Sokolova by tayoursky

На правах рукописи

Соколова Наталья Анатольевна

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЧИТА – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный работник высшей школы

Витковский Юрий Антонович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Семинский Игорь Жанович

доктор медицинских наук, профессор

Куклин Сергей Германович

доктор медицинских наук

Шаповалов Константин Геннадьевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Томский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Защита диссертации состоится «____» марта 2012 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Автореферат разослан «___»____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01

д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Ситуация с суицидами, сложившаяся в

последние десятилетия в Российской Федерации, приобрела масштабы национального бедствия (Волкотруб Л. П. и соавт., 2005; Дмитриева Т.Б. и соавт., 2006). Забайкальский край входит в группу регионов с высокой и сверхвысокой частотой самоубийств и в 2007 году этот показатель составил 80 на 100 тыс. населения, а среди сельских жителей – 105 на 100 тыс. (Говорин Н. В., Сахаров А. В., 2008). Наиболее тяжелые по клиническому течению и исходам являются отравления, обусловленные приемом уксусной кислоты (Лужников Е.А., 2007). Анализ структуры отравлений в Забайкальском крае за 2007-2010 год показал, что количество отравлений уксусной кислотой в Забайкальском крае за этот период увеличился с 92 до 161 на 100 тысяч населения (Лапа С.Э. и соавт., 2011). Ведущими патогенетическими факторами при остром отравлении

уксусной

кислотой

отмечают

отягощающее

сочетание

химического ожога желудочно-кишечного тракта и внутрисосудистого гемолиза (Элленхорн М.Ф., 2003; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). В результате массивной плазмопотери и гиповолемии, выраженного болевого синдрома, метаболического ацидоза и ДВС-синдрома формируется острая недостаточность

кровообращения,

которая

классифицируется

как

экзотоксический шок (Сергеева Е. П. и соавт., 2001; Шаповалова Н.В., 2005). Летальность при развитии шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой составляет более 65% (Малышев В. Д., 2002; Лужников Е.А., 2007). Структурно-функциональным

изменениям

сердца

всегда

предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце (Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Цветкова М.В. и соавт., 2010; Говорин А.В. 2010). В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов перекисного

окисления липидов (Ланкин В. З., 2004; Хышиктуев Б. С., 2005; Горбунов В.В., 2006; Гончарова Е.В., 2009). При остром отравлении уксусной кислотой также показана существенная активация системы «ПОЛ–АОЗ» в зависимости от уровня гемолиза (Белова М. В. и соавт., 2007). Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются преимущественно неэтерифицированные жирные кислоты (Титов В. Н., 2003; Вельков В.В., 2008; Цветкова М.В., 2010). Установлено, что при ряде острых патологических состояниях в сердце (инфаркт миокарда, нестабильная

стенокардия,

острое

алкогольное

поражение

сердца)

развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующийся их увеличением в крови, наряду со снижением глицерола (Говорин А.В., 1992; Чабан С. Н., 1997; Горбунов В.В., 2006). Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу в системе энергообеспечения кардиомиоцитов (Меерсон Ф З., 1982; Мазур Н. А., 2002; Телкова А.Л., Тепляков А. Т., 2005). Между тем, роль процессов ПОЛ и нарушения содержания в крови жирных кислот, а также изменения уровня

состава

адениловых

нуклеотидов

развитии

кардиогемодинамических расстройств при остром отравлении уксусной кислотой не изучены. Важным патогенетическим фактором

прогрессирования острой

сердечно-сосудистой недостаточности при критических состояниях могут быть развившиеся сердечные аритмии (Литвицкий П.Ф., 2010). Известно, что катехоламины

усиливают

эндогенный

липолиз

способствуют

значительному увеличению в крови жирных кислот и продуктов ПОЛ (Шляхто Е.В., 2001), которые, в свою очередь, наряду с симпатотонией, оказывают выраженное аритмогенное действие (Борохова И.А., 1983; Вахляев В.Д., 2000; Oliver M.F., 2006). Частота

и характер сердечных

аритмий, а также их связь с метаболическими нарушениями и показателями вегетативного обеспечения ритма сердца при остром отравлении уксусной кислотой не исследована.

Ожог

верхних

отделов

желудочно-кишечного

тракта,

внутрисосудистый гемолиз и декомпенсированный метаболический ацидоз у больных с острым отравлением уксусной кислоты быстро формируют нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, способствуют активации процессов свертывания крови и фибринолиза, что приводит к развитию ДВСсиндрома (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Ливанов Г.А., 2005). Однако в клинике

состояние гиперкоагуляции крайне непродолжительно и быстро

уступает место геморрагическим симптомам, характерным для второго периода ДВС-синдрома вследствие нарастающей тромбоцитопении и гипокоагуляции (Малышев В.Д., 2002; Мазуркевич Г.С., 2004; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). Витковским Ю.А. и соавт. в 1999 г. выявлено наличие адгезивного взаимодействия между СD4+ лимфоцитами и тромбоцитами. В настоящее время известно, что увеличение количества циркулирующих лимфоцитарнотромбоцитарных комплексов отмечается при многих патологических состояниях:

острой

пневмонии,

термических

ожогах,

отморожениях,

кетоацидозе (Романова Е.Н., 2006; Шаповалов К.Г., 2009; Перевалова Е.Б., 2009; Кузник Б.И., 2010). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при остром отравлении уксусной кислотой, а также закономерностях изменения сосудистотромбоцитарного гемостаза

при

различных клинических вариантах и

осложнениях у этой категории больных. В настоящее время важная роль в развитии и прогрессировании различных дисфункции,

патологических

процессов

принадлежит

которая

определяется

как

эндотелиальной

дисбаланс

между

вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Манухина Е.Б., 2000; Петрищев Н.Н., 2003; Муха Н.В., 2004). Несмотря на многочисленные работы, посвященные синдрому эндотелиоза при ряде критических состояний:

острый

инфаркт

миокарда, сепсис, шок, отморожения (Кирсанова А.К., 2003; Васина Л.В. 2004; Голиков П.П., 2004; Мазуркевич Г.С., 2004; Шаповалов К.Г., 2009), в литературе отсутствуют сведения об активности факторов сосудистой стенки при остром отравлении уксусной кислотой, не изучены патогенетические взаимосвязи показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции, а

также

роли

выявленных

нарушений

расстройствах

микроциркуляторного русла при этом заболевании. Нарушения микроциркуляции является важнейшим звеном порочного круга, приводящего к срыву компенсаторных ресурсов организма при шоке (Литвицкий П.Ф., 2010; Шилов А.М. и соавт., 2011), а усиливающиеся гипоксия и метаболический ацидоз способствуют повышению вязкости крови, снижению кровотока с формированием сладж-синдрома и развитием полиорганной недостаточности (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Назаров И.П., 2007; Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010). Между тем, закономерности нарушения микроциркуляции при остром отравлении уксусной кислотой также не изучены. В

этой

связи

актуальным

является

изучение

механизмов

закономерностей поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой для возможной разработки информативных лабораторно-инструментальных экзотоксического шока,

критериев

прогнозирования

развития

а также внедрения новых патогенетически

обоснованных методов лечения сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. Цель

исследования:

Установить

патогенетические

механизмы

поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Задачи исследования: 1. Изучить

закономерности

изменений

основных

показателей

внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

2. Исследовать

содержание

неэтерифицированных

жирных

кислот,

глицерола и основных показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» крови в динамике в зависимости от тяжести отравления и наличия экзотоксического шока. 3. Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой в динамике в зависимости от тяжести клинического течения. 4. Изучить

характер

частоту

сердечных

аритмий

по

данным

холтеровского мониторирования ЭКГ и их связь с основными параметрами

вариабельности

ритма

сердца

показателями

неэтерифицированных жирных кислот и ПОЛ в крови больных. 5. Исследовать

агрегационную

способность

тромбоцитов,

уровень

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и содержание D-димеров в динамике у больных с острым отравлением уксусной кислотой в зависимости от тяжести поражения и наличия экзотоксического шока. 6. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных с острым отравлением уксусной кислотой по уровню содержания десквамированных

эндотелиоцитов,

эндотелина-1,

в крови

фактора

фон

Виллебранда и метаболитов оксида азота в динамике. 7. Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных с острым отравлением уксусной кислотой с различной степенью тяжести в динамике. 8. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями кардиогемодинамики, сердца,

микроциркуляции,

эндотелиальной

функции,

вариабельности

гемостаза

ритма

выявленных

метаболических нарушений. 9. Изучить патоморфологические особенности поражения сердца лиц, умерших от острого отравления уксусной кислотой. 10. На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными

инструментальными

показателями

установить

основные

патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой и разработать прогностические критерии развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у этой категории больных. Научная

новизна.

Установлены

закономерности

кардиогемодинамических нарушений, характеризующиеся уменьшением конечного диастолического и конечного систолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка, а также формированием диастолической дисфункции левого желудочка. Впервые выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом со значительным повышением их в крови на фоне снижения уровня глицерола; существенное увеличение продуктов ПОЛ, наряду

понижением

активности

каталазы

эритроцитов

антиокислительной активности. Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-2 сутки госпитализации у пациентов с тяжелым отравлением уксусной кислотой и экзотоксическим шоком, а также при наличии диастолической дисфункции левого желудочка. Установлены закономерности

изменений в уровне и составе

адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: значительное снижение АТФ, АДФ

коэффициента

энергетического

заряда

эритроцитов,

характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение АМФ и коэффициента фосфатного потенциала эритроцитов; максимальные

нарушения

зарегистрированы

больных

тяжелым

отравлением, осложненным ЭШ. Впервые установлено, что при холтеровском мониторировании ЭКГ у 50,8% больных в 1-2 сутки отравления регистрируются сложные нарушения ритма и проводимости, в том числе гемодинамически значимые; у 49,2% пациентов зарегистрированы ишемические изменения на ЭКГ.

