Diagnóstico | 14 NOV 07
Enfermedades símil mononucleosis La “mononucleosis infecciosa” sin anticuerpos heterófilos y virus de Epstein-Barr es un problema diagnóstico. Autor: Dres. Christopher Hurt, Dominick Tammaro. Fuente: Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna. The American Journal of Medicine (2007) 120, 911.e1911.e8
Desarrollo Mononucleosis infecciosa Aunque la triada clínica de faringitis, fiebre y linfadenopatías fue descrita por primera vez como “fiebre glandular”, no fue hasta 1920 que se hizo la primera definición formal de la mononucleosis infecciosa (MI). En el frotis de sangre periférica de 6 estudiantes que presentaban fiebre glandular se identificaron muchas células mononucleares y en 1932, Paul y Bunnell descubrieron que el suero de los pacientes con MI causaba la aglutinación de los eritrocitos de cordero, siendo su anticuerpo “heterófilo” la base del diagnóstico serológico de la MI. En 1968 se pudo asociar el cuadro a la presencia del virus de Epstein-Barr (VEB), el cual se halla en 9 de cada 10 casos con sospecha clínica de MI y en el 25 a 30% de los adolescentes y adultos mayores de 30 años con infección primaria por VEB que se encuentran enfermos. Por otra parte, la infección en los niños es generalmente subclínica. En los países industrializados, las personas de menos nivel socioeconómico se infectan a menor edad con el VEB que otros de mayor nivel. En Estados Unidos, las personas de raza blanca tienen 30 veces más posibilidad de enfermarse. En todo el mundo, más del 90% de los adultos con seropositividad para el VEB tiene la infección latente en sus linfocitos B durante la mitad de su vida y contagian a través de su saliva, la principal fuente de transmisión. El diagnóstico de “mononucleosis infecciosa” se reserva para el síndrome causado por el VEB, mientras que a las otras presentaciones similares causadas por otros procesos se las denomina “enfermedad símil mononucleosis” (ESM).
Presentación clínica La MI tiene un comienzo subagudo con faringitis, acompañada por fiebre de moderada a elevada (≥ 37,5º C) y linfadenopatías generalizadas. El 25% de los pacientes presenta petequias en el paladar, que pueden ser transitorias y la mayoría tiene eritema faríngeo. Luego de evaluar 70 signos y síntomas diferentes se llegó a la conclusión los pacientes con seropositividad para el anticuerpo heterófilo tenían solo 4 de ellos: petequias en el paladar y adenopatías inguinales axilares y auriculares posteriores. En los pacientes mayores de 40 años con MI la incidencia de linfadenopatías era menor, mientras que eran más comunes la hepatomegalia y la ictericia. En la MI, las linfadenopatías son simétricas, algo dolorosas, con un pico durante la primera semana de los síntomas. Es común el agrandamiento leve a moderado de las amígdalas y a menudo se hallan exudados grisáceos. En general, la presencia de urticaria y erupción maculopapular es rara, excepto en los pacientes que han recibido antibióticos betalactámicos por error, 90% de los cuales presentará erupción. En el 63% de los pacientes existe esplenomegalia palpable; en un estudio de 29 pacientes internados en un servicio de otorrinolaringología por MI grave, todos tenían esplenomegalia en la ecografía pero en solo el 17% tenía el bazo palpable. Una complicación extremadamente rara es la ruptura atraumática espontánea del bazo.
