Sokolova

На правах рукописи

Соколова Наталья Анатольевна

ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОСТРОМ ОТРАВЛЕНИИ УКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2

ЧИТА – 2011 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный работник высшей школы

Витковский Юрий Антонович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Семинский Игорь Жанович

доктор медицинских наук, профессор

Куклин Сергей Германович

доктор медицинских наук

Шаповалов Константин Геннадьевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Томский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Защита диссертации состоится «____» марта 2012 г. в 9-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (672090, г. Чита, ул. Горького, 39а). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Автореферат разослан «___»____________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01

3

д.м.н., профессор

И.Н. Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Ситуация с суицидами, сложившаяся в

последние десятилетия в Российской Федерации, приобрела масштабы национального бедствия (Волкотруб Л. П. и соавт., 2005; Дмитриева Т.Б. и соавт., 2006). Забайкальский край входит в группу регионов с высокой и сверхвысокой частотой самоубийств и в 2007 году этот показатель составил 80 на 100 тыс. населения, а среди сельских жителей – 105 на 100 тыс. (Говорин Н. В., Сахаров А. В., 2008). Наиболее тяжелые по клиническому течению и исходам являются отравления, обусловленные приемом уксусной кислоты (Лужников Е.А., 2007). Анализ структуры отравлений в Забайкальском крае за 2007-2010 год показал, что количество отравлений уксусной кислотой в Забайкальском крае за этот период увеличился с 92 до 161 на 100 тысяч населения (Лапа С.Э. и соавт., 2011). Ведущими патогенетическими факторами при остром отравлении

уксусной

кислотой

отмечают

отягощающее

сочетание

химического ожога желудочно-кишечного тракта и внутрисосудистого гемолиза (Элленхорн М.Ф., 2003; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). В результате массивной плазмопотери и гиповолемии, выраженного болевого синдрома, метаболического ацидоза и ДВС-синдрома формируется острая недостаточность

кровообращения,

которая

классифицируется

как

экзотоксический шок (Сергеева Е. П. и соавт., 2001; Шаповалова Н.В., 2005). Летальность при развитии шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой составляет более 65% (Малышев В. Д., 2002; Лужников Е.А., 2007). Структурно-функциональным

изменениям

сердца

всегда

предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце (Шляхто Е.В. и соавт., 2001; Цветкова М.В. и соавт., 2010; Говорин А.В. 2010). В механизмах повреждения кардиомиоцитов при различных заболеваниях сердца важная роль принадлежит активации процессов перекисного

4

окисления липидов (Ланкин В. З., 2004; Хышиктуев Б. С., 2005; Горбунов В.В., 2006; Гончарова Е.В., 2009). При остром отравлении уксусной кислотой также показана существенная активация системы «ПОЛ–АОЗ» в зависимости от уровня гемолиза (Белова М. В. и соавт., 2007). Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются преимущественно неэтерифицированные жирные кислоты (Титов В. Н., 2003; Вельков В.В., 2008; Цветкова М.В., 2010). Установлено, что при ряде острых патологических состояниях в сердце (инфаркт миокарда, нестабильная

стенокардия,

острое

алкогольное

поражение

сердца)

развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующийся их увеличением в крови, наряду со снижением глицерола (Говорин А.В., 1992; Чабан С. Н., 1997; Горбунов В.В., 2006). Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу в системе энергообеспечения кардиомиоцитов (Меерсон Ф З., 1982; Мазур Н. А., 2002; Телкова А.Л., Тепляков А. Т., 2005). Между тем, роль процессов ПОЛ и нарушения содержания в крови жирных кислот, а также изменения уровня

и

состава

адениловых

нуклеотидов

в

развитии

кардиогемодинамических расстройств при остром отравлении уксусной кислотой не изучены. Важным патогенетическим фактором

прогрессирования острой

сердечно-сосудистой недостаточности при критических состояниях могут быть развившиеся сердечные аритмии (Литвицкий П.Ф., 2010). Известно, что катехоламины

усиливают

эндогенный

липолиз

и

способствуют

значительному увеличению в крови жирных кислот и продуктов ПОЛ (Шляхто Е.В., 2001), которые, в свою очередь, наряду с симпатотонией, оказывают выраженное аритмогенное действие (Борохова И.А., 1983; Вахляев В.Д., 2000; Oliver M.F., 2006). Частота

и характер сердечных

аритмий, а также их связь с метаболическими нарушениями и показателями вегетативного обеспечения ритма сердца при остром отравлении уксусной кислотой не исследована.

5

Ожог

верхних

отделов

желудочно-кишечного

тракта,

внутрисосудистый гемолиз и декомпенсированный метаболический ацидоз у больных с острым отравлением уксусной кислоты быстро формируют нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, способствуют активации процессов свертывания крови и фибринолиза, что приводит к развитию ДВСсиндрома (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Ливанов Г.А., 2005). Однако в клинике

состояние гиперкоагуляции крайне непродолжительно и быстро

уступает место геморрагическим симптомам, характерным для второго периода ДВС-синдрома вследствие нарастающей тромбоцитопении и гипокоагуляции (Малышев В.Д., 2002; Мазуркевич Г.С., 2004; Лужников Е.А., Суходолова Г.Н., 2009). Витковским Ю.А. и соавт. в 1999 г. выявлено наличие адгезивного взаимодействия между СD4+ лимфоцитами и тромбоцитами. В настоящее время известно, что увеличение количества циркулирующих лимфоцитарнотромбоцитарных комплексов отмечается при многих патологических состояниях:

острой

пневмонии,

термических

ожогах,

отморожениях,

кетоацидозе (Романова Е.Н., 2006; Шаповалов К.Г., 2009; Перевалова Е.Б., 2009; Кузник Б.И., 2010). Однако в литературе отсутствуют сведения о состоянии лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии при остром отравлении уксусной кислотой, а также закономерностях изменения сосудистотромбоцитарного гемостаза

при

различных клинических вариантах и

осложнениях у этой категории больных. В настоящее время важная роль в развитии и прогрессировании различных дисфункции,

патологических

процессов

принадлежит

которая

определяется

как

эндотелиальной

дисбаланс

между

вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Манухина Е.Б., 2000; Петрищев Н.Н., 2003; Муха Н.В., 2004). Несмотря на многочисленные работы, посвященные синдрому эндотелиоза при ряде критических состояний:

острый

инфаркт

6

миокарда, сепсис, шок, отморожения (Кирсанова А.К., 2003; Васина Л.В.

2004; Голиков П.П., 2004; Мазуркевич Г.С., 2004; Шаповалов К.Г., 2009), в литературе отсутствуют сведения об активности факторов сосудистой стенки при остром отравлении уксусной кислотой, не изучены патогенетические взаимосвязи показателей гемостаза и маркеров эндотелиальной дисфункции, а

также

роли

выявленных

нарушений

в

расстройствах

микроциркуляторного русла при этом заболевании. Нарушения микроциркуляции является важнейшим звеном порочного круга, приводящего к срыву компенсаторных ресурсов организма при шоке (Литвицкий П.Ф., 2010; Шилов А.М. и соавт., 2011), а усиливающиеся гипоксия и метаболический ацидоз способствуют повышению вязкости крови, снижению кровотока с формированием сладж-синдрома и развитием полиорганной недостаточности (Лужников Е.А. и соавт., 2001; Назаров И.П., 2007; Альфонсов В.В., Альфонсова Е.В., 2010). Между тем, закономерности нарушения микроциркуляции при остром отравлении уксусной кислотой также не изучены. В

этой

связи

актуальным

является

изучение

механизмов

и

закономерностей поражения сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой для возможной разработки информативных лабораторно-инструментальных экзотоксического шока,

критериев

прогнозирования

развития

а также внедрения новых патогенетически

обоснованных методов лечения сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. Цель

исследования:

Установить

патогенетические

механизмы

поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Задачи исследования: 1. Изучить

закономерности

изменений

основных

показателей

внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

7

2. Исследовать

содержание

неэтерифицированных

жирных

кислот,

глицерола и основных показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» крови в динамике в зависимости от тяжести отравления и наличия экзотоксического шока.

3. Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой в динамике в зависимости от тяжести клинического течения.

4. Изучить

характер

и

частоту

сердечных

аритмий

по

данным

холтеровского мониторирования ЭКГ и их связь с основными параметрами

вариабельности

ритма

сердца

и

показателями

неэтерифицированных жирных кислот и ПОЛ в крови больных.

5. Исследовать

агрегационную

способность

тромбоцитов,

уровень

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и содержание D-димеров в динамике у больных с острым отравлением уксусной кислотой в зависимости от тяжести поражения и наличия экзотоксического шока.

6. Оценить состояние эндотелиальной функции у больных с острым отравлением уксусной кислотой по уровню содержания десквамированных

эндотелиоцитов,

эндотелина-1,

в крови

фактора

фон

Виллебранда и метаболитов оксида азота в динамике.

7. Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных с острым отравлением уксусной кислотой с различной степенью тяжести в динамике.

8. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями кардиогемодинамики, сердца,

микроциркуляции,

эндотелиальной

функции,

вариабельности

гемостаза

и

ритма

выявленных

метаболических нарушений.

9. Изучить патоморфологические особенности поражения сердца лиц, умерших от острого отравления уксусной кислотой.

10. На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными

8

и

инструментальными

показателями

установить

основные

патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой и разработать прогностические критерии развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у этой категории больных. Научная

новизна.

Установлены

закономерности

кардиогемодинамических нарушений, характеризующиеся уменьшением конечного диастолического и конечного систолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка, а также формированием диастолической дисфункции левого желудочка. Впервые выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом со значительным повышением их в крови на фоне снижения уровня глицерола; существенное увеличение продуктов ПОЛ, наряду

с

понижением

активности

каталазы

эритроцитов

и

антиокислительной активности. Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-2 сутки госпитализации у пациентов с тяжелым отравлением уксусной кислотой и экзотоксическим шоком, а также при наличии диастолической дисфункции левого желудочка. Установлены закономерности

изменений в уровне и составе

адениловых нуклеотидов эритроцитов крови: значительное снижение АТФ, АДФ

и

коэффициента

энергетического

заряда

эритроцитов,

характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение АМФ и коэффициента фосфатного потенциала эритроцитов; максимальные

нарушения

зарегистрированы

у

больных

с

тяжелым

отравлением, осложненным ЭШ. Впервые установлено, что при холтеровском мониторировании ЭКГ у 50,8% больных в 1-2 сутки отравления регистрируются сложные нарушения ритма и проводимости, в том числе гемодинамически значимые; у 49,2% пациентов зарегистрированы ишемические изменения на ЭКГ.