Показано,

что наличие сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой

патогенетически

вегетативного

связано

статуса,

со

значительным

характеризующегося

изменением

снижением

общей

вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) за счет выраженной симпатикотонии (коэфф. LF/HF) и ослабления вагусных влияний (показатель pNN50%

rMMSD),

также

высоким

содержанием

крови

неэтерифицированных жирных кислот и продуктов ПОЛ. Выявлено существенное снижение скорости и степени спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в 1-2 сутки поражения в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ на фоне тромбоцитопении и увеличения в крови лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) и содержания D-димеров в крови. Впервые установлена эндотелиальная дисфункция с увеличением в крови десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ), повышением активности фактора фон Виллебранда (ФВ) и уровня эндотелина-1 (Э-1), усилением нитроксидпродуцирующей функции (повышением нитритов, нитратов и суммарного

количества

метаболитов

азота).

Наиболее

выраженные

изменения зарегистрированы у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ в первую неделю поражения. Впервые

выявлены

разнонаправленные

изменения

основных

параметров микроциркуляции, характеризующиеся повышением их у пациентов с отравлением средней степени тяжести и снижением в группе больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия экзотоксического шока. Установлено, что изменения гемостаза и эндотелиальная дисфункция взаимосвязаны и оказывают самое существенное влияние на патогенез нарушений микроциркуляции. Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей у больных с острым отравлением уксусной кислотой позволили установить существенную роль симпатотонии в активации процессов липопероксидации и мобилизации неэтерифицированных жирных кислот с формированием

дисбаланса в уровне и составе адениловых нуклеотидов, развитии ДВСсиндрома, эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции, что негативно влияет на структурно-функциональное состояние миокарда и повышает риск развития сердечных аритмий у данной категории больных. Впервые предложены (на основе многофакторной регрессионной модели) лабораторно-инструментальные критерии для прогнозирования развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением

уксусной

кислотой:

уровень

гемолиза,

агрегационная

способность тромбоцитов, содержание эндотелина-1, коэффициент LF/HF, основной

показатель

микроциркуляции,

уровень

лимфоцитарно-

тромбоцитарной адгезии, неэтерифицированных жирных кислот и АТФ. Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые данные о закономерностях кардиогемодинамических расстройств и их патогенетической связи с нарушением процессов ПОЛ, утилизацией жирных кислот, дисбалансом в уровне и составе адениловых нуклеотидов у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлены

новые

сведения

патогенетической

взаимосвязи

показателей микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и определена роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений. В работе получены новые данные о характере и частоте сердечных аритмий у больных с отравлением уксусной кислотой и связи с основными показателями вариабельности ритма сердца, уровнем в крови продуктов ПОЛ и неэтерифицированных жирных кислот. Представленные новые сведения позволяют расширить представления о патогенезе поражения сердечнососудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой и обосновать новые патогенетические подходы к лечению. Защищен патент и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования развития экзотоксического шока

у больных с острым

отравлением уксусной кислотой (патент РФ на изобретение №2385459).

Получены новые сведения для прогнозирования риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой с помощью многофакторного регрессионного анализа. Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы внедрены

работу

реанимационное Результаты

Краевого

отделение

исследования

токсикологического

городской включены

«Неотложная

токсикология»

исследований

используются

(2010 в

центра

клинической

г.

больницы

учебно-методическое

год) учебном

для

студентов.

процессе

Читы,

на

№1.

пособие

Материалы кафедрах

патофизиологии, реаниматологии, клинической токсикологии Читинской государственной медицинской академии. По теме диссертации получен патент РФ на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» (2010 год) Основные положения, выносимые на защиту: 1. При патоморфологическом исследовании сердца у умерших больных от острого отравления уксусной

кислотой

на

фоне

генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла в миокарде преимущественно

левого

желудочка

выявлены

множественные

мелкоочаговые некрозы, ишемические изменения кардиомиоцитов и морфологические признаки электрической нестабильности миокарда. 2. У больных с острым отравлением уксусной кислотой формируются кардиогемодинамические расстройства, нарушения сердечного ритма и проводимости и ишемические изменения на ЭКГ. В патогенезе развития указанных кардиальных расстройств важное значение принадлежит симпатотонии, синдрому нарушения утилизации жирных кислот, количественным и качественным изменениям адениловых нуклеотидов, дисбалансу в системе перекисного окисления липидов. 3. У больных с острым отравлением уксусной кислотой развиваются значительные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся

снижением агрегационных свойств кровяных пластинок на фоне тромбоцитопении,

увеличением

лимфоцитарно-тромбоцитарной

адгезии и повышением содержания D-димеров, а также лабораторные признаки выраженной эндотелиальной дисфункции в виде увеличения активности фактора фон Виллебранда, повышения уровня эндотелина1,

количества

десквамированных

нитроксидпродуцирующей

эндотелиоцитов

функции

эндотелия.

усиления

Наибольшие

изменения зарегистрированы в первые дни отравления при тяжелом поражении и экзотоксическом шоке. 4. При

остром

отравлении

уксусной

кислотой

установлены

закономерности изменений основных параметров микроциркуляции и их

патогенетическая

взаимосвязь

показателями

гемостаза,

эндотелиальной функции и вариабельности ритма сердца. 5. Ряд

лабораторных

(гемолиз,

агрегационная

способность

Тр,

эндотелин-1, НЭЖК, ЛТА и АТФ) и инструментальных (показатель микроциркуляции,

коэффициент

LF/HF)

показателей

обладают

независимой прогностической значимостью в плане риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Апробация работы. Результаты исследования доложены на XII Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 20-21 сентября 2005 года; II Всероссийской

научной

конференции

международным

участием

«Микроциркуляция в клинической практике», Москва, 19-20 апреля 2006 года; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики», Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 10-12 октября 2006

года;

конференции

«Актуальные

вопросы

клинической

экспериментальной медицины-2007», Санкт-Петербург, 16 мая 2007 года; II Международной

Пироговской

студенческой

научной

медицинской

конференции, Москва, 15 марта 2007 года; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 7-9 ноября 2007 года; IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 года; V конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 1922 мая 2008 года; Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 года; II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2008 года; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию образовании ЧГМА

«Актуальные

проблемы

клинической

экспериментальной

медицины», Чита, 1-2 октября 2008 года; Российском национальном конгрессе

кардиологов,

Москва,

октябрь

2008

года;

Российском

национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября 2010 года; V Национальном

конгрессе

терапевтов,

Москва,

24-26

ноября;

Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2011год;

Всероссийской

научно-практической

конференции

«Некоронарогенные поражения миокарда», Чита, 28 октября 2011года. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, из них 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов докторских диссертаций, 1 монография, получен 1 патент на изобретение

№

2385459

«Способ

прогнозирования

развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой». Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, указателя литературы,

включающего 299 работ, из них – 178 отечественных и 121 зарубежных авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 8 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В работе представлены результаты обследования 169 пациентов, которые находились на лечении в Краевом токсикологическом центре г. Читы на базе 1 Городской клинической больницы в период с 2004 по 2011 гг., из них 103 пациента со средней степенью отравления и 66 с тяжелым отравлением уксусной кислотой. Причиной острого отравления уксусной кислотой в 73% случаев явились суицидальные попытки, а в 27% случайное употребление яда. В группу контроля вошли 17 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Все исследования проведены в динамике в 1-2 и 5-6 сутки от госпитализации. Средний возраст пострадавших составил 32,7±9,8 года. Средний уровень гемолиза у больных со средней степенью тяжести составил - 510 ±90,0 мг/%, в группе тяжелых больных без экзотоксического шока (ЭШ) 1270±140,0 мг/%, у тяжелых пациентов с ЭШ - 1930±210,0 мг/%. Доза принятой уксусной кислоты варьировала от 30,0 до 150,0 мл. В исследование не включались больные с тяжелой соматической патологией: ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным

диабетом,

сосудистыми

заболеваниями

головного

мозга,

алкогольным опьянением средней и тяжелой степени тяжести и рядом хронических заболеваний. Летальный исход наступил у 16 (9,1%) больных с отравлением уксусной кислотой, непосредственными причинами которого явились у 10 пациентов (82,7%)

прогрессирующая

острая

сердечно-сосудистая

недостаточность

(экзотоксический шок) в сочетании с тяжелым ДВС - синдромом, желудочнокишечное кровотечение у 3 (18,7%) и ОПН – у 2 (12,5%) больных.

Инструментальные методы исследования. Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «VIVID-3 EXPERT». Оценивались показатели структуры миокарда, систолической и диастолической

функции

(скорость

пиков

А,

Е/А,

время

изоволюметрического расслабления (ВИВР) и фаза медленного наполнения (ФМН)) левого желудочка. Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось 24 часа с автоматическим анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) (аппарат «Астрокард»).

Изучались

временные

(SDNN,

pNN50%,

rMSSD)

спектральные (HF, LF, VLF и LF/HF) показатели ВРС. Состояние

микроциркуляции

оценивалось

методом

лазерной

допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с соблюдением всех правил методики (аппарат ЛАКК – 02 НПП, «Лазма» Россия). Датчик устанавливался на нижней трети предплечья с внутренней стороны. Оценивались показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (σ), коэффициент вариации (Kv). После вейвлет-анализа получали показатели амплитуды эндотелиальных колебаний, а также вклад её относительно средней модуляции кровотока – (А/σ) х 100%. Лабораторные методы исследования. Агрегацию тромбоцитов (Тр) исследовали с помощью стандартного турбидометрического метода с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола» (модель LA230, Россия). При изучении агрегации Тр учитывали степень и скорость агрегации. В качестве индуктора агрегации Тр использовался раствор АДФ в концентрации 10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл (Баркаган.

