Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
108
Consequenties van infertiliteit in de derde wereld: resultaten van de Arusha-conferentie W. Ombelet Obstetrie en Gynaecologie, Genks Instituut voor Fertiliteitstechnologie, Genk, België, coördinator Special Task Force ‘Developing countries and infertility’ van ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) TREFWOORDEN: soa’s; illegale abortussen; postpartum pelvische infecties; hormonale stimulatie; laboratoriumtechnieken; eenvoudige incubatoren; intravaginale fertilisatie en cultuur
And when Rachel saw that she bare Jacob no children, Rachel invites her sister; and said unto Jacob: Give me children or else I die Holy Bible: Genesis: 30:1 In a social and cultural context where motherhood is seen as necessary for the personal realization of women, infertility is seen as a vital crisis … Consider that infertility in our culture is a social stigma Silvina Ramos, Argentine sociologist Men and woman of full age, without any limitation due to race, nationality or religion, have the right to marry and to found a family UN declaration of Human Rights, Article 16.1 Inleiding De implicaties van verminderde vruchtbaarheid en kinderloosheid worden duidelijk beïnvloed door socioculturele factoren. Meer en meer studies lijken erop te wijzen dat kinderloosheid moet worden beschouwd als een van de meest belangrijke en ondergewaardeerde gezondheidsproblemen in ontwikkelingslanden. [1–3] De psychologische, sociale en economische gevolgen van kinderloosheid in de derde wereld zijn duidelijk meer uitgesproken in vergelijking met het probleem van infertiliteit in de westerse wereld. Figuur 1 geeft een goed overzicht van de consequenties van infertiliteit: de gevolgen bij onze patiëntenpopulatie reiken zelden tot boven niveau 2, in ontwikkelingslanden reiken de consequenties meestal boven niveau 3. [4] Kinderloosheid gaat in deze landen niet zelden gepaard met stigmatisatie, verwaarlozing, isolatie, huiselijk geweld en polygamie. De vrouwen worden meestal met de vinger nagewezen, de man laat zich nauwelijks onderzoeken en zoekt zijn uitweg veelal in andere relaties. [4–6] CORRESPONDENTIE: TEL: +32 89 32 75 05 E-MAIL: willem.ombelet@telenet.be
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
109
Figuur 1. Consequenties van onvruchtbaarheid: in de westerse wereld wordt meestal maximaal niveau 2 bereikt, in de derde wereld (vooral Azië en Afrika) zijn de consequenties duidelijk ernstiger en minstens niveau 3 (Daar & Merali, 2002).
De meest voorkomende oorzaak van infertiliteit in ontwikkelingslanden zijn verstopte eileiders, meestal het gevolg van seksueel overdraagbare aandoeningen (soa’s), illegale abortussen en postpartuminfecties. Ook bij de mannelijke infertiliteit lijken soa’s een voorname rol te spelen. [5–7] Spijtig genoeg is infertiliteit door infecties meestal enkel behandelbaar met geassisteerde reproductieve technieken (IVF, ICSI). Deze technieken zijn in de derde wereld niet aanwezig of te duur. [8,9] Oorzaken van infertiliteit/kinderloosheid In Sub-Sahara Afrika zou 85% van de kinderloze vrouwen een diagnose van tubaire infertiliteit hebben als gevolg van een soa of zwangerschapgerelateerde infectie. Dit is duidelijk meer dan de 33% tubaire infertiliteit die wereldwijd wordt opgetekend. [7,10] Ook meer dan 45% van de mannelijke infertiliteit zou verklaard worden door soa’s. [10] In Afrika zouden ongeveer 70% van de pelvische infecties het resultaat zijn van soa’s, meestal infecties veroorzaakt door Chlamydia trachomatis of Neisseria gonorrhoea. [10,11] Ook pelvische tuberculose kan aan de basis liggen van de tubafactor, alhoewel het meest uitgesproken in India en Ethiopië. [12,13] Jaarlijks zouden meer dan twintig miljoen illegale abortussen plaatsvinden waarvan 97% in ontwikkelingslanden. [14] Pelvische infecties na illegale abortussen zijn het resultaat van het feit dat deze abortussen meestal worden uitgevoerd in onhygiënische en onveilige omstandigheden door niet-opgeleide mensen. [15] Postpartum pelvische infecties zijn een niet-zeldzame complicatie in deze landen, vooral op het platteland. Thuisbevallingen in extreem slechte omstandigheden en begeleid door nauwelijks opgeleide mensen bieden hiervoor een logische verklaring.
