E : - - -

- 2

! 2

* *

. , 2 26 2 2 6 2 2 2 : 0 * ! / , B , 2 + 2 T * 2 2 / ! / & F B , 2 , 2 + 2 , 2 / ,6 * + 2 , 6 2 , * 162 2 * > + 2 ? , G , # 2 6 8+ 9 / @ 22 & . B 2 + / * & 02 E + / @ 2, % 2 2 -B;.B 6 2 6 2 6 ; / 0 2 - 2 I A ? 0 , 2 6 *+ , 0 - , 2 6 + 2 2 , 0 5 2 6 2 @ F 6 2 W . - 2 2 , = 2 & 2 0 2 @ F 6 + 2 , 2 6 B 2 @ F 6 ! 2, 2 0 , - , + 6 2 , 0 E > 2 . / 2 , 2 2 62 2 ? 2 6 2 / 6 2 2 0 , 2 2 8* .059 22 & , 2 , 2 2 6 , 2 1 F62 * & 02 E 22 1 , F62 ; * - 2 6 2 6 5 , 2 8* .059 2, . 2 6 2 , 0 2 * 2 4 6 . , G / , 2 / 0 2 * * 2 4 6 2 . : ; / B 6 ? ? - 2 F 22 1 ? , 2 8 9 . B 2 2 2 2 + 2 , 2 * *+ 6 (GSD)694

. ! ? .

- 2 162 B 2 B 2 & +/ B

2 2 + / 2

* / & % * *

B B , & B 2 B - B B &

F / 2 1 2 & 2 B B & 2

+ B ; . . / , % . *

0 1 0 2

0 2 0 2

0 0

0 2 06 ,

/ 1 2 - 1 2

G = Q &

. ? ! 1 2

+ 2 F B

* 0 * & = 2 + 2 F B

.6 + 2 + / + 2 , , 6 & 2 + 2 6 6 F & 2 6 . > - , 2 26 2 6 , . / + , 62 2 + 6 2 0 E > 2 26 , 2 . , 2 6 0 12W + G - 6 & , 8 9 ? - 6 & 6 6 B0G B 2 6 26 .6 2 , 0 2 . - 6 ?

# , W W W 2

0 , 7 6 2 6 2 4 , 2 7 2 2 , 2 2 6 4 3 6 6 , 2 2 2

*) - & 2 & & ! 2 + & * . & ! $# ,6 6 6 , 6 2 2 , & : 2 B 2 ,6 6 6 2 6 , , , ,2 O$ ! P ,2 6 2 2 2 , 4 85 , !9 2 7 , 4

4 2 2 /6 , 2 7 4 2 6 , 6 7 2

) + & 2 $ & # 2 . & - 7 2 2 ,6 2 2 6 6 2 ,6 2 2 2 , 6 2 ,6 2 2 6 2 6 2 22 2 2 6 8+ 9 2 2 6 , 1 LL , >> 6 , , 3 2 , 2 2 , 4

(GSD)695

1 $) ? 0 2 2 6 6 , 6 2 6 6 2B 2 2 6 2 62 , ,6 , 2 2 +

(GSD)696

E O!!P 6 , , , 2 2 LL 2 >> & , , 4 2 ,6 2 ; 7 & 2 22 , 6 2 6 2 . : 2 6 8;E :9 22 , / , 2 , 6 , 6 22 , O! P LL 2 1 >> 2 6 2 7 6 , 7 6 22 , O!:P 2 22 , 6 , 2 6 6 , 2 ,6 2 2 2 6 , 2 , , O!)P 2 LL 2 1 >> , , 6 2 2 6 2 , , 8. B 9 2 2 , O!( !"P ; 2 LL 2 1 >> 2 6 2 , 2 6 , , 2 , ,2 O! P 2 2 , , , 6 2 1 2 , 2 , 6 O!' !$P 2 22 6 22 2 2 , 6 2 6 6 - O P

, , 5 2 6 & , 6 ! ,WF 2 2 , S 2 B 2 , 6 6 , , 2 , , 2 1 2 2 2 2 6 6 2 6 , 2 6 8/0@9 /0@ ? 6 6 , 6 , 2 2 6 2 , , , 2 O P . 6 6 2 2 2 2 , , , 2 6 2 7 2 2 2 6 , 2 2 2 2 S 2 , & 2 , , , ,6 , & 7 2 6 6 2 2 2 , ,6 0 2 , 1 , 4 6 2 6 2 , ,

") 9 # 2 . & -

) -+0. .+/"./+

2 S & 6 2 2 6 2 2 2 2 . 2 6 8.+;9 2 26 2 8 0;9 - 6 2 + 6 & 22 & 6 2 2 22 , 2 2 6 , 6 6 , 6 B 2 6 2 & 2 4 , 6 6 & 2 2 , 6 O !P * 6 6 2 6 , 2 6 ? , 6 2 2

2 2 2 , , 2 4 2 6 , 6 - 62 2 ? 6 6 6 2 O : )P 5 , 2 6 4 2 6 7 0 6 2 2 & & 2 6 6

(GSD)697

1 $)

0 2 6 8 2 4 9 & & 2 9 6 8 2 6 6 6 8 3 2 9 85 2 B "" 9

2 6 - 6 , 2 6 8 2 9 2 2 2 ,6 4 , - 2 6 6 , 1 2 6 4 6 6 , , 2 6 2 6 2 2 , , 6 2 , 6 , 2 , 6 6 2 6 2 2 & , 3 , 6 6 2 O !P , 6 2 2 , 6 # 6 = 6 ,

6 2 9

8 4

7 , 2 , 2 2 6 6 2 , 2 2 6 7 2 6 & 6 6 2 2 6 , 6 6 2 , 6 6 2 O (P = & 2 , , 4 6 6 & 6 2 , 6 6 6 2 , 2 + , 2 ,6 , 6 & !( W2 O (P 2 , 6 6 2 2 , , + ,

(GSD)698

2 , 6 2 , 6 , , 6 , 2 , , , 2

6) % " * % * "*/ 01 -+0. .* 4 7*. 0 2 & 6 2 6 6 2 1 , 2 2 , , 2 6 2 6 , 2 22 6 5 , : D6 , 2 2

1 $) @ 2

1 O "M: P

*) " , ! - ! < 2 , 2 2 1 2 6 7 , 6 6 & 2 1 + , 2 7 2 2 6 2 7 , & , 2 2 7 6 3 , 1 3 2 2 2 6 2 6 2 6 E O:!P , & 2 2 2 ,, 6 162 ! . , 6 + + ) " , 6 2 , + ' 2

, 2

(GSD)699

2 7 2 / 2 , 6 2 6 2 6 2 , 2 6 2 2 & 2 2 2 6 2 6 * O: P 3 2 2 ! 8 F ! 9 :$ . & 2 2 2 2 2 2 2 6 , ) . - 2 , 6 O::P 6 & 2 6 2 , ( . . 2 , 2 2 2 + , &6, . 6 6 , 2 , 6 D 6 6 + + 6 , 7 , 2 2 6 & + 2 7 - , 6 2 8 9 + , , 1 1 2 , ,

2 6 6 6 , 6 6 2 2 , 2 , 6 6 , 6 2 6 D 6 - 6 6 6 , 6 6 2 2 + 2 , 2 6 6 2 & 2 & 8" +. ) !! .9 6 6 6 6 , 6 O ' :)P 2 6 6 2 , 2 , , 8 9 2 2 , 2 /6 , 2 * , . O:(P 2 2

6 , 6 2 6 , 2 2 6 2 8 2 9 6 6 61 6 2 & , , , 2 , 7 6 3 6 2 ? , 2 , 2 6 , 6 , 4 & 2 2 + , 2 2 6 2 2 , 2 O:"P . , 2 6 6 . 0 O: P & 2 3 2 4 3 , 2 2 2 , 1 , 6 & 2 6 T 0 O:'P

- ;& 2 6 2 2 6 6 6 & &6, 6 , & &6, & O "P ;& 2 , & , 6 2 6 2 O ' :$P , 6 & 1 6 8B0;+9 7 8B00+9 7 8B0; +9 7 6 8B0;:+9 , D 2 + 3 2 2 6 6 &6, ;& 6 + 2 . 2 , 2 2 6 D & 4 = & 1 , & 2 7 2 6 4 6 2 , ,, , 85 , )9

2 B 2 1

F 2 2 , 6

(GSD)700

1 $)

2 61 2 , 6 , B 2 , 2 2 & B 2 1 2 D 6 2 + , 2 O) P 2 2 1 , , 2 & 2 1 2 2 1 * , . O:(P ,, 2 2 2 6 2 ? 2 1 6 , 6 B 2 1 2 , 2 1 2 2 8 2 9 6 162 O 'P

> + . 7 1 , 4 , 2 6 6 3 , , 6 7 & , 61 6 6 6 6 , 7 6 2 2 85 , (9 O 'P Q E O)!P + " ' 2 $ . 2 6 6 7 & , 6 , 0 6 2 2 8 2 9 1 6 G E O) P 2 2 7 , , ! . 2 1 85 , "9 , 6

1 $) D B 2 1 6

(GSD)701

1 $)

2 2 8. 9 2 7 , O):P

) & , ! - ! < 2 ? , 2 2 ,, , 2 6 , 2 , 2 2 6 6 , 6 6 2 6 2 + 3 , , = 2 2 , 2 2 2 , 2 7 ( N 2 + D , , + 2 6 3 , 2 2 , & 2 + ,

& ,

, , , , - 2 2 6 3 6 6 3 1 , , O " P 3 + 2 6 # 0;) +-; ) ; 5 . ;: . 0 .F;) .+: ) + . / ) E ,

2 1 , 6 6 , 8LL , >>9 2 6 , , , 1 , & 6 , , , 6 , , , 2 6 O)) )(P 0 , 2 6 , , W 4 2 & 2 1 & 6 0 2 6 W , 7 2 O)"P

(GSD)702

!.. .

,, , 2 2 ,, , 2 6 2 , , 2 2 6 2 6 3 , 6 - 2 2 6 6 , 2 2 ,, , 2 6 , , - , & 6 , 6 , 6 2 6 , 2 6 2 6 2 & 6 , , ,, , , 4 2 , , & 2 2 2 O) )'P 2 6 6 , 7 2 ,, , 4 2 2 6 6 ,, , 2 & 6 , 2 2 2 - 2 6 D 2 2 O) P = 1 O)$P , 3 + 2 2 6 ,, , 6 2 ,, , 2 , + ,, , + 7 2 2 & 2 + ( 3 + 2 2 6 6 2 6 , 2 ,, , , 2 6 , , , 2 2 & 2 6 2 6 & 2 2 7 O( P & 2 2 7 2 2 6 2 , 622

7 2 , 2 7 2 6 2 , 2 ,, , 2 2 2 2 6 6 , , O(!M()P , , , 2 3 2 2 2 6

! 22 7 2 6 2 , 4 6 , + 6 O((P 2 W 4 ,, , 2 6 2 + , & , 6 6 , 6 6 6 , 2 , 2 7 / 2 2 7 6 6 2 1 , 2 2 2 , 2 2 - O("P & 2 7 , 62 2 2 2 6 6 1 6 2 2 7 6 2 2 & 2 6 , 6 6 6 6 6 D 2 2 4 6 6 6 O)"P 2 , 7 6 . 6 6 6 6 2 2 7 2 , 6 2 2 , 2 2

(GSD)703

6) % . 0 / .0 6*4/*. -+0. - *+%*" /. "*4 2 2 2 2 6 2 6 2 1 , , 2 & 6 4 2 2 6 2 2 22 , , 2 2 6 , 2 6 2 , 6 , 2 , 6 2 2 2 6 2 & 6 2 , 6 2 2 , 2 2 22 1 4 6 6 2 6 6 6 6 4 6 6 2 2 4 , 2 & , 6 2 6 & 2 2 2 2 , 6 7 6 7 , 8 , 4 2 9 6 8 , 6 2 6 , 9 8 6 69 8 6 6 9 6 , 6 , 6 , 2 O( ('P 6 6 6 2 , D6 ,

*) 4 " $ # 2 , 2 , 2 4 2 , 6 8+-F.9 2 6 6 6 , 2 . 22 6 +-F. 2 ,6 2 6 2 , , 2 +-F. 22 6 2 2 # +-F. 1 & +-F. & , +-F. 2 2 6 6 1 , 6 - , 6 +-F. 6 & ,

6 D & 6 4 2 6 3 2 , 4 2 2 , , 6

" # $ 2 22 2 , 2 6 2 , 4 2 , 6 8B- +-F.9 2 2 B- +-F. 6 2 2 6 2 B- +-F. 6 6 3 7 + 2 & , 2 6 , D 2 , 2 6 6 6 , 6 @ 2 , 2 , 6 2 6 , , 22 2 2 2 2 4 , , 2 , 2 2 2 6 , 6 8.) .'9 6 6% , 6 2 2 2 6 2 6 2 O($P B- +-F. 6 2 6 & O" "!P

2 + # $ 0 1 & 2 , 6 80@.9 2 2 , 2 2 , 6 & 2 6 2 , 6 6 2 2 0@. 2 , 2 1 D 2 , , 2 0@. 6 6 4 3 7 + , , , & 02 2 , 2 2 1 , 1 0@. 2 , 6 2 ,, , ,2 2 1 2 6 , 2 ,

(GSD)704

= E 6 O" P , 2 1 & 2 , 6 & 2 ,, , , 2 2 , , 1 & 0@. B ":

) "+ .

& , 2 , 6 8 @.9 2 , + 2 , 6 6 2 , 2 6 , 2 , , , . 2 , & @. 6 + , 3 , @. B ")

) 0 & ! & & # 6 6 , B- +-F. 0@. @. 6 8AG9 ' 2 ; 6 D 2 & 2 D , 8 F ;59 2 2 6 3 & 2 6 , , 3 6 4 6 1 , 2 C 2 2 , 2 2 2 > 2 6 , , , ; 4 2 AG 6 6 8;B 9 2 8. 9 D 8 B9 B 2 6 4 6 . 2 3 O"(P + O""P 4 , : M: 2 , 2 6 2 6 8 2 & ) 29 6 8 2 & ' 29 6 8 2 & ( 29 / 3 2 , 6 2 3

, 6 3 6 6 2 2 , 2 , O" " P F , , 2 1 ,, , 2 F , , , 8F FF09 6 2 , 2 , 0@. O"'P 6 2 , , 2 , , , 8 F09 2 & 2 6 2 2 , 1 2 , ,, , 2 6 0@. O"$ P = 1 O)$P , , 2 2 , , 6 3 + 2 ; 4 . 6 2 2 , AG 2 2 D 6 O !P 622 2 2 2 & 2 6 1 , 3 6 2 6 1 , 4 2 , , 6 6 2 2 1

") ! & @ 4 3 2 , , , , 2 > 1 , 7 7 6 F 22 !$ O P 2 6 4 6 2 6 80 09 , , 8 @59 0 0 , 4 2 2 1 4 6 2 , , , , ,2 O : )P 4 , 2 0 0 0 0 2 2 2 & 7& 2 , 0 0 , , , 8 , 2 9 6 , 7 0 0 , 2 6 6 2 , 80 0 - *@9 2 22 4

(GSD)705

6 6 2 2 & 7& , 8 , (M (N9 6 * 3 , 2 , 2 6 O (P , 2 , , 6 2 , 2 & 6 , , . 2 4 2 , , , 4 , 8 9 O "P , 2 & 8 , 9 2 + , 2 , 7 + , , 2 & LL >> + 1 , 8 9 , , 2 4 6 , 2 , , 6 6 0 2 4 @5 6 2 , , 2 0 0 , 6 6 , 2 2 6 4 6 , O P 2 2 2 22 6 6 2 4 6 8.@9 7 , 2 2 6 .@ 4 2 3 2 2 , 2 2 3 6 6 6 1 8.Q@9 6 , 8 @59 6 , 0 0 80 0 .*@9 6 8 -9 2 6 2 , 6 8 @..9 ; , .@ , 6 0 0 - *@ @5 22 6 , 4 6 2 , 7 2 6 6 2 , , 0 0 - *@ @5 6 ; 2 , .@ , 6 6 6 2 6 2 O P 6

@5 6 2 4 6 2 7 6 + 2 6 . /' 2 2 2 6 , . O 'P 6 = 1 , O $P @5 .Q@ 2 6 2 , 6 6 2 , 2 2 2 2 , 1 ,, 6 6 2 4 6 2

) # ! $ & ! *& , # * # / 6 6 2 7 6 6 3 , 6 2 2 2 , 6 2 / 6 2 6 , 6 , 2 2 6 4 , , 8 9 / , F 8/F 9 B , 6 , 22 2 , 6 2 6 2 ,6 O('P / 6 2 , 6 , 6 , 4 6 2 , 3 O' P , , 6 6 , 6 7 4 6 , 6 6 S 2 . 6 O'!P 6 6 6 5 6 2 6 2 6 , 2 2 , 6 / , 6 , 2 2 2 2 2 , S 2 6 5 6 2 2 6 % 2 2 2 6 ? 6 6 2 S 2 6 6 7 , 6 , , @& 2 6 6 6 2 , 2 8 *+9 2 6 6 2 1 2 , , 6 *+ 6 1 2 6

(GSD)706

6 E 6 *+ 6 O' P A , 6 2 6 2 6 6 7 6 6 6 2 6 ,, , 8 2 9 2 *+ ? 6 2 , , 6 6 6 *+ & 2 6 * 11 0 2 2 6 & 6 6 2 , 4 6 . 2 6 O':P 6 3 6 , . / 2 2 6 & 6 6 6 & 6 / 2 2 , 2 6 2 6 2 2 2 6 2 2 2 6 , 6 6 2 2 0 O')P 4 , , , 8 2 2 9 162 22 6 8@F 0 9 2 6 @F 0 2 , 6 , , 4 7 @F 0 6 2 , 6 @F 0 6 6 2 4 6 2 , 2 7 , 2 6 ,, 2 , , 22 6 7 2 2 7 , , 7 6 , % 6 4 6 2 2 6 + 2 6 2 6 2 6 2 , 6 , 6 2 2 6 2 6 7 6 , 6 , 7 22 6 4 6 2 @F 0 2 6

4 6 2 2 7 2 7 , , 6 6 , 22 6 162 0 & 2 4 O'( '"P

) 0 . & , , 2 4 2 6 , & , 1 , 2 2 3 , 2 6 8 0.9 6 2 , , & 6 6 & 1 2 O' ''P 2 , 8 B9 6 6 2 2 6 , 6 2 O'$P F O$ P 2 2 2 , 0 2 2 2 6 6 , ,, , - & , 2 5 2 & , 6 1 2 , ,, , . 2 2 6 1 , 6 6 O$!P @ 162 , 2 6 61 6 2 , 7 ,2 2 2 1 - 2 , 6 O$ P 6 , 2 , 2 2 6 +-F. 2 2 6 2 & 1 2 2 & D ,

6 ) 10+%/4*. 0 *--+0*" .0 -+0. .* 4 7*. 0 2 2 2 , , 2 2 6 2 2

(GSD)707

- 6 2 , , 2 , 6 5 2 2 , 2 2 0 G - 2 2 , 6 & , 6 , O$: $)P 6 & 1 , & 2 2 2 7 22 1 2 , O$( $"P 4 1 2 2 2 ,6 1 , 6 8 & 9 , 2 , , 5 2 , 2 6 6 2 6 , , 2 + 2 6 6 2 6 , 2 , M' . 1 6 , 6 1 2 6 , & 2 2 2 6 2 , 2 2 , 6 ,

*) - ! < ! / $ * , - , 6 2 2 2 2 , 5 & 2 2 + 2 O$ P 6 , , 6 2 O$'P 6 . , 6 4 2 2 2 , 7 O$$ ! P G & 2 3 2 , 2 2 6 , 2 3 + , &6, 6 6 D + ,

0 G / 3 2 , 6 + , 6 3 2 F 3 , 6 , 1 8*B 09 2 2 , 3 3 6 0 G 3 , 6 2 6 3 6 ,, , 0 O! !P 2 1 , , ,, , 2 2 6 - 2 , 6 O! P 2 , 2 2 3 ( 2 ,, , 2 6 , , 2 ( ! 2 , , 2 2 2 , 5 , 6 2 6 + S 6 , 2 , 2 6 + , ;& 2 5 & 2 . 2 6 +@B & , 2 O! :P & 2 2 2 & , O! )P 6 ' 2 2 ,, , 2 2 2 6 , 6 2 , 2 4 W & , 2 , - 6 ,, , 0 1 2 6 ,, , 6 , 2 1 6 2 62 2 3 , & & 2 3 6 O! (P 6 , 2 2 1 6 & 2 = 6 &

(GSD)708

. 2 0

. ! -

/ ,6 /

- 2

, 2

0 ,

. 2

0 G 0. ?

M' .% ! 2 2 % 1

8 2 , 9 @ 8 5 ,* 6 9 @ , & / 8 / 9

F6 G ? F6 G ? / 0 ? ,

0 ' 2 2 % , M' . 1 % " M' . M' . 1

@ ,

0 G 0. ?

M' .

F6 G ? F6 G ? :N ! N , 6 F6 G B

M' . 6 & % ' 6 M' . 0 !) 6 M' .

0 G 0. ? ,

M' . 1 % 2 2 , " ' . 6 !) 6 M' . 0 ! 2 M' .

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

! 9

8 6 9

+ 2 8 2 , 2 9 F 8 , 2 2 * .059 ,

8 , 29

M' .% 1 A "

8 2 2 , 2 9 B 8 9

F6 0. ? 0 6 G ?

-B;.B 8 6 9

0 G 0. ?

M' .%

- 8 F 9

F6 G ? % , 0 1 F 4 G ?

M' .% )' M' . 0 M' .% 2 ,

- 2 162 8 9 B & 8 . 2 69

M' .% 2 ,

# ( !$$'% , W W W 2

(GSD)709

6 6 6 2 2 2 , 2 ,, , 2 2 6 2 6 2 2 & 2 6 7 2 6 % 2 7 & , 2 2 2 2 6 6 6 , 6 7 , 2 2 6 2 6 6 , 6 5 6 2 , 2 6 > & + 2 & 2 6 2 6 , 6 2 * 6 6 2 , , 6 1 2 2 & 2 6 2 3 1 , 1 , , & 2 8 1 ,9 6 8 1 ,9 6 6 @ 2 , 2 6 , 6 D 6 2 6 : 7 5 & 2 5 1 2 6 , , . 2 6 2 , 6 , / 2 6 2 3 O! (P , 2 2 & , 2 2 * 62 1 = , + O! "P 2 2 1 6 2 2

2 2 : 6 2 2 2 + 2 2 , 2 2 2 2 O! ! 'P & 7 6 2 6 6 2 2 , + 2 2 2 2 2 2 , 2 2 6 , ,6 2 # 6

) - ! < ! , , , 2 2 6 6 6 ! 6 2 , , 6 , 2 6 , 4 F6 1 6 6 , , 6 2 1 6 , / , 2 6 6 2 6 , 2 6 2 0 1 6 1 6 , 6 2 2 2 , , 6 , & 6 6 3 2 2 O! $ !! P F6 1 6 2 22 4 2 % , 6 6 , , 4 6 6 , 6

") 4# ! < - 1 ! , ! 0 1 , , 2 4 6 1

, , 1 6 ,

(GSD)710

. ! @ . 7 . .

- 2 &

. 0 , 8 , 2

2 ,

* 1 , 2 , 0 1 ,

0 2 2 8, 6 , 2 9 0 , 8 0;) . ,0;)9

* 6 6 8 2

0 6

, , 8 9 , 6 ,

0 1 , 0 1 , 2 = 1

* % 1 2 , 2 % 1 1 6 2

= 6 , 8 ,. . * 0;)9 , +. 6 +.

