Karavaeva

На правах рукописи

Караваева Татьяна Михайловна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ЖИРНЫХ КИСЛОТ И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ЭПИДЕРМИСЕ ПРИ ПСОРИАЗЕ

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2009 1

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хышиктуев Баир Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Витковский Юрий Антонович

кандидат медицинских наук

Колесниченко Лариса Романовна

Ведущая организация: Учреждение Российской Академии Медицинских Наук "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" СО РАМН, г. Иркутск

Защита состоится "____" ____________ 2009 года в______часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", 672000, г. Чита, ул. Горького, 39 а. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Автореферат разослан "___"______________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Гаймоленко И.Н.

2

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Псориаз - мультифакториальное заболевание, представляет одну из самых актуальных проблем дерматологии, что обусловлено ростом удельного веса тяжелых, торпидных к лечению форм, ведущих к инвалидизации и социальной дезадаптации страдающих. Доля больных во всемирной популяции составляет до 2% (Bowock A.M., 2003; Zalewska A J., 2006; Chan R., 2006). Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, до сих пор не сложилось однозначных представлений о патогенезе этой болезни. Во многих работах отечественных и зарубежных авторов показано, что заболевание сопровождается нарушениями липидного обмена. Большая часть исследований направлена на поиск изменений со стороны фракций фосфолипидов, триацилглицеролов, холестерола, липопротеинов, процессов перекисного окисления липидов в различных биологических объектах (Прохоренков В.И., 2001; Торховская Т.И., 2002; Хышиктуев Б.С., 2005; Tekin N.S., 2007). Не вызывает сомнения важная роль высших жирных кислот не только в поддержании гомеостаза кожного покрова, но и в осуществлении жизненного цикла клеток, в частности, эпидермальных, иммунокомпетентных (Zibon V.A., 2000; Calder P.C., 2002; Wallace F.A., 2003; Michalik L., 2007). Вместе с тем, анализ параметров обмена этих соединений преимущественно ограничен рассмотрением сдвигов только в одном (кровь) или реже двух (кровь и кожа) объектах изучения, и результаты иногда носят противоречивый характер. Так, одни авторы отмечают преобладание в пораженном участке эпидермиса ненасыщенных жирных кислот (Гончаренко М.С., 1983), другие - предельных в сочетании с дефицитом полиеновых аналогов (Прохоренков В.И., 2001; Корнилов А.Б., 2002; Mayser P., 1998). В последние годы внимание ученых привлекают короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) - это монокарбоновые кислоты с длиной цепи до 6 атомов углерода. Они образуются, главным образом, в результате микробной ферментации углеводов, липидов, белков (Белобородова Н.В., 2000; Минушкин О.Н., 2003). Абсорбированные КЖК вносят существенный вклад в обеспечение локальных и системных функций организма, в частности, являются одним из источников энергии, воздействуют на экспрессию различных генов, влияют на уровень некоторых гормонов (соматотропного, гонадотропного), регулируют процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза кератиноцитов, клеток иммунной системы (Белобородова Н.В., 2000; Ford R., 1993; Sannders N., 1999; Elder S.T., 2002). В настоящее время убедительно доказано, что одним из ключевых зве3

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

ньев развития псориатического процесса является дисбаланс в иммунном статусе со сдвигом цитокинового каскада в сторону Т-хелперного ответа 1-го типа (Krueger J.G., 2002; Lew W., 2004; Schon M.P., 2005; Zada L.C., 2009). Многими учеными представлены факты о взаимном влиянии жирных кислот (ЖК) различной длины углеводородной цепи и факторов специфической и неспецифической резистентности (Титов В.Н., 2006; Kurita-Ochiai T., 1995; Bohmig G.A., 1997; Calder P.C., 2002; Saemann M.D., 2002; Simopouljs A.P., 2002). Однако при данном дерматозе подобные исследования не проводились. Также следует отметить, что в доступной нам литературе не встречаются работы, посвященные изучению спектра КЖК при псориазе. Принимая во внимание вышеизложенные факты, нами сформулирована следующая цель работы: раскрыть закономерности изменений и установить патогенетическую взаимосвязь спектра жирных кислот с различной длиной цепи и цитокинового профиля в плазме крови, пораженных и видимо здоровых участках кожи у лиц, страдающих псориазом. Задачи исследования: 1. Изучить сдвиги в составе коротко- и длинноцепочечных жирных кислот различных биологических объектов у больных псориазом в стадии обострения и ремиссии, а также в зависимости от длительности заболевания.

2. Установить особенности сдвигов цитокинового профиля плазмы крови и пораженного эпидермиса у лиц с псориатической болезнью.

3. Оценить характер корреляционных взаимоотношений между величинами жирных кислот с различной длиной цепи и цитокинов в изучаемых биологических материалах при псориазе.

4. Раскрыть закономерности изменений исследуемых параметров в зависимости от степени выраженности клинических проявлений псориаза (PASI) и предложить способ оценки тяжести и эффективности терапии данного патологического состояния. Научная новизна. Впервые раскрыты закономерности изменений спектра коротких жирных кислот у больных псориазом, проявляющиеся тем, что при обострении заболевания снижается их общее количество в плазме за счет ацетата и пропионата, а в участках кожи - за счет дефицита каждой кислоты; в ремиссию в зонах интактного эпидермиса происходит восстановление пула короткоцепочечных жирных кислот, вследствие повышения содержания ацетата, пропионата и бутирата. При увеличении длительности патологического процесса (более пяти лет) недостаток жирных кислот с короткой цепью в очагах поражения при обострении болезни усугубляется, главным образом, за счет пропионата и валериата. Приоритетным в работе является установление патогенетически значи4

