Na stičišču regenerativne medicine in zdravil za napredno zdravljenje 9 13 24 32
IZ STROKE
Izzivi in pristopi peroralne aplikacije peptidnih in proteinskih zdravilnih učinkovin
Spatula
Glasilo Študentske sekcije Slovenskega farmacevtskega društva
www.dsfs.si/spatula
OKTOBER 2024 / Št. 96
Naklada: 500 izvodov
Glavna in odgovorna urednica: Antonina Žaberl spatula@dsfs.si │ spatula.dsfs@gmail.com
Uredniški odbor:
Tiana Jarnovič, Vid Kuralt, Leonora Prestreši, Tina Pliberšek, Tjaša Škerl Rifelj, Hana Viher
Ustvarjalke in ustvarjalci:
Mirta Brajer, Tjaša Gaberc, Luka Garb, Zala Golčer, Nika Govekar, Brina Jakopič, Luka Joveski, Ema Kavčič, Sara Kern, Nina Krebelj, Melanie Jozić, David Nahtigal, Tina Pliberšek, Leonora Prestreši, Rebeka Rožnik, Mia Šmajgl, Tjaša Škerl Rifelj, David Vuk, Antonina Žaberl, Pia Žižek
Recenzenti:
Maja Bjelošević Žiberna, doc. dr., mag. ind. farm., Ana Kodrič, asist. dr., mag. farm., Tijana Markovič, asist. dr., mag. farm., Tina Sentočnik, dr. med.
Lektoriranje:
Lektoriranje in jezikovno svetovanje, Jasmina Vajda Vrhunec, s. p.
Oblikovanje:
EVING, Eva Veber, s. p., Eva Veber
Grafični elementi:
Antonina Žaberl, Tinkara Žula
Tisk:
PARTNER GRAF zelena tiskarna d. o. o.
ISSN: 1408-7650 (Glasilo je vpisano v register javnih glasil pod št. 1459.)
Fakulteta za farmacijo, DŠFS, Spatula, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
Opomba: Vsebina glasila Spatula ni sponzorirana s strani pokroviteljev DŠFS in ŠSSFD, katerih oglase objavljamo.
Kazalo
Uvodnik
Uvod v začetek novega šolskega leta
4 Nagovor dekana
5 Priročnik za bruce: Pregled pomembnih informacij za študij na Fakulteti za farmacijo
6 Priročnik za spoznavanje obštudijskih dejavnosti
Iz stroke
9 Zdravila za zdravljenje debelosti
13 Izzivi in pristopi peroralne aplikacije peptidnih in proteinskih zdravilnih učinkovin
17 Sodobni vojni konflikti in njihov vpliv na javno zdravje
21 Huda kombinirana imunska pomanjkljivost
Farmacevtski kotiček
24 Izbrane kombinacije imunoonkoloških terapij
Kotiček industrijske farmacije
27 Kratek pregled področja uporabnosti, izdelave in sestave orodisperzibilnih filmov
Kotiček laboratorijske biomedicine
30 Presejalni pregled za odkrivanje raka materničnega vratu: sedanjost in prihodnost
Na pogovoru
32 Dr. Matjaž Jeras, mag. farm.: Na stičišču regenerativne medicine in zdravil za napredno zdravljenje
Novice iz sveta farmacije
Dogajalo se je
69. svetovni kongres IPSF: inovacije, kultura in prijateljstvo v Južni Koreji
Farmadventure: SEP Kolumna
42 Podnebna kriza kot nova zdravstvena kriza
Športni kotiček
Uvodnik
Draga bralec in bralka,
pred vama se razkriva študentska revija, posvečena farmaciji, področju znanosti, ki se nenehno razvija in prilagaja izzivom sodobne družbe. V času hitrega tehnološkega napredka, globalnih zdravstvenih kriz in novih zdravstvenih izzivov postaja vloga farmacevtov in strokovnjakov na širšem področju farmacije vse bolj dinamična in večplastna. Kljub temu pa ostaja naše poslanstvo nespremenjeno – izboljšanje zdravja in kakovosti življenja ljudi. S tem namenom je tudi tokratna, že 96. številka Spatule posvečena temam, ki se dotikajo nekaterih najaktualnejših izzivov sodobnega širšega področja farmacije. Hkrati pa spremlja študenta tudi na poti njegovega strokovnega dozorevanja prek sledenja in poročanja o obštudijskem dogajanju, ki se je skozi leta razvil v bogat doprinos naši fakulteti. V želji, da te bodo naslednje strani navdihnile, opremile z novim znanjem in približale širokem svetu farmacije, te vabim k nadaljnjem listanju te številke.
Z izidom oktobrske Spatule se zaključuje tudi moj mandat kot njena glavna urednica. Ob tem se zahvaljujem vsem študentom, ki so v preteklem študijskem letu s svojimi prispevki zapolnili njene strani, profesorjem za recenzijo in vsem, ki so pripomogli k ustvarjanju revije na visoki ravni.
Antonina Žaberl, glavna urednica Spatule
Uredniški odbor 2024: Vid Kuralt (5. letnik EM FAR), Tina Pliberšek (4. letnik EM FAR), Tiana Jarnovič (3. letnik EM FAR), Antonina Žaberl (3. letnik EM FAR), Leonora Prestreši (4. letnik EM FAR), Tjaša Škerl Rifelj (5. letnik EM FAR) in Hana Viher (4. letnik EM FAR)
Nagovor dekana
Spoštovani študentje,
v imenu akademskega zbora in vodstva Fakultete za farmacijo Univerze v Ljubljani vas z optimizmom pozdravljam v novem študijskem letu, ki ga bomo soustvarjali skupaj, skozi učni proces na predavanjih, seminarjih in vajah ter še z organiziranjem in udeležbo na strokovnih in družabnih dogodkih. Verjamem, da tudi v tem letu ne bodo izostali študijski, raziskovalni in drugi uspehi.
Posebej na fakulteti pozdravljam vse tiste, ki začenjate pot akademskega izobraževanja, pridobivanja kompetenc ter osebne in strokovne rasti, ter tiste, ki na drugi in tretji stopnji nadaljujete izobraževanje na Fakulteti za farmacijo. Fakulteta izvaja široko paleto študijskih programov s področja farmacije, laboratorijske medicine, industrijske farmacije, kozmetologije in toksikologije. V skrbi za kakovost programe posodabljamo in snujemo, da bi naslavljali sodobne izzive. Čestitam vam za izbiro študija in uspešen vpis na študij! Izbrani študijski programi vas bodo opolnomočili, da boste kasneje z vpetostjo v zdravstveni sistem ali v delo v farmacevtski industriji skozi svojo prihodnjo kariero doprinesli k zagotavljanju zdravstvene skrbi in dobrobiti posameznika ter s tem k rasti in blaginji družbe.
Spodbujam vas, da se v prihajajočem letu čim bolj aktivno in z entuziazmom udeležujete organiziranih oblik študijskega procesa, da od vaših visokošolskih učiteljev in sodelavcem pridobite oziroma zahtevate čim več znanja ter si tudi sami zastavljate znanstveno-strokovne izzive, ki vas bodo z novimi izkušnjami bogatili tudi kasneje v življenju. Ključni del akademskega izobraževanja predstavlja poglobljen samostojen študij, ki vas na koncu opolnomoči za samostojno opravljanje nalog, reševanje izzivov na zanesljiv, odgovoren in etičen način. To je pot, ki vas zanesljivo privede do zadovoljstva pri kasnejšem delu. Skozi študij se lahko »prebijete« na več načinov, za vas si želim, da si ne boste vedno izbrali kar najlažje poti, že zaradi čistega izziva ne. Želim vam, da si boste kar najbolje organizirali čas in aktivnosti, saj bo tako zagotovo ostalo dovolj časa še za drugo – prijetnejšo stran študentskega življenja.
Z željo, da boste (tudi) v tem študijskem letu kar najuspešnejši in da boste dosegli zastavljene cilje, vas osebno in v imenu fakultete lepo pozdravljam!
Prof. dr. Rok Dreu, dekan UL FFA
Priročnik za bruce: Pregled pomembnih informacij za študij na Fakulteti za farmacijo
Fakulteta za farmacijo (FFA) je članica Univerze v Ljubljani (UL) in je matična področju farmacevtskih znanosti, laboratorijske biomedicine in kozmetologije. Razpisanih ima pet študijskih programov (Kozmetologija – 1. stopnja, Laboratorijska biomedicina – 1. in 2. stopnja, Industrijska farmacija – 2. stopnja in EMŠ Farmacija).
Vodstvo fakultete
Vodstvo fakultete sestavljajo:
- dekan: prof. dr. Rok Dreu, mag. farm.;
- prodekan za znanstveno-raziskovalno področje: izr. prof. dr. Igor Locatelli, mag. farm.;
- prodekanja za študijsko področje: prof. dr. Lucija Peterlin Mašič, mag. farm.; - prodekanja za mednarodno sodelovanje: izr. prof. dr. Martina Gobec, mag. farm.
Študentski referat
Referat, ki se nahaja za fakulteto, v leseni stavbi na Aškerčevi 7, je na voljo za študente, ki imajo vprašanja in težave, povezana s študijem (prijava in odjava z izpita, vpis ocene, težave z informacijskim sistemom – VIS). Poleg referata je študentom na voljo tudi predstavnik letnika in prodekan za študijsko področje.
Študentski svet
Študentski svet Fakultete za farmacijo (ŠS FFA) je organ, sestavljajoč iz študentov fakultete, ki sodeluje v komisijah oz. odborih UL FFA za reševanje vprašanj iz določenega področja. Preko let se je uveljavil kot konstruktiven sogovornik pri vprašanjih, vezanih na študijski proces in širše o kakovosti UL FFA. Ustvarja mnenja o pedagoških delavcih in jim tako omogoča izvolitev v zahtevane nazive. Je edini uradni zastopnik študentov UL FFA na vseh organizacijskih nivojih in uspešno sodeluje v drugih organih fakultete (Senat, Upravni odbor, Komisija za študijsko področje, Akademski zbor, Komisija za kakovost). Svoje študente prav tako zastopa v okviru univerze na sejah ŠS UL.
Kratek pregled pomembnih informacij
Ponavljanje izpita
Če študent izpita ne opravi, ima pravico do ponovnega opravljanja še štirikrat. Pri tem so prva tri opravljanja brezplačna, vsa nadaljnja pa plačljiva po ceniku UL in
komisijska. Če v zadnjem poskusu študent ne opravi izpita, ne more več zaključiti študija vpisanega programa. Pri ponovnem vpisu v letnik se šteje, da študent posamezni izpit opravlja prvič.
Izboljšanje ocene
Če študent ni zadovoljen s pridobljeno oceno, lahko izpit opravlja ponovno. To pravico ima študent pri enem predmetu na študijsko leto. Velja višja ocena. V okviru študija lahko študent za pretekla študijska leta popravlja do dve oceni.
Vpis v višji letnik
Študent se lahko vpiše v višji letnik, če je do izteka študijskega leta opravil vse obveznosti, določene s študijskim programom za vpis v višji letnik. Pogoji za napredovanje so objavljeni na spletni strani UL FFA.
Izjemno napredovanje
Enkrat v okviru študija je omogočen vpis z 12 ECTS manj, kot jih določa učni načrt. V izrednih okoliščinah je mogoč tudi drugi izjemni vpis, če študent trpi zaradi hudih in resnih motenj, ki so časovno in vsebinsko v neposredni povezavi s sposobnostjo opravljanja študija: hude kronične bolezni, daljše hospitalizacije, smrt v ožjem družinskem krogu, intenzivno športno ali kulturno udejstvovanje, izjemno težke socialne razmere ali rojstvo otroka v času študija.
Ponavljanje letnika
Ponavljanje letnika je mogoče enkrat v okviru študija, če študent v študijskem letu opravi vsaj 30 ECTS. Študent se v letnik ponovno vpiše, zato se mu izpitni roki tega letnika štejejo znova. Za drugo ponavljanje letnika veljajo enaki kriteriji kot za drugi izjemni vpis. V primeru ponavljanja letnika lahko študenti opravljajo obveznosti višjega letnika.
Opravljanje študijskih obveznosti brez statusa
Če študent v študijskem letu ne opravi vsaj 30 ECTS ali ima zavrnjeno prošnjo za drugi izjemni ali ponovni vpis, v naslednjem študijskem letu nima statusa na FFA. Preostale obveznosti iz študijskega programa lahko opravlja proti plačilu še dve leti od zadnjega dne, ko je bil vpisan. Ko opravi vse obveznosti, se lahko ponovno vpiše v naslednji letnik. Izpitni roki se pri študentu brez statusa ne štejejo znova.
Dodatno leto oziroma absolventski staž
Če študentu v zadnjem letniku v predvidenem trajanju študija ne uspe opraviti vseh obveznosti, se lahko vpiše v
dodatno leto oziroma absolventski staž. Absolventski staž traja eno leto od prenehanja trajanja predvidenih študijskih obveznosti.
Izmenjave v tujini
Univerza v Ljubljani, znotraj katere spada Fakulteta za farmacijo, je mednarodno aktivna institucija, ki prek svojih učiteljev, raziskovalcev, študentov in strokovnega osebja dejavno vstopa v skupni visokošolski in raziskovalni prostor.
Povezana je z najboljšimi univerzami v Evropi in svetu. Beležimo predvsem izmenjave v programu Erasmus+ s programskimi in partnerskimi državami, CEEPUS (Central European Exchange Program) in izmenjave na podlagi bilateralnih sporazumov ter individualne izmenjave. K povečanju števila izmenjanih študentov prispevajo tudi izmenjave za prakso in udeležba študentov na poletnih šolah. Več o izmenjavah, rokih za prijavo in procesu prijave lahko izveš na študentskem referatu Fakultete za farmacijo.
Priročnik za spoznavanje obštudijskih dejavnosti
Humanitarna skupina
Največji projekt, ki ga organizira ta skupina, je zagotovo Božični bazar. Poteka konec decembra v avli FFA ter daje študentom in zaposlenim na fakulteti možnost, da na stojnici kupijo manjša darilca za svoje najdražje ali pa si le privoščijo kakšno slaščico h kavi. Vse izdelke in slaščice izdelajo študenti FFA. V predlanskem študijskem letu nam je malo zagodla korona, kar pa nas, študentov, ni ustavilo, saj smo namesto Božičnega bazarja organizirali Spomladanski bazar. Drugi projekti Humanitarne skupine so še organizacija Humanitarnega žura, dobrodelna izmenjava potaknjencev, zbiralne akcije in pomoč v Pro bono ambulanti. Prav tako skupaj s študenti Medicinske fakultete organiziramo tudi projekt Medimedo, kjer pomagamo predšolskim otrokom pri premagovanju strahu pred zdravstvenimi delavci. Seveda ni treba poudarjati, da gredo vsi prispevki, ki jih zbere Humanitarna skupina, v dobrodelne namene.
Strokovni dogodki
Strokovni večeri so med najbolj priljubljenimi projekti DŠFS, ki štejejo tudi za dodatno obštudijsko izobraževanje. Študenti pridobimo širši pogled na različne strokovne teme in se seznanjamo z aktualnim dogajanjem na področju farmacije in zdravstva. Skozi študijsko leto organiziramo številna strokovna predavanja, simpozije in večdnevni kongres. Nekaj projektov, ki smo jih organizirali, predstavljajo simpozij na temo sodobne tarčne terapije, simpozij na temo digitalizacije v zdravstvu ter strokovni večeri o akademskem dopingu, duševnem zdravju in sindromu izgorelosti. Projekt, ki se vse bolj razvija, so tudi podkasti DŠFS, kjer poskušamo predstaviti pisane poglede strokovnjakov na najrazličnejše farmacevtske, kozmetološke in druge zdravstvene tematike. Koordinator za strokovne večere organizira tudi tri tekmovanja: Malo šolo klinike, Zdravila po meri in Svetovanje pacientom. Pri prvem gre za obravnavo kliničnega primera fiktivnega bolnika, pri drugem za načrtovanje in pripravo magistralnih izdelkov, pri tretjem pa za svetovanje pacientu
v lekarni. Z obiskom strokovnih večerov in dobro uvrstitvijo na tekmovanjih si lahko zagotoviš plačano kotizacijo za obisk Svetovnega kongresa Mednarodne zveze študentov farmacije (IPSF).
Javne kampanje
Javne kampanje so namenjene informiranju širše javnosti o aktualnih zdravstvenih problemih. Kot študentom vseh programov FFA se nam zdi to še posebej pomembno, saj smo del javnega zdravstva in nosimo ključno družbeno odgovornost. Najprej se študenti na predavanju sami podrobneje izobrazimo o temi, nato pa s pomočjo letakov na stojnicah po fakultetah, trgovskih centrih, osnovnih in srednjih šolah ter v središču mesta informiramo mimoidoče. Ob tem študenti pridobivamo praktična znanja komuniciranja in stika z bolniki ter pravilnega pristopa pri svetovanju. Vsako leto se organizira tudi tečaj prve pomoči.
Spatula
Spatula je društveno glasilo, ki izide trikrat letno, njeno vsebino pa ustvarjamo študenti. Ponaša se s aktualno in raznoliko vsebino, ki v eni reviji združuje prispevke strokovnega in družabnega značaja – tako boste v Spatuli našli vse od poglobljenih strokovnih člankov do fakultetinega bogatega obštudijskega življenja.Vedno pa je vanjo vključena tudi nagradna križanka s priročnimi nagradami.
Motivacijski vikendi
Motivacijski vikendi so namenjeni motiviranim študentom, ki bi si radi razširili obzorja, pridobili nova znanja in veščine ter bliže spoznali društvo. Gre za tridnevne dogodke, na katerih za udeležence pripravimo različne treninge mehkih veščin (komunikacija, upravljanje časa, delo v ekipi itd.) ter organiziramo aktivne razprave o društvenih projektih in njihovih izboljšavah. Poleg tega predstavljajo taki vikendi tudi odlično priložnost za povezovanje članov ekipe.
Mednarodna scena in študentske izmenjave
EPSA – European Pharmaceutical Students’ Association
EPSA združuje študente farmacije iz sedemintridesetih evropskih držav. Letno se lahko udeležiš štirih EPSAdogodkov: spomladi Letnega kongresa, konec februarja Letne recepcije, poleti Poletne univerze in jeseni Jesenske skupščine. Dogodki so sestavljeni iz predavanj, delavnic, treningov mehkih veščin, javnih kampanj, strokovne ekskurzije in generalne skupščine, poleg tega pa je v večernih urah zagotovljen nepozaben družabni program. Tisti, željni aktivnejšega sodelovanja, se lahko pridružite tudi EPSA-ekipi (EPSA Team), ki je odgovorna za obstoj in razvoj EPSA.
IPSF – International Pharmaceutical Students’ Federation
Na svetovnem nivoju je DŠFS pridružen Mednarodni zvezi študentov farmacije (IPSF), ki šteje več kot osemdeset članic. Glavni IPSF-dogodek je Svetovni kongres. Poteka v poletnih mesecih in navadno traja deset dni. Tako kot EPSA-dogodki je sestavljen iz strokovnega dela (predavanja, treningi mehkih veščin), zasedanja generalne skupščine in družabnega programa.
SEP – Student exchange programme
Student exchange programme (SEP) v okviru IPSF je program mednarodnih strokovnih praks za študente farmacije. S ciljem promocije mobilnosti med študenti farmacije na svetovni ravni ponuja 1–3-mesečne strokovne prakse na vseh področjih farmacevtske stroke. Študenti imajo tako možnost opravljanja prakse v splošnih in bolnišničnih lekarnah, industriji, klinični farmaciji ali na področju raziskav na fakultetah oziroma inštitutih v več kot šestdesetih državah. Vsako leto na SEP-prakso odpotuje približno dvajset slovenskih študentov, približno enako pa je tudi število tujih študentov, ki pridejo na SEP v Slovenijo.
Twinnet
Twinnet je projekt Evropske zveze študentov farmacije (EPSA), katerega ideja temelji na promoviranju mobilnosti mladih v Evropi. Gre za mednarodne enotedenske izmenjave študentov – manjša skupina študentov iz posamezne države se sreča v vsaki izmed partnerskih držav, kjer potekajo delavnice in predavanja na določeno temo, organizira pa se tudi obisk lokalnega farmacevtskega podjetja. Seveda nikoli ne manka niti bogat družabni program (ogledi znamenitosti, športne aktivnosti ipd.).
Mednarodni farmacevtski poletni tabor (IPSC)
DŠFS organizira IPSC že več kot dvajset let. Gre za sedemdnevno druženje približno šestdesetih študentov farmacevtskih in sorodnih ved iz Slovenije in tujine. Tabor je sestavljen iz dveh delov: bogatega strokovnega in družabnega programa. Strokovni del obsega predavanja
in delavnice, povezane z glavno temo tabora, vključeni so tudi treningi mehkih veščin. Družabni del pa zajema oglede regionalnih znamenitosti kraja, zanimive delavnice, športne igre in tematske zabave.
InterAKCIJA
InterAKCIJA je največji in najvidnejši med javnimi kampanjami DŠFS. Projekt ozavešča širšo javnost o interakcijah med zdravili, hrano in alkoholom. V okviru projekta tedensko izhajajo članki na družbenih omrežjih, med študijskim letom pa študenti obiskujejo srednje šole, gimnazije in študentske klube, kjer izvajajo delavnice, predavanja in izmenjavo izkušenj.
Kapsula priložnosti
Kapsula priložnosti je karierno usmerjen projekt, ki vsako leto spomladi in jeseni predstavi različne zaposlitvene možnosti s področij farmacije, kozmetologije in laboratorijske biomedicine. Na dogodku sodelujejo nekdanji študenti in predstavniki industrije. Organizirajo tudi praktične delavnice o komunikaciji in sodelovanju ter hitre zmenke z največjimi podjetji v Sloveniji, kjer se študenti učijo veščin, kot sta vodenje in nastopanje pred delodajalci.
Inkubator inovativnosti
Inkubator inovativnosti je projekt, ki študentom omogoča vpogled v delo farmacevta na področju trženja. Udeleženci na tekmovanju rešujejo konkretne izzive, ki jih predstavijo strokovnjaki iz poslovnega okolja in z njihovo pomočjo razvijajo inovativno marketinško rešitev. Projekt ponuja veliko novih priložnosti, saj se študenti, kot perspektivni kader, lahko povežejo s potencialnimi delodajalci.
Projekti kozmetologije
Projekti kozmetologije vključujejo strokovne večere in javne kampanje, ki pokrivajo aktualne teme na področju kozmetologije. Namenjeni so pridobivanju strokovnega znanja in mehkih veščin ter obveščanju javnosti in študentov o kozmetoloških problematikah. Izvedene so bile kampanje o zaščiti pred soncem, atopijskem dermatitisu, delavnice o naravni kozmetiki in strokovni večeri o dermadiagnostiki.
Projekti laboratorijske biomedicine
Ti projekti so namenjeni predvsem študentom programa laboratorijske biomedicine in vključujejo javne kampanje ter strokovne večere. Obravnavajo aktualne teme s tega področja in širijo znanje o laboratorijski biomedicini. Pomemben projekt je VampireCup, ki ozavešča o pomembnosti darovanja krvi.
Uradne izjave
Z uradnimi izjavami DŠFS izraža stališča o aktualnih javnozdravstvenih problemih v sodelovanju z zunanjimi
organizacijami. Stališča temeljijo na izvedenih anketah in raziskavah, hkrati pa ponujajo rešitve. Društvo je izpostavilo teme, kot so podnebne spremembe, vloga farmacevtov pri trajnostni zdravstveni skrbi, duševno zdravje in bakterijska rezistenca.
Placebo
Placebo je študentska publikacija, ki je namenjena tistim, ki želijo svoje strokovno znanje deliti s kolegi. Izide enkrat letno in vsebuje članke strokovne narave. Letos so osrednja tema publikacije nevrodegenerativne bolezni.
Projekti za grafično oblikovanje
Projekti za grafično oblikovanje skrbijo za privlačno in edinstveno grafično podobo vseh objav, vabil in družbenih medijev DŠFS. Prav tako sodelujejo pri oblikovanju brošur, koledarjev in promocijskih gradiv za javne kampanje.
Projekt javnih kampanj »Farmacevt ≠ trgovec«
Projekt ozavešča javnost o pomembnosti poklica lekarniškega farmacevta in storitev, ki jih zagotavljajo lekarne, ter tako izboljšuje ugled te kariere. Projekt obsega anketiranje zaposlenih, promocijsko kampanjo o lekarniških storitvah in anketiranje obiskovalcev lekarn po koncu kampanje, da bi ocenili ozaveščenost javnosti.
Projekt Podcasti
Projekt Podcasti se ukvarja z obravnavo farmacevtskih in zdravstvenih tematik, namenjenih tako študentom kot širši javnosti. Podcasti ponujajo strokovne poglede na aktualne teme in predstavljajo platformo za razprave ter pridobivanje novega znanja.
Evropska zveza študentov farmacije (EPSA)
je neodvisna, demokratična, nepolitična, nereligiozna in neprofitna organizacija, ki se zavzema za interese študentov farmacije Ustanovljena je bila leta 1978 in predstavlja ter združuje več kot 100 000 študentov farmacije po vsej Evropi
Priložnosti za vas Vizija
Zabavno-izobraževalni dogodki:
EPSA Annual Congress
EPSA Autumn Assembly
EPSA Summer Univeristy
EPSA Annual Reception Twinnet izmenjava
Karierne priložnosti:
EPSA Mentoring Project avtor člankov EPSA publikacije Science!Monthly
EPSA trener mehkih veščin
Združevati in povezovati študente farmacije iz celotne Evrope in jim omogočiti čim več priložnosti za rast tako na profesionalnem kot tudi osebnostnem nivoju
Zdravila za zdravljenje debelosti
Avtorica: Leonora Prestreši, 4. letnik EM FAR I Recenzentka: Tina Sentočnik, dr. med.
Debelost je kronična bolezen, za katero je značilno čezmerno kopičenje maščevja v telesu. Zaradi svoje razširjenosti in spremljajočih bolezni ter zapletov, ki zmanjšujejo kakovost življenja ter povečujejo obolevnost in smrtnost, je eden najpomembnejših javnozdravstvenih problemov (1). Njena razširjenost se je od osemdesetih let prejšnjega stoletja v mnogih evropskih državah potrojila, število debelih prebivalcev pa se še naprej skrb vzbujajoče povečuje. Na podlagi zadnjih ocen ima v posameznih državah Evropske unije čezmerno telesno težo 30–70 % odraslih, medtem ko je debelih 10–30 % odraslih. Svetovna zdravstvena organizacija je že leta 1997 debelost uvrstila med bolezni. Priznanje debelosti kot kronične bolezni je ključni korak pri zagotavljanju ustrezne obravnave in zdravljenja bolnikov z debelostjo. V klinični praksi se prehranjenost posameznika ocenjuje z indeksom telesne mase (ITM), ki je razmerje med izmerjeno telesno maso (kg) in kvadratom izmerjene telesne višine (m2). ITM 25–29,9 kg/m2 kaže na čezmerno telesno težo, ITM 30 kg/m2 ali več pa na debelost, pri čemer je treba upoštevati tudi starost, spol, etnično skupino, stanje telesnih tekočin in mišično maso (2).