G 8 6 2 9

-@*

B 2 ,

0 1 , 0 1 , 2 , , , 6

# B ! (

(GSD)711

F6 1 2 2 1 2 , , 6 2 , , , 4 # 8 9 1 , 8 9 2 6 6 , 2 8 9 6 6 , , 6 2 8 9 = , 6 1 1 1 , 6 , 2 , 6 2 1 6 O!!!M!!:P 3 1 , 6 , , 5 & 2 6 2 , 1 6 6 6 , 6 7 O!!)P & 2 2 1 , 6 , , 6 6 , O!!(P ,, , 2 2 , O!!"P , , 6 2 6 O!! P , 3 1 , , + , 2 2 6 , 2 4 6 6 6 1 , 6 , D 6 , , 6 2 6 2 6 6 2 3 O! (P 8 :% 0 G 9 . 6 , , 1 6 & 2 2 , 2 6 2 6 - O!!'P 2 2 , 2 , , , 1 , 6 , , 6 1 ,, 2 2 3 , 1 , 8 6 9 , , 6 , 8 6 9 , , 6 1 B , 6 6 , , 2 1 1 ,

. 6 6 8 , 9 , 1 6 , 6 , O!!$M! !P , , 2 3 1 , 2 2 1 O! P ; 2 2 2 1 , 1 6 , 2 2 , 6 2 & O! :P , 6 2 6 , 7 6 , 6 6 , O! )P 2 6 6 2 , @& 6 6 62 2 & 2 , , , 1 O! (P , 8 .9 2 2 6 1 2 & , 2 4 , 3 , 2 6 8 0.9 & 2 , , O! "P - 6 , 6 6 , , , 2 6 6 , 6 1 2 . 2 , O! ! 'P . , 2 , 2 3 O! )P @& 6 , 2 2 6 6 1 6 2 . 6 , , 2 6 2 2 6 & . 2 2 , 2 , 2 , O! $P 0 2 & 6 1 , 6 1 , , 2 , , O!: M!::P 2 , 2 1 , 1 6 , 2 & 1 6 , LL >> 2 6 , 6 6 6 , , 4 2 , O!:)M!:"P 6 5 2 B 6 2 6 , ,

(GSD)712

1 , 6 , 4 , 6 , O! !P , 2 6 1 2 2 2 4 2 , 6 2 & , . 6 1 6 2 6 , , 1 2 1 1 , 2 6 1 6 2 3 , 6 2 6 4 6 2 6 2 3 . 2 = 1 . 2 O! ) !: !:'P , 2 6 6 , , 6 2 2 . , 6 2 6 6 , 6 1 2 2 2 2 A 6 2 7 2 6 6 6 2 6 1 2 & N O!:$P 2 2 2 & 2 2 6 2 2 6 @& 1 1 , 2 , & 6 6 6 8-G-9 6 6 , 6 2 0 2 1 , , 2 2 , 6 2 8 9 6 6 1 2 , 2 6 1 6 2 , 2 2 6 , . 2 2 6 6 2 6 / , , 22 6 6 1 2 2 2 / , , 6 6 , , 2 2 6 6 2 3 , 2 6 6 6 . . , O!) P 4 2 1

6 22 1 # 8 9 6 2 , 2 2 2 1 , 6 1 8 9 2 , 2 , , 2 8 9 2 7 2 6 8 6 !N9 8 9 2 2 2 2 1 2 , 6 1 B !)!M!):

) # # $ 2 - - & & ! = 2 6 6 , , 6 7 1 6 2 0 4 2 6 , 6 6 , 6 1 6 , 2 , 6 1 D 62 0 6 6 , , D 1 , 1 2 6 & 6 1 2 2 6 1 0 G . 6 6 2 , , 6 6 , , 7 2 6 , 2 1 & , 6 W 6 0 G / 2 6 6 , 6 1 , 6 6 , 6 6 & 3 0 6 6 ' 2 2 6 1 - O!)) !)(P 3 2 6 6 6 , , 6 6 , 6 6 6 2 1 6 , 6 6 1 , ,

(GSD)713

2 1 2 O!)"P O!) P 6 6 6 , 2 , 2 8 *+9 2 , 8 - 9 !N 8 W 9 6 *+ 2 ,, , , 6 6 , 6 M '(N / O!)'P 3 , 2 6 , , 6 , & 2 + , 6 , 2 , & 2 1 2 , 6 F O!)$P 6 6 , 8F +9 , 6 6 , , 2 2 , !N 6 ' F + 4 W

6 ) + 5/4*.0+A * - ". 01 0. " 0405A * - *+%*" /. "*4 2 ? 6 2 !$$ = , 2 2 , 2 , , , , , 6 , 6 , , 2 6 , 7 LL , >> 4 , - + 0 2 2 6 , . 5 B , ! - " M"' B , 6 ,6 , & 2 2 6 . / , @ B 8./@B9 A 0 5 , 2 85 9 B , 6 , 2 , 8/F 9 ./@B , 8 9 2 2 2 6 . , @ B 8. @B9 5 / , 6 ./@B 7

7 2 2 6 @ , 2 2 7 4 2 2 2 2 5 2 5 2 6 5 % 6 , 2 2 6 2 2 6 5 /F 6 22 2 , 2 22 1 6 8- 9 6 5 2 , 2 2 2 , . 5 B , 8.5B9 , 2 , 5 2 , LL >> , 6 ./@B , , 2 , LL >> , & ./@B , 6 2 2 2 6 , , 7 5 2 LL >> , 2 6 2 , 6 , A 0 - 2 2 ./@B # - . . 1 . F A - / , 8!$$ 9 - . - , , / , - 6 B 2 ,6 8!$'(9 - . , + 2 A 8!$$ 9 6 , 6 6 2 2 2 1 , 6 4 2 3 , 2 1 22 , 7 6 2 1 2 2 3 . + 2 1 8 .+9 , 1 6

(GSD)714

2 1 2 , 6 6 2 , , # A 0 @ A H 3 2 , , 22 @& 2 , 8 9 .+ C"/ 0 7 # , W , 8 9 .+ C( # G 6 ,6 2 2 2 , * 6 2 0 G O ( ('P , , , 6 2 2 6 6 2 ./@B # #WW , W W, 2 22 6 , , ,6 O P

6 ) 6 40-% . -+0. +/5 4 6 +A 2 , & 2 6 , , 2 1 & 6 6 2 2 , , , 6 D 6 O!( M!()P 6 6 2 6 2 6 2 ? 2 2 6 2 0 2 2 2 , 2 22 1 6 2 7 2 7 W 22 , 6 & - 2 & 2 6 , 2 6 2 6 , 2 2 , 6 , 2 ; 2 2 6 , , & 6 6 , 6 8-@*9 2 7 2 2 , O!((P -@* 2 7 8-@*6 9 2 22 , 6 2 6 2 , 6 O!("P 2 2 -@*6 2 6

6 6 2 2 -@* 2 , , , 2 7 6 6 , > 4 2 2 & 2 2 -@*6 , , , 6 162 -@*6 2 8-@* 9 7 2 2 2 7 6 6 2 7 , 5 -@*6 2 2 , 6 6 2 , 8-@* * .059 O!( P & 2 6 6 , 2 , 6 O!('P , , 6 62 M 2 6 6 7 5 6 2 ? 68 , 6 9 2 2 2 : 6 2 , 2 , 2 6 2 2 2 , 2 6 2 2 6 6 2 O!($M!"!P 6 , 6 6 2 , 2 6 0 2 , 6 2 & 2 , + , 2 D 6 , 6 2 6 , & 6 6 6 ? 2 ? 6 2 6 2 = ? , , 2 6 2 7 2 ,6 2 6 6 , 2 4 8 6 69 - 6 , 2 2 6 5 6 # 2 6 162

(GSD)715

2 % 2 6 , 2 6 2 6 & , , , , S 2 2 O!" P 6 2 2 , 2 6 162 2 6 , 2 1 , 2 M , 2 8F+MB+9 , 8 2 &6 9 2 6 6 , 2 , , ! 2 6 & 6 , 2 2 O!(:P - 2 O!":P 6 , 2 2 6 , 6 6 < # $ 2 % # (! 2 % , 2 # !$ 2 < , 6 2 2 , ! M (N O!(!P & 6 , 2 2 . , 2 6 6 2 6 , 2 2 2 1 2 2 6 , , 2 2 , 6 , 0 , 7 2 6 2 , 2 , 2 2 , , 6 2 6 2 6 S 6 6 6 2 6 6 ,6 6 6 * O!")P 6 , 7 2 ? , 1

2 , , , 1 6 6 2 2 1 2 6 6 2 & B 6 6 2 2 2 6 + 6 O!"(P 7 6

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

(GSD)716

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

(GSD)717

()

((

(

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

" 5 T 0 2 0 2 1 , 2 2 , C ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ (!M '( "' + 0 , E 2 6 2 2 , 2 2 , 6 2 , 2 4 2 , 6 , , , H . 2 , (:$ $! 8!$$!9 "$ , , 4 2 ,6 . !(8(9 " $ 8!$$"9 - =6 F , , 1 2 2 . 2 ! 8!$$:9 ! 0 E 6 - 2 , , / 2 / 6 !::' !"! 8!$$ 9 A E F 22 . , , 2 6 , ) "' 8!$ 9 : - 0 * H @ 2 , 2 , 6 6 0 0 , C ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ !M ! ) - * , 6 2 6 , C ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ (M ( ( * Q . 0 01 6 * 2 A 2 6 , # @3 , 2 2 2 6 2 & @ ! ':) 8 9 " - ; B , , 22 1 + , C ! ! 8 @ . , 9 BF - ;& !$'$ :M": = B B , 1 1 Q " + !$$$ ' * + + , . G 6 , 2 2 2 6 . /' H . 2 , ' :(( 8!$$'9 $ + = 1 , , E 0 , 6 # 2 2 , @ !$ "$( 8!$$'9 ' . / , @ B 5 . # . , ) ., . " B !$$" 8 , W W, W 2 & 9

(GSD)718

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

(GSD)719

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

(GSD)720

!:" 0 = B . , E H 5 . @3 6 , 2 #2 2 6 2 , / 2 / 6 :(' ! ! 8!$$'9 !: F B 6 H - @ . B 6 3 2 2 6 1 2 6 ? , # =F5 , 6 / 0 ) : : 8!$$!9 !:' / . + * Q , 7 , 2 2 2 - 2 B !! ) ! 8!$$)9 !:$ F @ + , 4 6 6 1 - 2 . 2 C 6 ! 8!$$'9 !) H 5 . / 0 . , F6 1 2 . " ., ., " 8E G = 9 2 - / 3 * F # !$$" !$$M ") !)! = = , F6 1 2 2 H - 2 : ! 8 9 !) F B 6 H 6 * 2 " .q$ 2 . !$$$ !): - 5 1 6 , # - 2 6 * 8H . B F , 9 .0 062 2 0 (" !$$: ! M!:: !)) 0 1 0 H - 6 6 6 , , 6 6 ,# @3 H - 2 0 ''8:9 :(! 8!$$$9 !)( 0 1 0 H - 3 & 6 1 , 3 H - 2 0 ''8:9 :" 8!$$$9 !)" 2 . . + B - 2 5 6 6 6 6 , 2 # 2 2 , 2 6 2 , - 2 B !!8!9 ! 8!$$)9 !) 5 - , 6 0 = + 0 6 6 , 4 2 2 , 2 H - 2 0 ' 8 9 !( 8!$$'9 !)' H / 0 E B + . B 3 2 6 , H - 2 - 2 )"8"9 )(' 8!$$)9 !)$ * F 0 6 6 6 , 6 H - 2 0 ''8 9 !$$ 8!$$$9

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

(GSD)721

Chapter 23 The Pharmacist and Veterinary Pharmaceutical Dosage Forms J. Patrick McDonnell * . !

# , , ) /

Lisa Blair Banker !

$ , )

) .+0 /". 0 *) 6 # - & ~ & & 0, , 8 2 6 2 2 2 6 2 2 2 , # !

@ 2 , 2 + > 8 + 9 2 0 0 6 2 A 0 !$$$ R) : 2 > O!P B + 2 2 2 2 R) $ 2 2 & 2 6 N , 2 : N , : Q 2 2 6 6 2 , , 80 . !9 2 2 6 6 22 6 2 2 & 2 6 ('N A 0 2

G 6 > !$$ 6 O P 2 2 A 0 # . # ($ 2 , # (: 2 / # ! " 2 + # ) 2 5 , 8 2 9 2 6 2 2 2 A 0 2 , , 0 0 !$$$ , 2 # + , # (' ! 2 . # $' 2 6 # ' 2 - 6# < 6 ,# ::! 2 < # ' ! 6 # : 2 0 2 # ! 2 2 , 2 ,# 6 . 2 8 9 , 8 9 , 2 2 2 6 2 2 8 2

(GSD)722

2 9 , 2 2 6 2 2 , 2 , 2 2 2 , 2 6 2 6 , , 6 2 6 , 2 & 2 6 , 2

) 6 # % & - & - 2 6 2 , 6 6 2 6 , !$" !$ , 2 6 3 , 2 6 6 6 2 O:M(P 0 2 2 , !$$ O"P !$' , 6 2 , 2 6 A 6 . , - 2 6 ? 6 , 2 2 O P 6 , 2 & 2 6 2 2 2 , 2 2 , 4 , 2 , 2 2 , 2 6 , 2 + 8 + 9 2 , 1 2 , , , S 3 - 2 & 6 - 2 2 + 2 6 2 2 & 6 + 2 4 = , . 0 , 2 6 A 0 2 , , , - A 6 . , - 2 6 - 2 0 = F 6 % A 6 0 . , - 2 6 / , 0 % A 6 * , . , - 2 6 * , % 0 A 6 . , - 2 6 5 , 2 2 6 6 2 , 6

2 , . , 2 , 22 2 , 6 2 2 2 & 2 2 , , 2 !$$ 0 6 , 2 G 6 2 6 2 . 6 3 6 0 ; 2 0 A 6 0 - 2 6 O'P , 6 22 2 6 2 , . , 6 2 2 3 0 A 6 . , G 6 ? . , A 6 A 6 . , - 2 6 3 & 2 6 6 , 2 6 & 0 - 2 6 A 6 . , G 6 0 , 1 < 2 . , G 6 - 2 < 2 , 2 6 & 2 , 4 2 , ? 2 D , , , , 2 & , 2 6 22 6 2 2 2 , , 2 & , 4 6 2 2 , , 5 2 6 6 2 , 2 2 , 2 2 2 2 2

) * %*4 0 *5 10+% 2 6 2 3 26 6 ,6 2 22 2 3 5 O$P * " 3 . * O! P

(GSD)723

*) . ! ! 0 , 2 2 2 22 2 2 , 2 2 2 2 2 6 2 2 , 1 8 2 2 2 2 2 9 6 6 2 6 6 & , 2 , , , 2 2 6 2 2 6 D + 2 D , 2 , 2 5 2 2 6 , 2 D D , O!!P 6 2 , / 5 . 2 2 , 2 D 2 , , , 6 2 22 2 2 , , 2 22 0 / F , , 2 2, , 8 ,9 6 , , 2 6 , 2 % 2 !( , , !( 6 , < ( ( , , LL >> 22 6 , , , 2 6 , , 2 : !" , 2 , 22 6 LL >> 6 & 6 / S 6 , 2 6 6 , 2 2 / 6 6 S 2 / 2 6 , , , , 2 2 > 2 , 2 , , & , 6 , 6 D &

/ 2 , , , & F 2 ? 2 ? , 2 2 2 1 , , 6 , 2 , ! 8 2 2 6 9 ? 2 2 , 7 6 6 , 6 2 ! ( ' , 6 , & 6 2 6 2 2 O! P = , 1 D , 7 6 6 2 2 2 , 6 2 2 , D & 2 6 > 2 2 , LL >> ,

) 1 * , 2 , 2 2 2 ,6 2 , , 2 2 & 8 6 / 2 9 5 2 & 8 6 2 9 2 , & 2 2 6 6 2 2 2 6 6 2 , 6 , 2 , 2 6 , 2 6 , 8 , 6 9 2 + 2 ? 6 , 2 2 6 2 2 2 2 2 2 2 , 2 2 > 6 2 2 2 & 2 , , 2 22 2 2 & 1 , 8 , , 2 2 2 , 2 2 , 9 , , 6 6 , 2 7 , 6 2

(GSD)724

2 2 6 , D , , , , & 2 , 2 2 2 & 2 & 1 6 2 2 , & 1 , 6 2 2 2 , 4 2 6 , 2 2 & & ( N 2 2 6 , 6 2 6 O!:P @& 2 2 , 2 2 D , 6 & 2 2 & 6 , 4 6 2 4 6 2 & 2 & , @& 2 2 5 6 5 2 , 2 & # !

)

(

, 2 & , 7 # , 2 & , !( 2 4 , # , 2 ? , 2 2 , 6 , 2 6 4 @ , # 7 , , , 1 D , 2 , 6 2 , 2 2 1 2 & , , 2 & 4 + & 2 # 4 6 2 6 2 1 2 & 2 2 2 1 2 & 5 # 2 2 2 & 4 2 2 2 / , , 8 , 1

2 D 9 2 & 2 2 2 & 2 2 , 2 6 2 2 & , 2 2 & !$$$ 6 2 2 & 6 , 2 2 6 2 & 8 6 / 2 9 2 , 2 2 6 6 4 6 , 2 2 2 , 2 , 6 @ 2 6 2 2 ,

") ' $

% &

22 2 2 , 2 D , , 2 2 # 8 9 6 4 , 6 , 8 9 6 , ? , , 2 , , 2 , , , 6 2 6 2 6 , 2 2 2 6 6 , 2 6 0 2 2 6 2 , 6 2 6 2 2 2 6 2 2 , 2 , , 2 2 2 2 2 2 , 6 2 2 6 2 22 A 0 D 8 4 , 9 ! , D , = 2 6 , 4

(GSD)725

2 2 , 2 2 3 , 2 , 3 6 + 6 6 6 , 6 6 6 2 , & 2 6 , , , & 2 O!)P 2 6 2 , 2 2 2 2 , , ( . : M) . 2 , 8, 1 6 2 9 2 O!(P , 6 , 4 , , 2 O!"P . , 2 , 4 , 6 6 1 , 2 2 2 , , , ,

) 0 ! - 5 ! - , 2 D 2 2 2 D & 6 , , 1 , , , , 2 & 2 2 > 2 6 4 2 2 , 2 6 6 2 , 2 6 , 6 , 6 6 , 2 6 , . 2 O! P# !

: ) (

= 2 8 2 9 2 , = ? 2 6 , D 1 2 ? , 2 ; 6 2 2 2 & 2 ,

6 2 , , 4 , , 4 & & 6 2 , 2 * 6 , 6 6 , 2 62 6 6 2 6 , 22 2 4 , 2 2 6 & ; , , , 2 2 2 & , 2 2 2 * 6 6 , 6 6 6 , 6 &6 6 62 8. & 2 59 , . , , 2 ? 6 2 2 2 6 , 6 2 2 2 , , 2 2 2 6 4 0 2 2 2 2 6 6 , 2 2 > 2 3 6

) & . $ - & + 2 2 6 , , 2 > 4 2 LL , >> 2 6 2 & 2 6 ! D 2 2 D , , 8 " ! : ' 9 " = , , D , , , 2 D 2 2 , 2 6 , 4 2 2 > LL , >> 6 , , , 6 4 , 2 6 , , 2 2 2 , 2 , ,

(GSD)726

1 2 , 2 , 2 ? 2 2 6 2 , , 2 2 , , & 2 , 2 7 2 2 , , 2 , 2 4 2

1) . & ! $ 1 4 , 2 2 5 6 2 , # 8 9 8 9 , 8 9 8 9D 2 &

"- "- !

4 3 6 2 6 , 2 > 2 2 0 2 2 2 2 D , 6 D 2 , 2 & > 6 & , 2 6 , + 8 2 9 2 2 6 2 , 2 , 2 6 & 2 6 , 2 O!'P# !

: ) (

B 2 2 , 2 , ? 8 9 2 4 6 2 6 6 6 8 4 1 9 0 6 2 2 6 6 2 , 0 2 4

. .

, , , 2

6 2 , , , 6 , , , , 2 2 2 6 , 2 , , 6 , 5 , , 6 , 6 5 6 , , 2 ; , 2 ? 6 , 2

5 2 2 , & 6 2 2 , , , , , 2 2 , , 22 2 2 , , 2 6 2 2 , 2 6 , , 2 2 & 2 & O!$P , 2 , 2 2

, 2 2 2 2 2 2 8 , 9 2 , 2 2 6 D , # , / 1 2 6 , 4 2 & , 6 7 2 ? 2 > 2 , , 0 6 2 2 , 2 6 2 , LL 2 >> 2 ,

(GSD)727

D 2 , , 2 6 6 6 - , , 6 2 2 , 6 8 29 & , D O P

5) % & !! $ 1 0 2 , , 2 1 2 6 2 2 6 2 - 2 2 , 2 2 6 0 2 2 6 2 > 2 6 1 , 2 2 E 6 2 1 2 - 2 2 5 6 , 4 3 A 6 4 & 2 6 , 6 , 0 , 2 , 6 2 6 > , 6 2 = 2 , 3 2 , 6 2

) 0, " $ 0 2 ; . 8; .9 , 2 2 6 2 2 3 , 6 2 , 6 3 2 D 22 6 , 5 & 2 , 2 6 2 2 & 2 2 : ( 2, : M:( 6 , , 6 2 , 2 6 )M" . 2 6 , 4 : ( 2, < 6 2 1 6 6 2 0 - / 2 1 2 6 , 2 4 6 2

; . , , 6 & 2 2 6 6 , 6 2 6 2 2 , , 6 2 8/ 6 19 , , !M 2, 6 , : 2 6 2 , 2 , . 2 , , , , . 2 2 2 , 2 2 , - / 2 22 2 1 8 2 9 2 , , F 2 2 2 6 6 2 8. 09 & , 2 6 , 2 6 2 6 3 2 2 2 , 2 6 2 6 6 2 6 , 2 2 2 2 , ! M ) , , 6 2 = 2 6 2 , & - 2 , 6 2 2 2 6 2 2 , 2 3 2 2 F 4 & 2 , 3 , 2 62 2 2 5 2 & 2 & 6 2 2 6 , ? , 2 > 6 . 2 2 6 2 , 6 3 6 2 ! 22 , 4 , 2 2

) /) ) + 5/4*.0+A + C/ + % . 10+ * %*4 +/5 A 0 . G 6 5 , 2 85 9

(GSD)728

. ! ?

, 2 E 2 6 6 2 . 2 2 . 2 - & 2 , / 2 6 F 2 8 & 9

, A

02 2 5

. ! M ( 2, 4 )' ! 2, , 6 ( 6 ! ( 2, 4 ' M) 2, , 8 ! ( 2,9 4 ' M) 2, ! 2, , M) 2, , 6 !M 2F , 4 )M" !M 2F , 4 )'M 'M !" 2, , M! 2F

! M!( 2, , 4 'M! ! M ( 2, 4 ! 2, , 6 ( 6 ! (M( 2, 4 ' M) 2, , 4 ' )M' 2, , < (M! ( 2, A ( 2, < 4 !M 2F , 4 )M" !M 2F , < 4 !M 2, , < M" 2F

# 0 2 2, , 2, # 5 2 B ' 2 2 7 22 , 4 6

6 2 , & ,6 2 ,6 2 , , 2 6 + 2 5 0 6 2 2 2 , , 2 5 2 5 :(" 2 , 8 9 2 , , 2 6 2 5 2 5 !$ 2 5 4 2 5 I. . 5 B , O !P / 7 2 , . G 6 2 6 4 2 , - * , - , O P , 6 2 2 5 4 2 6 2 , 4 2 2 , 2 2 2 4 6 2 , & 2 2 6 , 2 , 6 , 6 2 , , 6 22 2 6 2 , 5 , . 2 , & , , 2 6 , , 5 2 , 2 , 8 9 , 2 2 8 9

, , 2 8 9 , 2 6 2 2 8 9 3 & 4 2 2 6 , 2 2 , 6 , 2 2 6 2 , . , 2 2 2 , 2 6 8 @09 2 1 1 1 26 0 , 2 6 , , 2 4 2 F , 2 2 6 , 2 2 2 O :P# ! 2 , 8 9 : & ) ( . 6 2 " = 2 2 , 2 2 ,, 2 2 2 6 2 , 2

6) "0 "4/ 0 2 , , 2 2 & , 2 2

(GSD)729

6 4 2 4 2 22 6 ,6 2 , , , 2 6 ,6 6 , 1 2 6 , 6 2 2 2 6 2 6 2 6 2 2 82 29 2 , 82 2 9 8 2 9 2 8 , 2 9 2 2 6 6 2 6 2 2 2 6 6 6 , 2 2 , 6 , , 6 , , 2 22 6 6

!! !

