Los receptores nucleares de retinoides

Adapaleno.

Tazaroteno

El tazaroteno es un retinoide sintético que fue usado principalmente en el tratamiento de la psoriasis. El metabolito activo del tazaroteno es el ácido tazaroténico (Stefanaki et al., 2005).

Tazaroteno.

El tazaroteno se emplea para el tratamiento de la psoriasis en placas y el acné, a concentraciones del 0,05 y del 0,1 %. También se describió en el tratamiento del fotoenvejecimiento cutáneo Es más irritante que el adapaleno y que la tretinoína. Puede producir sequedad y una marcada descamación (Oblong y Bissett, 2006). La ventaja del tazaroteno es que tiene un efecto extremadamente rápido sobre los signos de fotoenvejecimiento facial y consigue una mejoría precoz de las líneas y las arrugas faciales (Oblong y Bissett, 2006). Los datos preliminares de un estudio piloto en 10 pacientes muestra que un gel de tazaroteno al 0,1 % aplicado durante 4 meses a piel fotodañada existe un incremento significativo de la epidermis y una disminución de la rugosidad (Stefanaki et al., 2005). En un ensayo realizado con 22 adultos con cáncer de células basales, Madeleine Duvic y colaboradores (2003) observaron que el 60 % de los carcinomas tratados con un gel con 0,1 % de tazaroteno disminuían su tamaño en por lo menos 25 %.

LOS RECEPTORES NUCLEARES DE RETINOIDES

Las moléculas de los retinoides ingresan a través de las membranas de todas las células y son retenidas en aquellas que poseen en su interior ciertas proteínas que actúan como receptores específicos. Existen dos tipos de receptores para los retinoides, a los que se conocen como RAR (receptor

de ácido retinoico) y RXR. Estos receptores están relacionados con los receptores de los esteroides y de la hormona tiroidea. Tanto los receptores RAR y RXR presentan tres formas diferentes, que se denominan alfa, beta y gamma. La forma gamma del receptor RAR es la predominante en la epidermis humana (Hsia et al., 2008). El retinoide se une a dos moléculas de receptores: una RAR y la otra RXR y forma un complejo al que se denomina heterodímero. Los receptores RXR pueden, además, formar heterodímeros con otros receptores nucleares, incluyendo a los de hormonas tiroideas (TR), de vitamina D (VDR), y del denominado PPAR g (Freemantle et al., 2003; 2006). La tretinoína activa al receptor RAR La molécula de los receptores nucleares, en general, consiste de tres dominios. Uno de los dominios comienza en el extremo que contiene un grupo amino (–NH2). Este dominio presenta una gran variabilidad en cuanto a su composición en aminoácidos; para cada tipo de receptor existe una cierta secuencia de aminoácidos que le es característica. La parte central de la molécula contiene los denominados “dedos de cinc”, que son capaces de interactuar con ciertas secuencias de bases nitrogenadas (adenina, guanina, timina y citosina) en el ADN. El tercer dominio, que finaliza con el grupo carboxilo, contiene el sitio de unión a la hormona o al retinoide.

Representación esquemática de un receptor de retinoides.

Las proteínas con “dedos de cinc” presentan proyecciones que se insertan en los surcos de la molécula de ADN y se unen a secuencias de bases nitrogenadas específicas. Estas proteínas tienen entre dos y nueve “dedos”. Cada dedo posiblemente se ajusta a un surco distinto del ADN de una región que controla un gen específico. La presencia de estos “dedos de cinc” regula el proceso de transcripción de la información contenida en un gen al ARN mensajero y, por lo tanto, la expresión del gen.

Inserción de un receptor en el ADN (en el caso de los retinoides, lo que actúa sobre el ADN es el complejo formado entre el retinoide y dos moléculas de receptores: una de RAR y otra de RXR).

Los heterodímeros RAR-RXR se unen mediante los dedos de cinc a secuencias específicas del ADN designadas como elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE), las que están caracterizadas por la secuencia adenina-guanina-guanina-timina-citosina-adenina (AGGTCA) (Freemantle et al., 2003).

Unión de un heterodímero RAR-RXR a secuencias específicas del ADN (RARE) (modificado de Rastinejad et al., 2000).

La unión de la tretinoína a los receptores RAR está modulada por las proteínas de unión al ácido retinoico (CRABPs): CRABP I y CRABP II. La proteína CRABP II se expresa en la piel y regula los niveles nucleares de tretinoína secuestrándola y/o promoviendo su metabolismo (Hsia et al., 2008; Napoli, 1993). Unido al CRABP-II, el ácido retinoico se mueve rápidamente al núcleo de la célula, donde se une con los receptores RAR y RXR y regula la expresión de ciertos genes.

BIBLIOGRAFÍA

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