PATOGENEZA DEBELOSTI
Na razvoj debelosti vpliva preplet več različnih dejavnikov. Najenostavnejša razlaga bi bila, da debelost nastane zaradi kroničnega energijskega neravnovesja, vzdržuje pa se s stalno povečanim vnosom energije, ki zadostuje za izpolnitev z debelostjo pridobljenih večjih energijskih potreb. V uravnavanje energijske bilance in zaloge maščob so vključene zapletene interakcije med biološkimi (vključno z genetskimi in epigenetskimi), vedenjskimi, socialnimi in okoljskimi dejavniki (vključno s kroničnim stresom) (3). Hiter porast debelosti v zadnjih 30 letih je predvsem posledica kulturnih in okoljskih vplivov. Prehrana z veliko energijsko gostoto, večje porcije, majhna telesna dejavnost, sedeči način življenja in motnje hranjenja so pomembni dejavniki tveganja za razvoj debelosti. Ti vedenjski in okoljski dejavniki povzročajo spremembe v strukturi maščobnega tkiva (hipertrofijo in hiperplazijo adipocitov ter vnetje) in njegovem izločanju sistemsko aktivnih snovi (npr. adipokinov). V evropskih državah sta čezmerna telesna teža in debelost pri odraslih odgovorni za približno 80 % primerov sladkorne bolezni tipa 2, 35 % primerov ishemične bolezni srca in 55 % primerov hipertenzivne bolezni. Prevelika telesna teža poveča tudi tveganje za presnovni sindrom, dislipidemijo, možgansko kap, nealkoholno zamaščenost jeter, gastroezofagealno refluksno bolezen, spalno apnejo, astmo, sindrom policističnih jajčnikov, osteoartritis, depresijo in druge resne bolezni (2). Za razumevanje patogeneze debelosti, vzrokov neravnovesja v presnovi energije in odkrivanje možnih tarč za terapijo je treba čim bolje poznati mehanizme, ki so povezani z uravnavanjem telesne mase. Že zelo majhno neravnovesje v homeostatskih mehanizmih lahko v daljšem časovnem obdobju prispeva k velikemu kumulativnemu učinku in posledično vodi v pomembno spremembo telesne mase
(4). Poznamo centralne in periferne regulacijske mehanizme uravnavanja telesne mase. Periferne komponente regulacije vnosa hrane (maščobno tkivo, trebušna slinavka, prebavni trakt, okušalni sistem, mišice in jetra) so prek avtonomnega živčnega sistema ali hormonov in metabolitov v dvosmerni povezavi s centralnim živčevjem, kjer se nahaja center za apetit. V centralnem živčnem sistemu poteka obdelava signalov v možganskem deblu, hipotalamusu ter delih korteksa in limbičnega sistema. Komunikacija poteka prek številnih živčnih poti ter različnih hormonskih in presnovnih signalov. Lakota, sitost in apetit so rezultat več vrst signalov: na občutek sitosti vplivajo: nevrosenzorični signali iz prebavil (razteg želodčne stene), kemični signali iz hranil v krvi (glukoza, aminokisline, maščobne kislina), gastrointestinalni hormoni (peptid yy, holecistokinin, glukagonu podobni peptid (GLP-1) in inzulin) in adipokini (npr. leptin); na občutek lakote pa na primer gastrointestinalni hormon grelin. Vsi ti signali se nato stekajo v jedra hipotalamusa. Pomembno vlogo ima arkuatno jedro z veliko gostoto receptorjev za različne hormone, metabolite in živčne prenašalce, kjer potekata združevanje in obdelava teh perifernih prehranskih signalov. Biomolekule, ki v hipotalamusu povzročijo občutek lakote, imenujemo oreksin. Poleg grelina spadajo v to skupino še aguti sorodna beljakovina (AgRP), nevropeptid y, oreksina A in B, endorfini, glutamat, GABA, kortizol in endokanbinoidi. Molekule, ki povzročijo sitost, so anoreksini in poleg že omenjenih mednje prištevamo še serotonin, noradrenalin, sekretin, od glukoze odvisni inzulinotropni peptid (GIP), kortikoliberin, α-melanocite stimulirajoči hormon (α-MSh), proopiomelanokortin (POMC) ter s kokainom in amfetaminom uravnavani primarni transkript (CART) (2, 3, 4).
ZDRAVLJENJE DEBELOSTI Z ZDRAVILI
V Evropski uniji so za zdravljenje debelosti odobrena zdravila: orlistat, kombinacija naltrekson/bupropion, liraglutid in semaglutid (2). Primerjava med njimi je prikazana v tabeli 1. V Združenih državah Amerike je poleg naštetih zdravil odobren še fentermin/topiramat (5). Temelj zdravljenja še vedno ostaja uživanje ustrezne in uravnotežene prehrane, redna telesna aktivnost ter drugi vidiki zdravega življenjskega sloga. Omejeno število raziskav, ki so proučevale učinke zdravil brez spremljajočih sprememb življenjskih navad, nakazuje, da kombinacija zdravil in spremenjenega življenjskega sloga prinaša večjo izgubo telesne teže v primerjavi z uporabo zgolj zdravil, hkrati pa bolnika usmerja k načinu življenja, ki omogoča boljše dolgoročne rezultate. Kadar je vključena še kognitivno-vedenjska terapija, je manj verjetno, da bo bolnik po uspešni izgubi telesne teže to ponovno pridobil (6).
Izbira zdravila
Pri izbiri optimalnega zdravila za zdravljenje debelosti posameznikov se upoštevajo razlike v učinkovitosti zdravila, neželenih učinkih, kontraindikacijah, klinično pomembnih interakcijah, opozorilih in previdnostnih ukrepih, stroškovni vidik zdravljenja ter sočasne bolezni in želje bolnika. Prednostne razvrstitve zdravil, ki bi veljala za vse bolnike, trenutno ni mogoče znanstveno utemeljiti. Zaradi velikega povpraševanja so trenutno tudi težave v dostopnosti nekaterih zdravil, prav tako za zdaj nobeno od teh zdravil ni uvrščeno na listo ZZZS in tako bolniki visoke stroške ob potrebnem dolgotrajnem zdravljenju nosijo sami (11).
Trajanje, cilji in ocena uspešnosti zdravljenja
Ni dokazov, da bi kratkotrajno zdravljenje (2–6 mesecev) z zdravili za zmanjšanje telesne mase dolgoročno koristilo zdravju. Ko se doseže maksimalni učinek zdravila in se zdravljenje prekine, telesna teža običajno znova naraste. Razpoložljivi podatki zato podpirajo potrebo po dolgotrajni uporabi zdravil za zdravljenje debelosti, kar je skladno s patofiziologijo te bolezni. Vendar se na zdravljenje z zdravili vsi bolniki ne odzovejo enako. Po trimesečnem zdravljenju z najvišjim odmerkom, ki ga bolnik dobro prenaša, je običajno
treba oceniti, ali je bil dosežen pričakovan učinek. Če želenih rezultatov ni, je priporočljivo zdravljenje prekiniti (2). Cilj terapije je zmanjšanje in vzdrževanje zmanjšane telesne mase. Doseganje in vzdrževanje zmanjšane telesne mase otežujejo številni dejavniki – z izgubo telesne mase povezane spremembe porabe energije in hormonskih mediatorjev apetita, ki spodbujajo ponovno pridobivanje telesne mase. Ob izgubi telesne mase je skupna poraba energije, še posebej pri nizki intenzivnosti telesne dejavnosti, nižja od pričakovane glede na spremembe telesne mase in sestave. Zmanjšana poraba energije, ki spodbuja ponovno pridobivanje telesne mase, pa vztraja še dolgo po obdobju dinamične izgube telesne mase – morda celo trajno. Posamezniki, ki uspešno vzdržujejo zmanjšano telesno maso, nadaljujejo tudi z visoko intenzivno vadbo. Pomemben cilj zdravljenja je tudi izboljšanje zdravstvenega stanja (izboljšanje fizične kondicije, ugoden vpliv na pridružene bolezni, zaznano boljše počutje) (4, 7, 8, 9). Zdravljenje se vrednoti kot uspešno, če bolnik z uravnoteženo prehrano izgublja maščobno maso, ohranja pa mišice in kostno tkivo, postane telesno aktiven ter se nauči svojo idealno telesno maso pravilno vzdrževati (ITM < 25 kg/ m2, normalen % telesne maščobe po nomogramu, stabilna telesna masa, ki se v standardnih pogojih ne spreminja za več kot ± 1 kg). Ko je dosežen največji terapevtski učinek, je dosežen plato in se nadaljnje zniževanje telesne mase ustavi, to ne pomeni, da je zdravilo »prenehalo« delovati; po prekinitvi zdravljenja z zdravili se lahko pričakuje ponovna pridobitev telesne mase (10).
VRSTE ZDRAVIL ZA ZDRAVLJENJE DEBELOSTI GLEDE NA MESTO IN PRINCIP DELOVANJA
Glede na mesto delovanja delimo zdravila za zdravljenje debelosti na centralno in periferno delujoča; glede na princip delovanja pa na zdravila, ki zmanjšujejo apetit (povečajo občutek sitosti ali zavirajo lakoto), povečajo porabo energije (z vplivom na katabolizem) ali vplivajo na adipogenezo. Centralno delujoča zdravila za zdravljenje debelosti so neposredni zaviralci lakote ali spodbujevalci sitosti in vplivajo na izločanje noradrenergičnih, dopaminergičnih in serotoninskih nevrotransmitorjev. Delimo jih na spodbujevalce amfetaminskega tipa in neamfetaminske zaviralce lakote oziroma spodbujevalce sitosti. Spodbujevalci amfetaminskega tipa (fentermin, fendimetrazin, benzfetamin, dietilpropion) predstavljajo večino centralno delujočih zdravil. Po kemijski sestavi, mehanizmu delovanja in učinkih so podobni amfetaminu. V Evropski uniji zdravljenje z amfetaminu podobnimi spodbujevalci ni odobreno – bili so umaknjeni s tržišča ali pa so bile vloge za pridobitev dovoljenja za promet zavrnjene zaradi neželenih učinkov, kot so povišan krvni tlak, nespečnost, nemir, tahikardija, tremor, povišan tlak v pljučnih arterijah. Med neamfetaminske zaviralce lakote oziroma spodbujevalce sitosti spadajo lorkaserin, topiramat in kombinacija naltrekson/bupropion. Lorkaserina EMA ni odobrila, v ZDA pa so ga na začetku leta 2020 odpoklicali zaradi možnega povečanja tveganja za pljučnega in kolorektalnega raka ter raka trebušne slinavke. Topiramat v ZDA uporabljajo v kombinaciji s fenterminom, medtem ko v EU navedena kombinacija ni odobrena zaradi
Tabela 1: Zdravila za zdravljenje debelosti, ki so odobrena za uporabo v EU. Prirejeno po (2, 4).
pomislekov glede dolgoročnih učinkov fentermina na srce in pojava depresije, tesnobe in kognitivnih motenj, povezanih s topiramatom. V EU se tako iz te skupine uporablja samo kombinacija naltrekson/bupropion. Periferno delujoča zdravila za zdravljenje debelosti nimajo neposrednega učinka na centre za lakoto in sitost v hipotalamusu. Iz te skupine imajo v EU dovoljenje za promet liraglutid, semaglutid in orlistat. Na podlagi parametrov raziskav je zdravilne učinkovine med seboj težko primerjati, saj večinoma ni večjih kliničnih raziskav, ki bi bile zasnovane za neposredno primerjavo (2, 4).
Orlistat
Orlistat je močan zaviralec lipaz, ki deluje specifično in dolgotrajno. Terapevtski učinek temelji na njegovi kovalentni vezavi na serinska mesta želodčnih in pankreasnih lipaz, kar prepreči hidrolizo trigliceridov in s tem absorpcijo maščob. Če prehrana vsebuje 30 % maščob, orlistat povzroči povečano izločanje maščob z blatom in s tem inhibira absorpcijo približno 25–30 % kalorij iz maščob. Ker se le majhna količina orlistata absorbira iz prebavil, velja za zelo varno zdravilo za zdravljenje debelosti, kar je potrjeno tudi v dolgotrajnih raziskavah. Indiciran je za zdravljenje debelosti ob nizkokalorični dieti pri bolnikih z ITM > 30 kg/m² ali ≥ 28 kg/m² z dejavniki tveganja. Orlistat izboljšuje parametre, povezane s presnovnimi in srčno-žilnimi boleznimi. Najpogostejši neželeni učinki so gastrointestinalni, odvisni od količine zaužitih maščob. Absorpcija v maščobah topnih vitaminov je zmanjšana, zato je priporočljivo njihovo nadomeščanje. Povečano je tveganje za oksalatne ledvične kamne. Zaradi vpliva na absorpcijo vitamina K je ob sočasni uporabi lahko potreben nižji odmerek varfarina. Orlistat vpliva tudi na absorpcijo ciklosporina, zato sočasno zdravljenje ni priporočljivo. Kontraindiciran je v nosečnosti, pri bolnikih s kronično malabsorpcijo, holestazo in anamnezo oksalatnih ledvičnih kamnov (12).
Naltrekson/bupropion
Kombinacija naltrekson/bupropion deluje kot zaviralec apetita z vplivom na možgane. Naltrekson deluje kot antagonist na opioidne receptorje (uporablja se za zdravljenje odvisnosti od alkohola in opioidov), bupropion pa zavira ponovni privzem dopamina in noradrenalina (uporablja se za zdravljenje depresije in odvajanje od kajenja). Skupaj vplivata na hipotalamus in mezolimbični sistem, kar zmanjšuje vnos hrane, povečuje porabo energije in povzroča izgubo telesne mase. Zdravilo je indicirano kot dodatek k dieti in vadbi pri odraslih s povišanim ITM (≥ 30 kg/m² ali ≥ 27 kg/m² z dejavniki tveganja). Zdravljenje je treba po 16 tednih prekiniti, če bolnik ni izgubil vsaj 5 % telesne mase. Pogosti neželeni učinki vključujejo slabost, glavobol in zaprtje. Naltrekson/bupropion je podobno učinkovit kot orlistat, a ima več kontraindikacij in neželenih učinkov, nekaj nejasnosti in nasprotujočih si podatkov je tudi pri kardiovaskularni varnosti. Ima več kontraindikacij, kot so nosečnost, nenadzorovana hipertenzija, epilepsija, in lahko povzroča interakcije z drugimi zdravili (13, 14).
Liraglutid in semaglutid
Liraglutid je humani analog glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), ki se uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti. Deluje prek vezave na receptor GLP-1 (GLP-1R), kar vpliva na uravnavanje apetita in vnosa hrane. Predpisuje se ob dieti z zmanjšanim vnosom kalorij in povečani telesni aktivnosti pri odraslih z začetnim indeksom telesne mase (ITM[JV2] ) ≥ 30 kg/m² ali ≥ 27 kg/m², ob prisotnosti vsaj enega spremljajočega obolenja, povezanega z debelostjo. Če se po 12 tednih terapije z odmerkom 3 mg na dan ne doseže vsaj 5-% zmanjšanje začetne telesne mase, se zdravljenje prekine. Najpogostejši neželeni učinki vključujejo slabost, drisko, bruhanje, hipoglikemijo in anoreksijo. Raziskave so pokazale, da zdravljenje z liraglutidom vodi do boljšega nadzora glikemije, znižanja krvnega tlaka, izboljšanja lipidnega profila in boljše kakovosti življenja. Vendar še ni dokončnih podatkov o vplivu na kardiovaskularni sistem pri bolnikih brez sladkorne bolezni. Liraglutid je kontraindiciran v nosečnosti, pri bolnikih s pankreatitisom v anamnezi, medularnim karcinomom ščitnice (osebna ali družinska anamneza) in pri sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2. Pri sočasnem zdravljenju s sekrecijskimi spodbujevalci inzulina ali inzulinom je potrebno natančno spremljanje vrednosti glukoze v krvi (2, 4).
Semaglutid, prav tako humani analog GLP-1, se že uporablja za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, odobren pa je tudi za zdravljenje debelosti. Najpogostejši neželeni učinki vključujejo slabost, bruhanje in drisko. Farmakovigilančni podatki kažejo na povečano tveganje za holecistitis, kar je povezano s hujšanjem, zaviranjem holecistokinina in zmanjšanim praznjenjem žolčnika. Pri uvedbi zdravljenja je potrebna natančna anamneza, zdravljenje pri bolnikih z večjim tveganjem za akutni pankreatitis pa odsvetujemo. Semaglutid je absolutno kontraindiciran pri medularnem karcinomu ščitnice in sindromu multiple endokrine neoplazije tipa 2. Ob sočasnem zdravljenju s sekrecijskimi spodbujevalci inzulina ali inzulinom je potrebno natančno spremljanje vrednosti glukoze v krvi. Redko so opisani primeri angioedema in anafilaksije. Pri bolnikih z diabetično retinopatijo je potrebno skrbno spremljanje zaradi možnih zapletov. V zadnjem času je aktualna tematika uporabe teh zdravil izven odobrenih indikacij (angl. off-label drug use). Zdravila, ki so trenutno dostopna, so odobrena za zdravljenje sladkorne bolezni, z različnimi priporočenimi odmerki glede na indikacije (liraglutid: 0,6–1,8 mg na dan za sladkorno bolezen in 0,6–3 mg na dan za debelost; semaglutid: 0,25–2 mg na teden za sladkorno bolezen in 0,25–2,4 mg na teden za debelost). Trenutno so ta zdravila dostopna samoplačniško, pogosto izven odobrenih indikacij, predpisana na beli recept, pretežno v samoplačniških ambulantah. Zaradi pomanjkanja zdravil se povečuje povpraševanje po izdaji na tuje recepte, kar dodatno zmanjšuje dostopnost za bolnike, ki se zdravijo zaradi sladkorne bolezni (2, 4). Na črnem trgu zdravil se zaradi velikega povpraševanja po sredstvih za hujšanje pojavlja veliko nelegalne prodaje semaglutida. Takšno zdravilo je pogosto nepreverjeno in lahko resno škoduje zdravju (15).
MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA DEBELOSTI V PRIHODNOSTI
V prihodnosti se možnosti zdravljenja debelosti obetavno razvijajo, z novimi pristopi, ki temeljijo na farmakoloških in tehnoloških inovacijah. Med najnovejšimi zdravili, ki so bila nedavno odobrena, je tirzepatid, ki deluje kot agonist receptorjev GLP-1 in GIP ter je že pokazalo izjemno učinkovitost pri zmanjševanju telesne teže, kar daje upanje za boljše obvladovanje debelosti. Vzporedno se razvijajo tudi nova zdravila, ki bodo ciljano delovala na različne biološke poti, povezane z debelostjo. Napredek na področju genetike in personalizirane medicine obeta še bolj prilagojene in učinkovite terapije v prihodnosti, kar bo omogočilo bolnikom dostop do inovativnih in varnih rešitev za obvladovanje debelosti (16). Glede na kompleksnost uravnavanja telesne mase so možne tudi druge farmakoterapevtske tarče: poliagonisti inkretinskega sistema, mimetiki amilina, analogi leptina, antagonisti grelina in nevropeptida y, antagonisti receptorjev za kanabinoide in ostalo (17).
ZAKLJUČEK
Farmakološko zdravljenje debelosti temelji na uporabi zdravil, ki vplivajo na različne vidike uravnavanja telesne mase. Zdravila za zdravljenje debelosti zapolnjujejo vrzel med nefarmakološkimi ukrepi in bariatrično kirurgijo. Pri zdravljenju je potreben individualiziran pristop, ob čemer se upoštevajo razlike v učinkovitosti, neželenih učinkih, opozorilih in previdnostnih ukrepih, pa tudi prisotnost zapletov, povezanih s preveliko telesno maso, ter drugi podatki o zdravstvenem stanju posameznika. S sodobno in strukturirano obravnavo debelosti bi lahko v prihodnosti spremenili obravnavo in izide številnih kroničnih bolezni.
1. Sombra LRS, Anastasopoulou C. Pharmacologic Therapy for Obesity. V: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2024.
2. Janež A, Epšek M, Klen J, Kunst G, Marušič D, Rotar-Pavlič D, et al. Strokovna priporočila za zdravljenje debelosti z zdravili. Ljubljana: Slovensko osteološko društvo; 2022. [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.zdravniskazbornica.si/docs/default-source/isis/2022/priporocila_zdravljenje-debelosti-z-zdravili.pdf?sfvrsn=5a0d3836_3
3. Schwartz MW, Seeley RJ, Zeltser LM, Drewnowski A, Ravussin E, Redman LM, idr. Obesity Pathogenesis: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev. 8. avgust 2017; 38(4): 267.
4. Tašker B, Farmacevtski vestnik, Zdravljenje debelosti z zdravili. [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.sfd.si/wp-content/uploads/2023/11/tasker.pdf
5. Idrees Z, Cancarevic I, Huang L. FDA-Approved Pharmacotherapy for Weight Loss Over the Last Decade. Cureus [Internet]. september 2022 [citirano 18. avgusta 2024]; 14(9). Dostopno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9579826/
6. UpToDate [Internet]. [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.uptodate.com/contents/obesity-in-adults-drug-therapy
7. Rosenbaum M, Hirsch J, Gallagher DA, Leibel RL. Long-term persistence of adaptive thermogenesis in subjects who have maintained a reduced body weight. Am J Clin Nutr. 2008 Oct; 88(4): 906–12. Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18842775/
8. Goals of Weight Management/Treatment. [citirano 18. avgust 2024]. Dostopno na: https://www.nhlbi.nih.gov/health/educational/wecan/portion/documents/CORESET3.pdf
9. Institute of Medicine (US) Subcommittee on Military Weight Management. Weight-Loss and Maintenance Strategies. V: Weight Management: State of the Science and Opportunities for Military Programs. National Academies Press (US); 2004.
10. Sentočnik TJ. Debelost - kaj je in kako jo zdravimo. Na stičiščih psihiatrije in interne medicine. 2001; 179–85. [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.pb-begunje.si/gradiva/Sentocnik1351438579102.pdf
11. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [Internet]. NIDDK - National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2024 [citirano 18. avgusta 2024]. Prescription Medications to Treat Overweight & Obesity. Dostopno na: https://www.niddk.nih.gov/health-information/ weight-management/prescription-medications-treat-overweight-obesity
12. Bansal AB, Patel P, Al Khalili Y. Orlistat. V: StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; 2024. 13. Naltrexone [Internet]. 2024 [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.samhsa.gov/medications-substance-use-disorders/medications-counseling-related-conditions/naltrexone
15. Nelegalna prodaja »zdravil« [Internet]. [citirano 18. avgusta 2024]. Dostopno na: https://www.jazmp.si/2024/06/18/nelegalna-spletna-prodaja-zdravil-na-spletni-strani-shujsaj-com/#:~:text=Zdravilo%20Ozempic%20ima%20dovoljenje%20za,z%20zdravilom%20v%20Republiki%20Sloveniji 16. Manalac T. BioSpace. 2024 [citirano 18. avgusta 2024]. Lilly Wins Chinese Approval for Tirzepatide in Obesity on Heels of Novo’s Semaglutide. Dostopno na: https://www.biospace.com/policy/lilly-wins-chinese-approval-for-tirzepatide-in-obesity-on-heels-of-novos-semaglutide 17. Gjermeni E, Kirstein AS, Kolbig F, Kirchhof M, Bundalian L, Katzmann JL, idr. Obesity-An Update on the Basic Pathophysiology and Review of Recent Therapeutic Advances. Biomolecules [Internet]. 29. september 2021 [citirano 18. avgusta 2024]; 11(10). Dostopno na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/34680059/
VIRI
Izzivi in pristopi peroralne aplikacije peptidnih in proteinskih zdravilnih učinkovin
Avtorica: Nika Govekar, 3. letnik EM FAR I Recenzentka: doc. dr. Maja Bjelošević Žiberna, mag. ind. farm.
Biološka zdravila vključujejo vrsto kompleksnih molekul, kot so ogljikovi hidrati, nukleinske kisline, beljakovine, peptidi, celice, tkiva in drugi proizvodi, pridobljeni iz živih celic ali bioloških procesov. Peptidi in proteini so potencialne zdravilne učinkovine za zdravljenje različnih patoloških stanj. Delujejo tarčno specifično in so zelo učinkoviti ter povzročajo manj neželenih učinkov v primerjavi z majhnimi molekulami. Peptidi so sestavljeni iz zaporedja 50 ali manj aminokislin in relativno molekulsko maso, manjšo od 5000, medtem ko proteine definiramo kot makromolekule z več kot 50 in do nekaj 1000 aminokislin. Trenutno je 75 % zdravil z biološkimi učinkovinami oblikovanih za parenteralno aplikacijo (1). Taka aplikacija povzroča slabo komplianco bolnikov in velike stroške, zato je v zadnjih letih poraslo število raziskav za peroralno dostavo bioloških zdravil. Peroralna aplikacija je najpogostejša in najbolj zaželena dostava terapevtskih zdravil. Prednosti take aplikacije so enostavnost uporabe, neboleč in neinvaziven način dajanja in velika komplianca bolnikov, kar vodi do večjih terapevtskih koristi in znižanja stroškov. Kljub vsemu pa je peroralna aplikacija terapevtskih peptidov in proteinov težko dosegljiva in povzroča veliko tehnoloških izzivov (2).
IZZIVI PERORALNE APLIKACIJE BIOLOŠKIH
UČINKOVIN
Narava oziroma lastnosti zdravilne učinkovine ter nadalje potek in obseg absorpcije, vključujoč stabilnost zdravilne učinkovine znotraj gastrointestinalnega trakta (GIT), so temeljni dejavniki, ki določajo učinkovitost in terapevtske koristi uporabe določenega zdravila (2). Biološke učinkovine so zaradi svoje proteinske narave nestabilne znotraj pogojev GIT, kar močno omejuje razvoj formulacij za peroralno dajanje (3).
Po peroralni aplikaciji farmacevtska oblika (FO) potuje vzdolž GIT, pri čemer naleti na številne mehanske, encimske in fizikalno-kemijske dejavnike, ki različno vplivajo na obnašanje zdravila v telesu.
Proteini in peptidi so zaradi svoje nestabilnosti močno nagnjeni k razgradnji ob stiku s pogoji GIT, kar zavzema zlasti variabilnost pH in prisotnost različnih encimov, hkrati pa večina proteinov in peptidov težko prehaja skozi mukus oziroma epitelij, kar predstavlja izziv z vidika zagotavljanja permeabilnosti (3).
Vpliv pH
pH se vzdolž različnih delov GIT spreminja in je odvisen zlasti od prisotnosti hrane ter patoloških pogojev GIT. Za zdravega odraslega človeka je pH želodčnega soka kisel (1,5–3,5) in se dvigne na približno 5–6 v dvanajstniku zaradi nevtralizacije kisle vsebine iz želodca, kar je posledica prisotnosti bikarbo-
nata, nato pa se poveča na pH približno 6,6 v proksimalnem delu tankega črevesa in na pH približno 7,5 v distalnih delih tankega črevesa, medtem ko je pH debelega črevesa med 5,5 in 7. Vnos hrane lahko prehodno vpliva na pH GIT, še zlasti v želodcu, ko se pH poviša na 5–6. Poleg tega je lahko vrsta oziroma način prehranjevanja posameznika pomemben razlog za individualno variabilnost pH GIT. pH prebavil se lahko bistveno spremeni tudi zaradi črevesnih ali prebavnih bolezni. Spremembe pH okolja v prebavnem traktu lahko privedejo do konformacijskih sprememb ali encimske razgradnje proteinskih učinkovin, kar povzroči izgubo njihove terapevtske učinkovitosti. Ekstremne pH-vrednosti običajno povzročijo razvijanje peptidne verige in s tem izgubo aktivnosti proteinskih makromolekul kot zdravilnih učinkovin. Večina proteinov in peptidov se torej zelo hitro razgradi v želodcu, kar je eden ključnih omejujočih dejavnikov za peroralno dostavo bioloških zdravil (3).
Slika 1: Fiziološke bariere v GIT. Prirejeno po (3).
Vpliv encimov
Proteini in peptidi so zelo dovzetni za razgradnjo z različnimi proteolitičnimi encimi, kot so luminalni encimi iz izločkov prebavil in trebušne slinavke, bakterijskimi encimi v debelem črevesju in encimi sluznice. Primarno jih razgradijo luminalni encimi pred penetracijo čez mukus. Vstop proteinov spodbudi želodčno sluznico, da začne izločati pepsin. Ta razgradi proteine v manjše fragmente peptidov, tako da hidrolizira peptidno vez. Nastale peptide nato dokončno prebavijo različne peptidaze v tripeptide, dipeptide in ustrezne aminokisline, ki se lahko absorbirajo v krvne kapilare iz epitelija (3). Obstajajo le trije peptidi, ki jih encimi ne razgradijo. To so ciklosporin, dezmopresin in oktreotid, vsi pa so že na trgu kot peroralni peptidi (4).