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

мых прямых корреляционных зависимостей в плазме крови между уровнем С18:26 и величинами IL-1, IL-8, TNF-, EGF и обратных - между той же кислотой и IL-23; в пораженных участках кожи положительные взаимосвязи регистрируются между содержанием IL-4 и количеством большинства исследуемых КЖК, IL-1 и С20:53, а также отрицательные - между C2 и IL-1. Теоретическая и практическая значимость. В работе установлены новые патогенетические аспекты нарушений жирнокислотного статуса и цитокинового профиля при псориазе: использование коротких ЖК кожей больных в синтезе длинноцепочечных аналогов; угнетение метаболизма эйкозапентаеноата в эпидермисе в реакциях генерации эйкозаноидов, что может приводить к усиленному использованию С20:36 и С20:46 в последних процессах; повышение активности десатурации пальмитиновой и стеариновой кислот в пораженных участках, что, тем не менее, не приводит к росту ненасыщенности мембран кератиноцитов; дефицит КЖК может способствовать, с одной стороны, увеличению уровня IL-1 в коже, а с другой - депрессии Тh-2 звена иммунного ответа на фоне отсутствия колебаний IL-4 в условиях иммунной агрессии. В ходе исследования установлен тот факт, что тяжесть клинических проявлений псориаза зависит от колебаний суммы пропионовой и масляной кислот в участках пораженного эпидермиса. Это позволяет рекомендовать использование данного параметра в качестве дополнительного критерия диагностики степени тяжести дерматоза и эффективности проводимой терапии. Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены: на VI региональной межвузовской конференции "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2007), II Международной (IX Всероссийской) Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007), V конференции молодых ученых России "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 10летию Научных центров ВСНЦ СО РАМН "Человек, здоровье и экология" (Иркутск, 2008), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины" (Чита, 2008). Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 - в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, 5

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 304 работы, из них 95 отечественных и 209 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами и 19 рисунками. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Обострение псориатического процесса сопровождается снижением пула КЖК в крови за счет ацетата и пропионата, в коже - вследствие уменьшения величин каждой кислоты; дисбаланс в спектре ВЖК характеризуется дефицитом полиеновых кислот в крови и эпидермисе на фоне повышения уровня насыщенных аналогов, преимущественно с нечетным количеством атомов углерода и моноеновых соединений в коже. В стадию ремиссии в интактных участках эпидермиса значения С2, С3, С4, С14:0, С15:1, С16:1, С20:0, С20:46 достигают контрольных.

2. Изменения уровня цитокинов при обострении заболевания проявляются ростом концентрации IL-23 и sTNF-R в плазме крови, повышением содержания IL-1, IL-8, TNF-, IFN-, EGF в псориатических элементах, а в стадию ремиссии - увеличением в крови уровня IFN- по отношению к фазе обострения, возрастанием величин IL-8 по сравнению с контролем и возвращением показателей IL-23 к значениям, регистрируемым у здоровых лиц.

3. Содержание КЖК в роговом слое пораженного эпидермиса взаимосвязано со значением PASI - индекса, отражающего выраженность клинических проявлений псориатической болезни, и может быть использовано в качестве дополнительных критериев степени тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Нами обследовано 56 больных (33 мужчины и 23 женщины), проходивших лечение на базе ГУЗ "Краевой кожно-венерологический диспансер" в возрасте от 17 до 54 лет с распространенной формой псориаза в период обострения, в прогрессирующую стадию и 24 пациента в период ремиссии. В зависимости от длительности заболевания страдающие подразделялись на подгруппы: пациенты с давностью заболевания до 5 лет; пациенты продолжительностью недуга более 5 лет. В контрольную группу входили 29 практически здоровых людей в соотношении сопоставимом по полу и возрасту с больными. В работе с обследуемыми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964, 2000 ред.). Период процесса определялся согласно общепринятым критериям. Для оценки распространенности поражения использовался индекс PASI (Psoriasis 6

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

Area and Severity Index). Среднее значение PASI равнялось 26,13±6,77. В группы обследуемых не включались лица с псориатической эритродермией, артропатическим псориазом, ожирением, а также страдающие хроническим алкоголизмом и гепатитом любого генеза в активной форме. Больные получали курс традиционного лечения. Цитостатики и иммуномодулирующие препараты не применялись. У всех обследуемых групп изучалось 3 биологических объекта: плазма крови, роговой слой пораженных и визуально здоровых участков эпидермиса, биоптат эпидермиса. Кровь забиралась из вены натощак. Соскоб рогового слоя эпидермиса проводился при помощи стерильного скальпеля, полученный материал собирался в химически чистые пробирки. Минимальная масса роговых чешуек составляла 2,0 мг, которая определялась путем взвешивания. В качестве участков забора материала использовалась наружняя поверхность голени, предварительно обработанная смесью диэтиловый эфир - этанол в соотношении 1:1. Для определения изучаемых показателей в эпидермисе у пациентов, с их согласия, проводилась биопсия кожи. Полученный эпидермис толщиной около 1 мм промывался охлажденным физиологическим раствором, замораживался в жидком азоте и хранился при температуре -200С. В день исследования кусочки кожи размораживались (излишки влаги убирались фильтровальной бумагой), взвешивались на электронных весах и гомогенизировались ручным гомогенизатором фирмы Eppendorf. На 1 мг ткани добавлялся 1 мл 100 мМ Tris-HCl-буфера, pH 7,8, содержавшего 100 мМ KCl, 5 мМ -меркаптоэтанола (-ME) и 1 мМ фенилметилсульфонилфторида (PMSF) (Черепкова О.А. и соавт., 2006). Гомогенат помещался в ультразвуковую баню с температурой 400С на 20 мин, охлаждался до 40С и центрифугировался при скорости вращения 12000 об/мин в течение 30 мин. Полученный супернатант использовался для определения изучаемых параметров. Количественный анализ коротких жирных кислот проводился по методике М.Д. Ардатской (2004). Определялись С2 - уксусная, С3 - пропионовая, С4 масляная, isoC4 - изомасляная, С5 - валериановая, С6 - капроновая кислоты. Для изучения спектра высших жирных кислот липиды из биологических сред экстрагировались методом J.Folch et al. (1957). Метилирование ВЖК выполнялось по К.М. Синяк с соавторами (1976). Метиловые эфиры жирных кислот анализировались на хроматографе "Кристалл-2000М" (Россия). В плазме крови и эпидермисе изучались С14:0 - миристиновая, С16:0 - пальмитиновая, С16:1 - пальмитоолеиновая, С18:0 - стеариновая, С18:1 - олеиновая, С18:26 - линолевая, С18:33 - -линоленовая, С18:36 - -линоленовая, С20:36 - дигомо--лино7

