Voychenko

На правах рукописи

Войченко Татьяна Юрьевна

ОЦЕНКА РИСКА ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита - 2010

жизнеопасных аритмий.

3. Больным ИБС в сочетании с ХОБЛ показано определение жирнокислотного состава мембран эритроцитов. При низком содержании w -3 -кислот мембран эритроцитов, таких как эйкозапентаеновой кислоты (C 20:5w3 ) ниж е 3% в спектре, патогенетически обосновано включать в комплексное лечение препараты w-3 ПНЖК (омакор).

4. Предложенные лабораторно-инструментальные показатели адекватно отражают степень и характер липидных, иммунных и вегетативных нарушений и в комплексе с клиническими маркёрами могут служить дополнительными объективными критериями оценки эффективности проводимой терапии. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1.Войченко Т.Ю. Некоторые клинические и гемодинамические эффекты периндоприла у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ / Т.Ю. Войченко, В.В. Горбунов, Э.Е. Миргород // Материалы I Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья".-Москва, 2006.-С.53.

2.Миргород Е.Э. Особенности изменений вариабельности ритма сердца у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ / Э.Е. Миргород, В.В. Горбунов, Т.Ю. Войченко // Материалы I Национального конгресса терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья".Москва, 2006.-С.445.

3.Войченко Т.Ю. Изменение липидного спектра в сыворотке крови больных ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких ХОБЛ / Т.Ю. Войченко, В.В. Гор буно в , Э . Е. М ир го род , Л . А. Бул л о / / М ат ер и а лы V II I Международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ". - СанктПетербург, 2008.- С. 182.

4.Горбунов В.В. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких /В.В.Горбунов, А.В. Говорин, Т.Ю. Войченко, Э.Е. Миргород // Сибирский медицинский журнал, 2008.-№6.- С. 11-15.

5. Во йчен ко Т. Ю. Ж ирн ок ис лот ны й со ста в ли пи дов к ро ви и вариабельность ритма сердца у больных ишемической болезни 22

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. В большинстве стран мира ишемическая болезнь сердца и хронические заболевания органов дыхания являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности (Чучалин А.Г.,2008; Авдеев С.Н.,2008; Савельева И.В., 1997; Hogg J.C.,1986). Сочетание у больных сердечной и легочной патологии считается прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения течения заболеваний (Авдеев С.Н.,2008; Чучалин А.Г,2008; Кароли Н.А.,2008). В большинстве случаев причиной летальности при сочетании ИБС и ХОБЛ служат жизнеугрожающие желудочковые аритмии (Чучалин А.Г,2008; Задионченко В.С.,2003; Кокосов А.Н.,1983). По существующим сейчас представлениям, риск внезапной сердечной смерти определяется комплексом факторов: ишемией и электрической нестабильностью миокарда, дисфункцией левого желудочка, дисбалансом вегетативной регуляции. Дисфункция вегетативной нервной системы рассматривается на сегодняшний день как независимый фактор прогнозирования исходов ИБС и некоторых других заболеваний ( Явелов И.С.,1997; Bigger J., 1992; Malik M.,1997). При сочетании ИБС и ХОБЛ можно предполагать в большей степени наличие нарушения вегетативного контроля сердечной деятельности. Одной из ведущих ролей в процессах формирования нарушений ритма принадлежит изменению жирнокислотного состава липидов крови. Установлено, что при ИБС в сыворотке крови увеличивается содержание свободных жирных кислот, которые могут оказывать к ардиотоксический эффект (Говорин А.В.,1988). Изменение жирнокислотного состава сыворотки крови и конденсата выдыхаемого воздуха показано при заболеваниях бронхолегочного аппарата (Хышиктуев Б.С., 1990). Однако практически нет работ, посвященных жирнокислотным нарушениям при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктической болезни легких. Учитывая наличие у больных ХОБЛ и ИБС некоторых общих факторов риска (курение, атеросклероз артерий как продукт иммунного воспаления, индуцированного бактериями, вирусами и поллютантами), вполне логично предположить, что такое сочетание приводит к прогрессированию процессов хронического иммунного воспаления и дыхательной, и сердечно-сосудистой систем. К наиболее важным факторам межклеточной корпорации, участвующим в поддержании хронического воспаления, относятся провоспалительные цитокины, 3