Показано,

9

что наличие сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой

патогенетически

вегетативного

связано

статуса,

со

значительным

характеризующегося

изменением

снижением

общей

вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) за счет выраженной симпатикотонии (коэфф. LF/HF) и ослабления вагусных влияний (показатель pNN50%

и

rMMSD),

а

также

с

высоким

содержанием

в

крови

неэтерифицированных жирных кислот и продуктов ПОЛ. Выявлено существенное снижение скорости и степени спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, наиболее выраженное в 1-2 сутки поражения в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ на фоне тромбоцитопении и увеличения в крови лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) и содержания D-димеров в крови. Впервые установлена эндотелиальная дисфункция с увеличением в крови десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ), повышением активности фактора фон Виллебранда (ФВ) и уровня эндотелина-1 (Э-1), усилением нитроксидпродуцирующей функции (повышением нитритов, нитратов и суммарного

количества

метаболитов

азота).

Наиболее

выраженные

изменения зарегистрированы у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ в первую неделю поражения. Впервые

выявлены

разнонаправленные

изменения

основных

параметров микроциркуляции, характеризующиеся повышением их у пациентов с отравлением средней степени тяжести и снижением в группе больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия экзотоксического шока. Установлено, что изменения гемостаза и эндотелиальная дисфункция взаимосвязаны и оказывают самое существенное влияние на патогенез нарушений микроциркуляции. Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей у больных с острым отравлением уксусной кислотой позволили установить существенную роль симпатотонии в активации процессов липопероксидации и мобилизации неэтерифицированных жирных кислот с формированием

10

дисбаланса в уровне и составе адениловых нуклеотидов, развитии ДВСсиндрома, эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции, что негативно влияет на структурно-функциональное состояние миокарда и повышает риск развития сердечных аритмий у данной категории больных. Впервые предложены (на основе многофакторной регрессионной модели) лабораторно-инструментальные критерии для прогнозирования развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением

уксусной

кислотой:

уровень

гемолиза,

агрегационная

способность тромбоцитов, содержание эндотелина-1, коэффициент LF/HF, основной

показатель

микроциркуляции,

уровень

лимфоцитарно-

тромбоцитарной адгезии, неэтерифицированных жирных кислот и АТФ. Теоретическая и практическая значимость работы. В работе получены новые данные о закономерностях кардиогемодинамических расстройств и их патогенетической связи с нарушением процессов ПОЛ, утилизацией жирных кислот, дисбалансом в уровне и составе адениловых нуклеотидов у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлены

новые

сведения

о

патогенетической

взаимосвязи

показателей микроциркуляции, вариабельности ритма сердца, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и определена роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых осложнений. В работе получены новые данные о характере и частоте сердечных аритмий у больных с отравлением уксусной кислотой и связи с основными показателями вариабельности ритма сердца, уровнем в крови продуктов ПОЛ и неэтерифицированных жирных кислот. Представленные новые сведения позволяют расширить представления о патогенезе поражения сердечнососудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой и обосновать новые патогенетические подходы к лечению. Защищен патент и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования развития экзотоксического шока

у больных с острым

отравлением уксусной кислотой (патент РФ на изобретение №2385459).

11

Получены новые сведения для прогнозирования риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой с помощью многофакторного регрессионного анализа. Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы внедрены

в

работу

реанимационное Результаты

Краевого

отделение

исследования

токсикологического

городской включены

«Неотложная

токсикология»

исследований

используются

(2010 в

в

центра

клинической

г.

больницы

учебно-методическое

год) учебном

для

студентов.

процессе

Читы,

на

№1.

пособие

Материалы кафедрах

патофизиологии, реаниматологии, клинической токсикологии Читинской государственной медицинской академии. По теме диссертации получен патент РФ на изобретение № 2385459 «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» (2010 год) Основные положения, выносимые на защиту: 1. При патоморфологическом исследовании сердца у умерших больных от острого отравления уксусной

кислотой

на

фоне

генерализованного тромбоза микроциркуляторного русла в миокарде преимущественно

левого

желудочка

выявлены

множественные

мелкоочаговые некрозы, ишемические изменения кардиомиоцитов и морфологические признаки электрической нестабильности миокарда.

2. У больных с острым отравлением уксусной кислотой формируются кардиогемодинамические расстройства, нарушения сердечного ритма и проводимости и ишемические изменения на ЭКГ. В патогенезе развития указанных кардиальных расстройств важное значение принадлежит симпатотонии, синдрому нарушения утилизации жирных кислот, количественным и качественным изменениям адениловых нуклеотидов, дисбалансу в системе перекисного окисления липидов.

3. У больных с острым отравлением уксусной кислотой развиваются значительные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся

12

снижением агрегационных свойств кровяных пластинок на фоне тромбоцитопении,

увеличением

лимфоцитарно-тромбоцитарной

адгезии и повышением содержания D-димеров, а также лабораторные признаки выраженной эндотелиальной дисфункции в виде увеличения активности фактора фон Виллебранда, повышения уровня эндотелина1,

количества

десквамированных

нитроксидпродуцирующей

эндотелиоцитов

функции

и

эндотелия.

усиления

Наибольшие

изменения зарегистрированы в первые дни отравления при тяжелом поражении и экзотоксическом шоке.

4. При

остром

отравлении

уксусной

кислотой

установлены

закономерности изменений основных параметров микроциркуляции и их

патогенетическая

взаимосвязь

с

показателями

гемостаза,

эндотелиальной функции и вариабельности ритма сердца.

5. Ряд

лабораторных

(гемолиз,

агрегационная

способность

Тр,

эндотелин-1, НЭЖК, ЛТА и АТФ) и инструментальных (показатель микроциркуляции,

коэффициент

LF/HF)

показателей

обладают

независимой прогностической значимостью в плане риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Апробация работы. Результаты исследования доложены на XII Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 20-21 сентября 2005 года; II Всероссийской

научной

конференции

с

международным

участием

«Микроциркуляция в клинической практике», Москва, 19-20 апреля 2006 года; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики», Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006 года; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 10-12 октября 2006

года;

конференции

«Актуальные

вопросы

клинической

и

экспериментальной медицины-2007», Санкт-Петербург, 16 мая 2007 года; II Международной

Пироговской

студенческой

научной

медицинской

13

конференции, Москва, 15 марта 2007 года; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 7-9 ноября 2007 года; IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 года; V конференции молодых ученых России с международным участием: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 1922 мая 2008 года; Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии», Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 года; II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика», Санкт-Петербург, 18-19 сентября 2008 года; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию образовании ЧГМА

«Актуальные

проблемы

клинической

и

экспериментальной

медицины», Чита, 1-2 октября 2008 года; Российском национальном конгрессе

кардиологов,

Москва,

октябрь

2008

года;

Российском

национальном конгрессе кардиологов, Москва, 5-7 октября 2010 года; V Национальном

конгрессе

терапевтов,

Москва,

24-26

ноября;

II

Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 2011год;

Всероссийской

научно-практической

конференции

«Некоронарогенные поражения миокарда», Чита, 28 октября 2011года. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 49 научных работ, из них 14 статей в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных результатов докторских диссертаций, 1 монография, получен 1 патент на изобретение

№

2385459

«Способ

прогнозирования

развития

экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой». Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, указателя литературы,

14

включающего 299 работ, из них – 178 отечественных и 121 зарубежных авторов, иллюстрирована 43 таблицами и 8 рисунками. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В работе представлены результаты обследования 169 пациентов, которые находились на лечении в Краевом токсикологическом центре г. Читы на базе 1 Городской клинической больницы в период с 2004 по 2011 гг., из них 103 пациента со средней степенью отравления и 66 с тяжелым отравлением уксусной кислотой. Причиной острого отравления уксусной кислотой в 73% случаев явились суицидальные попытки, а в 27% случайное употребление яда. В группу контроля вошли 17 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Все исследования проведены в динамике в 1-2 и 5-6 сутки от госпитализации. Средний возраст пострадавших составил 32,7±9,8 года. Средний уровень гемолиза у больных со средней степенью тяжести составил - 510 ±90,0 мг/%, в группе тяжелых больных без экзотоксического шока (ЭШ) 1270±140,0 мг/%, у тяжелых пациентов с ЭШ - 1930±210,0 мг/%. Доза принятой уксусной кислоты варьировала от 30,0 до 150,0 мл. В исследование не включались больные с тяжелой соматической патологией: ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным

диабетом,

сосудистыми

заболеваниями

головного

мозга,

алкогольным опьянением средней и тяжелой степени тяжести и рядом хронических заболеваний. Летальный исход наступил у 16 (9,1%) больных с отравлением уксусной кислотой, непосредственными причинами которого явились у 10 пациентов (82,7%)

прогрессирующая

острая

сердечно-сосудистая

недостаточность

(экзотоксический шок) в сочетании с тяжелым ДВС - синдромом, желудочнокишечное кровотечение у 3 (18,7%) и ОПН – у 2 (12,5%) больных.

15

Инструментальные методы исследования. Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «VIVID-3 EXPERT». Оценивались показатели структуры миокарда, систолической и диастолической

функции

(скорость

пиков

Е

и

А,

Е/А,

время

изоволюметрического расслабления (ВИВР) и фаза медленного наполнения (ФМН)) левого желудочка. Холтеровское мониторирование ЭКГ регистрировалось 24 часа с автоматическим анализом вариабельности ритма сердца (ВРС) (аппарат «Астрокард»).