З.Н.,

2001).

Количество

Тр

периферической

крови

подсчитывали с помощью автоматического анализатора System KX – 2N (Japan). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) осуществляли по методу

Ю.А. Витковского и соавт. (1999).

Определение D-димеров в плазме крови проводили методом ИФА, с

помощью набора фирмы TECHNOZYM® (Vienna, Австрия). Измерение результатов осуществлялось при длине волны 450 нм. Количество

десквамированных

эндотелиальных

клеток

(ДЭЦ)

определяли по методу J. Hladovec (1978). Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) осуществляли по

ристомицин-индуцированной

агрегации турбидомитрическим методом, с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола». Нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия изучали по содержанию нитритов/нитратов в сыворотке крови по методу П.П. Голикова (2004). Определение концентрации эндотелина-1 (Э-1) в плазме крови проводили методом ИФА с помощью набора «ENDOTELIN (1-21)», Biomedica Group (Вена, Австрия). В плазме крови изучались значения общих липидов (набор фирмы «Lachema»), концентрация ТБК-активных продуктов (Андреева Л.И. и соавт., 1988). Также оценивалась скорость каталазной реакции в сыворотке крови и эритроцитах (Королюк М. А. и соавт., 1988), определялся показатель, характеризующий

общую

антиокислительную

активность

(АОА)

(Промыслова М.Ш. и соавт., 1990). В плазме крови определяли общий уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (Прохоров М.Ю. и соавт., 1977), общий уровень глицерола (Tietz N., 1987; Rifai N., Warnik G.R., 1991). Эритроциты служили объектом исследования уровней АТФ (Явербаум П.М. и соавт., 1984), АДФ и АМФ (Begmeyer H.U., 1965). Кроме того, проведено патоморфологическое исследование у 6 лиц, умерших в Краевом токсикологическом центре на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Читы. Судебно- медицинское исследование проводилось в танатологическогом отделении ГУЗ «Забайкальское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы» по стандартному протоколу. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые

показатели подчинялись нормальному закону распределения, применялись непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го и 75-го перцентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест.

зависимости

от

поставленных

задач

работе

применяли

корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ. Для построения математической модели прогноза возникновения шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой использовали пошаговую логистическую регрессию. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Кардиогемодинамические

показатели

больных

острым

отравлением уксусной кислотой. При проведении эхокардиографического исследования (ЭХО-КГ) у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой (ООУК) средней степени тяжести выявлено уменьшение конечного диастолического объема (КДО) на 22,7% (р=0,001), а при тяжелом отравлении на 19,4% (р=0,001) по сравнению с контролем (табл. 1). При анализе конечного систолического объема (КСО) отмечено снижение данного показателя в 1-й группе на 30,4% (р=0,001), во 2-й - на 42,8% (р=0,001) по сравнению с контролем. Это привело к закономерному снижению ударного объема левого желудочка на 9,3% (р=0,003) у больных со среднетяжелым отравлением и на 20,1% (р<0,001) у тяжелых пациентов, а также минутного объема на 30,8% (р=0,034) и на 36,1% (р=0,001) во второй группе, соответственно. У больных с ООУК тяжелой степени выявлено увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 36,6% (р<0,001),

у пациентов средней тяжести на 20,8% (р<0,001) по сравнению с контролем, при этом выявлены различия и среди обследуемых групп (р1=0,021). Таблица 1 Кардиогемодинамические показатели у больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания (Me (25-й; 75-й перцентили)) Показатель

Контроль

Средняя степень,

Тяжелая степень,

(n=17) 3,02 (2,44; 3,09)

1-я группа, (n=36) 3,19 (2,70; 3,28)

2-я группа, (n=33) 3,50 (3,00; 3,85)

1,81 (1,44; 1,97)

р=0,038 2,05 (2,00; 2,20)

р=0,021; р1=0,042 2,18 (2,00; 2,20)

КДР ЛЖ (см) КДО ЛЖ (мл)

4,22 (4,02; 4,51) 106,73

р=0,004 4,25 (4,15; 4,63) 82,50(75,70; 90,25)

р=0,001 4,32 (4,05; 4,36) 86,00(66,00; 91,60)

КСР ЛЖ (см)

(99,85; 110,78) 3,12 (3,04; 3,22)

р<0,001 2,62 (2,46; 2,86)

р<0,001 2,52 (2,34; 2,66)

ЛП (см) ПЖ (см)

КСО ЛЖ (мл)

р<0,001 р<0,001 40,21 (37,25; 42,78) 28,00 (24,75; 33,35) 23,00 (21,10; 34,05)

УО ЛЖ (мл)

р<0,001 р<0,001 65,08 (62,78; 71,21) 59,00 (49,75; 62,13) 52,42 (46,80; 67,50)

МО (л/мин)

5,32 (5,28; 6,01)

р=0,003 3,68 (3,20; 4,73)

р<0,001 3,40 (2,92; 4,47)

0,92 (0,84; 0,98) 0,93 (0,81; 1,02) 112,64

р=0,034 0,90 (0,88; 0,96) 0,90 (0,80; 1,00) 136,10

р=0,001 0,94 (0,91; 0,97) 0,95 (0,91; 0,96) 153,90

(102,23; 122,35)

(127,00; 143,50)

(136,5; 170,55)

ТМЖП (см) ТЗС ЛЖ (см) ММЛЖ (г)

р<0,001 р<0,001; р1=0,021 ИММЛЖ (г/м²) 61,98 (57,32; 69,20) 76,50 (75,98; 94,70) 90,70 (82,74; 99,70) ФВ (%) СУ (%)

р<0,001 р<0,001; р1=0,043 75,62 (68,25; 74,32) 69,00 (64,00; 73,25) 63,00 (60,50; 71,00) 38,42 (32,25; 39,58) 32,50 (31,00; 35,00) 43,70 (37,45; 44,65) р=0,021; р1<0,001

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

При проведении допплер-ЭХО-КГ у 42 (61%) больных с ООУК выявлена диастолическая

дисфункция

левого

желудочка

(ДДЛЖ).

Вышеперечисленные кардиогемодинамические изменения сохранялись и на 5-6 сутки заболевания. Закономерности изменения в крови показателей системы «ПОЛантиоксиданты»

при

остром

отравлении

уксусной

кислотой.

дальнейшем все больные с ООУК были разделены на три группы, 1-я группа - больные с отравлением средней степени тяжести; 2-я - с отравлением тяжелой степени без экзотоксического шока (ЭШ) и 3-я пациенты с отравлением тяжелой степени и ЭШ. Содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови в 1-2 сутки госпитализации у больных с тяжелой степенью отравления без ЭШ и с таковым, а также у пациентов со средней степенью отравления повышалось на 46,2%, 55,9% и на 30,9%, соответственно по сравнению с контролем (р<0,001). Таблица 2 Показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты» в крови больных с ООУК на 1-2 сутки заболевания,(Me (25-й; 75-й перцентили)) Показатель

Контроль

(n=17) ТБК- продукты, 1,84

Средняя

Тяжелая степень

степень

без ЭШ

с ЭШ

(n=36) 2,41

(n=22) 2,69

(n=17) 2,87

мкмоль/мг

(1,56;

(2,18; 2,69)

(2,52; 2,89)

(2,67; 3,01)

липидов Общая

2,03) 12,52

p<0,001 10,31

р<0,001;р1=0,032 9,86

р<0,001;р1=0,021 9,57

антиокисл.

(11,98;

(9,91; 11,54)

(9,41; 9,98)

(9,33; 9,72)

активность, % Акт. каталазы

12,96) 11,92

p=0,002 9,87

p<0,001;р1=0,005 9,61

р<0,001;р1=0,0042 9,58

эритр. нмоль/с∙

(11,11;

(9,10; 10,09)

(9,09; 10,04)

(9,03; 9,89)

мг белка

12,29)

p<0,001

р<0,001

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р 1 уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

У больных с ООУК кислотой на фоне повышенного содержания продуктов ПОЛ отмечалось снижение общей антиокислительной активности сыворотки (АОА) и активности каталазы эритроцитов (табл. 2). Аналогичные изменения выявлены и на 5-6 сутки заболевания. Установлено, что уровень ТБК-активных продуктов в крови больных с ДД ЛЖ в 1-2 сутки заболевания увеличивался на 50% по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и на 10,4% - с показателями пациентов без ДД ЛЖ (р1=0,029). Общая АОА у больных с ДД ЛЖ оказалась ниже на 6,1 %, чем у пациентов без ДД ЛЖ (р1=0,023), при этом в обеих группах отличаясь от здоровых лиц (р<0,001). Активность каталазы у больных с ДД ЛЖ также понижалась на 4,4% по сравнению с пациентами без ДД ЛЖ (р 1=0,037) и на 19,9% с контрольной группой (р<0,001). Закономерности