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

леновая, С20:46 - арахидоновая кислоты. В кожном покрове дополнительно идентифицировались С15:0 - пентадекановая, С15:1 - пентадеценовая, С17:0 - гептадекановая, С17:1 - гептадеценовая, С20:0 - арахиновая, С20:53 - эйкозапентаеновая кислоты. Исследование цитокинового профиля в биологических объектах проводилось методом твердофазного ИФА. Для измерения концентраций IL-1, IL-4, IL-8, IL-6, IL-10, IFN-, IFN-, TNF- использовались наборы реагентов ЗАО "Вектор-Бест" (г. Новосибирск), для определения уровней EGF, s-IL6-R - наборы Biosource (США) и для оценки IL-23, s-TNF-R (р-60) - реагенты BenderMedSystems (Австралия). Расчет концентрации цитокинов в биоптатах проводился с учетом массы ткани, разведения и выражался в пкг/мг, нг/мг. Значения исследуемых показателей подвергались статистической обработке и корреляционному анализу методами вариационной статистики с применением пакета прикладной программы "BIOSTAT" и программы статистического анализа Microsoft Excel, версия ХР. Достоверность различий параметров жирнокислотного спектра оценивалась по парному t-критерию Стьюдента для нормально распределенных переменных. При сравнении показателей цитокинового статуса использовались методы непараметрической статистики, в связи с ненормальным распределением значений в вариационных рядах. Для сравнения двух независимых выборочных совокупностей применялся критерий Манна-Уитни. Анализ связи двух признаков проводился методом ранговой корреляции по Спирмену. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Спектр жирных кислот с короткой углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в периоды обострения и ремиссии Общее количество всех КЖК в стадию обострения в плазме крови у лиц, страдающих псориатической болезнью, снижалось до 16,01±2,15 нМоль/мг (18,12±2,12 нМоль/мг в контроле) с сохранением значений этого параметра во время ремиссии. Колебания содержания отдельных жирных кислот в крови носили разнонаправленный характер: в период манифестации уменьшались цифры ацетата, пропионата более чем на 25% и увеличивались таковые изобутирата, валериата и капроната (рис. 1). Наибольший рост значений на 67,2% (р<0,001) был присущ для изомасляной кислоты. При разрешении основного процесса по сравнению со стадией обострения повышалась концентрация С2, С3 до 8,27±0,95 нМоль/мл (р=0,002) и 2,85±0,38 нМоль/мл (p<0,001) соответственно, снижалось содержание isoС4 8

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

%

*

* *

150

* 100

*

*

*

*

*

*

*

50

0 С2

С3

Обострение

С4

isoC4

C5

C6

Ремиссия

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 1. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в плазме крови у обследуемых групп (100% - контроль). до 1,54±0,42 нМоль/мл (p<0,001), С6 до 1,13±0,16 нМоль/мл (р=0,04), С4 до 1,3±0,16 нМоль/мл (p<0,001) (рис. 1). Иная картина сдвигов у обследуемых пациентов наблюдалась в роговом слое эпидермиса (рис. 2). Сумма изучаемых соединений в эпидермисе патологических участков в прогрессирующую стадию снижалась до 4,49±1,25 нМоль/мг, а в регрессирующую - до 5,21±0,56 нМоль/мг (9,31±3,69 нМоль/ мг в контроле). В образцах визуально неизмененной кожи пул КЖК при обострении также уменьшался до 7,18±1,85 нМоль/мг, но с супрессией процесса данный показатель возвращался к величине, свойственной здоровым. Независимо от фазы заболевания и места забора исследуемого материала, наибольшее падение было присуще значениям общего количества ЖК с четной углеводородной цепью, нежели с нечетной. Дефицит КЖК в период обострения, как в пораженных, так и в интактных участках эпидермиса возникал из-за снижения величин каждой из кислот, но в большей степени за счет уменьшения уровня ацетата, хотя в процентном отношении наиболее существенный вклад вносил капронат - в папулах на 72,2% (р<0,001) и в непораженных зонах на 63,8% (р<0,001). Следует подчеркнуть, что статистически значимые низкие цифры всех кислот были характерны для псориатических бляшек по сравнению с интактными участками кожи, независимо от периода заболевания. На стадии ремиссии к контрольным значениям возвращались лишь показатели С2, С3, С4 в видимо непораженном эпидермисе.

9

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

%

*

150

*

* 100

* 50

* *

*

* *

*

*

*

*

**

* **

*

*

0 С2

С3

С4

isoC4

C5

C6

С2

С3

С4

isoC4

C5

C6

Ремиссия

Обострение

Интактный

Пораженный

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 2. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в роговом слое эпидермиса у обследуемых групп (100% - контроль). В подгруппах больных, разделенных в зависимости от длительности дерматоза, различия между исследуемыми показателями наблюдались только в роговом слое эпидермиса во время прогрессирования псориаза (рис. 3). Так, в папулах пациентов с анамнезом болезни более пяти лет регистрировались низкие значения каждой из кислот, с наибольшим падением пула КЖК с нечетной углеводородной цепью по сравнению с таковыми у лиц с меньшим стажем недуга. %

* 100

**

** * * **

*

*

*

* *

*

* *

*

**

0 С2

С3

С4

isoC4

Интактный

Менее 5 лет

C5

C6

С2

С3

С4

isoC4

C5

C6

Пораженный

Более 5 лет

*- достоверные различия по сравнению с контролем. Рис. 3. Уровень жирных кислот с короткой углеводородной цепью в роговом слое эпидермиса у больных псориазом в стадию обострения в зависимости от длительности заболевания (100% - контроль).