Изучались

временные

(SDNN,

pNN50%,

rMSSD)

и

спектральные (HF, LF, VLF и LF/HF) показатели ВРС. Состояние

микроциркуляции

оценивалось

методом

лазерной

допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с соблюдением всех правил методики (аппарат ЛАКК – 02 НПП, «Лазма» Россия). Датчик устанавливался на нижней трети предплечья с внутренней стороны. Оценивались показатель микроциркуляции (ПМ), среднеквадратическое отклонение (σ), коэффициент вариации (Kv). После вейвлет-анализа получали показатели амплитуды эндотелиальных колебаний, а также вклад её относительно средней модуляции кровотока – (А/σ) х 100%. Лабораторные методы исследования. Агрегацию тромбоцитов (Тр) исследовали с помощью стандартного турбидометрического метода с использованием двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола» (модель LA230, Россия). При изучении агрегации Тр учитывали степень и скорость агрегации. В качестве индуктора агрегации Тр использовался раствор АДФ в концентрации 10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл (Баркаган.

З.Н.,

2001).

Количество

Тр

в

периферической

крови

подсчитывали с помощью автоматического анализатора System KX – 2N (Japan). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) осуществляли по методу

Ю.А. Витковского и соавт. (1999).

Определение D-димеров в плазме крови проводили методом ИФА, с

16

помощью набора фирмы TECHNOZYM® (Vienna, Австрия). Измерение результатов осуществлялось при длине волны 450 нм. Количество

десквамированных

эндотелиальных

клеток

(ДЭЦ)

определяли по методу J. Hladovec (1978). Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) осуществляли по

ристомицин-индуцированной

агрегации турбидомитрическим методом, с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации Тр «Биола». Нитроксидпродуцирующую функцию эндотелия изучали по содержанию нитритов/нитратов в сыворотке крови по методу П.П. Голикова (2004). Определение концентрации эндотелина-1 (Э-1) в плазме крови проводили методом ИФА с помощью набора «ENDOTELIN (1-21)», Biomedica Group (Вена, Австрия). В плазме крови изучались значения общих липидов (набор фирмы «Lachema»), концентрация ТБК-активных продуктов (Андреева Л.И. и соавт., 1988). Также оценивалась скорость каталазной реакции в сыворотке крови и эритроцитах (Королюк М. А. и соавт., 1988), определялся показатель, характеризующий

общую

антиокислительную

активность

(АОА)

(Промыслова М.Ш. и соавт., 1990). В плазме крови определяли общий уровень неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) (Прохоров М.Ю. и соавт., 1977), общий уровень глицерола (Tietz N., 1987; Rifai N., Warnik G.R., 1991). Эритроциты служили объектом исследования уровней АТФ (Явербаум П.М. и соавт., 1984), АДФ и АМФ (Begmeyer H.U., 1965). Кроме того, проведено патоморфологическое исследование у 6 лиц, умерших в Краевом токсикологическом центре на базе МУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Читы. Судебно- медицинское исследование проводилось в танатологическогом отделении ГУЗ «Забайкальское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы» по стандартному протоколу. Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые

17

показатели подчинялись нормальному закону распределения, применялись непараметрические методы: описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го и 75-го перцентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест.

В

зависимости

от

поставленных

задач

в

работе

применяли

корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ. Для построения математической модели прогноза возникновения шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой использовали пошаговую логистическую регрессию. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Кардиогемодинамические

показатели

у

больных

с

острым

отравлением уксусной кислотой. При проведении эхокардиографического исследования (ЭХО-КГ) у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой (ООУК) средней степени тяжести выявлено уменьшение конечного диастолического объема (КДО) на 22,7% (р=0,001), а при тяжелом отравлении на 19,4% (р=0,001) по сравнению с контролем (табл. 1). При анализе конечного систолического объема (КСО) отмечено снижение данного показателя в 1-й группе на 30,4% (р=0,001), во 2-й - на 42,8% (р=0,001) по сравнению с контролем. Это привело к закономерному снижению ударного объема левого желудочка на 9,3% (р=0,003) у больных со среднетяжелым отравлением и на 20,1% (р<0,001) у тяжелых пациентов, а также минутного объема на 30,8% (р=0,034) и на 36,1% (р=0,001) во второй группе, соответственно. У больных с ООУК тяжелой степени выявлено увеличение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на 36,6% (р<0,001),

18

у пациентов средней тяжести на 20,8% (р<0,001) по сравнению с контролем, при этом выявлены различия и среди обследуемых групп (р1=0,021). Таблица 1 Кардиогемодинамические показатели у больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания (Me (25-й; 75-й перцентили)) Показатель

Контроль

Средняя степень,

Тяжелая степень,

(n=17) 3,02 (2,44; 3,09)

1-я группа, (n=36) 3,19 (2,70; 3,28)

2-я группа, (n=33) 3,50 (3,00; 3,85)

1,81 (1,44; 1,97)

р=0,038 2,05 (2,00; 2,20)

р=0,021; р1=0,042 2,18 (2,00; 2,20)

КДР ЛЖ (см) КДО ЛЖ (мл)

4,22 (4,02; 4,51) 106,73

р=0,004 4,25 (4,15; 4,63) 82,50(75,70; 90,25)

р=0,001 4,32 (4,05; 4,36) 86,00(66,00; 91,60)

КСР ЛЖ (см)

(99,85; 110,78) 3,12 (3,04; 3,22)

р<0,001 2,62 (2,46; 2,86)

р<0,001 2,52 (2,34; 2,66)

ЛП (см) ПЖ (см)

КСО ЛЖ (мл)

р<0,001 р<0,001 40,21 (37,25; 42,78) 28,00 (24,75; 33,35) 23,00 (21,10; 34,05)

УО ЛЖ (мл)

р<0,001 р<0,001 65,08 (62,78; 71,21) 59,00 (49,75; 62,13) 52,42 (46,80; 67,50)

МО (л/мин)

5,32 (5,28; 6,01)

р=0,003 3,68 (3,20; 4,73)

р<0,001 3,40 (2,92; 4,47)

0,92 (0,84; 0,98) 0,93 (0,81; 1,02) 112,64

р=0,034 0,90 (0,88; 0,96) 0,90 (0,80; 1,00) 136,10

р=0,001 0,94 (0,91; 0,97) 0,95 (0,91; 0,96) 153,90

(102,23; 122,35)

(127,00; 143,50)

(136,5; 170,55)

ТМЖП (см) ТЗС ЛЖ (см) ММЛЖ (г)

р<0,001 р<0,001; р1=0,021 ИММЛЖ (г/м²) 61,98 (57,32; 69,20) 76,50 (75,98; 94,70) 90,70 (82,74; 99,70) ФВ (%) СУ (%)

р<0,001 р<0,001; р1=0,043 75,62 (68,25; 74,32) 69,00 (64,00; 73,25) 63,00 (60,50; 71,00) 38,42 (32,25; 39,58) 32,50 (31,00; 35,00) 43,70 (37,45; 44,65) р=0,021; р1<0,001

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

19

При проведении допплер-ЭХО-КГ у 42 (61%) больных с ООУК выявлена диастолическая

дисфункция

левого

желудочка

(ДДЛЖ).

Вышеперечисленные кардиогемодинамические изменения сохранялись и на 5-6 сутки заболевания. Закономерности изменения в крови показателей системы «ПОЛантиоксиданты»

при

остром

отравлении

уксусной

кислотой.

В

дальнейшем все больные с ООУК были разделены на три группы, 1-я группа - больные с отравлением средней степени тяжести; 2-я - с отравлением тяжелой степени без экзотоксического шока (ЭШ) и 3-я пациенты с отравлением тяжелой степени и ЭШ. Содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови в 1-2 сутки госпитализации у больных с тяжелой степенью отравления без ЭШ и с таковым, а также у пациентов со средней степенью отравления повышалось на 46,2%, 55,9% и на 30,9%, соответственно по сравнению с контролем (р<0,001). Таблица 2 Показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты» в крови больных с ООУК на 1-2 сутки заболевания,(Me (25-й; 75-й перцентили)) Показатель

Контроль

(n=17) ТБК- продукты, 1,84

Средняя

Тяжелая степень

Тяжелая степень

степень

без ЭШ

с ЭШ

(n=36) 2,41

(n=22) 2,69

(n=17) 2,87

мкмоль/мг

(1,56;

(2,18; 2,69)

(2,52; 2,89)

(2,67; 3,01)

липидов Общая

2,03) 12,52

p<0,001 10,31

р<0,001;р1=0,032 9,86

р<0,001;р1=0,021 9,57

антиокисл.

(11,98;

(9,91; 11,54)

(9,41; 9,98)

(9,33; 9,72)

активность, % Акт. каталазы

12,96) 11,92

p=0,002 9,87

p<0,001;р1=0,005 9,61

р<0,001;р1=0,0042 9,58

эритр. нмоль/с∙

(11,11;

(9,10; 10,09)

(9,09; 10,04)

(9,03; 9,89)

мг белка

12,29)

p<0,001

p<0,001

р<0,001

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р 1 уровень статистической значимости различий между группами пациентов.

20

У больных с ООУК кислотой на фоне повышенного содержания продуктов ПОЛ отмечалось снижение общей антиокислительной активности сыворотки (АОА) и активности каталазы эритроцитов (табл. 2). Аналогичные изменения выявлены и на 5-6 сутки заболевания. Установлено, что уровень ТБК-активных продуктов в крови больных с ДД ЛЖ в 1-2 сутки заболевания увеличивался на 50% по сравнению с контрольной группой (р<0,001) и на 10,4% - с показателями пациентов без ДД ЛЖ (р1=0,029). Общая АОА у больных с ДД ЛЖ оказалась ниже на 6,1 %, чем у пациентов без ДД ЛЖ (р1=0,023), при этом в обеих группах отличаясь от здоровых лиц (р<0,001). Активность каталазы у больных с ДД ЛЖ также понижалась на 4,4% по сравнению с пациентами без ДД ЛЖ (р 1=0,037) и на 19,9% с контрольной группой (р<0,001). Закономерности

изменения

в

крови

содержания

НЭЖК

и

глицерола у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Как видно из данных, представленных в таблице 3, уровень НЭЖК в крови больных всех клинических групп, существенно повышался и отличался от контроля (р<0,001). Наибольшее содержание НЭЖК в сыворотке крови отмечено в группе тяжелых больных с ЭШ, которое превышало показатели тяжелых (р=0,042) и среднетяжелых пациентов (р 1<0,001). Содержание глицерола в крови уменьшалось во всех обследованных группах (р<0,001). Наиболее низкий уровень глицерола в крови был зарегистрирован у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от показателей пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ (р2=0,051) и с отравлением средней степени тяжести (р1=0,011). Наибольший показатель коэффициента НЭЖК/глицерол был выявлен у больных с ООУК тяжелой степени с ЭШ, который превышал аналогичный показатель пациентов средней степени в 1,7, а здоровых лиц - в 3,7 раза. Следует отметить разницу (р 2=0,027) этого коэффициента среди групп больных тяжелым отравлением с ЭШ и без

