Interferonas alfa-2b
ĮRODYTA NAUDA ADJUVANTINIAME PAŽENGUSIOS MELANOMOS GYDYME
–2–
Melanoma – agresyviausia odos vėžio forma. Pacientai, kuriems atlikta didelės rizikos melanomos rezekcija, sudaro pacientų grupę, kuriems melanomos recidyvo ir mirties rizika po pirminės chirurginės rezekcijos didėja 35-40% arba daugiau ir apima pacientus su IIB, IIC, III ir IV ligos stadija pagal Amerikos jungtinio vėžio komiteto (AJCC) klasifikaciją.1
tvejis per metus Li etu jas a u a vo n 1 je m r e e p t 35 us Li irčių etu m 3 vo 11 je
Melanoma (C43) 5 metų išgyvenamumas Lietuvoje – 70%
Paveikslas Nr. 1 Melanomos statistika 2, 3
Ligos prognozė priklauso nuo4: Naviko storio
Laktatdehidrogenazės lygio (LDH)
Išopėjimo
(IV stadija)
Mitozių skaičiaus (kai naviko storis <1 mm) Limfmazgių pažeidimo
–3–
1.0 Išgyvenamumo funkcija
0.9
Stadija I (n=18,370)
0.8 0.7 0.6
Stadija II (n=9,269) Stadija III (n=3,307)
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.0
Stadija IV (n=7,972) 2.5
5.0
7.5
10.0 12.5 15.0 17.5 20.0
Išgyvenamumas metais
Paveikslas Nr. 2 Išgyvenamumo dažnis priklausomai nuo melanomos stadijos I-IV 5
Išgyvenamumas be atkryčių (%)
100 80 60
III A
40
III B III C
20 0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132
Paveikslas Nr. 3 Išgyvenamumas be atkryčių6
Išgyvenamumas mėnesiais
INTERFERONAS ONKOLOGIJOJE Interferonas alfa pasižymi keliais poveikiais jį skiriant piktybinių navikų gydymui: nuo stipraus imunomoduliuojančio ir diferenciaciją skatinančio poveikio iki antiproliferacinio, proapoptotinio ir anti-angiogenezinio poveikio1.
–4–
PRIEŠVIRUSINIS POVEIKIS
IMUNOMODULIUOJANTIS POVEIKIS
INTERFERONAS ALFA-2B
Paveikslas Nr. 4 Interferono alfa-2b poveikis7
PRIEŠNAVIKINIS POVEIKIS
GYDYMO IFN ALFA-2B PRINCIPAI ONKOLOGIJOJE8 Liga
Paros dozė
Vartojimas
Metastazavusi piktybinė melanoma
18 mln. TV
Leidžiama kasdien, kol pasiekiamas gydomasis efektas, vėliau tris kartus per savaitę
Piktybinė melanoma, kai pir minio naviko storis 1,5-4,0 mm
3 mln. TV
Leidžiama tris kartus per savaitę
Adjuvantinis melanomos gydymas (navikas >4,0 mm)
18 mln. TV
Leidžiama tris kartus per savaitę
Inkstų karcinoma
18 mln. TV
Leidžiama tris kartus per savaitę
Lėtinė mieloleukemija
9 mln. TV
Leidžiama kasdien. Pasiekus hematologinę remisiją – tris kartus per savaitę
Plaukuotųjų ląstelių leukemija
3 mln. TV
Leidžiama kasdien. Pasiekus hematologinę remisiją – tris kartus per savaitę
Odos T ląstelių limfoma
18 mln. TV
Leidžiama kasdien. Gydoma tol, kol liga neprogresuoja
–5–
MELANOMOS DIAGNOZĖ Neinvaziniai diagnozės metodai:
Invaziniai diagnozės metodai:
ABCDE taisyklė
Biopsija
Dermatoskopija Konfokali odos atspindžio mikroskopija
ABCDE POŽYMIAI
A
B
Asimetrija („asymetry“)
Nelygūs kraštai („borders“)
6 mm
C
D
Įvairios spalvos navike („color“)
Didesnis kaip 6 mm skersmuo („diameter“)
–6–
E Greitas kitimas, kai per kelis mėnesius navikas kelis kartus pakeičia išvaizdą („evolving“)
MELANOMOS STADIJOS IR TNM KLASIFIKACIJA Melanomos klasifikacija paremta 2009 Amerikos Jungtinio Vėžio Komiteto (AJCC) TNM klasifikacija.