изменения

крови

содержания

НЭЖК

глицерола у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Как видно из данных, представленных в таблице 3, уровень НЭЖК в крови больных всех клинических групп, существенно повышался и отличался от контроля (р<0,001). Наибольшее содержание НЭЖК в сыворотке крови отмечено в группе тяжелых больных с ЭШ, которое превышало показатели тяжелых (р=0,042) и среднетяжелых пациентов (р 1<0,001). Содержание глицерола в крови уменьшалось во всех обследованных группах (р<0,001). Наиболее низкий уровень глицерола в крови был зарегистрирован у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от показателей пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ (р2=0,051) и с отравлением средней степени тяжести (р1=0,011). Наибольший показатель коэффициента НЭЖК/глицерол был выявлен у больных с ООУК тяжелой степени с ЭШ, который превышал аналогичный показатель пациентов средней степени в 1,7, а здоровых лиц - в 3,7 раза. Следует отметить разницу (р 2=0,027) этого коэффициента среди групп больных тяжелым отравлением с ЭШ и без

такового, а также среди пациентов с тяжелым отравлением и средней степени тяжести (р1=0,023). Таблица 3 Содержание НЭЖК и глицерола в крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили)) Средняя

Тяжелая

Тяжелая степень

Показа

Контроль

степень

степень без ЭШ

отравления с ЭШ

тель НЭЖК,

(n=17) 450,87

(n=36) 680,11

(n=22) 704,34

n=17 868,05

(412,92;

(523,91;

(645,67;764,11)

492.81)

705,45)

р<0,001

р<0,001;р1<0,001

3,19

р<0,001 2,21

р1=0,033 1,98

р2=0,042 1,60

(2,97; 3,37)

(2,01; 2,75)

(1,79; 2,36)

(1,42; 2,09)

р<0,001

142,84

308,91

р1=0,035 386,73

р1=0,011;р2=0,051 518,19

(125,61;

(245,12;

(379,25;506,79)

166,74)

387,34)

р<0,001

р1=0,023

р1=0,015; р2=0,027

мкмоль/л

Глицерол, мг/дл

НЭЖК/ глицерол

(762,36;978,64)

(430,65;632,26)

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления без ЭШ и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием ЭШ.

Содержание в крови НЭЖК на 5-6 сутки у больных с ООУК возрастало у всех групп больных, а уровень глицерола снижался. У пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ коэффициент НЭЖК/глицерол на 5-6 сутки увеличивался в 5,1 раза по сравнению с контролем (р<0,001) отличаясь от такового группы тяжелых больных без ЭШ (р 2<0,041) и среднетяжелых (р1<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ НЭЖК/глицерол

увеличивался в 4,7 раза по сравнению с контролем (р<0,001). Уровень НЭЖК в крови у больных с ДД ЛЖ повышался в 1,8 раза по сравнению с контролем (р<0,001) и в 1,2 - с пациентами без ДД ЛЖ (р 1<0,001). Содержание глицерола в крови снижалось у больных как с ДД ЛЖ, так и без неё в сравнении с контролем (р<0,001). Коэффициент НЭЖК/глицерол у больных с ДД ЛЖ и без таковой в 2,8 и 2,4 раза, соответственно, превышал аналогичный показатель здоровых лиц, при этом различаясь среди исследуемых групп пациентов (р1=0,033). Содержание больных с

адениловых

нуклеотидов

эритроцитах

крови

острым отравлением уксусной кислотой. Содержание

адениловых нуклеотидов в эритроцитах больных с ООУК существенно изменялось уже в 1-2 сутки (табл. 4). Так, уровень АТФ у больных со среднетяжелым отравлением снижался на 54,8% по сравнению с контролем, а в группе с тяжелым поражением уменьшался более чем в 2,5 раза. Наименьший показатель АТФ в эритроцитах зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ. Уровень АТФ в этой группе отличался от такового больных как с тяжелым отравлением (р=0,04), так и с отравлением средней степени тяжести (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и по содержанию в эритроцитах АДФ (табл. 4). Показатели АМФ в эритроцитах крови больных с ООУК повышались. Таблица 4 Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили)) Показа

Контроль

Средняя

Тяжелая

Тяжелая степень

степень

степень без ЭШ

отравления с ЭШ

АТФ,

(n=17) 1,99

(n=36) 1,09

(n=22) 0,77

(n=17) 0,66

мкмоль/л

(1,84;

(0,92; 1,33)

(0,69; 1,05)

(0,58; 0,71)

2,01)

p<0,001

р<0,001

тель

р1<0,001; р2=0,041 0,89

1,66

0,65

р1=0,029 0,85

мкмоль/л

(1,43;

(0,59; 0,78)

(0,73; 0,92)

(0,78; 0,94)

АМФ,

1,72) 1,08

p<0,001 1,34

р<0,001; р1=0,025 1,93

р<0,001; р1=0,005 1,92

мкмоль/л

(0,98;

(1,23; 1,57)

(1,65; 2,06)

(1,73; 2,31)

Коэфф.

1,12) 0,90

p<0,001 1,07

р<0,001; р1<0,001 2,20

р<0,001; р1<0,001 2,23

АДФ×

(0,83;

(0,97; 1,18)

(1,90; 2,74)

(1,95; 2,68)

АМФ/АТФ Коэфф.

1,06) 1,18

р=0,029 0,79

р<0,001; р1<0,001 0,66

р<0,001;р1<0,001 0,68

«ЭЗЭ»

(1,16;

(0,66; 0,92)

(0,63; 0,69)

(0,63; 0,77)

1,20)

p<0,001

p<0,001; р1=0,008

p<0,001; р1=0,034

АДФ,

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием экзотоксического шока.

У больных с тяжелым отравлением и отравлением средней степени тяжести содержание АМФ увеличивалось почти в 1,8 и 1,2 раза, соответственно, по сравнению с лицами контрольной группы (р<0,001). Следует отметить, что уровни и АДФ и АМФ у пациентов с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ практически не различались. Коэффициент энергетического заряда эритроцитов (ЭЗЭ) значительно снижался у больных с отравлением средней степени тяжести и у тяжелых пациентов в 1,5 и 1,8 раза, соответственно,

по

сравнению

контролем,

коэффициент

-АДФхАМФ/АТФ увеличивался при тяжелом отравлении почти в 2,5, а при среднетяжелом - в 1,2 раза, соответственно. Выраженные нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови у больных с ООУК сохранялись и даже нарастали на 5-6 сутки заболевания.

Значительная разница уровня и состава адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных выявлена в зависимости от наличия у пациентов ДД ЛЖ. Все изучаемые показатели макроэргов в обеих группах отличались от контроля. Кроме того, различия установлены среди обследуемых больных по содержанию АТФ (р1=0,002), АМФ (р1<0,001), коэфф. АДФ х АМФ/АТФ (р1<0,001) и коэфф. ЭЗЭ (р1<0,001). Сердечные аритмии и вариабельность ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Среднесуточные показатели частоты сердечных сокращений по данным ХМ-ЭКГ составили 106,2±21,6 уд/мин. У 29 (50,8%) пациентов зарегистрированы различные нарушения ритма и проводимости Пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма зарегистрированы у 12 (21,1%) больных, в том числе пароксизмальные тахикардии у 9 (15,8%) пациентов и пароксизмы фибрилляций предсердий у 3 (5,3%) больных. Желудочковые нарушения ритма отмечены у 17 (29,8%) пациентов, из них у 11 (19,2%) - IVB-V класс по Lown (аллоритмированные, политопные, парные, пробежки желудочковой тахикардии).

Нарушения

проведения в виде AV блокады 1 степени и AV блокады 2 степени (Мобиц 2),

СА

блокады

степени

выявлены

(24,6%)

пациентов.

Комбинированные нарушения ритма и проводимости зарегистрированы у 11(19,3%) пациентов. Кроме того, у 28 (49,2%) больных выявлены ишемические изменения миокарда на ЭКГ (согласно рекомендациям ВОЗ) в виде депрессии сегмента ST у 12 (21,1%), элевации сегмента ST у 5 (8,7%) и отрицательного зубца Т у 11 (19,2%) пациентов. Следует отметить, что у всех пациентов с ишемическими изменениями на ЭКГ зарегистрированы те или иные нарушения ритма и проводимости. Установлено, что у пациентов с ООУК снижаются все изучаемые временные параметры ВРС. Показатель SDNN, отражающий ВРС в целом, у больных с тяжелым отравлением и ЭШ оказался меньше контрольного значения в 2,6 раза, у пациентов без ЭШ в 2,2 раза, а в группе с отравлением средней степени тяжести - в 1,7 раза, различаясь между изучаемыми

группами. Наиболее выраженные изменения вегетативного статуса выявлены со стороны временных показателей, характеризующих вагусную активность. Значения показателя pNN50% и rMMSD в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ снижались в 46,7 и 6,4 раза по сравнению с контролем, без ЭШ в 25,5 и 4,4 раза, а у пациентов со среднетяжелым отравлением - в 4,8 и в 2,3 раза, соответственно. Геометрический показатель TINN у больных с тяжелым отравлением и ЭШ составил 256,00 мс, без ЭШ – 293,00 мс, что ниже соответствующего параметра пациентов со средней тяжестью отравления – 401,00 мс и лиц контрольной группы – 980,38 мс. Спектральные показатели ВРС (LF/HF, LF, HF, VLF, Tot) в изучаемых группах оказались ниже

аналогичных

параметров

здоровых

лиц

(р<0,001).