21

такового, а также среди пациентов с тяжелым отравлением и средней степени тяжести (р1=0,023). Таблица 3 Содержание НЭЖК и глицерола в крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили)) Средняя

Тяжелая

Тяжелая степень

Показа

Контроль

степень

степень без ЭШ

отравления с ЭШ

тель НЭЖК,

(n=17) 450,87

(n=36) 680,11

(n=22) 704,34

n=17 868,05

(412,92;

(523,91;

(645,67;764,11)

492.81)

705,45)

р<0,001

р<0,001;р1<0,001

3,19

р<0,001 2,21

р1=0,033 1,98

р2=0,042 1,60

(2,97; 3,37)

(2,01; 2,75)

(1,79; 2,36)

(1,42; 2,09)

р<0,001

р<0,001

р<0,001

142,84

308,91

р1=0,035 386,73

р1=0,011;р2=0,051 518,19

(125,61;

(245,12;

(379,25;506,79)

166,74)

387,34)

р<0,001

р<0,001

р<0,001

р1=0,023

р1=0,015; р2=0,027

мкмоль/л

Глицерол, мг/дл

НЭЖК/ глицерол

(762,36;978,64)

(430,65;632,26)

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления без ЭШ и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием ЭШ.

Содержание в крови НЭЖК на 5-6 сутки у больных с ООУК возрастало у всех групп больных, а уровень глицерола снижался. У пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ коэффициент НЭЖК/глицерол на 5-6 сутки увеличивался в 5,1 раза по сравнению с контролем (р<0,001) отличаясь от такового группы тяжелых больных без ЭШ (р 2<0,041) и среднетяжелых (р1<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ НЭЖК/глицерол

22

увеличивался в 4,7 раза по сравнению с контролем (р<0,001). Уровень НЭЖК в крови у больных с ДД ЛЖ повышался в 1,8 раза по сравнению с контролем (р<0,001) и в 1,2 - с пациентами без ДД ЛЖ (р 1<0,001). Содержание глицерола в крови снижалось у больных как с ДД ЛЖ, так и без неё в сравнении с контролем (р<0,001). Коэффициент НЭЖК/глицерол у больных с ДД ЛЖ и без таковой в 2,8 и 2,4 раза, соответственно, превышал аналогичный показатель здоровых лиц, при этом различаясь среди исследуемых групп пациентов (р1=0,033). Содержание больных с

адениловых

нуклеотидов

в

эритроцитах

крови

острым отравлением уксусной кислотой. Содержание

адениловых нуклеотидов в эритроцитах больных с ООУК существенно изменялось уже в 1-2 сутки (табл. 4). Так, уровень АТФ у больных со среднетяжелым отравлением снижался на 54,8% по сравнению с контролем, а в группе с тяжелым поражением уменьшался более чем в 2,5 раза. Наименьший показатель АТФ в эритроцитах зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ. Уровень АТФ в этой группе отличался от такового больных как с тяжелым отравлением (р=0,04), так и с отравлением средней степени тяжести (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и по содержанию в эритроцитах АДФ (табл. 4). Показатели АМФ в эритроцитах крови больных с ООУК повышались. Таблица 4 Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с ООУК в 1-2 сутки заболевания, (Me (25-й; 75-й перцентили)) Показа

Контроль

Средняя

Тяжелая

Тяжелая степень

степень

степень без ЭШ

отравления с ЭШ

АТФ,

(n=17) 1,99

(n=36) 1,09

(n=22) 0,77

(n=17) 0,66

мкмоль/л

(1,84;

(0,92; 1,33)

(0,69; 1,05)

(0,58; 0,71)

2,01)

p<0,001

р<0,001

р<0,001

тель

23

р1<0,001; р2=0,041 0,89

1,66

0,65

р1=0,029 0,85

мкмоль/л

(1,43;

(0,59; 0,78)

(0,73; 0,92)

(0,78; 0,94)

АМФ,

1,72) 1,08

p<0,001 1,34

р<0,001; р1=0,025 1,93

р<0,001; р1=0,005 1,92

мкмоль/л

(0,98;

(1,23; 1,57)

(1,65; 2,06)

(1,73; 2,31)

Коэфф.

1,12) 0,90

p<0,001 1,07

р<0,001; р1<0,001 2,20

р<0,001; р1<0,001 2,23

АДФ×

(0,83;

(0,97; 1,18)

(1,90; 2,74)

(1,95; 2,68)

АМФ/АТФ Коэфф.

1,06) 1,18

р=0,029 0,79

р<0,001; р1<0,001 0,66

р<0,001;р1<0,001 0,68

«ЭЗЭ»

(1,16;

(0,66; 0,92)

(0,63; 0,69)

(0,63; 0,77)

1,20)

p<0,001

p<0,001; р1=0,008

p<0,001; р1=0,034

АДФ,

Примечание: р - уровень статистической значимости различий по сравнению с контролем; р1 - уровень статистической значимости различий по сравнению с группой пациентов средней степени тяжести отравления; р2 - уровень статистической значимости различий между группами пациентов с тяжелой степенью отравления и тяжелой степенью отравления, осложненной развитием экзотоксического шока.

У больных с тяжелым отравлением и отравлением средней степени тяжести содержание АМФ увеличивалось почти в 1,8 и 1,2 раза, соответственно, по сравнению с лицами контрольной группы (р<0,001). Следует отметить, что уровни и АДФ и АМФ у пациентов с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ практически не различались. Коэффициент энергетического заряда эритроцитов (ЭЗЭ) значительно снижался у больных с отравлением средней степени тяжести и у тяжелых пациентов в 1,5 и 1,8 раза, соответственно,

по

сравнению

с

контролем,

а

коэффициент

-АДФхАМФ/АТФ увеличивался при тяжелом отравлении почти в 2,5, а при среднетяжелом - в 1,2 раза, соответственно. Выраженные нарушения в уровне и составе макроэргических фосфатов эритроцитов крови у больных с ООУК сохранялись и даже нарастали на 5-6 сутки заболевания.

24

Значительная разница уровня и состава адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных выявлена в зависимости от наличия у пациентов ДД ЛЖ. Все изучаемые показатели макроэргов в обеих группах отличались от контроля. Кроме того, различия установлены среди обследуемых больных по содержанию АТФ (р1=0,002), АМФ (р1<0,001), коэфф. АДФ х АМФ/АТФ (р1<0,001) и коэфф. ЭЗЭ (р1<0,001). Сердечные аритмии и вариабельность ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Среднесуточные показатели частоты сердечных сокращений по данным ХМ-ЭКГ составили 106,2±21,6 уд/мин. У 29 (50,8%) пациентов зарегистрированы различные нарушения ритма и проводимости Пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма зарегистрированы у 12 (21,1%) больных, в том числе пароксизмальные тахикардии у 9 (15,8%) пациентов и пароксизмы фибрилляций предсердий у 3 (5,3%) больных. Желудочковые нарушения ритма отмечены у 17 (29,8%) пациентов, из них у 11 (19,2%) - IVB-V класс по Lown (аллоритмированные, политопные, парные, пробежки желудочковой тахикардии).

Нарушения

проведения в виде AV блокады 1 степени и AV блокады 2 степени (Мобиц 2),

СА

блокады

2

степени

выявлены

у

14

(24,6%)

пациентов.

Комбинированные нарушения ритма и проводимости зарегистрированы у 11(19,3%) пациентов. Кроме того, у 28 (49,2%) больных выявлены ишемические изменения миокарда на ЭКГ (согласно рекомендациям ВОЗ) в виде депрессии сегмента ST у 12 (21,1%), элевации сегмента ST у 5 (8,7%) и отрицательного зубца Т у 11 (19,2%) пациентов. Следует отметить, что у всех пациентов с ишемическими изменениями на ЭКГ зарегистрированы те или иные нарушения ритма и проводимости. Установлено, что у пациентов с ООУК снижаются все изучаемые временные параметры ВРС. Показатель SDNN, отражающий ВРС в целом, у больных с тяжелым отравлением и ЭШ оказался меньше контрольного значения в 2,6 раза, у пациентов без ЭШ в 2,2 раза, а в группе с отравлением средней степени тяжести - в 1,7 раза, различаясь между изучаемыми

25

группами. Наиболее выраженные изменения вегетативного статуса выявлены со стороны временных показателей, характеризующих вагусную активность. Значения показателя pNN50% и rMMSD в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ снижались в 46,7 и 6,4 раза по сравнению с контролем, без ЭШ в 25,5 и 4,4 раза, а у пациентов со среднетяжелым отравлением - в 4,8 и в 2,3 раза, соответственно. Геометрический показатель TINN у больных с тяжелым отравлением и ЭШ составил 256,00 мс, без ЭШ – 293,00 мс, что ниже соответствующего параметра пациентов со средней тяжестью отравления – 401,00 мс и лиц контрольной группы – 980,38 мс. Спектральные показатели ВРС (LF/HF, LF, HF, VLF, Tot) в изучаемых группах оказались ниже

аналогичных

параметров

здоровых

лиц

(р<0,001).

