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Dr. Guillermo Hermo

Actualización en Mastocitoma.

Estrategias en tratamientos oncológicos.

Médico Veterinario por la Universidad Nacional de La Plata (FCV-UNLP, Argentina). Egresado en 2002. Especialista en Clínica de Caninos y Felinos Domésticos, con orientación en Oncología (CVPBA). Doctor en Ciencias Veterinarias (FCV-UNLP). Ex Becario ANPCyT; CONICET en el Laboratorio de Oncología Molecular de la UNQ (LOM-UNQ).

Trabaja actualmente en su clínica privada y en su laboratorio farmacéutico veterinario, Chemovet.

Miembro Fundador de la Sociedad Argentina de Oncología Veterinaria (SAOV) Introducción La proliferación neoplásica de células cebadas o mastocitos se denomina mastocitoma (MT), o sarcoma de células plasmáticas (debido de su origen mesenquimal). Son neoplasias malignas, generalmente de presentación múltiple, con alto potencial infiltrativo, altas tasas de recaídas de (luego de diferentes tipos de tratamientos) y alta tasa metástasica (Thamm y Vail, 2007). Es el tumor cutáneo más común en caninos y el segundo tumor cutáneo más común en felinos (Bostock, 1986; Finnie y Bostock, 1979; Rothwell y col., 1987). Los MT cutáneos derivan de los mastocitos de la dermis y subcutáneo. La forma sistémica de la enfermedad se denomina mastocitosis.

Incidencia y etiopatogenia Como se comentaba previamente, los MT son los tumores cutáneos más comunes en el perro, los cuales representan aproximadamente el 16 a 21% de todos los tumores cutáneos (Bostock, 1986; Brodey, 1970; Finnie y Bostock, 1979; Rothwell y col., 1987).

La etiología de los MT en perros es verdaderamente desconocida; algunos trabajos han reportado la asociación entre el desarrollo de estas neoplasias a drogas y/o químicos irritantes en la piel e inflación crónica (Dunn y setter, 1957; Peterson, 1985). Pensando también en una etiología viral de base, otros estudios no han podido identificar partículas virales en estos tipos de tumores (Bowles y col., 1972; Lombard y Molones, 1959).

Se han observado alteraciones en la expresión de proteínas tales como p21, p27, CDKi las cuales contribuyen a la regulación del ciclo celular han sido identificados en varios caninos con MT (Ginn y col., 2000; Jaffe y col., 2000; Ozaki y col., 2002); la secuenciación de p53 en un numero limitado de casos, ha revelado que no se encuentran mutaciones en este gen (Mayr y col., 1999).

Se ha sido demostrado la expresión de c-kit, un receptor tipo tirosina quinasa (en caninos y felinos) con MT (London y col., 1996).

Varios estudios han demostrado, una proporción significativa de mutaciones en c-kit dirigiendo la activación constitutiva de esta vía en ausencia de su ligando natural (factor de crecimiento de células hematopoyeticas (FCCH) (Dank y col., 2002; Downing y col., 2002; Jones y col., 2004; Reguera y col., 2002; Zemke y col., 2002).

Este fenómeno parece ser mas común en tumores de grado intermedio y alto (Zemke y col., 2002), lo cual podría

asociarse con un pobre pronostico (Downing y col., 2002).

Los receptores citosolicos de estrógenos y progesterona también han sido detectados en MT (Elling y Ungemach, 1982); el rol de estos receptores en la etiopatogenia de los MT es pobremente entendida, pero existe evidencia que el receptor de estrógeno y progesterona podría influenciar en la homeostasis de los mastocitos.

Aspectos clínicos Son neoplasias extremadamente heterogéneas en su presentación y comportamiento; la mayoría se presentan como nódulos, placas aisladas, ulceras, tumores pedunculados, etc. Cualquier tumor en piel puede ser un mastocitoma.

En los caninos, estas neoplasias se presentan más comúnmente en el muslo, región inguinal, perianal y escrotal pero pueden producirse en cualquier región de la piel (Figura 1). Los MT que afectan la región inguinal, perianal y escrotal pueden ser especialmente agresivos.

Figura 1: Mastocitomas cutáneos caninos. 1): MT nodular en cara interna del muslo. 2) MT nodular en region carpo-metacarpiana. 3) MT nodular en cara externa del muslo. 4) MT de gran tamaño en prepusio, escroto y region perineal con metastasis en linfonodos inguinales superficiales. 5) MT ulcerado en la zona del cuello. 6) MT ampliamente infiltrado en la zona de la pierna y tarso. 7) MT ulcerado en la regios escapular.

Afectan primariamente a animales de edad avanzada (9 años promedio), pero también han sido reportados casos en animales de 3 semanas a 19 años de edad (Davis y col, 1992; Patnaik y col., 1984). No se ha detectado una determinada predisposición respecto al sexo. Gran parte de los perros presentan un único tumor, pero pueden producirse tumores múltiples. Los tumores cutáneos de mastocitos son con frecuencia nódulos bien circunscriptos, pero también pueden presentarse como una hinchazón edematosa difusa. Por lo general afectan la dermis, pero pueden extenderse hasta los tejidos subcutáneos y la musculatura subyacente. En los perros, los tumores cutáneos de mastocitos normalmente se producen en animales de edad avanzada, pero pueden presentarse en perros menores de 1 año. Las razas con predisposición al desarrollo de tumores de mastocitos son: Mestizos,

Bóxer, Beagle, Schnauzers, Boston Terrier, Bull Terrier, Staffordshire Terrier, Fox Terrier y Labrador Retriever (Bostock, 1986; Patnaik y col., 1984; Rothwell y col., 1987).

En los felinos generalmente los MT afectan órganos internos, pero también pueden presentarse como masas cutáneas. Los gatos desarrollan MT, principalmente en la cabeza y el cuello (Figura 2).

En esa especie, y a diferencia de los caninos, han sido 2 formas diferentes de presentación: (1) Uno es un MT muy común, de características histológicas muy similares al MT canino y llamado MT mastocitico, y (2) un MT mucho menos frecuente denominado MT histiocitico, el cual los mastocitos neoplásicos tiene características similares a histiocitos.

La edad promedio de aparición es de 8-9 años de edad; sin embargo si promediamos la edad mas frecuente de aparición de las 2 formas de presentación anteriormente mencionadas, podemos afirmar que promedian los 10 y 2,4 años, respectivamente (Buerger y Scout, 1987; Carpenter y col., 1987; Millar y col., 1991). Al igual que los caninos, no se ha detectado una determinada predisposición respecto al sexo.

También, a diferencia de los caninos, en los felinos parece ser común la forma de presentación de MT mastocitico visceral. Algunas trabajos demuestran que esta forma aparece en mas de un 50 % de los casos evaluados de MT felino (Carpenter y col., 1987; Neilson y col., 1970). Otra diferencia importante respecto a los caninos, es que la forma de presentación visceral no suele presentarse en forma concomitante con la presentación cutánea, como si suele suceder en esta especie.

Figura 2: Mastocitomas cutáneos felinos en la cara

Aspectos citológicos e histológicos La evaluación citológica es un método exacto para el diagnóstico de tumores de mastocitos. De hecho, algunos MT se diagnostican más fácilmente en forma citológica que histológica.

Los mastocitos son redondos a poligonales, con un diámetro de 10 a 35 μm. El núcleo redondo a ovalado es excéntrico y tiene cromatina fina punteada o agrupada. Con frecuencia los núcleos se tiñen poco y pueden oscurecerse por la presencia de marcados gránulos citoplasmáticos. Estos gránulos citoplasmáticos contienen un gran

número de componentes bioactivos, incluyendo histamina y heparina; son gránulos redondos a ovalados, finos a gruesos, y con tamaños variables constituyen la característica más contundente que permite la identificación específica de los mastocitos. Con la tinción de Wright y/o azul de toluidina, los gránulos son metacromáticos (se tiñen de azul-negro a púrpura-rojo). La tinción T-15 o Diff-Quik puede teñir poco a los gránulos, o directamente no teñirlos.

Los aspirados de MT generalmente son abundantes en cantidad de células. Las células predominantes son los mastocitos neoplásicos, con cantidades variables de eosinófilos y fibroblastos. La mayoría de las células neoplásicas son células grandes, redondas e individuales. Tienen abundante citoplasma que es basofílico. Puede contener numerosas vacuolas citoplasmáticas.

Los mastocitos neoplásicos bien diferenciados contienen numerosos gránulos y presentan una variación mínima en el tamaño celular y el tamaño nuclear, mientras que los mastocitos poco diferenciados contienen pocos gránulos y presentan una marcada variación en el tamaño celular y el tamaño nuclear. La cantidad de gránulos citoplasmáticos puede ser muy variables, yendo desde escasa / nula a una enorme cantidad. En las células que hay grandes cantidades de gránulos, muchas veces estos complican la visualización y evaluación de determinadas características nucleares indispensables para un diagnostico correcto.