Vpliv mukusa
Mukus je plast lepljivega in viskoelastičnega gela, ki pokriva celoten GIT. Glavna funkcionalna sestavina mukusa je glikoprotein mucin, ki ga izločajo čašaste celice, druge sestavine pa vključujejo ogljikove hidrate, proteine, lipide, soli, imunoglobuline, bakterije in nekatere celične ostanke. Čašaste celice prek izločanja mucinov vzdržujejo zaščitno plast mukusa, pri čemer sproščeni mucini gelirajo in tako predstavljajo zaščito za epitelij. Natančneje, komponente mukusa predstavljajo difuzijsko pregrado za prehod določenih snovi in zadržujejo tuje delce oziroma patogene in toksine, ki predstavljajo nevarnost za poškodbe sluznice. Interakcije med mucini naredijo viskoelastično, gelu podobno plast, na viskoelastičnost pa dodatno vpliva tudi vsebnost vode, lipidov in ionov. Viskoelastičnost mukusa in molekulska masa snovi narekujeta hitrost difuzije molekul in s tem neposredno vplivata na njihovo absorpcijo. Opisano tako predstavlja tudi izziv za dostavo bioloških makromolekul in njihovo absorpcijo po peroralni aplikaciji. Dodatno je prehod molekul močno odvisen tudi od časa zadrževanja učinkovine v tankem črevesu, ki ga neposredno določa hitrost pretvorbe in izločanja sluzi (običajno 50–270 min), v katero so ujete tudi molekule učinkovine. Difuzija bioloških učinkovin skozi plast mukusa je odvisna tudi od naboja učinkovine, pri čemer je treba upoštevati dejstvo, da mucini v fiziološkem okolju izkazujejo negativen naboj, kar je posledica prisotnosti sialne kisline in sulfatnih ostankov (3, 5).
Vpliv epitelija
Epitelne celice ležijo pod plastjo mukusa in tako kot ta predstavljajo omejitev pri peroralni dostavi proteinov in peptidov. Črevesni epitelij vključuje eno plast celic, ki opravljajo specifične funkcije. Enterociti oziroma črevesne celice so glavne absorpcijske celice in predstavljajo približno 90 % črevesnega epitelija. Predpogoj za absorpcijo hranil ali zdravilnih učinkovin v krvni obtok je njihov prehod skozi črevesni epitelij, ki poteka na različne načine. Ločimo transcelularni prehod, ki označuje prehod molekul prek enterocitov, in paracelularni način prehoda, to je prehod med celicami. Slednji poteka prek tesnih stikov med enterociti. Tesni stiki naredijo črevesni epitelij skoraj neprepusten, pri čemer lahko prehajajo samo manjše in
hidrofilne molekule, medtem ko je prehod makromolekul (v našem primeru proteinskih učinkovin) popolnoma oviran. Črevesna absorpcija zdravilnih učinkovin je v veliki meri odvisna od transcelularne poti. Če izpostavimo prehod proteinskih makromolekul, je treba omeniti posebej specializirane M-celice, ki prek mehanizma endocitoze omogočajo transport molekul z veliko molekulsko maso in molekul brez lastnih prenašalcev. Vendar pa je število M-celic v človeškem črevesju zelo omejeno in predstavlja manj kot 1 % vseh črevesnih celic. Poleg tega lahko nekatere proteinske molekule, ki jih prenašajo M-celice, spodbudijo imunski odziv (3).
Poleg vseh zgoraj opisanih ovir za zagotavljanje absorpcije proteinskih učinkovin po peroralni poti je zaradi nestabilnosti proteinov oteženo tudi formuliranje takšnih farmacevtskih oblik. Terapevtski proteini so namreč med proizvodnjo in shranjevanjem izpostavljeni fizikalnim in kemičnim spremembam, zato je ključnega pomena, da v procesu razvoja farmacevtskih oblik zmanjšamo verjetnost takšnih sprememb, saj bi pomenile izgubo biološkega učinka in v primeru vnosa v telo potencialno aktivacijo imunskega odziva. Proteine in peptide lahko zaščitimo z uporabo ustreznih pomožnih snovi, ki stabilizirajo strukturo proteina, in uporabimo prilagojene oziroma inovativne tehnološke postopke (6).
PRISTOPI
IZBOLJŠANJA BIOLOŠKE UPORABNOSTI
PROTEINSKIH UČINKOVIN
Raziskovalna sfera se danes intenzivno usmerja v iskanje inovativnih pristopov, vključujoč sintezne modifikacijske in formulacijske pristope, ki bi zagotavljali učinkovitost in varnost zdravljenja z biološkimi zdravili za peroralno aplikacijo. Dodatek pospeševalcev absorpcije, zaviranje delovanja encimov, strukturne modifikacije proteinov in oblikovanje mukoadhezivnih sistemov so najbolj proučevane strategije v povezavi s peroralno dostavo bioloških učinkovin, medtem ko so sodobni trendi usmerjeni zlasti v razvoj zdravil na podlagi koloidnih nosilcev, kar poleg nanokapsul, mikro- in nanoemulzij vključuje različne nanodelce in liposome. Natančneje ločimo pristop oblikovanja polimernih nanosistemov in pristop na lipidih osnovanih nanodostavnih sistemih. Oba pristopa predstavljata tehnološko rešitev za izboljšanje absorpcije proteinskih učinkovin, glavni poudarek članka pa zavzema predstavitev na lipidih osnovanih sistemov (7).
Na lipidih osnovani nanodostavni sistemi
Znano je, da na lipidih osnovani nanodostavni sistemi izkazujejo velik potencial za dostavo proteinskih učinkovin, in sicer zlasti zaradi njihove lipidne narave, biokompatibilnosti in relativno nizkih stroškov proizvodnje. Vključitev hidrofilnih proteinskih makromolekul v takšne sisteme vseeno predstavlja velik izziv. Da lahko vključimo proteine in peptide v nanonosilce na osnovi lipidov, moramo namreč močno povečati njihov lipofilni značaj. Poleg kemijskih sprememb, kot sta kovalentna vezava maščobnih kislin na proste aminske skupine (aciliranje) in s tem tvorba stabilne amidne vezi, pegiliranje proteinov in zamenjava določenih
aminokislin, sta v ospredju tudi metodi polielektrolitnega kompleksiranja in ionotropnega geliranja, s katerima lahko pripravimo polisaharidne nanodelce. Ker kemijske spremembe proteinskih zdravilnih učinkovin vodijo v nastanek nove zdravilne učinkovine, ki mora biti ustrezno raziskana in ovrednotena, so pogosto v uporabi tehnološki postopki za izboljšanje absorpcije proteinov po vnosu skozi usta (8). Poznamo več različnih nanodostavnih sistemov na osnovi lipidov, kot so liposomi, trdni lipidni nanodelci, nanokapsule in drugi.
Liposomi
Liposomi so vezikularni sistemi velikosti od nekaj 10 nm do celo 10 µm v primeru večslojnih liposomov. Uporabljajo se pri dostavi zdravil, vključno s terapevtskimi peptidi, proteini in oligonukleotidi. Zgradba liposomov, ki zajema hidrofilno jedro, obdano z lipidnim dvoslojem iz fosfolipidov in vode, omogoča vgradnjo oziroma vezavo (enkapsulacijo) tako hidrofilnih kot tudi lipofilnih in amfifilnih učinkovin. Slednje je posledica amfifilne zgradbe veziklov, pri čemer ločimo hidrofilno polarno glavo, ki vsebuje hidroksi-, karboksi-, fosfoin nekatere druge skupine, ter nepolarne verige zaestrenih maščobnih kislin, ki tvorijo notranjo strukturo dvosloja (slika 2). Liposomi so po svoji strukturi podobni celičnim membranam in s tem predstavljajo pomembno prijemališče za vnos zdravilnih učinkovin, lokalno in sistemsko ter ciljano zdravljenje. Za zagotavljanje ustreznih terapevtskih učinkov bioloških zdravil pa se pogosto poslužujemo modifikacij konvencionalnih liposomov. Kationsko modificirani liposomi imajo sposobnost mukoadhezije na črevesno steno in rahljanja tesnih stikov med enterociti prek mehanizma ionskih interakcij s celično membrano. Da bi zaščitili liposome pred opsonizacijo in fagocitozo, jih lahko dodatno modificiramo z nanosom hidrofilnega polimera, na primer polietilenglikola (PEG), na površino. Poleg tega so PEGilirani liposomi zaščiteni pred razgradnjo z želodčno kislino, učinkoviteje prehajajo v celice in prodirajo skozi biološke membrane v primerjavi s konvencionalnimi liposomi, kar povzroči izboljšano peroralno biološko uporabnost dostavljenih zdravil. Druga metoda za peroralno aplikacijo proteinov in peptidov so liposomi, prevlečeni z biološko razgradljivimi naravnimi polimeri, kot je hitosan. Hitosan je naravni kationski aminopolisaharid, ki je pridobljen iz hitina. Polimerni nanodelci na osnovi hitosana ščitijo makromolekularna zdravila pred proteolitično razgradnjo v prebavnem traktu in spodbujajo njegovo absorpcijo. Hkrati povečajo bioaktivnost, biokompatibilnost, biorazgradljivost, netoksičnost in ciljno specifičnost (8, 9).
Trdni lipidni nanodelci
To so nanodelci, ki so narejeni iz trdnih lipidov, katerih ključna lastnost je, da pri sobni in telesni temperaturi ostanejo v trdnem agregatnem stanju. Lipidi (maščobne kisline, trigliceridi, voski) posredno prek vpliva na razgradnjo nanodelcev uravnavajo potek sproščanja zdravilne učinkovine. V trdne lipidne nanodelce lahko vgradimo hidrofilne in lipofilne zdravilne učinkovine, ki so adsorbirane na površino nanodelcev ali raztopljene oziroma dispergirane v trdnem hidrofobnem jedru, ki ga obdaja plast stabilizatorja (fosfolipidi, soli žolčnih kislin). Za njihovo izdelavo pa ne potrebujemo organskih topil, kar predstavlja veliko prednost, saj so ta toksična. Trdni lipidni nanodelci so bolj stabilni v okolju GIT in tako izboljšajo zaščito proteinov in peptidov pred encimsko razgradnjo. Hidrofilne proteine težko mikrokapsuliramo v hidrofobni matriks trdnega lipidnega nanodelca, ker se med izdelavo ločujejo v vodni fazi. Poleg tega lahko trdni lipidni delci med skladiščenjem spremenijo lipidno ogrodje nanodelca, kar povzroči sproščanje zdravilne učinkovine. Zaradi teh dveh slabosti so razvili trdne lipidne nanodelce druge generacije, t.i. nanostrukturirani lipidni dostavni sistemi. Ti imajo v strukturi poleg trdnih tudi tekoče lipide, kar poveča stabilnost formulacije. Obenem omogočajo vgradnjo večje količine zdravilne učinkovine, kar predstavlja prednost pred trdnimi lipidnimi nanodelci (8).
Pospeševalci absorpcije
Pospeševalci absorpcije so snovi, ki so dodane zdravilom za izboljšanje absorpcije skozi epitelij prebavnega trakta in nadalje prevzem v krvni obtok. Danes poznamo različne mehanizme, po katerih delujejo pospeševalci absorpcije, in sicer lahko vplivajo na odpiranje tesnih stikov med enterociti, izboljšajo fluidnost celičnih membran, uravnavajo viskoznost mukusa ali pa začasno spremenijo integriteto črevesnega epitelija (9). Pospeševalci absorpcije lahko na tesne stike med celicami vplivajo na dva načina, in sicer tako, da neposredno vstopajo v interakcije s tesnimi stiki ali pa ciljajo na določene komponente, ki tvorijo tesne stike.
Etilendiaminotetraocetna kislina (EDTA) je primer prve podskupine in kot kelator znižuje zunajcelično koncentracijo kalcija ter s tem aktivira protein kinazo C, kar povzroči rahljanje tesnih stikov. Po drugi strani pa natrijev kaprat, še en predstavnik te podskupine, poveča znotrajcelično koncentracijo kalcija in s tem omogoča krčenje aktinskega filamenta, kar vodi do odpiranja tesnih stikov. Delovanje C-končnega fragmenta enterotoksina Clostridium perfringens spada v drugo podskupino pospeševalcev in vključuje vezavo na klaudin-4, s čimer zavira njegovo pregradno funkcijo (7). Vendar pa je širina proteinov in peptidov še vedno manjša od 20 nm tudi v popolnoma odprtem stanju, skupna površina por, napolnjenih z vodo, pa predstavlja le 0,01–0,1 % celotnega črevesnega epitelija. Zato je peroralna biološka uporabnost proteinov in peptidov še vedno izjemno nizka (3). Nadalje lahko črevesno absorpcijo izboljšamo tudi z dodatkom površinsko aktivnih snovi, kot sta natrijev lavrilsulfat in natrijev dodecilsulfat, žolčnih soli, različnih maščobnih kislin, polimerov, kot je hitosan, in polimerov akrilne kisline ter z dodatkom acilkarnitinov. Te
Slika 2: Nanodelci na osnovi liposomov, ki se uporabljajo kot nosilci za dostavo proteinov in peptidov. Prirejeno po (9).
snovi začasno vplivajo na celovitost celične membrane in povečujejo njeno prepustnost, delujejo mukoadhezivno ali inhibirajo prebavne encime (9, 10).
Kljub očitnim prednostim PE obstajajo tudi nekateri pomisleki glede njihove varnosti. Povečana prepustnost črevesnega epitela bi lahko omogočila patogenom in njihovim toksinom, da prodrejo v črevesno steno. Poleg tega je lahko oslabljena črevesna pregrada izpostavljena več
antigenom, kar povzroči neželene imunološke odzive (8, 10). Trenutno so nekatere uspešne formulacije s PE že na trgu. Na primer SNAC je uporabljen v peroralnem semaglutidu. SNAC je natrijev N-(8-[2-hidroksibenzoil]amino) kaprilat, ki je pospeševalec absorpcije. Ta tvori nekovalentno vez z receptorjem GLP-1, kar poveča lipofilnost in transcelularno absorpcijo semaglutida skozi želodčni epitelij. V kislem okolju želodca pa se SNAC obnaša kot lokalni pH-pufer za semaglutid, kar poveča njegovo topnost in zaščiti zdravilno učinkovino pred njeno razgradnjo. Ker je aktivnost SNAC kratka in reverzibilna, se ta loči od zdravila, ko doseže krvni obtok (11).
ZAKLJUČEK
Peroralna dostava proteinov in peptidov je postala privlačnejša v raziskavah in razvoju zdravil v zadnjem desetletju. Začele so se pojavljati različne nove tehnologije za izboljšanje biološke uporabnosti proteinov in peptidov po peroralnem vnosu. Tehnologije, kot so inhibicija encimov, ojačevalci prepustnosti in kemijske modifikacije, so že bile uspešno implementirane v proizvodnjo zdravil z biološkimi učinkovinami, ki so danes dostopna na trgu. Trenutno pa pristopi, ki temeljijo na nanotehnologiji, izkazujejo velik potencial za razvoj formulacij s proteinskimi učinkovinami za peroralno aplikacijo. Nujna predpogoja za razvoj visoko učinkovitih peroralnih sistemov proteinov in peptidov sta poznavanje njihovega transporta in vpliv fizioloških dejavnikov na njihovo absorpcijo. Kljub novim in obetavnim pristopom ostaja biološka uporabnost proteinov in peptidov po peroralnem vnosu še naprej vprašljiva. Pričakovati je, da se bodo v prihodnje oblikovali izboljšani pristopi, ki bodo nedvomno temeljili na inovativnih tehnologijah.
1. Mehrotra S, Kalyan BG P, Nayak PG, Joseph A, Manikkath J. Recent Progress in the Oral Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins: Overview of Pharmaceutical Strategies to Overcome Absorption Hurdles. Adv Pharm Bull. 2024 Mar; 14(1): 11–33.
2. Bashir S, Fitaihi R, Abdelhakim HE. Advances in formulation and manufacturing strategies for the delivery of therapeutic proteins and peptides in orally disintegrating dosage forms. Eur J Pharm Sci. 1. marec 2023; 182: 106374.
3. Zhu Q, Chen Z, Paul PK, Lu Y, Wu W, Qi J. Oral delivery of proteins and peptides: Challenges, status quo and future perspectives. Acta Pharm Sin B. 1. avgust 2021; 11(8): 2416–48.
4. Werle M, Föger F. Peroral peptide delivery: Peptidase inhibition as a key concept for commercial drug products. Bioorg Med Chem. 1. junij 2018; 26(10): 2906–13.
5. Ensign LM, Cone R, Hanes J. Oral drug delivery with polymeric nanoparticles: The gastrointestinal mucus barriers. Adv Drug Deliv Rev. 1. maj 2012; 64(6): 557–70.
6. Štrukelj B, Kos J, Jeras M, Kocbek P, Bratkovič T, Premuš A, idr. Spletni učbenik za študente farmacije; 58–9.
7. Dan N, Samanta K, Almoazen H. An Update on Pharmaceutical Strategies for Oral Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins in Adults and Pediatrics. Children. december 2020; 7(12): 307.
8. Haddadzadegan S, Dorkoosh F, Bernkop-Schnürch A. Oral delivery of therapeutic peptides and proteins: Technology landscape of lipid-based nanocarriers. Adv Drug Deliv Rev. 1. marec 2022; 182: 114097.
9. Nicze M, Borówka M, Dec A, Niemiec A, Bułdak Ł, Okopień B. The Current and Promising Oral Delivery Methods for Protein- and Peptide-Based Drugs. Int J Mol Sci. januar 2024; 25(2): 815.
10. Maher S, Mrsny RJ, Brayden DJ. Intestinal permeation enhancers for oral peptide delivery. Adv Drug Deliv Rev. 15. november 2016; 106: 277–319.
11. Kim HS, Jung CH. Oral Semaglutide, the First Ingestible Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist: Could It Be a Magic Bullet for Type 2 Diabetes? Int J Mol Sci. januar 2021; 22(18): 9936.
VIRI
Slika 3: Prikaz delovanja PE (10).
Sodobni vojni konflikti in njihov vpliv na javno zdravje
Avtorica: Pia Žižek, absolventka S2 LBM I Recenzentka: asist. dr. Ana Kodrič, mag. farm.
Leta 2023 je potekalo okrog 120 oboroženih spopadov, ki so se razprostirali na območju, kjer živi več kot 1 milijarda ljudi oziroma 14 % svetovnega prebivalstva. Novo stoletje in napredek v znanosti sta prinesla tudi nove načine bojevanja. V ozadju merjenja moči z osvajanjem ozemelj ostaja civilno prebivalstvo, ki bo posledice vojn čutilo še dolga leta in več generacij po sklenjenih premirjih. Ujeti na razpotju vojnih konfliktov lahko postanejo tarča sistematičnega preganjanja in pobojev. Vojne razmere onemogočajo normalno življenje in drastično poslabšajo zdravstveno stanje posameznikov ter spreminjajo endemične posebnosti tako prizadetega območja kot držav, v katere se zatekajo vojni migranti. Pomanjkanje čiste vode in higiene, lakota ter prenaseljenost med drugim predstavljajo dobre pogoje za izbruhe in širjenje nalezljivih bolezni (1, 2, 3).
DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA ŠIRJENJE BOLEZNI
Vojni spopadi povzročajo neposredne smrtne žrtve in invalidnost. Posredne posledice vojn pa so tudi bolezenska stanja, ki lahko prav tako vodijo v smrt. Do širjenja bolezni prihaja iz več razlogov, nanj med drugim vpliva izhodiščna demografija prebivalstva, kot sta stanje prehranjenosti in stopnja javnega zdravstva, posebne okoliščine, kot so vojni konflikti, pa predstavljajo dodatne dejavnike tveganja. Večja izpostavljenost stradanju in okrnjen zdravstveni sistem podsaharske Afrike na primer povečata nagnjenost k infekcijskim boleznim med vojnimi konflikti (4).
Begunska taborišča in migracije
Zgostitev velikega števila ljudi na manjšem območju v improviziranih bivališčih, kot se dogaja v begunskih taboriščih, odpira vrata novim in ponovnim izbruhom infekcijskih bolezni, zdravstvena oskrba pa je slabo dostopna (5). Migracije izpostavijo ljudi novim povzročiteljem okužb – tako tiste, ki migrirajo, kot prebivalce držav, v katere prihajajo, tudi če tovrstne bolezni v teh regijah niso endemične (5). Sirska državljanska vojna in posledično poslabšanje javnih zdravstvenih storitev sta na primer povzročila več kot štirikratni porast primerov kožne lešmanioze. Množične migracije so vplivale na povečanje števila primerov v območjih, kjer je bilo te bolezni pred krizo manj – na primer do ponovnega izbruha omenjene bolezni je prišlo v Libanonu in Turčiji, ki sta sprejela veliko število sirskih migrantov (5). Migracije prav tako izpostavijo posameznike negotovim življenjskim pogojem. Poleg pomanjkanja hrane in vode so migranti izpostavljeni tudi izgubi družinskih članov, prijateljev, skupnosti in finančne stabilnosti, nasilju in prisilnemu zapuščanju domov (4). Takšne okoliščine v družbi vodijo v spremenjeno vedenje, med drugim spremenjene spolne prakse ter zlorabo alkohola in drog (5).
Lakota
Lakota je v vojnah pogosto namerno povzročena in se jo uporablja kot orožje, stradanje pa je lahko povod za številne
bolezni, saj vpliva tako na fizično kot na duševno zdravje. Pomanjkanje potrebnih hranil vodi v oslabljen imunski sistem in posledično poveča nagnjenost k resnejšim okužbam, podaljša okrevanje in zdravljenje bolezni ter ran (4). Poveča tudi tveganje za smrtni izid pri diareji, pnevmoniji in ošpicah pri otrocih (6).
Propadajoča infrastruktura in propad javnega zdravstva
Javno zdravstvo je v času konfliktov postavljeno na stranski tir, kar pogosto onemogoča izvajanje preventivnih programov, imunizacijo ter nadzorovanje in zdravljenje bolezni. Prioritete so postavljene drugje, zlasti na militarizaciji in nujni oskrbi ranjencev. Bolniki z nenalezljivimi in kroničnimi boleznimi so prikrajšani za ustrezno zdravstveno obravnavo zaradi v večini že tako okrnjene zdravstvene oskrbe (5). Zastarela zdravila, pretirana uporaba protimikrobnih sredstev, neustrezno diagnosticiranje ali neustrezni režimi zdravljenja, neprimerne sanitarne razmere in množične selitve vodijo v protimikrobno odpornost (5, 7). Sevi Acinetobacter baumannii predstavljajo veliko nevarnost za okužbe v vojaških in tudi civilnih bolnišnicah, saj so multirezistentni in nagnjeni k širjenju med bolniki z vojnimi ranami (5). Veliko infekcijskih bolezni, ki jih je sicer moč preprečiti s cepivi, se v času konfliktov zaradi zaustavitve cepilnih programov in zmanjšanja kolektivne imunosti širi ter lahko povzroča tudi večjo smrtnost (4). Prav tako migracije izpostavljajo ljudi novim okužbam in vektorjem, neobstoječe oziroma pomanjkljivo nadzorovanje bolezni pa omogoča njihovo širjenje (5). Poliomielitis ali otroška paraliza, ki je že bila v fazah izkoreninjenja, je v Somaliji (2005) in Siriji (2013 in 2017) zaradi znižane precepljenosti vodila v njen ponovni izbruh (5). Nedostopnost zdravstvene oskrbe je tudi eden izmed vzrokov za večjo pojavnost nenalezljivih bolezni (npr. kardiovaskularne in sladkorne bolezni, rakava obolenja, kronične respiratorne bolezni) in poslabšanje obstoječih kroničnih obolenj, konflikti pa povzročijo tudi pogostejše akutne zaplete nenalezljivih in akutnih bolezni, kot
je miokardni infarkt (8). Propadajoča infrastruktura negativno vpliva tudi na kakovost vode in hrane, pomanjkanje znanja in kadra, nedostopnost laboratorijskih preiskav ter posledične identifikacije različnih patogenov, kar poveča tveganje za zastrupitve in širjenje bolezni (5). Ker se migranti najpogosteje zatečejo v sosednje države, ki so večinoma države z nizkimi ali srednjimi dohodki, pride do dodatne obremenitve že tako načetega zdravstvenega sistema, povišana potreba po zdravstvenih storitvah pa vodi v trenja med migranti in matičnimi prebivalci držav (9).
Spol in starost
Med konflikti so najranljivejši tisti posamezniki, ki se zaradi starosti, spola, zdravja in/ali socialno-ekonomskega položaja najtežje soočajo in spopadajo s posledicami vojn (4). Vojni konflikti so pogosto povezani s spolnimi napadi, posilstvi in trgovino z ljudmi kot metodami razčlovečenja, ponižanja in etničnega čiščenja (4). Temu so izpostavljene zlasti ženske, ki posledično utrpijo neželene nosečnosti, spolno prenosljive bolezni in težke duševne posledice (4). Prekinitev kontrolnih pregledov nosečnic zaradi nedostopne zdravstvene oskrbe, stradanje in izpostavljenost stresu povečajo tveganje za zaplete v nosečnosti, kot sta (pre)eklampsija in nedonošenost, ter ogrožajo materino in otrokovo zdravje med in po porodu. Podhranjenost med nosečnostjo poveča možnost za smrt ali zavrto rast zarodka, po rojstvu pa tveganje za razvoj nenalezljivih bolezni (4).
468 milijonov oziroma vsak šesti otrok na svetu živi s posledicami vojn (10). Ti so izpostavljeni številnim nevarnostim – vojaško služenje, nad njimi se izvaja nasilje in osirotitev (4). Otroke enako kot odrasle prizadenejo bolezni, kot sta pljučnica in driska, vendar pa so zanje bolj smrtonosne. Prav tako se manj zavedajo zdravstvenega tveganja in le stežka vplivajo na svoj položaj. Njihovo zdravstveno stanje je v veliki meri odvisno od skrbnikov in ostalih odraslih. Stradanje in posledično upočasnjena rast, pomanjkanje normalne socializacije in duševne posledice imajo nanje trajen vpliv in vplivajo na njihovo kasnejše vključevanje v družbo (4).
Porast števila potepuških živali
Krizne razmere povišajo število potepuških živali, ki so vir bakterijskih in virusnih okužb ter okužb s paraziti. Potepuški psi in njihovo spremenjeno obnašanje – povečana agresija, ugrizi in brskanje po smeteh – poveča prenos zoonoz, kot so steklina, ehinokokoza, toksokaroza in lešmanioza (5).
POSLEDICE NA ZDRAVJE PRIZADETIH
Poleg neposrednih posledic, kot sta smrt in invalidnost, opisani dejavniki odpirajo pot izbruhu in širjenju nalezljivih bolezni, puščajo duševne posledice, vplivajo na spolno zdravje, še posebej je prizadeto zdravje mater in otrok. Med vojno je zaradi logističnih in političnih razlogov vodenje evidenc o obolelih in prizadetih ljudeh oteženo, zlasti pa to velja za kronične in duševne bolezni ter njihove posledice (4).
Nenalezljive bolezni
Krizne okoliščine zaradi drugih prioritet (nujne oskrbe
ranjencev), pomanjkanja zdravstvenih delavcev, medicinske opreme in zdravil, migracij, povečanega stresa ter izpostavljenosti nevarnim snovem vodijo v porast in poslabšanje obvladovanja nenalezljivih bolezni (8, 9, 11). Te okoliščine hkrati onemogočajo zbiranje podatkov o teh boleznih na prizadeti populaciji, nepredvidljiva prihodnost pa preprečuje načrtovanje odziva nanje (4). Prekinitve zdravljenja bolezni dodatno poslabšajo stanje in vodijo v hude zaplete. Motnje v zdravljenju sladkorne bolezni tipa 1 in pomanjkanje hrane lahko na primer vodijo v hitro dekompenzacijo in zaplete (8), kot so slepota, kardiovaskularne bolezni in amputacija okončin (11). Prehrana pomembno vpliva na kronične bolezni, zlasti na hipertenzijo in sladkorno bolezen, zato so zaradi finančne nestabilnosti in pomanjkanja bolniki z omenjenimi boleznimi še posebej prizadeti (12). V primerjavi z lokalnim prebivalstvom so med begunci prisotni večje breme bolezni in slabši zdravstveni izidi (11). Leta 2004 je proučevanje palestinskega območja pokazalo, da je dejavnik tveganja za razvoj sladkorne bolezni in kardiovaskularnih bolezni med drugim tudi begunstvo (13). V retrospektivni študiji iz leta 2010 je bilo dokazano, da podhranjenost ploda in dojenčka povečuje tveganje za hipertenzijo in zmanjšano toleranco za glukozo v odrasli dobi. Študija je proučevala odrasle Nigerijce, ki so bili med nigerijsko državljansko vojno v šestdesetih letih prejšnjega stoletja izpostavljeni lakoti. (14). Lakota v času nosečnosti ali zgodnjih letih življenja je namreč povišala tako sistolični kot diastolični krvni tlak in obseg pasu ter povečala tveganje za debelost in sistolično hipertenzijo v primerjavi z ljudmi, rojenimi po lakoti (14). Raketni napadi v Kuvajtu leta 2003 so povečali incidenco akutnega miokardnega infarkta za več kot dvakrat. Konflikti so vplivali tudi na incidenco raka v prizadetih populacijah; z vojno naj bi bil povezan zlasti rak materničnega vratu, predvsem zaradi povečane izpostavljenosti človeškemu papilomavirusu, ki se prenaša prek spolnih stikov (11). Prašni delci kot posledica eksplozij in rušenj stavb ter požari povzročajo porast in poslabšanje respiratornih bolezni (4).