прогнозирования развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у пациентов с сочетанной сердечно - легочной патологией, требующих дообследования и соответствующей медикаментозной терапии. ВЫВОДЫ 1. При сочетании ишемической болезни сердца с ХОБЛ увеличивается частота регистрации сердечных аритмий и степень их градации. Жизнеопасные нарушения ритма регистрируются в 38,6% случаев против 19,3% при изолированной ИБС; наджелудочковые аритмии выявлены у 50,9% пациентов коморбидной патологией, тогда как при ИБС зафиксированы у 35,8% больных.

2. У больных ишемической болезнью сердца с ХОБЛ наряду с прогностически неблагоприятными нарушениями ритма происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (VLF) и периферических симпатических (LF) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (HF). У данной к ат е гор и и бо ль н ы х а бсо л ют н ы е з н аче н ия вр е м ен н ы х и спек тральны х парам етров ва риабель ности р итма се рдца соответственно ниже аналогичных показателей группы пациентов с изолированной ИБС.

3. Сочетание ишемической болезни сердца с ХОБЛ характеризуется активизацией процессов ПОЛ, а также увеличением удельного веса насыщенных жирных кислот мембран эритроцитов в сравнении с изолированной ИБС, тогда как среди полиненасыщенных кислот в составе мембран наблюдается снижение уровня всех w-3 жирных кислот и увеличение содержания некоторых w-6 жирных кислот (линоленовой, g-линоленовой кислоты и дигомо-gлиноленовой кислот).

4. В исследуемой группе больных, имеющих жизнеопасные нарушения ритма сердца, наиболее выражена разбалансировка жирнокислотного состава мембран эритроцитов преимущественно за счет дефицита эйкозапентаеновой кислоты (C20:5w3) и избытка пальмитиновой кислоты (С16:0).

5. Сочетание ИБС и ХОБЛ характеризуется повышением продукции некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b ,ИЛ-6,ФНО-a) и снижением уровня противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) по сравнению с аналогичными показателями группы больных с изолированной ИБС. Наиболее выраженный дисбаланс изученных 20

Научная новизна работы. Установлено, что у пациентов с коморбидной сердечно-легочной патологией происходит нарушение вегетативного контроля сердечной деятельности, проявляющееся доминированием центральных эрготропных (VLF) и периферических симпатических (LF) влияний на сердечный ритм с относительным дефицитом вагусной активности (HF). Приоритетным в работе является установление закономерностей изменений показателей вариабельности ритма сердца, снижение содержания всех w-3 жирных кислот и увеличения содержания некоторых w-6 жирных кислот у пациентов с сочетанной сердечнолегочной патологией. У данной категории больных наблюдается снижение абсолютных величин временных, геометрических и с пе к т ра л ь ны х ВР С, чт о ха ра к т ер и з уе т с я э л ек т р иче с ко й нестабильностью миокарда и развитием жизнеопасных аритмий. У пациентов с коморбидной сердечно - легочной патологией выявлены снижение антирадикальной защиты и интенсификация процессов липопероксидации, что ассоциировалось с увеличением количества желудочковых аритмий высоких градаций по Лауну. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких отмечается усиление продукции провоспалительных цитокинов, при этом степень её увеличения тесно связана с выраженностью функциональных расстройств сердечно - сосудистой системы. Установлено, что такие показатели, как эйкозапентаеновая C20:5w3, олеиновая C18:1, пентадеценовая C15:1, g - линоленовая C18:3w6 кислоты в составе мембран эритроцитов, спектральный показатель вариабельности ритма сердца LF/HF и временной показатель SDNN, а также уровень интерлейкина-4 являются независимыми факторами риска жизнеугрожающих аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ. Теоретич еская и практическая значимость работы. В результате проведенного исследования раскрыты некоторые з ак о н ом е рн о ст и из м ен е н ий пр о це с с ов ли по пе р ок с ид а ции , ж ир ноки слот ного сост ава липид ов м ембр ан эр итро цито в и вариабельности сердечного ритма при ишемической болезни сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Показано, что у лиц с сочетанной сердечно-легочной патологией наблюдаются депрессия абсолютных значений показателей вариабельности ритма сердца, дисбаланс в системе "ПОЛ-антиоксиданты" с преобладанием про це сс о в л ипо пер о кс и д аци и и ув е ли чен и е к о нце нт р а ци и 5

