1 re partie: Ostéonécroses de la mâchoire induites par des médicaments

Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws (DIONJ) – Implications pour la pratique dentaire avec les patient-e-s sous bisphosphonates, denosumab ou médicaments plus récents

Résumé

L'ostéonécrose de la mâchoire induite par les médicaments (« D rug- i nduced O steo n ecrosis of the J aws»/ DIONJ ) est un tableau clinique très répandu, principalement causé par des médicaments antirésorptifs (bisphosphonates et denosumab). Au cours des 20 dernières années, les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques qui conduisent à l'apparition d'une DIONJ n'ont cessé de croître et ont influencé en conséquence la prise en charge de ces patient-e-s. La santé bucco-dentaire joue un rôle décisif dans la prévention de cette pathologie. La mise en œuvre d'un traitement adapté au risque de ces patient-e-s requiert des connaissances précises sur l'exposition antérieure ou sur un éventuel traitement antirésorptif supplémentaire prévu.

Introduction

C'est en 2003 que la littérature médicale a fait état pour la première fois d'un lien entre la nécrose de la mâchoire et l'administration de bisphosphonates. Ce phénomène a d'abord été observé chez des patients atteints de tumeurs, chez qui ces médicaments étaient administrés à haute dose par voie intraveineuse. Mais très vite, les rapports se sont multipliés chez les patients recevant des bisphosphonates par voie orale pour le traitement de l'ostéoporose. Le denosumab, un autre médicament antirésorptif autorisé en 2010, devait avoir moins d'effets négatifs sur les os de la mâchoire que le groupe des bisphosphonates grâce à un méca- nisme d'action différent. Nous savons aujourd'hui que cette hypothèse était fausse et que les effets secondaires du denosumab ne sont pas très différents de ceux des bisphosphonates en ce qui concerne l'apparition de nécroses de la mâchoire. Un autre groupe de médicaments plus récents, les substances dites anti-angiogéniques, provoque également des nécroses osseuses au niveau de la mâchoire. Toutefois, en raison de l'utilisation actuellement limitée de ces médicaments chez certains patients atteints de tumeurs, ces cas ne jouent encore qu'un rôle secondaire.

Aujourd'hui, les médicaments antirésorptifs sont régulièrement utilisés dans le monde entier en oncologie et pour le traitement de l'ostéoporose. Le marché mondial de ces produits pharmaceutiques est estimé à plus de 18 milliards de dollars, avec un taux de croissance annuel de 2 à 3 %. En conséquence, les nécroses de la mâchoire ont également augmenté. Les liens entre les médicaments antirésorptifs et les nécroses de la mâchoire sont scientifiquement incontestés et suffisamment décrits dans bien plus de 2500 publications. L'apparition épidémique de cette maladie a pour conséquence qu'il n'existe aujourd'hui pratiquement pas de cabinet dentaire, de chirurgie maxillaire ou d'oncologie qui ne soit pas confronté à ce tableau clinique. Il est donc d'autant plus important que toutes les personnes du secteur de la santé qui s'occupent de ces patient-e-s aient une bonne compréhension de ce tableau clinique. C'est la seule façon de mettre en place une pré- vention et un traitement adaptés aux besoins.

Terminologie

Dans mon article spécialisé sur le même sujet, publié dans cette revue en 2014, j'ai déjà abordé le mécanisme d'action des bisphosphonates et du denosumab. Pour comprendre l'apparition des nécroses de la mâchoire au cours d'un traitement antirésorptif, il est indispensable de connaître les relations entre la physiologie osseuse et la physiopathologie. Il convient donc de rappeler ici les points essentiels concernant le mode d'action des bisphosphonates, du denosumab et, en complément, des médicaments plus récents.

Les premières descriptions des nécroses de la mâchoire dues aux médicaments antirésorptifs utilisaient le terme de «ostéonécroses associées aux bisphosphonates», appelées en anglais «Bisphosphonate-related Osteonecrosis of the Jaws» (BRONJ). Comme des ostéonécroses ont également été observées avec le denosumab et d'autres médicaments, la terminologie a été étendue à «l'ostéonécrose de la mâchoire associée aux médicaments» ou «Medication-related Osteonecrosis of the Jaws» (MRONJ) en anglais. Le terme le plus utilisé aujourd'hui dans la littérature anglaise est «Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws» (DIONJ). Ce choix de mots décrit de manière pertinente le fait que ces médicaments, qui ont parfois un mode de fonctionnement différent, sont directement responsables des ostéonécroses et qu'il ne s'agit pas simplement d'un phénomène associé. Le terme DIONJ implique le fait que ces médicaments sont directement responsables de l'apparition d'ostéonécroses. Inversement, il n'y a pas de DIONJ sans une exposition préalable au médicament en question. La terminologie DIONJ a donc été adoptée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et sera également utilisée dans cet article.

