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EL FENÓMENO DEL ‘IMPRINTING’ GENÓMICO Y SUS IMPLICACIONES EN CLÍNICA NEUROPEDIÁTRICA Resumen. Objetivo. Se comentan los principales avances en relación con el fenómeno de ‘imprinting’ genómico en la clínica neurológica pediátrica. Desarrollo. Inicialmente, se revisan los antecedentes biológicos relacionados con el tema y se establecen distintos conceptos.

Más adelante, se pretende clarificar cuáles son los diferentes mecanismos de expresión del fenómeno ‘imprinting’ y cuál es su aplicación en la práctica clínica. Se revisan con más detalle los diversos desórdenes neurológicos en los que hasta el momento dicho fenómeno genético se ha visto implicado. Por último, se intenta determinar cuándo debería sospecharse dicha alteración genética y precisar cuáles son las técnicas de biología molecular que confirman el diagnóstico. Conclusiones. 1. El diagnóstico clínico de sospecha sobre la posibilidad de existencia o no de ‘imprinting’ genómico como mecanismo de producción de una determinada patología debe sustentarse en un árbol genealógico que demuestre una afectación similar en ambos sexos, y en todas las generaciones, y cuando la expresión de la misma enfermedad sea desigual entre unos y otros familiares. 2. La estrategia de estudio incluye iniciarlo por el patrón de metilación del ADN; si existen alteraciones en el mismo, realizar la PCR que llegue a precisar cuál es el patrón exacto de la alteración [REV NEUROL 1999; 28: 69-73].

Palabras clave. Centro del ‘imprinting’. Deleción. Disomía uniparental. ‘Imprinting’ genómico. Síndrome de Angelman. Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Síndrome de Prader-Willi.

O FENÔMENO DO ‘IMPRINTING’ GENÓMICO E SUAS IMPLICAÇÕES NA CLÍNICA NEUROPEDIÁTRICA Resumo. Objectivo. Comentam-se as principais evoluções relacionadas com o fenômeno do ‘imprinting’ genómico na clínica neurológica pediátrica. Desenvolvimento. Inicialmente, revêm-se os antecedentes biológicos relacionados com o tema e estabelecem-se vários conceitos. Posteriormente, pretende-se clarificar quais os diferentes mecanismos de expressão do fenômeno ‘imprinting’ e qual a sua aplicação na prática clínica. Revêm-se detalhadamente as diversas alterações neurológicas nas quais, até à data, esse fenômeno genético tem sido implicado. Por último, tenta-se determinar quando se deverá suspeitar dessa alteração genética e tenta-se decidir quais são as técnicas de biologia molecular que confirmam o diagnóstico. Conclusões. 1. O diagnóstico clínico de suspeita da possibilidade de existência ou não de ‘imprinting’ genómico como mecanismo de origem duma determinada doença deve basear-se numa árvore genealógica que demonstre um envolvimento semelhante entre os sexos e em todas as gerações; e quando a expressão da mesma doença seja diferente entre os familiares. 2. A estratégia de estudo inclui começar o estudo pelo padrão de metilação do DNA. Se existirem alterações neste, realiza-se a PCR, para determinar o padrão exacto da alteração [REV NEUROL 1999; 28: 69-73].

Palavras chave. Centro do ‘imprinting’. Delecção. Dissomía uniparental. ‘Imprinting’ genómico. Síndrome de Angelman. Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Síndrome de Prader-Willi.

Trastornos paroxísticos y síntomas episódicos no epilépticos M. Nieto-Barrera NON EPILEPTIC PAROXYSMAL EVENTS AND EPISODIC SYMPTOMS Summary. Introduction. Non epileptic paroxysmal events (NEPE) are clinical disorders of usually sudden appearance, brief and originated by a cerebral disfunction of diverse causes with a common character to be no epileptic. Development. The non epileptic paroxysmal events are more frequent that epileptic events. The 10% of the children have NEPE. The NEPE can to be confounded with epileptic fits. Careful and detailed history and wise valuation of the circumstances of occurrence and the characteristics and duration of the seizures are determined. The history include developmental milestones and search for possible causes of seizure disorders. A complete clinical examination and EEG are essentials in the differential diagnosis. More sophisticated techniques –polygraphy and video EEG monitoring– are of great value in selected and difficult cases. Conclusions.

The NEPE are categorized: anoxic/hypoxia paroxysmal disorders, psychogenic paroxysmal events, paroxysmal events occurring during sleep, paroxysmal events of movements and other episodic symptoms [REV NEUROL 1999; 28: 73-6].

Key words. Differential diagnosis epilepsy. Non epileptic events. Pseudoseizures.