Los gránulos citoplasmáticos son mejor evaluados por citología que por histopatológica; la citologia puede ser superior a la histopatología para diagnosticar MT pobremente granulados. Sin embargo, la histopatología es necesaria para determinar el grado histológico de los MT. Las tinciones utilizadas rutinariamente para histopatología pueden no siempre teñir bien los gránulos de los MT, pero provee la visualización de mayores detalles nucleares. La graduación histopatológica de MT, da mayor precisión e información sobre los detalles nucleares, índice mitótico y grado de invasión tisular.

Los MT se clasifican citológicamente e histológicamente, de acuerdo con el grado de granulación y diferenciación celular en bien diferenciados, moderadamente diferenciados, pobremente diferenciados y anaplasicos.

La apariencia citológica con frecuencia se asemeja a la apariencia histológica, aunque la apariencia citológica de mastocitos neoplásicos no siempre tiene correlación con el comportamiento clínico.

Los MT anaplásicos, son agranulares e incluso puede ser difíciles de diagnosticar por microscopia histopatológica óptica de rutina. Muchas veces se requieren técnicas de inmunohistoquímicas para diferenciar estos tumores de otras neoplasias de células redondas (Kiupel y col., 2004; Moroni y col., 2004; Ozaki y col., 2002). Los MT anaplasicos son en su mayoría positivos a vicentina y alfa-1-antitripsina. Como se mencionó anteriormente, la mayoría también se tiñen positivamente para CD117 (kit). La microscopia electrónica también puede ser necesaria para ver detalles ultraestructurales para su confirmación definitiva, en algunos MT anaplasicos.

Figura 3 – Imágenes citológicas de mastocitos neoplásicos caninos con diferentes grados de diferenciación celular: A-Bien diferenciado Las células son grandes, individuales y redondas a poligonales, tienen núcleos redondos a ovalados, ubicados en el centro, con cromatina fina punteada y nucléolos (x 100) B-Moderadamente diferenciado Células con abundante citoplasma y con presencia de gránulos metacromáticos (x 100) C- Pobremente diferenciado: Existe una marcada variación en el tamaño celular, el tamaño nuclear y la relación N:C. Se observa un mastocito binucleado (x 1000). Tinción T-15 Biopur ®.

Diagnostico diferencial Los tumores de mastocitos deben diferenciarse de los procesos inflamatorios que contienen mastocitos. La presencia de otras células inflamatorias, tales como los neutrófilos y los macrófagos, por lo general hacen esta distinción relativamente fácil; pero, en algunos casos, se requiere una evaluación histológica para confirmar el diagnostico.

En felinos, la forma de presentación esplénica (visceral) – algunas veces denominada MT linforreticular – debería diferenciarse de otras enfermedades esplénicas. La afección del bazo por MT ha sido reportado en un 15 % de todas las afecciones esplénicas en esta especie, en un total de 455 casos evaluados (Spangler y Culbertson, 1992).

La forma de presentación intestinal (también dentro de la presentación visceral), es la tercera causa más común de enfermedad intestinal por detrás del linfoma y adenocarcinoma; con lo cual debería estar presente dentro de los diagnósticos diferenciales en este órgano (Carpenter y col., 1987).

Pronóstico El grado histológico ha sido claramente establecido como un fuerte factor pronóstico que es muy predicción del comportamiento biológico y la evolución clínica.

Varios investigadores (Bostock, 1973; Bostock y col., 1989; Murphy y col., 2004; Patnaik y col., 1984; Simoes y col., 1994) han relacionado la clasificación histológica para los MT caninos con la sobrevida la sobrevida (Tabla 1).

Tabla 1: Tiempo de sobrevida general de caninos con mastocitoma luego del tratamiento quirúrgico en relación al grado histológico (por histopatología).

Numero de animales en el estudio

Investigador y grado histológico

Relación Animales vivos/ meses luego de la cirugía

Tiempo de sobreviva general Not reportado (NR)

Bostock, 1973 39

Grado bajo

79/7

30

Grado intermedio

37/7

Grado alto

15-jul

45

Patnaik y col., 1984 30

Grado bajo

83/48

36

Grado intermedio

44/48

17

Grado alto

jun-48

NR

Bostock y col., 1989 19

Grado bajo

90/NR

40 (*)

16

Grado intermedio

75/NR

36 (*)

15

Grado alto

27/NR

13

Murphy y col., 2004 87

Grado bajo

100/12

80 (*)

199

Grado intermedio

92/12

80 (*)

54

Grado alto

46/12

40 NR

Simoes y col., 1994 33

Grado bajo

91/20

35

Grado intermedio

71/20

19

Grado alto

42/20

(*) Resultado estadísticamente censurado

Tratamiento Las diferentes modalidades y estrategias de tratamiento están basadas en la presencia o ausencia de variables con valor pronostico negativo, variables histopatologicas y el grado histologico principalmente.

La cirugía siempre debería ser la primera opción de tratamiento en los casos en donde se pueda obtener un buen margen quirúrgico de mínimo 3 cm a la redonda del tumor.

Cuando un MT grado intermedio o alto se aloja en las extremidades, podrían evaluarse principalmente 4 opciones de tratamiento.

La opción mas agresiva seria la amputación. Aunque con esta opción los márgenes quirúrgicos están garantizados, las probabilidades de recidiva aun existen.

La segunda opción es radioterapia local sola.

La tercera opción, podrá ser una cirugía citorreductiva combinada con radioterapia.

Algunos autores recomiendan la radioterapia profiláctica adicional en linfonodos regionales, aunque la citología de este halla sido negativa.

La cuarta opción es cirugía mas quimioterapia (vinblastina, lomustina, masitinib, imatinib, toceranib, prednisolona entre las principales drogas de elección).

No todos los las cirugías de MT con márgenes incompletos se observan recidivas; solamente el 20 -30 % de los MT que presentan márgenes incompletos confirmados histapatologicamente recurren (Scase y col., 2006 y Misdorp y col., 1987).

También otras alternativas terapéuticas han sido recomendadas para MT en donde no puedan obtenerse márgenes quirúrgicos favorables. Estas son pueden ser solas o combinadas entre ellas o con las clásicas enumeradas anteriormente: hipertermia, criocorugía, electroquimioterapia, corticoides intralesionales, agua deionizada intralesional, Para los MT mas agresivos, infiltrativos, de alto grado y/o metastasicos los tratamiento pueden ser bastante infructuosos. Sin embargo se le debería dar una oportunidad al animal afectado.

En estos casos la quimioterapia sistemica de inducción seria la mejor opción con el objetivo mínimo de estabilizar la enfermedad, prolongar la sobrevida general con una buena calidad de vida.

En los últimos años se ha evaluado la respuesta al tratamiento de MT con varios agentes citotoxicos y protocolos (Tabla 2). Esto evidencia que los protocolos combinados suelen ser mas efectivos que la utilización de una sola droga. También es posible que a veces los protocolos combinados aumenten la toxicidad, con lo cual el tratamiento en cada paciente con MT debería ser evaluado criteriosamente por el oncólogo veterinario en base a todas las variables y co-variables de la enfermedad y drogas utilizadas.

Por ultimo, es importante comentar que aun quedan varios procolos (combinaciones de drogas, dosis, intervalos de tiempo, etc.) por estudiarse.

Tabla 2 - Protocolos quimioterapicos en MT de difícil probabilidad de excisión quirúrgica

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Dr. Carlos Rocha

Cirugías oncológicas reconstructivas.

Carlos Eduardo Rocha, DVM, Dip. ACVS, MS,ACVS Fellow Surgical Oncology Clinical Professor of Surgical Oncology Introdução A cirurgia oncológica deve seguir os princípios da cirurgia geral, ou seja, uso de técnicas asséptica, evitar traumas em excesso, com delicadeza nas divulsões, para não provocar possível contaminação no campo operatório com células neoplásicas ou mesmo patógenos, hemostasia meticulosa, obter margens livres de células tumorais e, finalmente, reconstruir os tecidos conforme os princípios da cirurgia plástica e reconstrutiva.

O uso do bistuti elétrico e do eletrocautério é recomendado para a adequada hemostasia, etapa fundamental no período operatório na ressecção de tumores.

Outra importante manobra é evitar ligaduras por meio de suturas inseridapróximas às bordas da neoplasia, pois acidentalmente a agulha pode provocar perfurações e contaminação do campo cirúrgico.

As ligaduras em massa, como no omento, são contraindicadas, pois podem comprimir e romper o tumor, ocasionando extravasamento de células neoplásicas.

A manobra cirúrgica para ressecção neoplásica, quando possível, se faz por meio de dissecção romba. É importante ressaltar que a diérese por deslocamento somente poderá ser realizada nos tumores passíveis de dissecção romba. Forçar esse tipo de excisão em neoplasias aderidas, circundadas por tecido fibroso, pode intensificar a reação inflamatória nas estruturas e tecidos circunvizinhos, podendo promover e facilitar a disseminação de células oncogênicas. Nos tumores infiltrativos e fortemente aderidos aos tecidos adjacentes, a diérese deve ser efetuada de preferência com o bisturi, o qual permite a ressecção de maneira menos traumática quando comparada às excisões com tesouras.