!: !)

*": 0 4 5% . , B 2 6 , 2 0 5 F , - ,

+ 1 + " !' ! 5 3 2 + - 0 B !$$$ 8 :9 H ( ( A 0 - ; 2 , 0 / G !$$ : - 0 G !' ! 80 , !$"$9 ) H - . , - 2 6 0 6 F B - , 2 - 2 ) ! 8!$"$9 ( A 6 / . , !$ M " 0 ; 2 0 A 6 0 - 2 6 / M ! ! A 6 . , - 2 6 G ) 80 , !$''9 ' 0 5 F , G 6 . 22 6 - 2 6 - - ! . 22 6 - 2 $ 8)9 : 8H 6 , 9 $ H - G 6 2 , 2 * 0

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

(GSD)730

Chapter 24 Dietary Supplements Teresa Bailey Klepser *

7 , . , .

) .+0 /". 0 / > , 2 6 2 6 2 - 2 , 2 7 3 2 2 6 6 2 6 2 3 8; .9 6 , 2 , , , 2 6 4 2 , , ? , , 4 6 , , 3 F 6 2 2 ,

) 1 . 0 *) *! , % & LL 2 >> 4 6 , 2 2 LL 2 2 6 2 >> LL 2 >> LL 2 >> 0 2 , 2

2 6 6 2 & 2 , 2 2 2 , 2 O!P

) # ! 6 0 2 + @ !$$) 7 6 2 # 8 9 8 9 2 2 , 6 , # 2 2 2 % 8 9 6 2 6 , 6 % 8 9 2 & 2 6 , 6 2 2 , 2 , , , O P

") " $ 6 2 2 6 , , 2 2 2 2 6 - 2 6 2 6 @& 2 2 , , , , , 0 H > 2 2 2 , , 2 2 , 2 7

(GSD)731

) ! , # 1 6 2 6 6 2 & 0 & 6 , 2 & 2 6 , O:P & 2 , 0 - 2 . 2 & 6 - 6 - 2 @ , , 6 2 2 2 2 O)P , , 2 @ A 0 = & 2 6 2 2 6 , 6 , , , & 2 2 2 , 6 2 D 2 2 6 3 & 2 2 O( "P 6 , 6 , 22 , 2 2 , 2 , & 2 4 & O( "P +6 & 2 , 2 +6 & 6 , +6 & , 1 D & , 2 0 2 2 6 2 6 , 4 2 3 2 , & 2 & O( "P * 6 , 6 & , , 6 LL , >> , , 6 2 6

2 , 6 2 6 4 , * 6 & O(P 0 2 2 6 2 6 , 2 2 2 6 3 , B 22 , M: , & , 2 6 M: , , 2 6 ( , , 4 O P 22 8 (M( 2F9 2 6

) - 0 2 2 2 & 3 + 1 (N , 2 6 2 2 2 . . . . O"P 0 S 6 6 6 2 , O"P 0 2 1 1 , , 0 H > 1 :N 6 , , 1 )N D , 6 "N + 1 , 2 2 8 9 7 6 6 2 6 6 S 6 2 6 2 O"P 3 5 2 2 3 % 2 ? 6 , > 3 , "M! , , & 2 6 M( 2, , !' 2, , ! , , 6 3 O"P + 3 , ; ( , , , 4 3 !M , 6 , , O"P + 2 6 6 1 6 , 6 , 5 1 3 62 2 , 2 2 6 2 3

(GSD)732

O"P ;

) -+ 6*4 " *) *! , % & 6 2 , 6 !$$: @ , , 2 6 A 0 & 2 2 2 O'P 6 2 3 6 , , 6 2 , , 2 , 2 , 22 2 , 2 + 5 2 , 7 6 , 2 , 2 , R:( , (M)$ 6 , 2 , A 6 6 7 , 6 2 1 & 2 2 , 6 , 2 2 , , 7 6 & 2 A 0 O$P 2 2 , 2 :: 'N !$$ ) N !$$ O$P & , 2 2 , 6 2 , 2 , 2 ,6 , 2 6 O$P 5 2 2 2 A 0 & 2 6 R( ! !$$ O$P 6 , 2 2 2 & 2 6 !( 2 2 6 2 , 6 2

) # ! , R: ) !$$ O! P 2 > , R() 6 2 O! P !

!$$( , , , 2 , , , , 2 2 , 0 , , 6 O:P 0 2 2 !$$$ ! , , , 0 H > , , , , 2 6 , , 6 O!!P

6) .0+A 01 + 6 2 A 0 2 2 2 2 2 2 , 6 2 0 2 2 , & 2 . 2 + 6 2 2 . 2 2 6 3 6 6 6 , !$ + 6 , 6 A 0 5 , 2 85 9 ,

6) /) ) + 5/4*. 0 *) 1 ! 1 ( $( " & *& 2 ? @ : 2 , $ * 2 ? 5 5 , . 2 85 . 9 !$:' E + , 2 2 !$" 4 2 2 2 6 S 6 2 , , - 2 , 6 2 2 , , 2 & 6 2 6 6 6 2 6 2 , . ! 5 , , 2 6 2 2 6 2 , 6 S 6 2 , 2 2 + 2 , 6 , 2 6 2 2 6 7 6 , 2 S 6

(GSD)733

) # ! *& 2 ? 6 0 2 + @ 8 0+@ 9 !$$) 7 6 2 6 2 2 6 2 S 6 6 2 3 6 6 2 2 6 2 3 A 2 2 & 2 0 H > 2 , , , 6 6 ,6 2 0 H > , , , 6 2 2 2 S 6 2 2 2 6 0 6 + + 2 0 : 6 2 , 2 , 6 2 4 , 2 # LL 2 6 5 , 6 >> 0 6 + + 2 0 2 2 2 2 6 1 O! P 2 2 , 2 2 , 2 2 7 2 6 6 2 2 2 ;S 6 0 2 + 7 6 2

") 8 4 ! $ 2 # ! H 6 " 5 , W 2 6 2 7 7 O!:P 7 LL 6 2 2 2 2 6 , 6 2 6 2 6 2 , 62 2 , 6 2 2 >> O!:P 7 LL 2 , , 6 2 6 6 , % & , 2 7 7 >> O!:P 6 2 2

6 2 , , 2 , 5 & 2 2 2 6 2 2 2 6 2 2 2 , 6 2 ,, 2 2 , 0+@ @& 2 , + B 6 < + ,, B 6 ,, B 6 > O!:P 0 2 2 6 2 6 W 2 0 2 ; . 2 , & 2 , 2

) 1 *= # ! $# x? A -! z /6 6 ! 5 , 6 , 2 6 2 2 0+@ 6 , 7 3 , 6 2 2

6 ) + 5/4*. 0 0. + "0/ .+ *) " A . , 6 6 2 . + - / , , 6 2 2 6 S 6 1 6 2 2 2 4 6 2 6 6 , 7 2 8 9 A A 0 5 2 7 6 , 6 , , 6 . , 6 2 7 O!)P ; 6 , , 2 1 . 6 & 2 , O(P

) 5 # 2 , , 2 2 A 0 . = @

(GSD)734

2 2 !$ ' * 2 5 + , 6 * 2 . 22 @ , 6 6 2 6 6 S 6 7 * 2 . 22 @ 2 : 2 , @ , 6 2 / . 6 * 2 . 22 @ 22 6 A 0 = & 2 * 2 2 . 2 6 , * 2 6 , 6 A 6 2 6 A 0 O!(P 6 * 2 6 4 3 6 2 1

") $ : $ , 2 !$'$ + , E , , 2 = , - 6 2 22 . 8 . 9 O!"P 0 = , - 6 2 22 , , , . . 2 , 2 , , . 2 , . , O!"P = , - 6 7 :! . 2 , 3

6 ) .*+A /--4 % . "0 " + / 6 2 & 2 2 , 4 , 2 , 6 , , 6 7 2 6 6 2 5 2 6 6 , , 2 2 , 2 2 2 O! P 6 , , 6 2 6 2 2 ,

*) / 2 # ! 6 2 ? 6 2 6 ? 3 3 2 O! P 2 ? 6 , , 2 S 6 8(:N9 6 8"(N9 8('N9 O! P + 6 2 6 6 , 0 2 , & O!'P + , , 8 . W 9 2 8! 9 8 . 9 2 6 8 9 8 9 8 " 9 O!'P & 2 6 1 2 2 * 2 5 + , 6 , , , 2 6 1 2 6 6% 2 A 0 , , A 0 6 2 6 1 2 , , 6 0 2 2 , 2 A 0 O!'P + 2 & 8$ 9 , 2 8 9 8 9 O!'P . , ? , 2 6 2 162 ? 6 2 6 O!$M !P 0 , 62 2 2 6 6 : 2 , , O !P F 8 2 . 9 6 2 = , , 2 2 6 2 2 6 ,6 2 6 2 6 3 2 2 1 * 2 . 22 @ 22 , )M" 6 6 6 2 , 6 O P ,

(GSD)735

6 A 0 6 6 + , 8+ 9 6 2 A 0 . 2 6 + , 2 2 D 62 2 2 2 O :P + , & 2 6 !N 2 6 O )P + S & 6 2 + , 6 + , 6 6 , 2 2 & , + , 2 6 2 , 6 , 6 / , 2 , + , 2 3 , 0 + , 2 11 D , , , 2 , 6 26 O!' )P / 2 3 7 , + , 6 2 0 2 2 2 + , 0 H > LL >> LL- >> 2 2 2 D 2 , LL+ >> 3 , , 2 D 2 + LL >> 2 , 6 + , 0 H > 5 2 LL >>

) *& , $ 6 !$ A 0 - 2 5 2 6 & 4 6 , , O (P - 2 , A 0 - 2 8A0-9 5 2 6 8 59 22 A0- , 6 5 6 6 A0- 5 , 6

5 6 A0- , 6 , 1 6 & 6 6 2 2 6 A0- 5 2 2 2 A0- O "P 2 4 6 6 2 , , 2 6 2 LL >> 2 , , O!"P - 6 2 3 6 6% , , , , 3 3 , 2 % 2 % 6 ,% , % ,% 2 2 , , 2 6 6 & , , 2 6 , 3 , 6 , 4 3 , , , , O P . , 2 , (M" 6 , 6 2 , 2 6 , , 7 6 D , 7 % 6 , , , 2 , , O P ' , O 'P# B! B) B ! B B : B ! B B : 2 6 B ! 2 6 B B 2 6 B B 2 6 B B B B B,! B, B,: B, B,: B ! B B ! 3 B B ! B @ , 2 , 3 6 2 6 2 6 6 2 O P 3 , , , 3 6 5 & 2 B ! 3 6 2 B,! 2 6 3 O 'P B ! ,, 2 B,! 3 O P B ! B B B B O 'P * 2 6 2 , O 'P B,! 2 6 2 B ! B 6 O 'P , D 22 6 3 2 , O 'P +6 6 3 3 , O P

(GSD)736

* , B, 6 3 6 ,, , 2 B 7 , 7 O P 2 , , 2 2 6 D 3 8 9 2 2 , , & 2 6 , 6 3 6 2 O 'P

") < 0 1 6 6 2 6 , 2 2 2 , 8 9 O $P 5 4 6 2 1 . 2 4 6 6 2 A > , , 2 2 2 4 6 @ 6 2 2 6 6 , 2 , 2 0 2 4 6 7 6 6 2 , 6 2 2 ; )) !) 8: N9 2 2 2 N 8 , 9 ! 8 N9 6 O: P * 2 , 8* - 9 2 7 4 6 2 , * - 7 6 6 2 , 2 5 . 5 & 2 , O $P 0 2 1 1 6 3 , 6 6 2 O:!P 5 2 2 6 ,, , 6 22+, 2 8$(N . ( M! 9 F ( 22+, , , 8$(N . : )M$ "9 6 2 6 2 6 , 7 , 2 < 2

: 2, F 8$(N . $ ! 9 8 !9 5 6 2 , , , 2 8E 1 9K " $ 2, 6 8 4 ! 'M , 6 , 9 !M! 2 E 2 2 6 A 0 2 2 2 S 6 6 22 A 6 A 0 2 1 2 @ 6 ! "$ 2 2 , 6 2 1 2 $ N 8- 2 & 1 9 !" 2, 6 8$ N 7 6 9 7 ( 2, 6 " 2 O: P 2 6 6 - 2 & 3 2 2 2 62 2 , 6 2 7 0 - 2 & A 0 22 2 - 2 & 1 & 2 , '(M$(N 6 O!'P . 2 F 2 , 2 6 6 2 2 1 2 6 2 8, , 2 , ,9 2 8 2 .9 8, 2 0 9 - 2 * 2 , . 2 F 2 O::P

) 4 ! $ - 2 6 6 6 + 2 6 2 6 2 7 , ; 2 6 2 6 < , , 2 6 2 8 2 9 8 9 , , , O:)P 0 2 2 6 2

K E 1 < 2 # F - 2 *2 + / * 2 6 $ - 2 & 1 < 2 # - 5 5

(GSD)737

) % & 2 *& 6 2 2 , 2 2 5 & 2 2 2 2 2 ,, 2 6 2 2 # , 6 , O:(P ( 162 6 O:"P 2 2 2 6 , ( &6, 2 , , 6 2 6 O:"P 0 2 2 6 2 2 2 7 < ( < 2 2 S 6 * > 2 2 8 9 8 9 & 162 , & 8 9 162 162 + * 162 * > 6 2 3 + * 162 2 6 2 2 2 8 9 , 2 , 3

1) " 0 2 6 2 2 6 22 , , 6 6 , 2 2 2 D 22 , , 6 O: P 6 6 2 , 6 6 2 6 22 , , 6 2 , 2 0 2 22 , , , O)P 0 H > , 6 22 , , 0 2 2 6 2 2 - 2

1 1 . 22 , , , 2 , 4 , 0 2 6 2 > 3 7 0 H > 2 6 6% & , , ,

5) * , G & 6 2 2 6 22 2 6 2 , , + 2 6 3 , , 22 2 6 , 6 2 , & 2 7 2 , & 6 1 2 6 & 6 2 0 3 2 6 2 2 2 O : )P + 2 2 2 6 3 +6 2 2 , , 2 , , , : , , , 6 O:'P 0 3 , & 6 2 G & 6 , & 6 6 2 2 & O:$P * , , 6 % 6 2 6 2 , , , , ) 2, 6 O) P + 6 2 : ( 2, 6 , : 6 :: 6 2 2 2 , , , " 2, 6 6 O)!P 0 , 7 2 6 2 2 , 2 3 O)!P 6 2 2 2 , , , ( 2, 2 6 "M 2 O) P 2 6 2 22 6 3 , , ,

(GSD)738

11 , ; & , ( , , 1 O :P A 6 2 6 2 2 1 6 2 3 , 6 , 6 7

) $ # ! & , 2 6 2 2 6 , 7 , 2 , 2 0 4 , 2 1 2 6 2 & 6 , 6 , 2 6 6 2 2 ,, B 6 2 6 0 H > M , . , 62 2 6 2 0 H > 2 6 2 2 & & 0 H > 2 6 & 3 1 1 0 H > 2 6 6 , & 6 62 2 2 2 6 , 1 6 , , O): ))P B 2 1 8 B9 2 6 , , , O)(P 6 6 2 6 2 6 , 6 , 5 6 &6, 2 6 , 3 ; 2 6 2 , , , 2 @ 2 2 , 2 6 2 , 2 2 6 2 8 6 2 9 6 , 4

) # ! 9 . 2 6 2 , 6 2 22 7 6 8+ G9M , R!' 2 8 , R M! (9 O)"P A 6 2 A 0 2 6 2 ; & 2 = F . 2 6 0 . 3 LL- - >> 2 O:)P * 2 6 6 6 6 O:)P

3) * & ! - & * & 2 + - 6 7 LL , 2 2 >> LL . @ >> 0 2 22 , 6> 0 2 22 , , F , , , 6 6 6 , 2 2 O) P B 22 2 & 2 2 , 2 2 : 2, 6

6 ) + *+" *) " & A 6 2 6 , S 6 6 2 D 0 2 D 2 1 , 1 2 2 1 2 6 7 & 6 , 2 6 2 = , 2 # 8 9 2 8 , 4 & & 4 & 9 7 6 & 4 O)'P

(GSD)739

0 2 2 6 2 , 2 5 & 2 0 H > 2 2 6 + , 2 6 2 2 22 2 2 6 @ , 6 . B 5 2

) /) ) ! " . 2 2 6 7 2 2 2 1 S 6 + 2 4 6 0 2 !$$) 6 2 2 2 + 2 6 2 & 7 2 , 2 & A 0 - ( $ " ()' 2 2 2 , 6 2 , & 6 , & 2 2 , , O)$P 6 F H , 2 2 , 6 . = O( P

") /) ) - & & ! " 0 2 2 2 / 6 = F 2 2 + 2 - 2 6 2 / 6 . ; 6 0 1 0 2 . 0 / 0 , + = F 2 C 2 C 0 C - . 2 + , , , , 0 H > 2 6 2 + 2 - = 2 ? 2 2 2 , 2 6 2 & , , * - *F- , ; 6 2 6 2 80 9 2 , 2 E - 2 O(!P ; 6 2 2 6

- 2 21 2 1 ,

) ! 2 ! !$$) 6 0 2 ;S 6 0 2 8; 09 + 8 +9 7 6 2 ; 0 , 1 62 7 6 2 S ;S + ; 0 6 6 , , ; 0 , - 2 . 2 0 6 6 ; 0 , A0 6 , , 7 , . + O( P

B) - *+%*" .= +04 *) & ! " & , 6 2 . , - 2 6 A 0 3 , , , 6 $ 2 6 , 2 2 , 6 2 O(:P 6 , !$ 2 6 , 2 6 2 2 , 6 )N 3 , % 6 4 5 2 , , ' 8 , !M'9 6 :'N , 2 2 4 6 4 2 2 > 4 , , 2 - 2 2 , , 6 2 - 2 , , , 2 , 2 . , , 2 3 , 2 6 , 1 . , - 2 6 / 6 A 6 E 2 = , 3 , > , 2

(GSD)740

! 7 2 ,6 2 ,

) + & 2 6 2 & , 6 6 2 , - 2 2 , 2 O()P !

)

( "

' $

= 2 Y 6 6 2 2 6Y 2 6 2 = 2 Y 6 Y = Y 2 2 6 + Y 6 6 2 2 6 6 6Y 2 2 2 2 Y 6 7 6 2 Y 2 Y 2 , , 2 1 2 Y 22 4 2 6 Y , 2 # 2 2 3 , Y

& 2

") 4 ! # F , 6 2 0 2 6 2 6 2 2 22 , O((P - 2 2 6 6 2 , , , , 2 # 8 9

2 6 & % 8 9 2 % 8 9 2 ? 6% 8 9 2 , 2 6 2 2 , 2 & , 2 O "P 2 22 6 2 2 2 22 6 2 6 2 2 2 6 2 , , 22 6 > 2 2 2 , 6 22 6 O "P A ( 2 8 2 2 2 9 & 2 > , 22 , , 2 . 2 1 7 , , , A 6 2 6 2 , 6 = , 2 2 , , !" ( 0 2 2 22 , , 0 6 2 2 , , & - 2 2 , 3 6 2 5 . 7 , LL , 2 , 2 >> LL 8 9 3 6 6 >> 2 , 2 O "P 2 2 6 5 . 22 6 2 2 < 2 , , + 2 , 5 . 2 , 2 6 2 , 6 2 3 , , 2 , 5 . , 6 , 2

(GSD)741

B , , 0+@ 2 2 6 6 2 6 0+@ 2 6 6 2 6 2 7 O "P 0+@ 6 2 6 5 . 22 85 .9 , 6 2 , 5 . LL >> 2 6 2 2 2 2 6 2 6 2 > O "P

) " ! $ 6 2 2 6 & 2 + 6 2 , 4 6 S 6 A 6 2 6 2 6 2 3 2 2 6 2 0 6 2 2 6 4 6 62 6 6 2 2 6 2 , , A 6 ,, 6 2 8 6 2 9 2 O$P 6 2 2 6 2 4 A 6 2 2 , 2 + , 6 6 2 & 2 2 2 , , 2 6 6 6 6 & 2 , 6 2 2 B , , S 6 , 6

2 ? , 6 , 6 2 2 , 6 , 2 2 - 2 , 6 2 4 ? ,2 2 , 4 , 2 6# !

= 2 6 6 ,Y = 2 6 ,Y : = 6 2 2 2 6 ,Y 2

= 6 , 4 O("P# ! : )

= 6 6 Y = , 6 Y 6 , ,Y = 2 6 6 ,Y ( = 6 Y = 6 2 , # 4 , 4 6 6 S 6 3 2 3 2 S , 6 , 2 6 , , LL > >> , 2 , 6 2 + 6 , LL > 2 7 >> B 22 , # 7 2 4 6 2 2 2 2 & = 1 , 8 9 22 22 6 & 6 2 , 6 O(P

) 5 4 0 6 2 6 , 6 2 6 2 + 2 1 2 , 6 2 2 + 6 2 6

(GSD)742

, & 2 6 2 + , 7 2 2 2 6 , 6 2 O( P * 6 6 2 , 6 2 2 > 6 2 8 9 6 2 2 , 2 6 6 O $P - 6 22 6 , 5 6 6 2 3 B 6 5 > ! ' 5 ! '' 5 0 @ , 06 2 80 @ 09 LL # 6 2 2 2 >> - 1 , 8 9 22 6 2 2 22

B) "0 "4/ 0 6 , 6 2 3 2 2 , 2 = 2 2 2 - 2 6 & 6 , 6 3 ? 1 > 6 2 , 6 6 2 B 2 , 6 2 , , 2 6

/ + - 2 F # / + !$$" / 2 * , / 2 H + @& * 2 . 22 @ , T# 2 / . 5 . 2 B - 0 F # 5 . 2 5 .= HB - > + . 2 2 6 0 , - # 0 , . ! 5 0 ! ! + F .;# - !$$' H H . 2 0 . # B 5 6 ! F G H/ E 6 F + @/ - B = - * + ;+# F & . 2 * S / 0 6 + # * 0 A F , + . 22 !$$ F F - H + # * + . - !$$" - 6 > B - B + H# @ 2 . 2 6 !$$$ B H@ 6 G@ + . # A - 6 2 # + - !$$$

A0- 2 2 - , , # & 6 2 , 2 , 6 6 & 2 # ,' 22 2 2

+ 1 + " *-- B * + 0/+" 3 ! + * 2 2 / .