10

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

При корреляционном анализе у здоровых лиц были выявлены достаточно сильные связи (r>0,9; p<0,0001) между цифрами всех кислот внутри каждого из биологических объектов. Наличие патологического процесса изменяло картину "внутрисредовых" взаимоотношений с общей тенденцией к снижению их силы. Необходимо отметить, что количественные сдвиги КЖК в патологическом и непораженном эпидермисе у больных псориазом носили неоднозначный характер, о чем свидетельствовало отсутствие корреляций статистической значимости между их значениями.

2. Состав жирных кислот с длинной углеводородной цепью в различных биологических объектах у больных псориазом в периоды обострения и ремиссии В стадию обострения в плазме крови больных достоверно увеличивался пул насыщенных жирных кислот за счет возрастания количества каждой из них. Наибольший вклад вносила С14:0, цифры которой превышали контроль в 2,8 раза. Доля ненасыщенных кислот снижалась на 18,1%, главным образом, за счет полиеновых аналогов. Дефицит последних был обусловлен уменьшением значений С18:26 на 23,4%, С18:33 - 42,2%, С20:46 - 60,2%. Вместе с тем, отмечался рост со стороны параметров С18:36 и С20:36. Результатом сдвигов в содержании 3- и 6-кислот являлось увеличение коэффициента 6/3 от 15,42±1,85, регистрируемого в контроле, до 22,66±9,49. Изменения в пуле мононенасыщенных ЖК характеризовались повышением уровня С16:1 на 36,7% и снижением такового С18:1 на 18,1%. Во время ремиссии тенденция динамики долевого содержания большей части кислот была направлена в сторону значений, характерных для здоровых лиц, однако последних достигали лишь величины олеината (табл. 1). В папулах на стадии разгара количество насыщенных ЖК незначительно снижалось относительно нормальных цифр, что было связано с уменьшением значений С14:0, С18:0, С20:0 более, чем на 40% (р<0,001 во всех случаях) на фоне увеличения содержания С15:0, С16:0, С17:0 (на 66,7%, 41,5%, 66,9% соответственно). Баланс в спектре непредельных кислот смещался в сторону преобладания моноеновых (С15:1, С16:1, С18:1), и только по величинам С17:1 отмечалось снижение в 1,9 раза (р<0,001). Дефицит полиненасыщенных аналогов определялся выраженным падением параметров С18:33 на 51,1%, а также чисел С18:26 на 25,8%, С20:36 на 39,4%, С20:46 на 27,7%. Противоположную направленность имели значения С18:36, С20:53, цифры которых возрастали на 46,8% и 36,6% соответственно. Уменьшались показатели, отражающие отношение кислот серии 6 к 3 до 4,40±1,05 (5,44±1,22 в контроле) и таковое 11

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

 ЖК четной углеводородной цепи к  нечетных аналогов до 12,83±2,68 (17,93±5,29 у здоровых лиц) за счет снижения значения числителя в первом случае и увеличения знаменателя - во втором (табл. 2). В интактных участках кожи цифры С17:1, С18:33, С20:36 соответствовали контролю. По сравнению с пораженными зонами еще более высокие уровни были характерны для С15:1, С17:0, С18:36, С20:53, суммы кислот с нечетным количеством атомов углерода в цепи и пониженные - для С18:0. Статистически значимые колебания со стороны содержания остальных ВЖК были схожи с таковыми в псориатических бляшках, но выражены в меньшей степени (табл.

2). В период ремиссии значений здоровых лиц достигали лишь величины С17:1, С18:26, С20:36, доли кислот серии 6 в псориатических очагах; С14:0, С15:1, С16:1, С20:0, С20:46 - в визуально здоровых участках; общее количество полиеновых - во всех изучаемых зонах эпидермиса. В зависимости от длительности псориатического процесса жирнокислотный статус характеризовался следующим: у страдающих более пяти лет по сравнению с пациентами, имеющими менее продолжительный анамнез, в плазме крови в фазу обострения регистрировались более высокие цифры С14:0 на 4,5% (р=0,02) и пониженные - С18:26 на 4,0% (р=0,04), суммарной доли полиеновых на 3% (р=0,03) и 6-кислот на 3,4% (р=0,03). В кожном покрове больных обеих подгрупп на период обострения сдвиги в пропорциях длинноцепочечных жирных кислот были однотипными, однако в папулах пациентов с менее продолжительным анамнезом в большей степени снижалось содержание гептадеценовой, -линоленовой кислот, а в подгруппе с более длительным - особенно повышался уровень пентадекановой, общего количества моноеновых кислот и уменьшалось количество стеарата. При этом у болеющих менее 5 лет, содержание пальмитоолеината, доля насыщенных и непредельных кислот соответствовали контрольным значениям. Независимо от длительности дерматоза в пределах последних находилась величина суммы ЖК серии 3-кислот, однако, у страдающих более пяти лет, указанный параметр превышал таковой у лиц, болеющих меньший срок, что приводило к снижению показателя коэффициента -  6-кислоты /  3-кислоты соответственно. В видимо здоровых участках кожи в первые 5 лет с момента появления псориаза регистрировались низкие цифры С17:1, а в последующие годы - особенно высокие значения С17:0, вместе с тем, во второй подгруппе величины гептадецената, олеината находились в пределах установленной нормы. У лиц, страдающих более пяти лет, независимо от места забора материла, доля общего содержания ВЖК с нечетной углеводородной цепью превышала таковую у относительно "молодых" в анамнестическом плане пациентов.

12

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

Таблица 1 Содержание высших жирных кислот (в %) в плазме крови у обследуемых групп (М±) Шифр кислоты С14:0 С16:0 С16:1 С18:0 С18:1 С18:26 С18:33 С18:36 С20:36 С20:46  насыщенных жирных кислот  ПНЖK  МНЖK

Kонтроль (n=23) 1,29±0,14

Обострение (n=51) 3,65±0,25*

22,06±1,04

27,91±1,08*

3,30±0,52

4,51±0,51*

8,23±0,79

12,73±0,99*

23,48±0,91

19,23±1,29*

32,71±1,25

25,06±1,82*

2,56±0,27

1,48±0,36*

0,79±0,14

1,72±0,19*

1,15±0,28

1,94±0,28*

4,43±0,54

1,76±0,62*

31,58±0,99

44,30±1,56*

41,65±1,24

31,96±1,61*

26,78±0,98

23,74±1,27*

Ремиссия (n=24) 2,43±0,25* p<0,001 23,65±1,44* p<0,001 2,41±0,67* p<0,001 13,48±1,35* p=0,008 23,18±1,73 p<0,001 26,86±1,71* p<0,001 1,49±0,27* p=0,9 1,88±0,72* p=0,14 2,47±0,38* p<0,001 2,17±0,30* p=0,003 39,56±1,86* p<0,001 34,85±1,68* p<0,001 25,58±1,93*

Примечание: n - число обследованных; * - достоверные различия по сравнению с контролем; р - уровень статистической значимости различий между ремиссией и обострением.