Значение

коэффициента LF/HF, характеризующего баланс вегетативной регуляции сердечного ритма в группе больных с тяжелым отравлением УК увеличивался, достигая максимальных значений у пациентов с ЭШ, что свидетельствует о выраженной симпатотонии. Анализируя ВРС в зависимости от наличия нарушений ритма, выявлено, что в группе больных ООУК с аритмиями временной показатель (SDNN), отражающий вариабельность ритма в целом, снижался по сравнению с больными без аритмий и контрольной группой р1=0,044, и р<0,001, соответственно. При оценке вклада того или иного отдела ВНС обнаружено, что в группе пациентов с нарушениями ритма регистрируется более выраженное угнетение вагусных влияний по данным показателей rMSSD и pNN50% по сравнению с пациентами без аритмий и здоровыми лицами (р1=0,044, р1=0,034 и р<0,001, соответственно). Наряду с этим, отмечается

активация

симпатоадреналовой

системы

по

параметрам

коэффициента LF/HF в группе больных ООУК с нарушениями ритма по сравнению с аналогичным показателем пациентов без аритмий (р1<0,001 и р1=0,038, соответственно) и контроля (р<0,001). У больных с ООУК и нарушениями ритма уровень НЭЖК составил 1095,7 мкмоль/л, отличаясь от аналогичного показателя больных без аритмий

26

– 784,1 мкмоль/л (р<0,001). Содержание глицерола было минимальным в группе пациентов с нарушениями ритма – 1,69 мкмоль/л, а без аритмий – 2,36 мкмоль/л (р=0,021). Наиболее выраженные изменения были отмечены по коэффициенту НЭЖК\глицерол, который в группе

больных ООУК с

нарушениями ритма почти в 2,2 раза превышал аналогичный показатель пациентов без сердечных аритмий, составив 576,82 усл. ед. (р<0,001). Содержание в крови ТБК-активных продуктов у больных с сердечными аритмиями также было выше, чем в группе пациентов с ООУК без аритмий (р=0,044). Спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у больных с острым отравлением уксусной кислотой.

Установлено, что

максимальное снижение степени спонтанной агрегации тромбоцитов (Тр) зарегистрировано у больных с тяжелым отравлением, осложненным ЭШ, отличаясь от агрегации тяжелых больных без ЭШ (р 2<0,001), среднетяжелых пациентов (р1<0,001) и контрольной группы (р<0,001). Минимальное значение скорости спонтанной агрегации выявлено у больных с тяжелым отравлением без ЭШ. При добавлении АДФ в больших и малых дозах (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) установлено, что в группах больных со средней и тяжелой степенью отравления снижалась агрегация кровяных пластинок по сравнению с контролем (р<0,001). При сравнении показателей агрегации Тр у тяжелых больных в зависимости от наличия ЭШ выявлено более выраженное снижение степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации в группе пациентов с ЭШ при внесении АДФ в дозе 2,5 мкг/мл (р<0,001) и скорости при добавлении АДФ в дозе 10 мкг/мл (р2<0,001). При анализе показателей агрегации Тр в динамике установлено, что степень спонтанной агрегации увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками в группе с тяжелым отравлением с ЭШ - 0,91 отн. ед. (р 3<0,001) и без такового 0,99 отн. ед. (р3=0,008) и у среднетяжелых больных – 1,01 отн. ед. (р 3=0,019). При этом минимальное значение степени спонтанной агрегации оставалось у тяжелых больных с ЭШ, отличаясь от такого же показателя у пациентов со

27

средней степенью отравления (р1=0,028), тяжелых без ЭШ (р2=0,047) и контрольной

группы

(р=0,023).

Скорость

же

спонтанной

агрегации

увеличивалась по сравнению с 1-2 сутками лишь у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ – 0,31 отн. ед. (р3=0,024). Данные полученные при добавлении АДФ (10 мкг/мл и 2,5 мкг/мл) на 5-6 сутки свидетельствуют о повышении степени и скорости агрегации у тяжелых больных с ЭШ и без него по сравнению с показателями агрегации в 1-2 сутки отравления. Однако по отношению к параметрам здоровых лиц изучаемые показатели оставались сниженными во всех исследуемых группах больных (р<0,001) и различались между собой (р1<0,001). Установлено, что у больных с ООУК тяжелой степени, осложненным ЭШ на 1-2 и 5-6 сутки отравления число кровяных пластинок в периферической крови значительно уменьшалось (59,2 х 10 9/л) и (102,7 х 109/л), соответственно. В группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ этот показатель составил 64,3х109/л и 114,9х109/л, соответственно. У пациентов с отравлением средней степени тяжести явления тромбоцитопении имели место лишь на 1-2 сутки заболевания – 163,6х109/л. Установлено, что в 1-2 и 5-6 сутки заболевания у больных с тяжелым отравлением и ЭШ число лимфоцитарно-тромбоцитарных коагрегатов (ЛТК) составило 1,05 усл. ед. и 0,66 усл. ед., без ЭШ – 0,97 усл. ед. и 0,61 усл. ед., а у пациентов со средней степенью поражения – 0,67 усл. ед. и 0,48 усл. ед., соответственно, что превышало показатели контрольной группы 0,23 усл. ед. (р<0,001).

Следует отметить, что уровень ЛТК тяжелых

больных различался в зависимости от наличия ЭШ на протяжении всего времени наблюдения (р2=0,042) и с пациентами со среднетяжелым отравлением (р1<0,001). Определение содержания D-димеров в крови пациентов с ООУК в 1-2 сутки

заболевания

выявило

существенное

повышение

исследуемого

показателя во всех группах по отношению к контролю – 64,27 нг/мл (р<0,001). Максимальная концентрация D-димеров установлена у больных с

28

тяжелым отравлением и ЭШ – 1429,21 нг/мл, которая превышала таковую пациентов средней степени тяжести – 547,88 нг/мл (р 1<0,001) и тяжелых больных без ЭШ - 1321,21 нг/мл (р2=0,044). На 5-6 сутки отмечалось снижение количества D-димеров в крови у всех пациентов с ООУК практически в 2 раза (р3<0,001), однако по-прежнему сохранялось высоким по отношению к показателю здоровых лиц (р<0,001). Коэффициент вероятности развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Установлено, что в 12 сутки заболевания наиболее резкое угнетение агрегационной способности Тр и наибольшее количество ЛТК отмечалось у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, что отличалось от группы с отравлением средней степени тяжести, тяжелых больных без ЭШ и контроля. На основании этого нами предложен способ

прогнозирования

этого

грозного

комплексной оценки указанных показателей.

осложнения

посредством

Коэффициент вероятности

развития экзотоксического шока (К), представляет собой натуральный логарифм отношения показателя степени агрегации Тр к показателю лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, умноженному на 100% по формуле: К=In(СТ.АГР./ЛТА×100%), где

СТ.АГР. – степень агрегации тромбоцитов, ЛТА – показатель

лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. При значении коэффициента К≤1 прогнозируют высокий риск развития экзотоксического шока с вероятностью 88%. При значении коэффициента К>1 можно с высокой степенью вероятности в 83% прогнозировать течение заболевания, не осложненное развитием экзотоксического шока. Нами получен патент на изобретение «Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой» № 2385459 от 27.03.2010 г. Маркеры эндотелиальной дисфункции у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Максимальное увеличение количества

29

ДЭЦ в 1-2 сутки отмечалось в группе пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ и составило 6,51х104/л , сохраняясь повышенным на протяжении всего времени наблюдения - 5,72х104/л, отличаясь при этом от показателя здоровых лиц – 2,15х104/л (р<0,001). У больных с тяжелым отравлением без ЭШ также отмечалось значительное увеличение уровня ДЭЦ в 1-2 сутки отравления: 6,25х104/л и 5-6 сутки - 5,33х104/л (р<0,001). Аналогичные, но менее выраженные изменения выявлены и у пациентов со среднетяжелым отравлением: 3,11х104/л и 2,34х104/л, р<0,001 и р=0,011, соответственно. При сравнении полученных результатов содержания ДЭЦ в крови больных с ООУК выявлены различия и внутри исследуемых групп. Так, количество ДЭЦ у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ оказалось меньше, чем в группе с ЭШ как на 1-2 (р=0,034), так и на 5-6 сутки отравления (р 2=0,039). У пациентов со средней тяжестью содержание ДЭЦ было также ниже, чем у больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ в 1-2 и 5- 6 сутки (р1<0,001) заболевания. Установлено, что у больных с тяжелым отравлением и ЭШ в 1-2 сутки активность ФВ увеличивалась в 3,6 раза, составив 216,74% по отношению к контролю – 60,21% (р<0,001), в группе с тяжелым отравлением без ЭШ - в 3,4 – 207,11% (р<0,001), а у среднетяжелых пациентов в 2 раза – 121,19% (р<0,001). Следует отметить, что активность ФВ при тяжелом отравлении, осложнившимся развитием ЭШ была выше, чем в группе больных с тяжелым отравлением без ЭШ (р2=0,047) и средней тяжести (р1<0,001), а активность ФВ у тяжелых пациентов без ЭШ также была выше, чем у больных со средней степенью отравления (р1<0,001). При проведении исследования активности ФВ в динамике выявлено, что, несмотря на некоторую тенденцию к снижению, во всех исследуемых группах данный показатель оставался повышенным и отличался от контроля (р<0,001).

Минимальное

значение

активности

ФВ

на

5-6

сутки

регистрировалось у пациентов со среднетяжелым отравлением – 117,82%, при этом отличаясь от показателей больных с тяжелым отравлением без ЭШ

30

– 190,42% (р1<0,001) и с ЭШ – 197,91% (р<0,001). Кроме того, активность ФВ на 5-6 сутки при тяжелом отравлении с ЭШ была выше, чем у пациентов без ЭШ (р2=0,048). Установлено, что у всех пациентов уровень эндотелина-1 в крови в 1-2 сутки заболевания, значительно повышался по отношению к контролю – 0,16 фмоль/мл

(р<0,001).

Причем

максимальная

его

концентрация

зарегистрирована у больных с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 17,57 фмоль/мл, различаясь с уровнем пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ – 16,34 фмоль/мл (р2=0,043) и средней тяжести – 14,22 фмоль/мл (р1<0,001). Выявлено, что уровень эндотелина–1 снижался на 5-6 сутки отравления по сравнению с 1-2 сутками заболевания у всех групп пациентов (р3<0,001), однако, оставался высоким по отношению к контролю. Так, у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ концентрация эндотелина-1 в крови была в 57,4 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,001), у пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ - в 46,4 раза и у среднетяжелых больных - в 31,7 раза по сравнению со

здоровым и лицами (р<0,001). Следует отметить, что

содержание в крови эндотелина–1 на 5-6 сутки также различалось среди изучаемых групп больных, и было по-прежнему максимальным у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, составив 9,19 фмоль/л. Анализ нитроксидпродуцирующей функции эндотелия показал, что в 1-2 сутки заболевания у больных средней степени тяжести отмечалось увеличение содержания нитритов практически в 2 раза по сравнению с контролем (р<0,001) и в 1,5 раза - с пациентами с тяжелым отравлением независимо отналичия ЭШ (р<0,001). У всех пациентов с ООУК отмечалась высокая концентрация нитрата, которая практически в 3 раза превышала показатель здоровых лиц (р<0,001), при этом, не проявляя внутригруппового различия.