' / 6 - / + . 2 2 F # / + !$$

! * H0 2 2 6 6 2 5 2 - 6 ()8 9# (M ! !$$" # , 2 : / - A 0 2 + * 2 :"#)$M( !$$" ) 6 G@ + . # A - 6 2 # + - !$$)

(GSD)743

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

: ) (

' $

:: :) :(

: :' :$ )

& @ . 2 :8 9#:($M: !$$) 5 . 2 B - 0 F # 5 . 2 !$$ 5 0 + + F .;# - !$$" ( 2 2 + * 2 )#: M: !$$! BB B , 6 , , 6 2 - 2 6 - , 2 :) $$ ! + ) A 0 - 2 !$$$ / 0 , =- @ , , , , 0 !'8)9# $M )' !$$) . , 0E5 ; 1 G* * ,# 2 Y - , H ")#')!M')" !$'' F* + 2 + H @ E 2 1 H . S H0 . =5 E = - 2 6 8 9#' M'$! + 0 , G0 / E E , = 6 H - 6 8 2 2 8! 9 0 1 / 9 @ 2 22 H - 2 - 2 ))#:$!M:$( !$$ 0 ,6 . + = 2 6 3 , H +6 ! #)":M)"' !$$) . H. B 6 H- E * . 2 6 6 8- 2 & 9 7 2 , 6 # 2 1 6 ! $' - )# :!M ) !$$" / 2 . 2 F 2 , , 2 + * 2 )'#"" = F. E H + 2 !('# !$ M !$$ !$$' . @ / 6 5 5 / , - 2 & 2 , 6 6 , H 0 / 2 #( !M( : !$') - *F / , B 0 8- 2 & 9 2 ,6 S 6 , 6 , , , $8(9#: $M :$( !$$" + . * ,# + + #:(M:' !$$ 0 , BE * , 6 2 # 2 H )!8!(9#!"!)M!"!( !$ $ + . G < + * 2 !#!$M:) !$'$ B H 0 6 2 , , , & @ , H ::"#!! ' !$$ B H F 0 0 2 2 , , , ,6 )"#! (M! " !$$"

(GSD)744

) * *H * , 8 9 ,6 )'8)9#!!: !$$ ): 0 B * H - 1 2 2 # 2 D H . - 6 2 (8 9#"( !$'( )) H / B , , 1 H . - 6 2 8:9# !M !$' )( H 1 6 E - - , , 2 H + 06 - 2 ()#"$ M"$: !$$ )" E =H / - * B 2 6 2 22 7 6 !(!# '!M '' !$$! ) * S 0 , 6 6 6 + * 2 )'#) M): )' F , 0 7 # = 6 , ,Y + * 2 )'#":M") )$ E 2 2 , , + * 2 )'#

( E 5 # , 2 + * 2 ):# ( !$$' (! F 6 0 # > 6 , , , !):8!)9#)) !$$$ ( # , 2 (: F* 6 =H + A 0 2 6 2 H - 2 @ "!#!" M!" !$$ () F , . * , , 2 1 , 2 2 H + 06 - 2 ("# ! M !) !$$$ (( G , B @& 3 , , - 2 6 6 )#!) !$$' (" HF . E - 2 22 2 2 H . :#! (:M ! !$$ ( = 2 H0 =6 . , # 2 6> , !):#"$M ' !$$$

(GSD)745

Chapter 25 Bioequivalency Christopher T. Rhodes 7 ) , ( . , )

) .+0 /". 0 *) 2 & ! + , 8 = , , 6 2 , 2 2 2 , & 2 & 6 2 6 2 : 0 2 6 2 6 & 6 2 M 2 7 , , 6 2 2 6 , 6 , / 4 6 2 6 4 7 6 2 2 A. 8 2 M 2 9 9 2 & 8 2 2 & 2 2 2 9 2 & 82 & 2 2 2 0 4 2 , 2 , 6 2 8 6 , 7 2 6 9 , 2 6 , 4 6 , 4 6 2 , , 6 2 , 3 2 , + 2 4 6 7 2 4 6 2 8 9 2 6 4 2 2 ? LL, , >> 2 6 6 2 6 2 6

6 3 6 2 2 , 4 2 , 6 8+-F.9 !$ 2 4 6 4 7 2 6 , , 6 & 6 6 2 4 6 - 2 6 3 2 2 2 , , 4 8 2 2 6 , , 2 6 6 + , 2 ,W2 2 D & 6 2 , 9 A 6 2 , , 7 , 2 6 , 6 2 4 6 , 2 6 , 2 ? 6 4 2 ? 6 2 4 6 , 7 26 & 2 6 , 2 4 6 2 2 ? , 2 6 2 6 , 4 6 ,

(GSD)746

2 : ,

) , ! 5 & , ! & O! P , 2 , 4 2 4 6 , 6 6 2 , 2 2 , 6 A 0 5 , 2 85 9 , 6 , 2 6 2 6 , 2 , + 6 2 2 , 7 3 2 3 2 6 2 , 6 2 4 6 2 , 3 2 6 , 4 6 F 6 & 2 , 2 , = , 5! 2 2 : 2 5 2 : 5 6 2 2 5: 5 , 8 9 , 4 5! 5 5: 4 2 8 6 9 2 5! 5 2 , 5: 2 6 2 4 6 , , 2 5! 5 5: 5 2 5! 5 2 , 4 6 , 3 2 , M 2 6 6 6 2 2 4 6 2 6 4 , 4 6 5 & 2 4 6 6

, 6 2 4 7 , 4 6 = 2 6 6 , 4 6 2 2 4 6 8 ? 4 6 2 9 2 4 6 2 6 7 2 2 2 , 2 2 6 4 6 6 4 4 , 4 6 2 4 6 , , 6 6 6 2 S 2 2 4 6 2 6 5 S ,2 22 2 6 ; 6 2 4 6 2 ? & 2 , 5 ! 5 : 5 5: , 2 5! 5 6 S 6 5: , 3 5! 5: 5 5: 4 , 6 2 6 2 2 6 & 2 2 6 2 2 2 2 2 6 & 2 , 2 6 2 S 2 2 4 6 . 6 2 6 4 2 2 4 2 , , 4 6 , 4 6 3 2 , 2 6 2 2 2 & 2 2 5: 6 5: 6 2 + 6 & 2

(GSD)747

2 2 6 2 5 , 8 9 , 2 2 6 , 2 5: 2 6 2 , 2 6 , 6 5: 2 * ! * *: 2 5: *! * *: 8 , 2 9 , 2 6 6 2 6 S 6 , , , 6 2 2 6 5: *! * *: 2 * *: *! *: 6 2

") . & 2 , ! & / 4 6 2 , ? 2 , 2 2 & , 2 2 0 A 0 . , !$') , - . 2 - 2 B 8 = &2 + 9 2 2 6 , 2 2 4 2 2 5 ; , , ? 6 2 6 6 4 2 6 , 6 & 2 7 , 2 2 2 , , LL >> , , 1 6 7 2 2 , & 6 2 2 2 2 ; 2 6 , 2 , S , 2 , 4 6 5 , 2 2 4 6 , 2 2 , - 2 7 5 @& 6 . 22 , 4 6 2

6 & 7 2 2 , 4 7 , 6 2 2 2 , , 7 , 2 2 6 4 6 , ? 6 2 , 4

) "/++ . % . 0 01 C/* . 1A 5 0 C/ 6*4 " 2 4 7 , 4 , 7 6 !( 6 6 6 2 7 6 , 1 2 1 1 2 2 4 3 ?

*) " 0, 2 22 2 2 , , 4 , 6 , ;S * , 5 2 LL >> 6 , 4 6 2 , , 6 , , 6 4 6 , , 2 2 ) 2 4 , ; 7 6 6 , , 8 > 9 , , , 8 9 / 2 2 ? 2 2 , , 2 2 6 2 6 6 8 , +-F.9 , 6 , 2 , 2 ?

(GSD)748

5 , 2 7 ? 2 6 & & 2 6 , 2 ? ; 6 2 ? ? LL >> , 7 2 , , , ? ? 6 2 1 , 6 7 2 2 2 7 , 6 3 2 ? > 6 6 , , 2 , 6 4 6 ? , 2 , 7 , 6 , , 2 162 6 2 2 2 = 2 6 , 2 , M 2 7 , , 4 6 6 + 6 4 2 ? ,

) - !! ! , 4 6 2 5 & 2 , 6 , 4 2 2 6 2 ; 6 4 2 , ? 6 6 , 2 4 6 6 6 : 2 6 7 , 7 2 ? , , 2 6 4 ?

, ; , , ? 8 9 2 6 6 6 , 2 ? , 6 2 ,

") # , ! &# 2 4 2 , 2 6 , 5 & 2 , ? > 2 4 6 2 , 2 6 6 6 ? 2 2 , 6 2 , 7 , 2 6 ! 2, ( 6 6 6 , D 2 2 2 2 8 22 6 ,9 2 & 2 2 2 & 8 2 2 ,9 6 6 2 6 2 6 2 6 2 , 2 & : 6 , 6 2 2 , 6 & , 2 , 4 6 4 6 , , ? > 6 , 6 6 2 , 2 , 2 4 6 , LL 2 >> ? 4 6 2 , 6 4 6 0 6 , 2 & 2 2 , 2 2 ? ,

) ; & ! & 2 , ! &# 6 6 , 6 , !' ) 6 ! N 6 , , , 2 2 2 6 , , 8 ,

(GSD)749

; . 9 ? 4 6 0 6 , LL 2 >> 2 4 6 + 2 , , 4 6 2 2 6 , - , , 2 2 6 & 2 4 6 2 ? 6 6 2 , 6 2 8 9 ? , 8 9

) * !# 2 ! 6 6 2 2 2 8 , ( ! ! ( : " $ ! ) :" ,9 2 6 , 8 6 2 9 5 6 6 2 6 +-F. 2 4 7 2 6 , 2 6 & 2 2 6 6 , 2 & 4 7 - 2 6 4 2 4 7 2 6 2 2 6 6 2 6 2 2 5 & 2 6 , 2 2 , 6 & 6 ? 6 2 + 6 , 8 , 9 6 6 2 2 6 2 6 2

) +04 01 6*+ 0/ . . * /+ 5 0 C/ 6*4 " 01 +/5 -+0 /". *) . / - & A 0 - 2 8A0-9 8 , 2 9 , 2 , , 0 2 6 4 6 5 A0-

2 6 4 6 $ !! N 2 0 2 6 2 , 2 2 8 , 2 & 2 2 "N9 A0- 2 ,6 7 2 6 4 2 2 6 D , A0- 7 2 , 2 6 2 , A0- 2 6 , 2 , 6 , 2 6 2 6 4 7 , 6 D 4 4 6 6 A0- S A 0 '

) . /) ) 1 ! 1 $ * A 0 5 5 , 2 85 9 6 2 2 4 6 , 7 4 6 5 , 6 A 0 , 2 , , 2 6 2 2 2 , A 0 D 1 4 6 , , 5 ;S * , 7 4 6 2 2 , 2 2 2 2 , 2 ? 2 , 6 6 22 6 6 6 > & 2 2 5 @& 6 22 , 2 6 5 , 2 2 2 2 2 6 4 6 , 2 6

! 0 / . !

= , 2 2 , 8 9 4 6 , 6 6

(GSD)750

2 2 2 C 6 4 6 2 , , 2 5 , , , 6 !$') = &2 + , 6 2 6 7 & 2 A 0 . , 2 , 2 2 , , 2 2 , 4 & 5 2 2 2 6 , - B 8- 2 B 9 = &2 + 2 2 , , 6 5 , 2 2 6 , *- 8* - 2 6 9 - 8 - 2 9 , 6 2 7 6 5 , 2 , 4 2 , 2 6 2 6 6 2 , 2 , 2 4 , & 2 2 , , , 6 S 6 , ,2 .@ 4

5 2 4 & , LL , >> 6 6 * , - 8* -9 , , 8 , * F 6 - *F-9 2 = 4 6 * - , 2 , 6 2 2 > , 2 6 2

) * ! / 2 , 2 7 6 6 5 6 , S , O:P , 2 4 4 6

- * ! ) 7 5 , 6 6 + 2 2 4 6 2 6 5 , 2 LL 5 ,>> 85 2 )':9 2 6 2 2 6 , )': & 6 6 )': & 6 2 = 2 2 8 , , 2 9 5 B , 6 F ? 2 , 6 2 ? 7

") 0 , 2 6 2 2 2 2 , 4 , & 2 , 6 0 2 8 , H 6 9 2 , 7 ; B 0 2 6 - 2 6 6 , 2 , , 2 6 , , 0 2 22 4 6 LL , >> 5 2 , 4 6 ; 5 6 , , , 2 6 6 2

(GSD)751

2 2 6 5 2 6 , 6 2 , + 2 , 6 6 6 5 6 ; 2 6 , 6 , & & 4 6 5

) - 2 !( . ( - 0 $ < G , 1 2 , 7 6 4 6 6 2 - 2 0 8 -09 , 1 6 7 2 2 2 6 2 , 6 , & , A0- , 1 6 , 2 8 9 - , 8- 9 , 1 - B *- 6 4 6 4 6 6 2 2 2 2 6 2 , 1 2 6 4 6 D 6 7 6 7 , 2 , & 2 2 2 2 4 6 2 2 & 4 , 4 2 , 2 , & , 1 , , 2 6 6 2 2 2 S , 2 , 5 , , 4 , 6 , 1 , 1 2 6 & , 6 , 2 , 2 6 4 6 , 7 = , 1 6

, 5 , , & 4 6 = 2 6 LL, >> 2 3 6 2 6 6 7 4 6 , 5 & 2 4 2 2 6 , 2 6 3 , 2 , 6 , 22 6 2 , 6 5 & 2 ; , 1 = 2 8 ;=9 2 2 2 5 2 3 2 > , 4 6 , 3 6 > , 2 6 , 1 E , 6 , = , , 8 6 , 2 9 2 6 6 8 6 , 9 4 6 , 2

6) 0% * - ". 01 0 C/ 6*4 "A "/++ .4A / + "/ 0 6 2 4 6 2 , , 2 6 2 6 7 2 2 6 2 6 2 4 2 6 6 2 6 4 6 & 7

*) " !! + ! - & 2 , 2 ,6 , 6 , = 2 = , 6 6 2 6 , 2 8 2 9 2 6

(GSD)752

2 , M 2 4 6 2 , , 6 6 2 , 8 , 9 , 5 6 2 , ? , 6 5 & , 2 6 , 2 2 2 6 2 & , 4 6 6 ( N 5 & 2 M , 4 2 6 ) 2 & , 4 6 ' , 6 & , 6 , 4 6 , 2 7 M 2 6 D & 6 4 6 3 + 6 6 & , 2 7 B , 6 6 2 , , 2 5 6 6 6 2 M , 2 , , 6 2 @ 2 7 4 6 4 2 2 A. 2 & 2 & 2 4 6 2 6 S , ) 8 2 ) 9 2 , 2 2 6 2 , ,

2 2 2 & 6 4 6 22 2 2 , 5 & 2 / O)P 2 # ! :

B 2 2 & W A. - 2 8 2 (N 2 & 9 ) . 8 2 2 , 2 9 2 0 2 6 2 , 2 , 2 6 2 , 2 6 O(P

) " ! $ 2 622 2 , 22 2 2 , 2 2 & , 2 6 6 2 6 2 8 2 9 2 , & 2 2 6 8 .@9 , & 6 , 6 5 6 2 2 , 2 , 6 6 2 , 2 2 & 2 6 2 , 6 B 0 2 2 2 & B 0 2 4 6 N 0 2 , B 2 6 4 2 # 2 4 7 4 6 6 , ,Y 5 2 4 8 3 2 9 2 2 6 4 6 , 6 , 2 2 = 6 & 6 3 B 0 2 & , 2 2 2 , 2 2 3

(GSD)753

2 + 6 , 7 3 8 ' M! (N 7 , 2 9 , 6 6 2 , 4 4 6 2 5 , 4 , 2 & 2 2 82 6 2 2 & 2 , 2 2 , , 2 2 & B 0 ( W( 9 2 4 6 2 6 2 6 6 2 B 0 2 + 6 , 7 3 B 0 6 6 2 3 O" P

") . 9 & $ = 2 2 ? 4 6 2 , B / 8 B/9 4 6 6 2 , 6 2 , , & 2 2 ? 2 , , 2 , 6 2 2 7 6 2 , 2 LL 2 >> , 4 6 2 , 6 , 2 4 6 8 6 , , 9 & 2 ? 2 + 2 6 = , , 2 6 2 6 2 & 2 0 2 2 , 2 , 5 , 2 2 2 , 6 6

) $ 8 4 $ !2 4 , 6 2 4 7 , 6 D 6

6 , 6 4 7 , 6 6 2 6 2 6 6 , 6 2 2 , , , 2 6

) % F& 2 # $ 6 2 6 2 4 6 2 2 , , 2 6 , 6 2 7 5 & 2 4 6 6 2 2 A. $ N A. 2 7 6 & O 'P 0 2 2 6 , , 2 !$$$ O'M! P

1) , ! &# 2 $ 8 *& , % ! 6 , 2 2 2 2 2 , 6 , 2 6 6 6 3 2 , 0 2 2 6 2 , 7 8 & 9 & LL 2 >> , 2 , , 6 2 6 4 6 , 6 , 7 2 6 , 4 6 , 6 , 2 , 6 6 2 , 2 6 S 6 4 6 W 2 7 , + 4 6 6 4 6 2 , , 2 2 2 6 2 4 6 2 , 5 & 2 , 2 , 2 6 2 6 6 S 4 6 , , ? 7 4 6 2 ,

(GSD)754

, 2 , 7 2 2 2 3 , 8 ' M ! (N , , 2 9 6 , 7 3 W 2 7 2 = 2 6 & 4 2 4 7 2 4 6 6 2 6 ? 7 2 2 6 , 6 2 , 4 4 7 2 , 6 6 2 , 2 0 2 4 6 , , , 2 O! M! P

5) ; & 6 ! # 4 6 , 6 6 , ? 4 6 2 , !$$ , 5 & 2 ) ? 4 6 6 2 2 , * > B 2 , 7 , A. * B ! :N 7 ''M!!'N , 6 4 6 , 4 6 + , A. ? ? ( A. N ? !( !: N 6 & 2 2 2 2 , , ? 6 & 2 & 2 ,, 2 & , 2 O P , ? 6 4 6 ? 6 O$ M )P + 4 2 2 6 2 6 , 6 2 6 2 2

, 8 , ; . 9 6 , 2 2 2 4 ? 7 , ? 4 6 , ? 6 2 2 6 4 2 , 6 , = , & 6 , 6 6 2 2 6 , 2 2 & S 6 2 6 + 6 2 2 6 A0- 7 4 6 7 2 7 , 6 2 & & 2 6 2 6 2 , 6 6 2 2 6 2 2 + , > 2 1 , 2 + 6 2 2 , , , , + 2 , + , 6 3 2 2 , 2 , 2 0 , , + 2 2 , 6 6 2 2 , 2 8 6 , D , 9 , > + , 6 !M$ 2 , 2 2 + O "P

) ; & ! & 6 ? 4 6 6 , 2 !' ) 6 , ! N 6 , 2 6 2 ? 2 2 LL4 6 >> 4 6 2 6 , ? 6 2 , A , 6 6 , ? 8 2 2 9 6 2 , 2 4 + LL 2 >> ,

(GSD)755

4 6 2 6 , ? 2 , ,, , 6 , ? 2 , 2 , ; 6 2 6 2 ? 6 , 6 , 2 , 2 O 'P ? 2 & 6

) , ! &# 4 " & ! " $ 2 4 6 2 6 ? 6 ' M! (N , 2 , 4 , & , , 6 2 2 4 LL 1 7 >> 4 . 6 3 , 3 2 6 2 2 , 6 , 2 , 4 2 , 1 & , , 2 , 2 , , 2 & 8 , M!: N9 , 2 , 4 , 8 , $ M!! N9 A 6 2 , , 4 6 6 7 3 6 6 , 6 , 4 6 5 & 2 , !$$'M 2 6 2 A 0 2 , 2 , & 5 , 2 , 2 6 6 6 ! ' # , 7 3 2 B 8 , 1 2 = 9 , , , 2 4 2 /6

, , 2 O $P ; 6 , LL &>> LL , >> 8 B9 , 6 , 4 3 2 7 3 , , , 6 ? 7 2 B , 2 , 4 6 2 6 2 2 W , 6 2 ? 2 , 2 6 ? 7 + 2 2 , , , 4 6 6 , 7 3 , 6 = , & 2 , , B 4 2 6 , 4 6 2 4 , , 4 6 2 2 D & 8 9 2 6 2 2 6 2 , 2 B 6 2 6 , B 5 & 2 / O: P , B , 22 & , , 4 6 B , 6 4 0 2 6 H LL , >> 2 22 4 ? 4 O:!P G 4 1 O: P & 2 , / E O::P , 6 6 > , 2 / * 6 O:)P & 4 & , 2 , 6 , O:(P 6 O:"P O: P & 8 9 ,

(GSD)756

6 7 5 & ,, ? - 2 , , , & , 2 6 2 6 O:' :$P 5 6 2 2 6 6 6 ' ! ! 6 2 2 2 6 2 , 2 , , 5 , , 6 2 , 4 O) P

3) - & # & % , ! &# . $ ; 6 2 4 6 , , 2 2 2 2 6 & 2 4 7 4 6 2 2 6 2 2 2 4 7 6 7 , 6 , 2 2 , 6, 2 2 + 2 6 , 2 6 4 6 2 6 2 2 2 6 6 2 & O)!P 0 4 2 ? 6 2 2 4 6 2 2 5 & 2 , 2 6 2 2 , 2 2 6 2 4 7 2 2 2 ? 6 W 6 6 2

:) " - & & ! !$$ 5 , 2 1 85 9 7 6 , 1 , 2 2 2 1 2 5 @& 6 . 22

. 2 , - , 2 6 6 2 , 2 O)P . & 2 2 6 2 ? * - , 4 6 2 6 O):P . 6 2 , & 6 6 4 6 2 2 2 2 6 2

4) 6 # - & G 6 2 , 2 A 0 2 6 85 2 2 6 9 , 4 6 5 . G 6 6 2 6 . , @ B , 6 2 2 O))P = 2 2 2 2 , 2 > 4 6 2 6 6 2 2 7 2 O)(P ; 6 4 2 6 2 2 S 2 4 6 6 2 , 22 O)"PY 2 6 4 2 & 2 6 O) )'P

%) , ! & 2 & ! ( ! ! ( & , ! - & 4 2 , 4 6 2 , , 6 , 5 + 2 4 6 2 6 , 2 + 2 6 2 2 2 6 ; , , 5 & 2

(GSD)757

, 6 2 , , , 2 6 , , , 6 2 2 2 LL >> C 4 4 , 2 6 , 2 6 ? , O)$ ( P

) 8 , 5 2 2 2 , - > 0 + , 2 2 , 2 6 4 6 6 +-/ 8+ - / 9 . A0- A 0 , 2 ,6 , , 6 2 6 , 6 6 2 6 2 , , 6 , 2 2 D & 2 , 6 22 2 6 , 8 6 2 ? 69 & , 2 6 2 6 , 6 . , 6 & , 4 2 A0- 6 4 2 , 2 6 2 8+ 6 2 , 1 6 A0- 9 D & 6 8 , 2 9 22 D , + 4 2 ¥J & , 2 7 & , 6 2 W 2 , 7 , , 5 2 , 6 2 2 4 6 , 0 2 , 2 2 8 M 9 , ? 2 , 2 6

2 , ; ? 7 < 2 2 < 6 6 2 @ ? 6 6 2 W 6 2 2 2 ? , & 6 ? 7 2 & 6 , , 2 , 6 2 4 7 W 6 4 2 & 2 6 2 O(: ()P 2 6 2 2 4 2 , O((P 6 2 2 6 4 , 6 & & 2 , O("P 0 , 3 , 2 2 , 7 O( P , 6 , 6 2 6 , 4 6 7 6 , 6 6 2 , 2 6 2 6 2 4 6 5 6 2 ? 4 6 0 , 6 6 6 2 2 2 6 6 2 6 2 6 5 6 6 3 4 6 , 8 , , 9 5 6 7 6 2 2 , 4 6 , 6 ? 6 + 2 6 6 6 , , 2 2 , 2 , #

(GSD)758

)

(

6 , 2 , 6 , 2 2 6 & 6 , 6 , 4 6 , 7 2 , 6 4 , 6 6 2 2 7

6) "0 "4/ 0 2 , 4 6 4 , O('M P & , 4 3 6 2 = @ O !P ; , 2 ? , 2 , 7 = , 2 1 4 , 7 2 2 2 2 D & 6 6 , , 6 O )P , 2 6 2 2 2 2 6 2 2 2 6 , 2 2 6 , 7 6 O (P 5 . /B !$$' B , , O "P 5 !$$' 2 2 !' 2 2 !$ : !$$ : !$$" !$$( 2 2 2 2 , : 6 B , , 5 6 2 , 6 , !' " ' O P 5 2 , 6 N @ , 2 !( : A 0 ) N

2 6 , , 4 6 , 2 6 4 6 , &

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

(GSD)759

!" !