INTRODUCCIÓN Cualquier acontecimiento de inicio brusco, generalmente breve, Recibido: 05.06.98. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 10.06.98.

Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Virgen del Rocío.

Sevilla, España.

REV NEUROL 1999; 28 (161): 73-76

de origen cerebral (contracción o sacudidas motoras, parestesias, pensamiento, trastornos amnésicos, percepciones anómaCorrespondencia: Dr. Manuel Nieto Barrera. Castillo de Utrera, 8, 1.º B. E-41013 Sevilla.  1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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M. NIETO-BARRERA

las, etc.) puede ser una crisis epiléptica. Muchos acontecimientos de inicio más o menos brusco, de duración más o menos breve, de origen cerebral (contracción o sacudida motora, pérdida de conciencia, conducta desordenada, etc.) o extracerebral pueden ser considerados como episodios epilépticos sin serlo. Distinguir entre lo que es y no es epiléptico es difícil a veces. Sin embargo, el mecanismo de producción de uno y otro trastorno es diferente. Los trastornos paroxísticos epilépticos (TPE) están originados por una descarga anormal, excesiva y desordenada de una población neuronal; los trastornos paroxísticos no epilépticos (TPNE) no están desencadenados por una descarga anormal, excesiva y desordenada de una población neuronal. Esta aproximación patogénica se basa en lo que no son (crisis epilépticas) pero no explicita qué son.

Partiendo de la definición de crisis cerebrales se pueden definir los TPNE como aquellas manifestaciones de aparición generalmente brusca, de breve duración, originadas por una disfunción cerebral de origen diverso que tienen en común el carácter excluyente de no ser epilépticas [1]. Su frecuencia es superior a la del conjunto de las crisis epilépticas, ocasionales y recurrentes, estimándose su prevalencia en un 10% [2].

Los TPNE suelen ser benignos pero, por su espectacularidad, inquietan al entorno familiar y, por su expresividad clínica (comienzo brusco, curso clínico más o menos estereotipado y cese espontáneo) pueden confundirse con crisis epilépticas. Se ha referido que del 10 al 25% de los niños enviados a centros de epilepsia para control crítico no son epilépticos [3-6]. Jeavons [4], señala que el 25% de los pacientes que le son remitidos como epilépticos no son tales; de éstos, el 44% tienen síncopes, el 20% trastornos psíquicos, el 11% espasmos del sollozo, el 6% terrores nocturnos, el 6% migraña y el 13% otros procesos. Metrick et al, [6] encuentran que 25 niños (12%) de 222 menores de 16 años, referidos a un centro de epilepsia de Minnesota para evaluación y tratamiento de crisis refractarias al tratamiento médico, presentaban crisis no epilépticas comprobadas por monitorización vídeo-EEG: 5 padecían crisis psicógenas puras, 3 crisis psicógenas más crisis epilépticas, 5 crisis fisiológicas (ensimismamiento, estereotipias, movimientos anormales) y 14 crisis fisiológicas junto a crisis epilépticas. Estos trabajos demuestran la relativa facilidad con la que algunas crisis cerebrales no epilépticas son consideradas inicialmente como epilepsia.

Este error diagnóstico tiene un coste social –la mayor o menor angustia originada en el paciente, la familia y el entorno, la toma durante años de una medicación no exenta de efectos adversos y las limitaciones, en juegos y en la vida cotidiana, que puede imponer el creerse afecto de epilepsia–, y un coste económico –el precio de la medicación citada y el de los exámenes complementarios que se recomiendan–. Por ello, al hablar de los TPNE debe tenerse presente el poder establecer el diagnóstico diferencial con los TPE [7]. Seis son las causas más frecuentes de error: – Anamnesis inadecuada o conclusiones precipitadas.

– La presencia durante la crisis de movimientos bruscos involuntarios y/o incontinencia de esfínteres.

– Historia familiar de crisis epilépticas.

– Historia personal previa de convulsiones febriles.

– EEG con signos ‘anormales’.

– Desconocimiento de muchos de los TPNE. La anamnesis minuciosa y detallada sigue siendo el elemento primordial para el diagnóstico del niño con un TP. Es fundamental obtener la historia clínica de primera mano si es posible, es decir, del sujeto que ha vivido el TP o por aquellos que lo han contemplado y, si es factible, escenificado o mimetizado. En los niños

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pequeños la información está limitada por su relativa escasa capacidad para relatar las molestias y la obtención de datos se obtiene habitualmente de los padres o familiares cercanos que han contemplado el TP o a los que le ha sido referido por un tercero (maestro, compañeros de juegos, etc.). La descripción debe hacerse rápida en el tiempo para evitar olvidos de parte de las secuencias de los hechos. Se tendrán presente las circunstancias en que tiene lugar el TP para detectar las posibles causas desencadenantes, que son muy características en los principales TPNE, la probable existencia de factores precríticos, el estado del nivel de conciencia durante la crisis, los síntomas asociados, la duración y la recuperación brusca o gradual, espontánea o inducida. La valoración juiciosa de todos estos pasos clínicos con frecuencia aclaran el diagnóstico, aunque otras veces la toma inadecuada o incorrecta de datos conduce al error.