Значение

коэффициента LF/HF, характеризующего баланс вегетативной регуляции сердечного ритма в группе больных с тяжелым отравлением УК увеличивался, достигая максимальных значений у пациентов с ЭШ, что свидетельствует о выраженной симпатотонии. Анализируя ВРС в зависимости от наличия нарушений ритма, выявлено, что в группе больных ООУК с аритмиями временной показатель (SDNN), отражающий вариабельность ритма в целом, снижался по сравнению с больными без аритмий и контрольной группой р1=0,044, и р<0,001, соответственно. При оценке вклада того или иного отдела ВНС обнаружено, что в группе пациентов с нарушениями ритма регистрируется более выраженное угнетение вагусных влияний по данным показателей rMSSD и pNN50% по сравнению с пациентами без аритмий и здоровыми лицами (р1=0,044, р1=0,034 и р<0,001, соответственно). Наряду с этим, отмечается

активация

симпатоадреналовой

системы

по

параметрам

коэффициента LF/HF в группе больных ООУК с нарушениями ритма по сравнению с аналогичным показателем пациентов без аритмий (р1<0,001 и р1=0,038, соответственно) и контроля (р<0,001). У больных с ООУК и нарушениями ритма уровень НЭЖК составил 1095,7 мкмоль/л, отличаясь от аналогичного показателя больных без аритмий

– 784,1 мкмоль/л (р<0,001). Содержание глицерола было минимальным в группе пациентов с нарушениями ритма – 1,69 мкмоль/л, а без аритмий – 2,36 мкмоль/л (р=0,021). Наиболее выраженные изменения были отмечены по коэффициенту НЭЖК\глицерол, который в группе

больных ООУК с

нарушениями ритма почти в 2,2 раза превышал аналогичный показатель пациентов без сердечных аритмий, составив 576,82 усл. ед. (р<0,001). Содержание в крови ТБК-активных продуктов у больных с сердечными аритмиями также было выше, чем в группе пациентов с ООУК без аритмий (р=0,044). Спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Установлено, что

максимальное снижение степени спонтанной агрегации тромбоцитов (Тр) зарегистрировано у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от агрегации тяжелых больных без ЭШ (р 2<0,001), среднетяжелых пациентов (р1<0,001) и контрольной группы (р<0,001). Минимальное значение скорости спонтанной агрегации выявлено у больных с тяжелым отравлением без ЭШ. При добавлении АДФ в больших и малых дозах (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) установлено, что в группах больных со средней и тяжелой степенью отравления снижалась агрегация кровяных пластинок по сравнению с контролем (р<0,001). При сравнении показателей агрегации Тр у тяжелых больных в зависимости от наличия ЭШ выявлено более выраженное снижение степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации в группе пациентов с ЭШ при внесении АДФ в дозе 2,5 мкг/мл (р<0,001) и скорости при добавлении АДФ в дозе 10 мкг/мл (р2<0,001). При анализе показателей агрегации Тр в динамике установлено, что степень спонтанной агрегации увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками в группе с тяжелым отравлением с ЭШ - 0,91 отн. ед. (р 3<0,001) и без такового 0,99 отн. ед. (р3=0,008) и у среднетяжелых больных – 1,01 отн. ед. (р 3=0,019). При этом минимальное значение степени спонтанной агрегации оставалось у тяжелых больных с ЭШ, отличаясь от такого же показателя у пациентов со

средней степенью отравления (р1=0,028), тяжелых без ЭШ (р2=0,047) и контрольной

группы

(р=0,023).

Скорость

же

спонтанной

агрегации

увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками лишь у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ – 0,31 отн. ед. (р3=0,024). Данные полученные при добавлении АДФ (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) на 5-6 сутки свидетельствуют о повышении степени и скорости агрегации у тяжелых больных с ЭШ и без него по сравнению с показателями агрегации в 1-2 сутки отравления. Однако по отношению к параметрам здоровых лиц изучаемые показатели оставались сниженными во всех исследуемых группах больных (р<0,001) и различались между собой (р1<0,001). Установлено, что у больных с ООУК тяжелой степени, осложненным ЭШ на 1-2 и 5-6 сутки отравления число кровяных пластинок в периферической крови значительно уменьшалось (59,2 х 10 9/л) и (102,7 х 109/л), соответственно. В группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ этот показатель составил 64,3х109/л и 114,9х109/л, соответственно. У пациентов с отравлением средней степени тяжести явления тромбоцитопении имели место лишь на 1-2 сутки заболевания – 163,6х109/л. Установлено, что в 1-2 и 5-6 сутки заболевания у больных с тяжелым отравлением и ЭШ число лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов (ЛТК) составило 1,05 усл. ед. и 0,66 усл. ед., без ЭШ – 0,97 усл. ед. и 0,61 усл. ед., а у пациентов со средней степенью поражения – 0,67 усл. ед. и 0,48 усл. ед., соответственно, что превышало показатели контрольной группы 0,23 усл. ед. (р<0,001).

Следует отметить, что уровень ЛТК тяжелых

больных различался в зависимости от наличия ЭШ на протяжении всего времени наблюдения (р2=0,042) и с пациентами со среднетяжелым отравлением (р1<0,001). Определение содержания D-димеров в крови пациентов с ООУК в 1-2 сутки

заболевания

выявило

существенное

повышение

исследуемого

показателя во всех группах по отношению к контролю – 64,27 нг/мл (р<0,001). Максимальная концентрация D-димеров установлена у больных с

тяжелым отравлением и ЭШ – 1429,21 нг/мл, которая превышала таковую пациентов средней степени тяжести – 547,88 нг/мл (р 1<0,001) и тяжелых больных без ЭШ - 1321,21 нг/мл (р2=0,044). На 5-6 сутки отмечалось снижение количества D-димеров в крови у всех пациентов с ООУК практически в 2 раза (р3<0,001), однако по-прежнему сохранялось высоким по отношению к показателю здоровых лиц (р<0,001). Коэффициент вероятности развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что в 12 сутки заболевания наиболее резкое угнетение агрегационной способности Тр и наибольшее количество ЛТК отмечалось у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, что отличалось от группы с отравлением средней степени тяжести, тяжелых больных без ЭШ и контроля. На основании этого нами предложен способ

прогнозирования

этого

грозного

комплексной оценки указанных показателей.

осложнения

посредством

Коэффициент вероятности

развития экзотоксического шока (К), представляет собой натуральный логарифм отношения показателя степени агрегации Тр к показателю лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, умноженному на 100% по формуле: К=In(СТ.АГР./ЛТА×100%), где

СТ.АГР. – степень агрегации тромбоцитов, ЛТА – показатель

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. При значении коэффициента К≤1 прогнозируют высокий риск развития экзотоксического шока с вероятностью 88%. При значении коэффициента К>1 можно с высокой степенью вероятности в 83% прогнозировать течение заболевания, не осложненное развитием экзотоксического шока. Нами получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» № 2385459 от 27.03.2010 г. Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Максимальное увеличение количества

ДЭЦ в 1-2 сутки отмечалось в группе пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ и составило 6,51х104/л , сохраняясь повышенным на протяжении всего времени наблюдения - 5,72х104/л, отличаясь при этом от показателя здоровых лиц – 2,15х104/л (р<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ также отмечалось значительное увеличение уровня ДЭЦ в 1-2 сутки отравления: 6,25х104/л и 5-6 сутки - 5,33х104/л (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и у пациентов со среднетяжелым отравлением: 3,11х104/л и 2,34х104/л, р<0,001 и р=0,011, соответственно. При сравнении полученных результатов содержания ДЭЦ в крови больных с ООУК выявлены различия и внутри исследуемых групп. Так, количество ДЭЦ у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ оказалось меньше, чем в группе с ЭШ как на 1-2 (р=0,034), так и на 5-6 сутки отравления (р 2=0,039). У пациентов со средней тяжестью содержание ДЭЦ было также ниже, чем у больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ в 1-2 и 5- 6 сутки (р1<0,001) заболевания. Установлено, что у больных с тяжелым отравлением и ЭШ в 1-2 сутки активность ФВ увеличивалась в 3,6 раза, составив 216,74% по отношению к контролю – 60,21% (р<0,001), в группе с тяжелым отравлением без ЭШ - в 3,4 – 207,11% (р<0,001), а у среднетяжелых пациентов в 2 раза – 121,19% (р<0,001). Следует отметить, что активность ФВ при тяжелом отравлении, осложнившимся развитием ЭШ была выше, чем в группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ (р2=0,047) и средней тяжести (р1<0,001), а активность ФВ у тяжелых пациентов без ЭШ также была выше, чем у больных со средней степенью отравления (р1<0,001). При проведении исследования активности ФВ в динамике выявлено, что, несмотря на некоторую тенденцию к снижению, во всех исследуемых группах данный показатель оставался повышенным и отличался от контроля (р<0,001).

Минимальное

значение

активности

ФВ

на

5-6

сутки

регистрировалось у пациентов со среднетяжелым отравлением – 117,82%, при этом отличаясь от показателей больных с тяжелым отравлением без ЭШ

– 190,42% (р1<0,001) и с ЭШ – 197,91% (р<0,001). Кроме того, активность ФВ на 5-6 сутки при тяжелом отравлении с ЭШ была выше, чем у пациентов без ЭШ (р2=0,048). Установлено, что у всех пациентов уровень эндотелина-1 в крови в 1-2 сутки заболевания, значительно повышался по отношению к контролю – 0,16 фмоль/мл

(р<0,001).