Pathophysiologie

Les nécroses de la mâchoire ne sont rien d'autre que de l'os mort qui est exposé dans la cavité buccale au fur et à mesure de la progression de la pathologie. La surinfection de l'os nécrosé exposé est une complication souvent observée lors de la progression de la maladie. Les agents antirésorptifs sont des poisons cellulaires qui influencent le métabolisme osseux et modifient ainsi l'équilibre entre le remodelage et le renouvellement de l'os. D'autres médicaments, qui peuvent également provoquer une nécrose de la mâchoire, réduisent l'irrigation sanguine de l'os.

La matrice osseuse (ostéoïde) est un produit des ostéoblastes. Avec le temps, ces cellules osseuses s'entourent d'ostéoïde jusqu'à ce qu'elles soient complètement emmurées et deviennent alors des ostéocytes. Les ostéocytes ont une durée de vie moyenne d'environ 180 jours. Pendant cette période, les ostéocytes sécrètent la protéine ostéoprotégérine (OPG), qui inhibe la protéine RANKL (reactive activator of nuclear kB ligand). RANKL est un activateur naturel des ostéoclastes, qui sont responsables de la résorption osseuse. Grâce à cet équilibre, l'os est essentiellement épargné par la dégradation pendant la durée de vie des ostéocytes. Ensuite, les ostéocytes meurent et cessent de produire de l'OPG. La suppression de RANKL n'a donc plus lieu et il se produit une stimulation des ostéoclastes avec dégradation de l'ancienne matrice osseuse. De la place est ainsi faite pour de l'os neuf. Cet équilibre délicat garantit que notre squelette se renouvelle en permanence et peut ainsi conserver son élasticité et son intégrité. Ce processus de transformation est particulièrement sollicité lors de la cicatrisation osseuse après un traumatisme ou une infection.

L'os alvéolaire occupe une place particulière en ce qui concerne son métabolisme. Le remodelage osseux de l'os porteur de dents se déroule environ dix fois plus rapidement que celui de l'os long par exemple. Il est donc d'autant plus sensible aux perturbations du métabolisme osseux. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles les ostéonécroses commencent toujours dans cette zone. D'autres explications possibles sont l'anatomie unique des os qui portent les dents et l'immunologie particulière de la cavité uccale.

Le risque d'ostéonécrose est particulièrement accru lorsque l'os alvéolaire doit fournir des efforts de régénération supplémentaires (par ex. après des extractions dentaires, des interventions de chirurgie orale, des points de pression de prothèses ou des infections telles que la parodontite chronique). D'autres sites de prédilection particuliers pour le développement d'une ostéonécrose sont les régions présentant un remodelage osseux accru, comme par exemple les dents soumises à une forte charge occlusale (molaires) et les tori (Tableau 1).

Sites de prédilection particuliers sur l'os alvéolaire et maxillaire pour l'apparition d'une ostéonécrose des mâchoires induite par les médicaments (DIONJ) avec un turnover osseux accru

• Alvéoles d'extraction

• Points de pression de la prothèse

• Tori

• Dents soumises à de fortes contraintes occlusales

• Op-situs après des interventions de chirurgie orale sur l'os, y compris des implants dentaires fraîchement posés

Tableau 1:

Sites de prédilection particuliers sur l'os alvéolaire et maxillaire pour l'apparition d'une ostéonécrose des mâchoires induite par les médicaments (DIONJ) avec un turnover osseux accru

Palatinal (MS) Lingual (MI)

Surtout l'os alvéolaire postérieur lingual MI et au fond du sinus pour les molaires MS

RANKL est responsable de la maturation des jeunes ostéoclastes. Ces effets se potentialisent en ce sens qu'ils entraînent non seulement une réduction efficace du nombre d'ostéoclastes circulants, mais aussi une diminution de leur activité. Les nouveaux médicaments bevacizumab et sunitinib, utilisés dans le traitement du cancer, ont un effet anti-angiogénique. En inhibant la formation de vaisseaux sanguins autour de la tumeur, ils réduisent sa nutrition et donc sa croissance. Malheureusement, ces médicaments réduisent également l'apport de sang dans les os. Là encore, l'os alvéolaire, très actif sur le plan métabolique, est particulièrement sensible. L'association du bevacizumab ou du sunitinib avec des bisphosphonates ou du denosumab augmente considérablement le risque d'ostéonécrose.