Recomenda­se optar por material de sutura de estrutura monofilamentosa, pois se observou, experimentalmente, que as células neoplásicas podem se aderir com mais facilidade na forma multifilamentar, favorecendo as recidivas.

Apesar do caráter multidisciplinar na terapêutica do câncer, a intervenção cirúrgica é de grande importância e constitui­se em uma das principais modalidades de tratamento para os tumores passíveis de remoção completa em cães e gatos. Isso ocorre em razão de a ressecção cirúrgica ser método terapêutico eficaz no controle de neoplasias locais e também em virtude da disponibilidade limitada de outras modalidades de tratamento, por exemplo, a radioterapia. Se a neoplasia for primária ou estiver acometendo linfonodos regionais, a cirurgia e a radioterapia consorciadas prevalecerão como a principal modalidade terapêutica. Nos casos em que houver metástases, essa associação terapêutica tornar­se­á paliativa, uma vez que agirá de forma localizada, não possibilitando a atuação sistêmica.

Objetivos A cirurgia é um método efetivo no tratamento da maioria dos tumores sólidos em cães e gatos e em muitos casos oferece possibilidade de cura. A intervenção cirúrgica no paciente oncológico visa a atingir os seguintes objetivos:  Definição do diagnóstico  Ressecção e tratamento definitivo das neoplasias sólidas e únicas  Citorredução prévia ou adjuvante à quimioterapia e radioterapia  Controle da dor em todos os pacientes oncológicos  Profilaxia, como a castração precoce de cadelas, com o objetivo de evitar neoplasias mamárias.

Cirurgia com objetivo curativo As cirurgias realizadas com propósito curativo têm como objetivo aumentar o tempo de sobrevida e mesmo a erradicação do tumor ou sua cura. Assim, um aspecto importante é definir as margens cirúrgicas livres de células tumorais, o que será ou não confirmado pelo exame histopatológico.

Além da topografia e das características histológicas de cada neoplasia , a barreira representada pelos tecidos normais adjacentes à infiltração tumoral é parâmetro útil para se planejar a extensão da ressecção (Padrão Cirurgico Cutâneo de Mohs) Figura 1.1 Tecidos com pouca vascularização e ricos em colágeno denso, como tendões, fáscia, ligamentos e cartilagem, são relativamente resistentes à invasão tumoral em comparação com estruturas como tecido adiposo, subcutâneo, parenquimatoso e muscular.

Figura 1.1 – Padrão Cirúrgico de Mohs Outro fator que pode orientar a magnitude da excisão é a eficácia dos tratamentos adjuvantes, como a radioterapia e quimioterapia. A necessidade de obtenção de margens negativas (não contaminadas de células neoplásicas) e a ausência de outras formas mais eficazes de tratamento, por vezes, impõem a indicação de cirurgias radicais, provocando geralmente grandes perdas funcionais ou estéticas.

Os resultados indesejáveis do tratamento cirúrgico são representados pelas recorrências locais, além das metástases em linfonodos regionais ou distantes. As falhas nas ressecções neoplásicas devem ser minimizadas seguindo-se rigorosamente todos os princípios que regem a cirurgia oncológica, além de se efetuar o planejamento cirúrgico com base no comportamento biológico do tumor no estadiamento TNM (tumor, linfonodo e metástase) do paciente. Não obstante as reavaliações pós cirúrgica são imprescindíveis para a detecção das falhas do tratamento e instituição de novos procedimentos terapêuticos.

CIRURGIA RECOSNTRUTIVA APLICADA NA ONCOLOGIA Em virtude da frequência das neoplasias, a aplicabilidade da cirurgia reconstrutiva como correção cirúrgica é uma boa opção.

As cirurgias reconstrutivas são empregadas principalmente em lesões extensas que teriam de cicatrizar como ferida de segunda intenção. Entretanto o sucesso da técnica dependerá da extensão e da quantidade de estruturas comprometidas.

As cirurgias reconstrutivas devem ser planejadas, considerando a localização do ferimento, a elasticidade do tecido disponível, o suprimento sanguíneo e a qualidade do leito da ferida.

Em cirurgias reconstrutivas, a preservação da microcirculação da pele, para manutenção de sai viabilidade, é fundamental para o sucesso do procedimento. Todavia, quando a microcirculação não é preservada, em virtude de manipulação cirúrgica inadequada, pode-se iniciar um processo de isquemia, e posteriormente levar à necrose local da região cirúrgica, comprometendo todo o procedimento.

As técnicas de correções realizadas em cirurgias reconstrutivas são retalhos e enxertos. Os retalhos consistem de porções de tecido removidas parcialmente do seu local de origem e transferidas para outro (leito receptor) onde recobrirão o defeito.

Os retalhos cutâneos são classificados como pediculados e, dentro dessa classificação em retalhos de padrão subdérmico (constituídos por ramos terminais das artérias cutâneas diretas, associadas à camada do músculo cutâneo), úteis para o fechamento de defeitos menores e os de padrão axial (constituídos por artéria e veias cutâneas) , utilizado para o fechamento de grandes defeitos. (FIGURA 2.1).

FIGURA 2.1 – PADRÕES RE RETALHOS CUTÂNEOS

FIGURA 2.1.1 – PLEXO DE PADRÃO SUBCUTÂNEO

FIGURA 2.1.2 – PLEXOS DE PADRÃO AXIAL

CONSIDERAÇÕES FINAIS Tem sido demonstrado em estudos experimentais que a remoção da neoplasia primária correlaciona-se ao aumento da taxa de aparecimento de lesões metastáticas, porque alguns tumores primários produzem proteínas, como os fatores angiogênicos, os quais facilitam o aparecimento de metástases.

Apesar de a possibilidade da excisão do tumor primário predispor à disseminação da neoplasia, tal fato não contraindica a exérese tumoral, pois o aparecimento de metástase após a exérese tumoral primária não é muito frequente. Constatou-se que os benefícios da ressecção do tumor primário são superiores aos riscos advindos das disseminações metastáticas em potencial, secundárias à supressão dos fatores angiogênicos. Portanto, a excisão tumoral permanece como opção para o controle das neoplasias em cães e gatos.

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Dr. Marcelo Zysman

Cómo y por qué aparece dolor en el cáncer.

El dolor agudo en los animales es una experiencia evaluativa cerebral de daño orgánico consumado, (con componentes físicos, emocionales y ambientales) que determina rechazo y evasión, con características propias para cada especie e individuo.

El dolor crónico, en cambio, es una experiencia física y emocional destructiva, prolongada y/o persistente, que puede aparecer sin motivo evidente y carece de función homeostática y, que si persiste, carece de terapia que corrija su causa o manifestaciones; es una enfermedad propiamente dicha.

En el cáncer, como enfermedad compleja y multifactorial, el dolor agudo y crónico conviven, con un nefasto resultado sobre el paciente

Mecanismos implicados en la génesis del dolor oncológico: 1- Dolor nociceptivo (hiperalgesia, hiperalgesia secundaria, sensibiliación periférica y central) Cuando ocurre un daño tisular, o en un proceso inflamatorio, algunos tipos celulares del área afectada o que circulan por los vasos dañados liberan una gran cantidad de mediadores químicos: histamina, serotonina, bradiquininas, prostaglandinas, leucotrienos, tromboplastina tisular, etc, que interactúan con los nociceptores allí ubicados (que son ramas terminales desnudas de axones que pertenecen a neuronas sensoriales localizadas en los ganglios) produciendo su sensibilización e incluso su activación durante un lapso.

Activados los nociceptores, la señal se propaga en forma de potencial de acción a lo largo de las fibras nerviosas nociceptivas (Ad y C) hasta el asta dorsal de la sustancia gris de la médula espinal (ADSGME), donde esas fibras forman conexiones (sinapsis excitatoria) con diferentes tipos de neuronas locales.

Luego, las neuronas de proyección espino-talámicas, mandan sus axones desde la ADSGME hacia el tálamo y, desde allí, por neuronas específicas se dirige la información nociceptiva a la corteza cerebral, donde se procesa y ocurre la percepción del dolor.

En algunos casos los nociceptores permanecen activos aunque el estímulo nocivo haya desaparecido. Esto

explica parcialmente la hiperalgesia: el aumento a la sensibilidad al dolor que existe en un tejido previamente dañado, de manera que cualquier estímulo sobre el mismo, aunque no sea nocivo, se percibe como doloroso: a este fenómeno se lo conoce como sensibilización periférica.