110
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
Figuur 2a. De globale fertiliteitscijfers 1950–2050.
Figuur 2b. De globale levensverwachting 1950–2050.
Prevalentie van infertiliteit/kinderloosheid Weinig gegevens zijn bekend over de prevalentie van infertiliteit in ontwikkelingslanden. Boivin et al. [16] beschrijft een prevalentie van 6.9 tot 9.3%, erg vergelijkbaar met de cijfers in de westerse wereld. Vooral de oorzaken en het type infertiliteit (primair of secundair) verschillen significant. Toch treft men zeer grote geografische verschillen aan, te verklaren door omgevingsfactoren, sociale en socio-economische omstandigheden. [16] In Ethiopië en Nigeria werden prevalenties van 20 tot 30% genoteerd. [17,18] Behandeling van infertiliteit in de derde wereld: misvattingen Het idee om infertiliteit te gaan behandelen in ontwikkelingslanden stuit meestal op veel onbegrip in onze landen. Waarom investeren in dergelijke projecten in landen die een duidelijk probleem hebben met overbevolking? Daarenboven kan volgens velen het budget voor deze landen beter besteed worden aan de echt dringende zaken zoals ‘family planning’, ‘mother care’ en de aanpak van infecties, zoals malaria, tuberculose enzovoort.
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
111
Figuur 3. Verschillende redenen waarom infertiliteit niet als een prioriteit wordt beschouwd in de derde wereld.
Overbevolking Cijfers vrijgegeven door de Verenigde Naties wijzen er duidelijk op dat in de overgrote meerderheid van de ontwikkelingslanden het aantal kinderen per vrouw, de zogenaamde ‘fertility rate’ gedaald is van meer dan 6.0 in 1950 tot 2.6 in 2005. Men verwacht een verdere afname in deze landen tot 1.92 in 2050. [19, Figuur 2a] Dit wordt uiteraard verklaard door goed werkende projecten van familieplanning en verbetering van het onderwijs. Anderzijds worden we in deze landen ook geconfronteerd met een veroudering van de bevolking, vergelijkbaar met de trend die we in onze landen zien. Voor Afrika zou de gemiddelde levensverwachting toenemen van 53 jaar in 2005 tot 66 jaar in 2045–2050. [19, Figuur 2b] Overbevolking lijkt dus meer en meer het gevolg van een veroudering van de bevolking en niet zozeer de hoge geboortecijfers, ook in de derde wereld. Competitie voor fondsen: het ‘limited resources argument’ Aangezien de budgetten voor gezondheidszorg in ontwikkelingslanden beperkt zijn, moeten ze uiteraard met veel overleg worden besteed. [Figuur 3] Het spreekt vanzelf dat preventiemaatregelen de eerste en meest belangrijke optie vormen. Wat betreft de budgetten voor reproductieve geneeskunde heeft men in de meeste landen vooral gewerkt aan een optimale familieplanning gecombineerd met preventiecampagnes over het vermijden van pelvische infecties, veelal ook in het kader van hiv-preventie. Ook een reductie van de maternale mortaliteit is een prioriteit voor de internationale gemeenschap. Grote nonprofitorganisaties, zoals de WHO, Family Health International en The Population Council werken specifiek rond deze projecten en doen uitzonderlijk goed werk. Jammer genoeg hebben al deze organisaties het kinderloze koppel in de kou laten staan en was er in het verleden nauwelijks aandacht voor hun problematiek. Het spreekt vanzelf dat een betere aanpak van dit probleem vooral afhankelijk zal zijn van de mate waarmee we de technieken van geassisteerde reproducties goedkoper kunnen maken, zodat ze bereikbaar zijn voor een veel groter deel van de bevolking. In december 2007 werd een expertmeeting georganiseerd in Arusha (Tanzania) met
112
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