: ) (

: :!

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

(GSD)760

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

(GSD)761

Chapter 26 Drug Information Hazel H. Seaba 7 ) / , ) / , ) /

) .+0 /". 0 - 2 6 , 2 6 62 !$" , 2 , & LL , 2 2 >> = & 2 6 , , 2 2 < 2 , 2 2 !$$! / O!P 7 2 6 2 6 , 6 2 , 2 , 2 6 & 2 2 6 LL , 6 2>> O P LL 6 2 8 2 9 , 4 2 1 , , >> O!P 7 2 2 6 , 2 1 6 6 2 , 2 22 6 2 , 2 2 O:P 6 7 , 2 2 6 , 2 2 2 , , 2 6 2 2 2 6 6 7

6 22 2 4 , 6 2 , 2 , 6 LL , >> = 6 , 7 6 F 6 8 F 9 !$": 6 F A 0 0 B '' . , O)P , 7 LL 6 , 6 6 >> O(P 2 , 2 6 7 / 2 2 7 , !$ , 7 6 % 7 @ 0 3 0 A 6 # 6 , 7 7 2 1 2 2 1 , , 2 , 2 2 2 2 , 2 , O"P , 2 , 2 2 6 / , 2 2 , 2

: 8! $

8 7, 9 , 2 8 , 1 7, 9 2 , ,

(GSD)762

8 2 , 2 9 , ! # . O P LL 2 >> 6 , LL , >> 2 6 , & 6 2 , E , % , 2 , 6 ; 6 2 6 2 , 6 2 2 H 6 !$' . # LL= , 2 , >> O'P = ? , , , 2 , 2 , 2 , 2 2 2 , & LL 2 >> 8 B - 9 , ® 2 6 O$M! P = 6 , 2 2 2 2 , < , 2 S 6 22 1 2 2 , , 2 , , 6 !$"( G - + + + 2 6 , 2 6 , 2 LL. 2 2 , 2 6 6>> O!:P 2 2 2 , 2 , 16 2 , 8 2 9 ,6 , , 2 8 , 9 3 6 6 H I . 2 6 62 1 22 2 LL , . . . 2 , D O P 2 , O P 2 , 2 6 >> O!)P 6 !$$ , # LL 2 < L 2 > 2 > 2 < , 8 2 > L >9 L > ) / / . G 6 L 6> L > , >> O!(P

) - & & ! & ! 4 F > !$"( 7 , LL 6 , 6>> 2 : 6 5 , F O(P , 7 G - + 2 6 !( 22 6 2 O!:P 0 22 6 , , 2 2 6 2 2 , , , 6 , 6 2 6 6 & ,6 2 2 , D , 2 2 6 2 & ; 6 6> 7 , 1 2 6 3 # ? , & , 2 2 , , 5 , 8 , 9 , 2 , 2 2 6 6 ,

. 2 2 , , 4 , H , , Y = 2 2 & 2 2 ? 2 . O!"P !$": 2 2 2 ? 2 6 !$'! . 22 , O! P 2 2 2 ? < 2 6 F 6 2 2 6 2 !$": O!"P 2 , ) 2 6 6 !$ ' O!'P ; 6 7 ? 2 6 , & , , 2 6 2 6 , 6 2 ? ? & , + ! + !$ ) ' 2 2 ) 2 ?

(GSD)763

O!$P + $)0+ !! 2 ? 2 ): ? !$"" : , , O P ) + & 2 :( ? O !P + " ! + + $)0+ , ) 6 . ! , , ! ( 2 2 !$"$ & 2 ( ? O P B , 2 " ! & ' 2 !" 2 O :P

- . 6 2 , 6 2 C 2 2 6 6 2 6 6 O!:P B 2 6 , @ , 6 % 2 6 O!:P '"N + $)0+ @ , , , , 6 ( N A 0 O P 0 , 2 & = , 2 2 , 7 6 , 2 , - 2 7 2 2 , ; , 1 !$$ . + 2 1 , @ A H A 0 22 LL 2 2 , , 4 6 3 2 , 2 S 3 2 2 6 2 2 2 1 2 , 2 2 , , 6 , 6 3 >> O )P . 2 2 , 6 2 A 0 2 6 @& , , 6 6 6 ,

A 0 5 , 2 85 9 , 22 , , 6 2 , & O (P * 6 , , 2 , 2 2 2 2 , , 6 . 6 2 2 2 7 2 2 , 2 !$" ; 2 7 , . )

") * 2 , !2 + 8 ! 2 , 2 5 2 , , 6 2 2 0 2 2 2 2 2 % 6 2 6 2 2 + 2 6 , 2 . 22 !$ ( 4 6 O "P# ; 6 2 , 6 2 6 / . 6 2 , , , 2 , 2 1 , 1 , , ,6 2 , 2 2 , , 2 2 6 7 2 , 6 2 4

+ , 7 2 6 , 6 2 . 22 4 # 2 7 2 , , O P < 2 6 , - ,< LL 4 S 6 , , , >> O 'P

(GSD)764

, 2 ,6 3 6 2 2 , 2 2 , , 6 2 2 2

) ! & 2 - &# 6 2 2 6 , 0 , 2 , 1 # B 2 2 6 6 6 M@ , , , 2 6 4 2 ? 6 2 1 2 2 , 6 7 6 2 2 2 2 , F , , 2 0 4 4 6 2 2 0 2 2 3 2 , 2 2 2 , 2 . 2

) .+/"./+ * " *+*". + . " 01 . +/5 4 . +*./+ 5 2 , 2 S 6 7 2 2 6 6 6 D , 7 2 , 2 7 , 7 2 & , , ? 5 , ! 1 6 2 2 1 2 O $P 2 , 2 % 2 2 6

+ 6 6 B 6 4 , , 6 & 6 O: P 2 & , , , 2 2 , 6 6 , 1 , 6> 2 , , 2 2 6 22 & ? 5 2 2 6 2 2 . ) , ! O:!P !$ = O: P 2 , 6 2 2 6 2 , 6 2 6 , , , 2 2 6 8 6 9 B 8 6 9 6 2 2 2

*) - # 4 2 6 7 , 2 1 2 6 6 , 6 6

, 2 6 2 6 7 7 22 2 6 2 6 ; 2 22 , 2 2 22 2 6 6 & 7 6 7 22 2 6 2 - 2 2 6 2 , , 2 ? 6 2 & 2 6 6 2 6 F

(GSD)765

$ 2

1 $) ? 1 6 8 2 @ 6 F 6 2 0 G " !$ $ F 2 +- #WW ? W W W W 6 2 W!'W . 6 + - F 2 H + 0 9

2 , 2 6 ?

' $

2 22 ? : 6 , / 5 O::P 0 2 2 2 2 7 ? 2 2 6 6 2 , 2 6 !'' )( ( 2 ? , O:)P

2 2 ? , !" O:(P , 7 2 6 , 3 2 6 - O:"P !$" , ? & 2 ? "M N 6 , , 1 6 ! M!( 6 B 2 ,, & , , 6 2 6 2 & 6 , 2 O: P ? 2 6

(GSD)766

6 2 ? , ? @ , 6 !$$ 6 !$$ 4 2 ? 6 6 2 2 ? 2 , 2 2 6 @ 8 9 2 2 ? 2 7 @ 2 6 2 2 , ? . 2 2 2 6 , 2 2 , & 6 & LL >> 22 , ? H 2 2 , 22 B , 2 ? , 4 6 6 6 ; ? , * 7 O:'P 2 (M"N ? , 6 6 6 !( ? ( N 2 7 , ,, , 2 6 ? 6 2 2 ? 6 ? O:(P B D , F 6 > , & 8 9 O:$P ! ? !$$$ / + 0 F ? 2 22 !)( ? O) P

) & # 4 ) . !

@2 1 , 2 , , O'P

LL0 2 2 2 , 2 & 2 7 6 >> & , , & 2 & 2 6 ? ; , 1 2 S 2 6 , , , 2 & 6 2 2 6 2 6 , & , 2 2 & 8 & 9 6 , & , 6 F 6 > ) 7 !' $ O)!P * 1 6 6 2 &W + 2 , 2 6 2 ; 6 2 2 > , 2 2 2 ! . ! + ! + ) ) ) ! + $)0+ ) @ , , 6 2 2 2 2 !$" , , , 1 2 2 2 F 2 06 2 > F;* 06 2 2 . > ;B/ / , B 0 8/B09 . B; ,6 !$' & 2 2 , , 6 , , &

& 2 #

. 2 & , 2 2 ? , 6 & 5 2 > 2 2

(GSD)767

, 2 6 , 2 2 , 2 , & ? , 6 , 2 F 2 , > ? 2 1 6 , 6 2 6 6 + 2 6> & 2 6 . , 2 , 2 6 , 6 2 6 , 2 , , , 6 2 6 6 6 , 6 6 8 2 9 6 , 6 , 2 6 , 6 , 1 4 6 2 . 2 , 2 6 , 2 + 6 , 2 & 6 ! ' ! ' O) P 6 ? 2 & , 2 6 2 ,6 ,6 6 6 , 6 ! ' 6 ! 2 ? , , , & 6 6 2 , 2 , , 2 2 , 6 22 1 LL >> 22 6 & ! ' + + O):P 2 2 ! 22 2 ! ' + " 8 9 & . . , . B; 22 6

$ $ O))P / , 6 6 2 3 2 6 . . . 2 6 2 1 2 2 1 & & 4 6 2 6 2 6 7 , 2 2 6 ! / +? 2 , 6 2 . , 2 2 , $ 22 6 . B; + " + " " O)(P 22 1 2 6 2 2 , , 6 ,6 ,6 6 6 ,6 22 6 6 & ( 2 ? 6 2 ! ' + " 22 6 % . 0 2

) + . 0 , & 6 2 4 6 ,, , 6 , 2 2 = = = 8===9 & 8 )!$- + $)0+ ) ) 9 / , / , 2 2 > 2 2 , , 2 2 === , 2 & 2 , , , , 6 2 O)"P - 2 4 6

(GSD)768

28 9 2 2 4 6 28 9 2 2 2 2 2 6 W , , 2 , , , 2 2 , 2 61 & 2 2 2 , 2 & 2 , === , 2 6 , 2 2 2 / , , 2 , 2 . & , === , 4 , = , , 2 4 2 & , & 2 2 & , 2 6 2 2 6 2 , , 2 6 2 6 2 LL >> LL >> 6 , = 2 6 2 === 2 , === , , 6 1 = !$$$ 2 6 F * O) P ' 2 , + 2 6 & = , 2 6 2 6 = , O)'P F * O) P 2 2 & 2 ? , 6 & !"N = 2 , , 6 6 ) N = , , 2 , 2 , O)'P 6 , 6 2 , = 2 , , 6 2 === , & 2 & 6 2 ? , 2 6 6 & 2 , , 8+ F9 & 2 O)'P 2 7 2 5 = = - > - 2 5 2 8 9 , 6 & , , & , LL >> =

7 & 2 = 2 A 2 B F 8ABF9 #WW 2W 0 #WW, , W , W 2 O)$P = & 6 2 7 2 & 2 2 2 6 = , , 6 2 , 2 6 6 7 6 2 2 , 2 2 % 2 = , 2 6 8 2 2 2 9 F 6 2 7 6 , 6 2 1 6 2 4 O( P + , 2 6 2 S 7 2 ? , 6 2 = 0 = 1 , 0 1 , & , 6 7 ? 2 2 & , 2 6 6 6 O(!P 0 1 , 2 6 , & 1 & 0 @ , * #WW , , 2W 0 @ , = #WW , 2W

") . # 4 LL 6>> 6 0 O( P . ) 2 2 , 6 2 7 2 6 2 , ? / , 2 2 2 6 6 6 2 2 / ? 6 2 2 2 2 , 6

(GSD)769

B , 6 LL 2 6>> ? , 6 6 22 1 , 1 2 2 ,

, , / F 6 @ B 0 2 . , - 2 6 2 !! + O(:P , , 2 2 6 7 2 , 2 2 2 2 2 6 , 2 0 . 8 *.9 6 , 6 + B C 6 8 +BC9 2 8 9 2 + - 8 +-9 O()P E 6 2 *. 8 22 9 , 2 6 2 , 2 , 6 2 6 , , 2 , , , 2 6 3 & , , 2

!.. . $ 2 4 6 2 , , 2 < ,, , - 6 2 , , 2 ,, , , 2 2 2 , 6 , 2 6 8 9 , 2 ,, , @ , 2 2 6 6 2 & , & % & , , 6% &W , & 6

& = 6 2 , 2 , 2 & , 2 6 6 6 , 2 , 2 ) - + +; .B; @ @T O((P , ( & 2 , 7 & ,6 , 6 2 .B; @ @T .B; @ @T 06 2 22 6 6 2 2

w 0 UB O("P 2 2 : 2 , 2 & 2 , & 22 6 6 2

) . - ".+/% 01 +/5 10+%*. 0 , 2 , 2 6 2 2 , 2 = 2 7 22 2 - 5 , ! 6 D , , 2 , 2 2 2 , 6 , 2 , , , 5 , 2 & 6 2 2 6 2 6 6 LL , >> = 6 , , ,> 6 - 6 S 2 6 & 2 2 1 O( P , 7 O('P = 7 , 2 6 7 = , 6 ,

(GSD)770

7 , 2 O($P = 2 ? , 2 , 7 , 2 O" P , 2 2 , 3 2 2 7 2 6 8 , 9 6 8 & , , 9 6 8 & 2 9 , 6 2 6 2 % & 2 ? 2 6 8 6 > ? 9 - 2 6 6 6 , 2 , 2 2 & 2 , 2 6

*) + & , ! - &! & ! $ 2 2 , 1 2 2 2 , 6 1 6 6 7 , 2 2 2 > 2 6 6 2 6 , = 2 2 6 2 6 , , 6 , 2 6 6 2 2 6 - , 2 2 , O"!P 2 6 2 2 2 & 6 2 / 2 8 : 2 9 , 2 8 6 9 , 2 6

, 6 , 2 2 2 6 - 8 0 /9 6 2 2 , 6 2 2

!) 7 - 6 A 0 F 6 !) 7 O" P 6 2 , , 6 , 0 2 !) )!$ @ , 2 2 2 6 62 2 . 0 B , 6 2 2 2 , 6 2 2 > 2 , 2 , 6 !) )!$ !) 7 #WW 2 , W , 2 , F O":P , , 2 6 2 "'' )'( 8:W 9 , 2 2 # - . 2 ! ? , 2 6 , ! $ 22 6 2 ! . ! . O :P , 2 2 2 ( , 2 !" , , ) 4 ! . 22 6 2 2 . 2 0 6 2 { + . . 0 / L {+0N, " O")P , 2 2 , , , 4 2 . 0 B , 6 2 . 2 , /6 , 2 6 2 2 2 5 & 2 7 2

(GSD)771

, 2 6 2 2 6 6 2 2 6 , 2 2 2 . 2 0 6 * * = 0 O"(P === , 2 , 2 2 2 , 2 6 / * = 0 2 2 , === & , 6 6 2 2 ( 4 & * = 0 2 :( 0 , 6 2 2 . 0 2 2 2 2 , , * = 0 ! ! L !N O :P 2 2 6 !" 2 ? 2 !-$ : 2 2 !$ M!$"" 0 ! 2 ' ? , 2 ! $ S !"N ! & 2 6 ( 2 2 ! 22 6 2 2 . 2 0 6 2 ) - 6 A 0 F 6 ) O" P 6 2 #WW 2 2 , W 2 W 2 6 7 7 2 F 6 8 F 9 ) , 2 F :)$ 2 (" 2 6 2 6 62 . 0 , 6 2 2 2 7

' 2 , : O""P , 2 (( , 2 2 2 22 6 2 0 +@ F + * 0 + O" P 2 , , , , ( , , ? 8 2 " ? 9 & , + : 2 22 ? , 2 , 2 !$ , , ? 7 2 , , 8!(N9 2 , 8! N9 6 8!!N9 22 8! N9 , , 8"N9 2 , , 8"N9 + 22 6 2 @ , , 2 ) ) O"'P 6 2 , , 2 ! 2 , @ 2 , , 2 , 6 2 ? 2 6 , , , 2 6 2 2 6 , 7 2 2 2 22 , 2 2 2 . 2 0 8. 09 B , 6 2 2 2 , 6 & 6 22 2 2 2 2 2 . 0 B , 6 2 , 6 , 6 2 6 6 2 2 , 2 2 6 2 & 2 , ; , 2 B

(GSD)772

& 22 6 . B; 2 0) 0 ) . L0) N O"$P 2 6 6 2 #WW , W 2 6W 2 2 6 0 0 B - , 2 6 2 , 1 6 2 6 2 2 6 2 2 . 0 , 6 2 , , 2 , 2 2 2 6 , 2 6 0 0 B - , 2 . +? . +? L + N O P & , 2 2 2 6 ; 0 6 + 8 ;0+9 ; 0 6 + !$ 2 , 2 B @.0 !:: 2 ;0+ 7 2 LL & & 6 >> , , *;G B ¹. 8*B.9 #WW , , 6 6 6 7 7 !0 ) . 0 7 O !P 2 2 2 2 , A 0 2 8A0 9 6 2 8 9 , 2 2 , 2 7 7 !0 ) . 0 ') 6 , 2 5 , 1 6 , 2 A 0 22 6 2 2 A 0 - 2 .

, , , A 0 - 2 ;S 8- ;9 6 6 , LL , & 2 2 , , 3 , ,>> A 0 LL 2 ,>> A 0 O P - ; 7 6 8 69 , 8 2 9 8 & 6 6 9 6 , 80 B9 - , , 5 & 2 . (!) LL BA* / ; 55@. * /; B@ * .; -;0 ; 0>> !$'# LL 2 >> 7 6 2 6 2 , 2 A 0 2 , 2 - ; 7 6 7 2 2 7 A 0 - 2 ;S 22 6 & 2 > 6 2 2 5 2 22 - 6 8 9 2 2 6 2 2 6 + 2 6 2 2 2 ? 2 6 , 7 2 , , 2 8 9 , 6 2 , , 6 2 , 2 22 6 6 , , 2 , 2 2 6 2 2 , 2 2 2 2 > 2 , 6

(GSD)773

2 , 2 6 6 , 2 , , S 2 ,> , 2 2 > , 6 2 5 > , , 2 5 , 6 6 2 2 # 2 " . , % . 2 W 2 % 2 , O :P , 8 9 2 , 2 , 2 2 2 8 9 , , , 6 2 6 2 8 & 69 - . 8 9 2 7 -W - 2 ;S 8- ;9 O P 3 = = = #WW , W2 W 2 , 2 7 6 2 2 6 2 7 & 7 2 6 2 7 H 6 ! !$ " & , 8 , > 2 > , > 2 9 2 & 2 , 6 2 - ; 2 , !$ ! 2 - 2 6 F - !$ ! , - ; - 2 6 F . 22

) 0 / ) 0 / L) 0N O )P 2 , 2 2 , 6 A 0 - I 2 ;S 8A0- ;9 = - 6 ; , 1 8= -;9 @ - ;S 8 , 9 H - 2 ; , 1 8 , 69 , 22 / / 8 /9 2 !$(' !$$ , , B / 0 , , , 5 A 0 ) 0 6 LLF , / >> 6 , , ; 2 6 , 2 , 6 2 6 ) 0 / 0 8 ) 9 3 ? 2 ? / ) * * 7 * / ) * * L ) *N O (P 2 6 ) , , 2 ! 2 !$": ) * 7 * " L7 " ! N O (P 7 " ! & 2 2 6 A 0 - 2 ;S !$ " ) * 7 " ! 22 = / ) / ) L )N O "P 2 2 ! 2 2 2 2 4 2 ) 22 6 , # F;* C ; 0 - 2 2 !$": , 6 2 2 !$"( 62 2 !$"" 2 6 2 !$ 2 , , 2 !$ ) 2 ,

(GSD)774

, 2 !$ ) , , 2 6 , < , 2 A0 H - . 6 8-. 9 2 2 2 ? @ B ,6 2 6 2 , 2 2 0 2 & , , . 7 O P , ( , A 0 2 , & 6 = &2 + @ , & 2 2 6 2 6 2 , 2 & , 2 & 6 2 2 A 6 22 6 + - . , ! . / +: + - . O :P #WW , W W W 2 7 , 6 3 6 5 5 5 , . 2 , 2 6 6 8 !$:' 5 , . 2 9 2 6 ? 3 6 S 6 , 2 # 8!9 , 4 % 8 9 8; .9 , , 2 6 2 6 & , ; . 2 , % 8:9 , 0 ( ( 2 6 . / , @ B % 8)9 2 2 2 2 , 6 S 6 4 , 2 2 , , 4 2 , - @& 6 2 2 7 , 4 6 , -

. 2 - 2 B 8!$') 2 2 9 & 6 , , 8 9 0 ( (8 98 9 5 5 , . 2 , 2 6 2 2 2 3 2 , , , 4 7 ; , @& 6 0 ( , 4 7 - @& 6 0 ( ( 2 ) ) / . ) O""P ! 2 2 & 8 , 2 9 6 6 6 6 22 6 2

" " .

0 2 , 2 , 6 , 2 5 2 > 2 6 2 6 2 6 , 2 6 7 2 22 2 2 , @ 6 2 6 2 , , , 2 , , 6 2 , ? & , , - , 2 , 2 6 2 LL , >> B 2 , , 6 2 2 6 2 6 2 6 6 , > 6 6 , , 2 2 & 6 22 , 1 8 9

(GSD)775

A A 6 2 2 2 LL , >> 2 7 6 6 ? LL >> LL2 , >> LL >> , 6 2 < 2 6 2 6 0 2 , LL2 >>% , 7 2 , , A 6 2 6 2 2 A S A & A & . 6 8AA.-9 O 'P ! ) . ) . O $P , )( , 6 2 2 , 6 2 & 22 6 2 ! { ) . 2 ! { ) . O $P , 7 , 2 2 . 0 , 6 2 , , 1 8 9 8 , 9 , 6 8 6 ,> 2 9 6 82 2 9 2 , 2 6 6 F 2 / > , 22 2 7 , , 6 6 2 F 0 , ; :( 2 22 6 2 !) )!$ L!) N !) )!$ O' P 2 0 & 2 2 5 > , , 8 9 , !) )!$ 2 , , , , 0 + G 0 2 8-.-9 2

6 ,6 8 9 6 + 8 +9 2 M + , , S 6 6 5 2 !) )!$ , , & 2 , 2 2 6 2 !) 7 2 , , !) )!$ !) 7 0 . 2 0 8 . 09 !) )!$ !) 7 #WW 2 , W , 2 , F 2 6 2 )- ) )- ) O 'P 22 2 A0@ @ , 2 2 6 22 )- ) A E B . > + 2 * 2 , - ? MB . 2 / ,6 / , 0 B . 8//0B.9 , , )- ) 2 22 , , O'!P 6 2 2 S 2 6 22 6 LL >> 6 2 , 6 , 2 , , === 62 2 . 6 2 2 ? ? 3 6 2 . 2 6 / A 6 . 2 6 - 6 * F 2 F 6 2 , #WW 2 W 2 2 85 2

(GSD)776

2 , 2 - * ,> 6 2 ($#! )"M! )' !$$: 9 . . O' P 2 2 2 , + , F 6 8 F 9 + 5 6 & 2 6 ( 2 6 6 + 2 , 2 6 . , !$$ , 4 2 + + 2 0 , + > 2 , 6 , , 6 6 6 LL , , >> 80 !!: LL 2 - , 2 . 0 F , >> 5 , 2 1 !$$ - F ! (M!!(9 . #WW , ) > 1 ) > 1 L ) N O':P 2 6 2 , 2 2 2 2 ? , 2 6 + 2 + + 2 0 , 6 & 2 ? , , 2 2 6 6 6 + , 2 , 6 2 2 , 6 . . - 8. .9 5 + B 0 2 8+B0 9 , 6 + . - 6 B 8 +.-B9 . 7 2 ? 8 2 2 , 2 , 2 9 , 8 , 9 6 2 ? 2 , 2 2 2 8- - G9 .