Entonces, para el cáncer, este dolor, agudo por su génesis, es el resultado de lesiones tisulares que desencadenan una reacción inflamatoria, y es modulado por diversos mediadores químicos que constituyen una sopa inflamatoria que disminuye el umbral de excitación de los nociceptores en la membrana celular ocasionando, fundamentalmente si el efecto es prolongado, un estado de sensibilización periférica, permitiendo que estímulos de baja intensidad produzcan señales dolorosas exageradas en la zona inflamada (hiperalgesia) así como en las zonas sanas adyacentes (hiperalgesia secundaria).

El incremento acumulativo de impulsos nociceptivos producto de la sensibilización periférica desencadena cambios en el umbral de excitación de las neuronas de la ADSGME lo que origina, a su vez, un estado de sensibilización central, que se instaura por la activación de los receptores del ácido N-metil-d-aspártico (NMDA) debido al aumento de impulsos aferentes dolorosos, determinando hiperexcitabilidad neuronal y facilitación de la sensación dolorosa.

Entonces, aquí incluimos los procesos que acontecen luego de la activación de la primera neurona sensitiva aferente (sistema nervioso central) y que condicionan una respuesta dolorosa persistente más allá del periodo inicial que dura el estímulo, volviéndose incluso independiente del propio estímulo (disociación entre la percepción dolorosa y el estímulo nocivo).

Este proceso se produce cuando el estímulo nocivo es persistente durante un lapso prolongado y/o cuando resulta de alta frecuencia e intensidad.

Se considera que la sensibilización central aparece por mecanismos de plasticidad sináptica a diferentes niveles de la vía nociceptiva, principalmente en la médula espinal. La activación mantenida de las fibras C nociceptivas produce hiperexcitabilidad de las neuronas de respuesta dinámica amplia (wide dynamic range neurons) situadas en la lámina V de la médula espinal. Esta situación hace que se produzca una mayor respuesta a los estímulos, un aumento de los campos receptivos, una reducción del umbral de activación y un aumento de la actividad espontánea.

Aún existen más mecanismos que no conocemos, como los que explicarían la hiperalgesia producida tras la retiradade opioides.

Se han publicado múltiples moléculas que se liberan a nivel medular por neuronas y otras células (citoquinas, neuroquininas, factores neurotróficos, etc) que además pueden tener un papel modulador en función del tipo de lesión o del perfil temporal en el que tenga lugar la lesión.

2- Dolor neuropático - Actividad ectópica y degeneración de las terminaciones nerviosas.

De acuerdo con el diámetro, la mielinización y la velocidad de conducción de las fibras sensitivas, éstas se dividen en 3 grupos: - fibras A-beta (gruesas), - fibras A-delta (finas) y - fibras C (amielínicas).

Las fibras Ad y C son las responsables de transmitir la información nociceptiva en condiciones fisiológicas desde los nociceptores hacia los centros superiores.

En condiciones no fisiológicas con una lesión nerviosa, los nociceptores modifican sus características neuroquímicas (se sensibilizan) generando focos ectópicos de impulsos nerviosos en exceso que el organismo no puede controlar y que son percibidos en forma de dolor neuropático continuo. Incluso pueden afectarse otras fibras sensitivas no nociceptivas (como las fibras Ad), tal cual ocurre en la alodinia dinámica, que no está mediada por nociceptores sino por los mecanoreceptores sensibilizados dependientes de fibras nerviosas mielinizadas que habitualmente transmiten información táctil no dolorosa.

Estos cambios funcionales a nivel bioquímico implican un incremento de los canales iónicos, por ejemplo el de sodio, que producen focos de desmielinización a lo largo de una fibra nerviosa lesionada, en la que los canales de sodio se acumulan, determinando una fuente de impulsos ectópicos.

- Transmisión efáptica.

Las fibras nerviosas transmiten el impulso nervioso a lo largo de toda su longitud sin que se modifiquen el resto de fibras nerviosas adyacentes. Esto es debido a que la fibra nerviosa está recubierta de mielina y se produce una conducción nerviosa saltatoria entre los nódulos de Ranvier que se encuentran dispuestos al azar. Frente a una lesión en el nervio o en el ganglio raquídeo, la zona en cuestión da lugar a un contacto entre la fibra nerviosa dañada y otras fibras nerviosas también dañadas o fibras nociceptivas amielínicas, produciéndose un traspaso y efecto multiplicador de los potenciales de acción por fibras nerviosas que inicialmente no estimuladas. De este modo, un estímulo no doloroso (táctil) puede generar la ampliación espacial del impulso nervioso, produciendo la activación de fibras nociceptivas adyacentes y, por lo tanto, ser percibido como estímulo doloroso (alodinia).

- Alteraciones del sistema nervioso simpático.

En condiciones fisiológicas, el sistema nervioso simpático no modifica la actividad de los nociceptores o de la vía nociceptiva.

Pero en el cáncer participa en el mantenimiento del dolor por una disfunción a nivel de la microcirculación ya que al potenciar el efecto vasoconstrictor simpático el dolor neuropático se incrementa. Se ha comprobado también que en los neuromas y en las lesiones asociadas existe un incremento de los receptores alfa-adrenérgicos con un incremento en la inervación de fibras simpáticas postganglionares.

- Alteraciones del sistema descendente de control del dolor.

Se demostró que al estimular eléctricamente la región rostral y ventral en áreas periventriculares y periacueductales cerebrales un perro normal experimenta una sensación placentera y los con dolor, un marcado alivio. Desde entonces diferentes estructuras en el troncoencéfalo y medula espinal se han incorporado al llamado “sistema descendente de control del dolor (o DNIC en inglés)” que modula la transmisión aferente nociceptiva. Su región dorsal y lateral produce analgesia no mediada por opioides, probablemente relacionada con una atenuación de los inputs ascendentes procedentes de los nociceptores de las fibras C. Además, participa en la llamada “reacción de defensa” ante el dolor, poniendo el animal en situación de alerta o escape y produciendo cambios autonómicos (vasoconstricción, taquicardia, dilatación pupilar, etc). Por otro lado, la región ventral (ventrolateral) produce un estado “hipoactivo” de inmovilidad y analgesia que puedeblo quearse mediante antagonistas de opioides y cuya activación se ha relacionado con la acupuntura e incluso con el ejercicio físico.

La sustancia gris periacueductal se encuentra funcionalmente relacionada de forma ascendente con el hipotálamo y el córtex prefrontal.

La vía descendente tiene proyecciones en la región rostral ventromedial de la protuberancia, núcleos del rafe magno y tegmento pontino hasta el asta dorsal de la médula espinal.

Este sistema produce una inhibición de la excitabilidad espinal nociceptiva directa e indirecta mediante proyecciones serotoninérgicas y que se verían funcionalmente reducidas en el dolor oncológico.

Dra. María Verónica Brignone

Aliados y enemigos del paciente oncológico.

Estrategias para la prevención del cáncer. ¿Se puede prevenir el cáncer?

Existen distintas medidas para prevenir una enfermedad. La medicina preventiva que se ocupa de evitar que una enfermedad aparezca se conoce como prevención o profilaxis primaria. La prevención secundaria es la que se ocupa de evitar que una enfermedad se manifieste clínicamente mediante la detección precoz. Mientras que la prevención terciaria trata de evitar complicaciones de enfermedades ya establecidas.

En todas las enfermedades, incluso en el cáncer, para que suceda una enfermedad debe existir un individuo susceptible, un ambiente favorable y un agente causal. A diferencia de muchas enfermedades, como por ejemplo las infecciosas, donde el agente causal es uno ( la Brucella en la brucelosis, la Erlichia en la erlichiosis, etcétera) En el cáncer, con alguna excepciones, la enfermedad no se produce por un agente único si no por varios. El cáncer es resultado de múltiples mutaciones sucedidas a través de la vida de un paciente. Esto complica mucho la identificación de los cancerígenos.

Otra complicación que tiene la medicina preventiva, no solo cuando hablamos de neoplasias si no en general, es la medición de los resultados. Es complicado medir si nuestras acciones fueron correctas cuando el resultado que una busca es que no sucedan. Resulta más sencillo evaluar luego de una acción evaluar una reacción.

Sin embargo es mi convicción que con la investigación, la capacitación de los veterinarios y la educación de los dueños lograremos que los animales vivan más tiempo, mejor y con menos enfermedades, incluyendo el cáncer.

Dra. María Verónica Brignone

Síndromes Paraneoplásicos.

Los síndromes paraneoplásicos son las manifestaciones clínicas de un paciente portador de un tumor que no puede ser explicado por el efecto directo de la masa ni sus metástasis por las hormonas propias del tejido neoplásico. Generalmente son provocados por sustancias proteínas con actividad similar a hormonas, enzimas anormales o anticuerpos.

Los síndromes paraneoplásicos pueden ser la primera manifestación clínica de una neoplasia. Estos pueden producir un efecto debitalizante en el paciente y requieren atención. Muchas veces, una vez implementada la terapia los síndromes paraneoplásicos desaparecen, es por esta razón que pueden ser utilizados como marcadores tumorales. El diagnóstico se realiza en base a los signos clínicos, hallazgos de laboratorio y estudios de imágenes.