wereldexperts van alle pluimage: biologen, embryologen, fertiliteitsspecialisten uit alle continenten, gezondheidseconomen, ethici, politici, journalisten, afgevaardigden van de medische en farmaceutische industrie en zelfs een kunstenaar. Het werd de echte start van een wereldproject. Intussen had ook de ESHRE (European Society of Human Reproductiion and Embryologie) een ‘Special Task Force’ opgericht rond ‘developing countries and infertility’. De Arusha-meeting Een samenvatting van de meeste lezingen in Arusha werd verspreid via een Monograph (supplement van het tijdschrift Human Reproduction) op de jaarlijkse ESHRE-meeting in Barcelona, juli 2008. In Arusha werd besloten vijf werkgroepen en vijf studiegroepen op te richten. Ze worden geleid door een coördinator die zijn/haar eigen team samenstelt. [Tabel 1a, Tabel 1b] We zullen ons in deze tekst verder verdiepen in de acties van de studiegroepen die verantwoordelijk zijn voor het goedkoper en eenvoudiger maken van de diagnostiek van infertiliteit en de behandeling met non-IVF- en IVF-technieken. ‘One-stop clinics’ voor de diagnose van infertiliteit De diagnose van infertiliteit veroorzaakt door anovulatie of een mannelijke factor kan makkelijk worden gesteld door een goede anamnese, een eenvoudige vaginale echografie en een microscopisch onderzoek van het semen. [20] Een hysterosalpingografie is meestal voldoende voor de diagnose van een tubafactor. Al deze technieken zijn eenvoudig en goedkoop, daarenboven kunnen ze op dezelfde dag worden verricht. Zelfs de minihysteroscopie lijkt haalbaar mits goede training van de lokale dokters. [20] Non-IVF- technieken Bij de diagnose van een matige mannelijke factor en bij idiopathische infertiliteit is een behandeling met intra-uteriene inseminaties (IUI) een goedkope en efficiënte eerstelijnsbehandeling. [21] Dit kan gebeuren in natuurlijke cycli of na stimulatie met clomifeencitraat. Uiteraard moet ten minste één eileider doorgankelijk zijn. Een goed uitgevoerde prospectieve kosten-effectiviteitsstudie heeft vroeger reeds aangetoond dat drie inseminatiecycli meer kosteneffectief dan één IVF-cyclus. [22] IUI-programma’s kunnen functioneren met een goed opgeleide paramedische staf, uiteraard een voordeel in ontwikkelingslanden. Bij de opleiding zal veel aandacht moeten worden besteed aan de preventie van meerlingen. Toegankelijke en betaalbare IVF Een van de grote doelstellingen is uiteraard de simplificatie van geassisteerde reproductieve technieken waarbij goedkope, effectieve en veilige IVF mogelijk moet worden. Er moet op alle niveaus van de behandeling worden gewerkt, met name de laboratoriumtechnieken, de hormonale stimulatie en de monitoring van de cycli. Wat betreft de hormonale stimulatie van de ovaria houdt een werkgroep zich bezig met het uitzoeken en valideren van effectieve en goedkope stimulatieschema’s. Alles lijkt erop te wijzen dat een milde stimulatie zal worden verkozen, met gebruik van clomifeencitraat al dan niet gecombineerd met een lage dosis gonadotrofines. [23,24] De resultaten met IVF in een natuurlijke cycli zijn suboptimaal wegens het hoge cijfer van premature ovulatie en het feit dat in vele cycli geen eicel of geen embryo voor transfer kan worden verkregen (cfr monofolliculaire cyclus). Monitoring van de folliculaire groei in een IVF-cyclus en de timing van de HCG-injectie kan
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
ESHRE Special Task Force on ‘Developing countries and infertility’ Coordinator: W Ombelet (Belgium) Working Groups 1. The one day diagnostic Phase Coordinator: R Campo (Belgium) Aims: To examine the feasibility of a model of centralized expertise with a one stop diagnostic strategy in developing countries. The one stop approach implement the responsibility of diagnosis and immediate management policy providing in the one stop environment all expertise and facilities of reproductive health care. The consequences of the results for the management of the couple have to be discussed with them on that same day. To make a protocol for the anamnesis and examination of the infertile couple and to determine which simple diagnostic tests have to be performed when and where. To determine the communication and educational model with the peripheral environment. 2. Ovarian stimulation for IUI and IVF/ICSI Coordinator: AN Andersen (Denmark) Aims: To determine which stimulation schemes are most appropriate for IUI and IVF/ICSI in developing countries. How to monitor the cycle? Has the natural cycle without any stimulation a place? How to give simple and effective information to the couple about this phase? 