Les bisphosphonates et le denosumab interagissent à différents endroits du métabolisme osseux. Les deux médicaments ont en commun d'agir principalement en inhibant les ostéoclastes et de ralentir ainsi la résorption osseuse. Les bisphosphonates sont des poisons cellulaires et inhibent l'enzyme farnésyl synthétase, présente dans presque toutes les cellules. Les bisphosphonates sont stockés dans l'os (matrice osseuse). Lors de la résorption osseuse, ces substances sont libérées et absorbées par les ostéoclastes jusqu'à ce qu'ils soient finalement détruits. L'absorption ciblée de ces substances lors de la résorption osseuse entraîne une concentration intracellulaire nettement plus élevée chez les ostéoclastes que chez les autres cellules, de sorte qu'ils sont les plus sensibles aux bisphosphonates.

Le denosumab bloque la protéine RANKL. Ainsi, l'un des principaux activateurs des ostéoclastes est supprimé. De plus,

Dans de rares cas, des cas de DIONJ ont été observés avec le tocilizumab, un médicament immunosuppresseur. Ce médicament est souvent utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Le tocilizumab inhibe l'interleukine-6 (IL-6), qui joue un rôle important de messager dans les inflammations. Comme l'IL-6 joue également un rôle important dans la formation des ostéoclastes, son inhibition a également un effet similaire à celui des autres médicaments antirésorptifs sur le métabolisme osseux, mais il est globalement nettement plus faible que ces derniers. Le risque d'ostéonécrose est donc plus faible.

Indication, puissance, dosage et modes d'administration des médicaments antirésorptifs

Les médicaments antirésorptifs sont principalement utilisés dans les pathologies qui s'accompagnent d'une augmentation du turnover osseux – en particulier de la résorption osseuse: Ostéoporose, maladie de Paget (ostéodystrophie déformante), maladies osseuses malignes comme le myélome multiple et cancers avec métastases osseuses (carcinome mammaire, carcinome de la prostate, etc.). L'utilisation de loin la plus fréquente des médicaments antirésorptifs est l'ostéoporose. Dans cette pathologie, qui touche le plus souvent, mais pas exclusi- vement, les femmes ménopausées, les bisphosphonates sont prescrits par voie préorale (PO) ou intraveineuse (IV) à faible dose et sur une longue période. Ces dernières années, le denosumab à faible dose (Prolia®) a été de plus en plus prescrit à la place des bisphosphonates. L'administration de médicaments antirésorptifs en cas de maladies malignes se fait le plus souvent par voie IV, mais généralement sur une période plus courte que pour le traitement de l'ostéoporose. Le tableau 2 donne un aperçu des médicaments antirésorptifs les plus courants en Suisse et de leurs principales indications. Les bisphosphonates ont une puissance d'action variable. Le risque de développer une ostéonécrose varie en conséquence (tableau 2). Un autre facteur important est le mode d'administration. Il existe une différence considérable entre l'administration de bisphosphonates PO et IV. En cas d'administration en PO, <1 % sont absorbés dans le tractus gastro-intestinal. L'accumulation dans l'os est donc lente. En conséquence, il faut au moins 2 à 3 ans avant d'atteindre un dosage critique. Ensuite, le risque d'ostéonécrose augmente graduellement. Les bisphosphonates administrés par voie IV se comportent différemment. Ici, le médicament est entièrement absorbé et les dépôts correspondants dans l'os sont jusqu'à 140 fois plus élevés que lors de l'administration en PO. L'os est plus rapidement saturé de manière critique et le risque d'ostéonécrose augmente déjà après quatre doses.

Les bisphosphonates ne se dégradent que très lentement. Avec une demi-vie moyenne de 11 ans, ils restent actifs dans l'os pendant des décennies. Le risque d'ostéonécrose dans la région de la mâchoire persiste donc longtemps après la fin d'un traitement par bisphosphonates et ne diminue que lentement.