Diagnóstico de la MI: test del anticuerpo heterófilo En realidad, el anticuerpo heterófilo de Paul-Bunnell (AcHet) es un grupo heterogéneo que en su mayoría corresponde a inmunoglobulinas IgM, generadas en respuesta a la infección aguda por VEB. Los estudios inmunológicos indican que el antígeno de Paul-Bunnell es, en realidad, una estructura glucoproteica compleja que se halla en la superficie de las células infectadas. Estructuralmente, son similares a los epítopes de eritrocitos no humanos que tienen reacción cruzada con el AcHet, los que constituye la base de la prueba de aglutinación de los glóbulos rojos. La absorción de otros anticuerpos no heterófilos del suero del paciente con células renales de cobayo mejora la especificidad de estas pruebas, y mucho más si en vez de eritrocitos de oveja se usan eritrocitos de caballo. El 85% de los adolescentes y adultos con MI clínica tienen AcHet detectable. Los anticuerpos aparecen dentro de los primeros 7 días del comienzo de los síntomas, con un pico entre la segunda y quinta semana de enfermedad, y 12 meses después todavía pueden ser detectados en niveles bajos. Durante la primera semana de enfermedad, cuando todavía los niveles de anticuerpos están por debajo del límite de detección del ensayo, el 25% de los pacientes puede tener resultados negativos falsos de la prueba. Aunque en los niños la prueba puede no detectar el 50 a 75% de las infecciones aguda por VEB, sigue siendo excelente para los adolescentes y adultos, con capacidad para detectar el 71 a 90% de los casos. Aproximadamente 1 de cada 10 adultos con MI verdadera tendrán heterofilia negativa, pero puede ser diagnosticada mediante la detección de anticuerpos de la MI contra el antígeno viral de la cápside del VEB. Muchos de esos pacientes están en las edades extremas. Debido a la gran especificidad de las pruebas heterófilas actuales para MI, un resultado positivo suele ser considerado definitivo para el diagnóstico de infección aguda por VEB. Sin embargo, en los pacientes sintomáticos, con VEB negativo y heterofilia positiva, es importante tener presente la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1.
ENFERMEDAD SÍMIL MONONUCLEOSIS CON HETEROFILIA NEGATIVA Las enfermedades con heterofilia negativa que tienen una presentación clínica similar a la MI pueden agruparse en 3 categorías principales: etiología viral no VEB, infecciones bacterianas e infecciones por protozoarias, como puede verse en la tabla siguiente. Algunos consideran que la sarcoidosis y las neoplasias símil enfermedad de Hodgkin pueden causan ESM, por presentar linfocitosis o adenopatías, más que la triada clásica de la MI.
Características de la MI y de la ESMI Agente
Enfermedades relacionadas
Síndrome MI
Manifestaciones distintivas
Tests infección aguda
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LAP dolorosas inguinales, axila-res y auriculares posteriores. Pe tequias palatinas. VEB MI 50%-90% Agrandamien-to amigdalino. Esplenomegalia. Adolescentes/adultos >30 años. > nivel socioeconómico niños. LAP bilaterales anteriores y HerpesvirusHumano 6 Roseola infantil 8% posteriores, indoloras, (HHV-6) (exantema súbito) que persisten hasta 3 meses.
Citomegalovirus(CMV)
ESMI
Virus herpes simple tipo 1
Herpes labial
S. pyogenes hemolítico grupo A
Faringitis Fiebre reumática
Toxoplasma gondii
Toxoplasmosis
VIH tipo 1
Síndrome retroviral agudo. SIDA.
Adenovirus
Síntomas respiratorios altos inespecíficos. Fiebre faringoconjuntival. Neumonía
Hepatitis anictérica. LAP cervicales leves. 5%-7% Contacto con otros niños, especialmente < 2 años.
Test “spot”Anticuerpo IgM anticápside del VEB
Anti-HHV-6 IgM y IgG HHV-6 PCR Anti-CMV IgM Urocultivo amplificado repetido para CMV con detección del Ag pp65 CMV PCR
Gingivoestomatitis, exudado amigdalino. Odinofagia. No he- AFD. Cultivo 6% pato/esplenomegalia. viral del fauces > inciden-ia invierno/inicio de primavera. Comienzo abrupto de dolor de garganta. Eritema amigdalino y Test rápido faríngeo. LAD para detección cervicales ante-riores de antígeno. 3%-4% dolorosas. No Cultivo de hepato/esfauces para esplenomegalia. > bacterias incidencia invierno/inicio de primavera. LAD pequeñas, IgM antisimétricas, indoloras. Toxoplasma Antecedentes de IgG antiingestión de carne 3% Toxoplasma poco cocida. ELISA y /o Exposición a gatos o análisis de deyecciones de avidez gatos. Comienzo abrupto de los síntomas, que duran hasta 2 semanas. Ulceraciones mucocutáneas dolorosas en mucosas (boca, pene,ano). LAP indoloras axilares, ELISA con cervicales y occipita- Westernblot. les, 7 y 14 días. ≤ 2% Carga Exantema no plasmática viral pruriginoso, macular de VIH o maculo-papular generalizado en la cara, tórax y extremidades, palmas y plantas. Inyecciones iv., coito no protegido; otros riesgos de exposición al VIH Clínicamente similar Enzimoinmunoensayo. Cultivo a S. pyogenes ≤ 1% hemolítico grupo A. A conjuntival/ faula faringitis se puede ces virals. Culasociar conjuntivitis tivo secreciones nasofaríngeas.