3. Laboratory phase for IUI and IVF/ICSI Coordinator: J Van Blerkom (USA) Aims: The often complex and expensive procedures and instruments used in Western countries have to be translated into the circumstances of developing countries. How to give simple and effective information to the couple about this phase? 4. Documentation, registration and quality control Coordinator: K Nygren (Sweden) Aims: How to implement a simple registration and quality control system in the middle of nowhere? How to make a simple but realistic annual report ? Within each country of implemention to map out, already from the start, and then keep track of the following: - Prevalence of infertility, existing data or try and collect new data. - Country profiles, with existing data on resources, needs and resource gaps for infertility services and service integration into already existing structures - Montoring ART access and outcomes, needs to be done already from the start of implementation. We will use the ICMART technology and experience. 5. Funding Coordinator: H Sallam (Egypt) Aims: To raise funds for the project of assisting developing countries in incorporating infertility services within their reproductive health programmes.
Tabel 1a. Arusha-meeting: de verschillende werkgroepen.
113
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
114
ESHRE Special Task Force on ‘Developing countries and infertility’ Coordinator: W Ombelet (Belgium) Study Groups 1. Reproductive health education, prevention and awareness Coordinator: G Serour (Egypt) Aims: Public education on prevention of infertility including life style, prevention of STDs and postpartum and past infection, iatrogenic infertility, environmental contamination and pollution, incorporation of reproductive health education in general health education, raising awareness of health care providers on importance of reproductive health education and prevention of infertility and raising awareness of politicians on importance of infertility- its prevention and treatment. 2. Burden-of-disease and Cost-Effectiveness Coordinator: D Habbema (the Netherlands) Aims: Is it possible to measure the reduction in the quality of life by infertility and compare this to the reduction caused by other common diseases in developing countries? How cost-effective is fertility treatment in comparison with other measures aimed to improve health ? Are we not increasing the inequality of the poor and the rich by introducing relatively expensive and sophisticated fertility treatment? 3. Training courses Coordinator: I Cooke (UK) Aims: Is it feasible to establish integrated, simple and standardized training courses for personnel of fertility clinics on the anamnesis and examination of the infertile couple, semen analysis, embryology, traditional hystrosalpingography, modern imaging techniques, documentation and quality control ? 4. Intravaginal // Intrauterine culturing Coordinator: R Frydman (France) Aims: To investigate the value of intrauterine and intravaginal culturing techniques as an alternative for conventional culturing in IVF. 5. Social sciences, ethics and law Coordinator: F van Balen (the Netherlands) Aims: (1) Collect studies and stimulate research on social, cultural, ethical, religious and juridical aspects of infertility in poor-resource countries, including pathways to healthcare and access to treatment. (2) Initiate and expand an international network of social science research (in broad sense) of researchers in this field, (3) Publish overviews of findings and communicate this to (a) the members of the task force and (b) a wider audience (including patients, medical professionals, press, NGO’s and political and governmental institutions), (4) Monitor and assess the social, cultural, ethical and juridical aspects of the pilot-projects for low cost IVF and (5) Analyse ethical issues arising during the implementation of the project and discuss ethical objections against the project in general.
Tabel 1b. Arusha-meeting: de verschillende studiegroepen.
