Et14cap06

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Terapia Laser de Baixa Potência na Inflamação Daiane Thaís Meneguzzo Martha Simþes Ribeiro Silvia Cristina Núùez

INTRODUĂ‡ĂƒO A inflamação pode ser caracterizada como uma resposta inespecĂ­fica do organismo como defesa contra agentes agressores.

Muitas vezes a dor Ê a primeira resposta do organismo a um ataque. Ela tem caråter de autopreservação e sua finalidade Ê afastar o individuo do agente agressor. Simultaneamente, a resposta inflamatória se inicia procurando isolar o agente agressor e minimizar o dano causado por ele e, assim que a situação se encontrar controlada, a fase de reparo do dano começa. Em condiçþes normais, todo esse processo Ê bem orquestrado e a separação de uma fase para outra só Ê possível por motivos didåticos, pois esses processos são entrelaçados.

Como visto no Capítulo 5, a terapia laser de baixa potência (TLBP) apresenta uma sÊrie de mecanismos de ação para controle da dor, e alguns dos mecanismos descritos tambÊm são responsåveis pela modulação do processo inflamatório. Como observado no esquema da Figura 6.1, hå uma continuidade entre os processos de inflamação, analgesia e reparo e a TLBP pode atuar em cada um desses eventos de forma moduladora.

AgressĂŁo quebra da integridade do tecido

TERAPIA

DE BAIXA POTÊNCIA (TLBP) Regulação de mediadores químicos atuação no potencial de ação da membrana celular maior aporte de cÊlulas no tecido

Figura 6.1 Evolução do processo de recuperação após ação de agente agressor e possibilidade de acompanhamento da TLBP durante todo o processo. (Fonte: arquivo pessoal.)

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Laser de Baixa Potência – Princípios Básicos e Aplicações Clínicas na Odontologia

Especialmente no contexto da odontologia, o controle da dor e da inflamação é de grande interesse, já que todo processo doloroso ou inflamatório ocorrido na cavidade oral leva o individuo a apresentar dificuldades na fala e na alimentação e essas condições associadas podem ser debilitantes, ocasionando a demora na resolução do quadro clínico.

A inflamação é bem definida como uma reação local do tecido vascularizado às agressões. A resposta inflamatória está intimamente ligada ao processo de reparo; a inflamação serve para destruir, diluir ou isolar o agente lesivo e, ao mesmo tempo, desencadeia uma série complexa de eventos que tem como objetivo a cura e a reconstituição do tecido lesado. O reparo começa durante a fase ativa da inflamação, porém só é finalizado após a neutralização do agente agressor.

Assim, a resposta inflamatória consiste em um conjunto de alterações morfológicas e bioquímicas do tecido conjuntivo, envolvendo eventos vasculares e celulares. Os diversos agentes desencadeantes da inflamação sensibilizam, evadem ou destroem as barreiras primárias (células epiteliais ou endoteliais e suas estruturas especializadas), começando o processo de defesa, inicialmente denominado inflamação aguda.

A inflamação pode ser causada por agentes microbianos, como fungos e bactérias; agentes físicos, como queimaduras, radiação e trauma; agentes químicos, como substâncias cáusticas; e por reações imunológicas que, em particular, são comuns a vários aspectos da inflamação1.

Independentemente da natureza do estímulo desencadeante, as células lesionadas ativam o sistema fagocítico mononuclear (monócitos circulantes e macrófagos teciduais) iniciando a cascata de eventos pela secreção de citocinas da família da interleucina 1 (IL-1) e do fator de necrose tumoral (TNF). Essas moléculas têm ação pleotrópica local e sistêmica. Localmente, agem sobre células da matriz ou estroma tecidual, principalmente fibroblastos e células endoteliais, causando a liberação de um segundo conjunto de citocinas que incluem, além da própria IL-1 e do TNF, também IL-6, IL-8 e as proteínas inflamatórias (MIP-1) e quimiotáticas (MCP) de macrófagos. Esta última proteína, juntamente com IL-1, IL-8 e fator beta de crescimento transformador (TGF-ß), atrai para o foco inflamatório monócitos e neutrófilos, os quais, por sua vez, secretam um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF e outros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o processo inflamatório.