2 , 2 ) 2 2 , 2 + 5 ) #WW 22 , W W 6 O')P 2 , & , 6 6 2 2 6 ? , , 2 ( , 6 2 2 - 2 , 2 2 ? , 6 22 6 . B; 2 - 0 6 2 * . * . L*+ ) N O'(P 2 , , 6 ? 7 6 , , *+ ) !( 2 6 - ? , 6 ? 6 2 2 , 2 , , , 1 22 6 , B , , 6 ,, 6 2 , 6 , , & 2 2 2 2 6 ! ! O'"P 2 ! " 2 2 > 2 ! , @ 6 ) ! , 2 , , 7 A 0 !'"! . 2 !$' :( 6 . 2 > 2 !$'' !( & 2

(GSD)777

2 22 6 2 2 2 9 . 2 7 , 2 , 2 !$$ { * O""P 2 , 2 2 2 S 6 2 2 6 , , , , 2 , 1 7 22 , 2 6 6 6 2 2 6 6 { * 22 6 2

) $ 2 2 - ( ( ( . 8 $ * ! & ( - & * , ! 4 & 5 , . 2 !$:' 2 ,6 , , 2 - O' P / , 2 , , 2 - 7 2 > 6 S 6 2 2 2 , 2 ? 2 O"!P , , 2 , 6 !$:' 2 2 , 2 , 2 4 6 , 6 , 2 - 2 6 4 6

), )), ))) 7 2 2 - , 2 - , , - 2 > 2 2 , , 8 9 5 2 2 6 2 , 1 2 > 7 , 2 , , 2

2 6 - 2 > 6 - , 6 M ! ? 2 6 6 , 2 2 > 2 2 6 2 6 7 3 6 0 ? 2 - , , 2 4 6 - 6 2 2 F - 2 , 2 , 2 & 2 2 , , 6 , , - - O''P / , 6 S 6 2 - - O"!P - , 2 > S 6 6 7 2 2 6 2 , - 6 6 1 2 < ? 62 2 < 6 2 2 6 6 2 2 2 2 6 2 , - 2 6 2 6 @ 6 6 S 6 - F - 2 2 > S 6 2 6 ,> 6 S 6 82 4 6 , 2 1 - 69 ; 6 2 - , - O"!P - & , 2 > 6 S 6 0 2 !M) 6 , 6 6 S 6 2 6 , 6 & - ? / , 4 3 2 6 2 4 , 6 2 6 - O' P - 6 ,> 6 S 6 , ,> , , . 2 6

(GSD)778

, 2 > 2 , 8 9 2 5 > % - & 2 6 M: N 2 - 2 5 6 N , 2 O"!P 2 , , - & 2 6 2 2 22 6 5 2 6 , - 2 6 6 , 2 2 , 2 - - - 2 2 > 2 6 2 , 2 6 2 7 22 + 22 , 6 5 2 . . O'$P , 2 / , 2 . @ - ;S 5 * 2 6 * / H 0 0 1 A E , 2 A 0 = - 6 ; , 1 2 6 , 7 2 ; 82 !( ? 9 , 82 : 2 , 69 2 > 22 82 ! 2 2 9 . 22 6 2 6 2 . * O$ P , 2 , , 2 2 , 6 2 , 2 2 2 & ,6 6 2 2 2 2 2 2 2 2 2 , 2 . * 22 6 2 6

. 0 / { . 0 / { O$!P , 2 , 1 2 , 2 2 0 2 2 , & . 0 / { 22 6 2 , 85 )((9 0 87 -B -9 @ @T-B@00 8 2 , @ 2 . 0 / { 9 , 85 )("9 0 85 -B @9 + + O$ P , 2 - 0 ? O . 8 2 !$''9 . * 8 !$$ 9 . 0 / { 8 !$$ 9P 2 2 ! ' 2 , 6 , 2 , 2 6 , 2 2 2 . 0 B , 6 2 2 2 2 2 2 6 2 28 9 2 8 2 6 2 9 8 9 2 2 , 0 , + 2 2 2 22 6 . B; ) . . ) . . 6 L) 6N ) . . 2 2 7 2 , 22 , 2 ) 6 2 , 2 2 7 , 22 6 0 ! 0 ! 4 O$)P 2 , 2 ? 2 6 2 2 5 .

(GSD)779

B !' 6 22 & , 2 5 . B > !

0 / . !

, 8 9 4 6 , 2 2 , O"!P , & 2 , 2 2 2 , , , 8 9 . !$ , 5 , 5 , 2 5 2 2 , 1 2 2 2 ,6 2 6 2 ,6 5 2 6 6 22 2 & 5 2 6 6 ( . / , @ B 8./@B9 !' . , @ B 8. @B9 6 22 5 6 22 22 , 6 6 2 2 2 5 6 22 > 2 , / 5 ,> ,> 6 S 6 2 , 22 22 , 2 , , 2 5 & 2 6 2 , ,> S 6 6 - 2 6 2 6 2 6 6 5 , 2 B , , 6 5 !$$ * 0 O$(P 6 )$N ! : , ? , 6 , , > !!N

7 , = 2 ! . 5 B , - :!) ): 2 22 6 5 5 , 6 3 6 22 6 6 3 2 2 5 , 5 H 6 ! !$ ( .5B 4 0 22 6 / 80/ 9 2 0 :!) ): 6 & 2 2 2 2 , 6 , 6 6 2 6 2 22 5 , , , 7 6 5 , # 2 6 0/ 2 5 5 2 6 0/ 0 !$ ( 2 , 2 2 4 7 0/ 5 2 5 > 7 2 !$' 5 , , 6 0/ 2 0/ 7 2 5 , 2 2 LL0 22 6 / 4 >> 5 , 6 0 22 6 / 4 2 & 6 B 6 2 2 6 5 - , 4 2 0/ 22 6 6 3 2 6 5 , 0 22 6 / 4 - , , 6 2 6 , #

(GSD)780

5 5 2 :(" 8 , / , , + 2 A 9 F F ,2 F , - 2 . 7 @& 6 0 2 2 6 , 0 - - ;S > B 0 B I @ . 2 6 , . . @B F , 2 . 22 . - 2 ,6 / 2 , > B - 2 B . , 6 2 @ 2 2 5 , 0 , 7 2 . I B . - 0/ 6

. . O$"P 2 & & , 0 22 6 / * ! * ! #WW , W 2 2 6 , 6 2 , 5 2 , 2 2 2 2 2 0 2 0 22 6 / 2 , 5 2 O$ P 5 ./@B . @B 6 22 6 22 2 , , 2 , - 2 2 6 22 2 5 5 , 22 2 2 7 , 2 2 ,> ) / . ) , ) / . ) L) ) N O$'P & 5 0 22 6 / 2 6 0/

7 & 0/

! $

0 6 2 5 * ! 2 % , 2 2 6 2 6 2 2 22 2 2 > 2 6 6 ' . . O$"P & 5 2 , 6 , 6 6 . 22 5 * = , F , 0 22 6 / 0 22 0 6 @3 B 8 B9 0 22 - F , (! 8 9 2 8- 9 , . & , 6 = , / 2 # * { . $ , . . $ , { . $ , + . { $ , 5 & # * ! . { ! , * ! . , * ! + 5 * . 22 . , . $ . $ O""P 2 , 2 6 6 " 0 2 , 2 ? 2 @ 6 2 , 2 , 2 2 6 22 6 2 *" " ! ! O$$P , A 0 , 2 5 8 , 2 9 1 2 6 , 6

(GSD)781

LL >> , 22 6 2

1 O! P 2 , 6 2 , , BI < & 2 6 " 6 2 2 , !$ , 7 6 1 6 ; 1 ( , , !$' , 6 2 , 2 2 7 , 1 2 7 7 1 !! 2 6 7 2 6 , 2 0 2 6 6 - 7 !$$ , 1 > 7 6 2 22 6 2 0 / - 6 0 / O! P 22 2 2 BI , 6 2 7 22 6 2

") - 6 - ' $ 2 5 , 2 6 22 & , 2 O! !P = 2 6 S 6 , 6 2 ,> 6 S 6 2 6 , 2 3 2 0 - G - G 7 6 , & 2 6 - G 22 2 2 4 6 4 , & & 6 & 7 6 , , , , 2 S 6

& 2 2 2 2 , - G 8 & 2 9 2 , 5 , , , 2 6 5 2 6 4 - G 6 7 2 ,> S 6 5 S 6 2 6 5 1 !$$ 4 2 , , 6 ; ! - G 5 2 4 2 6 , - G 6 22 2 ? 6 6 O! P 0 , - G 6 4 2 2 2 5 6 , 2 6 - . 1 > + B * O! :P - G 6 22 2 ! 2 H 6 !$$( 2 !$$$ 2 2 !$$$ . , , 6 , 6 3 2 8 9 , 2 M 6 85 , !9 2 2 6 , 6 6 , 2 = & - - 2 , A 0 6 6 , 6 & , 2 A 6 , , 2 > 2 , , 2 6 , 6 2 , , 1 , 2 , , 7 6 , 2 , & & , A 2 , 7 2 , 6 , , . ! , + ! +, ) ) , ) !, + " $)0+ ) , , -W ,>

(GSD)782

2 6 2 6 & 2 , ,> 0 22 6 / 8 - , 9 6 2 5 , . ) ) , 5 6 22 , 2 5 2 2 , & , ,> S 6 6 6 3 2 , 2 2 2 ,> 6 2 , , 2 = , , , B 6 2 6 , & 2 , , , 6 , , , , 2 > 2 2 6 2 2 6 0 2 2 > & )- ) )- ) O P & 2 6 (( 2 6 2 2 6 ? 2 , , "( 2 )- ) 2 6 2 2 , !: 2 !$$$ 2 . ! 2 . ! 8B B , 9 2 . ! . ! 2 7 , , 2 , ,6 6 1 ,6 2 ,6 & 2 6 2 ,6 2 , 6 7 2 6 6 , , )- ) 22 6 2 + ! + + ! + O!$P @& 2 2 , , 2 , ? 2 )

2 ? 2 @ , & , 2 % ' N + ! + + ! + ' 2 2 !$ ) ))( 6 A 6 + ! + 22 6 # 0 F;* F@T 0W @T 0 ; ; 0 + ! + 2 4 + $)0+ !$"" + ! + + ! + !: 2 F , 0 8@ 0 9 @ F 8 2 - 9 F E 80 , G ,9 E , ; H , 4 ) / . ) , & ) ) O$'P 2 @ , , , ? 2 ! 5 0 22 6 / 2 & & A 2 6 )( 2 !$"" , 6 & " N > ) ) 22 6 2 7 2 2 0 F;*

) ! ) ! O! )P 2 2 6 , & , 2 ) ! & 2 6 2 2 2 ) ! 2 2 0 6 + 06 2 - 2 > 6 . + 2 + F , 2 . , , 2 6 ? 2 - 2 2 . , . - 2 6 2 , ) ! 3 .@ ) ! 22 6 2 + $)0+ + $)0+ L $ , ! , - N O P !! 2 ? 2 2

(GSD)783

!$"" . 2 2 ): ? 6 : , , % ) , , ? !$"" ( N A 0 % 6 '"N @ , % "N @ , 6 A 6 & 2 6 ' 2 0 6 H 6 , ; 8 ) 6 9 + $)0+ , F 6 8 F 9 2 , #WW 2 , , F 3 6 2 + $)0+ 2 ,6 4 2 F 0 6 2 & ,6 O! (P 8 2 9 ? F 5 6 , 6 . / ,6 2 8 ./ 9 A 0 F 6 8 F 9 2 6 ! , ? - 6 L N 6 , , ? 2 2 , ? & 2 6 2 6 6 B ? 2 2 6 2 6 - 2 6 ? 2 6 2 2 2 6 6 7 2 22 2 , 6 F 2 & , 2 6 2

) ) L )N O !P , 2 :( 6 ? , 2 !( ) + 2 , 0 2 ( ? ) , 4 0 , 3 ? 6 , & 2 6 6 !$)( ) 22 6 F;* 0 0

6) 1 5 / 1/4 10+%*. 0 E , = ? 7 2 0 2 H 2 H 2 / $ ' !' ! (

@ , 6 & , 6 & 4 7 6 7 6> , 6 6 2 2 , 2 < F62 O! "P 2 !M & 6 8 & 6 , , 6 9 4 2 , 6 < ( 2 , 6 6 , 6 2 , 6 - :N 2 , LL , 2 >> , 2 6 7 , , 2 2 6 , 2 , 2 2 2 - 7 2 2 . , 2 @& 2 6 6 2 6 2 22 & , O! P - 6 4 6 , 2 O! 'P =

(GSD)784

2 7 22 6 2 2 2 6 4 2 & 2 , , 7 LLB >> , 2 6 , 6 2 B 6 6 2 6 2 6 2 2 2 O! $P 0 O!! P , 6 . 6 O! 'P 6 , 4 O!!! !! P# A 6 2

8 9 8 69 8 9

B D 2 2 6 2 , 5 & 2 2 6 > B % 7 2 > - 2 6 2 2 , 2 6 2 6 4 6 2 , 2 , 2 , G 6 6 D 2 2 2 6 6 6 2 = & 2 , 2 2 2 2 2 2 6 4 2 0 2 6 2 , 6 4 7

*) " & $ & 4 6 , 6 / O!!:P 2 2 6 , ,6 / > 2 2 7 # ! : )

( "

7 2 ; & 2 % 2 2 7 0 2 , @ , 6 6 , 6 , 06 2 1 6 2 2

7 , 2 , 6 2 2 2 1 2 & 2 1 6 % D & ? 4 0 " 6 2 ,

> 2 LL6 7 , 1 6 4 >> , 2 4 7 2 2 2 6 2 , 2 6 4 7 , , , 2 , . 2 & 2 2 6 S 0 2 2 , 2 ? , 2 S & , , 0 , 2 S 4 & 6

- 2 +

@& 6 2 > 6 7 2 4 6 , , 2 . 22 ,, , 2 6 0

(GSD)785

6 D 6 6 2 6 2 2 6 2 2 6 2 , , 2 2 , 2 , 2 , 1 2 6 2 = 2 2 === === 4 6 6 2 , , 7 5 , ! B , , 6 2 , 6 2 6 O $ : P 6 2 ? 22 6 6 6 , 6 2 0 6 , 2 2 6 3 = O: P , 6 4 & A 6 LL, 2 >> & 22 , , 4 6 , 2 & 6 2 , 6 LL ,>> 2 7 6 2 5 , , 2 6 & 2 2 @ , 6 2 6 , 6 F , , + 6 4 2 6 & 6 2 ? ,

6 LL >> 2 2 6 2 2 2 , 2 2 E , 6 , & 6 6 , 6 , A 6 & < , 2 2 2 < 6 , & 1 , & 2 LL >> , 2 6 ,, 2 = 2 5 4 6 7 8 ? 2 9 & , 4 , 6 7 6 7 2Y 4 6 6 7 , , 2 6 7 LL >> 7 & > & 6 2 6 2 2 6 6 2 7 8 9 2 6 5 , 2 2 6 ) , B 2 & 28 9 , 0 2 3 22 LL7 >> 2

+ . / 0 / @ , 7 2 2 7 2 6 LL, 2 >> 2 B 6 6 2 , 3

(GSD)786

2 0 , , 2 6 2 & > 6 5 , 6 , 6 7 ; 6 2 < 6 < 4 2 6 6 6 6 2 6 6 2 , 7

LL06 2 1 ,>> 2 7 2 ? , , , 7 2 2 , 2 6 2 2 , % 2 6 2 > , 6 2 6 2 2 7 6 2 , 2 6 , , , . + / , 7 6 3 6 & 6 6 22 6 2 ? , # 8 & 2 9 22 1 O!!)P ; , , 0 22 1 2 2 2 2 6 2 6 22 6 2 , 2 22 6 , , , > 2 , 2 6 & 2 6 2 2 2 6 Y

4 2 6 , 0 6 , 2 , 6 & 6 2 , 1 7 A , , , , 6 . @ / O!!(P ;& @ , 2 6 6 6 , , , , F 2 1 6 2 2 1 % F / 2 % F . % F & , 1 6 ,6 2 , , 2 6 6 , , @ / = , * O!!"P LLA > , 2 >> '! ! LL 6 , 2 >> 0 ! 2 1 , 2 ? , 2 5 , 0 ! 2 1 , , 6 2 2 1 , 2 1 6 2 , 2 2 , 6 , 2 2 7 6 6 , 6 2 A 0 - 2 . 8A0-9 LLA0- >> O!! P = , A0- 2 G F , , = F 2 1 , 6 2 6 2 , F 2 , 2 , D F F G , 4 6 +

(GSD)787

6 , O!!'P 2 2 S 2 4 6 ? , 4 6 4 6 , 6 7 4 0 ! 3 6 6 8 69 , & 2 1 22 6 & 2 1 8 6 2 2 6 9 , ; 2 1 , , & = 4 6 2 2 / , , + 2 , 2 @ / = , * O!!$ ! P O! ! ! P * 1 , 7 , 2 7 6 , > . / 2 6 2 1 , 6 6 , , , 6 , , 2 6 6 & 2 / , / O! :P . O! )P @ - . B , 8 22 6 2 0 B 0 9 O! (P F 6 O! "P / O! P 0 > O! 'P , 2 , ,

! , 2 2 2 2 2 , , 6

2 2 , 2 6 6 7 3 2 , = = = 2 S 2 , , . 6 , = 2 2 6 2 , , & = 6 6 2 6 4 , 7 7 4 D 2 6 , 2 0 " 6 6

6) %* *5 5 +/5 10+%*. 0 LL- 2 6 , 6 2 2 >> O! $P - 2 2 6 , , 6 2 2 , , 6 2 0 7 2 0 1 , 6# LL! , : 6 2 , 4 >> O( P 2 2 , 2 2 , 4 , , , 2 , 2 & ; , , 6 , 1 , 6 , 2 , S 6 2 , 2

*) $$ 2 / $ 4 - 2 ! 0 6 6 , ; 6 2 4 < 7 4 : 0 7 2 6 ) , 2 1 & , 1 2 6 S 6

(GSD)788

(

6 2 4 6 6 6 " 6 2 6 , 2 / 2 < , 1 6 ' A , 2

) $$ 2 : $ / 8 4 2 , 2 , > ? 6 O!: !:!P = ? Y . , , ? 6 # = ? , 2 6 Y & 6 ? 6 = 6 ? , 2 Y . , 6 ? 2 6 , & 2 6 < 2 6 6 F 2 2 ? 6 6 6 , , A LL 6>> 8 9 3 4 6 6 6 6 7 6 2 , 0 , 2 6 $ " O!: P 2 6 ? ? ! ' 0 2 7 2 , 3 2 6 2 6 2 , 2 5 > 2 6 6 > 2

") % $ $ 2 A + , 7 ! )

, 2 2 , 2 2 7 ? 2 6 , , 1 7 , 6 2 2 , 4 2 , - 6 2 LL , 1 >> 7 , 6 2 6 6 7 4 7 2 / , 8 0 G 9 & ? 2 , , 2 , & 2 6 , ? 2 4 6 , + ! +, ) ) + $)0+ & 2 , 2 6 6 2 & , 2 6 2

, 2 6 2 7 , 6 2 2 4 @ 6 6 2 @ 2 , 2 6 2 S 6 4 , 2 7 , 2 , 2 > 4 , @ 6 O!::P 2 , LL , , S 7 2 2 , 2 2 2 2 , , 1 , 2 2 2 , 2 , >> ; 6 2 4 6 & 2 ,

(GSD)789

F , , , 6 , 2 , , 2 , 7 2 2 , 2 , - 2 2 , 2 4 , , 6 S 2 S 2 4 4 , 2 , , , , , 2 2 6 . O!: P LL 2 >> ,6 4 , , 2 2 4 4 2 , 2 , , 6 , , < 2 < 2 2

+ 1 + " ! . / =5 * H F 2 6 2 H + - 2 )'#(:"M() !$$! 0 6 . 22 - 2 6 - 2 5 # B 0 6 . 22 - 2 6# . 22 6 2 . , - 2 6 # + 2 - !$ ( : =* 2 . ? , 2 , H '# $!M $" ) B 6 L , 6 . , B B , > 6 0 22 B , 1 ; , 1 0 . 22 * 2 ; !$": ( 2 , , 2 H + - 2 # M $ " ? ? # 2 2 ? ABF# #WW 2 ,W2 W 2 W 2 2 ) 2 + , 6 @ , F , , @ G / # + , X . 2 6 !$$ ' H , # 2 , ; F # = / !$' )

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¹ & 2 $ ! : . 0 . 2 0 2 , O P ABF# #WW ,W !( ) . + 2 4 2 , 2 2 O P ABF# #WW 2 ,W ! 2 !( ( . + 2 % * @ 5 6 5 , . % 6 ABF# #WW , , W ¹ W ,W $' "! 2 !! !( " 0 6 . 22 - 2 6 = 2 6Y # - 2 # 0 6 . 22 - 2 6# 22 6 2 . , - 2 6 # + 2 - !$ ( !:

(GSD)790

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¹ 2 ! !)

)) . F 6 O P ABF# #WW 2 2 W W W W 2 ! !( )( @ / O P ABF# #WW ,W ,W? W 2 2 ! !) )" 0@ 5 2 0 , # E @ 6 F 6 2 0 G ") # !$$$ !'M ): ) 0 F .F * 6 2 ) #! M! $ )' . , , 6 , 1 2 ; )8!9#:(M) )$ 0 , ; )8)9#( M" ( * , 4 , ; )8:9#:(M) (! E , 0 1 , , , 6 ; )8:9#" M ) ( = 0 * , 2 + 2 F# + 2 - !$ " M: (: / B . 22 F 6 @ B 0 .- / B - 2 @ O P ABF# #WW ,WB WB W/ ¹B W ¹ ¹ 2 ! ! () * . , O P ABF# #WW , , W & !! !( (( .B; @ @T 06 2 O P ABF# #WW 2 2 & 2W ! (" 0 UB O P ABF# #WW 2W ! ( -H @ H / B * B - F :: #'" M ' !$$! (' E .F 5 D , 5 2 H " #: )M: ' !$$ ($ / 2 @* . 2 0 . E0 F = , 2 @ 2 6 6 H #! )M! ' !$$ " 5 0 , @ 0 * 6 F 6 ? , )# :M $ !$$$ "! , 2 - # 0 2 , B O P ABF# #WW , W W W 2 $ " F 5 0 < F 6 0 ? ABF# #WW 2 , W W W ? 2

(GSD)791

": / O P ABF# #WW 2W ") .+@ . .F;-@ O P ABF# #WW ,W 2 6W "( . 25 O P ABF# #WW 27 2W "" 0 +@ F + * 0 O P ABF# #WW 2 , 2W & 2 " @ . 2 & O P ABF# #WW ,W , W 4 W , ¹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

'" - C , O P ABF# #WW 2 2W W ¹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

(GSD)792

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¹ : 2° ! :!