Nalezljive bolezni
Vojne razmere predstavljajo dobre pogoje za pojav in prenos infekcijskih bolezni (15). Njihovo zdravljenje, obvladovanje in proučevanje so oteženi, kar povečuje njihovo širjenje in smrtnost (7). Oboroženi spopadi vplivajo tudi na okolje, onesnaženost zraka in vode pa neposredno vpliva na zdravje ljudi – ustvarjanje območij stoječih vod predstavlja odlične
Slika 1: Stanje na območju Gaze od 7. oktobra 2023 do 22. julija 2024. Prirejeno po (16).
pogoje za razmnoževanje komarjev in posledično poveča število primerov bolezni, ki jih ti prenašajo (4).
Tuberkuloza
Konflikti s stopnjevanjem revščine in lakote povečajo število posameznikov, nagnjenih k okužbi s tuberkulozo, ki jo povzroča Mycobacterium Tuberculosis – gre za ozdravljivo, a izjemno nalezljivo bolezen s pogostimi smrtnimi izidi (15, 17). S propadom zdravstvene oskrbe razmere ovirajo njeno diagnosticiranje in zdravljenje že okuženih bolnikov, kar poveča tveganje za njen prenos, možnost rezistence na zdravila in neuspešno zdravljenje pa povečata število smrtnih primerov (15). Vojna v Ukrajini je povzročila migracijski tok in posledično širjenje na zdravila rezistentne Mycobacterium tuberculosis tako v prizadetih kot v sosednjih in ciljnih državah migrantov, na primer v Franciji (15). V severovzhodni Keniji pa so konec 20. stoletja med migranti v primerjavi s preostalim prebivalstvom opazili višjo stopnjo odpornosti tuberkuloze proti zdravilom, česar pri prebivalcih, ki niso begunci, niso zabeležili (7).
Ebola
Ebola je virusna bolezen, ki se širi z uživanjem mesa okuženih živali, prek stikov s kožnimi poškodbami in stikov s telesnimi tekočinami okuženih ljudi (18). Vojni spopadi v Demokratični republiki Kongo so leta 2018 zaustavili detekcijo in upočasnili omejitev širjenja ebole, k temu pa so prispevali tako splošno nezaupanje prebivalstva v zdravstvo zaradi več deset let trajajočih humanitarnih kriz kot tudi namerni napadi na zdravstvene delavce (15). Zakasnitev detekcije in izolacije okuženih je vodila v povečano širjenje tega smrtonosnega virusa, tudi med zdravstvenimi delavci (15).
Kolera
Pomanjkanje pitne vode zaradi porušene infrastrukture in/ali migracij v neprimerna okolja ljudi prisili k uporabi kontaminiranih vodnih virov, kar vodi do hitrejšega širjenja bolezni, ki se prenašajo z vodo, med drugim kolere (15). Ta akutna črevesna okužba se širi s hrano in vodo, okuženo z bakterijo Vibrio cholerae (19). Do njenega prenosa v času konfliktov v veliki meri prihaja tudi zaradi natrpanosti bivališč, slabe higiene in pomanjkanja hrane ter ustrezne zdravstvene oskrbe (15). Kolera se tako pogosto pojavlja v državah, vključenih v konflikte, v tem stoletju med drugim v Jemnu, Iraku, Siriji in Južnem Sudanu (15).
Poliomielitis ali otroška paraliza
Vojne razmere lahko vplivajo na prekinitev programov cepljenja, kar poveča možnost ponovnega vznika nalezljivih bolezni, ki so sicer ponekod že izginile, ali poveča možnost njihovega prenosa in poviša število primerov okužb (15). Taka bolezen je tudi poliomielitis ali otroška paraliza, ki jo povzročajo poliovirusi treh tipov in se prenaša fekalno-oralno, cepljenje pa jo je skoraj popolnoma izkoreninilo (20, 21). Poliomielitis se je leta 2013 zopet pojavil v Siriji, kjer je državljanska vojna povzročila razpad zdravstvenega sistema, pomanjkanje zdravil in preventivnih programov ter posledično občuten padec precepljenosti, ki je do leta 2015 padla na bornih 50 % (slika 1) (15).
HIV
Povečano incidenco HIV, virusa človeške imunske pomanjkljivosti, so kot posledico povečanega števila spolnih napadov, razseljevanja ljudi in nedostopnosti zdravstvenih storitev, kot so testiranja na spolno prenosljive bolezni ter pomanjkanje zdravstvenih delavcev in ustreznih zdravil, v letih 2011–2020 zabeležili v Libiji, Ukrajini in Ugandi (15). Prisilne selitve lahko pri bolnikih s HIV zmanjšajo sodelovanje pri zdravljenju in posledično uspeh zdravljenja (15).
Malarija
Degradacija okolja, geografska lega konfliktov in specifične vremenske okoliščine, na primer povečana količina padavin, omogočajo razmnoževanje vektorjev, ki poleg prej omenjenih dejavnikov tveganja prispevajo k širjenju nalezljivih bolezni, kot je malarija (15). Povzroča jo več vrst parazitov, med drugim Plasmodium falciparum in Plasmodium vivax, ki jih prenašajo okuženi komarji (23). V Afganistanu, ki je do 70. let prejšnjega stoletja s programi nadzora vektorjev malarijo skoraj v celoti izkoreninil, je državljanska vojna v letih 1978–1995 povzročila prekinitev omenjenih programov in ponovno odprla vrata njenemu izbruhu (7). Ponovni izbruh malarije leta 2002 je povzročilo vračanje razseljenih beguncev, z implementacijo kombiniranega zdravljenja v nacionalni protokol zdravljenja malarije leto kasneje pa je število primerov začelo upadati (5, 7).
Tabela 1: Število prijavljenih primerov malarije v Afganistanu v letih 2002–2005. Prirejeno po (7).
Denga
Denga je virusna bolezen, ki jo, tako kot malarijo, prenašajo komarji (24). Vojna v Jemnu je njen prenos omogočila z ustvarjanjem ugodnih pogojev za razmnoževanje komarjev (npr. z neustrezno drenažo vode in stoječo vodo) (15). Migracije ljudi z endemičnih območij, ugodne vremenske
Slika 2: Delež enoletnih otrok, cepljenih proti poliomielitisu, od leta 1980 do 2021 v Siriji. Prirejeno po (22).
razmere in prisotnost vektorja so prispevale k prvemu zabeleženemu primeru avtohtonega primera denge v Iranu leta 2024 (24).
Duševne motnje
Na zunaj nevidne, a nič manj prisotne so z vojnimi konflikti povzročene duševne posledice in motnje. Doživljanje travmatičnih dogodkov, negotove življenjske okoliščine, kot so pomanjkanje hrane in vode, izguba skupnosti, doma in finančne stabilnosti ter spopadanje s smrtjo družinskih članov in prijateljev, ljudi pogosto pahne v anksioznost, depresijo in občutek osamljenosti. Še vedno prisotna stigmatizacija tovrstnih stanj ljudi odvrne od iskanja pomoči, stiske pa vodijo v tvegano vedenje, med drugim odvisnost od drog ali alkohola in spremenjeno spolno vedenje (4, 25).
ZAKLJUČEK
Število konfliktov na svetu se ne zmanjšuje, le narašča. S časom se spreminja tudi način bojevanja, uporabljajo se drugačne vojne taktike, kot so bile uporabljene na primer
v obeh svetovnih vojnah. Največja ranljiva skupina ostaja civilno prebivalstvo, zlasti otroci, ženske in ostareli. Zdravstvo v prizadetih državah potrebuje več let, lahko tudi desetletij, da si po končanem konfliktu opomore in začne delovati v polnem obsegu. V luči begunskega vala lahko države zunaj vojnih konfliktov z zagotavljanjem ustreznih bivalnih pogojev in zdravstvene oskrbe prispevajo k preprečevanju širjenja okužb, omejevanju obstoječih zdravstvenih stanj in duševnih posledic.
1. ICRC Annual Report 2023. https://www.icrc.org/en/report/icrc-annual-report-2023. Dostopno julija 2024.
2. Conflict Exposure Calculator. https://www.worldpop.org/blog/conflict-exposure-a-new-tool-to-measure-the-impact-of-conflict/. Dostopno julija 2024.
3. Institute of Medicine (US) Committee on Emerging Microbial Threats to Health in the 21st Century: Microbial Threats to Health: Emergence, Detection, and Response. Smolinski MS HMLJ, editor. National Academies Press (US), Washington, 2003.
4. Garry S, Checchi F: Armed conflict and public health: Into the 21st century. J Public Health (Oxf) 2020; 42(3): e287–98.
5. Topluoglu S, Taylan-Ozkan A, Alp E: Impact of wars and natural disasters on emerging and re-emerging infectious diseases. Front Public Health 2023; 11: 1215929.
6. Lethal combination of hunger and disease to lead to more deaths in Gaza. https://www.who.int/news/item/21-12-2023-lethal-combination-of-hunger-and-disease-to-lead-to-more-deaths-in-gaza. Dostopno julija 2024.
7. Gayer M, Legros D, Formenty P, Connolly MA: Conflict and Emerging Infectious Diseases. Emerg Infect Dis 2007; 13(11): 1625–31.
8. Aebischer Perone S, Martinez E, Du Mortier S, Rossi R, Pahud M, Urbaniak V, et al.: Non-communicable diseases in humanitarian settings: Ten essential questions. 2017; 11(1): 17.
9. Saleh S, Abdouni L, Dimassi H, Nabulsi D, Harb R, Jammoul Z, et al.: Prevalence of non-communicable diseases and associated medication use among Syrian refugees in Lebanon: an analysis of country-wide data from the Sijilli electronic health records database. Confl Health 2021; 15(1): 77.
10. Number of Children Affected by Conflict Doubles Since War Child’s Inception. https://www.warchild.net/news/number-of-children-affected-by-conflict-doubles-since-war-childs-inception/. Dostopno julija 2024.
11. Ngaruiya C, Bernstein R, Leff R, Wallace L, Agrawal P, Selvam A, et al.: Systematic review on chronic non-communicable disease in disaster settings. BMC Public Health 2022; 22(1).
12. Strong J, Varady C, Chahda N, Doocy S, Burnham G: Health status and health needs of older refugees from Syria in Lebanon. Confl Health 2015; 9(1): 12.
13. Abukhdeir HF, Caplan LS, Reese L, Alema-Mensah E: Factors affecting the prevalence of chronic diseases in Palestinian people: an analysis of data from the Palestinian Central Bureau of Statistics. East Mediterr Health J 2013; 19(4): 307–13.
14. Hult M, Tornhammar P, Ueda P, Chima C, Bonamy AKE, Ozumba B, et al.: Hypertension, diabetes and overweight: Looming legacies of the Biafran famine. PLoS One 2010; 5(10): 13582.
15. Marou V, Vardavas CI, Aslanoglou K, Nikitara K, Plyta Z, Leonardi-Bee J, et al.: The impact of conflict on infectious disease: a systematic literature review. Confl Health 2024; 18(1): 27.
16. World Health Organization: Emergency Situation Report - occupied Palestinian territory. 2024 Jul. 17. Tuberculosis. https://www.who.int/health-topics/tuberculosis#tab=tab_1. Dostopno julija 2024.
18. Ebola virus disease. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ebola-virus-disease. Dostopno julija 2024.
19. Cholera upsurge. https://www.who.int/emergencies/situations/cholera-upsurge. Dostopno julija 2024.
20. Poliomyelitis. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/poliomyelitis. Dostopno julija 2024.
21. Global Polio Vaccination. https://www.cdc.gov/global-polio-vaccination/about/index.html. Dostopno julija 2024.
22. Polio. https://ourworldindata.org/polio. Dostopno julija 2024.
23. Malaria. https://www.who.int/health-topics/malaria#tab=tab_1. Dostopno julija 2024.
24. Dengue - Iran. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2024-DON526. Dostopno julija 2024.
25. Cratsley K, Brooks MA, Mackey TK: Refugee Mental Health, Global Health Policy, and the Syrian Crisis. Front Public Health 2021; 9: 676000.
VIRI
Huda kombinirana imunska pomanjkljivost
Avtorici: Ema Kavčič in Sara Kern, 3. letnik LBM I Recenzentka: asist. dr. Tijana Markovič, mag. farm.
Huda kombinirana imunska pomanjkljivost (angl. Severe Combined Immunodeficiency, SCID) oziroma humani SCID je genetsko pogojena prenatalna motnja razvoja limfocitov T, uvrščajoč se med bolezni primarne imunske pomanjkljivosti. Spremlja jo lahko tudi prizadetost limfocitov B in naravnih celic ubijalk (NK), na osnovi česar jo razvrščamo v različne skupine: T⁻B⁻NK⁻, T⁻B⁺NK⁻, T⁻B⁻NK⁺ in T⁻B⁺NK⁺. Minus v poimenovanju zaznamuje odsotnost ali močno zmanjšano število določene vrste imunskih celic, plus pa njihovo prisotnost. Motnja v razvoju limfocitov T vodi do nastopa bolezenskega stanja, saj brez normalnega delovanja limfocitov T ne morejo normalno delovati tudi druge vrste celic imunskega odziva, kot so limfociti B, makrofagi in materinski limfociti T. Večina bolnikov s SCID ima tudi agamaglobulinemijo oziroma pomanjkanje imunoglobulinov v krvi, kar jih naredi še bolj občutljive za ponavljajoče se in težko potekajoče okužbe, avtoimunske bolezni in različna vnetja. Patološke spremembe razvoja limfocitov T zato vplivajo tako na celično kot na humoralno imunost. Bolezen se pojavlja pri približno 1 od 40 000 do 75 000 novorojenčkov. Leta 2021 je bilo po statističnih podatkih v Sloveniji 25 bolnikov s SCID. Pri večini obolelih klinični znaki niso vidni ob rojstvu, ampak je povprečno diagnoza postavljena med otrokovim četrtim in sedmim mesecem življenja. Če SCID ne zdravimo, je smrtna v prvih letih življenja, s sodobnimi možnostmi zdravljenja pa lahko posamezniki s SCID živijo kakovostno življenje (1, 2, 3).
GENETSKO OZADJE RAZVOJA BOLEZNI
Poznavanje genetske osnove SCID je bistvenega pomena za postavitev diagnoze (npr. določanje kliničnega fenotipa ali profila limfocitov) in zdravljenje (npr. uporaba in vrsta priprave na presaditev predhematopoetskih izvornih celic). V zadnjih letih sta se poznavanje in razumevanje genetskega ozadja bolezni poglobila – odkrite so bile nove genetske okvare, ki povzročajo SCID, hkrati pa so molekularni in imunološki mehanizmi SCID bolje opisani (1). Kot najpogostejši vzrok razvoja SCID štejemo mutacijo gena IL2RG na kromosomu X, ki je odgovorna za 48 % obolenj s SCID pri moških. Pri tem pride do okvare verige γ, ki je del receptorja za citokine. Druge pogoste mutacije, ki povzročajo 1 % ali več primerov SCID, se pojavljajo na genih ADA, IL7R, JAK3, RAG1, RAG2 in DCLRE1C (Artemis). Skupaj poznamo vsaj 14 različnih oblik SCID, ki jih povzroča mutacija enega ali več genov. Pri 10 % primerov genetski vzrok še ni razumljen. Vse omenjene genetske mutacije lahko izražajo vse možne fenotipe SCID (3). Večina oblik SCID se deduje avtosomno recesivno (AR-SCID) ali X-vezano recesivno (XL-SCID (X-linked)) (1). Izjemo predstavljajo le popolne DiGeorgeeve anomalije in nekaj primerov Hoyeraal-Hreidarssonovega sindroma, ki se dedujeta avtosomno dominantno (AD). Različne oblike SCID so razvrščene v šest skupin glede na prevladujoče patofiziološke mehanizme: oslabljeno s citokini posredovano signaliziranje, okvare celičnih receptorjev T, povečana apoptoza limfocitov, napake v embriogenezi timusa (ali njegova odsotnost), oslabljen pretok kalcija in drugi patofiziološki mehanizmi.
Ne glede na patofiziološki mehanizem bolezni ima vseh šest vrst skupne značilnosti: izrazito pomanjkanje ali okvarjena funkcionalnost limfocitov T, prisotni limfociti pa so večinoma maternalnega izvora (1, 3).
PATOLOŠKO OZADJE
Celice, ki so odgovorne za pojav SCID, izhajajo iz skupnega prednika, limfoidne progenitorne celice. Pri tej se pojavijo mutacije, ki lahko vodijo do razvoja bolezni, tudi če se pojavijo v skupnih korakih diferenciacije celic. Fenotip obolenja je odvisen od vrste mutacije. V nekaterih primerih do razvoja bolezni pride tudi zaradi okvarjenih mehanizmov, ki jih določene imunske celice potrebujejo, da lahko normalno delujejo in se razvijejo (1, 6).
Slika 1: Različni mehanizmi in vrste SCID.
SCID, ki ga povzroča oslabljena signalizacija, posredovana s citokini
Pri fizioloških pogojih citokini delujejo na limfocite T kot rastni faktorji, ki vplivajo na njeno proliferacijo in preživetje. Tako to vrsto SCID povzroči pomanjkljivo izražanje ali delovanje γ-podenote citokinskih receptorjev, zanjo pa je značilno popolno pomanjkanje limfocitov T in celic ubijalk (fenotip T⁻B⁺NK⁻) (4, 5). Napake v izražanju genov povzročijo, da citokinski receptorji IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 in IL-21 niso sestavljeni pravilno. Verige γ v fizioloških pogojih reagirajo z znotrajcelično tirozin kinazo JAK3, ta pa je nenadomestljiva za celično rast in nadzor hematopoetskega celičnega razvoja zgodnjih limfocitov T in celic ubijalk. Nefunkcionalna tirozin kinaza JAK3 se lahko razvije tudi kot samostojna patofiziološka pot, ki vodi v napačno delovanje funkcionalnih domen in se tako kaže kot fenotip T⁻B⁺NK⁻. Do mutacije lahko pride le na verigi γ ali le pri JAK3, fenotip pa je pri obeh poteh enak (6, 7).
SCID, ki ga povzročajo okvare celičnih receptorjev T
Drugi tip SCID povzroča napaka na receptorjih limfocitov T, zaradi česar je njihova vloga med limfopoezo limfocitov T v timusu spremenjena. Vpliva na proces, ki se imenuje rekombinacija V(D)J. Če je odgovorni receptor v procesu okvarjen, pride do zavrnitve celic za nadaljnji razvoj in posledičnega pomanjkanja limfocitov T. Podobno je z receptorji, odgovornimi za nadaljnji razvoj limfocitov B. Tudi tu pri okvari pride do zavrnitve celic in posledično to vodi do pomanjkanja limfocitov B. Za ta tip SCID je značilen fenotip T⁻B⁻NK⁺. Včasih lahko spremembe receptorjev povzročijo drugačen fenotip in drugačne biološke označevalce. Pojavi se lahko povišana vrednost vrednostnih limfocitov B, vendar ti niso funkcionalni (6, 8).
SCID, ki ga povzroča povečana apoptoza limfocitov
V tem primeru se SCID razvije kot posledica povečane apoptoze limfocitov. Rečemo mu tudi ADA SCID, saj se pojavi pomanjkanje encima ADA. Njegov fenotip je T⁻B⁻NK⁻. ADA je encim, posebej izražen v limfnem sistemu, v timusu, kjer igra pomembno vlogo pri zorenju in diferenciaciji limfocitov T. Kadar encim ADA ni prisoten, se adenozin in deoksiadenozin nabirata v limfocitih T in B ter eritrocitih. Ker se kopičita, se organizem na to odzove z apoptozo celic. Poznamo tudi obliko SCID, imenovano retikularna disgeneza (RD). Zanjo je značilno, da vpliva tako na diferenciacijo zgodnje mieloidne linije kot na razvoj limfoidne celice. Posebnost tega tipa SCID je prisotnost gluhosti, saj okvarjen gen vpliva tudi na razvoj dela notranjega ušesa (6).
SCID, ki ga povzročajo napake v embriogenezi timusa
Do SCID v tem primeru pride zaradi odsotnosti timusa. Transkripcijski dejavnik FOXN1 je pomemben za ohranjanje ravnotežja med rastjo in diferenciacijo timusa, pri tej vrsti SCID pa je ta transkripcijski dejavnik odsoten. Fenotip, ki je značilen za to obliko SCID, je T⁻B⁺NK⁺, zanj pa je značilno znižanje limfocitov T pomagalk CD3+CD4+, medtem ko je znižanje limfocitov T CD3+CD8+ manjše. Najbolj znana oblika fenotipa T⁻B⁺NK⁺ je DiGeorgeev sindrom. Gen, ki je v tem primeru okvarjen, je odgovoren za pravilen razvoj timusa, velikih srčnih arterij in mišic ter kosti v vratu in na obrazu (1, 6).
SIMPTOMI IN POSTAVLJANJE DIAGNOZE
Prvi znak, ki ga lahko povezujemo s SCID, je nadpovprečno število okužb gastrointestinalnega in respiratornega trakta v otrokovih prvih mesecih življenja. V nekaterih primerih se pri obolelih pojavijo različne prehrambne intolerance. Pogoste okužbe gastrointestinalnega trakta vodijo v atrofijo vilusov, kar povzroča malabsorpcijo. Otrok po nekaj mesecih neha napredovati v rasti in razvoju, vse okužbe, ki jih pogosto povzročajo oportunistični mikroorganizmi, pa imajo za s SCID obolelega otroka težji potek. Pogosto se v nadaljnjem odraščanju kažejo znaki prizadetosti prebavil, v dihalih pa se zadržujejo virusi, ki jih imunski sistem ne more odstraniti. Simptomi, ki se pri obolelih pojavijo, so podobni kot pri bronhiolitisu, ki jih spremlja pogosta diareja. Diferencialna krvna slika navadno pokaže zmanjšanje koncentracije levkocitov pod 2500 x 10⁶/l. Nevarnost novorojenčkom s SCID zaradi okvarjenega imunskega sistema predstavlja tudi cepljenje z živimi oslabljenimi mikroorganizmi (npr. cepivo proti rotavirusu, tuberkulozi, ošpicam, mumpsu in rdečkam) (2, 3).
Slika 2: Rekombinacija genov TCR. Prirejeno po (1).
Zametki idej o razvoju presejalnega testa za SCID so se v stroki oblikovali že od 90. let prejšnjega stoletja. 1. januarja 2008 je Wisconsin (ZDA) kot prvi na svetu uvedel sistemsko pregledovanje vseh novorojenčkov za genetske napake, ki povzročajo SCID, z metodo, ki temelji na merjenju bioloških označevalcev ekscizijskih obročkov T-celičnega receptorja TREC (angl. T-cell receptor excision circles) z verižno reakcijo polimeraze (PCR), z uporabo DNK, ekstrahirane iz posušenih madežev krvi (Guthriejevih testnih lističev). TREC so stranski produkti, ki nastanejo med normalnim zorenjem limfocitov T, ki iz timusa migrirajo v periferno kri in so pri novorojenčkih s SCID odsotni ali prisotni v zelo nizkem številu. Za postavitev diagnoze je pomembno tudi merjenje prisotnosti IL-7 v eluatu Guthriejevega testnega lističa. Koncentracija IL-7 v krvi se poveča zaradi povratne zanke med številom limfocitom T in IL-7. Če je malo limfocitov T in je koncentracija IL-7 > 15 pg/ mL, rezultat nakazuje T⁻ SCID. Pri T⁺ ali T⁺⁺ SCID so lahko ravni IL-7 normalne, zato lahko to metodo uporabimo izključno v kombinaciji z merjenjem TREC (1, 3). Rekombinacija genov TCR v priželjcu je proces, pri katerem nastane raznovrsten nabor limfocitov T. Ta raznolikost je dosežena z naključnim izborom odsekov regij V, (D) in J, ki jih obdaja signalna sekvenca rekombinacije RSS (angl. Recombination Signal Sequences). V procesu rekombinacije genov TCR se na lokusu
TCRα segment Vα poveže s segmentoma Jα in Cα. Različni encimi izvajajo segmentiranje, ponovno spajanje, popravilo in procesiranje. Izrezani fragmenti DNK, ki niso potrebni za nastanek TCR, se lahko združijo na svojih koncih in tako se tvorijo stranski produkti DNK – TREC. Do nastanka teh pride pri približno 70 % rekombinacij gena TCR. Po delitvi celic TREC ne razpadejo, temveč se ohranijo, se pa ne podvajajo ali prepisujejo. Prisotnost TREC, ki so maternalnega izvora, je zanemarljiva. Pri tej metodi je zelo pomembna kontrola kakovosti, saj se mora postopek ujemati v vseh korakih do podrobnosti – pomembno je preprečevanje kontaminacije in tudi, da se vzorec iz posušenega madeža vedno vzame iz enakega mesta (3, 4).
V Sloveniji trenutno izvajamo presejalne teste pri novorojenčkih za naslednje genske mutacije, ki povzročajo težke prirojene okvare imunosti: pomanjkanje γc (angl. common gama chain SCID, deficienca CD132), pomanjkanje JAK3, IL7Rα, CD45, CD3δ, CD3ε, CD3ζ, Coronin-1A, LAT, RAG, DCLRE1C (Artemis), DNK PKcs, presnovno pomanjkanje Cernunnos/XLF, pomanjkanje DNK-ligaze IV, pomanjkanje adenozin deaminaze (ADA), okvara AK2, aktiviranega RAC2, PAX1, SLP76 in X-vezana agamaglobulinemija (5).
ZDRAVLJENJE
Zdravljenje SCID so začeli razvijati že konec prejšnjega stoletja, marsikatero zgodaj razvito metodo pa uporabljamo še danes. Poznamo dve vrsti zdravljenja – transplantacijo kostnega mozga ali hematopoetskih zarodnih celic in gensko terapijo. Največ bolnikov se zdravi s transplantacijo zarodnih krvotvornih celic, saj je ta najdostopnejša in najzanesljivejša.
Transplantacija krvotvornih zarodnih celic
Prva uspešna transplantacija hematopoetskih zarodnih celic v kostnem mozgu je bila izpeljana leta 1968. Do danes se je ohranila kot možnost zdravljenja z visoko stopnjo preživetja posega in najvišjo uspešnostjo podaljšanja preživetja s SCID obolelih posameznikov. Uspešnost transplantacij je 70–95-odstotna. Za uspešen proces je potrebno ujemanje mnogih spremenljivk. Pomembna sta čas presaditve oziroma
starost in klinično stanje, v katerem je bolnik. Največja možnost preživetja je, če se poseg izvede v prvih mesecih življenja. Druga pomembna spremenljivka je darovalec celic. Donorske celice se morajo s prejemnikovimi ujemati v HLA (angl. Human Leukocyte Antigen), kar je pogosto pri sorojencih. Naslednja spremenljivka, ki pomembno vpliva na uspešnost transplantacije, je priprava pred presaditvijo. Pri tem se uporablja citoreduktivni nemieloablativni režim, ki je prepoznan kot varen, povzroča manj dolgoročnih učinkov na rast in razvoj ter zmanjša tveganja posega. Na končni rezultat transplantacije imata velik vpliv tudi genotip in fenotip SCID. V zadnjih petih desetletjih se je dolgoročno preživetje obolelih povečalo. Če je v prvih dveh letih življenja dosežena dobra funkcija limfocitov T, obstaja velika možnost, da se bo ta funkcija obdržala dlje časa, kar bi pomenilo ozdravitev. Kljub vsemu pa se mora bolnike s SCID redno spremljati zaradi možnih zapletov pri zdravljenju (6, 9, 10).
Genska terapija
Drugo možnost zdravljenja predstavlja genska terapija. Začetki njene uporabe segajo v leti 1999 in 2001, ko sta dve različni skupini evropskih znanstvenikov izvedli gensko terapijo na otrocih, starih do 33 mesecev. Genska terapija je vstavitev normalnega gena prek vektorskega virusa v DNK hematopoetske celice CD34+. Do danes so se virusni vektorji, prek katerih se genska terapija izvaja, močno razvili in celotna terapija je tako postala varnejša. Poskusi so privedli do razvoja prvega odobrenega zdravila za gensko terapijo (6, 9, 11).