O endotélio vascular desempenha papel central na comunicação entre o sítio inflamatório e os leucócitos circulantes, tanto pela expressão de moléculas de adesão, que facilitam a migração tecidual das células de defesa (monócitos e neutrófilos), como pela modificação do tônus vascular mediado por metabólitos do ácido araquidônico (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), pelo óxido nítrico e pelas cininas, causando vasodilatação (eritema), aumento da permeabilidade vascular pela histamina (edema) e hipotensão arterial.

A outra manifestação clássica da inflamação, a dor, é mediada basicamente, além de pelas prostaglandinas, pela bradicinina, um nanopeptídio que também participa da ativação da cascata da coagulação, além das mais recentemente descritas neurocininas1.

TLBP NA INFLAMAÇÃO As vantagens terapêuticas da TLBP na inflamação têm sido sugeridas por vários autores2-4. Os principais mecanismos responsáveis pela modulação da inflamação desencadeada pela TLBP envolvem aumento da microcirculação local, promoção da angiogênese, vasodilatação, inibição de mediadores inflamatórios, como a prostaglandina E2 (PGE2), ativação das células de defesa, efeitos antioxidantes e aceleração da cicatrização5-7. Todos esses efeitos podem ocorrer simultaneamente, resultando no efeito modulador da TLBP na resposta inflamatória, que envolve ações pró-inflamatórias e anti-inflamatórias.

As prostaglandinas são importantes mediadores de uma grande variedade de processos fisiológicos. Elas são produzidas a partir do ácido araquidônico pela enzima cicloxigenase (COX), que possui várias isoformas, entre elas a COX-1 e a COX-2.

A COX-1 é expressa na maioria dos tipos celulares regulando funções fisiológicas normais, como contratibilidade gastrointestinal (GI), proteção da mucosa, agregação plaquetária e manutenção da função renal. A COX-2, descoberta posteriormente8, é considerada essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Sua expressão é fisiológica em alguns tecidos (renal, cerebral e pulmonar), mas é predominante em locais de inflamação em que ela pode ser detectada. Sua indução resulta na produção de prostaglandinas que contribuem para dor, edema e destruição tecidual associada aos episódios agudos da inflamação9.

Mais recentemente, foi demonstrado que a ativação da COX-2 pode levar à produção de outros mediadores inflamatórios, como as lipoxinas e resolvinas, que são importantes para a resolução da inflamação10, contribuindo, por exemplo, para a reparação de úlceras gástricas11,12.

Bjordal et al. apresentaram resultados sobre os efeitos biológicos e clínicos da TLBP na dor aguda de tecidos moles lesionados13.

Nesses estudos a TLBP mostrou capacidade de modular a dor inflamatória reduzindo os níveis de marcadores bioquímicos (PGE2, mRNA, COX-2, IL-1, TNF), o influxo de neutrófilos, o estresse oxidativo e a formação de edema e hemorragia.

Morais demonstrou que a TLBP inibiu a formação de edema, a permeabilidade vascular e a hiperalgesia em artrite induzida por zymosan14. A redução da permeabilidade vascular foi de 24%, a formação de edema foi reduzida em 23% e a debilidade funcional articular, em 59%.

Lopes-Martins et al. estudaram os efeitos da TLBP na inflamação aguda em pleurisia (inflamação na membrana serosa que reveste os pulmões) e relataram que irradiações realizadas entre 1 e 3 horas após a indução da inflamação reduzem significativamente a migração de células inflamatórias15. Em trabalho realizado em camundongos com indução de peritonite a partir de lipopolissacarídeos, a irradiação com comprimento de onda infravermelho (904 nm) demonstrou reduzir a migração de células inflamatórias16.

Capítulo 6 – Terapia Laser de Baixa Potência na Inflamação

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Além disso, a TLBP mostrou alterar a expressão de mRNA de receptores de cinina em modelo de edema de pata de rato induzido por carragenina. Ambos os receptores B1 e B2 tiveram sua expressão diminuída após a irradiação, indicando outro possível mecanismo de ação da TLBP nos efeitos anti-inflamatórios17. Os receptores B1 e B2 são fundamentais para a etiologia da dor e inflamação, sendo o B2 constitutivo e comumente associado à fase aguda da inflamação e à nocicepção, enquanto o B1 é induzível e ligado à fase crônica da inflamação.

Aimbire et al. demonstraram que a TLBP produz efeitos anti-inflamatórios em hiperatividade traqueal de ratos, lavagem broncoalveolar e no influxo pulmonar de neutrófilos em ratos tratados com lipopolissacarídeos de bactérias Gram-negativas18.