Причем

максимальная

его

концентрация

зарегистрирована у больных с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 17,57 фмоль/мл, различаясь с уровнем пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ – 16,34 фмоль/мл (р2=0,043) и средней тяжести – 14,22 фмоль/мл (р1<0,001). Выявлено, что уровень эндотелина–1 снижался на 5-6 сутки отравления по сравнению с 1-2 сутками заболевания у всех групп пациентов (р3<0,001), однако, оставался высоким по отношению к контролю. Так, у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ концентрация эндотелина-1 в крови была в 57,4 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,001), у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ - в 46,4 раза и у среднетяжелых больных - в 31,7 раза по сравнению со

здоровым и лицами (р<0,001). Следует отметить, что

содержание в крови эндотелина–1 на 5-6 сутки также различалось среди изучаемых групп больных, и было по-прежнему максимальным у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 9,19 фмоль/л. Анализ нитроксидпродуцирующей функции эндотелия показал, что в 1-2 сутки заболевания у больных средней степени тяжести отмечалось увеличение содержания нитритов практически в 2 раза по сравнению с контролем (р<0,001) и в 1,5 раза - с пациентами с тяжелым отравлением независимо отналичия ЭШ (р<0,001). У всех пациентов с ООУК отмечалась высокая концентрация нитрата, которая практически в 3 раза превышала показатель здоровых лиц (р<0,001), при этом, не проявляя внутригруппового различия.

Суммарное

значительно

содержание

повышенным

во

всех

метаболитов

оксида

исследуемых

азота

группах

было

больных.

Наибольшее количество метаболитов оксида азота в 1-2 сутки отравления отмечалось у больных с тяжелым отравлением без ЭШ, что в 2,4 раза

превышало их содержание у здоровых лиц (р<0,001) и отличалось от показателей группы больных со среднетяжелым отравлением (р 1=0,047) и пациентов с ЭШ (р2=0,043). Выявлено, что на 5-6 сутки отравления максимальное содержание и нитритов и нитратов сохранялось у больных со средней степенью тяжести и в 1,8 и 4,4 раза, соответственно, превышало таковые здоровых лиц (р<0,001). Наибольшее суммарное количество метаболитов азота на 5-6 сутки заболевания также регистрировалось в группе с отравлением средней степени тяжести, что в 2,6 раза превышало контроль (р<0,001). Содержание нитритов на 5-6 сутки у больных с тяжелым отравлением с ЭШ и без такового сохранялось повышенным и практически не отличалось от показателей в 1-2 сутки, однако оказалось ниже

пациентов со средней

степенью отравления – 21,97 мкмоль/л (р<0,001) и 23,23 мкмоль/л (р 1=0,003). Уровень в крови нитратов и суммарное количество метаболитов оксида азота у тяжелых больных в эти сроки уменьшалось по сравнению с 1-2 сутками и различалось от показателей средней степени отравления (р1<0,001). Закономерности

изменений

показателей

микроциркуляции

больных с острым отравлением уксусной. Установлено, что в 1-2 сутки у пациентов с тяжелым отравлением УК, независимо от наличия ЭШ, показатель микроциркуляции (ПМ) оказался сниженным по сравнению с контролем (р<0,001). В группе больных с отравлением средней степени тяжести данный параметр повышался относительно здоровых лиц (р=0,032). Наименьший ПМ зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, отличающийся от аналогичного показателя при тяжелом отравлении без ЭШ (р2=0,044). Следует отметить, что данный параметр различался у этих групп пациентов от больных средней степени тяжести (р1<0,001). Уровень среднеквадратического отклонения (σ) наиболее выражено снижался в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ отличаясь от контрольных значений (р<0,001) и среднетяжелых пациентов (р1=0,042). При отравлении тяжелой степени без ЭШ показатель среднеквадратического отклонения

также был ниже, чем у здоровых лиц (р=0,041) и больных с отравлением средней

степени

тяжести

(р1<0,001).

группе

со

среднетяжелым

отравлением изучаемый параметр повышался по сравнению с контролем (р=0,032). Коэффициент вариации (Кv) уменьшался у пациентов с тяжелым отравлением, независимо от наличия ЭШ, по отношению к здоровым лицам (р<0,001) и среднетяжелым больным (р<0,001). На следующем этапе изучения микроциркуляции с помощью вейвлетпреобразования проводилась оценка амплитуд колебаний микрокровотока в эндотелиальном диапазоне (Аэ). Установлено, что у пациентов с отравлением средней степени тяжести показатель Аэ превышал значения здоровых лиц (р<0,001) и больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ. Только среди тяжелых больных с ЭШ отмечалось снижение изучаемого параметра в сравнении с контрольной группой (р=0,023). Выявлено, что наиболее

выраженное

снижение

коэффициента

(Аэ/σ)

х100%

регистрировалось при тяжелом отравлении и ЭШ, отличаясь от такового здоровых лиц (р<0,001), пациентов с отравлением средней тяжести (р 1<0,001) и тяжелых больных без ЭШ (р2=0,023). У пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ также выявлено снижение коэффициента по отношению к контролю (р<0,001) и среднетяжелым больным (р1<0,001). В группе со среднетяжелым отравлением отмечалось увеличение изучаемого коэффициента в сравнении со здоровыми лицами (р<0,001). На 5-6 сутки показатель микроциркуляции (ПМ) увеличивался у больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия ЭШ относительно 1-2 суток отравления. У среднетяжелых больных изучаемый показатель практически не изменялся. Самый низкий уровень ПМ оставался у больных с тяжелым отравлением и ЭШ. Коэффициент вариации (Kv) повышался лишь в группе больных с отравлением тяжелой степени и ЭШ, оставаясь увеличенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести. Показатель амплитуды колебаний в эндотелиальном диапазоне (Аэ) оставался повышенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести,

относительно 1-2 суток (р3=0,020). У больных с тяжелым отравлением Аэ не изменялся по сравнению с 1-2 сутками, и оставался ниже значений контроля (р<0,001. Коэффициент Аэ/σ на 5-6 сутки снижался лишь в группе с тяжелым отравлением и ЭШ в сравнении с 1-2 сутками. Максимальное значение изучаемого показателя сохранялось у пациентов с отравлением средней степени тяжести, различаясь с таковым контрольной группы и тяжелых пациентов, независимо от наличия ЭШ. Морфологическая картина поражения сердца умерших больных от острого отравления уксусной кислотой. Выявлено сочетание острых некрозов миокарда, участков нормальной ткани и очагов ишемии. Отмечалась

фрагментации кардиомиоцитов (мышечные волокна короткие, в виде «бревен»), что как известно, наряду с гетерогенностью миокарда лежит в основе развития фибрилляции, как всего миокарда, так и единичных мышечных волокон.

артериолах

отмечалось

чередование

участков

спазма

пареза,

сегментарный отек стенки, слабо выраженное очаговое плазматическое пропитывание интимы, пристеночные фибриновые тромбы. Изменения в стенках сосудов характеризовались плазматическим пропитыванием и набуханием интимы. Просветы венозных сосудов неравномерно расширены, заполнены эритроцитами и тромбоцитами с включениями клеток белой крови, с признаками их сладжирования. Характер корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными и инструментальными показателями. С показателями, характеризующими ДД ЛЖ (Е и Е/А), ТБК-продукты находились в обратной зависимости

(r=0,-59;

r=-0,38).

ММЛЖ

ИММЛЖ

отрицательно

коррелировали с уровнем АОА (r=-0,82 и r=-0,33, соответственно), также как и маркер ДД ЛЖ - Е/А (r=-0,45). Показатели ДД ЛЖ (Е, А, Е\А) отрицательно коррелировали с соответственно).

показателем НЭЖК (r=-0,45; r=-0,34; r=-0,41 и r=-0,67, Коэффициент

НЭЖК/глицерол

находился

прямой

зависимости с соотношением Е/А (r=-0,34). Кроме того, коэффициент Е/А, имел положительную взаимосвязь с уровнем АТФ (r=0,47), АДФ (r=0,46) и

коэффициентом ЭЗЭ (r=0,39), а с АМФ отрицательное взаимодействие (r=0,58). Обращало на себя внимание наличие прямой сильной связи между ПМ и показателями УО и МО (r=0,64 и r=0,79) - чем выраженнее снижение ОЦК при ООУК и как, следствие падение УО и МО, тем тяжелее нарушения микроциркуляции

на

периферии.

взаимоотношений

между

Анализ

показателями

характера

корреляционных

эндотелиальной

функции

кардиогемодинамическими параметрами показал, что УО и МО находились в отрицательном взаимодействии Э-1 (r=-0,36; r=-0,68). Соотношение Е/А, характеризующее

наличие

диастолической

дисфункции

ЛЖ

также

находилось в обратной зависимости от уровня Э-1 (r=-0,52). Показатель ВРС, отражающий симпатическую активность ВНС – LF/HF находился в прямой зависимости с показателями НЭЖК (r=0,75), ТБК-активными продуктами (r=0,45) и коэффициентом НЭЖК/глицерол (r=0,57). Количество ДЭЦ находилось в прямом взаимодействии со скоростью агрегации Тр при добавлении высоких концентраций АДФ (r=0,46) и уровнем

ЛТА (r=0,47). Уровень ФВ имел также прямую обратную

зависимость от степени и скорости агрегации Тр при добавлении малых доз АДФ

(r=-0,29

r=-0,32,

соответственно).

Э-1

имел

единственную

положительную взаимосвязь с ЛТА (r=0,31). Выявлены отрицательные взаимоотношения с показателями спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации и уровнем D-димеров (r=-0,60; r=-0,51). Количество ЛТА находилось в прямом взаимодействии с уровнем D-димеров (r=0,67). Показатели ВРС, характеризующие симпатическую активность (LF/HF, LF), имели наибольшее количество корреляционных взаимоотношений

параметрами как спонтанной, так и индуцированной агрегации Тр находясь в обратной зависимости от них (r=-0,57; r=-0,71; r=-0,54). Основной параметр микроциркуляции (ПМ) имел обратную зависимость от маркеров спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации Тр (r=-0,47; r=-0,78; r=-0,45). Уровень ЛТА также находился в отрицательном взаимодействии с ПМ (r=-0,61).