ZAKLJUČEK
Za največ pacientov s SCID je edina učinkovita metoda zdravljenja transplantacija hematopoetskih zarodnih celic. Kljub temu se trenutno razvijajo tudi druge terapije za zdravljenje bolnikov s SCID. Mnogi novi terapevtski pristopi so močno povezani z gensko terapijo, hkrati se naprej razvija tudi tansplantacija hematopoetskih zarodnih celic. Sočasno se močno razvija varnost zdravljenja, da bi lahko v prihodnosti zdravljenje potekalo brez komplikacij tako v transplantaciji kot v genski terapiji (1, 6, 10, 11).
1. Cossu F. Genetics of SCID. Italian Journal of Pediatrics. 2010;36(1):76. doi:10.1186/1824-7288-36-76. Dostop: 31. 10. 2023
2. Blazina Š., Markelj G., Debeljak M., etc. Slovenski nacionalni register bolnikov s primarno imunsko pomanjkljivostjo. Zdrav Vestn 2015; 84: 797–808. Dostop: 1. 11. 2023
3. Švencbir, Tadej, 2016, Študij izvedljivosti presejalnega določanja bioloških označevalcev KREC in TREC v periferni krvi ter njihove potencialne klinične uporabnosti pri diagnostiki primarnih imunskih pomanjkljivosti : enoviti magistrski študijski program farmacija [na spletu]. Magistrsko delo. Ljubljana: Univerza v Ljubljani. [Dostopno 1. novembra 2023]. Pridobljeno s: http://www.ffa.uni-lj.si/fileadmin/datoteke/Knjiznica/magistrske
4. Bzdok J, Ludwig Czibere, Burggraf S, Landt O, Maier EM, Wulf Röschinger, et al. Quality considerations and major pitfalls for high throughput DNK-based newborn screening for severe combined immunodeficiency and spinal muscular atrophy. PLoS ONE. 2024 Jun 28; 19(6): e0306329–9. Dostop: 25. 8. 2024
5. Jernej Kovač, Barbka Repič Lampret, Žiga Iztok Remec, Teja Sever Šraj, Urh Grošelj. Presejalno testiranje novorojenčkov za vrojene bolezni v Sloveniji. Slovenska pediatrija revija pediatrov Slovenije in specialistov šolske ter visokošolske medicine Slovenije. 2024 Jan 1; 31(2): 77–84. Dostop: 25. 8. 2024
6. Cirillo E, Giardino G, Gallo V, et al. Severe combined immunodeficiency-an update. Annals of the New York Academy of Sciences. 2015; 1356(1): 90–106. doi:https://doi.org/10.1111/nyas.12849. Dostop: 1. 11. 2023
7. Geetha Bheeshmachar, Divya Purushotaman, Sade H, Vignesh Gunasekharan, Rangarajan A, Sarin A. Evidence for a Role for Notch Signaling in the Cytokine-Dependent Survival of Activated T Cells. Journal of Immunology. 2006; 177(8): 5041–5050. doi:https://doi.org/10.4049/jimmunol.177.8.5041. Dostop: 2. 1. 2024
8. von Boehmer H, Fehling HJ. STRUCTURE AND FUNCTION OF THE PRE-T CELL RECEPTOR. Annual Review of Immunology. 1997; 15(1): 433–452. doi:https://doi. org/10.1146/annurev.immunol.15.1.433
9. Chinn IK, Shearer WT. Severe Combined Immunodeficiency Disorders. Immunology and Allergy Clinics of North America. 2015; 35(4): 671–694. doi:https://doi. org/10.1016/j.iac.2015.07.002. Dostop: 3. 1. 2024
10. Wahlstrom JT, Dvorak CC, Cowan MJ. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Combined Immunodeficiency. Current Pediatrics Reports. 2015; 3(1): 1–10. doi:https://doi.org/10.1007/s40124-014-0071-7. Dostop: 3. 1. 2024
11. Fischer A, Hacein-Bey-Abina S. Gene therapy for severe combined immunodeficiencies and beyond. The Journal of Experimental Medicine. 2019; 217(2). doi:https://doi.org/10.1084/jem.20190607. Dostop: 3. 1. 2024
VIRI
Izbrane kombinacije imunoonkoloških terapij
Avtor: Luka Joveski, 5. letnik EM FAR
Tradicionalna protirakava terapija je običajno zasnovana na uporabi kemoterapije, radioterapije ali kirurških posegov, odvisno od tipa in stadija pacientovega rakavega obolenja. Relativno nova veja v boju proti raku je imunoonkologija. Kadar pomislimo na imunoonkološko terapijo, si predstavljamo obliko zdravljenja, ki izkorišča sposobnost našega imunskega sistema za preprečevanje, obvladovanje in zdravljenje rakavih obolenj (1, 2). Ta oblika terapije vključuje nabor terapevtskih učinkovin, s specifičnim tarčnim delovanjem, ki cilja na različne elemente našega imunskega sistema in spodbuja naravne obrambne poti proti tumorskim celicam (2). Ključno vlogo pri imunskih odzivih človeškega telesa igrajo T-celice (3). Ko so nediferencirane T-celice izpostavljene antigenom prek antigen predstavitvenih celic (APC), gredo skozi procese aktivacije, ki vodijo do njihove proliferacije in diferenciacije v efektorske T-celice (3) (Slika 1.) Aktivirane efektorske T-celice so nato pripravljene za migracijo in delovanje na mestih, kjer se nahajajo patogene ali tumorske celice (3).
Uvod v imunoonkološko terapijo
V preprečevanje aktiviranim T-celicam, da napadajo lastna tkiva, je vključenih več kompleksnih mehanizmov, ki imajo tako stimulativno kot inhibicijsko delovanje (3). Tumorske celice uporabljajo te iste zaščitne mehanizme za obhod imunskega sistema, tako da stimulirajo inhibicijske signale. Eden glavnih načinov zaviranja obrambne aktivnosti T-celic je prek receptorjev, imenovanih beljakovine nadzornih točk, ki jih najdemo na površini T-celic in zdravih celic (2, 3). Na T-celicah delujejo kot zaviralci, ki omejujejo imunski odziv in tako preprečujejo, da bi T-celice napadle zdrave celice telesa. Dve najbolj znani beljakovini nadzornih točk sta CTLA-4 (»cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4«) in PD-1 (»programmed cell death protein 1«), ki znižujeta regulacijo imunskih odzivov proti tumorskim celicam (3). Tumorske celice lahko proizvajajo beljakovine nadzornih točk, kar zavira T-celice in jim preprečuje, da bi jih napadle. To predstavlja eno izmed ključnih ovir v boju proti raku (3).
Veliko zaviralcev beljakovin nadzornih točk je uspešno prestalo klinična preizkušanja in danes predstavljajo obetavno terapijo proti številnim tumorjem kot monoterapije. Kljub svoji obetavnosti se je izkazalo, da je
1: Aktivacija nediferenciranega T-limfocita z izpostavitvijo tumorskemu antigenu. Predstavitev kostimulacijskega mehanizma CD28, ki vodi do proliferacije in diferenciacije celic. Povišanje inhibitornih signalov PD-1/PD-L1 in CTLA-4. Prirejeno po (3).
pri bolnikih, kjer monoterapije niso učinkovite, uspešnejša kombinacija več zaviralcev nadzornih točk, ki delujejo sinergistično. Poleg tega je kombinacija imunoterapij s tradicionalnimi metodami zdravljenja, kot sta kemoterapija ali radioterapija, prav tako pokazala klinične koristi (2).
Kombinacije anti-PD-1/PD-L1 in anti-CTLA-4
Signalna pot PD-1/PD-L1 ima fiziološko vlogo pri nadzoru intenzivnosti vnetne reakcije na mestih prisotnosti antigenov, da zaščiti zdravo tkivo pred odzivi imunskega sistema, ki vodijo do poškodb celic (4). Antigen, ki ga na tarčni celici izraža kompleks MHC, prepoznajo T-celice, kar vodi do sproščanja vnetnih citokinov (4–6). Ti citokini ne povzročajo le vnetne reakcije, ampak spodbudijo tudi izražanje PD-L1 v okoliškem tkivu. Aktivacija receptorja PD-1 na T-celicah lahko privede do zmanjšanega imunskega odziva, kar pomeni, da telo postane bolj tolerantno do določenih antigenov ali celic. V tumorskem mikrookolju signalizacija PD-1/PD-L1 omogoča tumorjem, da se izognejo imunskemu odzivu, kar igra ključno vlogo pri njihovem preživetju in napredovanju (4).
CTLA-4 je receptor, ki se nahaja na aktiviranih T-celicah in je podobno kot PD-1 odgovoren za negativno regulacijo T-celic. Njuna glavna razlika je, da PD-1 omejuje odzive T-celic kasneje v primerjavi s CTLA-4, ki omejuje odzive T-celic v zgodnji fazi imunskega odziva, kjer CTLA-4 tekmuje z receptorji CD28 za vezavo na ligande B7 (za katere CTLA4 izraža višjo afiniteto) na antigen-prezentirajočih celicah in preprečuje potrebno sekundarno aktivacijo T-celic (slika 1) (4–6).
Slika
Številne klinične študije kažejo, da ima kombinacija zdravil, ki inhibirajo ti dve vrsti receptorjev, učinkovito protitumorsko delovanje. Njihovo sinergistično delovanje lahko poveča uspešnost zdravljenja in izboljša preživetje bolnikov (5, 6). Primer slednjega je kombinacija nivolumaba (anti-PD-1) in ipilimumaba (anti-CTLA-4), ki je odobrena s strani FDA (Food and Drug Administration) in se uporablja za zdravljenje metastatskega melanoma ter karcinoma ledvičnih celic (6). S številnimi kliničnimi študijami je bila raziskovana tudi potencialna uporaba nivolumaba in nizkega odmerka ipilimumaba za zdravljenje napredovalega NSCLC (nedrobnoceličnega pljučnega raka). Njihov zaključek je bil, da je kombinacija 3 mg/kg nivolumaba vsakih 14 dni in 1 mg/ kg ipilimumaba vsakih 6 ali 12 tednov najugodnejša glede učinkovitosti in prenašanja s strani pacientov (6). Bolniki z NSCLC, ki so bili zdravljeni s to kombinacijo, so imeli skupno preživetje 17,1 meseca v primerjavi z bolniki, zdravljenimi samo s kemoterapijo, kjer je bilo skupno preživetje 14,9 meseca (6). V podobnih kliničnih študijah je kombinacija nivolumaba in ipilimumaba pokazala višjo stopnjo preživetja v primerjavi z monoterapijo z nivolumabom pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (2). Več kliničnih preizkušanj je pokazalo, da je kombinacija anti-CTLA-4 in anti-PD-1 učinkovin učinkovita tudi za zdravljenje bolnikov z metastatskim melanomom (2). Obetajoči rezultati za povečanje odzivnosti in preživetja s to kombinacijo so bili prikazani tudi pri drugih vrstah raka, kot so mezoteliom, ezofagogastrični rak, rak prostate in sarkom (2).
Zaviralce nadzornih točk v kombinaciji z radioterapijo
Glavni mehanizem delovanja radioterapije je ubijanje tumorskih celic z okvaro njihove DNK (7). Radioterapija povečuje izražanje kompleksa MHC I v tumorskih celicah in posledično izboljša prepoznavanje antigenov s strani citotoksičnih CD8 T-celic. Drug učinek radioterapije je aktivacija dendritičnih celic, ki igrajo pomembno vlogo pri predstavitvi antigenov T-celicam (8). Zato je kombinacija zaviralcev imunskih kontrolnih točk in radioterapije, ki naj bi povečala T-celično posredovano citotoksičnost s spodbujanjem predstavitve in prepoznavanja antigenov, smiselna za uporabo proti različnim oblikam raka (8). Primer tega je uporaba zdravila, kot je ipilimumab, v kombinaciji z radioterapijo, ki je pokazala višje skupno preživetje, višji celotni odziv na zdravljenju in odsotnost povečanja toksičnosti v primerjavi z uporabo samo ipilimumaba pri zdravljenju napredovalega melanoma (9). Podobne kombinacije se preizkušajo za izboljšanje onkoloških izidov pri zdravljenju gastrointestinalnih rakih, rezultati študij pa kažejo obetavne učinke s sprejemljivimi neželenimi učinki (9). Številni predklinični modeli kažejo, da so kombinacije zdravil, ki zavirajo kontrolne točke imunskega sistema, in radioterapija zaradi njihovega sinergističnega učinka obetaven pristop za zdravljenje tumorjev v prihodnosti (9).
Kombinacije zaviralcev kontrolnih točk s konvencionalno kemoterapijo
Kemoterapija v kombinaciji z anti-PD-1/PD-L1 je postala standardna izbira zdravljenja za bolnike z določenimi
Tabela 1: Nekatere od klinično pomembnih kombinacij (SOO, stopnja objektivnega odziva; SP, splošno preživetje; PNB, preživetje brez napredovanja bolezni) (11, 12).
vrstami raka (10, 11). Raziskovanje učinkovitosti in varnosti kombiniranja različnih kemoterapevtskih učinkovin z antiPD-1/PD-L1 je predmet številnih kliničnih študij (tabela 1). Kombinacija pembrolizumaba (anti-PD-1) in standardne kemoterapije (karboplatin in pemetreksed) je odobrena s strani FDA kot prva linija zdravljenja za NSCLC (10, 11). Na podlagi obetavnih rezultatov številnih študij so v ZDA odobrene tudi različne druge kombinacije anti-PD-1 učinkovin in citostatikov, ki se uporabljajo pri zdravljenju napredovalega NSCLC (10, 11).
Druge zanimive imunoonkološke kombinacije
Anti-PD-1/PD-L1 se lahko kombinira z mnogimi različnimi pristopi zdravljenja za dosego močnejših protitumorskih aktivnosti. Vredne omembe so kombinirane strategije, kot je sinergistični učinek anti-PD-1/PD-L1 z zaviralci angiogeneze (10). Potekajoče klinične študije proučujejo kombinacijo anti-PD-1/PD-L1 z drugimi zaviralci imunskih kontrolnih točk, kot je anti-TIM-3. Ta dvojna blokada dramatično izboljša protitumorski imunski odziv (3, 12). Nasprotni pristop, ki uporablja agoniste za ciljanje kostimulacijskih poti, je izkazal izboljšano učinkovitost anti-PD-1/PD-L1 (10). Druga zanimiva kombinacija je terapija s hibridnimi antigenimi receptorji T-celic, znana kot CAR-T, z anti-PD-1/ PD-L1, ki je pokazala protitumorsko aktivnost pri bolnikih z malignimi plevralnimi boleznimi (10).
Zaključek
Obstaja še veliko drugih kombinacij, ki so v različnih fazah kliničnih študij, vendar so do danes le kombinacije anti-PD-1/ PD-L1 s kemoterapijo, zaviralci angiogeneze ali anti-CTLA-4 odobrene s strani FDA (10). Pri številnih kombinacijah je bila izražena močna protitumorska aktivnost, vendar je ta omejena na živalske modele (10). Izbira ustreznega živalskega predkliničnega modela predstavlja velik izziv pri določanju aktivnosti teh potencialnih kombinacij (10). Poleg tega lahko kombinacije povečajo tveganje za z imunskim odzivom povezane neželene učinke (10). To
kaže, da je izbira optimalne kombinirane terapije še vedno velik izziv, pri čemer toksičnost predstavlja glavno oviro (2, 3, 10). Kljub temu pa je na tem področju veliko prostora za izboljšave skozi inovativne klinične pristope, kot so različne onlike dostave, režimi jemanja in personalizirano zdravljenje, ki lahko optimizirajo terapijo v korist bolnikov (2, 3, 10). Z razvojem nove generacije α-PD-1/PD-L1, kot so bifunkcionalna in bispecifična protitelesa, se bo znatno povečala indikacija teh terapij, kar bi lahko koristilo večjemu številu bolnikov (10).
1. What is immunotherapy? Cancer Research Institute. Dostopno na: https://www.cancerresearch.org/what-is-immunotherapy#:~:text=Cancer%20immunotherapy%2C%20also%20known%20as,%2C%20control%2C%20and%20eliminate%20 cancer. Dostopano 26. december 2023.
2. Barbari C, Fumet JD, Sauta C, Ghiringhelli F. Immunotherapies and combination strategies for immuno-oncology. Int J Mol Sci. 2020;21:1-28. Dostopno na: https://doi.org/10.3390/ijms21145009.
3. Chew HY, Dolcetti R, Simpson F. Scientifically based combination therapies with immuno-oncology checkpoint inhibitors. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1711-1725. Dostopno na: https://doi.org/10.1111/bcp.14338.
4. Alsaab HO, Sau S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, et al. PD-1 and PD-L1 checkpoint signaling inhibition for cancer immunotherapy: mechanism, combinations, and clinical outcome. Front Pharmacol. 2017;8. Dostopno na: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00561.
5. Rotte A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers for treatment of cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38. Dostopno na: https://doi.org/10.1186/ s13046-019-1259-z.
6. Puri S, Shafique M. Combination checkpoint inhibitors for treatment of non-small-cell lung cancer: An update on dual anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 therapies. Drugs Context. 2020;9. Dostopno na: https://doi.org/10.7573/DIC.2019-9-2.
7. Yu W, Di Sun G, Li J, Xu J, Wang X. Mechanisms and therapeutic potentials of cancer immunotherapy in combination with radiotherapy and/or chemotherapy. Cancer Lett. 2019;452:66-70. Dostopno na: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2019.02.048.
8. Kumar R, Conlon KC, Loehrer AP, Folprecht G, Chakravarthy A, Asmis T, et al. Combination of Immunotherapy and Radiation Therapy in Gastrointestinal Cancers: An Appraisal of the Current Literature and Ongoing Research. Curr Oncol. 2023;30:6432-6446. Dostopno na: https://doi.org/10.3390/curroncol30070473.
9. Asna N, Livoff A, Batash R, Debbi R, Ben-Betzalel G, Schaffer P, et al. Radiation therapy and immunotherapy— A potential combination in cancer treatment. Curr Oncol. 2018;25. Dostopno na: https://doi.org/10.3747/co.25.4002.
10. Yi M, Qin S, Xu L, Zhang T, Wu K. Combination strategies with PD-1/PD-L1 blockade: current advances and future directions. Mol Cancer. 2022;21. Dostopno na: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01489-2.
11. Heinhuis KM, Ros W, Kok M, Steeghs N, Beijnen JH, Schellens JH. Enhancing antitumor response by combining immune checkpoint inhibitors with chemotherapy in solid tumors. Ann Oncol. 2019;30:219-235. Dostopno na: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy551.
VIRI
Kratek pregled področja uporabnosti, izdelave in sestave orodisperzibilnih filmov
Avtor: David Nahtigal, 3. letnik EM FAR
Peroralno jemanje zdravil je najbolj razširjena in priljubljena pot aplikacije. Kljub temu pa se pojavljajo težave pri vnosu klasičnih farmacevtskih oblik (FO), kot so npr. tablete in kapsule. Ena izmed večjih slabosti je predvsem težava s požiranjem, še posebej, če govorimo o pediatrični in geriatrični populaciji ter posebnih bolezenskih stanjih, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen in epileptični napadi. Delež takšnih pacientov je kar 28 %, kar zmanjšuje njihovo komplianco. Poleg tega je za zaužitje tablet in kapsul potrebna tekočina, kar lahko predstavlja težavo v primeru, ko je nimamo na voljo. Prav zato je veliko povpraševanja po razvoju izboljšanih FO.
S pomočjo orodisperzibilnih filmov (ODF) bi te težave lahko zaobšli. Glede na definicijo iz Evropske farmakopeje so ODF trdne oralne farmacevtske oblike, namenjene aplikaciji v usta, kjer se hitro dispergirajo in tako dostavijo zdravilno/-e učinkovino/-e. Sestavljeni so iz eno- ali večplastnih lističev, ki so izdelani iz ustreznih komponent. Pomembno je, da ODF ločimo od ostalih tipov filmov, na primer bukalnih in mukoadhezivnih. Poleg že omenjenih prednosti se zaradi same tehnologije izdelave pojavlja možnost uporabe ODF za namen personaliziranega zdravljenja. Kljub temu pa je na tem področju še veliko izzivov in prostora za razvoj v prihodnosti. Med njih sodijo predvsem prikrivanje okusa, nabor zdravilnih učinkovin (ZU), ki jih lahko vgradimo, pomanjkanje regulatornih zahtev in enotnosti vrednotenja ter predvsem doseganje večjih odmerkov (ang.: ,,drug-load’’) (2).
Tehnologije izdelave
Poznamo več različnih tehnologij izdelave, od bolj enostavnih do bolj kompleksnih. Vsaka izmed njih ima določene prednosti in slabosti, ki jih je potrebno upoštevati. Glede na namen in sestavo ODF se nato odločimo za najprimernejšo metodo. Najbolj enostavna in tudi prva razvita metoda je ulivanje raztopin (ang. solvent casting). Sestavljena je iz treh korakov – izdelava disperzije ZU in PS, ulivanje disperzije v kalup, sušenje. Pomembno je, da optimiziramo parametre sušenja,
saj so s tem pogojene mehanske lastnosti nastalega filma. Kot vrsta sušenja se je proučevala tudi liofilizacija, ki da zelo porozen film, ki hitro razpade, vendar v večini primerov končni izdelek liofilizacije ne izkazuje ustreznih mehanskih lastnosti. V primeru, da v prvem koraku v disperzijo dodamo tudi ZU, dobimo na koncu že končen produkt, nasprotno pa dobimo inerten film, ki ga lahko kasneje impregniramo z ZU. Ključna parametra pri tej tehnologiji sta viskoznost in močenje raztopine, saj sta odgovorna za doseganje enakomerne debeline filma in porazdelitve po kalupu. Prednosti te tehnologije sta, da je precej enostavna in omogoča izdelavo večslojnih filmov. Po drugi strani pa je tehnologija primerna zgolj za industrijsko uporabo, ZU morajo biti dovolj termostabilne, problem je tudi zaostanek organskih topil (3–5).
Naslednja metoda je ang. electrospinning. Gre za razprševanje raztopine na z visoko napetostjo nabit vrteči se boben. Tako dobimo nanovlakna, ki se navijajo okoli bobna in tvorijo film, ki je zelo porozen in posledično omogoča zelo hiter razpad v ustni votlini. Prednost te tehnologije je velika poroznost filmov, po drugi strani pa potrebujemo zelo optimizirane procesne parametre in raztopino z zelo nizko viskoznostjo, nujna pa je tudi odstranitev ostankov organskih topil (3–5).
Zelo obetavna metoda, predvsem na industrijskem nivoju, je iztiskanje talin (ang. hot-melt extrusion (HME)). V tem primeru suho mešanico ZU in PS uvajamo v boben. Mešanica se nato v bobnu stali in homogeno zmeša ter se na koncu iztisne skozi odprtino, da se tvori film, ki se ohladi in tvori končno obliko. Poznamo več različnih izvedb ekstrudorjev. Tehnologija je priljubljena predvsem v industriji, saj omogoča
Slika 1: Razdelitev oralnih filmov.
Slika 2: Postopek tehnologije ulivanja iz raztopin.
kontinuirano izdelavo, ne potrebuje topil, sama naprava pa se lahko uporablja tudi za druge procese. Glavna omejitev metode je velika temperaturna obremenitev, zaradi česar je zmanjšan nabor primernih ZU in polimerov (3–5).
Ene izmed najbolj inovativnih metod vključujejo tiskanje, ki lahko poteka v 2D ali 3D. V prvem primeru se razpršuje ustrezna raztopina oz. disperzija na inerten film, medtem ko ta ni potreben pri 3D tiskanju, kjer tiskalnik ne tiska le v smereh x in y, temveč tudi v smeri z.
Kot najbolj razširjena metoda 2D tiskanja je ,,ink-jet’’ tiskanje (IJP). Ta zajema 3 korake: priprava ,,inka’’ oziroma črnilaraztopina oz. suspenzija ZU in PS; tiskanje črnila na inertni film, ki se predhodno izdela z drugo tehnologijo (npr. ulivanje raztopin), s sledečim sušenjem. Znotraj IJP pa poznamo še različne načine, s katerimi dosegamo dovolj majhno velikost kapljic. Za ta namen se nastale kapljice lahko nabije in s tem zmanjša njihova velikost ali pa že v osnovi s pomočjo toplote ali piezoelektronskega elementa ustvarjamo kapljice primerne velikosti. Poznamo tudi fleksografsko printanje, kjer se tekočina preko serije valjev prenaša na inerten film. Za uspešno tiskanje potrebujemo črnilo in inerten film, ki izkazujeta ustrezne lastnosti. Ključni parametri so viskoznost, površinska napetost in temperatura vrelišča črnila ter ustrezne površinske lastnosti filma. Glavna prednost te metode je, da tiskanje poteka na podlagi zapisa v programski opremi, torej se lahko izkorišča za personalizirano zdravljenje – tiskanje filmov za posameznega pacienta glede na izbor vrednosti v programu (npr. odmerek…). Metoda ima tudi nekaj omejitev, kot so omejena količina ZU, ki jo lahko vgradimo, manjša zmogljivost in izbor inertnega filma.
Slika 3: Tehnologija IJP
3D tiskanje je v mnogih pogledih podobno 2D tiskanju, le da pri njem ne potrebujemo inertnega filma. Naprava za tiskanje uporablja povišano temperaturo, s katero ustrezno oblikuje vhodni material (ZU in PS) – v obliki predhodno izdelanih paličic ali le kot fizična zmes prahov – do končne oblike. Navodila za tiskanje, podobno kot prej, naprava dobi iz ustrezne programske opreme, kar omogoča izdelavo zdravil za personalizirano zdravljenje. Prednosti zajemajo še hiter razpad filma v ustih zaradi povečane nagubanosti površine in zelo enakomerno porazdelitev ZU. Omejitve pa predstavljajo visoke temperature med izdelavo in majhna zmogljivost (3–5).
Formulacija
Sestava ODF zajema nekaj ključnih komponent, ki se uporabljajo neodvisno od tehnologije izdelave. Poleg ZU
je glavna sestavina polimer, ki tvori matriks. Njegov delež je odvisen od količine ZU; približno med 40 in 80 % m/m. Praktično v vseh primerih se uporablja polimer hidrofilne narave, saj je na ta način omogočen hitrejši razpad filma v ustih. Tip polimera, molska masa in njegova vsebnost pomembno vplivajo na mehanske lastnosti filma in profil sproščanja učinkovine, poleg tega pa tudi na lastnosti raztopine oz. disperzije iz katere se sam film pripravi. Ne glede na metodo se najbolj uporabljajo celulozni derivati (predvsem hidroksipropil celuloza – HPC) in polivinilalkohol (PVA). Poleg tega se uporabljajo tudi polivinilpirolidon (PVP), škrob in razni derivati, gumiji, maltodekstrini, alginat, polietilenglikol (PEG) in drugi (1, 5).
Druga PS, ki ima tudi velik pomen v sami formulaciji, je mehčalo (plastifikator) – snov, ki zniža temperaturo steklastega prehoda (Tg ) polimera. S tem se izboljšajo mehanske lastnosti filma, saj le ta postane bolj fleksibilen pri nižjih temperaturah. V ta namen se najpogosteje uporabljajo glicerol, PEG nižje molekulske mase, sorbitol, manitol… Najprimernejše mehčalo se izbere glede na posamezen polimer, saj izbira vpliva tudi na ostale parametre formulacije in končne FO (1, 5). Druge PS zajemajo vodotopna in nevodotopna polnila: super razgrajevala, ki naj bi pospešila razpad ODF v ustih, čeprav to še ni enoznačno dokazano kot pri drugih FO, kot so npr. tablete; površinsko aktivne snovi, ki izboljšajo porazdelitev ZU znotraj FO, porazdeljevanje disperzije po kalupu v tehnologiji izdelave in pospešijo razpad ODF v ustih…; zgoščevalci, korigensi okusa, sladila in drugi (5).
Slika 4: Pregled tipov filmov.