Podemos clasificar a los síndromes paraneoplásicos según el sistema que afecten en: • Metabólicos • Hematológicos • Neurológicos • Dermatológicos • Gastrointestinales • Otros En todos los casos la primera medida a tomar para su tratamiento es la identificación y eliminación de la causa que la produce, es decir, el tratamiento oncológico correspondiente.

METABÓLICOS • Hipercalcemia: Se asocia habitualmente con adenocarcinoma de sacos anales, linfoma y carcinomas de glándula mamaria. La hipercalcemia se manifiesta con poliuria, polidipsia, letargia, anorexia y debilidad.

• Hipocalcemia: Puede ser subclínica o presentar signos inespecíficos como debilidad, letargia, anorexia o convulsiones. Se tratar mediante el empleo de gluconato de calcio al 10 % vía EV. • Hipoglucemia: los pacientes con hipoglucemia presentan debilidad, astenia hasta convulsiones. Se puede medicar con prednisolona de 0,5 a 4 mg/ kilo (dosis mínima efectiva) o diasoxido 5 mg/kilo

HEMATOLÓGICOS: • Anemia: Se produce por diferentes mecanismos. Puede ser por disminución en la producción por parte de la médula ósea o que se destruyan excesivamente debido al secuestro por parte del bazo, o por enfermedad inmunomediada. Las mucosas se ven pálidas, el paciente se encuentra decaído, con intolerancia al ejercicio y muchas veces con dificultad respiratoria. Dependiendo del caso el tratamiento será con eritropoyetina, hierro, glucocorticoides y/o transfusión.

• Policitemia: La causa la producción excesiva de eritropayetina por parte del tumor o por hipoxia persistente. El paciente puede presentar poliuria-polidipsia, mucosas congestivas o epistaxis. La policitemia se asocia a tumor venéreo transmisible y adenocarcinoma renal.

• Trombocitopenia: Puede producirse por una disminución en la producción de plaquetas, secuestro de plaquetas en los capilares, aumento del consumo debido a CID o por destrucción de las plaquetas por el sistema inmune del paciente.

• Coagulopatías: Puede ser por disminución en la síntesis de factores de la coagulación, inhibición de su acción, factores anómalos o por producción de sustancias anticoagulantes de origen tumoral. Suele estar asociado con hiperestrogenismo y con mastocitomas • Síndrome de hiperviscosidad : Es por el aumento excesivo de inmunoglobulinas de tipo monoclonal en sangre.

Esto sucede en el mieloma múltiple, en menor medida en linfomas y en algunos tumores sólidos. Clínicamente se manifiesta con signos neurológicos centrales, retinopatías, insuficiencia cardíaca congestiva y alteraciones renales.

NEUROLÓGICOS • Miastenia gravis: Este síndrome se caracteriza clínicamente por debilidad muscular, temblores, intolerancia al calor y megaesófago. Se produce por la síntesis de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina. Está ampliamente descripto en la bibliografía por encontrarse asociado a timomas en perros y gatos. En mi experiencia también lo vi asociado a mastocitoma.

• Neuropatías: Producen en el paciente debilidad, insensibilidad y reducción de reflejos.

• Convulsiones: En general se encuentran asociadas a hipoglucemia por producción de una hormona similar a la insulina que no se inhibe por la concentración de glucosa en sangre.

DERMATOLÓGICOS • Alopecia: No debemos confundir con la alopecia inducida por la quimioterapia que por el ciclo del pelo en los perros y los gatos es bastante infrecuente. La alopecia paraneoplásica se observa en tumores productores de hormonas como los tumores de Sértoli y tumores de las células de la granulosa del ovario.

SINDROMES GASTROINTESTINALES • Síndrome de Zollinger – Ellison: Se presenta en pacientes con secreción excesiva de gastrina. Este síndrome se produce en casos detumor pancreático de células no β. El exceso de gastrina redunda en una hiperplasia de las células parietales del estómago con una hipersecreción de ácido clorhídrico. Fisiopatológicamente semanifiesta con ulceración del estómago y el duodeno. El daño de la mucosa altera la absorción denutrientes.

• Hipergastrinemia: Se produce en algunos pacientes con mastocitoma. La estimulación de las células parietales es producida por la histamina. La patogenia es similar a la del Síndrome de Zollinger – Ellison.

OTROS • Caquexia: es una respuesta del organismo para combatir una enfermedad generando energía adicional para brindar energía a los órganos principales. Una vez desencadenado este proceso se vuelve muy difícil de revertir, incluso ofreciendo los nutrientes necesarios en la dieta. Los tumores desencadenan en el organismo una respuesta inmune e inflamatoria que conlleva a la producción de citoquinas que intentan controlar el cáncer. Estas citoquinas, especialmente la IL-6, en el organismo además de atacar células neoplásicas desencadenan un proceso catabólico en el paciente quemando grasa y proteínas. Puede o no estar asociada a anorexia. Es frecuente observar pacientes con caquexia en los estadíos más avanzados del cáncer.

• Síndrome febril:Se produce por la liberación de pirógenos endógenos. Suele presentarse en el mieloma.

• Osteopatía hipertrófica: Esta alteración se da en pacientes que presenten tanto neoplasias primarias como metástasis en tórax, que comprometan el nervio vago.La irritación del nervio vago desencadena una respuesta neurovascular provocando uncrecimiento anormal en el subperiostio generalmente en los huesos largos de distal a proximal.. Es una patología muy dolorosa que el paciente lo manifiesta con claudicación y pérdida de apetito.

Además de estar los miembros dolorosos se encuentran engrosados y calientes. El tratamiento paliativo es a base de analgésicos. También fue descripta en carcinomas prostáticos y de vejiga

Dr. Javier Brynkier

Usos de opioides en oncología.

Cuál, cómo y por qué.

Los analgésicos Opioides son drogas o familia de drogas mejor dicho muy utilizadas en el manejo del dolor tanto sea dolor agudo como dolor crónico.

Algo muy interesante en el manejo adecuado con estas drogas y que es lo que se viene trabajando en la actualidad es el manejo multimodal y multidisciplinario del dolor, y por ende estas drogas son parte de esa estrategia.

En lo referente a trabajar en forma multimodal, esto sería en combinación con drogas o técnicas analgésicas que tienen mecanismos de acción diferentes y que se potencian bajando así las dosis de cada una utilizadas en forma individual y que produciría un efecto de de sumación y traería hacia el animal un beneficio extra y que es el de no producir efectos secundarios y tóxicos.

Los Opioides son utilizados en todo tipo de dolor, será ese tipo de dolor y ese tipo de paciente el que requerirá un tipo u otro de opioide en su tratamiento. Siempre que se requiera usar Opioides no se debe dudar en suutilización. Es muy importante explicar a los propietarios cuales son los efectos que se pueden esperar por el uso de Opioides , explicarles muy bien como se deben administrar y dejar sentado por escrito todo , esto traerá beneficios más que efectos negativos ya que una correcta administración de las drogas en los pacientes mejorará sustancialmente su estado de dolor.

Para concluir podemos decir que los Opioides son gran herramienta de manejo del dolor en oncología, que debemos utilizarlos siempre que sospechemos que hay dolor (clínicamente).

El tratamiento simpre debe ser multimodal y multidisciplinario además de poder cuantificarlo mediante tablas .

Lo más destacado de todo esto es el poder saber si el tratamiento instaurado es el adecuado y para eso debemos controlar al paciente, dar los analgesicos y mediante tablas verificar que el puntaje de ese dolor haya disminuido.

Dr. Marcelo Zysman

Mitos, leyendas y verdades.

Los AiNEs (NSAIDs) son un conjunto divergente de familias de fármacos, ordenadas químicamente (ácidos orgánicos), con dinamia y cinética heterogéneas y con distintos modos y mecanismos de acción (hasta para cada droga de cada grupo).

Reducen (y hasta anulan) la síntesis de prostaglandinas (PGs), actuando sobre las ciclooxigenasas (COx) -entre otras acciones-, aportando diferentes niveles de analgesia, con acción dosis-independiente y efecto techo en relación a sus beneficios.

El “concepto AiNEs” es, cuanto menos, confuso: el criterio para definir un término por la negación (antiinflamatorios NO esteroides) es un distintivo que marca un innegable desconocimiento de todo lo ajeno al término que se utiliza como sujeto de referencia (esteroide). todos los AiNEs presentan, cuanto menos, un punto en común: la inhibición de las ciclooxigenasas (COx); por tanto, la supresión (total o parcial) de la síntesis de prostaglandinas y, desde allí y como elemento preferencial, la analgesia.

Pero los AiNEs presentan diferencias entre ellos; comercialmente se fabrican como estereoisómeros (o enantiómeros) esto es, sustancias con la misma fórmula molecular pero debido a una asimetría en la orientación espacial de sus grupos químicos, producen imágenes especulares.