Суммарное

значительно

содержание

повышенным

во

всех

метаболитов

оксида

исследуемых

азота

группах

было

больных.

Наибольшее количество метаболитов оксида азота в 1-2 сутки отравления отмечалось у больных с тяжелым отравлением без ЭШ, что в 2,4 раза

31

превышало их содержание у здоровых лиц (р<0,001) и отличалось от показателей группы больных со среднетяжелым отравлением (р 1=0,047) и пациентов с ЭШ (р2=0,043). Выявлено, что на 5-6 сутки отравления максимальное содержание и нитритов и нитратов сохранялось у больных со средней степенью тяжести и в 1,8 и 4,4 раза, соответственно, превышало таковые здоровых лиц (р<0,001). Наибольшее суммарное количество метаболитов азота на 5-6 сутки заболевания также регистрировалось в группе с отравлением средней степени тяжести, что в 2,6 раза превышало контроль (р<0,001). Содержание нитритов на 5-6 сутки у больных с тяжелым отравлением с ЭШ и без такового сохранялось повышенным и практически не отличалось от показателей в 1-2 сутки, однако оказалось ниже

пациентов со средней

степенью отравления – 21,97 мкмоль/л (р<0,001) и 23,23 мкмоль/л (р 1=0,003). Уровень в крови нитратов и суммарное количество метаболитов оксида азота у тяжелых больных в эти сроки уменьшалось по сравнению с 1-2 сутками и различалось от показателей средней степени отравления (р1<0,001). Закономерности

изменений

показателей

микроциркуляции

у

больных с острым отравлением уксусной. Установлено, что в 1-2 сутки у пациентов с тяжелым отравлением УК, независимо от наличия ЭШ, показатель микроциркуляции (ПМ) оказался сниженным по сравнению с контролем (р<0,001). В группе больных с отравлением средней степени тяжести данный параметр повышался относительно здоровых лиц (р=0,032). Наименьший ПМ зарегистрирован у пациентов с тяжелым отравлением и ЭШ, отличающийся от аналогичного показателя при тяжелом отравлении без ЭШ (р2=0,044). Следует отметить, что данный параметр различался у этих групп пациентов от больных средней степени тяжести (р1<0,001). Уровень среднеквадратического отклонения (σ) наиболее выражено снижался в группе больных с тяжелым отравлением и ЭШ отличаясь от контрольных значений (р<0,001) и среднетяжелых пациентов (р1=0,042). При отравлении тяжелой степени без ЭШ показатель среднеквадратического отклонения

32

также был ниже, чем у здоровых лиц (р=0,041) и больных с отравлением средней

степени

тяжести

(р1<0,001).

В

группе

со

среднетяжелым

отравлением изучаемый параметр повышался по сравнению с контролем (р=0,032). Коэффициент вариации (Кv) уменьшался у пациентов с тяжелым отравлением, независимо от наличия ЭШ, по отношению к здоровым лицам (р<0,001) и среднетяжелым больным (р<0,001). На следующем этапе изучения микроциркуляции с помощью вейвлетпреобразования проводилась оценка амплитуд колебаний микрокровотока в эндотелиальном диапазоне (Аэ). Установлено, что у пациентов с отравлением средней степени тяжести показатель Аэ превышал значения здоровых лиц (р<0,001) и больных с тяжелым отравлением независимо от наличия ЭШ. Только среди тяжелых больных с ЭШ отмечалось снижение изучаемого параметра в сравнении с контрольной группой (р=0,023). Выявлено, что наиболее

выраженное

снижение

коэффициента

(Аэ/σ)

х100%

регистрировалось при тяжелом отравлении и ЭШ, отличаясь от такового здоровых лиц (р<0,001), пациентов с отравлением средней тяжести (р 1<0,001) и тяжелых больных без ЭШ (р2=0,023). У пациентов с тяжелым отравлением без ЭШ также выявлено снижение коэффициента по отношению к контролю (р<0,001) и среднетяжелым больным (р1<0,001). В группе со среднетяжелым отравлением отмечалось увеличение изучаемого коэффициента в сравнении со здоровыми лицами (р<0,001). На 5-6 сутки показатель микроциркуляции (ПМ) увеличивался у больных с тяжелым отравлением, независимо от наличия ЭШ относительно 1-2 суток отравления. У среднетяжелых больных изучаемый показатель практически не изменялся. Самый низкий уровень ПМ оставался у больных с тяжелым отравлением и ЭШ. Коэффициент вариации (Kv) повышался лишь в группе больных с отравлением тяжелой степени и ЭШ, оставаясь увеличенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести. Показатель амплитуды колебаний в эндотелиальном диапазоне (Аэ) оставался повышенным у пациентов с отравлением средней степени тяжести,

33

относительно 1-2 суток (р3=0,020). У больных с тяжелым отравлением Аэ не изменялся по сравнению с 1-2 сутками, и оставался ниже значений контроля (р<0,001. Коэффициент Аэ/σ на 5-6 сутки снижался лишь в группе с тяжелым отравлением и ЭШ в сравнении с 1-2 сутками. Максимальное значение изучаемого показателя сохранялось у пациентов с отравлением средней степени тяжести, различаясь с таковым контрольной группы и тяжелых пациентов, независимо от наличия ЭШ. Морфологическая картина поражения сердца умерших больных от острого отравления уксусной кислотой. Выявлено сочетание острых некрозов миокарда, участков нормальной ткани и очагов ишемии. Отмечалась

фрагментации кардиомиоцитов (мышечные волокна короткие, в виде «бревен»), что как известно, наряду с гетерогенностью миокарда лежит в основе развития фибрилляции, как всего миокарда, так и единичных мышечных волокон.

В

артериолах

отмечалось

чередование

участков

спазма

и

пареза,

сегментарный отек стенки, слабо выраженное очаговое плазматическое пропитывание интимы, пристеночные фибриновые тромбы. Изменения в стенках сосудов характеризовались плазматическим пропитыванием и набуханием интимы. Просветы венозных сосудов неравномерно расширены, заполнены эритроцитами и тромбоцитами с включениями клеток белой крови, с признаками их сладжирования. Характер корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными и инструментальными показателями. С показателями, характеризующими ДД ЛЖ (Е и Е/А), ТБК-продукты находились в обратной зависимости

(r=0,-59;

r=-0,38).

ММЛЖ

и

ИММЛЖ

отрицательно

коррелировали с уровнем АОА (r=-0,82 и r=-0,33, соответственно), также как и маркер ДД ЛЖ - Е/А (r=-0,45). Показатели ДД ЛЖ (Е, А, Е\А) отрицательно коррелировали с соответственно).

показателем НЭЖК (r=-0,45; r=-0,34; r=-0,41 и r=-0,67, Коэффициент

НЭЖК/глицерол

находился

в

прямой

зависимости с соотношением Е/А (r=-0,34). Кроме того, коэффициент Е/А, имел положительную взаимосвязь с уровнем АТФ (r=0,47), АДФ (r=0,46) и

34

коэффициентом ЭЗЭ (r=0,39), а с АМФ отрицательное взаимодействие (r=0,58). Обращало на себя внимание наличие прямой сильной связи между ПМ и показателями УО и МО (r=0,64 и r=0,79) - чем выраженнее снижение ОЦК при ООУК и как, следствие падение УО и МО, тем тяжелее нарушения микроциркуляции

на

периферии.

взаимоотношений

между

Анализ

показателями

характера

корреляционных

эндотелиальной

функции

и

кардиогемодинамическими параметрами показал, что УО и МО находились в отрицательном взаимодействии Э-1 (r=-0,36; r=-0,68). Соотношение Е/А, характеризующее

наличие

диастолической

дисфункции

ЛЖ

также

находилось в обратной зависимости от уровня Э-1 (r=-0,52). Показатель ВРС, отражающий симпатическую активность ВНС – LF/HF находился в прямой зависимости с показателями НЭЖК (r=0,75), ТБК-активными продуктами (r=0,45) и коэффициентом НЭЖК/глицерол (r=0,57). Количество ДЭЦ находилось в прямом взаимодействии со скоростью агрегации Тр при добавлении высоких концентраций АДФ (r=0,46) и уровнем

ЛТА (r=0,47). Уровень ФВ имел также прямую обратную

зависимость от степени и скорости агрегации Тр при добавлении малых доз АДФ

(r=-0,29

и

r=-0,32,

соответственно).

Э-1

имел

единственную

положительную взаимосвязь с ЛТА (r=0,31). Выявлены отрицательные взаимоотношения с показателями спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации и уровнем D-димеров (r=-0,60; r=-0,51). Количество ЛТА находилось в прямом взаимодействии с уровнем D-димеров (r=0,67). Показатели ВРС, характеризующие симпатическую активность (LF/HF, LF), имели наибольшее количество корреляционных взаимоотношений

с

параметрами как спонтанной, так и индуцированной агрегации Тр находясь в обратной зависимости от них (r=-0,57; r=-0,71; r=-0,54). Основной параметр микроциркуляции (ПМ) имел обратную зависимость от маркеров спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации Тр (r=-0,47; r=-0,78; r=-0,45). Уровень ЛТА также находился в отрицательном взаимодействии с ПМ (r=-0,61).