Si aparecen movimientos involuntarios o incontinencia de esfínteres, con real o aparente pérdida de conciencia, se formula con facilidad el diagnóstico de TPE, sin tener en cuenta que los síntomas descritos se pueden también observar en TPNE, como síncopes convulsivos, espasmos del sollozo con componente convulsivo o algunas pseudocrisis.

Lo mismo ocurre cuando existen antecedentes de algún familiar con crisis epilépticas o antecedentes personales de convulsiones febriles: hay tendencia a asociar el TP que se está juzgando con los antecedentes recogidos.

El desconocimiento por parte de médicos generalistas de algunos de los TPNE y la tendencia a asociar todo fenómeno de aparición brusca con epilepsia es otra causa de error.

Por último, la interpretación de los hallazgos electroencefalográficos, que en ocasiones, y en manos no muy expertas, crea más confusión que claridad al no tener en cuenta las limitaciones del método [8]. Cuando el EEG muestra actividades funcionales, consideradas por no expertos como no ‘normales’, o se obtiene en circunstancias, hiperventilación o somnolencia, que activan la electrogénesis, se pueden observar grafoelementos que se califican erróneamente como ‘disfunción centroencefálica’. Se olvida con frecuencia que los grafoelementos ‘intercríticos específicos’ son muy concretos –punta, onda aguda, complejos punta-onda y polipunta– y que, incluso éstos, deben ser valorados dentro del contexto clínico, encontrándose en el 2,7% de los niños sin crisis [9], y en mayor porcentaje si hay algún familiar afectado por epilepsia idiopática. Por otra parte, algunas de las activaciones habituales, como la hiperventilación, no sólo pueden desencadenar crisis epilépticas sino con tanta o mayor frecuencia, fenómenos paroxísticos no epilépticos sin traducción en el EEG. En un elevado número de pacientes el diagnóstico es clínicamente evidente y no hay que realizar otras investigaciones [10]. El diagnóstico final se basa en la integración de los datos suministrados por una historia clínica minuciosa, el estudio de la personalidad del niño y del medio familiar, los resultados del EEG y su correcta correlación clínica, y la experiencia y preparación del médico que lo formula. En contadas ocasiones se solicitarán otros exámenes complementarios en función del trastorno presentado [11].

Para el médico experto, el diagnóstico diferencial entre TPE y TPNE no plantea grandes dificultades si exceptuamos los síncopes convulsivos y las crisis psicógenas [4,6]; en estas últimas hay que distinguir entre las verdaderas crisis nerviosas y las crisis imitadas conscientemente o simuladas, teniendo como modelo las verdaderas crisis epilépticas sufridas por el sujeto o presenciadas en el entorno. Otras veces, TPE coexisten con TPNE y el reconocimiento de unos y otros es difícil. Accidentalmente, pueden ser

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V CONGRESO DE LA SENP Tabla I. Clasificación de los trastornos paroxísticos no epilépticos.

Tabla II. Trastornos paroxísticos no epilépticos por edades.

Crisis anóxicas

0-3 años

Espasmos del sollozo

Espasmo del sollozo

Cianótico

Síncopes febriles

Pálido

Mioclonus mentoniano

Síncopes

Tortícolis paroxística

Infanto-juveniles

Desviación ocular tónica paroxística

Febriles

Hiperekplexia

Cardíacos

Temblor

Crisis psíquicas

Mioclono benigno del lactante

Simuladas

Síndrome de Sandifer

Rabietas

Masturbación

Crisis de pánico

3-6 años

Crisis de hiperventilación psicógena

Rabietas

Pseudocrisis

Terrores nocturnos

Síndrome de Munchausen

Vértigo paroxístico

Trastornos paroxísticos del sueño

6-12 años

Terrores nocturnos

Síncope infanto-juvenil

Pesadillas

Crisis de pánico

Sonambulismo

Pesadillas

Movimientos anormales

Sonambulismo

Narcolepsia. Cataplejía

Tics

Alucinaciones hipnagógicas

Coreoatetosis paroxística familiar

Síndrome de apnea e hipersomnia del sueño Trastornos motores paroxísticos

Adolescencia Síncopes de origen cardíaco (Q-T prolongado)