Los AiNEs en medicina veterinaria se formulan como mezclas racémicas (mezclas entre enantiómeros) que contienen cantidades casi equivalentes de enantiómeros. Los enantiómeros (S -inhibidor COx-1 / COx-2- y R -bajo efecto COx inflamatorio pero posiblemente con efecto sobre COx-3 en el perro-) comparten características físicas (puntos térmicos en que derriten / hierven, índice de refracción, solubilidad, etc) pero difieren en su farmacocinética (unión a proteínas, lipofilia, vida media, etc) y farmacodinamia (la eficacia y/o los efectos tóxicos se pueden relacionar específicamente con un enantiómero). un primer concepto a considerar es incluir en los protocolos caninos valores equilibrados de enantiómeros S y R; en felinos el predominio S suele ser deseable y suficiente.

Algunos enantiómeros pueden experimentar una inversión (de S a R o viceversa, e inclusive pueden luego regresar a su situación original) por la acción de las enzimas hepáticas; además, el grado de la inversión varía entre las especies animales y no se puede extrapolar entre individuos explicando, por lo menos en parte, el éxito o fracaso en la utilización clínica de un AiNEs frente a otro, y la pobre repetitividad de efectos entre pacientes, incluso de la misma raza, sexo y edad, poniendo de manifiesto que frente al ensayo terapéutico con un AiNEs, los resultados pueden ser impredecibles.

Sabemos muy bien lo que un AiNEs puede hacer sobre un individuo, pero desconocemos, por la propia condición de cada individuo, lo que este irrepetible organismo puede hacer con ese AiNEs. Los AiNEs son indiscutidamente útiles y una primera barrera frente al dolor inflamatorio, como los cólicos en general, traumatismos musculoesqueléticos, quemaduras y en el postquirúrgico.

Se los considera más “antálgicos” que analgésicos, ya que no pueden inhibir las PGs liberadas, fenómeno mucho más evidente en el gato que en el perro.

La bibliografía cita profusamente el uso de AiNEs en felinos y caninos a corto plazo pero deberá considerarse que son fármacos fundacionales en el tratamiento del dolor crónico, siendo sus basamentos más comunes: - la enfermedad articular degenerativa / osteoartritis (EAD-OA), demostrándose cambios radiográficos que afectan hasta el 65% de los perros gerontes y 70-85% de los gatos añosos.

- diferentes tipos de cáncer.

Otras causas involucran traumatismos intensos, neuropatías, uveítis, cistitis idiopática, gingivoestomatitis linfoplasmocítica, etc.

Es conocido que en los felinos la diferencia en la biotransformación hepática (con respecto a otras especies y entre razas, edades, sexos e individuos) puede prolongar la vida media de los AiNEs aumentando el riesgo de complicaciones; su degradación en el hígado puede producir metabolitos inactivos, activos o productos metabólicos con actividad farmacológica distinta a la de la droga original. la biotransformación hepática felina se ha convertido en una consigna que limita, desde el temor, el accionar de muchos colegas.

La hepatotoxicidad por AiNEs es infrecuente tanto en caninos como en felinos por lo que, en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se impone el criterio de utilizar la dosis mínima eficaz (DME). En caso de disfunción hepática grave y/o hipoalbuminemia, se utilizarán con cautela, o se recurrirá a otros analgésicos.

Como los AiNEs se fijan firmemente a las proteínas plasmáticas y, según cada droga del grupo, pueden desplazar de su unión a otras drogas, el uso concomitante de fármacos con bajo margen de seguridad (fenobarbital, quimioterápicos, digoxina, etc), se aplicará con extremo cuidado.

Los pacientes deshidratados y/o hipovolémicos, deberán ser compensados antes de recibir un AiNEs; existen AiNEs que, a dosis especiales, se pueden utilizar en pacientes con enfermedad renal crónica compensada (IRCC).

La posibilidad de desarrollar insuficiencia renal grave durante el uso terapéutico de AiNEs es baja; se recomienda la monitorización del potasio.

Es conveniente evaluar los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva ajustando el uso del AiNEs a la DME. Los estudios de AiNEs en gatos y en perros, al igual que en otras especies, sugieren que no existen diferencias en la eficacia entre fármacos no selectivos COx-2 y selectivos COx-2 y está probado que el uso de los de mayor selectividad COx-2 evita potenciales efectos adversos asociados con la supresión de la COx-1, como la irritación / ulceración gastrointestinal e inhibición plaquetaria.

La vía oral es la más recomendable (en el gato es deseable administrar la medicación con comida, la que se

retirará oportunamente si no es ingerida); también en el gato, las formulaciones líquidas son las más adecuadas, ya que permiten una dosificación exacta. La vía parenteral es apta, prefiriéndose la subcutánea para ambas especies.

Se persigue como ideal que los propietarios ajusten la dosis del AiNEs en uso hasta obtener la DME en tratamientos crónicos, manteniendo la frecuencia recomendada por el médico veterinario.

En gatos con sobrepeso se calculará la dosis inicial acorde su peso ideal.

En perros grandes se calculará la dosis inicial al ¾ valor del total indicado.

La vía tópica no se aconseja ya que, en ambas especies y más allá del hábito del lamido en el gato, los niveles plasmáticos alcanzados por las drogas representan el 8% de los logrados por otras vías, por lo que no se obtendrán niveles terapéuticos en la zona afectada mediante su difusión por el líquido extracelular y la vía linfática: casi todo el fármaco llega a la circulación sistémica por los capilares subcutáneos.

Carprofeno presenta una vida media muy variable entre individuos (se reportaron, en gatos, rangos de entre 9 y 49hs), determinando una utilidad inicialmente limitada a una dosis única oral o, acorde informes preliminares, cada 72hs en forma inyectable.

En perros su utilidad permite algunos tratamientos crónicos.

Meloxicam es un fármaco eficaz y de buena tolerancia en felinos frente al dolor agudo y de elección para el dolor crónico, con estudios que avalan su utilización por más de 6 meses ininterrumpidos, con administración oral en dosis especiales, cada 24-48hs.

Se realizó un estudio prospectivo destinado a evaluar la seguridad a largo plazo y la palatabilidad de meloxicam por vía oral y su eficacia en el tratamiento del dolor artrósico en los gatos administrando una dosis de 0,01-0,03 mg/kg una vez al día. Cuarenta gatos con diagnóstico de EAD completaron el estudio con una duración media del tratamiento de 5,8 meses. Se reportó dispepsia en el 4% de los gatos estudiados, siendo estos episodios los únicos efectos adversos observados (no se reportaron efectosnocivos renales).

En perros es referido como uno de los AiNEs más seguros y versátiles en terapias crónicas.

Ketoprofeno permite un uso de hasta 5 días por vía parenteral (para la oral se indica por no más de 3 días); es un analgésico y antipirético potente y muy reconocido en plaza, tanto en gatos como en perros, limitado a casos de dolor agudo. Ácido Tolfenámico es, acorde investigaciones recientes, un mejor antipirético que analgésico en gatos. También se describe su versatilidad como coadyuvante para enfrentar la enfermedad de las vías respiratorias altas.

En perros es útil frente al dolor agudo.

Robenacoxib, tanto oral como inyectable, es el primer AiNEs del grupo de los Coxibs indicado en gatos. Es una buena opción frente al dolor proveniente de sucesos musculoesqueléticos, pudiendo utilizarse hasta 6 días consecutivos.

A la fecha, se encuentra en estudio su uso frente al dolor crónico.

AAS no está autorizada por FDA para su uso en gatos, pero ha sido recomendada en la prevención del tromboembolismo, especialmente asociado con cardiomiopatía.

La dosis recomendada es amplia (5-75mg/gato/72-96hs) y su eficacia es discutida. Reportes preliminares la situarían como una alternativa válida en control analgésico de la EAD-OA. Mavacoxib intenta revolucionar el mercado de los AiNEs. Diseñado exclusivamente para perros, de 12 meses o mayores y que pesen al menos 5Kg, posee una amplia

semivida plasmática (hasta más de 80 días) debido a su baja velocidad de eliminación. Esto se corresponde con una duración del efecto de 1-2 meses tras la administración de la segunda dosis (y en las siguientes dosis).

Se recomienda un máximo de 6,5 meses de tratamiento continuado para controlar los niveles plasmáticos en animales que muestren una eliminación reducida.

La dosis es de 2mg/Kg, administrados inmediatamente antes o junto con la comida principal del perro. El tratamiento se repetirá a los 14 días y posteriormente el intervalo de dosificación será de un mes. Un ciclo de tratamiento no deberá sobrepasar 7 dosis consecutivas (6,5 meses). personalmente, desaconsejo y prefiero no utilizar (en ambas especies) Ibuprofeno y Piroxicam: deberá considerarse que ambos fármacos son de uso frecuente en humanos situación que hace más que vulnerables a gatos y perros por la administración, sin control profesional, por parte de sus propietarios.