Прогнозирование развития жизнеугрожающих аритмий у больных с сочетанной сердечно-легочной патологией Для оценки степени влияния (определения независимых факторов Показатель

beta*

Относительный риск (95% границы доверительного интервала)

P

Уровень С20:5ω3 в спектре ПНЖК

-0,63±0,07

5,2 (2,1; 8,8)

0,000001

Уровень С18:1 в спектре ПНЖК

-0,59±0,05

4,6 (2,7; 6,9)

0,000001

Уровень С15:1 в спектре ПНЖК

0,48±0,07

3,3 (1,8; 5,1)

0,000015

Уровень С18:3ω6 в спектре ПНЖК

0,38±0,04

2,9 (1,35; 4,76)

0,000001

Показатель LF/HF

0,30±0,05

2,4 (1,02; 3,8)

0,0007

Показатель SDNN

-0,28±0,07

2,2 (0,86; 3,23)

0,002

ИЛ-1

0,21±0,05

1,59 (0,67; 2,76).

0,001

ИЛ-4

-0,18±0,04

1,22 (0,44; 2,1).

0,008

прогноза) изученных параметров на риск развития желудочковых аритмий у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ был проведен многофакторный регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistic 6.0. (Stat Soft). В математическую модель было включено 34 показателя. При составлении уравнения регрессии использовался пошаговый подход. Первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с риском развития жизнеугрожающих нарушений ритма, а включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне p < 0,05(табл.2).

жизнеугрожающих аритмий.

3. Ряд изученных (эйкозапентаеновая C 20:5w3 , олеиновая C 18:1 , пентадеценовая C15:1, g - линоленовая C18:3w6 , временной показатель SDNN и коэффициент LF/HF) показателей обладают независимой прогностической значимостью и могут эффективно использоваться для оценки индивидуального риска развития жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с ИБС в сочетании с ХОБЛ. Апробация работы. Результаты исследования доложены на I Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 10-12 октября 2006г), Национальном конгрессе терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", (Москва, 10-12 октября 2006), VIII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" (СанктПетербург, 14-16 февраля 2008г), Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология: реалии и перспективы" (Москва, 6-8 октября 2009г), Международной конференции "Проблемы пластической и реконструктивной хирургии", (Киев, 5-6 февраля 2010г), X Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца "КАРДИОСТИМ" (СанктПетербург, 12-14 февраля 2010г), 9-й Всероссийской научнопрактической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 1416 мая 2010г), М еж дународно м конгрессе "Кардиоло гия на перекрестке наук" (Тюмень, 19-21 мая 2010г). Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 работа в научном рецензируемом журнале, определённом ВАК Минобрнауки Российской Федерации. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы включает 134 отечественных и 71 зарубежных источников. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 2 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования жизнеугрожающих аритмий Примечание: * beta - регрессионный коэффициент; 18

В настоящей работе представлены результаты обследования 118 пациентов, из которых основную группу составили 57 больных со с та би ль ны м т ечен ие м и шем ичес ко й бол ез ни с е рд ца I I- II I функционального класса в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких, не имеющих признаков декомпенсации сердечной 7