TNM KLASIFIKACIJA9 T Klasifikacija
Naviko storis (mm)
Išopėjimas / mitozių skaičius
Tis
—
—
T1
≤1.00
a) Išopėjimo nėra, mitozių <1/mm2 b) Išopėjimas ar mitozių ≥1/mm2
T2
≤2.00
a) Išopėjimo nėra
b) Išopėjimas
T3
2.01-4.00
a) Išopėjimo nėra
b) Išopėjimas
T4
>4.00
a) Išopėjimo nėra
b) Išopėjimas
Metastazinių limfmazgių skaičius
Metastazės sritiniuose limfmazgiuose
N0
0
—
N1
1
a) Mikrometastazėsa b) Makrometastazėsb
N2
2-3
a) Mikrometastazėsa b) Makrometastazėsb c) Tranzitinės metastazės / satelitai be metastazių
N3
4+ metastaziniai limfmazgiai ar tranzitinės metastazės / satelitai su metastazėm
—
Vieta
Serumo LDG (laktatdehidrogenazė)
M0
Tolimųjų metastazių nėra
—
M1a
Yra metastazių odoje, poodyje ar sritiniame limfmazgyje
Norma
M1b
Metastazės plaučiuose
Norma
M1c
Kitos visceralinės metastazės Bet kuri tolimoji metastazė
Norma
N Klasifikacija
M Klasifikacija
a) Mikrometastazės diagnozuotos po sarginio (Sentinel) limfmazgio biopsijos b) Makrometastazės – kliniškai aptinkamos ir histologiškai patvirtintos metastazės limfmazgiuose
–7–
ANATOMINĖ ODOS MELANOMOS STADIJŲ KLASIFIKACIJA4 Klinikinė stadija*
Histologinė stadija†
T
N
M
0
Tis
N0
M0
0
Tis
N0
M0
IA
T1a
N0
M0
IA
T1a
N0
M0
IB
T1b
N0
M0
IB
T1b
N0
M0
T2a
N0
M0
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
T4a
N0
M0
IIA IIB
T
IIA IIB
N
M
IIC
T4b
N0
M0
IIC
T4b
N0
M0
III
Bet kuris T
N > N0
M0
IIIA
T1-4a
N1a
M0
T1-4a
N2a
M0
T1-4b
N1a
M0
T1-4b
N2a
M0
T1-4a
N1b
M0
T1-4a
N2b
M0
T1-4a
N2c
M0
M0
IIIB
T1-4b
N1b
T1-4b
N2b
M0
T1-4b
N2c
M0
Bet kuris T
N3
M0
Bet kuris T
Bet kuris N
M1
IV
Bet kuris T
Bet kuris N
M1
*Klinikinės stadijos apima ir pirminės melanomos mikrostadijas bei klinikinį / radiologinį metastazių įverti nimą. Pagal susitarimą ji turi būti naudojama po visiš ko melanomos pašalinimo su regioninių ir atokiųjų metastazių klinikiniu įvertinimu.
–8–
IIIC
IV
† Histologinė stadija apima ir pirminės melanomos mi krostadijas ir histologinę informaciją apie regioninius limfmazgius po dalinės (pvz. sarginio (Sentinel) limfmazgio biopsija) ar pilnos limfadenektomijos. Pacientams su nustatyta histologine stadija 0 ar IA taikoma išimtis nereikia histologinio limfmazgių ištyrimo.