Tics

Crisis de hiperventilación psicógena

Mioclono benigno del lactante

Pseudocrisis

Coreoatetosis paroxística familiar

Narcolepsia. Cataplejía

Mioclonías del velo del paladar

Alucinaciones hipnagógicas

Discinesias paroxísticas yatrogénicas Tortícolis paroxística Desviación ocular tónica paroxística Síndrome de sobresalto Estremecimientos Síndrome de Sandifer Mioclonus mentoniano Otros trastornos paroxísticos Masturbación Ensoñación Migrañas Síndrome periódico Vértigo paroxístico

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causas de error los espasmos del sollozo, los TP del movimiento y los TP del sueño [12]. No obstante lo expuesto, cuando existen dudas razonables en la identificación del TP, es aconsejable realizar una monitorización intensiva vídeo-EEG [13].

Los TPNE se han clasificado con arreglo a su origen en anóxicas, psíquicas, hípnicas, tóxicas, toxi-infecciosas metabólicas y diversas [14]; en psicógenas y orgánicas; en ficticias (simuladas o voluntarias), en psicógenas (por disfunción psíquica transitoria) y en fisiológicas (por disfunción fisiológica transitoria); o, con arreglo al síntoma primordial, en trastornos motores paroxísticos, trastornos paroxísticos del sueño, trastornos paroxísticos psíquicos, etc. Las clasificaciones actuales asocian mecanismos de producción y semiología clínica preferente, como la propuesta por nosotros [1], ligeramente ampliada ahora (Tabla I).

En la tabla II se exponen los TPNE por edades. El conocimiento e identificación de cada uno de ellos facilita su manejo, evita exploraciones innecesarias y alivia la angustia familiar.

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TRASTORNOS PAROXÍSTICOS Y SÍNTOMAS EPISÓDICOS NO EPILÉPTICOS Resumen. Introducción. Los trastornos paroxísticos no epilépticos (TPNE) son manifestaciones clínicas de aparición generalmente brusca, breve duración y originadas por una disfunción cerebral de origen diverso que tienen en común el carácter de no ser epilépticos.

Desarrollo. Son más frecuentes que las crisis epilépticas y se observan en el 10% de los niños. Los TPNE pueden, en ocasiones, ser confundidos con crisis epilépticas. Una historia clínica cuidadosa y detallada y una valoración juiciosa de las circunstancias de aparición, características y duración de las crisis, aclaran, con frecuencia, el diagnóstico. L a historia clínica incluye el desarrollo psicomotor y la investigación de las posibles causas de las crisis. Son esenciales en el diagnóstico diferencial un examen clínico completo y un EEG. En casos seleccionados y difíciles se recurre a técnicas más sofisticadas como el registro poligráfico y la monitorización vídeo-EEG. Conclusiones. Se consideran los siguientes TPNE: trastornos paroxísticos por anoxia/hipoxia cerebral, trastornos paroxísticos psicógenos, trastornos paroxísticos durante el sueño, trastornos paroxísticos motores y otros síntomas episódicos [REV NEUROL 1999; 28: 73-6].

Palabras clave. Diagnóstico diferencial epilepsia. Pseudocrisis. Trastornos paroxísticos no epilépticos.

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ALTERAÇÕES PAROXÍSTICAS E SINTOMAS EPISÓDICOS NÃO EPILÉPTICOS Resumo. Introdução. As alterações paroxísticas não epilépticas (APNE) são manifestações clínicas de aparecimento geralmente súbito, de curta duração, que se devem a uma disfunção cerebral de origem variada, e que têm em comum a característica de não serem de origem epiléptica. Desenvolvimento. São mais frequentes que as crises epilépticas e observam-se em 10% das crianças. As APNE podem, por vezes, ser confundidas com crises epilépticas. Uma história clínica cuidadosa e detalhada e uma avaliação cuidadosa das circunstâncias de aparecimento, das características e da duração das crises, esclarecem, geralmente, o diagnóstico. A história clínica inclui o desenvolvimento psicomotor e a investigação das possíveis causas das crises. Para fazer o diagnóstico diferencial, são imprescindíveis o exame clínico completo e o EEG. Nos casos selecionados e difíceis, recorre-se a técnicas mais sofisticadas como o registro poligráfico e a monitorização vídeo-EEG. Conclusões. Consideramse as seguintes APNE: alterações paroxísticas por anóxia/hipóxia cerebral; alterações paroxísticas psicogénicas; alterações paroxísticas durante o sono; alterações paroxísticas motoras e outros sintomas episódicos [REV NEUROL 1999; 28: 73-6].

Palavras chave. Alterações paroxísticas não epilépticas. Diagnóstico diferencial de epilepsia. Pseudocrises.

REV NEUROL 1999; 28 (161): 73-76