сочетанной патологией повышалось на 15,6% по сравнению с пациентами ИБС и на 6,6% в сравнении с контролем. Примечание: * - P < 0,001 по сравнению с контрольной группой; # -P < 0,001 по сравнению с группой больных изолированной ИБС. Рис. 4. Содержание g-линоленовой кислоты в липидах мембран эритроцитов (100% - уровень, зафиксированный в контроле). При этом наиболее выраженное повышение зафиксировано в отношении g-линоленовой кислоты - на 54,2% в отличие от пациентов ИБС и на 70,8% от контроля (р<0,05). Необходимо отметить, что такие выраженные изменения касаются лишь данной w-6 ПНЖК (рис. 4). Анализируя отношение w-3 к w-6 полиненасыщенным жирным кислотам в липидах мембран эритроцитов, мы выявили статистически значимое снижение его значений у больных с сочетанной патологией как от уровня, зафиксированного в группе больных ИБС (на 80%), так и от уровня контрольной группы (на 136%). Изучение состояния процессов липопероксидации показало активацию ПОЛ и угнетение антиоксидантной системы. У больных с сочетанной патологией содержания ТБК - продуктов по сравнению с контрольной группой и группой изолированной ИБС было повышено на 33,0% и 12,3% соответственно (r<0,01). Аналогичные изменения происходили с показателями общей антиокислительной активности сыворотки крови: уровень общей окислительной активности в группе пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ на 10,4 % ниже в сравнении с группой больных изолированной ИБС и на 22,8% по сравнению с контролем. Таким образом, изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов при ишемической болезни сердца в сочетании с ХОБЛ характеризовались увеличением содержания насыщенных жирных кислот и снижением уровня полиненасыщенных кислот. Среди полин ена сышенн ых ж ир ных ки сл от наблюд ало сь сни ж ен ие содержания w-3 жирных кислот и увеличение уровня некоторых w -6 жирных кислот (g-линоленовой кислоты и дигомо-g-линоленовой кислот). Наряду с дисбалансом жирнокислотного состава мембран эритроцитов отмечалась активация ПОЛ с одновременным снижением процессов антиокислительной защиты. Наблюдаемые сдвиги в жирнокислотном составе мембран эритроцитов могут привести к 16

определение сатурации О 2 крови методом пульсоксиметрии и выявления клинических симптомов гипоксемии и гиперкапнии. При изучении клинической картины заболевания пациентами предъявлялись жалобы со стороны сердечно - сосудистой системы, такие как ангинозные боли, сердцебиение, ощущение перебоев в работе сердца, чувство нехватки воздух. Со стороны дыхательной системы - хронический кашель, отхождение мокроты, диспноэ. Среди обследованных преобладали пациенты со стабильной стенокардией II ФК (91,4%). Медиана возраста начала ишемической болезни сердца составила 58,6 (46 ± 11,6 лет), средняя длительность ИБС - 12,7 ± 2,2 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе был выявлен в 5 клини ческих сл учаях, чт о состави ло 8,7% о т общего числа наблюдаемых пациентов. Длительность течения ХОБЛ составила 8,37 ± 4,2 лет. Табакокурение с учетом анамнеза наблюдалось у 52 человек (89,7%) мужчин, в женской популяции -3 (100%) человека. В основной группе индекс курения (ИК) составил 111,6 ± 5,3. При проведении у пациентов основной группы спирометрии в 100% случаев постбронходилатационное соотношение ОФВ1 /ФЖЕЛ составило <0,7 от должного, что свидетельствовало о легком характере течения ХОБЛ. Симптомы дыхательной недостаточности в виде одышки экспираторного характера наблюдались у 19,3% больных. Антиангинальная терапия включала применение b-блокаторов пролонгированного действия (бисопролол, небилет, беталок ЗОК) - 33 человека (57,9%), пролонгированных Са-блокаторов -12 человек (21,0%), ингибиторов АПФ (престариум, рамиприл) в 17,5% случаев, а такж е статинов и дезагрегантов. Нитраты применялись по требованию. Часть пациентов -11 человек (19,3%)- принимала короткодействующие бронходилататоры (сальбутомол) по потребности для контроля одышки. Клинико-инструментальные исследования проводились в период отсутствия признаков выраженного обострения воспалительного процесса в бронхах с обязательной отменой ингаляционного бронхолитика на период исследования не менее, чем за 8 дней. В группу сравнения вошли 31 пациент мужского пола (средний возраст 57,6 ± 7,2 года), у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании был подтвержден диагноз ИБС II -III функционального класса. В группе сравнения преобладали пациенты со стабильной стенокардией II ФК -26 человек (83,8%), остальные - с 9