С разрешением клинических проявлений различия в количественных характеристиках высших жирных кислот наблюдались только в дежурных бляшках, где у болеющих более 5 лет нормальных значений достигали величины С18:1, С18:26, С18:33, С20:46 и суммы 6-кислот, в то время как у лиц с меньшей 13

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

Таблица 2 Содержание ВЖК (в %) в роговом слое эпидермиса при псориазе (М±) Шифр ЖK 1

Kонтроль (n=23) 2 4,71±0,79

С14:0

Обострение (n=51) Интактный Пораженный 3 4 2,90±0,84* 2,39±0,79* р=0,02

1,38±0,31

1,76±0,39*

2,30±0,35* р<0,001

1,31±0,39

2,50±0,39*

1,96±0,3* р<0,001

23,34±1,28

31,37±1,60*

3,54±1,95

5,59±1,72*

33,03±1,75* р<0,001 5,02±2,02*

1,45±0,66

4,23±0,70*

2,42±0,66* р<0,001

1,48±0,47

1,32±0,38

22,33±3,20

10,79±3,14*

19,24±2,56

20,78±2,48*

8,90±1,28

5,01±1,10*

1,35±0,41

1,43±0,31

0,79±0,38* р<0,001 12,31±3,05 р=0,02 22,68±2,45* р<0,001 6,60±1,34* р<0,001 0,66±0,32* р<0,001

1,73±0,40

3,12±0,42

2,04±0,50

1,78±0,46*

2,31±0,71

2,06±0,71

3,14±0,49

2,50±0,54*

С15:0

С15:1 С16:0 С16:1

С17:0 С17:1 С18:0 С18:1 С18:26 С18:33 С18:36 С20:0 С20:36 С20:46

Ремиссия (n=24) Интактный Пораженный 5 6 4,22±0,90 3,32± 0,96* р1<0,001 р=0,02 р2<0,001 1,70±0,22* 1,98±0,20* р1=0,007 р<0,001 р2<0,001 1,41±0,45 2,24±0,45* р1<0,001 р<0,001 р2<0,001 27,36±1,73* 28,03±1,74* р1<0,001 р2=0,006 3,77±0,78 4,31±0,80* р1<0,001 р=0,02; р2<0,001 2,41±0,61* 3,24±0,59* р1<0,001 р<0,001 р2<0,001 1,67±0,43 1,46±0,40 р1<0,001 р2<0,001 14,71±3,01* 13,53±3,18* р1<0,001 21,56±2,66* 21,39±2,85* 7,88±1,27* р1<0,001 1,53± 0,36

2,54±0,41* р<0,001 1,25±0,52* р<0,001

2,05±0,47* р1<0,001 2,19±0,58 р1<0,001

1,40±0,73* р<0,001 2,27±0,53* р=0,03

1,97±0,74 3,10±0,52 р1<0,001

14

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

8,22±1,30* р2<0,001 1,05± 0,33* р<0,001 р2<0,001 2,29±0,49* р2=0,02 1,69±0,64* р=0,007 р2<0,001 2,10±0,72 р2<0,001 2,86±0,54* р2<0,001

Продолжение таблицы 2 1 С20:53 насыщенных жирных кислот  ПНЖK  МНЖK

2 1,75±0,51

3 2,87±0,47*

55,25±2,97

52,83±2,90*

19,17±1,59

16,99±1,28*

25,58±3,26

30,18±3,08*

4 2,39±0,54* р<0,001 53,69±2,88*

5 2,48±0,57* р1=0,003 52,58±2,89*

15,87±1,75* р<0,001 30,45±3,29*

19,01±2,02 р1<0,001 28,41±2,61* р1=0,02

6 2,30±0,59* 51,79±3,29* р<0,001 р2=0,01 18,81±2,14 р2<0,001 29,40±2,99*

Примечание: n - число обследованных; * - достоверные различия по сравнению с контролем; р - уровень значимости достоверных различий между интактным и пораженным эпидермисом в стадии обострения и ремиссии; р1 - уровень значимости достоверных различий между интактным эпидермисом в обострение и таковым в ремиссию; р2 - уровень значимости достоверных различий между пораженным участком в обострение и таковым в ремиссию.

длительностью заболевания - лишь уровень С20:53. Методом корреляционного анализа между исследуемыми показателями были выявлены только "вертикальные" (внутрисредовые) зависимости. Во всех изучаемых группах и в крови, и в эпидермисе наблюдались разнонаправленные взаимоотношения между отдельными ВЖК преимущественно средней силы. Стоит отметить, что количество корреляций в биологических средах пациентов преобладало над таковым у контроля. Наиболее информативными, на наш взгляд, являлись взаимосвязи между величинами насыщенных и моноеновых кислот, наблюдавшиеся в кожном покрове больных и здоровых лиц. В эпидермисе контроля существовала обратная корреляция средней силы между цифрами пальмитата и пальмитоолеината (r=-0,52; p=0,01). В папулах пациентов на стадии манифестации заболевания дополнительно присутствовали взаимоотношения величин С15:0 и С15:1 (r=0,38; p=0,006), а также чисел С18:0 и С18:1 (r=-0,33; p=0,02). Похожие отношения наблюдались между описанными параметрами в интактных зонах, однако вместо связей по С15 присутствовали зависимости по С17 (r=0,29; p=0,04). Во время ремиссии в визуально здоровых зонах рогового слоя эпидермиса существовали корреляции между содержанием пентадеканата и пентадецената (r=0,58; p=0,003). В дежурных бляшках корреляционная картина не изменялась относительно периода обострения.