Dr. Carlos Rocha

Tratamientos oncológicos a través de criocirugía.

Carlos Eduardo Rocha, DVM, Dip. ACVS, MS,ACVS Fellow Surgical Oncology Clinical Professor of Surgical Oncology Introdução A Criocirurgia tem como objetivo a morte de todas as células de um tecido alvo comprometido, produzindo o mínimo de dano ao tecido normal adjacente. Também é uma técnica que limita a formação de metástases, sem os efeitos indesejáveis da radioterapia e da quimioterapia; é segura, pouco cruenta, com raras ocorrências de infecções secundárias, o que é importante no tratamento de pacientes debilitados, idosos ou em risco anestésico.

Ademais, possibilita a abordagem de lesões de difícil acesso, como as de cavidade oral e nasal, região palpebral, região interdigital, reto, períneo e áreas extensas para suturas.

Todavia, a Criocirurgia apresenta-se como um método terapêutico valioso para a abordagem de lesões agressivas, cujo tratamento radical, na maioria das vezes, traria danos estéticos e funcionais aos pacientes. A Criocirurgia causa poucas alterações nas fibras colágenas, assim as cicatrizes por segunda intenção oferecem um excelente resultado cosmético.

Além do emprego no tratamento de dermatopatias, outras indicações estão consolidadas na medicina veterinária principalmente em neoplasias benignas e malignas. O Quadro abaixo indica (Quadro 1.1) Quadro 1.1 – Principais aplicações da Criocirurgia na Medicina Veterinária Papilomas, cistos sebáceos, cistos intra e supra digitais, pólipos em conduto audiDERMATOLOGIA tivo, dermatite por lambedura, dermatites piogranulomatosas dermatoses solares, dermatite actínica, hemangioma, melanoses solares REGIÃO ANAL, PERI ANAL Adenomas, fístula peri anal CAVIDADE ORAL Carcinoma Espino Celular, Melanoma, Épulis, Hiperplasias TUMORES NASAIS Fibrossarcoma, Adenocarcinoma, Condrossarcoma, Carcinomas OFTALMOLOGIA Pannus (tracoma), Melanoma intra-ocular Nevus, Melanoma, Histiocitoma, Carcinoma Basocelular, Carcinoma Espino CeluPÁLPEBRAS lar, Ceratoacantoma TECIDO ÓSSEO Osteossarcoma, Condrossarcoma SISTEMA URINÁRIO Carcinomas de Células Transicionais, Carcinomas Vesicais SISTEMA VASCULAR Hemangiossarcoma, Hemangiopericitoma

2. MECANISMO DO DANO E DA MORTE CELULAR – CRIONECROSE A crionecrose é a lesão celular direta, em resposta à exposição à temperatura negativa extrema (em média -120oC). A célula desidrata e ocorre alta concentração dos solutos que causam danos à membrana celular e às enzimas e proteínas intracelulares. Outro mecanismo é a lesão vascular, porque o congelamento resulta em estase vascular, principalmente na microcirculação. Como resultado ocorre isquemia com posterior necrose tissular. A ocorrência da crionecrose pode ser classificada de acordo com o tempo, em fase imediata, retardada e tardia (Figura 3.1).

3. EQUIPAMENTOS E TÉCNICAS O Equipamento utilizado é um recipiente cilíndrico com capacidade para 300, 350 e 500 ml de nitrogênio líquido (Figuras 1.1; 1.2).

Na aplicação por meio de spray, o nitrogênio líquido, quando confinado e um recipiente fechado, tem sua pressão aumentada e tende abuscar a abertura existente. A velocidade de saída do nitrogênio é controlada por um gatilho, e o gás é liberado por meio de uma cânula em que são acopladas as ponteiras (jato aberto) ou probes (jato contido) Figura 2.1..

Figura 1.1 – Equipamento NITROSPRAY – Unidade Aplicação 350 e 500ml

Figura 1.2 – Equipamento BRYMILL - Unidade Aplicação 300 e 500 ml

Figura 2.1 – Formas de aplicação – Ponteiras Abertas e Probes

Figura 3.1 – Observar a Necrose e posterior epitelização 4 – TRATAMENTO Ciclo é o nome dado à sequencia – Congelamento/Descongelamento, cuja velocidade determinará se ocorrerá ou não destruição tecidual. Quanto maior o número de ciclos, maior será a crionecrose, ou seja, a lesão tissular. Sessão é a repetição da Criocirurgia após o período de 14 ou 21 dias. Como rotina, recomenda-se o tratamento de neoplasias benignas com dois ciclos e duas sessões com intervalos de 14 dias, se houver necessidade. Para as neoplasias malignas, são recomendados três ciclos e no mínimo três sessões a intervalos de 21 dias, conforme caso clínico.

As células do epitélio tegumentar são destruídas à temperatura de -1°C, os melanócitos, a -3°C; e células de carcinomas espinocelulares, em torno de -30°C; entre outros tipos de neoplasia. Trabalhos experimentais demosntraram que células neoplásicas de distintas origens são destruídas completamente entre -38°C e - 40°C; a temperatura ideal para o tratamento das neoplasias malignas é de -50°C. “Quanto mais rápido for o congelamento e lento o descongelamento, maior será a necrose celular” , pois com o descongelamento lento, o equilíbrio entre os meios intra e extracelular não se restabelece.

5 – CUIDADOS Os principais cuidados baseiam-se na higiene diária com o auxílio de gaze umidecida em solução fisiológica.

Bandagens são indispensáveis em região do tronco e dos membros, e deve-se sempre ter cuidado de troca-las.

O uso de antibióticos somente é indicado quando hemograma aponta um desvio à esquerda.

Animais portadores de ceratose actínica e carcinomas, devem incluir nos cuidados pós criocirúrgico o emprego dos inibidores de cox.

6 – COMPLICAÇÕES Qualquer procedimento que não seja realizado com técnica adequada pode ocasionar efeitos indesejáveis. O congelamento excessivo de um tecido causará uma grande necrose tecidual, provocando a perda de estruturas e causando um dano maior (Figura 4.1). Lesões em região interna de orifício nasal podem causar estenose, devendo-se atentar ao fato para evitar um desconforto ao animal.

Figura 4.1 - Observar técnica de criocongelamento excessivo, causando grande destruição tecidual.

6 – CONSIDERAÇÕES FINAIS A Criocirurgia é o congelamento do tecido pelo uso de um criógeno até indução da necrose. A escolha da técnica é definida pela avalição da lesão e do diagnóstico prévio por meio de biópsia. Para diferentes patologias, é possível utilizar técnicas e ponteiras que melhor executem o tratamento. Efeitos indesejáveis estão associados à escolha de técnica inadequada e ao congelamento excessivo.

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Dr. Javier Brynkier

Bloqueos analgésicos en tumores.

Los bloqueos analgésicos se saben son una herramienta más que primordial a la hora del manejo de dolor en oncología. Estos son complemento de otras alternativas analgésicas y de tratamientos farmacológicos que se vienen manejando desde hace mucho tiempo .Los mismos entran dentro de la actual estrategia analgésica en dolor crónico y que es de manera multimodal y multidisciplinaria potenciando asi la terapeutica , disminuyendo las dosis de los analgésicos tanto Aines como Opioides, reduciendo los requerimientos de estos últimos cuando se utilizan en forma separada, evitando los efectos tóxicos y colaterales , ya que nuestros pacientes oncológicos no solo poseen el tumor sino que también cierto insuficiencia de algún aparato( renal, cardiaco, hepático etc.), esto haría que los requerimientos de droga san menores a la hora de utilizarse en los pacientes y por ende menor impacto en el organismo.

Los bloqueos analgesicos en oncología son herramientas que tienen a mano muchas veces los clínicos y oncólogos en forma rutinaria para poder paliar el dolor en nuestros pacientes.

Para realizar los bloqueos analgésicos en primera instancia deberíamos familiarizarnos con la anatomía de la zona a bloquear para poder así llevarlo a cabo de la mejor manera.

En pocas palabras los bloqueos permiten al veterinario reducir la dosis de analgésicos , mejorar la calidad de trabajo y además evitar efectos indeseados a nuestros pacientes , tanto toxicos como colaterales cuando usamos los analgesicos en forma individual.

Para concluir decimos que los bloqueos pueden ser en cabeza, miembros , torax, abdomen , o sea en casi todo el organismo con lo cual son herramienta importante a la hora de poder paliar el dolor oncológico , son de fácil realización solo debemos familiarizarnos con la anatomía y con la técnicas, esto llevará mejor manejo del dolor oncológico mejorando la calidad de vida de nuestros pacientes.

Dr. Marcelo Morante

Rol del cannabis en la medicina moderna.