Glavna komponenta filma je ZU. Nabor je precej omejen, kar tudi omejuje večjo popularnost ODF na trgu. Idealne lastnosti ZU so majhna molekulska masa, majhen terapevtski odmerek (0,3 do 100 mg), dobra topnost in dobra permeabilnost (razred I po BCS – biofarmacevtski klasifikacijski sistem). V zadnjem času se raziskuje tudi vgrajevanje ZU v ODF, ki spadajo v razred II po BCS – slabo topne in dobro permeabilne. To je moč doseči z različnimi načini izboljševanjatopnosti. Najbolj obetavni metodi sta priprava trdnih disperzij oz. predhodna vgradnja ZU v nano- oz. mikrodelce. Ključno je, da dosežemo in nato tudi ohranimo dovolj majhno velikost delcev (1, 6). Glede na število slojev v filmu poznamo tri vrste: enoslojni, dvoslojni in troslojni oz. ,,sendvič’’ filmi (redkeje tudi večslojni). V enoslojnem imamo v eni sami plasti vse ZU in PS, kar pogosto ni najugodneje. S pripravo dvoslojnih in troslojnih filmov imamo eno plast, ki vsebuje ZU in eno
ali več podpornih plasti, ki imajo lahko različne vloge (npr. prekrivanje okusa...). Če želimo združiti več nekompatibilnih ZU, jih lahko ločimo z vgrajevanjem v različne sloje filma (1). Prikrivanje okusa
Pri ODF se velik delež ZU sprosti že v ustni votlini, kar lahko predstavlja veliko težavo predvsem pri zelo grenkih ZU. Prav to je eden izmed glavnih dejavnikov, ki najbolj vplivajo na bolnikovo komplianco, zato je na tem področju tudi veliko raziskav.
Najlažje izboljšamo okus z dodatkom korigensov okusa, med katere uvrščamo arome in sladila, vendar to v primeru zelo grenkih učinkovin ni dovolj. Takrat se moramo poslužiti drugih pristopov (1, 3, 5).
Med inovativnejše pristope prištevamo tvorbo kompleksov ZU s ciklodekstrini (ciklični oligosaharidi), vezava ZU na ionsko izmenjevalne smole, predhodna vgradnja ZU v nanoali mikrodelce in izdelava večplastnih filmov. Vsi ti pristopi preprečijo oz. omejijo sproščanje ZU v ustni votlini in na ta način preprečijo vezavo na okušalne brbončice ter občutenje grenkega okusa. Pomembno pa je, da se ZU sprosti kasneje v GIT, kar ji nato omogoča absorbcijo. Poleg prikrivanja okusa pa omenjene tehnologije prinašajo tudi druge prednosti –npr. izboljšanje topnosti (ciklodekstrini, nano- in mikrodelci), upočasnitev sproščanja (ionsko izmenjevalne smole, nano- in mikrodelci) in zmanjšanje higroskopnosti (ionsko izmenjevalne smole) (1, 6–8).
Vrednotenje
Evropska farmakopeja narekuje le, da morajo ODF izkazovati ustrezno mehansko trdnost, da se med rokovanjem ne poškodujejo in da se mora izvesti ustrezen test sproščanja. Posledično se pojavlja želja po sprejetju novih in natančnejših smernic za vrednotenje v prihodnosti, kar bi omogočilo lažjo izdelavo ODF.
Za meritve mehanske trdnosti se uporablja sondo, ki se giblje pravokotno na film, in se meri silo pri danem raztezku filma ter se izriše graf. Na podlagi tega se opredeli natezna trdnost in elongacijski modul, ki dobro opišeta mehanske lastnosti filma. Poleg tega pa določimo tudi število prepogibanj (na
enem mestu), ki so potrebni, da se film strga in silo, ki je potrebna za raztrganje filma (2, 9).
Za test sproščanja se uporabljajo trije farmakopejski aparati: aparat s košarico, aparat z veslom in pretočna celica. Določijo se intervali, v katerih vzorčimo in določamo količino sproščene ZU. Pomembno je, da tekom celotnega testa zagotavljamo ,,sink'' pogoje (2).
Predvsem za test razpadnosti je potrebno sprejeti nove smernice s strani farmakopej. Razpad ODF je ključen korak za sprostitev ZU. V ta namen so znanstveniki razvili več metod, s katerimi so in vitro poskušali čim bolj posnemati pogoje in vivo. Večina testov se izvaja v petrijevki z majhnim volumnom ustrezne tekočine, v določenih intervalih se vsebina premeša, kar simulira pogoje v ustni votlini. Meri se čas razpada filma. Zanimiva je tudi metoda, kjer merimo čas, ki je potreben, da kapljica, ki jo kanemo na film, prodre skozi. V tem primeru lahko tudi ocenimo vpliv debeline filma na razpadnost (2).
Poleg tega pa med razvojem ODF vrednotimo tudi druge parametre, ki močno vplivajo na kakovost končnega izdelka. Mednje sodijo morfologija površine, vsebnost vode, okus (vrednotimo ga s pomočjo e-jezika), površinske lastnosti filma, lepljivost filma, reološke lastnosti disperzije iz katere pripravljamo film (2)... Zaključek
ODF kot FO izkazujejo velik potencial predvsem zaradi hitrega razpada v ustih in enostavnega požiranja brez potrebe po hkratnem zaužitju vode. Na ta način bi posledično lahko pripomogli k izboljšanju kompliance določenih skupin pacientov, med katere sodijo otroci, starejši ljudje in tisti s specifičnimi bolezenskimi obolenji. Kljub vsem prednostim pa obstaja tudi kar nekaj omejitev, ki zmanjšujejo trenutno popularnost ODF in bi jih bilo v prihodnosti potrebno izboljšati. Med te sodijo predvsem sposobnost vgradnje večjih odmerkov ZU, prekrivanje okusa, sprejetje natančnejših smernic za vrednotenje in regulativo za omenjeno FO.
1. Gupta MS, Kumar TP, Gowda DV. Orodispersible Thin Film: A new patient-centered innovation. Vol. 59, Journal of Drug Delivery Science and Technology. Editions de Sante; 2020.
2. Lee Y, Kim K, Kim M, Choi DH, Jeong SH. Orally disintegrating films focusing on formulation, manufacturing process, and characterization. Vol. 47, Journal of Pharmaceutical Investigation. Springer Netherlands; 2017. p. 183–201.
3. Morath B, Sauer S, Zaradzki M, Wagner AH. Orodispersible films – Recent developments and new applications in drug delivery and therapy. Vol. 200, Biochemical Pharmacology. Elsevier Inc.; 2022.
4. Musazzi UM, Khalid GM, Selmin F, Minghetti P, Cilurzo F. Trends in the production methods of orodispersible films. Vol. 576, International Journal of Pharmaceutics. Elsevier B.V.; 2020.
5. Turković E, Vasiljević I, Drašković M, Parojčić J. Orodispersible films — Pharmaceutical development for improved performance: A review. Vol. 75, Journal of Drug Delivery Science and Technology. Editions de Sante; 2022.
6. Deng Y, Shen L, Yang Y, Shen J. Development of nanoparticle-based orodispersible palatable pediatric formulations. Int J Pharm. 2021 Mar 1;596.
7. Liu T, Wan X, Luo Z, Liu C, Quan P, Cun D, et al. A donepezil/cyclodextrin complexation orodispersible film: Effect of cyclodextrin on taste-masking based on dynamic process and in vivo drug absorption. Asian J Pharm Sci. 2019 Mar 1;14(2):183–92.
8. Shang R, Liu C, Quan P, Zhao H, Fang L. Effect of drug-ion exchange resin complex in betahistine hydrochloride orodispersible film on sustained release, taste masking and hygroscopicity reduction. Int J Pharm. 2018 Jul 10;545(1–2):163–9.
9. Preis M, Knop K, Breitkreutz J. Mechanical strength test for orodispersible and buccal films. Int J Pharm. 2014 Jan 30;461(1–2):22–9.
VIRI
Presejalni pregled za odkrivanje raka materničnega vratu: sedanjost in prihodnost
Avtorica: Mirta Brajer, 3. letnik S1 LBM
Presejalni test za raka materničnega vratu odkriva predrakave in zgodnje rakave spremembe pri navidezno zdravih odraslih ženskah. Med preiskovanimi osebami se odkrije tiste, pri katerih je velika verjetnost, da bi se iz kožnih ali sluzničnih sprememb razvil rak, ali že imajo začetno obliko raka, saj je zgodnje odkrivanje rakavih tvorb najpomembnejši dejavnik za uspešnost zdravljenja (1, 5).
Povzročitelj rakavih sprememb
Humani papiloma virusi (HPV) spadajo med najpogostejše povzročitelje spolno prenosljive bolezni, saj se z njimi prek stika kože in/ali sluznice okuži okoli 80 % ljudi. Poznamo več kot 200 različnih genotipov, od katerih jih približno 45 povzroča okužbe spolovil, rodil, zadnjika in ustnega dela žrela. Za okužbo ni zdravila, vendar v večini primerov klinični znaki izginejo v manj kot dveh letih, oseba pa ostane prenašalec, čeprav nima trajnih posledic. Pri nekaterih se okužba razvije v lezije, vendar to še ne pomeni, da se bo sprememba sluznice nadaljevala v raka. Lezije nizke stopnje pomenijo manjše spremembe v celicah, ki pogosto izginejo same od sebe brez zdravljenja, medtem ko imajo lezije visoke stopnje višjo možnost nadaljevanja v rakava obolenja, saj so spremembe celic obsežnejše (2, 3).
Najučinkovitejša preventiva proti okužbi s HPV je cepljenje, ki se priporoča za vse ljudi, ne glede na starost ali spol, in je brezplačno omogočeno za deklice in dečke že v osnovni šoli. V Sloveniji je na voljo devetvalentno cepivo, ki posameznika varuje pred sedmimi najpogostejšimi in najnevarnejšimi genotipi HPV ter pred dvema manj nevarnima genotipoma, ki povzročata genitalne bradavice. Ocenjuje se, da so okužbe s HPV odgovorne za 5 % vseh rakavih obolenj po svetu ter povzročajo praktično vse primere raka in displazij materničnega vratu, poleg tega pa povzročajo 90 % analnih, 70 % vaginalnih, 50 % penilnih, 40 % vulvarnih in 13–72 % orofaringealnih rakov (3, 4, 5).
Sedanjost: presejalni program ZORA
V Sloveniji že več kot 20 let poteka državni presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu – ZORA, ki na pregled vabi vse ženske, stare od 20 do 64 let, ki v obdobju 3 let niso opravile preventivnega ginekološkega pregleda. Osebe, ki se odzovejo na povabilo, opravijo pregled, kjer se odvzame bris celic transformacijske cone materničnega vratu, kjer občutljivejši žlezni endocervikalni epitel prehaja v ploščati epitel v procesu ploščatocelične metaplazije (1, 5).
Pred izvedbo PAP-testa odvzete celice nanesemo na objektno stekelce. Celice se obarvajo po tehniki Papanicolaou, ki mu sledi pregled v laboratoriju, kjer presejalec opravi osnovni mikroskopski pregled. Po mikroskopskem pregledu citopatolog dodatno pregleda vse vzorce s sumom na rakave spremembe in oceni, ali je bris normalen ali patološki. Prednosti tako zasnovanega postopka so, da polikromno barvanje dobro prikazuje strukturo kromatina, citoplazme ter zrelost in metabolno aktivnost celice ploščatega epitela, kar omogoča, da ima presejalni test 98-odstotno specifičnost (5).
Prihodnost temelji na napredkih tehnologije
Presejalni program je v Sloveniji zelo uspešen, vendar imajo sedanje tehnike tudi pomanjkljivosti, kot so nizka (55–80-odstotna) občutljivost, nestandardiziran postopek barvanja in le regionalne sheme zunanje kontrole kakovosti barvanja. Za premostitev teh težav bosta poleg boljše ozaveščenosti o HPV ter izboljšanja trenutnih metod in razvoja novih potrebni tudi večja precepljenost populacije in večja udeležba na presejalnem pregledu, saj se trenutno povabilu odzove zgolj 70 % žensk (5, 6). V mnogih državah se spopadajo z omejenim dostopom do presejalnega pregleda zaradi visoke cene in pomanjkanja ustrezno izobraženega kadra, kar poveča število pozno odkritih rakavih sprememb in posledično smrti. Nedavni napredek na področju tehnologije prepoznavanja slik, ki temelji na umetni inteligenci, je privedel do številnih novih možnosti kliničnih testov. Trenutno je najbolj napredovalo in silico prepoznavanje slik, kar ima potencial tudi pri analiziranju mikroskopskih slik.
Umetna inteligenca bi v prihodnosti pripomogla pri razvrščanju in oceni HPV-pozitivnih posameznikov na negativne ali pozitivne brise. Presejalci pa bi nato dokončno potrdili pozitivno diagnozo. Kljub pomanjkljivostim bi vizualna ocena pripomogla k znižanju cene in hitrejšemu testiranju, kar bi pripomoglo h kakovostnejši zdravstveni obravnavi (7). Poleg umetne inteligence je vedno bolj raziskovan tudi eden od novih biomarkerjev – DNK-metilacija. To je proces, pri katerem se metilne skupine vežejo na molekulo DNK, predvsem na citozinske baze, in igra ključno vlogo pri regulaciji genov.
Ko je določen gen metiliran, je v večini primerov manj izražen ali popolnoma utišan (8). Omogoča nam spremljanje molekularnih dogodkov v patofiziološkem ozadju okužbe s HPV, kar v klinični praksi pomeni razlikovanje med spremembami, ki imajo možnost regresije, in tistimi, ki lahko napredujejo v raka. Za HPV-spremembe je značilno nenormalno izražanje virusnih onkogenov E6 in E7 v bazalnih in parabazalnih celicah, kar povzroča genomsko nestabilnost in molekularne dogodke, ki povečujejo tveganje za napredovanje sprememb. Novi biomarkerji bodo izboljšali odkrivanje lezij z visokim tveganjem za napredovanje tako pri primarnem presejanju kot pri nadaljnjih raziskavah pacientov. Posledično bodo omogočili bolj osredotočene posege v spremembe, ki lahko napredujejo, kar bi zmanjšalo število ponavljajočih se pregledov in odpravilo zdravljenje žensk z regresivnimi lezijami (9).
Zaključek
Rak materničnega vratu predstavlja približno 1,5 % vseh na novo odkritih rakavih obolenj v Sloveniji. Zaradi učinkovitega odkrivanja in zdravljenja predrakavih sprememb v okviru programa ZORA se je pojavnost v zadnjih letih skoraj prepolovila, vendar je še veliko možnosti za izboljšave. Trenutni PAP-test ima težavo nizke občutljivosti in visoke cene, zato novejše metode stremijo k premostitvi teh težav. Pomembni sta tudi večja precepljenost populacije in večja udeležba presejalnega programa, saj samo tako lahko začnejo zdravniško obravnavati predrakave ali zgodnje rakave spremembe (5).
1. Koraki mojega življenja. Onkološki inštitut Ljubljana, Državni program ZORA; 2011. [citirano 25. avgusta 2024]. Dostopno na: https:// zora.onko-i.s. i/fileadmin/user_upload/publikacije/informativni_materiali/2011_Knjizica_ZoraSLO.pdf
2. Bedell SL, Goldstein LS, Goldstein AR, Goldstein AT. Cervical Cancer Screening: Past, Present, and Future. Sexual Medicine Reviews. 1. januar 2020; 8(1): 28–37.
3. Nacionalni inštitut za javno zdravje – NIJZ. Najpogostejša vprašanja in odgovori o okužbi s HPV, raku materničnega vratu in cepljenju proti HPV [Internet]. 2024. [citirano 25. avgusta 2024]. Dostopno na: https://nijz.si/wp-content/uploads/2023/11/Najpogostejsa-vprasanja-in-odgovori-o-okuzbi-s-HPV_ avg2024.pdf
4. Shapiro G. HPV Vaccination: An Underused Strategy for the Prevention of Cancer. Current Oncology. 23. maj 2022; 29(5): 3780–92.
5. Strojan Fležar M, Gutnik H. Osnove citopatologije. V: Zidar N, Gale N, Osnove patologije. Prva izdaja. Katedra za patologijo Medicinske fakultete; 2011, p. 109–117.
6. Nacionalni inštitut za javno zdravje – NIJZ. 4. preventivni program [Internet]. 2024 [citirano 25. avgusta 2024]. Dostopno na: https://nijz.si/wp-content/ uploads/2022/03/4.2.2_ZORA_2021_.pdf
7. Swanson AA, Pantanowitz L. The evolution of cervical cancer screening. Journal of the American Society of Cytopathology. Januar 2024; 13(1): 10–5. 8. Jin B, Li Y, Robertson KD. DNA Methylation: Superior or Subordinate in the Epigenetic Hierarchy? Genes & Cancer. 1. junij 2011; 2(6): 607–17.
9. Burdier FR, Waheed D e N, Nedjai B, Steenbergen RDM, Poljak M, Baay M idr. DNA methylation as a triage tool for cervical cancer screening – A meeting report. Preventive Medicine Reports. Maj 2024; 41: 102678.
VIRI
Dr. Matjaž Jeras, mag. farm.: Na stičišču regenerativne medicine in zdravil za napredno zdravljenje
Avtorica: Antonina Žaberl, 3. letnik EM FAR
Regenerativna medicina je dinamično, interdisciplinarno področje, ki se osredotoča na obnovo ali nadomestitev poškodovanih ali izgubljenih celic, tkiv in organov z namenom izboljšanja funkcionalnosti in kakovosti življenja bolnikov. Svoje korenine ima v sredini 20. stoletja, ko so se pojavile prve metode prenosa celic in tkiv, vendar je njen pravi razcvet zaznamoval napredek v raziskavah matičnih celic, genskih terapij in tkivnega inženirstva v 21. stoletju. Ključni pristopi regenerativne medicine vključujejo uporabo matičnih celic, ki omogočajo regeneracijo poškodovanih tkiv; izdelkov tkivnega inženirstva, ki ustvarjajo nova tkiva, izdelana v laboratoriju, za nadomestitev poškodovanih; ter genskih terapij, ki omogočajo nadomeščanje ali popravljanje okvarjenih genov za zdravljenje genskih bolezni.
Regenerativna medicina ponuja obetavne možnosti za zdravljenje širokega spektra bolezni, vključno z degenerativnimi stanji, kot so Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen, bolezni srca, poškodbe hrbtenjače ter diabetična retinopatija, pa tudi za regeneracijo poškodovanih organov, kot so jetra in ledvice. To področje pa je danes tesno povezano tudi z zdravili za napredno zdravljenje (ZNZ). Slednja so inovativni, izrazito interdisciplinarni biofarmacevtski izdelki (biološka zdravila), zasnovani za zdravljenje kompleksnih, težko obvladljivih in drugače neozdravljivih bolezni, kot so različne vrste raka, dedne genetske motnje, degenerativne bolezni, srčno popuščanje in poškodbe hrbtenjače. ZNZ delimo na tri glavne vrste: ZNZ za gensko zdravljenje (GTMP), ki temelji na vnosu terapevtskega genskega materiala (rekombinantne nukleinske kisline) v celice pacienta, pri čemer je njihov učinek neposredno odvisen od delovanja sekvence rekombinantne nukleinske kisline ali proizvoda njenega genskega izražanja; ZNZ za somatsko celično zdravljenje (SCTMP), ki jih uporabljamo za zdravljenje, preprečevanje ali diagnosticiranje določene bolezni na osnovi njihovega farmakološkega, imunskega ali presnovnega delovanja; in tkivnoinženirski izdelki (TEMP), ki so sestavljeni iz celic ali inženirsko izdelanih tkiv in lahko vsebujejo celične proizvode, biomolekule, biološke materiale, kemijske substance, različna ogrodja in nosilce.
Vaša kariera se razteza čez več desetletij in pokriva zelo raznolika področja, od začetkov v imunogenetiki do pionirskega dela na področju celičnih terapij in regenerativne medicine. Kako bi opisali razvoj svoje kariere skozi leta? Katere prelomne točke ali odločitve so vas usmerile na pot, ki je vodila do današnjih dosežkov?
Ko se ozrem nazaj, ugotavljam, da sem imel veliko sreče, saj sem bil aktiven na zelo različnih področjih, od sinteze in analize zdravil, imunogenetike, ugotavljanja tkivne skladnosti in celične imunologije, do razvoja, priprave in uporabe izdelkov tkivnega inženirstva ter celičnih imunskih terapij, namenjenih regenerativni medicini. Najbolj so me skozi ves čas fascinirale celice kot osnovni gradniki organizma, zaradi njihove raznolikosti, specializiranih in skupnih funkcij ter potenciala za regeneracijo tkiv in organov, ki pa s staranjem, ko bi ga najbolj potrebovali, žal upada. Poleg tega so me pritegnile tudi kot biološki modeli za diagnostiko in preverjanje vplivov različnih substanc ter dražljajev na njihove funkcije v pogojih in vitro.
Ste eden izmed pionirjev na področju regenerativne medicine in celične terapije v Sloveniji. Kaj vas je pritegnilo k temu področju, ko so bile te tehnologije še v povojih?
Zagotovo so bili to številni znanstveni, tehnološki in logistični izzivi, predvsem pa stalna želja po pomoči bolnikom. Takrat smo morali pogosto improvizirati ter se povezovati z institucijami in posamezniki, ki so imeli opremo, znanje ali izkušnje, ki smo jih potrebovali. Dobro sodelovanje s klinikami in manj zahtevna regulativa sta prav tako omogočila hitrejši razvoj. Če bi začel danes, bi bila razvojno-raziskovalna pot gotovo zahtevnejša, počasnejša in dražja.
Eden vaših ključnih dosežkov je vzpostavitev nacionalnega registra nesorodnih darovalcev kostnega mozga (Slovenija-Donor), kar je bil pomemben korak v razvoju celičnih terapij v Sloveniji. Kako je ta register prispeval k razvoju transplantacijske medicine pri nas in kakšne so njegove perspektive za prihodnost?
Le za približno 25 % bolnikov, ki potrebujejo presaditev krvotvornih matičnih celic (KMC), najdemo ustreznega darovalca med sorodniki. Ustanovitev nacionalnega registra nesorodnih darovalcev kostnega mozga Slovenija-Donor leta 1991 in vključitev v svetovni register leta 1992 sta omogočila dostop do darovalcev po vsem svetu. Trenutno imamo v Sloveniji 20.949 registriranih darovalcev, kar našim bolnikom omogoča dostop do globalnega nabora darovalcev (42 milijonov). Pomembno je, da bo število registriranih darovalcev še naprej raslo, kar bo omogočalo večje možnosti za uspešno zdravljenje.
Med vašo mednarodno izkušnjo, zlasti v Strasbourgu, ste se poglobili v raziskave imunogenetike in tkivne skla-
dnosti. Kako pomembne so bile te izkušnje za vašo nadaljnjo raziskovalno kariero in kako so mednarodne povezave prispevale k vašim projektom doma?
V Strasbourgu sem imel priložnost opraviti raziskave, ki jih zaradi pomanjkanja vzorcev doma nisem mogel. Osredotočil sem se na aloimunske odzive CD4+ T-limfocitov med nesorodnimi osebami z različnimi HLA-DP antigeni. Tehnologijo, ki sem jo osvojil, sem prenesel v Slovenijo in vzpostavil funkcionalne teste za ugotavljanje tkivne skladnosti. To znanje smo uporabili tudi za razvoj in vitro testov za ocenjevanje vplivov različnih substanc na celice pridobljene imunosti.
Regenerativna medicina je hitro razvijajoče se področje, ki obljublja prelomne terapije za številne bolezni. Kako vidite regenerativno medicino skozi vaše oči?
Nekako tako, kot ste zapisali vaše vprašanje, morda le še malo širše, v povezavi s trenutno zelo aktualnim področjem pomlajevanja človeškega organizma, ki obeta tudi izboljšanje endogenih regenerativnih sposobnosti posameznika. Vsekakor pa je sam razvoj regenerativne medicine močno odvisen od napredka na področjih razvojne biologije, presaditev celic in organov, genetike in molekularne biologije, biologije matičnih celic ter tkivnega inženirstva v povezavi z znanostjo o materialih, ki so vsa zelo pomembna za njeno izvajanje.
Katere terapevtske pristope v regenerativni medicini ste v zadnjih letih obravnavali kot najbolj obetavne v svojem raziskovalnem delu? Katera področja imajo največji potencial za klinične preboje v prihodnosti?
V zadnjih letih smo se najbolj posvečali raziskavam na področju mezenhimskih matičnih/stromalnih celic (MSC), ki poleg regenerativnih (predvsem diferenciacija v vezivna tkiva in mišice) izkazujejo tudi protivnetne imunomodulatorne lastnosti, izredno pomembne v fazi celjenja poškodb in pri zmanjševanju škodljivih posledic vnetja, vključno s t. i. citokinsko nevihto, stanjem, povezanim z resno obliko COVID-19.
Zdravila za napredno zdravljenje (ZNZ) vključujejo inovativne pristope, kot so genska in celična terapija ter pripravki tkivnega inženirstva. Odpirajo povsem nove možnosti zdravljenja znotraj področja regenerativne medicine, ki do zdaj niso bile dostopne. Katere ZNZ znotraj področja regenerativne medicine bi označili za najbolj uspešne?
Nedvomno so trenutno najuspešnejša ZNZ za gensko zdravljenje, ki jih je tudi največ registriranih v EU. Med njimi bi izpostavil predvsem celice CAR-T, s katerimi trenutno poteka največ raziskav. Gre za limfocite T bolnika, v katere s pomočjo virusnega vektorja vstavijo gensko informacijo za tvorbo transmembranskega himernega receptorja, ki se, potem ko prepozna specifičen antigen, aktivira in povzroči izvajanje efektorske citotoksične funkcije celic T, ki nato uničijo tarčno celico. Tovrstna terapija se že nekaj časa uporablja za zdravljenje akutne limfoblastne levkemije pri otrocih in mladih odraslih ter difuznega velikoceličnega B limfoma (DVCBL). Veliko pa obeta tudi na področju terapije solidnih tumorjev, kjer je zaenkrat še v povojih. Avgusta letos je FDA
odobrila prvo tovrstno terapijo (Afami-cel) za zdravljenje sinovijskega sarkoma, ki je redka oblika raka mehkega tkiva, najpogosteje v sklepih. Zanimivi so tudi rezultati nedavne raziskave, kjer so pri miših prehodno ustvarili celice CAR-T z uporabo lipidnih nanodelcev. Ti so vsebovali mRNA, ki je kodirala CAR za prepoznavanje in odstranjevanje aktiviranih fibroblastov v srcu, s čimer so zmanjšali fibrozo srčne mišice.
ZNZ so v zadnjih letih postala predmet tudi vaših raziskav. Katera področja so postala ospredje vaših raziskav?
Zagotovo je to celična imunska terapija določenih vrst raka, ki temelji na subkutani uporabi cepiv v obliki avtolognih imunohibridomov, v električnem polju predhodno zlitih dendritičnih celic (DC), izdelanih iz njegovih monocitov kot profesionalnih antigene predstavljajočih celic, in letalno obsevanih tumorskih celic (TC), izoliranih iz biopta njegovega tumorja, kot vira celotnega nabora s tumorjem povezanih antigenov. Izvedli smo že klinično študijo na bolnikih z na kastracijo odpornim rakom prostate, kjer smo ugotovili statistično značilno negativno povezavo med povečanjem populacije t. i. regulatornih naravnih celic ubijalk (celice NK) v periferni krvi in časom preživetja. Trenutno pa si prizadevamo, da bomo enak eksperimentalni terapevtski pristop preskusili še v okviru klinične študije pri bolnicah s trojno negativnim rakom dojk.
Napredna zdravila, kot so celične terapije in genska zdravila, so izjemno obetavna, a tudi zapletena in draga. Kako lahko v prihodnje zagotovimo večjo dostopnost zdravljenj? V kakšni meri lahko razvoj tehnologij in novih pristopov pripomore k znižanju stroškov in širši dostopnosti teh terapij za bolnike?
Cilj prizadevanj na tem področju bi vsekakor moral biti zagotoviti kar se da racionalizirano in na čim več mestih dostopno proizvodnjo ZNZ, kar pa, glede na zahtevnost njihove izdelave in s tem povezane stroške, ne bo lahka naloga. Delna rešitev je verjetno tudi v avtomatizaciji nekaterih proizvodnih procesov. Ključno vlogo pa bodo seveda imeli znanstveni preboji, uspešnost tovrstnih terapij in seveda razširitev indikacij z redkih na pogostejše, tudi kronične bolezni. V tem smislu bodo morali svojo vlogo v dogovorih z zdravstvenimi zavarovalnicami odigrati tudi medicinska stroka in združenja bolnikov, ki imajo moč za zagotovitev plačila zdravljenja z ZNZ.
Kot dolgoletni pedagog in mentor ste pomembno prispevali k izobraževanju novih generacij strokovnjakov. Kakšna je vaša vizija za prihodnost farmacevtskega izobraževanja, zlasti v kontekstu novih tehnologij, kot so napredna zdravila in celične terapije?