15

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

3. Корреляционные взаимоотношения между показателями жирных кислот с длинной и короткой углеводородной цепью в различных средах у исследуемых лиц В крови и кожном покрове контроля достоверных зависимостей между показателями коротких и значениями высших жирных кислот не было обнаружено. У больных в плазме крови в фазу обострения присутствовала корреляция между содержанием бутирата и дигомо--линолената (r=-0,29; p=0,04). В ремиссию на фоне исчезновения описанной связи регистрировались взаимоотношения величин пропионата c цифрами пальмитоолеината (r=-0,46; p=0,03) и -линолената (r=-0,50; p=0,01), чисел третьей кислоты с ацетатом (r=-0,43; p=0,04). В папулах информативные и статистически значимые зависимости отсутствовали, но в интактных участках они существовали между параметрами С2 и С16:0 (r=-0,32; p=0,02); цифрами С17:1 с одной стороны и уровнем С4, С6, isoC4 - с другой (r=-0,30; p=0,04), (r=-0,30; p=0,03), (r=-0,31; р=0,03) соответственно, а также между количеством последней и таковым C18:0 (r=0,29; p=0,04). В период ремиссии в дежурных бляшках имелись взаимосвязи показателей isoC4 с содержанием C17:0 (r=-0,51; p=0,01) и С20:46 (r=-0,47; p=0,02). В визуально здоровых зонах эпидермиса комбинация отношений между изучаемыми параметрами менялась: уровень С18:33 находился в обратной зависимости средней силы от чисел С4 и С6; количество последнего коррелировало с цифрами С18:1 (r=0,47; p=0,02); а величины isoС4 с содержанием С20:36 (r=0,42; p=0,04). В папулах пациентов, страдающих менее 5 лет, достоверные связи между показателями отдельных представителей спектра короткоцепочечных и таковыми фракции высших жирных кислот отсутствовали, в интактных участках кожи значения С17:1 находились в зависимости от величин С3 и С4 (r=-0,45; p=0,03), (r=-0,41; p=0,04) соответственно. У лиц с более продолжительным анамнезом в псориатических очагах имелись средние отрицательные взаимосвязи между уровнем С16:0 с одной стороны и цифрами С3, С4, isoC4, C5 - с другой. В визуально здоровых зонах аналогичные по направлению и силе зависимости наблюдались по содержанию С15:0 с цифрами С3, С4, С2, количество последней кислоты коррелировало с величинами С16:0 (r=-0,42; p=0,03) и С16:1 (r=0,41; p=0,04). Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод о том, что с появлением патологического процесса происходит некоторая перестройка метаболизма жирных кислот с различной длиной цепи, проявляющаяся установлением связей между параметрами исследуемых соединений в наибольших количествах в коже, причем в видимо непораженных участках и в стадию 16

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

ремиссии, доминирующая доля из которых имеет обратное направление. Выраженность обменных альтераций зависит от длительности заболевания. Корреляционная картина в кожном покрове лиц, страдающих заболеванием длительный период, характеризуется обилием взаимоотношений между показателями изучаемых соединений в сравнении с таковой у пациентов с менее продолжительным анамнезом.

4. Изменения цитокинового профиля различных биологических объектов у лиц с псориатической болезнью Статистически значимые отличия показателей цитокинового статуса с контрольными значениями в плазме крови отмечались лишь по цифрам sTNFR и IL-23, характеризующиеся ростом уровня первого на 35,3% и появлением высокой концентрации второго (34,73 пкг/мл), незначительные количества которого выявлялись в единичных образцах здоровых лиц. При разрешении клинических проявлений величины практически всех изучаемых показателей оставались в пределах значений стадии обострения. Необходимо отметить, что у пациентов возрастало содержание IFN- в 2,5 раза по сравнению с исходными цифрами, однако оставалось на уровне, регистрируемом у здоровых лиц. Сравнительный анализ этих параметров в ремиссию с контрольными свидетельствовал о том, что величины IL-8 превышали последние на 35,7%, а концентрация IL-23 возвращалась к таковой у здоровых людей. В пораженном эпидермисе регистрировались IL-1, IL-8, TNF-, EGF в количестве 11,85 пкг/мг, 94,84 пкг/мг, 5,03 пкг/мг и 2,5 пкг/мг соответственно, которые отсутствовали в коже здоровых лиц; также наблюдалось увеличение концентрации IFN- в 2,2 раза (рис. 4). В подгруппах больных, разделенных в зависимости от длительности дерматоза, отличия по изучаемым показателям не приобретали статистической значимости. Таким образом, течение псориаза сопровождается сдвигами цитокинового профиля, как на системном, так и на локальном уровнях. Наблюдается значительный рост концентрации интерлейкина-23 в крови больных в период обострения, что согласуется с результатами исследований J.R. Chan (2006), E. Lee (2004), которые отводят этому соединению одну из ведущих ролей в развитии псориаза. Увеличивается количество растворимой формы рецептора к фактору некроза опухолей-, по нашему мнению, это является компенсаторной реакцией в условиях повышенной иммунной реактивности, предполагая способность данных структур связывать TNF-, чем, возможно, обусловлено нормальное содержание данного монокина в плазме па17

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

п к г /м г 350

300

250

200

Z = 4 ,1 5 ; p < 0 ,0 0 1

 

100 Z = 4 ,0 8 ; p < 0 ,0 0 1

50 20

 

Z = 4 ,2 2 ; p < 0 ,0 0 1

Z = 3 ,2 1 ; p < 0 ,0 0 1

Z = 4 ,1 6 ; p < 0 ,0 0 1

15

10

5

0

IL -1 

I L -4

- к о нтр о л ь - б о л ь ны е

I L -6

I L -8

I L -1 0

I L -2 3

T N F -

IF N -

IF N -

EG F

Z – к р и т е р и й М а н н а -У и т н и

s IL - 6 R s T N F - R (н г/м г )

Рис. 4. Уровень цитокинов и растворимых форм рецепторов к некоторым из них в пораженном эпидермисе у больных пcориазом в стадию обострения. циентов. При разрешении клинических проявлений в крови к контролю возвращаются величины IL-23. Вместе с тем возрастают показатели IFN- по сравнению со стадией манифестации и таковые IL-8 относительно контроля. Сдвиги цитокинового профиля в эпидермисе проявляются смещением баланса в сторону провоспалительных (IL-1, IL-8, TNF-, IFN-) и митогенных (EGF) факторов.