Уровень ДЭЦ имел прямые взаимосвязи с показателями ВРС, характеризующие симпатическую активность (LF/HF и LF) (r=0,62 и r=0,24), соответственно. Максимальное количество корреляционных взаимодействий основных параметров ВРС и микроциркуляции выявлено с показателем эндотелиальной функции – Э-1. Маркеры вагусной активности (rMSSD, pNN50%) и Э-1 находились в обратном взаимодействии (r=-0,67 и r=-0,51, соответственно), а показатели симпатической активности (LF/HF и LF) в прямой зависимости (r=0,79, r=0,37, соответственно). С ПМ, Кv и Аэ/σ - Э-1 имел отрицательную взаимосвязь (r=-0,77; r=-0,46 и r=-0,59, соответственно). ФВ имел положительное взаимодействие с показателем ВРС, отражающим симпатическую активность (LF) - r=0,49 и отрицательные взаимосвязи с показателями

микроциркуляции

–

ПМ

(r=-0,77

r=-0,46,

соответственно). Нитриты и активные метаболиты NO находились в отрицательных взаимодействиях с маркером симпатической активности (LF/HF) (r=-0,58; r=-0,42). Многофакторный пошаговый регрессионный анализ в прогнозе развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с ООУК был проведен многофакторный регрессионный анализ. В математическую модель было включено 32 показателя. Результаты регрессионного анализа показали

(табл. 9), что наиболее тесно связанным с прогнозом развития

острой сердечно-сосудистой недостаточности оказался уровень гемолиза (шаг 1). Точность предсказания развития ЭШ увеличивалась при добавлении данных об АДФ-индуцированной агрегации (10 мкг АДФ) Тр по кривой среднего размера агрегатов (шаг 2), уровня эндотелина -1 (шаг 3), коэффициента LF/HF, отражающего степень симпатикотонии (шаг 4), основного показателя микроциркуляции (ПМ) (шаг 5), уровня ЛТА (шаг 5), общего содержания НЭЖК (шаг 6) и уровня АТФ (шаг 7). При добавлении

других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности. Таблица 9 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой Относительный риск Показатель Гемолиз

beta∗

(95% границы доверительного

-0,78±0,17

интервала) (-0,88;-0,71)

0,000004

0,71±0,12

(0,81;0,69)

0,000031

-0,67±0,14 -0,51±0,11 0,47±0,12 -0,42±0,11 -0,40±0,14 0,38±0,15

(-0,76;-0,50) (-0,62;-0,40) (0,53;0,44) (-0,48;-0,37) (-0,41;-0,35) (0,42;0,33)

0,000170 0,0011 0,0018 0,0021 0,0035 0,0041

Степень АДФиндуц. агр. (10 мкг/мл) по кривой ср. р-ра агрегатов

Эндотелин-1 LF/HF ПМ ЛТА НЭЖК АТФ

Примечание: beta* - регрессионный коэффициент.

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,75 и величина F-критерия составила 23,07 с уровнем значимости р=0,00005, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы с развитием экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой является основной причиной смерти этой категории больных. Развивается целый каскад

сложных

взаимоотягащающих

патогенетических

механизмов

поражения сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит тяжелый химический ожог верхних

отделов желудочно-кишечного тракта и

массивный гемолиз эритроцитов. Раннее прогнозирование развития острой сердечно-сосудистой

недостаточности

(экзотоксического

шока)

по

несложным лабораторно-инструментальным показателям позволит выявить пациентов с высоким риском развития этого грозного осложнения и своевременно проводить комплекс эффективных лечебных мероприятий. ВЫВОДЫ: 1. У больных с острым отравлением уксусной кислотой регистрируются существенные нарушения кардиогемодинамики, характеризующиеся уменьшением конечного систолического и конечного диастолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка и соответствующего индекса, а также наличием у 61% пациентов диастолической дисфункции левого желудочка. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в 1-2 сутки поражения при тяжелом отравлении. 2. У пациентов с острым отравлением уксусной кислотой установлено развитие

синдрома

нарушения

утилизации

жирных

кислот,

характеризующееся повышением в крови их уровня, наряду со снижением глицерола и увеличением коэффициента НЭЖК/глицерол; наиболее выраженные изменения выявлены у больных с тяжелым клиническим течением и экзотоксическим шоком на 5-6 сутки заболевания. 3. При остром отравлении уксусной кислотой в крови больных установлены

существенные

нарушения

системе

«ПОЛ-

антиоксиданты», проявляющиеся повышением уровня ТБК-активных продуктов в крови на фоне снижения общей антиокислительной активности сыворотки и активности каталазы эритроцитов; наиболее выраженные изменения зарегистрированы в группе с тяжелым отравлением. 4. В эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой выявлены значительные изменения уровня и состава адениловых нуклеотидов: снижение содержания АТФ, АДФ

коэффициента энергетического заряда эритроцитов, характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение уровня АМФ и коэффициента «фосфатного потенциала» эритроцитов. Наибольшие изменения отмечены в группе пациентов с тяжелым отравлением и экзотоксическим шоком в первые дни заболевания. 5. При остром отравлении уксусной кислотой в 1-2 сутки отравления у 50,8% больных по данным холтеровского мониторирования ЭКГ зарегистрированы

сердечные

аритмии

(пароксизмальные

наджелудочковые аритмии у 21,1%, нарушения проведения у 24,6%, желудочковые нарушения ритма у 29,8% и комбинированные нарушения ритма и проводимости у 19,3% пациентов); у 49,2% выявлены ишемические повреждения миокарда на фоне снижения общей вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) и вагусных влияний (показатели

pNN50% и rMSSD), а также активации

симпатического отдела вегетативной нервной системы (коэфф. LF/HF). 6. При остром отравлении уксусной кислотой установлены существенные изменения гемостаза, характеризующиеся снижением степени и скорости спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне их уменьшения в периферической крови, увеличением уровня лимфоцитарно-тромбоцитарных

агрегатов,

также

повышением

содержания в крови D-димеров. Наибольшие изменения отмечены в 1-2 сутки отравления у больных с тяжелым поражением и экзотоксическим шоком. 7. У больных средней и тяжелой степени отравления уксусной кислотой выявлены лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции в виде увеличения в крови активности фактора фон Виллебранда, содержания десквамированных

эндотелиоцитов

эндотелина-1,

также

повышения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наиболее глубокие изменения эндотелиальной функции установлены в группе больных с тяжелым отравлением и экзотоксическим шоком.

При

отравлении

разнонаправленные

уксусной

изменения

кислотой

параметров

регистрируются

микроциркуляции

зависимости от тяжести клинического течения заболевания. В группе больных

отравлением

средней

степени

тяжести

отмечается

увеличение всех изучаемых параметров микроциркуляции (показателя микроциркуляции, среднеквадратического отклонения, коэффициента вариации, а также амплитуды эндотелиальных колебаний), а у пациентов

значительное

тяжелым снижение,

отравлением, наиболее

напротив,

выявлено

выраженное

группе

их с

экзотоксическим шоком. 9.

Выявленные

структурно-функциональные

нарушения

сердца

патогенетически взаимосвязаны с процессами липопероксидации (r=0,59 пик Е с уровнем ТБК-активных продуктов), синдромом нарушения утилизации жирных кислот (r=-0,67 соотношение Е/А и уровень НЭЖК), показателями адениловых нуклеотидов (r=0,47 и r=0,46 соотношение Е/А с уровнем АТФ и АДФ), микроциркуляции (r=0,64 и r=0,79 показатель микроциркуляции с УО и МО) и маркерами эндотелиальной дисфункции (r=-0,68 и r=-0,52 уровень эндотелина-1 с УО и коэффициент Е/А). 10. В патогенезе сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой, наряду с патоморфологическими изменениями в сердце,

важное

значение

принадлежит

мощной

активации

симпатоадреналовой системы с развитием синдрома нарушения утилизации

НЭЖК

(r=0,75;

уровень

НЭЖК

показателем

симпатической активности LF/HF) и активации процессов ПОЛ (r=0,45 LF/HF и ТБК-активные продукты) на фоне ослабления вагусной защиты. 11. Лабораторные параметры, характеризующие состояние гемостаза и эндотелиальной функции разнонаправлено связаны между собой (скорость спонтанной агрегации и уровень D-димеров - r=-0,60;

уровень ЛТА и D-димеров – r=0,67; уровень нитратов и степень АДФиндуцированной агрегации r=-0,64), а также с рядом изученных показателей

вариабельности

ритма

сердца

микроциркуляции

(уровень эндотелина-1 и коэффициент вариабельности ритма сердца LF/HF r=0,79; показатель микроциркуляции и уровень эндотелина-1 r=0,77; уровень десквамированных эндотелиоцитов и коэффициент LF/HF r=0,62) что указывает на наличие взаимоотягощающих процессов в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы у этой категории больных. 12. При отравлении уксусной кислотой в миокарде умерших больных на фоне

генерализованного

тромбоза

микроциркуляторного

русла

выявлены множественные очаги ишемии и некроза кардиомиоцитов субэндокардиальных слоев левого желудочка, папиллярных мышц и межжелудочковой перегородки. Кроме того отмечена фрагментация и контрактурные изменения кардиомиоцитов, что является основой электрической нестабильности миокарда. 13.Многофакторный регрессионный анализ показал, что независимыми факторами риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой являются: высокий уровень гемолиза, снижение

агрегационной

способности

тромбоцитов,

повышение

содержания эндотелина-1, коэффициента LF/HF, снижение основного показателя микроциркуляции, увеличение количества лимфоцитарнотромбоцитарных агрегатов, содержания неэтерифицированных жирных кислот и дефицит АТФ. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных ВАК: 1. Агрегационная способность тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В.