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
115
Figuur 4. Een optie voor ‘accessible IVF’: er wordt gebruikgemaakt van een ‘couveuse met microscoop’ in plaats van dure laminair flow-kasten (boven) en warmwaterbaden voor de cultuur van de bevruchte eicellen en embryo’s (onder) (met dank aan C. Huyser, Zuid-Afrika en Luca Gianaroli, Italië)
eenvoudig en efficiënt gebeuren door echografische opvolging, zonder dure biochemische monitoring. [25] Voor de vereenvoudiging van de laboratoriumtechnieken werden reeds verschillende suggesties naar voren gebracht. Laminair flow-kasten kunnen worden vervangen door goedkope ‘couveuses’ met ingebouwde microscoop. Voor de cultuur van eicellen en embryo’s zou men gebruik kunnen maken van warmwaterbaden, een techniek die met succes wordt toegepast door sommige veeartsen in Australië. [24,26,figuur 4] De eerste resultaten zijn veelbelovend (project van de ‘Low Cost IVF Foundation’ in Soedan). Een tweede mogelijkheid is het gebruik van zeer eenvoudige incubatoren met een gefixeerde temperatuur van 37 °C en het gebruik van eenvoudige en goedkopere cultuurmedia (J. Van Blerkom, persoonlijke communicatie). Een derde mogelijkheid is het gebruik van intravaginale fertilisatie en cultuur. Een tube gevuld met de eicellen en dertigduizend gewassen zaadcellen in een cultuurmedium, wordt hermetisch afgesloten en in het bovenste deel van de vagina geplaatst. Met een diafragma wordt het ter plaatse gehouden voor een periode van 44 tot 50 uren. Met deze innoverende techniek werden reeds resultaten gepubliceerd van achthonderd behandelingscycli. Het klinische zwangerschapscijfer per cyclus bedroeg 19.6%. [27] Documentatie Een goede registratie van de gegevens, regelmatige kwaliteitscontroles en audits zullen vanaf de start van het project moeten worden doorgevoerd. Hiervoor kunnen we een beroep doen op ICMART ( the International Committee of Monitoring of ART). Een jaarlijkse audit waarbij de resultaatscijfers worden getoond en beoordeeld is absoluut nodig om dit project te laten slagen.
116
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
Conclusie Het is duidelijk dat kinderloosheid voor de betrokken koppels in de derde wereld een zeer zware sociale, psychologische en economische druk tot gevolg heeft. Toch blijft dit probleem miskend en onderschat, niet alleen door de westerse wereld, maar ook door de lokale beleidsmensen. Soa’s en zwangerschapsgebonden infecties blijken duidelijk de meest belangrijke oorzaak van infertiliteit in ontwikkelingslanden. De integratie van infertiliteitscentra in reeds bestaande centra voor reproductieve gezondheid lijkt onvermijdbaar. Deze centra houden zich op dit ogenblik vooral bezig met preventie van infecties, familieplanning en zwangerschapsproblemen. Een optimale familieplanning houdt zich naast het vermijden van ongewenste zwangerschappen best ook bezig met de realisatie van een kinderwens binnen een kinderloze relatie. Enkel op voorwaarde dat we de methodes van geassisteerde reproductie eenvoudiger, goedkoper en toch effectief kunnen houden heeft dit project een kans op slagen. Referenties [1] Bergstrom S. Reproductive failure as a health priority in the Third World: a review. East Far Med J 1992;69:174180. [2] Dyer SJ, Abrahams N, Mokoena NE, Lombard CJ and van der Spuy ZM. Psychological distress among women suffering from couple infertility in South Africa: a quantitative assessment. Hum Reprod 2005;20:1938-1943. [3] Ombelet W, Cooke I, Dyer S, Serour G, Devroey P. Infertility and the provision of infertility medical services in developing countries. Hum Reprod Update 2008;14;605-621. [4] Daar AS, Merali Z. Infertility and social suffering: the case of ART in developing countries. In Vayena E, Rowe PJ and Griffin PD (eds) Current Practices and Controversies