5. Корреляционные взаимоотношения показателей жирных кислот различной длины цепи с уровнем цитокинов и растворимых рецепторов к некоторым из них в биологических объектах у исследуемых лиц В стадию обострения псориаза в плазме крови больных появлялись прямые средней силы зависимости между уровнем ацетата и таковым изучаемых 18

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

фракций интерферонов; концентрацией IL-1 c одной стороны, и величинами C3, C4, C5, - с другой. Регистрировались разнонаправленные связи по значениям С16:0 и IL-10 (r=0,70; p<0,001), С18:33 и IL-6 (r=-0,5; p=0,03). Уровень С18:26 положительно коррелировал с количеством IL-1 (r=0,48; p=0,03), IL-8 (r=0,50; p=0,03), TNF- (r=0,64; p=0,003), EGF (r=0,62; p=0,003) и отрицательно - с содержанием IL-23 (r=-0,5; p=0,03). В пораженном эпидермисе регистрировались взаимоотношения между содержанием IL-4, с одной стороны, и количеством большинства исследуемых КЖК, за исключением валериата и капроната - с другой (r=0,64; p=0,02 во всех случаях). Среди длинноцепочечных ЖК со значениями данного интерлейкина коррелировали лишь величины С18:36 (r=0,65; p=0,02). Кроме того, прямые связи существовали между показателями C2, C3, C4, isoC4 и уровнем sIL-6-R (r=0,65; p=0,01 для ацетата; r=0,68; p=0,008 для остальных), и обратные - с величинами C2 и IL-1 (r=-0,65; p=0,01), C6 и IL-6 (r=-0,62; p=0,02). Обращает на себя внимание наличие большого количества корреляций между уровнем IFN- и содержанием жирных кислот как с короткой, так и с длинной углеводородной цепью: регистрировались сильные положительные взаимозависимости значений данного цитокина с величинами всех изучаемых КЖК, кроме C2 (r=0,77-0,96; p<0,001 в каждом случае), а также с показателями С15:0 (r=0,66; p=0,02), С17:1 (r=0,72; p=0,01), С18:36 (r=0,66; p=0,02), С20:0 (r=0,83; p=0,001), С20:36 (r=0,78; p=0,004), С20:46 (r=-0,60; p=0,03). Уровень последней кислоты, наряду с цифрами С17:0, положительно коррелировал с концентрацией TNF- (r=0,61; p=0,04 и r=0,58; p=0,04 соответственно). Также по величинам этих кислот, наряду с С15 и С18:1, фиксировалась сильная положительная связь с уровнем EGF (r=0,65; p=0,02 для арахидоната; r>0,73; p<0,01 для остальных). Интересным выглядит тот факт, что показатели С20:53 теряли свойственную здоровым лицам зависимость с IFN- (-0,84; p=0,004), но приобретали противоположную взаимосвязь с цифрами IL-1 (r=0,71; p=0,01). Уровень последнего прямо коррелировал со значениями С18:1 (r=0,61; p=0,04) и С16:1 (r=0,78; p=0,004). Количество пальмитоолеината находилось в зависимости с содержанием IL-8 (r=0,83; p=0,001), в свою очередь между концентрацией этого цитокина и величинами С18:0 существовали обратные взаимоотношения (r=-0,62; p=0,03). Прямая корреляция фиксировалась между цифрами IFN- и С17:0 (r=0,61; p=0,04). Резюмируя описанные в данном разделе результаты, можно констатировать наличие взаимного влияния жирнокислотного статуса на состояние цитокинового профиля. Очевидно, дисбаланс в системе одних потенцирует нарушение функционирования других, что может иметь определенное патогенетическое значение при псориатической болезни.

19

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

6. Особенности сдвигов показателей жирнокислотного и цитокинового профиля в зависимости от степени тяжести псориаза Нами был проведен количественный анализ содержания коротких жирных кислот и цитокинов в пораженной коже у больных, разделенных в зависимости от степени активности псориатического процесса на подгруппы: PASI=12-24, PASI=25-34. У пациентов со значением PASI 25-34, относительно лиц с меньшей выраженностью клинических проявлений, регистрировались более низкие величины каждой из кислот, за исключением таковых ацетата. При этом у больных с показателем PASI=12-24 цифры изобутирата, валериата не отличались от таковых в контроле. Сдвиги в локальном цитокиновом статусе характеризовались следующим: с увеличением степени тяжести дерматоза повышалось содержание IL-8, EGF и уменьшался уровень IL-4, однако последний находился в пределах значений, регистрируемых у здоровых лиц, независимо от активности псориатического процесса. При корреляционном анализе достоверные зависимости между показателями жирнокислотного статуса и значениями клинического индекса выявлялись в патологических участках эпидермиса по величинам следующих кислот: С2 (r=-0,44; p<0,001), C3 (r=-0,44; p<0,001), C4 (r=-0,41; p=0,001), isoC4 (r=-0,46; p<0,001), C5 (r=-0,42; p=0,001), C6 (r=-0,33; p=0,01). Положительные связи существовали между показателями PASI и содержанием индукторов воспаления и митогенов: IL-1 (r=0,57; p=0,02), IL-8 (r=0,47; p=0,12), EGF (r=0,86; p<0,001); отрицательные - с количеством IL4 (r=-0,51; p=0,03), что выглядит вполне логичным в сочетании с повышенными цифрами первых пептидов и отсутствием роста таковых последнего интерлейкина в кожном покрове пациентов. Выраженные изменения количества жирных кислот с короткой углеводородной цепью, обнаруженные на системном и локальном уровнях, наличие корреляционных зависимостей их значений с уровнем цитокинов, величиной PASI в пораженных участках эпидермиса, вероятно, свидетельствуют об определенной роли нарушений метаболизма КЖК в патогенезе псориаза. Учитывая вышеперечисленные результаты и опираясь на данные литературы о том, что наибольшая биологическая активность характерна для пропионата и бутирата (J.T. Elder, 2002; R. Ford, 1993; T. Kurita-Ochiai, 2003; N. Sannders, 1999), в качестве маркера тяжести псориатического процесса нами был выбран показатель суммы этих кислот в пораженном эпидермисе. Данный параметр в контороле составлял 1,79±0,71 нМоль/мг, а при значениях PASI от 12 до 24 - 0,94±0,22 нМоль/мг; при PASI от 25 до 34 - 0,59±0,15 нМоль/мг 20