10
ĮRODYMAIS PAGRĮSTAS GYDYMAS
ESMO rekomendacijose pacientams, kuriems nustayta III stadijos melanoma ir atlikta rezekcija, patariama apsvarstyti adjuvantinį didelių dozių IFN-α2b gydymą 1 metams (įrodymų lygmuo II, B).9 Nustatyta, kad adjuvantinis interferono naudojimas didelės rizikos melanoma sergančiųjų grupėje gerina išgyvenamumą. Toksiškumo reiškiniai susiję su interferono poveikiu (pavyzdžiui, karščiavimas ir nuovargis) nėra stipriai išreikšti ir yra praeinantys nutraukus gydymą. Šioje apžvalgoje surinkti 18 randomizuotų kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenys, įtraukiant daugiau nei 10 000 dalyvių.
Pacientams, sergantiems didelės rizikos odos me
9%
lanoma, adjuvantinis gydymas IFN-alfa statistiškai
BI
reikšmingai pagerino: BI (bendrą išgyvenamumą, angliškai OS) 9%;
17% IBL
IBL (išgyvenamumą be ligos, angliškai DFS) 17%.
Paveikslas Nr. 5 Melanomos stadijos11
4 stadija Metastazės kituose organuose: Kitose odos vietose Kepenyse Plaučiuose
0 stadija Navikas išplitęs tik epidermyje
3 stadija Metastazės limfmazgiuose 2 stadija Navikas 1-4 mm gylio su išopėjimu (arba >4 mm gylio be išopėjimo) 1 stadija Navikas <1 mm gylio su išopėjimu (arba 0,5 mm gylio be išopėjimo)
–9–
Epidermis Oda Poodinis audinys
INTERFERONO ALFA PALYGINIMAS SU KITU ADJUVANTINIU GYDYMO METODU Rezultatas: išgyvenamumo be ligos pailgėjimas (DFS) 17%
Rizikos santykis
Rizikos santykis
Tyrimas ir subgrupė
Log
Agarwala 2011
-0.09 (0.08)
12.8 %
0.91 [0.78, 1.07]
Cameron 2001
-0.228 (0.221)
1.7 %
0.80 [0.52, 1.23]
Cascinelli 2001
-0.133 (0.195)
2.2 %
0.88 [0.60, 1.28]
Creagan 1995
-0.274 (0.158)
3.3 %
0.76 [0.56, 1.04]
Eggermont 2005
-0.128 (0.08)
12.8 %
0.88 [0.75, 1.03]
Eggermont 2008
-0.175 (0.075)
14.6 %
0.84 [0.72, 0.97]
Garbe 2008
-0.371 (0.156)
3.4 %
0.69 [0.51, 0.94]
Grob 1998
-0.301 (0.143)
4.0 %
0.74 [0.56, 0.98]
Hancock 2004
-0.094 (0.098)
8.5 %
0.91 [0.75, 1.10]
Hansson 2011
-0.223 (0.091)
9.9 %
0.80 [0.67, 0.96]
Kirkwood 1996
-0.407 (0.144)
4.0 %
0.67 [0.50, 0.88]
Kirkwood 2000
-0.211 (0.111)
6.7 %
0.81 [0.65, 1.01]
Kirkwood 2001
-0.399 (0.118)
5.9 %
0.67 [0.53, 0.85]
Kirkwood 2001a
-0.528 (0.306)
0.9 %
0.59 [0.32, 1.07]
Kleeberg 2004
0.049 (0.111)
6.7 %
1.05 [0.84, 1.31]
McMasters 2008
-0.198 (0.278)
1.1 %
0.82 [0.48, 1.41]
Pehamberger 1998
-0.491 (0.211)
1.8 %
0.61 [0.40, 0.93]
100%
0.83 [0.78, 0.87]
Lyginamasis svoris
PI 95%
VISO (PI 95%) 0.5
0.7 GERIAU IFN
– 10 –
1
1.5
2
GERIAU KITI
PI 95%
INTERFERONO ALFA PALYGINIMAS SU KITU ADJUVANTINIU GYDYMO METODU Rezultatas: bendro išgyvenamumo pailgėjimas (OS) 9%
Tyrimas ir subgrupė
Rizikos santykis
Log
Lyginamasis svoris