in Assisted Reproduction. World Health Organization, Geneva, Switzerland, pp. 15-21, 2002. [5] Papreen N, Sharma A, Sabin K, Begum L, Ahsan SK and Baqui AH. Living with infertility: experiences among Urban slum populations in Bangladesh. Reprod Health Matters 2000;8:33-44. [6] Van Balen F, Gerrits T. Quality of infertility care in poor-resource areas and the introduction of new reproductive technologies. Hum Reprod 2001;16;215-9. [7] World Health Organization. Infections, pregnancies and infertility: perspectives on prevention. Fertil Steril 1987;47:944-9. [8] Nachtigall RD. International disparities in access to infertility services. Fertil Steril 2006;85:871-5. [9] Malpani A, Malpani A. Simplifying assisted conception techniques to make them universally available--a view from India. Hum Reprod 1992;7:49-50. [10] Cates W, Farley TM, Rowe PJ. Worldwide patterns of infertility: is Africa [11] different? Lancet 1985;2(8455);596-8. [12] Ericksen K, Brunette T. Patterns and predictors of infertility among African women: a cross-national survey of twenty-seven nations. Soc Sci Med 1996;42(2):209-220. [13] Parikh FR, Nadkami SG, Kamat SA, Naik N, Soonawala SB and Parikh RM. Genital tuberculosis--a major pelvic factor causing infertility in Indian women. Fertil Steril 1997;67:497-500. [14] Mascie-Taylor CG. Endemic disease, nutrition and fertility in developing countries. J Biosoc Sci 1992;24:35565. [15] World Health Organization. Unsafe abortion: global and regional estimates of the incidence of unsafe abortions and associated mortality in 2000. 4th edition. Geneva, Switzerland, 2004. [16] Grimes DA, Benson J, Singh S, Romero M, Ganatra B, Okonofua FE, Shah IH. Unsafe abortion: the preventable pandemic. Lancet 2006;368(9550);1908-1919. [17] Boivin J, Bunting L, Collins JA and Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-
Reproductieve geneeskunde, gynaecologie en obstetrie anno 2009
117
seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod 2007;22:1506-12. [18] Larsen U. Primary and secondary infertility in sub-Saharan Africa. Int J Epidem 2000;29:285-91. [19] Adetoro OO, Ebomoyi EW. The prevalence of infertility in a rural Nigerian community. Afr J Med Sci 1991;20:237. [20] United Nations, Department of Economic and Social Affairs, population Division (2007). World Population Prospects: The 2006 Revision, Highlights, Working Paper No ESA/P/WP.202. [21] Ombelet W, Campo R. Affordable IVF for developing countries. Reprod Biomed Online 2007;15:257-265. [22] Ombelet W, Campo R, Bosmans E, Nijs M. Intrauterine insemination (IUI) as a first-line treatment in developing countries and methodological aspects that might influence IUI success. Hum Reprod 2008 ESHRE Monographs 2008:15-20. [23] Goverde AJ, McDonnell J, Vermeiden JP, Schats R, Rutten FF and Schoemaker J. Intrauterine insemination or invitro fertilisation in idiopatic subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effectiveness analysis. Lancet 2000;355:13-18. [24] Ingerslev HJ, Hojgaard A, Hindkjaer J, Kesmodel U. A randomized study comparing IVF in the unstimulated cycle with IVF following clomiphene citrate. Hum Reprod 2001;16:696-702. [25] Hovatta O, Cooke I. Cost-effective approaches to in vitro fertilization: means to improve access. Int J Gynaecol Obstet 2006;94:287-91. [26] Rojanasakul A, Choktanasiri W, Suchartwatanachai C, Srisombut C, Chinsomboon S, Chatasingh S. ‘ Simplified IVF ‘ : program for developing countries. J Med Assoc Thai 1994;77:12-8. [27] Vajta G, Holm P, Greve T, Callesen H. The submarine incubation system, a new tool for in vitro embryo culture: a technique report. Theriogenology 1997;48:1379-85. [28] Frydman R, Ranoux C. INVO: a simple, low cost effective assisted reproductive technology. Hum Reprod 2008 ESHRE Monographs 2008;85-9.