AFD: anticuerpos con fluorescencia directa. LAP: linfadenopatías. PCR: reacción en cadena de la polimerasa. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana adquirida. Enfermedades con presentaciones presuntivas de MI
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Enfermedades del tejido conectivo Sarcoidosis Lupus eritematoso sistémico Neoplasias Enfermedad de Hodgkin Linfoma no Hodgkin Infecciones Bartonella henselae (enfermedad por arañazo de gato) Corynebacterium diphtheriae (difteria) Enterovirus (coxsackie, ECHO) Francisella tularensis (tularemia orofaríngea) Virus de la hepatitis A Virus de la hepatitis B Mycobacterium tuberculosis (adenitis tuberculosa) Virus de la rubéola (viruela alemana) Reacción a fármacos Carbamazepina Minociclina Fenitoína
Aproximación diagnóstica Dado el cúmulo de afecciones que mimetizan la MI, es importante el abordaje sistemático de la ESM con heterofilia negativa. Antes de embarcarse en cualquier evaluación de laboratorio, es necesario contar con una historia completa del paciente, incluyendo los antecedentes médicos, la historia familiar, el contacto con mascotas o cualquier persona enferma, la historia sexual y cualquier viaje reciente. Aunque la semiología puede mostrar solo signos inespecíficos, el hecho de hallar algunas manifestaciones características de algunas enfermedades, como la ulceración mucocutánea de la infección VIH-1 aguda, puede tener un gran valor. Entre las pruebas de detección iniciales para un paciente con sospecha de MI debe incluirse el test para el anticuerpo heterófilo. Si es positiva, es altamente sugestivo de MI por VEB, pero no descarta la posibilidad de otras infecciones como por VIH-1. Si es negativa, en necesario un hemograma completo con fórmula leucocitaria. Una linfocitosis mayor de 50% con al menos 10% de células atípicas constituyen los criterios de Hoagland para la linfocitosis atípica, indicando una MI heterófila negativa inducida por VEB. Esto motiva la indicación de hacer una serología específica para anticuerpos contra la cápside del VEB, para confirmar el diagnóstico. Si este anticuerpo IgM y los análisis de IgG son negativos, se harán pruebas serológicas para otros dos virus importantes: el citomegalovirus y el virus del herpes simple humano tipo 6. Los resultados negativos obligan a hacer una nueva evaluación de los síntomas e historia del paciente, planteándose otros diagnósticos menos comunes y otras pruebas más apropiadas.
Resumen La consulta de un paciente con faringitis, linfadenopatías y fiebre, que tiene resultados negativos de anticuerpos heterófilos y de las pruebas serológicas específicas para VEB, hace que el médico se encuentre ante un problema diagnóstico. Es necesario tener en cuenta muchas causas potenciales, para las que se necesitan pruebas confirmatorias apropiadas a la clínica del paciente, su exposición a factores de riesgo y semiología. Importancia clínica El diagnóstico de “mononucleosis infecciosa” describe el síndrome con fiebre, faringitis y linfadenopatía, y una enfermedad específica causada por el virus de Epstein-Barr. De los pacientes con infección por el VEB, el 10% tendrán heterofilia negativa persistente. El citomegalovirus y el herpes virus humano tipo 6 son las causas de enfermedad símil mononucleosis infecciosas más comunes. Otra causa importante a considerar es la infección aguda por el VIH, porque los métodos diagnósticos convencionales serán negativos hasta que los anticuerpos detectables se desarrollen.
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