Substances Indications officielles Administration Puissance relative (inhibition de la résorption osseuse)*

Bisphosphonates récents contenant de l'azote, principalement pour le traitement de l'ostéoporose

Alendronate (Fosamax®) Traitement de l'ostéoporose et prévention de l'ostéoporose induite par les stéroïdes; maladie de Paget

Risédronate (Actonel®) Traitement/prévention de l'ostéoporose postménopausique et de l'ostéoporose induite par les stéroïdes; maladie de Paget

Ibandronate (Bonviva®) Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

PO 100–1 000x 10 mg/jour 70 mg/semaine (cachet hebdomadaire)

PO 1 000–10 000x 5 mg/jour 35 mg/semaine (cachet hebdomadaire)

Bisphosphonates récents contenant de l'azote, surtout pour les patient-e-s oncologiques (traitement du cancer)

Pamidronate (Aredia®) Hypercalcémie liée à une tumeur; métastases osseuses d'un carcinome mammaire; myélome multiple

Zolédronate (Zometa®) Hypercalcémie liée à une tumeur; myélome multiple

Ibandronate (Bondronat®) Hypercalcémie liée à une tumeur (administration i.v. uniquement); métastases osseuses; myélome multiple

Inhibiteur de la protéine RANKL

≥2h)

Faible dosage

Faible dosage

Faible dosage

Dosage faible à élevé en fonction de la dose et de l'intervalle

Dosage faible à élevé en fonction de la dose et de l'intervalle

Dosage élevé

Tableau 2:

Aperçu des préparations antirésorptives les plus fréquemment utilisées en Suisse

Denosumab (Prolia®) Ostéoporose SC - 60 mg (tous les 6 mois)

Dosage faible à élevé en fonction de la dose et de l'intervalle

Dosage élevé Tableau 2

Denosumab (Xgeva®) Hypercalcémie liée à une tumeur, métastases osseuses; myélome multiple

Aperçu des préparations antirésorptives les plus fréquemment utilisées en Suisse:

*La puissance relative des bisphosphonates est indiquée par rapport à l'étidronate (Diodronel®) avec une valeur de 1.

*La puissance relative des bisphosphonates est indiquée par rapport à l'étidronate (Diodronel®) avec une valeur de 1.

Littérature d’approfondissement recommandée

• Marx RE

Drug-induced Osteonecrosis of the Jaws: How to Diagnose, Prevent, and Treat It Quintessence Pub Co; 2022

• Nicolatou-Galitis O. et al.

Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice for prevention, diagnosis, and treatment

Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019; 127:117-135

• Otto S (Éditeur)

Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws: Bisphosphonates, Denosumab, and New Agents Springer; 2015

• Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons' Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943

La seconde partie du texte sera publié dans le n° 3 | 2023

Le denosumab est toujours administré par voie sous-cutanée (SC), quelle que soit l'indication. Ici aussi, il existe une corrélation directe entre la dose, l'intervalle d'administration et le risque de survenue d'une ostéonécrose. Ainsi, le risque correspondant augmente considérablement après 2-3 ans pour une dose de 60 mg SC/6 Mt (tableau 2). En raison de la demi-vie nettement plus courte du denosumab par rapport aux bisphosphonates, l'os se rétablit plus rapidement après l'arrêt de la préparation et le risque de nécrose de la mâchoire diminue nettement plus vite.

Le risque est plus élevé lorsque le denosumab est administré après un traitement par bisphosphonates. Chez ces patients, on a observé une augmentation des cas de nécrose avancée de la mâchoire. Il en va de même pour l'administration supplémentaire de bevacizumab et de sunitinib.

L'auteur

Dr méd. Dr méd. dent. Marc Baltensperger Chirurgien FMH maxillo-facial et Médecin-dentiste spécialisé en chirurgie orale SSO

2003 Spécialiste FMH en chirurgie maxillo-faciale et orale

2003 Médecin-dentiste spécialisé en chirurgie orale SSO

2003–2004 Médecin-chef de la clinique de chirurgie buccale et maxillofaciale, Hôpital cantonal, Lucerne (Prof. Dr Dr méd. N. Hardt)

2004 Cabinet de groupe de chirurgie maxillo-faciale avec le Dr Dr méd. R. Lebeda à Winterthour

2008 Cabinet de groupe de chirurgie maxillo-faciale Dr Dr Th. Bottler, Dr Dr R. Lebeda et Dr Dr M. Baltensperger à Baden

2008 Création de l'Institut de radiologie dento-maxillo-faciale

2009 Création de la plateforme pour la chirurgie plastique et esthétique du visage

2017 Certificat de capacité Médecin-conseil au sein de la LAMal

Correspondance:

Fachärzte für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie plastisch-ästhetische und rekonstruktive Gesichtschirurgie, Dentomaxillofaciale Radiologie und virtuelle Planung

Dr. med. Dr. med. dent. Marc Baltensperger Zürcherstrasse 7

8400 Winterthur baltensperger@kiefergesichtschirurgie.ch www.kiefergesichtschirurgie.ch

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