Também foi demonstrado papel da TLBP em modelo animal de edema na redução da expressão do mRNA da COX-219. Os mesmos autores, em trabalho seguinte, demonstraram redução de 30% a 40% na expressão gênica de mediadores inflamatórios (TNF, IL-2, IL-6, mRNA) em lesão inflamatória em pata induzida por carragenina irradiada quando em comparação com o grupocontrole não irradiado20.

O processo inflamatório que ocorre após a injúria tecidual é mediado, em parte, pela quebra da fosfolipase A2, constituinte da membrana da célula lesionada, em seus componentes lipídicos ácidos. Um desses componentes, o ácido araquidônico, é então convertido em prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos por uma das suas várias enzimas COXs. Entre esses mediadores, as prostaglandinas são os mais importantes responsáveis pela hiperalgesia e inflamação, sensibilizando as terminações nervosas às ações das bradicininas e histaminas, aumentando a dor e a gravidade da inflamação21. Além disso, altas concentrações teciduais de prostaglandinas são responsáveis por iniciar a vasodilatação, levando clinicamente a eritema e edema. Por outro lado, enquanto o tromboxano liberado pelos trombócitos se caracteriza por determinar a agregação plaquetária, assim como a vasoconstrição, as prostaciclinas inibem a agregação plaquetária e determinam o relaxamento vascular, tendo sua origem nas paredes arteriais21,22.

Os efeitos da TLBP na modulação dos mediadores inflamatórios são amplamente relatados na literatura. Entre os mediadores envolvidos na inflamação, o mais citado é a PGE2.

A PGE2 é um potente mediador envolvido nos processos inflamatórios e álgicos, sendo o mediador-chave na artrite. A presença de PGE2 nos tecidos pode causar hiperalgesia, vasodilatação e, em combinação com outros agentes, extravasamento de líquidos para os tecidos adjacentes, o que promove a formação do edema7.

Campana7 demonstrou que a TLBP inibe a síntese de PGE2 em processo inflamatório induzido em ratos e também em pacientes com diagnóstico de artrite na região do joelho. Em artrite induzida por zymozan, o laser de emissão infravermelha foi eficaz na redução do edema articular de forma correlacionada com a redução do marcador inflamatório de PGE221. Esse dado foi também demonstrado por Morais et al.14.

Além da redução dos níveis de PGE2, a TLBP também inibe a expressão da COX-2. Ferreira et al.3, usando um modelo de hiperalgesia induzida por carragenina, demonstraram que o efeito analgésico causado pela TLBP não envolve receptor opioide periférico, mas, sim, os eventos posteriores de liberação de PGE2 durante a inflamação aguda3. Dessa forma, os autores concluem que a TLBP tem ação moduladora sobre mediadores químicos hiperálgicos.

A Figura 6.2 sumariza os principais eventos ocorridos na cascata da reação inflamatória e os locais de ação relatados na literatura em relação ao mecanismo da TLBP no processo inflamatório.

A progressão da reação inflamatória ocorre com o auxílio do sistema imunológico e, juntos, caminham em direção à resolução do processo patológico.

Os linfonodos e outros órgãos linfáticos secundários, como o baço, são os locais mais importantes onde as células imunológicas trocam informações, residem, desenvolvem-se e iniciam a resposta imunológica adaptativa23. A partir da drenagem do líquido intersticial e transporte de potenciais antígenos para os gânglios linfáticos, o sistema linfático acelera a resposta imunológica, permitindo o patrulhamento de linfócitos antígeno-específicos ainda nos gânglios linfáticos sem necessidade de estarem presentes nos tecidos periféricos23.

Os efeitos anti-inflamatórios da TLBP, como a redução do edema, podem, segundo Schaffer5, estar parcialmente relacionados com o aumento da circulação sanguínea. A TLBP estimula a microcirculação sanguínea, a vasodilatação e a angiogênese, e, segundo alguns pesquisadores, a melhora na microcirculação dos tecidos promovida pela radiação laser é um dos aspectos mais importantes dessa terapia. De fato, a capacidade de autorregeneração e defesa tecidual irá aumentar consideravelmente se a circulação sanguínea local for aumentada, assim como a absorção de agentes terapêuticos pode também ser favorecida24.