PI 95%
Rizikos santykis PI 95%
Agarwala 2011
0.01 (0.11)
8.9 %
1.01 [0.81, 1.25]
Cameron 2001
-0.151 (0.231)
2.0 %
0.86 [0.55, 1.35]
Cascinelli 2001
-0.051 (0.117)
7.9 %
0.95 [0.76, 1.20]
Creagan 1995
-0.105 (0.171)
3.7 %
0.90 [0.64, 1.26]
Eggermont 2005
-0.094 (0.089)
13.6 %
0.91 [0.76, 1.08]
Eggermont 2008
0.001 (0.09)
13.3 %
1.00 [0.84, 1.19]
Garbe 2008
-0.478 (0.171)
3.7 %
0.62 [0.44, 0.87]
Grob 1998
-0.357 (0.172)
3.6 %
0.70 [0.50, 0.98]
Hancock 2004
-0.062 (0.116)
8.0 %
0.94 [0.75, 1.18]
Hansson 2011
-0.094 (0.103)
10.2 %
0.91 [0.74, 1.11]
Kirkwood 1996
-0.315 (0.103)
4.5 %
0.73 [0.54, 0.99]
Kirkwood 2000
-0.021 (0.122)
4.5 %
0.98 [0.77, 1.24]
Kirkwood 2001
-0.328 (0.162)
4.1 %
0.72 [0.52, 0.99]
Kleeberg 2004
-0.021 (0.012)
7.5 %
0.98 [0.77, 1.24]
McMasters 2008
0.068 (0.256)
1.6 %
1.07 [0.65, 1.77]
100%
0.91 [0.85, 0.97]
VISO (PI 95%) 0.5
0.7
1
GERIAU IFN
– 11 –
1.5
2
GERIAU KITI
REALDIRON PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA Realdiron set 1 000 000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui Realdiron set 3 000 000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui Realdiron set 6 000 000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui Realdiron set 9 000 000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui Realdiron set 18 000 000 TV milteliai ir tirpiklis injekciniam tirpalui
Kokybinė ir kiekybinė sudėtis. Viename buteliuke yra 1 000 000 TV, 3 000 000 TV, 6 000 000 TV, 9 000 000 TV arba 18 000 000 TV interferono alfa-2b, gaunamo rDNR technologijos pagalba iš P.putida.
Receptinis vaistinis preparatas. Terapinės indikacijos. Ūminio hepatito B gydymas. Lėtinio hepatito B gydymas, kai yra histologiškai patvirtintas aktyvus kepenų uždegimas ir (ar) fibrozė, kraujo serume nustatyti viruso replikacijos žymenys HBV DNR ir (arba) HBeAg, padidėjusi alaninaminotransferazės koncentracija. Lėtinio hepatito C gydymas, kraujo serume nustačius anti-HCV ir (arba) HCV RNR ir (arba) padidėjusią alaninaminotransferazės (ALT) arba aspartataminotransferazės (AST) koncentraciją nesant kepenų funkcijos nepakankamumo. Plaukuotųjų ląstelių leukemijos (PLL) gydymas. Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymas, nustačius pacientui Filadelfijos chromosomą ar bcr/abl translokaciją. Progresavusios ir metastazavusios inkstų karcinomos gydymas. Odos T ląstelių limfomos (mycosis fungoides ir Sezario sindromo) gydymas. Piktybinės melanomos pagalbinis gydymas, kai po sėkmingo chirurginio gydymo išlieka didelė sisteminio recidyvo rizika esant pirminiam ar recidyviniam (klinikiniam ar patologiniam) limfmazgių pažeidimui.