Glede na to, da je študij farmacije izrazito interdisciplinaren in odprt za novosti, bi morala biti uvrstitev novih znanj, tehnologij in spoznanj na področju zdravil, še posebej ZNZ, ki so živa biološka zdravila, saj vsebujejo celice, pravzaprav povsem naraven proces. Na UL FFA nam je že uspelo te vsebine umestiti v kurikulume določenih študijskih programov, zaenkrat v obliki izbirnih predmetov. Poleg tega pa smo s so-vodenjem in izvajanjem izobraževanja na področju razvoja, predkliničnega in kliničnega preskušanja ter registracije
ZNZ, regulatornih zahtev, trženja ter nerutinske izdelave in uporabe ZNZ, ki je potekalo v okviru mednarodnega projekta ADVANCE (Erasmus+), pridobili bogate izkušnje in znanje ter navezali stike s priznanimi strokovnjaki na tem področju. Vse to sedaj s pridom uporabljamo za izvajanje projekta Zdravila za napredno zdravljenje – prebojno znanje za zdravje (Vseživljenjsko učenje in mikrodokazila), v okviru Načrta za okrevanje in odpornost, UL za trajnostno družbo – ULTRA (NextGenerationEU in proračun RS). Glede na propulzivnost in predviden napredek na področju razvoja in uporabe ZNZ pa ni izključeno, da bi v prihodnosti te vsebine prerasle v samostojen študijski program na drugi stopnji, ki bi ga izvajali na naši fakulteti. Na koncu bi rad opozoril še na nujnost
vključitve imunologije kot enega od temeljnih predmetov v kurikulum enovitega magistrskega študijskega programa Farmacija, saj je dostopnost te tematike zdaj vezana zgolj na izbirni predmet v 3. in 4. letniku. Zakaj imunologija? Razlogov je več, najpomembnejši pa so, da je imunski sistem eden od ključnih za vzdrževanje homeostaze človeškega organizma, ki je tesno povezan z nevroendokrinim sistemom in je pogosta tarča različnih zdravilnih učinkovin, poleg tega pa lahko pomembno povratno vpliva na njihovo učinkovitost in nastanek neželenih učinkov.
Najlepše se vam zahvaljujem za povabilo na intervju.
Dr. Matjaž Jeras, mag. farm., redni profesor za klinično biokemijo, je rojen februarja 1958 v Ljubljani. Po diplomi iz farmacije leta 1983, je delal na Zavodu za farmacijo in preizkušanje zdravil ter v Centru za tipizacijo tkiv (CTT) na Zavodu RS za transfuzijsko medicino (ZTM). Leta 1991 je magistriral na Fakulteti za farmacijo, leta 1995 pa doktoriral na Medicinski fakulteti v Ljubljani.
Je soustanovitelj nacionalnega registra nesorodnih darovalcev kostnega mozga Slovenija-Donor, ki je član svetovnega registra WMDA. Leta 2000 je s sodelavci akreditiral CTT pri Evropski federaciji za imunogenetiko (EFI). Med leti 2003 in 2007 je bil predsednik Slovenskega farmacevtskega društva (SFD) in soustanovitelj Društva za celično in tkivno inženirstvo Slovenije (DCTIS). Leta 2006 je postal direktor ZTM, kjer je vodil reorganizacijo nacionalne transfuzijske službe in pripravil strategijo razvoja ZTM. Od leta 2010 je visokošolski učitelj na Fakulteti za farmacijo Univerze v Ljubljani. Marca leta 2024 je bil imenovan za stalnega člana Komisije za medicinsko etiko Republike Slovenije (KME RS). Je avtor številnih znanstvenih člankov ter mentor študentom in raziskovalcem. Za svoje delo na področju regenerativne medicine in celičnih terapij je prejel več priznanj.
Novice iz sveta farmacije
Novi koraki v genski terapiji
Znanstveniki ameriške univerze UC Berkeley so uspešno razvili metodo dostave genov na osnovi retrotranspozonov, ki bi lahko pomembno vplivali na nadaljnji razvoj humane medicine. Do sedaj je bilo dostavljanje celih genov brez povzročanja škodljivih posledic za celico izredno zahtevno, vendar pa bi lahko nedavni napredek z retrotranspozoni to premaknil v novo smer.
Trenutne metode za integracijo celotnih genov v genom, kot sta CRISPR-Cas in sistem viralnih vektorjev, so premalo učinkovite in nosijo visoko tveganje mutageneze. Zato so raziskovalci obrnili pozornost k razvijanju novih metod kot je uporaba retrotranspozonov. Ti delujejo po mehanizmu kopiranja in lepljenja, pri čemer proizvajajo vmesno RNA, ki se nato reverzno transkribira v kopirno DNA in se nato integrira v genom na drugačni lokaciji. Dosedanje raziskave so izpostavile potencial uporabe retrotranspozona, ki vstavlja gene v ponavljajoče se ribosomske RNA kodirajoče dele genoma (rDNA). Nekatera območja rDNA veljajo za »varna zatočišča«, saj vstavljanje genov v te visoko ponavljajoče se kopije rDNA območja ne ogroža celične funkcije. To tudi odpravlja težavo vstavljanja genov v druge dele genoma, ki lahko prekinejo in ovirajo normalno delovanje drugih genov. Kot rezultat so raziskovalci uporabili R2 protein - retrotranspozonski protein, ki vstavlja genetski material v območje rDNA. Kljub temu da
Kratek pregled ozadja pomanjkanja agonistov receptorja GLP-1
Agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (GLP1) so zdravila, ki posnemajo delovanje endogenega inkretina GLP-1 in tako povečajo količino inzulina, sproščenega iz trebušne slinavke, kot odziv na zaužito hrano. Poleg uravnavanja koncentracije glukoze v krvi zavirajo tudi praznjenje želodca in z neposrednim učinkom na hipotalamus povečajo občutek sitosti, kar vodi do manjšega vnosa hranil in zmanjšanja telesne teže. Agonisti GLP-1 so odobreni za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, uravnavanje telesne teže pod določenimi pogoji ali obeh indikacij (1, 2). V Sloveniji in drugih državah članicah EU se od leta 2022 soočamo z motnjami v preskrbi teh zdravil. EMA opozarja, da je njihovo nenehno pomanjkanje velik problem za javno zdravje, po njenih napovedih pa naj bi se pomanjkanje nadaljevalo tudi v prihodnjem letu (2–4). Pomanjkanje zdravila je posledica številnih dejavnikov, pravi vzrok pa je pogosto težko opredeliti. Motnje v preskrbi zdravila se lahko pojavijo zaradi težav pri dobavi surovin, kakovosti, omejenosti in prekinitvi proizvodnje, neprivlačnosti trga, omejitvenih kvot proizvajalcev ali kompleksnosti globalnih oskrbovalnih verig (2, 5, 6). EMA kot glavni vzrok za pomanjkanje agonistov GLP-1 navaja njihovo skokovito povpraševanje, skupaj z drugimi vzroki, kot so omejitve zmogljivosti proizvodnje. Obstoječe stanje pa poleg tega še poslabšuje vse pogostejše omenjanje in poročanje o »čudežnem zdravilu za hujšanje« v medijih in na socialnih omrežjih (2, 6). EMA vse od leta 2022 pozorno spremlja razmere in sprejema številne ukrepe, s katerimi bi pripomogla k izboljšanju nastale situacije. Skupaj z Mrežo predstojnikov nacionalnih organov, pristojnih za zdravila (HMA) in Skupino za usmerjanje pomanjkanja zdravil (MSSG) je izdala priporočila za paciente, širšo javnost in zdravstvene delavce z namenom zmanjševa-
imajo sesalci evolucijsko izgubljen R2, so raziskovalci preučili mnoge živalske genome, da bi našli R2 protein z največjo specifičnostjo za območja rDNA pri ljudeh, kar so našli v genomih ptic (belouščeni vrabci in zebre). Nato so sintetizirali mRNA, ki kodira R2 protein, kar so sočasno transficirali s fluorescentnim poročevalnim genomom v človeške celice (človeške hTERT RPE-1 celice) in preko citometrije spremljali proizvajanje funkcionalnih kopij poročevalnega proteina, kar nakazuje, da je 2-delni RNA sistem deloval. Vstavljanje ciljnega gena v območje rDNA je bilo potrjeno tudi z metodami verižne reakcije s polimerazo. Končna tehnika se imenuje PRINT, kar pomeni natančno RNA-posredovano vstavljanje transgenov. Sestavljena je iz dvojnega RNA sistema, pri čemer ena RNA kodira R2 protein, druga pa kodira transgen skupaj z njegovo regulativno mehaniko.
Kljub mnenju avtorjev, da bi lahko uporaba PRINT dopolnila obstoječe metode genske terapije, so pred njegovo uporabo v klinični praksi potrebne nadaljnje raziskave, kot je razumevanje, koliko rDNA genov je mogoče prekiniti, preden celica postane disfunkcionalna, in kako dolžina transgena vpliva na učinkovitost vstavljanja.
VIR: Myhill F. Guiding genes to a “safe harbor” with retrotransposons [Internet]. RegMedNet. 2024 [citirano 1. maj 2024]. Dostopno na: https://www.regmednet.com/guiding-genes-to-a-safe-harbor-with-retrotransposons/
Zala Golčer, mag. farm.
nja negativnih učinkov pomanjkanja zdravil. Ta vključujejo: 1) predpisovanje zdravil strogo v skladu z njihovo indikacijo in upoštevanje smernic, ki so jih izdali nacionalni organi v državi članici, saj vsaka nenamenska uporaba zdravila poslabša obstoječe stanje; 2) v primeru nedostopnosti zdravila naj se pacientu na podlagi klinične presoje predpiše alternativno zdravilo; 3) agonisti receptorjev GLP-1 se ne smejo uporabljati za hujšanje pri ljudeh brez prekomerne telesne teže ali pri ljudeh s prekomerno telesno težo, ki nimajo z njo povezanih zdravstvenih težav; 4) zdravstveni delavci naj paciente poučijo o zdravem življenjskem slogu in svetujejo nefarmakološke ukrepe; 5) izdaja zdravil v lekarnah se mora izvajati v skladu s smernicami, veljavnimi v državi članici, ki lahko uvede določene omejitve (npr. število izdanih škatlic na recept) (2, 6).
VIRI: 1. Jakopin Ž, Lunder M, Anderluh M, Bratkovič T: Blaženje sindroma sproščanja citokinov pri COVID-19. Farmacevtski vestnik 2020; 71(2): 152–162. https:// www.sfd.si/wp-content/uploads/2022/06/jovanovic.pdf
2. EMA. Europa. EU actions tackle shortages GLP-1 agonists. [Internet]. 2024 [citirano 2024 July 30]. https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-actions-tackle-shortages-glp-1-receptor-agonists
3. Mahase E. GLP-1 shortages will not resolve this year, EMA warns, amid concern over off-label use. BMJ. 2024 Jun 28;385
4. NAPB. Pharmacy. Diabetes drug shortages and fake Ozempic. [Internet]. 2024 [citirano 2024 July 30]. https://nabp.pharmacy/news/blog/diabetes-drug-shortages-and-fake-ozempic/
Med 28. julijem in 2. avgustom je v Bragi na Portugalskem potekala 1. EHSAS poletna šola (1st European Healthcare Students' Associations' Summit Summer University), ki se je je udeležila tudi 8-članska delegacija naše fakultete. Velika posebnost letošnjega dogodka (v nasprotju z dosedanjimi Epsinimi poletnimi šolami) je bila njegova interdisciplinarnost; organiziralo ga je kar pet združenj študentov zdravstvenih ved – farmacije (EPSA), medicine (EMSA), dentalne medicine (EDSA), zdravstvene nege (ENSA) in psihologije (EFPSA).
Letošnji dogodek se je odvijal pod sloganom »Shaping Europe's Healthcare Future – The Workforce of Tomorrow«, osrednji poudarek programa pa je bil na medpoklicnem sodelovanju strokovnjakov različnih zdravstvenih področij. Skozi bogat izobraževalni program smo se udeleženci spoznali z različnimi izzivi in priložnostmi, ki nas čakajo na tem področju. Osvetljene so bile tudi pomembne aktualne teme, kot so vloga digitalnega zdravstva in tehnologije v zdravstvenih sistemih, solidarnost v zdravstvu ter pomen bolnikove izkušnje v njegovem zdravljenju. Na jutranjih simpozijih so nam strokovnjaki z vsega sveta predstavili svoje poglede in strategije za soočanje z izzivi medpoklicnega sodelovanja, na popoldanskih delavnicah pa smo imeli priložnost izkusiti, kako to sodelovanje poteka v praksi. Izbirali smo lahko med različnimi treningi mehkih veščin, kjer smo se preizkusili v konkretnih situacijah, ki zahtevajo sodelovanje različnih zdravstvenih poklicev. Organizatorji so nam dneve popestrili tudi z razgibanim družabnim programom, polnim priložnosti za sklepanje novih prijateljstev in spoznavanje gostujočega mesta. Vpogled v prihajajoči teden smo dobili že prvi večer, ko je bil za nas pripravljen uvodni program s pogostitvijo, na kateri smo okusili nekaj značilnih portugalskih dobrot. V prihodnjih dneh smo se še bolje spoznali s portugalsko kulturo; že naslednji večer je bila na urniku tematska noč, posvečena
Portugalski – razvajali smo se z značilnimi portugalskimi jedmi in poslušali fado, tradicionalno portugalsko glasbo. Seveda pa ni manjkala tudi mednarodna noč, kjer smo lahko okušali jedi, prigrizke in pijače iz vse Evrope.
V zadnjih dneh smo raziskovali Brago, najstarejše portugalsko mesto z bogato kulturno dediščino. Imeli smo možnost obiskati različne muzeje po mestu ali okušati značilna vina. Organizacijska ekipa je za nas pripravila tudi zabavne dnevne izzive, povezane s portugalsko kulturo in zanimivimi študentskimi tradicijami, kar nas je še bolj povezalo. Dogodek se je zaključil z gala večerom, kjer smo še enkrat obudili spomine na pretekle dni in ob dobri hrani, pijači ter glasbi ustvarili še zadnje nepozabne trenutke.
13. IPSF EuRA v Hagu
Tjaša Škerl Rifelj, predstavnica za stike z IPSF
Od 16. do 19. julija je v Hagu na Nizozemskem potekala 13. evropska regionalna skupščina (angl. European Regional Assembly, EuRA) IPSF. Letošnja skupščina je bila organizirana v drugačni obliki, saj ni bilo spremljevalnega simpozija. Tako je bilo število udeležencev omejeno le na nekaj uradnih delegatov, smo se pa zato uspeli vsi pobliže spoznati. Hag, mesto na zahodni obali Nizozemske, je bil izbran za letošnjo lokacijo, saj je tam tudi sedež FIP (angl. International Pharmaceutical Federation), kjer smo imeli prvi dan tudi uvodni sestanek. Prvi dan je potekal sproščeno. Med večerjo
sva imeli z drugo uradno delegatko Antonino Žaberl čast, da sva spoznali Brazilca Lucasa Ercolina, ki je IPSF Honorary Life Member. Po končanem študiju farmacije se je zaposlil kot humanitarni farmacevt in je delal v državah, kot so Jemen, Irak in Ukrajina. Z nama je delil ogromno zgodb in izkušenj, ki so naju fascinirale in navdušile za nadaljnje delo v IPSF. Naslednje tri dni je potekala regionalna skupščina, kjer sva kot uradni delegatki ponosno zastopali barve DŠFS. Večeri so bili rezervirani za družabne programe, med katerimi seveda ne sme manjkati »International night«. Tam sva vsem
predstavili tradicionalno slovensko hrano in pijačo, tudi midve pa sva se podali v raznolike okuse Evrope. Naslednji večer je bil »Dutch night«. Najprej smo preizkusili naše znanje o Nizozemski s kvizom, nato pa smo na plaži uživali v okusih nizozemskih sirov in sončnem zahodu. Zadnji večer sta bila na vrsti »Closing night« in razglasitev nagrad. Tudi letošnje leto je bilo za DŠFS uspešno, saj smo prejeli kar tri nagrade. Prvo nagrado »Most creative IPSF EuRO subregions project 2024« smo prejeli skupaj z društvi NAPSer (Srbija), PPSA (Poljska) in EMUPSS (Ciper) za naš skupni projekt na temo Antimicrobial Stewardship, ki je bil zasnovan v obliki družabne igre s kartami. Za svoje delo na poziciji »Contact person« sem dobila nagrado »Runner up for CP of the year 2023-24«. Najpomembnejša in najprestižnejša nagrada pa je romala v naše roke, saj je DŠFS postal »Best IPSF EuRO member organisation of the year 2023-24«. S tem smo dobili še dodatno potrditev, da naše društvo organizira res kakovostne projekte in da spadamo v sam vrh društev. To je bil moj prvi IPSF-dogodek in tudi nekoliko netradicionalen, zato pa tudi bolj nepozaben. Ogromno sem se naučila o delovanju IPSF in spoznala ljudi, s katerimi smo se uspeli v teh treh dneh zbližati. Rada pa bi pohvalila delo vseh društvenikov DŠFS, saj vaša zagnanost in motiviranost odmevata do IPSF in žanjeta same pohvale.
Prvo druženje nove EPSA-ekipe na Malti
Tjaša Gaberc, mag. farm.
Z uvodnim sestankom EPSA-ekipe (angl. European Pharmaceutical Student Association) na Malti sva 19. julija uradno prevzeli mesto v ekipi tudi dve Slovenki. Sama letos zastopam DŠFS v EPSA v oddelku za stike z javnostjo kot koordinatorica za grafično oblikovanje (angl. Design Coordinator). Moja glavna naloga je skrb za vizualno podobo EPSA na družbenih omrežjih, spletni strani, dogodkih in v publikacijah za partnerje, poleg tega pa koordiniram pet članov Pododbora za grafično oblikovanje (angl. Design Subcommittee), ki mi pomagajo pri pripravi promocijskega materiala. Poleg mene v EPSA-ekipi sodeluje tudi Ljupka Pavlova, ki v izobraževalnem oddelku vodi projekte kot koordinatorica za javno zdravje (angl. Public Health Coordinator). Njeno delo zajema obveščanje predstavnikov društev EPSA o pomembnih dogodkih ter razvijanje in sodelovanje pri projektih in kampanjah na javnozdravstvenem, humanitarnem in družbenem področju. EPSA združuje in predstavlja več kot 100.000 študentov farmacije iz 36 držav Evrope. Tako kot raznolikost naših članov je tudi ekipa sestavljena iz predstavnikov različnih narodov, zato večino našega dela opravimo prek interneta. Nekajkrat na leto se srečamo tudi v živo, kjer v treh dneh razpravljamo o tekočih projektih in nalogah v ekipi. Letos smo za prvi sestanek zbrali otoško Malto. Naši sestanki niso le uradni, temveč velik poudarek dajemo tudi druženju, grajenju dobrih odnosov in sprostitvi. Kot zanimivost o Malti bi omenila, da tamkajšnji prebivalci velik pomen pripisujejo izobraževanju, saj univerza svoje študente mesečno podpira s 100–200 EUR za opravljanje študija. Študentje farmacije se že med študijem usmerijo v specifično vejo farmacije, kjer želijo nadaljevati kariero. Tako lahko študent, ki se usmeri v lekarniško farmacijo, že od prvega letnika dalje
dela v lekarni in za to prejema spodobno plačo. Od žgočega sonca do zmrzovanja v klimatiziranih prostorih, od mnogih ognjemetov (tudi podnevi) do divjih voženj z avtobusi na levi strani ceste ter ogleda dih jemajočih klifov in plaž – lahko rečem, da smo v EPSA-ekipi sedaj izredno motivirani za delo v tekočem študijskem letu. Če te zanima kaj več o EPSA ali mojem delu, te vabim, da nam slediš na družbenih omrežjih ali me kontaktiraš v zasebnem sporočilu.
Simpozij ob 49. skupščini SFD
Brina Jakopič
Letos smo se študenti Fakultete za farmacijo ponovno udeležili simpozija ob letni skupščini Slovenskega farmacevtskega društva, ki je potekal med 16. in 18. majem v Grand hotelu Bernardin v Portorožu. Glavne teme 49. simpozija so bile nevrodegenerativne in očesne bolezni. Dogodek se je začel v četrtkovih popoldanskih urah s prvimi registracijami udeležencev, kongres pa se je otvoril s predavanji o novostih na področju farmacije. Prvi večer se je tradicionalno zaključil v Gledališču Tartini, kjer je Slovensko farmacevtsko društvo podelilo nagrade za izjemne dosežke v farmacevtski stroki. Minařikovo odličje za življenjsko delo je prejel prof. dr. Franc Vrečer, mag. farm., podeljenih pa je bilo tudi pet Minařikovih priznanj. Dogodek je povezovala Bernarda Žarn, medtem ko je glasbene vložke prispeval Marko Hatlak na harmoniki. Po uradnem delu je sledil sprejem, ki ga je organiziralo podjetje Kemofarmacija.
Naslednji dan so predavanja potekala v Kongresnem centru Bernardin, osredotočena na nevrodegenerativne bolezni. Še posebej nas je ganilo predavanje prof. dr. Bojana Doljaka z naslovom »Živeti z boleznijo pod skupno streho – multipla skleroza od blizu«. Petkov večer se je zaključil z večerjo in družabnim programom, pri katerem so sodelovali tudi študentje. Zadnji dan je bil namenjen skupščini Slovenskega farmacevtskega društva in predavanjem o očesnih boleznih. Simpozij se je zaključil z aktualnim predavanjem podjetja Roche o zdravljenju nSDM in DME.
Poleg strokovnega dela je bil dogodek čustveno obarvan, saj se je s funkcije odgovornega urednika Farmacevtskega vestnika poslovil prof. dr. Borut Štrukelj. Kljub vremenskim nevšečnostim je bil simpozij nepozaben.
Se vidimo naslednje leto v Portorožu – ne pozabite dežnikov!
IPSF EMRO TDC 2024: Trening novih trenerjev mehkih veščin na Gulf Medical University, UAE
Antonina Žaberl, 3. letnik EM FAR
V začetku maja je na eni izmed najbolj znanih fakultet s širšega področja medicine v Združenih arabskih emiratih, Gulf Medical University (GMU), potekal petdnevni trening trenerjev mehkih veščin (angl. Trainers' Development Camp), namenjen tako študentom farmacije iz Združenih arabskih emiratov kot študentom iz drugih držav Bližnjega vzhoda. Na 2500 kilometrov oddaljeno povabilo v ekipo trenerjev sem se z veseljem odzvala, saj sem v obisku videla priložnost »od znotraj« spoznati nam nekoliko neznano kulturo Bližnjega vzhoda. Ekipo trenerjev sta sestavljala še doktorska študenta Rasha Al-Shrideh in Omar Mosalam, za organizacijo dogodka pa je poskrbela predana organizacijska ekipa, ki jo je vodila GMU študentka Kripa Mathew. Dogodek je skupaj štel 25
študentov, s katerimi smo po koncu izobraževalnih vsebin podrobneje spoznali sodobno zasnovano fakulteto, odkrivali Dubaj in se udeležili sejma medicinskih znanosti. Na koncu petdnevnega treninga so študentje dobili priložnost, da pridobljeno znanje preizkusijo v praksi in se tudi sami za eno šolsko uro preizkusijo v vlogi trenerjev. Na njihovo osvojeno znanje sem bila zelo ponosna, saj so nastopili samozavestno in suvereno. Izkušnja se mi je vtisnila v spomin kot dinamična in lepa. V svojem dvotedenskem obisku Dubaja in Združenih arabskih emiratov sem pridobila nove izkušnje kot trenerka mehkih veščin in doživela ogromno lepih trenutkov, izzivov in širjenja obzorja preko spoznavanja nove kulture.
69. svetovni kongres
IPSF: inovacije, kultura in prijateljstvo v Južni Koreji
Avtorica: Rebeka Rožnik
Med 8. in 17. avgustom je KNAPS (Korean National Association for Pharmaceutical Students) na Univerzi Yonsei v Incheonu, Južna Koreja, gostil 69. svetovni kongres IPSF, ki ga je udeležilo več kot 550 udeležencev iz 54 držav. To je bilo največje število udeležencev doslej, kar poudarja pomen tega dogodka za globalno študentsko farmacevtsko skupnost.
Kongres je bil zasnovan kot platforma za izmenjavo znanj in inovacij ter spodbujanje mednarodnega sodelovanja med mladimi farmacevti. Bogat je bil z delavnicami, simpoziji in kulturnimi dogodki, ki so udeležencem nudili celovito izobraževalno izkušnjo. Ena izmed najaktualnejših tem na kongresu je bila uporaba umetne inteligence (AI) v farmaciji. Na delavnicah so udeleženci raziskovali, kako AI lahko izboljša procese v farmaciji, od razvoja zdravil do personalizirane oskrbe pacientov. Takšne vsebine so ključnega pomena za prihodnost farmacevtske stroke, saj omogočajo strokovnjakom, da ostanejo na čelu tehnološkega napredka.
Poleg strokovnih vsebin so bile delavnice posvečene tudi spoznavanju korejske kulture. Udeleženci smo imeli priložnost sodelovati v delavnicah, kjer smo se učili o tradicionalni korejski kulturi, vključno z jezikom, kulinariko in običaji. Tako smo pobliže spoznali kulturo Koreje, kar je poglobilo naše razumevanje in cenjenje raznolikih kulturnih tradicij. Večerni dogodki so bili namenjeni krepitvi vezi med udeleženci, z vrhuncema v obliki Mednarodnega in Gala večera. Mednarodni večer je bil prava praznična eksplozija različnih kultur, kjer so udeleženci iz različnih držav predstavili svojo kulinariko, običaje in tradicionalne plese. Ta večer je bil nepozabno doživetje, ki je obogatilo naše medsebojno povezovanje in spoštovanje raznolikosti. Gala večer pa je bil slovesen zaključek kongresa, kjer smo se elegantno oblečeni zbrali, da bi
proslavili dosežke preteklega tedna in se poslovili od na novo pridobljene skupnosti. Vsi dogodki so bili nepozabni.
Posebno poglavje v izkušnji kongresa je bila hrana, ki je bila po mojem mnenju izjemna. Korejska kulinarika je znana po svojih edinstvenih okusih in udeleženci smo imeli priložnost okusiti številne tradicionalne jedi – od 김치 (kimčija) do 비빔밥 (bibimbapa), vsak obrok je bil prava kulinarična pustolovščina. Tudi na osebni ravni je bil kongres zame izjemno uspešen. Sodelovala sem na tekmovanju v predstavitvi plakatov, kjer sem osvojila drugo mesto. Priprava plakata in predstavitev ideje pred mednarodnim občinstvom sta bili izkušnji, ki sta mi dali ogromno samozavesti in motivacije za nadaljnje izzive.
Kongres je bil neprecenljiva priložnost za pridobivanje novega znanja, izmenjavo izkušenj in krepitev mednarodnih vezi. Dogodki, kot je ta, so ključnega pomena za prihodnji razvoj farmacije, saj omogočajo mladim strokovnjakom, da ostanejo na čelu inovacij in sprememb v zdravstvenem sistemu. Udeleženci smo se vrnili domov z novimi znanji, bogatimi izkušnjami in številnimi novimi prijatelji, ki bodo nedvomno oblikovali našo poklicno pot v prihodnosti.
Po uradnem zaključku kongresa smo se nekateri odpravili na Post-Congress Tour (PCT), ki je potekal od 17. do 20. avgusta na prečudovitem otoku Jeju. Tam smo imeli priložnost nadalje raziskovati naravne lepote in bogato kulturo Južne Koreje. Med drugim smo se ohladili na osupljivih plažah in se sprehodili po slikovitih čajnih plantažah, kjer smo lahko zavohali prečudovite arome znanega korejskega zelenega čaja. PCT je bil čudovito zaokroženje nepozabne izkušnje, ki jo je ponudil 69. svetovni kongres.
Farmaadvanture: SEP SEP Poljska
Avtorica: Mia Šmajgl
SEP izmenjavo sem opravila na Poljskem, v mestu Krakov. Čeprav sem Poljsko ob prijavi postavila šele na tretje mesto, sem vesela, da sem na koncu pristala prav tu. V primerjavi z zahodno Evropo je Poljska nekoliko manj izpostavljena v turističnih oglaševanjih, zato nisem imela jasne predstave, kaj vse ta država ponuja. Krakov je, v primerjavi z Ljubljano, veliko mesto, polno zanimivih atrakcij. Na izmenjavo sem se odpravila za en mesec.