Говорин, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов и др.// Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. - №3. - С. 42-44 2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др.// Анестезиология и реаниматология. – 2008. - №3. – 69-71. 3. Нарушение

процессов

перекисного

окисления

липидов

антиокислительной системы крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Е.В. Бойко, Е.А. Руцкина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1. - С.112113. 4. Соколова Н.А. Сердечные аритмии и особенности вариабельности ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. - №4. – С. 103-105. 5. Роль некоторых метаболических нарушений в развитии сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой

/ Н.А.

Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Говорин, Е.В. Бойко // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) – 2010. - №8. – С. 20-23. 6. Чарторижская

Н.Н.

Патоморфологические

особенности

поражения

сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой [Электронный ресурс] / Н.Н. Чарторижская, Н.А. Соколова, А.М. Гаспарян // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. - №1. - С. 94-99. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (10 янв. 2011). 7. Патогенетическая взаимосвязь изменений агрегационной способности тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. – 2011. - №1(77), часть 1. – С. 91-94.

8. Соколова Н.А. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой, осложненным экзотоксическим шоком // Общая реаниматология. – 2011. – VII (2). – С. 17-19. 9. Клинические и патоморфологические особенности поражения сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Н.Н. Чарторижская, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - том 10, №4(60). - С. 245-246. 10.

Прогностическое

значение

показателей,

предшествующих

экзотоксическому шоку у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов, А.В. Говорин // Клиническая медицина. – 2011. - №4. – С. 51-53. 11. Соколова Н.А. Взаимосвязь кардиогемодинамических показателей и некоторых метаболических нарушений в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.В. Бойко // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - №4. – 26-29. 12.

Агрегационная

способность

тромбоцитов,

лимфоцитарно-

тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011. - №7. – С. 33-35. 13. Соколова Н.А. Динамика показателей свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой // Токсикологический вестник. – 2011. - №5(110). - С. 8-10. 14. Соколова Н.А. Патогенетическое значение изменений сосудистотромбоцитарного гемостаза в развитии нарушений микроциркуляции у больных с острым отравлением уксусной кислотой // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2011. - №7. - С. 64-67 Прочие:

15. Пат. № 2385459 РФ от 27.03.2010. Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой/ Соколова Н.А., Руцкина Е.А., Говорин А.В., Витковский Ю.А., Солпов А.В., 2008103633/15 от 30.01.2008; опубл. 27.03.2010, бюл. №9. – 6с. 16. Соколова Н.А. Поражение сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Говорин. – Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2011. – 118 с. 17.

Агрегация тромбоцитов и активность фактора фон Виллебранда у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др. // Забайкальский медицинский вестник. – 2007. - №1. – С. 4-8.

18. Rutskina E.A. Changes in Platelet Haemostasis in Patients with Acute Acetic Acid Poisoing / E.A. Rutskina, N.A. Sokolova, Yu.A. Vitkovsky, A.V. Solpov et.al. // J. Thromb. Haemost., 2007. 5 Suppl. 2. – P –W – 302. 19. Синдром эндотелиоза у больных с острым отравлением уксусной кислотой средней и тяжелой степени тяжести. / Н.А. Соколова [и др.] // Тез. док. XII Росс.-Японского симпоз. - Красноярск, 2005. – С.607. 20. Некоторые лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, А.В. Соколова [и др.] // Мат. II Всерос. научн. конф. с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике». – Москва, 2006. – С. 24-25. 21. Некоторые особенности агрегационной способности тромбоцитов у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун. участием

«Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб, 2006. – С. 208. 22. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Е.В. Бойко, Н.А. Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун.

участием

«Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб., 2006. – С. 124 23. Соколова Н.А. Некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина // Мат. нац. конгр. кард. – Москва, 2006. – С. 319. 24. Экзотоксический шок у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Матер. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2006. – С. 49 25. Агрегация тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при остром отравлении уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Материалы форума «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». – СПб., 2007 – С. 340. 26. Изменение показателей тромбоцитарного звена у больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Е.В. Бойко //

Тез. докл. конф. «Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины–2007», СПб., 2007. – С.102. 27. Синдром эндотелиоза и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Матер. Рос. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2007. – С. 267. 28. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и лимфоцитарнотромбоцитарная адгезия при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] //

Мат. научн.-практич. конф. «Современная

кардиология: наука и практика». – СПб., 2007. – С. 46. 29. Нарушение внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой. /Е.В. Бойко, Н.А. Соколова [и др.] // Матер.

научн.-практ.

конф.

«Современная

кардиология:

наука

практика». – СПб., 2007. – С. 22 30.

Некоторые

маркеры

диссеминированного

внутрисосудистого

свертывания крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой. /

Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // II Нац. конгр. Терапевт : сборник мат., – Москва, 2007. – С. 187. 31. Бойко Е.В. Анализ острых отравлений среди населения г. Читы за 20002005 гг. / Е.В. Бойко, Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина// Тез. докл. II Междунар. пироговская студ. научн. мед. конф., Москва. – 2007. – С. 13. 32. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот в сыворотке крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Всерос. начно-практ. конф. с междун. участием Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение,

проблемы профилактики» : тез. докл. – СПб., 2008. – С. 14-15 33. Показатели перекисного окисления липидов при остром отравлении уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. науч. конф. Медико-биол. проблемы токсик. и радиологии. - СПб., 2008. – С. 157. 34. Содержание свободных жирных кислот и глицерола в плазме крови больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Человек и лекарство: мат. конференции. - Москва, 2008. – С. 84. 35. Показатели системы «АТФ-АДФ-АМФ» и содержание свободных жирных кислот в плазме крови больных с острым отравлением уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2008 – С. 84. 36. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.]// Фундамент. науки и прогресс клин. медицины: тез. докл. V конф. молодых ученых России с междунар. участием – Москва, 2008. – С. 65 37.

Нарушение энергетического метаболизма у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Актуальные проблемы клин. и эксперимент. Медицины : тез. докл. научн-практ. конф. посвящ. 55-летию образования ЧГМА. – Чита, 2008. – С.6.

38. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кардиологов: материалы конгресса. – Москва, 2008. – С. 318 39. Содержание эндотелина-1 у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кардиологов: материалы конгресса – Москва, 2008. – С. 350 40. Нарушения ритма и проводимости у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. Кардиологов : материалы конгресса – Москва, 2009. – С. 338 41. Анализ вариабельности ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский и др. // Росс. нац. конгр. Кардиологов : материалы конгресса – Москва, 2009. – С. 92 42. Возможность прогнозирования развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // V Нац. конгр. терап. : сбор. матер. - Москва, 2010 – С. 220 43. Патогенетическая роль некоторых метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // V Нац. конгр. терап.: сбор. матер., Москва, 2010 – С. 220 44.

Некоторые

показатели микроциркуляции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. Кардиологов : сбор. матер., Москва, 2010 – С. 313 45. Вариабельность ритма сердца и сердечные аритмии у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард.: сбор. матер., Москва, 2010. - С. 313 46. Сердечные аритмии и синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом у больных с острым отравлением уксусной кислотой/ Н.А. Соколова [и др.] // Сиб. мед. Журнал : мат. межд. конференции «Современная кардиология: эра инноваций» 2010. - №2. - С.123.

47. Соколова Н.А. Острая сердечно-сосудистая недостаточность – основная причина смерти больных с отравлением уксусной кислотой // II Межд. конгр. «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2011. - С. 298-299. 48. Некроз кардиомиоцитов, как морфологическое проявление острого отравления уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард.: сбор. матер. - Москва, 2011. - С. 293 49. Динамика активности фактора фон Виллебранда у больных с острым отравлением уксусной кислотой в разные сроки с момента отравления / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард. : сборник матер. - Москва, 2011. - С. 293-294.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДФ – аденозиндифосфорная кислота АМФ – аденозинмонофосфорная кислота АОЗ – антиоксидантная защита АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ВНС – вегетативная нервная система ДВС – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови ОПН – острая почечная недостаточность ОЦК – объем циркулирующей крови ПОЛ – перекисное окисление липидов ТБК – тиобарбитуровая кислота ЭКГ – электрокардиография А – кровоток во время систолы предсердий Е – кровоток раннего диастолического наполнения левого желудочка HF, мс2 - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц) LF, мс2 - мощность в диапазоне низких частот (0, 04-0,15 Гц)

LF/HF - коэффициент баланса симпатической и парасимпатической активности Ln – натуральный логарифм NO - оксид азота рNN5O (%) - доля соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс rMMSD – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R TINN - индекс триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R VLF, мс2 - мощность в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц) Tot – полный спектр частот, характеризующих ВРС менее 0,40 Гц.

Отравление уксусной кислотой

Химический ожог ЖКТ

Гемолиз эритроцитов. Метаболический ацидоз Боль, стресс

Гиповолемия Симпатотония

Эндотелиальная дисфункция: увеличение эндотелиина-1, фактора фон Виллебранда, нитритов и нитратов, ДЭЦ

Нарушения микроциркуляции

ДВС синдром: снижение агрегации тромбоцитов, количества тромбоцитов, увеличение ЛТА, D-димеров.

некроз кардиомиоцитов электрическая нестабильность

сердечные аритмии

Экзотоксический шок

Нарушение утилизации НЭЖК, нарушение ПОЛ, дисбаланс макроэргов

Кардиогемодинамическ ие расстройства