Dozavimas ir vartojimo metodas. Lėtinis hepatitas B. Vartojama po 3-6 mln. TV tris kartus per savaitę 24 savaites. Jei per 12 gydymo savaičių klinikiniai simptomai ir (arba) kraujo biocheminių tyrimų rodikliai nepagerėja arba (ir) HBeAg neišnyksta, gydymą Realdiron reikia nutraukti. Lėtinis hepatitas C. Skiriama po 3 mln. TV tris kartus per savaitę 24 savaites. Dažniausiai vaisto efektyvumas išryškėja pirmosiomis 12 savaičių, tačiau norint pasiekti didžiausią gydymo efektą, jį reikia vartoti 24 savaites. Plaukuotųjų ląstelių leukemija (PLL). Skiriama po 3 mln. TV kasdien. Pasiekus hematologinę remisiją, palaikomajam
– 12 –
Adjuvantinis interferono naudojimas didelės rizikos melanoma sergančiųjų grupėje gerina išgyvenamumą. Toksiškumo reiškiniai susiję su interferono poveikiu (pavyzdžiui, karščiavimas ir nuovargis) nėra stipriai išreikšti ir yra praeinantys nutraukus gydymą.
gydymui vartojama po 3 mln. TV tris kartus per savaitę. Ligai recidyvavus, gydymą kartoti. Kad remisija būtų ilgesnė, gydymo kursą reikia kartoti. Lėtinė mieloleukemija. Skiriama po 9 mln. TV kasdien. Pasiekus hematologinę remisiją, palaikomajam gydymui vartojama po 9 mln. TV tris kartus per savaitę. Inkstų karcinoma. Skiriama po 18 mln. TV tris kartus per savaitę. Objektyvus efektas (visiška ar dalinė metastazių regresija) pasiekiamas po 8-12 gydymo savaičių ar net vėliau. Išryškėjus efektui ar ligai stabilizavusis, tęsiamas palaikomasis gydymas po 18 mln. TV tris kartus per savaitę. Odos T ląstelių limfoma (mycosis fungoides ir Sezario sindromas). Skiriama po 18 mln. TV kasdien. Gydoma tol, kol liga neprogresuoja. Piktybinė melanoma. Metastazavusiai melanomai gydyti skiriama po 18 mln. TV kasdien, kol pasiekiamas gydomasis efektas. Vėliau palaikomajam gydymui vartojama po 18 mln. TV tris kartus per savaitę. Pagalbiniam melanomos gydymui Realdiron skiriama pašalinus didelės rizikos pirminį naviką (naviko storis > 4,0 mm) arba metastazes sritiniuose limfmazgiuose. Vartojama po 18 mln. TV tris kartus per savaitę. Taip gydant, pailgėja melanoma sergančių pacientų remisijos trukmė ir išgyvenamumas. Pacientams, kurių pirminio naviko storis yra 1,5-4,0 mm, skiriama po 3 mln. TV tris kartus per savaitę.
Kontraindikacijos. Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai nurodytai pagalbinei medžiagai. Sunki širdies kraujagyslių liga. Lėtinis hepatitas ir dekompensuota kepenų cirozė. Ryški depresija, psichozė, priklausomybė nuo alkoholio ar narkotikų. Sunkūs inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimai. Autoimuninis hepatitas arba autoimuninės ligos anamnezė
– 13 –
ligoniui, kuriam persodintas organas ir imuninė sistema nuslopinta medikamentais. Skydliaukės liga, nebent ją galima kontroliuoti įprastu gydymu.
Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės. Nepageidaujamiems reiškiniams nesilpnėjant ar net stiprėjant, Realdiron dozė mažinama per pusę arba gydymas nutraukiamas. Rekomenduojama periodiškai tirti šiuo vaistu gydomų pacientų nervų sistemos funkcijas ir psichiką. Atsargiai Realdiron skiriama pacientams, linkusiems į savižudybę. Realdiron gydomiems asmenims, kuriems yra ryškus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, periodiškai reikia atlikti detalų kraujo tyrimą. Interferonai stimuliuoja imuninę sistemą, todėl pacientams, linkusiems sirgti autoimuninėmis ligomis, Realdiron reikia skirti atsargiai, nes jiems daug dažniau gali pasireikšti autoimuninių reakcijų. Asmenims, kuriems yra inkstų, kaulų čiulpų ar kepenų funkcijos sutrikimų, šį vaistą reikia skirti atsargiai.
Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika. Aktyvioji medžiaga interferonas alfa-2b slopina teofilino metabolizmą arba mažina jo klirensą. Atsargiai preparato reikia skirti kartu su kitais imunodepresantais (pvz., zidovudinu). Interferono sąveika su kitais vaistais nėra pakankamai ištirta.
Nepageidaujamas poveikis. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos yra gripo simptomai: karščiavimas, šaltkrėtis, kaulų, sąnarių, raumenų, galvos ir akių skausmas, prakaitavimas, galvos svaigimas. Šie simptomai palengvėja, vartojant paracetamolį (acetaminofeną). Labai dažnai stebėtas padidėjęs šarminės fosfatazės, LDH, šlapimo rūgšties kiekis, pykinimas / vėmimas, GGT kiekio padidėjimas, krūtinės skausmas, kaulų ir raumenų skausmas. Dažnai: nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis, akių skausmas, padidėjęs prakaitavimas, raumenų, sąnarių, skeleto skausmas, skydliaukės funkcijos sutrikimas.
Pakuotė. Realdiron set – tai rinkinys, kurį sudaro 1 buteliukas Realdiron, 1 švirkštas su tirpikliu, 2 adatos (1 didelė (19G 1,1 x 40 mm) ir 1 maža (26G 0,45 x 16 mm)) ir 2 tamponėliai; arba 5 buteliukai Realdiron, 5 švirkštai su tirpikliu, 10 adatų (5 didelės (19G 1,1 x 40 mm) ir 5 mažos (26G 0,45 x 16 mm)) ir 10 tamponėlių.
Rinkodaros teisės turėtojas. UAB „Sicor Biotech” Molėtų pl. 5, LT-08409 Vilnius, Lietuva. Teksto peržiūros data: 2014.10.06 Naujausia vaistinio preparato charakteristikų santraukos redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/
– 14 –
ŠALTINIAI
1. Tarhini A.A. Adjuvant Therapy for High-Risk Melanoma. AJHO 2014 vol.10 No 5 p. 10-19 2. Smailytė G., Aleknavičienė B. Vėžys Lietuvoje 2011 metais. Nacionalinis vėžio institutas. Vėžio registras. 3. Vaišnorienė I., Didžiapetrienė J. ir kt. Odos melanomos ankstyvoji diagnostika. Medicinos teorija ir praktika 2013 - T. 19 (Nr. 4), 366–372 p. 4. Balch C. M., Gershenwald J. E. et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27:6199-6206 p. 5. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. NewYork, NY.: Springer, 2010 6. Romano E. et al. JCO 2010; 28:3042-3047 p. 7. Vilniaus Universiteto Onkologijos Institutas. (2004). Pagrindinių lokalizacijų piktybinių navikų diagnostikos ir gydymo pagrindai. Vilnius. 8. Preparato charakteristikų santraukoje nurodytos indikacijos ir dozavimas. Teksto peržiūros data 2014-10-06. Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie LR SAM interneto svetainėje www.vvkt.lt 9. Dummer R., Hauschild A. et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii86–vii91, 2012 10. Mocellin S., Lens M. B., Pasquali S., Pilati P., Chiarion Sileni V. Interferon alpha for the adjuvant treatment of cutaneous melanoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD008955. DOI: 10.1002/14651858. CD008955.pub2. 11. Prieiga internete: http://healthadministration.biz/wp-content/ uploads/2014/08/skin-cancer-stages.jpg
– 15 –
LI/RDRN/15/0001
Oncology
Sicor Biotech UAB / member of TEVA Group Lvovo g. 25, Vilnius, LT-09320 Tel. +370 5 2660203
– 16 –