Facultad de Medicina UNLP Investigador del área de dolor Especialista jerarquizado en Medicina Interna Médico Internista del instituto de Neurociencias Alexander Luria Docente autorizado The Group IACM medicina cannabica drmorantemarcelo@gmail.com Tel +5492215340776 En nuestro país y los de la región el uso medicinal del cannabis ha generado controversias con posturas polarizadas, pero con el desconocimiento científico como factor común. Uno de los objetivos de esta capacitación es contribuir al conocimiento y ubicar el rol del cannabis en la medicina moderna. Países como Canadá, Israel, USA, incorporaron al cannabis como una estrategia limitada pero válida en el tratamiento de epilepsia refractaria, dolor crónico y otras patologías.

Con este contexto y conociendo que en la actualidad este tema no forma parte de la currícula médica debido entre otros factores a la falta de ensayos clínicos que apoyen su uso, se propone generar un espacio de formación que dará respuesta a esta demanda creciente en los agentes de salud, quienes a diario reciben la consulta por parte de sus pacientes sobre el uso de cannabis medicinal.

Más allá de los registros del uso milenario de cannabis como tratamiento, a finales de siglo XIX, se usaban extractos crudos y tinturas de hojas, flores y raíces para diversos usos terapéuticos entre ellos, el dolor, la epilepsia y espasmos. Sin embargo, la falta de estandarización de estos productos y el aumento de interés por los analgésicos sintéticos, asociados a la prohibición del cannabis, paralizaron la investigación y el desarrollo del uso medicinal del cannabis a mediados del siglo XX. A partir de la década del 60, ocurrieron avances significativos. En 1964, Mechoulan y Gaoni identificaron al delta-9 Tetrahidrocannabinol como el ingrediente psicoactivo principal de la planta de cannabis. Este descubrimiento condujo posteriormente al aislamiento de otros compuestos únicos –hoy más de 100- denominados cannabinoides. En la década del 80 aparecen los fármacos basados en la molécula sintética de THC para tratamiento de ansiedad, vómitos, anorexia y dolor. Este fue el caso del Dronabinol y la Nabilona que se incorporaron a la farmacopea mundial.

En la década del 90, se identifican los receptores para estos fármacos, acoplados a proteína G tipo 1 y tipo 2 (CB1 y CB2). Esta identificación permitió la búsqueda de los ligandos endógenos, favoreciendo la descripción del sistema endocannabinoide, encargado de regular una amplia gama de funciones fisiológicas en distintos aparatos y

sistemas. El sistema endocannabinoide se encuentra desarrollado en numerosas especies, incluída la humana, y constituye un target para implementar diversas estrategias terapéuticas para un diverso espectro de patologías.

En investigación básica se considera al sistema endocannabinoide como un objetivo para fármacos analgésicos, antiepilépticos y en otras patologías. Los receptores CB1 CB2 se ubican estratégicamente, en el SNC y SNP donde controlan p ej. diversas señales asociadas al dolor y modulan la descarga presináptica explicando su efecto antiepiléptico. El receptor CB2 además participa en la modulación de procesos proinflamatorios lo que fortalece su rol como compuesto endógenos con propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias.

Es en este marco de actualidad que creemos necesario trabajar sobre aspectos formativos básicos como mecanismo de acción de las moléculas, indicaciones con adecuada evidencia científica, relación riesgo-beneficio, dosis eficaz, interacciones farmacológicas.

En 2017 se promulgó la ley 27350 que establece un marco regulatorio para el uso medicinal e investigación de la planta de cannabis. Dicha Ley contempla en sus artículos la capacitación médica.

Es nuestra intención contribuir desde el punto de vista formativo a un debate local, crítico y científico recorriendo el camino de la investigación y educación en Argentina.

Dr. Fernando Benavent

Cannabinoides como herramienta biomédica.

Biotecnólogo y Doctor en Ciencia y Tecnología con especialización en Genética Molecular. Trayectoria en Investigación, Desarrollo e Innovación de nuevas terapias oncológicas a través de Consorcio Público-Privado de medicina traslacional. Disertante en Congresos Nacionales e Internacionales y Autor de publicaciones en revistas.

Actualmente es Asesor Científico en el sector privado y está haciendo un Post Doctorado en el uso de Fito-terapias basadas en Cannabis.

Las preparaciones de Cannabis Sativa L. (marihuana) se han utilizado durante muchos siglos tanto de forma medicinal como recreativamente. Sin embargo, las estructuras químicas de sus componentes activos únicos, los cannabinoides, no se dilucidaron hasta la década de 1960. Tres décadas más tarde, se establecieron los primeros mecanismos de acción molecular de los cannabinoides, lo que condujo a la expansión de la investigación básica y a un renacimiento en el estudio de los efectos terapéuticos de estas sustancias en diversos campos, entre los que se destaca la oncología. Hoy en día está ampliamente aceptado que de los más de 100 cannabinoides producidos por C. sativa, el Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC) y el Cannabidiol (CBD) son los más relevantes debido a su potencia y abundancia. Además, hay cientos de fitonutrientes, terpenos, variaciones de THC y CBD, y otras sustancias curativas de la planta de Cannabis que trabajan en conjunto en el cuerpo provocando el “efecto séquito” que potencian los efectos terapéuticos.

Los fitocannabinoides sintetizados naturalmente por la planta ejercen una amplia variedad de efectos biológicos mediante la imitación de sustancias endógenas: los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los fosfolípidos de membrana, específicamente Anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que activan los receptores específicos de cannabinoides presentes en la superficie celular de varios tipos de tejidos. Los dos primeros receptores identificados del sistema endocannabinoide son el CB1 y el CB2.

Recientemente se ha descripto al receptor huérfano GPR55, considerado el tercer receptor con actividad endocannabinoide. Todos estos receptores son proteínas transmembrana, capaces de transmitir una señal extracelular al interior de la célula. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso, al igual que tejidos y órganos periféricos, y son el blanco molecular principal del ligando endocannabinoide AEA, al igual que su fitocannabinoide mimético el THC. En contraste, se ha descripto en bibliografía que el receptor CB2 está presente principalmente en el sistema inmune, aunque recientemente se demostró que también se expresa en células de otros orígenes (hígado, SNC, piel, etc.). Por otro lado, la expresión de CB1 y CB2 se observa en diversos tipos de células cancerosas, algo que no necesariamente se correlaciona con la expresión de estos receptores en el tejido de origen.

Los endocannabinoides, junto con sus receptores y las proteínas responsables de su síntesis, transporte y degradación, constituyen el sistema endocannabinoide. Además de su actividad neuro-moduladora, el sistema endocannabinoide ejerce otras funciones reguladoras del organismo como el control del tono cardiovascular, el

metabolismo energético, la inmunidad y la reproducción. Esta actividad miscelánea hace que la manipulación farmacológica del sistema endocannabinoide sea una estrategia prometedora para el tratamiento de muchas enfermedades. Específicamente, se sabe que los cannabinoides ejercen efectos paliativos en pacientes con cáncer. Su uso mejor establecido es la inhibición de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. En la actualidad, las cápsulas de THC (Marinol: AbbVie) y su análoga sintética nabilona (Cesamet: Meda Pharmaceuticals) están aprobadas para tal fin. Los cannabinoides también inhiben el dolor, por lo que el extracto de cannabis estandarizado Sativex (GW Pharmaceuticals) ya ha sido aprobado en Canadá, Estados Unidos y Europa, y hoy en día se está probando en ensayos clínicos de fase III para tratar el dolor asociado al cáncer. Otro posible efecto paliativo de los cannabinoides en oncología, respaldado por ensayos clínicos, incluye la estimulación del apetito y atenuación de los síntomas asociados con la enfermedad y el tratamiento.

El potencial terapéutico de los cannabinoides en oncología no solo está restringido a sus acciones paliativas, dado que otros estudios han proporcionado evidencia de que los cannabinoides exhiben efectos antitumorales en varios modelos animales. En los últimos años, investigaciones científicas han sugerido la posible aplicación de cannabinoides como fármacos antitumorales ya que se comprobó que el sistema endocannabinoide induce la detención del ciclo celular, la inhibición de la supervivencia celular y la activación de la muerte celular programada (apoptosis). Además, se han descripto otros mecanismos antitumorales de los cannabinoides entre los que se pueden destacar los efectos sobre la neovascularización tumoral, la migración celular, la adhesión, la invasión y la metástasis.

Todos estas investigaciones y sus resultados colocan a los cannabinoides en el espectro de posibilidades terapéuticas para diversos trastornos en humanos y en menor medida en animales de compañía. Los efectos terapéuticos del cannabis medicinal para fines veterinarios son tema de discusión en numerosos ámbitos, y tal debate podría resultar en intentos de tratamiento con cannabinoides sin las precauciones de seguridad necesarias. Por lo tanto, el uso prospectivo de estas sustancias debe tomarse en serio; con el fin de minimizar el riesgo de tratamientos no autorizados y no profesionales por parte de los dueños de los animales. Además, cabe remarcar que las regulaciones normativas pueden diferir entre países, por lo que el uso de los cannabinoides debe adecuarse con las legislaciones respectivas.