суточного мониторирования составил 390,81 [275,4; 573,2] мс, что достоверно ниже соответствующего параметра в группе пациентов с изолированной ИБС (p<0,01). Таким образом, при ишемической болезни сердца наблюдается снижение абсолютных значений вариабельности ритма сердца во временной, спектральной и геометрической областях. Наименьшие значения вариабельности ритма сердца регистрируются при сочетании ИБС с ХОБЛ, что проявляется выраженной симпатикотонией при относительном дефиците парасимпатических влияний на сердечный ритм. Снижения вегетативного контроля сердечной деятельности при сочетанной патологии (ИБС и ХОБЛ) увеличивает уязвимость миокарда к жизнеопасным аритмиям и характеризуется более высоким риском внезапной сердечной смерти. Исследование жирнокислотного состава мембран эритроцитов, процессов липопероксидации и цитокинового дисбаланса у больных ИБС в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Известно, что электрическая стабильность клеточных мембран (в том числе и кардиомиоцитов) во многом зависит от качественных пок азателей ж ирны х кислот, в ходящих в их состав. Однако анало гичные и сследован ия при с очетании ИБС и ХОБЛ не

Statistic 6,0 (Stat Soft). Часть полученных данных представлена в виде медианы (Ме) и интерперсантильного интервала [25-й пер с а нт и л ь; 75 - й пе р са н т ил ь ]. В с л уча е а с и мм е т ри чн ого распределения применялись непараметрические методы статистики или проводилась логарифмическая трансформации данных. Сравнение проведено с использованием U-критерия Манна-Уитни. При множественном сравнении использовался критерий Стъюдента с поправкой Бонферрони. Независимый характер связи изученных

10% 9% 8% 7% 6%

Содержание ВЖЖ в

Мембранах эритроцитов

60

42

*

* 57,9 *# #*

Контроль

50 40 30 20 10 0

13,7

* * *#

*#

Больные ИБС

22,9 Больные ИБС в сочетании с ХОБЛ

НЖК ПНЖК w -3ПНЖК w -6 ПНЖК проводились. В этой связи представляются интересными результаты, полученные при изучении жирнокислотного состава мембран эритроцитов у данной группы пациентов. По результатам исследования было выявлено статистически значимое повышение содержания насыщенных жирных кислот 14

больные ИБС в сочетании с ХОБЛ

5% 4%

3.20%

3.50%

3% больные с изолирова ной ИБС

2% 1% 0%

70

8.70%

0% ÆÝ III êëàññ ï î Ëàóí ó

ÆÝ IV êëàññ ï î Ëàóí ó

0% ÆÝ V êëàññ ï î Ëàóí ó

лабораторно-инструментальных показателей с функциональными нарушениями оценивался в регрессионной модели с использованием однофакторного и многофакторного пошагового анализа. Для показателей прогнозирования развития жизнеугрожающих аритмий у больных с коморбидной сердечно - легочной патологией определялись следующие параметры: - Чувствительность - доля больных с измененной ВРС среди имеющих нарушения ритма; - Специфичность - доля больных с неизмененной ВРС среди тех, у кого не отмечалось нарушений ритма; - Предсказующая ценность положительного результата (ПЦПР) - доля больных с нарушениями ритма среди имеющих измененную ВРС; - Предсказующая ценность отрицательного результата (ПЦОР) - доля больных без нарушений ритма среди не имеющих измененной ВРС. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Особенности нарушения сердечного ритма у больных ИБС11 в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких с учётом вегетативного статуса. По результатам регистрации стандартной ЭКГ и холтеровского