35

Уровень ДЭЦ имел прямые взаимосвязи с показателями ВРС, характеризующие симпатическую активность (LF/HF и LF) (r=0,62 и r=0,24), соответственно. Максимальное количество корреляционных взаимодействий основных параметров ВРС и микроциркуляции выявлено с показателем эндотелиальной функции – Э-1. Маркеры вагусной активности (rMSSD, pNN50%) и Э-1 находились в обратном взаимодействии (r=-0,67 и r=-0,51, соответственно), а показатели симпатической активности (LF/HF и LF) в прямой зависимости (r=0,79, r=0,37, соответственно). С ПМ, Кv и Аэ/σ - Э-1 имел отрицательную взаимосвязь (r=-0,77; r=-0,46 и r=-0,59, соответственно). ФВ имел положительное взаимодействие с показателем ВРС, отражающим симпатическую активность (LF) - r=0,49 и отрицательные взаимосвязи с показателями

микроциркуляции

–

ПМ

и

Kv

(r=-0,77

и

r=-0,46,

соответственно). Нитриты и активные метаболиты NO находились в отрицательных взаимодействиях с маркером симпатической активности (LF/HF) (r=-0,58; r=-0,42). Многофакторный пошаговый регрессионный анализ в прогнозе развития острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с острым отравлением уксусной кислотой. Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) изученных параметров на развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности у больных с ООУК был проведен многофакторный регрессионный анализ. В математическую модель было включено 32 показателя. Результаты регрессионного анализа показали

(табл. 9), что наиболее тесно связанным с прогнозом развития

острой сердечно-сосудистой недостаточности оказался уровень гемолиза (шаг 1). Точность предсказания развития ЭШ увеличивалась при добавлении данных об АДФ-индуцированной агрегации (10 мкг АДФ) Тр по кривой среднего размера агрегатов (шаг 2), уровня эндотелина -1 (шаг 3), коэффициента LF/HF, отражающего степень симпатикотонии (шаг 4), основного показателя микроциркуляции (ПМ) (шаг 5), уровня ЛТА (шаг 5), общего содержания НЭЖК (шаг 6) и уровня АТФ (шаг 7). При добавлении

36

других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности. Таблица 9 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования шока у пациентов с острым отравлением уксусной кислотой Относительный риск Показатель Гемолиз

beta∗

(95% границы доверительного

P

-0,78±0,17

интервала) (-0,88;-0,71)

0,000004

0,71±0,12

(0,81;0,69)

0,000031

-0,67±0,14 -0,51±0,11 0,47±0,12 -0,42±0,11 -0,40±0,14 0,38±0,15

(-0,76;-0,50) (-0,62;-0,40) (0,53;0,44) (-0,48;-0,37) (-0,41;-0,35) (0,42;0,33)

0,000170 0,0011 0,0018 0,0021 0,0035 0,0041

Степень АДФиндуц. агр. (10 мкг/мл) по кривой ср. р-ра агрегатов

Эндотелин-1 LF/HF ПМ ЛТА НЭЖК АТФ

Примечание: beta* - регрессионный коэффициент.

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,75 и величина F-критерия составила 23,07 с уровнем значимости р=0,00005, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. Таким образом, поражение сердечно-сосудистой системы с развитием экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой является основной причиной смерти этой категории больных. Развивается целый каскад

сложных

взаимоотягащающих

патогенетических

механизмов

поражения сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит тяжелый химический ожог верхних

отделов желудочно-кишечного тракта и

массивный гемолиз эритроцитов. Раннее прогнозирование развития острой сердечно-сосудистой

недостаточности

(экзотоксического

шока)

по

37

несложным лабораторно-инструментальным показателям позволит выявить пациентов с высоким риском развития этого грозного осложнения и своевременно проводить комплекс эффективных лечебных мероприятий. ВЫВОДЫ: 1. У больных с острым отравлением уксусной кислотой регистрируются существенные нарушения кардиогемодинамики, характеризующиеся уменьшением конечного систолического и конечного диастолического объёмов, снижением ударного и минутного объёмов, увеличением массы миокарда левого желудочка и соответствующего индекса, а также наличием у 61% пациентов диастолической дисфункции левого желудочка. Наиболее выраженные изменения зарегистрированы в 1-2 сутки поражения при тяжелом отравлении.

2. У пациентов с острым отравлением уксусной кислотой установлено развитие

синдрома

нарушения

утилизации

жирных

кислот,

характеризующееся повышением в крови их уровня, наряду со снижением глицерола и увеличением коэффициента НЭЖК/глицерол; наиболее выраженные изменения выявлены у больных с тяжелым клиническим течением и экзотоксическим шоком на 5-6 сутки заболевания.

3. При остром отравлении уксусной кислотой в крови больных установлены

существенные

нарушения

в

системе

«ПОЛ-

антиоксиданты», проявляющиеся повышением уровня ТБК-активных продуктов в крови на фоне снижения общей антиокислительной активности сыворотки и активности каталазы эритроцитов; наиболее выраженные изменения зарегистрированы в группе с тяжелым отравлением.

4. В эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой выявлены значительные изменения уровня и состава адениловых нуклеотидов: снижение содержания АТФ, АДФ

и

38

коэффициента энергетического заряда эритроцитов, характеризующего степень нарушения процессов генерации энергии, а также повышение уровня АМФ и коэффициента «фосфатного потенциала» эритроцитов. Наибольшие изменения отмечены в группе пациентов с тяжелым отравлением и экзотоксическим шоком в первые дни заболевания.

5. При остром отравлении уксусной кислотой в 1-2 сутки отравления у 50,8% больных по данным холтеровского мониторирования ЭКГ зарегистрированы

сердечные

аритмии

(пароксизмальные

наджелудочковые аритмии у 21,1%, нарушения проведения у 24,6%, желудочковые нарушения ритма у 29,8% и комбинированные нарушения ритма и проводимости у 19,3% пациентов); у 49,2% выявлены ишемические повреждения миокарда на фоне снижения общей вариабельности ритма сердца (показатель SDNN) и вагусных влияний (показатели

pNN50% и rMSSD), а также активации

симпатического отдела вегетативной нервной системы (коэфф. LF/HF).

6. При остром отравлении уксусной кислотой установлены существенные изменения гемостаза, характеризующиеся снижением степени и скорости спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на фоне их уменьшения в периферической крови, увеличением уровня лимфоцитарно-тромбоцитарных

агрегатов,

а

также

повышением

содержания в крови D-димеров. Наибольшие изменения отмечены в 1-2 сутки отравления у больных с тяжелым поражением и экзотоксическим шоком.

7. У больных средней и тяжелой степени отравления уксусной кислотой выявлены лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции в виде увеличения в крови активности фактора фон Виллебранда, содержания десквамированных

эндотелиоцитов

и

эндотелина-1,

а

также

повышения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия. Наиболее глубокие изменения эндотелиальной функции установлены в группе больных с тяжелым отравлением и экзотоксическим шоком.

39

8.

При

отравлении

разнонаправленные

уксусной

изменения

кислотой

параметров

регистрируются

микроциркуляции

в

зависимости от тяжести клинического течения заболевания. В группе больных

с

отравлением

средней

степени

тяжести

отмечается

увеличение всех изучаемых параметров микроциркуляции (показателя микроциркуляции, среднеквадратического отклонения, коэффициента вариации, а также амплитуды эндотелиальных колебаний), а у пациентов

с

значительное

тяжелым снижение,

отравлением, наиболее

напротив,

выявлено

выраженное

в

группе

их с

экзотоксическим шоком.

9.

Выявленные

структурно-функциональные

нарушения

сердца

патогенетически взаимосвязаны с процессами липопероксидации (r=0,59 пик Е с уровнем ТБК-активных продуктов), синдромом нарушения утилизации жирных кислот (r=-0,67 соотношение Е/А и уровень НЭЖК), показателями адениловых нуклеотидов (r=0,47 и r=0,46 соотношение Е/А с уровнем АТФ и АДФ), микроциркуляции (r=0,64 и r=0,79 показатель микроциркуляции с УО и МО) и маркерами эндотелиальной дисфункции (r=-0,68 и r=-0,52 уровень эндотелина-1 с УО и коэффициент Е/А).

10. В патогенезе сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой, наряду с патоморфологическими изменениями в сердце,

важное

значение

принадлежит

мощной

активации

симпатоадреналовой системы с развитием синдрома нарушения утилизации

НЭЖК

(r=0,75;

уровень

НЭЖК

с

показателем

симпатической активности LF/HF) и активации процессов ПОЛ (r=0,45 LF/HF и ТБК-активные продукты) на фоне ослабления вагусной защиты.

11. Лабораторные параметры, характеризующие состояние гемостаза и эндотелиальной функции разнонаправлено связаны между собой (скорость спонтанной агрегации и уровень D-димеров - r=-0,60;

40

уровень ЛТА и D-димеров – r=0,67; уровень нитратов и степень АДФиндуцированной агрегации r=-0,64), а также с рядом изученных показателей

вариабельности

ритма

сердца

и

микроциркуляции

(уровень эндотелина-1 и коэффициент вариабельности ритма сердца LF/HF r=0,79; показатель микроциркуляции и уровень эндотелина-1 r=0,77; уровень десквамированных эндотелиоцитов и коэффициент LF/HF r=0,62) что указывает на наличие взаимоотягощающих процессов в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы у этой категории больных.

12. При отравлении уксусной кислотой в миокарде умерших больных на фоне

генерализованного

тромбоза

микроциркуляторного

русла

выявлены множественные очаги ишемии и некроза кардиомиоцитов субэндокардиальных слоев левого желудочка, папиллярных мышц и межжелудочковой перегородки. Кроме того отмечена фрагментация и контрактурные изменения кардиомиоцитов, что является основой электрической нестабильности миокарда.

13.Многофакторный регрессионный анализ показал, что независимыми факторами риска развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой являются: высокий уровень гемолиза, снижение

агрегационной

способности

тромбоцитов,

повышение

содержания эндотелина-1, коэффициента LF/HF, снижение основного показателя микроциркуляции, увеличение количества лимфоцитарнотромбоцитарных агрегатов, содержания неэтерифицированных жирных кислот и дефицит АТФ. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в рецензируемых журналах, определенных ВАК: 1. Агрегационная способность тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В.

41

Говорин, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов и др.// Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. - №3. - С. 42-44 2. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др.// Анестезиология и реаниматология. – 2008. - №3. – 69-71.

3. Нарушение

процессов

перекисного

окисления

липидов

и

антиокислительной системы крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Е.В. Бойко, Е.А. Руцкина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №1. - С.112113.

4. Соколова Н.А. Сердечные аритмии и особенности вариабельности ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2010. - №4. – С. 103-105.

5. Роль некоторых метаболических нарушений в развитии сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой

/ Н.А.

Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Говорин, Е.В. Бойко // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) – 2010. - №8. – С. 20-23.

6. Чарторижская

Н.Н.

Патоморфологические

особенности

поражения

сердечно-сосудистой системы у больных с острым отравлением уксусной кислотой [Электронный ресурс] / Н.Н. Чарторижская, Н.А. Соколова, А.М. Гаспарян // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. - №1. - С.