Mirsky et al. propõem a utilização clínica da TLBP como opção terapêutica para melhorar a angiogênese em condições isquêmicas6. Seu estudo, realizado em coração infartado de frango, mostrou que a radiação promove significativamente a angiogênese, além de aumentar a proliferação de células endoteliais em cultura.

O tratamento da inflamação é atualmente realizado com os tradicionais fármacos anti-inflamatórios esteroidais (AIEs), como a dexametasona e a prednisolona, e não esteroidais (AINEs) como, por exemplo, ibuprofeno, diclofenaco e naproxeno, além dos inibidores específicos da COX-2 (celecoxib e rofecoxib). Esses últimos, também chamados de COXIBs, têm sido utilizados como substitutos dos AINEs por não provocarem os efeitos colaterais usuais (úlceras gástricas, sangramento e toxicidade hepática) causados pela também inibição da isoforma COX-122. No entanto seus efeitos deletérios cardiovasculares têm sido bastante questionados, além de novos trabalhos mostrarem que a COX-2 tem grande importância na resolução do processo inflamatório10.

Além desses fármacos, outras técnicas alternativas, como estimulação elétrica, ondas curtas, infravermelho, ultrassom e TLBP, têm sido utilizadas com resultados satisfatórios no tratamento das doenças inflamatórias15.

Porém as vantagens da TLBP em relação aos métodos já propostos são seus múltiplos mecanismos de ação, que, além de regular a resposta inflamatória e diminuir a dor, auxiliam o processo de reparo tecidual e melhoram a qualidade do tecido neoformado.

Capítulo 6 – Terapia Laser de Baixa Potência na Inflamação

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Em casos de regeneração tecidual, em condições normais, a hipóxia decorrente de uma agressão ao tecido é transitória; por sua vez, as lesões crônicas são caracterizadas por uma contínua glicólise anaeróbia e por alteração no processo de oxidorredução.

A glutationa pode agir como protetora do efeito danoso causado por alterações no processo de oxidorredução. Kao et al. demonstraram que a irradiação de hepatócitos leva a um aumento na concentração de glutationa quando em comparação com controle não irradiado26. Por essa via pode-se iniciar o processo de proteção contra danos contínuos advindos da grande quantidade de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio presentes no local da inflamação.

Kim et al.27 induziram inflamação crônica em ratos e procederam à irradiação com laser de emissão infravermelha uma vez ao dia durante 10 dias consecutivos. Foram analisados marcadores inflamatórios e resultados clínicos obtidos com a terapia. Os resultados apontaram para redução da inflamação no grupo irradiado possivelmente mediada pela supressão de TNF-α detectada pelos pesquisadores.

A ação da TLBP com laser de emissão infravermelha foi analisada durante a evolução do processo inflamatório desde a fase aguda até a fase crônica mediante a análise de marcadores anti-inflamatórios e pró-inflamatórios28. Nesse estudo a irradiação com emissão infravermelha promoveu diminuição da expressão de IL-6, COX-2 e TGF-β tanto na fase aguda quanto na fase crônica da doença. A irradiação não demonstrou afetar os níveis de IL-1β, mas reduziu a expressão de TNF-α, porém somente na fase crônica do processo.

Dessa forma concluiu-se que a TLBP reduz a inflamação principalmente por modular a expressão de agentes pró-inflamatórios.

A TLBP tem sido usada para a resolução de várias condições inflamatórias dentro da odontologia, como redução de edema29, tratamento da inflamação associada à disfunção temporomandibular30 e controle da inflamação periodontal associada a raspagem e alisamento radicular31. Os comprimentos de onda mais utilizados são os de emissão infravermelha30,32, porém são reportados bons resultados com lasers de emissão vermelha.

No controle da doença periodontal, por exemplo, a aplicação da TLBP com laser de emissão vermelha (630 nm e 670 nm) após raspagem e alisamento radicular demonstrou promover queda na expressão de TNF-α no tecido gengival e, segundo os pesquisadores responsáveis pelo estudo, esse dado pode estar associado à melhor resolução da inflamação quando a TLBP é utilizada em conjunto com a terapia convencional31.