Prakso sem opravljala na Jagelonski univerzi, ki je najstarejša univerza na Poljskem. Fakulteta se nahaja nekoliko izven mesta, zato je vožnja do delovnega mesta trajala približno 45 minut. Delo se je začenjalo ob 10. uri, kar nam je omogočilo, da smo se zjutraj lahko naspali. Bila sem dodeljena na oddelek za farmakokinetiko in fizikalno farmacijo, skupaj še z dvema tujima študentoma. V prvem tednu smo izvedli preizkus o izločanju kofeina iz kreme za obraz. V naslednjih tednih smo sodelovali pri raziskavi, v kateri smo ugotavljali, katere encime zaustavlja posamezna zdravilna učinkovina. Osrednja metoda mojega dela je bila HPLC. Spoznala sem tudi postopke, s katerimi se na domači fakulteti še nisem srečala. En dan je bil namenjen seciranju laboratorijskih miši in uporabi tkiv za raziskave o delovanju encimov. V primerjavi z ostalimi študenti smo imeli na našem oddelku nekoliko več časa za spoznavanje mesta, saj smo imeli proste petke. Laboratoriji so bili po videzu in opremi podobni domačim.
Poleg dela v laboratoriju mi je SEP omogočil odlično priložnost za spoznavanje tuje kulture. Popoldanski čas sem namenila odkrivanju številnih muzejev, razglednih točk, parkov in starega mestnega jedra. Proste dni sem izkoristila za obisk glavnega mesta, Varšave. Kljub palači Wilanow in prelepim parkom mi je bil Krakov bolj všeč. Poljski študenti so za SEP študente organizirali izlet v Torunj, srednjeveško mesto, ki je uvrščeno na Unescov seznam kulturne dediščine. Od vsega, kar sem videla v tem mesecu, mi je bilo najbolj všeč umetno
jezero Zakrzówek, ob katerem smo odigrali veliko iger Enke. Nepozabna izkušnja je bil tudi obisk rudnika soli Wieliczka. Večere smo preživljali z igranjem družabnih iger, kar nam je ponudilo še eno priložnost za kulturno izmenjavo z drugimi študenti.
Vesela sem, da sem izmenjavo opravila v Krakovu, saj si nisem predstavljala, kaj vse to mesto ponuja. Poleg drugih SEP študentov so za prijetno delovno okolje poskrbeli tudi profesorji, ki so se trudili, da bi nam kljub omejenemu času predstavili vse, kar nudi njihov oddelek. Poleg farmacevtskega znanja so nam razširili obzorja tudi z nekaj splošnega znanja o poljski zgodovini, geografiji in skritih biserih, ki jih je vredno obiskati. SEP izmenjavo bi priporočila vsem študentom, še posebej pa tistim, ki si želijo spoznati tuje kraje na nekoliko drugačen način.
SEP v vroči Alžiriji
Avtor: Avtor: Luka Garb, 4. letnik EM FAR
»Alžirija?! Kje si pa to našel?« je bila najpogostejša reakcija ob omembi moje izbire destinacije za SEP-prakso. Iskreno, pred odhodom nisem vedel praktično nič o Alžiriji, zgolj to, da Slovenija kupuje njihov plin in da smo jih premagali na svetovnem prvenstvu v nogometu leta 2010. Največja država v Afriki me je zelo privlačila, saj mi je predstavljala nekaj nepoznanega. Privabila me je tudi možnost, da opravljam prakso izven Evrope. Dodatni bonus pa je bila še možnost sporazumevanja v francoščini. Raznolika muslimanska država je bila nekoč francoska kolonija, zato ni čudno, da je njihov jezik mešanica francoščine in arabščine ter da francoščino uporabljajo v akademskih vodah.
»Selam Alejkum« oziroma mir s teboj so bile prve besede, ki sem jih slišal, ko sem na začetku julija pristal v glavnem mestu Alžirije. Ob pristanku v Alžiru so najprej vame udarili neznosna vročina, ogromno vlage in saharski pesek. Pesek je bil povsod – na stavbah, avtomobilih, ulicah itd. Vse je bilo rjave barve, do te mere, da sem potreboval kar nekaj časa, da sem se nanjo privadil. Druga potrebna prilagoditev je bila vročina, saj je bilo ob mojem pristanku 40 stopinj vlažne vročine. Za Alžirce pa to niti ni tako vroče, saj je čez poletje lahko tudi 52 stopinj Celzija. Kar je sledilo, pa je bil še večji šok. Vsak dan sem se znašel v zelo kaotičnem prometu, saj Alžirci ne poznajo prometnih znakov in semaforjev, poleg tega pravila prednosti zanje ne obstajajo. Ko se zdaj oziroma nazaj, je sreča, da sem bil udeležen le v treh manjših prometnih nesrečah – »alhamdulillah« (izraz za hvaležnost v arabščini, ki pomeni hvala Alahu). Poleg vsega tega se v določenih regijah Alžirije dostop do vode čez dan zapre in sem tako imel vodo na voljo le od šestih do desetih zjutraj.
Moja praksa je potekala na Nacionalnem centru za toksikologijo, kjer izvajajo analize vode, hrane, zraka, zemlje, kozmetičnih izdelkov in človeških vzorcev. Praksa je trajala približno pet ur na dan, z eno uro in pol odmora za kosilo. Med prakso sem sodeloval pri različnih analizah
vode, hrane, urina in plazme. Predvsem smo preverjali koncentracije težkih kovin v vodi, pri človeških vzorcih pa prisotnost drog ali koncentracijo zdravil v primeru zastrupitve. Najzanimivejši del moje prakse je bilo testiranje kozmetičnih izdelkov na zajcih, saj tega v Evropi ni. Zajci so bili bele barve, da smo lažje opazili iritacijo kože. Kot test smo nanesli različne dezodorante in štiri dni opazovali, ali je prišlo do pojava edemov in rdečice. Ker je praksa potekala v francoščini, sem tako tudi izboljšal svoje znanje francoščine. Vsak dan po praksi in med vikendi je sledil turistični program. V Alžirijo sem prispel brez načrta, saj so za vse poskrbeli tamkajšnji študentje. Razkazali so mi otomansko in francosko arhitekturo Alžira, njihove muzeje, staro mestno jedro, plaže in tretjo največjo mošejo na svetu, ki ima največji minaret na svetu (265 m). Omogočili so mi celo udeležbo pri eni izmed molitev, ki jih imajo sicer petkrat na dan. Alžirci so dobrosrčni ljudje. Že to, da sem tri tedne stanoval pri enem od študentov, pove veliko. Čeprav Alžirija ni turistična država in turistov niso vajeni, so se zame zelo potrudili. Spoznal sem njihovo zgodovino in okušal tradicionalno hrano, vse od kuskusa do njihovih slanih palačink. Moram pa omeniti še njihove sladice in alžirski čaj, ki ga sestavlja le ena alžirska sestavina, meta. Sladkor imajo zakoreninjen globoko v srcu, saj so sladice in čaj res sladki. Zadnje dni sem obiskal tudi mesto Oran, ki slovi kot najbolj Evropi podobno mesto. Oran je mesto prestiža in zabav, kar ni popolnoma v skladu z njihovo vero. Tako sta Alžir in Oran popolno nasprotje, vendar oba po svoje zanimiva.
Po dobrih treh tednih v tej skrivnostni državi lahko rečem, da so me vzeli za svojega. Res sem presenečen nad Alžirijo. SEPpraksa mi je pokazala, kako napačno predstavo in predsodke imamo o arabskih državah, kljub njihovi raznolikosti. To je vsekakor izkušnja, ki ti ostane v srcu celo življenje – inshallah (izraz upanja v arabščini – če Alah da), zato jo res toplo priporočam vsem. Stopite iz cone udobja in si ustvarite svoje nepopisno doživetje.
Podnebna kriza kot nova zdravstvena kriza
Avtorica: Melanie Jozić, 5. letnik EM FAR
Podnebne spremembe že dolgo niso več samo grožnja, temveč resničnost, ki vpliva na različne vidike našega življenja. Medtem ko se večina razprav o podnebnih spremembah osredotoča na okoljske posledice, pa se zdravstveni stroki odpira vprašanje tudi o njihovem vplivu na zdravje ljudi. Kot farmacevti se bomo v prihodnosti srečevali z izzivi, ki jih podnebne spremembe predstavljajo za celoten zdravstveni sistem.
Podnebne spremembe bodo vplivale na širjenje nalezljivih bolezni, saj bodo toplejši pogoji ustvarili idealno okolje za širjenje patogenov, ki jih prenašajo komarji, klopi in druge žuželke. Bolniki se bodo soočili z večjo izpostavljenostjo boleznim, kot so malarija, lajmska borelioza in okužba z virusom zika, ki se bodo razširile tudi na območja, kjer prej niso bile prisotne.
Malarija
Marec in večino aprila sem preživela v bolnišnici v Keniji, ki se je nahajala na več kot 2000 metrov nadmorske višine, in se tam soočila z realnostjo, kako podnebne spremembe vplivajo na zdravje ljudi. Območje Naivasha, kjer sem delala, ni bilo znano po malariji, saj so nižje temperature na tej višini običajno onemogočale širjenje komarjev, ki prenašajo to bolezen. A temperature se višajo in tudi študija, narejena v Etiopiji (1), predvideva, da naj bi zvišanje temperature za eno stopinjo Celzija prineslo 3 milijone dodatnih okužb z malarijo na letni ravni že samo za mlajše od 15 let na območjih, kjer prej ni bila prisotna. Tako so se tudi med mojim delom v bolnišnici že začeli pojavljati prvi primeri malarije, kar je bilo zaskrbljujoče. Kljub prepričanju in znanstvenim raziskavam, da »malarija ni prisotna« nad višino 2000 m, smo s kolegi, ameriškimi zdravniki, jemali antimalarike, saj smo se dnevno soočali s primeri te bolezni in nismo želeli tvegati lastnega zdravja. Ta izkušnja mi je pokazala, kako hitro se lahko razmere spremenijo zaradi podnebnih sprememb. Bolniki, ki sem jih srečala, so prihajali z območij, kjer so bili prej varni pred malarijo, vendar so se zdaj soočali z novimi zdravstvenimi tveganji, na katera niso bili pripravljeni.
Respiratorne težave
Povečana toplota in spremembe v vremenskih vzorcih bodo prav tako prispevale k porastu respiratornih težav, saj se bo kakovost zraka poslabšala zaradi večje koncentracije alergenov, kot so cvetni prah in plesni. Povečana pogostost gozdnih požarov povzroča še večje onesnaženje zraka, kar dodatno obremeni bolnike z astmo, kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) in drugimi respiratornimi boleznimi. Zimski semester sem preživela na obvezni praksi v lekarni in smo že takrat zaznali povečano povpraševanje
po inhalatorjih in drugih zdravilih za lajšanje simptomov teh bolezni v primerjavi s preteklimi leti.
Kronične bolezni
Podnebne spremembe bodo vplivale tudi na kronične bolezni, saj bodo ekstremni vremenski pogoji, kot so vročinski valovi, povečali tveganje za srčne infarkte, možganske kapi in dehidracijo. Tako predvidevajo, da naj bi se do leta 2050 smrti zaradi srčnega zastoja podvojile. Ranljive skupine, kot so starejši, otroci in bolniki z že obstoječimi kroničnimi obolenji, bodo najbolj prizadete.
Boj proti protimikrobni odpornosti
Eden izmed najbolj zaskrbljujočih učinkov podnebnih sprememb, ki me skrbi, je povečanje odpornosti proti antibiotikom. Toplo in vlažno okolje spodbuja rast bakterij, kar povečuje verjetnost mutacij, ki prispevajo k odpornosti proti zdravilom. V času, ko sem bila v Keniji, je prevladovalo deževno obdobje, a so bile padavine, s katerimi smo se srečevali, obilnejše kot pretekla leta. Nekaj ljudi v našem kraju je tako v poplavah izgubilo življenje. Poplave pa prav tako povečujejo tveganje za okužbe in kontaminacijo, kar vodi do večje uporabe antibiotikov in posledično do večje mikrobne odpornosti nanje.
Število proti antibiotikom odpornih bakterij narašča. Po podatkih poročila, ki ga je leta 2022 objavila Svetovna zdravstvena organizacija (WHO), so leta 2020 okužbe, ki so jih povzročile bakterije Neisseria gonorrhoea, Escherichia coli in Salmonella sp., postale vsaj za 15 % pogostejše kot leta 2017 (2).
Na Kitajskem so v študiji (3), ki je bila objavljena letošnje leto, iskali povezave med temperaturo in odpornostjo proti antibiotikom tako, da so podatke o bakterijah, zbrane pri ljudeh, ki so se zdravili v bolnišnicah v 28 provincah in regijah na Kitajskem, primerjali s podatki o povprečnih temperaturah zraka v mestih v istih regijah. Ugotovili so, da se je za vsako stopinjo povišanja povprečne temperature zraka za 14 % povečal delež vzorcev, ki so vsebovali Klebsiella pneumoniae, odporne proti karbapenemskim antibiotikom. Višje temperature povečajo hitrost rasti bakterij, kar
pospešuje njihov razvoj odpornosti.
Kot farmacevti moramo tako biti še bolj pozorni pri svetovanju glede uporabe antibiotikov. Pomembno je ozaveščanje bolnikov o odgovorni uporabi teh zdravil, da se zmanjša nepotrebna uporaba, kar bo zmanjšalo tveganje za nadaljnji razvoj odpornosti.
Hladna veriga
Podnebne spremembe bodo vplivale tudi na dostopnost in učinkovitost zdravil. Ekstremni vremenski pogoji lahko motijo dobavne verige, kar povzroča pomanjkanje zdravil, zlasti v kritičnih obdobjih. Ekstremna vročina lahko vpliva na učinkovitost zdravil, še posebej tistih, ki so občutljiva na temperaturo. Primer tega je inzulin, ki lahko izgubi učinkovitost, če je izpostavljen visokim temperaturam. Po drugi strani lahko nekatera zdravila postanejo manj učinkovita in se razgradijo na škodljive snovi. Tisti, ki že dlje časa delamo v farmacevtski industriji, vemo, da prilagajanje proizvodnje, skladiščenja in dostave zdravil do končnega uporabnika novim podnebnim razmeram predstavlja izziv.
Prihodnost
Podnebne spremembe bodo zahtevale prilagoditev zdravstvenega sistema, da bo lahko učinkovito obvladoval nove izzive. Farmacevti bomo morali odigrati ključno vlogo pri izobraževanju bolnikov o vplivih podnebnih sprememb na zdravje. Ena izmed ključnih nalog farmacevtov bo prilagoditev farmacevtskih praks, da bodo ustrezale novim potrebam bolnikov. To bo vključevalo razvoj novih zdravil in terapij, ki bodo odpornejše proti podnebnim spremembam, ter izboljšanje dostopnosti in razpoložljivosti zdravil, zlasti v najbolj prizadetih regijah.
V Benetkah smo konec aprila študentje iz različnih fakultet in držav razpravljali o tem, kaj bi lahko naredili, da bi zmanjšali podnebne spremembe. Čeprav morda misliš, da kot posameznik v ta namen ne moreš storiti ničesar, ni tako. S prstom moramo nehati kazati na velike korporacije in zvezdnike ter jih obtoževati, da so krivci le oni, sami pa pri tem ne igramo aktivne vloge. Da, oni so glavni krivci, ampak tudi mi lahko kdaj namesto avta vzamemo kolo ali gremo peš, se izogibamo hitri modi in pazimo, da ne mečemo stran hrane. Sprememba se začne pri nas samih.
Če pa se usmerimo na našo stroko, menim, da bo treba pri posodobitvi programa vsaj malce prilagoditi študij in opozoriti študente na to tematiko, da bodo bolje pripravljeni na soočanje s temi izzivi. Izobraževanje o podnebnih spremembah in njihovem vplivu na zdravje bi moralo postati vsaj del farmacevtskih kurikulov, da bodo prihodnji farmacevti pridobili potrebna znanja za učinkovito delovanje v spremenjenem okolju. S posledicami se bodo soočali tako kolegi pri formuliranju kot tudi v lekarnah s skladiščenjem in bodo morali biti z nasveti pripravljeni pomagati pacientom, da shranjujejo in uporabljajo zdravila pri takšnih pogojih tudi doma.
Kot strastna jadralka sem iz prve roke videla, kako lahko dvigovanje morske gladine uničuje obalna območja. Del zemlje izginja v morje zaradi obalne erozije, pri čemer se z njim izgubljajo tudi stanovanjske in poslovne stavbe. A to ni edini problem. Na večmesečnem jadranju v Južni Afriki sem bila priča tudi vdorom slane vode v sladkovodne sisteme, ki onesnažuje podtalnico, zaradi česar postane neprimerna za uživanje ali namakanje. Prav tako ekstremna vročina uničuje pridelke, kar povzroča lakoto na teh območjih in posledično podhranjenost. Ko pridejo nevihte, pa smo tudi v Sloveniji lani videli, da so lahko poplave resna težava. V barakarskih naseljih to predstavlja še večjo težavo, saj pride do različnih okužb, kajti sistem odvajanja vode ni ustrezno urejen. Vpliv podnebnih sprememb na zdravje ljudi je resničen in kot prihodnja farmacevtka se zavedam, da bodo potrebne večje prilagoditve v zdravstvenem sistemu, da bomo kos tem izzivom.
Podnebne spremembe predstavljajo eno največjih groženj za zdravje ljudi v 21. stoletju. Kot farmacevti imamo edinstveno odgovornost, a tudi priložnost, da prispevamo k reševanju tega problema. Čeprav so izzivi veliki, lahko z ustreznim izobraževanjem, raziskavami in prilagodljivostjo farmacevtska stroka postane ključni člen v verigi boja proti negativnim posledicam podnebnih sprememb na zdravje.
1. Bouma MJ, Pascual M. Global warming and malaria in tropical highlands - an estimation of ethiopia's 'unmitigated' annual malaria burden in the 21st century. In Climate Change and Global Health. CABI International. 2014. p. 65-76.
2. World Health Organization. Global antimicrobial resistance and use surveillance system (GLASS) report: 2022. 2022. [cited 04 Avgust 2024]. Dostopno na: https://www.who.int/publications/i/item/9789240062702.
3. Yang JW, Nam J-H, Lee KJ, Yoo JS. Effect of Temperature on Carbapenemase-Encoding Plasmid Transfer in Klebsiella pneumoniae. Microorganisms. 2024; 12(3): 454. https://doi.org/10.3390/microorganisms12030454
Šport
NAŠI ODBOJKARJI SO PRVAKI!
Po krajšem premoru se je sezona Univerzitetne lige v odbojki na mivki nadaljevala s tretjim turnirjem v aprilu, kjer pa je zaradi neugodnega termina veliko ekip manjkalo. Naša ekipa je tako odigrala le eno tekmo proti vedno na izziv pripravljeni Fakulteti za elektrotehniko in jo z 21 : 19 tesno dobila. Skupno smo tako s petimi zmagami in porazom zasedli visoko drugo mesto v skupini, kar je pomenilo dobro izhodišče pred zaključnim turnirjem. Sklepna faza tekmovanja se je odvijala 5. 6. 2024 na zunanjih igriščih Ludus Beach Parka Ljubljana, kjer nam je žreb v četrtfinalu namenil ekipo Fakultete za strojništvo. Tekma se je od prvega servisa odvijala po notah farmacevtov, ki smo brez večjih težav slavili z 2 : 0. Uvrstitev v polfinale je že pomenila boj za medalje, kjer pa nas je čakala močna ekipa Filozofske fakultete. Zaradi manjših težav pri organizaciji se je igralo le na en dobljen set, ki pa so ga po tesni tekmi osvojili naši fantje. V finalu nam je nasproti stala že dobro poznana ekipa FKKT, saj smo proti njim slavili že na prvem turnirju. Kljub dobremu upiranju kemikov pa farmacevti nismo ničesar prepustili naključju in smo tako na premiernem tekmovanju postali univerzitetni prvaki odbojke na mivki! Ekipo smo sestavljali David Vuk, Tit Jelenko in Toni Travnik, ki je bil izbran za najkoristnejšega igralca lige.
Umetnine
Avtorica: Tina Pliberšek, 4. letnik EM FAR
David Vuk
Edijeva nagradna križanka
1. Kronična bolezen, za katero je značilno prekomerno kopičenje maščobe v telesu, kar povečuje tveganje za številne bolezni, kot sta sladkorna bolezen in bolezni srca.
2. Razmerje med telesno težo in kvadratom telesne višine, ki se uporablja za oceno prehranjenosti posameznika.
3. Hormon, ki ga izloča maščobno tkivo in ima ključno vlogo pri uravnavanju apetita ter telesne mase.
4. Naravna sestavina mukusa, ki igra pomembno vlogo pri zaščiti črevesnega epitelija pred poškodbami in vpliva na prehod zdravilnih učinkovin.
5. Dostavni sistem, kjer je zdravilna učinkovina vključena v lipidni dvosloj, da bi povečali njeno stabilnost in izboljšali učinkovitost njene dostave.
6. Primer pospeševalca absorpcije, ki začasno spreminja integriteto črevesnega epitelija in omogoča prehod večjih molekul, kot so beljakovine, skozi črevesno steno.
7. Akutna črevesna bakterijska okužba, pogosto prisotna na vojnih območjih, ki se širi z vodo in hrano.
8. Vrsta imunskih celic, katerih pomanjkanje vodi do SCID.
9. Antigen, pomemben za uspeh transplantacije kostnega mozga pri zdravljenju SCID.
10. Organ, katerega odsotnost je povezana z DiGeorgeevim sindromom in je odgovoren za zorenje in diferenciacijo T-limfocitov.
11. Na površini T-celic pomagajo uravnavati imunski odziv in so ključni pri obvladovanju tumorskih celic. V imunoonkologiji se pogosto uporabljajo za prekinitev njihovega zaviralnega vpliva na imunski sistem. Med najbolj znane predstavnike sodita CTLA-4 in PD-1.
12. Pogost povzročitelj genitalnih bradavic in pomemben dejavnik tveganja za rak materničnega vratu.
13. Slovenski državni presajalni program za odkrivanje raka materničnega vratu.
14. Test za odkrivanje rakavih celic v materničnem vratu.
15. Skupina pomožnih snovi, ki znižajo temperaturo steklastega prehoda (Tg) polimera in se uporabljajo tudi pri izdelavi orodisperzibilnih filmov.
16. Slovenski nacionalni register nesorodnih darovalcev kostnega mozga.
Pred tabo je nov izziv. Reši Edijevo križanko in z dobljenim geslom sodeluj v nagradni igri. Svoj odgovor lahko oddaš do 20. januarja 2025 preko zgornje QR kode ali povezave dsfs.si/spatula/nagradna-igra. Izžrebani nagrajenci bodo objavljeni v naslednji izdaji in na socialnih omrežjih društva.
1. nagrada: DD pulover
2. nagrada: DD termovka
3. nagrada: DD tote bag
Zmagovalci pretekle izdaje:
1. Sara Gradišek
2. Maša Popič
3. Nika Stržinar
Oddaj rešitev:
Kako dobro poznaš imunski sistem?
1. Molekula, ki sproži imunski odziv, ko jo zaznajo celice imunskega sistema.
2. Beljakovine, ki jih proizvajajo B-celice in se specifično vežejo na antigene, da nevtralizirajo tuje snovi.
3. Proces, pri katerem nekatere celice imunskega sistema zaužijejo in uničijo patogene.
4. Beljakovine, ki jih proizvajajo B-celice in se specifično vežejo na antigene, da nevtralizirajo tuje snovi.
5. Signalne molekule, ki usmerjajo komunikacijo med celicami imunskega sistema.
6. Vrsta citokina, ki igra pomembno vlogo pri zaščiti pred virusnimi okužbami.
7. Vrsta fagocitne celice, ki požira in uničuje mikroorganizme in odmrle celice.
8. Snov, ki jo sproščajo celice kot odziv na alergene, kar povzroča vnetje.
9. Odziv telesa na okužbo ali poškodbo, ki vključuje oteklino, toploto in bolečino.
10. Omrežje organov in tkiv, ki proizvaja, shranjuje in prevozi bele krvničke po telesu.
11. Del imunskega sistema, ki je odgovoren za proizvodnjo protiteles za boj proti okužbam.
12. Proces, pri katerem telo pridobi odpornost proti bolezni z izpostavljenostjo oslabljenim ali mrtvim patogenom.
13. Vrsta citokinov, ki usmerjajo imunske odzive, vključno z aktivacijo T- in B-celic.
14. Hormoni, ki zmanjšujejo vnetne procese in imunski odziv, pogosto uporabljeni kot zdravila.
15. Organeli v fagocitnih celicah, ki prebavljajo mikroorganizme in odmrle celice.
16. Imunosupresivno zdravilo, ki zavira delovanje T-celic in se pogosto uporablja pri presaditvah organov.
Sudoku
Evil Puzzle #1
ŽELIŠ KR EATIVNO KA RIERO?
PRIJAVISE ZDAJ!
USPEŠNA ZANESLJIVA DRUŽBENOODGOVORNA SLOVENSKA
Študiraš farmacijo, kemijo, računalništvo, informatiko, ekonomijo, elektrotehniko ali strojništvo?
INOVATIVNO MEDNARODNO GENERIČNO
FARMACEVTSKO PODJETJE
VEČ KOT
13.000 ZAPOSLENIH V 45 ODVISNIH DRUŽBAH IN PREDSTAVNIŠTVIH PO SVETU
VEČ KOT 70 TRGOV
Si ambiciozen/-na, marljiv/-a in ustvarjalen/-na študent/-ka drugih smeri?
POSTANI KRKAŠICA ALI KRKAŠ!
Ustvari kariero v tehnološko naprednem podjetju doma ali v tujini.
NAŠE PREDNOSTI
• stabilna in varna zaposlitev,
• uravnoteženo poklicno in zasebno življenje (rekreacija, Terme Krka, počitniške zmogljivosti, Krkine restavracije itd.),
S svojim delom v Krki pomagaj 100 milijonom ljudi doma in po svetu ŽIVETI ZDRAVO ŽIVLJENJE .
Postani del strokovne ekipe Lekarne Ljubljana
FARMACEVT ZAČETNIK M/Ž
Pridruži se ekipi strokovnih sodelavcev Lekarne Ljubljana, ki z zasledovanjem odličnosti v skrbi za zdravje ljudi in pozornim odzivanjem na potrebe uporabnikov pomembno določa razvoj celotne lekarniške dejavnosti v Sloveniji.
V največjem javnem lekarniškem zavodu v Sloveniji zaposlimo farmacevta začetnika (m/ž). Če ste pred kratkim zaključili študij farmacije vas vabimo, da nam pošljete prijavo na delovno mesto. Nudimo vam strokovno uvajanje pod nadzorom magistra farmacije za dobo do šestih mesecev, nato pa možnost dolgoročnega sodelovanja.
Strokovno uvajanje obsega zlasti uvajanje s področij:
• nabave in izdaje zdravil za uporabo v humani medicini, veterinarski medicini ter homeopatskih zdravil in izdelkov, farmacevtskih snovi, medicinskih pripomočkov, sredstev za nego in varovanje zdravja ter drugih izdelkov,
• priprave magistralnih zdravil in izdelave sterilnih pripravkov,
• preverjanja analiznih izvidov in vodenja predpisane dokumentacije,
• izvajanja farmacevtske obravnave ter svetovalne in strokovnoinformativne dejavnosti s področja uporabe zdravil in medicinskih pripomočkov ter sredstev za varovanje zdravja,
• poročanja o neželenih učinkih zdravil ali sumu nanje ter spremljanja opozorilnih nevarnih dogodkov.
Od vas pričakujemo:
• strokovni naslov magister/magistra farmacije (mag. farm.) s strokovnim izpitom,
• natančnost in odgovornost,
• komunikativnost in veselje do dela s strankami.
Ponujamo vam:
• delo v največjem lekarniškem javnem zavodu v Sloveniji,
• delo v stabilnem in razvojno naravnanem okolju,
• možnost profesionalnega razvoja in izobraževanja,
• možnost zaposlitve za nedoločen čas s polnim delovnim časom,
• delo v organizaciji s pridobljenim polnim certifikatom Družini prijazno podjetje.
Pisne prijave z dokazili nam pošljite po elektronski pošti na naslov: kadri@lekarna-lj.si.