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

(степень статистической значимости различий между группами больных p<0,001). Предлагаемый параметр существенно отличается как от контрольного уровня, так и в зависимости от значений PASI. Кроме того, у больных в совокупности регистрируется отрицательная связь между этими показателями (r=-0,45; p<0,001), что также свидетельствует о его информативности. ВЫВОДЫ 1. У больных псориазом в стадию обострения снижается общее количество жирных кислот с короткой цепью в крови (за счет С2 и С3), в пораженной коже (вследствие уменьшения величин каждой кислоты). В стадию ремиссии в интактных зонах эпидермиса общее содержание короткоцепочечных жирных кислот достигает контрольных значений за счет роста уровня С2, С3, С4.

2. В период обострения псориаза развивается дисбаланс в спектре ВЖК, характеризующийся падением пула полиеновых аналогов в крови и псориатических элементах, однако в пораженном эпидермисе увеличивается доля С20:53, С18:36, и повышается уровень насыщенных ЖК, преимущественно с нечетным количеством атомов углерода, и моноеновых кислот. В стадию ремиссии в интактных участках кожи значения С14:0, С15:1, С16:1, С20:0, С20:46 достигают контрольных.

3. У пациентов, страдающих псориазом более 5 лет, в стадию обострения в плазме происходит более существенное падение полиеновых кислот за счет 6-аналогов. В очагах поражения значительно увеличивается доля мононенасыщенных ЖК на фоне значительного дефицита КЖК, особенно с нечетным числом углеродных атомов. Во всех исследуемых участках кожи повышается уровень нечетных высших жирных кислот.

4. При обострении псориатической болезни возникает дисбаланс в цитокиновом спектре, проявляющийся ростом концентрации IL-23 и sTNF-R в плазме крови, а также повышением содержания IL-1, IL-8, TNF-, IFN-, EGF в участках пораженного эпидермиса. В стадию ремиссии в крови увеличивается уровень IFN- по отношению к таковому в фазу обострения, повышается концентрация IL-8, причем последняя превышает контроль, а величины IL-23 возвращаются к значениям здоровых лиц.

5. У пациентов с псориазом существуют взаимосвязи между значениями коротких и длинных ЖК преимущественно в коже, причем большая часть из них носит отрицательный характер. Патогенетически важными являются корреляции между уровнем С18:26 и величинами IL-8 (r=0,50; p=0,03), IL-23 (r=-0,5; p=0,03) в крови; между содержанием IL-4 и количеством боль21

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

шинства исследуемых КЖК (r=0,64; p=0,02 во всех случаях), C2 и IL-1 (r=-0,65; p=0,01), между концентрацией последнего цитокина и С20:5 3 (r=0,71; p=0,01) - в пораженных участках эпидермиса.

6. У лиц с более тяжелым течением псориаза (PASI более 25) в пораженной коже в большей степени снижается уровень каждой из КЖК (за исключением ацетата), уменьшается концентрация IL-4, и увеличивается содержание IL-8, EGF. У всех обследуемых пациентов регистрируются отрицательные корреляционные зависимости между значением PASI, с одной стороны, и величинами короткоцепочечных жирных кислот, IL-4 - с другой, а также прямые - с содержанием IL-1, EGF. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Караваева Т.М. Корреляционные взаимоотношения между уровнем жирных кислот с короткой цепью в крови и эпидермисе у здоровых лиц / Т.М. Караваева // Вестник РГМУ. - 2007. - № 2 (55). - С. 274-275.

2. Караваева Т.М. Взаимоотношения между уровнем высших жирных кислот в крови и эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Е.В. Фалько, Б.С. Хышиктуев // Забайкальский медицинский вестник. - Спец. выпуск. - 2008. - С.

54.

3. Караваева Т.М. Взаимоотношения между уровнем жирных кислот с короткой и длинной цепью в эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Е.В. Фалько, К.К. Медведев // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ.

55-летию ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 181-182.

4. Караваева Т.М. Содержание жирных кислот с короткой цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Т.М. Караваева, Б.С. Хышиктуев, Е.В. Фалько // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2008. - № 2 (60). - С. 18-19.

5. Фалько Е.В. Влияние длительности псориатического анамнеза на показатели липидного обмена / Е.В. Фалько, Т.М. Караваева // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ. 55-летию ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 219-220.

6. Хышиктуев Б.С. Вариабельность количественных изменений жирных кислот с короткой цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Б.С. Хышиктуев, Т.М. Караваева // Клиническая лабораторная диагностика.

- 2008. - № 8. - С. 22-24.

7. Хышиктуев Б.С. Содержание жирных кислот с длинной цепью в сыворотке крови и эпидермисе при псориазе / Б.С. Хышиктуев, Т.М. Караваева, Е.В. Фалько // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : материалы Всерос. научн.-практ. конф., посвящ. 55-летию 22

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 222-223.

ВЖК ЖК КЖК МНЖК ПНЖК

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ - высшие жирные кислоты - жирные кислоты - короткоцепочечные жирные кислоты - мононенасыщенные жирные кислоты - полиненасыщенные жирные кислоты

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 19.05.09. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 1/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 712009. Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

23

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.

24

Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com). Please register to remove this message.