Qadri et al. não encontraram diferenças significativas entre os comprimentos de onda de 635 nm e 830 nm quando utilizados como coadjuvante do tratamento periodontal. Entretanto ambos foram efetivos como coadjuvantes na resolução do quadro inflamatório4. Nesse estudo clínico controlado e duplo-cego foram realizados raspagem e alisamento coronário radicular (RACR) das áreas afetadas e, após uma semana, amostras do fluido crevicular gengival e de placa subgengival foram coletadas. A TLBP foi iniciada uma semana após a RACR e continuou por mais seis semanas com uma aplicação semanal nos retornos dos pacientes. Após a TLBP, novas amostras do fluido gengival e da placa foram obtidas. O fluido foi analisado para detecção da atividade da elastase, presença de IL-1β e metaloproteinase-8 (MMP-8), e a placa, para observação de possíveis efeitos da TLBP na sua redução. Os indicadores clínicos, como profundidade de sondagem, índice de placa e índice gengival, apresentaram redução significativamente maior no grupo irradiado. A quantidade de MMP-8 estava aumentada no grupo placebo e ligeiramente menor no grupo TLBP. Não houve diferença significativa em relação à placa subgengival. Como conclusão, observou-se que a associação TLBP + RACR promove diminuição da inflamação gengival.

Os parâmetros gerais da TLBP utilizados para tratamento de inflamação foram objeto de revisão sistemática33. De acordo com o levantamento apresentado, há fortes evidências sobre o efeito anti-inflamatório da TLBP, como pudemos observar ao longo deste capítulo. Comprimentos de onda desde 633 nm até 904 nm apresentaram bons efeitos.

Os efeitos anti-inflamatórios promovidos pela TLBP foram considerados semelhantes aos obtidos com o uso de AINEs, porém menores do que os obtidos com AIEs. Como conclusão, obtida após a análise da literatura, os autores sugerem que os comprimentos de onda vermelho e infravermelho sejam empregados com potências entre 2,5 mW até 100 mW, o tempo de exposição de 16 s até 600 s com energias entre 0,6 J até 9,6 J. Comparando os parâmetros utilizados na TLBP para tratamento de inflamação aguda e crônica, é sugerido por alguns autores que energias mais baixas são melhores para o tratamento da inflamação crônica24,35. Esse fato se deve à alteração do potencial redox e das alterações de pH em lesões crônicas, conforme já descrito. De acordo com Karu, células que se encontram em ambiente com tendência à redução são mais sensíveis à radiação do que as que se encontram em estados de equilíbrio oxidorredutor35.

Como recomendação ainda é lembrado o trabalho de Lopes-Martins et al., que avaliaram o efeito do uso combinado de antagonistas de cortisol (mifepristona) e TLBP34. Devido ao crescente interesse em se conhecerem os efeitos de interações medicamentosas, os autores se propuseram a estudar a interação fármaco-luz. Em seu estudo, eles detectaram que o uso de antagonista de receptor esteroide, juntamente com a TLBP, inibe os efeitos anti-inflamatórios da TLBP. Logo, eles sugerem que pacientes que fazem uso destas medicações não devem ser submetidos à TLBP, pois não se observará efeito positivo da terapia.

Ainda, recente estudo mostrou os efeitos da TLBP na prevenção da inflamação. A irradiação sobre os linfonodos previamente à indução de uma lesão aguda em pata de comundongos inibiu a formação do edema de forma semelhante aos resultados obtidos com o uso profilático do diclofenaco de sódio, sendo assim, a TLBP poderia modular a resposta inflamatória.

A Tabela 6.1 sumariza os principais pontos levantados mediante revisão literária em relação aos efeitos da TLBP na resposta inflamatória. Enfim, a TLBP, com todos os seus benefícios e principalmente pela ausência de efeitos colaterais, poderá se tornar o método não farmacológico de eleição em muitas situações clínicas.

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Laser de Baixa Potência – Princípios Básicos e Aplicações Clínicas na Odontologia

Tabela 6.1 Principais aspectos da TLBP na resposta inflamatória Comprimento de onda

Tanto a radiação vermelha quanto a infravermelha apresentam efeito antiinflamatório

Energia

Energias de 1 J a 10 J apresentam resultados positivos

Potência e densidades de potência

Não há muitas evidências quanto às diferentes densidades de potência

Pontos de irradiação

Diretamente sobre a área tratada Linfonodos conectados à região de tratamento24,36

Tipo de inflamação

Os efeitos da TLBP são observados em inflamação aguda e crônica

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