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

(GSD)793

Chapter 27 Managed Care and Pharmacotherapy Management Julie M. Ganther and William R. Doucette 7 ) / , ) / , ) /

2 , 2 2 2 6 A 0 2 M (N A 0 2 2 , , 1 8 .; 9 O!P 7 2 , 1 , 1 , 6 2 6 2 , , 2 7 6 * 2 , 2 6 2 2 6 2 , 2 7 2 , 2 6 .; 2 , , 7 6 2 6 = 2 , 2 6 2 , 2

) 06 +6

01 %* *5 "*+

, 7 , , , 1 6 , & , 2 !$:: 6 , 6 R ( 6

, F , 4 LL 6 2 >> 3 2 2 2 6 6 + 6 E 2 6 , , E - 2 6 , 7 2 , 1 8+ ;9 A 0 O P , E - 2 2 6 .; 2 2 2 A 0 2 !$) 2 !$' + 2 , 1 , 6 7 , 1 2 62 2 2 & 2 2 , + ; , 1 !$ : 2 2 & + ; , + ; 2 2 6 2 6 3 + ; , 2 + ; O:P + 6 !$' + ; 2 , , + ; 2 6 6 6 , & , 2 + ; 2 + ; 6 !$' !$$ 85 , !9

(GSD)794

1 $) ? + 2 , 1 0 + ; --; , !$$$ 9

*) . % $ " % ! 2 , , 62 2 2 2 2 6 2 , 2 6 6 , 6 2 2 6 6 7 2 2 & 6 & + 6 , + , 2 6 2 !$' 6 2 6

1 $)

0 85 2 + B ,

2 85 , 9 2 8 2 6 9 6 2 2 2 6 2 2 2 6 2 2 2 6 6 D 6 !$'! $(N 2 6 6 O)P 2 6 2 2 2 & 2 6 , 2 , 2 2 6 , 2

2 6

(GSD)795

2 + , 2 , S 6 6 2 2 2 2 S 6 ; , , 2 , 2 6 6 2 , 6 , & 2 , , 6 2 6 6 6 D M & , 6 2 , 2 & 2 , & , 85 , :9 .; 2 , 2 , , 1 2 , 2 , 4 6 , , 1 6 6 D , 6 . 6 .; , 6 2 , 2 6 , # , 1 2 , 2 - , 2 6 - > 6 2 6 6 , , 2 + ,

1 $) @

2 , , 1 , 2 2 , 2 2 , , 1 2 2 , , 1 2 , 2 2 6 2 4 6 2 , 6 .; 2 6 , 1 O(P B , , 2 , ; 22 2 , . 2 2 2 62 7 2 , 1 6 2 62 , 2 62 2 2 & 62 7 2 2 2 6 2 62 2 6 , W & ? 2 6 1 ? 2 ? 2 O"P / 2 6 6 2 6 , 2 , 2 2 22 2 6 6 6 2 , , 1 : N 2 2

(GSD)796

2 2 2 6 6 !'N 2 2 2 2 O(P 62 , 2 2 6 6 2 8 , 2 6 6 9 2 6 & 6 5 & 2 62 2 6 6 2 6 , , , 1 2 6 , , 2 , 2 62 62 6 62 A , 2 6 6 6 & 62 1 7 A , , 2 2 62 6 1 6 7 6 2 , 6 , 2 6 6 O P , 1 2 6 2 6 6 , 2 6 6 2 6 2 6 2 , 6 2 6 2 , , 1 1 2 , 2 ; 6 1 2 , 2 4 , 2 6 2 , LL, >> A 6 , 2 2 , , 8 6 2 6 6 9 5 & 2 6 2 6 2 6 6 2 , , 1 6 6 2 , , 1 ' N + ; 4 2 6 6 O(P ; & 2 1 2 , 2 1 1 2 6 , 6 & 2 , 2 , 1 ; 2 1 6 7 , 6 7 , , & > 6 - 6 , , 7 6 2 , , A 1 2 , 2 6 2 2 , 2 2 6

) .# 2 % $ " 0 $ < + ; , 1 8--; 9 8-;09 2 6 .; + , 2 , , 0 2 2 , 2 , , 2 1 2 2 , 1 2 , 2 , 6 6 2 , 6 2 2 LL2 , >> .; 2 , 2 S , 3 6 .; = 2 6 .; , 1 S 6 7 6 2 6 22 2 .; 3 3 6 + ; 6 2 2 6 .; E 6 + ; 6 , 6 , 6 6 4 , , + ; 7 3 2 , 2 2 8 - 9 2 , , 3 2 + ; 6 2 6 + ; 6 + ; 22 8 5 , )9 , 2 + ; + ; 2 , 2 + ; 2 , + ; 2 , 2 22 , 2 + ; 2 , 22 - 2 + ; 6 2 , 6 + ; + 2 , 1 2 6 2 , , 1 2 + ; 6 , 7 , 8-;09 -;0 2 2 + ; F + ; 6 6 2 6 6 2 62 , -;0 3 2 + ; , 2 6 + 6 2 2 6 2 6

(GSD)797

1 $) - , !$$$ 9

+ ;

6 + ; 6 85 2 + B ,

2 2 2 2 O'P A 0 -;0 , 2 N 2 6 !$$: N !$$' O' $P 2 6 2 , , 1 , 1 8--;9 --; 7 LL , 2 6 6 , 7 , 2 >> O! P 6 3 -;0 --; --; 6 6 2 2 -;0 2 2 , , 2 - --; 6 2 6 --; 2 1 1 2 , 2 2 2 S , -;0 --; --; 6 2 2 2 2 , A 0 --; 2 N !$$: :)N !$$' O' $P

) - *+%*"0. +*-A %* *5 % . - , & , 8 5 , (9 .; ,, , , , , & + ; 2 ! )N !$$" !: "N !$$' O!P 2 6 , 2 2 , 2

, 0 + ; --;

, , 2 6 6 , 2 4 6 2 - 2 6 2 , 2 7 , 6 2 , , 1 , , 1 0 , 2 6 2 , 2 7 2 , # , 1 2 , 2

*) - , 8 ' ; ,6 .; 5 2 6 6 6 2 .; 6 3 2 6 , 2 2 7 .; 2 2 6 2 6 .; 2 , 2 , , 2 6# 8 9 LL >> 2 6 6 .; 8 9 2 6 8 9 2 6 7 2 , 8-/ 9 , 1 1 2 , , 2 6 , 2 6 2 , 2 + , -/ 2 2 LL >> 2 6 7 !$$' & 2 6 ''N + ; :N --; -/ O!P .; 2 6 22 ,6 2

(GSD)798

1 $) D

, &

, 2 6 2 6 2 4 2 .; -/ 6 6 , 2 6 B 2 2 , 6 , 8 =-9 2 2 , 2 , 3 2 2 6 2 6 2 6 2 6 2 2 2 6 2 2 .; -/ 2 6 6 4 2 6 , 2 2 , 2 6 , 2 2 7 6 5 , , 4 2 6 2 & 2 2 8 .9 , 2 2 . 2 2 6 6 , , 2 2 7 .; -/ 2 6 6 6 2 6 , 2 3 , ! M: N O!! ! P 2 , 3 , , .; & - 2 S , , 6 2 2 , , + .; 2

0 85 2 + .

5 , 2 9

, 2 4 2 6 6 & , 2 2 6

) + ' $ 0 - , & , B , 6 6 6 , , , 2 6 2 6 6 8-.- 9 !$$' : N + ; , -.- O!:P 2 6 , 1 62 2 6 6 , & 7 !$$' :" N + ; 1 6 2 6 , O!P 6 6 , & , 2 6 ,

") / ! < % $ A 1 2 , 2 2 2 6 2 , 2 2 7 2 6# , 2 6 2 , 2 , 4 6 2 2 , , 1 0 2 2 2 , , 1 3

(GSD)799

2 , 2 2 , 6

. ; 6 2 , , 1 6 2 , , 1 , 6 2 , , 1 > , & 2 6 2 , 6 .; , > , 6 6 , , , 1 O!)M! P 2 6 , 6 , O!'P . , 2 6 , 7 6 , 8 , , 2 6 , 9 2 , 2 , 2 , , , O!$ P . 22 6 , 62 62 7& 2 & 2 R!( 62 6 D , , 2 6 3 62 3 6 , 22 2 , 62 , , 2 , 6 2 6 2 2 , 6 2 A 62 62 , , & 2 , 2 6 , 62 2 6 2 , !$$' , 62 R!" R' $: R( $: 2 6 2 , 2 6 2 , , , 6 O!P 2 62 7 2 6 , . 2 , , A 6 7& , , - 2 , 6 6 2 , , 5 & 2 N 6 R , R! 6 6 R) , R 7& 2 8 , R! 9 2 6 2 , 6 ,

2 62 5 R! N 6 7 R! , 6 N , .; 2 6 2 2 & , & 6 6 , 2 & 2 2 , 7 A 6 7 6 , 2 7 7 5 & 2 .; 2 6 2 & 2 2 7 R (

5 2 6 2 , 2 , , 2 , , 1 > 2 6 2 3 , 6 2 2 2 6 2 , 2 , 2 , 2 6 2 6 2 , 2 , , 1 , 2 6 6 6 6 2 , 5 2 22 1 2 , 2 ,6 .; $ N + ; ! "N --; , , 2 !$$' O!P 6 6 2 , , 2 6 2 6 22 8-I 22 9 2 , , 1 -I 22 6 2 6 2 2 , -I 22 , 2 , , 1 2 6 2 , 2 6 2 , 2 2 , , 2 6 , 6 -I 22 , 6 2 , 2 6 3 & 6 3 2 , O !P 2 6 -I 6 , 2 , & 2 , , -I 22 2 , , 2 6 2 , , -I 22 2 , 3 # 6 2 , 2 , 6 O P 6 2 , 2 2 2 , 4 6 S 6

(GSD)800

4 4 4 , , 6 6 2 , 4 , 4 2 , , 2 4 2 , , , 6 S 6 4 2 , 8 , 2 9 7 7 4 7 3 , 3 , 6 6 2 , , , , 2 ? 2 2 2 1 , 4 , 6 2 , , = , , , 6 2 2 6 2 , O P . 6 4 7 , , 6 S 6 4 , 2 4 ? 6 2 2 1 2 3 6 6 @ 6 4 2 4 6 2 -I . 22 1 , 2 4 2 2 6 2 , 2 4 6 2 2 , 2 , 2 6 ; 2 , 2 , , 1 , 5 & 2 6 2 , 2 2 2 2 6 2 7 2 3 6 .; 5 - 2 + ; 2 6 , , 2 , , 2 6 3 2 + ; 2 -I . 22 2 2 2 3 - 6 2 6 2 6 6 6 6 2 2 2 , , 2 6 6 2 3 , 1 22 2 2 2

2 6 2 , 2 ; 2 2 6 6 2 , , 2 6 2 6 2 .; , 2 , , 1 2 6 0 2 6 2 2 , , 2 6 , 2 6 2 , 2 , 2 6 S 3 2 2 6 2 # 2 6 , 6 , 6 2 6 : , , 2 2 4 6 8 6 9 2 6 , , 2 6 2 , 2 6 -I 2 2 2 6 6 6 ! , , 2 6 2 6 3 5 & 2 2 6 6 2 6 6 , 62 2 6 , !$$' )' )N + ; 2 6 5 2 , 1 6 , 2 6 2 6 6 , 6 2 6 O :P 2 6 2 6 6 , 2 6 2 6 2 2 6 , -I 22 2 6 6 , 2 2 6 2 6 , 2 6 2 6 6 , 2 22 6 2 6 , & 2 22 0 2 , 2 6 , 2 O )P 2 3 2 6 6 2 2 6 4 6 2 2 , .; , , , , 6 2 , 2 2 2 .; , 7 , 6 7 .; , 2 2 6 D 2 6 2 1 , 2 2 2

(GSD)801

, 2 , 3 6 2 6 & 2 6 ')N + ; 2 , 2 !$$' O!P A , 2 4 6 2 6 6 .;> 7 , 2 , , 2 = , 2 6 6 6 6 2 , , 2 6 , , , , , 2 -I 22 2 2 6 , LL 2 2 >> 3 , 2 , , 3 2 , 2 2 2 2 2 2 2 2 , LL >> S , 2 6 2 , 2 2 2 & , ,

6 .; 2 , 2 6 , , - , 6 2 6 2 , 7 2 O (P , 6 6 , - , 6 " )N + ; !$$' O!P , , , 3 2 & 6 % 2 3 2 7 1 .; 2 2 6 , , 2 - , 2 2 6 .; , , , 5 & 2 2 & 6 8 6 2 9 , D , , 6 2 6

O "P - 6 2 22 6 , 6 , - , 2 , = 6 2 2 4 7 6 2 2 2 , 22 5 & 2 2 2 , 2 6 6 2 / , 6 2 6 2 6 4 6 6 7 , O P 2 , 6 2 1 3 2 2 . 6 2 2 7 , 2 6 2 2 3 + 2 2 2 6 3 , = 6 2 6 2 & 2 6 2 , 2 6 0 2 , 6 , 7 5 & 2 2 , 4 6 2 2 , 2 & , 2 0 6 "' (N + ; !$$' O!P , 6 6 2 , , 1 7 2 , , 2 6 , 2 2 2 , 6 2 , 2 2 , 2 6 O 'P , 2 , , 1 6 2 , .;> 2 4 6

)

2 6 , 4 6 2 2 8C 9 6 2 2 4 6 .; 7 C 6 2 2

(GSD)802

, 2 6 # 6 2 2 2 4 6 1 6 O $P 0 8 , 4 2 9 8 , 6 2 9 , 1 8 , 2 9 - , 6 , = 2 2 ; 2 2 2 8 , 4 6 9 2 , , 1 4 6 2 2 , 2 C , 2 4 6 8C 9 C 6 7 2 6 2 2 , 7 2 2 2 2 , O: P C , 2 7 2 2 2 2 2 2 /6 , , 2 2 C 4 6 2 2 = C C , 2 4 6 2 .; 4 6 , 2 2 6 , 1 8 AB9 , 1 1 , , 2 61 , , 2 O:!P AB , 2 .; 2 2 , 2 , AB 6 4 2 ;2 / , B !$$ 8;/B >$ 9 4 AB 6 2 2 6 2 6 , 2 2 AB .;> 2 , 6 .;> 7 2 , 2 2 2 2 2

2 6 6 5 & 2 > 4 6 7 6 , 2 2 AB 2 , 6 > , & ; 7 2 6 5 & 2 6 2 6 , 22 6 & 2 , 6 > , , .; 2 AB 2 , 2 2 , 2 ; 6 2 6 = 7 , 2 2 , , 2 6 4 2 22 , ,

2 6 4 2 , , 2 6 .; 2 , , .; ,6 , 5 & 2 22 2 7 , AB 0 2 6 , , 2 6 .; , 2 2 2 2 2 , , , 2 2 2 B , 2 2 2 2 8 4 AB 9 0 , 2 2 8 , 6 9 0 2 , , 2 62 - 2 2 + , 2 6 2 2 2 6 6

(GSD)803

2 6 , 5 2 6 6 ; 2 ? , 6 6 2 , 7 2 5 & 2 2 , 2 2 / 2 2 6 , 6 & / 22 2 , S 2 2 6 6 , & F 62 6 , 2 , 2 8 , .;> , , 9 8 , .;> , 9 , 2 22 6 , 4 6 2 2 ; 6 3 6 0 2 6 2 , O: ::P 2 , 6 6 1 8 , 6 2 9 2 > , 2 6 , 3 2 , 6 2 2 6 , , 7 > 2 5 & 2 6 , , 7 6 , 2 , 0 2 , 6 , , 2 2 6 , ? , 2

) "/++ . .+ * / %* *5 "*+ ; 6

2 , 2 2 ,

8 7 2 6 69 8 7 , "( 9 7 2 , , 2 !) )N !$$: (: "N !$$' O:)P , 2 , , 2 6 !"N 7 2 , O:)P @ 2 2 , .; 5 , 2 2 7 2 6 4 .; 7 2 6 6 7 2 2 .; , 2 6 6 2 , 2 2 6 2 , 2 , 2 6 , .; 6 4 3 , 7 2 6 6 2 + + ; 2 2 & 2 + ; 2 6 6 6 , 2 , , 7 2 2 , 2 6 , 7 S 3 , .; 0 2 7 2 6 + ; ? , , 7 , 6 , 7 + 2 , 6 2 LL2 , 2 >> 7 4 2 2 6 2 , 2 4 6 .; -/ .; 22 2 3 , , 2 7 2 LL2 , >> 2 2 , , 1 , , 6 , 6 , 6 . 2 6 2 , , 1 , 2 6 , 1 2 6 6 , .;

(GSD)804

; , , , .; , 7 .; & 2 , , LL , >> , , .; , , A 0 0 & 2 , 7 4 , 2 2 2 6 6 2 2 2 , , 2 4 6 , , 2 2 , , 7 , & .; 2 , 4 6 6 O:(P 2 2 4 6 ; & 2 +@ 0 8+ - @2 6 2 0 9 1 2 2 6 . 22 C 6 +@ 0 2 2 6 2 6 3 ; 6 2 2 +@ 0 2 2 , 6 4 6 6 2 2 2 7 2 2 , .; --; -;0 6 6 2 2 2 6 + 6 6 , 2 2 , 2 2 , 2 4 , 6 2 2 6 2 , 2 62 , 2 6 2 2 6 , 6 2 & 2 3 , 2 , 6 2 6 - , A 0 , 6 ! 6 85 , (9 ? R! ! 6 6 O:"P ; , 2 & , , 6 , 2 R! $ , !$$( R $ , !$$$ O: P & , 6

6 22 2 .;> , , 6 + , 6 2 6 6 2 .; 2 2 & 2 3 , .; 2 , 2 2 2 6 2 , , 2 .; , 2 2 6 , 2 2 & 2 6 , 1 + ,6 2 6 2 2 6 2 7 2 , 2 2 , 2 2 .; ,6 , 2 6 , 4 , 2 , 2 , 2 , ; 2 , ,2 LL 2 , >> 7 2 , 6 2 2 , 2 6 A 0 2 6 2 , + 6 2 , , + 2 A 0 2 6 , .; --; -;0 - 2 6 2 , 2 , .; 6 2 6 6 3 2 , 6 2 6 2 2 , 7 @ 6 6 .; 6 2 6 2 6 2 , 2

+ 1 + " ! + ; --; , E . 6 ;# + B !$$$ E - 2 = 2 , H 6 : 4 6 2 H ' 8 )9# ($M " !$$' ) -H 5 + - 6 # @ 2 - + B 2 . , # + 2 - A-+ - !$$$ !$:M

(GSD)805

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

)

(

' $

: :! : ::

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

(GSD)806

Chapter 28 A View to the Future Gilbert S. Banker 7 ) / , ) / , ) /

Christopher T. Rhodes 7 ) , ( . , )

) .+0 /". 0 *) / , - $

= , 6 2 2 , , , 6 7 6 2 , 3 22 6 .+ 8 . 22 + 2 1 9 8 2 @ H 9 , 2 2 & ! , $ N > 2 6 7 2 2 6 6 6 2 , , , 7 ,2 7 2 6 , 2 6 , 6 , 6 2 6 2 , 6 2 2 6 8 , 2 09 6

6 2 7 2 2 6 2 , 5 & 2 .+ 2 1 8 9 6 6 2 6 2 2 + & 6 6 , 2 6 , 2 2 2 6 , @4 6 * 8, 2 9 6 2 6 , 1 2 & , 2 2 & , , 6 6 6 , 3 0 2 0 . ! + , 6 2 6 2 4 6 2 , 4 , , , 6 7 6 A 6 , 6 3 2 4 2 6 2

(GSD)807

. ! ? . 2 6 5 * - 2 B 2 6 . 6 !$$ A 0 H * 2 6 5 A E , 2 0 1 0 6 # .

:"N !$N ! N $N N (N :N :N 'N

B !$$$

6 , > , 2 , , & 2 6 & 2 , 6 6 , & 2 2 , , > , , , , > , 1 2 6 8 , 9 , , 1 6 ! ' M! ! 2 1 5 , ! 2 & 1 !$$ . 2 , 2 7, 2 2 &

1 $) ? - 2 & K!$$" 85 2 ;@. + !$$' 9

. ! * - 9 6 B , !$$

B , 2 @ H F 2 @

- 2 0 8 6

* 8N9

* , 8N9

(M" !: M: (( $ : !:

: : ! 'M$ ' !

" M ) : ( M' ( !(M !" '$ " '

# B !

, 5 & 2 H ! 2 , , 8 9% , ! H > 2 & R:)' 2 5 , ! R ) / !:N > H 6 (N !: ( ( 2 R ) 4 & R( ! > 2 & - 2 , 2 , 2 2 > 2 & 2 R: ( 6 & 2 6 R(

- 2

(GSD)808

, 3 > , 6 = + 2 6 , O :P 7 LL 6 2 ? 6 2 4 2 , 2 >> = + ; , 1 8=+;9 2 > , 8 2 , 2 !$' 9 , > , , 6 , , 2 , 2 6 , 6 !( , =+; : , $ N 3 6 = / 7 2 , 2 & 2 2 7 O)P , , , , , , O(P -71 H 6 LL - + . / 2 B >> 22 2 & O"P , , , 4 6 , 2 2 . !

) " $ 1 & " " ! - ! & ! 2 / , ! *, ! ! # @ 2 6 , .+ , 6 , 7 , 2 2 6 4 2 , , 2 2 , 2 2 2 6 , , , 6 2 2 2 2 LL 2 >> 6 ? 7 6 , 2 , . 6 2 , ? 6 2 6 2 6 ? 6 0 2 6

2 6 6 , , 2 , 6 D 6 , 1 , 6 6 , , 6 2 ? 6 , , 6 6 2 4 6 & , 6 , ,6 $ N 2 , 6 2 6 2 , 6 2 6 2 2 ? 7 6 2 6 , 6 7 2 2 6 6 , 2 2 & , , 2 6 6 , > 2 . 6 & , 6 , 2 > , 6 , 6

") . " , $ & ( 5! ! < ( < ( 0 " & 6 2 , 2 , 2 , 2 6 2 2 8 0 9 , , 1 2 6 , 2 2 6 A 0 @ 2 , 2 6 , , 6 , 2 , , , 2 6 2 , & 4 6 , 1 , 2 6 , 1 2 6 , 2 2 1 - 7 2 2 1 & 3 A 0 A E , 2 , 22 6 2 22 6 & ? 6 2 - 2 - 2 0 6 * / ,

(GSD)809

# " + !$'" 2 1 3 & 2 , 6 ( 6 !$'$ , - 2 * 8- *9 6 A 0 - 2 8A0-9 @ - 2 8@-9 H - 2 8H-9 , , 6 & , 2 6 , , , B , 2 6 6 2 2 1 , 6 6 2 6 , , 2 2 2 2 . 2 , , A0- 7 , 1 /- H- , 2 , 1 , 2 1 2 - * O P , , , 6 2 A 0 @ H , 6 !$$ .+ , 2 4 2 , 2 , 7 2 , , :( 2 , , 2 2 A 0 @ A 8@A9 , !$$ , B , , 2 8 B 9 2 , 6 2 , , , , 1 2 , O'P 0 2 1 , , 2 6 2 6 6 2 , , A 0 / 2 2 6 2 1 6 , , 6 , 2 @ A 0 H , S 6 !$$" 6 2 ) , 2 2 1 O$P ; , 2 , 2 22 2 1 , 6 2 , , 1 , 6 , 2 6 = = - 2 2 , 2 6 2 6

* 1 2 1 2 6 2 ? 2 > 2 6 6 2 , 7 2 6 > , 2 6 6 =+; 2 , 6 , 6 & .+ 2 , 2 .+ , 0 2 , 2 2 6 6 , 6 0 2 2 2 =+; 2 6 , 6 4 2 6 2 2 2 1 ) 8 9 2 2 2 1 ! , A 6 6 2 , 2 6 2 , , 6

) " " ( 0. " 0405A( * . B. - *+%*" /. "*4 " ./+A *) 5 & 6 ,6 , 6 7 6 , ,6 & 2 , & 2 6 , 2 2 , 6 ? 6 2 , 2 2 2 6 2 2 ,6 6 & 6 2 ? , , O! P * 2 6 , 2 , 2 , ! , 6 : 2 , 2 , , 6 = 2 , 2 4 & , 6 8 , 2 9 & & , 2 2 , , , , O!!P

(GSD)810

) - & - 2 7 & 7 , , 2 B 2 6 1 & , 2 6 , , ? , 2 ; & 2 7 2 + G , , O'P 2 6 , , , , 2 2 6 & 6 , , ,

") - & $ & , 1 , 2 2 2 , 2 2 6 1 , 6 2 , 8 2 4 9 O! P# !