94-99. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (10 янв. 2011).

7. Патогенетическая взаимосвязь изменений агрегационной способности тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина // Бюллетень Восточно-сибирского научного центра СО РАМН. – 2011. - №1(77), часть 1. – С. 91-94.

42

8. Соколова Н.А. Содержание свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой, осложненным экзотоксическим шоком // Общая реаниматология. – 2011.

– VII (2). – С. 17-19.

9. Клинические и патоморфологические особенности поражения сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Н.Н. Чарторижская, А.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - том 10, №4(60). - С. 245-246.

10.

Прогностическое

значение

показателей,

предшествующих

экзотоксическому шоку у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов, А.В. Говорин // Клиническая медицина. – 2011. - №4. – С. 51-53.

11. Соколова Н.А. Взаимосвязь кардиогемодинамических показателей и некоторых метаболических нарушений в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.В. Бойко // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - №4. – 26-29.

12.

Агрегационная

способность

тромбоцитов,

лимфоцитарно-

тромбоцитарная адгезия и содержание D-димеров у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, Е.А. Руцкина, А.В. Солпов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2011.

- №7. – С. 33-35.

13. Соколова Н.А. Динамика показателей свободных жирных кислот и макроэргических фосфатов в крови больных с острым отравлением уксусной кислотой // Токсикологический вестник. – 2011. - №5(110). - С.

8-10.

14. Соколова Н.А. Патогенетическое значение изменений сосудистотромбоцитарного гемостаза в развитии нарушений микроциркуляции у больных с острым отравлением уксусной кислотой // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2011. - №7. - С. 64-67 Прочие:

43

15. Пат. № 2385459 РФ от 27.03.2010. Способ прогнозирования развития экзотоксического шока при остром отравлении уксусной кислотой/ Соколова Н.А., Руцкина Е.А., Говорин А.В., Витковский Ю.А., Солпов А.В., 2008103633/15 от 30.01.2008; опубл. 27.03.2010, бюл. №9. – 6с.

16. Соколова Н.А. Поражение сердечно-сосудистой системы при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Говорин. – Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2011. – 118 с.

17.

Агрегация тромбоцитов и активность фактора фон Виллебранда у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский, А.В. Солпов и др. // Забайкальский медицинский вестник. – 2007. - №1. – С. 4-8.

18. Rutskina E.A. Changes in Platelet Haemostasis in Patients with Acute Acetic Acid Poisoing / E.A. Rutskina, N.A. Sokolova, Yu.A. Vitkovsky, A.V. Solpov et.al. // J. Thromb. Haemost., 2007. 5 Suppl. 2. – P –W – 302.

19. Синдром эндотелиоза у больных с острым отравлением уксусной кислотой средней и тяжелой степени тяжести. / Н.А. Соколова [и др.] // Тез. док. XII Росс.-Японского симпоз. - Красноярск, 2005. – С.607.

20. Некоторые лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, А.В. Соколова [и др.] // Мат. II Всерос. научн. конф. с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике». – Москва, 2006. – С. 24-25.

21. Некоторые особенности агрегационной способности тромбоцитов у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун. участием

«Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб, 2006. – С. 208.

22. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Е.В. Бойко, Н.А. Соколова [и др.] // Тез. докл. Всерос. начно-практ. конф. с междун.

44

участием

«Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение, проблемы профилактики». – СПб., 2006. – С. 124 23. Соколова Н.А. Некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина // Мат. нац. конгр. кард. – Москва, 2006. – С. 319.

24. Экзотоксический шок у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Матер. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2006. – С. 49 25. Агрегация тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при остром отравлении уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Материалы форума «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». – СПб., 2007 – С. 340.

26. Изменение показателей тромбоцитарного звена у больных с острым отравлением уксусной кислотой. / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова, А.В. Говорин, Е.В. Бойко //

Тез. докл. конф. «Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины–2007», СПб., 2007. – С.102.

27. Синдром эндотелиоза и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // Матер. Рос. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2007. – С. 267.

28. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и лимфоцитарнотромбоцитарная адгезия при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] //

Мат. научн.-практич. конф. «Современная

кардиология: наука и практика». – СПб., 2007. – С. 46.

29. Нарушение внутрисердечной гемодинамики у больных с острым отравлением уксусной кислотой. /Е.В. Бойко, Н.А. Соколова [и др.] // Матер.

научн.-практ.

конф.

«Современная

кардиология:

наука

и

практика». – СПб., 2007. – С. 22 30.

Некоторые

маркеры

диссеминированного

внутрисосудистого

свертывания крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой. /

45

Е.А. Руцкина, Н.А. Соколова [и др.] // II Нац. конгр. Терапевт : сборник мат., – Москва, 2007. – С. 187.

31. Бойко Е.В. Анализ острых отравлений среди населения г. Читы за 20002005 гг. / Е.В. Бойко, Н.А. Соколова, Е.А. Руцкина// Тез. докл. II Междунар. пироговская студ. научн. мед. конф., Москва. – 2007. – С. 13.

32. Клиническое значение содержания свободных жирных кислот в сыворотке крови у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Всерос. начно-практ. конф. с междун. участием Некоронарогенные

заболевания

миокарда:

диагностика,

лечение,

проблемы профилактики» : тез. докл. – СПб., 2008. – С. 14-15 33. Показатели перекисного окисления липидов при остром отравлении уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. науч. конф. Медико-биол. проблемы токсик. и радиологии. - СПб., 2008. – С. 157.

34. Содержание свободных жирных кислот и глицерола в плазме крови больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Человек и лекарство: мат. конференции. - Москва, 2008. – С. 84.

35. Показатели системы «АТФ-АДФ-АМФ» и содержание свободных жирных кислот в плазме крови больных с острым отравлением уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.] // Мат. Рос. нац. конгресса кардиологов. – Москва, 2008 – С. 84.

36. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных с острым отравлением уксусной кислотой./ Н.А. Соколова [и др.]// Фундамент. науки и прогресс клин. медицины: тез. докл. V конф. молодых ученых России с междунар. участием – Москва, 2008. – С. 65 37.

Нарушение энергетического метаболизма у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Актуальные проблемы клин. и эксперимент. Медицины : тез. докл. научн-практ. конф. посвящ. 55-летию образования ЧГМА. – Чита, 2008. – С.6.

46

38. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия при остром отравлении уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кардиологов: материалы конгресса. – Москва, 2008. – С. 318 39. Содержание эндотелина-1 у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кардиологов: материалы конгресса – Москва, 2008. – С. 350 40. Нарушения ритма и проводимости у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. Кардиологов : материалы конгресса – Москва, 2009. – С. 338 41. Анализ вариабельности ритма сердца у больных с острым отравлением уксусной кислотой / А.В. Говорин, Н.А. Соколова, Ю.А. Витковский и др. // Росс. нац. конгр. Кардиологов : материалы конгресса – Москва, 2009.

– С. 92 42. Возможность прогнозирования развития экзотоксического шока у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // V Нац. конгр. терап. : сбор. матер. - Москва, 2010 – С. 220 43. Патогенетическая роль некоторых метаболических нарушений в развитии кардиогемодинамических расстройств у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // V Нац. конгр. терап.: сбор. матер., Москва, 2010 – С. 220 44.

Некоторые

показатели микроциркуляции у больных с острым

отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. Кардиологов : сбор. матер., Москва, 2010 – С. 313 45. Вариабельность ритма сердца и сердечные аритмии у больных с острым отравлением уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард.: сбор. матер., Москва, 2010. - С. 313 46. Сердечные аритмии и синдром нарушения утилизации жирных кислот миокардом у больных с острым отравлением уксусной кислотой/ Н.А. Соколова [и др.] // Сиб. мед. Журнал : мат. межд. конференции «Современная кардиология: эра инноваций» 2010. - №2. - С.123.

47

47. Соколова Н.А. Острая сердечно-сосудистая недостаточность – основная причина смерти больных с отравлением уксусной кислотой // II Межд. конгр. «Кардиология на перекрестке наук». - Тюмень, 2011. - С. 298-299.

48. Некроз кардиомиоцитов, как морфологическое проявление острого отравления уксусной кислотой / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард.: сбор. матер. - Москва, 2011. - С. 293 49. Динамика активности фактора фон Виллебранда у больных с острым отравлением уксусной кислотой в разные сроки с момента отравления / Н.А. Соколова [и др.] // Росс. нац. конгр. кард. : сборник матер. - Москва, 2011. - С. 293-294.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДФ – аденозиндифосфорная кислота АМФ – аденозинмонофосфорная кислота АОЗ – антиоксидантная защита АТФ – аденозинтрифосфорная кислота ВНС – вегетативная нервная система ДВС – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови ОПН – острая почечная недостаточность ОЦК – объем циркулирующей крови ПОЛ – перекисное окисление липидов ТБК – тиобарбитуровая кислота ЭКГ – электрокардиография А – кровоток во время систолы предсердий Е – кровоток раннего диастолического наполнения левого желудочка HF, мс2 - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц) LF, мс2 - мощность в диапазоне низких частот (0, 04-0,15 Гц)

48

LF/HF - коэффициент баланса симпатической и парасимпатической активности Ln – натуральный логарифм NO - оксид азота рNN5O (%) - доля соседних синусовых интервалов R-R, которые различаются более чем на 50 мс rMMSD – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N SDNN (мс) - стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов R-R TINN - индекс триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R VLF, мс2 - мощность в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц) Tot – полный спектр частот, характеризующих ВРС менее 0,40 Гц.

49

Отравление уксусной кислотой

Химический ожог ЖКТ

Гемолиз эритроцитов. Метаболический ацидоз Боль, стресс

Гиповолемия Симпатотония

Эндотелиальная дисфункция: увеличение эндотелиина-1, фактора фон Виллебранда, нитритов и нитратов, ДЭЦ

Нарушения микроциркуляции

ДВС синдром: снижение агрегации тромбоцитов, количества тромбоцитов, увеличение ЛТА, D-димеров.

некроз кардиомиоцитов электрическая нестабильность

сердечные аритмии

Экзотоксический шок

Нарушение утилизации НЭЖК, нарушение ПОЛ, дисбаланс макроэргов

Кардиогемодинамическ ие расстройства