6 2 6 2 , 7 , , 2 2 6 , 2 1 4 , 2 2 , 7 2 , 2 , , 2 8, 6 9 , 2 2 , 6 2 6 7 6 2 1 0 2 , , 7 2 , , 6 O!:P : 2 2 , 2 , 6 1 2 2 2

) , 2 2 $ ! ! ! & ( 6 O! P

) " ! " # + . $ & $ ; 2 ? , 6 2 & , 6 1 2 2 2 , 2 & , , 2 2 , 7 2 , + , M 2 , 4 6 2 , , , 2 , , , 2 2 2 S / 2 2 & , 6 S 6 1 2 6 2 6 , 4 O!!P + 2 7 , , , , 6 , 6 O!)P , 6 , 2 2 6 , 2 6 , 6 6 S 6 6 1 6 2 & 2 2 , 6 , 6 6 , 7 2 , 2 6 2 2 O!)P 2 2 6 , 6 6 7 6 , 6 1 , 2 2 2 , 6 6 1 2 2 , 6 2 & 6 . 2 2 6 2 , 6 6 , , 6 2 2 7 2 6 6 ) 6 6 2 6 2 2 6 / 6 04 ( 6 , 1 , ( N 3 2 , , 2 6 ) N O!(P 2 &

(GSD)811

2 2 2 6 , , , 6 , ,

) " !! + ; , . # ; 2 2 , ,6 2 , 22 2 ? 6 4 2 6 2 6 3 6 6 6 ; 2 2 2 6 2 6 4 ; ! 2 2 3 2 2 , 6 2 , 8(' 2 9 22 8: 2 9 8!" 2 9 8! 2 9 8' 2 9 1 2 > 8) 2 9 - > 8! ( 2 9 ? O!"P 0 0 2 2 7 2 - > 2 6 7 6 7 2 6 , 1 , 2 6 , 2 2 2 , , , O! P @ 6 2 7 2 7 , , 2 7 2 6 2 6 2 , 1 , 6 6

1) & & & 2 6 2 2 , 6 7 6 6 7 2 , , 6 , 22 2 2 ,6 O!'P 6 , , 7 2 B 6 2 2 7 2 2 - > 6 , & ,

2 3 , ? 6 2 , & 2 , , & 2 O!'P - , , 2 , , + , > 7 8 2 6 9 , , 2 6 2 , , , , O!'P * 2 6 7 2 2 1 2 > 162 , 22 2 2 1 2 2 / 8 /9 + , 2 W 2 2 , , , , , , 6 2 / / , + , 6 7 , 6 , 2 , 22 O!$P & 2 , , 2 , , 3 2 6 S 6 ; 2 , 2 2 & 2 ? , 2 3 6 7 6 ? 8 9 3 ! N A 0 , 2 2 , 2 6 2 ! :N ! 2 O !P 2 22 6 6 2 6 , , 6 22 O P & , 6 O : )P , 2 6 2 6 O (P !(N , 2 2 6 , 6 O "P 6 , 1 O P - 2 , 6 6 2 , 2 1 , 2 6 H O P 2 6

(GSD)812

5) 0 $ $ . ! * & 2 , 2 6 6 2 , , 7 6 , 22 ,6 2 , 0 7 6 , 6 O 'P 0 6 + !$$) 0 , ! , 2 , .;) 3 2 6 G 0 , A 0 @ 0 , 6 O 'P = 2 ? , 2 6 3 0 6 6

) ! , # & . & 6 4 6 6 2 ? , 6 6 6 , 2 , , 6 2 6 6 ? 0 2 , , 6 2 2 , 2 2 8 2 2 2 62 2 2 9 6 O $P . , , , 6 4 2 7 , 2 , 6 S 6 2 O $P & 2 2 6 6 , , , 7 , . !( !" 2 ? - 4 2 6 , 2 = 2 , 8 & 69 6 2 3 2 6 2 6 , , 6 2 6 6 + , 2 6 6 2 , 6 6 , , 2 2 , 2 2 , , , 6 > 6 , 2 S 6 & 3

6 , 6 0 , 6 6 2 , , 2 5 2 8 , , 9 6 2 6 0 , 6 6 2 . 6 , 6 , 6 , 2 ) + , 6 6 2 6 6 , , 6 , 6 2 22 6 6 2 2

) + & * ! . $ = 6 , 7 2 3 2 2 , 4 2 4 6 2 5 & 2 6 !$$ A0 2 , 2 , 4 S 2 6 2 2 6 2 , 2 6 , 2 6 , , , 6 2 , & 2 2 , , 6 6 2 ? 7 6 + 6 4 & 2 , , 2 6 2 6 2 2 ? 7 6 2 - 2

3) 2 & / 2 & , 7 6 6 ,6 6 7 6 / 2 2 , ,6 6 0 2 2 : 2 2 2 2 / 2 6 7 2 , , 6 , 2 ? , , , , , , 6 7 6 2 7 ,6 , 2 , 2 , 2 2 2 , / 2 6 ,

(GSD)813

, 6 6 = 6 2 7 O: P 2 6 2 7 0 2 2 6 2 6 2 2 , , 2 2 6 2 8 2 2 9 , , , , , 2 6 2 2 2 6 2 , , 2 , , 1 2 2 3 , , 2 2 2 O:! : P 8 , 2 . " 9 5 6 2 2 2 2 , 2 2 2 ? 0 8 , ) " . 2 , 2 2 6 O::P 9

) . - *+%*" /. "*4 / .+A *) . /) ) - & & ! # < ( & ( 5 ! & A 0 2 ,6 6 6 ) N , 2 O:)P 6 A 0 22 , , 6 7 6 2 2 6 6 2 A 0 6 2 6 2 2 ? 6 8 $ N9 , 2 6 , & 6 2 2 2 6 , 6 A !$' 2 A 0 2 , 2 2 , 2 , 8 9 2 , 2 3 6 N 2 8BI 9 & 2 , 2 - 2 BI , 2 6 , BI ! & 2 R) 6 7 R "" & A 0

2 6 + , R: 2 2 6 , BI , 6 2 6 ! M !!N 2 6 , & O:( :"P 2 6 2 , 6 6 < 'N O: P /6 2 BI & , 2 " N% 22 ( !N% 2 ) !N% : N% & , LL , 2 >> : N O: P B 6 2 6 6 6 , A 0 6 , 2 , D 2 6 2 2 3 6 2 , , 2 6 , 6 6 , 7 - 6 2 , 2 6 & 6 6 2 2 2 7 2 6> / , , , , , 2 2 6 6 , 2 , A 0 2 BI , R 6 R 2 , R! 7 , , R! " R! $ O:(P , 2 , 2 22 , 6 , 6 2 , * & = 2 02 E / 2 2 , > , , 2 6 8!$$$ 9 R 6 :N 2 -7 1 = F 2 2 , , R!$ 6 , " N 2 O:' :$P , 2 , 6 4 , ,6 2 2 ? 2 , 4 , , , , 6 2 , 2 6 2 , 2 6 S , ; 2 ,

(GSD)814

= LL >> , 8 & R! 9 & 2 6 2 6 2 2 ? 7 , 2 , D , 2 , 2 2 2 6 , 6 2 , 6 2 S 2 , = 2 , , 2 6 , 6 , 2 1 2 2 6 2 , "M 6 = 2 , 2 6 6 > ,

) . + & , *$ 2 " !! $ 0 ,6 & 2 6 . ! 6 2 ,6 & 6 7 6 2 2 2 4 6 , 6 6 2 2 6 & 2 , 2 O) P 2 , 2 & LL 6 6 6 , % 2 , >> , 2 , , 2 , , 2 6 6 , , , 6 S , 2 & ,6 6 , 2 , 7 6 & 2 2 2 2 6 2 2 4 6 , 7 , , B 2 7 2 2 2 6 6 7 6 2 2 2 , O) P#

0 , 2 , + , 2 2 2 2 2 6 , 6 , & 2 0 , 6 A 0 = 6 6 6 2 6 D 6 , 6 2 6 4 6 , 2 6 ; 2 ? , 2 2 2 2 = , 2 , 6 2 , , & , , & 6 $ N , 2 2 , 6 , G 6 , , . 2 2 2 6 7 6 , 6 2 6 , - 2 , , , , , , , 2 2 6 6 6 2 2 & LL A 0 , 6 2 2 6 6 + A 0 ? 6 2 2 4 6 2 6 2 2 < , , < 6>> O) P 6 2 6 2 7 2 2 2 6 6 - 2 6 6 S 2 2 6

(GSD)815

") . 5 & $ # * , , 2 !'N A 0 !$') ) N !$$' O)!P , 6 )(N 6 , 6 2 LL >> , 2 3 , , 2 2 , , 6 , , 6 6 2 , , 2 2 , 2 2 3 * - 2 , = , . 2 6 2 2 2 6 2 2 , 2 , 2 O) P , 7 2 , 6 6 2 2 2 , 6 , 6 2 6 , 6 & 2 2 , 2 2 2 2 2 2 6 7 & 2 / 2 , 4 6 , 2 2 2 2 - B 8 - 2 B 2 < #WW 2 , = , . 9 , 2 & , 6 , , 2 , 2 , 2 , & + , , 6 6 , 6 , , , , & 2 , , , !$$: , R:( , , R! , ? R" , , R!$ O)!P R ( R , , , , , 6 2 , 2 2 2 2 6 , 4 4 7 2 2 6 2

6 ? 6 4 8 . ( 4 2 2 9

) !! & ! - # - & - & & ! # 2 , 6 2 2 6 2 0 6 2 6 A 0 ! $ N 2 6 7 , 2 BI 5 , 3 6 2 , , , 2 & 2 2 & 6 6 6 + , 2 4 , 2 6 2 , , 2 !) 6 85 , 9 !$' , 2 6 2 2 2 6 & ! M!( 6 . 2 2 2 6 2 4 , 4 6 6 ( " 6 2 , 6 2 6 2 /6 2 , 3 2 2 , 2 !' ( 6 O) P 2 . , !$') , - . 2 - 2 B A 2 5 , 6 , , 2 , 2 6 2 2 , 6 2 ( 6 , 2 !) 6 , , , 3 2 6 = 2 , 6 > 6 , 2 - 6 6 8 9 , , A 0 2 , 3

(GSD)816

1 $) , 2 2 !$$' 9

2 2

, 6 85 2 .

6 @,6 0 !$$ . , , ( 6 2 , & 6 !$$' , 2 , , 2 6 . , , 2 , 2 & , . 22 2 & , O) P & O):P 2 , , 2 , , , O))P 2 , 2 2 2 & , , 2 2 , 7 , 2 2 & O)(P 6 6 2 6 & , , 2 2 6 !$$$ R! , 6 , 2 O)"P 2 , 6 & 2 6 , 2 , 2 2 2 6 , , 6 , 2 2 2 622 6 , , 5 , ,

0 6 ,

, 2 2 2 2 2 2 , 2 & 2 , 7 , & - 2 1 , 2 6 Q 2 6 2 2 2 A 0 !$$( + 2 , 6 809 2 2 & = , 2 2 1 !$$$ R( $ 2 6 6 809 2 2 1 2 & 2 , , 6 , Q , 2 7 2 > , , ? 2 2 , 6 6 O)"P 6 2 , , 7 , 0 1 2 2 ,, 6 , 6 6 1 2 6 2 ? , , 6 2 , 2 , 2 6 , , & 2 2 6 0 6 D & 2 6 @ F 6 - 1 809 2 2

(GSD)817

6 2 6 F 6 0 2 R 2 R 2 2 62 2 6 , 5 8 9 F 6 6 6 0 6 2 O)"P , 2 7 2 % F 6 , 2 & 6 - 1 0 2 2 S 7 2 7 2 1 , , 2 , , 2 , & 1

) # *& & " , 5 > 6 , 6 2 2 4 , 85 , :9 8 2 2 7, 2 2 2 9 , 2 , 6 !$$" , $ 6 2 2 6 2 6 3 , 2 5 6 , ? 3 , , 2 2 6 2 4 2 5 , ) 4 ,

1 $) @ 2 9

, , 8 9 !' 6 , ( $ 6 4 , !$$"M!$$' 7 4 2 6 O) P . 6 2 6 ,M 2 2 ? S 6 5 6 , !$$ !$$ 5 , 2 & , ,M 2 2 A 6 , 2 5 , 6 2 , , R: 2 , 6 7 ( 6 , 2 8!$$:M$'9 5 O)'P 4 5 6 3 , !$$( , 2 6 , , 2 , , 6 , 6 2 , !$$" !$$$ 2 , 1 - C 6 B 8-CB 9 7 & & 2 6 G , 2 6 , 1 # LL0 2 2 6 5 6 2 4 6 2 >> 2 - 2 0 8 -09 , 6 ,

, 2 7 , !$' M!$$$ 85 2 A 0 5

, 2

(GSD)818

1 $) , * !$$:

2 B (" 9

, 2 !$ M' !$$)M$( 85 2 / . ,

-CB -CB S 6 6 6 -0 S + -0 , -CB , 6 7 7 , 1 -CB 5 , ( , 22 22 7 6 # , , 2 2 , 2

= , , 22 5 , ( , 2 , , 1 -CB 0 , . 22 , 2 - 2 0 8 -09 * - 2 6 8*- 9 - 2 8 - 9 - 2 8 - 9 . 2 + - 8.+- 9 - ,

1 $) D ; , 1 - C 6 B

8-CB 9

(GSD)819

8- 9 - 2 B 2 8- B 9 A 0 - 2 A 0 5 , 2 /6 6 , , , , -CB , 2 2 , 6 2 S 2 6 , 2 4 6 , , 6 8 2 2 , 2 6 , 2 9 / 22 2 6 2 5 , , 2 2 , 5 2 6 2 6 6 5 2 2 4 , 0 2 !$$ 5 6 6 2 2 3 2 6 22 , 2 6 2 6 , , 2 3 2 ,

1) 0 . - & & ! # ; 6

, , 6 ,#

. 7 . 0 ")

6 2 , 2 7 2 2 6 2 6 2 2 6 . 6 , 6 2 6 2 2 A 3 6 2 6 ,

) "7 +

= & 2 C. C 6 4 6 2 2 2 6 , 6 , 6 2 6 2 2 , 2 , 4 6 2

6 0 2 , 2 6 6 2 ,

2 6 , 1 , = & 2 2 , 2 6 2 2 2 6 6 2 6 ,

. - - " .8 LL3

. , 6 6 6 2 , 4 22 6 2 2 6 6 4 2 2 4 6 , 6 , 6 2 2 6 2 2 2 2 6 2 , , 2 6 6 2 , 2 2 2 2 6 2 LL >> 2 2 6 4 2 2 , 2 6 2 6

2 2 2 , 2 , 2 6 2 2 6 & , 6 5 , 1 , 2 2 , 6 2 6 2 2 , , 2 6 2 6 , , 8 , 2 2 9 2 6 2 , ; 2 4 6 2 2 2 , 4 4 6 4 6

(GSD)820

! 7 : # $ ! 2 . 2 0 6 4 LL - 2 . 6>> 2 3 4 6 , 2 # 6 . 2 6 . 2 @ , , , 6 6> . 2 ( , 8 # ,9 # 6 6 , 2 , 2 , 2 , , 2 7 LL 2 6 , 6 >> , 6

6) "0%%/ .A * . ./. 0 *4 - *+%*"A -+*". " , 2 6 , 2 2 6 , , 2 , 2 , D 6 ,2 2 6 2 , 8B . , 2 6 6 2 , D 2 6 6 9 6 , 7 , 2 6 2 ? 2 6 , 2 8. "9 2 2 ? , - 2 6 2 , , 2 4 6 , , , , 2 2 6 D 2 2 2 2 7 2 6 4 6 2 2 - 2 2 , 2 ? 6 2 & & 6 , , , & 6

2 2 2 2 6 ,6 7 2 6 6 6 D 2 6 , F , 2 ,6 , 6 , 6 2 2 6 6 ,6 , 2 , 6 , 1 , , 6 , & 6 6 2 6 , , 22 6 2 3 , 2 , 2 , , : = 2 , 6 2 , & , 2 , 2 , 2 , , 2 & , 2 6 ; 6 22 6 2 , ) ; , 2 , , , 4 3 6 2 6 2 2 , 6 2 6

. ! @ 0 22 6 0 ; 0 5 . ,

, 2

, , 8N9

/ 2 , 0 , 0 2 , 0 22 1 0 , 2 , 0 0 0

" ) ( " : ! (: !! $ ! (

# B )$

(GSD)821

. !

0 22 6 ;

0 . 2 , 2 , + 2 + 2 2 + , ; 26 0 , 1 F , 2 + . , 2 G 6 2 6 - 2 , 2 0 2 + 2

0 - , , , 8N9 ': "$ "( ") ): ): :$ :$ :' : " " !$ $

# B )$

, ) 6 0 1 , 2 6 2 1 2 6 4 6 6 , 2 , 1 , 2 0 2 6 2 6 , 6 ) LL >> , ; , 1 6 6 2 2 6 5 2 , 2 , 8; .9 2 , , 0 2 6 , 2 6 , , 5 ; . 0 2 2 D & 6 , 2 6 ; 6 2 , 1 , , , , , 6 2 , , & 6 2 , , 6 2 , , 2 , 6 2 , 2 6

6 6 , , , , , F 6 2 2 , 6 , 2 2 , 6 2 2 6 , , 7 , , 2 2 7 3 6 , , 3 2 2 2 2 6 2 6 6 2 6 , 2 2 6 2 , , 6 , 2 6 7 2 , O)$P = 6 (N , & , 6 6 6 2 6 2 2 6 = 2 , 0 , 7 2 , 2 22 , 6 , & 6 2 2 6 6 2 ? , 7 2 2 1 , & 2 6 S < 2 - 2 6 2 ? 6 2 , , 2 6 2 6 !$$( 6 & 6 6 O( P 2 , 2 6 2 6 , 2 , 2 8 B- 9 2 6 , R " " @ , B/ , , 2 , , , , , , 2

(GSD)822

2 , & 2 B- 2 6 , 2 2 6 !$$( B- 2 R! ) 2 !$$( O(!P 6 # , 2 2 B- , , 2 6 2 6 , 6 B- , , 2 6 6 2 6 2 2 ? 6 2 6 6 2

6) " * 5 - *+%*" . %05+*- " * /--4A 6 + / %* , 2 , 2 2 6 6 2 , , 2 , 2 6 22 6 2 , 6 2 6 2 4 2 > O( (:P 2 6 , , , , 2 6 2 6 4 2 6 2 6 + 2 2 2 Y = 2 S , 4 6 4 ? , 3 6 2 6 6 2 2 Y & 2 , 2 6> 2 , 2 2 6 , 6 O()P 2 2 2 26 - 6 2 , 6 2 2 , , , 2 - & 2 O()P 2 6 , , A 0 = 2 2 6 6 2 , 4 2 , 2 2 6 !$$ O((P , 8 ,

!$' 9 , - 2 , , 2 2 2 2 2 , 6 6 2 6 , 2 2 6 , 2 A 0 , 6 2 2 , !": "" :(' !$$ !$$' !$$$ 6 2 M ' A 0 2 6 , 6 O()P = - 2 2 4 6 /- : 2 , 2 , A 0 6 1 2 2 , 8 9 2 6 6 6 2 , , , & , 2 / !$$ !$$" 2 2 6 , A 0 , 6 2 ! ' 2 , ) !$$' & ' , ( 2 ' ( M'!: , ! O()P , 2 6 2 2 8 !9 !! , 6 2 (! ( " , 2 , ,, 2 2 , 2 !$' ! ) ( ! O()P 3 , 2 6 4 2 , , , 2 2 2 6 6 2 , 2 6 , , , , 2 2 2 2 2 !$$! & 2 6 : N 2 2 /6 : ( N 2 2 6 & 2 2 6 :"N 2 6 6 2 2 2 2 2 6> & 6 2 , ? 4 6 2 6> 2 2 , , , 6 2 & 2 , 6 & 2 6 ,

(GSD)823

6 !!M!$N !$$( 2 , 6 6 6 & = 2 6 , , , , , 2 2 & , 6 7 6 & 2 2 6 - 2 , 6 , , , , 2 6 2 , 2 , 6 , 6 6 & , 2 6 2 2

+ 1 + " ! 0 + 8!$$$9 2 , 6 $$ 2 A @ , 8 F @ , 9 =+; 0 '' @ , B =+; @& . 22 =+; * !$$' : B B + - 6 ' :$ 8!$' 9 ) 0 6 B !$$' A .@5 . , !$$$ ( B B , , , 0 ' !$ $M !$'! 8 9 " A , / * - -71 H * @ G ! ! -71 Q . - , 2 2 2 1 & 2 - 2 : ") 8 9 ' B , 6 , , 2 6 - 7 - 2 B 2 = , . M) $ = H 6 G 6 2 1 - 2 ) ' 8 9 ! . + 6 2 6 . 2 @ , ; : '( 8 9 !! B 5 0 0 , 2 3 , 0 ' !$() 8 9 ! 2 , 2 , + / B !: @ F - 2 , 2 2 , * @ , ! 8 !9 !) 0 F 0 , 6 , 6 , 6 0 ' !$") 8 9

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

(GSD)824

:( 0 , BI , , H 5 : 8 9 :" BI / 5 , 5 / . 2 ; 2 , 2 : BI < 6 6 - 7 - B = , . :' , 2 , 0 : 8 9 :$ / , ,, ,, ( !$( 8 9 ) 2 2 -71 H :8 9 ) 8!$$$9 )! * ! , 2 6 2 A 0 - 2 ) * 6 6 - 7 - B = , . ): * 0 / . B - 2 : !$$" )) B = , 5 H . B B , 3 ! ! 8!$$:9 )( H B 2 . B . 6 : ! 8!$$!9 )" 0 . 0 . , . 2 @ , ; : (( 8 9 ) , 2 , H :) ! 8 9

)' 0 / 5 6 2 0 " ! 8 9 )$ .- - 2 , 6 A 0 22 6 2 !$$$ - 2 . H . 22 6 - 2 & G ( H H H F / 2 , 2 6 2 6# 2 (( !$)$ 8!$$(9 (! 5 B @ H * 11 , 2 6 2 6# , 2 H 2 - 2 )! !$ 8 !9 ( / 5 , , # B- , , 6 , !)) 8!9 :' ) 8 9 (: "( 5 B , !) '' '$ 8 9 () 0 E * H . E E E + 2 6 2 Y / + - - ? 0 6 H 2 - 2 ) 8"9 ( 8 9 (( G B - 2 6 - ? # 0 0 6 B G B !$$) (" . - , 2 # 2 , 5 , F H ( 8!$$ 9

(GSD)825